特許 5714910 薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5714910

(24)【登録日】2015年3月20日

(45)【発行日】2015年5月7日

(54)【発明の名称】薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5415 20060101AFI20150416BHJP

   A61K 9/24 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 31/4453 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 31/435 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 33/30 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 33/04 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20150416BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/5415

   A61K9/24

   A61K47/38

   A61K47/34

   A61K47/12

   A61K31/485

   A61K31/165

   A61K31/4453

   A61K45/00

   A61K31/192

   A61K31/435

   A61K31/455

   A61K33/30

   A61K33/04

   A61P25/04

   A61P25/06

   A61P1/08

【請求項の数】26

【全頁数】125

(21)【出願番号】特願2010-542386(P2010-542386)

(86)(22)【出願日】2009年1月9日

(65)【公表番号】特表2011-509310(P2011-509310A)

(43)【公表日】2011年3月24日

(86)【国際出願番号】US2009030662

(87)【国際公開番号】WO2009089494

(87)【国際公開日】20090716

【審査請求日】2012年1月10日

(31)【優先権主張番号】61/020,139

(32)【優先日】2008年1月9日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/043,037

(32)【優先日】2008年4月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/060,758

(32)【優先日】2008年6月11日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】509098582

【氏名又は名称】チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100101373

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 茂雄

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100122644

【弁理士】

【氏名又は名称】寺地 拓己

(72)【発明者】

【氏名】ボセ， ポール

(72)【発明者】

【氏名】アメリング， ジョン

(72)【発明者】

【氏名】シャクテル， バーナード

(72)【発明者】

【氏名】タキギク， レイ

【審査官】 長岡 真

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０３５５７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０２２９９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１０３４１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２２１３５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５４１５

Ａ６１Ｋ ９／２４

Ａ６１Ｋ ３１／１６５

Ａ６１Ｋ ３１／１９２

Ａ６１Ｋ ３１／４３５

Ａ６１Ｋ ３１／４４５３

Ａ６１Ｋ ３１／４５５

Ａ６１Ｋ ３１／４８５

Ａ６１Ｋ ３３／０４

Ａ６１Ｋ ３３／３０

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ４７／１２

Ａ６１Ｋ ４７／３４

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｐ １／０８

Ａ６１Ｐ ２５／０４

Ａ６１Ｐ ２５／０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）下記（ｉ）および（ｉｉ）を含む即放層：
（ｉ）プロメタジンまたは薬学的に許容可能なその塩である制吐剤、および
（ｉｉ）ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含有する、薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクル；ならびに
（ｂ）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含む制御放出層：
（ｉ）ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、トラマドール、または薬学的に許容可能なその塩である、オピオイド鎮痛剤、
（ｉｉ）非オピオイド鎮痛剤、および
（ｉｉｉ）ケイ化微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含有する、薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクル
を含んでなる二層錠剤であって、
即放層が、（Ａ）約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（Ｂ）約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および（Ｃ）約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有し、
制御放出層が、（ａ）約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｂ）約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、（ｃ）約０．５ｍｇ〜約５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および（ｄ）約０．５ｍｇ〜約５ｍｇステアリン酸を含有し、
約９０％の制吐剤が投与後約１分〜約２０分で放出されるか、約１００％の制吐剤が投与後約４０分で放出され；投与後約５分〜約１０分以内に約３０％〜約６０％のオピオイド鎮痛剤または非オピオイド鎮痛剤が放出されるか、または投与後約６０分以内に約９０％〜約１００％のオピオイド鎮痛剤または非オピオイド鎮痛剤が放出される、二層錠剤。

【請求項2】

非オピオイド鎮痛剤が、アセトアミノフェン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブプロフェン、フルビプロフェン、ケタプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、アスピリン、またはその薬学的に許容可能な塩である
請求項１に記載の二層錠剤。

【請求項3】

前記オピオイド鎮痛剤がヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１または２に記載の二層錠剤。

【請求項4】

前記オピオイド鎮痛剤が重酒石酸ヒドロコドンである、請求項３に記載の二層錠剤。

【請求項5】

前記オピオイド鎮痛剤がオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１または２に記載の二層錠剤。

【請求項6】

前記オピオイド鎮痛剤が塩酸オキシコドンである、請求項５に記載の二層錠剤。

【請求項7】

前記制吐剤が塩酸プロメタジンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項8】

前記非オピオイド鎮痛剤がアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項9】

前記非オピオイド鎮痛剤がイブプロフェンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項10】

前記オピオイド鎮痛剤が約５ｍｇまたは約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項５に記載の二層錠剤。

【請求項11】

プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、アセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびオピオイド鎮痛薬が、約（１〜２）：（４０〜４５）：（１〜２）の質量比である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項12】

プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、アセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびヒドロコドン、オキシコドン、またはその薬学的に許容可能な塩が、約（１．６７）：（４３．３３）：（１）の質量比である、請求項１１に記載の二層錠剤。

【請求項13】

即放層が約１１ｍｇ〜約１４ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、制御放出層が約６．５ｍｇ〜約８．５ｍｇのヒドロコドン、オキシコドン、またはその薬学的に許容可能な塩、および約２９０ｍｇ〜３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１〜８、および１０〜１２のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項14】

（ａ）即放層が約１２．５ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み；（ｂ）制御放出層が約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、および約７．５ｍｇのヒドロコドン、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１〜４、７、８、および１０〜１２のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項15】

（ａ）即放層が約１２．５ｍｇの塩酸プロメタジンを含み；（ｂ）制御放出層が約３２５ｍｇのアセトアミノフェン、および約７．５ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンを含む、請求項１４に記載の二層錠剤。

【請求項16】

さらにオピオイドアンタゴニストを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項17】

オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラザシン、レバロルファン、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１６に記載の二層錠剤。

【請求項18】

乱用抑止剤をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項19】

乱用抑止剤が、ナイアシンまたはその薬学的に許容可能な塩、硫酸亜鉛、またはラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

さらに刺激薬を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項21】

刺激薬が、アミノフィリン、カフェイン、ジフィリン、オキシトリフィリン、テオフィリン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、メタンフェタミン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、ペモリン、シブトラミン、モダフィニル、アトモキセチン、フェンジメトリジン、フェンテラミン、アドラフィニル、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、シネフリン、アンフェタミニル、フルフェノレックス、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項２０に記載の二層錠剤。

【請求項22】

対象における疼痛を治療するために使用される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項23】

対象における（１）頭痛、または（２）羞明を治療するために使用される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項24】

（１）前記頭痛が、片頭痛、群発性頭痛、持続性片側性頭痛、または慢性頭痛、緊張性頭痛、または慢性緊張性頭痛であり、そして、
（２）前記羞明が片頭痛に関連する、請求項２３に記載の二層錠剤。

【請求項25】

対象におけるオピオイド鎮痛剤の使用に関連する有害作用の軽減に使用される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の二層錠剤。

【請求項26】

有害作用が、嘔気、または嘔吐である、請求項２５に記載の二層錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２００８年１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／０２０，１３９号、２００８年４月７日に出願された同第６１／０４３，０３７号、２００８年６月１１日に出願された同第６１／０６０，７５８号の利益を主張し、これらの各々は、その全体を本明細書中において参考として援用される。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
利用可能な疼痛投薬法は、嘔気、嘔吐、発疹、および鎮静などの有害作用を有し得る。かかる有害作用の結果として、多数の被験体は有害作用に起因する疼痛のために有効な緩和に必要な推奨投薬量に耐えることができない。したがって、有害作用の軽減に有効な治療薬が依然として必要である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

発明の概要
１つの実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛薬（ｏｐｉｏｉｄ ａｎａｌｇｅｓｉｃ）、（ｂ）刺激薬（ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）、（ｃ）制吐薬（ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ）、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物を提供する。

【0004】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｄ）ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物を提供する。

【0005】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）モルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、および（ｃ）モダフィニルまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物を提供する。

【0006】

別の実施形態では、本発明は、有効量のブタルビタール（ｂｕｔａｌｂｉｔａｌ）またはその薬学的に許容可能な塩、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、およびプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物を提供する。

【0007】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤（ｏｐｉｏｉｄ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ａｇｅｎｔ）、（ｂ）制吐剤（ａｎｔｉ−ｅｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、および（ｃ）β遮断剤（ｂｅｔａ ｂｌｏｃｋｅｒ）、セロトニン受容体アゴニスト（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）、血管収縮薬（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ）、抗血小板剤（ａｎｔｉ−ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｅｎｔ）、抗痙攣薬（ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）、トリプタン（ｔｒｉｐｔａｎ）、麦角（ｅｒｇｏｔ）、またはカルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体アンタゴニスト（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ−ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物を提供する。

【0008】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤および（ｂ）スマトリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物を提供する。

【0009】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）スマトリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩および（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルからなる組成物を提供する。

【0010】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）Ｃｏｘ−２阻害剤（Ｃｏｘ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｇｅｎｔ）、抗鬱剤（ａｎｔｉ−ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｇｅｎｔ）、抗痙攣剤、抗コリン作用剤（ａｎｔｉ−ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｅｎｔ）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト剤（ＮＭＤＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｇｅｎｔ）、麻酔剤（ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、またはα_２−アドレナリン受容体アゴニスト剤（α_２−ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ａｇｅｎｔ）、（ｃ）オピオイドアンタゴニスト剤（ｏｐｉｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｇｅｎｔ）、（ｄ）オピオイド剤（ｏｐｉｏｉｄ ａｇｅｎｔ）の有害作用を軽減または消失させる薬剤、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物を提供する。

【0011】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）非オピオイド鎮痛剤、（ｃ）シクラザシン（ｃｙｃｌａｚａｃｉｎｅ）またはレバロルファン（ｌｅｖａｌｌｏｒｐｈａｎ）、（ｄ）オピオイド鎮痛剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤、および（２）薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物を提供する。

【0012】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）非オピオイド鎮痛剤、（ｃ）制吐薬、（ｄ）乱用抑止剤（ａｂｕｓｅ ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ ａｇｅｎｔ）、および（２）薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物を提供する。１つの実施形態では、乱用抑止剤は、ナイアシン（ｎｉａｃｉｎ）またはその薬学的に許容可能な塩、硫酸亜鉛（ｚｉｎｃ ｓｕｌｆａｔｅ）、またはラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）である。

【0013】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）非オピオイド鎮痛剤、（ｃ）オピオイドアンタゴニスト剤、（ｄ）アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、アセチルロイシンモノエタノールアミン（ａｃｅｔｙｌｌｅｕｃｉｎｅ ｍｏｎｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、アザセトロン（ａｚａｓｅｔｒｏｎ）、ベンズキナミド（ｂｅｎｚｑｕｉｎａｍｉｄｅ）、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、ジフェニドール（ｄｉｐｈｅｎｉｄｏｌ）、メタラタール（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ）、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン（ｐｉｐａｍａｚｉｎｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、チエチルペラジン（ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ）、チオプロペラジン（ｔｈｉｏｐｒｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物を提供する。

【0014】

別の実施形態では、本発明は、（１）約６．５ｍｇ〜約８．５ｍｇのヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩および約２９０〜約３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたは薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｓａｌｔ）を含む制御放出層、および（２）約１１ｍｇ〜約１４ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｓａｌｔ）を含む即放層を含む二層錠剤を提供する。別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛薬またはその薬学的に許容可能な塩および（ｂ）１つまたは複数の制吐薬またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む二層錠剤を提供する。

【0015】

別の実施形態では、本発明は、（１）（ａ）約６．５ｍｇ〜約８．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）約２９０〜約３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）約１３５ｍｇ〜約１７０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース（ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、（ｄ）約１７ｍｇ〜約２３ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌ ｐｒｏｐｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、（ｅ）約１ｍｇ〜約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、および（ｆ）約１ｍｇ〜約４ｍｇのステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）を含む制御放出層、ならびに（２）（ａ）約１１ｍｇ〜約１４ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｃ）約１２ｍｇ〜約１８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、および（ｄ）約０．８ｍｇ〜約１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む即放層を含む二層錠剤を提供する。

【0016】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）ヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩あるいはオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）アセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、および（ｄ）約０．７５ｍｇのナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物を提供する。

【0017】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、および（ｃ）ナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルからなる組成物を提供する。

【0018】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）またはその薬学的に許容可能な塩、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルからなる組成物を提供する。

【0019】

別の実施形態では、本発明は、有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）制吐剤または抗ヒスタミン（ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ）、および（ｃ）刺激剤（ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ａｇｅｎｔ）を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法を提供する。

【0020】

別の実施形態では、本発明は、有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）制吐剤、および（ｃ）刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、片頭痛を治療または防止する方法を提供する。

【0021】

別の実施形態では、本発明は、有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤および（ｂ）制吐剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、頭痛を治療または防止する方法を提供する。１つの実施形態では、頭痛は、片頭痛、群発性頭痛、または持続性片側性頭痛である。別の実施形態では、頭痛は、慢性頭痛、緊張性頭痛、または慢性緊張性頭痛である。

【0022】

別の実施形態では、本発明は、有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）制吐剤、および（ｃ）非オピオイド鎮痛剤を、必要とする被験体に投与する工程を含み、被験体が約６５歳以上である、疼痛の治療方法を提供する。

【0023】

別の実施形態では、本発明は、有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、および（ｂ）制吐剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、羞明を治療または防止する方法を提供する。１つの実施形態では、羞明は片頭痛に関連する。

【0024】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）トリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩および（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを、必要とする被験体に投与する工程を含む、頭痛を治療または防止する方法を提供する。１つの実施形態では、トリプタンはスマトリプタンである。別の実施形態では、頭痛は片頭痛である。

【0025】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）Ｃｏｘ−２阻害剤、抗鬱剤、抗痙攣剤、抗コリン作用剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト剤、麻酔剤、またはα_２−アドレナリン受容体アゴニスト剤、（ｃ）オピオイドアンタゴニスト剤、（ｄ）オピオイド剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法を提供する。

【0026】

別の実施形態では、本発明は、（１）約６．５ｍｇ〜約８．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩および約２９０〜約３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたは薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｓａｌｔ）を含む制御放出層、ならびに（２）約１１ｍｇ〜約１４ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｓａｌｔ）を含む即放層を含む二層錠剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法を提供する。

【0027】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）オキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩および（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む二層錠剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法を提供する。

【0028】

別の実施形態では、本発明は、（１）（ａ）約６．５ｍｇ〜約８．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）約２９０〜約３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）約１３５ｍｇ〜約１７０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｄ）約１７ｍｇ〜約２３ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース、（ｅ）約１ｍｇ〜約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および（ｆ）約１ｍｇ〜約４ｍｇのステアリン酸を含む制御放出層、ならびに（２）（ａ）約１１ｍｇ〜約１４ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｃ）約１２ｍｇ〜約１８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および（ｄ）約０．８ｍｇ〜約１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む即放層を含む二層錠剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法を提供する。

【0029】

別の実施形態では、本発明は、（１）有効量の（ａ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）プロポキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）ナプロキセンまたはその薬学的に許容可能な塩、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルからなる組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法を提供する。

【0030】

本発明の１つの実施形態では、組成物は二層錠剤の形態であり、二層錠剤は即放層および制御放出層を含み、各層は１つまたは複数の本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤を含む。

【0031】

本発明のさらに別の実施形態では、二層錠剤は有効量の制吐薬を含み、制吐薬は経口投与の約５〜約１０分後の被験体の胃内で約７０％〜約８０％溶出することができる。

【0032】

本発明の別の実施形態では、二層錠剤は有効量のオピオイド鎮痛薬または非オピオイド鎮痛薬を含み、オピオイド鎮痛薬または非オピオイド鎮痛薬は経口投与の約５〜約１０分後の被験体の胃内で約３０％〜約６０％溶出することができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛薬、（ｂ）刺激薬、（ｃ）制吐薬、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物。
（項目２）
前記組成物が即放層および制御放出層を含む経口投薬形態であり、前記即放層が制吐薬および刺激薬を含み、前記制御放出層がオピオイド鎮痛薬を含む、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドン、オキシコドン、モルヒネ、ジアモルヒネ、コデイン、ペチジン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、硫酸モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、またはトラマドール、あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、
前記制吐薬が、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンザミド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビス、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、またはプロポフォール、あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、
前記刺激薬が、アミノフィリン、カフェイン、ジフィリン、オキシトリフィリン、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｈｙｌｌｉｎｅ）、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、メタンフェタミン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、ペモリン、シブトラミン、モダフィニル、アトモキセチン、フェンジメトリジン、フェンテラミン、アドラフィニル、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン（ｐｓｕｅｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、シネフリン、アンフェタミニル、またはフルフェノレックス、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
前記オピオイド鎮痛薬がヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目２に記載の組成物。
（項目５）
前記制吐薬がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目３に記載の組成物。
（項目６）
前記刺激薬がモダフィニルまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目３に記載の組成物。
（項目７）
前記刺激薬がカフェインまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目３に記載の組成物。
（項目８）
前記組成物が、オキシカム、Ｃｏｘ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ鎮痛薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、またはα_２−アドレナリン受容体アゴニスト、あるいはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目２に記載の組成物。
（項目９）
組成物が、アセトアミノフェン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブプロフェン、フルビプロフェン、ケタプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、またはスプロフェン、あるいはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目２に記載の組成物。
（項目１０）
組成物が、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ、あるいはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目２に記載の組成物。
（項目１１）
組成物が、リドカイン、またはメキシレチン、あるいはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目２に記載の組成物。
（項目１２）
組成物が、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、またはプレガバリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目２に記載の組成物。
（項目１３）
組成物が、オルフェナドリン、シクロベンザプリン、スコポラミン、アトロピン、またはガバペンチン、あるいはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目２に記載の組成物。
（項目１４）
組成物が、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目２に記載の組成物。
（項目１５）
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがケタミンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
組成物がα_２−アドレナリン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目２に記載の組成物。
（項目１７）
前記α_２−アドレナリン受容体アゴニストがクロニジンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
オピオイドアンタゴニスト剤または乱用抑止剤をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目１９）
前記オピオイドアンタゴニスト剤が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラザシン、またはレバロルファン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
前記乱用抑止剤が、ナイアシンまたはその薬学的に許容可能な塩、硫酸亜鉛、またはラウリル硫酸ナトリウムである、項目１８に記載の組成物。
（項目２１）
前記オピオイドアンタゴニスト剤がナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１８に記載の組成物。
（項目２２）
前記乱用抑止剤がナイアシンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１８に記載の組成物。
（項目２３）
前記オピオイド鎮痛薬の有効量が、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である、項目１に記載の組成物。
（項目２４）
（１）有効量の（ａ）オキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）モダフィニルまたはその薬学的に許容可能な塩、および（ｄ）ナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物。
（項目２５）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目２４に記載の組成物。
（項目２６）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目２４に記載の組成物。
（項目２７）
前記制御放出層がオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記即放層がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、項目２６に記載の組成物。
（項目２８）
前記オキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である、項目２４に記載の組成物。
（項目２９）
（１）有効量の（ａ）モルヒネまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、および（ｃ）モダフィニルまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物。
（項目３０）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
前記制御放出層がモダフィニルまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記即放層がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
前記モルヒネまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
有効量のナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目２９に記載の組成物。
（項目３５）
組成物が二層錠剤の形態である、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記モルヒネまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である、項目３５に記載の組成物。
（項目３７）
（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）非オピオイド鎮痛剤、および（ｃ）バルビツール酸系薬剤、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物。
（項目３８）
有効量の刺激剤またはオピオイドもしくは非オピオイド鎮痛薬の有害作用を軽減または消失させる薬剤をさらに含む、項目３７に記載の組成物。
（項目３９）
前記バルビツール酸系薬剤が、アロバルビタール、アルフェナール、アモバルビタール、アプロバルビタール、バルベキサクロン、バルビタール、ブラロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、ブトバルビタール、ブタリロナール、クロチルバルビタール、シクロバルビタール、シクロパール、エタロバルビタール、フェバルバマート、ヘプタバルビタール、ヘキセタール、ヘキソバルビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、メチルフェノバルビタール、ナルコバルビタール、ネアルバルビタール、ペントバルビタール、プリミドン、プロバルビタール、プロパリロナール、プロキシバルバール、プロキシバルビタール、レポサール、セクブタバルビタール、セコバルビタール、シグモダール、タルブタール、チアルバルビタール、チアミラール、チオバルビタール、チオブタバルビタール、チオペンタール、バロファン、ビンバルビタール、ビニルビタール、１，３−ジメトキシメチル５，５−ジフェニル−バルビツール酸、１−モノメトキシメチル５，５−ジフェニルバルビツール酸 ジフェニル−バルビツール酸、またはその薬学的に許容可能な塩である、項目３７に記載の組成物。
（項目４０）
前記有害作用を軽減または消失させる薬剤が制吐薬である、項目３８に記載の組成物。
（項目４１）
有効量のオピオイドアンタゴニスト剤または乱用抑止剤をさらに含む、項目３７に記載の組成物。
（項目４２）
前記オピオイドアンタゴニストが、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラザシン、またはレバロルファン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
前記乱用抑止剤が、ナイアシンまたはその薬学的に許容可能な塩、硫酸亜鉛、またはラウリル硫酸ナトリウムである、項目４１に記載の組成物。
（項目４４）
前記オピオイドアンタゴニスト剤がナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目４１に記載の組成物。
（項目４５）
前記乱用抑止剤がナイアシンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目４１に記載の組成物。
（項目４６）
（１）有効量の（ａ）ブタルビタールまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）アセトアミノフェン、および（ｃ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物。
（項目４７）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目４６に記載の組成物。
（項目４８）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目４６に記載の組成物。
（項目４９）
前記即放層がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、項目４８に記載の組成物。
（項目５０）
（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）制吐剤、および（ｃ）β遮断剤、セロトニン受容体アゴニスト、血管収縮薬、抗血小板剤、抗痙攣薬、トリプタン、麦角、またはカルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体アンタゴニスト、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物。
（項目５１）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目５０に記載の組成物。
（項目５２）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目５１に記載の組成物。
（項目５３）
前記制御放出層がオピオイド鎮痛剤を含む、項目５２に記載の組成物。
（項目５４）
（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、および（ｂ）スマトリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物。
（項目５５）
（１）有効量の（ａ）スマトリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩および（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルからなる組成物。
（項目５６）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目５４に記載の組成物。
（項目５７）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目５５に記載の組成物。
（項目５８）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目５６に記載の組成物。
（項目５９）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目５７に記載の組成物。
（項目６０）
前記即放層がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、項目５９に記載の組成物。
（項目６１）
前記オピオイド鎮痛薬が塩酸オキシコドンであり、前記塩酸オキシコドンが制御放出層中に存在する、項目５８に記載の組成物。
（項目６２）
（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）Ｃｏｘ−２阻害剤、抗鬱剤、抗痙攣剤、抗コリン作用剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト剤、麻酔剤、またはα_２−アドレナリン受容体アゴニスト剤、（ｃ）オピオイドアンタゴニスト剤、（ｄ）前記オピオイド剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物。
（項目６３）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目６２に記載の組成物。
（項目６４）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目６３に記載の組成物。
（項目６５）
前記制御放出層がオピオイド鎮痛剤を含む、項目６４に記載の組成物。
（項目６６）
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がバルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、項目６２に記載の組成物。
（項目６７）
前記麻酔剤がリドカイン、またはメキシレチン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、項目６２に記載の組成物。
（項目６８）
前記抗鬱剤がアミトリプチリン、またはシクロベンザプリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、項目６２に記載の組成物。
（項目６９）
前記抗痙攣剤が、カルバマゼピン、ガバペンチン、またはプレガバリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、項目６２に記載の組成物。
（項目７０）
前記抗コリン作用剤が、スコポラミン、またはアトロピン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、項目６２に記載の組成物。
（項目７１）
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミン、またはオルフェナドリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である、項目６２に記載の組成物。
（項目７２）
（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）非オピオイド鎮痛剤、（ｃ）シクラザシンまたはレバロルファン、（ｄ）前記オピオイド鎮痛剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤、および（２）薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
（項目７３）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目７２に記載の組成物。
（項目７４）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目７３に記載の組成物。
（項目７５）
前記制御放出層がオピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤を含む、項目７４に記載の組成物。
（項目７６）
（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）非オピオイド鎮痛剤、（ｃ）制吐薬、（ｄ）乱用抑止剤、および（２）薬学的に許容可能なキャリアを含む組成物。
（項目７７）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目７６に記載の組成物。
（項目７８）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目７７に記載の組成物。
（項目７９）
前記制御放出層がオピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤を含み、前記即放層が前記制吐薬を含む、項目７８に記載の組成物。
（項目８０）
前記乱用抑止剤が、ナイアシンまたはその薬学的に許容可能な塩、硫酸亜鉛、またはラウリル硫酸ナトリウムである、項目７６に記載の組成物。
（項目８１）
（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）非オピオイド鎮痛剤、（ｃ）オピオイドアンタゴニスト剤、（ｄ）アプレピタント、ペルフェナジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、クレボプリド、ジフェニドール、メタラタール、メトピマジン、オキシペルンジル、ピパマジン、スルピリド、チエチルペラジン、チオプロペラジン、またはその薬学的に許容可能な塩、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物。
（項目８２）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目８１に記載の組成物。
（項目８３）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目８２に記載の組成物。
（項目８４）
前記制御放出層がオピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤を含む、項目８３に記載の組成物。
（項目８５）
（１）約６．５ｍｇ〜約８．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む制御放出層、および（２）約１１ｍｇ〜約１４ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｓａｌｔ）を含む即放層を含む二層錠剤。
（項目８６）
前記制御放出層が約２９０〜約３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｓａｌｔ）をさらに含む、項目８５に記載の二層錠剤。
（項目８７）
前記制御放出層が約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記即放層が約１２ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、項目８５に記載の二層錠剤。
（項目８８）
前記制御放出層が約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目８７に記載の二層錠剤。
（項目８９）
前記制御放出層が、１つまたは複数の、ケイ化微結晶性セルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸をさらに含む、項目８８に記載の二層錠剤。
（項目９０）
前記即放層が、１つまたは複数の、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む、項目８６に記載の二層錠剤。
（項目９１）
前記錠剤の硬度が約９．５キロポンドであり、厚さが約６．９〜約７．０ｍｍである、項目８６に記載の二層錠剤。
（項目９２）
前記ヒドロコドン塩が重酒石酸ヒドロコドンである、項目８６に記載の二層錠剤。
（項目９３）
前記プロメタジン塩が塩酸プロメタジンである、項目８６に記載の二層錠剤。
（項目９４）
（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛薬および（ｂ）制吐薬、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む二層錠剤。
（項目９５）
前記オピオイド鎮痛薬がオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、１つまたは複数の制吐薬がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目９４に記載の二層錠剤。
（項目９６）
前記有効量が、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である、項目９４に記載の二層錠剤。
（項目９７）
前記二層錠剤が即放層および制御放出層を含む、項目９４に記載の二層錠剤。
（項目９８）
前記即放層がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記制御放出層がオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、項目９４に記載の二層錠剤。
（項目９９）
約７０％のプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩が溶出液中で前記溶液との接触の約５分後に溶出することができ、約３０％のオキシコドンまたは薬学的に許容可能な塩が溶出液中で前記溶液との接触の約１０分後に溶出することができる、項目９５に記載の二層錠剤。
（項目１００）
前記制御放出層が制吐剤をさらに含む、項目９９に記載の二層錠剤。
（項目１０１）
（１）（ａ）約６．５ｍｇ〜約８．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）約１３５ｍｇ〜約１７０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｃ）約１７ｍｇ〜約２３ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース、（ｄ）約１ｍｇ〜約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および（ｅ）約１ｍｇ〜約４ｍｇのステアリン酸を含む制御放出層、ならびに
（２）（ａ）約１１ｍｇ〜約１４ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｃ）約１２ｍｇ〜約１８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および（ｄ）約０．８ｍｇ〜約１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む即放層、を含む二層錠剤。
（項目１０２）
前記制御放出層が、（ｆ）約２９０〜約３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目１０１に記載の二層錠剤。
（項目１０３）
前記有効量のヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩が、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である、項目１０１に記載の二層錠剤。
（項目１０４）
前記制御放出層が、約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１５２ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約２０ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース、約２．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２．７ｍｇのステアリン酸を含み、前記即放層が、約１２．５ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１２１．５ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、項目１０１に記載の二層錠剤。
（項目１０５）
前記制御放出層が、約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目１０１に記載の二層錠剤。
（項目１０６）
（１）有効量の（ａ）ヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいはオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）アセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、および（ｄ）約０．７５ｍｇのナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物。
（項目１０７）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目１０６に記載の組成物。
（項目１０８）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目１０７に記載の組成物。
（項目１０９）
前記制御放出層が、（ａ）ヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいはオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩および（ｂ）アセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記即放層がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、項目１０８に記載の組成物。
（項目１１０）
有効量が、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である、項目１０６に記載の組成物。
（項目１１１）
（１）有効量の（ａ）オキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、および（ｃ）ナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルからなる組成物。
（項目１１２）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目１１１に記載の組成物。
（項目１１３）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目１１２に記載の組成物。
（項目１１４）
前記制御放出層がオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記即放層がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、項目１１３に記載の組成物。
（項目１１５）
前記オキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量が、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である、項目１１１に記載の組成物。
（項目１１６）
（１）有効量の（ａ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）プロポキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）ナプロキセンまたはその薬学的に許容可能な塩、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルからなる組成物。
（項目１１７）
前記組成物が二層錠剤の形態である、項目１１６に記載の組成物。
（項目１１８）
前記二層錠剤が制御放出層および即放層を含む、項目１１７に記載の組成物。
（項目１１９）
前記制御放出層がプロポキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記即放層がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、項目１１８に記載の組成物。
（項目１２０）
有効量が、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である、項目１１６に記載の組成物。
（項目１２１）
有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）制吐剤または抗ヒスタミン、および（ｃ）刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法。
（項目１２２）
有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）制吐剤、および（ｃ）刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、片頭痛を治療または防止する方法。
（項目１２３）
有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、および（ｂ）制吐剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、頭痛を治療または防止する方法。
（項目１２４）
前記頭痛が、片頭痛、群発性頭痛、または持続性片側性頭痛である、項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
前記頭痛が、慢性頭痛、緊張性頭痛、または慢性緊張性頭痛である、項目１２３に記載の方法。
（項目１２６）
有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）制吐剤、および（ｃ）非オピオイド鎮痛剤を、必要とする被験体に投与する工程を含み、前記被験体が約６５歳以上である、疼痛の治療方法。
（項目１２７）
有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤および（ｂ）制吐剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、羞明を治療または防止する方法。
（項目１２８）
前記羞明が片頭痛に関連する、項目１２７に記載の方法。
（項目１２９）
（１）有効量の（ａ）トリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩および（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを、必要とする被験体に投与する工程を含む、頭痛を治療または防止する方法。
（項目１３０）
前記トリプタンがスマトリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩である、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
前記頭痛が片頭痛である、項目１２９に記載の方法。
（項目１３２）
（１）有効量の（ａ）オピオイド鎮痛剤、（ｂ）Ｃｏｘ−２阻害剤、抗鬱剤、抗痙攣剤、抗コリン作用剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト剤、麻酔剤、またはα_２−アドレナリン受容体アゴニスト剤、（ｃ）オピオイドアンタゴニスト剤、（ｄ）前記オピオイド剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法。
（項目１３３）
（１）約６．５ｍｇ〜約８．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩および約２９０〜約３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたは薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｓａｌｔ）を含む制御放出層および（２）約１１ｍｇ〜約１４ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｓａｌｔ）を含む即放層を含む二層錠剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法。
（項目１３４）
（１）有効量の（ａ）オキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩および（ｂ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、ならびに（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む二層錠剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法。
（項目１３５）
（１）（ａ）約６．５ｍｇ〜約８．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）約２９０〜約３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）約１３５ｍｇ〜約１７０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｄ）約１７ｍｇ〜約２３ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース、（ｅ）約１ｍｇ〜約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および（ｆ）約１ｍｇ〜約４ｍｇのステアリン酸を含む制御放出層、および
（２）（ａ）約１１ｍｇ〜約１４ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｃ）約１２ｍｇ〜約１８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および（ｄ）約０．８ｍｇ〜約１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む即放層
を含む二層錠剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法。
（項目１３６）
（１）有効量の（ａ）プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）プロポキシフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）ナプロキセンまたはその薬学的に許容可能な塩、および（２）薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルからなる組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法。
（項目１３７）
（１）（ａ）約７．５ｍｇの重酒石酸ヒドロコドン、（ｂ）約１５０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｃ）約２０ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース、（ｄ）約３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および（ｅ）約３ｍｇのステアリン酸を含む制御放出層、および
（２）（ａ）約１２．５ｍｇの塩酸プロメタジン、（ｂ）約１２０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｃ）約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および（ｄ）約１．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む即放層
を含む二層錠剤。
（項目１３８）
前記制御放出層が約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む、項目１３７に記載の二層錠剤。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】図１は、例としての標準液のクロマトグラフを示す。

【図2】図２は、本発明の錠剤の１つの実施形態を示す。Ａ．錠剤の上面図を示す（角括弧中の数字は単位がｍｍの測定値を示し、角括弧中にない数字の単位はインチである）、Ｂ．錠剤の側面図を示す（角括弧中の数字は単位がｍｍの測定値を示し、角括弧中にない数字の単位はインチである）。

【図3】図３は、希釈ブランクおよび標準液のクロマトグラフの例を示す。

【図4】図４は、本発明の組成物の溶出クロマトグラフの例を示す。

【図5】図５は、本発明の組成物の溶出放出プロフィールの例を示す。

【発明を実施するための形態】

【0034】

発明の詳細な説明
全ての特許、刊行物、および本明細書中で言及した文献はその全体が参考として援用される。

【0035】

本発明は、一般に、以下にさらに記載するように、必要とする被験体の１つまたは複数の容態を緩和、寛解、または除去する治療薬として有用な複数の薬学的に活性な薬剤を含む組成物に関する。

【0036】

本発明の組成物と併せて使用する場合、「有効量」は、必要とする被験体で治療結果を得るのに十分な量である。例えば、治療結果には、被験体による疼痛、嘔気、または嘔吐の治療または防止が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0037】

オピオイド鎮痛剤のみまたは組み合わせと併せて使用する場合、「有効量」は、アンタゴニスト剤が１つまたは複数の本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて提供される、疼痛の治療または防止に有効な量である。１つの実施形態では、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤は制吐薬である。

【0038】

制吐剤と併せて使用する場合、「有効量」は、１つまたは複数の本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤に関連する１つまたは複数の有害作用の防止、軽減、または消失に有効な量である。種々の実施形態では、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤には、オピオイド鎮痛薬および／または非オピオイド鎮痛薬が含まれるが、これらに限定されない。

【0039】

さらなる実施形態では、軽減、防止、または消失されるかかる有害作用には、嘔気または嘔吐の発生が含まれるが、これらに限定されない。さらに、抗ヒスタミンと併せて使用する場合、「有効量」は、嘔気または嘔吐の発生の防止または軽減、またはオピオイド鎮痛薬に関連する有害作用（例えば、オピオイド誘導性の嘔気および嘔吐）の防止または軽減に有効な量である。

【0040】

刺激剤と併せて使用する場合、「有効量」は、刺激剤が投薬処方物のみまたは１つまたは複数の本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤との組み合わせ中に存在する、覚醒を増加させ、またはオピオイド剤の催眠効果を低減するのに有効な量である。種々の実施形態では、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤には、制吐剤およびバルビツール酸塩（ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0041】

バルビツール酸系薬剤（ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ ａｇｅｎｔ）と併せて使用する場合、「有効量」は、単独または１つまたは複数の本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて提供した場合に疼痛を治療または防止するか、鎮静作用、麻酔効果、または沈静効果を得るのに有効な量である。種々の実施形態では、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤には、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、制吐薬、またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

【0042】

オピオイドアンタゴニスト剤と併せて使用する場合、「有効量」は、アンタゴニスト剤が１つまたは複数の本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて提供される、オピオイド鎮痛剤を含む投薬形態の乱用の防止または抑制に有効な量である。種々の実施形態では、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤には、オピオイド剤、非オピオイド鎮痛薬、刺激薬、バルビツール酸塩、またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

【0043】

１つまたは複数の本明細書中に開示の薬剤と併せて使用する場合、「有効量」は、疼痛治療に有用な１つまたは複数の薬剤の総量である。

【0044】

用語「約」は、表示の基準数値±表示の基準数値の１０％を意味する。

【0045】

本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤は、本発明の組成物中で使用することができる。薬学的に活性な薬剤（オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、鎮咳薬（ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、制吐剤、抗ヒスタミン、刺激薬、またはバルビツール酸塩（ｂａｒｂｉｔｕａｔｅ）など）は、その薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。

【0046】

本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、鎮痛剤（例えば、１つの鎮痛薬または２つ、３つ、もしくはそれを超える鎮痛薬）および鎮痛剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤（例えば、１つ、２つ、またはそれを超える抗ヒスタミンまたは制吐薬）を含む。種々の実施形態では、本発明の組成物は、表１または表２に提供した１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤またはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0047】

１つの実施形態では、組成物は、有効量のオピオイド鎮痛剤、有効量の非オピオイド鎮痛剤、および有効量の鎮痛剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤を含む。

【0048】

本発明の別の実施形態では、組成物は制吐薬を含み、約７０〜約８０％の制吐薬が経口投与の約５〜約１０分後の被験体の胃内で溶出する。１つの実施形態では、約１００％の制吐薬は、経口投与の約４０分後、約５０分後、または約６０分後の被験体の胃内で溶出する。１つの実施形態では、制吐薬はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態では、プロメタジン塩は塩酸プロメタジンである。

【0049】

本発明の別の実施形態では、組成物はオピオイド鎮痛薬を含み、約３０％〜約４０％のオピオイド鎮痛薬が経口投与の約５〜約１０分後の被験体の胃内で溶出する。１つの実施形態では、約１００％のオピオイド鎮痛薬は、経口投与の約４０分後、約５０分後、または約６０分後の被験体の胃内で溶出する。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛薬はヒドロコドン、オキシコドン（ｏｘｃｙｃｏｄｏｎｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態では、ヒドロコドン塩は重酒石酸ヒドロコドンであるか、オキシコドン塩は塩酸オキシコドンである。

【0050】

１つの実施形態では、本発明の組成物を、約４〜約６時間毎、約１２時間毎、または約２４時間毎に被験体に投与する。１つの実施形態では、本発明の組成物を１日１回投与する。

【0051】

１つの実施形態では、有害作用を軽減または消失させる薬剤は制吐剤または抗ヒスタミンである。さらなる実施形態では、有害作用の軽減または消失は、オピオイド鎮痛薬に関連する。さらなる実施形態では、有害作用は非オピオイド鎮痛薬に関連する。

【0052】

種々の実施形態では、オピオイド鎮痛剤または非オピオイド鎮痛剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤には、プロメタジン、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、ドンペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、アリザプリド（ａｌｉｚａｐｒｉｄｅ）、シクリジン（ｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ジメンヒドリナート（ｄｉｍｅｎｈｙｄｒｉｎａｔｅ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、カンナビス（ｃａｎｎａｂｉｓ）、ドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）、ナビロン（ｎａｂｉｌｏｎｅ）、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ヒヨスチン（ｈｙｏｓｃｉｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、トリメトベンズアミド（ｔｒｉｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、エメトロール（ｅｍｅｔｒｏｌ）、およびプロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）またはその薬学的に許容可能な塩が含まれるが、これらに限定されない。

【0053】

１つの実施形態では、本発明の組成物は、アセトアミノフェン、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、またはフルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩である非オピオイド鎮痛剤を含む。１つの実施形態では、薬剤はナプロキセンナトリウム（ｎａｐｒｏｘｅｎ ｓｏｄｉｕｍ）またはナプロキセンマグネシウム（ｎａｐｒｏｘｅｎ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ）である。

【0054】

１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩であるチオセミカルバゾン（ｔｈｉｏｓｅｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ）、ｐ−ニトロフェニルヒドラゾン（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｏｎｅ）、ｏ−メチルオキシム（ｏ−ｍｅｔｈｙｌｏｘｉｍｅ）、セミカルバゾン（ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ）、またはビス（メチルカルバマート）誘導体（ｂｉｓ （ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ） ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（上記はそれぞれオピオイド鎮痛剤または誘導体である）である。さらなる実施形態では、オピオイド鎮痛剤は重酒石酸ヒドロコドンまたは塩酸オキシコドンである。

【0055】

別の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、天然に存在するアヘン薬（ｏｐｉａｔｅ）（アヘンケシ中に存在するアルカロイド（ａｌｋａｌｏｉｄ）など）である。１つの実施形態では、天然に存在するアヘン薬は、モルヒネ、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、ナルコチン（ｎａｒｃｏｔｉｎｅ）、パパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）、ナルセイン（ｎａｒｃｅｉｎｅ）、テバイン（ｔｈｅｂａｉｎｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0056】

１つの実施形態では、組成物は、有効量のオピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、および制吐薬（ａｎｔｉｅｍｔｉｃ）または抗ヒスタミンをそれぞれ含み、組成物は、経口投与後、オピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の有効血漿濃度を得る前に抗ヒスタミンの有効血漿濃度を得ることができる。例えば、有効量のオピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、および抗ヒスタミンまたは制吐薬をそれぞれ含む組成物は、後者の抗ヒスタミンまたは制吐薬が約１〜約２０分後に有効血漿濃度が得られ、これは、約２０分後〜約１２時間後であり得る鎮痛薬の有効血漿濃度より実質的に早い。本発明の１つの実施形態では、組成物は、有効量の１つまたは複数の本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤をそれぞれ含む。１つの実施形態では、組成物は、制御放出層および即放層を含む二層錠剤である。

【0057】

１つの実施形態では、約７０％〜約８０％の薬学的に活性な薬剤は、経口投与の約５〜約１０分後に即放層から溶出することができる。別の実施形態では、約７０％〜約８０％の薬学的に活性な薬剤は、溶出液（実施例１５に記載の溶出液など）との接触の約５〜約１０分後に即放層から溶出することができる。

【0058】

別の実施形態では、約１００％の薬学的に活性な薬剤は、経口投与の約４０分後に即放層から溶出することができる。別の実施形態では、約１００％の薬学的に活性な薬剤は、溶出液（実施例１５に記載の溶出液など）との接触の約４０分後に即放層から溶出することができる。

【0059】

別の実施形態では、約３０％〜約４０％の薬学的に活性な薬剤は、経口投与の約５〜約１０分後に制御放出層から溶出することができる。別の実施形態では、約３０％〜約４０％の薬学的に活性な薬剤は、溶出液（実施例１５に記載の溶出液など）との接触の約５〜約１０分後に制御放出層から溶出することができる。

【0060】

別の実施形態では、約９０％の薬学的に活性な薬剤は、経口投与の約６０分後に制御放出層から溶出することができる。別の実施形態では、約９０％の薬学的に活性な薬剤は、溶出液（実施例１５に記載の溶出液など）との接触の約６０分後に制御放出層から溶出することができる。

【0061】

さらに別の実施形態では、約９０〜約１００％の薬学的に活性な薬剤は、経口投与の約４０分後、約５０分後、または約６０分後に即放層から溶出することができる。さらに別の実施形態では、約９０〜約１００％の薬学的に活性な薬剤は、溶出液（実施例１５に記載の溶出液など）との接触の約４０分後、約５０分後、または約６０分後に即放層から溶出することができる。

【0062】

さらに別の実施形態では、約９０〜約１００％の薬学的に活性な薬剤は、経口投与の約４０分後、約５０分後、または約６０分後に制御放出層から溶出することができる。さらに別の実施形態では、約９０〜約１００％の薬学的に活性な薬剤は、溶出液（実施例１５に記載の溶出液など）との接触の約４０分後、約５０分後、または約６０分後に制御放出層から溶出することができる。本発明の組成物の例示的な溶出プロフィールを、図５に示す。

【0063】

種々の実施形態では、組成物は、本明細書中に開示の任意の経口投薬形態の形態であり、丸薬、錠剤、またはカプセルが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、組成物は、即放層および制御放出層を有する二層錠剤の形態であり、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤が即放層中に存在し、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤が制御放出層中に存在する。別の実施形態では、即放層は１つまたは複数の制吐薬を含み、制御放出層は１つまたは複数の本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤（しかし、制吐薬または抗ヒスタミンではない）を含む。さらなる実施形態では、制吐薬または抗ヒスタミンは、即放層および制御放出層の両方に存在する。別の実施形態では、即放層はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態では、プロメタジン塩は塩酸プロメタジンである。別の実施形態では、制御放出層はオピオイド鎮痛薬を含む。さらなる実施形態では、オピオイド鎮痛薬は、ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。１つの実施形態では、ヒドロコドン塩は重酒石酸ヒドロコドンである。別の実施形態では、オキシコドン塩は塩酸オキシコドンである。さらなる実施形態では、制御放出層は、１つまたは複数の非オピオイド鎮痛薬をさらに含む。１つの実施形態では、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩である。１つの実施形態では、組成物は、約５〜約１５キロポンド（ｋｉｌａｐｏｎｄ）の硬度を達成し、厚さは約５、約５．５、約約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または１０ｍｍである。１つの実施形態では、錠剤の硬度は約９．５ キロポンド（ｋｉｌａｐｏｎｄ）である。別の実施形態では、錠剤の硬度は約１２．５ キロポンド（ｋｉｌａｐｏｎｄ）である。キロポンド（ｋｉｌａｐｏｎｄ）および厚さの測定値に関して、０．１小数点の増加は本発明の範囲内であると理解されるであろう。

【0064】

１つの実施形態では、組成物は、被験体への投与の約１分後〜約２０分後に制吐薬の有効血漿濃度を得ることができる。別の実施形態では、制吐薬は、プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である。さらなる実施形態では、塩は塩酸プロメタジンである。

【0065】

種々の実施形態では、組成物は、約１重量％〜約２０重量％の抗ヒスタミン、約１０重量％〜約８０重量％の非オピオイド鎮痛薬、および約１重量％〜約２０重量％のオピオイド鎮痛薬を含む。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミンは、プロメタジン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロペラジン、メトクロプラミド、アリザプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、ヒドロキシジン、カンナビス、ドロナビノール、ナビロン、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、トリメトベンズアミド、エメトロール、またはプロポフォール、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。

【0066】

１つの実施形態では、組成物は、被験体への投与の約１分後〜約２０分後にプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩の有効血漿濃度を得ることができる。

【0067】

１つの実施形態では、有効量のオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、および鎮痛剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤をそれぞれ含む組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む、鎮痛剤の有害作用を軽減または消失させる方法を提供する。

【0068】

１つの実施形態では、有効量のオピオイド鎮痛薬またはその薬学的に許容可能な塩、非オピオイド鎮痛薬またはその薬学的に許容可能な塩、およびオピオイドまたは非オピオイド（ｎｏｎ−ｏｐｉｏｄ）鎮痛剤に関連する有害作用を軽減する薬剤をそれぞれ含む有効量の組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛を治療または防止する方法を提供する。１つの実施形態では、有害作用を軽減する薬剤は制吐薬または抗ヒスタミンである。

【0069】

別の実施形態では、疼痛は、癌、慢性または急性の疼痛、頭痛、慢性頭痛、片頭痛、外科的処置、急性または慢性の物理的傷害、骨折または挫傷、脊髄損傷、炎症性疾患（例えば、膵炎）、非炎症性の神経障害性または機能障害性疼痛、あるいはその組み合わせに関連する。１つの実施形態では、被験体は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類（サル、チンパンジー、またはヒヒなど））である。１つの実施形態では、被験体はヒトである。１つの実施形態では、刺激薬は抗鎮静性を有し、いくつかのオピオイド鎮痛薬処方物に共通の鎮静作用が軽減するとともに被験体の疼痛を緩和することができる。

【0070】

いくつかの実施形態では、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛剤の投与に関連する有害作用の軽減または消失に有用な薬剤は、プロメタジン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロペラジン、メトクロプラミド、アリザプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、ヒドロキシジン、カンナビス、ドロナビノール、ナビロン、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、トリメトベンズアミド、エメトロール、またはプロポフォール、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。

【0071】

組成物は、本明細書中に開示の任意の形態（多層錠剤（例えば、二層錠剤）など）であり得る。１つの実施形態では、多層錠剤は、（ａ）オピオイド鎮痛薬の有害作用を軽減または消失する有効量の薬剤を含む即放層および（ｂ）有効量のオピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤をそれぞれ含む制御放出層を含む二層錠剤である。

【0072】

１つの実施形態では、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛剤の投与に関連する有害作用を軽減または消失させる薬剤は、本発明の組成物中のオピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬よりも実質的に速い速度で被験体に放出される。例えば、１つの実施形態では、オピオイド鎮痛薬の有害作用を軽減または消失させる薬剤の血漿濃度は、経口投与の約３０分後〜約８時間後に達成することができる鎮痛剤の血漿中濃度と比較した場合に経口投与の約１分後〜約２０分後に達成される。種々の実施形態では、本発明の組成物は、オピオイド鎮痛薬または非オピオイド鎮痛薬の投与に関連する有害作用を軽減または消失させる薬剤を含み、この薬剤は、経口投与の約１分後〜約２０分後に有効血漿濃度が得られる。

【0073】

１つの実施形態では、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬に関連する有害作用を軽減または消失させる薬剤は、抗ヒスタミンまたは制吐薬である。種々の実施形態では、上記のように、組成物は、制吐剤（例えば、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンザミド、メトクロプロミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、ドンペリドン、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ）、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビス、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、およびその薬学的に許容可能な塩または混合物が含まれる）を含むことができる。

【0074】

１つの実施形態では、組成物は、有効量のオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、およびオピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬の投与に関連する有害作用を軽減または消失させる薬剤を含む。オピオイドまたは非オピオイド鎮痛剤の有害作用には、嘔気、嘔吐、他の急性胃蠕動、発疹、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、腹痛、異常出血、または紫斑など）、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、軽減または消失される有害作用は、嘔気、嘔吐、便秘、またはその組み合わせである。

【0075】

さらなる実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、またはフェンタニル、あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、非オピオイド鎮痛剤は、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケタプロフェン（ｋｅｔａｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、またはアスピリン、あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、有害作用の防止および／または抑制に有用な薬剤は、例えば、抗ヒスタミン（プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩など）である。本発明の１つの実施形態では、ナプロキセンの薬学的に許容可能な塩はナプロキセンナトリウムである。

【0076】

１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、および有害作用を軽減または消失させる薬剤を、二層錠剤に処方する。

【0077】

１つの実施形態では、二層錠剤は、即放層および制御放出層を含む。別の実施形態では、即放層は表１または表２に開示の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を含み、制御放出層は表１または表２に開示の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を含む。さらなる実施形態では、即放層は制吐薬または抗ヒスタミンを含み、制御放出層はオピオイド鎮痛薬、バルビツール酸塩、刺激薬、トリプタン、またはその組み合わせを含む。例示的な二層錠剤を図２に示す。１つの実施形態では、本発明の二層錠剤は、図２に示す寸法を有する。

【0078】

別の実施形態では、組成物は、有効量の鎮痛剤、鎮咳剤、および鎮痛剤または鎮咳剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤をそれぞれ含む。いくつかの実施形態の下、鎮咳薬も鎮痛薬である。

【0079】

いくつかの実施形態では、組成物は、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および鎮咳剤（ドラセトロン、ドンペリドン、メクリジン、ドロナビノール、ベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）、抗コリン作用薬（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ）、ヒドロコドン、またはオキシコドンなど）、あるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0080】

本発明の１つのさらなる実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、例えば、ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、非オピオイド鎮痛剤は、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、またはアスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、制吐剤は、例えば、５−ＨＴ_３受容体アンタゴニスト（５−ＨＴ_３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、ドーパミンアンタゴニスト（ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、抗ヒスタミン、カンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）、ベンゾジアゼピン、抗コリン作用薬であり、ここで、総制吐剤量のうちの総量以下を即放のために処方する。

【0081】

本発明の別の実施形態は、有効量のオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、およびオピオイド鎮痛剤の有害作用を軽減または消失させる薬剤のそれぞれを、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛の治療方法に関する。

【0082】

本方法により、有害作用（嘔気、嘔吐、他の急性胃蠕動、発疹、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、腹痛、異常出血、または紫斑など）、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制など）のリスクのある集団において鎮痛薬を使用することが可能である。

【0083】

１つの実施形態では、組成物は、有効量のオピオイド鎮痛薬、制吐薬、およびオピオイドアンタゴニスト（ｏｐｉｏｉｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）のそれぞれを含み、組成物は、特にオピオイド鎮痛薬に関連する有害作用を引き起こす傾向のある被験体における嘔吐（特に、重症嘔吐）の代謝結果から防御することができる。嘔吐の代謝結果の例は脱水症である。さらなる実施形態では、本発明の組成物を投与される被験体は、約５５歳以上、約６０歳以上、約６５歳以上、または約７０歳以上である。１つの実施形態では、かかる被験体に投与する組成物は、オピオイド鎮痛薬および１つまたは複数の制吐剤を含む。１つの実施形態では、組成物は、オキシコドン、プロメタジン、およびナルトレキソン、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0084】

種々の実施形態では、本発明の投薬形態は、投与の約１〜約２０分後（約１分後、２分後、３分後、４分後、５分後、６分後、７分後、８分後、９分後、１０分後、１１分後、１２分後、１３分後、１４分後、１５分後、１６分後、１７分後、１８分後、１９分後、２０分後、２１分後、２２分後、２３分後、２４分後、２５分後など）に制吐薬または抗ヒスタミンの有効血漿濃度が得られる。いくつかの実施形態では、放出速度は、鎮痛剤の放出速度と比較して実質的に速い。したがって、１つの実施形態では、被験体への投与後、抗ヒスタミン（例えば、プロメタジン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロペラジン、メトクロプラミド、アリザプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、ヒドロキシジン、カンナビス、ドロナビノール、ナビロン、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、トリメトベンズアミド、エメトロール、またはプロポフォール、あるいはその薬学的に許容可能な塩）が放出されるか、抗ヒスタミンまたは制吐薬の有効血漿濃度がオピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬の放出前に達成される。

【0085】

いくつかの実施形態では、本発明の投薬形態は、投与の約２０分後〜約２４時間後（投与の約２０分後、３０分後、４０分後、５０分後、１時間後、１．２時間後、１．４時間後、１．６時間後、１．８時間後、２時間後、２．２時間後、２．４時間後、２．６時間後、２．８時間後、３時間後、３．２時間後、３．４時間後、３．６時間後、３．８時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、１８時間後、１９時間後、２０時間後、２１時間後、２２時間後、２３時間後、または２４時間後など）に前述のオピオイド鎮痛薬または前述の非オピオイド鎮痛薬の有効血漿濃度が得られる。

【0086】

さらなる実施形態では、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬は、約１時間〜２４時間または１〜３０日間（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間が含まれるが、これらに限定されない）被験体中に有効血漿濃度で存在する。さらに、投薬組成物を、当該分野で公知のパッチ送達系によって投与することができる。

【0087】

１つの実施形態では、組成物は、有効量のオピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛剤、抗ヒスタミン、抗精神病剤（ａｎｔｉ−ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ）、抗不安剤（ａｎｔｉ−ａｎｘｉｅｔｙ ａｇｅｎｔ）、または他のＣＮＳ抑制薬（ＣＮＳ ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）をそれぞれ軽減された投薬量または有害作用（例えば、ＣＮＳ抑制）を低減する投薬量で含む。別の実施形態では、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤の投薬量を、疼痛の重症度および被験体の応答にしたがって調整する。

【0088】

死に至る疾患または慢性容態を有する被験体では、疼痛管理は、被験体の生活の質にかかわる一番の関心事であり得る。

【0089】

これらの被験体によっては、連続使用によってオピオイド鎮痛薬耐性が生じ得る。１つの実施形態では、組成物（有効量のオピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、および抗ヒスタミンをそれぞれ含む組成物など）の成分の量または持続放出特性に合わせて調整する。この実施形態では、オピオイド鎮痛薬耐性を示す被験体の疼痛が緩和されるように調整することができる。１つの実施形態では、組成物中のオピオイド鎮痛薬量を増加させることができる。別の実施形態では、オピオイド鎮痛薬の持続放出特性を、即放性オピオイド鎮痛薬の制御放出オピオイド鎮痛薬に対する比が変化するように調整することができる。

【0090】

１つの実施形態では、組成物は、約１．０ｍｇ〜約２００ｍｇの投薬量範囲のヒドロコドン、オキシコドン、またはその薬学的に許容可能な塩、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの投薬量範囲のアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、および約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの投薬量範囲のプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0091】

別の実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの投薬量範囲のオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、約０．５ｍｇ〜約０．７５ｍｇの投薬量範囲のナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩、および約１２．５ｍｇ〜約５０ｍｇの投薬量範囲のプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0092】

さらに別の実施形態では、組成物は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの投薬量範囲のオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩および約１２．５ｍｇ〜約５０ｍｇの投薬量範囲のプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。これらの組成物を、従来の技術を使用して、所望の投薬間隔（４時間、６時間、９時間、１２時間、または２４時間など）にわたって長期放出するように処方することができる。別の実施形態では、組成物は、約７．５ｍｇのヒドロコドン、約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、および約１２．５ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0093】

別の実施形態では、組成物は、約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、および約１２．５ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0094】

別の実施形態では、組成物は、単一の経口丸薬、錠剤、またはロリポップ、激痛に対処するために安全に倍増することができる投薬レベルを有する形態中で組み合わせて有効量のヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩、有効量のアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、および有効量のプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0095】

さらなる実施形態では、総量以下のプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を、被験体の血流への即放のために処方する。

【0096】

さらなる実施形態では、総量以下のヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、被験体の血流への制御放出のために処方する。

【0097】

種々の実施形態では、被験体を治療するための投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、ゲル、ロリポップ、非経口、脊髄内注入、吸入、鼻内噴霧、経皮貼布、イオン導入、吸収ゲル、液体、液体タンニン酸塩、座剤、注射、Ｉ．Ｖ．点滴、他の処方物、またはその組み合わせ）として薬剤を処方する。

【0098】

別の実施形態では、単回経口投薬形態（錠剤、カプセル、カシェ、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、長期放出カプセル、タンニン酸塩錠、口腔内崩壊錠、多層錠剤、発泡錠、ビーズ、液体、経口懸濁液、咀嚼ロゼンジ、経口液剤、ロゼンジ、ロリポップ、経口シロップ、滅菌包装された粉末（薬学的に許容可能な賦形剤が含まれる）、他の経口投薬形態、またはその組み合わせなど）として薬剤を処方する。

【0099】

別の実施形態では、本発明の組成物は、即放、速放、制御放出、長期放出、他の放出剤形またはパターン、あるいはその組み合わせ中に薬剤を含む。

【0100】

１つの実施形態では、本発明の組成物は、３つの活性薬剤（鬱血除去薬（ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ）、鎮咳薬、去痰薬（ｅｘｐｅｃｔｏｒａｎｔ）、粘液希釈剤（ｍｕｃｕｓ−ｔｈｉｎｎｉｎｇ ｄｒｕｇ）、鎮痛薬、または抗ヒスタミンなど）を含む。例えば、１つの実施形態では、一方の薬剤は鎮咳薬（例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、デキストロルファン（ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）、またはその薬学的に許容可能な塩など）であり、他方の薬剤は鬱血除去薬（例えば、フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）、プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩など）であり、さらに他方の薬剤は去痰薬である。活性薬剤は１つを超えるカテゴリーに適合し得ると認識されるであろう（例えば、ヒドロコドンは鎮咳薬およびオピオイド鎮痛薬である）。

【0101】

本明細書中に開示の任意の実施形態では、本発明の組成物を、本明細書中にさらに記載した１つまたは複数の異なる投薬形態を使用して投与することができる。例えば、複数の活性薬剤を含む組成物を、固体、半固体、マイクロエマルジョン、ゲル、パッチ、または液体の形態で投与することができる。かかる投薬形態を、本明細書中にさらに記載する。かかる投薬形態の例は公知である（米国特許第３０４８５２６号、同第３１０８０４６号、同第４７８６５０５号、同第４９１９９３９号、同第４９５０４８４号に開示の錠剤形態、米国特許第４９０４４７９号、同第６４８２４３５号、同第６５７２８７１号、同第５０１３７２６号に開示のゲル形態、薬学的組成物送達のためのパッチ（米国特許第５７４１５１０号、同第４６２４６６５号、同第４６２６５３９号、同第４８３４９７８号、同第６４６９２２７号、同第５９１９４７９号、同第６２６１５９５号、同第６３０３１４２号、同第６３４１３８７号、同第６４６５００６号、同第６６１３３５０号、同第６７８０４２６号、同第７０９４２２８号、同第６７５６０５３号に開示のものなど）、米国特許第４８０００８３号、同第４５３２１２６号、同第４９３５２４３号、同第６２５８３８０号に開示のカプセル形態、米国特許第４６２５４９４号、同第４４７８８２２号、同第５６１０１８４号に開示の液体形態、または米国特許第４８７１３５３号、同第４９２５４４４号、同第５４８４４０６号に開示のＩ．Ｖ．形態（それぞれ、その全体が本明細書中で参考として援用される）など）。

【0102】

即放は、実質的に投与直後の活性薬剤の放出をいう。１つの実施形態では、即放により、胃への侵入後１〜２０分以内に薬剤が溶出する。全量以下の活性薬剤が溶出し得る。例えば、規定時間内に１００％の薬剤（抗ヒスタミンまたは制吐薬）が溶出し得る。あるいは、約１分間〜約２０分間に全量未満の薬剤が溶出し得る（例えば、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、または９９．９％の薬剤が溶出する）。

【0103】

１つの実施形態では、組成物は、経口投与後約１〜約６時間のＴｍａｘで約０．２ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬの血漿レベルのＣｍａｘを達成することができる量で制吐薬を含む。１つの実施形態では、制吐薬はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は塩酸プロメタジンである。さらなる実施形態では、組成物は、即放層および制御放出層を有する二層錠剤である。なおさらなる実施形態では、制御放出層はオピオイド鎮痛剤または非オピオイド鎮痛剤を含む。さらなる実施形態では、即放層がプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0104】

別の実施形態では、組成物は、経口投与後約２〜約３時間のＴｍａｘで約０．４６ｎｇ／ｍＬの血漿レベルのＣｍａｘを達成することができる量でプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。１つの実施形態では、組成物中の重量基準のプロメタジンまたは薬学的に許容可能な塩の用量は、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇである。別の実施形態では、プロメタジンまたは薬学的に許容可能な塩の用量（組成物中の重量基準）は約１２．５ｍｇである。さらなる実施形態では、組成物は、即放層および制御放出層を有する二層錠剤の形態である。さらに別の実施形態では、プロメタジンまたは薬学的に許容可能な塩は、本発明の二層錠剤の即放層中の唯一の薬学的に活性な薬剤である。１つの実施形態では、プロメタジンは塩酸プロメタジンである。なおさらなる実施形態では、制御放出層はオピオイド鎮痛剤または非オピオイド鎮痛剤を含む。さらなる実施形態では、オピオイド鎮痛薬は、二層錠剤の制御放出層中の唯一の薬学的に活性な薬剤であるか、非オピオイド鎮痛薬は、二層錠剤の制御放出層中の唯一の薬学的に活性な薬剤であるか、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の両方は組成物の唯一の薬学的に活性な薬剤である。

【0105】

別の実施形態では、経口投与の１〜２０分以内に薬剤が溶出する場合に即放が起こる。別の実施形態では、即放により、経口投与の約１時間後以内に実質的に完全に溶出する。１つの実施形態では、本発明の組成物は、約５分間で制吐薬の約８０％が溶出し得る。（例えば、図５）。

【0106】

種々の実施形態では、投与の１〜２０分以内に薬剤が溶出する場合に即放が起こる。被験体の胃内および／または腸内で溶出し得る。別の実施形態では、即放により、被験体への投与の約１時間後以内に完全またはそれ未満で溶出する。別の実施形態では、即放により、直腸投与の約１時間後以内に完全またはそれ未満で溶出する。本明細書中で考察した溶出プロフィールに関して使用する場合、用語「即放」は、全量以下の投薬形態が溶出することをいう。

【0107】

いくつかの実施形態では、本明細書中にさらに記載するように、即放は吸入によるものであり、その結果、被験体の肺内で溶出する。全量未満の活性薬剤の溶出には、約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３５、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９９％の活性薬剤の溶出が含まれるが、これらに限定されない。溶出プロフィールの測定方法は公知である（例えば、以下の実施例１５）。

【0108】

本発明の組成物に関して、「制御放出」は、投薬形態が被験体に投与された後の特定の所望の時点での投薬形態からの少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤の放出をいう。一般に、制御放出には、徐放、そうでなければ完全な放出が含まれる。所望の時点および指定された時点での胃内の突発性の放出および総放出または腸溶コーティングなどを使用した腸内の放出の両方が制御放出と見なされる。所定の時間または消化管内の所定の場所で制御放出が起こり得る。通常の錠剤の嚥下などの場合の受動的な無制御の過程であることを意味しない。例には、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，７３３，５５６号、同第５，８７１，７７６号、同第５，９０２，６３２号、および同第５，８３７，２８４号（それぞれ、その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のものが含まれるが、これらに限定されない。

【0109】

制御放出投薬形態は、その放出を開始し、長期間にわたって放出し続ける。放出はほぼすぐに開始され得るか、持続し得る。放出は、一定であり得るか、経時的に増減し得るか、律動的であり得るか、連続的であり得るか、断続的であり得る。しかし、一般に、制御放出投薬形態からの少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤の放出は、通常の受動放出錠剤として摂取した薬物の放出時間を超えるであろう。したがって、例えば、非コーティングアスピリン錠の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤の全てが、例えば、４時間以内に放出されるべきである一方で、制御放出投薬形態はより少量のアスピリンを６時間、１２時間、またはそれより長い時間にわたって放出することができる。本明細書中に記載の組成物および方法による制御放出は、一般に、６時間以上（１２時間以上など）放出することを意味する。

【0110】

長期放出（すなわち、徐放）は、所望のプロフィールにしたがって長期間にわたって薬剤が放出される、組成物または投薬形態からの薬剤の放出をいう。１つの実施形態では、制御放出により、胃への侵入後２０〜７２０分以内に薬剤が溶出する。別の実施形態では、嚥下後２０〜７２０分以内に薬剤が溶出する場合に制御放出が起こる。別の実施形態では、腸への侵入後２０〜７２０分以内に薬剤が溶出する場合に制御放出が起こる。別の実施形態では、制御放出により、投与の少なくとも１時間後に実質的に完全に溶出する。別の実施形態では、制御放出により、経口投与の少なくとも１時間後に実質的に完全に溶出する。別の実施形態では、制御放出により、直腸投与の少なくとも１時間後に実質的に完全に溶出する。例えば、制御放出組成物は、所定のプロフィールにしたがって、長期間にわたって被験体に薬剤を送達させることが可能である。かかる放出速度により、長期間にわたって治療的に有効な薬剤レベルを得ることができ、それにより、従来の急速放出投薬形態と比較して薬理学的または診断的応答期間がより長くなる。かかるより長い応答期間により、即放投薬量を使用して達成されない多数の固有の利点が得られる。慢性疼痛治療のための鎮痛薬の使用では、従来の短期間作用性処方物の代わりに制御放出処方物を使用することができる。本明細書中で考察した溶出プロフィールと併せて使用する場合、用語「制御放出」は、本明細書中に記載の方法および組成物にしたがって作製した全量以下の投薬形態が１時間を超えた期間にわたって活性薬剤を送達させることを意味する。

【0111】

１つの実施形態では、制御放出は、ある期間後に放出が起こる所望のプロフィールに従って薬剤が放出される、組成物または投薬形態からの薬剤の遅延放出をいう。

【0112】

制御放出経口投薬形態中に存在する場合、本明細書中に記載の組成物を、即放形態よりも実質的に低い１日投薬量で投与することができる。類似の１日投薬量レベルで、制御放出性の経口固体投薬形態は、即放形態よりも疼痛を緩和することができる。

【0113】

二層錠剤
本発明の１つの実施形態では、本発明は、二層錠剤などの多層錠剤に関する。１つの実施形態では、二層錠剤は、（ａ）即放層および（ｂ）制御放出層を含む。種々の実施形態では、即放層または制御放出層は１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を含む。１つの実施形態では、本発明の二層錠剤の硬度は約７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、または１５キロポンド（ｋｉｌａｐｏｎｄ）（ｋｐ）である。１つの実施形態では、二層錠剤の硬度は約９．５ｋｐである。さらなる実施形態では、本発明の二層錠剤の厚さは約５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０ｍｍである。キロポンド（ｋｉｌａｐｏｎｄ）および厚さの測定に関して、０．１小数点の増加が本発明の範囲内であると理解されるであろう。本発明の二層錠剤の限定されない例を図２に示す。種々の実施形態では、錠剤は、四角形、管状、長方形（例えば、図２）、円形、卵形、またはカプセル形態であり得る。

【0114】

種々の実施形態では、本発明の二層錠剤により、有効量の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤が、経口投与後約４〜約６時間、経口投与後約１２時間、経口投与後約２４時間、または投与後４８時間にわたって得られる。種々の実施形態では、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤は、４〜６時間、１２時間、２４時間、または４８時間の投与間隔で得られた。したがって、本発明の二層錠剤は、任意の１つまたは複数の本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤を上記投与間隔で得ることができる。

【0115】

１つの実施形態では、組成物はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、約７０〜約８０％のプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩は経口投与の約５〜約１０分後の被験体の胃内で溶出する。１つの実施形態では、プロメタジンは塩酸プロメタジンである。

【0116】

１つの実施形態では、組成物はヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、約３０〜約６０％のヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩は経口投与の約５〜約１０分後の被験体の胃内で溶出する。

【0117】

１つの実施形態では、ヒドロコドン塩は重酒石酸ヒドロコドンである。１つの実施形態では、組成物はアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、５０％〜約７０％のアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩は経口投与の約５〜約１０分後の被験体の胃内で溶出する。

【0118】

１つの実施形態では、組成物はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、組成物中の少なくとも９０％の薬学的に活性な薬剤は経口投与の約４５分後の被験体の胃内で溶出する。１つの実施形態では、組成物は即放層および制御放出層を含む二層錠剤である。

【0119】

１つの実施形態では、即放層は、唯一の薬学的に活性な薬剤としてプロメタジンまたは薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態では、制御放出層は、唯一の薬学的成分としてヒドロコドンまたは薬学的に許容可能な塩およびアセトアミノフェンまたは薬学的に許容可能な塩を含む。

【0120】

さらに別の実施形態では、制御放出層は、唯一の薬学的に活性な薬剤としてオピオイド鎮痛薬または非オピオイド鎮痛薬を含む。別の実施形態では、制御放出層は、唯一の薬学的に活性な薬剤としてオピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含む。別の実施形態では、即放層は、唯一の薬学的に活性な薬剤として制吐薬または刺激薬を含む。別の実施形態では、即放層は、唯一の薬学的に活性な薬剤として制吐薬および刺激薬を含む。

【0121】

即放層
１つの実施形態では、即放層は、即放層中に含まれる約７０〜約８０％の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を経口投与の約５〜約１０分後の被験体の胃内で放出することができる。１つの実施形態では、即放層は、即放層中に含まれる約９０〜約１００％の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を約４０分後の被験体の胃内で放出することができる。

【0122】

１つの実施形態では、即放層中の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤は制吐薬である。１つの実施形態では、制吐薬はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態では、制吐薬は塩酸プロメタジンである。

【0123】

１つの実施形態では、即放層は２つ以上の薬剤（制吐薬および刺激薬が含まれる）を含む。

【0124】

いくつかの実施形態では、即放層は、１つまたは複数の賦形剤（ケイ化微結晶性セルロース（例えば、ＨＤ９０）、クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、ステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない）を含む。１つの実施形態では、即放層の総層重量は、約１００〜約３００ｍｇ（約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇなど）である。

【0125】

１つの実施形態では、即放層は、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０．５ｍｇ〜２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。なおさらなる実施形態では、即放層は、約１０〜約１５ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態では、即放層は、約１２．５ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は塩酸プロメタジンである。

【0126】

１つの実施形態では、即放層は、約１２．５ｍｇの塩酸プロメタジン、約１２１．５ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0127】

１つの実施形態では、有効量の重酒石酸ヒドロコドン、アセトアミノフェン、および塩酸プロメタジンをそれぞれ含む組成物は、有効血漿濃度の各薬学的に活性な成分が約５分間〜約３０分間被験体中に存在するように被験体の胃内で溶出することができる。

【0128】

制御放出層
１つの実施形態では、制御放出層は、制御放出層中に含まれる約３０〜約４０％の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を経口投与の約５〜約１０分後の被験体の胃内で放出することができる。別の実施形態では、制御放出層は、約９０％の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を経口投与の約４０分後に放出することができる。

【0129】

いくつかの実施形態では、制御放出層は、１つまたは複数の賦形剤（ケイ化微結晶性セルロース（例えば、ＨＤ９０）、クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、ステアリン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない）を含む。１つの実施形態では、制御放出層の総層重量は、約１００〜約３００ｍｇ（約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇなど）である。

【0130】

１つの実施形態では、制御放出層は、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのヒドロキシルメチルプロピルセルロース、約０．５ｍｇ〜５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約０．５ｍｇ〜約５ｍｇのステアリン酸を含む。

【0131】

１つの実施形態では、制御放出層は、約１５２ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約２０ｍｇのヒドロキシルメチルプロピルセルロース、約２．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、約２．７５ｍｇのステアリン酸、約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。なおさらなる実施形態では、制御放出層は、約５ｍｇ〜約１２．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。１つの実施形態では、制御放出層は、約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態では、オピオイド鎮痛薬はオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩である。１つの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は塩酸オキシコドンである。別の実施形態では、ヒドロコドンの薬学的に許容可能な塩は重酒石酸ヒドロコドンである。

【0132】

なおさらなる実施形態では、制御放出層は、約２９０ｍｇ〜約３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む。１つの実施形態では、制御放出層は、約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0133】

１つの実施形態では、即放層は塩酸プロメタジンを含み、制御放出層は重酒石酸ヒドロコドンを含む。別の実施形態では、制御放出層は、非オピオイド鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）をさらに含む。

【0134】

１つの実施形態では、制御放出層の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤はオピオイド鎮痛薬である。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛薬は、ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。１つの実施形態では、即放層は全層重量の約１５０ｍｇであり、制御放出層は全重量の約５５０ｍｇである。

【0135】

さらに、１つの実施形態では、制御放出層は、約３２５ｍｇのアセトアミノフェン、約７．５ｍｇの重酒石酸ヒドロコドン、約１５２ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約２０ｍｇのヒドロキシルメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、約２．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２．７５ｍｇステアリン酸を含み、即放層は、約１２．５ｍｇの塩酸プロメタジン、約１２１ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0136】

種々の実施形態では、本発明の二層錠剤は、表１または表２中の薬学的に活性な薬剤の組み合わせを含むことができ、ここで、制御放出層は、１つまたは複数のオピオイド鎮痛剤、トリプタン剤、非鎮痛剤、バルビツール酸塩、または刺激薬を含み、即放層は１つまたは複数の刺激薬を含む。

【0137】

１つの実施形態では、刺激薬は、即放層中、制御放出層中、または両方に存在し、即放層は１つまたは複数の制吐薬または抗ヒスタミンを含み、制御放出層は１つまたは複数の非オピオイド鎮痛薬を含む。さらに、二層化錠剤のいずれかの層は、１つまたは複数の本明細書中に開示の抗乱用剤（ａｎｔｉ−ａｂｕｓｅ ａｇｅｎｔ）を含むことができる。

【0138】

１つの実施形態では、本発明の二層錠剤は、制御放出層中の唯一の薬学的に活性な薬剤として１つまたは複数の鎮痛剤を含む制御放出層を含む。別の実施形態では、本発明の二層錠剤は、即放層中の唯一の薬学的に活性な薬剤として制吐剤を含む即放層を含む。

【0139】

別の実施形態では、制御放出層は、１つまたは複数の、ケイ化微結晶性セルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸をさらに含む。別の実施形態では、即放層は、１つまたは複数の、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムをさらに含む。別の実施形態では、錠剤の硬度は約９．５キロポンドであり、厚さは約６．９〜約７．０ｍｍである。別の実施形態では、ヒドロコドン塩は重酒石酸ヒドロコドンである。別の実施形態では、プロメタジン塩は塩酸プロメタジンである。別の実施形態では、制御放出層は内層であり、即放層は外層である。

【0140】

１つの実施形態では、オピオイド鎮痛薬はオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、１つまたは複数の制吐薬はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態では、有効量は、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である。別の実施形態では、二層錠剤は即放層および制御放出層を含む。別の実施形態では、即放層はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、制御放出層はオキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態では、約７０％のプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩は溶液との接触の約５分後に溶液中に溶出することができ、約３０％のオキシコドンまたは薬学的に許容可能な塩は溶液との接触の約１０分後に溶液中に溶出することができる。別の実施形態では、制御放出層は制吐剤をさらに含む。

【0141】

１つの実施形態では、有効量のヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩は、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である。別の実施形態では、制御放出層は、約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１５２ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約２０ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース、約２．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２．７ｍｇのステアリン酸を含み、即放層は、約１２．５ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１２１．５ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0142】

別の実施形態では、組成物は、有効量のナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む。別の実施形態では、組成物は二層錠剤の形態である。別の実施形態では、モルヒネまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量は、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である。

【0143】

１つの実施形態では、制御放出層は、約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩および約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、さらに、即放層は約１２ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0144】

１つの実施形態では、有効量は、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である。

【0145】

１つの実施形態では、オキシコドンまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量は、被験体への投与直後から約１２時間疼痛を治療または防止するのに有効な量である。

【0146】

組み合わせ処方物
本発明の種々の実施形態は、かかる１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬または１つまたは複数の非オピオイド鎮痛薬に関連する有害作用の軽減に有用な有効量の鎮痛薬および活性薬剤をそれぞれ含む組成物に関する。本発明の組成物についての種々の実施形態を、表１または表２に示す。

【0147】

かかるさらなる活性薬剤には、制吐薬および抗ヒスタミンが含まれる。いくつかの実施形態では、鎮痛薬は、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬（例えば、ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩およびアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩）である。さらなる実施形態では、かかる鎮痛薬の有害作用を軽減させる活性薬剤は、プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である。

【0148】

１つの実施形態では、本発明の組成物により、オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬に関連する有害作用の軽減によって組成物中の鎮痛薬の投薬量をさらに高めることが可能である。例えば、特定の投薬量のオピオイド鎮痛薬に耐えることができない被験体では、有効量のオピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、およびプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩をそれぞれ含む本発明の組成物がオピオイド鎮痛薬に関連する有害作用（例えば、嘔気または嘔吐）を軽減させ、それにより、投与すべき投薬量を増加させることが可能であると考えられる。さらに、単一組成物によって投与することができる。

【0149】

種々の実施形態では、組成物の鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤（ヒドロコドン、オキシコドン、アセチルジヒドロコデイノン（ａｃｅｔｙｌｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｏｎｅ）、ジアモルヒネ、コデイン、ペチジン（ｐｅｔｈｉｄｉｎｅ）、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ブトルファノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）、コデイン、デゾシン（ｄｅｚｏｃｉｎｅ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、ヒドロモルフォン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、酢酸レボメタジル（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ）、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、硫酸モルヒネ、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、オキシモルホン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、プロポキシフェン、レミフェンタニル （ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）、スフェンタニル （ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、またはその薬学的に許容可能な塩など）である。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、またはフェンタニルあるいはその薬学的に許容可能な塩である。

【0150】

別の実施形態では、投薬形態は、オピオイド鎮痛薬および１つまたは複数の制吐薬を含む。別の実施形態では、投薬形態は、本明細書中に開示のヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩および１つまたは複数の制吐薬を含む。

【0151】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、オピオイドアンタゴニスト剤または乱用抑止剤（ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、ナイアシン、ナルトレキソンまたはその薬学的に許容可能な塩など）を含む。組成物は、鎮咳薬（コデイン、またはデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、デキストロルファン（ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）をさらに含むことができる。

【0152】

上記のように、薬学的に活性な薬剤は、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。本明細書中に開示の各薬剤を、その遊離塩基、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、アナログ、および複合体として本発明の組成物中で使用することができる。本発明の種々の実施形態では、組成物中の薬学的に活性な薬剤に関して、薬学的に許容可能な塩には、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩など）、アルカリ土類金属（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機アミン塩（トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩など）、有機酸塩（ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、および酒石酸塩など）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩など）、およびアミノ酸塩（アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ ｓａｌｔ）、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒｇｉｎａｔｅ ｓａｌｔ）、およびグルタミン酸塩など）が含まれるが、これらに限定されない。

【0153】

さらに、薬学的に許容可能な塩には、重酒石酸塩、重酒石酸塩水和物、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、重酒石酸ヘミペンタヒドラート、ペンタフルオロプロピオン酸塩、臭化水素酸塩、粘液酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩（二塩基性）、リン酸塩（一塩基性）、酢酸塩三水和物、ビス（ヘプタフルオロ酪酸塩（ｈｅｐｔａｆｕｏｒｏｂｕｔｙｒａｔｅ））、ビス（ペンタフルオロプロピオン酸塩（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））、ビス（ピリジンカルボン酸塩）、ビス（トリフルオロ酢酸塩）、塩酸塩、および硫酸塩五水和物が含まれる。１つの実施形態では、薬剤は、ヒドロコドン、薬学的に許容可能な塩またはそのチオセミカルバゾン、ｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、ｏ−メチルオキシム、セミカルバゾン、またはビス（メチルカルバミン酸塩）である。別の実施形態では、薬剤は、オキシコドン、薬学的に許容可能な塩またはそのチオセミカルバゾン、ｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、ｏ−メチルオキシム、セミカルバゾン、またはビス（メチルカルバミン酸塩）である。さらなる実施形態では、薬剤は、アセトアミノフェン、薬学的に許容可能な塩またはそのチオセミカルバゾン、ｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、ｏ−メチルオキシム、セミカルバゾン、またはビス（メチルカルバミン酸塩）である。別の実施形態では、薬剤は、プロメタジン、薬学的に許容可能な塩またはそのチオセミカルバゾン、ｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、ｏ−メチルオキシム、セミカルバゾン、またはビス（メチルカルバミン酸塩）である。他の代表的な薬学的に許容可能な塩には、例えば、水溶性および水不溶性の塩（酢酸塩、アムソナート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、クラブラリアート、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フィウナラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレソルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、エインボナート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリクラート、スラマート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、および吉草酸塩など）が含まれる。水和物は、薬学的に許容可能な塩の別の例である。

【0154】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、有効量のオピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤をそれぞれ含み、オピオイド鎮痛剤／非オピオイド鎮痛剤は、コデイン／アセトアミノフェン、コデイン／アスピリン、コデイン／ナプロキセン、コデイン／イブプロフェン、ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ヒドロコドン／イブプロフェン、ヒドロコドン／ナプロキセン、ヒドロコドン／アスピリン、オキシコドン／アセトアミノフェン、オキシコドン／アスピリン、オキシコドン／ナプロキセン、オキシコドン／イブプロフェン、プロポキシフェン／アスピリン、プロポキシフェン／イブプロフェン、プロポキシフェン／アセトアミノフェン、またはプロポキシフェン／ナプロキセンであり、ここで、オピオイド鎮痛剤または非オピオイド鎮痛剤は、任意選択的に、その薬学的に許容可能な塩の形態である。１つの実施形態では、ヒドロコドン塩（ｈｙｄｒｏｄｏｃｏｎｅ ｓａｌｔ）は重酒石酸ヒドロコドンであり、オキシコドン塩は塩酸オキシコドンであり、ナプロキセン塩はナプロキセンＮａまたはＭｇである。

【0155】

いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の組成物は、１つまたは複数のオピオイドアンタゴニスト剤、乱用抑止剤、バルビツール酸系薬剤、刺激剤、または制吐剤をさらに含むことができる。

【0156】

したがって、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載のように、組成物は、有効量のオピオイド鎮痛剤（ヒドロコドンまたはオキシコドンあるいはその薬学的に許容可能な塩など）、非オピオイド鎮痛剤（アセトアミノフェンまたはナプロキセンあるいはその薬学的に許容可能な塩など）、および有害作用の軽減または消失に有用な活性薬剤（抗ヒスタミン（例えば、プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩）または制吐薬など）を含む。１つの実施形態では、組成物は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤の形態である。さらなる実施形態では、即放層は、１つまたは複数のオピオイド剤、非オピオイド鎮痛剤、および有害作用の軽減または消失に有用な活性薬剤を含む。さらなる実施形態では、制御放出層は、有効量の１つまたは複数のオピオイド剤、非オピオイド鎮痛剤、およびオピオイド鎮痛剤または非オピオイド鎮痛剤の投与に関連する有害作用の軽減または消失に有用な活性薬剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、有効量のオピオイドアンタゴニスト剤または乱用抑止剤をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、ヒドロコドン、オキシコドン、またはその薬学的に許容可能な塩、アセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいはナプロキセンまたはその薬学的に許容可能な塩、およびプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0157】

本発明の組成物中で有用な非オピオイド鎮痛剤の例には、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ）（サリチル酸塩（例えば、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）、サリチル酸コリンマグネシウム（ｃｈｏｌｉｎｅ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サリチル酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）が含まれる）、アリールアルカン酸（ａｒｙｌａｌｋａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（例えば、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセクロフェナク（ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ）、ブロムフェナク（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）が含まれる）、プロフェン（ｐｒｏｆｅｎ）（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、フェンブプロフェン（ｆｅｎｂｕｐｒｏｆｅｎ）、フルビプロフェン、ケタプロフェン、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）が含まれる）、フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）（例えば、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、メクロフェナム酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）が含まれる）、オキシカム（ｏｘｉｃａｍ）（例えば、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ロモキシカム（ｌｏｍｏｘｉｃａｍ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）が含まれる）、ピラゾリジン誘導体（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（例えば、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎ）、アザプロパゾン（ａｚａｐｒｏｐａｚｏｎｅ）、メタミゾール（ｍｅｔａｍｉｚｏｌｅ）、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、スルフィンプラゾン（ｓｕｌｆｉｎｐｒａｚｏｎｅ）が含まれる）またはその薬学的に許容可能な塩など）、Ｃｏｘ−２阻害薬（Ｃｏｘ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）またはその薬学的に許容可能な塩など）、局所鎮痛薬（ｌｏｃａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃ）（リドカイン、メキシレチン（ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩など）、抗うつ薬（ａｎｔｉ−ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）（アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドスレピン（ｄｏｓｕｌｅｐｉｎ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、オピプラモール（ｏｐｉｐｒａｍｏｌ）、プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩など）、非定型の鎮痛薬（オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ）、シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、スコポラミン、アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）またはその薬学的に許容可能な塩など）、抗精神薬（ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）（テトラヒドロカンナビノールまたはその薬学的に許容可能な塩など）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（ＮＭＤＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）（ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、デキストロルファン（ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）、イボガイン（ｉｂｏｇａｉｎｅ）、フェンシクリジン、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、チレタミン（ｔｉｌｅｔａｍｉｎｅ）、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ジゾシルピン（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）、パチガネル（ｐａｔｉｇａｎｅｌ）、レマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）、またはその薬学的に許容可能な塩など）、α_２−アドレナリン受容体アゴニスト（α_２−ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）（クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）またはその薬学的に許容可能な塩など）、および麻酔性を有する合成薬（トラマドールなど）が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、非オピオイド鎮痛剤は、アセトアミノフェン、ナプロキセンまたはその薬学的に許容可能な塩である。

【0158】

オピオイド鎮痛薬または非オピオイド鎮痛薬の投与に関連する有害作用の防止または緩和に有用な薬剤（トリパン（ｔｒｉｐａｎ）、バルビツール酸塩、またはモルヒネ麻酔薬）には、例えば、抗ヒスタミン（受容体サブタイプに従って分類されるヒスタミンアゴニストおよびアンタゴニストが含まれる）が含まれる。

【0159】

かかる抗ヒスタミンには、Ｈ１アゴニストおよびＨ１アンタゴニストが含まれる。Ｈ１アゴニストまたは部分的アゴニストには２−（ｍ−フルオロフェニル）−ヒスタミン（２−（ｍ−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｈｉｓｔａｍｉｎｅ）が含まれ、Ｈ１アンタゴニストには、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、スコポラミン、メピラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、およびトリプロリジン（ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）が含まれる。さらなるアンタゴニスト（その化学構造によってさらに分類することができる）には、エタノールアミン（ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ）、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、およびドキシラミン（ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ））、エチルアミンジアミン（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｄｉａｍｉｎｅ）（ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）およびトリペレンナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ））、ピペラジン誘導体（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）（ジドロキシジン（ｄｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、シクリジン、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、およびメクリジン）、アルキルアミン（ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ）（ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）およびクロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ））、および種々のアンタゴニスト（シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、セトリジン（ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ））が含まれる。Ｈ２アゴニストには、ジマプリット（ｄｉｍａｐｒｉｔ）、インプロミジン（ｉｍｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、およびアムタミン（ａｍｔｈａｍｉｎｅ）が含まれ、Ｈ２アンタゴニスト（胃酸分泌の治療で有用）にはシメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、およびファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）が含まれ、Ｈ３アゴニストにはＲ−α−メチルヒスタミン（Ｒ−ａｌｐｈａ−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ）、イメチット（ｉｍｅｔｉｔ）、およびインメピップ（ｉｍｍｅｐｉｐ）が含まれ、Ｈ３アンタゴニストにはチオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、ヨードフェンプロピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、およびクロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）が含まれ、Ｈ４アゴニストにはクロベンプロピット、イメチット、およびクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）が含まれ、Ｈ４アンタゴニストにはチオペラミドが含まれる。

【0160】

有害作用の防止または抑制に有用な薬剤には、Ｈ１遮断薬（アゼラスチン、ブロムフェニラミン、ブクリジン（ｂｕｃｌｉｚｉｎｅ）、カルビノキサミン、セトリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラチジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、エメダスチン（ｅｍｅｄａｓｔｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、ロラタジン、メクリジン、オロパタジン（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）、フェニンダミン（ｐｈｅｎｉｎｄａｍｉｎｅ）、およびプロモアタジン（ｐｒｏｍｏａｔｈａｚｉｎｅ）など）も含まれ得る。

【0161】

種々の実施形態では、組成物は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれを超える活性薬剤を含む。１つの実施形態では、少なくとも１つの活性薬剤は、制吐薬または抗ヒスタミンである。他の実施形態では、組成物は、プロメタジンまたは薬学的に許容可能な塩を含まない。本明細書中に示すように、組成物は、表１または表２に示す組み合わせで薬学的に活性な薬剤を含むことができる。

【0162】

上記のように、組成物は、制吐剤（例えば、アプレピタント、ドロナビノール、ペルフェナジン、パロノセトロン、トリメチオベンザミド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、ドロペリドール、ハロペリドール、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、カンナビス、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、エメトロール、プロポフォール、および薬学的に許容可能な塩、またはその混合物が含まれる）を含むことができる。

【0163】

別の実施形態では、組成物は、鎮咳剤（例えば、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ノスカピン、エチルモルヒネ（ｅｔｈｙｌ ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、コデイン、カンフル（ｃａｍｐｈｏｒ）、メントール（ｍｅｎｔｈｏｌ）、テオブロミン（ｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）、またはグアイフェネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）などが含まれる）を含むことができる。

【0164】

本発明の種々の実施形態では、組成物は、少なくとも２つの鎮痛薬および表１または表２に開示の１つまたは複数のさらなる薬学的に活性な薬剤を含む。１つの実施形態では、組成物は、１つの抗ヒスタミンまたは制吐薬をさらに含む。

【0165】

いくつかの実施形態では、組成物は刺激剤を含む。本発明の方法および組成物で有用な刺激剤には、アミノフィリン（ａｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、カフェイン（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、ジフィリン（ｄｙｐｈｌｌｉｎｅ）、オキシトリフィリン（ｏｘｉｔｒｉｐｈｙｌｌｉｎｅ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｈｙｌｌｉｎｅ）、アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ベンズフェタミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、デキストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ジエチルプロピオン（ｄｉｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎ）、マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）、メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、メチルフェニデート（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、デクスメチルフェニデート（ｄｅｘｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、ペモリン（ｐｅｍｏｌｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、モダフィニル、アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンジメトリジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒｉｚｉｎｅ）、フェンテラミン（ｐｈｅｎｔｅｒａｍｉｎｅ）、アドラフィニル（ａｄｒａｆｉｎｉｌ）、フェニルプロパノールアミン（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ）、プソイドエフェドリン（ｐｓｕｅｄｏｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、シネフリン（ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ）、アンフェタミニル（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｉｌ）、フルフェノレックス（ｆｕｒｆｅｎｏｒｅｘ）、またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、抗鎮静作用を提供する刺激剤を含む。

【0166】

刺激剤はアンフェタミンであり得る。その例には、メタンフェタミン、レボアンフェタミン（ｌｅｖｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、デキストロアンフェタミン、３，５−メチルオキシアンフェタミン（３，５−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、２，５−ジメトキシ−４−メチルチオアンフェタミン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４− ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、２，５−ジメトキシ−４−エチルチオアンフェタミン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｅｔｈｙｌｔｈｉｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、２，５−ジメトキシ−４−（ｉ）−プロピルチオアンフェタミン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｉ）−ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、２，５−ジメトキシ−４−フェニルチオアンフェタミン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、２，５−ジメトキシ−４−（ｎ）−プロピルチオアンフェタミン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｎ）−ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ブロランフェタミン（Ｂｒｏｌａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、２，５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン（２，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｉｏｄｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン（２，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、２，５−ジメトキシ−４−ブチル−アンフェタミン（２，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−４−ｂｕｔｙｌ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、３，４−ジメチル−２，５−ジメトキシアンフェタミン（３，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、２−フェニルエチルアミン（２−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、プロピルアンフェタミン（ｐｒｏｐｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、エチルアンフェタミン（ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ＭＤＭＡ（３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（３，４−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ））、ＭＤＥＡ（３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−エチルアンフェタミン（３，４−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙ−Ｎ−ｅｔｈｙｌａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ））、ＰＭＡ（ｐ−メトキシアンフェタミン（ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ））、ＤＭＡ（２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（２−（２，４−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ））、ベンズフェタミン、４−ＦＭＰ（パラ−フルオロアンフェタミン（ｐａｒａ−ｆｌｕｏｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ））、または４−ＭＴＡ（４−メチルチオアンフェタミン（４−Ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ））、またはその薬学的に許容可能な塩が含まれるが、これらに限定されない。

【0167】

１つの実施形態では、有効量のオピオイド（ヒドロコドン、プロポキシフェン、フェンタニル、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）および刺激薬（モダフィニル、またはカフェイン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は制吐薬をさらに含む。１つの実施形態では、制吐薬はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である。さらに別の実施形態では、組成物は本明細書中に開示の非鎮痛剤をさらに含む。１つの実施形態では、非オピオイド鎮痛薬は、アセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、あるいはナプロキセンまたはその薬学的に許容可能な塩である。

【0168】

さらなる実施形態では（Ｉｎ ａ ｆｕｒｔｈｅｒ）、組成物は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤の形態であり、ここで、即放層は・・・を含み、そして／または慢性放出層は刺激剤を含む。１つの実施形態では、制御放出層はオピオイド剤を含む。なおさらなる実施形態では、制御放出層は、即放層と比較して、有効量の第２のまたは同一の刺激剤をさらに含む。さらに別の実施形態では、即放層および／または制御放出層は制吐剤をさらに含む。さらなる実施形態では、即放層は、有効量の１つまたは複数のオピオイド剤、刺激剤、および制吐剤を含む。別のさらなる実施形態では、制御放出層は、有効量の１つまたは複数のオピオイド剤、刺激剤、および制吐剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、有効量のオピオイドアンタゴニスト剤または乱用抑止剤をさらに含む。

【0169】

特定の実施形態では、ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩、モダフィニル、またはカフェインあるいはその薬学的に許容可能な塩、および任意選択的にプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。

【0170】

いくつかの実施形態では、組成物はバルビツール酸系活性薬剤を含む。方法および組成物で有用なバルビツール酸系薬剤には、アロバルビタール（Ａｌｌｏｂａｒｂｉｔａｌ）、アルフェナール（Ａｌｐｈｅｎａｌ）、アモバルビタール（Ａｍｏｂａｒｂｉｔａｌ）、アプロバルビタール（Ａｐｒｏｂａｒｂｉｔａｌ）、バルベキサクロン（Ｂａｒｂｅｘａｃｌｏｎｅ）、バルビタール（Ｂａｒｂｉｔａｌ）、ブラロバルビタール（Ｂｒａｌｌｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ブタバルビタール（Ｂｕｔａｂａｒｂｉｔａｌ）、ブタルビタール、ブトバルビタール（Ｂｕｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ブタリロナール（Ｂｕｔａｌｌｙｌｏｎａｌ）、クロチルバルビタール（Ｃｒｏｔｙｌｂａｒｂｉｔａｌ）、シクロバルビタール（Ｃｙｃｌｏｂａｒｂｉｔａｌ）、シクロパール（Ｃｙｃｌｏｐａｌ）、エタロバルビタール（Ｅｔｈａｌｌｏｂａｒｂｉｔａｌ）、フェバルバマート（Ｆｅｂａｒｂａｍａｔｅ）、ヘプタバルビタール（Ｈｅｐｔａｂａｒｂｉｔａｌ）、ヘキセタール（Ｈｅｘｅｔｈａｌ）、ヘキソバルビタール（Ｈｅｘｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール（Ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メタルビタール（Ｍｅｔｈａｒｂｉｔａｌ）、メトヘキシタール（Ｍｅｔｈｏｈｅｘｉｔａｌ）、メチルフェノバルビタール（Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ナルコバルビタール（Ｎａｒｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ネアルバルビタール（Ｎｅａｌｂａｒｂｉｔａｌ）、ペントバルビタール（Ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）、プリミドン（Ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、プロバルビタール（Ｐｒｏｂａｒｂｉｔａｌ）、プロパリロナール（Ｐｒｏｐａｌｌｙｌｏｎａｌ）、プロキシバルバール（Ｐｒｏｘｉｂａｒｂａｌ）、プロキシバルビタール（Ｐｒｏｘｉｂａｒｂｉｔａｌ）、レポサール（Ｒｅｐｏｓａｌ）、セクブタバルビタール（Ｓｅｃｂｕｔａｂａｒｂｉｔａｌ）、セコバルビタール（Ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）、シグモダール（Ｓｉｇｍｏｄａｌ）、タルブタール（Ｔａｌｂｕｔａｌ）、チアルバルビタール（Ｔｈｉａｌｂａｒｂｉｔａｌ）、チアミラール（Ｔｈｉａｍｙｌａｌ）、チオバルビタール（Ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔａｌ）、チオブタバルビタール（Ｔｈｉｏｂｕｔａｂａｒｂｉｔａｌ）、チオペンタール（Ｔｈｉｏｐｅｎｔａｌ）、バロファン（Ｖａｌｏｆａｎｅ）、ビンバルビタール（Ｖｉｎｂａｒｂｉｔａｌ）、ビニルビタール（Ｖｉｎｙｌｂｉｔａｌ）、１，３−ジメトキシメチル５，５−ジフェニル−バルビツール酸（１，３−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ）（ＤＭＭＤＰＢ）、１−モノメトキシメチル５，５−ジフェニルバルビツール酸（１−ｍｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ）（ＭＭＭＤＰＢ）、ジフェニル−バルビツール酸（ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ）（ＤＰＢ）、およびその前駆体、誘導体、およびアナログ、またはその組み合わせおよびその薬学的に許容可能な塩が含まれるが、これらに限定されない。

【0171】

別の実施形態では、有効量のオピオイド剤（ヒドロコドン、プロポキシフェン、フェンタニル、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）、非オピオイド剤（アセトアミノフェン、またはナプロキセン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）、バルビツール酸系薬剤（ブタルビタールまたはその薬学的に許容可能な塩など）、および任意選択的に制吐薬（プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩など）を含む組成物を提供する。

【0172】

さらなる実施形態では、組成物は二層錠剤の形態であり、ここで、組成物は、有効量のオピオイド剤、非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、および制吐剤をそれぞれ含む。１つの実施形態では、二層錠剤は即放層および制御放出層を含む。さらなる実施形態では、即放層は、有効量の１つまたは複数のオピオイド剤、非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、および制吐剤を含む。別のさらなる実施形態では、制御放出層は、有効量の１つまたは複数のオピオイド剤、バルビツール酸系薬剤、非オピオイド鎮痛剤、および制吐剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、有効量のオピオイドアンタゴニスト剤または乱用抑止剤をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩、アセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、ブタルビタールまたはその薬学的に許容可能な塩、および任意選択的にプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0173】

別の実施形態では、組成物は、有効量のオピオイド剤（ヒドロコドン、プロポキシフェン、フェンタニル、またはオキシコドンあるいはその薬学的に許容可能な塩など）、バルビツール酸系薬剤（ブタルビタールまたはその薬学的に許容可能な塩など）、刺激剤（モダフィニル、またはカフェイン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）、および任意選択的に非オピオイド剤（アセトアミノフェン、またはナプロキセン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）をそれぞれ含む。いくつかの実施形態では、組成物は、制吐薬（プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩など）をさらに含む。

【0174】

１つの実施形態では、かかる組成物は二層錠剤の形態であり、ここで、組成物は、有効量のオピオイド剤、非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、刺激剤、および任意選択的に制吐剤を含む。１つの実施形態では、二層錠剤は即放層および制御放出層を含む。さらなる実施形態では、即放層は、有効量の１つまたは複数のオピオイド剤、非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、刺激剤、および制吐剤を含む。別のさらなる実施形態では、制御放出層は、有効量の１つまたは複数のオピオイド剤、非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、刺激剤、および制吐剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、有効量のオピオイドアンタゴニスト剤または乱用抑止剤をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、ヒドロコドン、プロポキシフェン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩、ブタルビタール、ナプロキセン、カフェイン、またはその薬学的に許容可能な塩、および任意選択的にプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0175】

別の実施形態では、組成物は、有効量のオピオイド剤（ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩）およびバルビツール酸系薬剤（ブタルビタールまたはその薬学的に許容可能な塩など）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、制吐薬（プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩など）をさらに含む。さらなる実施形態では（Ｉｎ ａ ｆｕｒｔｈｅｒ）、組成物は二層錠剤の形態であり、ここで、組成物は、有効量のオピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、および任意選択的に制吐剤をそれぞれ含む。１つの実施形態では、二層錠剤は即放層および制御放出層を含む。さらなる実施形態では、即放層は、有効量の１つまたは複数のオピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、または制吐剤をそれぞれ含む。別のさらなる実施形態では、制御放出層は、有効量の１つまたは複数のオピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、または制吐剤をそれぞれ含む。いくつかの実施形態では（Ｉｎ ｓｏｍｅ）、組成物は、有効量のオピオイドアンタゴニスト剤または乱用抑止剤をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、ブタルビタール、ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および任意選択的にプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0176】

別の実施形態では、組成物は、有効量の非オピオイド剤（アセトアミノフェン、ナプロキセン、またはイブプロフェン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）、バルビツール酸系薬剤（ブタルビタールまたはその薬学的に許容可能な塩など）、および制吐薬（プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩など）を含む。１つの実施形態では、組成物は、約５０ｍｇのブタルビタールまたはその薬学的に許容可能な塩、約３２５ｍｇのＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノールまたはその薬学的に許容可能な塩、および約１２．５ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。１つの実施形態では、プロメタジン塩は塩酸プロメタジンである。

【0177】

別の実施形態では、組成物は、有効量の非オピオイド剤（アセトアミノフェン、ナプロキセン、またはイブプロフェン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）、バルビツール酸系薬剤（ブタルビタールまたはその薬学的に許容可能な塩など）、および刺激剤（モダフィニル、またはカフェイン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）をそれぞれ含む。いくつかの実施形態では、組成物は、制吐薬（プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩など）をさらに含む。さらなる実施形態では、有効量の組成物は二層錠剤の形態であり、ここで、組成物は、有効量の非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、刺激剤、および任意選択的に制吐剤をそれぞれ含む。１つの実施形態では、二層錠剤は即放層および制御放出層を含む。さらなる実施形態では、即放層は、有効量の１つまたは複数の非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、刺激剤、または制吐剤を含む。別のさらなる実施形態では、制御放出層は、１つまたは複数の非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、刺激剤、または制吐剤を含む。特定の実施形態では、組成物は、ブタルビタール、ナプロキセン、カフェイン、またはその薬学的に許容可能な塩、および任意選択的にプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0178】

別の実施形態では、組成物は、有効量のバルビツール酸系薬剤（ブタルビタールまたはその薬学的に許容可能な塩など）、および刺激剤（モダフィニル、またはカフェイン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、制吐薬（プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩など）をさらに含む。別の実施形態では、組成物は二層錠剤の形態であり、ここで、組成物は、有効量のバルビツール酸系薬剤、刺激剤、および任意選択的に制吐剤をそれぞれ含む。１つの実施形態では、二層錠剤は即放層および制御放出層を含む。さらなる実施形態では、即放層は、有効量の１つまたは複数のバルビツール酸系薬剤、刺激剤、または制吐剤をそれぞれ含む。別のさらなる実施形態では、制御放出層は、有効量の１つまたは複数のバルビツール酸系薬剤、刺激剤、または制吐剤をそれぞれ含む。特定の実施形態では、組成物は、ブタルビタールまたはその薬学的に許容可能な塩、カフェインまたはその薬学的に許容可能な塩、および任意選択的にプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0179】

別の実施形態では、組成物は、有効量の非オピオイド剤（イブプロフェン、またはナプロキセン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）および刺激剤（モダフィニル、またはカフェイン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、制吐薬（プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩など）をさらに含む。１つの実施形態では、組成物は二層錠剤の形態であり、ここで、組成物は、有効量の非オピオイド剤、刺激剤、および任意選択的に制吐剤をそれぞれ含む。１つの実施形態では、二層錠剤は即放層および制御放出層を含む。さらなる実施形態では、即放層は、有効量の１つまたは複数の非オピオイド剤、刺激剤、または制吐剤をそれぞれ含む。別のさらなる実施形態では、制御放出層は、有効量の１つまたは複数の非オピオイド剤、刺激剤、または制吐剤をそれぞれ含む。特定の実施形態では、組成物は、ナプロキセンまたはその薬学的に許容可能な塩、カフェインまたはその薬学的に許容可能な塩、および任意選択的にプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0180】

本発明の組成物は、１つまたは複数のβ遮断薬、セロトニン受容体アゴニスト、血管収縮薬、抗血小板剤、抗痙攣薬、トリプタン、麦角、またはカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニスト（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ−ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ （ＣＧＲＰ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）を含むことができる。

【0181】

β遮断薬の非限定的な例は、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アロチノロール（ａｒｏｔｉｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ブトキサミン（ｂｕｔｏｘａｍｉｎｅ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、レボブノロール（ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ）、メピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、およびチモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）である。１つの実施形態では、β遮断薬はプロパノロールである。

【0182】

セロトニン受容体アゴニストの非限定的な例は、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、メスカリン（ｍｅｓｃａｌｉｎｅ）、プシロシビン（ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、トリプタン、またはリセルグ酸ジエチルアミド（ｌｙｓｅｒｇｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ）である。血管収縮薬の非限定的な例は、ムチン酸イソメテプテン（ｉｓｏｍｅｔｈｅｐｔｅｎｅ ｍｕｃａｔｅ）、アンフェタミン、抗ヒスタミン、コカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）、カフェイン、プソイドエフェドリン、エルギン（ｅｒｇｉｎｅ）、メチルフェニデート、プシロシビン、または刺激薬（アムファカイン（ａｍｐｈａｋｉｎｅｓ）（例えば、グルタミン酸作動性（ｇｌｕｔａｇａｔｅｒｇｉｃ）ＡＭＰＡ受容体およびベンゾイルピペリジン誘導体（ｂｅｎｚｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）に有効な薬物）など）である。アンフェタミンおよび抗ヒスタミンの非限定的な例は、上記に開示している。

【0183】

抗血小板剤の非限定的な例は、アセチルサリチル酸（ａｃｅｔｙｌｓａｌｙｃｙｃｌｉｃ ａｃｉｄ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、デフィブロチド（ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）、およびジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）である。

【0184】

抗痙攣薬の非限定的な例は、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ディバプレックス（ｄｉｖａｐｒｅｘ）、フェノバルビタール（ｐｅｈｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メチルフェノバルビタール（ｍｅｔｈｌｙｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メタルビタール、バルベキサクロン、スチリペントール（ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）、クロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロラゼパート（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム（ｎｉｔｒａｚｅｐａｍ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、ニメタゼパム（ｎｉｍｅｔａｚｅｐａｍ）、臭化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、フェルバマート（ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）、プロガビド（ｐｒｏｇａｂｉｄｅ）、チアギャビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、ガバペンチン、プレガバリン（ｐｒｇａｂａｌｉｎ）、エトトイン（ｅｔｈｏｔｏｉｎ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、メフェニトイン（ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、フォスフェニトイン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、パラメタジオン（ｐａｒａｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、トリメタジオン（ｔｒｉｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、エタジオン（ｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、ベクラミンド（ｂｅｃｌａｍｉｎｄｅ）、プリミドン、ブリバラセタム（ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、セレトラセタム（ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ）、エトスクシミド（ｅｔｈｓｕｘｉｍｉｄｅ）、フェンスクシミド（ｐｈｅｓｕｘｉｍｉｄｅ）、メスクシミド（ｍｅｓｕｘｉｍｉｄｅ）、アセタゾールアミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、スルチアム（ｓｕｌｔｈｉａｍｅ）、メタゾラミド（ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、フェネツリド（ｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）、フェナセミド（ｐｈｅｎａｃｅｍｉｄｅ）、バルプロミド（ｖａｌｐｒｏｍｉｄｅ）、バルノクタミド（ｖａｌｎｏｃｔａｍｉｄｅ）、およびその薬学的に許容可能な塩である。

【0185】

カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニストの非限定的な例は、ＭＫ−０９７４、ＣＧＲＰ８−３７、ＢＩＢＮ ４０９６ ＢＳ、キニーネ（ｑｕｉｎｉｎｅ）、ニトロベンズアミド（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、４−オキソブタンアミド（４−ｏｘｏｂｕｔａｎａｍｉｄｅ）、シクロプロパン誘導体（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、およびベンズイミダゾリニルピペリジン（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）である。

【0186】

トリプタンの非限定的な例は、ナラトリプタン、アルモトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エリトリプタン、フロバトリプタン、またはリザトリプタン、あるいはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のトリプタンおよび１つまたは複数の制吐薬を含む経口投薬形態（例えば、二層錠剤）を提供する。１つの実施形態では、トリプタンはスマトリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、および制吐薬はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である。さらなる実施形態では、組成物は制御放出層および即放層を含む二層錠剤であって、ここで、制御放出層は有効量のスマトリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、即放層は有効量のプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。１つの実施形態では、スマトリプタン塩はコハク酸スマトリプタンである。

【0187】

麦角の非限定的な例は、エルゴタミン、メチセルジド、ゾニサミド、およびその薬学的に許容可能な塩である。１つの実施形態では、組成物は、投薬量が約２５ｍｇ〜約１００ｍｇのスマトリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩および投薬量が約１２．５ｍｇ〜約５０ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0188】

種々の実施形態では、本発明の組成物を、表１または表２に開示の活性薬剤および１つまたは複数のβ遮断薬、セロトニン受容体アゴニスト、血管収縮薬、抗血小板剤、抗痙攣薬、トリプタン、麦角アルカロイド、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニストを含む単一投薬形態で投与する。

【0189】

いくつかの実施形態では、単一投薬形態は、１つまたは複数のβ遮断薬、セロトニン受容体アゴニスト、血管収縮薬、抗血小板剤、抗痙攣薬、トリプタン、麦角アルカロイド、またはカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニストを含む１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を含む多層化錠剤である。１つの実施形態では、多層錠剤は少なくとも１つの即放層および少なくとも１つの制御放出層を含む。本発明の組成物を、本明細書中に開示の他の投薬形態を使用して投与することができる。

【0190】

さらに他の実施形態では、本発明の本明細書中に開示の１つまたは複数の活性薬剤（例えば、表１または表２）を含む組成物を、１つまたは複数のβ遮断薬、セロトニン受容体アゴニスト、血管収縮薬、抗血小板剤、抗痙攣薬、トリプタン、麦角アルカロイド、またはカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニストの投与前、同時、投与後に投与する。いくつかの実施形態では、本発明の疼痛を治療または防止する方法は、有効量の１つまたは複数のβ遮断薬、セロトニン受容体アゴニスト、血管収縮薬、抗血小板剤、抗痙攣薬、トリプタン、麦角、またはＣＧＲＰ受容体アンタゴニストを投与する工程をさらに含む。

【0191】

投薬量
種々の実施形態では、本発明の組成物は、同一または異なる投薬量の複数の活性薬剤を含む。いくつかの実施形態では、鎮痛薬成分は、本明細書中にさらに記載のように投薬量を変化させることができ、抗ヒスタミンまたは制吐薬の投薬量を、使用した特定の鎮痛薬に応じて調整することができる。

【0192】

例えば、種々の実施形態では、約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇの用量（

【0193】

【化1】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在するオピオイド鎮痛剤を含む組成物を提供する。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、ヒドロコドン、オキシコドン、またはその塩である。別の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。

【0194】

別の実施形態では、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量（

【0195】

【化2】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する非オピオイド鎮痛薬を含む組成物を提供する。１つの実施形態では、非オピオイド鎮痛剤は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。

【0196】

別の実施形態では、組成物は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量（

【0197】

【化3】

が含まれるが、これらに限定されない）でプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩が存在する制吐薬または抗ヒスタミン剤（例えば、プロメタジン）を含む。１つの実施形態では、制吐薬または抗ヒスタミン剤は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。

【0198】

１つの実施形態では、本発明の組成物は、オピオイド鎮痛剤（ヒドロコドンなど）、薬学的に許容可能な塩またはそのチオセミカルバゾン、ｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、ｏ−メチルオキシム、セミカルバゾン、またはビス（メチルカルバマート）（上記はそれぞれヒドロコドン剤または誘導体である）、アセトアミノフェン、およびプロメタジン、またはその塩を含む。さらに、オピオイド鎮痛剤は、約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲（

【0199】

【化4】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。

【0200】

さらに、種々の実施形態では、本発明の組成物は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲（

【0201】

【化5】

が含まれるが、これらに限定されない）で組成物中に存在するアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。さらに、プロメタジンまたはその塩は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量（

【0202】

【化6】

が含まれるが、これらに限定されない）で組成物中に存在する。１つの実施形態では、ヒドロコドンまたはその塩、アセトアミノフェンまたはその塩、およびプロメタジンまたはその塩は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。別の実施形態では、即放層はプロメタジンまたはその塩を含み、制御放出層はヒドロコドンまたはその塩およびアセトアミノフェンまたはその塩を含む。

【0203】

種々の実施形態では、本発明の組成物は、オピオイド鎮痛剤（ヒドロコドン、オキシコドン、またはその薬学的に許容可能な塩など）、アセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩およびプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、ここで、組成物は、各薬剤（オピオイド鎮痛剤：アセトアミノフェンまたはその塩：プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩）を、約（１〜２）：（４０〜４５）：（１〜２）の重量比（約

【0204】

【化7】

など）で含む。例えば、１つの実施形態では、ヒドロコドンまたはその塩：アセトアミノフェンまたはその塩：プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩についての各活性薬剤量の比は、それぞれ、約（１）：（４３．３３）：（１．６７）である。１つの実施形態では、ヒドロコドン、アセトアミノフェン、またはプロメタジンの薬学的に許容可能な塩を提供する。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤（ヒドロコドンまたはオキシコドンまたはその塩など）、アセトアミノフェンまたはその塩、およびプロメタジンまたはその塩は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。

【0205】

別の実施形態では、組成物は、オキシコドン、薬学的に許容可能な塩またはそのチオセミカルバゾン、ｐ−ニトロフェニルヒドラゾン、ｏ−メチルオキシム、セミカルバゾン、またはビス（メチルカルバマート）（上記はそれぞれヒドロコドン剤または誘導体である）、アセトアミノフェンまたはその塩、およびプロメタジンまたはその塩を含む。さらに、オキシコドンまたはその塩は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲（

【0206】

【化8】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。さらに、アセトアミノフェンまたはその塩は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲（

【0207】

【化9】

が含まれるが、これらに限定されない）である。組成物は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの抗ヒスタミン（例えば、プロメタジンまたはその塩）（

【0208】

【化10】

が含まれるが、これらに限定されない）をさらに含むことができる。１つの実施形態では、オキシコドンまたはその塩、アセトアミノフェンまたはその塩、およびプロメタジンまたはその塩は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。

【0209】

１つの実施形態では、組成物は、プロメタジンまたはその塩を１２．５ｍｇ含む。１つの実施形態では、本発明の組成物は、オキシコドンまたはその塩、アセトアミノフェンまたはその塩、およびプロメタジンまたはその塩を含み、ここで、組成物は、それぞれ、約（１〜２）：（４０〜４５）：（１〜２）の重量比で薬剤を含む。１つの実施形態では、オキシコドン、アセトアミノフェン、またはプロメタジンの薬学的に許容可能な塩を提供する。例えば、１つの実施形態では、オキシコドンまたはその塩、アセトアミノフェンまたはその塩、およびプロメタジンまたはその塩についての各活性薬剤の重量比は、それぞれ、約（１）：（４３．３３）：（１．６７）である。１つの実施形態では、本発明の組成物は、抗ヒスタミンの単独投与よりも低い投薬量で抗ヒスタミン（例えば、プロメタジンまたはその塩）を含む。１つの実施形態では、比較的高い投薬量のプロメタジンまたはその塩の使用で認められ得る鎮静を防止する投薬量で組成物中に抗ヒスタミンを準備する。したがって、いくつかの実施形態では、プロメタジンを、

【0210】

【化11】

で準備する。したがって、抗ヒスタミンまたは制吐薬（例えば、プロメタジンまたはその塩）を、オピオイド鎮痛薬または非オピオイド鎮痛薬に関連する有害作用の軽減に有効な投薬量であるが、抗ヒスタミンまたは制吐薬に関連する鎮静を防止するのに相対的に低い十分な投薬量（例えば、被験体の重量を考慮して）で準備することができる。有害作用の例には、急性肝臓毒性、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、腹痛、嘔気、異常出血、または紫斑など）が含まれる。１つの実施形態では、オキシコドンまたはその塩、アセトアミノフェンまたはその塩、およびプロメタジンまたはその塩は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。

【0211】

１つの実施形態では、本発明の組成物は、６〜８ｍｇのヒドロコドンまたはその塩（約６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、または８．０ｍｇなど）、３１０〜３３０ｍｇのアセトアミノフェン（約３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、または３２５ｍｇなど）、および５〜１３ｍｇのプロメタジンまたはその塩（約１０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０，ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５ｍｇなど）を含む。さらなる実施形態では、ヒドロコドン、アセトアミノフェン、またはプロメタジンの薬学的に許容可能な塩を提供する。ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを、所望の投薬間隔にわたって長期放出するための従来の技術を使用して処方することができる。全てまたはいくつかのプロメタジンを、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンに関連する一般的な有害作用（嘔気、嘔吐、他の急性胃蠕動、発疹、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、腹痛、異常出血、または紫斑など）、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制が含まれる）の寛解を補助するための即放のために処方することができる。１つの実施形態では、ヒドロコドン、アセトアミノフェン、およびプロメタジンは、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。

【0212】

１つの実施形態では、本発明の組成物は、１重量％〜２０重量％（１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、または２０％など）の抗ヒスタミン、１０重量％〜８０重量％（

【0213】

【化12】

など）の非オピオイド鎮痛薬、および１重量％〜２０重量％（１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、または２０％など）のオピオイド鎮痛薬を含む。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛薬、および抗ヒスタミンは、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。

【0214】

１つの実施形態では、本発明の組成物は、６〜８ｍｇの塩酸オキシコドン（約７．５ｍｇなど）、３１０〜３３０ｍｇのアセトアミノフェン（約３２５ｍｇなど）、および６〜１５ｍｇの塩酸プロメタジン（約１２．５ｍｇなど）を含む。塩酸オキシコドンおよびアセトアミノフェンを、所望の投薬間隔にわたって長期放出するための従来のテクノロジーを使用して処方することができる。全てまたはいくつかのプロメタジンを即放のために処方することができる。１つの実施形態では、組成物は、塩酸プロメタジンを含む即放層および制御放出層を含む二層錠剤の形態であり、制御放出層はアセトアミノフェンおよびオキシコドンまたはその塩を含む。

【0215】

１つの実施形態では、制吐剤（プロメタジンまたはその塩など）を含む本明細書中に開示の組成物の投与により、被験体において転帰（オピオイド剤または非オピオイド剤（塩酸オキシコドン、重酒石酸ヒドロコドン、およびアセトアミノフェンなど）の投与に関連する有害作用の軽減、寛解、または消失など）が得られる。有害作用の軽減、寛解、または消失には、嘔気、嘔吐、他の急性胃蠕動、発疹、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、腹痛、異常出血、または紫斑など）、鎮静、ＣＮＳ抑制、呼吸抑制、またはその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

【0216】

組成物中の活性薬剤の投薬量および濃度を、本明細書中にさらに記載されるように、必要に応じて変化させることができる。被験体および／または治療される容態、および投与経路に応じて、組成物中の活性薬剤を、一般に、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量（例えば、平均的な個体については約２０ｍｇ／日）で投与することができる。投薬量を、投与様式に基づいて調整することができる。典型的な投薬量を、１日１回投与するか、１日複数回投与することができる。

【0217】

勿論、制御放出投薬形態について、規定期間にわたる投与のための単位用量をデザインすることができる。いくつかの実施形態では、単一薬剤または薬剤の組み合わせの投薬量は、約０．０１〜５ｍｇ、１〜１０ｍｇ、５〜２０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、２０〜１００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ、１５０〜３００ｍｇ、２５０〜５００ｍｇ、３００〜６００ｍｇ、または５００〜１０００ｍｇＶ／ｋｇ体重であり得る。服用レベルを、特定の化合物、症状の重症度、および被験体の有害作用に対する感受性の関数として変化させることができる。

【0218】

別の実施形態では、組成物は同一または異なる投薬量の複数の活性薬剤を含み、この組成物は、有効量のオピオイド鎮痛薬、制吐薬または抗ヒスタミン、および刺激薬を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、バルビツール酸塩、非オピオイド活性薬剤、または両方をさらに含むことができる。投薬量を、選択した特定の活性薬剤にしたがって調整することができる。

【0219】

１つの実施形態では、組成物は、有効量のオピオイド鎮痛薬、制吐薬または抗ヒスタミン、および刺激薬を含む。この実施形態では、制吐薬または抗ヒスタミン（例えば、プロメタジンまたはその塩）は、約０．５ｍｇ〜約６０ｍｇ（約

【0220】

【化13】

の用量が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。１つの実施形態では、制吐薬または抗ヒスタミンはプロメタジンまたはその塩である。種々の他の実施形態では、抗ヒスタミンまたは制吐薬は上記のものである。本明細書中に記載するように、いくつかの実施形態では、抗ヒスタミンまたは制吐薬は、即放処方物の成分である。例えば、さらなる実施形態では、即放は、カプセル、錠剤、経皮手段内にあるか、注射、筋肉内投与、または本明細書中に開示の他の手段によって達成される。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤、刺激薬、および抗ヒスタミンは、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。１つの実施形態では、刺激薬および抗ヒスタミンは即放層中に存在し、オピオイド鎮痛剤は制御放出層中に存在する。別の実施形態では、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛薬、刺激薬、および抗ヒスタミンは、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。１つの実施形態では、刺激薬および抗ヒスタミンは即放層中に存在し、オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛薬は制御放出層中に存在する。

【0221】

さらなる実施形態では、本発明の組成物は、有効量のオピオイド鎮痛剤、制吐薬または抗ヒスタミン剤、および刺激剤または非オピオイド剤、または両方を含む。１つの実施形態では、各薬剤は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、５ｍｇ〜３０ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇの用量（約

【0222】

【化14】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤、刺激薬、および抗ヒスタミンは、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。１つの実施形態では、刺激薬および抗ヒスタミンは即放層中に存在し、オピオイド鎮痛剤は制御放出層中に存在する。

【0223】

なおさらなる実施形態では、組成物は、有効量のオピオイド鎮痛薬、刺激薬、および任意選択的に制吐薬または抗ヒスタミンを含む。１つの実施形態では、組成物は、約１ｍｇ〜約３５０ｍｇ、５ｍｇ〜２５ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、２５〜１００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、７５ｍｇ〜３５０ｍｇの用量（約

【0224】

【化15】

が含まれるが、これらに限定されない）で刺激薬を含む。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤、刺激薬、および抗ヒスタミンは、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。１つの実施形態では、刺激薬および抗ヒスタミンは即放層中に存在し、オピオイド鎮痛剤は制御放出層中に存在する。

【0225】

種々の実施形態では、本発明の組成物は、オピオイド鎮痛薬、刺激薬、および制吐薬または抗ヒスタミンを含み、ここで、各オピオイド：刺激薬：制吐薬または抗ヒスタミンの相対重量比は、約（１〜２）：（４０〜４５）：（１〜２）（約

【0226】

【化16】

など）である。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤、刺激薬、および抗ヒスタミンは、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。１つの実施形態では、刺激薬および抗ヒスタミンは即放層中に存在し、オピオイド鎮痛剤は制御放出層中に存在する。

【0227】

別の実施形態では、有効量のオピオイド（ヒドロコドン、フェンタニル、またはオキシコドン、あるいはその塩など）、非オピオイド（アセトアミノフェンまたはそのナプロキセン塩など）、およびバルビツール酸塩（ブタルビタールまたはその塩など）を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、制吐薬（プロメタジンまたはその塩など）をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は刺激剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、バルビツール酸塩は、１ｍｇ〜約３５０ｍｇ、５ｍｇ〜２５ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、２５〜１００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、７５ｍｇ〜３５０ｍｇの用量（約

【0228】

【化17】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。

【0229】

別の実施形態では、組成物は、有効量のオピオイド（ヒドロコドン、フェンタニル、またはオキシコドン、あるいはその塩など）、非オピオイド剤（アセトアミノフェン、またはナプロキセン、あるいはその塩など）、およびバルビツール酸塩（ブタルビタールまたはその塩など）を含む。１つの実施形態では、オピオイド剤（ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその塩など）は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲（

【0230】

【化18】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。さらに、非オピオイド剤（アセトアミノフェン、またはナプロキセン、あるいはその塩など）は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲（

【0231】

【化19】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。さらに、バルビツール酸塩（例えば、ブタルビタールまたはその塩）は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量（

【0232】

【化20】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド剤、およびバルビツール酸系薬剤は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。さらなる実施形態では、二層錠剤は制吐剤（抗ヒスタミンなど）を含む。１つの実施形態では、抗ヒスタミンは即放層中に存在し、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド剤、およびバルビツール酸系薬剤は制御放出層中に存在する。

【0233】

別の実施形態では、有効量のバルビツール酸系薬剤（ブタルビタールまたはその塩など）、非オピオイド剤（アセトアミノフェン、またはナプロキセン、あるいはその塩など）、および刺激剤（カフェインまたはその塩など）を含む組成物を提供する。１つの実施形態では、バルビツール酸系薬剤（ブタルビタールまたはその塩など）は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲（

【0234】

【化21】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。さらに、非オピオイド剤（アセトアミノフェン、またはナプロキセン、あるいはその塩など）は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲（

【0235】

【化22】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。さらに、刺激剤（例えば、カフェイン）は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量（

【0236】

【化23】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。１つの実施形態では、刺激剤、非オピオイド剤、およびバルビツール酸系薬剤は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。１つの実施形態では、刺激薬は即放層中に存在し、非オピオイド鎮痛剤およびバルビツール酸塩は制御放出層中に存在する。さらなる実施形態では、二層錠剤は、制吐剤（抗ヒスタミン（例えば、プロメタジン）など）を含む。１つの実施形態では、刺激薬および抗ヒスタミンは即放層中に存在し、非オピオイド鎮痛剤およびバルビツール酸塩は制御放出層中に存在する。

【0237】

別の実施形態では、有効量のバルビツール酸塩および刺激薬を含む組成物を提供する。１つの実施形態では、組成物は、約１ｍｇ〜約３５０ｍｇ（５ｍｇ〜２５ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、２５〜１００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、７５ｍｇ〜３５０ｍｇなど）の用量（約

【0238】

【化24】

が含まれるが、これらに限定されない）で刺激薬を含む。さらに、バルビツール酸系薬剤（ブタルビタールまたはその塩など）は、約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲（

【0239】

【化25】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。１つの実施形態では、バルビツール酸系薬剤および刺激薬は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤中に存在する。さらなる実施形態では、二層錠剤は、制吐剤（抗ヒスタミン（例えば、プロメタジンまたはその塩）など）をさらに含む。１つの実施形態では、刺激薬および抗ヒスタミンは即放層中に存在し、バルビツール酸系薬剤は制御放出層中に存在する。

【0240】

別の実施形態では、組成物は、有効量の非オピオイド剤（ナプロキセン、またはイブプロフェン、あるいはその塩など）および刺激薬（カフェインまたはその塩など）を含む。いくつかの実施形態では、非オピオイド剤（ナプロキセン、またはイブプロフェン、あるいはその塩など）は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲（

【0241】

【化26】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。これらの実施形態では、組成物は、約１ｍｇ〜約３５０ｍｇ（５ｍｇ〜２５ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、２５〜１００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、または７５ｍｇ〜３５０ｍｇなど）の用量（約

【0242】

【化27】

が含まれるが、これらに限定されない）で刺激薬を含む。１つの実施形態では、非オピオイド剤および刺激薬を、即放層および制御放出層を含む二層錠剤として処方する。１つの例では、ナプロキセンおよびカフェインを二層錠剤中に処方する。１つの実施形態では、カフェインは即放層中に存在し、ナプロキセンは制御放出層中に存在する。

【0243】

１つの実施形態では、本発明の組成物は、有効量のプロポキシフェンまたはその塩および非オピオイド剤（ナプロキセンまたはその塩など）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は制吐薬（プロメタジンまたはその塩など）をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は刺激剤をさらに含む。１つの実施形態では、プロポキシフェンまたはその塩は、約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲（

【0244】

【化28】

が含まれるが、これらに限定されない）で存在する。さらに、非オピオイド剤は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲（

【0245】

【化29】

が含まれるが、これらに限定されない）である。１つの実施形態では、プロポキシフェンまたはその塩およびナプロキセン（ナプロキセンナトリウムまたはナプロキセンマグネシウムなど）は二層錠剤中に存在する。さらなる実施形態では、組成物は、制吐薬または抗ヒスタミン（例えば、プロメタジンまたはその塩）を含む。１つの実施形態では、抗ヒスタミンは即放層中に存在し、プロポキシフェンおよびナプロキセンは制御放出層中に存在する。

【0246】

別の実施形態では、本明細書中に記載の組成物は、約０．５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲（約

【0247】

【化30】

の用量が含まれるが、これらに限定されない）で存在する有効量の制吐薬または抗ヒスタミン（例えば、プロメタジンまたはその塩）を含む。１つの実施形態では、制吐薬または抗ヒスタミンはプロメタジンまたはその塩である。種々の他の実施形態では、抗ヒスタミンまたは制吐薬は、上記の別のものである。本明細書中に記載するように、いくつかの実施形態では、抗ヒスタミンまたは制吐薬は、即放処方物の成分である。例えば、さらなる実施形態では、即放は、ロリポップ、カプセル、錠剤、経皮手段において達成されるか、注射、筋肉内投与、または本明細書中に開示の他の手段によって達成される。

【0248】

投薬形態
経口投薬形態
１つの実施形態では、本発明は、必要な被験体への経口送達のために処方された方法および組成物に関する。１つの実施形態では、口腔または食道中の粘膜層を介して１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤が被験体に送達されるように組成物を処方する。別の実施形態では、胃および／または腸内の粘膜層を介して１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤が被験体に送達されるように組成物を処方する。

【0249】

１つの実施形態では、有効量のオピオイド鎮痛薬（オキシコドン、またはヒドロコドン、あるいはその塩など）、非オピオイド鎮痛薬（アセトアミノフェン、ナプロキセン、またはイブプロフェン、あるいはその塩など）、抗ヒスタミン（プロメタジンまたはその塩など）、および１つまたは複数の本明細書中に記載の放出制御賦形剤を含む調整放出投薬形態（即放、制御放出、または両方など）の組成物を提供する。適切な調整放出投薬ビヒクルには、親水性または疎水性のマトリックスデバイス、水溶性分離層コーティング、腸溶コーティング、浸透圧デバイス、多粒子デバイス、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。組成物は非放出制御賦形剤も含むことができる。

【0250】

別の実施形態では、腸溶コーティングした投薬形態の組成物を提供する。組成物はまた、非放出制御賦形剤も含むことができる。

【0251】

別の実施形態では、発泡投薬形態の組成物を提供する。組成物は非放出制御賦形剤も含むことができる。

【0252】

別の実施形態では、活性薬剤の即放を容易にすることができる少なくとも１つの成分および活性薬剤の制御放出を容易にすることができる少なくとも１つの成分を有する投薬形態の組成物を提供することができる。さらなる実施形態では、投薬形態は、０．１時間から２４時間までに分離する少なくとも２つの連続するパルスの形態で化合物を不連続に放出することができる。組成物は、１つまたは複数の放出制御賦形剤および非放出制御賦形剤（破壊性半透膜および膨潤性物質に適切な賦形剤など）を含むことができる。

【0253】

別の実施形態では、アルカリによって部分的に中和された胃液耐性高分子層状材料を含み、陽イオン交換能および胃液耐性外層を有する反応性中間層中に封入された１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアを含む、被験体への経口投与用の投薬形態の組成物を提供する。

【0254】

１つの実施形態では、組成物は、経口投与のための制御放出カプセルとしての腸溶コーティングした顆粒の形態である。組成物は、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、リン酸水素二ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、およびラウリル硫酸ナトリウムをさらに含むことができる。

【0255】

別の実施形態では、組成物は、経口投与のための制御放出カプセルとしての腸溶コーティングしたペレットの形態である。組成物は、モノステアリン酸グリセリル４０−５０（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ ４０−５０）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＣ（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ ｔｙｐｅ Ｃ）、ポリソルベート８０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）、シュガースフィア（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）、タルク（ｔａｌｃ）、およびクエン酸トリエチル（ｔｒｉｅｔｈｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ）をさらに含むことができる。

【0256】

別の実施形態では、組成物は、経口投与のための腸溶コーティングした制御放出錠剤である。組成物は、カルナウバ蝋（ｃａｒｎａｕｂａ ｗａｘ）、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ジアセチル化モノグリセリド（ｄｉａｃｅｔｙｌａｔｅｄ ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ナトリウムステアリルフマラート（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、タルク、二酸化チタン（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｄｉｏｘｉｄｅ）、および黄色酸化第二鉄（ｙｅｌｌｏｗ ｆｅｒｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）をさらに含むことができる。

【0257】

別の実施形態では、組成物は、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酸化鉄（ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ）、マンニトール、メタクリル酸コポリマー（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリソルベート８０、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、およびクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。

【0258】

本明細書中に提供した組成物は、単回投薬形態または複数回投薬形態であり得る。本明細書中で使用する場合、単回投薬形態は、ヒトまたは非ヒト動物被験体への投与に適切な物理的に個別の単位をいい、個包装されている。各単位用量は、必要な薬学的キャリアまたは賦形剤と合わせて所望の治療効果を得るのに十分な所定量の有効成分を含むことができる。単回投薬形態の例には、アンプル、シリンジ、ならびに個包装された錠剤およびカプセルが含まれるが、これらに限定されない。単回投薬形態を、分割するかその複数を投与することができる。複数回投薬形態は、単一の容器中に包装された複数の同一の単回投薬形態であり、単回投薬形態を個別に投与することができる。複数回投薬形態の例には、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントボトルもしくはガロンボトルが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、複数回投薬形態は異なる薬学的に活性な薬剤を含む。例えば、即放形態（液体形態など）の抗ヒスタミンを含む第１の投薬要素および調整放出形態（即放、制御放出、または長期放出の形態など）であり得るオピオイドおよび／または非オピオイド鎮痛薬を含む第２の投薬要素を含む複数回投薬形態を提供することができる。

【0259】

この例では、一対の投薬要素を単一の単位投薬量にすることができる。１つの実施形態では、複数の単位投薬量を含むキットを提供する。この複数の単位投薬量は、各単位が即放形態（液体形態など）の抗ヒスタミンを含む第１の投薬要素および調整放出形態（即放、制御放出、または両方など）であり得るオピオイド、非オピオイド鎮痛薬、または両方を含む第２の投薬要素を含む。別の実施形態では、キットは説明書一式をさらに含む。なおさらなる実施形態では、抗ヒスタミンはプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、オピオイド鎮痛薬はオキシコドン、またはヒドロコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩であり、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩である。

【0260】

１つの実施形態では、組成物を、経口投与、非経口投与、および局所投与のための種々の投薬形態で処方することができる。組成物を、調整放出投薬形態（即放、遅延放出、長期放出、延長放出、徐放、拍動放出、制御放出、長期放出、加速放出、即時放出、標的化放出、プログラム化放出、および胃貯留投薬形態が含まれる）として処方することもできる。これらの投薬形態を、公知の方法および技術（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２００２；Ｖｏｌ．１２６（その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）にしたがって調製することができる。

【0261】

本発明の種々の実施形態では、組成物は、１つまたは複数の投薬形態で存在する。例えば、組成物を、固体形態または液体形態で投与することができる。固体投薬形態の例には、粉末または顆粒としてカプセルまたは錠剤中に存在するか、圧縮成形によって従来法で形成された錠剤中に存在する個別の単位が含まれるが、これらに限定されない。かかる圧縮錠を、適切な機械における３つ以上の薬剤および薬学的に許容可能なキャリアの圧縮によって調製することができる。成形された錠剤を、任意選択的にコーティングするか溝をつけて錠剤上に刻まれた印を有することができ、オピオイド鎮痛薬（オキシコドンまたはヒドロコドンなど）および／または非オピオイド鎮痛薬（アセトアミノフェンなど）および／または抗ヒスタミン（プロメタジンなど）を即放、実質的な即放、遅滞放出、制御放出、または長期放出させるように処方することができる。さらに、本発明の投薬形態は、当該分野で公知の許容可能なキャリアまたは塩を含むことができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載のものなど）。

【0262】

１つの実施形態では、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を薬学的賦形剤と混合して、本明細書中に記載の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。これらの組成物を「均一」という場合、組成物を錠剤またはカプセルなどの単位投薬形態に再分割することができるように組成物全体に薬物が均一に分散することを意味する。次いで、この固体予備処方組成物を、例えば、約１．０ｍｇ〜約１５ｍｇのオピオイド（ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその薬学的に許容可能な塩など）を含む上記の単位投薬形態型に再分割することができる。

【0263】

組成物を、カプセルまたは錠剤の場合、例えば、水で全体が嚥下させるように処方することができる。嘔気および嘔吐の一般的症状を寛解するための副作用軽減薬（抗ヒスタミンまたは制吐薬など）を含有することは、プロメタジンまたはその塩などが不快感を消失または最小にするという点で有益と考えられる。軽減または消失される有害作用には、嘔気、嘔吐、他の急性胃蠕動、発疹、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、腹痛、異常出血、または紫斑など）、ＣＮＳ抑圧、および呼吸抑圧が含まれるが、これらに限定されない。

【0264】

頻繁に、オピオイドを摂取した被験体は、最初またはその後の用量の摂取直後に起こり得る有害作用（嘔吐が含まれる）を有する。結果として、オピオイド用量の一部がその後に喪失し、被験体および病院または診療所外の被験体の補充投薬量を正確に測定するのが困難になり、任意の代替的な疼痛剤形態を容易に利用できないかもしれない。結果として、嘔吐などの上腹部不快感を経験した被験体はオピオイド鎮痛薬の有利な効果を欠き、嘔吐に関連するさらなる不快感および疼痛が増強される。この問題は、副作用を軽減するプロメタジンまたはその塩の投与によっても解決される。

【0265】

本明細書中に記載の投薬形態を、当業者に周知の過程を使用して製造することができる。例えば、二層化錠剤の製造のために、薬剤を、例えば、高剪断造粒、低剪断造粒、流動層造粒を使用するか、直接打錠のためのブレンドによって１つまたは複数の賦形剤中に均一に分散させることができる。賦形剤には、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）、潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、安定剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、および着色剤（ｃｏｌｏｒａｎｔ）が含まれる。「充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）」とも呼ばれる希釈剤を使用して、打錠のための実用的サイズが得られるように錠剤の嵩を増大させることができる。希釈剤の非限定的な例には、ラクトース、セルロース、微結晶性セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、マンニトール、乾燥デンプン（ｄｒｙ ｓｔａｒｃｈ）、加水分解デンプン（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）、粉糖（ｐｏｗｄｅｒｅｄ ｓｕｇａｒ）、タルク、塩化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、二酸化ケイ素（ｓｉｌｉｃｏｎ ｄｉｏｘｉｄｅ）、酸化チタン（ｔｉｔａｎｉｕｍ ｏｘｉｄｅ）、第二リン酸カルシウム二水和物（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、硫酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、アルミナ（ａｌｕｍｉｎａ）、およびカオリン（ｋａｏｌｉｎ）が含まれる。結合剤は錠剤処方物に粘着性を付与することができ、結合剤を使用して打錠後に錠剤が無傷のままになる手助けをすることができる。適切な結合剤の非限定的な例には、デンプン（ｓｔａｒｃｈ）（トウモロコシデンプン（ｃｏｒｎ ｓｔａｒｃｈ）およびアルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）が含まれる）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、糖（ｓｕｇａｒｓ）（例えば、グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）、デキストロース（ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ラクトース、およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ））、セルロース、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ワックス（ｗａｘ）、天然ゴムおよび合成ゴム（ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｇｕｍ）（例えば、アカシア（ａｃａｃｉａ）、トラガカント（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ））、および合成高分子（ポリメタクリラート（ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）およびポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）など）が含まれる。潤滑剤もまた錠剤製造を容易にすることができ、その非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘナート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈｅｎａｔｅ）、およびポリエチレングリコールが含まれる。崩壊剤は投与後の錠剤崩壊を容易にすることができ、その非限定的な例には、デンプン、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドンなど）、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）またはグリコール酸デンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、クレイ（ｃｌａｙ）、セルロース、およびデンプン、ゴム（ｇｕｍ）など）が含まれる。適切な流動促進剤の非限定的な例には、二酸化ケイ素およびタルクなどが含まれる。安定剤は、薬物分解反応（酸化反応が含まれる）を阻害または遅延させることができる。界面活性剤には、陰イオン性、陽イオン性、両性、または非イオン性の界面活性剤も含まれ得、且つこれらであり得る。必要に応じて、錠剤はまた、非毒性補助剤（ｐＨ緩衝剤（ｐＨ ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、防腐剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）（例えば、抗酸化剤（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ））、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、溶解補助剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、コーティング剤（ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、および香味物質（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）など）を含むことができる。

【0266】

制御放出処方物は、活性薬剤のコーティングもしくは一過性の結合またはその溶解性の減少によって薬剤の放出を遅延させる賦形剤の１つまたは複数の組み合わせを含むことができる。これらの賦形剤の例には、セルロースエーテル（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｅｔｈｅｒ）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ）またはケイ化微結晶性セルロースなど）、ポリ酢酸ビニルベースの賦形剤（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＳＲなど）、ならびにメタクリラート（ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）およびメタクリル酸（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）ベースのポリマーおよびコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄなど）が含まれる。本発明の１つの実施形態では、オピオイド鎮痛薬または非オピオイド剤（例えば、ヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその塩およびアセトアミノフェンまたはその塩）を長期放出または制御放出のために処方する一方で、プロメタジンまたはその塩を即放のために処方する。別の実施形態では、全薬剤を長期放出または制御放出のために処方する。

【0267】

即放処方物は、薬学的に活性な薬剤（制吐薬または抗ヒスタミンなど）の急速放出（投与の１分後〜１時間後など）が可能な賦形剤の１つまたは複数の組み合わせを含むことができる。１つの実施形態では、即放賦形剤は、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、グリコール酸デンプンナトリウム、トウモロコシデンプン、コロイド状シリカ（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｓｉｌｉｃａ）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｌａｕｒｅｌ Ｓｕｌｐｈａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、Ｐｒｏｓｏｌｖｅ ＳＭＣＣ（ＨＤ９０）、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンＮＦ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００、およびかかる賦形剤の組み合わせであり得る。

【0268】

本明細書中に提供した化合物の投与に適切な薬学的キャリアまたはビヒクルには、特定の投与様式に適切であることが当業者に公知の全てのかかるキャリアが含まれる。さらに、組成物は、所望の作用を付与しない１つまたは複数の成分または所望の作用を補足するか別の作用を有する成分を含むことができる。上記のように、組成物は、さらなる（例えば、第４の、第５の、第６のなど）活性薬剤を含むことができる。

【0269】

１つの実施形態では、組成物は、３つ以上の薬学的に活性な薬剤を含み、ここで、少なくとも１つの活性薬剤を即放形態で処方する。この実施形態では、即放形態を、その最高血中濃度に到達する時間を短縮するのに有用な量で含めることができる。例として、一定の即放性薬学的調製物は、発明の名称が「Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｎｒｏｂｉｎｇ」である米国特許出願公開第２００５／０１４７７１０Ａ１号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に教示されている。

【0270】

さらなる実施形態では、即放形態または即放層の成分は、１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬に関連する有害作用を軽減、寛解、または消失、および／または抑制する成分である。

【0271】

例えば、即放活性は、本明細書中に記載のオピオイドおよび／または非オピオイド鎮痛薬に関連する有害作用を軽減、寛解、または消失する抗ヒスタミンまたは制吐薬であり得る。

【0272】

さらなる実施形態では、本明細書中に記載のように、総量以下の制吐薬または抗ヒスタミン剤を即放形態に処方する。

【0273】

種々の公知の方法および材料を使用して即放させることができる。例えば、錠剤外面に沿った薬剤の配置（例えば、薬剤での外面のコーティングまたは外層の処方）および／または低緻密化を使用した粉末の圧縮による錠剤形成との組み合わせにより、組成物から薬剤を即放することができる。

【0274】

特定の実施形態では、即放形態の有効量のプロメタジンまたはその塩を、基質にコーティングすることができる。例えば、処方物からの１つまたは複数の鎮痛薬の長期放出が制御放出コーティングに起因する場合、プロメタジンまたはその塩を含む即放層を、制御放出コーティングにオーバーコーティングすることができる。別の例では、即放層を基質表面上にコーティングすることができ、ここで、オピオイド、非オピオイド剤、バルビツール酸塩、または刺激薬を制御放出マトリックス中に組み込む。複数の制御放出基質（例えば、多粒子系（ペレット、スフィア、およびビーズなどが含まれる））を硬ゼラチンカプセルに組み込む場合、副作用軽減化合物をカプセル内の粉末または顆粒としての一定量の即放プロメタジンまたはその塩の含有によってゼラチンカプセルに組み込むことができる。あるいは、ゼラチンカプセル自体を、プロメタジンの即放層でコーティングすることができる。当業者は、単位用量への即放性の副作用軽減化合物のさらに他の代替的組み込み手段を認識している。有効量の即放性の副作用軽減化合物を単位用量に含めることにより、被験体が有害作用（嘔気、嘔吐、他の急性胃蠕動、発疹、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、腹痛、異常出血、または紫斑など）、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制が含まれる）を経験するのを有意に軽減することができる。

【0275】

１つの実施形態では、組成物は、３つ以上の活性薬剤を含み、ここで、少なくとも１つの活性薬剤は制御放出形態である。制御放出形態は、薬剤が身体から急速に消失するのを防御するのに有効な量で存在し得る。医薬品の制御放出に関する一定の調製物は、発明の名称が「Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｎｒｏｂｉｎｇ」である米国特許出願公開第２００５／０１４７７１０Ａ１号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に教示されている。持続放出コーティングしたビーズの例は、米国特許出願公開第２００８０１３１５１７号に開示されている。

【0276】

さらなる実施形態では、制御放出形態中の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤はオピオイド鎮痛剤である。本発明の１つの実施形態では、組成物は、薬剤が身体から急速に消失するのを防御する１つまたは複数のキャリア（持続放出処方物またはコーティングなど）を含む。かかるキャリアには、制御放出処方物（例えば、マイクロカプセル化送達系が含まれる）が含まれる。活性薬剤を、被験体の疼痛を治療して有害作用を減少させるのに十分な量で薬学的に許容可能なキャリア中に含めることができる。

【0277】

一定の実施形態では、組成物は経口投薬形態であり、例えば、制御放出物質およびオピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬を含むマトリックスを含む。一定の実施形態では、マトリックスは打錠可能であり、任意選択的に、組成物からのオピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬の放出を調節することができるコーティングでオーバーコーティングすることができる。この実施形態では、鎮痛薬の血中レベルを、長期間にわたって治療範囲内に維持する。一定の別の実施形態では、マトリックスをカプセル化する。

【0278】

本明細書中に記載の組成物を含む錠剤またはカプセルにコーティングするか、そうでなければ配合して、長期作用の利点が付与された投薬形態を得ることができる。例えば、錠剤またはカプセルは、内部投薬成分および外部投薬成分を含むことができ、後者は前者の被膜の形態である。２つの成分を、胃内での崩壊に耐性を示すのに役立ち、内部成分を無傷で十二指腸を通過させるか、放出を制御する腸溶層によって分離することができる。長期放出の制御のために、カプセルはまた、マイクロドリルホールを有することができる。

【0279】

即放形態の副作用軽減化合物を含むコーティングを制御放出錠剤コアの外側に添加して、最終投薬形態を生成することができる。かかるコーティングを、プロメタジンのような化合物とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２９／３２またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および水／イソプロピルアルコールおよび酢酸トリエチルとの混合によって調製することができる。かかる即放コーティングを、錠剤コア上に噴霧コーティングすることができる。即放コーティングを、８０重量％プロメタジンおよび２０重量％のラクトースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースタイプ２９１０からなるブレンドでのプレスコーティング過程を使用して適用することができる。プレスコーティング技術は当該分野で公知であり、米国特許第６，３７２，２５４号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。

【0280】

本明細書中に記載の即放性または制御放出性投薬形態は、第１の層および第２の層を含む二層化錠剤の形態を取ることもできる。第１の層は、鎮痛薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン、および制吐薬である第１の薬物を含む。第２の層は、鎮痛薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン、および制吐薬である第２の薬物を含む。第２の薬物は、第２の薬物と同一であるか異なる。二層化錠剤は、少なくとも約７０％の期間と同一の広がりを持つ期間（例えば、１２時間）にわたって第２の薬物の治療範囲内の血漿濃度を得ることができ、該期間において二層化錠剤によって第１の薬物の治療範囲内の血漿濃度が得られる。

【0281】

二層化錠剤のさらなる実施形態では、一方の層が即放層であり、他方の層が制御放出層である。１つの例では、二層化を、米国特許第４，８２０，５２２号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示の方法を使用して処方する。

【0282】

本明細書中に記載の二層化錠剤の１つの実施形態では、両層は、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、および有害作用を軽減または抑制する化合物を含むことができる。

【0283】

本明細書中に記載の二層化錠剤のさらなる実施形態では、即放層はプロメタジンまたはその塩を含み、制御放出層はヒドロコドンまたはオキシコドンあるいはその薬学的に許容可能な塩を含む。１つの実施形態では、即放層または制御放出層は、アセトアミノフェン、またはナプロキセン、あるいはその塩をさらに含むことができる。

【0284】

多層化錠剤の１つの実施形態では、第２の薬物は、第１の薬物の血漿中半減期と少なくとも約２時間異なる血漿中半減期を有することができる。

【0285】

別の実施形態では、即放形態中の有効量の制吐剤または抗ヒスタミンを、基質上にコーティングすることができる。例えば、１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬および１つまたは複数の刺激薬が制御放出処方物の成分である場合、制吐剤または抗ヒスタミンを含む即放層を、制御放出処方物にオーバーコーティングすることができる。

【0286】

別の実施形態では、即放層を、制御放出マトリックスを有する基質の表面上にコーティングすることができる。有効単位用量の薬学的に活性な薬剤を含む複数の制御放出基質（例えば、多粒子系（ペレット、スフィア、およびビーズなどが含まれる））を硬ゼラチンカプセルに組み込む場合、カプセル内の粉末または顆粒としての一定量の即放剤の含有によって別の薬剤をゼラチンカプセルに組み込むことができる。あるいは、ゼラチンカプセル自体を即放層でコーティングすることができる。当業者は、単位用量への即放性の副作用軽減化合物のさらに他の代替的組み込み手段を認識している。したがって、１つの実施形態では、単位用量中に有効量の制吐剤または抗ヒスタミンを含める（任意選択的に刺激薬を含める）ことにより、制御放出層中の１つまたは複数のオピオイド鎮痛薬の最終およびその後の放出のための被験体を準備し、ここで、制吐剤または抗ヒスタミンは、被験体におけるオピオイド剤に関連する有害作用（嘔気、嘔吐、他の急性胃蠕動、発疹、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、腹痛、異常出血、または紫斑など）、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制が含まれるが、これらに限定されない）の発生または強度を有意に軽減することができる。

【0287】

本明細書中に記載の即放性または制御放出性投薬形態は、即放層および制御放出層を含むことができる二層化錠剤の形態を取ることもできる。１つの実施形態では、即放層は、制吐剤または抗ヒスタミンおよび任意選択的に刺激薬または非オピオイド鎮痛薬、またはその両方を含む。１つの実施形態では、第１の層は、１、２、３、またはそれを超える活性薬剤を含むことができる。制御放出層は、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、または刺激薬を含むことができる。かかる活性薬剤のクラスは、上に記載されている。

【0288】

本明細書中に記載の即放性または制御放出性投薬形態は、種々の方法（高圧均一化、湿式または乾式ボールミル粉砕、または小粒子沈殿（ナノスプレー）が含まれるが、これらに限定されない）によって製造された薬学的粒子の形態を取ることもできる。適切な粉末処方物の他の作製方法は、有効成分および賦形剤を含む溶液の調製、その後の沈殿、濾過、および微粉化、またはその後の凍結乾燥による溶液の除去、その後の所望の粒径への粉末の微粉化である。

【0289】

１つの実施形態では、粒子の最終サイズは３〜１０００ｕＭ（せいぜい３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｕＭなど）である。別の実施形態では、薬学的粒子の最終サイズは１０〜５００ｕＭである。１つの実施形態では、薬学的粒子の最終サイズは５０〜６００ｕＭである。別の実施形態では、薬学的粒子の最終サイズは１００〜８００ｕＭである。これらの投薬形態は、所望の投薬量の活性薬剤の送達に十分に有用な比で制御放出粒子と組み合わせた即放粒子を含むことができる。別の実施形態では、投薬単位を、即放粒子および制御放出粒子の両方に分割するか、排他的に含めることができる。

【0290】

さらなる実施形態では、投薬形態は発泡投薬形態であり得る。発泡性は、投薬形態を液体（水および唾液が含まれる）と混合した場合に気体を放出することを意味する。いくつかの発泡剤（または発泡性カップル）は、発泡性崩壊剤の水および／または口内の唾液への曝露の際に起こる化学反応によって気体を発生する。この反応は、可溶性酸供給源およびアルカリ性のモノカーボナートまたは炭酸塩の供給源の反応の結果であり得る。これら２つの一般的な化合物の反応により、水または唾液との接触の際に二酸化炭素ガスを発生する。発泡性カップル（または個別の酸および塩基）を溶媒防御コーティングまたは腸溶コーティングでコーティングして、早発性の反応を防止することができる。かかるカップルを、予め凍結乾燥させた粒子（溶媒防御コーティングまたは腸溶コーティングでコーティングした１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤など）と混合することもできる。酸供給源は、ヒトが消費するのに安全である任意の酸供給源であり得る。これには、一般に、食品の酸、酸およびハイドライトの制酸薬（例えば、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ）、アマリン酸（ａｍａｌｉｃ）、フマル酸（ｆｕｍｅｒｉｃ）、アジピン酸（ａｄｉｐｉｃ）、およびコハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ）など）が含まれ得る。炭酸塩供給源には、乾燥固体炭酸塩および重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、および炭酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）など）が含まれる。ヒトが消費しても安全な酸素または他の気体を発生する反応物も含まれる。１つの実施形態では、クエン酸および重炭酸ナトリウムを使用する。

【0291】

別の実施形態では、投薬形態は、キャンディ形態（例えば、マトリックス）（ロリポップまたはロゼンジなど）であり得る。１つの実施形態では、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を、キャンディマトリックス内に分散させる。１つの実施形態では、キャンディマトリックスは、１つまたは複数の糖（デキストロースまたはスクロースなど）を含む。別の実施形態では、キャンディマトリックスは、糖を含まないマトリックスである。特定のキャンディマトリックスの選択は、広範に変動する。従来の甘味料（スクロースなど）を使用することができるか、糖尿病患者の使用に適切な糖アルコール（ソルビトールまたはマンニトールなど）を使用することができる。他の甘味料（アスパルテーム（ａｓｐａｒｔａｎｅ）など）を、本明細書中に記載の組成物に合わせて組成物に容易に組み込むこともできる。キャンディ基剤は、非常に軟らかく且つ迅速に溶出し得るか、硬く且つよりゆっくり溶出し得る。種々の形態は、異なる状況で有利であろう。

【0292】

少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を含む含有キャンディマスを、キャンディマスが溶出するにつれて被験体の口内に薬剤が放出されるように必要な被験体に経口投与することができる。薬物は被験体の血流に迅速に侵入し、重要には、口腔ならびに咽頭および食道領域から排出される静脈血が、肝臓（薬物を不活化することができる）を通過する前に身体の大部分を通過する（それにより、薬物を吸収することができる）。必要とする被験体には、疼痛を有する成人または小児（鎌状赤血球発作を起こした小児、骨髄移植または腰椎穿刺手順を受けた小児、癌（例えば、転移癌（ｍｅｔａｓｔａｓｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、白血病、またはリンパ腫）の小児など）が含まれ得る。

【0293】

本発明のいくつかの実施形態では、キャンディマトリックス（ロリポップまたはロゼンジ）は、刺激薬を欠く組成物を含む。１つの実施形態では、前述の処方物は、必要とする被験体に対する疼痛緩和に加えて鎮静作用を有し得る。いくつかの他の実施形態では、キャンディマトリックス（ロリポップまたはロゼンジ）は、刺激薬を含む組成物を含む。これらの実施形態では、組成物は、必要とする被験体に対する疼痛緩和に加えて抗鎮静作用を提供する。

【0294】

１つの実施形態では、異なる薬学的に活性な薬剤または溶出速度を有し得る１つまたは複数の層を含むキャンディマスを調製する。１つの実施形態では、多層キャンディマス（ロリポップなど）は、１つまたは複数の内層と異なる濃度の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を有する外層を含む。かかる薬物送達系は、多様に適用される。例として、所望の効果を得るために血流に所定用量の第１の薬学的に活性な薬剤が迅速に侵入し、次いで、１つまたは複数の他の薬剤を送達させるための異なる内層を使用することが望ましいかもしれない。

【0295】

マトリックスおよびマトリックス中の薬物濃度の選択は、薬物の取り込み率に関する重要な要因であり得る。迅速に溶出するマトリックスは、ゆっくり溶出するマトリックスよりも迅速に吸収させるために患者の口内に薬物を送達させることができる。同様に、高濃度の１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を含むキャンディマトリックスは、所与の期間内に低濃度のキャンディよりも多くの１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を放出することができる。１つの実施形態では、キャンディマトリックス（米国特許第４６７１９５３号または米国特許出願公開第２００４／０２１３８２８号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示のものなど）を使用して、本明細書中に開示の薬学的に活性な薬剤を送達させる。

【0296】

本明細書中に記載の即放性または長期放出性投薬形態は、種々の方法（高圧均一化、湿式または乾式ボールミル粉砕、または小粒子沈殿（例えば、ｎＧｉｍａｔナノスプレー）が含まれるが、これらに限定されない）によって製造された薬学的粒子の形態を取ることもできる。適切な粉末処方物の作製に有用な他の方法は、有効成分および賦形剤を含む溶液の調製、その後の沈殿、濾過、および微粉化、またはその後の凍結乾燥による溶液の除去、その後の所望の粒径への粉末の微粉化である。１つの実施形態では、薬学的粒子の最終サイズは３〜１０００ｕＭ（せいぜい３、４、５、６、７、８、９，１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｕＭなど）である。別の実施形態では、薬学的粒子の最終サイズは１０〜５００ｕＭである。別の実施形態では、薬学的粒子の最終サイズは５０〜６００ｕＭである。別の実施形態では、薬学的粒子の最終サイズは１００〜８００ｕＭである。これらの投薬形態は、所望の投薬量の活性薬剤の送達に十分に有用な比で制御放出粒子と組み合わせた即放粒子を含むことができる。例えば、即放粒子は約１２．５ｍｇのプロメタジンまたはその塩を含むことができ、制御放出粒子は約７．５ｍｇのヒドロコドン、またはオキシコドン、あるいはその塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその塩を含むことができる。

【0297】

別の実施形態では、薬物を、少なくとも１つの第１の層、第２の層、および第３の層を含む多層化錠剤から放出させる。ここで、薬学的に活性な薬剤を含む層を、１つまたは複数の不活性材料の層によって任意選択的に分離することができる。１つの実施形態では、薬学的に活性な薬剤を含む層は、類似の放出速度を有する（例えば、全てが即放性であるか、全てが制御放出性である）。別の実施形態では、層は異なる放出速度を有する。この実施形態では、少なくとも１つの層は即放層であり、少なくとも１つの層は制御放出層である。例えば、１つの実施形態では、多層錠剤は少なくとも３つの層を含み、そのそれぞれは、異なる薬剤を含む（第１の層はプロメタジンまたはその塩を含み、第２の層はヒドロコドン、オキシコドン、またはその塩を含み、第３の層はアセトアミノフェンまたはその塩を含むなど）。この実施形態では、プロメタジン層は即放であり得る一方で、他の２つの層は制御放出であり得る。

【0298】

経皮投薬形態
別の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤の被験体への経皮送達のための使用方法および系に関する。１つの実施形態では、被験体の皮膚の一部を基剤物質の薄いフィルム層で密封し、それにより、皮膚を閉塞し、薄層と接触した律速系に由来し得る層を横切って所望の投薬量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を輸送する。律速系は、１つまたは複数の薬剤と薄層との間に介在する薄い律速膜であり得る。別の実施形態では、リザーバは少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を被験体への送達用の層に送達する。いくつかの実施形態では、送達すべき薬学的に活性な薬剤は、オピオイド鎮痛薬、非オピオイド鎮痛薬、および抗ヒスタミン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアである。

【0299】

１つの実施形態では、律速系またはリザーバは、少なくとも１つの送達すべき薬学的に活性な薬剤を含み、基剤物質中に分散され、コンテナシステム内に含まれる。１つの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤は、基剤物質中に溶解している。別の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤は、基剤物質中に均一に分散されている。別の実施形態では、律速系またはリザーバは基剤物質中に懸濁された送達すべき少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤の微粒子を含み、これがコンテナシステム内に含まれる。１つの実施形態では、基剤物質は粘着性物質である。コンテナシステムは、不浸透性バッキングを有するマクロ多孔性の非律速表面膜を含むことができ、このコンテナシステムは、皮膚上の薄く閉塞した粘着性の層の上部またはこの層に接触して配置された膜表面を有する所望の表面の膜のプールまたはパッチ様システムを形成する。粘着性薄層をコーティングして皮膚上に繰り返し配置することができ、パッチシステムを、パッチまたはプールシステムが皮膚上に配置された場合の膜表面を介した滲出によってそのままの位置に形成される粘着性薄層または粘着性層の上部に配置する。１つの実施形態では、パッチまたはプールコンテナシステムは、一般に、パッチまたはプール周囲の周辺接着層の使用によって経皮中に保持される。１つの実施形態では、膜の表面または輸送領域は、除去可能なカバー（不浸透性のシート物質の剥離性ストリップなど）によって使用前に覆われている。別の実施形態では、送達用薬物を含むマイクロカプセルを、粘着性基剤物質中に懸濁し、次いで、被覆物質を使用するか使用しないで使用者の皮膚上に層として組成物を広げることができる。

【0300】

他の実施形態では、米国特許第４，９０６，４６３号、同第４，５８８，５８０号、同第４，６８５，９１１号、同第４，６２６，５３９号、同第４，８３４，９７８号、および同第５，６３５，２０４号は、本明細書中に記載の方法および組成物の実施のために使用することができる有用な経皮貼布を開示しており、これらの米国特許は、その全体が本明細書中で参考として援用される。

【0301】

１つの実施形態では、組成物を、経皮貼布を介して被験体に投与する。

【0302】

座剤投薬形態
別の実施形態では、組成物は座剤の形態である。１つの実施形態では、座剤は膣または直腸への投与に有用である。いくつかの実施形態では、座剤は発泡性である。

【0303】

いくつかの実施形態では、座剤用基剤物質は、疎水性または親水性の媒質を含み、それぞれ、体温で融解し得る。１つの実施形態では、使用される座剤用基剤物質は、カカオバター（ｃｏｃｏａ ｂｕｔｔｅｒ）または類似の物質であり得る。別の実施形態では、座剤用基剤物質は湿性のポリマーであり得る。次いで、これを１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤と混合し、所望の形態に圧縮する。１つの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を座剤用基剤物質に溶解する。別の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を座剤用基剤物質に均一に溶解する。別の実施形態では、座剤用基剤物質は、座剤用基剤物質に懸濁した少なくとも１つの送達すべき薬学的に活性な薬剤の微粒子を含む。いくつかの実施形態（膣用座剤など）では、座剤は発泡性である。いくつかの実施形態では、発泡性は、座剤の迅速な崩壊性を増強するために付与される。

【0304】

他の実施形態では、米国特許第４，２６５，８７５号および同第４，８５３，２１１号は、本明細書中に記載の方法および組成物の実施ために使用することができる有用な座剤を開示しており、これらの米国特許は、その全体が本明細書中で参考として援用される。

【0305】

乱用予防投薬形態
有害作用剤
１つの実施形態では、本組成物は、オピオイド鎮痛剤の乱用を予防することができる。例えば、本明細書中に開示の組成物は、１つまたは複数の以下を軽減または消失する有効量の有害作用剤またはアンタゴニスト剤をさらに含むことができる：（１）退薬によって薬物探索行動を引き起こすのに十分な苦痛を引き起こす身体依存の類を生じるオピオイド鎮痛剤の能力、（２）オピオイド鎮痛剤の退薬によって生じる退薬症状を抑制する能力、および（３）多幸症の誘導。有用な有害作用剤には、オピオイドアンタゴニストが含まれるが、これに限定されない。過量投与の可能性がある場合、オピオイド鎮痛剤の解毒薬を有害作用剤として使用することができる。

【0306】

句「有害作用剤」は、有害作用剤の全ての薬学的に許容可能な塩を含むことも意味する。

【0307】

有害作用剤として使用することができるオピオイドアンタゴニストには、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、またはその塩、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0308】

いくつかの実施形態では、オピオイド剤およびオピオイドアンタゴニストは、組み合わせを経口投与する場合に鎮痛的に有効であるが、身体依存性の被験体に有害であるオピオイドアンタゴニストのオピオイド剤（鎮痛薬）に対する比で存在する。この様式では、組み合わせ生成物（アンタゴニスト／アゴニスト）は、本質的に、通常処方される投薬量と同一の用量またはより高い用量（例えば、通常処方される用量のオピオイドの約２〜３倍）で経口投与した場合、一方の集団（疼痛患者）に対しては治療効果があり得る一方で、異なる集団（例えば、身体依存性の被験体）では許容できない（有害）。したがって、経口投薬形態は、非経口乱用および経口乱用の可能性が低いであろう。１つの実施形態では、オピオイドがヒドロコドン、オキシコドン、またはその塩であり、アンタゴニストがナルトレキソンまたはその塩である場合、ナルトレキソンまたはその塩のヒドロコドンまたはその塩に対する比は、重量基準で約０．０２〜０．３５：１であり、いくつかの他の実施形態では、重量基準で約０．０５〜０．２：１である。１つの実施形態では、ナルトレキソンまたはその塩の比は、１５ｍｇのヒドロコドンまたはその塩あたり約０．５〜約４ｍｇの量である。別の実施形態では、ナルトレキソンまたはその塩の比は、１５ｍｇのヒドロコドンまたはその塩あたり約０．７５ｍｇ〜約３ｍｇの量である。別の例では、オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンまたはその塩であり、オピオイド剤がヒドロモルフォンまたはその塩である場合、ナルトレキソンまたはその塩のヒドロモルフォンまたはその塩に対する比は、約０．１４：１〜約１．１９：１または約０．２２２：１〜約０．８８９：１であり得る。別の例では、オピオイドアンタゴニストがナルトレキソンまたはその塩であり、オピオイド剤がオキシコドンまたはその塩である場合、ナルトレキソンまたはその塩のオキシコドンまたはその塩に対する比は、約０．０３：１〜約０．３：１または約０．０５６：１〜約０．２２２：１である。

【0309】

１つの実施形態では、オピオイドは、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、フェンタニル、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0310】

いくつかの実施形態では、オピオイドアンタゴニストが存在しない類似の用量のオピオイドと比較して、通常処方される１回用量を少なくとも２回（しばしば、その用量以上を２〜３回）摂取することを被験体が意図する場合、オピオイドアンタゴニストを、（ｉ）経口投与の際に投薬形態から誘発される痛覚脱失レベルが非治療レベルに軽減されない量および（ｉｉ）身体依存性の被験体が少なくとも軽度に負の「有害な」経験（例えば、急激な禁断症候群）を引き起こす量で投与する。一定の実施形態では、一定量のナルトレキソンまたはその塩を経口投薬形態中に含め、これは、アンタゴニストを含まない類似の経口投薬形態よりも身体非依存性のオピオイド常用者に対して正への強化が低い（例えば、「関連が低い」）。１つの実施形態では、組成物は、経口投与した場合に痛覚脱失に有効である。

【0311】

いくつかの実施形態では、経口投薬形態を、１日２回または１日１回を基本として投与することができる。

【0312】

組成物を、当業者に公知の任意の適切な錠剤、コーティングされた錠剤、または多粒子処方物中に制御経口処方物として処方することができる。制御放出性投薬形態には、任意選択的に、マトリックス中に組み込まれるか、制御放出コーティングとして適用することができるキャリアが含まれ得る。

【0313】

オピオイド鎮痛薬がヒドロコドン（またはその薬学的に許容可能な塩）である実施形態では、長期放出性経口投薬形態は、投薬単位あたり約４ｍｇ〜約６０ｍｇの鎮痛薬用量でヒドロコドンまたはその塩を含むことができる。ヒドロモルフォンまたはその塩が治療活性オピオイドである制御放出性経口投薬形態では、約２ｍｇ〜約６４ｍｇの塩酸ヒドロモルフォンを含むことができる。さらに別の実施形態では、オピオイド鎮痛薬はオキシコドンであり、制御放出性経口投薬形態は約２．５ｍｇ〜約８００ｍｇの塩酸オキシコドンを含む。あるいは、投薬形態は、本明細書中に記載の組成物中で有用なモル当量のオピオイドの他の塩を含むことができる。

【0314】

他の実施形態では、米国特許第６，２２８，８６３号、同第６，４７５，４９４号、同第７，２０１，９２０号、同第７，１７２，７６７号、および同第７，２０１，９２０号は、本明細書中に記載の方法および組成物に有用であり得る有用なオピオイド剤／ オピオイドアンタゴニスト処方物を開示しており、これらの米国特許は、その全体が本明細書中で参考として援用される。

【0315】

別の実施形態では、オピオイドアンタゴニストに加えて、１つまたは複数の非オピオイド鎮痛剤を投薬形態中に含めることができる。かかる非オピオイド薬によりさらなる痛覚脱失が起こり得る。非オピオイド薬には、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤＳ」）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェンなど）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、モルフィナン（デキストロメトルファンまたはデキストロルファンなど）またはケタミン）、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）−ＩＩ阻害薬（「ＣＯＸ−ＩＩ阻害薬」）、および／またはグリシン受容体アンタゴニストが含まれる。

【0316】

乱用抑止剤
別の実施形態では、オピオイド鎮痛薬を含む組成物は、１つまたは複数の乱用抑止剤をさらに含めることによって乱用を防止する。組成物中に含める乱用抑止剤の選択は、投与経路および意図する治療方法に応じて変化し得る。例えば、異なる乱用抑止剤を、経口投薬形態または経皮投薬形態として処方されるかどうかに応じて同一の薬学的に活性な薬剤と併せて使用することができる。同様に、被験体の癌関連疼痛の治療を意図する組成物は、被験体の頭痛関連疼痛の治療を意図する組成物と異なる乱用抑止剤を含むことができる。

【0317】

１つの実施形態では、乱用抑止剤をゲル形成剤として処方し、任意選択的に、１つまたは複数の粘膜刺激物または鼻通路組織の刺激物を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載の組成物には、本明細書中に記載の鎮痛薬、１つまたは複数のゲル形成剤、および１つまたは複数の催吐薬を含む組成物が含まれる。別の実施形態では、組成物は、本明細書中に記載のオピオイド鎮痛薬、１つまたは複数の粘膜刺激物、または鼻通路組織の刺激物、および１つまたは複数の催吐薬を含む。１つの特定の実施形態では、組成物は、鎮痛薬、１つまたは複数のゲル形成剤、１つまたは複数の粘膜刺激物および／または鼻通路組織の刺激物、ならびに１つまたは複数の催吐薬を含む。

【0318】

適切なゲル形成剤には、溶媒（例えば、水）との接触の際に溶媒を吸収して膨潤し、それにより、一定量の可溶化薬物を含むことができ、シリンジに吸い込むことができる遊離溶媒の量を有意に軽減および／または最小にする粘着性または半粘着性の物質が形成される化合物が含まれる。ゲルはまた、ゲルマトリックス中への薬物の捕捉によって溶媒を使用して抽出可能な薬物の総量を軽減することができる。１つの実施形態では、典型的なゲル形成剤には、薬学的に許容可能なポリマー、典型的には親水性ポリマー（ヒドロゲルなど）が含まれる。

【0319】

いくつかの実施形態では、ポリマーは、適切な溶媒との接触の際に高い粘度を示す。高粘度により、乱用者が破砕して水性ビヒクル中に投薬形態の内容物を溶解し、静脈内注射しようとした場合に高粘着性ゲルの形成を増強することができる。

【0320】

より具体的には、一定の実施形態では、本明細書中に記載のポリマー材料は、不正に変更された場合に投薬形態に粘性が得られる。かかる実施形態では、乱用者が投薬形態を破砕して溶媒（例えば、水または生理食塩水）に溶解する場合、粘着性または半粘着性ゲルが形成される。溶液の粘性の増加により、一旦注射した場合に所望の「ハイ」になるのに十分な量の溶液を乱用者がシリンジに移すのを防止することによって乱用者がゲルを静脈内または筋肉内に注射する意欲をなくさせる。

【0321】

適切なポリマーには、溶媒との接触の際に粘性が増加する任意の薬学的ポリマーから選択される１つまたは複数の薬学的に許容可能なポリマーが含まれる。ポリマーには、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボマーが含まれ得る。

【0322】

別の実施形態では、組成物は、粘膜刺激物、鼻通路組織の刺激物、または両方である乱用抑止剤を含む。これらの刺激物を、オピオイドを含む投薬形態の不適切な投与（例えば、破砕および吸引）による乱用が阻止されるようにデザインする。１つの実施形態では、適切な粘膜刺激物または鼻通路組織の刺激物には、一般的に薬学的に不活性であると考えられるが、刺激を誘導し得る化合物が含まれる。かかる化合物には、界面活性剤が含まれるが、これに限定されない。１つの実施形態では、適切な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロクサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ソルビタンモノエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｅｓｔｅｒ）、およびグリセリルモノオレアート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）が含まれる。他の適切な化合物は、関連分野の当業者の知識の範囲内であると考えられ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．（２００３）（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）中に見出すことができる。

【0323】

１つの実施形態では、刺激物は、固体ベースで１〜１０重量％（固体ベースで約１〜５重量％など）の量で存在し得る。別の実施形態では、刺激物の量は、１〜３重量％の量で存在し得る。

【0324】

別の実施形態では、刺激物は、潜在的な乱用者が本明細書中に記載の投薬形態を不正に変更した場合の投薬形態の乱用を阻止することができる。具体的には、かかる実施形態では、乱用者が投薬形態を破砕する場合、刺激物が曝露される。刺激物は、乱用者の粘膜および／または鼻通路組織の疼痛および／または刺激の誘導によって破砕した投薬形態を吸引する意欲を無くす。１つの実施形態では、刺激物は、乱用者の鼻通路組織の疼痛および／または刺激の誘導によって吸引（例えば、鼻での吸入による）する意欲をなくさせる。

【0325】

１つの実施形態では、本明細書中に記載の組成物は、体表または体内の任意の位置（口腔、眼、および腸管の膜が含まれる）に存在する粘膜を刺激する１つまたは複数の粘膜刺激物を含む。かかる組成物は、経口経路、眼内経路、直腸経路、または膣経路を介した乱用を阻止することができる。

【0326】

別の実施形態では、組成物は、催吐または嘔吐を誘導する薬剤である乱用抑止剤を含む。１つの実施形態では、催吐薬は、一定の閾値の摂取後に限って嘔吐を誘導する薬学的に許容可能な不活性賦形剤であり得る。別の実施形態では、催吐薬は、薬学的に活性な催吐薬であり得る。

【0327】

１つの実施形態では、本明細書中に記載の組成物中の催吐薬の存在量は、組成物中の薬物の量に直接関連し得る。したがって、組成物中の催吐化合物の量の調節により、通常の処方指導に従った場合に嘔吐を回避することができる。しかし、処方した量を超える薬物を含む本明細書中に記載の組成物の摂取によって過量投与が起こった場合、催吐薬の摂取量は、嘔吐の誘導に必要な閾値を超え得る。

【0328】

いくつかの実施形態では、嘔吐誘導のための催吐薬の閾値は、正常な処方指導が２、３、４、５、６、７、８倍、またはそれを超えて不適切に増加した場合に到達し得る。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の組成物中の催吐薬の存在量は、被験体が薬物の通常の処方量の２、３、４、５、６、７、８倍、またはそれを超えて摂取するまで催吐薬の摂取量が嘔吐の誘導に必要な閾値を超えないような量である。いくつかの実施形態では、嘔吐により、被験体の死亡または重病を防止することができる。

【0329】

１つの実施形態では、催吐薬は硫酸亜鉛である。硫酸亜鉛は、約０．６〜２．０ｇｍ超、典型的には約０．６ｇｍ超（すなわち、固体ベースで約５〜２５重量％）、より典型的には約５〜１０重量％を摂取した場合に嘔吐を誘導することができる賦形剤である。したがって、本明細書中に記載の組成物を、処方された投薬量を超え、そして／または本明細書中に記載の組成物を含む投薬形態についての処方指導に従わなかった場合に嘔吐を誘導するように容易にデザインすることができる。典型的には、適切な実施形態は、約０．６〜２．０ｇｍ未満の硫酸亜鉛を含む。

【0330】

例えば、投薬形態は、所定数（４、５、６、またはそれを超えるなど）の投薬形態を摂取した後に限り嘔吐を誘導することができ、この場合、投薬形態中の硫酸亜鉛の量は約０．１９ｇｍを超えるべきではない。したがって、３つの投薬形態を摂取する場合、催吐薬の量は０．５７ｇｍであり得る。この量は、特定の催吐薬の典型的な閾値未満である。しかし、０．１９ｇｍの硫酸亜鉛を有する第４の投薬形態を摂取する場合、催吐薬の量は閾値を超え、嘔吐が誘導される。

【0331】

別の実施形態では、組成物は、閾値または閾値を超えて投与した場合に潮紅、（すなわち、皮膚の発赤（１つまたは複数の顔、首、胸、背中および体幹、および脚の皮膚の発赤が含まれる））および／または掻痒および／または不快感および／または一時的な疼痛（潮紅／疼痛誘導剤（ｆｌｕｓｈｉｎｇ／ｐａｉｎ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または潮紅誘導剤（ｆｌｕｓｈｉｎｇ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ））、および／または全身性掻痒症、および／または強い温感、および／または悪寒を誘導する有効量の乱用抑止剤を含む。

【0332】

潮紅誘導剤、不快感誘導剤（ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、および疼痛誘導剤に関して、閾値は、１つまたは複数の有害作用が存在しない量未満または被験体が有利な効果を経験し得る量未満の量である。

【0333】

１つの実施形態では、潮紅剤（ｆｌｕｓｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、掻痒剤（ｉｔｃｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、または疼痛誘導剤は薬物である。一定の実施形態では、薬物は入手可能な「大衆薬」であり、一定の実施形態では、「大衆薬」はビタミン（ｖｉｔａｍｉｎ）である。さらに別の実施形態では、ビタミンはナイアシンである。別の実施形態では、本発明は、ビタミンを含む。

【0334】

したがって、１つの実施形態では、本明細書中に記載の組成物中の潮紅誘導剤、掻痒誘導剤（ｉｔｃｈｉｎｇ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、または疼痛誘導剤の存在量は、組成物中の薬物の量に直接関連し得る。したがって、組成物中の潮紅誘導剤、掻痒誘導剤、または疼痛誘導剤の量の調節により、通常の処方指導に従った場合に潮紅、掻痒、または疼痛を回避することができる。しかし、処方した量を超える薬物を含む本明細書中に記載の組成物の摂取（例えば、処方された用量を超える摂取）によって過量投与が起こった場合、潮紅誘導剤、掻痒誘導剤、または疼痛誘導剤の総量は、一定の実施形態では、潮紅、掻痒、または疼痛を誘導し、それにより、潮紅、掻痒、または疼痛を誘導するのに必要な閾値を超え得る。

【0335】

１つの実施形態では、本明細書中に記載の組成物および方法は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの潮紅誘導剤、掻痒誘導剤、または疼痛誘導剤を含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約１５ｍｇ〜約１５０ｍｇの潮紅剤、掻痒剤、または疼痛剤（ｐａｉｎ ａｇｅｎｔ）を含む。別の実施形態では、組成物は、１５、３０、４５、６０、７５、９０、または１０５ｍｇの潮紅誘導剤、掻痒誘導剤、または疼痛誘導剤を含む。１つの実施形態では、本明細書中に記載の組成物および方法は、約１重量％〜２５重量％、典型的には約３重量％〜１５重量％、より典型的には約１重量％、３重量％、６重量％、９重量％、１２重量％、１５重量％、または２０重量％（任意の鎮痛薬および／または乱用の影響を受けやすい他の薬物の重量を含むか除外する）の潮紅誘導剤、掻痒誘導剤、または疼痛誘導剤を含む。

【0336】

制御放出層または処方物を有する投薬形態のいくつかの他の実施形態では、潮紅誘導剤の量（他の実施形態では、本明細書中に記載の任意の乱用抑止成分またはオピオイドアンタゴニストの量）は、即放形態中に存在する閾値を超え得る。これは、制御放出処方物中の乱用に影響を受けやすい薬物の量が典型的には即放処方物中よりも高く、潮紅誘導剤（または他の乱用抑止成分）が即放形態よりも遅い速度で生物学的に利用可能になるからである。したがって、生物学的に利用可能な乱用抑止成分の量はまた、典型的には、乱用抑止効果を得るのに十分な量未満のままである。しかし、投薬形態が（例えば、粉砕、咀嚼、または粉砕）によって不正に変更される場合、大部分の乱用抑止成分は直ちに生物学的に利用可能になり、それにより、１つまたは複数の乱用抑止効果が誘導される。

【0337】

本明細書中に記載の組成物中で使用することができる乱用抑止剤の例は、米国特許出願公開第２００６０１７７３８０Ａ１号、同第２００６０１１０３２７Ａ１号、および同第ＵＳ２００７０２３１２６８Ａ１号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示されている。

【0338】

活性薬剤の化学修飾による乱用抑止
別の実施形態では、組成物は、化学的部分に抱合されたオピオイド剤を含む。化学的部分は、薬理学的に不活性にする様式でオピオイド剤に付着することができる任意の化学物質であり得る。鎮痛薬および刺激薬により、特異的受容体への結合またはタンパク質の取り込みによってその薬理学的効果が得られる。したがって、一定の化学的部分の付着により、活性物質のその受容体またはその取り込みタンパク質上の認識部位への結合を防止することができる。さらに、理論に拘束されないが、共有結合修飾は、薬物の血液脳関門通過の防止によって薬理学的効果を防止すると考えられる。化学的部分のオピオイド剤への付着により、特に化合物が経口投与以外の経路によって送達される場合に化合物の吸収を防止するか、実質的に遅延させることもできる。

【0339】

本発明の１つの実施形態では、口腔中（唾液）、鼻腔内、肺表面、または血清中に見出される条件によって容易に放出されない様式で化学的部分をオピオイド剤に付着する。胃内で遭遇する極端な酸性条件は、ヒトの他の場所に存在しない。したがって、任意の酸性依存性放出機構は、経口投与後のみで起こるであろう。にもかかわらず、分解酵素は上記環境中に存在し、一般に腸管中に高濃度で存在しない。したがって、新規の化合物を経口送達以外の経路によって投与する場合、酵素的切断によるオピオイド剤の放出は急速に起こらないであろう。

【0340】

本発明の別の実施形態では、側鎖ヒドロキシル基を介して、オピオイド剤をセリン（ｓｅｒｉｎｅ）（またはヒドロキシル側鎖を含む他のアミノ酸（例えば、トレオニン（ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ）、チロシン（ｔｙｒｏｓｉｎｅ）））のポリマーに付着させる。あるいは、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）のδ炭素のカルボキシル基を介してグルタミン酸のポリマーに付着させる。得られたエステル（カーボナート）結合を、小腸で遭遇したリパーゼ（ｌｉｐａｓｅｓ）（エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ））によって加水分解することができる。エステラーゼは、唾液中または鼻腔、肺、または口腔の粘膜面上に高レベルで存在しない。したがって、この方法によってポリグルタミン酸に付着したオピオイド剤は、唾液によるか、鼻腔内送達された場合、または吸入によって迅速に放出されないであろう。

【0341】

本発明の別の実施形態では、１つと５つの間のアミノ酸からなり得るオリゴペプチドにオピオイド剤を付着させる。本発明のさらなる実施形態では、アミノ酸は、天然に存在する２０種のアミノ酸の不均一な混合物である。親水性アミノ酸は、鼻粘膜を介した鎮痛薬ペプチド抱合体の受動的吸収を防止する傾向があるであろう。本発明の１つの実施形態では、親水性アミノ酸がオリゴペプチドに含まれる。本発明の別の実施形態では、安定性を最適にするために親油性アミノ酸を鎮痛薬のより近くに付着させる。親油性および親水性の両方（すなわち、両親媒性）を、３つと５つの間のアミノ酸で満たすことができる。本発明のさらなる実施形態では、鎮痛薬に付着するオリゴペプチドは、両親媒性トリペプチドであり得る。

【0342】

両親媒性アミノ酸／オリゴペプチドは、（ｉ）安定性増大のために活性薬剤の隣に配置された疎水性アミノ酸、（ｉｉ）生物学的利用能を増大させるために腸内酵素（例えば、ペプシン（ｐｅｐｓｉｎ）、トリプシン（ｔｒｙｐｓｉｎ）、キモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）、エラスターゼ（ｅｌａｓｔａｓｅ）、カルボキシペプチダーゼ（ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ）ＡおよびＢなど）によって切断されるようにデザインされたアミノ酸配列、（ｉｉｉ）安定性の増加、抗乱用の増加（例えば、膜透過性の低下）、および潜在的により有効な腸内消化（例えば、主な腸内酵素標的タンパク質およびポリペプチド）のための３アミノ酸より長いペプチド、または（ｉｖ）その混合物を含むことができる。１つの実施形態では、抱合体のキャリア部分を、腸内切断のためにデザインする。

【0343】

別の実施形態では、切断特異性は、ペプシンおよび／またはキモトリプシンに向けられる。キャリアの例には、ＸＸＸＡＡまたはＸＸＡＡＡ（式中、ＸはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｐｒｏ、およびＭｅｔを除く任意のアミノ酸から選択され、ＡはＴｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、またはＬｅｕから選択される）が含まれる。他のキャリアの例は、ＸＸＸＰｈｅＬｅｕ（式中、ＸはＧｌｕである）、ＸＸＸＰｈｅＬｅｕ（式中、ＸはＧｌｙである）、ＸＸＰｈｅＬｅｕＬｅｕ（式中、ＸはＧｌｕである）、およびＸＸＰｈｅＬｅｕＬｅｕ（式中、ＸはＧｌｙである）から選択される。

【0344】

別の実施形態では、切断特異性はトリプシンに向けられる。より多数のキャリアの例には、ＸＸＸＡＡまたはＸＸＡＡＡ（式中、ＸはＰｒｏおよびＣｙｓを除く任意のアミノ酸であり、ＡはＡｒｇまたはＬｙｓである）が含まれる。さらなるより多数のキャリアの例は、ＸＸＸＡｒｇＬｅｕ（式中、ＸはＧｌｕである）、ＸＸＸＡｒｇＬｅｕ（式中、ＸはＧｌｙである）、ＸＸＡｒｇＬｅｕＬｅｕ（式中、ＸはＧｌｙである）、ＸＸＸＡｒｇＬｅｕＬｅｕ（式中、ＸはＧｌｙである）から選択される。

【0345】

本明細書中に記載の組成物中で使用することができるオピオイド剤に対する化学修飾の例は、米国特許出願公開第２００５００８００１２号（その全体が本明細書中で参考として援用される）中に開示されている。

【0346】

別の実施形態では、オピオイドアンタゴニスト剤または乱用抑止成分に加えて、１つまたは複数の有害作用軽減活性薬剤を、投薬形態中に含めることができる。有害作用軽減活性薬剤には、プロメタジン、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロペラジン、メトクロプラミド、アリザプリド、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、ヒドロキシジン、カンナビス、ドロナビノール、ナビロン、ミダゾラム、ロラゼパム、ヒヨスチン、デキサメタゾン、トリメトベンズアミド、エメトロール、およびプロポフォールが含まれるが、これらに限定されない。

【0347】

添加物
本発明の組成物は、適切な添加物（希釈剤、結合剤、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、コーティング物質（ｃｏａｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）、可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）、着色剤、香味物質、または薬学的に不活性な物質が含まれるが、これらに限定されない）をさらに含むことができる。希釈剤の例には、例えば、セルロース、セルロース誘導体（微結晶性セルロースなど）、デンプン、デンプン誘導体（トウモロコシデンプンおよびシクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）など）、糖、糖アルコール（ラクトースおよびＤ−マンニトールなど）、無機希釈剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル（ｄｒｉｅｄ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｇｅｌ）、沈殿炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｏｍｅｔａｓｉｌｉｃａｔｅ）、およびリン酸二カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）など）が含まれる。

【0348】

結合剤の例には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、デキストリン（ｄｅｘｔｒｉｎ）、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎｅ）、ヒドロキシプロピルデンプン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｓｔａｒｃｈ）、ポリビニルアルコール、スカシア（ｓｃａｃｉａ）、寒天（ａｇａｒ）、ゼラチン、トラガカント、およびマクロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌ）など）が含まれる。

【0349】

界面活性剤の例には、例えば、脂肪酸のスクロースエステル、ステアリン酸ポリオキシル（ｐｏｌｙｏｘｙｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｐｏｌｙｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、セスキオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｓｅｓｑｕｉｏｌｅａｔｅ）、ソルビタントリオレアート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｔｒｉｏｌｅａｔｅ）、ソルビタンモノステアラート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ソルビタンモノパルミタート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ソルビタンモノラウラート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、およびラウロマクロゴール（ｌａｕｒｏｍａｃｒｏｇｏｌ）などが含まれる。

【0350】

潤滑剤の例には、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクなどが含まれる。

【0351】

流動促進剤の例には、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、およびケイ酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｉｌｉｃａｔｅ）などが含まれる。

【0352】

コーティング物質の例には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、アミノアルキルメタクリラートコポリマーＥ（ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｅ）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｅｔａｌ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ）、マクロゴール６０００、および酸化チタンなどが含まれる。可塑剤の例には、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン（ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）、およびマクロゴール６０００などが含まれる。

【0353】

投与
オピオイド鎮痛薬療法を受けているか必要とする被験体における有害作用（嘔気、嘔吐、他の急性胃蠕動、発疹、掻痒、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、腹痛、異常出血、または紫斑など）、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制など）の防止方法を本明細書中に記載する。選択された鎮痛剤との有効量のプロメタジンまたは他の抗ヒスタミンの投与によって有害作用を防止することができる。１つの実施形態では、本発明は、有効量のオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛の治療方法を提供する。１つの実施形態では、非オピオイド鎮痛剤はアセトアミノフェンである。別の実施形態では、有害作用を軽減する薬剤はプロメタジンである。別の実施形態では、本発明は、有効量のオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛の治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有効量のオピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛の治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有効量の非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛の治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有効量のオピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、疼痛の治療方法を提供する。

【0354】

オピオイド療法を必要とする急性容態の場合は比較的短期間のみまたはオピオイド鎮痛薬の慢性使用を必要とする容態の場合は長期間の投与を継続することができる。鎮痛薬の投与は、治療される容態、被験体の疼痛の各知覚、疼痛発症を防止するための予防薬としての設定時間スケジュールにおけるオピオイドの使用、または感知された痛みに応答して必要な場合に依存し得る。適量のプロメタジンを含む組成物の投薬量の選択は、被験体における有害作用（嘔気、嘔吐、他の急性胃蠕動、発疹、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、腹痛、異常出血、または紫斑など）、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制が含まれる）の範囲および重症度、被験体における副作用軽減化合物（プロメタジンなど）に対する感受性、嘔吐によって被験体が薬剤を失った可能性、および／または感知された有害作用に応答して必要な場合に依存し得る。被験体、治療を受ける容態、使用すべき鎮痛薬、食事、および予想される治療持続時間を評価する担当者によって投薬量を評価することができる。

【0355】

１つの実施形態では、本明細書中に記載の組成物および方法は、非オピオイド鎮痛薬またはその薬学的に許容可能な塩である有効量の第１の成分、非オピオイド鎮痛薬またはその薬学的に許容可能な塩である有効量の第２の成分、および抗ヒスタミンである有効量の第３の成分を含む有効量の組成物を被験体に投与する工程を含む、疼痛を罹患しているか感受性を示す被験体の治療方法を提供する。

【0356】

別の実施形態では、オピオイド鎮痛薬、またはその薬学的に許容可能な塩である有効量の第１の薬学的に活性な薬剤、非オピオイド鎮痛薬またはその薬学的に許容可能な塩である有効量の第２の薬学的に活性な薬剤、および抗ヒスタミンまたは抗催吐薬である有効量の第３の薬学的に活性な薬剤を含む有効量の組成物を投与する工程を含む被験体の治療方法を提供する。１つの実施形態では、少なくとも１つの有害作用は、嘔気、嘔吐、他の急性胃蠕動、発疹、アレルギー反応（腫脹、呼吸困難、咽頭閉塞、掻痒、腹痛、異常出血または紫斑など）、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制である。１つの実施形態では、非オピオイド鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはそのアナログである。１つの実施形態では、抗ヒスタミンはプロメタジンである。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛薬はヒドロコドンである。別の実施形態では、オピオイド鎮痛薬はオキシコドンである。別の実施形態では、本発明は、有効量のオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、鎮痛薬の投与に関連する有害作用を防止または改善する方法を提供する。１つの実施形態では、非オピオイド鎮痛剤はアセトアミノフェンである。別の実施形態では、有害作用を軽減する薬剤はプロメタジンである。別の実施形態では、本発明は、有効量のオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、鎮痛薬の投与に関連する有害作用を防止または改善する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有効量のオピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、鎮痛薬の投与に関連する有害作用を防止または改善する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有効量の非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、鎮痛薬の投与に関連する有害作用を防止または改善する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、有効量のオピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を、必要とする被験体に投与する工程を含む、鎮痛薬の投与に関連する有害作用を防止または改善する方法を提供する。

【0357】

別の実施形態では、本明細書中に記載の組成物および方法は、有効量のアセトアミノフェンまたはそのアナログおよびプロメタジンとオピオイド鎮痛剤との投与によってオピオイド療法を受けているか必要とする被験体における有害作用（嘔気、嘔吐、および発疹など）を防止する方法を提供する。１つの実施形態では、オピオイド鎮痛薬はヒドロコドンである。別の実施形態では、オピオイド鎮痛薬はオキシコドンである。１つの実施形態では、非オピオイド鎮痛薬および抗ヒスタミンを含む組成物の投与により、オピオイド鎮痛薬に関連する有害作用の軽減または消失が増強される。例えば、プロメタジンおよびアセトアミノフェン／イブプロフェンの添加により、相乗様式でオピオイド鎮痛薬に関連する有害作用が軽減または消失する。

【0358】

本発明の組成物の投与によって被験体が治療されると考えられる。この治療には、鎮痛薬（例えば、オピオイド）に関連する有害作用の消失または軽減、およびかかる鎮痛薬の有利な使用の増強が含まれる。かかる有害作用は、そうでなければ、例えば、嘔吐、嘔気、および発疹によって一定の鎮痛薬の投与を耐えられなくすることができる。したがって、本発明の方法の種々の実施形態は、かかる有害作用に感受性を示す被験体の標的集団に関し、したがって、かかる被験体は鎮痛薬ベースの疼痛緩和の疼痛軽減効果から利益を得ることが可能になり、そうでなければ、その投与によって耐えられないであろう。

【0359】

例えば、嘔吐リスクの軽減により、嘔吐による被験体の鎮痛薬喪失リスク（および鎮痛薬の有利な疼痛緩和効果の喪失リスク）が最小になる。さらに、医療専門家によって個別に介入することなく被験体の鎮痛薬の摂取に適合するような副作用軽減化合物の用量が得られるように投与を調整することができる。本発明の組成物への１つまたは複数のさらなる活性薬剤（プロメタジンなど）の添加により、乱用および転用の可能性が減少した組成物が得られると考えられる。

【0360】

投与経路
種々の実施形態では、被験体治療のために経口投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、ゲル、ロリポップ）、吸入、鼻内噴霧、パッチ、吸収ゲル、液体、液体タンニン酸塩、座剤、注射、Ｉ．Ｖ．点滴、他の送達方法、またはその組み合わせによって投与されるように活性薬剤を処方する。種々の方法（経口、皮下、静脈内、鼻腔内、耳内、経皮、局所（例えば、ゲル、蝋膏、ローション、クリームなど）、腹腔内、筋肉内、肺内（例えば、Ａｒａｄｉｇｍから購入可能なＡＥＲｘ．ＲＴＭ．吸入テクノロジーまたはＩｎｈａｎｃｅ（Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから購入可能な肺到達系））、膣、非経口、直腸、または眼内が含まれるが、これらに限定されない）で投与することができる。

【0361】

本発明の組成物を調製するために、有効量の活性薬剤を、適切な薬学的に許容可能なキャリアと混合することができる。化合物の混合の際、得られた組成物は、固体、半固体、溶液、懸濁液、または乳濁液であり得る。かかる組成物を、当業者に公知の方法にしたがって調製することができる。得られた組成物の形態は、種々の要因（意図する投与様式および選択されたキャリアまたはビヒクル中の化合物の溶解性が含まれる）に依存し得る。鎮痛薬の有効濃度は、疼痛の低減または緩和に十分である。本発明の１つの実施形態では、本発明の組成物の成分は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤（例えば、ヒドロコドン／オキシコドン）、１つの非オピオイド鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）、および１つの抗ヒスタミン剤（例えば、プロメタジン）である。他の実施形態では、投与は、本明細書中に記載の鎮痛薬処方物（例えば、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む）の投与と個別、投与前、または投与中の抗ヒスタミン（例えば、プロメタジン）の投与を含む。別の実施形態では、本発明の組成物の成分は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および刺激剤である。別の実施形態では、本発明の組成物の成分は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤である。別の実施形態では、本発明の組成物の成分は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤である。別の実施形態では、本発明の組成物の成分は、少なくとも１つの非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤である。別の実施形態では、本発明の組成物の成分は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤である。

【0362】

本明細書中に記載の組成物および方法の薬剤を、有害作用が軽減された都合の良い疼痛緩和を得るための従来の噴霧器を使用した鼻腔吸入経路または酸素エアゾール投与によって投与することができる。薬剤を、薬学的に許容可能な吸入キャリアに懸濁または溶解することができる。かかるキャリアの例は、蒸留水、水／エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）混合物、および生理食塩水である。従来の添加物（塩化ナトリウム、グルコース、およびクエン酸などが含まれる）をこれらの投薬形態中で使用して、等張媒質を安定化させるかこれを得ることができる。本発明の１つの実施形態では、酸素エアゾール投与による鼻腔吸入に適切な組成物は、ヒドロコドンまたはオキシコドン、アセトアミノフェン、およびプロメタジンを含む。他の実施形態では、抗ヒスタミン（例えば、プロメタジン）を、本明細書中に記載の組成物（例えば、ヒドロコドンおよびアセトアミノフェンを含む組成物）の投与と個別、投与前、または投与中に投与することができる。

【0363】

本明細書中に記載の薬剤を、吸入療法に適切なエアゾール形態の自動推進式投薬単位として投与することもできる。エアゾール吸入治療技術の適切な使用手段は、例えば、Ｃｏｕｃｈらの米国特許第６，９１３，７６８号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。薬剤を、不活性噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）（ジクロロジフルオロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）およびジクロロテトラフルオロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｅ）と、共溶媒（エタノールなど）と、香味物質および安定剤との混合物など）に懸濁することができる。本発明の１つの実施形態では、エアゾール形態の投与における自動推進式投薬単位に有用な薬剤は、ヒドロコドンまたはオキシコドン、アセトアミノフェン、およびプロメタジンである。さらなる実施形態では、投薬単位は、気管支拡張薬（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ）（例えば、アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ））などの薬剤をさらに含むことができる。

【0364】

本明細書中に記載の組成物および方法の薬剤を、有害作用を軽減して疼痛を有効に治療するために被験体に便利且つ安全に適用することができる鼻内噴霧／点滴組成物として投与することもできる。組成物は、水溶性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）を、他の薬物（スマトリプタンなど）、生体接着物質と共にさらに含むことができる。本発明の１つの実施形態では、鼻内噴霧または点滴投与のための組成物の成分は、ヒドロコドンまたはオキシコドン剤、アセトアミノフェン、およびプロメタジン、またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0365】

本明細書中に記載の組成物を、被験体の皮膚に局所投与することもできる。薬剤を、皮膚への局所適用に適切な薬学的に許容可能なキャリアまたは基剤と混合して、皮膚科学的組成物を形成することができる。キャリアまたは基剤の適切な例には、水、グリコール、アルコール、ローション、クリーム、ゲル、乳濁液、およびスプレーが含まれるが、これらに限定されない。鎮痛剤を含む皮膚科学的組成物を、局所包帯剤、薬用テープ、皮膚パッチ吸収ゲル、化粧用ティッシュペーパーに組み込むことができる。本発明の１つの実施形態では、皮膚科学的組成物は、ヒドロコドンまたはオキシコドン、アセトアミノフェン、およびプロメタジンを含む。

【0366】

本明細書中に記載の組成物は、液体形態または液体タンニン酸塩形態でもあり得る。液体処方物は、例えば、水溶液および／または水性懸濁液形態の薬剤、ならびにポリエトキシル化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、アルコールおよび／またはポリオキシエチル化ソルビタンモノオレアート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏ−ｏｌｅａｔｅ）を含む（香味物質を含むか含まない）ビヒクルを含むことができる。各投薬形態は有効量の活性薬剤を含み、薬学的に不活性な薬剤（従来の賦形剤、ビヒクル、充填剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整物質（ｐＨ ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、緩衝液、溶媒、溶解補助剤、甘味料（ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、着色剤、および経口投与のために薬学的投薬形態中に含むことができる任意の他の不活性薬剤など）を任意選択的に含むことができる。かかるビヒクルおよび添加物の例を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８５）中に見出すことができる。したがって、１つの実施形態では、本発明の液体組成物は、オピオイド鎮痛薬（例えば、ヒドロコドンまたはオキシコドン）、非オピオイド鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）、および抗ヒスタミン（例えば、プロメタジン）を含む。別の実施形態では、本発明の液体組成物は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および刺激剤を含む。別の実施形態では、本発明の液体組成物は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を含む。別の実施形態では、本発明の液体組成物は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を含む。別の実施形態では、本発明の液体組成物は、少なくとも１つの非オピオイド鎮痛剤、バルビツール酸系薬剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を含む。別の実施形態では、本発明の液体組成物は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤、オピオイド鎮痛剤の副作用を軽減する薬剤、および任意選択的に刺激剤を含む。

【0367】

本明細書中に記載の組成物を、座剤用基剤中に組成物を含む外層を含む座剤形態で投与することもできる。座剤用基剤は、例えば、任意の従来の座剤用基剤物質（グリコゼラチン（ｇｌｙｃｏｇｅｌａｔｉｎ）、ポリエチレングリコール、分留パーム核油（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ ｐａｌｍ ｋｅｒｎｅｌ ｏｉｌ）、または１つまたは複数の天然、合成、または半合成の固い脂肪（カカオバターなど）など）であり得る。したがって、本発明の１つの実施形態では、基剤物質を、オピオイド鎮痛薬（例えば、ヒドロコドン／オキシコドン）、非オピオイド鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）、および抗ヒスタミン（例えば、プロメタジン）と混合する。

【0368】

本明細書中に記載の組成物を、注射またはＩ．Ｖ．点滴のための注射用の安定な液体中に投与することもできる。例えば、生理食塩水または他の注射用液体を、オピオイド鎮痛薬（例えば、ヒドロコドンまたはオキシコドン）、非オピオイド鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）、および抗ヒスタミン（例えば、プロメタジン）と混合することができる。１つの実施形態では、本明細書中に開示の組成物を、被験体が投与する注射によって投与する。例えば、被験体は、ペンタイプの注入装置などのハンドヘルドの注射デバイスによって組成物を投与することができる。１つの例では、被験体は、米国特許第６，１４６，３６１号、同第５，５３６，２４９号、または同第５，９５４，７００号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示された本明細書中に開示の薬学的組成物を投与するためのデバイスまたは成分を使用することができる。

【0369】

疼痛の治療または防止
本発明の組成物および方法は、疼痛の治療または防止に有用である。したがって、本発明は、本発明の組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む疼痛を治療または防止する方法を含む。治療可能または防止可能な疼痛には、癌、慢性または急性の疼痛、頭痛、片頭痛、慢性頭痛、外科的処置、急性または慢性の物理的傷害、骨折または挫傷、脊髄損傷、炎症性疾患（例えば、膵炎）、非炎症性の神経障害性または機能障害性疼痛容態、またはその組み合わせに関連する疼痛が含まれるが、これらに限定されない。

【0370】

当該分野で公知であるか、本明細書中に開示の種々の薬物投与方法を使用して、本発明の組成物を、必要とする被験体に送達させる。

【0371】

いくつかの実施形態では、本発明の組成物の投与を含む治療または防止方法は、疼痛の治療または疼痛の防止のための方法である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物の投与によって治療可能または防止可能な疼痛には、以下にさらに記載の頭痛および／または頭痛関連症状が含まれるが、これらに限定されない。

【0372】

頭痛の治療または防止
本発明の組成物および方法は、頭痛の治療または防止に有用である。防止可能または治療可能な頭痛には、片頭痛（前兆ありまたはなし）、群発性頭痛、慢性頭痛、緊張型頭痛、持続性片側性頭痛、新規発症持続性連日性頭痛、慢性緊張型頭痛、またはその任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、頭痛を治療または防止する方法は、本発明の組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む。それぞれのかかる組成物を本明細書中に完全に記載している。

【0373】

片頭痛および群発性頭痛は共に重要且つ周知の広範に研究されている医学上の問題である。多くの場合、頭痛の持続期間中、患者は完全に無能になる。その生理学的実施形態、原因要因および悪化要因、および最新の治療法は、多数の化学論文およびＨｅａｄａｃｈｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓ．Ｓｉｌｂｅｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，１９９８）；Ｔｈｅ Ｈｅａｄａｃｈｅｓ，ｂｙ Ｊ．Ｏｌｅｓｅｎ；およびＨｅａｄａｃｈｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒｓ，ｂｙ Ａ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ ａｎｄ Ｆ．Ｓｈｅｆｔｅｌｌ（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９６）（その全体が本明細書中で参考として援用される）などの省略していない医学教本で詳細に考察されている。さらに、種々の定義、カテゴリー、および診断基準は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ）によって承認および公表された標準化された判断基準によって定義される。この判断基準は、学術誌Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａの追補（Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００４；２４ Ｓｕｐｐｌ １：９−１６０）として発表され、その全体が本明細書中で参考として援用される。

【0374】

１つの実施形態では、本発明の組成物を、少なくとも１つの頭痛の症状を治療、消失、または防止するために被験体に投与する。有効量は、頭痛に関連する少なくとも１つの症状を軽減するのに十分な投薬量である。頭痛の症状には、以下が含まれる：（１）一定期間にわたって評価することができる頻度（１週間、１ヶ月、または１年あたりのかかる頭痛の回数など）、（２）持続時間（片頭痛または群発性頭痛を発症し始めてから解決するまでの頭痛の持続期間を評価する（通常、時間単位））、および（３）重症度（強度ともいう）（かかる頭痛中に患者が苦しめられる疼痛または他の症状（嘔気など）の重症度または強度の主観的評価に基づく）。１つの実施形態では、組成物を方法で使用して、防止可能または治療可能な頭痛の頻度、持続時間、または重症度を軽減する。

【0375】

羞明の治療または防止
１つの実施形態では、本発明は、本発明の組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む、羞明を治療または防止する方法を提供する。１つの実施形態では、組成物は、有効量の上記で開示のオピオイド鎮痛薬および制吐薬をそれぞれ含む。１つの実施形態では、制吐薬はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、オピオイド鎮痛薬はヒドロコドン、オキシコドン、またはその薬学的に許容可能な塩である。さらなる実施形態では、組成物は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤の形態である。別の実施形態では、即放層は、プロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、制御放出層はヒドロコドン、オキシコドン、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。さらなる実施形態では、羞明は片頭痛に関連する。

【0376】

別の実施形態では、本発明は、有効量のトリプタンおよび有効量の制吐薬を含む組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含む、羞明を治療または防止する方法を提供する。さらなる実施形態では、トリプタンはスマトリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、制吐薬はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩である。１つの実施形態では、スマトリプタン塩はコハク酸スマトリプタンである。

【0377】

なおさらなる実施形態では、組成物は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤の形態である。本発明の別の実施形態では、制御放出層はスマトリプタンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、即放層はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【実施例】

【0378】

（実施例１）
重酒石酸ヒドロコドン、アセトアミノフェン、および塩酸プロメタジンを含む鎮痛組成物の例
鎮痛組成物Ａ
薬剤 ｍｇ／錠剤
重酒石酸ヒドロコドン ７．５ｍｇ
アセトアミノフェン ３２５ｍｇ
塩酸プロメタジン １２．５ｍｇ
（実施例２）
１つの例では、実施例１の組成物を、１２．５ｍｇの塩酸プロメタジンを含む即放層および７．５ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む制御放出層を有する二層錠剤の形態で処方する。

【0379】

（実施例３）
実施例１の組成物を、オピオイド投与の有害作用（急性胃蠕動、嘔気、嘔吐、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制など）を示す傾向のある被験体に水で経口投与する。かかる被験体に、実施例１に記載の組成物の摂取の際、その血流中に有効量のプロメタジンを投与する。プロメタジンは、かかる標的集団が別の方法で示す有害作用を減少させるであろう。

【0380】

（実施例４）
塩酸オキシコドン、アセトアミノフェン、および塩酸プロメタジンを含む鎮痛組成物の例
鎮痛組成物Ｂ
薬剤 ｍｇ／錠剤
塩酸オキシコドン ５ｍｇまたは７．５ｍｇ
アセトアミノフェン ３２５ｍｇ
塩酸プロメタジン １２．５ｍｇ
（実施例５）
１つの例では、実施例４の組成物は、１２．５ｍｇの塩酸プロメタジンを含む即放層および５ｍｇまたは７．５ｍｇの塩酸オキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む制御放出層を有する二層錠剤の形態である。

【0381】

（実施例６）
実施例５の組成物を、オピオイド投与の有害作用（急性胃蠕動、嘔気、嘔吐、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制など）を示す傾向のある被験体に水で経口投与する。かかる被験体に、実施例５に記載の組成物の摂取の際、かかる標的集団が別の方法で示す有害作用を減少させる有効量のプロメタジンを投与する。

【0382】

（実施例７）
重酒石酸ヒドロコドン、アセトアミノフェン、および塩酸プロメタジンを含む乱用予防薬処方物の例
鎮痛組成物Ｃ
薬剤 ｍｇ／錠剤
重酒石酸ヒドロコドン ７．５ｍｇ
アセトアミノフェン ３２５ｍｇ
塩酸プロメタジン １２．５ｍｇ
ナルトレキソン ０．７５ｍｇ
（実施例８）
１つの例では、実施例７の組成物は、１２．５ｍｇの塩酸プロメタジンを含む即放層および７．５ｍｇの重酒石酸ヒドロコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む制御放出層を有する二層化錠剤の形態である。

【0383】

（実施例９）
実施例７の組成物を、オピオイド投与の有害作用（急性胃蠕動、嘔気、嘔吐、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制など）を示す傾向のある被験体に水で経口投与する。かかる被験体に、実施例７に記載の組成物の摂取の際、その血流中に有効量のプロメタジンを投与する。プロメタジンは、かかる標的集団が別の方法で示す有害作用を減少させるであろう。

【0384】

（実施例１０）
塩酸オキシコドン、アセトアミノフェン、および塩酸プロメタジンを含む乱用予防薬処方物の例
鎮痛組成物Ｄ
薬剤 ｍｇ／錠剤
塩酸オキシコドン ５ｍｇまたは７．５ｍｇ
アセトアミノフェン ３２５ｍｇ
塩酸プロメタジン １２．５ｍｇ
ナルトレキソン ０．５ｍｇまたは０．７５ｍｇ
（実施例１１）
１つの例では、実施例１０の組成物は、１２．５ｍｇの塩酸プロメタジンを含む即放層および５ｍｇまたは７．５ｍｇの塩酸オキシコドンおよび３２５ｍｇのアセトアミノフェンを含む制御放出層を有する二層錠剤の形態である。

【0385】

（実施例１２）
実施例１０の組成物を、オピオイド投与の有害作用（急性胃蠕動、嘔気、嘔吐、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制など）を示す傾向のある被験体に水で経口投与する。かかる被験体に、実施例１０に記載の組成物の摂取の際、その血流中に有効量のプロメタジンを投与する。プロメタジンは、かかる標的集団が別の方法で示す有害作用を減少させるであろう。

【0386】

（実施例１３）
ヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、アセトアミノフェンおよびプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む二層錠剤の鎮痛組成物の例。１つの例では、二層錠剤は、以下を含む：（１）（ａ）約６．５ｍｇ〜約８．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）約２９０〜約３６０ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｃ）約１３５ｍｇ〜約１７０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｄ）約１７ｍｇ〜約２３ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース、（ｅ）約１ｍｇ〜約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および（ｆ）約１ｍｇ〜約４ｍｇのステアリン酸を含む制御放出層；ならびに（２）（ａ）約１１ｍｇ〜約１４ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、（ｂ）約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、（ｃ）約１２ｍｇ〜約１８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および（ｄ）約０．８ｍｇ〜約１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む即放層。別の例では、二層錠剤の制御放出層は、約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容可能な塩、約３２５ｍｇのアセトアミノフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１５２ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約２０ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロース、約２．７ｍｇのステアリン酸マグネシウム、および約２．７ｍｇのステアリン酸を含み、錠剤の即放層は、約１２．５ｍｇのプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩、約１２１．５ｍｇのケイ化微結晶性セルロース、約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、および約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。

【0387】

鎮痛組成物Ｆ．１
上層−即放層

【0388】

【数1】

下層−制御放出層

【0389】

【数2】

鎮痛組成物Ｆ．２
上層−即放層

【0390】

【数3】

下層−制御放出層

【0391】

【数4】

（実施例１４）
実施例１３の組成物を、オピオイド投与の有害作用（急性胃蠕動、嘔気、嘔吐、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制など）を示す傾向のある被験体に水で経口投与する。かかる被験体に、実施例１３に記載の組成物の摂取の際、その血流中に有効量のプロメタジンを投与する。プロメタジンは、かかる標的集団が別の方法で示す有害作用を減少させるであろう。

【0392】

（実施例１５）
溶出データ
溶出装置は、自動化サンプリングステーション（例えば、ＶＫ−８０００または等価物）を備えたＵＳＰ Ｒｏｔａｔｉｎｇ Ｐａｄｄｌｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２であった。溶出液は、溶出手順の間３７．０＋／−０．５℃に保持した９００ｍＬの脱気した０．０１Ｎ ＨＣｌであった。５ｍＬの濃塩酸を６０００ｍＬの脱気水で希釈し、混合することによって溶出液を調製した。ピークを測定するために、二波長検出器（例えば、Ｈｉｔａｃｈｉ Ｌ−２４２０）を使用したか、２つの個別のクロマトグラフィシステムを使用して、２つの異なる波長のピークを測定することができる。

【0393】

標準液の調製：各成分（例えば、２１ｍｇの重酒石酸ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ ｂｉｔｒａｒｔｒａｔｅ））を５０ｍＬのメスフラスコに秤量し、溶出媒体で希釈した。得られた溶液を混合して保存溶液を形成させた。異なる成分を同様に調製して保存溶液を得た（例えば、塩酸プロメタジン、アセトアミノフェン）。２ｍＬの各保存標準溶液を溶出液で希釈し、混合して最終標準溶液を生成した。例えば、重酒石酸ヒドロコドン濃度は約０．００８４ｍｇ／ｍＬであり、塩酸プロメタジン濃度は約０．０１４ｍｇ／ｍＬであり、アセトアミノフェン濃度は約０．３６ｍｇ／ｍＬであった。

【0394】

溶出試験液を、ＵＳＰ Ｒｏｔａｔｉｎｇ Ｐａｄｄｌｅ Ａｐｐａｒａｔｕｓを５０ＷＭで使用して９００ｍＬの０．０１Ｎ ＨＣｌにて調製した。溶出液のアリコートを濾過し、５０ｐＬアリコートを、５０ｍｍ×４．６ｍｍ（内径）Ｗａｔｅｒｓ ｓｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ_１８、粒径３．５μｍカラムで勾配ＨＰＬＣ法を使用してクロマトグラフィを行った。移動相Ａは水／アセトニトリル／ＴＦＡ（９５０／５０／２（ｖ／ｖ／ｖ））からなり、移動相Ｂは水／アセトニトリル／ＴＦＡ（５０／９５０／１．５（ｖ／ｖ／ｖ））からなる。流速は２．０ｍＬ／分であった。例えば、アセトアミノフェンの放出量を、溶出試験液のクロマトグラムにおけるアセトアミノフェンに起因するピークについて得た領域と標準液のクロマトグラムにおける対応するピークについて得た領域との比較によって３００ｎｍで決定した。重酒石酸ヒドロコドンの放出量を、溶出試験液のクロマトグラムにおける重酒石酸ヒドロコドンに起因するピークについて得た領域と標準液のクロマトグラムにおける対応するピークについて得た領域との比較によって２３０ｎｍで決定した。塩酸プロメタジンの放出量を、溶出試験液のクロマトグラムにおける塩酸プロメタジンに起因するピークについて得た領域と標準液のクロマトグラムにおける対応するピークについて得た領域との比較によって２３０ｎｍで決定した。

【0395】

パドルスピードは５０ｒｐｍであった。引き抜き体積は１０ｍＬ（置換なし）であった。引き抜き点は５、１０、１５、２０、２５、３０、４５、および６０分であった。各成分の溶出媒体中の溶出量を、ＨＰＬＣによって決定した。本方法は、高純度の結合型Ｃ１８固定相ならびに適切な緩衝液および有機修飾因子からなる二成分移動相を使用することができる。

【0396】

溶出手順。３７℃に予熱した９００ｍＬの溶出液を各容器に入れた。上記の鎮痛組成物Ｆ．２の錠剤を秤量し、容器にそれぞれ入れた。規定の時間間隔で、５ｍＬアリコートの溶出液を、サンプリングプローブに接続した３５μｍフルフローフィルターを備えた自動化サンプリングステーションを使用して引き抜いた。濾液を室温に冷却し、最終サンプル液を作製した。引き抜いた流動物を置換しなかった。ベースラインを確立した後、サンプルを分析用ＨＰＬＣに注入した。以下の各成分についてのピーク反応領域を測定した：約１．５分でで溶離されたアセトアミノフェンピーク、約３．３分で溶離された重酒石酸ヒドロコドン、および約４．８分で溶離された塩酸プロメタジン。各ピーク間の分解能を計算し、テーリングファクターも計算した。アセトアミノフェンピーク領域の平均値および％ＲＳＤ値を３００ｎｍで測定し、塩酸プロメタジンおよび重酒石酸ヒドロコドンについては２３０ｎｍで測定した。５回の注入のＲＳＤはせいぜい２．０％であった。５０μＬアリコートの標準サンプル液を液体クロマトグラフィに供した。標準液の典型的なクロマトグラムを図１に示す。

【0397】

錠剤中の薬学的に活性な薬剤の量を、溶出試験液のクロマトグラムにおける薬剤に起因するピークについて得た領域と標準液のクロマトグラムにおける対応するピークについて得た領域との比較によって決定する。例えば、標準ピークを図３に示し、試験液を図４に示す。

【0398】

（実施例１６）
表１または表２の組成物を、被験体を治療するための種々の投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、ゲル（ｇｅｌｄ）、ロリポップ）、非経口、脊髄内注入、吸入、鼻内噴霧、経皮貼布、イオン導入、吸収ゲル、液体、液体タンニン酸塩、座剤、注射液、Ｉ．Ｖ．点滴、他の送達方法、またはその組み合わせ）中で処方することができる。いくつかの実施形態では、表１または表２に開示の各薬剤は、その薬学的に許容可能な塩として組成物中に存在し得る。１つの実施形態では、表１の組成物のヒドロコドンは重酒石酸ヒドロコドンの形態である。別の実施形態では、表１の組成物のオキシコドンは塩酸オキシコドンの形態である。別の実施形態では、表１の組成物のイブプロフェンはイブプロフェンナトリウム（ｉｂｒｕｐｒｏｆｅｎ ｓｏｄｉｕｍ）の形態である。別の実施形態では、表１の組成物のナプロキセンはナプロキセンナトリウムの形態である。別の実施形態では、表１または表２の組成物のプロメタジンは塩酸プロメタジンの形態である。別の実施形態では、表１の組成物のナルトレキソンは塩酸ナルトレキソンの形態である。いくつかの実施形態では、有効量のプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む投薬形態を、オピオイド投与に応答してオピオイド投与の１つまたは複数の有害作用（急性胃蠕動、嘔気、嘔吐、発疹、鎮静、ＣＮＳ抑制、または呼吸抑制など）を示す傾向のある被験体に経口投与するであろう。１つの実施形態では、１つまたは複数の表１または表２の組成物は、即放層および制御放出層を含む二層錠剤の形態である。１つの実施形態では、制御放出層はヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ナプロキセンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、即放層はプロメタジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0399】

【表1-1】

【0400】

【表1-2】

【0401】

【表1-3】

【0402】

【表1-4】

【0403】

【表1-5】

【0404】

【表1-6】

【0405】

【表1-7】

【0406】

【表1-8】

【0407】

【表1-9】

【0408】

【表1-10】

【0409】

【表1-11】

【0410】

【表1-12】

【0411】

【表1-13】

【0412】

【表1-14】

【0413】

【表1-15】

【0414】

【表1-16】

【0415】

【表1-17】

【0416】

【表1-18】

【0417】

【表1-19】

【0418】

【表1-20】

【0419】

【表1-21】

【0420】

【表1-22】

【0421】

【表2-1】

【0422】

【表2-2】

【0423】

【表2-3】

【0424】

【表2-4】

【0425】

【表2-5】

【0426】

【表2-6】

【0427】

【表2-7】

【0428】

【表2-8】

【0429】

【表2-9】

【0430】

【表2-10】

上記表１または表２に開示した任意の薬学的に活性な薬剤に関して、薬学的に活性な薬剤の任意の薬学的に許容可能な塩は本発明の種々の実施形態の範囲内であることに留意すべきである。さらに、かかる薬学的に許容可能な塩の非限定的な例を本明細書中に開示している。

【0431】

本明細書中に記載の特定の実施形態を示し、本明細書中で説明しているが、かかる実施形態は例示のみを目的として示している。当業者は、本発明から逸脱することなく多数の変形形態、変更形態、および置換形態を即座に得ることができるであろう。本明細書中に記載の本発明の実施形態の種々の代替形態を本発明の実施において使用することができると理解すべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにその等価物が特許請求の範囲によって対象とされることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】