特許 5709146 フェニルチオ酢酸化合物、組成物、および、その使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5709146

(24)【登録日】2015年3月13日

(45)【発行日】2015年4月30日

(54)【発明の名称】フェニルチオ酢酸化合物、組成物、および、その使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 323/62 20060101AFI20150409BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20150409BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20150409BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20150409BHJP

   C07D 213/32 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 5/18 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 39/02 20060101ALI20150409BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20150409BHJP

【ＦＩ】

   C07C323/62CSP

   A61K31/277

   A61K31/192

   A61K31/4418

   C07D213/32

   A61P19/06

   A61P9/12

   A61P9/00

   A61P13/12

   A61P19/02

   A61P17/06

   A61P5/18

   A61P39/02

   A61K45/00

【請求項の数】21

【全頁数】68

(21)【出願番号】特願2013-515493(P2013-515493)

(86)(22)【出願日】2011年6月15日

(65)【公表番号】特表2013-530186(P2013-530186A)

(43)【公表日】2013年7月25日

(86)【国際出願番号】US2011040586

(87)【国際公開番号】WO2011159840

(87)【国際公開日】20111222

【審査請求日】2013年6月12日

(31)【優先権主張番号】61/355,317

(32)【優先日】2010年6月16日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510146366

【氏名又は名称】アルデア バイオサイエンシーズ インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】オーク，サムディー

(72)【発明者】

【氏名】ベルニエール，ジャン−ミッシェル

(72)【発明者】

【氏名】グニック，エスミール

【審査官】 上村 直子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５１５８６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第００５８７４３０（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５０４９３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 EMRICK,D.D. and TRUCE,W.E.，2-Sulfonylbiphenyls and 6,7-Dihydro-2,3,4,5-dibenzothiapin-6-one-1-dioxide; a Seven-Membered Ring β-Ketosulfone，Journal of Organic Chemistry，１９６０年，Vol.25, No.7，p.1103-1106

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

式中、
各々のＲ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈであり、
Ｒ^２は、Ｈ、または、ハロゲンであり、
Ｒ^ａとＲ^ｂはＣＨ_３であり、あるいは、Ｒ^ａとＲ^ｂは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、４−員環を形成し、
ＭはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、薬学的に許容可能なカチオンであり、
ＷはＮまたはＣＲ^Ｗであり、ここで、Ｒ^Ｗは、Ｈであり、
ＸはＮまたはＣＲ^ｘであり、ここで、Ｒ^ｘは、−ＣＮ、シクロプロピル、ＣＨ_２ＯＨ、または、ＣＯＮＨ_２、であり、
Ｒ^ｙは、Ｈであり、および、
Ｒ^ｚは、Ｈであり、あるいは、Ｒ^ｙとＲ^ｚは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、ベンゼン環を形成する、
化合物。

【請求項2】

式（Ｉ−Ａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。

【化2】

【請求項3】

Ｒ^ｙがＨであり、
Ｒ^ｚがＨである、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^ｘがＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、または、ＣＯＮＨ_２である、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^ａがＣＨ_３であり、Ｒ^ｂがＣＨ_３であるか、あるいは、
Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが付けられる炭素原子と一緒に、シクロブチル環を形成する、請求項２に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^ｘがＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、または、ＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^ｙがＨであり、
Ｒ^ｚがＨであり、
Ｒ^ａがＣＨ_３であり、かつ、Ｒ^ｂがＣＨ_３であり、あるいは、
Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが付けられる炭素原子と一緒に、シクロブチル環を形成する、請求項２に記載の化合物。

【請求項7】

式（Ｉ−Ｂ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。

【化3】

【請求項8】

式（Ｉ−Ｃ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。

【化4】

【請求項9】

Ｒ^ａがＣＨ_３であり、
Ｒ^ｂがＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが付けられる炭素原子と一緒に、４−員環を形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

式（Ｉ−Ｄ）の構造を有する、請求項１０に記載の化合物。

【化5】

【請求項12】

各々のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３とＲ^４がＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

各々のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３とＲ^４がＨであり、
ＷがＣＨであり、および、
ＸがＣＲ^ｘである、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^２がフッ素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。

【化6】

【請求項16】

以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。

【化7】

【請求項17】

ヒトにおいて血清尿酸値を下げるか、ヒトの高尿酸血症を処置するか、痛風のヒトの高尿酸血症を処置するか、個体における尿酸の異常な組織内レベルまたは器官内レベルによって特徴付けられる疾病を処置または予防する際に、使用するための請求項１記載の化合物。

【請求項18】

疾病は、痛風、再発性の痛風発作、痛風関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心疾患、冠動脈心疾患、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー−シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠乏、または、その組み合わせである、請求項１７に記載の化合物。

【請求項19】

痛風の処置に有効な第２の薬剤とともに使用するための、請求項１７に記載の化合物。

【請求項20】

第２の薬剤は、ＵＲＡＴ１インヒビター、キサンチンオキシダーゼインヒビター、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドリダクターゼインヒビター、または、その組み合わせである、請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

第２の薬剤は、アロプリノール、フェブキソスタット、ＦＹＸ−０５１、または、その組み合わせである、請求項１９に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜相互参照＞
本出願は、２０１０年６月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／３５５，３１７号の優先権を主張し、そのまま引用することによって本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

尿酸はキサンチンの酸化の結果である。尿酸代謝の障害は、限定されないが、赤血球増加症、骨髄化生、痛風、再発性の痛風発作、痛風関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心疾患、冠動脈心疾患、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、または、サルコイドーシスを含む。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、

【0004】

【化1】

式中、
各々のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または、Ｃが付けられた複素環から選択され、
Ｒ^ａとＲ^ｂはＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、あるいは、Ｒ^ａとＲ^ｂは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１つまたは２つのヘテロ原子を随意に含む３−、４−、５−、または、６−員環を形成し、
ＭはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、薬学的に許容可能なカチオンであり、
ＷはＮまたはＣＲ^Ｗであり、ここで、Ｒ^Ｗは、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、または、Ｃｌであり、
ＸはＮまたはＣＲ^ｘであり、ここで、Ｒ^ｘは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨ_２であり、ここで、Ｒ^ｘ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^ｙは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、および、
Ｒ^ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、あるいは、Ｒ^ｙとＲ^ｚは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、および、Ｓから選択された１つまたは２つのヘテロ原子を随意に含む、随意に置換された５−または６−員環を形成し、ここで、前記５−または６−員環は、飽和環、不飽和環、または、芳香環である。

【0005】

特定の例において、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、または、Ｒ^ｚの少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｒ^２がＣｌである場合、Ｒ^ｘはＳＥｔではなく、および、
Ｒ^２がＣｌである場合、Ｒ^ＷはＣＮではない。

【0006】

別の実施形態は、ＷがＣＲ^Ｗであり、ＸがＣＲ^ｘである式Ｉの化合物を提供する。

【0007】

別の実施形態は、式（Ｉ−Ａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0008】

【化2】

【0009】

別の実施形態は、Ｒ^ｙがＨであり、Ｒ^ｚがＨである式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0010】

別の実施形態は、Ｒ^ｘがＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、または、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0011】

別の実施形態は、ＭがＨである式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0012】

別の実施形態は、Ｍが薬学的に許容可能なカチオンである式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0013】

別の実施形態は、Ｒ^ａがＣＨ_３であり、Ｒ^ｂがＣＨ_３であるか、あるいは、Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが付けられる炭素原子と一緒にシクロブチル環を形成する、式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0014】

別の実施形態は、Ｒ^ＷがＨであり、Ｒ^ｘがＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、または、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^ｙがＨであり、Ｒ^ｚがＨであり、ＭがＨであり、Ｒ^ａがＣＨ_３であり、Ｒ^ｂがＣＨ_３であり、または、Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが付けられる炭素原子と一緒に、シクロブチル環を形成する、式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0015】

別の実施形態は、ＷがＮであり、ＸがＣＲ^ｘである、式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0016】

別の実施形態は、式（Ｉ−Ｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0017】

【化3】

【0018】

別の実施形態は、ＷがＣＲ^Ｗであり、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0019】

別の実施形態は、式（Ｉ−Ｃ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0020】

【化4】

【0021】

別の実施形態は、Ｒ^ａがＣＨ_３であり、Ｒ^ｂがＣＨ_３である式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0022】

別の実施形態は、Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが付けられる炭素原子と一緒に、３−、４−、５−、または、６−員環を形成する、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0023】

別の実施形態は、式（Ｉ−Ｄ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0024】

【化5】

【0025】

別の実施形態は、各々のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３とＲ^４がＨである式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0026】

別の実施形態は、各々のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３とＲ^４がＨであり、ＷがＣＨであり、および、ＸがＣＲ^ｘである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0027】

別の実施形態は、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0028】

【化6】

【0029】

ヒトにおいて血清尿酸値を下げる方法も本明細書で提供され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物をヒトに投与する工程を含む。本明細書で提供される他の実施形態は、痛風のヒトにおける高尿酸血症を処置する方法を記載しており、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物をヒトに投与する工程を含む。本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、ヒトにおける高尿酸血症を処置する方法を記載しており、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物をヒトに投与する工程を含む。本明細書で提供される特定の実施形態は、ヒトにおける痛風を処置する方法を記載しており、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物をヒトに投与する工程を含む。

【0030】

特定の実施形態において、個体における尿酸の異常な組織内レベルまたは器官内レベルによって特徴付けられる疾病を処置または予防する方法も本明細書で提供され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を個体に投与する工程を含む。具体的な実施形態では、疾病は、痛風、再発性の痛風発作、痛風関節炎、高尿酸血症、高血圧症、心疾患、冠動脈心疾患、レッシュ−ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠乏、または、その組み合わせである。特定の具体的な実施形態において、疾病は痛風である。

【0031】

いくつかの実施形態では、記載された方法のいずれも、痛風の処置に有効な第２の薬剤を投与する工程をさらに含む。特定の実施形態では、第２の薬剤は、ＵＲＡＴ１インヒビター、キサンチンオキシダーゼインヒビター、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドリダクターゼインヒビター、または、その組み合わせである。特定の具体的な実施形態では、第２の薬剤は、アロプリノール、フェブキソスタット、ＦＹＸ−０５１、または、その組み合わせである。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲で説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的な実施形態を説明する以下の詳細な記載を引用することによって得られるであろう。

【0033】

本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され記載されている一方で、このような実施形態がほんの一例としてのみ提供されることが、当業者には明らかとなるであろう。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。当然のことながら、本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実行するために用いられてもよい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

【0034】

本明細書で使用される段落の表題は、組織化を目的としたものに過ぎず、記載された主題を制限するものとして解釈されるものではない。

【0035】

＜特定の化学用語＞
他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、主張される主題が属する当該分野の知識を有する者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この表題の定義が優先される。

【0036】

前述の一般的な記載および以下の詳細な記載は、典型的かつ説明的なものに過ぎず、主張される任意の主題を限定するものでないことに留意する。本出願では、単数の使用は、特別に別記しない限り、複数を含んでいる。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈がそれ以外に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。「または」の使用は、特に明記しない限り、「および／または」を意味することにも留意しなければならない。さらに、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」の使用は、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、および、「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」といった他の形態と同じく、限定されない。

【0037】

標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ ”ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．” Ｖｏｌｓ． Ａ （２０００）ａｎｄ Ｂ （２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む参考文献で見付けられてもよい。特に指示がない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、ＩＲおよびＵＶ／Ｖｉｓ分光法および薬理学の従来の方法は、当業技術の範囲内で用いられる。具体的な定義が与えられていない場合、本明細書で用いられる用語は、標準的な定義である。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、処方、および、送達、ならびに、個体の処置に用いられ得る。反応および精製技術は、例えば、製造者の仕様書等のキットを使用して、あるいは、当該技術において通常達成されるように、または、本明細書に記載される通りに、実行可能である。前述の技術および手順は、当該技術においてよく知られた従来の方法で、ならびに、本明細書中で引用され論じられる一般的でより具体的な参考文献で記載されるように、実行可能である。本明細書全体を通して、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために、当業者によって選択され得る。

【0038】

置換基が従来の化学式によって特定され、左から右に書かれている場合、置換基は、構造を右から左に書いた場合に由来する化学的に同一の置換基を等しく含んでいる。非限定的な例として、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ_２−と同等である。

【0039】

特段定めのない限り、一般的な化学的用語、例えば、制限されないが、「アルキル」、「アミン」、「アリール」の使用は、それらの随意の置換形態と同等である。例えば、本明細書に使用されるような「アルキル」は、随意に置換されたアルキルを含んでいる。

【0040】

いくつかの実施形態では、本明細書に提示される化合物は、１またはそれ以上の立体中心を持つ。いくつかの実施形態において、立体中心は、Ｒ構造、Ｓ構造、または、それらの組み合わせである。
他の実施形態において、本明細書で示される化合物は、１以上の二重結合を持つ。いくつかの実施形態では、本明細書で提示される化合物は、１またはそれ以上の二重結合を持ち、ここで、各々の二重結合は、Ｅ（ｔｒａｎｓ）またはＺ（ｃｉｓ）構造、あるいは、その組み合わせで存在する。１つの特定の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、または、エピマーの提示は、可能なすべての立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、または、エピマー、および、その混合物を含むということを理解しなければならない。したがって、本明細書で提示される化合物は、別々の立体配置の立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、および、エピマーの形状と、その対応する混合物をすべて含む。特定の立体中心を反転させるか、または、変えないままにしておくための技術と、立体異性体の混合物を分解するための技術は、例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓ ｅｔ ａｌ． （ｅｄｓ．）， ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ， １９９１， ８０９−８１６； ａｎｄ Ｈｅｌｌｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ２３， １２８で見られる。

【0041】

「部分」、「化学的部分」、「基」、および、「化学基」との用語は、本明細書で使用されるように、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された、化学物質としばしば認識される。

【0042】

「反応物」という用語は、本明細書で用いられるように、共有結合を形成するために使用される、求核剤または求電子剤のことを指す。

【0043】

「結合」または「単結合」との用語は、結合によりつながれた原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子または２つの部分間の化学結合を指す。

【0044】

「随意の」または「随意に」という用語は、その後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、および、その記載が、前記事象または状況が生じる実例と生じない実例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアルキル」とは、以下に定義されるように、「アルキル」または「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、随意に置換された基は、未置換である（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_３）か、完全に置換される（例えば、−ＣＦ_２ＣＦ_３）か、一置換である（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）か、または、完全な置換と一置換との間の範囲のレベルで置換され（例えば、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、−ＣＦＨＣＨＦ_２など）てもよい。１またはそれ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的なおよび／または合成的に実行不可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、随意に置換されたシクロアルキル基を含み、該シクロアルキル基は随意に置換されたアルキル基を無限に含む可能性があるものとして順に定義される）を導入することを意図していないことは、当業者によって理解されるであろう。したがって、記載された任意の置換基は、約１，０００ダルトンの最大分子量を有するとして一般的には理解され、典型的には、約５００ダルトンまでの最大分子量を有している（巨大分子の置換基、例えば、ポリペプチド、多糖、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡなどが明白に意図された例を除いて）と理解されるはずである。

【0045】

特定の非限定的な例において、「随意に置換された」とは、基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ペルハロアルキル（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌ）、アリール、ヘテロアリール、炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌ）、複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、シアノアルキル、カルボキシル、スルフヒドリル、アミノ、アミノ酸、縮合シクロアルキル、スピロシクロアルキル、縮合ヘテロアリール、縮合アリール、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミジル（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｙｌ）、スルファミジル（ｓｕｌｆａｍｉｄｙｌ）、ホスホン酸エステル（ｐｈｏｓｈｏｎａｔｅ ｅｓｔｅｒ）、アミド、エーテル、アルキルエステル（ａｌｋｙｌｅｓｔｅｒ）、または、その組み合わせと随意に置換されることを示す。具体的な例では、「随意に置換される」と表される基は、基が、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチルチオール、チオール、アジド、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル（ｎｅｏ−ｐｅｎｔｙｌ）、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロペニル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２］、ブテニル、１，３−ブタジエニル、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル、フルオロエチル（ｆｌｕｒｏｅｔｈｙｌ）、ブロモエチル、クロロエチル、ヨードエチル、フルオロプロピル（ｆｌｕｒｏｐｒｏｐｙｌ）、ブロモプロピル、クロロプロピル、ヨードプロピル、フルオロエテニル、クロロエテニル、ブロモエテニル、ヨードエテニル、フルオロエチニル クロロエチニル、ブロモエチニル、ヨードエチニル、トリフルオロエテニル（ｔｒｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｅｎｙｌ）、トリクロロエテニル、トリブロモエテニル、トリフルオロプロピニル、トリクロロプロピニル、トリブロモプロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｏｐｔｙｌ）、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチル、ピリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、チオフラニル、アジリジニル、オキシラニル（ｏｘｉｒａｎｙｌ）、オキサジリジニル（ｏｘａｚｉｒｉｄｉｎｙｌ）、ジオキシラニル（ｄｉｏｘｉｒａｎｙｌ）、アゼチジニル、オキサジル（ｏｘａｚｙｌ）、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｅｉｔａｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキソラニル（ｏｘｏｌａｎｙｌ）、チオラニル（ｔｈｉｏｌａｎｙｌ）、オキサゾリジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、チアゾリジニル（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマントリ（ａｄａｍａｎｔｌｙ）、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、 ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、 ３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フラニル、チエニル、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、フェニル、ベンジル、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、 ベンズオキサジアゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、 テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル、ピリジル−Ｎ−酸化物、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、ホスフィン酸、カルボン酸、アミド、アミノ、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、アミノエチルジメチルアミン、アミノエチルジエチルアミン、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、または、その組み合わせと随意に置換されることを示す。

【0046】

本明細書で用いられているように、Ｃ_１−Ｃ_ｘは、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３．．．Ｃ_１−Ｃ_ｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ_１−Ｃ_４」として表される基は、部分内に１〜４の炭素原子があること、すなわち、Ｃ_１−Ｃ_２およびＣ_１−Ｃ_３の範囲と同様に、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または、４つの炭素原子を含む基があることを示している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」は、アルキル基中に１〜４の炭素原子があること、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、および、ｔ−ブチルの中から選択されることを示している。それが本明細書に現われる場合は常に、「１〜１０」のような数の範囲は、与えられた範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「１〜１０の炭素原子」とは、基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子、７つの炭素原子、８つの炭素原子、９つの炭素原子、または、１０の炭素原子を有してもよいことを意味する。

【0047】

アルキル、アルケニルまたはアルキニルのような用語と組み合わせて本明細書で使用されるような「低級」という用語（すなわち、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、または、「低級アルキニル」）は、１から約６つの炭素原子、より好ましくは、１〜３つの炭素原子を有する、随意に置換された直鎖、または、随意に置換された分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）を指す。例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、および、ヘキシルが挙げられる。

【0048】

本明細書に使用されるような用語「炭化水素」は、単独でまたは組み合わせて、炭素と水素の原子のみを含む化合物または化学基を指す。

【0049】

本明細書で使用されるような用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ」は、単独でまたは組み合わせて、炭素または水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、亜リン酸、ケイ素、セレニウム、および、スズから独立して選択されてもよいが、これらの原子に限定されない。２またはそれ以上のヘテロ原子が存在する実施形態では、２またはそれ以上のヘテロ原子は、互いに同じであり得るか、または、２またはそれ以上のヘテロ原子のいくつかまたは全てが、他のヘテロ原子と各々異なることもあり得る。

【0050】

本明細書で使用されるような用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜約１０の炭素原子、より好ましくは、１〜６の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖、または、随意に置換された分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル、および、ヘキシル、ならびに、ヘプチル、オクチルなどの長いアルキル基が挙げられる。それが本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」または「Ｃ_１−６アルキル」のような数の範囲は、現在の定義が数の範囲を指定していない「アルキル」の用語の出現も含んではいるものの、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または、６つの炭素原子からなるものであってもよいことを意味している。

【0051】

本明細書に使用されるような用語「アルキレン」は、単独でまたは組み合わせて、先に定義したモノラジカルアルキルに由来するジラジカルを指す。例としては、限定されないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）などが挙げられる。

【0052】

本明細書に使用されるような用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、１またはそれ以上の炭素炭素二重結合を有するとともに、２〜約１０の炭素原子、より好ましくは、２〜約６の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖、または、随意に置換された分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。基は、二重結合に関してｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体構造のいずれかであってもよく、両方の異性体を含むものと理解されるはずである。例としては、限定されないが、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロペニル（ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル［Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられる。それが本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」または「Ｃ_２−６アルケニル」のような数の範囲は、現在の定義が数の範囲を指定していない「アルケニル」の用語の出現も含んではいるものの、アルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または、６つの炭素原子からなるものであってもよいことを意味している。

【0053】

本明細書で使用されるような用語「アルケニレン」は、単独でまたは組み合わせて、上記の定義されたモノラジカルアルケニルに由来するジラジカルを指す。例としては、限定されないが、エテニレン（ＣＨ＝ＣＨ）、プロペニレン異性体（例えば、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ）などが挙げられる。

【0054】

本明細書で使用されるような用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、１またはそれ以上の炭素炭素三重結合を有するとともに、２〜約１０の炭素原子、より好ましくは、２〜約６の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖、または、随意に置換された分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。
例としては、限定されないが、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニルなどが挙げられる。それが本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」または「Ｃ_２−６アルキニル」のような数の範囲は、現在の定義が数の範囲を指定していない「アルキニル」の用語の出現も含んではいるものの、アルキニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または、６つの炭素原子からなるものであってもよいことを意味している。

【0055】

本明細書で使用されるような用語「アルキニレン」は、単独でまたは組み合わせて、上記の定義されたモノラジカルアルキニルに由来するジラジカルを指す。例としては、限定されないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。

【0056】

本明細書で使用されるような用語「脂肪族」は、単独でまたは組み合わせて、随意に置換した、直鎖または分枝鎖の、非環状の、飽和した、部分的に不飽和の、または、完全に不飽和の、非芳香族炭化水素を指す。したがって、この用語は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの基を集合的に含んでいる。

【0057】

本明細書に使用されるような用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および、「ヘテロアルキニル」は、それぞれ、単独でまたは組み合わせて、１またはそれ以上の骨格鎖炭素原子（および、必要に応じて任意の関連する水素原子）が各々独立して、ヘテロ原子（すなわち、限定されないが、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、亜リン酸、スズまたはそれらの組み合わせのような炭素以外の原子）、または、限定されないが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−などのヘテロ原子基に置き換えられる、上記のような随意に置換されたアルキル、アルケニル、および、アルキニルの構造のことを指す。

【0058】

本明細書で使用されるような用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および、「ハロアルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、１またはそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子、あるいは、その組み合わせによって置き換えられる、先に定義したような随意に置換したアルキル、アルケニル、および、アルキニルの基のことを指す。いくつかの実施形態において、２またはそれ以上の水素原子は、互いに同じハロゲン原子（例えば、ジフルオロメチル）と置き換えられてもよく、他の実施形態では、２またはそれ以上の水素原子は、互いに全てが同じではないハロゲン原子（例えば、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）と置き換えられてもよい。ハロアルキル基の非限定的な例は、フルオロメチルとブロモエチルである。ハロアルケニル基の非限定的な例はブロモエテニルである。ハロアルキニル基の非限定的な例はクロロエチニルである。

【0059】

本明細書に使用されるような用語「ペルハロ（ｐｅｒｈａｌｏ）」は、単独でまたは組み合わせて、水素原子がすべてフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはその組み合わせと置き換えられる基を指す。したがって、非限定的な例として、用語「ペルハロアルキル」は、Ｈ原子がすべて、フッ素、塩素、臭素、または、ヨウ素、あるいは、その組み合わせと置き換えられた、本明細書に定義されるようなアルキル基を指す。ペルハロアルキル基の非限定的な例は、ブロモ、クロロ、フルオロメチルである。ペルハロアルケニル基の非限定的な例は、トリクロロエテニルである。ペルハロアルキニル基の非限定的な例は、トリブロモプロピニルである。

【0060】

本明細書に使用されるような用語「炭素鎖」は、単独でまたは組み合わせて、線状、環状、または、その任意の組み合わせである、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、または、ヘテロアルキニルの基を指す。鎖がリンカーの一部であり、そのリンカーが、鎖の長さを計算する目的で、コアの骨格の一部として、１またはそれ以上の環を含む場合、「鎖」は、与えられた環の下部または上部（両方ではない）を構成する炭素原子のみを含み、環の上部と下部の長さが等しくない場合、短い方の距離が鎖の長さを測定する際に使用されることになる。鎖が骨格の一部としてヘテロ原子を含む場合、この原子は炭素鎖長の一部としては計算されない。

【0061】

本明細書で使用されるような用語「周期的な」、「環状の」、「環」、および、「員環」は、単独でまたは組み合わせて、本明細書に記載されるような、脂環式、複素環式、芳香、ヘテロ芳香、および、多環式の縮合または非縮合の環系を含む、任意の共有結合した構造を指す。環は、随意に置換され得る。環は、縮合環系の一部を形成し得る。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味している。したがって、ほんの一例として、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン、および、チオピランは６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフラン、および、チオフェンは５員環である。

【0062】

本明細書で使用されるような用語「縮合」は、単独または組み合わせて、２またはそれ以上の環が１またはそれ以上の結合を共有する環状構造を指す。

【0063】

本明細書で使用されるような用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜約１５の環炭素原子、または、３〜約１０の環炭素原子を含む、随意に置換し、飽和した炭化水素モノラジカル環を指すが、置換基として追加の非環炭素原子（例えば、メチルシクロプロピル）を含んでもよい。それが本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル」または「Ｃ_３−６シクロアルキル」のような数の範囲は、本定義が数の範囲を指定していない「シクロアルキル」の用語の出現も含んではいるものの、シクロアルキル基が、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または、６つの炭素原子からなるものであってもよいこと、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘプチルであることを意味している。この用語は、縮合した、非縮合の、架橋した、および、スピロのラジカルを含んでいる。縮合シクロアルキルは、付加の環がシクロアルキル環であり、他の個々の環が脂環式、複素環式、芳香族、芳香族複素環、または、これらの任意の組み合わせであってもよい、２〜４の縮合環を含む。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、および、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルならびにアダマントリの環系が挙げられる。説明に役立つ例は、以下の部分などを含むが、これらに限定されない。

【0064】

【化7】

【0065】

本明細書に使用されるような用語「シクロアルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、１またはそれ以上の炭素炭素二重結合を有するとともに、２〜約２０の環炭素原子、３〜約１２の環炭素原子、または、３から約１０の環炭素原子を有する、随意に置換された炭化水素の非芳香族モノラジカル環を指す。この用語は、縮合した、非縮合の、架橋した、および、スピロのラジカルを含んでいる。縮合シクロアルケニルは、付加の環がシクロアルケニル環であり、他の個々の環が脂環式、複素環式、芳香族、芳香族複素環、または、これらの任意の組み合わせであってもよい、２〜４の縮合環を含む。縮合環系は、炭素炭素単結合または炭素炭素二重結合である結合を超えて融合されてもよい。シクロアルケニルの例としては、限定されないが、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、および、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン環系を含む。説明に役立つ例は、以下の部分などを含むが、これらに限定されない。

【0066】

【化8】

【0067】

本明細書で使用されるような用語「脂環式（ａｌｉｃｙｃｌｙｌまたはａｌｉｃｙｃｌｉｃ）」は、単独でまたは組み合わせて、３〜約２０の環炭素原子、３〜約１２の環炭素原子、または、３から約１０の環炭素原子を有する、随意に置換した、飽和した、部分的に不飽和の、または、完全に不飽和の、非芳香族炭化水素環系を指す。したがって、この用語は、シクロアルキルとシクロアルケニルの基を集合的に含んでいる。

【0068】

本明細書で使用されるような用語「非芳香族の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」および「複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、３〜約２０の環原子を含む、随意に置換した、飽和した、部分的に不飽和の、または、完全に不飽和の、非芳香族環モノラジカルを指し、環原子の１またはそれ以上は、酸素、窒素、硫黄、亜リン酸、ケイ素、セレニウム、スズから独立して選択されるが、これらの原子に限定されない、炭素以外の原子である。２またはそれ以上のヘテロ原子が環の中に存在する実施形態では、２またはそれ以上のヘテロ原子は、互いに同じであり得るか、あるいは、２またはそれ以上のヘテロ原子のいくつかまたは全ては、他のものと各々異なるものであり得る。この用語は、縮合した、非縮合の、架橋した、および、スピロのラジカルを含んでいる。縮合した非芳香族の複素環ラジカルは、くっつく環が非芳香族の複素環式である、２〜４の縮合環を含んでもよく、他の個々の環は、脂環式、複素環式、芳香族、芳香族複素環式、または、その任意の組み合わせであってもよい。縮合環系は、炭素炭素、炭素ヘテロ原子、または、ヘテロ原子ヘテロ原子である結合を超えるのと同様に、単結合または二重結合を超えて縮合されてもよい。この用語は、３から約１０の骨格環原子を有するラジカルと同様に、３から約１２の骨格環原子を有するラジカルも含む。非芳香族の複素環のサブユニットのその親分子への付着は、ヘテロ原子または炭素原子を介したものであり得る。同様に、追加の置換は、ヘテロ原子または炭素原子を介したものであり得る。非限定的な例として、イミダゾリジンの非芳香族の複素環は、そのＮ原子（イミダゾリジン（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎ）−１−イル、または、イミダゾリジン−３−イル）、あるいは、その炭素原子（イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−５−イル）の任意のものいずれかを介して、親分子に付けられてもよい。特定の実施形態では、非芳香族の複素環は、例えば、酸素とチオを含有する基のような、１またはそれ以上のカルボニル基またはチオカルボニル基を包含している。例としては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、および、キノリジニルが挙げられる。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下などを含む。

【0069】

【化9】

【0070】

この用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および、オリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態をすべて含む。

【0071】

本明細書に使用されるような「芳香族の」との用語は、ｎが整数である４ｎ＋２π電子を含む非局在化したπ−電子システムを有する、平面の、環状の、または、多環式の環部分を指す。芳香環は、５、６、７、８、９、または、９より多い原子から形成され得る。芳香族は随意に置換可能で、単環式であるか、または、縮合環の多環式であり得る。芳香族という用語は、環（例えば、フェニル）を含むすべての炭素と、１またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、ピリジン）を含む環の両方を含む。

【0072】

本明細書に使用されるような「アリール」との用語は、単独でまたは組み合わせて、６から約２０の環炭素原子の随意に置換された芳香族炭化水素ラジカルを指し、縮合アリール環および非縮合アリール環を含む。縮合アリール環は、付加の環がアリール環であり、他の個々の環が脂環式、複素環式、芳香族、芳香族複素環、または、その任意の組み合わせであってもよい、２から４つの縮合環を含む。さらに、アリールとの用語は、６から約１２の環炭素原子を含む縮合環および非縮合環と、６から約１０の環炭素原子を含む縮合環および非縮合環を含む。単環アリール基の非限定的な例はフェニルを含み、縮合環アリール基は、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルを含み、および、非縮合の両アリール基はビフェニルを含んでいる。

【0073】

本明細書で使用されるような用語「アリーレン」は、単独でまたは組み合わせて、上で定義されたモノラジカル、アリールに由来するジラジカルを指す。例としては、限定されないが、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどが挙げられる。

【0074】

本明細書に使用されるような用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、約５から約２０の骨格環原子を含む随意に置換された芳香族モノラジカルを指し、環原子の１またはそれ以上は、前記基の環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないという条件で、酸素、窒素、硫黄、亜リン酸、ケイ素、セレニウム、および、スズから独立して選択されたヘテロ原子であるが、これらの原子に限定されない。２またはそれ以上のヘテロ原子が環の中に存在する実施形態では、２またはそれ以上のヘテロ原子は、互いに同じであり得るか、あるいは、２またはそれ以上のヘテロ原子のいくつかまたは全ては、他の原子と各々異なるものであり得る。ヘテロアリールとの用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、随意に置換された縮合および非縮合のヘテロアリールラジカルを含む。ヘテロアリールとの用語は、５から約１２の骨格環原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリールと、５から約１０の骨格環原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基との結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介したものであり得る。したがって、非限定的な例として、イミジアゾール（ｉｍｉｄｉａｚｏｌｅ）基は、その炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、または、イミダゾール−５−イル）、または、その窒素原子（イミダゾール−１−イル、または、イミダゾール−３−イル）のいずれかを介して、親分子に付けられてもよい。同様に、ヘテロアリール基は、その炭素原子のいずれかまたはすべて、および／または、そのヘテロ原子のいずれかまたはすべてによって、さらに置換されてもよい。縮合ヘテロアリールラジカルは、付加の環が芳香族複素環であり、他の個々の環が脂環式、芳香族、芳香族複素環、または、その任意の組み合わせであってもよい、２〜４つの縮合環を含む。単環ヘテロアリール基の非限定的な例は、ピリジルを含み、縮合環ヘテロアリール基は、ベンズイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み、非縮合両ヘテロアリール基は、ビピリジニルを含む。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルなどと、例えば、ピリジル−Ｎ−酸化物のようなその酸化物が挙げられる。ヘテロアリール基の説明となる例は、次の部分などを含んでいる。

【0075】

【化10】

【0076】

本明細書で使用されるような用語「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは組み合わせて、上記の定義されたモノラジカルヘテロアリールに由来するジラジカルを指す。その例としては、限定されないが、ピリジニルおよびピリミジニルを含む。

【0077】

本明細書で使用されるような用語「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、複素脂環式とヘテロアリールの基を総称として指す。本明細書において、複素環中の炭素原子の数が示される場合（例えば、Ｃ_１−Ｃ_６複素環）は常に、少なくとも１つの非炭素原子（ヘテロ原子）が環の中に存在しなければならない。「Ｃ_１−Ｃ_６複素環」のような表示は、環の炭素原子の数のみを指し、環の原子の総数を指さない。「４〜６員複素環」のような表示は、環の中に含まれる原子の総数を指す（すなわち、少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であり、残りの２〜４の原子が炭素原子またはヘテロ原子である、４、５または６員環）。２またはそれ以上のヘテロ原子を有している複素環に関して、その２またはそれ以上のヘテロ原子は、同じであるか、または、互いに異なり得る。複素環は随意に置換され得る。非芳香族複素環式基は、環の中に３つの原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は、環の中に少なくとも５つの原子を有していなければならない。複素環への結合（すなわち、親分子またはさらなる置換への付加）は、ヘテロ原子または炭素原子を介したものであり得る。

【0078】

本明細書で使用されるような用語「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、脂環式とアリールの基、すなわち、すべての炭素と共有結合的に閉じられた環構造（飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和、または、芳香族であってもよい）を総称として指す。炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、または、９より多い炭素原子によって形成され得る。炭素環は随意に置換され得る。この用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含む複素環から、炭素環を区別する。

【0079】

本明細書で使用されるような用語「ハロゲン」、「ハロ」または「ハロゲン化物」は、単独または組み合わせて、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを指す。

【0080】

本明細書で使用されるような用語「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて、モノラジカル−ＯＨを指す。

【0081】

本明細書で使用されるような用語「シアノ」は、単独でまたは組み合わせて、モノラジカル−ＣＮを指す。

【0082】

本明細書で使用されるような用語「シアノメチル」は、単独でまたは組み合わせて、モノラジカル−ＣＨ_２ＣＮを指す。

【0083】

本明細書で使用されるような用語「ニトロ」は、単独でまたは組み合わせて、モノラジカル−ＮＯ_２を指す。

【0084】

本明細書で使用されるような用語「オキシ」は、単独でまたは組み合わせて、ジラジカル−Ｏ−を指す。

【0085】

本明細書で使用されるような用語「オキソ」は、単独でまたは組み合わせて、ジラジカル＝Ｏを指す。

【0086】

本明細書で使用されるような用語「カルボニル」は、単独でまたは組み合わせて、ジラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−を指し、これは−Ｃ（Ｏ）−とも書かれることがある。

【0087】

本明細書で使用されるような用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独でまたは組み合わせて、部分−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指し、これは−ＣＯＯＨとも書かれることがある。

【0088】

本明細書で使用されるような用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、基−Ｏ−脂肪族と−Ｏ−炭素環式とを含む、アルキルエーテルラジカル、−Ｏ−アルキルを指し、ここで、アルキル、脂肪族、および、炭素環式の基は随意に置換されてもよく、アルキル、脂肪族、および、炭素環式との用語は、本明細書に定義される通りである。アルコキシラジカルの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。

【0089】

本明細書で使用されるような用語「スルフィニル」は、単独でまたは組み合わせて、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）−を指す。

【0090】

本明細書に使用されるような用語「スルホニル」は、単独でまたは組み合わせて、ジラジカル−Ｓ（＝Ｏ）_２−を指す。

【0091】

本明細書で使用されるような用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」、「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」、および、「スルホンアミジル（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、ジラジカル基−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ−、および、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−を指す。

【0092】

本明細書で使用されるような用語「スルファミド（ｓｕｌｆａｍｉｄｅ）」、「スルファミド（ｓｕｌｆａｍｉｄｏ）」、および、「スルファミジル（ｓｕｌｆａｍｉｄｙｌ）」は、単独でまたは組み合わせて、ジラジカル基−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＨ−を指す。

【0093】

当然のことながら、構造に付いた置換基を定義するために、２またはそれ以上のラジカルが連続して使用される例において、最初に示されたラジカルが末端であると考えられ、最後に示されたラジカルが問題の構造に付いていると考えられる。したがって、例えば、ラジカルアリールアルキルは、アルキル基によって問題の構造に付けられる。

【0094】

本明細書で使用されるような用語「アミノ酸」は、アミノ基、カルボキシル基、Ｈ原子、および、特殊なＲ基（または、側鎖）からなる基または化合物を指す。「アミノ酸」は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、δ−アミノ酸、および、γ−アミノ酸を含む。α−アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、Ｈ原子、および、α−炭素原子に結合する特徴的なＲ基からなる。「アミノ酸」は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、アミノ酸アナログ、アミノ酸模倣体などを含む。

【0095】

１つの態様では、「アミノ酸」との用語は、以下に示されるように、天然に存在する２０のアミノ酸（すなわち、α−アミノ酸）の１つを指す。アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、Ｈ原子、および、特徴的なＲ基（または、側鎖）からなり、それらはすべてα−炭素原子と結合する。α−炭素原子上に３つの異なる基を含む結果として、アミノ酸はキラル中心を包含しており、したがって、２つの光学的に活性なエナンチオマーＤ−およびＬ−のどちらかとして存在してもよい。天然に存在する酸は、そのＬ−誘導体として見られる。

【0096】

【化11】

【0097】

別の態様では、アミノ酸は、「非天然アミノ酸（ｕｎｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）」、「非天然アミノ酸（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）」、「アミノ酸アナログ」、「アミノ酸模倣体」である。「非天然アミノ酸」、「非天然アミノ酸」、「アミノ酸アナログ」、「アミノ酸模倣体」などは、本明細書で使用されているように、２０の天然アミノ酸の１つでないアミノ酸を指す。これらの用語は、基本的なアミノ酸分子がいくつかの方法によって修飾されたアミノ酸を指す。そのような修飾は、限定されないが、側鎖変化、アミノ−ＣＨカルボキシル骨格での置換、または、該骨格に対する変化、Ｄ−エナンチオマー、これらの組み合わせを含む。

【0098】

【化12】

【0099】

これらの用語は、天然に存在するが成長ポリペプチド鎖（限定されないが、Ｎ−アセチルグルコサミニル（ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｙｌ）−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−トレオニン、Ｏ−ホスホチロシンなど）へと天然には取り込まれないアミノ酸を含むが、これらに限定されない。さらに、これらの用語は、限定されないが、天然に存在せず、合成的に得られるか、あるいは、天然の、天然に存在する、または、非天然のアミノ酸の修飾によって得られる、アミノ酸も含む。

【0100】

側鎖変化の説明となる例としては、限定されないが、Ｏ−ｔ−ブチル−セリン、ヒドロキシプロリン、４−クロロフェニルアラニン、ホモセリン、メチオニンスルホキシド、チエニルアラニンなどが挙げられる。

【0101】

【化13】

【0102】

骨格改変の説明となる例としては、限定されないが、β−アラニン、ホモプロリン（ｈｏｍｏｐｒｏｌｉｎｅ）、アミノ基のアルキル化、α−炭素原子上での置換、チオカルボキシル（ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘｙｌｓ）などのβ−アミノ酸が挙げられる。

【0103】

【化14】

【0104】

ペプチドは天然または非天然であってもよく、結合したアミノ酸からなる。用語「天然ペプチド」、「天然ポリペプチド」、「天然タンパク質」などは、本明細書で使用されているように、共有ペプチド結合によって結合している天然アミノ酸残基のポリマーを指し、完全長タンパク質を含む任意の長さのアミノ酸鎖を含んでいる。本明細書で使用されるような「非天然ペプチド」、「ペプチド模倣体」、「ペプチドアナログ」、「非天然ポリペプチド」、「非天然タンパク質」などの用語は、完全長タンパク質を含む任意の長さのアミノ酸残基のポリマーを指し、ここで、１またはそれ以上のアミノ酸は、非天然アミノ酸であり、および／または、１またはそれ以上アミノ酸は天然ペプチド結合以外の化学的手段によって連結される。天然ペプチド結合の代わりとして使用することができる連結基の説明となる例としては、限定されないが、エチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、エチニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、ケトメチレン（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−、あるいは、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）−）、アミノメチレン（−ＣＨ_２−ＮＨ−、あるいは、−ＮＨ−ＣＨ_２−）、メチレンエーテル（−ＣＨ_２−Ｏ−、あるいは、−Ｏ−ＣＨ_２−）、チオエーテル（−ＣＨ_２−Ｓ−、あるいは、−Ｓ−ＣＨ_２−）、チオアミド（−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−、あるいは、−ＮＨ−Ｃ−（＝Ｓ）−）、エステル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、あるいは、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、テトラゾール、チアゾールなどが挙げられる。

【0105】

「ヌクレオシド」は、リボースまたはデオキシリボース糖に結合した核酸塩基（しばしば単に塩基とも呼ばれる）からなるグリコシルアミン（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｍｉｎｅ）である。ヌクレオシドは天然ヌクレオシドまたは非天然ヌクレオシドであり得る。本明細書で使用されるような用語「天然ヌクレオシド」は、リボースまたはデオキシリボース糖に結合した核酸塩基を指す。これらの例としては、シチジン、ウリジン、アデノシン、グアノシン、チミジン、および、イノシンが挙げられる。

【0106】

【化15】

【0107】

本明細書で使用されるような用語「非天然ヌクレオシド」、「ヌクレオシドアナログ」などは、６つのヌクレオシドのうちの１つでないヌクレオシドを指す。これらの用語は、基本的なヌクレオシド分子がある方法で修飾されたヌクレオシドを指す。そのような修飾は、限定されないが、塩基修飾、糖修飾、塩基と糖の間の結合の改変、交互の立体化学の使用、これらの組み合わせなどを含む。

【0108】

本明細書で使用されるような用語「ヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」、「核酸」、「核酸ポリマー」などは、限定されないが、（ｉ）参考核酸と同じ結合特性を有するとともに、同じやり方で天然に存在するヌクレオチドへと代謝される天然ヌクレオチドのアナログ、（ｉｉ）限定されないが、ＰＮＡ（ペプチド核酸（ｐｅｐｔｉｄｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、アンチセンス技術で使用されるＤＮＡのアナログ（ホスホロチオエート、ホスホロアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏａｍｉｄａｔｅｓ）などを含む、オリゴヌクレオチドアナログを含んだ、一本鎖または二本鎖のいずれかの形状をしたデオキシリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシドまたはリボヌクレオチド、および、そのポリマーを指す。

【0109】

本明細書で使用されるような用語「脂質」は、脂肪、油、ワックス、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫなど）、モノグリセリド、ジグリセリド、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸エステルなどの、任意の脂溶性（親油性）の天然に存在する分子を指す。脂質は天然であるかまたは非天然であり得る。１つの態様において、脂質は脂肪酸である。脂肪酸は飽和または不飽和であり得る。飽和脂肪酸は、限定されないが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸を含んでいる。不飽和脂肪酸は、限定されないが、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸を含んでいる。

【0110】

「リン脂質」は両親媒性（ａｍｐｈｉｐａｈｔｉｃ）な脂質の一種である。リン脂質は、脂質の１つのクラスであり、グリセロール骨格を含み、グリセロール骨格のヒドロキシ基のうちの２つは、（飽和した、不飽和な、天然の、非天然の）脂肪酸でエステル化され、第３のヒドロキシは、リン酸を含むリン酸エステルを形成するために使用される。結果として生じるホスファチジン酸のリン酸部分は、エタノールアミン、コリンまたはセリンでさらにエステル化される。リン脂質は天然または非天然である。天然リン脂質は、限定されないが、プラスマロゲン、カルジオリピン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、グリセロリン脂質、グリセロリン酸、レシチン、リゾホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール（３，４）−二リン酸、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸、ホスファチジルイノシトール（３，５）−二リン酸、ホスファチジルイノシトール（４，５）−二リン酸、ホスファチジルイノシトール３−リン酸、ホスファチジルイノシトール４−リン酸、ホスファチジルイノシトールリン酸、ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｍｙｏｉｎｏｓｉｔｏｌ ｍａｎｎｏｓｉｄｅｓ、ホスファチジルセリン、血小板活性化因子、スフィンゴミエリン、スフィンゴシルホスファチドを含む。「非天然リン脂質」は、ジグリセリド、リン酸基、および、コリンのような単純な有機分子を包含しているが、自然によって調製される。

【0111】

本明細書で使用されるような「グリコシド」は、任意の親水性の糖（例えば、スクロース、マルトース、グルコース、グルクロン酸など）を含む基を指す。グリコシドはグリコシド結合によって結合した任意の糖類である。グリコシドは天然グリコシドおよび非天然グリコシドを含んでいる。グリコシドは不斉炭素を含んでいて、Ｌ形またはＤ形で存在する。天然グリコシドは、優先的にＤ形で存在する。グリコシドは単糖、二糖および多糖を含んでいる。単糖の例としては、限定されないが、トリオース（例えば、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン）、テトロース（例えば、エリトロース、トレオース、エリトルロース）、ペントース（例えば、アラビノース、リキソース、リボース、デオキシリボース、キシロース、リブロース、キシルロース）、ヘキソース（アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース（ｔａｌｏｓｅ）、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース）、ヘプトース（マンノヘプツロース、セドヘプツロース）、オクトース（ｏｃｔｏｓｅｓ）（例えば、オクトロース（ｏｃｔｏｌｏｓｅ）、２−ケト−３−デオキシ−マンノ−オクトナート（ｏｃｔｏｎａｔｅ））、ノノース（例えば、シアロース（ｓｉａｌｏｓｅ））が挙げられる。二糖類は、限定されないが、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース、コージビオース、ニゲロース、イソマルトース、β、β−トレハロース、ソホロース（ｓｏｐｈｏｒｏｓｅ）、ラミナリビオース（ｌａｍｉｎａｒｉｂｉｏｓｅ）、ゲンチオビオース、ツラノース（ｔｕｒａｎｏｓｅ）、マルツロース（ｍａｌｔｕｌｏｓｅ）、パラチノース（ｐａｌａｔｉｎｏｓｅ）、ゲンチオビウロース（ｇｅｎｔｉｏｂｉｕｌｏｓｅ）、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース（ｍｅｌｉｂｉｕｌｏｓｅ）、ルチノース、ルチヌロース（ｒｕｔｉｎｕｌｏｓｅ）、キシロビオース（ｘｙｌｏｂｉｏｓｅ）を含む。多糖はグリカンを含んでいる。アザ糖も用語「グリコシド」に含まれる。

【0112】

用語「ポリエチレングリコール」は、線状または分枝ポリマーのポリエーテルポリオールを指す。

【0113】

＜特定の化学用語＞
用語「患者」、「被験体」、または、「個体」は、交互に使用される。本明細書で使用されるように、これらの用語は、障害などに苦しんでいる個体を指し、哺乳類と非哺乳類を含む。これらの用語のいずれも、個体が医療専門家の保護下および／または監視下にいることを必要としない。哺乳動物は、限定されないが、ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長動物、および、他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのような、げっ歯類を含む、実験動物を含む。非哺乳動物の例は、鳥類や魚類などを含むが、これらに限定されない。本明細書にもたらされる方法および組成物のいくつかの実施形態において、個体は哺乳動物である。好ましい実施形態では、個体は、ヒトである。

【0114】

本明細書で用いられるような単語「処置する」、「処置している」、または、「処置」、および、文法的に同義のものは、疾患または疾病あるいはその１以上の症状を軽減、減少、または改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根本的な代謝の原因を改善または予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる状態を緩和すること、あるいは、疾患または疾病の症状を止めることを含み、予防法を含むように意図されている。これらの用語は、治療効果および／または予防効果を達成することをさらに含む。治療効果は、基礎疾患の根絶または改善が処置されることを意味する。同様に、治療効果は、個体が基礎疾患に依然として苦しんでいるにもかかわらず、その個体において改善が観察されるように、基礎疾患に関連した生理的症状の１またはそれ以上の根絶または改善によって達成される。予防効果については、組成物は、たとえその診断がなされていなくても、特定の疾患を進行させるリスクのある個体、または、疾患の生理的症状の１またはそれ以上を報告する個体に投与される。

【0115】

本明細書で使用されるような用語「投与する」「投与している」、「投与」は、生物作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用されてもよい方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、注射剤（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または、点滴）、局所的および直腸への投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法で使用され得る投与技術に精通している。好適な実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は経口で投与される。

【0116】

本明細書に使用されるような用語「有効な量」、「治療上有効な量」、または、「薬学的に有効な量」は、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される少なくとも１つの薬剤または化合物の有効な量を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因が減少し、および／または、軽減され、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療上の使用に「有効な量」とは、疾患の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。適切な「有効な」量は、個体によって異なることがある。適切な「有効な」量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。

【0117】

製剤、組成物、または、成分に関して本明細書で使用されるような用語「許容可能な」とは、処置されている個体の一般的な健康に対して持続的な悪影響がないことを意味する。

【0118】

本明細書で用いられるような用語「薬学的に許容可能な」とは、本明細書に記載される化合物の生物学的活性または特性を抑制しない比較的無毒な担体または希釈剤等の物質を指し、すなわち、この物質は、望まれない生物学的効果を引き起こさずに、または、物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法では相互作用せずに、個体に投与可能であってもよい。

【0119】

本明細書で使用されるような用語「プロドラッグ」は、個体への投与とその後の吸収の後に、代謝経路による変換などのいくつかの過程を介して、活性な、またはより活性な種へと変換される、薬物前駆体を指す。したがって、この用語は、レシピエントへの投与後に、本発明の化合物、または、その薬学的に活性な代謝物の化合物あるいはその残基を直接的または間接的に提供することが可能な化合物の誘導体を含む。プロドラッグの中には、活性を和らげ、および／または、薬物に溶解度あるいはいくつかの他の特性を加える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。ひとたび化学基がプロドラッグから開裂および／または修飾されると、活性な薬物が生じる。状況によっては、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいという理由から、しばしば役に立つことがある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物利用が可能となることがある一方で、親薬物はそうはならない。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物が（例えば、経口投与される化合物が血液へより迅速に吸収されることを可能にすることによって）個体に投与される際に、化合物の生物学的利用能を増加させるか、あるいは、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するようなものである。

【0120】

本明細書で使用されるような用語「薬学的に許容可能な塩」は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効果を維持するとともに生物学的にまたはそれ以外でも望ましくない塩を指す。本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を持っていてもよく、したがって、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機または有機塩基および無機酸および有機酸のいずれかと反応してもよい。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製の間に、または、遊離塩基形態の精製された化合物を適切な有機酸または無機酸で別々に反応させ、および、そのように形成された塩を分離することによって、インサイツで調製され得る。

【0121】

本明細書で使用されるような用語「医薬組成物」は、限定されないが、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、賦形剤などのような少なくとも１つの薬学的に許容可能な化学成分と随意に混合された、生物学的に活性な化合物を指す。

【0122】

本明細書で使用されるような用語「担体」は、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する比較的毒性のない化合物質または化学薬品を指す。

【0123】

本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ」、「追加治療を施すこと」、および、「追加治療薬を投与すること」などは、１以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する薬物療法を指し、活性成分の固定した組み合わせと固定していない組み合わせの両方を含んでいる。用語「固定した組み合わせ」とは、本明細書に記載した化合物の少なくとも１つと少なくとも１つの助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）が、単一の実体または投与形態で両方とも個体に同時投与されることを意味している。用語「固定されていない組み合わせ」とは、本明細書に記載される化合物の少なくとも１つと少なくとも１つの助剤が、可変の介入時間制限を設けて、同時に、共に、または、別々に、別々の実体として個体に投与されることを意味しており、このような投与は個体の体内に有効なレベルの２またはそれ以上の化合物を提供する。これらはカクテル療法、例えば、３またはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。

【0124】

本明細書で使用されるような用語「同時投与」、「〜と組み合わせて投与」および、文法的に同義のものは、一個体への選択された治療薬の投与を含むように意図されており、治療薬が同じまたは異なる投与経路によって、あるいは、同じまたは異なる時間に投与される、処置計画を含むように意図されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は他の治療薬と同時投与される。これらの用語は動物への２またはそれ以上の治療薬の投与を含むため、両方の治療薬および／またはその代謝物が同時に動物のなかに存在する。これらの用語は、別の組成物での同時投与、別の組成物での異なる時間の投与、および／または、両方の治療薬が存在する組成物での投与を含んでいる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物とその他の治療薬は、単一の組成物で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書の化合物と別の治療薬は、組成物で混合される。

【0125】

本明細書で使用されるような用語「代謝物」は、化合物が代謝される際に形成される化合物の誘導体を指す。

【0126】

本明細書で使用されるような用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される際に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。

【0127】

本明細書で使用されるような用語「代謝された」は、特定の物質が有機体によって変化する（限定されないが、加水分解反応や、酵素により触媒される反応などを含む）工程の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝のさらなる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ （１９９６）から入手可能である。

【0128】

＜化合物＞
式（Ｉ）の化合物、その代謝物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、または、プロドラッグが本明細書に記載される。

【0129】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供され、

【0130】

【化16】

式中、
各々のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または、Ｃが付けられた複素環から選択され、
Ｒ^ａとＲ^ｂはＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、あるいは、Ｒ^ａとＲ^ｂは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、Ｏ、ＮおよびＳから選択された１つまたは２つのヘテロ原子を随意に含む３−、４−、５−、または、６−員環を形成し、
ＭはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、薬学的に許容可能なカチオンであり、
ＷはＮまたはＣＲ^Ｗであり、ここで、Ｒ^Ｗは、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、または、Ｃｌであり、
ＸはＮまたはＣＲ^ｘであり、ここで、Ｒ^ｘはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨ_２であり、
ここで、Ｒ^ｘ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ^ｙは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、および、
Ｒ^ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、あるいは、Ｒ^ｙとＲ^ｚは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、および、Ｓから選択された１つまたは２つのヘテロ原子を随意に含む、随意に置換された５−または６−員環を形成し、ここで、前記５−または６−員環は、飽和環、不飽和環、または、芳香環である。

【0131】

特定の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、または、Ｒ^ｚの少なくとも１つがＨでない式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。

【0132】

さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、または、Ｒ^ｚの少なくとも１つがハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃが付けられた複素環式、−ＣＮ、ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨ_２であり、ここで、Ｒ^ｘ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ^ｙとＲ^ｚは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、および、Ｓから選択された１つまたは２つのヘテロ原子を随意に含む、随意に置換された５−または６−員環を形成し、ここで、前記５−または６−員環は、飽和環、不飽和環、または、芳香環である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、または、Ｒ^ｚの少なくとも１つは、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃが付けられた複素環、−ＣＮ、ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、または、ＳＯ_２ＮＨ_２である。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、または、Ｒ^ｚの少なくとも１つは、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、−ＣＮ、ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＳＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、または、ＳＯ_２ＮＨ_２である。

【0133】

さらなるまたは代替的な実施形態において、Ｒ^２がハロゲンであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚが水素である、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり、Ｒ^１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり、Ｒ^３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり、Ｒ^Ｗは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり、Ｒ^ｘは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードであり、Ｒ^ｙは水素である。フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ｚは水素である。さらなるまたは代替的な実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^Ｗは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ｘは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ｙは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ｚは水素である。特定の実施形態では、Ｒ^２はフルオロである。

【0134】

さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、Ｒ^ｘはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、あるいは、ＳＯ_２ＮＨであり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、または、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘはＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、または、シクロプロピルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘはＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、または、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。

【0135】

さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ^ｘは、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。特定の実施形態では、Ｒ^ｘは、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、または、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。特定の実施形態では、Ｒ^ｘは、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘはＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、または、シクロプロピルであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘはＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、または、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^Ｗ、Ｒ^ｙ、および、Ｒ^ｚは、水素である。

【0136】

さらなるまたは代替的な実施形態において、Ｒ^ｘはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、あるいは、ＳＯ_２ＮＨであり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨであり、ここで、Ｒ^ｘ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^２は水素である。他の実施形態では、Ｒ^ｘはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、あるいは、ＳＯ_２ＮＨであり、ここで、Ｒ^ｘ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨであり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨであり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^Ｗは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨであり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^ｙは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｘはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨであり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ^ｚは水素である。

【0137】

特定の実施形態では、Ｒ^２がＣｌであり、Ｒ^ｘがＳＥｔではない、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。

【0138】

さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^ｘはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−Ｓ−ｎ−プロピル、−Ｓ−イソ−プロピル、−Ｓ−ｎ−ブチル、−Ｓ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｓ−イソ−ブチル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ−ｎ−ペンチル、−Ｓ−ｓｅｃ−ペンチル、−Ｓ−イソ−ペンチル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−アミル、−Ｓ−ヘキシル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨ_２であり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^ｘは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−アミル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−Ｓ−ｎ−プロピル、−Ｓ−イソ−プロピル、−Ｓ−ｎ−ブチル、−Ｓ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｓ−イソ−ブチル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ−ｎ−ペンチル、−Ｓ−ｓｅｃ−ペンチル、−Ｓ−イソ−ペンチル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−アミル、−Ｓ−ヘキシル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、または、ＳＯ_２ＮＨ_２である。さらなるまたは代替的な実施形態では、Ｒ^２がハロゲンであり、Ｒ^ｘがＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、または、ＳＯ_２ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。

【0139】

さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ^２はクロロであり、Ｒ^ｘはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−Ｓ−ｎ−プロピル、−Ｓ−イソ−プロピル、−Ｓ−ｎ−ブチル、−Ｓ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｓ−イソ−ブチル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ−ｎ−ペンチル、−Ｓ−ｓｅｃ−ペンチル、−Ｓ−イソ−ペンチル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−アミル、−Ｓ−ヘキシル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨ_２であり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^２はクロロであり、Ｒ^ｘは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−アミル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−Ｓ−ｎ−プロピル、−Ｓ−イソ−プロピル、−Ｓ−ｎ−ブチル、−Ｓ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｓ−イソ−ブチル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ−ｎ−ペンチル、−Ｓ−ｓｅｃ−ペンチル、−Ｓ−イソ−ペンチル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−アミル、−Ｓ−ヘキシル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、または、ＳＯ_２ＮＨ_２である。さらなるまたは代替的な実施形態では、Ｒ^２がクロロであり、Ｒ^ｘがＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、または、ＳＯ_２ＮＨ_２である、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。

【0140】

さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ｘはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨ_２であり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ｘはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、あるいは、ＳＯ_２ＮＨ_２であり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなるまたは代替的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供され、ここで、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ｘはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^ｘ’、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｘ’、または、ＳＯ_２ＮＨ_２であり、ここで、Ｒ^ｘ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ｘは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−アミル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−Ｓ−ｎ−プロピル、−Ｓ−イソ−プロピル、−Ｓ−ｎ−ブチル、−Ｓ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｓ−イソ−ブチル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ−ｎ−ペンチル、−Ｓ−ｓｅｃ−ペンチル、−Ｓ−イソ−ペンチル、−Ｓ−ｔｅｒｔ−アミル、−Ｓ−ヘキシル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、または、ＳＯ_２ＮＨ_２である。さらなるまたは代替的な実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ｘはＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、または、ＳＯ_２ＮＨ_２である。

【0141】

特定の実施形態では、Ｒ^２がＣｌであり、Ｒ^ＷがＣＮではない、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。

【0142】

さらなるまたは代替的な実施形態では、Ｒ^２がハロゲンであり、Ｒ^ＷがＨである、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。さらなるまたは代替的な実施形態では、Ｒ^２がハロゲンであり、Ｒ^ＷがＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、または、Ｃｌである、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^ＷはＨである。他の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^ＷはＣＮである。特定の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^ＷはＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^ＷはＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^ＷはＯＣＨ_３である。特定の実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^ＷはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^ＷはＣｌである。

【0143】

さらなるまたは代替的な実施形態では、Ｒ^２がフルオロであり、Ｒ^Ｗが、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、または、Ｃｌである、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ＷはＨである。他の実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ＷはＣＮである。特定の実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ＷはＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ＷはＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ＷはＯＣＨ_３である。特定の実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ＷはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はフルオロであり、Ｒ^ＷはＣｌである。

【0144】

さらなるまたは代替的な実施形態では、Ｒ^２がクロロであり、Ｒ^ＷがＨ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、Ｆ、または、Ｃｌである、式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はクロロであり、Ｒ^ＷはＨである。特定の実施形態では、Ｒ^２はクロロであり、Ｒ^ＷはＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はクロロであり、Ｒ^ＷはＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^２はクロロであり、Ｒ^ＷはＯＣＨ_３である。特定の実施形態では、Ｒ^２はクロロであり、Ｒ^ＷはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はクロロであり、Ｒ^ＷはＣｌである。

【0145】

別の実施形態は、ＷがＣＲ^Ｗであり、ＸがＣＲ^ｘである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0146】

別の実施形態は、式（Ｉ−Ａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0147】

【化17】

【0148】

別の実施形態は、Ｒ^ｙがＨであり、Ｒ^ｚがＨである、式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0149】

別の実施形態は、Ｒ^ｘがＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、または、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である、式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0150】

別の実施形態は、ＭがＨである、式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0151】

別の実施形態は、Ｍが薬学的に許容可能なカチオンである式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0152】

別の実施形態は、Ｒ^ａがＣＨ_３であり、Ｒ^ｂがＣＨ_３であるか、あるいは、Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが付けられる炭素原子と一緒に、シクロブチル環を形成する、式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0153】

別の実施形態は、式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ^ＷはＨであり、Ｒ^ｘはＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、または、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^ｙはＨであり、Ｒ^ｚはＨであり、ＭはＨであり、および、Ｒ^ａはＣＨ_３であり、Ｒ^ｂはＣＨ_３であり、あるいは、Ｒ^ａとＲ^ｂは、それらが付けられる炭素原子と一緒に、シクロブチル環を形成する。

【0154】

別の実施形態は、ＷがＨであり、ＸがＣＲ^ｘである式（Ｉ−Ａ）の化合物を提供する。

【0155】

別の実施形態は、式（Ｉ−Ｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0156】

【化18】

【0157】

別の実施形態は、ＷがＣＲ^Ｗであり、ＸはＮである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0158】

別の実施形態は、式（Ｉ−Ｃ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0159】

【化19】

【0160】

別の実施形態は、Ｒ^ａがＣＨ_３であり、Ｒ^ｂがＨである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0161】

別の実施形態は、Ｒ^ａとＲ^ｂが、それらが付けられる炭素原子と一緒に、３−、４−、５−、または、６−員環を形成する、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0162】

別の実施形態は、式（Ｉ−Ｄ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0163】

【化20】

【0164】

別の実施形態は、各々のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３とＲ^４がＨである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0165】

別の実施形態は、各々のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、および、Ｒ^４がＨであり、ＷがＣＨであり、および、ＸがＣＲ^ｘである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0166】

別の実施形態は、以下からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0167】

【化21】

【0168】

＜合成方法＞
別の態様では、本明細書に記載される化合物を合成する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は下記に述べられた方法によって調製され得る。下記の手順と例は、該方法を例証するように意図されている。手順と例のいずれも、多少なりとも本発明を限定するものとして解釈されてはならない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、適切な方法によって合成される。

【0169】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような化合物の合成に用いられる出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）のような、商業的供給源から得られる。幾つかの実施形態では、出発物質は、例えば、Ｍａｒｃｈ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４^ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４^ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ． Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）， ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これら全てはこのような開示を参照することにより組み込まれるものとする）に記載された技術と材料を用いて合成される。いくつかの実施形態において、以下の合成方法が用いられる。

【0170】

＜求電子剤と求核剤の反応による共有結合の形成＞
本明細書に記載される化合物は、新たな官能基または置換基を形成するために、様々な求電子剤または求核剤を用いて修飾され得る。「共有結合とその前駆体の例」と題された以下の表は、利用可能な求電子剤と求核剤の様々な組み合わせに向けたガイダンスを与えるとともにガイダンスとして使用可能な、共有結合とその前駆体官能基の選択例を挙げている。前駆体官能基は、求電子基および求核基として示されている。

【0171】

【表1-1】

【0172】

【表1-2】

【0173】

＜保護基の使用＞
本明細書に記載される反応のいくつかの実施形態において、反応への不要な関与を避けるために、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、または、カルボキシ（これらは最終生成物では望ましい）の基を保護することが必要である。保護基は、いくつかのまたは全ての反応部分をブロックするために、および、保護基が取り除かれるまで上記のような基の化学反応への関与を防ぐために使用される。各々の保護基は異なる手段によって除去可能であることが好ましい。全体的に異なる反応条件下で開裂する保護基は、差次的な除去の要件を満たす。保護基は酸、塩基および水素化分解によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセチル、および、ｔ−ブチルジメチルシリル等の基は、酸に不安定であり、実施形態によっては、水素化分解により除去可能なＣｂｚ基と、塩基に不安定なＦｍｏｃ基とによって保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシとヒドロキシの反応部分を保護するために使用される。いくつかの実施形態において、カルボキシ酸とヒドロキシ反応部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基によって、または、酸と塩基の両方に安定的であるが加水分解的に除去可能なカルバメートによってブロックされたアミンの存在下で、限定されないがメチル、エチル、および、アセチルのような塩基に不安定な基によりブロックされる。

【0174】

いくつかの実施形態において、カルボン酸とヒドロキシ反応部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックされる一方で、酸と水素結合可能なアミン基は、Ｆｍｏｃ等の塩基に不安定な基でブロックされる。いくつかの実施形態において、カルボン酸反応部分は、本明細書に例証されるような単純なエステル化合物への変換によって保護されるか、あるいは、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な基でブロックされ、共存するアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされる。

【0175】

アリルブロック基は酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定しており、金属またはｐｉ酸触媒によって実質的に除去可能であるからである。例えば、アリールでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ触媒反応によって脱保護され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示さている化合物またはその中間体は、レジンに付けられる。残基がレジンに付いている限り、その官能基はブロックされ、反応できない。ひとたびレジンから放出されると、官能基は反応に利用できる。

【0176】

幾つかの実施形態において、保護基またはブロック基は以下から選択される：

【0177】

【化22】

【0178】

他の保護基に加えて、保護基の形成とその除去に利用可能な技術の詳細な記載は、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９」および「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４」に記載されており、これらはこのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。

【0179】

＜式Ｉの化合物の調製＞
式Ｉの化合物の調製のための工程が本明細書に記載されている。幾つかの実施形態において、本発明の化合物の合成は、下記の手順に従って行われる。一般に、酢酸側鎖は、チオフェノール化合物のアルキル化を介して付けられ、その後、ボロン酸の臭化アリールへのＰｄ（０）媒介性結合が行われる。
結果として生じるビアリール化合物は、標準の技術によって式（Ｉ）の所望の化合物へと処理することができる。

【0180】

【化23】

【0181】

同様の技術が、以下に示されるピリジン誘導体の合成のために利用され得る。

【0182】

【化24】

【0183】

＜本明細書に開示される化合物のさらなる形態＞
＜異性体＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１またはそれ以上の二重結合を有する。本発明に提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体に加え、それらの対応する混合物を含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中で、すべてのあり得る互変異性体を含む。幾つかの状況において、本明細書に記載される化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を有しており、各中心は、Ｒ構造、またはＳ構造で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーのすべての形態に加え、それらの対応する混合物を含む。本明細書に提供される化合物および方法のさらなる実施形態において、単一の調製段階、組み合わせ、または、相互変換に由来する、エナンチオマーおよび／またはジアステレオーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させることによって、個々の立体異性体として調製され、一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させる。幾つかの実施形態において、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することによって分けられる。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の相違に基づいて分離／分割技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。

【0184】

＜標識化合物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体で標識された形態で存在する。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体で標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体で標識された化合物を医薬組成物として投与することによって、疾患を処置する方法を含む。したがって、幾つかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、１またはそれ以上の原子が通常自然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に取り込み可能な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどを含む。本明細書に記載される化合物、および前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有するその代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体で標識された化合物、例えば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれる同位体で標識された化合物は、薬物及び／又は基質組織分布のアッセイに有用である。トリチウム化した、即ち、^３Ｈおよび炭素−１４、即ち、^１４Ｃの同位体は、それらの調製および検出性の容易性のために特に好まれる。さらに、重水素、即ち、^２Ｈのような重同位体との置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボでの半減期または減少した必要用量に由来する特定の治療上の利点をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体で標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。

【0185】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは、化学発光標識の使用を含む他の手段によって標識化される。

【0186】

＜薬学的に許容可能な塩＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。

【0187】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、そのため、多くの無機塩基または有機塩基、および無機酸および有機酸のいずれかと反応し、薬学的に許容可能な塩を形成する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製中に、またはその塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させ、このように形成された塩を分離することによって、インサイツで調製される。

【0188】

薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物の、鉱物、有機酸または無機塩基との反応によって調製されるこれらの塩を含み、このような塩は、酢酸、アクリラート、アジパート、アルギナート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチラート、ブチン−１、４−ジオアート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプロエート、カプリレート、クロロベンゾエート、塩化物、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、デカノエート、ジグルコン酸、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グリコラート、ヘミ硫酸、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ハイドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルフォナート、ヨウ化物、イソブチレート、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルフォナート、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルフォナート、メトキシベンゾアート、安息香酸メチル、リン酸水素カリウム、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチネート、硝酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオラート、フタル酸塩、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホン酸塩、サリチラート、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、セバケート、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート・ウンデカン酸塩およびキシレンスルホン酸塩などを含む。

【0189】

さらに、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって形成される薬学的に許容可能な塩として調整することができ、限定されないが、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み、有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、および、ムコン酸を含む。幾つかの実施形態において、シュウ酸のようなそれ自体が薬学的に許容可能ではない他の酸は、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間物として有用な塩の調製に利用される。

【0190】

幾つかの実施形態において、遊離酸基を含む本明細書に記載されるこれらの化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩のような適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容可能な有機の一級アミン、二級アミン、または三級アミンと反応する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムの塩などを含む。塩基の実例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４などを含む。

【0191】

塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物がまた、それらが含有する任意の塩基窒素含有基の四級化を含むことを理解されたい。幾つかの実施形態において、水溶性または油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。本明細書に記載される化合物は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオンと置き換えられるか、または有機塩基と調和する（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ ｗｉｔｈ）際に形成される薬学的に許容可能な塩として調製され得る。塩基付加塩はまた、本明細書に記載される化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基と反応させることによって調製することができ、限定されないが、有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを含み、無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。加えて、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間物の塩を用いて調製され得る。

【0192】

＜溶媒和物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、このような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、このような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。

【0193】

溶媒和物は、溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含み、実施形態において、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水であるときに形成され、アルコラートは溶媒がアルコールであるときに形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製または形成することができる。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどを含む有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製することができる。加えて、本明細書に提供される化合物はまた、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。

【0194】

＜多形体＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、多形体として存在する。本発明は、このような多形体を投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、このような多形体を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法をさらに提供する。

【0195】

したがって、本明細書に記載される化合物は、多形体として知られる、それらの結晶形態をすべて含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。特定の例において、多形体は、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性および電気特性、安定性、および溶解度を有する。特定の例において、再結晶溶媒、結晶化の速度、および保存温度などの様々な要因によって、単結晶形態が優勢となる。

【0196】

＜プロドラッグ＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、このようなプロドラッグを投与することによって疾患を処置する方法を提供する。本発明は、このようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を提供する。

【0197】

プロドラッグは、一般的に、個体に投与され吸収された後に、代謝経路による変換などの幾つかの工程を介して、活性なまたはより活性な種へと変換される薬物前駆体である。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度あるいはいくつかの他の特性を加える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。ひとたび化学基がプロドラッグから開裂及び／又は修飾されると、活性薬物が生成される。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与しやすいため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。特定の場合において、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物への溶解度が改善されている。プロドラッグの限定しない例は、水溶性が移動度に悪影響を及ぼす細胞膜全体への伝達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益な細胞内に入ると、活性実体であるカルボン酸に代謝分解される、本明細書に記載されるような化合物である。さらなるプロドラッグの例は、ペプチドが代謝されて活性部分が現れる酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。（例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ．， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， １１３−１９１を参照し、これは引用によって本明細書に組み込まれる）。

【0198】

幾つかの実施形態において、プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強する修飾因子として使用するための、可逆的な薬物誘導体として設計される。今までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするための、治療用化合物の有効な水溶性を高めるためのものであった。

【0199】

さらに、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法によって調整することができ、当該技術分野で知られている（さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，４，１９８５を参照）。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を、限定されないが、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート（ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、パラ−ニトロフェニルカーボネート（ｐａｒａ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）などのような適切なカルバミル化剤と反応させることによって調製することができる。プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記される誘導体を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載される化合物の中には、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであるものもある。

【0200】

幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残基、または２またはそれ以上（例えば、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステルの結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸基に共有結合される、化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、２０の自然発生のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シツルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、および、メチオニンスルホンを含む。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残基または２またはそれ以上（例えば、２、３または４）の核酸残基のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合されている、化合物を含む。

【0201】

本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルを含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、または、カルボキシル基を有する化合物は、プロドラッグへと変換することができる。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導化することができる。特定の例において、これらのプロドラッグ部分はすべて、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基を含む基を取り込む。

【0202】

水酸基のプロドラッグは、限定されないが、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６，１９，１１５に概説されるように、アシルオキシアルキル（例えばアシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸塩エステル、硫酸エステルおよびジスルフィド含有エステルなどのエステル；エーテル、アミド、カルバマート、ヘミスクシナート 、ジメチルアミノ酢酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、を含む。

【0203】

アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基および基の組み合わせの他に、スルホンアミドおよびホスホンアミドを含む：

【0204】

【化25】

【0205】

特定の例において、任意の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に敏感であり、それゆえ、芳香環構造上での適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、または、除去することができる。

【0206】

＜医薬組成物＞
本明細書には医薬組成物が記載される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、有効な量の式Ｉの化合物、またはその代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、有効な量の式Ｉの化合物、またはその代謝物、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または、誘導体、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、障害の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物における障害の処置のためのものである。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、ヒトにおける障害の処置のためのものである。

【0207】

＜投与の方法＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物は、医薬組成物において、単独で、または薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、または十二指腸の栄養管、肛門坐薬および肛門浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む注射または注入）、吸入の、経皮的、経粘膜的、舌下の、頬側のおよび局所的な（皮膚上、経皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）投与を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病と障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリームまたは軟膏の局所的な塗布、注射、カテーテル、または移植片によって処置を必要とする領域に局所的に投与することができ、前記移植片は、シアラスティック膜（ｓｉａｌａｓｔｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ）といった膜、または繊維を含む、例えば、多孔性、非多孔性、またはゼラチン性の材料で作られる。投与は、病変した組織または器官の部位での直接注射によっても可能である。

【0208】

幾つかの実施形態において、経口投与に適した製剤は、各々が所定量の活性成分を含有する、カプセル、カシェ剤またはタブレット；粉末剤または果粒剤；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液；または水中油型液状エマルションまたは油中水型液状エマルションのような別々のユニットとして与えられる。幾つかの実施形態において、活性成分は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として与えられる。

【0209】

経口で使用することができる医薬製剤は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み式カプセルの他に、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密閉された軟カプセル剤を含む。錠剤は、随意に１またはそれ以上の副成分との、圧縮または成形によって作られる。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、または平滑剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または果粒などの自由流動形態で、活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成型することによって作られ得る。幾つかの実施形態において、錠剤は、コーティングまたは分割され（ｓｃｏｒｅｄ）、内部の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のためのすべての製剤は、このような投与に適した薬注でなければならない。押し込み式カプセルは、ラクトースなどの充填剤、スターチなどの結合剤、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、随意に安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁され得る。幾つかの実施形態において、安定剤が加えられる。ドラゼーコアは、適切なコーティングが提供される。
この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され得、該糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を随意に含み得る。染料またはピグメントは、同定のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられる。

【0210】

幾つかの実施形態において、医薬調製物は、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による、非経口投与のために製剤される。注射用の製剤は、ユニット剤形で、例えば、アンプル又は複数回投与用容器において、防腐剤をともに与えられる。組成物は、油性または水溶性のビヒクル中で、懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとり、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含み得る。製剤は、単一用量または複数用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルにおいて与えられ、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または無菌の発熱物質のない水を加えることのみを必要とする、粉末形態または冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即席の注射液および懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末剤、果粒剤および錠剤から調製され得る。

【0211】

非経口投与のための製剤は、指定されたレシピエントの血液によって製剤を等張性にする、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、および溶質を含み得る活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌の注射溶液、および懸濁化剤と粘稠化剤を含み得る、水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、または、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させることで高濃縮溶液の調製を可能にする、適切な安定剤または薬剤を含み得る。

【0212】

医薬調製物はまた、デポ製剤として製剤され得る。このような長時間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内のための）注入、または筋肉内注射によって投与される。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または（例えば、許容可能な油中でのエマルションのような）疎水性材料、またはイオン交換レジンとともに製剤され得、または難溶性の誘導体、例えば、難溶性の塩として製剤され得る。

【0213】

口腔内または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、香錠、またはゲルの形態をとる。このような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの香料ベースの活性成分を含み得る。

【0214】

医薬調製物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸剤などの直腸の組成物において製剤される。

【0215】

医薬調製物は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与される。これは、表皮または口腔のへの本発明の化合物の適用、および耳、目および鼻へのこのような化合物の注入を含み、その結果、化合物は著しく血流に入らない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内の投与を指す。

【0216】

局所投与に適した医薬調製物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤などの、皮膚を通って炎症の部位に浸透させるのに適した液体または半液体の調製物、および目、耳または鼻への投与に適した点滴剤を含む。活性成分は、局所投与に関して、０．００１重量％から１０重量％まで、例えば、１重量％から２重量％までを含み得る。しかしながら、それは１０重量％もの製剤を含み得るが、好ましくは、５重量％未満、より好ましくは０．１重量％から１重量％の製剤を含む。

【0217】

吸入による投与のための医薬調製物は、注入器、噴霧器で加圧されたパック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の従来の手段から好都合に送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどの適切な噴霧剤を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与ユニットは、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定される。あるいは、吸入または注入による投与に関して、医薬調製物は、乾燥粉組成物、例えば化合物の粉末混合の形態、およびラクトースまたはスターチなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、ユニット剤形において、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックで与えられ得、それらから粉末剤は、吸入器または注入器の助けで投与され得る。

【0218】

特に上に言及された成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題になっている製剤のタイプに関係する当該技術分野において慣習的である、他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適した薬剤は香味剤を含み得ることを理解されたい。

【0219】

＜製剤＞
本明細書に記載される化合物または組成物は、リポソームなどの、ベシクルにおいて送達することができる。本明細書に記載される化合物と医薬組成物はまた、制御放出系で送達することができ、または制御放出系は、治療上の標的の近位に置くことができる。１つの実施形態において、ポンプが使用され得る。

【0220】

本明細書に記載される医薬組成物はまた、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性又は油性の懸濁液、分散性の粉末剤又は果粒剤、エマルション、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、あるいはシロップ剤又はエリキシル剤として、経口使用に適した形態で活性成分を含むことができる。経口使用を意図した組成物は、既知の方法に従って随意に調製され、このような組成物は、薬学的に上品で口に合う調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒な薬学的に許容可能な賦形剤と混合物した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの、不活性賦形剤；微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸などの、造粒剤および崩壊剤；例えば、スターチ、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、またはアラビアゴムなどの、平滑剤、および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの、結合剤であり得る。錠剤は、薬物の味を隠す又は消化管における分解および吸収を遅らせる既知の技術によってコーティングされ得ないか、またはコーティングされ得、それによって、長い期間にわたる持続した作用を提供する。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの、水溶性の味覚マスキング材料、エチルセルロースなどの時間遅延材料、または酢酸酪酸セルロースは、必要に応じて利用され得る。経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される、硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、ポリエチレングリコールまたは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブオイルなどの、水溶性担体と混合される、軟ゼラチンカプセル剤として与えられ得る。

【0221】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、自然発生のリン脂質、例えばレシチン、または酸化アルキレンの脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸塩ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドの長連鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール（ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）、または酸化エチレンの、脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、または酸化エチレンの、脂肪酸およびヘキシトール無水物類に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁液はまた、１以上の防腐剤、例えばエチル、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上の香味剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの、１以上の甘味剤を含み得る。

【0222】

適切な医薬担体は、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒を含む。医薬組成物は、所望されるならば、香味剤、結合剤、賦形剤などのさらなる成分を含み得る。したがって、経口投与に関して、クエン酸などの、様々な賦形剤を含む錠剤は、スターチ、アルギン酸および特定の複雑なシリカートなどの、様々な崩壊剤と、およびスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの、結合剤と一緒に利用され得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの、平滑剤は、タブレット用途にしばしば有用である。類似したタイプの固形組成物も、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤で利用され得る。それ故、好ましい物質は、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、その中の活性化合物は、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素、および所望されるならば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組み合わせなどの希釈剤と一緒に、乳化剤または懸濁化剤と混合され得る。

【0223】

油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブオイル、胡麻油またはやし油、または流動パラフィンなどの鉱油において活性成分を懸濁することによって製剤され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えばみつろう、固形パラフィン、セチルアルコールを含み得る。上述されるものなどの甘味剤、および香味剤は、口に合う経口調製物を提供するために加えられ得る。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソール またはアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤の付加によって保存され得る。

【0224】

水の付加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末剤および果粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に言及されていたものによって例証される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の付加によって保存され得る。

【0225】

医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油性相は、植物油、例えばオリーブオイルまたは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、自然発生のリン脂質、例えば大豆レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物類に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。
エマルションはまた、甘味剤、香味剤、防腐剤および抗酸化剤を含み得る。

【0226】

シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースによって製剤され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤および抗酸化剤を含み得る。

【0227】

医薬組成物は、無菌注射可能な水溶液の形態であり得る。利用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩水があり得る。無菌注射可能な調製物はまた、活性成分が油性相に溶解される、無菌注射可能な水中油型マイクロエマルションであり得る。例えば、活性成分は、大豆油とレシチンの混合物中に最初に溶解され得る。その後、油剤は、水とグリセロールの混合物へ入れられ、加工されることで、マイクロエマルションを形成した。注射剤またはマイクロエマルションは、局所的なボーラス注射によって個体の血流へ入れられ得る。あるいは、即時の化合物の一定の血中濃度を維持するような方法で、溶液またはマイクロエマルションを投与することが利点であり得る。このような一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内の送達装置が利用され得る。このような装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００の静脈内ポンプである。医薬組成物は、筋肉内および皮下の投与のための無菌注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上に言及される、これらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する当該技術分野に従って製剤され得る。無菌注射可能な調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る。
さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣習的に利用される。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油は、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含んで利用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製での使用が見受けられる。

【0228】

医薬組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、活性成分を、常温で固体であるが直腸温で液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、それ故、直腸内で溶け、薬物を放出する。このような物質は、ココアバター、グリセリンゼラチン、水添植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。

【0229】

局所的使用のために、本発明の化合物または組成物を含む、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液、懸濁液などが使用され得る。本明細書に使用されるように、局所適用は、口内洗剤および含嗽剤を含むことができる。

【0230】

医薬組成物は、適切な鼻腔内のビヒクルおよび送達装置の局所的使用を介して、または経皮的な皮膚パッチを使用する、経皮的な経路を介して鼻腔内の形態で投与され得る。経皮的な送達システムの形態で投与するために、調剤の投与は、もちろん、投薬レジメンの全体にわたって断続的であるよりもむしろ連続的になる。

【0231】

製剤は、ユニット剤形で好都合に与えられ得、薬学の技術分野に周知の方法のいずれかによって調製され得る。すべての方法は、本発明の化合物またはその薬学的な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物（「活性成分」）を、１以上の副成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体または微粉固体担体またはその両方を一律にかつ密接に関連させ、その後、必要であれば、生成物を所望の製剤に形作ることによって調製される。

【0232】

＜剤形＞
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液としての経口投与、無菌液、懸濁液またはエマルションとしての非経口注射、軟膏またはクリーム剤としての局所投与、または坐剤としての直腸投与に適した形態であり得る。医薬組成物は、正確な調剤の単回投与に適したユニット剤形であり得る。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤、および活性成分としての本発明による化合物を含み得る。さらに、それは、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバントなどを含み得る。

【0233】

典型的な非経口投与の形態は、無菌溶液注射剤、例えば、水溶性のプロピレングリコール、デキストロース溶液中に活性化合物の溶液または懸濁液を含む。所望されるならば、このような剤形は、適切に緩衝することができる。

【0234】

＜投与量＞
投与されル医薬組成物の量は、最初、処置されている哺乳動物による。医薬組成物がヒト個々に投与される段階では、毎日の投与は、時代、扱われている個々、扱われている個々の症状、正確な指示または疾病の重症度、指示の重症度または疾病の性、治療食、重量、健康状態および応答によって一般に変わる投与を備えた処方医師によって通常測定される、投与の時間、投与経路、組成物の配置、分泌の速度、複合薬、および処方医師の判断によって通常変化する。また、投与の経路は、疾病およびその重症度によって変化し得る。好ましくは、医薬組成物はユニット剤形である。このような形態において、調製物は、活性化合物の適正量、例えば、所望の目的を達成するための有効な量を含む単位用量へ細分される。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当該技術分野内にある。一般に、処置は、化合物の適量未満であるより少ない投与量で開始される。その後、このような状況下での最適の効果が達成されるまで、投与量は少量ずつ増加される。便宜上、所望されるならば、合計の毎日の投与量は、一日で部分的に分けられ投与され得る。本明細書に記載される化合物の投与の量および頻度、および適用可能であれば、他の治療薬及び／又は治療は、上に記載されるような要因を考慮する担当臨床医（医師）の判断によって規制される。したがって、投与される医薬組成物の量は、広範囲に変化し得る。投与は、１日当たりの体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの間の量で行われ得（単一用量または分割用量で投与される）、より好ましくは１日当たりの体重の少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇの量で行われ得る。具体的な治療上の投与量は、例えば、約０．０１ｍｇから約７０００ｍｇの化合物、および好ましくは、例えば、約０．０５ｍｇから約２５００ｍｇまでの化合物を含むことができる。調製の単位用量での活性化合物の量は、特定用途によって、約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから３００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇから２００ｍｇで変化または調節され得る。幾つかの例において、前述の範囲の下限を下回る投与量レベルは、十分以上あり得るが、他の場合において、さらに多量の投与量が任意の有害な副作用を引き起こすことなく利用され得、これは、例えば、このような多量の投与量を、一日に渡って投与のための幾つかの少ない投与量へと分割することによって利用され得る。投与される量は、使用される化合物の具体的なＩＣ_５０値に依存して変化する。化合物が単独療法ではない組み合わせの適用において、少ない量の化合物を投与してなお、治療的または予防的な効果を有することが可能であり得る。

【0235】

＜併用療法＞
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグは、単独療法として投与され得る。本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグはまた、別の療法（複数可）と組み合わせて投与され得る。

【0236】

例えば、本明細書に記載される化合物の１つの治療的有効性は、アジュバントの投与によって高められ得る（すなわち、アジュバント自体は、最小の治療的有効性を有し得るだけであるが、別の治療薬と組み合わせることで、個体に対する全体的な治療効果が高められる）。または、ほんの一例として、個体が受ける有用性は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療的有用性を有する別の治療薬（同様に治療レジメンを含む）とともに投与することによって増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与に関係する痛風の処置において、痛風のための他の治療薬を個体に提供することによっても、治療的有用性が結果として増大し得る。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つを受けることによる個体が被る副作用の１つが嘔吐である場合、化合物と併用して制嘔吐剤を投与することが適切であり得る。または、さらなる療法（複数可）は、限定されないが、物理療法、心理療法、放射線療法、罹患部への湿布の適用、休息、食事の改善などを含み得る。
処置されている疾患、障害または疾病にかかわらず、個体が受ける全体的有用性は、２つの治療または治療薬を加えたものであり得るか、または個体は、相乗的な有用性を受け得る。

【0237】

本明細書に記載される化合物が他の治療薬と組み合わせて投与される例において、本明細書に記載される化合物は、他の治療薬と同じ医薬組成物で投与される必要はなく、異なる物理的および化学的な特性のために、異なる経路によって投与され得る。例えば、化合物／組成物は、そのよい血中濃度を発生させ維持するために経口で投与され得るが、他の治療薬は、静脈内に投与され得る。したがって、本明細書に記載される化合物は、同時発生的に（例えば、同時に、本質的に同時にまたは同じ処置プロトコル内で）、連続して投与され得るか、または他の治療薬に別々に投薬され得る。初回投与は、当該分野で既知の実証されたプロトコルに従って行うことができ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の方法、及び投与の時間は、熟練した臨床医によって修正することができる。

【0238】

化合物および他の治療薬の具体的な選択は、主治医の診断、および主治医による個体の疾病の判断および適切な処置プロトコルに依存する。幾つかの実施形態において、さらなる薬剤は、ＵＲＡＴ１インヒビター、キサンチン酸化酵素インヒビター、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼインヒビター、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）インヒビター、尿酸トランスポーター・インヒビター、グルコーストランスポーター（ＧＬＵＴ）インヒビター、ＧＬＵＴ−９インヒビター、溶質輸送体ファミリー２（促進性のグルコーストランスポーター）、メンバー９（ＳＬＣ２Ａ９）インヒビター、有機陰イオントランスポーター（ＯＡＴ）インヒビター、ＯＡＴ−４インヒビターまたはそれらの組み合わせである。特定の例において、ＵＲＡＴ１は、尿酸塩輸送を媒介するイオン交換体である。特定の例において、ＵＲＡＴＩは、近位尿細管中の尿酸塩輸送を媒介する。特定の例において、ＵＲＡＴＩは、近位尿細管中の尿酸塩を乳酸塩およびニコチナートと交換する。特定の例において、キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンをキサンチンに酸化し、さらに尿酸に酸化する。特定の例において、キサンチンデヒドロゲナーゼは、キサンチン、ＮＡＤ^＋、およびＨ_２Ｏの、尿酸塩、ＮＡＤＨ、およびＨ^＋への転換を触媒する。幾つかの実施形態において、さらなる薬剤は、アロプリノール、フェブキソスタット（２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸、ＦＹＸ−０５１（４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル）、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アセトアミノフェン、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルヒチン、グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）、アンドロゲン（ａｄｒｏｇｅｎ）、コックス−２インヒビター、ＰＰＡＲアゴニスト、ナプロキセン、セベラマー、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｍａｉｎｅ）、トログリタゾン、プログリタゾン（ｐｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、別の尿酸降下薬、ロサルタン、フィブリン酸、ベンズヨーダロン、サリチル酸（ｓａｌｉｓｙｌａｔｅ）、アムロジピン （ａｎｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ビタミンＣ、またはそれらの組み合わせである。

【0239】

【化26】

【0240】

＜疾患＞
本明細書には、本明細書に開示される化合物を含む有効な量の組成物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを個体に投与する工程を含む、疾患を患う個体において前記疾患を処置する方法が記載される。

【0241】

また本明細書には、疾患の発症を防ぐ又は遅らせるための、本明細書に開示される化合物を含む有効な量の組成物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを個体に投与する工程を含む、前記疾患を進行する虞のある個体において、前記疾患の発症を防ぐ又は遅らせる方法が記載される。

【0242】

さらに本明細書には、異常な濃度の尿酸が役割を果たす任意の疾患または障害の予防または処置のための方法が記載され、該疾患または障害は、限定されることなく、ヒトまたは他の哺乳動物における、高尿酸血症、痛風、痛風性関節炎、炎症性関節炎、腎臓病、腎結石症（腎結石）、関節の炎症、関節内の尿酸結晶の沈着、尿路結石症（尿管中の結石の形成）、腎実質における尿酸結晶の沈着、レッシュ‐ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、痛風再燃、結節性痛風、腎不全、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に開示される方法は、このような使用、およびこのような疾患または障害を処置するための薬剤の製造のための化合物の使用にまで及ぶ。さらに、本明細書に開示される方法は、このような疾患または障害を処置するための本明細書に開示される有効な量の化合物のヒトへの投与にまで及ぶ。

【0243】

本明細書に記載される化合物、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体によって処置することができる個体は、本発明の方法によると、例えば、痛風、痛風性関節炎、炎症性関節炎、腎臓病、腎結石症（腎結石）、関節の炎症、関節内の尿酸結晶の沈着、尿路結石症（尿管中の結石の形成）、腎実質における尿酸結晶の沈着、レッシュ‐ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、痛風再燃、結節性痛風、腎不全、またはそれらの組み合わせを有すると診断された個体を含む。

【0244】

幾つかの実施形態において、異常な尿酸濃度を有している個体は、異常な尿酸濃度（例えば、医学的に許容可能な濃度に対して）を調節するのに十分な本明細書に開示される少なくとも１つの化合物の量を投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、血液中の尿酸濃度が、医学的に許容された範囲（すなわち、高尿酸血症）を超過する、異常な尿酸濃度を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、血液中の尿酸濃度が、雌個体に対して３６０μｍｏｌ／Ｌ（６ｍｇ／ｄＬ）または雄個体に対して４００μｍｏｌ／Ｌ（６．８ｍｇ／ｄＬ）を超過する、異常な尿酸濃度を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、尿内での尿酸濃度が、医学的に許容された範囲（すなわち、高尿酸血症）を超過する、異常な尿酸濃度を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、尿内での尿酸濃度が、（雄個体において）８００ｍｇ／日を超過し、（雌個体において）７５０ｍｇ／日より大きく超過する、異常な尿酸濃度を示す。

【0245】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）心血管障害を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）動脈瘤、アンギナ、アテローム性動脈硬化、脳卒中、脳血管障害、うっ血性心不全、冠動脈疾患、及び／又は心筋梗塞を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）（ａ）約３．０ｍｇ／Ｌを超えるｃ−反応タンパク質（ＣＲＰ）濃度、（ｂ）約１５．９ｍｍｏｌ／Ｌを超えるホモシステイン濃度、（ｃ）約１６０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ濃度、（ｄ）約４０ｍｇ／ｄＬを超えるＨＤＬ濃度、及び／又は（ｅ）約１．５ｍｇ／ｄＬを超える血清クレアチニン濃度を示す。

【0246】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）糖尿病を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）Ｉ型糖尿病を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）ＩＩ型糖尿病を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）膵臓内のランゲルハンス島のベータ細胞の喪失に苦しむ。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）インスリン抵抗性及び／又は低下したインスリン感性に苦しむ。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）（ａ）≧１２６ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコース濃度、（ｂ）グルコース寛容性試験の２時間後の≧２００ｍｇ／ｄＬの血漿ブドウ糖濃度、及び／又は（ｃ）高血糖症の症状および≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）の随時血漿ブドウ糖濃度を示す。

【0247】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）メタボリック症候群を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）（ａ）真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血中ブドウ糖不良及び／又はインスリン抵抗性に苦しみ、（ｂ）（ｉ）≧１４０／９０ｍｍＨｇの血圧、（ｉｉ）脂質異常症：トリグリセリド（ＴＧ）：≧１．６９５ｍｍｏｌ／Ｌおよび高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）≦０．９ｍｍｏｌ／Ｌ（雄）、≦１．０ｍｍｏｌ／Ｌ（雌）、（ｉｉｉ）中心性肥満：ウエスト：ヒップの比率＞０．９０（雄）、＞０．８５（雌）、及び／又は体容量指数＞３０ｋｇ／ｍ２、および（ｉｖ）ミクロアルブミン尿：尿アルブミン分泌率の比率≧２０ｍｇ／分またはアルブミン：クレアチニンの比率≧３０ｍｇ／ｇの少なくとも２つを示す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）（ｉ）インスリン抵抗性（すなわち、糖尿病にかかっていない個体間の空腹時インスリン値の上位２５％）に苦しみ、（ｂ）中心性肥満：胴囲≧９４ｃｍ（雄）、≧８０ｃｍ（雌）、（ｉｉ）脂質異常症：ＴＧ≧２．０ｍｍｏｌ／Ｌ及び／又はＨＤＬ−Ｃ＜１．０ｍｍｏｌ／Ｌまたは脂質異常症に対して処置される、（ｉｉｉ）高血圧：血圧≧１４０／９０ｍｍＨｇまたは抗高血圧薬、 および（ｉｖ）空腹時血漿グルコース≧６．１ｍｍｏｌ／Ｌの少なくとも２つを示す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）（ａ）胴囲： 男性≧４０インチ（男性）及び≧３５インチ（女性）、（ｂ）高まったトリグリセリド：≧１５０ｍｇ／ｄＬ、（ｃ）減少したＨＤＬ：＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）および＜５０ｍｇ／ｄＬ（女性）、（ｄ）高血圧：≧１３０／８５ｍｍＨｇまたは高血圧に対する薬の使用、および（ｅ）高まった空腹時グルコース：≧１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）または高血糖症に対する薬の使用の少なくとも３つを示す。

【0248】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）腎臓病または腎不全を患う。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）乏尿症（減少した尿産生）を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物によって処置される個体は、（１）異常な尿酸濃度を示し（２）１日当たり４００ｍＬ未満の尿（成人）を産生するか、または０．５ｍＬ／ｋｇ／ｈ未満の尿（子供）を産生するか、または１ｍＬ／ｋｇ／ｈ未満の尿（幼児）を産生する。

【0249】

＜尿酸＞
特定の例において、食物または組織のターンオーバー（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）（細胞のヌクレオチドは連続的なターンオーバーを受ける）に由来する、プリン（アデニン、グアニン）は、ヒトにおいて、それらの最終酸化生成物、尿酸に代謝作用で分解される。特定の例において、グアニンは、キサンチンに酸化され、次に（ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｔｕｒｎ）、キサンチンオキシダーゼの作用によってさらに尿酸に酸化され、アデノシンは、ヒポキサンチンにさらに酸化されるイノシンに変換される。特定の例において、キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンをキサンチンに酸化し、さらに尿酸に酸化する。特定の例において、逆のプロセスの一部として、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ）は、グアニンとヒポキサンチンを再利用する（ｓａｌｖａｇｅｓ）。

【0250】

【化27】

【0251】

特定の例において、尿酸のケト型は、尿酸塩を形成するために生理学的ｐＨにプロトンを失うエノール形と平衡状態にある。特定の例において、（例えば、血清条件（ｐＨ７．４０、３７℃）の下）、尿酸の約９８％は、モノナトリウム尿酸塩としてイオン化される。特定の例において、尿酸塩は、強力な還元剤および強力な酸化防止剤である。ヒトにおいて、血漿の約半分の抗酸化剤の容量は尿酸から生じる。

【0252】

【化28】

【0253】

特定の例において、ほとんどの尿酸は、血液中に溶解し、腎臓に移動し、そこで糸球体濾過および尿細管分泌によって分泌される。特定の例において、尿酸の多くは尿細管によって再吸収される。尿酸輸送系の固有の特性の１つは、尿細管機能のネット活性が尿酸の再吸収であるが、分子がネフロンを通る間に分泌され再吸収されるということである。特定の例において、再吸収は、近位尿細管のＳ１およびＳ３のセグメントにおいて優位であり、分泌は、Ｓ２のセグメントにおいて優位である。特定の例において、双方向輸送は、結果的に、尿酸の分泌が尿酸輸送を増加させることよりもむしろ減少させることを阻害する薬物をもたらし、治療上の有用性が損なわれる。特定の例において、ヒト成人における正常な尿酸濃度（５．１＋／−０．９３ｍｇ／ｄＬ）が、尿酸塩の溶解度の制限（３７℃で７ｍｇ／ｄＬまで）に近いことで、繊細な生理学的尿酸塩のバランスが生み出される。特定の例において、雌に関する正常な尿酸の範囲は、雄の範囲を下回る、およそ１ｍｇ／ｄＬ以下である。

【0254】

＜高尿酸血症＞
特定の例において、高尿酸血症は、尿酸の正常な血中濃度より高く、長い時間にわたって持続することを特徴とする。特定の例において、増加した血液尿酸塩濃度は、高められた尿酸産出（〜１０−２０％）及び／又は尿酸の減少した腎排泄（〜８０−９０％）が原因であり得る。特定の例において、高尿酸血症の原因は。以下を含み得る：
・ 肥満／体重増加
・ 過剰アルコールの使用
・ 過度の食事プリンの摂取（甲殻類、魚の卵、帆立貝、エンドウ豆・ヒラマメ、豆および赤身の肉（特にくず肉 − 脳、腎臓、胃袋、肝臓）などの食物）
・ 低用量のアスピリン、利尿剤、ナイアシン、シクロスポリン、ピラジンアミド、エタンブトール、幾つかの高血圧薬物および幾つかの癌の化学療法剤、免疫抑制性および細胞毒性薬剤を含む、特定の薬
・ 特定の病状、特に、高い細胞交替率に関係する病状（悪性腫瘍、白血病、リンパ腫または乾癬など）、また高血圧、ヘモグロビン異常、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、様々な腎症、脊髄増殖性およびリンパ増殖性障害、副甲状腺機能亢進症、腎疾患、インスリン抵抗性と糖尿病に関係する疾病、および移植レシピエントにおける、起こり得る心臓疾患を含む病状
・ 遺伝性の酵素欠損
・ 異常な腎臓機能（例えば、増加したＡＴＰターンオーバー、減少した糸球体の尿酸塩濾過）
・ 鉛（鉛中毒または「鉛痛風」）への曝露

【0255】

特定の例において、高尿酸血症は、以下の条件に関係するが、無症候性であり得る：
・ 痛風
・ 痛風性関節炎
・ 尿路中の尿酸結石（尿路結石症）
・ 軟組織中の尿酸の沈着（痛風結節）
・ 腎臓中の尿酸の沈着（尿酸腎症）
・ 慢性および急性の腎不全につながる可能性がある、腎臓機能異常

【0256】

＜痛風＞
＜罹患率＞
痛風の発病率は、過去２０年間にわたって増加しており、米国では、２０歳以上の人口の２．７％もの人が患っており、合計で５１０万人にも及ぶ。痛風は、女性より男性においてより一般的であり、（１．６％または１７０万人の女性に対して３．８％または３４０万人の男性）、典型的に４０代および５０代の男性に多い（しかし、痛風発作は尿酸濃度の増加が見られる思春期後に生じ得る）。１９９０年から１９９９年までで１０００当たり２．９から５．２まで痛風の罹患率の増加が観察され、６５歳を超える年代において増加が最も大きかった。痛風発作は、閉経期後の女性においてより一般的である。特定の例において、痛風は、関節炎の最も一般的な形態の１つであり、すべての関節炎の事例のおよそ５％を占める。特定の例において、腎不全および尿路結石症は、痛風を有する個体の１０−１８％に生じ、疾患からの罹病および死亡の一般的な原因である。

【0257】

＜主要原因＞
ほとんどの場合において、痛風は高尿酸血症に関係する。特定の例において、痛風を患う個体は、任意の所与の血漿尿酸塩濃度に対して、痛風を患っていない個体よりもおよそ４０％少ない尿酸を分泌する。特定の例において、飽和点が達成されるまで、尿酸塩濃度は増加する。特定の例において、飽和点が達成されると、尿酸塩結晶の沈澱が生じる。特定の例において、これらの硬化した、結晶化した沈着（痛風結節）は、関節および皮膚において形成され、関節の炎症（関節炎）を引き起こす。特定の例において、関節液（滑液）及び／又は関節膜（滑膜）において沈着がなされる。これらの沈着に関する一般的な部位は、大きなつま先、足、くるぶしおよび手である（それほど一般的でない部位は耳と目を含む）。特定の例において、影響を受けた関節のまわりの皮膚は、赤くなって輝くようになり、影響を受けた部位は敏感になり触れると痛みを伴う。特定の例において、痛風発作は、頻度が増加する。特定の例において、未処置の急性の痛風発作は、治らない関節の損傷および障害につながる。特定の例において、尿酸塩の組織沈着は以下につながる：急性炎症性関節炎、慢性関節炎、腎実質における尿酸塩結晶の沈着および尿路結石症。特定の例において、痛風性関節炎の発病率は、７〜８．９ｍｇ／ｄＬの血清尿酸塩濃度を有する個体において５倍、および＞９ｍｇ／ｄＬ（５３０μｍｏｌ／Ｌ）の濃度を有する個体において５０倍まで増加する。特定の例において、痛風を有する個体は、腎不全および末期腎疾患（すなわち、「痛風腎」）を進行させる。特定の例において、痛風腎は、慢性間質性腎症を特徴とし、これは、モノナトリウム尿酸塩の骨髄沈着によって促進される。

【0258】

特定の例において、痛風は、急性、単関節、炎症性の関節炎の痛みを伴う発作、関節における尿酸塩結晶の沈着、腎実質における尿酸塩結晶の沈着、尿路結石症（尿路中の結石の形成）および腎結石症（腎結石の形成）を含む。特定の例において、続発性痛風が、癌、特に白血病を有する個体および他の血液疾患（例えば多血球血症、骨髄様化生など）を有する個体に生じる。

【0259】

＜症状＞
特定の例において、痛風の発作は、急速に進行し、しばしば最初の発作が夜に生じる。特定の例において、症状は、突然の、重度の関節痛、関節部位における極度の圧痛、関節腫脹および関節のまわりの輝く赤いまたは紫の皮膚を含む。特定の例において、発作は、低頻度で５−１０日間続き、発症の間の徴候はない。特定の例において、特に障害が制御されていないとき、発作は、より頻繁になり、より長く続き得る。特定の例において、発症は、影響を受けた関節に害を与え、結果的に、硬直、腫脹、制限された運動及び／又は持続的な軽度から中程度の痛みにつながる。

【0260】

＜処置＞
特定の例において、痛風は、尿酸の産出を減じることによって処置される。特定の例において、痛風は、尿酸の分泌を増加させることによって処置される。特定の例において、痛風は、ＵＲＡＴ１、キサンチンオキシダーゼ、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）インヒビター、尿酸トランスポーター（ＵＲＡＴ）インヒビター、グルコーストランスポーター（ＧＬＵＴ）インヒビター、ＧＬＵＴ−９インヒビター、溶質輸送体ファミリー２（促進性のグルコーストランスポーター）、メンバー９（ＳＬＣ２Ａ９）インヒビター、有機陰イオントランスポーター（ＯＡＴ）インヒビター、ＯＡＴ−４インヒビター、またはそれらの組み合わせによって処置される。一般に、痛風処置の目標は、ｉ）急性発作の痛み、腫脹および持続時間を低減し、ｉｉ）今後の発作および関節損傷を予防することである。特定の例において、痛風発作は、処置の組み合わせをうまく使用して処置される。特定の例において、痛風は、関節炎の最も処置可能な形態の１つである。

【0261】

ｉ）痛風発作を処置する。特定の例において、痛風の急性発作に関係する痛みおよび腫脹は、アセトアミノフェン、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）またはコルヒチンなどの薬によって対処され得る。特定の例において、適切な薬は、１２〜２４時間以内に痛風を制御し、処置は数日後に停止される。特定の例において、薬は、休息、増加した水分摂取、氷パック、影響を受けた部位の挙上及び／又は保護と併用して使用される。特定の例において、前述の処置は、再発性の発作を防がず、異常な尿酸代謝の根本的な障害に影響を与えない。

【0262】

ｉｉ）今後の発作を予防する。特定の例において、飽和濃度より下に血清尿酸濃度を下げることは、さらなる痛風発作を予防するための目標である。幾つかの場合において、これは、尿酸産出（例えばアロプリノール）を減少させる、または尿酸排泄薬（例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン）によって尿酸分泌を増加させることによって達成される。

【0263】

特定の例において、アロプリノールは、尿酸形成を阻害し、結果的に、血清および尿の尿酸濃度の両方の減少につながり、２〜３か月後に十分に効果が出る。

【0264】

【化29】

特定の例において、アロプリノールは、ヒポキサンチンの構造アナログであって（位置７および８での炭素および窒素の原子の転位においてのみ異なり）、これは、ヒポキサンチンのキサンチンへの転換、およびキサンチンの尿酸への転換の原因となる酵素である、キサンチンオキシダーゼの作用を阻害する。
特定の例において、これはまた、キサンチンオキシダーゼのインヒビターでもある、対応するキサンチンアナログ、アロキサンチン（オキシプリノール）に代謝される。特定の例において、アロキサンチンは、キサンチンオキシダーゼの阻害においてより強力であるが、低い経口バイオアベイラビリティが原因で、それほど薬学的に許容可能ではない。特定の例において、過敏症、骨髄抑制、肝炎および血管炎による致命的な作用は、アロプリノールとともに報告された。特定の例において、副作用の発生率は、合計で、薬物によって処置されたすべての個体の２０％になり得る。尿酸代謝の障害の処置は、アロプリノールの導入からの２０年間で著しくは発展していない。

【0265】

特定の例において、尿酸排泄薬（例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン）尿酸分泌を増加させる。特定の例において、プロベネシドは、尿細管によって尿酸分泌の増加を引き起こし、慢性的に使用されるときに、尿酸塩の生体内蓄積を動員する。特定の例において、プロベネシドによって処置された個体の２５−５０％は、＜６ｍｇ／ｄＬの血清尿酸濃度の減少を達成しない。特定の例において、プロベネシドに対する不感受性は、薬物不耐性、付随するサリチル酸塩摂取、および腎機能障害に起因する。特定の例において、個体の３分の１は、プロベネシドに対する不耐性を進行させる。特定の例において、尿酸排泄薬の投与はまた、結果的に、尿石、胃腸管閉塞、黄疸および貧血症をもたらす。

【0266】

＜鉛中毒または「鉛痛風」＞
特定の例において、鉛（鉛毒または鉛中毒）への過度の曝露は、結果的に、「鉛痛風」、尿酸の減少した腎排泄を引き起こす管状の尿酸塩輸送の鉛阻害が原因である、鉛誘発性の高尿酸血症をもたらす。特定の例において、鉛ネフロパシーを患う個体の５０％以上は、痛風を患う。特定の例において、鉛痛風の急性発作は、足の親指よりも膝において頻繁に生じる。特定の例において、腎疾患は、原発性痛風よりも鉛痛風においてより頻繁に見られ、より深刻である。特定の例において、処置は、個体を鉛へのさらなる曝露から排除すること、鉛を取り除くためのキレート剤の使用、および急性痛風性関節炎および高尿酸血症の制御から成る。特定の例において、鉛痛風は、原発性痛風よりも頻繁でない発作を特徴とする。特定の例において、鉛に関連する痛風は、閉経期前の女性に生じ、鉛に関連しない痛風においては一般的に生じない。

【0267】

＜レッシュ‐ナイハン症候群＞
特定の例において、レッシュ‐ナイハン症候群（ＬＮＳまたはナイハン症候群）は、１００，０００人の出産で約１人が患う。特定の例において、ＬＮＳは、酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ）の遺伝的欠損によって引き起こされる。特定の例において、ＬＮＳは、Ｘ連鎖劣性の疾患である。特定の例において、ＬＮＳは、男の赤ちゃんの出産で現れる。特定の例において、その障害は、重度の痛風、不十分な筋肉制御、および中程度精神遅滞につながり、これらは、生後１年で現われる。特定の例において、その障害はまた、結果的に、生後２年で始まる、自傷行為（例えば、唇および指を噛むこと、頭部強打）につながる。特定の例において、その障害はまた、結果的に、関節における痛風のような腫脹および重度の腎障害をもたらす。特定の例において、その障害は、神経症候につながり、これは、ハンチントン病に見られる症候に類似した、顔のゆがみ（ｆａｃｉａｌ ｇｒｉｍａｃｉｎｇ）、不髄意の苦悶（ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ ｗｒｉｔｈｉｎｇ）、および腕および脚の反復運動を含む。ＬＮＳを有する個体の予後は不良である。特定の例において、ＬＮＳを有する未処置の個体の平均余命は約５年未満である。特定の例において、ＬＮＳを有する処置された個体の平均余命は約４０歳より大きい。

【0268】

＜高尿酸血症および他の疾患＞
特定の例において、高尿酸血症は、循環器疾患（ＣＶＤ）及び／又は腎疾患を有する個体に見られる。特定の例において、高尿酸血症は、高血圧前症、高血圧、増加した近位のナトリウム再吸収、ミクロアルブミン尿、タンパク尿、腎臓病、肥満症、高トリグリセリド血症、低い高密度リポ蛋白質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢動脈、頚動脈および冠動脈の疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全（ｃｏｎｇｅｎａｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）、脳卒中、腫瘍崩壊症候群、内皮細胞機能不全、酸化ストレス、高められたレニンレベル、高められたエンドセリンレベル、及び／又はＣ反応性タンパク質レベルを有する個体に見られる。特定の例において、高尿酸血症は、肥満症（例えば、中心性肥満）、高血圧、高脂血症、及び／又は空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体に見られる。特定の例において、高尿酸血症は、メタボリック症候群を有する個体に見られる。特定の例において、痛風性関節炎は、急性心筋梗塞の増加した危険性を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の個体への投与は、限定されないが、高血圧前症、高血圧、増加した近位のナトリウム再吸収、ミクロアルブミン尿、タンパク尿、腎臓病、肥満症、高トリグリセリド血症、低い高密度リポタンパク質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢動脈、頚動脈および冠動脈の疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、脳卒中、腫瘍崩壊症候群、内皮細胞機能不全、酸化ストレス、高められたレニンレベル、高められたエンドセリンレベル、及び／又は高められたＣ反応性タンパク質レベルを含む、高尿酸血症に関連した疾患または疾病に関係する臨床徴候の可能性を減少させるために有用である。

【0269】

１つの実施形態は、式（Ｉ）の有効な量の化合物を個体に投与する工程を含む、個体において尿酸の異常な組織または器官の濃度によって特徴付けられた疾病を処置または予防する方法を提供する。別の実施形態は、疾病が、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、循環器疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ‐ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）欠損症またはそれらの組み合わせである、方法を提供する。別の実施形態は、疾病が痛風である方法を提供する。

【0270】

別の実施形態は、痛風の処置に有効な第２薬剤を投与する工程をさらに含む方法を提供する。別の実施形態は、第２薬剤が、ＵＲＡＴ１インヒビター、キサンチン酸化酵素インヒビター、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼインヒビター、またはそれらの組み合わせである、方法を提供する。別の実施形態は、第２薬剤が、アロプリノール、フェブキソスタット、ＦＹＸ−０５１、またはそれらの組み合わせである、方法を提供する。

【0271】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、利尿剤である化合物による処置を必要とする疾患または疾病を患う個体に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、利尿剤である化合物による処置を必要とする疾患または疾病を患う個体に投与され、ここで、利尿剤は、尿酸の腎貯留を引き起こす。幾つかの実施形態において、疾患または疾病は、うっ血性心不全または本態性高血圧症である。

【0272】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の個体への投与は、運動性を改善する又は生活の質を改善するのに有用である。

【0273】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の個体への投与は、癌治療の副作用を処置する又は減少させるのに有用である。

【0274】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の個体への投与は、シスプラチンの腎毒性を減少させるのに有用である。

【0275】

＜キット＞
本明細書に記載される化合物、組成物および方法は、本明細書に記載されるような、障害の処置のためのキットを提供する。これらのキットは、化合物、容器中の本明細書に記載される化合物または組成物、および、随意に、本明細書に記載される様々な方法および手法によるキットの使用を教示する説明書を含む。このようなキットはまた、科学文献参照、添付文書資料、臨床試験結果、及び／又はこれらの概要などの情報を含み得、これらは、組成物の活性及び／又は利点を示す又は設定し、及び／又は薬注、投与、副作用、薬理相互作用、または医療従事者にとって有用な他の情報を記載する。このような情報は、様々な研究、例えば、インビボのモデルに関係する実験動物を使用する研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。本明細書に記載されるキットは、医師、看護婦、薬剤師、薬局員（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｏｆｆｉｃｉａｌｓ）などを含む、医療提供者に提供され、売られ、及び／又は促進され得る。キットはまた、幾つかの実施形態において、消費者に直接売られる。

【0276】

本明細書に記載される化合物は、診断のために、および研究試薬として利用することができる。例えば、単独での又は他の化合物と組み合わせた、本明細書に記載される化合物は、細胞内および組織内に発現した遺伝子の発現パターンを解明するための微分の（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）及び／又は組み合わせの解析においてツールとして使用することができる。１つの限定しない例として、１又はそれ以上の化合物によって処置される細胞内または組織内の発現パターンは、化合物およびによって処置されない対照の細胞または組織と比較され、生み出されたパターンは、例えば、疾病関連性、シグナル伝達経路、細胞の局在化、発現レベル、大きさ、構造または検査される遺伝子の機能に関係するため、遺伝子発現の微分レベルに関して解析される。これらの解析は、刺激細胞または非刺激細胞上で、および発現パターンに影響を与える他の化合物がある状態又はない状態で実行することができる。

【0277】

ヒト処置のために有用であることに加えて、本発明の化合物および製剤はまた、哺乳動物、齧歯類などを含む、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび家畜の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物は、馬、犬、および猫を含む。

【0278】

以下に提供される実施例および調製物は、本発明の化合物およびこのような化合物を調製する方法をさらに示し例証する。本発明の範囲が、以下の実施例および調製物の範囲によっていかなる方法においても限定されないことを理解されたい。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、特に他に明記のない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ又はそれ以上のキラル中心を有するこれらの分子は、特に他に明記のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得られ得る。

【実施例】

【0279】

Ｉ．化学合成
実施例１：式（Ｉ−Ａ）の化合物の製剤
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、以下に示される一般的な模式図に従って調製され得る：

【0280】

【化30】

【0281】

実施例１Ａ：２−（４’−シアノビフェニル−２−イルチオ）−２−メチルプロパン酸

【0282】

【化31】

【0283】

工程Ａ：
エチル２−（２−ブロモフェニルチオ）−２−メチルプロパノアート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２−ブロモチオフェノン（０．９９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ酪酸塩（１．１７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．９６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、エチル２−（２−ブロモフェニルチオ）−２−メチルプロパノアート（１．３４ｇ、８４％）を得た。

【0284】

工程Ｂ：エチル２−（４’−シアノビフェニル−２−イルチオ）−２−メチルプロパノアート
ジオキサン（２ｍＬ）中の、２−（２−ブロモフェニルチオ）−２−メチルプロパノアート（１５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、水溶性の炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間脱気した。混合物を、密封し、８０℃まで１２時間加熱した。反応混合物を、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、エチル２−（４’−シアノビフェニル−２−イルチオ）−２−メチルプロパノアート（９３ｍｇ、５７％）を得た。

【0285】

工程Ｃ：２−（４’−シアノビフェニル−２−イルチオ）−２−メチルプロパン酸
メタノール（４ｍＬ）中の、エチル２−（４’−シアノビフェニル−２−イルチオ）−２−メチルプロパノアート（９３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、メタノールを取り除き、酸性化し、ろ過することで白色粉体を得、これを、クロマトグラフィーによって精製し、２−（４’−シアノビフェニル−２−イルチオ）−２−メチルプロパン酸（３８．１ｍｇ、４５％）を得た。副産物２−（４’−カルバモイルビフェニル−２−イルチオ）−２−メチルプロパン酸（３８．４ｇ）も得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６、２５℃）７．６７−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．１６（Ｍ−１）。

【0286】

実施例１Ｂ−１Ｇ
下記の表における化合物を、実施例１Ａに記載される手順に従って調製した。
実施例１Ｆ、１Ｇ、１Ｉおよび１Ｊを、出発物質として２−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオールを使用して調製した。

【0287】

【表2-1】

【0288】

【表2-2】

【0289】

実施例２：式（Ｉ−Ｂ）の化合物の調製
式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、以下の一般的な模式図に従って調製され得る：

【0290】

【化32】

【0291】

実施例２Ａ：２−（２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニルチオ）−２−メチルプロパン酸

【0292】

【化33】

【0293】

工程Ａ：エチル２−（２−ブロモフェニルチオ）−２−メチルプロパノアート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２−ブロモチオフェノール（０．９９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ酪酸塩（１．１７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．９６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、エチル２−（２−ブロモフェニルチオ）−２−メチルプロパノアートを得た。

【0294】

工程Ｂ：エチル２−（２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニルチオ）−２−メチルプロパノアート
ジオキサン中の、２−（２−ブロモフェニルチオ）−２−メチルプロパノアート（１ｅｑ）、６−シクロプロピルピリジン−３−イルボロン酸（１ｅｑ）、水溶性の炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、４ｅｑ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５ｅｑ）の混合物を脱気する。混合物を、密封し、８０℃で加熱し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。

【0295】

工程Ｃ：２−（２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニルチオ）−２−メチルプロパン酸
メタノール中の、エチル２−（２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）フェニルチオ）−２−メチルプロパノアート（０．２８６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液溶液（１Ｍ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌する。その後、反応混合物を、濃縮し、酸性化し、ろ過し、分離した固形物を、クロマトグラフィーによって濃縮する。

【0296】

実施例３：式（Ｉ−Ｃ）の化合物の調製
式（ＩーＣ）の化合物は、以下の一般的な模式図に従って調製され得る：

【0297】

【化34】

【0298】

実施例３Ａ：２−メチル−２−（２−（ピリジン−４−イル）フェニルチオ）プロパン酸

【0299】

【化35】

【0300】

工程Ａ：エチル２−（２−ブロモフェニルチオ）−２−メチルプロパノアート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２−ブロモチオフェノール（０．９９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ酪酸塩（１．１７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．９６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、エチル２−（２−ブロモフェニルチオ）−２−メチルプロパノアートを得た。

【0301】

工程Ｂ：エチル２−メチル−２−（２−（ピリジン−４−イル）フェニルチオ）プロパノアート
ジオキサン中の、２−（２−ブロモフェニルチオ）−２−メチルプロパノアート（１ｅｑ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１ｅｑ）、水溶性の炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、４ｅｑ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５ｅｑ）の混合物を脱気する。混合物を、密封し、８０℃で加熱し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。

【0302】

工程Ｃ：２−メチル−２−（２−（ピリジン−４−イル）フェニルチオ）プロパン酸
メタノール中の、エチル２−メチル−２−（２−（ピリジン−４−イル）フェニルチオ）プロパノアートおよび水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌する。
その後、反応混合物を、濃縮し、酸性化し、ろ過し、分離した固形物を、クロマトグラフィーによって濃縮する。

【0303】

ＩＩ．生物学的評価
実施例４：ＵＲＡＴ１−モデルアッセイでの評価
ＨＥＫ２９３ヒト胎生腎細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、５％のＣＯ_２および９５％の空気の大気中で、ＡＴＣＣによって記載されるようにＥＭＥＭ組織培養培地中で増殖した。モデルＵＲＡＴ１構築物（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）でのＨＥＫ２９３細胞のトランスフェクションを、製造業者によって記載されるようなＬ２０００トランスフェクション試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して行った。
２４時間後、トランスフェクトされた細胞を、１０ｃｍの組織培養プレートへ分け、１日成長させ、その後、培地を、０．５ｍｇ／ｍｌの終末濃度でＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ）を含む新鮮な増殖培地と交換した。薬物抵抗性コロニーを、およそ８日後に選択し、その後、^１４Ｃ−尿酸輸送活性に関して検査した。
ＨＥＫ２９３／ＵＲＡＴ１モデル細胞を、１ウェル当たり１２５，０００の細胞の密度で、ポリ−Ｄ−リジンコーティングした９６ウェルのプレート上に蒔いた。

【0304】

細胞を、インキュベーターにおいて３７℃で一晩（２０−２６時間）成長させた。プレートを、室温までなるようにし、培地を、２５０μｌのＷａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ（１２５ｍＭのグルコン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐｈ７．３）の１回の洗浄で洗い流した。化合物またはビヒクルを、５４ｍＣｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する１２５μＭの尿酸の終末濃度に対する^１４Ｃ−尿酸を有するアッセイバッファーに加える。アッセイバッファーは、１２５ｍＭのグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭのグルコン酸カリウム、１．２ｍＭのリン酸カリウム、１．３ｍＭのグルコン酸カルシウム、５．６ｍＭのグルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．３である。プレートを、室温で１０分間インキュベートし、その後、５０μｌのＷａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒで３回および２５０μｌのＷａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒで３回洗浄した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｆｒｕｉｄを加え、プレートを、室温で一晩インキュベートし、平衡にした。その後、プレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ上で読み込み、ＥＣ５０値を生成した。（Ｅｎｏｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ， ２００２， ４１７， ４４７−４５１ ａｎｄ Ａｎｚａｉ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００４， ２７９， ４５９４２−４５９５０を参照。）

【0305】

本明細書に記載されるような化合物を、ＵＲＡＴ−１モデルに対して上に記載されるプロトコルに従って試験した；結果を表に示し、式中、
Ａは、≦１０μＭから＞０．５μＭの範囲のＥＣ_５０値を表し、
Ｂは、≦０．５μＭから＞０．０５μＭの範囲のＥＣ_５０値を表し、
Ｃは、≦０．０５μＭから＞０．０１μＭの範囲のＥＣ_５０値を表す。

【0306】

【表3】

【0307】

本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的目的のみのものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本出願の精神及び範囲、並びに添付された請求項の範囲内に含まれるべきものである。