特許 5710251 新規ヘテロ環化合物およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5710251

(24)【登録日】2015年3月13日

(45)【発行日】2015年4月30日

(54)【発明の名称】新規ヘテロ環化合物およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/74 20060101AFI20150409BHJP

   C07D 239/42 20060101ALI20150409BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20150409BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALN20150409BHJP

   A61K 31/506 20060101ALN20150409BHJP

   A61P 9/00 20060101ALN20150409BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20150409BHJP

   A61P 25/14 20060101ALN20150409BHJP

   A61P 25/16 20060101ALN20150409BHJP

   A61P 25/28 20060101ALN20150409BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20150409BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20150409BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/74

   C07D239/42 ZCSP

   C07D405/12

   !A61K31/4439

   !A61K31/506

   !A61P9/00

   !A61P25/00

   !A61P25/14

   !A61P25/16

   !A61P25/28

   !A61P35/00

   !A61P43/00 111

【請求項の数】4

【全頁数】32

(21)【出願番号】特願2010-511207(P2010-511207)

(86)(22)【出願日】2008年6月6日

(65)【公表番号】特表2010-529131(P2010-529131A)

(43)【公表日】2010年8月26日

(86)【国際出願番号】US2008007146

(87)【国際公開番号】WO2008153959

(87)【国際公開日】20081218

【審査請求日】2011年6月3日

(31)【優先権主張番号】60/933,828

(32)【優先日】2007年6月7日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507401225

【氏名又は名称】イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＴＲＡ−ＣＥＬＬＵＬＡＲ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100081422

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 光雄

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100067035

【弁理士】

【氏名又は名称】岩崎 光隆

(74)【代理人】

【識別番号】100144923

【弁理士】

【氏名又は名称】中川 将之

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】リ・ペン

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０２１４５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５１９７６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０６９５２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０７２８２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０９１０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２７２３０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／７４

Ｃ０７Ｄ ２３９／４２

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

遊離形または塩形の式(Ｉ)：

【化1】

[式中、
Ａ^１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、所望によりアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはハロ基で置換されるフェニルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、またはトリフルオロメチルであるか；
あるいは、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５または６員のヘテロ環を形成し；
Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＨ_２−であり；
Ｄは、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、Ｓ、またはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有するヘテロアリールまたはヘテロ環であり；ただし、Ａ^１＝Ｎであり、かつＲ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝Ｈであり、かつＲ^７＝ＣＨ_３であり、かつＹ＝ＮＨＣＯであるならば、Ｄは置換フェニル基ではなく；
Ｒ^８は、所望によりＣ_１−６アルキルで置換されるヘテロシクリル(Ｃ_０−４アルキル)−である。]
の化合物。

【請求項2】

遊離形または塩形の、

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

から選択される、請求項１に記載された化合物。

【請求項3】

遊離形または塩形の、

【化6】

である、請求項１または２に記載された化合物。

【請求項4】

遊離形または塩形の、

【化7】

である、請求項１または２に記載された化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

この出願は、米国仮特許出願第60/933,828号(2007年6月7日出願)(言及することによってその全体が組み込まれる)の優先権を主張している。

【0002】

本発明の分野
本発明は、新規のヘテロ環、その医薬組成物および使用方法に関する。さらに、本発明は、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害する治療方法に関する。従って、本発明の化合物および組成物は、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用である。さらに、本発明の化合物は、特定のキナーゼを阻害し、そのために、中枢神経系の癌の処置に有用である。

【背景技術】

【0003】

本発明の背景
理論に束縛されることなく、アルツハイマー病(“ＡＤ”)の病理には、β−アミロイド前駆体蛋白質(アルツハイマー病関連前駆体蛋白質または“ＡＰＰ”)の代謝物であるアミロイド−β(“Ａβ”)が関与していると考えられており、また、ＡＤの主要な病理学的決定要因であると考えられている。これらのペプチドは、主に、４０および４２のアミノ酸からなり、それぞれＡβ１−４０(“Ａβ４０”)またはＡβ１−４２(“Ａβ４２”)である。Ａβ４０およびＡβ４２は、ＡＰＰのＣ末端近くで起こる２個の酵素開裂によって生じる。開裂を行う酵素であるβ−セクレターゼおよびγ−セクレターゼは、それぞれＡβのＮ末端およびＣ末端を作る。Ａβのアミノ末端は、ＡＰＰのメチオニン残基596とアスパラギン酸残基597の間のβ−セクレターゼ開裂によって形成される(番号は、ＡＰＰ695アイソフォームに基づく。)。γ−セクレターゼは、このβ−セクレターゼ開裂生成物のＣ末端を、種々の位置で、すなわち３８残基、４０残基または４３残基で開裂し、Ａβペプチドを遊離させる。第３の酵素であるα−セクレターゼは、Ａβとγ開裂位置の間で前駆体蛋白質を開裂し、その結果、Ａβ生成を妨げ、Ｐ３として知られる非病理学的な約３kDaのペプチドを遊離させる。β−セクレターゼおよびα−セクレターゼの双方の開裂が、それぞれｓＡＰＰβおよびｓＡＰＰαとして知られる、ＡＰＰの可溶性の分泌性末端フラグメントを与える。ｓＡＰＰαフラグメントは、神経保護性があることが示唆されている。これらのセクレターゼはまた、他の重要な蛋白質のプロセシングに関与し得る。例えば、γ−セクレターゼはまた、Notch-1蛋白質を開裂する。

【0004】

Ａβ形成および／または蓄積を選択的に阻害する薬物は、従って、アルツハイマー病の処置、管理および予防において興味深い。しかしながら、有用性を最大にするためには、それが、脳中の関連の作用部位に容易に送達され得ることが望ましい。脳は、多くの薬物様化合物が通過できない血液脳関門(“ＢＢＢ”)と呼ばれる選択的な障壁によって、化学的な傷害から保護されている。

【0005】

国際特許公報 WO 03/057165 は、ある既知のチロシンキナーゼの阻害剤が、Ａβの産生および蓄積を阻害するのに有用であることを開示している。このような化合物は、イマチニブを含む米国特許第5,521,184号に記載された化合物を含む。Netzer et al., Proc Natl Acad Sci., 100(21):12444-9(2003) は、イマチニブが、Notch-1のγ−セレクターゼによる開裂に影響を及ぼすことなく、かつ神経に対して許容されない毒性を示すことなく、Ａβの産生を阻害することを示した。アルツハイマー病の処置または予防のためにイマチニブを使用する主な欠点は、しかしながら、イマチニブがＰ−糖蛋白質系によって脳から能動的に排出され、それによって、高濃度の本化合物を脳に蓄積することが妨げられるために、この化合物のＢＢＢの通過が不十分であることである。従って、イマチニブは、一般的に、中枢神経系の癌の処置に用いられない。

【0006】

国際特許公報 WO 05/072826 には、病原体感染を処置するための、チロシンキナーゼ阻害剤の組成物および使用方法が記載されている。J. Zimmermann et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 7(2):187-192 には、ＡＢＬ−キナーゼの強力かつ選択的な阻害剤であるフェニルアミノピリミジン(ＰＡＰ)誘導体が記載されている。国際特許公報 EP 1 533 304 には、アミド誘導体が記載されている。国際特許公報 WO 04/005281 には、チロシンキナーゼ阻害剤が記載されている。国際特許公報 WO 05/039586 には、アミロイド関連障害を処置するための、ピリジニル−ピリミジニルアミノ−ベンズアミド誘導体の使用が記載されている。米国特許第5,521,184号には、ピリミジン誘導体とその製造方法が記載されている。国際特許公報 WO 04/110452 には、置換フェニル化合物が記載されている。

【発明の概要】

【0007】

本発明の概要
本発明は、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害し、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用である、式(Ｉ)：

【化1】

の化合物を目的としている。さらに、本発明の化合物は、特定のキナーゼを阻害し、そのために、中枢神経系の癌を処置するのに有用である。

【0008】

本発明の詳細な説明
本発明の化合物は、遊離形または塩形の式(Ｉ)：

【化2】

[式中、
Ａ^１はＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６シクロアルキル、またはアリールであり、これらは、所望によりアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはハロ基で置換されており；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、またはトリフルオロメチルであるか；
あるいは、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５または６員のヘテロ環を形成し；
Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＨ_２−であり；
Ｄは、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、Ｓ、またはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有するヘテロアリールまたはヘテロ環であり；ただし、Ａ^１＝Ｎであり、かつＲ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝Ｈであり、かつＲ^７＝ＣＨ_３であり、かつＹ＝ＮＨＣＯであるならば、Ｄは置換フェニル基ではなく；
Ｒ^８は、Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ_１−４アルキル)−、ヘテロシクリル(Ｃ_０−４アルキル)−、または−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ(Ｃ_０−６アルキル)(Ｃ_０−６アルキル)であり、これらは、所望によりＣ_１−６アルキルで置換されている。]
によって表される化合物である。

【0009】

一つの局面において、本発明の化合物は、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり、他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。

【0010】

この局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｙが−ＮＨＣＯ−であり；Ａ^１がＮであり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。

【0011】

第２の局面において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＯＮＨ−であり、他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。

【0012】

第２の局面の一つの態様において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ^１がＮであり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。

【0013】

第２の局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ^１がＮであり；Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、５または６員のヘテロ環を形成し；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。

【0014】

第２の局面の別の態様において、本発明の化合物は、Ｙが−ＣＯＮＨ−であり；Ａ^１がＣであり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。

【0015】

第３の局面において、本発明の化合物は、Ｙが−ＮＨＳＯ_２−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。

【0016】

第４の局面において、本発明の化合物は、Ｙが−ＮＨＣＯＮＨ−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。

【0017】

第５の局面において、本発明の化合物は、Ｙが−ＮＨＣＨ_２−であり；他の可変基が式Ｉについて上で定義した通りである、遊離形または塩形の式Ｉによって表される化合物である。

【0018】

本発明の別の局面において、本発明の化合物は、遊離形または塩形の次に示す化合物から選択される：

【化3】

【化4】

【化5】

【0019】

従って、本発明は、遊離形または塩形の次に示す化合物を提供する：
１.１ Ａ^１がＣＨまたはＮである式Ｉの化合物；
１.２ Ａ^１がＣＨである式Ｉまたは１.１の化合物；
１.３ Ａ^１がＮである式Ｉまたは１.１の化合物；
１.４ Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６シクロアルキルまたはアリールであり、これらは所望によりアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロ基で置換されている、式Ｉまたは１.１、１.２または１.３の化合物；
１.５ Ｒ^１が、所望によりアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロ基で置換されているアリールである、式Ｉまたは１.１−１.４の何れかの化合物；
１.６ Ｒ^１がアリールである、式Ｉまたは１.１−１.５の何れかの化合物；
１.７ Ｒ^１がフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.６の何れかの化合物；
１.８ Ｒ^１が、所望によりアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロ基で置換されているフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５の何れかの化合物；
１.９ Ｒ^１が、所望によりハロ(例えばクロロ、フルオロ)で置換されているアリールである、式Ｉまたは１.１−１.５の何れかの化合物；
１.１０ Ｒ^１が、所望によりハロ(例えばクロロ、フルオロ)で置換されているフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.９の何れかの化合物；
１.１１ Ｒ^１が、所望によりクロロおよびフルオロで置換されているフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.９−１.１０の何れかの化合物；

【0020】

１.１２ Ｒ^１が３−クロロ−２−フルオロフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.９−１.１１の何れかの化合物；
１.１３ Ｒ^１が所望によりハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されているアリールである、式Ｉまたは１.１−１.５の何れかの化合物；
１.１４ Ｒ^１が所望によりハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されているフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.１３の何れかの化合物；
１.１５ Ｒ^１が、所望によりトリフルオロメチルで置換されているフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.１３−１.１４の何れかの化合物；
１.１６ Ｒ^１が４−トリフルオロメチルフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.１３−１.１５の何れかの化合物；
１.１７ Ｒ^１が、３−トリフルオロメチルフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.１３−１.１５の何れかの化合物；
１.１８ Ｒ^１が、所望によりアルキル(例えばメチル)で置換されているアリールである、式Ｉまたは１.１−１.５の何れかの化合物；
１.１９ Ｒ^１が、所望によりアルキル(例えばメチル)で置換されているフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.１８の何れかの化合物；
１.２０ Ｒ^１が、所望によりメチルで置換されているフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.１８−１.１９の何れかの化合物；
１.２１ Ｒ^１が４−メチルフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.１８−１.２０の何れかの化合物；
１.２２ Ｒ^１が、所望によりアルコキシ(例えばメトキシ)で置換されているアリールである、式Ｉまたは１.１−１.５の何れかの化合物；
１.２３ Ｒ^１が、所望によりアルコキシ(例えばメトキシ)で置換されているフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.２２の何れかの化合物；

【0021】

１.２４ Ｒ^１が４−メトキシフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.５または１.２２−１.２３の何れかの化合物；
１.２５ Ｒ^１がＣ_１−６アルキル(例えばエチル)である、式Ｉまたは１.１−１.４の何れかの化合物；
１.２６ Ｒ^１がエチルである、式Ｉまたは１.１−１.４または１.２５の何れかの化合物；
１.２７ Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルである、式Ｉまたは１.１−１.２６の何れかの化合物；
１.２８ Ｒ^２が水素である、式Ｉまたは１.１−１.２７の何れかの化合物；
１.２９ Ｒ^３がトリフルオロメチルである、式Ｉまたは１.１−１.２８の何れかの化合物；
１.３０ Ｒ^３が水素である、式Ｉまたは１.１−１.２８の何れかの化合物；
１.３１ Ｒ^４が水素である、式Ｉまたは１.１−１.３０の何れかの化合物；
１.３２ Ｒ^５が水素である、式Ｉまたは１.１−１.３１の何れかの化合物；
１.３３ Ｒ^６が水素である、式Ｉまたは１.１−１.３２の何れかの化合物；
１.３４ Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、５または６員のヘテロ環を形成している、式Ｉまたは１.１−１.３１の何れかの化合物；
１.３５ Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員のヘテロ環を形成している、式Ｉまたは１.１−１.３１または１.３４の何れかの化合物；

【0022】

１.３６ Ｒ^５およびＲ^６が、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロフランを形成している、式Ｉまたは１.１−１.３１または１.３４−１.３５の何れかの化合物；
１.３７ Ｒ^７がＣ_１−４アルキル(例えばメチル)である、式Ｉまたは１.１−１.３６の何れかの化合物；
１.３８ Ｒ^７がメチルである、式Ｉまたは１.１−１.３７の何れかの化合物；
１.３９ Ｒ^７がハロである、式Ｉまたは１.１−１.３６の何れかの化合物；
１.４０ Ｒ^７がフルオロである、式Ｉまたは１.１−１.３６または１.３９の何れかの化合物；
１.４１ Ｒ^７が水素である、式Ｉまたは１.１−１.３６の何れかの化合物；
１.４２ Ｙが、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＨ_２−である、前述の何れかの化合物；
１.４３ Ｙが−ＮＨＣＯ−である、式Ｉまたは１.１−１.４２の何れかの化合物；
１.４４ Ｙが−ＣＯＮＨ−である、式Ｉまたは１.１−１.４２の何れかの化合物；
１.４５ Ｄが、５または６員のアリール、少なくとも１個のＮ、ＳまたはＯ環原子を有するか、またはオキソ(Ｃ＝Ｏ)部分を形成する１個のＣ環原子を有するヘテロアリールまたはヘテロ環であって；ただし、Ａ^１＝Ｎであり、Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｒ^６＝Ｈであり、Ｒ^７＝ＣＨ_３であり、かつＹ＝ＮＨＣＯであるならば、Ｄは、置換フェニル基ではない、前述の何れかの化合物；
１.４６ Ｄがアリールである、式Ｉまたは１.１−１.４５の何れかの化合物；
１.４７ Ｄがフェニルである、式Ｉまたは１.１−１.４６の何れかの化合物；

【0023】

１.４８ Ｒ^８が、Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ_１−４アルキル)−、ヘテロシクリル(Ｃ_０−４アルキル)−または−Ｃ_０−６アルキル−Ｎ(Ｃ_０−６アルキル)(Ｃ_０−６アルキル)であり、これらは、所望によりＣ_１−６アルキルで置換されている、前述の何れかの化合物；
１.４９ Ｒ^８がヘテロシクリル(Ｃ_０−４アルキル)−であり、所望によりＣ_１−６アルキルで置換されている、前述の何れかの化合物；
１.５０ Ｒ^８が、ピペリジン−１−イルメチルまたは(ピロリジン−１−イル)エチルである、前述の何れかの化合物；
１.５１ Ｒ^８が、(ピペラジン−１−イル)メチルであり、所望によりＣ_１−６アルキルで置換されている、式Ｉまたは１.１−１.４９の何れかの化合物；
１.５２ Ｒ^８が、(ピペラジン−１−イル)メチルであり、所望によりメチルで置換されている、式Ｉまたは１.１−１.４９または１.５１の何れかの化合物；
１.５３ Ｒ^８が４−メチル(ピペラジン−１−イル)メチルである、式Ｉまたは１.１−１.４９または１.５２の何れかの化合物；

【0024】

１.５４

【化6】

【化7】

【化8】

から選択される、前述の何れかの化合物；

【0025】

１.５５ 当該化合物が、

【化9】

である、前述の何れかの化合物；
１.５６ 当該化合物が、

【化10】

である、前述の何れかの化合物。

【0026】

用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖のアルキル基を含む。個々のアルキル基、例えば“プロピル”という記載は、直鎖のもののみに特定され、個々の分枝鎖のアルキル基、例えば‘イソプロピル’という記載は、分枝鎖のもののみに特定される。例えば、“Ｃ_１−６アルキル”は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。同様の取り決めは他の基に適用され、例えば“フェニルＣ_１−６アルキル”は、フェニルＣ_１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。“Ｃ_０アルキル”は、Ｃ_０アルキルが末端であるとき水素末端を言い、“Ｃ_０アルキル”が架橋(結合)しているとき直接結合を言う。用語“Ｃ_０−６アルキル”は、例えば、“Ｃ_１−６アルキル”の定義の範囲に“Ｃ_０アルキル”を加えたものを言う。従って、“Ｃ_１−６アルキル”について許容される置換基は、“Ｃ_０−６アルキル”の範囲内の“Ｃ_１−６アルキル”について許容されると理解される。

【0027】

用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。

【0028】

所望の置換基が、例えば“１〜５個の独立した”置換基が、置換基のリストから選択されるとき、この定義は、全ての置換基がリスト中の１個の特定の基から選択されるか、または複数の置換基がリスト中の２個以上の特定の基から選択される場合を含むと理解されるべきである。置換基が分子(親)の名前を用いて再度引用されるとき、置換基は、当該親分子の基であると理解される。

【0029】

“アリール”は、当業者によって十分に理解され、フェニルおよびナフチルを含む。

【0030】

“ヘテロアリール”は、少なくとも１個の窒素、硫黄または酸素環原子を含む、４〜１２員の完全に不飽和な、または部分的に不飽和なヘテロ環状単環式または二環式環であり、特記しない限り、−ＣＨ_２−基は、所望により−Ｃ(Ｏ)−によって置き換えられ得る。このようなヘテロアリールの例は、インドリル、ピリジル、フリル、チエニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾール−２−オン、ベンゾピリダジン−ジオン、ピリジン Ｎ−オキシド、およびキノリン Ｎ−オキシドを含む。

【0031】

“ヘテロシクリル”(ヘテロ環)は、少なくとも１個の窒素、硫黄または酸素環原子を含む４〜１２個の原子を含む、飽和の単環式または二環式環である。このような“ヘテロシクリル”の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピペリジル、およびピペラジニルを含む。

【0032】

“Ｃ_１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシを含む。

【0033】

“−(Ｃ_０−６アルキル)−Ｎ(Ｃ_０−６アルキル)(Ｃ_０−６アルキル)”の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−(Ｎ−エチル)アミノ、およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。

【0034】

本発明の化合物の適当な塩は、例えば、本発明の化合物が十分に塩基性であれば本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、本発明の化合物が十分に酸性であれば、本発明の化合物の適当な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩であるか、あるいは、生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。

【0035】

特定の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物は、溶媒和物、例えば水和物、および非溶媒和物として存在し得ると理解されるべきである。本発明は、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害する全ての溶媒和物の形態を含むと理解されるべきである。

【0036】

可変基の特定の基は、次に示す通りである。このような基は、前記または後記で定義された定義、請求項または態様の何れかについて適切なものを用いられ得る。本発明のさらなる局面に従って、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前に定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を含む、医薬組成物が提供される。
［５］ 薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の前記化合物を含む医薬組成物；
［６］ 医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の前記化合物；
［７］ アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、またはプリオン病の処置に使用する医薬の製造における、遊離形または塩形の前記化合物の使用；
［８］ アルツハイマー病の処置に使用する医薬の製造における、遊離形または塩形の前記化合物の使用；
［９］ 星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫、または下垂体腺腫の処置に使用する医薬の製造における、遊離形または塩形の前記化合物の使用；
［１０］ 異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる疾患の処置、制御および管理に使用するための、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の前記化合物を含む医薬組成物；
［１１］ 脳における異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる疾患の処置、制御および管理に使用するための、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の前記化合物を含む医薬組成物；
［１２］ アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病の処置、制御および管理に使用するための、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の前記化合物を含む医薬組成物；
［１３］ アルツハイマー病の処置、制御および管理に使用するための、［１２］に記載された医薬組成物；
［１４］ タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質の異常な発現または蓄積に関する血管障害、神経学的障害、または神経変性障害の処置、制御および管理に使用するための、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の前記化合物を含む医薬組成物；
［１５］ アミロイド・プラークの異常な蛋白質凝集体、神経原繊維濃縮体またはタウ蛋白質もしくはアミロイド蛋白質の沈殿物の処置、制御および管理に使用するための、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形の、前記化合物を含む医薬組成物；
［１６］ 過剰増殖性疾患の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の、前記化合物を含む医薬組成物；
［１７］ 脳または中枢神経系の癌の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体を組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の、前記化合物を含む医薬組成物；および
［１８］ 星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫、または下垂体腺腫の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の、前記化合物を含む医薬組成物、が提供される。

【0037】

該組成物は、例えば錠剤またはカプセル剤として経口投与に適切な形態であっても、滅菌処理された溶液、懸濁液またはエマルジョンとして非経腸投与(静脈内、皮下、筋肉内、血管内注射、または点滴を含む)に適切な形態であっても、軟膏またはクリームとして局所投与に適切な形態であっても、あるいは、坐剤として直腸投与に適切な形態であってもよい。

【0038】

一般的に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を用いて、慣用の方法で製造され得る。

【0039】

式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物は、通常、温血動物に、１〜１０００mg/kgの範囲の単位投与で投与され、これが、通常治療有効量を提供する。好ましくは、１０〜１００mg/kgの範囲の１日投与量が用いられる。しかしながら、１日投与量は、処置される宿主、特定の投与経路、処置される疾患の重症度に依存して、必ず変化する。従って、最適な投与量は、何れかの特定の患者を処置する開業医によって決定され得る。

【0040】

本発明のさらなる局面に従って、治療によるヒトまたは動物の処置方法に使用するための、前に定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物が提供される。

【0041】

我々は、本発明で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩が、血液脳関門を通過し、β−アミロイドの形成および蓄積を阻害することを見出した。従って、本発明の化合物は、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置に有用である。
［１９］ 異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる１種以上の疾患を処置する、制御する、または管理する方法であって、それを必要とする患者に、遊離形または薬学的に許容される塩形の、前記化合物を投与することを含む方法；
［２０］ 前記疾患が、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、およびプリオン病からなる群から選択される、［１９］に記載された方法；
［２１］ 前記疾患または障害が、アルツハイマー病である、［１９］または［２０］に記載された方法；
［２２］ １種以上の過剰増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、遊離形または薬学的に許容される塩形の上記化合物を投与することを含む方法；および
［２３］ 星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫、および下垂体腺腫からなる群から選択される、［２２］に記載された方法が提供される。

【0042】

我々は、本発明で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩が、特定のキナーゼを阻害し得ることを見出した。従って、本発明の化合物は、中枢神経系の癌の処置に有用である。

【0043】

従って、本発明のこの局面によると、医薬として使用するための、前で定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物が提供される。

【0044】

本発明のさらなる局面に従って、温血動物、例えばヒトにおいて、β−アミロイドの形成および蓄積の阻害に使用する医薬の製造における、前で定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物の使用が提供される。

【0045】

本発明の１つの局面に従って、温血動物、例えばヒトにおいて、血液脳関門を通過して、特定のキナーゼの阻害を起こすのに使用する医薬の製造における、前で定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物の使用が提供される。

【0046】

本発明のさらなる特徴に従って、神経系および脳の癌の処置に使用する医薬の製造における、前で定義した遊離形または塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物の使用が提供される。

【0047】

本発明のこの局面のさらなる特徴に従って、処置を必要とする温血動物、例えばヒトにおいて、異常な蛋白質凝集体の蓄積に対して阻害効果を生じさせる方法であって、該動物に、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を投与することを含む方法が提供される。

【0048】

さらに、本発明の化合物、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、または１.１〜１.５６の何れかの化合物は、特に脳における異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる疾患、例えば、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／またはタウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置、制御および管理に有用である。このような異常な蛋白質凝集体は、例えばi)アミロイド・プラークおよび神経原繊維濃縮体、および、ii)タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの沈殿物を含む。

【0049】

従って、本発明は、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／またはタウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置方法を提供する。このような方法は、それを必要とする患者に、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を投与することを含む。

【0050】

さらに、本発明は、過剰増殖性疾患、特に、星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫、および下垂体腺腫を含む、脳または中枢神経系の癌の処置方法を提供する。このような方法は、それを必要とする患者に、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を投与することを含む。

【0051】

本発明はまた、キナーゼ、例えばc-Ab1、BCR-Ab1、ARG、c-Src、c-Kit、FAK、Trk、EGFR、VEGFR、Tie-2、c-Met、FGFR-1、Flt-1、Her-2、c-Raf、 PDGFR、PDGFR-beta、MAPK、PKA、PKC、PKCα、PKCδ、CDK5、GSK-3、またはJNKの発現または活性の機能障害、特にＣＮＳ細胞中のキナーゼの過剰発現または過剰活性によって特徴付けられる疾患の処置方法であって、有効量の遊離形または塩形の本発明の化合物を、それを必要とするヒトまたは動物の患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の方法に有用な本発明の化合物または組成物は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を含む。

【0052】

本発明のさらなる局面において、特に脳における異常な蛋白質凝集体の蓄積によって特徴付けられる疾患、例えばアルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／またはタウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置、制御および管理に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前に定義した遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を含む医薬組成物が提供される。このような異常な蛋白質凝集体は、例えば、i)アミロイド・プラークおよび神経原繊維濃縮体、および、ii)タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの沈殿物を含む。

【0053】

本発明のさらなる局面において、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／または、タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前に定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0054】

該処置方法は、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ダウン症、記憶および認識障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎、神経および脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／または、タウ蛋白質またはアミロイド蛋白質、例えばＡβの異常な発現または蓄積に関連した血管障害、神経学的障害および／または神経変性障害を処置するための他の治療化合物と共に、遊離形または塩形の本発明の化合物、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を投与することを含む。

【0055】

このような併用処置は、個々の処置成分を、同時に、連続して、または別個に投与することによって達成され得る。このような組み合わせ製品は、前記の用量範囲内の本発明の化合物と、承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬物を用いる。

【0056】

治療薬におけるその使用に加えて、式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、新規治療薬の捜索の一部として、特に脳における異常な蛋白質凝集体の蓄積の阻害効果を評価するための、in vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。

【0057】

本発明のさらなる局面において、過剰増殖性疾患、特に、星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫、および下垂体腺腫を含む、脳または中枢神経系の癌の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、前に定義した遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0058】

本発明のさらなる局面において、星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫、および下垂体腺腫の処置に使用するための、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、遊離形またはその薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0059】

該処置方法は、遊離形または塩形の本発明の化合物、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物を、特に星状細胞腫、髄芽腫、乏突起神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、肉腫、胚細胞性腫瘍、松果体腫、頭蓋咽頭腫および下垂体腺腫を含む脳または中枢神経系の癌を処置するための他の治療化合物と共に投与することを含む。

【0060】

このような併用処置は、個々の処置成分を、同時に、連続して、または別個に投与することによって達成され得る。このような組み合わせ製品は、前記の用量範囲内の本発明の化合物と、承認された用量範囲内の他の薬学的に活性な薬物を用いる。

【0061】

治療薬におけるその使用に加えて、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、例えば１.１〜１.５６の何れかの化合物はまた、新規治療薬の捜索の一部として、キナーゼ、例えばc-Ab1、BCR-Ab1、ARG、c-Src、c-Kit、FAK、Trk、EGFR、VEGFR、Tie-2、c-Met、FGFR-1、Flt-1、Her-2、c-Raf、 PDGFR、PDGFR-beta、MAPK、PKA、PKC、PKCα、PKCδ、CDK5、GSK-3、またはJNKの発現または活性の機能障害、特にＣＮＳ細胞におけるキナーゼの過剰発現または過剰活性の効果を評価するための、in vitroおよびin vivo試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。

【0062】

上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製剤において、本明細書で記載された本発明の化合物の代替物および好ましい態様もまた適用される。

【0063】

実施例
本発明は、下記の非限定的実施例によって説明される。特記しない限り、
(i) 温度は、摂氏(℃)で示される；操作は、１８〜２５℃の範囲の温度である室温または環境温度(“ｒｔ”)で行った；
(ii) 有機溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(６００〜４０００Pascals；４.５〜３０mmHg)で、６０℃までの浴温度で行う；
(iii) 一般的に反応の推移はＴＬＣによって追跡し、反応時間は例示のためにのみ示す；
(iv) 最終生成物は、満足のいくプロトン核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
(v) 収率は例示のためのみに示し、必ずしも入念なプロセス開発によって得られるものではない；より多くの物質が必要ならば、製造を繰り返した；
(vii) 示されたときは、ＮＭＲデータは、主要な示性プロトンについてのδ値の形態であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率で示し、４００ＭＨｚで、特記しない限り重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d₆)を溶媒として用いて測定した；
(vii) 化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位系および記号を用いる；
(viii) 溶媒比は、容積：容積(v/v)で示される；
(ix) 質量スペクトルは、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接曝露プローブを用いて測定した；示されるとき、イオン化は、電子衝撃(ＥＩ)、高速原子衝撃(ＦＡＢ)またはエレクトロスプレー(ＥＳＰ)によって行われる；m/zの値が示される；一般的に、親マスを示すイオンのみが報告される；特記しない限り、記載されたマス・イオンは[ＭＨ]^＋である；

【0064】

(x) 合成が、先の例で記載された方法と類似の方法であると記載されるとき、用いられる量は、先の実施例で用いられたミリモル比と同じミリモル比である；
(xi) 下記の略号を用いた：

【表1】

(xii) “ISCO”は、ISCO, Inc (4700 superior street Lincoln, NE, U.S.A.)から得られる製造者の指示書に従って用いられる、１２ｇおよび４０ｇの予め充填されたシリカゲル・カートリッジを用いた順相フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーを言う。

【実施例】

【0065】

実施例１：
Ｎ−(３−(４−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)−４−(ピペリジン−１−イルメチル)ベンズアミド

【化11】

【0066】

(ａ) Ｎ−(３−ブロモフェニル)−４−(ピペリジン−１−イルメチル)ベンズアミド
ＤＩＥＡ(４３３μｌ, ２.４９mmol)を、ＤＭＦ(２ml)中の、３−ブロモベンゼンアミン(９０.３μｌ, ０.８２９mmol)、４−(ピペリジン−１−イルメチル)安息香酸(２００mg, ０.９１２mmol)、ＢＯＰ(４７７mg, １.０８mmol)の懸濁液に加えた。該反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下で、一夜撹拌した。該反応混合物を、５ｇのシリカ充填カートリッジに負荷した。カートリッジ中の溶媒を真空下で乾燥させた後、カートリッジを精製のためにＩＣＳＯ系に置いた(収率：８０％)。
MS (ESI⁺) m/z 373.0 [M+H]⁺.

【0067】

(ｂ) Ｎ−(３−(４−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)−４−(ピペリジン−１−イルメチル)ベンズアミド
Ｎ−(３−ブロモフェニル)−４−(ピペリジン−１−イルメチル)ベンズアミド(２０mg, ０.０５４mmol)および４−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ピリミジン−２−アミン(１８mg, ０.０８０mmol)、ＫＯＢｕ^ｔ(１２mg, ０.１１mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(２.５mg, ０.０２７mmol)およびXantphos(２.５mg, ０.０４３mmol)の混合物を、マイクロ波反応容器中で、０.６mlのトルエンに懸濁した。該反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で１時間加熱した。冷却後、該混合物をＤＭＦで希釈し、次いで、０.４５μｍマイクロフィルターで濾過した。得られた濾液をセミ分取ＨＰＬＣによって分離した。集めた生成物のフラクションを凍結乾燥し、純粋な生成物を白色の粉末として得た。
MS (ESI⁺) m/z 516.2 [M+H]⁺.

【0068】

実施例２：
４−(ピペリジン−１−イルメチル)−Ｎ−(３−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド

【化12】

該合成方法は、段階(ｂ)において、４−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ピリミジン−２−アミンの代わりに、４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミンを加えた、実施例１と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 532.1 [M+H]⁺.

【0069】

実施例３：
４−(ピペリジン−１−イルメチル)−Ｎ−(３−(４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド

【化13】

該合成方法は、段階(ｂ)において、４−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ピリミジン−２−アミンの代わりに、４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−アミンを加えた、実施例１と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 456.2 [M+H]⁺.

【0070】

実施例４：
４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ベンズアミド

【化14】

【0071】

(ａ) ４−メチル−３−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)安息香酸メチル
４−フェニルピリミジン−２−アミン(１００mg, ０.５８mmol)および３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル(１１１mg, ０.４８mmol)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(２２１mg, ０.６８mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(２２mg, ０.０２４mmol)およびXantphos(２２mg, ０.０３９mmol)の混合物を、マイクロ波反応容器中で、５mlのトルエンに懸濁した。該反応混合物を、マイクロ波中で、１３０℃で３０分間、次いで１８０℃で３０分間加熱した。冷却後、該混合物をＩＳＣＯ系によって精製し、８０mgの生成物を得た(収率：４３％)。
MS (ESI⁺) m/z 320.1 [M+H]⁺.

【0072】

(ｂ) ３−ブロモ−４−メチル安息香酸
１mlの２.５Ｎ ＮａＯＨを、メタノール(１ml)中の４−メチル−３−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)安息香酸メチル(８０mg, ０.２５mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を５mlの水で処理し、次いでｐＨ＝４に調節した。得られた懸濁液をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて、蒸発させて溶媒を除去し、４０mgの生成物を白色の粉末として得た(収率：５３％)。
MS (ESI⁺) m/z 306.2 [M+H]⁺.

【0073】

(ｃ) ４−メチル−Ｎ−(４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニル)−３−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)ベンズアミド
ＤＩＥＡ(５０μｌ, ０.２０４mmol)を、ＤＭＦ中の、３−ブロモ−４−メチル安息香酸(１５μmg, ０.０４９mmol)、４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンゼンアミン(９mg, ０.０４mmol)、ＢＯＰ(２５mg, ０.０５７mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下で、一夜撹拌した。次いで、該反応混合物をセミ分取ＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物を白色の粉末として得た。
MS (ESI⁺) m/z 493.2 [M+H]⁺.

【0074】

実施例５：
Ｎ−(３−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)−４−(ピペリジン−１−イルメチル)ベンズアミド

【化15】

該合成方法は、段階(ｂ)において、４−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ピリミジン−２−アミンの代わりに、４−フェニルピリミジン−２−アミンを加えた、実施例１と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 464.2 [M+H]⁺.

【0075】

実施例６：
４−(ピペリジン−１−イルメチル)−Ｎ−(３−(４−ｐ−トリルピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)ベンズアミド

【化16】

該合成方法は、段階(ｂ)において、４−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ピリミジン−２−アミンの代わりに、４−ｐ−トリルピリミジン−２−アミンを加えた、実施例１と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 478.3 [M+H]⁺.

【0076】

実施例７：
Ｎ−(３−(４−(４−メトキシフェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)−４−(ピペリジン−１−イルメチル)ベンズアミド

【化17】

該合成方法は、段階(ｂ)において、４−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ピリミジン−２−アミンの代わりに、４−(４−メトキシフェニル)ピリミジン−２−アミンを加えた、実施例１と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 494.2 [M+H]⁺.

【0077】

実施例８：
Ｎ−(３−(４−フェニル−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)−４−(ピペリジン−１−イルメチル)ベンズアミド

【化18】

該合成方法は、段階(ｂ)において、４−(３−クロロ−２−フルオロフェニル)ピリミジン−２−アミンの代わりに、４−フェニル−６−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２−アミンを加えた、実施例１と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 494.2 [M+H]⁺.

【0078】

実施例９：
４−メチル−３−(４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)フェニル)ベンズアミド

【化19】

該合成方法は、段階(ｃ)において、４−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンゼンアミンの代わりに、４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)ベンゼンアミンを加えた、実施例４と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 478.1 [M+H]⁺.

【0079】

実施例１０：
４−メチル−Ｎ−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)フェニル)−３−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)ベンズアミド

【化20】

【0080】

(ａ) ３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)フェニル)ベンズアミド
ＤＩＥＡ(４７３μｌ, ２.７２mmol)を、ＤＭＦ中の、３−ブロモ−４−メチル安息香酸(１８９ml, ０.８８１mmol)、４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)ベンゼンアミン(１４０mg, ０.７３４mmol)、ＢＯＰ(４８７mg, １.０１mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下で、一夜撹拌した。該反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、有機溶媒を除去した。得られた残渣を、さらに、高真空下で、一夜乾燥させ、粗生成物を得た。これを、さらに精製することなく次の合成段階に直接用いた。
MS (ESI⁺) m/z 387.0 [M+H]⁺.

【0081】

(ｂ) ４−メチル−Ｎ−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)フェニル)−３−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)ベンズアミド
３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)フェニル)ベンズアミド(５９mg, ０.１３mmol)および４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミン(３１mg, ０.１３mmol)、ＫＯＢｕ^ｔ(２２mg, ０.２mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(４.６mg, ０.００５mmol)およびXantphos(４.６mg, ０.００８mmol)の混合物を、マイクロ波反応容器中で、１mlのＴＨＦに懸濁した。該反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で９０分間加熱した。冷却後、該混合物をＤＭＦで希釈し、次いで０.４５μｍミクロフィルターで濾過した。得られた濾液をセミ分取ＨＰＬＣによって分離した。集めた生成物のフラクションを凍結乾燥し、純粋な生成物を白色の粉末として得た。
MS (ESI⁺) m/z 546.1 [M+H]⁺.

【0082】

実施例１１：
４−フルオロ−Ｎ−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)フェニル)−３−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)ベンズアミド

【化21】

該合成方法は、段階(ａ)において、３−ブロモ−４−メチル安息香酸の代わりに、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸を加えた、実施例１０と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 550.0 [M+H]⁺.

【0083】

実施例１２：
４−メチル−３−(４−フェニルピリジン−２−イルアミノ)−Ｎ−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)フェニル)ベンズアミド

【化22】

該合成方法は、段階(ｂ)において、４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミンの代わりに、４−フェニルピリジン−２−アミンを加えた、実施例１０と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 477.1 [M+H]⁺.

【0084】

実施例１３：
４−メトキシ−Ｎ−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)フェニル)−３−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)ベンズアミド

【化23】

該合成方法は、段階(ａ)において、３−ブロモ−４−メチル安息香酸の代わりに、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を加えた、実施例１０と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 562.1 [M+H]⁺.

【0085】

実施例１４：
Ｎ−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)フェニル)−５−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド

【化24】

該合成方法は、段階(ａ)において、３−ブロモ−４−メチル安息香酸の代わりに、５−ブロモ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸を加えた、実施例１０と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 574.1 [M+H]⁺.

【0086】

実施例１５：
３−(４−エチルピリジン−２−イルアミノ)−４−メチル−Ｎ−(４−(２−(ピロリジン−１−イル)エチル)フェニル)ベンズアミド

【化25】

該合成方法は、段階(ｂ)において、４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２−アミンの代わりに、４−エチルピリジン−２−アミンを加えた、実施例１０と類似の方法である。
MS (ESI⁺) m/z 429.0 [M+H]⁺.

【0087】

実施例１６ − Ｎ２ａ細胞アッセイ
Ｎ２ａ細胞におけるアミロイドβ(Ａβ)産生の評価
Ｎ２ａ細胞におけるＡβ産生に対する化合物の影響を、Netzer, W. J., Dou, F., Cai, D., Veach, D., Jean, S., Li, Y., Bornmann, W. G., Clarkson, B., Xu, H., and Greengard, P. (2003) Proc Natl Acad Sci U S A 100, 12444-12449に記載された通りに評価する。例示された本発明の化合物は、１０μＭの濃度で、２４時間に亘って、少なくとも５０％までアミロイドβを阻害する。

【0088】

実施例１７ − 試験化合物の組織濃度を評価するためのマウスの脳／血漿分布アッセイ
C57bl/6 黒色マウスに、１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液を用いて１mgの１回注射として、化合物を皮下投与する。２時間後または４時間後にマウスを屠殺する。抗凝固剤としてカリウム−ＥＤＴＡを加えた管に体幹の血液を集め、５０００×ｇで１０分間遠心分離する。上部血漿相を細胞成分から傾斜する。２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７.４緩衝液と共に、全脳を超音波処理し、２００mg/mL (w/v)のホモジネートを得る。脳ホモジネートまたは血漿を、２容積のアセトニトリルで抽出し、１５,０００×ｇで２０分間遠心分離することによって澄明にする。ＨＰＬＣによって、Sunfire(商標) C18 カラム(３.５ミクロン, ２.１×５０mm)で、メタノールの濃度勾配で、１５分かけて、０.１％蟻酸の移動相で、Waters Alliance 2695分離モジュールを用いて、抽出物を分離する。Micromass Quattro Micro トリプル四重極質量分析検出器によって、分離をモニターする。例えばZhao, M., et al. (2005) J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 819, 73-80; および Appels, N. M et al. (2005) Rapid Commun Mass Spectrom 19, 2187-2192 で以前に報告された方法と類似の方法によって、化合物の標準化を行う。
脳内濃度＝測定値−血漿濃度の２％
Ｂ／Ｐ比＝脳内濃度／血漿濃度

【0089】

例示された本発明の化合物は、このアッセイにおいて、投与後４時間で、０.６より大きいＢ／Ｐ比を有し、同時にイマチニブの脳内濃度が投与後４時間で０.１μＭ未満の脳内濃度であるのと比べて、例示された本発明の化合物は、投与後４時間で０.３μＭより大きい脳内濃度を有し、本発明の化合物が、脳へ実質的により高い濃度で通過し、そして蓄積されることを証明している。