特許 5715101 ピルフェニドンおよび薬学的に受容可能な賦形剤のカプセル処方物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5715101

(24)【登録日】2015年3月20日

(45)【発行日】2015年5月7日

(54)【発明の名称】ピルフェニドンおよび薬学的に受容可能な賦形剤のカプセル処方物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4412 20060101AFI20150416BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20150416BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 41/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150416BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20150416BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4412

   A61K9/16

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61P7/10

   A61P9/10

   A61P11/00

   A61P11/06

   A61P11/02

   A61P17/02

   A61P17/00

   A61P41/00

   A61P25/00

   A61P19/02

【請求項の数】39

【外国語出願】

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2012-180913(P2012-180913)

(22)【出願日】2012年8月17日

(62)【分割の表示】特願2008-532431(P2008-532431)の分割

【原出願日】2006年9月22日

(65)【公開番号】特開2012-224641(P2012-224641A)

(43)【公開日】2012年11月15日

【審査請求日】2012年8月17日

(31)【優先権主張番号】60/720,257

(32)【優先日】2005年9月22日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】502191619

【氏名又は名称】インターミューン， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092093

【弁理士】

【氏名又は名称】辻居 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100082005

【弁理士】

【氏名又は名称】熊倉 禎男

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(72)【発明者】

【氏名】ラマチャンドラン ラダクリシュナン

(72)【発明者】

【氏名】ロナルド ブラディーカ

(72)【発明者】

【氏名】ケニス サルズボー

【審査官】 前田 亜希

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０２−２１５７１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０８−５１０２５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０２／０８７５４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０１／０７２２８５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４４１２

Ａ６１Ｋ ９／１６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの顆粒処方物であって、ここで該顆粒処方物が、薬学的に受容可能な賦形剤および５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを含有し、前記薬学的に受容可能な賦形剤が、ピルフェニドンのアミドカルボニル基と相互作用し、カプセルシェル内で経口投与される賦形剤を含有しない５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンに比べ、経口投与の際のＡＵＣ値を少なくとも４５％増加させるために有効な量の結合剤を含み、
前記薬学的に受容可能な賦形剤が、滑沢剤、充填剤及び崩壊剤を含み、
前記結合剤が、微結晶セルロース及びポビドンを含み、
前記ポビドンが、前記処方物の１〜４重量％の量で含まれ、
前記結合剤の総量が、前記処方物の２〜３０重量％である
顆粒処方物。

【請求項2】

カプセルシェル内で経口投与される賦形剤を含有しないピルフェニドンと比較した、前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの経口投与の際のＡＵＣの増加が少なくとも５０％である、請求項１に記載の顆粒処方物。

【請求項3】

カプセルシェル内で経口投与される賦形剤を含有しないピルフェニドンと比較した、前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの経口投与の際のＡＵＣの増加が少なくとも５５％である、請求項１に記載の顆粒処方物。

【請求項4】

カプセルシェル内で経口投与される賦形剤を含有しないピルフェニドンと比較した、前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの経口投与の際のＡＵＣの増加が少なくとも６０％である、請求項１に記載の顆粒処方物。

【請求項5】

５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの薬学的処方物を含有する顆粒処方物であって、ここで該薬学的処方物が、薬学的に受容可能な賦形剤および５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを含有し、該薬学的に受容可能な賦形剤が、滑沢剤、充填剤、崩壊剤並びに微結晶セルロース及びポビドンを含む結合剤を含み、
前記ポビドンが、前記処方物の１〜４重量％の量で含まれ、
前記結合剤の総量が、前記処方物の２〜３０重量％であり、
前記処方物が、前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、前記結合剤、前記充填剤、及び前記崩壊剤を含む湿式造粒混合物を含有する
顆粒処方物。

【請求項6】

５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの顆粒処方物であって、ここで該顆粒処方物が、薬学的に受容可能な賦形剤および５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを含有し、該薬学的に受容可能な賦形剤が、滑沢剤、充填剤、崩壊剤並びに微結晶セルロース及びポビドンを含む結合剤を含み、
前記ポビドンが、前記処方物の１〜４重量％の量で含まれ、
前記結合剤の総量が、前記処方物の２〜３０重量％である、顆粒処方物。

【請求項7】

前記結合剤が、更に、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースのうちの１つ以上を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の顆粒処方物。

【請求項8】

前記崩壊剤が、カンテン、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、クレー、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびデンプンのうちの１つ以上を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の顆粒処方物。

【請求項9】

前記充填剤が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、およびキシリトールのうちの１つ以上を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の顆粒処方物。

【請求項10】

前記滑沢剤が、カンテン、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロクサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛のうちの１つ以上を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の顆粒処方物。

【請求項11】

前記崩壊剤が２〜１０重量％、前記結合剤が２〜３０重量％、前記充填剤が２〜３０重量％、および前記滑沢剤が０．３〜０．８重量％である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の顆粒処方物。

【請求項12】

前記顆粒処方物が、１００〜４００ｍｇの５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを含有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の顆粒処方物。

【請求項13】

前記顆粒処方物が、少なくとも１８ヶ月安定である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の顆粒処方物。

【請求項14】

前記顆粒処方物が、２５℃および６０％相対湿度で保存された場合、少なくとも１８ヶ月安定である、請求項１３に記載の顆粒処方物。

【請求項15】

前記顆粒処方物が、３０℃および６５％相対湿度で保存された場合、少なくとも１８ヶ月安定である、請求項１３に記載の顆粒処方物。

【請求項16】

前記顆粒処方物が、４０℃および７５％相対湿度で保存された場合、少なくとも１２ヶ月安定である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の顆粒処方物。

【請求項17】

前記顆粒処方物の安定性が、溶出分析によって決定される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の顆粒処方物。

【請求項18】

請求項１〜４及び７〜１７のいずれか１項に記載の顆粒処方物であって、該顆粒処方物は、水、前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン、前記崩壊剤、前記結合剤および前記充填剤を含む湿式造粒混合物を含む、顆粒処方物。

【請求項19】

線維症性状態を処置するための顆粒処方物であって、請求項１〜１８のいずれか１項において規定されるものである、顆粒処方物。

【請求項20】

前記線維症性状態が、肺線維症、肝線維症、心線維症、ケロイド、皮膚線維症、冠状再狭窄、および術後の癒着からなる群より選択されるものである、請求項１９に記載の顆粒処方物。

【請求項21】

前記肺線維症が、特発性肺線維症およびヘルマンスキー−パドラック症候群から選択されるものである、請求項２０に記載の顆粒処方物。

【請求項22】

サイトカインにより媒介される障害を患っている患者において該サイトカインの作用を阻害するための顆粒処方物であって、請求項１〜１８のいずれか１項において規定されるものである、顆粒処方物。

【請求項23】

前記サイトカインが、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＥＧＦのうちの１つ以上を含む、請求項２２に記載の顆粒処方物。

【請求項24】

前記障害が、多発性硬化症、関節炎、喘息、慢性鼻炎、および浮腫のうちの１つである、請求項２２に記載の顆粒処方物。

【請求項25】

前記顆粒処方物は、前記患者に１日１回以上投与するためのものであることを特徴とし、ここで、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの総摂取量が少なくとも１日１２００ｍｇである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の顆粒処方物。

【請求項26】

前記顆粒処方物が、１日２回前記患者に投与されることを特徴とする、請求項２５に記載の顆粒処方物。

【請求項27】

前記顆粒処方物が、１日３回前記患者に投与されることを特徴とする、請求項２５に記載の顆粒処方物。

【請求項28】

線維症性状態を処置するため、または、サイトカインにより媒介される障害を患っている患者において該サイトカインの作用を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか１項において規定される顆粒処方物の使用。

【請求項29】

前記肺線維症が、特発性肺線維症である、請求項２８に記載の使用。

【請求項30】

５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン及び薬学的に受容可能な賦形剤を含有する顆粒の調製方法であって、
前記調製方法は、カプセルシェル内で経口投与される賦形剤を含有しない５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンに比べて、経口投与の際の５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンのＡＵＣ値を増加させるために選択された種類及び量の結合剤を用いて、顆粒を調製する工程を備え、
前記結合剤が、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンのアミドカルボニル基と相互作用する結合剤であり、
前記薬学的に受容可能な賦形剤が、滑沢剤、崩壊剤、充填剤及び前記結合剤を含み、
前記結合剤が、微結晶セルロース及びポビドンを含み、
前記ポビドンが、前記処方物の１〜４重量％の量で含まれ、
前記結合剤の総量が、前記処方物の２〜３０重量％である調製方法。

【請求項31】

前記崩壊剤が、カンテン、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、クレー、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびデンプンのうちの１つ以上を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記結合剤が、更に、ヒドロキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項33】

前記充填剤が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、およびキシリトールのうちの１つ以上を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項34】

前記滑沢剤が、カンテン、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロクサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛のうちの１つ以上を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項35】

前記顆粒において、前記崩壊剤が２〜１０重量％、前記結合剤が２〜３０重量％、前記充填剤が２〜３０重量％、および前記滑沢剤が０．３〜０．８重量％である、請求項３０〜３４のいずれかに記載の方法。

【請求項36】

前記賦形剤が、前記滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、及び前記崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含有する、請求項３０〜３５のいずれかに記載の方法。

【請求項37】

前記顆粒において、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンが７０〜９５重量％、及び前記薬学的に受容可能な賦形剤が５〜３０重量％である、請求項３０〜３６のいずれかに記載の方法。

【請求項38】

前記顆粒が、１００〜４００ｍｇの５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを含有する、請求項３０〜３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記顆粒が、湿潤処方方法を使用して調製される、請求項３０〜３８のいずれかに記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

(開示の背景）
（開示の分野）
本開示は、一般的に、化学名が５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンである小薬物分子のピルフェニドンに関する。具体的には、本開示は、薬学的に受容可能な賦形剤を含むピルフェニドンのカプセル処方物に関する。さらに線維性状態およびサイトカインに媒介される他の障害の処置においてそのようなカプセル処方物を使用する方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

（関連技術の説明）
ピルフェニドンは、１８５．２３ダルトンの分子量を有する非ペプチド性合成分子である。その化学元素は、Ｃ_１２Ｈ_１１ＮＯで表わされ、その構造は公知である。ピルフェニドンの合成は、明らかとなっている。ピルフェニドンは製造され、臨床的に広いスペクトルの抗線維症薬として評価されている。ピルフェニドンは、ＴＮＦ−ａ発現の減少、ＰＤＧＦ発現の減少、および膠原発現の減少を介する抗線維性特性を有する。いくつかのピルフェニドン治験新薬申請（ＩＮＤ）が、現時点で米国食品医薬品局に申請されている。フェーズＩＩヒト試験が近年肺線維症、腎糸球体硬化症および肝硬変に関して進行中であるか、または完了している。良性前立腺肥大症、過形成性瘢痕（ケロイド）、慢性関節リウマチを処置するためにピルフェニドンを使用した他のフェーズＩＩ試験もある。

【0003】

ピルフェニドンの１つの重要な使用として、肺線維症に関連するヘルマンスキー−パドラック症候群（ＨＰＳ）および特発性肺線維症（ＩＰＦ）のような線維症性状態を患っている患者に対して治療的有用性を提供することが公知である。ピルフェニドンは、肺、皮膚、関節、腎臓、前立腺および肝臓を含む損傷した組織と関連する線維症において見出される過剰の瘢痕組織を防ぐか、または除去する薬理学的能力を示す。刊行されたおよび刊行されていない基礎研究および臨床研究は、ピルフェニドンが線維症性病巣の進行性の拡大を安全に遅らせるかまたは阻害し、先に存在する線維症性病巣を除去し、組織損傷に続く新しい線維症性病巣の形成を防ぎ得る。

【0004】

ピルフェンニドンがその治療効果を示す１つのメカニズムは、サイトカインの作用を調節することであると理解されている。ピルフェニドンは、線維形成性のサイトカインおよびＴＮＦ−ａの強力なインヒビターである。ピルフェニドンがＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦおよびＥＧＦのような種々の線維形成性サイトカインの過剰な生合成または放出を阻害することがよく報告されている。非特許文献１。実験報告はまた、ピルフェニドンが、マクロファージおよび他の細胞からの過剰量のＴＮＦ−ａの合成および放出を阻害することを示している。非特許文献２。
研究用薬物として、ピルフェニドンは、主に経口投与のための錠剤およびカプセルの形態で提供される。種々の処方物が試験され、臨床試験ならびに他の研究および実験に適応される。処方物の有用性は、処方物が含むピルフェニドンの量、使用される薬学的に受容可能な賦形剤の種類および相対量、ならびに標的とする患者のプロフィール（例えば、生理学的状態および遺伝的状態、疾患予後、および患者の統計学的特徴）を含む多くの因子によって決定され得る。これらの因子における変化が、患者において薬物動態学的（ＰＫ）応答を引き起こす。従って、一般に患者において所望の薬物動態学的応答を誘導し、それによりピルフェニドンの治療作用を最適化する有効な薬学的処方物の必要性がある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｚｈａｎｇら、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２６；Ｓ７４−Ｓ７６，１９９８年

【非特許文献2】Ｃａｉｎら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：６８５−６９５，１９９８年

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

（種々の実施形態の要旨）
それ故、本開示の目的は、有利な治療効果のあるピルフェニドンの薬学的処方物を提供することにある。関連する目的は、所望の薬物動態学的応答を導き、持続させることのできるピルフェニドンの薬学的処方物を、それを必要とする患者に提供することである。本開示の別の目的は、そのような処方物を使用する線維症性状態および他のサイトカイン媒介性障害を処置するための方法を提供することにある。

【0007】

この開示に従って、１つの実施形態において、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン（ピルフェニドン）の薬学的処方物を有するカプセルが提供され、これは５〜３０重量％の薬学的に受容可能な賦形剤および７０〜９５重量％ピルフェニドンを含有する。

【0008】

別の実施形態に従って、上記賦形剤として崩壊剤、結合剤、充填剤および滑沢剤が挙げられる。崩壊剤の例として、カンテン、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、クレー、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびデンプンが挙げられる。結合剤の例として、微結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。充填剤の例として、１つ以上の炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マチトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、およびキシリトールが挙げられる。滑沢剤の例として、１つ以上のカンテン、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロクサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が挙げられる。

【0009】

さらに別の実施形態に従って、カプセルの２〜１０重量％が崩壊剤、２〜３０重量％が結合剤、２〜３０重量％が充填剤、および０．３〜０．８重量％が滑沢剤である。別の実施形態において、カプセルの２〜１０重量％が崩壊剤、２〜２５重量％が結合剤、２〜２５重量％が充填剤、および０．３〜０．８重量％が滑沢剤である。さらに別の実施形態に従って、上記賦形剤はさらにポビドンを含む。さらなる実施形態において、上記カプセルは１〜４重量％のポビドンを含む。さらなる実施形態において、上記カプセルは、１００〜４００ｍｇのピルフェニドンを含む。

【0010】

本開示に従って、別に実施形態において線維症性状態を処置するための方法が提供される。本方法は、線維性状態を患っている患者に上記カプセルを投与する工程を包含する。そのような線維症性状態の例として、肺線維症、肝線維症、心線維症、ケロイド、皮膚線維症、冠状再狭窄、および術後の癒着が挙げられる。肺線維症の例として、特発性肺線維症およびヘルマンスキー−パドラック症候群が挙げられる。

【0011】

本開示に従って、さらに別の実施形態において、サイトカインに媒介される障害を患っている患者においてサイトカインの作用を阻害するための方法が提供される。本方法は、前述のカプセルを患者に投与する工程を包含する。そのようなサイトカインの例として、ＴＮＦ−ａ、ＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＥＧＦが挙げられる。そのような障害の例として、多発性硬化症、関節炎、喘息、慢性鼻炎、および浮腫が挙げられる。さらに別の実施形態において、本方法はさらに１つ以上のカプセルを、１日１回以上、１２００ｍｇより多いピルフェニドンの総１日摂取量で患者に投与する工程をさらに包含する。種々の実施形態において、上記患者は１つ以上のカプセルを１日２回または３回与えられる。
本開示に従って、さらに別の実施形態において、有効量のプリフェニドンおよび薬学的に受容可能な賦形剤を有するカプセルが提供される。患者に投与される場合、本カプセルは、測定可能な薬物動態学的応答を持続することができる。この薬物動態学的応答は、薬学的に受容可能な賦形剤を含まないピルフェニドンのカプセルよりも、Ｔ_ｍａｘおよびＡＵＣ値が１倍以上の増加することにより特徴付けられる。種々の実施形態において、そのようなカプセルを投与する処置方法は、特発性肺線維症、ヘルマンスキー−パドラック症候群およびＴＮＦ−ａ、ＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦおよびＥＧＦのようなサイトカインによって媒介される他の障害を患っている患者に提供される。
本発明は例えば、以下の項目を提供する：
（項目１）
５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの薬学的処方物を含有するカプセルであって、ここで該薬学的処方物が、５〜３０重量％の薬学的に受容可能な賦形剤および７０〜９５重量％の５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを含有する、カプセル。
（項目２）
前記賦形剤が、崩壊剤、結合剤、充填剤および滑沢剤のうちの１つ以上を含む、項目１に記載のカプセル。
（項目３）
前記崩壊剤が、カンテン、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、クレー、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびデンプンのうちの１つ以上を含む、項目２に記載のカプセル。
（項目４）
前記結合剤が、微結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンのうちの１つ以上を含む、項目２に記載のカプセル。
（項目５）
前記充填剤が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マチトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、およびキシリトールのうちの１つ以上を含む、項目２に記載のカプセル。
（項目６）
前記滑沢剤が、カンテン、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロクサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛のうちの１つ以上を含む、項目２に記載のカプセル。
（項目７）
前記崩壊剤が２〜１０重量％、前記結合剤が２〜３０重量％、前記充填剤が２〜３０重量％、および前記滑沢剤が０．３〜０．８重量％である、項目２に記載のカプセル。
（項目８）
前記賦形剤が、さらにポビドンを含む、項目２に記載のカプセル。
（項目９）
前記ポビドンが１〜４重量％である、項目８に記載のカプセル。
（項目１０）
前記カプセルが、１００〜４００ｍｇの５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを含有する、項目９に記載のカプセル。
（項目１１）
線維症性状態を処置するための方法であって、該線維症性状態を患っている患者に項目１に記載のカプセルを投与する工程を包含する、方法。
（項目１２）
前記線維症性状態が、肺線維症、肝線維症、心線維症、ケロイド、皮膚線維症、冠状再狭窄、および術後の癒着のうちの１つである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記肺線維症が、特発性肺線維症およびヘルマンスキー−パドラック症候群のうちの１つである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
サイトカインにより媒介される障害を患っている患者において該サイトカインの作用を阻害するための方法であって、該方法が、該患者に項目１に記載のカプセルを投与する工程を包含する、方法。
（項目１５）
前記サイトカインが、ＴＮＦ−ａ、ＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＥＧＦのうちの１つ以上を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記障害が、多発性硬化症、関節炎、喘息、慢性鼻炎、および浮腫のうちの１つである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記患者に１日１回以上、１つ以上の前記カプセルを投与する工程をさらに包含し、ここで、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの総摂取量が少なくとも１日１２００ｍｇである、項目１１または１４に記載の方法。
（項目１８）
前記１つ以上のカプセルが、１日２回患者に投与される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記１つ以上のカプセルが、１日３回患者に投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
肺線維症性状態を処置するための方法であって、７０〜９５重量％の５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンおよび５〜３０重量％の薬学的に受容可能な賦形剤を含有するカプセルを、該状態を患っている患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
有効量の５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有するカプセルであって、ここで該カプセルが、患者において測定可能な薬物動態学的応答を持続することができ、ここで該薬物動態学的応答が、薬学的に受容可能な賦形剤を含まない５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンのカプセルに比べ、１倍以上のＴ_ｍａｘ値の増加により特徴付けられる、カプセル。
（項目２２）
有効量の５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含有するカプセルであって、ここで該カプセルが、患者において測定可能な薬物動態学的応答を持続することができ、ここで該薬物動態学的応答が、薬学的に受容可能な賦形剤を含まない５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンのカプセルに比べ、１倍以上のＡＵＣ値の増加により特徴付けられる、カプセル。
（項目２３）
前記賦形剤が、崩壊剤、結合剤、充填剤および滑沢剤のうちの１つ以上を含む、項目２１または２２に記載のカプセル。
（項目２４）
前記賦形剤が、さらにポビドンを含む、項目２２に記載のカプセル。
（項目２５）
線維症性状態を処置するための方法であって、該状態を患っている患者に項目２１または２２に記載のカプセルを投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
前記線維症性状態が、肺線維症、肝線維症、心線維症、ケロイド、皮膚線維症、冠状再狭窄、および術後の癒着のうちの１つである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記肺線維症が、特発性肺線維症およびヘルマンスキー−パドラック症候群のうちの１つである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
サイトカインにより媒介される障害を患っている患者において該サイトカインの作用を阻害するための方法であって、該方法が、該患者に項目２１または２２に記載のカプセルを投与する工程を包含する、方法。
（項目２９）
前記サイトカインが、１つ以上のＴＮＦ−ａ、ＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＥＧＦを含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記障害が、多発性硬化症、関節炎、喘息、慢性鼻炎、および浮腫のうちの１つである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記崩壊剤が２〜１０重量％、前記結合剤が２〜２５重量％、前記充填剤が２〜２５重量％、および前記滑沢剤が０．３〜０．８重量％である、項目１に記載のカプセル。
（項目３２）
前記カプセルおよび前記処方物が、少なくとも１８ヶ月安定である、項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記カプセルおよび前記処方物が、２５℃および６０％相対湿度で保存された場合、少なくとも１８ヶ月安定である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記カプセルおよび前記処方物が、３０℃および６５％相対湿度で保存された場合、少なくとも１８ヶ月安定である、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記カプセルおよび前記処方物が、４０℃および７５％相対湿度で保存された場合、少なくとも１２ヶ月安定である、項目１に記載の方法。
（項目３６）
前記カプセルおよび前記処方物の安定性が、溶出分析によって決定される、項目３２〜３５のいずれかに記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、以前に報告された薬物動態学的研究の１つであるＳｈｉｏｎｏｇｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩに含まれるヒト被験体における、ピルフェニドンおよびその５−カルボン酸代謝物の平均血清濃度の経時変化を示す。

【図2】図２は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩにおいて使用されたピルフェニドン錠の定量的組成を示す表である。

【図3】図３は、賦形剤を含まないカプセルにおいて経口的に送達される４００ｍｇピルフェニドン単回投与後のヒト被験体における、ピルフェニドン血清濃度の経時変化を示す。

【図4】図４は、本開示の１つの実施形態に従って、賦形剤を含むカプセルにおいて経口的に送達される２００〜３００ｍｇピルフェニドン単回投与後のヒト被験体における、ピルフェニドン血清濃度の経時変化を示す。

【図5】図５は、以前に報告されたＰＫ研究の１つであるＳｃｈｍｉｄｔ １９７４において使用された賦形剤を含まないカプセルのＰＫ値と比較した、本開示の１つの実施形態に従う賦形剤を含むカプセルのＰＫ値を示す。

【図6】図６は、図４に示される研究および図８ａ〜ｃに示される研究に使用されたピルフェニドン／賦形剤含有カプセルの処方を示す表である。

【図7】図７は、図６のピルフェニドン／賦形剤処方物の代表的なバッチを調製するために使用された成分を列挙する表である。

【図8-1】図８ａ〜ｃは、図６のピルフェニドン／賦形剤処方物の、２５℃および６０％相対湿度（図８ａ）、３５℃および６５％相対湿度（図８ｂ）、４０℃および７５％相対湿度（図８ｃ）での安定性を示す表を列挙する。

【図8-2】図８ａ〜ｃは、図６のピルフェニドン／賦形剤処方物の、２５℃および６０％相対湿度（図８ａ）、３５℃および６５％相対湿度（図８ｂ）、４０℃および７５％相対湿度（図８ｃ）での安定性を示す表を列挙する。

【図9】図９ａおよび９ｂは、本明細書中に企図されるピルフェニドン／賦形剤含有カプセルの付加的な代表的処方物を示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

（種々の実施形態の詳細な説明）
（関連用語についての考察）
本開示を通して、関連する用語は、関連分野（すなわち、薬学化学、医学、生物学、遺伝学、分子生物学、生化学、生理学、ゲノミクス、薬理ゲノミクス、バイオインフォマティクス、コンピュータ生物学およびケムインフォマティクスの分野）において確立された代表的な意味と一致して理解される。しかしながら、さらなる分類および説明が、以下に述べる特定の用語について提供される：
用語、薬剤、薬学製品、薬物製品、薬物化学物質、薬物化合物、化合物、および化学物質が、本開示を通して交換可能に使用される。

【0014】

本明細書に使用される場合、ＡＰＩは、活性薬学的成分をいう。本開示の種々の実施形態において、カプセルおよび錠剤処方物のＡＰＩは、ピルフェニドンである。

【0015】

用語、薬学的に受容可能な賦形剤、薬学的に適合性のある賦形剤、および賦形剤は、本開示において交換可能に使用される。これらは、薬学製品を処方するときに使用される崩壊剤、結合剤、充填剤および滑沢剤のような非ＡＰＩ物質をいう。これらは一般的に確立された政府の基準（米国食品医薬品局によって公表されたものを含む）に従うヒトへの投与に関して安全である。

【0016】

本明細書において使用される場合、崩壊剤は、カンテン、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、クレー、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ゴム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびデンプンのうちの１つ以上をいう。

【0017】

本明細書において使用される場合、結合剤は、微結晶セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンのうちの１つ以上をいう。

【0018】

本明細書において使用される場合、充填剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マチトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、およびキシリトールのうちの１つ以上をいう。

【0019】

本明細書において使用される場合、滑沢剤は、カンテン、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロクサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛のうちの１つ以上をいう。

【0020】

本明細書において使用される場合、カプセルは、一般的に特定の薬学製品を収容するための、安全で容易に溶解可能な封入物をいう。１つの実施形態において、カプセルはゼラチン製である。他の適したマトリックス物質（例えば、ゼラチン様特性を有する総合成ポリマー化学物質）は、本開示の代替の実施形態に従うピルフェニドンカプセルを製造するために使用され得る。

【0021】

本明細書において使用される場合、ＡＵＣは、ピルフェニドンの血中濃度の経時変化を表わす曲線下の面積をいう。

【0022】

本明細書において使用される場合、Ｃ_ｍａｘは、ピルフェニドンの血中濃度の経時変化を表わす曲線で示される血中濃度の最大値をいう。

【0023】

本明細書において使用される場合、Ｔ_ｍａｘは、ピルフェニドンの血中濃度が最大値に達するのに要する時間をいう。

【0024】

本明細書において使用される場合、Ｔ_１／２は、ピルフェニドンの血中濃度が最大値の半分に減少するのに要する時間をいう。

【0025】

集合的にＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、およびＴ_１／２は、動物またはヒト被験体においてピルフェニドンのような特定の薬物製品の薬物動態学的応答を特徴付ける、主要な薬物動態学的パラメータである。

【実施例】

【0026】

（報告されたピルフェニドンにおける薬物動態学的研究）
ヒト被験体における種々の薬物動態学的研究が報告されており、これには健常成人男性における１つの研究（Ｓｃｈｍｉｄｔ ＲＭ、Ｒｉｔｔｅｒ ＡおよびＭａｒｇｏｌｉｎ Ｓ、１９７４、Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ Ｃａｐｓｕｌｅｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（Ｈｕｍａｎ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）（６０−２４４−７３）、１０月１１日１９７４年。Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、これ以後「Ｓｃｈｍｉｄｔ １９７４」）、および肺線維症を有する患者における２つの研究（Ｎａｇａｉ Ｓ，Ｈａｍａｄａ Ｋ，Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕ Ｍ，Ｔａｎｉｙａｍａ Ｍ，Ｙａｍａｕｃｈｉ ＳおよびＩｚｕｍｉ Ｔ，２００２，Ｏｐｅｎ Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎａｔｅ Ｕｓｅ Ｏｎｅ Ｙｅａｒ−Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｔｏ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ４１：１１１８−１１２３，これ以後「Ｎａｇａｉ ２００２」；およびＡｚｕｍａ Ａ，Ｎｕｋｉｗａ Ｔ，Ｔｓｕｂｏｉ Ｅら、２００５、Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，これ以後「Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩ」）が挙げられる。

【0027】

Ｓｃｈｍｉｄｔ １９７４は、ピルフェニドン単回投与の薬物動態を試験した。ピルフェニドンは、１０人の健常成人男性に１００ｍｇ、２００ｍｇ、および４００ｍｇの用量で経口投与された。１日目、１００ｍｇの単回投与が各被験体に与えられた。３日目、２００ｍｇの単回投与が各被験体に与えられた。そして、４日目、４００ｍｇの最終単回投与が各被験体に与えられた。この４００ｍｇの最終単回投与を薬物動態に関して解析した。血液血漿サンプルは、投薬前および投薬０．２５時間、１時間、４時間および６時間後に採取した。血漿中のピルフェニドン濃度が、ガスクロマトグラフィーにより決定された。薬物動態的パラメータの結果の値は：Ｃ_ｍａｘ＝６．３±２．５μｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘ＝０．９±０．３時間、ＡＵＣ_６ｈｒ＝２０．８±１０．０μｇ／ｍＬ・ｈｒおよびＴ_１／２＝２．２±０．６時間である。

【0028】

Ｎａｇａｉ ２００２は、肺線維症を有する１０人の男性患者を含む。被験体に、数日間４００ｍｇの初回用量で始め、４０ｍｇ／ｋｇ／日の維持用量まで用量増加を実施した。薬物動態学的解析を、１日目において４００ｍｇ用量が与えられたときに、１０人の被験体各々について行なった。血漿サンプルを投薬から０時間、０．２５時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間後に採取した。薬物動態学的パラメータの値を算出した。Ｃ_ｍａｘは、３．０〜７．２μｇ／ｍＬであり、そしてＵＣ_２４ｈｒは、１６．９〜６６．４μｇ／ｍＬ・時間であった。

【0029】

Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩでは、１５人の患者サブセットのピルフェニドンコフォート（１３人の男性および２人の女性）における連続的なサンプリングを行った。１日目、２００ｍｇ単回投与を１５人の各患者に与え、血清サンプルを投薬前、および投薬０．５時間、１時間、２時間および３時間後に採取した。ピルフェニドンの血中濃度をＨＰＬＣアッセイにより決定した。図１は、ピルフェニドンおよびその代謝物５−カルボン酸の観察した平均血清濃度の経時変化を示した。薬物動態学的パラメータの値は：Ｃ_ｍａｘ＝２．７±０．７μｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘ＝１．８±１．１時間、ＡＵＣ_４ｈｒ＝７．３±１．６μｇ／ｍＬ・時間およびＴ_１／２＝３．５±２．２時間であると算出された。

【0030】

これら以前に報告された研究における薬物処方物は、異なっていた。Ｓｃｈｍｉｄｔ １９７４は、１００％ピルフェニドンを含むカプセルを使用した。Ｎａｇａｉ ２００２およびＳｈｉｏｎｏｇｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩは、特定の薬学的に受容可能な賦形剤を含んだピルフェニドン錠を使用した。例えば、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩに使用された薬物製品は、圧縮、コーティングされた２００ｍｇピルフェニドン錠として処方された。Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩ錠は、薬学的に受容可能な賦形剤を含んだ。図２は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩ錠の成分および各成分の量を列挙した表である。示されるように、内核錠は２８５ｍｇであり、このうちの２００ｍｇはＡＰＩであった。種々の量の崩壊剤、充填剤、結合剤、および滑沢剤が含まれた。コーティングの添加にともない、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩ錠の総重量は、２９６．４ｍｇであった。

【0031】

１つの付加的な薬物動態学的研究を、それぞれ１００％ピルフェニドンを含む４つの１００ｍｇカプセルの単回投与で実施した。１０人のヒトボランティアを本実験に含めた。４００ｍｇピルフェニドンの経口摂取から１５分後、ピルフェニドンの平均血清濃度は、３．９７μｇ／ｍＬに達した。平均血清濃度は、１時間で５．５７μｇ／ｍＬであり、６時間で１．６３μｇ／ｍＬであると測定された。図３は、本研究をまとめた経時的な血清ピルフェニドンレベルのプロットである。示されるように、最大血清ピルフェニドンレベルは、１時間と３時間の間に達した。Ｔ_１／２の値は、２．８７±０．２２時間であると計算された。

【0032】

（賦形剤を含むピルフェニドンのカプセル処方物）
薬学的研究および製造の当業者において、一般的に、錠剤処方物は、賦形剤およびコーティング物質、特に高パーセントの充填剤を含む非ＡＰＩ成分の大量添加を許容することが公知である。しかしながら、非ＡＰＩ成分の添加は、各錠剤に収容されるＡＰＩの量を制限し得る。反対に、カプセル処方物は、非ＡＰＩ成分を含まないか、またはより少ない非ＡＰＩ成分しか含まずに高パーセントのＡＰＩを含有することを容易にする。カプセルは、錠剤でより使用される充填剤に代わって、大量の結合剤の含有を可能にし得る。高パーセントのＡＰＩが所望され、具体的な賦形剤が必須であることが知られていない場合、カプセル処方物がしばしば適用される。

【0033】

確かなことに、これまでに製造され、報告されたいずれのピルフェニドンのカプセル処方物も、賦形剤を含まない。本開示は、特定の薬学的に受容可能な賦形剤を用いる新規のピルフェニドンカプセル処方物を提供する。１つの実施形態に従って、この新規のカプセル処方物は、ヒト被験体において有利な薬物動態学的応答を誘導することができる。別の実施形態において、この新規のカプセル処方物は、カプセルの製造プロセスにおいて溶解を促進し、流動性を改善する。

【0034】

このカプセル処方物は、１００〜４００ｍｇのピルフェニドンを含有する。１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤が種々の実施形態において添加される。例えば、１つの実施形態において、カプセルの２〜１０重量％は崩壊剤であり、２〜３０重量％は結合剤であり、２〜３０重量％は充填剤であり、０．３〜０．８重量％は滑沢剤である。この詳細な説明の始めに記載されるように、多数の物質が、崩壊剤、結合剤、充填剤、および滑沢剤として適切に含有され得る。１つの例は、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、結合剤として微結晶セルロース、および崩壊剤としてクロスカルメロースを使用することである。特定の実施形態において、カプセル処方物は、さらにポビドンを含む。ポビドンは、カプセルの１〜４重量％を構成し得る。

【0035】

１つの実施形態において、カプセルのシェルは、硬質ゼラチン製であり得る。このシェルは、種々の実施形態において、透明であっても不透明であってもよく、白色であっても色を有していてもよい。このカプセルは、好ましい実施形態においてサイズ１である。代替の実施形態においては、他のサイズが適用され得る。

【0036】

種々の実施形態のカプセル処方物に基づいたピルフェニドンの製造は、一連の工程を包含する。これらの工程は、ピルフェニドン顆粒の調製、流動層乾燥、粉砕、滑沢剤混合、カプセル化、およびバルクパッケージングである。

【0037】

ピルフェニドン顆粒の調製は、以下の順番で行なわれ得る。第１に、ポビドンが、水と混合され、オーバーヘッドミキサーを使用して溶解される。第２に、ピルフェニドンが、クロスカルメロースおよび微結晶セルロースとともに粉砕され、いずれの塊も分解する。第３に、この粉砕されたピルフェニドン、クロスカルメロース、および微結晶セルロースは、高せん断力（ｓｈｅｅｒ）造粒機に添加され、混合される。第４に、ポビドンおよび水溶液がこの混合物に添加される。第５に、ピルフェニドン顆粒が、ポビドンおよび水溶液が完全に添加された後、さらなる期間混合される。

【0038】

流動層乾燥プロセスは、６０℃の注入口温度で、Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ Ｄｒｙｅｒで実施され得る。この粉砕工程は、Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ（登録商標）のような適した粉砕機を使用して実施され得る。滑沢剤混合プロセスは、適量のクロスカルメロースおよびステアリン酸マグネシウムの添加により実施され得る。ピルフェニドンの顆粒は、さらにこの時点で混合され得る。次に、ピルフェニドン顆粒は、１００〜４００ｍｇの所望されるピルフェニドン用量を与えるために、適切なカプセル製造機を使用して、２ピース、サイズ１のゼラチンカプセルにカプセル化される。好ましい実施形態において、２００〜３００ｍｇの用量が得られる。カプセル製造プロセスを完結するために、完成したカプセルは、しっかりした二重ポリバッグにパッケージされ、制御された室温において貯蔵された。薬物研究および薬物製造の当業者は、特定の上記工程は、改変されるか、除外され得、実質的に製造生成物に影響を与えないでさらなる工程が包含され得ることを認識する。

【0039】

調製され試験されたピルフェニドン／賦形剤処方物含有カプセルの代表的な組成物を図６に提供する。ピルフェニドン／賦形剤処方物の代表的なバッチは、通常の湿潤処方方法を使用して調製され、図７に挙げられた成分と合わせた。

【0040】

薬物動態学的研究を、本開示のピルフェニドンカプセルで実施した。図４に示される第１の研究は、図６の２６７ｍｇピルフェニドンカプセル処方物の単回用量を投与された被験体の４つのグループにおける血清濃度の経時的、平均変化を示す。このグラフの４つの線、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、４つの異なる被験体群を示し、Ａは絶食した被験体；Ｂは制酸剤を投与された絶食被験体；Ｃは食事をした被験体；Ｄは制酸剤を投与された食事をした被験体である。

【0041】

別の薬物動態学的研究では、２群の通常食ヒト被験体が含まれ、各群は１３人の被験体を有する。一方の群（グループＩ）には制酸剤を与えないが、他方の群（グループＩＩ）には制酸剤を与えた。図６の２６７ｍｇピルフェニドンカプセル処方物を各被験体に与えた。図５は、両群（カプセル グループＩおよびＩＩ）について、得られるＰＫ値をまとめた表であり、Ｓｃｈｍｉｄｔ １９７４において報告されるＰＫ値と比較される。図５において示されるように、Ｔ_ｍａｘは、これら賦形剤含有カプセルについて、Ｓｃｈｍｉｄｔ １９７４において報告されたＴ_ｍａｘより有意に長い（グループＩおよびＩＩの各々においておおよそ２倍の増加）。ＡＵＣもまた、これら賦形剤含有カプセルついて、Ｓｃｈｍｉｄｔ １９７４において報告されたＡＵＣより有意に高い（グループＩおよびＩＩの各々において約２倍の増加）。ＡＵＣ値は、０〜無限大の期間にわたって算出される。Ｃ_ｍａｘおよびＴ_１／２の値もまた、Ｓｃｈｍｉｄｔ １９７４において報告された値より高いか同等である。

【0042】

これら得られたＰＫ値、特にＴ_ｍａｘおよびＡＵＣの増加は、本開示による賦形剤を含むピルフェニドンカプセルの長期の吸収相を示す。従って、これらカプセルは、患者において長期の治療効果を維持することができる。それ故、Ｓｃｈｍｉｄｔ １９７４において使用されるような賦形剤を含まないカプセルと比較して、賦形剤を含むカプセル処方物は、必要とする患者に有利に投与され得、それにより患者において所望の薬物動態学的応答を誘導する。そのような所望のＰＫ応答は、驚くべき結果であるが、微結晶セルロースまたはポビドンのような結合剤は、ピルフェニドンのアミドカルボニル基と優位に相互作用して一時的な複合体を形成し、次いで解離し得、このことがピルフェニドンの血漿濃度の穏やかな上昇、または血漿濃度の穏やかな下降もしくはクリアランスを生じることが考えられる。

【0043】

長いＴ_ｍａｘおよびＴ_１／２に基づいて、簡便にした投薬レジメン（例えば、１日３回から１日２回への変更）が実行され得、これはよりよい患者のコンプライアンスを生じるようである。さらに、高いＣ_ｍａｘ値は、ピルフェニドンの治療効果に影響を与えることなしに、一日投与量が減少され得ることを示唆する。一日投与量の減少は、薬物の毒性および他の有害作用の減少または排除につながり得る。

【0044】

本明細書に提供されるピルフェニドン／賦形剤の治療的利点に加え、これらカプセルおよび処方物はまた、種々の貯蔵条件下において、長時間良好な安定性を示す。いくつかの実施形態において、種々の貯蔵条件下、本明細書中に提供されるカプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物は、少なくとも３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１５ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、３６ヶ月間、または４８ヶ月間、あるいは少なくとも約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約１５ヶ月間、約１８ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、または約４８ヶ月間安定であり得る。例えば、２５℃、６０％相対湿度の貯蔵条件下において、本明細書中に提供されるカプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物は、少なくとも３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１５ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、３６ヶ月間、または４８ヶ月間、あるいは少なくとも約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約１５ヶ月間、約１８ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、または約４８ヶ月間安定であり得る。別の例において、３０℃、６５％相対湿度の貯蔵条件下において、本明細書中に提供されるカプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物は、少なくとも３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１５ヶ月間、１８ヶ月間、２４ヶ月間、３６ヶ月間、または４８ヶ月間、あるいは少なくとも約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約１５ヶ月間、約１８ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、または約４８ヶ月間安定であり得る。別の例において、４０℃、７５％相対湿度の貯蔵条件下において、本明細書中に提供されるカプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物は、少なくとも３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、または１２ヶ月間、あるいは少なくとも約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、または約１２ヶ月間安定であり得る。

【0045】

いくつかの実施形態において、本明細書中に提供されるカプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物の安定性は、貯蔵されたカプセルおよび／またはピルフェニドン／賦形剤処方物の溶出速度を測定することにより決定される。本明細書中に提供されるか、そうでなければ当該分野において公知の種々の溶出法のいずれかが、カプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物の安定性を決定するために実施され得る。溶出測定は、当該分野において公知のインビトロ方法であり、インビボでのＴ_ｍａｘおよびＡＵＣを表わすものである。従って、溶出法により測定されるカプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物の安定性は、カプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物が、例えば上に例示した条件下、示された時間、貯蔵した後の被験体のインビボでのＴ_ｍａｘおよびＡＵＣを表わすものである。代表的には、受容可能な安定性レベルを示す溶出レベルは、明細書中に提供されるカプセル中、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上、あるいは少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、またはそれ以上のピルフェニドンである。本明細書中に提供されるか、そうでなければ当該分野において公知の種々の溶出法のいずれかが、カプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物の安定性を決定するために実施され得る。例えば、溶出は、ＵＳＰ２９に明記される、薬局方溶出法に従って、決定され得る。

【0046】

本明細書中に提供されるカプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物の安定性は、図８に示される結果で実証される。図６の２６７ｍｇピルフェニドンカプセル処方物を３つの異なる貯蔵条件下：２５℃および６０％相対湿度、３０℃および６５％相対湿度、４０℃および７５％相対湿度で１８ヶ月間貯蔵した。図８は、２５℃および６０％相対湿度、３０℃および６５％相対湿度でのカプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物の溶出が１８ヶ月の期間にわたって、感知できるほどには変化しなかったことを示す。４０℃および７５％相対湿度でのカプセルおよびピルフェニドン／賦形剤処方物の溶出は、最初の１２ヶ月間感知できるほどには変化しなかった。溶出の分析を、溶媒として水、および３０分でのラベルクレームＱ＝７０％の仕様を用いて装置２（パドル）を使用するＵＳＰ２９に明記される局方溶出試験法に従って実施した。また、図８に示されるように、ＨＰＬＣにより決定される各処方物における不純物レベルは、１８ヶ月の期間にわたり０．０５％より少なかった。さらに、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ法により決定される水分含有量は、１点（１８ヶ月での４０℃、７５％ＲＨ）を除いてすべて２％以下で維持され、すべてのサンプルの水分含有量は、１８ヶ月の期間にわたり２．５％以下に維持された。最終的にＨＰＬＣによって決定された各サンプルのピルフェニドンの割合は、１８ヶ月間にわたり感知できる分解を示さなかった。

【0047】

図６に提供される具体的な処方物に加え、本明細書中に企図されるさらなる処方物が図９ａおよび９ｂに提供される。

【0048】

（治療の指標）
本開示の１つの実施形態は、線維症性状態および他のサイトカイン媒介性障害を処置するための方法を提供する。これらの方法は、線維症性状態またはサイトカイン媒介性障害を患っている患者に本開示の賦形剤含有ピルフェニドンカプセルを投与する工程を包含する。この投薬は、１回の摂取につき１つ以上のカプセルでの、１日２回または３回であり得る。特定の実施形態に従って、総１日摂取量は、少なくとも１２００ｍｇピルフェニドンである。総１日摂取量は、患者プロフィール（とりわけ、患者の人口統計的特徴、生理学的および遺伝的状態、ならびに疾患予後を含む）に依存して変更し得る。例えば、子供または高齢者は、通常の成人に与えられるよりも１日あたり低用量で与えられ得る。

【0049】

ピルフェニドンの抗線維性活性は、インビボ動物線維症モデル、ならびにヒトまたは動物の肺線維芽細胞、皮膚線維芽細胞、および線維芽細胞様細胞を用いるインビトロ細胞培養試験において実証される。これらのデータは、ピルフェニドンが術後の癒着、心筋線維症、腎臓線維症、肝硬変、動脈硬化症およびその他の線維症性障害の予防および処置に効果的な薬剤であり得ることを示している。ヒト間葉様細胞（肺線維芽細胞、皮膚線維芽細胞、前立腺間質細胞および腎臓メサンギウム細胞などを含む）を用いるインビトロ細胞培養物は、サイトカイン増殖因子（ＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＥＧＦ）により誘導される過剰な細胞増殖のピルフェニドンによる薬理学的阻害を示した。細胞培養培地において、ピルフェニドンの段階的な濃度は、細胞において任意の薬理学的毒性作用を示す濃度より１０〜２０倍低いレベルで効果的であった。

【0050】

損傷部位では、損傷していなければ正常である内在細胞（例えば、線維芽細胞、血管周囲細胞、メサンギウム細胞、星状細胞、グリア細胞、および希突起膠細胞）が、高濃度の増殖因子を産生し隣接する組織間隙に放出する。これら異常に高濃度の増殖因子の内在性供給源が、持続的に過剰レベルの増殖因子の直接的な原因である。これらは、膠原またはアミロイドマトリックスの過剰かつ有害な形成、および隣接細胞に対する損傷、関連臓器の不全、ならびに頻繁に臓器奇形を引き起こす。

【0051】

ＴＧＦ−β１は、強力な増殖関連ペプチドであり、その効果はフェムトモル濃度で観察され得る。これは至るところに現れ、インビトロにおける細胞増殖の二機能性の調節因子である。これは、組織濃度および細胞のコンフルエントの状態に依存して、マイトジェンまたは増殖因子のいずれかとして作用する（Ｌ．Ｊ．Ｓｔｒｉｋｅｒら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６４：４４６〜４５６、１９９１年）。皮膚切開において、マクロファージおよび線維芽細胞を誘引した後、ＴＧＦ−β１は、膠原およびフィブロネクチンに関する遺伝子の転写を増加させ、プロテアーゼの分泌を減少させ、プロテアーゼインヒビターの分泌を増加させ、そしてマトリックスタンパク質に関する細胞性受容体の転写を増加させることにより、細胞外マトリックスの形成を増強する。

【0052】

ピルフェニドンの抗線維症活性は、線維症性病巣を有する実験動物においてインビボで、ヒト肺線維芽細胞（ＷＩ３８）細胞培養物を用いてインビトロで実証され、そして重篤な肺線維症、良性前立腺肥大症またはケロイドを有する患者におけるパイロットオープン試験を通して観察された。ピルフェニドンは、選択的に瘢痕の拡張を阻止し得、瘢痕組織または線維症を再構築するかまたは除去し得る。線維症性病巣により引き起こされる機能不全は、ピルフェニドン処置後の線維症性病巣の減少または除去により改善され得る。明らかに、臓器および組織の機能は、数年間の線維症の存在後でさえ回復され得る。組織への傷害（例えば、外傷、感染、またはアレルギー）後直ちに与えられると、ピルフェニドンはまた過剰な瘢痕組織または線維症性病巣の形成を防ぎ得、したがって組織の正常機能および外観を維持するのに役立ち得る。

【0053】

ピルフェニドンは、局所の線維芽細胞の食作用により過剰な膠原線維症性組織の除去を引き起こし得る。これは、光学顕微鏡下、ピルフェニドンで処置された肺線維症を有するイヌ、マウス、ラットおよびハムスターからの肺組織の組織学的切片の試験によって観察され、そしてまた、ピルフェニドンで処置された実験的に石綿肺症を誘導されたハムスターから採取された肺組織の組織学的切片の電子顕微鏡写真によっても観察された。炎症誘導性好中球、ＰＭＮ細胞、単球、リンパ球の浸潤は起こらなかった。

【0054】

ＰＤＧＦまたはｂＦＧＦへのインビトロでの曝露の際のＷＩ３８線維芽細胞の増強された増殖は、細胞増殖培地に添加されたピルフェニドンによりブロックされ得る。ピルフェニドンはまた、肺および皮膚の線維芽細胞培養物においてＴＧＦ−β１誘導性の膠原産生の増大を阻害する。

【0055】

ピルフェニドンでの処置後のヒトの臨床研究結果は、実験動物で観察された抗線維症性効果と一致した。経口のピルフェニドンを用いるパイロットオープン臨床試験を、肺性石綿肺症、ブレオマイシン誘導性肺線維症、特発性肺線維症、肺線維症を有する硬皮症、および肺線維症により特徴付けられるヘルマンスキー‐パドラック症候群に苦しむ患者を用いて実施した。

【0056】

ピルフェニドンにおける最初の一ヶ月間の有益な応答に関する臨床的基準として、咳の発症率の減少、補充酸素の必要性の減少、運動耐性の増加、運動中の呼吸困難の減少、肺性心の改善、通常の日常業務の再開、体重の増加、および生存が挙げられた。初期の数ヶ月の間、胸部Ｘ線、肺活量測定、またはＣＯ拡散（ＤＬＣＯ）により測定した肺機能は、たとえあったとしてもほとんど変化を示さなかった。しかしながら、４〜６ヶ月後、ピルフェニドンにおいて、肺機能のさらなる悪化の阻害またはブロックが、肺機能試験、肺活量（ＶＣ）、一酸化炭素についての肺の拡散量（ＤＬＣＯ）により立証された。これらすべての所見は、患者によるブレオマイシン誘導性肺性肺炎からの自然回復の間（初期線維症）の、Ｖａｎ Ｂａｒｎｅｖｅｌｄら（Ａｍｅｒ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｒ．Ｄｉｓ．，ｖｏｌ．１３５，４８−５１，１９８７）により記載される所見に優位に匹敵する。

【0057】

Ｍａｒｔｉｎｅｔら（ＮＥ Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ３１７，２０２−２０９，１９８７）は、特発性肺線維症を有する患者における、肺胞マクロファージによるＰＤＧＦの過度の放出を記載している。増殖因子（ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦおよびＴＧＦ−β１）により引き起こされる有糸分裂誘発および増強された膠原形成のピルフェニドンによる阻害のインビトロにおける実証は、ピルフェニドンの有益なインビボ抗線維症作用を部分的に説明し得る。

【0058】

臨床的に進行した良性前立腺肥大症（ＢＰＨ、雄性前立腺の非癌性繊維拡大）を有する高齢男性におけるピルフェニドンのオープンパイロット試験において、この患者は、客観的な基準に基づく機能改善を経験した。経口ピルフェニドン摂取後、頻繁な膀胱の尿意促迫が改善され、夜間頻尿はほとんど再発しなかった。別のオープンパイロット試験において、ケロイド切除後すぐのピルフェニドン軟膏の手術部位への局所塗布は、患者における２年の追跡において観察されるように、ケロイドの再発を防いだ。これらの患者は各々、そのような手術の後、早期のケロイド再生を繰り返す前歴を有していたた。ピルフェニドンは、皮膚の線維症性病巣のリモデリングを誘導し、ケロイドを減少させるか除去し、皮膚の瘢痕を減少させるか除去し、過形成性（熱傷後）瘢痕の痙縮を除去するか少なくし得る。同様な条件において、ピルフェニドンはまた、術後の癒着を防ぐように作用する。

【0059】

従って、コントロールされたプロトコール設計とオープンラベル試験との両方における臨床研究が、ピルフェニドンが抗線維症性作用および細胞保護作用を示すことを実証した。経口投与後に観察される副作用は、比較的軽かった（嗜眠状態、胃の悪心または光過敏性発疹）。重篤な有害反応は報告されなかった。

【0060】

要約すると、ピルフェニドンのＴＮＦ−ａインヒビター（細胞保護）活性に基づいて、本開示のカプセル処方物は、本開示の特定の実施形態に従って投与され得、以下の障害を患っている患者を処置し得る；
１）中枢神経系症候群：再発性−寛解性（ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ）多発性硬化症、一次性および二次性多発性硬化症、脊髄性多発性硬化症、大脳マラリア、ＣＮＳのウイルス感染または細菌感染、細菌性髄膜炎、中枢神経系（ＣＮＳ）の「自己免疫」疾患、ＣＮＳの卒中および塞栓、脳浮腫、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）ならびに脳震とうまたは脳挫傷；
２）骨格筋症候群：慢性関節リウマチ、外傷誘導性関節炎、微生物感染または寄生虫感染により生じる関節炎、腱炎、および医療製品または薬物（合成小分子ならびに精製天然ペプチドまたはタンパク質、あるいは合成ペプチドまたはタンパク質を含む）により誘導される関節炎；
３）肺性症候群：急性成人呼吸促進症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺性サルコイドーシス；
４）全身性免疫性、炎症性または毒性症候群：内毒素性ショック症候群、敗血症性ショック、対宿主性移植片病、同種移植片血管症、出血性ショック、脳または心筋の再灌流障害、熱傷、放射線障害、全身性または皮膚の外傷または挫傷障害、好酸球性肉芽種、糖尿病（ＩＩ型）、または全身性エリトマトーデス；
５）胃腸管症候群：クローン病、潰瘍性大腸炎、および肝臓の炎症性疾患；および
６）うっ血性心不全。

【0061】

さらにピルフェニドンの抗線維症性活性に基づいて、本開示のカプセル処方物は、他の実施形態に従って投与され得、以下の障害を患っている患者を処置し得る：肺線維症、放射線および薬物誘導性の肺線維症、肝性線維症、心臓性線維症、ケロイド、術後癒着、ヒトの良性前立腺肥大症、動脈硬化症、皮膚線維症、および冠状再狭窄。

【0062】

例示的な実施形態を示しているが、説明、具体的な例およびデータは、例示のために与えられ、本開示の種々の実施形態を制限することを意図していないことが理解される。本明細書中に引用されるすべての参考文献は、いかなる理由であれ、具体的にかつ完全に参考として援用される。本開示内の種々の変更および改変は、明細書に含まれる説明およびデータより当業者に明らかとなり、従って、それらは本開示の種々の実施形態の一部とみなされる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8-1】

【図8-2】

【図9】