特許 5710087 点眼液用調製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5710087

(24)【登録日】2015年3月13日

(45)【発行日】2015年4月30日

(54)【発明の名称】点眼液用調製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/02 20060101AFI20150409BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20150409BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150409BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/02

   A61K9/08

   A61P27/02

【請求項の数】3

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2006-10253(P2006-10253)

(22)【出願日】2006年1月18日

(65)【公開番号】特開2007-191414(P2007-191414A)

(43)【公開日】2007年8月2日

【審査請求日】2009年1月15日

【審判番号】不服2013-7698(P2013-7698/J1)

【審判請求日】2013年4月25日

(73)【特許権者】

【識別番号】391009523

【氏名又は名称】株式会社日本点眼薬研究所

(74)【代理人】

【識別番号】100076473

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100112900

【弁理士】

【氏名又は名称】江間 路子

(74)【代理人】

【識別番号】100136995

【弁理士】

【氏名又は名称】上田 千織

(72)【発明者】

【氏名】平野 和行

(72)【発明者】

【氏名】山岡 智之

(72)【発明者】

【氏名】山田 悦代

【合議体】

【審判長】 新居田 知生

【審判官】 冨永 保

【審判官】 松浦 新司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第９２／１６２４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５０１３０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−２５６５０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 一般薬 日本医薬品集，１９７８年，５８３ページ

【文献】 小動物臨床，１９８６年，Ｖｏ１．５，Ｎｏ．５，７６−７９ぺージ

【文献】 薬剤学，１９８１年，第４１巻第２号，１１９−１２５ページ

【文献】 ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ ＡＧＥＮＴ ＡＮＤ ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ，１９８６年，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．５，８０３−８０６ページ

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K9/00-9/72

A61K47/00-47/48

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ホウ酸イオン（オルト・メタ・四ホウ酸及びそれらの塩由来並びに三酸化二ホウ素由来を含む。）及びリン酸イオン（リン酸及びリン酸の中性塩・酸性塩由来並びに酸化リン由来を含む。）とを共存させ、かつ、ｐＨ６．５〜８．０に調節してなり、眼用薬効成分を含有させる点眼液用の調製剤であって、
前記ホウ酸イオンの物質量濃度が０．０５０〜０．２５０mol／Ｌ、
前記リン酸イオンの物質量濃度が０．０４０〜０．２５０mol／Ｌ、かつ、
ホウ酸イオン／リン酸イオン（共存モル比）＝１／２〜２／１であるとともに、
組成として緑膿菌低濃度（10⁴CFU/mL以下）での防腐作用を有するようにし、眼粘膜に刺激を与える刺激性防腐剤を実質的に含有しない組成としたことを特徴とする点眼液用調製剤。

【請求項2】

ｐＨ６．８〜７．８に調製されてなることを特徴とする請求項１記載の点眼液用調製剤。

【請求項3】

前記請求項１又は２記載の点眼液用調製剤に前記眼用薬効成分が所定量含有されてなることを特徴とする点眼液。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

本発明は、マルチドーズ型の点眼液を調製するのに好適な点眼液用調製剤及び該調製剤を用いて調製された点眼液に関する。

【0002】

なお、本明細書における「リン酸イオン」及び「ホウ酸イオン」のモル濃度は、それらを生成する電解質が完全電離したと仮定したときの換算値を意味する。

【0003】

従来、開栓後、繰り返して使用するいわゆるマルチドーズ型の点眼液において、無菌的状態を維持するために、通常、防腐剤（保存剤とも称される。）の添加が必要である。そして、塩化ベンザルコニウム等の代表的な防腐剤には、眼粘膜に刺激を与えるものが多い。このため、そのような眼粘膜に刺激を与える防腐剤（以下「刺激性防腐剤」という。）を含まないいわゆる防腐剤フリーの下記のような点眼液用調製剤（眼科用組成物）が提案されている（特許文献１請求項１参照）。

【0004】

「（Ａ）トロメタモール０．５〜５．０重量／質量％（質量／容量％）
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種又は２種以上
を（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）で含有し、かつ、ｐＨ５〜７．５であることを特徴とする、刺激性防腐剤量が０．０００５重量／質量％（質量／容量％）以下又は無配合である眼科用組成物。」

【特許文献1】特開２００４−２３６４号公報

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の課題（目的）は、刺激性防腐剤を添加しなくても、微生物の増殖を抑制できる眼用薬効成分を含有する点眼液を調製するのに好適な点眼液用調製剤及び該調製剤を用いて調製された点眼液を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意開発に努力をする過程で、下記のような新たな知見に到達した。

【0007】

ここで、緑膿菌低濃度とは、緑膿菌数濃度１０⁴CFU/mL以下のことをいう。防腐作用試験を、緑膿菌低濃度の上限範囲（１０³〜１０⁴CFU/mL）で行なうと、低濃度の緑膿菌（１０³〜１０⁴ＣＦＵ/ｍＬ）は、リン酸イオンの存在下で、リン酸イオンに接触後２４ｈ未満では、菌は減少するが、２４ｈを経過すると菌が増殖する。しかし、リン酸イオンで減少した緑膿菌は、静菌的な作用を示すホウ酸緩衝液（ホウ酸イオン）をリン酸イオンと共存させることにより、顕著な滅菌作用を奏する。（図１参照）
リン酸イオンによる緑膿菌滅菌効果は、リン酸イオン濃度上昇により大きくなるが、必ずしも比例関係になく（図２参照）、また、リン酸イオンを含む電解質濃度上昇に基づく、浸透圧が滅菌作用に大きく寄与しているとの知見は得られなかった（表２参照）。また、ホウ酸イオン（ホウ酸緩衝液）とリン酸イオン（リン酸イオン緩衝液）との共存モル比は、１：１を挟んで、一方が約５倍量前後を越すと大きな緑膿菌滅菌作用を観察することはできなかった（図３参照）。

【0008】

点眼液のｐＨは、目に対する刺激を想定した場合、体液又は涙液に近いｐＨを採用するのが適切である。そこで、ホウ酸イオンとリン酸イオンとの共存液（混合緩衝液）のｐＨの効果について検討した。高いｐＨほど緑膿菌に対し殺菌作用があることが分かった（図４参照）。

【0009】

しかし、このようにｐＨの高い点眼液は実用的ではなく、涙液に近いｐＨの範囲内で可及的に高いｐＨを採用することが、緑膿菌に対する滅菌作用に有利であることが分かった。

【0010】

上記知見に基づいて、本発明者らは下記構成の点眼液用製剤に想到した。

【0011】

ホウ酸イオン（オルト・メタ・四ホウ酸及びそれらの塩由来並びに三酸化二ホウ素由来を含む。）及びリン酸イオン（リン酸及びリン酸の中性塩・酸性塩由来並びに酸化リン由来を含む。）とを共存させ、かつ、ｐＨ６．５〜８．０に調節してなり、眼用薬効成分を含有させる点眼液用の調製剤であって、
前記ホウ酸イオンの物質量濃度が０．０５０〜０．２５０mol／Ｌ、
前記リン酸イオンの物質量濃度が０．０４０〜０．２５０mol／Ｌ、かつ、
ホウ酸イオン／リン酸イオン（共存モル比）＝１／２〜２／１であるとともに、
組成として緑膿菌低濃度（10⁴CFU/mL以下）での防腐作用を有するようにし、眼粘膜に刺激を与える刺激性防腐剤を実質的に含有しない組成としたことを特徴とする。

【0012】

上記点眼液用調製剤は、ｐＨ６．８〜７．８に調製することが、涙液のｐＨに近くなり点眼液とした場合に好適である。

【0013】

【0014】

上記各構成の点眼液用調製剤は、眼用薬効成分を所定量含有させて点眼液とする。

【0015】

【0016】

【0017】

【0018】

本発明の点眼液用調製剤は、基本的には、ホウ酸イオン及びリン酸イオンとを共存させ、かつ、ｐＨ６．５〜８．０に調節して、防腐作用を有するようにし、刺激性防腐剤を実質的に含有しない組成としたものである。

【0019】

ここで、ホウ酸イオンとしては、オルト・メタ・四ホウ酸及びそれらの塩由来並びに三酸化二ホウ素由来を含む。具体的には、ホウ酸イオン生成剤としては、ホウ酸緩衝液に使用されるホウ酸、Ｎａ₂Ｂ₄Ｏ₇等のホウ酸アルカリ塩（ｘＭ₂Ｏ・ｙＢ₂Ｏ₃・ｚＨ₂Ｏ）、その他、酸化ホウ素を使用可能である。ここで、ＭはＮａ又はＫである。

【0020】

また、リン酸イオンとしては、リン酸及びリン酸の中性塩・酸性塩由来並びに酸化リン由来を含む。具体的には、リン酸イオン生成剤としては、リン酸緩衝液に使用される、リン酸一水素塩（Ｍ¹₂ＨＰＯ₄）、リン酸二水素塩（Ｍ¹Ｈ₂ＰＯ₄）（水和物を含む。）、その他、リン酸、酸化リン等を使用可能である。

【0021】

水酸化ナトリウムや塩酸等をｐＨ調整剤として使用して、上記ｐＨ調整剤を用いて、ｐＨ６．５〜８．０、望ましくは、ｐＨ６．８〜７．８の範囲に調節する。

【0022】

そして、上記ホウ酸イオン・リン酸イオンの物質量濃度及びそれらの共存物質量比は下記のような範囲とする。

【0023】

ホウ酸イオンの物質量濃度が０．０５０〜０．２５０mol／Ｌ
リン酸イオンの物質量濃度が０．０４０〜０．２５０mol／Ｌ
ホウ酸イオン／リン酸イオン（共存モル比）＝１／２〜２／１
上記の構成の点眼液用調製剤を用いて、点眼液の調製は、下記の如く行う。

【0024】

すなわち、眼用薬効成分を上記点眼液用調製剤に添加して、点眼剤とする。このとき、前記添加剤以外に、等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、界面活性剤などの添加剤を使用できる。

【0025】

上記等張化剤として、マンニトール、グリセリン、ブドウ糖、ソルビトール等のポリオール類、アミノエチルスルホン酸等のアミン類、ＮａＣｌ等の無機塩類を例示できる。

【0026】

上記安定化剤として、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、キシリトール、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、ヒアルロン酸、ステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール類、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、エデト酸、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、等を例示できる。

【0027】

上記酸化防止剤としては、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、塩酸システイン、等を挙げることができる。

【0028】

上記界面活性剤としては、ポリソルベート、ヒマシ油ＥＯ付加体、硬化ヒマシ油ＥＯ付加体、等の非イオン系のものを挙げることができる。なお、点眼液に使用されるものなら非イオン系に限られない。

【0029】

上記眼用薬効成分としては、フルオロメトロン、シアノコバラミン、塩酸カルテオロール、マレイン酸クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、等を挙げることができる。

【0030】

さらに本発明では、上記構成の点眼液は、開栓後も無菌状態を確保し得る無菌点眼容器に充填した容器充填点眼液として使用することが望ましい。当該無菌点眼容器としては、例えば、点眼液を吐出する流路に、０．２２μｍ以下の細孔を有するフィルターを設けたり、逆流防止弁を設けたりしたものが使用できる。

【0031】

当該構成とすることにより、通常、患者の使用時に点眼容器のノズルが眼球や涙液に接触して、細菌や真菌が点眼容器内の薬液を汚染することを防止することを目的として配合されている角膜上皮障害性の防腐剤・界面活性剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルへキジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等、さらには、パラオキシ安息香酸エステル類を配合しない処方（製剤）がより確実に担保できる。

【0032】

上記無菌点眼容器としては、本願出願人が先に提案した下記構造を備えたものが望ましい（図６参照：特開２００４−５１５９３号公報）。

【0033】

無菌点眼容器１は、外層２１の内面に該外層２１から剥離可能な内層２２を積層形成してなるいわゆる積層剥離ボトル２と該ボトル２の口部に取り付けられた栓体３とを備え、外層２１には内層２２と外層２１との間に外気を導入する為の通気孔４が設けられ、栓体３には内層２２の内部に収容された点眼液を吐出（噴出）するための吐出路１０が設けられ、該吐出路１０にフィルター７と逆止弁８とが設けられており、フィルター７は逆支弁８よりも吐出下流側に配置されている。

【0034】

さらに、この積層剥離ボトルの特徴として、点眼時、内容液（点眼液）を吐出すると、容器内に残存する内容液の容積はその容積だけ小さくなり、剥離可能な内層が外層より剥離し、溶液変化に合わせて縮小するため、内容液に空気の吸い込みがなく、より雑菌の容器内への侵入を抑制できる。

【実施例】

【0035】

本発明の効果を確認するために行った実施例及び比較例について説明をする。

【0036】

＜試験例１＞
緑膿菌（P.aeruginosa）を試料１ｍＬ当たり１０³〜１０⁴個となるように播種（接種）したリン酸緩衝液を２５℃恒温室内に１２ｈ静置した後、該リン酸緩衝液と等量のホウ酸緩衝液又はリン酸緩衝液を加えた。なお、各緩衝液は表１に示す処方のものを用いた。

【0037】

そして、その前後にわたり、所定時間毎に、菌を播種した試料１ｍＬ中の生菌数を、カンテン平板混釈法により測定した。試料数は３個としそれらの算術平均値を求めた。

【0038】

それらの結果を示す図１から、リン酸緩衝液に、途中からホウ酸緩衝液を加えた緩衝混合液（ホウ酸イオン／リン酸イオン共存液）は、緑膿菌に対する顕著な滅菌作用を有することが分かる。

【0039】

【表1】

＜試験例２＞
図２に示されるモル濃度にて調製したリン酸緩衝液について、試験例１と同様の操作をおこない、１２ｈ後の緑膿菌生存数を求めた。それらの結果を示す図２から、リン酸イオンによる緑膿菌滅菌効果は、リン酸イオン濃度上昇により大きくなるが、必ずしも比例関係にないことが分かる。

【0040】

＜試験例３＞
表２に示される浸透圧比となるように塩化ナトリウムにて浸透圧比を調整した各試験液を、試験例１と同様の操作を行って、４８ｈ後の緑膿菌生存数を求めた。それらの結果を示す表２から、リン酸イオンを含む電解質濃度上昇に基づく、浸透圧が滅菌作用に大きく寄与しているとの知見は得られなかった。

【0041】

【表2】

＜試験例４＞
ホウ酸イオンとリン酸イオンとの共存モル比がそれぞれ異なる表３に示す処方のホウ酸緩衝液／リン酸緩衝液の混合緩衝液（ホウ酸イオン／リン酸イオン共存液）に、１０³〜１０⁴CFU/mLとなるように緑膿菌を播種して各試料を調製した。なお、各試料のｐＨは、ＨＣｌ（１Ｎ）又はＮａＯＨ（１Ｎ）を用いてｐＨ７．４に、浸透圧比（生理食塩水に対する）はＮａＣｌにて１とした。

【0042】

そして、各試料を２５℃恒温室に４８ｈ静置後の、試験例１と同様にして緑膿菌生存数を求めた。

【0043】

それらの結果を示す図３から、混合モル比がホウ酸イオン／リン酸イオン＝約１／５〜６／１の範囲が滅菌作用を有し、特に、約１／４〜５／１の範囲が、さらには、約１／２〜２／１の範囲が滅菌作用が顕著であることが分かる。

【0044】

【表3】

＜試験例５＞
それぞれ、表４に示す処方のホウ酸緩衝液／リン酸緩衝液の混合緩衝液（ホウ酸イオン／リン酸イオン共存液）について、ＨＣｌ（１Ｎ）又はＮａＯＨ（１Ｎ）を用いて、それぞれ、図４に示す各ｐＨに調節するとともに、ＮａＣｌにて浸透圧比（生理食塩水に対する）１としたものに、１０³〜１０⁴CFU/mLとなるように緑膿菌を播種して各試料を調製した。そして、上記試験例１と同様にして、所定時間毎に、生菌数を測定して、緑膿菌生存数を求めた。なお、ホウ酸緩衝液単独、リン酸緩衝液単独についても同様にして、緑膿菌生存数を求めた。

【0045】

それらの結果を示す図４から、ｐＨが高い方が、緑膿菌滅菌作用が強いことが分かり、また、各緩衝液単独（ｐＨ７．４）より、ｐＨが低くても（ｐＨ６．０、ｐＨ７．０）滅菌作用は混合緩衝液（ホウ酸イオン／リン酸イオン混合液）の方が高いことが分かる。

【0046】

【表4】

＜実施例１〜３＞
表５に示す本発明の範囲内にある各処方の点眼液を調製し、防腐剤フリーのマルチドーズ型の点眼容器（図６の無菌点眼容器）にそれぞれ、充填した。内容液を５滴、滴下して清浄化した滴下口に、緑膿菌の菌液（１０³〜１０⁴CFU/mL）を付着させて各試料を調製した。そして、２５℃恒温室内に１２ｈ放置後、それぞれ、２枚の寒天平板上に１滴目、２滴目を滴下した後（滴下により滴下口はある程度除菌される。）、カンテン平板表面塗抹法で培養して、生菌数を測定した。比較のために、ホウ酸緩衝液単独でも同様に行った。

【0047】

それらの結果を示す図５に示す如く、ホウ酸緩衝液（ホウ酸イオン単独液）のみやリン酸緩衝液（リン酸イオン単独液）のみでは、１・２滴目とも生菌が観察されたが、実施例のホウ酸イオン／リン酸イオン共存液では１・２滴目とも生菌が観察されず、死滅することが分かった。

【0048】

【表5】

【図面の簡単な説明】

【0049】

【図1】リン酸イオンに対するホウ酸イオンを途中で添加した場合の緑膿菌滅菌効果の試験結果を示すグラフ図である。

【図2】リン酸イオン濃度の滅菌効果に与える影響の試験結果を示すグラフ図である。

【図3】リン酸イオンとホウ酸イオンとの共存液におけるホウ酸イオン／リン酸イオン共存モル比の滅菌効果に与える影響試験の結果を示すグラフ図である。

【図4】リン酸イオンとホウ酸イオンとの共存液におけるｐＨの滅菌効果与える影響試験の結果を示すグラフ図である。

【図5】無菌点眼容器に実施例及びホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液を充填して滴下口に菌汚染させた場合の滅菌効果の試験結果を示すグラフ図である。

【図6】本発明の点眼液を充填するのに好適な無菌点眼容器の一例を示す概略断面図である。

【符号の説明】

【0050】

１ 無菌点眼容器
２ 積層剥離ボトル
３ 栓体
２１ 外層
２２ 内層

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】