特許 5715713 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5715713

(24)【登録日】2015年3月20日

(45)【発行日】2015年5月13日

(54)【発明の名称】可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20150423BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20150423BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20150423BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20150423BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20150423BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 9/08 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20150423BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20150423BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20150423BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20150423BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20150423BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20150423BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   C07D401/14

   C07D417/14

   C07D409/14

   C07D405/14

   C07D413/14

   A61P43/00 111

   A61P9/00

   A61P29/00

   A61P1/16

   A61P43/00 105

   A61P13/12

   A61P11/00

   A61P13/10

   A61P13/08

   A61P15/10

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P29/02

   A61P9/12

   A61P9/10 101

   A61P9/08

   A61P9/10

   A61P9/04

   A61P3/10

   A61P25/00

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P11/06

   A61P37/00

   A61K31/4725

   A61K31/4439

   A61K31/4709

   A61K31/55

   A61K31/497

   A61P7/02

【請求項の数】17

【全頁数】109

(21)【出願番号】特願2013-557848(P2013-557848)

(86)(22)【出願日】2012年3月8日

(65)【公表番号】特表2014-507478(P2014-507478A)

(43)【公表日】2014年3月27日

(86)【国際出願番号】US2012028205

(87)【国際公開番号】WO2012122340

(87)【国際公開日】20120913

【審査請求日】2013年9月9日

(31)【優先権主張番号】61/451,163

(32)【優先日】2011年3月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/537,741

(32)【優先日】2011年9月22日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100092093

【弁理士】

【氏名又は名称】辻居 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100082005

【弁理士】

【氏名又は名称】熊倉 禎男

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100179925

【弁理士】

【氏名又は名称】窪田 真紀

(72)【発明者】

【氏名】ブレンマン ジェロッド バーネット

(72)【発明者】

【氏名】フーバー ジョン ディー

(72)【発明者】

【氏名】ローデンブッシュ ブライアン クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】サルコ クリストファー ロナルド

【審査官】 吉田 直裕

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３８０６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０７１５０４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０９５５５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０９９０５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１６１０９９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物またはその塩。

【化1】

（式中、
Ａは、５または６員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、
Ｂは、１個の窒素を含有する５〜７員のヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基の１個の炭素は、オキソ基で置換されていてもよく、またはＢは、少なくとも２個の窒素を含有する５員のヘテロアリール基であり、
Ｒ¹およびＲ²は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈから独立に選択され、
Ｒ³は、Ｈおよび−ＣＨ₃から選択され、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_1-3ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_0-2アルキル）ヘテロシクリル、−（Ｃ_1-2アルキル）アリールおよび−（Ｃ_1-2アルキル）ヘテロアリールから選択され、
前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼピニルから選択され、
前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、−ＣＦ₃およびハロゲンから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
または、Ｒ⁴は、Ｂがヘテロアリール基である場合、存在しなくてもよく、
Ｒ⁵は、Ｈ、−Ｃ_1-3アルキル、−ＯＣＨ₃、−ＣＦ₃、−ＣＮおよびＣｌから選択され、
Ｒ⁶は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、
但し、Ｒ⁵およびＲ⁶の両方がＨであることはない）

【請求項2】

【化2】

が、

【化3】

から選択される５または６員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、

【化4】

が、

【化5】

から選択され、
Ｒ¹およびＲ²が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、シクロプロピルおよび−ＣＦ₃から独立に選択され、
Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_1-3ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ_0-2アルキル）ヘテロシクリル、−（Ｃ_1-2アルキル）フェニルおよび−（Ｃ_1-2アルキル）ヘテロアリールから選択され、
前記ヘテロシクリルが、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、
前記ヘテロアリールが、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリルから選択され、
前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールが、メチル、エチル、−ＣＦ₃およびフッ素から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ₅が、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃および−ＣＦ₃から選択され、
Ｒ₆が、Ｈおよび−ＣＨ₃から選択され、
但し、Ｒ₅およびＲ₆の両方がＨであることはない、
請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

基

【化6】

が、

【化7】

から選択される、請求項２に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

基

【化8】

が、

【化9】

から選択される、請求項２に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

基

【化10】

が、

【化11】

である、請求項２に記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

基

【化12】

が、

【化13】

である、請求項４に記載の化合物またはその塩。

【請求項7】

基

【化14】

が、

【化15】

である、請求項５に記載の化合物またはその塩。

【請求項8】

基

【化16】

が、

【化17】

である、請求項４に記載の化合物またはその塩。

【請求項9】

基

【化18】

が、

【化19】

である、請求項５に記載の化合物またはその塩。

【請求項10】

基

【化20】

が、

【化21】

である、請求項５に記載の化合物またはその塩。

【請求項11】

基

【化22】

が、

【化23】

である、請求項５に記載の化合物またはその塩。

【請求項12】

【化24】

からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

化合物番号１〜６、８、１２、１４、１６〜３５、３７、３８、４８、５０、５１、５３〜５６、６０〜６５および６７〜９１からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項15】

ｓＧＣ活性化または増強によって軽減され得る疾患または障害を治療するための、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項16】

前記疾患または障害が、心血管疾患、炎症性疾患、肝臓の線維性障害、腎臓の線維性障害、肺の線維性障害および心臓の線維性障害から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記疾患が、腎疾患、過活動膀胱、良性前立腺過形成、勃起不全、アルツハイマー病、パーキンソン病および神経因性疼痛から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子として有用であり、故に、心血管疾患、腎疾患、糖尿病、線維性障害、泌尿器系障害、神経学的障害および炎症性障害を含む、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の減少または低下によって媒介または維持される様々な疾患を治療するために有用である、複素環式化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセス、ならびにこれらのプロセスにおいて有用な中間体にも関する。

【背景技術】

【0002】

可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、多くの細胞型の細胞質において見られる酸化窒素（ＮＯ）の受容体である。ヒトにおいて、機能性ｓＧＣは、ヘム補欠分子族を有するベータ１サブユニットと組み合わせたアルファ１またはアルファ２サブユニットのいずれかから構成されるヘテロ二量体である。非病態生理学的条件下で、ｓＧＣのヘムとのＮＯ結合は、グアノシン−５’−三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシンーリン酸（ｃＧＭＰ）への変換を触媒するための酵素を活性化させる。ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＧ）アイソフォーム、ホスホジエステラーゼ、およびｃＧＭＰ依存性イオンチャネルを調節することによって効果を発揮する第二のメッセンジャーである。その際、ｓＧＣは、動脈性高血圧症、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心不全、肝硬変、腎線維症および勃起不全を含む疾患に関連する多数の経路を調節することが実証されている（O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768 and Y. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406）。

【0003】

通常の条件下では、ｓＧＣ中の鉄は、ＮＯおよび一酸化炭素（ＣＯ）と結合することができる第一鉄状態で存在する。しかしながら、種々の疾患において発生し得る酸化的ストレスの条件下では、ヘム鉄は、ＮＯまたはＣＯによって活性化することができない第二鉄状態に酸化することを報告書が示している。酸化したヘム鉄を持つｓＧＣを経由してＮＯがシグナル伝達できないことは、疾患プロセスに寄与すると仮定されてきた。最近、ヘム依存的（ｓＧＣ刺激因子）およびヘム非依存的（ｓＧＣ活性化因子）にｓＧＣ活性を増強する２つの新規クラスの化合物について記述された。ｓＧＣ刺激因子の活性はＮＯと相乗作用してｃＧＭＰ生成を増加させるのに対し、ｓＧＣ活性化因子はＮＯと相加作用するのみで、ｃＧＭＰレベルを高める（O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768）。ｓＧＣの刺激因子および活性化因子はいずれも、疾患の動物モデルにおいて有益性が実証されている。ｓＧＣの活性化因子は、酵素の罹患した非機能性形態を優先的に標的化することができるという利点を提供する。ｓＧＣ活性化因子は、ＢＡＹ５８−２６６７（シナシグアト）（J-P Stasch et al., Brit J. Pharmacol., 2002, 136, 773-783）およびＨＭＲ−１７６６（アタシグアト）（U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268）を含む。

【0004】

ＮＯは、正常な細胞および組織機能を維持する上で重要な役割を担っている。しかしながら、ＮＯ経路における十分なシグナル伝達は、いくつかのステップで中断し得る。ＮＯシグナル伝達は、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素、ＮＯＳ活性、ＮＯバイオアベイラビリティ、ｓＧＣレベルおよびｓＧＣ活性のレベル低下によって損なわれ得る。ｓＧＣ活性化因子は、これらの機能障害のすべてによって生成される機能的な身体障害を回避する可能性を有する。ｓＧＣ活性化はＮＯ合成またはＮＯアベイラビリティの下流で発生するため、これらの欠陥がｓＧＣ活性化因子の活性に影響を及ぼすことはない。上述した通り、機能がヘム鉄酸化によって中断されるｓＧＣの活性は、ｓＧＣ活性化因子によって補正されることになる。故に、ｓＧＣ活性化因子は、ＮＯ経路における不完全なシグナル伝達によって引き起こされる多くの疾患において有益性を提供する可能性を有する。

【0005】

ｓＧＣの活性化は、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症に治療的有益性を提供する可能性を有する。シナシグアト治療は、ラットにおける頸動脈のワイヤー傷害による内皮露出後の新生内膜過形成を予防することが実証されている（K. Hirschberg et al., Cardiovasc. Res., 2010, 87, Suppl. 1, S 100, Abstract 343）。アタシグアトは、高脂肪食を与えたＡｐｏＥ−／−マウスにおいてアテローム動脈硬化性プラークの形成を阻害した（M. van Eickels, BMC Pharmacology, 2007, 7, Suppl. 1, S4）。内皮酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）欠損マウスにおけるＮＯ生成の減少は、栄養過剰に応答して、血管炎症およびインスリン抵抗性を増加させた。同じ研究で、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤シルデナフィルは、高脂肪食を与えたマウスにおいて血管炎症およびインスリン抵抗性を低下させた（N. Rizzo et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30, 758-765）。最後に、インビボでのラット頸動脈のバルーン傷害の後、ｓＧＣ刺激因子（ＹＣ−１）はネオティマ（ｎｅｏｔｉｍａ）形成を阻害した（C. Wu, J. Pharmacol. Sci., 2004, 94, 252-260。

【0006】

糖尿病の合併症は、ｓＧＣ活性化によって低減し得る。グルカゴン放出のグルコース誘発性の抑制は、ＰＫＧを欠く膵島では失われ、故に、グルコース調節におけるｓＧＣ媒介性ｃＧＭＰ生成の役割を示唆している（V. Leiss et al., BMC Pharmacology, 2009, 9, Suppl. 1, P40）。
ＰＤＥ５阻害剤での治療によるｃＧＭＰの上昇が勃起不全（ＥＤ）の治療に効果的であることは、臨床的によく確立されている。しかしながら、ＥＤ患者の３０％は、ＰＤＥ５阻害剤治療に対して抵抗性がある（S. Gur et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 1619-1633）。ｓＧＣ刺激因子ＢＡＹ−４１−２２７２は、ｓＧＣ依存的に海綿体筋を弛緩させることができ、故に、ｓＧＣ活性の増加がＥＤ患者において有益性を提供し得ることを示唆している（C. Teixeira et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther., 2007, 322, 1093-1102）。さらに、個々にまたはＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて使用したｓＧＣ刺激因子およびｓＧＣ活性化因子は、動物モデルにおいてＥＤを治療することができた（国際公開第１０／０８１６４７号パンフレット）。

【0007】

ｓＧＣ活性化は、肺、肝臓および腎臓のものを含む組織の線維化を予防するのに有用となり得るというエビデンスがある。上皮から間葉（ｍｅｓｅｎｃｈｙａｌ）への移行（ＥＭＴ）および線維芽細胞から筋線維芽細胞への変換のプロセスは、組織の線維化に寄与すると考えられている。シナシグアト（ｃｉｎｃａｃｉｇｕａｔ）またはＢＡＹ４１−２２７２のいずれかをシルデナフィルと組み合わせた場合、肺線維芽細胞から筋線維芽細胞への変換は阻害された（T. Dunkern et al., Eur. J. Pharm., 2007, 572, 12-22）。ＮＯは、肺胞上皮細胞のＥＭＴを阻害することができ（S. Vyas-Read et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, 1212-1221）、ｓＧＣ活性化がこのプロセスに関与していることを示唆している。ＮＯは、糸球体ＴＧＦベータシグナル伝達を阻害することも示されており（E. Dreieicher et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20, 1963-1974）、これは、ｓＧＣ活性化が糸球体硬化を阻害し得ることを示している。肝線維症のブタ血清モデルおよび四塩化炭素モデルにおいて、ｓＧＣ活性化因子（ＢＡＹ６０−２２６０）は線維化を阻害するのに有効であった（A. Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71-80）。

【0008】

臨床研究は、急性非代償性心不全の治療のためにｓＧＣ活性化因子シナシグアトを使用して、効能を実証した（H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788）。これは、シナシグアトの急性静脈内注入により心臓の負荷軽減を生成することができたイヌの頻回ペーシング（ｔａｃｈｙｐａｃｉｎｇ）誘発性心不全モデルの結果と一致する（G. Boerrigter et al., Hypertension, 2007, 49, 1128-1133）。ラット心筋梗塞誘発性慢性心不全モデルにおいて、ＨＭＲ１７６６は、心機能を改善し、心臓線維症を低減させ、これはラミプリルによってさらに増強された（F. Daniela, Circulation, 2009, 120, Suppl. 2, S852-S853）。

【0009】

ｓＧＣの活性化因子を使用して、高血圧症を治療することができる。これは、シナシグアトの用量を、達成された血圧低下の大きさに基づいて漸増する臨床研究において明らかに実証されている（H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788）。シナシグアトを使用する前臨床研究は、血圧を低下させるｓＧＣ活性化の能力を以前に示していた（J. -P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561）。ｓＧＣ活性化因子ＨＭＲ１７６６を使用して同様の所見も報告されている（U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268）。

【0010】

ｓＧＣの活性化は、内皮への影響により炎症を低減させる可能性を有する。ＢＡＹ４１−２２７２およびＮＯ供与体は、ｅＮＯＳ欠損マウスにおいて白血球ローリングおよび接着を阻害した。これは、接着分子Ｐ−セレクチンの発現のダウンレギュレーションによって媒介されることが実証された（A. Ahluwalla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 1386-1391）。ＮＯＳおよびｓＧＣの阻害剤は、腸間膜微小循環血管上でのエンドトキシン（ＬＰＳ）誘発性ＩＣＡＭ発現を増加させることが示された。これは、ＮＯ供与体によりｃＧＭＰ依存的に低減された。ＮＯＳまたはｓＧＣ阻害剤でのマウスの治療は、ＬＰＳまたはカラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎｅｎ）により誘発される好中球遊走、ローリングおよび接着を増加させた（D. Dal Secco, Nitric Oxide, 2006, 15, 77-86）。ｓＧＣの活性化は、インビボおよび単離心臓モデルの両方において、ＢＡＹ５８−２６６７を使用して虚血再灌流傷害からの保護を提供することが示されている（T. Krieg et al., Eur. Heart J., 2009, 30, 1607-6013）。心臓停止および体外循環のイヌモデルにおいて同じ化合物を使用して、同様の結果が取得された（T. Radovits et al., Eur J. Cardiothorac. Surg., 2010）。

【0011】

いくつかの研究は、ｓＧＣ活性化が抗侵害受容作用を有する可能性を示した。マウス（ライジングアッセイ）およびラット（肢痛覚過敏症）における侵害受容のストレプトゾトシン誘発性糖尿病モデルでは、シルデナフィルの投与によるｃＧＭＰレベルの上昇が疼痛応答を遮断し、これが今度はＮＯＳまたはｓＧＣ阻害剤によって解消された（C. Patil et al., Pharm., 2004, 72, 190-195）。ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ４，２−α．キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）は、ホルマリン誘発性疼痛モデルにおいてはメロキシカムおよびジフェニルジセレニド（P. Aguirre-Banuelos et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 395, 9-13およびL. Savegnago et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2008, 60, 1679-1686）、ならびに肢加圧モデルにおいてはキシラジン（T. Romero et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 613, 64-67）を含む種々の作用物質の抗侵害受容作用を遮断することが実証されている。さらに、アタシグアトは、マウスにおける炎症トリガー温熱性痛覚過敏のカラギーナンモデルおよび神経因性疼痛の予備神経損傷モデルにおいて抗侵害受容性であった（国際公開第０９／０４３４９５号パンフレット）。

【0012】

脳において発現されるｃＧＭＰに対して特異的なホスホジエステラーゼであるＰＤＥ９の阻害は、長期間にわたる増強を改善することが示されている（F. van der Staay et al., Neuropharmacol. 2008, 55, 908-918）。中枢神経系において、ｓＧＣは、ｃＧＭＰの形成を触媒する主要な酵素である（K. Domek-Lopacinska et al., Mol. Neurobiol., 2010, 41, 129-137）。故に、ｓＧＣ活性化は、アルツハイマー病およびパーキンソン病を治療する上で有益となり得る。第二相臨床研究において、ｓＧＣ刺激因子リオシグアトは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症および肺動脈高血圧症を治療する上で効果的であった（Η. Ghofrani et al., Eur. Respir. J., 2010, 36, 792-799）。これらの所見は、ＢＡＹ４１−２２７２およびシナシグアトがマウス（R. Dumitrascu et al.. Circulation, 2006, 113, 286-295）および子羊（O. Evgenov et al., 2007, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176, 1138-1145）モデルにおいて肺高血圧症を低減させた前臨床研究を拡大するものである。肺高血圧症のマウスモデルにおいてＨＭＲ１７６６を使用して、同様の結果が取得された（N. Weissmarm et al., 2009, Am. J, Physiol, Lung Cell. Mol. Physiol, 297, L658-665）。

【0013】

ｓＧＣの活性化は、慢性腎疾患を治療する可能性を有する。ＢＡＹ５８−２６６７およびＨＭＲ１７６６はいずれも、腎疾患のラット腎亜全摘術モデルにおいて腎機能および構造を改善した（P. Kalk et al., 2006, Brit. J. Pharmacol., 148, 853-859およびK. Benz et al., 2007, Kidney Blood Press. Res., 30, 224-233）。腎臓機能および生存の改善は、ＮＯＳ阻害剤で治療した高血圧レニントランスジェニックラット（ＴＧ（ｍＲｅｎ２）２７ラット）におけるＢＡＹ５８−２６６７治療によって提供された（J.-P. Stasch et al, 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561）。ＢＡＹ４１−２２７２治療は、一側腎摘出術および抗ｔｈｙ１抗体治療によって誘発されるラットにおける腎疾患の慢性モデルにおいて、腎臓機能および構造を保存した（Y. Wang et al., 2005, Kidney Intl., 68, 47-61）。過剰な血液凝固によって引き起こされる疾患は、ｓＧＣ活性化因子により治療され得る。ＢＡＹ５８−２６６７を使用するｓＧＣの活性化により、種々の刺激によってエクスビボで誘発された血小板凝集を阻害することができた。加えて、この化合物は、マウスにおいてインビボでの血栓形成を阻害し、出血時間を延長した（J.-P. Stasch et al., 2002, Brit. J. Pharmacol., 136, 773-783）。ＨＭＲ１７６６を使用する別の研究において、インビボ血小板活性化は、ストレプトゾトシンで治療したラットにおいて阻害された（A. Schafer et al., 2006, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2006, 26, 2813-2818）。

【0014】

ｓＧＣ活性化は、泌尿器系障害の治療においても有益となり得る（国際公開第０８１３８４８３号パンフレット）。これは、ＰＤＥ５阻害剤バルデナフィルを使用する臨床研究によって支持される（C. Stief et al., 2008, Eur. Urol., 53, 1236-1244）。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激因子ＢＡＹ４１−８５４３は、患者試料を使用して、前立腺、尿道および膀胱の平滑筋細胞増殖を阻害することができ（B. Fibbi et al., 2010, J. Sex. Med., 7, 59-69）、故に、ｓＧＣ活性化因子で泌尿器系障害を治療することの有用性を支持するさらなるエビデンスを提供する。

【0015】

上記の研究は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、卒中、心不全、冠攣縮性狭心症、脳血管攣縮、虚血／再灌流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、安定および不安定狭心症、血栓塞栓性障害を含む心血管疾患を治療するための、ｓＧＣ活性化因子の使用にエビデンスを提供する。加えて、ｓＧＣ活性化因子は、腎疾患、糖尿病、肝臓、腎臓および肺のものを含む線維性障害、過活動膀胱、良性前立腺過形成および勃起不全を含む泌尿器系障害、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および神経因性疼痛を含む神経学的障害を治療する可能性を有する。ｓＧＣ活性化因子での治療は、乾癬、多発性硬化症、関節炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患等の炎症性障害においても有益性を提供し得る。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0016】

本発明は、ｓＧＣを活性化させ、または増強し、故に、心血管、炎症性および腎疾患を含むｓＧＣ活性化または増強によって軽減され得る様々な疾患および障害を治療するために有用な、新規化合物を提供する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセス、ならびにこれらのプロセスにおいて有用な中間体にも関する。

【0017】

さらなる態様において、本発明は、許容される薬物動態特性と一致する溶解特性を有する可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子を提供する。当技術分野において公知のように、難溶性化合物は、ヒト暴露が不十分であるという難点を有し得る。本発明の化合物は、適切な薬物であることと一致する暴露特性を有すると期待されるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0018】

一実施形態において、式Ｉの化合物またはその塩が提供される。

【化1】

（式中、
Ａは、５または６員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、
Ｂは、１個の窒素を含有する５〜７員のヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基の１個の炭素は、オキソ基で置換されていてもよく、またはＢは、少なくとも２個の窒素を含有する５員のヘテロアリール基であり、
Ｒ¹およびＲ²は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈから独立に選択され、
Ｒ³は、Ｈおよび−ＣＨ₃から選択され、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_1-3ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_1-2アルキル）ヘテロシクリル、−（Ｃ_1-2アルキル）アリールおよび−（Ｃ_1-2アルキル）ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、−ＣＦ₃およびハロゲンから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
または、Ｒ⁴は、Ｂがヘテロアリール基である場合、存在しなくてもよく、
Ｒ⁵は、Ｈ、−Ｃ_1-3アルキル、−ＯＣＨ₃、−ＣＦ₃、−ＣＮおよびＣｌから選択され、
Ｒ⁶は、ＨおよびＣＨ₃から選択され、
但し、Ｒ⁵およびＲ⁶の両方がＨであることはない）

【0019】

別の実施形態において、
Ａが、５または６員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、
Ｂが、１個の窒素を含有する５〜７員のヘテロシクリル基であって、前記ヘテロシクリル基の１個の炭素は、オキソ基で置換されていてもよく、またはＢが、少なくとも２個の窒素を含有する５員のヘテロアリール基であり、
Ｒ¹およびＲ²が、Ｈ、−ＣＨ₃および−ＣＦ₃から独立に選択され、
Ｒ³が、Ｈおよび−ＣＨ₃から選択され、
Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_1-3ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_1-2アルキル）ヘテロシクリル、−（Ｃ_1-2アルキル）アリールおよび−（Ｃ_1-2アルキル）ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、Ｃ_1-3アルキルまたは−ＣＦ₃で置換されていてもよく、
または、Ｒ⁴が、Ｂがヘテロアリール基である場合、存在しなくてもよく、
Ｒ⁵がＨであり、
Ｒ⁶が−ＣＨ₃である、
上記実施形態において記述されている通りの化合物またはその塩が提供される。

【0020】

別の実施形態において、

【化2】

が、

【化3】

から選択される５または６員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、
基

【化4】

が、

【化5】

から選択される、上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩が提供される。

【0021】

別の実施形態において、

【化6】

が、

【化7】

から選択される５または６員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である、上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩が提供される。

【0022】

別の実施形態において、
基

【化8】

が、

【化9】

から選択される、上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩がある。

【0023】

別の実施形態において、

【化10】

が、

【化11】

から選択される、上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩がある。

【0024】

別の実施形態において、

【化12】

が、

【化13】

である、上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩がある。

【0025】

別の実施形態において、

【化14】

が、

【化15】

である、上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩がある。

【0026】

別の実施形態において、

【化16】

が、

【化17】

である、上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩がある。

【0027】

別の実施形態において、
Ｒ¹およびＲ²が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、シクロプロピルおよび−ＣＦ₃から独立に選択され、
Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_1-3ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ_1-2アルキル）ヘテロシクリル、−（Ｃ_1-2アルキル）フェニルおよび−（Ｃ_1-2アルキル）ヘテロアリールから選択され、
前記ヘテロシクリルが、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、
前記ヘテロアリールが、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリルから選択され、
前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールが、メチル、エチル、−ＣＦ₃およびフッ素から独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ₅が、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃および−ＣＦ₃から選択され、
Ｒ₆が、Ｈおよび−ＣＨ₃から選択され、
但し、Ｒ₅およびＲ₆の両方がＨであることはない、
上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩がある。

【0028】

別の実施形態において、
Ｒ⁴が、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_1-3ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−（Ｃ_1-2アルキル）ヘテロシクリル、−（Ｃ_1-2アルキル）フェニルおよび−（Ｃ_1-2アルキル）ヘテロアリールから選択され、
前記ヘテロシクリルが、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、
前記ヘテロアリールが、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびチアゾリルから選択され、
前記ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールが、Ｃ_1-3アルキルまたは−ＣＦ₃で置換されていてもよい、
上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩がある。

【0029】

別の実施形態において、

【化18】

が、

【化19】

である、上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩がある。

【0030】

別の実施形態において、

【化20】

が、

【化21】

である、上記実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの化合物またはその塩がある。

【0031】

下記は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において公知の方法によって作製され得る本発明の代表的化合物である。

【表1】

【0032】

【0033】

【0034】

【0035】

【0036】

【0037】

【0038】

【0039】

【0040】

【0041】

【0042】

【0043】

【0044】

【0045】

【0046】

【0047】

【0048】

【0049】

【0050】

【0051】

【0052】

【0053】

【0054】

一実施形態において、本発明は、上記の表１において描写されている化合物のいずれかおよびその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態において、本発明は、上記の表１の化合物１〜１０、１２〜１４、１６〜３５、３７、３８、４０〜４３、４６、４８および５０〜５４からなる群ならびにその薬学的に許容される塩に関する。

【0055】

別の実施形態において、本発明は、上記の表１の化合物１〜６、８、１２、１４、１６〜３５、３７、３８、４８、５０、５１、５３〜５６、６０〜６５および６７〜９１からなる群ならびにその薬学的に許容される塩に関する。

【0056】

具体的に指示がない限り、本明細書および添付の請求項の全体を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそれらのラセミ体、ならびに、別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合の前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、その薬学的に許容される塩を含む塩、遊離化合物の溶媒和物を含む例えば水和物等のそれらの溶媒和物、または化合物の塩の溶媒和物を包含するものとする。

【0057】

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、複数の互変異性形態で存在し得る。本発明は、すべてのそのような互変異性体を使用するための方法を含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、患者への投与時に、本発明に有用な化合物、またはその薬理活性代謝物もしくは薬理活性残留物を（直接的にまたは間接的に）提供することができる、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または任意の他の化合物を指す。薬理活性代謝物は、酵素的にまたは化学的に代謝されることができる本発明の任意の化合物を意味すると理解されるものとする。これは、例えば、式（Ｉ）の水酸化または酸化誘導体化合物を含む。

【0058】

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩；等を含むがこれらに限定されない。例えば、そのような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、重炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレートエシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅｓ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸水素塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属のカチオンと形成され得る（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。

【0059】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適正な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製され得る。
例えば本発明の化合物を精製または単離するために有用な上記で言及したもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
加えて、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用が本発明の範囲内である。プロドラッグは、単純な化学転換時に、本発明の化合物を生成するように修飾された化合物を含む。単純な化学転換は、加水分解、酸化および還元を含む。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは以上で開示された化合物に転換されることができ、それにより、所望の薬理学的効果を付与する。

【0060】

本発明の化合物は、当業者には分かるように、「化学的に安定」であることを企図されているもののみである。例えば、「ダングリング原子価（ｄａｎｇｌｉｎｇ ｖａｌｅｎｃｙ）」または「カルバニオン」を有するであろう化合物は、本明細書において開示されている本発明の方法によって企図されている化合物ではない。

【0061】

本出願において以上で開示されているすべての化合物について、命名法が構造と矛盾している事象においては、化合物は構造によって定義されると理解するものとする。
本明細書において使用されるすべての用語は、別段の記載がない限り、当技術分野において公知の通りのそれらの普通の意味で理解するものとする。例えば、「Ｃ_1-4アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル等の１〜４個の炭素を含有する飽和脂肪族炭化水素一価基であり；「Ｃ_1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等の末端酸素を持つＣ_1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造的に可能である場合、かつ別段の指定がない限り、分枝鎖状または非分枝鎖状、環化または非環化であると解釈されるものとする。他のより具体的な定義は次の通りである。

【0062】

用語「Ｃ_1-n−アルキル」は、ｎが２〜ｎの整数である場合、単独で、または別の基と組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和、分枝鎖状または直鎖状炭化水素基を表す。例えば、用語Ｃ_1-5−アルキルは、基Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を内包する。

【0063】

用語「Ｃ_1-n−アルキレン」は、ｎが１〜ｎの整数である場合、単独で、または別の基と組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分枝鎖二価アルキル基を表す。例えば、用語Ｃ_1-4−アルキレンは、−（ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ₃）₂）−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を含む。
用語「Ｃ_3-n−シクロアルキル」は、ｎが４〜ｎの整数である場合、単独で、または別の基と組み合わせてのいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を持つ環式、飽和、非分枝鎖状炭化水素基を表す。例えば、用語Ｃ_3-7−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書において使用される場合、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰ等の炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。

【0064】

１個または複数の炭素原子が、ヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮにより置きかえられていてもよいすべてのアルキル基または炭素鎖において、Ｎが置換されていないのであればＮＨであると理解するものとし、ヘテロ原子は、末端炭素原子または分枝鎖状もしくは非分枝鎖状炭素鎖内の内部炭素原子のいずれを置きかえてもよいことも理解するものとする。そのような基は、オキソ等の基により本明細書において上述した通りに置換されて、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソ等であるがこれらに限定されない定義をもたらすことができる。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、単独で、または別の基と組み合わせてのいずれかで、芳香族、飽和または不飽和であってよい第二の５または６員の炭素環式基とさらに縮合していてよい６個の炭素原子を含有する、炭素環式芳香族単環式基を表す。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを含むがこれらに限定されない。

【0065】

用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つが芳香族である芳香族５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは芳香族７〜１１員のヘテロアリール二環式環を意味し、該ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳ等の１〜４個のヘテロ原子を含有する。５〜６員の単環式ヘテロアリール環の非限定的な例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびプリニルを含む。７〜１１員のヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定的な例は、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルを含む。

【0066】

用語「ヘテロシクリル」は、安定な非芳香族４〜８員の単環式複素環式基または安定な非芳香族６〜１１員の縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式複素環式基を意味する。５〜１１員の複素環は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、飽和または部分不飽和のいずれかであってよい。非芳香族４〜８員の単環式複素環式基の非限定的な例は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼピニルを含む。非芳香族６〜１１員の縮合二環式基の非限定的な例は、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニルおよびオクタヒドロベンゾチオフェニルを含む。非芳香族６〜１１員の架橋二環式基の非限定的な例は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよび３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを含む。非芳香族６〜１１員のスピロ環式複素環式基の非限定的な例は、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニルおよび７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルを含む。用語「ヘテロシクリル」は、考えられるすべての異性形態を含むように意図されている。

【0067】

用語「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されるものとする。定義「ハロゲン化されている」、「部分的にまたは完全にハロゲン化されている」、「部分的にまたは完全にフッ素化されている」、「１個または複数のハロゲン原子により置換されている」は、例えば、１個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定的な例は、−ＣＨ₂ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃等であろう。

【0068】

本明細書において記述されている各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール、またはそれらの類似体は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよいと理解するものとする。
本明細書において使用される場合、「窒素」またはＮおよび「硫黄」またはＳは、窒素および硫黄の任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル基について、別段の指定がない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルキルを含むと理解されるものとし、同じく、−Ｓ−Ｒ_aは、Ｒ_aがフェニルであり、かつｍが０、１または２である場合には、フェニル−Ｓ（Ｏ）_m−として表され得る。

【0069】

一般的な合成方法
本発明の化合物は、一般的方法および以下で提示する例、ならびに当業者に公知の方法によって調製され得る。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて変動し得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例の項において提供される。以下の合成において使用される中間体は、市販されているか、または当業者に公知の方法によって簡単に調製されるかのいずれかである。反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）等の従来の方法によってモニターされ得る。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣまたは再結晶を含む当技術分野において公知の方法によって精製され得る。

【0070】

以下および合成例の項において記述されている方法を使用して、式Ｉの化合物を調製することができる。
式Ｉの化合物は、スキーム１において記述されている通りに調製され得る。

【化22】

【0071】

上記で例証されている通り、エステルＩＩ（式中、Ｒは、ＭｅまたはＥｔ等のアルキル基であり、Ｘは、ＣｌもしくはＢｒ等のハロゲン化物またはトリフレートもしくはピナコールボロネートエステルのいずれかから選択される）を、ピリジン誘導体ＩＩＩ（式中、Ｙは、ヨードまたはピナコールボロネートエステルのいずれかである）と、テトラキス（トリフェニル）ホスフィン（０）等のパラジウム触媒およびＮａ₂ＣＯ₃等の適切な塩基の存在下、１，２−ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）水溶液中、マイクロ波照射下、１２０℃でカップリングさせる。その後の、同一条件下でのクロロピリジンＩＶおよびボロン種ＶａまたはＶｂとのカップリングにより、中間体ＶＩａまたはＶＩｂを生じさせる。エステルＶＩｂのＭｅ（Ｒ”＝Ｍｅである場合）エーテルの、三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）による脱保護、続いて、フェノール中間体ＶＩａの、アルキルハロゲン化物ＶＩＩ（式中、Ｗ＝ＣｌまたはＢｒである）による、ＤＭＦ等の溶媒中、炭酸セシウム（Ｃｓ₂ＣＯ₃）等の塩基を使用する約６０℃でのアルキル化、または、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（ＰＢｕ₃）等のホスフィンおよび１，１’−ビス−アゾジカルボニルジピペリジン（ＡＤＤＰ）等のアゾジカルボニル化合物の存在下、ＰｈＭｅ等の適正な溶媒中、約８０℃での光延一炭素増炭のいずれか、続いて、ＴＨＦ中ＭｅＯＨ水溶液等の溶媒混合物中、ＬｉＯＨ等の適切な塩基による約５０℃での加水分解により、式Ｉの所望化合物を生じさせる。

【0072】

【化23】

を有する式Ｉの化合物は、

【化24】

に等しく、スキーム２に従って調製され得る。

【化25】

【0073】

上記で例証されている通り、フェノールＶＩａを、光延条件下、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（ＰＢｕ₃）等のホスフィンおよび１，１’−ビス−アゾジカルボニルジピペリジン（ＡＤＤＰ）等のアゾジカルボニル化合物の存在下、アルコールＶＩＩＩと、ＰｈＭｅ等の適正な溶媒中、約８０℃で反応させ、続いて、ＴＨＦ中ＭｅＯＨ水溶液等の溶媒混合物中、ＬｉＯＨ等の適切な塩基による約５０℃での加水分解により、式Ｉの所望化合物を生じさせる。
代替として、

【化26】

を有する式Ｉの化合物は、

【化27】

に等しく、スキーム３において例証されている通りに調製され得る。

【化28】

【0074】

上記で例証されている通り、フェノールＶＩａをアルコールＩＸ（Ｘ＝ＯＨ）と、光延条件下、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（ＰＢｕ₃）等のホスフィンおよび１，１’−ビス−アゾジカルボニルジピペリジン（ＡＤＤＰ）等のアゾジカルボニル化合物の存在下、ＰｈＭｅ等の適正な溶媒中、約８０℃でカップリングさせる。その後の、ｔ−Ｂｏｃ基の、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の適切な酸による脱保護により、テトラヒドロイソキノリンＸを提供する。代替として、中間体Ｘは、フェノール中間体ＶＩａの、アルキルハロゲン化物ＩＸ（Ｘ＝Ｂｒ）による、炭酸セシウム（Ｃｓ₂ＣＯ₃）等の塩基を使用し、ＤＭＦ等の溶媒中、約６０℃でのアルキル化、続いて、上記の通りのｔ−Ｂｏｃ基の脱保護によって調製される。アミンＸの、所望のケトンまたはアルデヒドによる、ＮａＢＨ₃ＣＮ等の適正なヒドリド源を使用し、ＡｃＯＨ等の有機酸を含有するＭｅＯＨ等の溶媒中、約５０℃での還元的アミノ化、続いて、ＬｉＯＨ水溶液等の塩基によるインシチュ加水分解により、式Ｉの所望化合物を生じさせる。代替として、アミンＸの、アシルまたはスルホニルクロリドによる、ピリジン等の適切な塩基の存在下、ＤＣＭ（ジクロロメタン）等の溶媒中でのアシル化またはスルホニル化、続いて、エステルの加水分解により、式Ｉの所望化合物を産出する。
表Ｉ中の化合物はすべて、上記でおよび以下の合成例の項において例証されている方法によって調製される。

【0075】

ＵＰＬＣ／ＭＳ方法
合成例の項における化合物について報告されている保持時間（ＲＴ）は、下記の方法の１つを使用するＵＰＬＣ／ＭＳによって取得される。
方法のそれぞれについて、下記は同一である：
ＵＰＬＣ／ＭＳシステムコンポーネント−ＰＤＡ、ＳＱおよびＥＬＳ検出器付きアクイティＵＰＬＣ

【0076】

ＰＤＡ条件−検出：２１０〜４００ｎｍ。サンプリング速度：２０ｐｔｓ／秒。フィルター応答：高速。
ＥＬＳＤ条件−ゲイン：１０００。サンプリング速度：２０ｐｔｓ／秒。ドリフト管温度：５５℃。ネブライザーモード：冷却。ガス圧：４１ｐｓｉ。
ＭＳ条件−機器：ＥＳＣｉ源付きアクイティＳＱＤ。イオン化モード：ＥＳＩ＋／−。
毛細管電圧：３．５ｋＶ。コーン電圧：５Ｖ。抽出器：１．３Ｖ。源温度：１５０℃。
脱溶媒和温度：３５０℃。脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時。コーンガス：５０Ｌ／時。

【0077】

各方法に固有の条件は、次の通りである。
方法Ａ１
カラム−Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、粒径１．７μｍ。
記述および勾配：媒体極性高速勾配法。ＥＳＩ＋／−イオンモード８０〜１０００Ｄａ。勾配：９０％Ａ〜１００％Ｂで１．１９分以内、１００％Ｂで１．７０分まで保持。流速０．８ｍＬ／分。Ａ＝（９５％水 ５％アセトニトリル ０．０５％ギ酸）Ｂ＝（アセトニトリル ０．０５％ギ酸）。
試料注入体積：１μＬ
方法Ａ２
カラム−Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、粒径１．７μｍ。
記述および勾配：媒体極性長時間勾配法。ＥＳＩ＋／−イオンモード８０〜１０００Ｄａ。勾配：９０％Ａ〜１００％Ｂで４．４５分以内、１００％Ｂで４．５８分まで保持。流速０．８ｍＬ／分。Ａ＝（９５％水 ５％アセトニトリル ０．０５％ギ酸）Ｂ＝（アセトニトリル ０．０５％ギ酸）。
試料注入体積：２μＬ
方法Ａ１は、方法Ａ２が使用される化合物４４および４９を除き、表１中の化合物すべてに使用される。

【0078】

合成例
最終化合物は、表１中の化合物番号に対応する化合物番号によって指定される。中間体には、各例についてのスキームにおいて示される図および番号に対応するハイフン付き番号が与えられる。

【0079】

（例１）
中間体１−［６−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１−７）の調製

【化29】

ヒドラジン水和物（１５ｍＬ）を、２，６−ジクロロピリジン１−１（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）に室温で一度に添加する。混合物を約１０８℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却する。得られた固体を真空濾過によって収集し、次いで氷冷Ｈ₂Ｏで洗浄する。固体を真空オーブン内で終夜乾燥させて、中間体１−２（３．９ｇ）を生じさせる。

【0080】

中間体１−２（３．１０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中、室温で合わせ、次いで化合物１−３（４．３０ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで６０℃に追加で３０分間加熱する。反応物を室温に冷却し、次いで真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体１−４（４．７３ｇ）を提供する。

【0081】

化合物１−４（３．４０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ボロン酸１−５（３．５０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄）（６１５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ₂ＣＯ₃）（２Ｎ、２１．０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）と、１，２−ＤＭＥ中で合わせる。混合物を８０℃に１５時間加熱し、次いでＤＣＭで希釈し、ブラインに注ぎ入れる。層を分離し、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、Ｃ１８上での逆相カラムクロマトグラフィー（４５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡの溶媒勾配を使用する）によって精製する。生成物画分を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで中和する。有機相を分離し、次いで水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、中間体１−６（４．１９ｇ）を提供する。

【0082】

化合物１−６（４．１９ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに０℃で溶解し、次いで添加漏斗を介してＢＢｒ₃の溶液（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３１．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で３０分間にわたって処理する。混合物を０℃で２０分間、次いで室温で３時間さらに撹拌する。反応物を、含水重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加によってクエンチし、次いでＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、シリカ（ｓｉｌｉｃ）ゲル上でのカラムクロマトグラフィー（６〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、所望の中間体１−７（２．８４ｇ）を提供する。

【0083】

（例２）
１−｛６−［２−（ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチルオキシ（ｙｌｍｅｔｈｙｏｘｙ））−５−メチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物７、表１）の調製：

【化30】

中間体１−７（５０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および臭化物２−８（３２．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせ、次いでＣｓ₂ＣＯ₃（５０．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を８０℃に１．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（１ｍＬ）で希釈する。次いで、混合物をＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１５時間撹拌する。得られた混合物を室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、次いでＤＣＭで抽出する。有機層を疎水性フリットで分離し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させる。濾液の真空濃縮により、表題化合物（６０ｍｇ）を生じさせる。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５１２．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．１３分。

【0084】

下記の化合物は、例２において記述されている手順に従い、適正な出発材料および精製条件を使用して調製される。
化合物１０：ＭＳ、エレクトロスプレー５０９．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．０１分。

【0085】

（例３）
中間体（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メタノール（３−１２）の調製：

【化31】

エステル３−１１（９２０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１９４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で合わせ、次いでＢｏｃ₂Ｏ（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で一度に処理する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで元の体積の半分に濃縮する。残った混合物をシリカゲルカラムに塗布し、勾配溶離（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、中間体カルバメートを固体として生じさせる。その後、固体をＴＨＦ（１２ｍＬ）に室温で溶解し、次いで固体水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）粉末（２４０ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）で処理する。得られたスラリーを６５℃に１３時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈する。混合物を２時間激しく撹拌し、次いで層を分離する。合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製物３−１２（４７９ｍｇ）を生じさせる。

【0086】

（例４）
中間体（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メタノール（４−１４）の調製：

【化32】

中間体４−１４は、例３において詳述されている手順に従い、エステル４−１３から調製される。

【0087】

（例５）
中間体（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノール（５−１６）の調製：

【化33】

中間体５−１６は、例３において概説されている手順に従い、エステル５−１５から調製される。

【0088】

（例６）
中間体６−ヒドロキシメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６−２２）の調製：

【化34】

エステル６−１７（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４２１μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中、室温で合わせ、次いで塩化アセチル（ＡｃＣｌ）（８５．９μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとに分配し、相を分離する。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−１８（２５８ｍｇ）を生じさせる。

【0089】

化合物６−１８（２００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を、１８−クラウン−６（１５ｍｇ）および過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ₄）（２７１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、室温で合わせる。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）および追加のＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈する。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−１９（２０２ｍｇ）を生じさせる。

【0090】

化合物６−１９（１８０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）に室温で溶解し、次いでナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（ＭｅＯＨ中２５重量％、３３２μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌する。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配し、相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−２０（１１８ｍｇ）を生じさせる。

【0091】

化合物６−２０（１１８ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで０℃に冷却する。水素化ナトリウム（ＮａＨ）の分散液（鉱油中６０重量％、（２９．９ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。次いでヨードメタン（ＭｅＩ）を添加し、反応物を室温に加温し、２時間撹拌する。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残留物を、Ｃ１８上での逆相カラムクロマトグラフィー（５〜７０％ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡの溶媒勾配を使用する）によって精製して、化合物６−２１（７８ｍｇ）を提供する。

【0092】

化合物６−２１（７５．０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に室温で溶解し、次いで水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ₄）（ＴＨＦ中２Ｍ、１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌する。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−２２（５８ｍｇ）を生じさせる。

【0093】

（例７）
中間体（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（７−２４）の調製：

【化35】

酸７−２３（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅおよびＭｅＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）に室温で溶解する。トリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ₂）の溶液（１．５ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、混合物を１時間撹拌する。氷ＡｃＯＨを、ガス発生が観察されなくなるまで添加し、次いで混合物を２時間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、残留物をＰｈＭｅ（３×１０ｍＬ）と共沸させて、残留ＡｃＯＨを除去する。残った油をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＡｒ下、室温で再溶解し、次いで固体ＬＡＨ粉末（３２０ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）で処理する。得られたスラリーを２時間加熱還流（７０℃）し、次いで室温に冷却し、１４時間撹拌する。混合物を水（０．１６ｍＬ）でクエンチし、次いで５分間撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨ（０．３６ｍＬ）を添加する。５分後、追加の水（０．４８ｍＬ）を添加し、混合物をさらに２０分間撹拌した後、１ｇのＮａ₂ＳＯ₄を添加する。混合物をフリットに通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃですすぐ。固体をアセトン中でスラリー化し、１時間激しく撹拌し、次いで再濾過する。濾液を先の有機濾液と合わせ、次いで真空濃縮して、所望の中間体７−２２（４４６ｍｇ）を生じさせる。

【0094】

（例８）
中間体（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（８−２６）の調製：

【化36】

酸８−２５（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に、室温、Ａｒ下で溶解し、次いでシリンジを介してボランジメチルスルフィド（ＢＨ₃−ＤＭＳ）（０．２６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１４時間撹拌し、次いで７０℃に３時間加熱する。混合物を室温に冷却し、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮して、所望の中間体８−２６（２８９ｍｇ）を生じさせ、これをさらに精製することなく使用する。

【0095】

（例９）
１−｛６−［２−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチオキシ）−５−メチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物９、表１）の調製：

【化37】

中間体１−７（５０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）（例１）およびアルコール８−２６（５７．０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を、ＡＤＤＰ（６５．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と、ＰｈＭｅ（３ｍＬ）中で合わせ、次いでＰＢｕ₃（６５．０μＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を８０℃に１５時間加熱し、次いで熱いうちにシリカゲルカラムに塗布する。溶離（５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）により、中間体エステルを産出する。この生成物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１ｍＬ）の混合物に再懸濁し、次いで水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ）（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５５℃に１２時間加熱し、続いて室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチする。ＤＣＭによる混合物の抽出、次いで有機溶媒の蒸発により、粗固体を生じさせる。これを熱ＭｅＯＨで粉砕し、次いで濾過する。収集した固体を真空で乾燥させて、表題化合物９（６０ｍｇ）を生じさせる。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５７１．３［Ｍ−Ｈ］、保持時間１．０７分。

【0096】

（例１０）
中間体（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール（１０−３４）の調製

【化38】

【0097】

ＴＭＳＣＨＮ₂の溶液（ヘキサン中２Ｍ、３６．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨの１：１混合物（１３４ｍＬ）中の酸１０−３３（９．９９ｇ、３６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌室温溶液に添加する。１．５時間後、混合物を氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、追加で５分間撹拌する。溶媒を真空で除去して、粗エステルを静置して固体として提供する。中間体エステル（１５．２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ粉末（４．９５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）で処理する。得られたスラリーを６５℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（３．６ｍＬ）でゆっくりクエンチする。次いで、混合物を、２Ｎ ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）、続いて追加の水（１０．８ｍＬ）で処理する。得られたスラリーを１時間撹拌し、次いで濾過して固体を除去する。濾液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、再度濾過し、真空濃縮して、所望生成物を提供する。濾過によって最初に収集した固体をアセトンに再懸濁し、室温で終夜激しく撹拌する。スラリーを再濾過し、残ったアセトンを最初に収集した生成物と合わせる。合わせた有機濾液の濃縮により、所望の中間体１０−３４（７．５０ｇ）を提供する。

【0098】

（例１１）
中間体（２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール（１１−４５）の調製

【化39】

ＴＨＦ（１．４Ｌ）中の酸１１−３５（３５０ｇ、２．１０ｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２．５Ｌ）中のＬＡＨ（９５．９ｇ、１．４０ｍｏｌ）のスラリーに０℃で添加する。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで１時間加熱還流する。次いで、混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってゆっくりクエンチする。大過剰の固体Ｎａ₂ＳＯ₄およびＥｔＯＡｃを添加し、次いで固体を濾過によって収集する。濾液を真空濃縮して、粗製物１１−３６（３５０ｇ）を生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用する。

【0099】

−１０℃のＤＣＭ（２．２Ｌ）中の化合物１１−３６（２９４ｇ、１．９０ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）（４６０ｇ、３．９０ｍｏｌ）を添加する。次いで、反応混合物を１時間加熱還流し、続いて真空濃縮して粗製物１１−３７（２９８ｇ）を提供し、これを次のステップにおいて直接使用する。

【0100】

ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の化合物１１−３７（２９８ｇ、１．８ｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１５４．５ｇ、２．１ｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏで抽出する。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、中間体１１−３８（２３０ｇ）を産出する。

【0101】

ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中の、化合物１１−３８（１８０ｇ、１．１０ｍｏｌ）、ラネーＮｉ（４０ｇ）およびアンモニア水（２５０ｍＬ）の混合物を、Ｈ₂（５０ｐｓｉ）下、室温で５時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濃縮して、化合物１１−３９（１６５ｇ）を得、これを次のステップにおいて直接使用する。
ギ酸（ＨＣＯ₂Ｈ）（１．５Ｌ）中の化合物１１−３９（１６５ｇ、１．０ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（ＨＣＨＯ）（３７重量％、３０ｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液を、５０℃で終夜撹拌し、次いで溶媒を真空で除去して化合物１１−４０（１５０ｇ）を生じさせ、これを次のステップにおいて直接使用する。
化合物１１−４０（１５０ｇ、８４７ｍｍｏｌ）をＨＢｒ水溶液（４８％、１．０Ｌ）に懸濁し、次いで１００℃に終夜加熱する。溶媒の真空除去により、化合物１１−４１（１９５ｇ）を提供し、これを次のステップにおいて直接使用する。
ＴＨＦ（１．０Ｌ）およびＨ₂Ｏ（１．０Ｌ）中の化合物１１−４１（１９５ｇ、７９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（２４２ｇ、２．４ｍｏｌ）およびＢｏｃ₂Ｏ（１７４ｇ、７９９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、化合物１１−４２（１００ｇ）を提供する。

【0102】

０℃に冷却したＤＣＭ（１．５Ｌ）中の化合物１１−４２（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（７６．８ｇ、７６０ｍｍｏｌ）の溶液に、添加漏斗を介してトリフリック無水物（Ｔｆ₂Ｏ）（１０７ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を添加する。Ｔｆ₂Ｏの添加が完了したら、溶液を室温に５時間加温する。次いで、反応混合物をＨ₂ＯおよびＤＣＭで処理し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２０：１ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、化合物１１−４３（１０５ｇ）を提供する。

【0103】

化合物１１−４３（５０．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）（５．０ｇ）、ｄｐｐｐ（５．０ｇ）およびＥｔ₃Ｎ（２５．７ｇ、２５４ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１．０Ｌ）中で合わせ、次いで、８０℃、ＣＯ下、４ＭＰａの圧力で終夜撹拌する。混合物を室温に冷却し、次いで固体を濾過によって除去する。濾液を真空濃縮し、残った残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２０：１ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、化合物１１−４４（２５．０ｇ）を提供する。
０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＬＡＨ（８．９０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１１−４４（２５．０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下添加する。添加後、反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Ｈ₂ＯおよびＤＣＭで処理する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用する）によって精製して、所望の中間体１１−４５（１０．８ｇ）を提供する。

【0104】

（例１２）
１−｛６−［５−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物２、表１）

【化40】

ＰＢｕ₃（１６６μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ（３ｍＬ）中の、中間体１−７（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（例１）、化合物１０−３４（１１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＡＤＤＰ（１６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。次いで、混合物を８０℃に１５時間加熱する。次いで、熱混合物をシリカゲルカラムに直接塗布し、５〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用して精製する。生成物を単離し、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１ｍＬ）の混合物に再溶解し、次いで水酸化リチウム一水和物（６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５０℃に１２時間加熱し、次いで真空濃縮する。粗製塩を、０．１％ＴＦＡ（１ｍＬ）を含有するＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（２：１）の溶液で酸性化し、次いでＣ１８上での逆相カラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡの溶媒勾配を使用する）によって精製して、表題化合物２（７２ｍｇ）を生じさせる。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ−Ｈ］、保持時間＝０．７０分。

【0105】

表１の下記の化合物は、例１２において記述されている手順に従い、適正な出発材料および精製条件を使用して調製される。
化合物１１：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．１３分。
化合物１３：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．２６分。
化合物５２：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間８０分。
化合物８：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３７．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．００分。
化合物３８：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３７．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７６分。
化合物４０：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３７．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７６分。

【0106】

（例１３）
中間体４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１３−４９）の調製

【化41】

【0107】

フェノール１３−４８（１３．０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を、（Ｂｐｉｎ）₂（１９．５ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂］（５．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と、１，２−ＤＭＥ（２５０ｍＬ）中、室温で合わせる。混合物を８０℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、シリカゲルカラムに直接塗布する。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）による精製により、所望の中間体１３−４９（８．７ｇ）を提供する。

【0108】

（例１４）
３−メチル−４−｛６−［５−メチル−２−（２−メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（化合物４６、表１）の調製

【化42】

エステル１４−５０（１２．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を、１，２ＤＭＥ（４００ｍＬ）中で、ＫＯＡｃ（１４．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）₂（２４．０ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）および［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂−ＤＣＭ］（３．６８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで１３０℃で３０分間放射線照射する。混合物を室温に冷却し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体１４−５１（１４．０ｇ）を産出する。

【0109】

中間体１４−５１（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１３．２ｍＬ、２．０Ｍ、２６．４ｍｍｏｌ）および１，２−ＤＭＥ（９０ｍＬ）の混合物に溶解し、次いでピリジン誘導体１４−５２（２．６７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．６０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１２０℃で４０分間放射線照射し、次いでＮ₂下で濃縮乾固させる。残った残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体１４−５３（１．５２ｇ）を生じさせる。

【0110】

中間体１４−５３（２．１０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を、フェノール１３−４９（２．０２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）（例１３）、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１２．０ｍＬ、２．０Ｍ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．４４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、１，２−ＤＭＥ（４８ｍＬ）中で合わせ、１２０℃で４０分間放射線照射する。混合物を過剰のＤＣＭおよび少量の水で希釈して塩を溶解し、次いで、疎水性フリットを使用して層を分離する。有機濾液を真空濃縮し、次いで、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体１４−５４（２．６２ｇ）を生じさせる。

【0111】

表１の下記の化合物は、例１２において記述されている手順に従い、中間体５４から調製される。
化合物４６：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４８３．３［Ｍ−Ｈ］、保持時間０．７１分。
化合物４７：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４９７．２［Ｍ−Ｈ］、保持時間０．８７分。

【0112】

（例１５）
６’−［５−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（化合物４５、表１）の調製

【化43】

ピリジン１−１（１．１５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を、アミン１５−５７（１．２０ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（１．６２ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中で合わせ、次いで１０８℃に４時間加熱する。混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮する。粗残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、１５−５８（０．８８ｇ）を提供する。

【0113】

表題化合物４５は、例１４において概説されている手順に従い、中間体１５−５８から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．４８分。

【0114】

（例１６）
４−｛６−［５−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル）安息香酸（化合物３９、表１）の調製

【化44】

臭化物１６−６０（７５．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ボロネート１６−６１（７５．０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、１，２−ＤＭＥ（４ｍＬ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（０．５ｍＬ、２Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物中で合わせる。得られた混合物を１１０℃で３０分間放射線照射し、次いで濾過し、真空濃縮する。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体１６−６２（７０ｍｇ）を生じさせる。

【0115】

表題化合物３９は、一般例１４において概説されている手順に従い、中間体１６−６２から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．６０分。

【0116】

（例１７）
１−メチル−５−｛６−［５−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物４４、表１）の調製

【化45】

メチルヒドラジン（３７．４ｍＬ、７０４ｍｍｏｌ）を、−５℃に冷却したＥｔ₂Ｏ（４５０ｍＬ）中のアルキン１７−６４（１００ｇ、７０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた混合物を０℃で１時間撹拌させ、次いで濾過して、固体を収集する。固体を追加のＥｔ₂Ｏですすぎ、次いで４０℃で乾燥させる。この材料を１２０℃の油浴中で１０分間加熱し、次いで室温に冷却し、ＭｅＯＨから再結晶させて、中間体１７−６５（８０ｇ）を生じさせる。

【0117】

中間体１７−６５（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ₃（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、密閉したフラスコ中、８０℃で３時間加熱する。溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、中間体１７−６６（２００ｍｇ）を生じさせる。

【0118】

ボロネート１６−６１（１５０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、中間体１７−６６（１５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７５．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（１．０ｍＬ、２Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を、１，２−ＤＭＥ（５ｍＬ）中で合わせ、次いで１１０℃で３０分間放射線照射する。室温に冷却したら、混合物をＨ₂Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残った残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体１７−６７（１２０ｍｇ）を産出する。

【0119】

表題化合物４４は、例１４において概説されている手順に従い、中間体１７−６７から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．３９分。

【0120】

（例１８）
５−メチル−１−｛６−［５−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物４３、表１）の調製

【化46】

化合物１−２（２５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）（例１）およびＥｔ₃Ｎ（０．３ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（９ｍＬ）中、室温で合わせ、次いでエステル１８−６９（３２４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで６０℃に追加で３０分間加熱する。混合物を室温に冷却し、真空濃縮する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）による精製により、１８−７０（０．３ｇ）を提供する。

【0121】

表題化合物４３は、例１４において概説されている手順に従い、中間体１８−７０から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６９分。

【0122】

（例１９）
１，４−ジメチル−５−｛６−［５−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物１５、表１）の調製

【化47】

エステル１９−７２（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）、氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびメチルヒドラジン（２．９６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、室温で合わせる。混合物を３日間加熱還流し、次いで室温に冷却し、真空濃縮する。ヘプタン：ＥｔＯＡｃの１：１混合物を添加し、生成物を溶液から晶出させる。固体を濾過によって収集し、次いでヘプタンで洗浄し、真空で乾燥させて、８．９ｇの１９−７３を得る。

【0123】

中間体１９−７３（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却する。Ｅｔ₃Ｎ（８３０ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＴｆ₂Ｏ（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。試薬の添加が完了したら、混合物を０℃で３０分間撹拌する。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで濾過し、真空濃縮して、１９−７４（１．５ｇ）を生じさせる。

【0124】

中間体１９−７４（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ボロネート１６−６１（３３３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（２．５７ｍＬ、２．０Ｍ、５．１４ｍｍｏｌ）と、１，２−ＤＭＥ（５ｍＬ）中で合わせて置く。混合物を１２０℃で３０分間放射線照射し、次いで室温に冷却し、真空濃縮する。粗材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、１９−７５（６５ｍｇ）を提供する。

【0125】

表題化合物１５は、例１４において概説されている手順に従い、中間体１９−７５から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６５分。
表１の下記の化合物は、例１２において記述されている手順に従い、中間体１９−７５および１１−４５から調製される。
化合物７８：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４９６．９［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７２分。

【0126】

（例２０）
５−｛６−［５−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（化合物３６、表１）の調製

【化48】

臭化物２０−７７（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ボロネート１６−６１（３７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（２．０ｍＬ、２．０Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）と、１，２−ＤＭＥ（８ｍＬ）中で合わせる。混合物を１２０℃で４０分間放射線照射し、次いで室温に冷却し、Ｎ₂流下で濃縮する。粗材料を、Ｃ１８シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（５〜９５％ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体２０−７８（３２１ｍｇ）を提供する。

【0127】

表題化合物３６は、例１４において概説されている手順に従い、中間体２０−７８から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７５分。

【0128】

（例２１）
４−メチル−５−｛６−［５−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝チオフェン−２−カルボン酸（化合物３７、表１）の調製

【化49】

臭化物２１−８０（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ボロネート１６−６１（３７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（１．９ｍＬ、２．０Ｍ、３．８ｍｍｏｌ）と、１，２−ＤＭＥ（１０ｍＬ）中で合わせる。混合物を１２０℃で４０分間放射線照射し、次いで、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって直接精製して、中間体２１−８１（１９２ｍｇ）を提供する。

【0129】

表題化合物３７は、例１４において概説されている手順に従い、中間体２１−８１から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８０分。

【0130】

（例２２）
２−｛６−［２−（２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）−５−メチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物４８、表１）の調製

【化50】

臭化物２２−８３（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、ボロネート１６−６１（１．３０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（５．０ｍＬ、２．０Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）と、１，２−ＤＭＥ（１５ｍＬ）中で合わせる。混合物を１２０℃で４０分間放射線照射し、次いで室温に冷却し、Ｎ₂流下で濃縮する。粗材料を、Ｃ１８シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（５〜７５％ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ＴＦＡの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体２２−８４（３７０ｍｇ）を生じさせる。

【0131】

表題化合物４８は、例１４において概説されている手順に従い、中間体２２−８４から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ−Ｈ］、保持時間０．６８分。
表１の下記の化合物は、例２２において記述されている手順に従い、適正な出発材料および精製条件を使用して調製される。
化合物４１：ＭＳ、エレクトロスプレー４６９．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６２分。

【0132】

（例２３）
２−｛６−［５−メチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物４９、表１）の調製

【化51】

【0133】

臭化物２３−８６（６６０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびボロネート２３−８７（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（２．４ｍＬ、２．０Ｍ、４．８ｍｍｏｌ）と、１，２−ＤＭＥ（８ｍＬ）中で合わせる。混合物を１２０℃で４０分間放射線照射し、次いで室温に冷却し、Ｎ₂流下で濃縮する。粗材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体２３−８８（１６７ｍｇ）を生じさせる。

【0134】

中間体２３−８８（１７５ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ＨＯＮＨ₂・ＨＣｌ）（１０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（８１．０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（３ｍＬ）の混合物中で合わせ、次いで６５℃に１５時間加熱する。混合物をＮ₂流下で濃縮し、次いでＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕する。固体を濾過によって収集し、追加のＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下（３０ｍｍＨｇ、４５℃）で１７時間乾燥させて、中間体２３−８９（１５２ｍｇ）を生じさせる。

【0135】

プロピオール酸エチル（０．１７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）および中間体２３−８９（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中で合わせ、次いで密閉したバイアル内で１５時間加熱還流する。溶媒を真空で除去し、粗残留物をＢｕ₂Ｏ（３ｍＬ）に再懸濁する。溶液を１８０℃で２時間放射線照射し、次いで、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって直接精製して、中間体２３−９０（１２０ｍｇ）を産出する。

【0136】

中間体２３−９０（１１５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（９４．０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に、隔膜で蓋をしたバイアル内、室温で溶解し、次いで５分間撹拌する。ガス状ＣＦ₃Ｉを１０分間混合物に吹き込んで発泡させ、次いで混合物を８０℃で２０時間加熱する。バイアルの蓋を外し、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＣＦ₃Ｉで５分間再飽和させる。容器を再密閉し、８０℃で１４時間加熱し、次いでＮ₂流下で濃縮する。残った残留物を、Ｃ１８シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（５０〜９５％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体２３−９１（８１ｍｇ）を生み出す。

【0137】

中間体２３−９１（８０．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）₂（５０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ中、Ｈ₂（１気圧、バルーン）下で合わせ、次いで室温で１６時間撹拌する。Ｈ₂雰囲気をＮ₂で置きかえ、次いで粗混合物を珪藻土プラグ（水で湿らせたもの）に通して濾過する。珪藻土をＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を１０ｇのシリカゲルカートリッジに通し、追加のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を使用して溶離する。濾液を真空濃縮して、中間体２３−９２（７２ｍｇ）を生じさせる。
表題化合物４９は、例１４において概説されている手順に従い、中間体２３−９２から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５２１．５［Ｍ−Ｈ］、保持時間１．４４分。

【0138】

（例２４）
６−中間体ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４−９５）の調製

【化52】

室温のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の酸２４−９４（２．４０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、未希釈のＢＨ₃−ＤＭＳ複合体（１．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（１５ｍＬ）で連続してクエンチする。１５分間激しく撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離する。その後有機相を１Ｎ ＨＣｌですすぎ、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１２〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、所望の中間体２４−９５（２．０ｇ）を提供する。

【0139】

（例２５）
中間体６−ヒドロキシメチル−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５−９６）の調製

【化53】

−３０℃に冷却したＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＬＡＨ（１２．５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物１１−４４（３５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）（例１１）の溶液を３０分間かけて滴下添加する。添加後、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＨ₂ＯおよびＤＣＭで処理する。

【0140】

有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０：１ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、所望の中間体２５−９６（２１．１ｇ）を提供する。

【0141】

（例２６）
１−｛６−［５−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物４、表１）の調製

【化54】

ＰＢｕ₃（４．００ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ／ＴＨＦ（２：１）（１２０ｍＬ）中の、１−７（２．２３ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、ＡＤＤＰ（４．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および２６−９５（２．００ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。次いで、混合物を８０℃に１４時間加熱した後、室温に冷却する。溶媒を真空で蒸発させ、残った固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、次いで珪藻土に通して濾過する。濾液を真空濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用する）によって精製して、所望の中間体を産出する。その後、生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に室温で再溶解し、次いでＴＦＡ（５ｍＬ）で処理する。２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチし、疎水性フリットを使用して層を分離する。有機濾液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、次いで濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体２６−９７（２．０６ｇ）を提供する。ＥＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３８．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．９０分。

【0142】

化合物２６−９７（５３．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで固体ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（４０．０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５０℃に５時間加熱し、次いで室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチする。得られた溶液をＣ１８シリカカラムに直接塗布し、勾配溶離（５〜６０％ＭｅＣＮ：水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物４（４３ｍｇ）を生じさせる。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５０９．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７１分。

【0143】

（例２７）
１−｛６−［２−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ）−５−メチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物６、表１）の調製

【化55】

化合物２６−９７（４０．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（２８．６μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中、室温で合わせ、次いでＡｃＣｌ（５．８μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１時間撹拌し、次いでＨ₂ＯとＥｔＯＡｃとに分配する。相を分離し、有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、次いでブラインで連続して洗浄する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体２７−９９（４３ｍｇ）を生じさせる。

【0144】

表題化合物６は、例１４において記述されている加水分解手順に従い、化合物２７−９９（４２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５５１．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．０３分。

【0145】

（例２８）
１−（６−｛２−［２−（３−カルボキシプロパン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ］−５−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物３、表１）の調製

【化56】

化合物２６−９７（５４．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびピリジン（２４．０μＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、次いで０℃に冷却する。スルホニルクロリド２８−１０１（３０．０μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、次いで混合物を室温に加温させ、１４時間撹拌する。４−ＤＭＡＰの少数の結晶を追加の２８−１０１（２０．０μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）とともに添加し、混合物を５０℃に３時間加熱する。室温に冷却したら、反応物をシリカゲルカラムに直接塗布し、０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの溶媒勾配を使用して精製する。清浄な生成物を真空濃縮し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５０℃で１５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチする。反応物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物３（３９ｍｇ）を産出する。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝６５７．３［Ｍ−Ｈ］、保持時間１．０４分。

【0146】

表１の下記の化合物は、例２８において記述されている手順に従い、適正な出発材料および精製条件を使用して調製される。
化合物１：ＭＳ、エレクトロスプレー６３１．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．０３分。
化合物５：ＭＳ、エレクトロスプレー５８５．３［Ｍ−Ｈ］、保持時間１．０７分。

【0147】

（例２９）
１−（６−｛５−メチル−２−［２−（テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎ）−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルメトキシ］フェニル｝ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物３５、表１）の調製

【化57】

【0148】

化合物２６−９７（７０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、ケトン２９−１０５（１７．０μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）および炉乾燥させた４Å分子篩と、ＡｃＯＨ（１滴）を含有する乾燥ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中で合わせる。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₃ＣＮ）（１１．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで５０℃に１３時間加熱する。混合物を室温に冷却し、Ｎ₂流下で濃縮乾固させる。残留物を、Ｃ１８シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡの溶媒勾配を使用する）によって精製して、中間体エステルを産出する。この材料を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に再懸濁し、次いでＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を５０℃で１４時間撹拌し、次いでＮ₂流下で濃縮し、Ｃ１８シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（５〜７０％ＭｅＣＮ：水＋０．１％ＴＦＡの溶媒勾配を使用する）によって精製して、表題化合物３５（６９ｍｇ）を生じさせる。ＭＳ、エレクトロスプレー５７７．１［Ｍ−Ｈ］、保持時間０．７８分。

【0149】

表１の下記の化合物は、例２９において記述されている手順に従い、適正な出発材料および精製条件を使用して調製される。
化合物１２：ＭＳ、エレクトロスプレー５４９．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７７分。
化合物１４：ＭＳ、エレクトロスプレー５６７．３［Ｍ−Ｈ］、保持時間０．８７分。
化合物１６：ＭＳ、エレクトロスプレー５６３．１［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７６分。
化合物１７：ＭＳ、エレクトロスプレー５７７．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８１分。
化合物１９：ＭＳ、エレクトロスプレー５９１．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８７分。
化合物３３：ＭＳ、エレクトロスプレー６５９．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８６分。
化合物３４：ＭＳ、エレクトロスプレー５９３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７６分。
化合物２２：ＭＳ、エレクトロスプレー５９３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８０分。
化合物２１：ＭＳ、エレクトロスプレー５５１．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８０分。
化合物２３：ＭＳ、エレクトロスプレー５９３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７９分。
化合物２６：ＭＳ、エレクトロスプレー６０７．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８２分。
化合物２５：ＭＳ、エレクトロスプレー６２１．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８２分。
化合物２７：ＭＳ、エレクトロスプレー５９９．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８７分。
化合物４２：ＭＳ、エレクトロスプレー６１３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８８分。
化合物２０：ＭＳ、エレクトロスプレー６１３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８９分。
化合物１８：ＭＳ、エレクトロスプレー６００．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８３分。
化合物２４：ＭＳ、エレクトロスプレー６０１．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７９分。
化合物２８：ＭＳ、エレクトロスプレー６１５．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８１分。
化合物２９：ＭＳ、エレクトロスプレー６２０．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．９２分。
化合物３０：ＭＳ、エレクトロスプレー６０２．６［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７８分。
化合物３１：ＭＳ、エレクトロスプレー６０４．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８６分。
化合物３２：ＭＳ、エレクトロスプレー６１７．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８１分。
化合物５０：ＭＳ、エレクトロスプレー５８２．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．８４分。
化合物５１：ＭＳ、エレクトロスプレー５５３．４［Ｍ−Ｈ］、保持時間０．７１分。
化合物５３：ＭＳ、エレクトロスプレー５５５．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７８分。
化合物５４：ＭＳ、エレクトロスプレー５３９．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６１分。

【0150】

（例３０）
６−ブロモメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０−１０６）の調製

【化58】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体２４−９５（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のトリフェニルホスフィンジブロミド（４．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）で一度に処理する。混合物を３０分間撹拌させ、次いで真空濃縮する。得られた粗材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用する）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ）を生じさせる。

【0151】

（例３１）
５−メチル−１−［６−［３−メチル−２−［（２−テトラヒドロピラン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）メトキシ］フェニル］−２−ピリジル］イミダゾール−４−カルボン酸（化合物５７、表１）の調製

【化59】

【0152】

イミダゾール３０−１０７（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、ピリジン３０−１０８（５．１６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１２．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ＤＭＡ（６０ｍＬ）中で合わせ、次いで１５０℃で３０分間放射線照射する。得られた混合物を蒸発乾固させる。粗製中間体３０−１０９（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（４００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）および３０−１１０（７４０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）と、１，２−ＤＭＥ（１５ｍＬ）中で合わせる。混合物を１２０℃で４０分間放射線照射し、次いで蒸発乾固させる。粗残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用する）によって精製して、中間体３０−１１１（１．３６ｇ）を提供する。中間体３０−１１１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、臭化物３０−１０６（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で合わせ、４０℃に３日間加熱する。次いで、溶媒を蒸発させ、粗残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用する）によって精製して、中間体カルバメートを提供する。カルバメートをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、室温のＴＦＡ（１ｍＬ）で処理する。１．５時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で中和し、疎水性フリットで層を分離する。有機濾液を濃縮して、粗製アミンを生じさせる。この材料を、４Å分子篩（３０ｍｇ）、テトラヒドロピラン４−オン（３８μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０μＬ）およびＮａＢＨ₃ＣＮ（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で合わせる。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで５０℃に１６時間加熱する。混合物を濃縮乾固させ、次いで残留物を、Ｃ１８シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜９５％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡの勾配を使用する）によって精製して、表題化合物５７（６９ｍｇ）を生じさせる。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３９．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６４分。

【0153】

表Ｉの下記の化合物は、例３１において概説されている手順に従い、適正な試薬および精製条件を使用して、中間体３０−１０９から調製される。
化合物５５：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６２分）
化合物５６：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６６分）
化合物５８：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３９．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６４分）
表Ｉの下記の化合物は、例３１において概説されている手順に従い、適正な試薬および精製条件を使用して、中間体１４−５３から調製される。
化合物６０：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５５３．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７２分）

【0154】

表Ｉの下記の化合物は、例３１において概説されている手順に従い、適正な試薬および精製条件を使用して、中間体１８−７０から調製される。
化合物６４：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３８．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７３分）
化合物６５：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３８．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７３分）

【0155】

表Ｉの下記の化合物は、例３１において概説されている手順に従い、適正な試薬および精製条件を使用して、中間体２２−８４から調製される。
化合物６１：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５９３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６４分）
化合物６６：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３９．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．２５分）
化合物６７：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３９．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．２８分）
化合物６８：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．１９分）
化合物６９：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５６４．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．４４分）
化合物７０：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５６４．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．２５分）
化合物７１：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５６３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．２３分）
化合物７２：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５５０．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．３３分）
化合物７３：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．２２分）
化合物７４：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．３７分）
化合物７５：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．１５分）
化合物７６：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍｚ＝５５１．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．５２分）
化合物７７：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝６０４．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間１．７６分）

【0156】

表Ｉの下記の化合物は、例３１において概説されている手順に従い、適正な試薬および精製条件を使用して、中間体１９−７５から調製される。
化合物７９：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５５３．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６３分）
化合物８０：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６６分）
化合物８１：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５５３．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７１分）

【0157】

（例３２）
４−メチル−２−［６−［３−メチル−２−［（２−テトラヒドロピラン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）メトキシ］フェニル］−２−ピリジル］チアゾール−５−カルボン酸（化合物５９、表１）の調製

【化60】

【0158】

チアゾール３２−１１２（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル１６−６１（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）と、１，２−ＤＭＥ（９ｍＬ）中で合わせ、次いで１２０℃で３０分間放射線照射する。溶媒をＮ₂下で蒸発させ、粗残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を使用する）によって精製して、中間体３２−１１３（７７ｍｇ）を生じさせる。

【0159】

表題化合物５９は、例３１において記述されている手順に従い、中間体３２−１１３から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５５６．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７４分。

【0160】

（例３３）
３−エチル−２−［６−［３−メチル−２−［（２−テトラヒドロピラン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）メトキシ］フェニル］−２−ピリジル］イミダゾール−４−カルボン酸（化合物６３、表１）の調製

【化61】

イミダゾール３３−１１４（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を（１：１）ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、次いでシリンジを介してヘキサン中ＴＭＳＣＨＮ₂の２Ｍ溶液（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で１時間撹拌させ、次いでＡｃＯＨ（１ｍＬ）でクエンチする。次いで、混合物を真空濃縮し、その後ＤＣＭ（１５ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（３０ｍＬ）で中和する。層の分離および有機相の濃縮により、粗製中間体エステル（２６９ｍｇ）を生じさせる。

【0161】

前述のエステル（２６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６１２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ₄（３０ｍＬ）中で合わせ、次いで５０℃に４時間加熱する。反応物を熱いうちに珪藻土のショートパッドに通して、追加のＣＣｌ₄ですすぎながら濾過し、次いで真空濃縮して、粗製臭化物３３−１１５（４５０ｍｇ）を生じさせる。
表題化合物６３は、例３２において記述されている手順に従い、粗製中間体３３−１１５から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５５３．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６８分。

【0162】

（例３４）
５−［６−［２−［２−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル］エチル］−３−メチルフェニル］−２−ピリジル］−１−イソプロピル−４−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸（化合物８８、表１）の調製

【化62】

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のビス［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）］エーテル（１２ｍＬ、６３ｍｍｏＬ）の溶液に、エチルマグネシウムクロリド（３１．５ｍＬ、エーテル中２Ｍ溶液）を０℃で添加する。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニルクロリド（３４−１１６）の溶液を、１５分間かけて添加する。得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌し、混合物を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で直ちにクエンチする。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、粗製中間体３４−１１７を生じさせる。

【0163】

−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３４−１１７（６．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加する。この混合物を１０分間撹拌し、次いでエチルクロロオキサレート（４．７７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温に２時間かけて加温させ、次いで１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。得られた材料を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（３〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの勾配を使用する）によって精製して、中間体３４−１１８（４．９ｇ）を生じさせる。

【0164】

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３４−１１８（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、０．１ｍＬの濃ＨＣｌ、次いでイソプロピルヒドラジン（７１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を１２０℃で１０分間放射線照射し、次いで室温に冷却し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の撹拌溶液にゆっくり添加する。反応混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を真空濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの勾配を使用する）によって精製して、中間体３４−１１９（１５４ｍｇ）を生じさせる。

【0165】

表題化合物８８は、例３１において記述されている手順に従い、中間体３４−１１９から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝６１５．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７９分。

【0166】

表１の下記の化合物は、例３４において概説されている手順に従い、中間体３４−１１８および適正なヒドラジンから調製される。
化合物８２：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６８分）
化合物８３：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５８１．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７０分）
化合物８４：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５９５．２［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７１分）
化合物８５：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍｚ＝６１１．３［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．６３分）
化合物８７：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝６２１．１［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７１分）
化合物８９：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝６２３．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７１分）
化合物９０：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝６１３．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７８分）
化合物９１：ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５７９．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７０分）

【0167】

（例３５）
４−メチル−５−［６−［３−メチル−２−［（２−テトラヒドロピラン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）メトキシ］フェニル］−２−ピリジル］イソオキサゾール−３−カルボン酸（化合物８６、表１）の調製

【化63】

中間体３４−１１８（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、０．１ｍＬの濃ＨＣｌで処理する。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で１０分間放射線照射する。混合物を室温に冷却し、次いで２Ｍ炭酸ナトリウムの撹拌溶液にゆっくり添加する。有機層をＤＣＭで抽出し、真空濃縮する。得られた材料を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの勾配を使用する）によって精製して、中間体３５−１２０（１２７ｍｇ）を生じさせる。

【0168】

表題化合物８６は、例３１において記述されている手順に従い、３５−１２０から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５４０．４［Ｍ＋Ｈ］、保持時間０．７２分。

【0169】

（例３６）
中間体（２，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）メタノール（３６−１２２）の調製

【化64】

中間体３６−１２２は、例１１において概説されている手順に従い、エステル３６−１２１から調製される。

【0170】

（例３７）
１−［６−［２−［（２，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）メトキシ］−５−メチルフェニル］−２−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボン酸（化合物６２、表１）の調製

【化65】

表題化合物は、例１２において概説されている手順に従い、中間体１−７および３６−１２２から調製される。ＭＳ、エレクトロスプレー、ｍ／ｚ＝５３７．３［Ｍ−Ｈ］、保持時間０．７２分。

【0171】

生物学的活性の評価
分子アッセイ
本発明の化合物は、下記の分子アッセイにおいて評価され得る。

【0172】

組換えヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を、いずれもＣ末端ヒスチジンタグを持つｓＧＣのアルファ１またはベータ１サブユニットを発現しているバキュロウイルスに共感染させたＳｆ９昆虫細胞から精製する。ヘムフリーｓＧＣは、細胞溶解物を、最終濃度の０．５％ツイン２０で、ニッケル親和性カラム上での精製前に処理することによって調製される。ｓＧＣは、グアノシン−５’−三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシンーリン酸（ｃＧＭＰ）への変換を触媒する。ｓＧＣの活性は、市販のＣｉｓＢｉｏ ｃＧＭＰ検出キット（カタログ番号６２ＧＭ２ＰＥＢ）を、３８４ウェルフォーマットで使用して、インビトロで測定される。手短に述べると、３００ｐＭのヘムフリーｓＧＣを、反応緩衝液（５０ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ６．８、０．２ＮのＫＯＨ、５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．１％のＢＳＡ、１．２５ｍＭのＩＢＭＸ、０．２５ｍＭのＴＣＥＰ、５０ｎＭのＧＴＰ）中、１０μＬの体積のＤＭＳＯ中で希釈された試験化合物の希釈物（最終濃度１％）の存在下または非存在下、３７℃で６０分間インキュベートする。０．２ｍＭのＴＣＥＰおよび１０ｍＭのＥＤＴＡを含有する反応緩衝液中で調製された不希釈反応生成物または反応生成物の８０倍希釈物（いずれも１０μＬ）を、０．１ＭのＫＰＯ₄ ｐＨ７．５、０．４ＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のＢＳＡを含有する緩衝液中でそれぞれ希釈した５μＬのｄ２−ｃＧＭＰおよび５μＬのＥｕ³⁺クリプテート標識抗ｃＧＭＰと混合する。室温、暗所で１時間インキュベーション後、混合物を、エンビジョンプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でメーカーの使用説明書に従って（レーザー励起３３７ｎｍ、発光６２０および６６５ｎｍ）定量化する。各化合物濃度における比率を、較正曲線の線形部を使用してｎＭ ｃＧＭＰに変換する。合わせた不希釈および希釈ｎＭ ｃＧＭＰ値に対して対数化合物濃度をプロットして、各曲線についてＥＣ₅₀を決定する。

【0173】

本発明の代表的化合物を、上記アッセイにおいて活性について試験した。このアッセイにおいて、好ましい化合物は、５，０００ｎＭより小さいＩＣ₅₀を有し、より好ましい化合物は、１００ｎＭより小さいＩＣ₅₀を有する。例として、表１の代表的化合物についてのデータを、表２に示す。

【0174】

【表2】

【0175】

溶解度の評価
溶解度は、下記の方法によって測定される。
１．試料調製：
１０ｍＭ濃度のＤＭＳＯストック試料を調製する。１００ｕｌの９５化合物＋１ ＤＭＳＯ（ブランク）を、ＨＴ溶解度分析用の９６Ｒｅｍｐチューブプレート中に調製する（２×９５プレート）。試料に穴をあけ、１００ｕｌの解凍した試料を分析用のＰＣＲプレートに移す。各試料を各ｐＨ（ｐＨ４．５および７．４）で２連で実行する。最大９５個の試料を２つのｐＨ＋１ ＤＭＳＯ（ブランク）で反復して行うことができる。
２．ｐＨ４．５および７．４の緩衝液の調製：
ｐＨ４．５緩衝液：−１２．５のシステム溶液（ｐＩＯＮ）に蒸留水を加えて５００ｍＬとし（ｐＨ２．８５〜２．９０）、ｐＨを０．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ４．５に調整する。
ｐＨ７．４緩衝液：１２．５のシステム溶液（ｐＩＯＮ）に蒸留水を加えて５００ｍＬとし（ｐＨ２．８５〜２．９０）、ｐＨを０．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整する。
３．手順：
ＵＶブランクプレートの調製:
７５ｕｌの緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ４．５）をＵＶプレートに添加し、続いて７０ｕｌのＮ−プロパノールを添加する。溶液を混合し、分光光度計を使用してブランクスペクトルを読み取る。

【0176】

基準ＵＶプレートの調製：
１０ｕｌの各ストック試料（ＤＭＳＯ対照を含む）を１９０ｕｌのＮ−プロパノールに添加して、基準ストックプレートを調製する。基準ストック試料を混合し、５ｕｌの各ストック試料をＵＶブランクプレートに添加し、その後、分光光度法で読み取る。基準ストック試料をＵＶプレート中のブランク溶液と混合し、ＵＶ分光光度計を使用して基準スペクトルを読み取る。
インキュベーション用試料の調製：
ｐＨ７．４での溶解度：６ｕｌの各ストック試料（ＤＭＳＯ対照を含む）を、６００ｕｌのｐＨ７．４緩衝液を含有する保存プレートに添加し、混合し、１６〜１９時間インキュベートする。インキュベーションプロセスの間、プレートを十分に密閉する。試料中のＤＭＳＯ含有量は、１．０％である。ディープウェルプレート中の濃度は、１００ｕＭである。

【0177】

ｐＨ４．５での溶解度：
６ｕｌの各ストック試料（ＤＭＳＯ対照を含む）を、６００ｕｌのｐＨ４．５緩衝液を含有するディープウェルプレートに添加し、混合し、１６〜１９時間インキュベートする。インキュベーションプロセスの間、プレートを十分に密閉する。試料中のＤＭＳＯ含有量は、１．０％である。ディープウェルプレート中の濃度は、１００ｕＭである。
試料ＵＶプレートの調製：
インキュベーション期間の終わりに、フィルタープレートを使用して、保存プレートからの１００ｕＬの試料を真空濾過する。このステップでフィルターを湿らせ、濾液を廃棄する。同じフィルターブロックであるが清浄なフィルタープレートを使用して、ディープウェルプレートからの別の２００ｕｌの試料を真空濾過する。フィルタープレートの７５ｕｌの濾液をＵＶ試料プレートに移す。７５ｕｌのＮ−プロパノールをこのＵＶプレートに添加する。溶液を混合し、ＵＶ分光光度計を使用してスペクトルを読み取る。

【0178】

データ分析：
ブランク、基準および試料について収集された２５０〜４９８ｎｍのスペクトルは、ｐＩＯＮソフトウェアを使用して分析される。試料が凝結すれば、溶解度はＸＸμｇ／ｍｌとして報告される。沈殿物がなく、試料が可溶性であれば、溶解度は４０μｇ／ｍＬ超として報告される（ＹＹは、試料中の化合物の初期濃度である）。

【0179】

表１の化合物についての溶解度データ（μｇ／ｍＬ）を、以下の表に示す。

【表3】

【0180】

治療的使用の方法
本明細書において開示されている化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを有効に活性化させる。可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化または増強は、ｓＧＣ活性化の欠損に関連する様々な疾患または状態を予防および治療するための魅力的な手段である。故に、本発明の一実施形態において、ｓＧＣ活性化または増強によって軽減され得る疾患を治療する方法が提供される。これらは、次のものを含む：
高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、卒中、心不全、冠攣縮性狭心症、脳血管攣縮、虚血／再灌流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、安定および不安定狭心症、ならびに血栓塞栓性障害を含む、心血管および関連疾患；
乾癬、多発性硬化症、関節炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患を含む、炎症性疾患；
任意の病因の硬変、または免疫学的傷害、血行力学的効果および／もしくは他の原因によって引き起こされ得る門脈周囲の線維化等の肝臓の特定の領域の線維化を含むがこれらに限定されない、肝臓の線維性障害；
免疫学的および非免疫学的原因の、糸球体硬化症、巣状糸球体硬化症、メサンギウム細胞の線維化、免疫学的傷害、血行力学的効果、糖尿病（Ｉ型および２型）、ＩｇＡ腎症、ループス腎症、膜性腎症、高血圧症、溶血性尿毒症症候群、多発性糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、間質性腎炎、また尿細管間質性腎炎による間質性線維症を含むがこれらに限定されない、腎臓の線維性障害；
特発性肺線維症、毒素、化学物質、薬物への暴露による肺線維症、および嚢胞性線維症を含むがこれらに限定されない、免疫学的および非免疫学的原因による、広範性および限局性両方の肺の線維性障害；
心臓手術および／または心肺バイパス術の使用、ならびにウイルス性および非ウイルス性原因による心筋炎、ならびに、人体が暴露される他の抗原との交差反応性による可能性がある、免疫学的に関係する心筋障害に関連する、冠動脈または静脈への治療介入におそらく関係しているものを含む１つまたは複数の冠状血管における、虚血性心疾患（冠動脈疾患）ならびに一過性および／または持続性の血流減少を含む、免疫学的および非免疫学的原因による心臓の線維性障害；
腎疾患、糖尿病、過活動膀胱、良性前立腺過形成および勃起不全を含む泌尿器系障害、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および神経因性疼痛を含む神経学的障害等、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の低下または減少によって少なくとも部分的に媒介される他の疾患。

【0181】

これらの障害は、ヒトにおいてはよく特徴付けられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物によって治療することができる。

【0182】

治療的使用のために、本発明の化合物は、任意の従来の医薬剤形の医薬組成物を介して、任意の従来の様式で投与され得る。従来の剤形は、典型的には、選択された特定の剤形に適した薬学的に許容される担体を含む。投与ルートは、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、注入によるもの、舌下、経皮、経口、局所または吸入によるものを含むがこれらに限定されない。好ましい投与モードは、経口および静脈内である。

【0183】

本発明の化合物は、単独で、または、阻害剤の安定性を強化し、ある特定の実施形態においてはそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解または分散の増加を提供し、阻害活性を増加させ、補助療法を提供する等の、他の活性成分を含むアジュバントと組み合わせて投与され得る。一実施形態において、例えば、本発明の複数の化合物が投与され得る。有利なことに、そのような併用療法は、従来の治療薬よりも低用量を利用し、故に、それらの作用物質が単剤療法として使用された場合に被ると考えられる毒性および有害な副作用を回避する。本発明の化合物は、単一の医薬組成物中に、従来の治療薬または他のアジュバントと物理的に組み合わせることができる。次いで、有利なことに、化合物は、単一の剤形で一緒に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物のそのような組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％であるがより好ましくは少なくとも約２０％の、式（Ｉ）の化合物（ｗ／ｗ）またはその組合せを含有する。本発明の化合物の最適なパーセンテージ（ｗ／ｗ）は変動し得、当業者の権限内である。代替として、本発明の化合物および従来の治療薬または他のアジュバントは、別個に（順次にまたは並行してのいずれかで）投与され得る。別個の投薬は、投薬計画におけるより大きな柔軟性を可能にする。

【0184】

上記で言及した通り、本発明の化合物の剤形は、当業者に公知であり、剤形に適した、薬学的に許容される担体およびアジュバントを含み得る。これらの担体およびアジュバントは、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩または電解質およびセルロースベースの物質を含む。好ましい剤形は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤（ｌｉｑｕｉｄ）、液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、懸濁剤、乳剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な散剤、顆粒剤、坐剤および経皮パッチ剤を含む。そのような剤形を調製するための方法は公知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照）。本発明の化合物の投薬量レベルおよび要件は、特定の患者に適した利用可能な方法および技術から、当業者により選択され得る。いくつかの実施形態において、投薬量レベルは、７０ｋｇの患者について、約１〜１０００ｍｇ／用量の範囲である。１日当たり１回用量で十分となり得るが、１日当たり最大５回用量が与えられ得る。経口用量では、最大２０００ｍｇ／日が必要とされ得る。当業者であれば、特定の要因に応じてより低いまたはより高い用量が必要とされ得ることが分かるであろう。例えば、具体的な投薬量および治療計画は、患者の全般的健康プロフィール、患者の障害またはそれへの傾向の重症度および経過、ならびに治療医師の判断等の要因によって決まることになる。