特許 5713034 眼科用組成物、及び眼科製剤用防腐組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5713034

(24)【登録日】2015年3月20日

(45)【発行日】2015年5月7日

(54)【発明の名称】眼科用組成物、及び眼科製剤用防腐組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/02 20060101AFI20150416BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 27/14 20060101ALI20150416BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/02

   A61K47/18

   A61K9/08

   A61P27/02

   A61P27/04

   A61P27/14

【請求項の数】5

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2013-22860(P2013-22860)

(22)【出願日】2013年2月8日

(62)【分割の表示】特願2009-257305(P2009-257305)の分割

【原出願日】2003年4月3日

(65)【公開番号】特開2013-82751(P2013-82751A)

(43)【公開日】2013年5月9日

【審査請求日】2013年2月8日

(31)【優先権主張番号】特願2002-105482(P2002-105482)

(32)【優先日】2002年4月8日

(33)【優先権主張国】JP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】000006769

【氏名又は名称】ライオン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100079304

【弁理士】

【氏名又は名称】小島 隆司

(74)【代理人】

【識別番号】100114513

【弁理士】

【氏名又は名称】重松 沙織

(74)【代理人】

【識別番号】100120721

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 克成

(74)【代理人】

【識別番号】100124590

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 武史

(74)【代理人】

【識別番号】100157831

【弁理士】

【氏名又は名称】正木 克彦

(72)【発明者】

【氏名】小高 明人

(72)【発明者】

【氏名】梅澤 直司

(72)【発明者】

【氏名】服部 学

【審査官】 伊藤 清子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第００／０２４４２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第００／０２４３７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平１０−２０３９６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０６−５０４０４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０７−５０６３７７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／０２

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ａ６１Ｋ ４７／１８

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２７／０４

Ａ６１Ｐ ２７／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）トロメタモール０．０５重量／質量％以上０．５重量／質量％未満、
（Ｂ）ホウ酸を、０．５〜２．０ｗ／ｖ％、（Ａ）／（Ｂ）＝０．０５〜１（質量比）、及び
（Ｃ）エデト酸及び／またはその塩
を含有し、かつｐＨ５〜７．５であり、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール及び塩酸アルキルジアミノエチルグリシンから選ばれる刺激性防腐剤が無配合であり、点眼剤または洗眼剤である眼科用組成物。

【請求項2】

ｐＨ５〜７．５であり、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール及び塩酸アルキルジアミノエチルグリシンから選ばれる刺激性防腐剤が無配合であり、点眼剤または洗眼剤である眼科用組成物であって、この眼科用組成物が、
（Ａ）トロメタモール
（Ｂ）ホウ酸、及び
（Ｃ）エデト酸及び／またはその塩
を、上記（Ａ）トロメタモールが眼科用組成物中０．０５重量／質量％以上０．５重量／質量％未満、上記（Ｂ）ホウ酸が０．５〜２．０ｗ／ｖ％、（Ａ）／（Ｂ）＝０．０５〜１（質量比）となるように含有することにより、防腐力を有する眼科用組成物。

【請求項3】

（Ａ）トロメタモールの含有量が０．１〜０．４５重量／質量％である請求項１又は２記載の眼科用組成物。

【請求項4】

ドライアイ治療剤、角結膜損傷治療剤、または抗アレルギー用治療剤であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。

【請求項5】

ｐＨ５〜７．５であり、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール及び塩酸アルキルジアミノエチルグリシンから選ばれる刺激性防腐剤が無配合であり、点眼剤または洗眼剤である眼科用組成物に配合するための防腐組成物であって、
（Ａ）トロメタモール
（Ｂ）ホウ酸、及び
（Ｃ）エデト酸及び／またはその塩
を、上記（Ａ）トロメタモールが眼科用組成物中０．０５重量／質量％以上０．５重量／質量％未満、上記（Ｂ）ホウ酸が０．５〜２．０ｗ／ｖ％、（Ａ）／（Ｂ）＝０．０５〜１（質量比）となるように、眼科用組成物に配合することによって、上記防腐剤を含有しない眼科用組成物に防腐力を付与する防腐組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、塩化ベンザルコニウムやソルビン酸などの防腐剤を低含量、好ましくは配合せず、ドライアイや角膜損傷、アレルギー症状、コンタクトレンズ装用による各種ダメージなど、トラブルを有する眼にも刺激がなく安全で、しかも防腐力に優れ安定性も良好な眼科用組成物（点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着剤等）、そのような眼科組成物に使用される防腐組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

眼科用組成物は、二次汚染などに由来する製剤の腐敗を防止することが必要であり、その目的のために、通常、塩化ベンザルコニウムなどのカチオン系界面活性剤やメチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステルなどの各種防腐剤を配合する。しかし、これらの防腐剤は粘膜に刺激を与える性質があり、場合によっては眼刺激緩和のために、局所麻酔作用のあるクロロブタノールなどを配合したり、清涼化剤を加えて刺激のマスキングをして製剤を設計していた。
しかし、最近のＯＡ機器の普及によるＶＤＴ作業の増加やコンタクトレンズ装用者の増加に伴いドライアイ患者が急速に増え、また、花粉症などのアレルギー罹患者の増加も伴ない、角結膜が傷ついているなど眼にトラブルを有する患者が急速に増えてきている。これらの患者は健常者と比較すると明らかに角結膜にダメージを受けており、刺激緩和剤やマスキングでの対処療法を施しても刺激を緩和できない場合がある。さらに、ダメージを受けた細胞に防腐剤が接触することにより、症状が改善されにくかったり悪化したりする場合がある。

【0003】

防腐剤を含有しない（防腐剤フリー）眼科用組成物として、一回使いきりの眼科用製剤とすることが考えられるが、そのような製剤はコストの点で汎用性が低いのが現状である。したがって、従来の防腐剤（塩化ベンザルコニウムなど）を含有せずに、二次汚染に耐えうる眼科用組成物が望まれていた。
トロメタモールはＴＲＩＳ−塩酸緩衝液として医薬製剤に使用され、眼科製剤においても緩衝剤として公知の成分である（特表平８−５０８０４９、特開平１０−２０３９６０）。本発明者らはトロメタモール自身が良好な防腐力を有することを知見し、これを防腐有効成分として眼科用組成物に配合する発明を、特願２００１−１２１６１９にてすでに特許出願した。
本発明は、さらにトロメタモールの防腐力を向上させるべく検討を行ったものである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特表平８−５０８０４９

【特許文献2】特開平１０−２０３９６０

【特許文献3】特願２００１−１２１６１９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、眼刺激がなく、ドライアイや眼精疲労、角膜損傷、抗アレルギー、コンタクトレンズ装用によるダメージ等、トラブルを有する眼にも安全に適用できる眼科製剤用防腐剤組成物を提供する。また、本発明は、塩化ベンザルコニウムなどの眼粘膜に刺激を与える防腐剤を含有しなくても防腐力に優れた眼科用組成物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、検討の結果、一定濃度以上のトロメタモールと、ホウ酸、リン酸、酢酸、炭酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる化合物を特定比で併用することにより、トロメタモールを含有する眼科用組成物の防腐効果を向上できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0007】

即ち本発明は、下記を提供する。
[１]．（Ａ）トロメタモール０．０５重量／質量％以上０．５重量／質量％未満、
（Ｂ）ホウ酸を、０．５〜２．０ｗ／ｖ％、（Ａ）／（Ｂ）＝０．０５〜１（質量比）、及び
（Ｃ）エデト酸及び／またはその塩
を含有し、かつｐＨ５〜７．５であり、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール及び塩酸アルキルジアミノエチルグリシンから選ばれる刺激性防腐剤が無配合であり、点眼剤または洗眼剤である眼科用組成物。
[２]． ｐＨ５〜７．５であり、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール及び塩酸アルキルジアミノエチルグリシンから選ばれる刺激性防腐剤が無配合であり、点眼剤または洗眼剤である眼科用組成物であって、この眼科用組成物が、
（Ａ）トロメタモール
（Ｂ）ホウ酸、及び
（Ｃ）エデト酸及び／またはその塩
を、上記（Ａ）トロメタモールが眼科用組成物中０．０５重量／質量％以上０．５重量／質量％未満、上記（Ｂ）ホウ酸が０．５〜２．０ｗ／ｖ％、（Ａ）／（Ｂ）＝０．０５〜１（質量比）となるように含有することにより、防腐力を有する眼科用組成物。
[３]．（Ａ）トロメタモールの含有量が０．１〜０．４５重量／質量％である[１]又は[２]記載の眼科用組成物。
[４]．ドライアイ治療剤、角結膜損傷治療剤、または抗アレルギー用治療剤であることを特徴とする、[１]〜[３]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[５]．ｐＨ５〜７．５であり、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、ソルビン酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール及び塩酸アルキルジアミノエチルグリシンから選ばれる刺激性防腐剤が無配合であり、点眼剤または洗眼剤である眼科用組成物に配合するための防腐組成物であって、
（Ａ）トロメタモール
（Ｂ）ホウ酸、及び
（Ｃ）エデト酸及び／またはその塩
を、上記（Ａ）トロメタモールが眼科用組成物中０．０５重量／質量％以上０．５重量／質量％未満、上記（Ｂ）ホウ酸が０．５〜２．０ｗ／ｖ％、（Ａ）／（Ｂ）＝０．０５〜１（質量比）となるように、眼科用組成物に配合することによって、上記防腐剤を含有しない眼科用組成物に防腐力を付与する防腐組成物。

【発明の効果】

【0008】

本発明によれば、刺激性防腐剤が低含量好ましくは含有しないため、ダメージを受けた眼に対しても安全で、刺激がなく、しかも安定性に優れた眼科用組成物が得られる。したがって、本発明の眼科用組成物は、ドライアイなどの角結膜に損傷を有する患者用の点眼剤等として、好ましく使用できる。

【発明を実施するための形態】

【0009】

本発明の眼科製剤用防腐組成物は、防腐有効成分として、（Ａ）トロメタモールを含有するものである。トロメタモールの含有量は、組成物全量に対して０．０５〜５ｇ／１００ｍｌ（以下、ｗ／ｖ％と記載）配合する。好ましくは０．５〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．８〜５ｗ／ｖ％、更に好ましくは１〜５ｗ／ｖ％である。この範囲で本発明の目的とする（Ｂ）成分との併用による防腐力向上効果が得られ、しかも眼刺激がない組成物を得ることができる。

【0010】

本発明の（Ｂ）成分は、ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上である。好ましくは、ホウ酸、リン酸、ε−アミノカプロン酸、特に好ましくはホウ酸を使用する。
（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分との含有比で決定され、その比は、下記（Ａ）成分の量による。
・（Ａ）が０．５〜５．０ｗ／ｖ％、０．８〜５．０ｗ／ｖ％、１．０〜５．０ｗ／ｖ％のときは、（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）の範囲とする。・（Ａ）が０．０５〜５．０ｗ／ｖ％未満のときは、（Ａ）／（Ｂ）＝１／５０〜５０／１かつ、（Ａ）／（Ｂ）≧３／１または（Ａ）／（Ｂ）≦３／２（共に質量比）の範囲とする。
前記範囲で、（Ａ）（Ｂ）を併用した優れた防腐組成物が得られる。

【0011】

また、本発明の（Ｂ）成分はトロメタモールの防腐効力を向上させる効果を有する他、中〜弱酸領域で設定した眼科用組成物のｐＨ安定性を維持する効果を有する。すなわち、眼科用組成物は、通常ｐＨ５〜８の間で調整されるが、ｐＨ５〜７．５、好ましくは５．０〜７．０、特に好ましくは５．５〜７．０の中〜弱酸性領域で特に刺激がない良好な使用感が得られる。しかし、一般に使用されるトロメタモール−塩酸緩衝液のみで眼科用剤を上記の中〜弱酸性領域で調整した場合、長期保存でｐＨが低下し、安定性に問題がある。

【0012】

ｐＨ安定性に対するトロメタモールの組成物中の含有量としては、好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５〜５ｗ／ｖ％、特に好ましくは１〜５ｗ／ｖ％の範囲である。この範囲で、眼科用組成物とした場合のｐＨ安定性が良好で、しかも眼刺激がない眼科用組成物が得られる。

【0013】

本発明の眼科製剤用防腐組成物は、前記成分の他、エデト酸及び／またはその塩を含有することが、さらに防腐効果を向上させるため、好ましい。エデト酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などが好ましく使用される。
エデト酸及び／またはその塩の含有量は、組成物中、０．００５〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜０．２ｗ／ｖ％であることが好ましい。

【0014】

また、本発明は、メントール、カンフル、ボルネオールなどのテルペノイド化合物を配合すると、さらに高い防腐効果が得られて好ましい。テルペノイド化合物は、組成物中に０．０００１〜１ｗ／ｖ％の範囲で含有され、より好ましくは０．０００５〜０．２ｗ／ｖ％、更に好ましくは、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲である。

【0015】

本発明の眼科製剤用防腐組成物は、その他の眼科製剤に使用される各種成分を添加して、眼科用組成物として使用する。
本発明の眼科用組成物のｐＨは、上述したように、ｐＨ５〜７．５、好ましくは５．０〜７．０、特に５．５〜７．０であることが好ましく、（Ｂ）成分の量で調整できない場合は、他のｐＨ調整剤を使用して調整することもできる。使用するｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、エタノールアミンなどが好ましく使用できる。

【0016】

本発明の眼科用組成物には、前記防腐組成物の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、各種薬物、安定化剤、清涼化剤、滞留性向上剤、溶解補助剤、色素、等張化剤などがあげられる。

【0017】

薬物としては、アミノ酸（但しε−アミノカプロン酸を除く；例として、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸などとそれらの塩）を配合することが好ましい。アミノ酸は、ダメージを受けた眼粘膜の改善効果を有する。

【0018】

その他の薬物として、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２）、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール）、サルファ剤、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）を適宜配合することができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
薬物の中には刺激を有する成分も存在するが、本発明のトロメタモールはそのような薬物による眼刺激性を緩和する効果をも有する。

【0019】

ドライアイやコンタクトレンズ着用による水分低下による眼粘膜のトラブル改善を目的にする場合は、前記薬物中、特に、脂溶性ビタミン類、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムを配合すると好ましい。

【0020】

本発明の眼科用組成物における上記薬物の含有量は、特に制限されるものではないが、通常、組成物全量に対して、０．００１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００３〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５〜４ｗ／ｖ％であると好適である。また、トロメタモールに対する含有割合は、トロメタモール：薬物（質量比）＝５０００：１〜１：２０、好ましくは１０００：１〜１：１０、より好ましくは５００：１〜１：８であると、薬物による眼刺激が緩和されて好適である。

【0021】

溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコール、エタノール、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどのノニオン界面活性剤、が挙げられる。ノニオン界面活性剤は、刺激性が懸念されることから、好ましくは多価アルコールを用いる。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。

【0022】

安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。特にジブチルヒドロキシトルエンはトロメタモールの防腐効力を高めるので好ましい。安定化剤は、通常、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％配合すると好適であり、より好ましくは０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％の範囲である。

【0023】

薬物の眼粘膜への滞留性向上剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。好ましい滞留性向上剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウムである。これらの配合量は、組成物中、０．００１〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％であることが好ましい。
本発明の眼科用組成物の好ましい粘度は、２０℃における粘度１〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは １〜５０ｍＰａ・ｓである。
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、クロロブタノール、エタノール等が挙げられる。

【0024】

本発明の眼科用組成物は、トロメタモールと特定の弱酸物質を組み合わせて防腐力を付与するものであり、組成物中に、従来から使用される塩化ベンザルコニウムなどの刺激性防腐剤を必要としない。したがって、刺激性防腐剤は含有しないことが好ましい。配合する場合でも配合量は０．０００５ｗ／ｖ％以下とし、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以下とする。本発明でいう「刺激性防腐剤」とは、従来から使用された防腐剤で眼粘膜に刺激を与えるものを指し、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸またはその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシンンがあげられる。

【0025】

本発明の好ましい態様を、以下にまとめる。
〔１〕（Ａ）トロメタモール０．５〜５．０重量／質量％
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上
を（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）含有し、かつｐＨ５〜７．５、好ましくは５〜７、特に好ましくは５．５〜７であることを特徴とする、刺激性防腐剤量が０．０００５重量／質量％以下、好ましくは無配合である眼科用組成物。
〔２〕（Ａ）トロメタモール０．０５〜０．５重量／質量％未満、
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
・（Ａ）／（Ｂ）＝１／５０〜５０／１（質量比）かつ
・（Ａ）／（Ｂ）≧３／１または（Ａ）／（Ｂ）≦３／２（共に質量比）
の範囲で含有し、かつｐＨ５〜７、好ましくは５〜７、特に好ましくは５．５〜７であることを特徴とする、刺激性防腐剤量が０．０００５重量／質量％以下、好ましくは無配合である眼科用組成物。
〔３〕アミノ酸（ε−アミノカプロン酸を除く）を含有する、〔１〕〜〔２〕に記載の眼科用組成物。
〔４〕ドライアイ治療剤であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕に記載の眼科用組成物。
〔５〕角結膜損傷治療剤であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕に記載の眼科用組成物。
〔６〕抗アレルギー用治療剤であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕に記載の眼科用組成物。
〔７〕コンタクトレンズ用、特にソフトコンタクトレンズ用眼科組成物である、〔１〕〜〔３〕に記載の組成物。
〔８〕コンタクトレンズ装着液であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕に記載の眼科用組成物。
〔９〕洗眼剤であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕に記載の眼科用組成物。
〔１０〕（Ａ）トロメタモール０．５〜５．０重量／質量％
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
（Ａ）／（Ｂ）＝１／５〜５／１（質量比）含有することを特徴とする、眼科製剤用防腐組成物。
〔１１〕（Ａ）トロメタモール０．０５〜０．５重量／質量％未満、
（Ｂ）ホウ酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、ε−アミノカプロン酸から選ばれる１種または２種以上を
・（Ａ）／（Ｂ）＝１／５０〜５０／１（質量比）かつ
・（Ａ）／（Ｂ）≧３／１または（Ａ）／（Ｂ）≦３／２（共に質量比）
の範囲で含有することを特徴とする、眼科製剤用防腐組成物。
〔１２〕メント−ル、カンフル、ボルネオールなどのテルペノイド化合物を含有することを特徴とする、〔１０〕〜〔１１〕の眼科製剤用防腐組成物。

【実施例】

【0026】

以下、本発明をさらに実施例をあげて説明する。表１に示す眼科用組成物を調製し、防腐力試験と、眼刺激感の有無を評価した。

【0027】

＜試験１＞ 防腐効力試験
表１に示す組成に対して、第１４改正日本薬局方・参考情報の保存効力試験法を参考にし、一部変更を加えて実施した。被検菌株は以下に示す細菌及び真菌の５種を用い各実施例、参考例及び比較例の試料１ｍＬあたり１０⁵〜１０⁶個になるように加え、２５℃に静置し、７日後に菌を接種した溶液１ｍＬのそれぞれを培養した後、生菌数を測定し、接種菌数に対する生存率を算出した。

【0028】

細菌 Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ９０２７
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ８７３９
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ ６５３８
真菌 Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ １０２３１
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ＡＴＣＣ １６４０４

【0029】

７日後の生存率が細菌では接種菌数の０．１％以下、真菌では接種菌数の同レベルもしくはそれ以下となる場合に○、一つの菌種でも満たさないものは×とした。

【0030】

なお、培養は細菌に対してはＳＣＤＬＰ寒天培地（Ｓｏｙｂｅａｎ Ｃａｓｅｉｎ Ｄｉｇｅｓｔ Ａｇａｒ ｗｉｔｈ Ｌｅｒｃｔｈｉｎ ＆ Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）（日本製薬（株）製）、真菌にはＧＰＬＰ寒天培地（Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｐｅｐｔｏｎｅ Ａｇａｒ ｗｉｔｈ Ｌｅｒｃｔｈｉｎ ＆ Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）（日本製薬（株）製）の各種培地を使用した。

【0031】

＜試験２＞ 眼刺激試験
男女各３名（計６名）のドライアイに悩むＯＡ機器操作者をパネラーとし、点眼したときの眼刺激性を下記評価基準に基づいて評価した。合計が０〜２点を○、３〜５点を△、６点以上を×とした。

【0032】

＜評価基準＞
２：眼刺激性を感じた
１：やや眼刺激性を感じた
０：眼刺激は感じなかった

【0033】

【表1】

【0034】

表１の結果から明らかなように、トロメタモールに弱酸を併用した参考例１〜３は、弱酸を併用しない比較例１に対し、防腐力が向上し（試験１）、眼刺激性も良好であった（試験２）
また、参考例１〜３では、ｐＨ安定性を維持する効果を有しており５０℃１ヵ月保存においてもｐＨがほとんど変化しない安定性を示した。

【0035】

表２に示した眼科用組成物についても同様の評価を行い、いずれも良好な評価結果を得た。

【0036】

【表2】

【0037】

【表3】

【0038】

表４に示した眼科用組成物についても同様の評価を行い、いずれも良好な評価結果を得た。

【0039】

【表4】

【0040】

本発明の各実施例の眼科用剤を、ソフトコンタクトレンズ装用のため眼の不快な症状（乾き、痛み）を訴えるパネラー５名に１日４回、７日間点眼し評価したところ、刺激なく良好な使用感で、しかも４名が実効感を感じた。