特許 5716500 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5716500

(24)【登録日】2015年3月27日

(45)【発行日】2015年5月13日

(54)【発明の名称】（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 303/24 20060101AFI20150423BHJP

   C07C 305/10 20060101ALI20150423BHJP

   C07D 317/30 20060101ALI20150423BHJP

【ＦＩ】

   C07C303/24

   C07C305/10

   C07D317/30

【請求項の数】4

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2011-82364(P2011-82364)

(22)【出願日】2011年4月4日

(65)【公開番号】特開2012-144511(P2012-144511A)

(43)【公開日】2012年8月2日

【審査請求日】2014年1月27日

(31)【優先権主張番号】特願2010-127561(P2010-127561)

(32)【優先日】2010年6月3日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2010-283922(P2010-283922)

(32)【優先日】2010年12月21日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002200

【氏名又は名称】セントラル硝子株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100145632

【弁理士】

【氏名又は名称】小出 誠

(72)【発明者】

【氏名】石井 章央

(72)【発明者】

【氏名】名倉 裕力

(72)【発明者】

【氏名】鶴田 英之

【審査官】 増山 慎也

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０３１７２５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００８／０４５４１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０７５１８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０２５１６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０４７２６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００８−００７４８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−２９０８７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 WANG, P., et al， An Efficient and Diastereoselective Synthesis of PSI-6130: A Clinically Efficacious Inhibitor of HC，The Journal of Organic Chemistry，２００９年，vol.74, No.17，6819-6824

【文献】 L'HEUREUX, A., et al，Aminodifluorosulfinium Salts: Selective Fluorination Reagents with Enhanced Thermal Stability and Ea，The Journal of Organic Chemistry，２０１０年，vol.75, No.10，3401-3411

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ３０３／２４

Ｃ０７Ｃ ３０５／１０

Ｃ０７Ｄ ３１７／３０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式［１］

【化1】

で示される１，２−ジオール類を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［２］

【化2】

で示される開環フッ素化物を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ¹はアルキル基または置換アルキル基を表す。該アルキル基は、炭素数が１から１２の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を表し、該置換アルキル基は、該アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換基を有する。該置換アルキル基における置換基はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数が１から６の直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）のアルコキシ基である。Ｐ¹およびＰ²はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表し、Ｐ¹とＰ²は同じ保護基または異なる保護基を採ることができ、さらにＰ¹とＰ²は同時に１つの保護基を採ることもできる。Ｙ⁺はプロトンまたはプロトン化された有機塩基を表す］

【請求項2】

一般式［１］

【化3】

で示される１，２−ジオール類を有機塩基と、フッ化水素、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」、金属フッ化物、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、「テトラアルキルアンモニウムフルオリドとフッ化水素からなる錯体」またはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムトリアルキルシリルジフルオリドから選ばれるフッ化物イオン源の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［３］

【化4】

で示される開環フッ素化物を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ¹はアルキル基または置換アルキル基を表す。該アルキル基は、炭素数が１から１２の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を表し、該置換アルキル基は、該アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換基を有する。該置換アルキル基における置換基はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数が１から６の直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）のアルコキシ基である。Ｐ¹およびＰ²はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表し、Ｐ¹とＰ²は同じ保護基または異なる保護基を採ることができ、さらにＰ¹とＰ²は同時に１つの保護基を採ることもできる。Ｘ⁺はプロトン、プロトン化された有機塩基、金属カチオン、テトラアルキルアンモニウムまたはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムを表す］

【請求項3】

一般式［４］

【化5】

で示される１，２−ジオール類を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［５］

【化6】

で示される開環フッ素化物を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ²はメチル基またはエチル基を表し、Ｙ⁺はプロトンまたはプロトン化された有機塩基を表す］

【請求項4】

一般式［４］

【化7】

で示される１，２−ジオール類を有機塩基と、フッ化水素、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」、金属フッ化物、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、「テトラアルキルアンモニウムフルオリドとフッ化水素からなる錯体」またはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムトリアルキルシリルジフルオリドから選ばれるフッ化物イオン源の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ₂Ｆ₂）と反応させることにより、一般式［６］

【化8】

で示される開環フッ素化物を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ²はメチル基またはエチル基を表し、Ｘ⁺はプロトン、プロトン化された有機塩基、金属カチオン、テトラアルキルアンモニウムまたはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムを表す］

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法は既に幾つか報告されているが、何れの製造方法においても２位への立体選択的なフッ素原子の導入が重要な課題となっている。大量規模での製造にも適したフッ素原子の導入方法としては環状硫酸エステル体への開環フッ素化が挙げられ（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）、原料基質の１，２−ジオール類から３工程（第１工程；環状亜硫酸エステル化、第２工程；酸化、第３工程；開環フッ素化）で（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の開環フッ素化物を得ることができる［スキーム１を参照、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、Ｘ^＋はプロトン、プロトン化された有機塩基、金属カチオン、テトラアルキルアンモニウムまたはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムを表し、Ｂｚはベンゾイル基を表す］。さらに、該改良法としてスルフリルクロリドまたは１，１’−スルホニルジイミダゾールを用いることにより１，２−ジオール類を直接、環状硫酸エステル体に変換し、原料基質から２工程（第１工程；環状硫酸エステル化、第２工程；開環フッ素化）で開環フッ素化物が得られることも報告されている。しかしながら、高い収率で再現良く開環フッ素化物を得るには敢えて２工程の改良法ではなく前者の３工程から成る製造方法が好適に採用されている。

【化1】

【0003】

一方、本出願人は、スルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と有機塩基の組み合わせ（必要に応じて「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の存在下に行う）によるアルコール類の脱ヒドロキシフッ素化反応を開示している（特許文献３）。

【特許文献1】国際公開２００８／０４５４１９号パンフレット

【特許文献2】国際公開２００６／０３１７２５号パンフレット

【特許文献3】特開２００６−２９０８７０号公報

【非特許文献1】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国）、２００９年、第７４巻、ｐ．６８１９−６８２４

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明の目的は、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の工業的な製造方法を提供することにある。

【0005】

従来の環状硫酸エステル体への開環フッ素化を経る製造方法では、工業的な製造方法としての要件（高い収率で再現良く）を満たすと同時に短工程化することは困難であった。短工程化は操作の簡略化や廃棄物の低減に繋がり、工業的な観点から高い生産性やコストの削減を期待することができる。よって、本発明で対照とする（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の工業的な製造方法の開発においても従来の製造方法に比べて工程数の短いものが強く望まれていた。

【0006】

また、スルフリルフルオリドが本発明の原料基質である１，２−ジオール類の環状硫酸エステル化剤として作用することは報告されておらず、さらに引き続く開環フッ素化までもがドミノ反応として行えることも一切報告されていなかった。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、１，２−ジオール類を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の開環フッ素化物が製造できることを見出した。

【0008】

原料基質としては、１，２−ジオール類のエステル部位がメチルエステルまたはエチルエステルのものが好ましく、さらに４位と５位の２つのヒドロキシル基が同時にイソプロピリデン基で保護されたものが好ましく、大量規模での入手が容易である。また、さらにフッ化水素、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」、金属フッ化物、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、「テトラアルキルアンモニウムフルオリドとフッ化水素からなる錯体」またはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムトリアルキルシリルジフルオリドから選ばれるフッ化物イオン源の存在下に反応させることが好ましく、高い収率で再現良く開環フッ素化物を得ることができる。

【0009】

ここで得られた開環フッ素化物は特許文献１、特許文献２または非特許文献１を参考にして同様の変換反応を行うことにより、所望の（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類を収率良く得ることができる。

【0010】

この様に、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の極めて有用な製造方法を見出し、本発明に到達した。

【0011】

すなわち、本発明は［発明１］から［発明４］を含み、（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の工業的な製造方法を提供する。

【0012】

［発明１］
一般式［１］

【化2】

【0013】

で示される１，２−ジオール類を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と反応させることにより、一般式［２］

【化3】

【0014】

で示される開環フッ素化物を製造する方法。

【0015】

［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ^１はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表し、Ｙ^＋はプロトンまたはプロトン化された有機塩基を表す］
［発明２］
一般式［１］

【化4】

【0016】

で示される１，２−ジオール類を有機塩基と、フッ化水素、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」、金属フッ化物、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、「テトラアルキルアンモニウムフルオリドとフッ化水素からなる錯体」またはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムトリアルキルシリルジフルオリドから選ばれるフッ化物イオン源の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と反応させることにより、一般式［３］

【化5】

【0017】

で示される開環フッ素化物を製造する方法。

【0018】

［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ^１はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｐ^１およびＰ^２はそれぞれヒドロキシル基の保護基を表し、Ｘ^＋はプロトン、プロトン化された有機塩基、金属カチオン、テトラアルキルアンモニウムまたはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムを表す］
［発明３］
一般式［４］

【化6】

【0019】

で示される１，２−ジオール類を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と反応させることにより、一般式［５］

【化7】

【0020】

で示される開環フッ素化物を製造する方法。

【0021】

［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ^２はメチル基またはエチル基を表し、Ｙ^＋はプロトンまたはプロトン化された有機塩基を表す］
［発明４］
一般式［４］

【化8】

【0022】

で示される１，２−ジオール類を有機塩基と、フッ化水素、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」、金属フッ化物、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、「テトラアルキルアンモニウムフルオリドとフッ化水素からなる錯体」またはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムトリアルキルシリルジフルオリドから選ばれるフッ化物イオン源の存在下にスルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）と反応させることにより、一般式［６］

【化9】

【0023】

で示される開環フッ素化物を製造する方法。

【0024】

［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｒ^２はメチル基またはエチル基を表し、Ｘ^＋はプロトン、プロトン化された有機塩基、金属カチオン、テトラアルキルアンモニウムまたはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムを表す］

【発明の効果】

【0025】

本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。

【0026】

本発明では、スルフリルフルオリドが１，２−ジオール類の環状硫酸エステル化剤として働き、この過程で副生したフッ化物イオン（有機塩基との塩として存在する）により開環フッ素化が連続的にドミノ反応として進行する（さらにフッ化物イオン源の存在下に反応させることにより円滑に進行する）ことを明らかにした（スキーム２を参照）。よって、原料基質の１，２−ジオール類から１工程で（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の開環フッ素化物を得ることができる。さらに、好適な原料基質と反応条件を採用することにより高い収率で再現良く開環フッ素化物を得ることができる。

【化10】

【0027】

特許文献１、特許文献２および非特許文献１に対しては、従来の製造方法に比べて工程数が短く、さらに工業的な製造方法としての要件も同時に満たしている。

【0028】

また、１，２−ジオール類の３位ヒドロキシル基をベンゾイル基で保護したアルコール類（３位保護アルコール類）を有機塩基とフッ化物イオン源の存在下にスルフリルフルオリドと反応させても対応する３位保護フッ素化物を極低収率でしか得ることが出来なかった［スキーム３および比較例１を参照、ちなみに、該３位保護アルコール類の所望の脱ヒドロキシフッ素化は３フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）または３フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノイオウ（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）で良好に進行することが国際公開２００６／０１２４４０号パンフレットで開示されている］。この結果は、２位にフッ素原子を効率良く導入するには、本発明の原料基質である１，２−ジオール類から誘導される反応中間体としての環状硫酸エステル体の関与が必須であり、特許文献３で開示した発明の範囲を超えるものである。

【化11】

【発明を実施するための形態】

【0029】

本発明の（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法について詳細に説明する。

【0030】

本発明は、一般式［１］で示される１，２−ジオール類を有機塩基の存在下にスルフリルフルオリドと反応させることにより、一般式［２］で示される開環フッ素化物を製造する方法である。反応を通して２位（脱ヒドロキシフッ素化される炭素原子）の立体化学は反転し、３位（硫酸エステルとなるヒドロキシル基が結合した炭素原子）と４位（２級ヒドロキシル基保護体が結合した炭素原子）の立体化学は保持される。

【0031】

一般式［１］で示される１，２−ジオール類のＭｅは、メチル基を表す。

【0032】

一般式［１］で示される１，２−ジオール類のＲ¹は、アルキル基または置換アルキル基を表す。アルキル基は、炭素数が１から１２の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。置換アルキル基は、該アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで置換基を有する。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルコキシ基等が挙げられる。本明細書において"低級"は炭素数が１から６を意味し、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。その中でも炭素数が１から４のアルキル基または置換アルキル基が好ましく、メチル基またはエチル基（Ｒ²）が特に好ましい。

【0033】

一般式［１］で示される１，２−ジオール類のＰ^１およびＰ^２は、それぞれヒドロキシル基の保護基を表す。係る保護基としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に記載されたもの等が挙げられる。Ｐ^１とＰ^２は同じ保護基または異なる保護基を採ることができ、さらに同時に１つの保護基を採ることもできる。その中でも同時に１つの保護基を採るものが好ましく（図１を参照）、同時にイソプロピリデン基で保護されたものが特に好ましい。

【化12】

【0034】

一般式［１］で示される１，２−ジオール類は、特許文献１、特許文献２または非特許文献１等を参考にして同様に製造することができる。

【0035】

スルフリルフルオリドの使用量は、一般式［１］で示される１，２−ジオール類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から２０モルが好ましく、０．９から１５モルが特に好ましい。

【0036】

有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。有機塩基はこれらに限定されるものではなく、有機合成において一般的に用いられるものも挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンが特に好ましい。有機塩基として塩基性の強い１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンを用いると、高い収率で再現良く開環フッ素化物を得ることができる。よって、塩基性の強い１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの使用は好ましい態様と言える。これらの有機塩基は単独でまたは組み合わせて用いることができる。

【0037】

有機塩基の使用量は、一般式［１］で示される１，２−ジオール類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８から２０モルが好ましく、０．９から１５モルが特に好ましい。

【0038】

フッ化物イオン源としては、フッ化水素、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」、金属フッ化物、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、「テトラアルキルアンモニウムフルオリドとフッ化水素からなる錯体」またはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムトリアルキルシリルジフルオリドが挙げられる。これらのフッ化物イオン源は単独でまたは組み合わせて用いることができる。

【0039】

「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等が挙げられる。有機塩基はこれらに限定されるものではなく、有機合成において一般的に用いられるものも挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンが特に好ましい。「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基として塩基性の強い１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンを用いると、高い収率で再現良く開環フッ素化物を得ることができる場合がある。よって、塩基性の強い１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの使用は好ましい態様と言える。これらの「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基は単独でまたは組み合わせて用いることができる。

【0040】

「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基とフッ化水素のモル比は、１００：１から１：１００の範囲で用いれば良く、５０：１から１：５０が好ましく、２５：１から１：２５が特に好ましい。アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００９−２０１０カタログ）から市販されている「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルからなる錯体」または「ピリジン〜３０％（〜１０モル％）とフッ化水素〜７０％（〜９０モル％）からなる錯体」を用いるのが便利である。

【0041】

金属フッ化物としては、フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化銀、フッ化セシウム等が挙げられる。その中でもフッ化カリウム、フッ化銀およびフッ化セシウムが好ましく、フッ化カリウムおよびフッ化セシウムが特に好ましい。

【0042】

テトラアルキルアンモニウムフルオリドは、一般式［７］

【化13】

【0043】

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれアルキル基を表す］で示される。アルキル基は、炭素数が１から１２の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。その中でも炭素数が１から６のアルキル基のものが好ましく、炭素数が１から６のアルキル基で４つ全てのアルキル基が同じものが特に好ましい。また、テトラアルキルアンモニウムフルオリドは該水和物を用いても同様の結果が得られるため、請求項に記載したテトラアルキルアンモニウムフルオリドには該水和物も含まれるものとして扱う。テトラアルキルアンモニウムフルオリド・水和物の水和数は、特に制限はなく、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００９−２０１０カタログ）から市販されているテトラエチルアンモニウムフルオリド・２水和物［（Ｃ_２Ｈ_５）_４ＮＦ・２Ｈ_２Ｏ］またはテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド・３水和物［（Ｃ_４Ｈ_９）_４ＮＦ・３Ｈ_２Ｏ］を用いるのが便利である。

【0044】

「テトラアルキルアンモニウムフルオリドとフッ化水素からなる錯体」のテトラアルキルアンモニウムフルオリドは、上記と同じである（好ましい態様も同じである）。

【0045】

「テトラアルキルアンモニウムフルオリドとフッ化水素からなる錯体」のテトラアルキルアンモニウムフルオリドとフッ化水素のモル比は、１００：１から１：１００の範囲で用いれば良く、５０：１から１：５０が好ましく、２５：１から１：２５が特に好ましい。東京化成工業（ＴＣＩ、２０１０−２０１１カタログ）から市販されているテトラエチルアンモニウムフルオリド・３フッ化水素またはテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド・２フッ化水素を用いるのが便利である。

【0046】

トリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムトリアルキルシリルジフルオリドは、一般式［８］

【化14】

【0047】

［式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５はそれぞれアルキル基を表す］で示される。アルキル基は、炭素数が１から１２の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。その中でも炭素数が１から６のアルキル基のものが好ましく、炭素数が１から６のアルキル基でＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２の６つ全てのアルキル基が同じもので、且つ炭素数が１から６のアルキル基でＲ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５の３つ全てのアルキル基が同じものが特に好ましい。

【0048】

フッ化物イオン源の使用量は、一般式［１］で示される１，２−ジオール類１モルに対してフッ化物イオン（Ｆ⁻）として０．１モル以上を用いれば良く、０．３から５０モルが好ましく、０．５から２５モルが特に好ましい。

【0049】

本反応は、塩基性条件下で円滑に進行するため、フッ化物イオン源の添加により反応系内が酸性になる場合は、前記の反応剤として用いる有機塩基（「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基と区別した表現）の使用量を増やして塩基性に制御して反応を行うのが好ましい。

【0050】

反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。

【0051】

反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示される１，２−ジオール類１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．２から３０Ｌが好ましく、０．３から２０Ｌが特に好ましい。本反応は無溶媒（ニート）条件下で行うこともできる。

【0052】

反応温度は、−３０から＋２００℃の範囲で行えば良く、−２０から＋１７５℃が好ましく、−１０から＋１５０℃が特に好ましい。

【0053】

反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

【0054】

本反応は、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩、クラウンエーテル、ジグリム、ポリエチレングリコール等の相間移動触媒、モレキュラーシーブス等の合成ゼオライト等の添加剤の存在下に行うことにより円滑に進行する場合がある。しかしながら、好適な原料基質または反応条件を採用することにより、必ずしもこれらの添加剤の存在下に行う必要はない。

【0055】

後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［２］で示される開環フッ素化物を得ることができる。

【0056】

一般式［２］で示される開環フッ素化物のＲ^１、Ｐ^１およびＰ^２は、一般式［１］で示される１，２−ジオール類のＲ^１、Ｐ^１およびＰ^２と同じであり、反応を通して変わらない。

【0057】

一般式［２］で示される開環フッ素化物のＹ^＋は、プロトンまたはプロトン化された有機塩基を表し、“プロトン化された有機塩基”の有機塩基は、反応剤として用いた有機塩基に由来し、前記の通りである。

【0058】

好適な反応条件または、好適な原料基質および反応条件を採用することで得られる、一般式［３］または一般式［６］で示される開環フッ素化物のＸ^＋は、プロトン、プロトン化された有機塩基、金属カチオン、テトラアルキルアンモニウムまたはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムを表す。“プロトン化された有機塩基”の有機塩基は、反応剤として用いた有機塩基またはフッ化物イオン源の「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」の有機塩基に由来し、前記の通りである。また、金属カチオン、テトラアルキルアンモニウムおよびトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムは、フッ化物イオン源の金属フッ化物、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、「テトラアルキルアンモニウムフルオリドとフッ化水素からなる錯体」またはトリス（ジアルキルアミノ）スルホニウムトリアルキルシリルジフルオリドに由来し、前記の通りである。

【0059】

採用した原料基質、反応条件および後処理条件によっては、開環フッ素化物の硫酸エステル部位（−ＯＳＯ_３⁻Ｘ^＋）が加水分解されて加水分解体（−ＯＨ）として得られる場合がある。この様な場合でも開環フッ素化物が先ず初めに生成してから副次的に加水分解体が生成するため、仮に加水分解体が主生成物として得られても本発明の請求項の範囲内として扱うことができる。

【0060】

通常の後処理操作としては、反応終了液に水、無機酸の水溶液または無機塩基の水溶液を加え、有機溶媒で抽出し、回収有機層を濃縮することにより、開環フッ素化物の粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い純度に精製することができる。

【0061】

（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類は、得られた開環フッ素化物から特許文献１、特許文献２または非特許文献１等を参考にして同様に製造することができる（スキーム４を参照）。この際、開環フッ素化物を単離する後処理操作を省略して（必要に応じて残存するスルフリルフルオリドを反応系外にパージした後に）、該反応終了液に対して直接、加水分解または、加水分解、脱保護およびラクトン化をワンポット反応として連続的に行うこともでき、開環フッ素化物を一度単離してから（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類に変換する場合に比べてトータル収率の改善が期待できる場合がある。

【化15】

【0062】

［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例１から実施例７（フッ化物イオン源の存在下）を行い、これらの結果を表１に纏めた。代表例として実施例１について詳細に説明し、その他の実施例は実施例１を参考にして同様に行った。また、比較例１、実施例８（フッ化物イオン源の非存在下）と実施例９から実施例１０（フッ化物イオン源の存在下）も行った。ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を表す。

【実施例1】

【0063】

ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

【化16】

【0064】

で示される１，２−ジオール類２４９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル５ｍＬ（５Ｌ／ｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）６７０ｍｇ（６．６２ｍｍｏｌ、６．６２ｅｑ）とテトラエチルアンモニウムフルオリド・３フッ化水素（Ｅｔ_４ＮＦ・３ＨＦ）４０７ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ、１．９４ｅｑ）を加え、スルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）８１６ｍｇ（８．００ｍｍｏｌ、８．００ｅｑ）を−１５℃でボンベより吹き込み、９０℃で５時間攪拌した［同じ反応を別に行い、反応の初期に環状硫酸エステル体が生成していることをガスクロマトグラフィー分析で確認した（環状硫酸エステル体の標準品は非特許文献１に従い合成した）］。反応終了液に炭酸カリウム水溶液［炭酸カリウム１．４０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ、１０．１ｅｑ）と水２０ｍＬより調製］を加え、酢酸エチル３０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル３０ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化17】

【0065】

で示される開環フッ素化物［Ｚ^＋はプロトン、プロトン化されたトリエチルアミン、テトラエチルアンモニウムまたはカリウム（後処理の炭酸カリウム水溶液に由来）を表す］の粗生成物を得た。粗生成物を^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法）で定量したところ上記式で示される目的物が６６０μｍｏｌ含まれていた。収率は６６％であった。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

【0066】

^１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３］、δ ｐｐｍ；−８．２３（ｍ、１Ｆ）。

【0067】

上記で得られた粗生成物全量（６６０μｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン２ｍＬ（３Ｌ／ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン１．６９ｇ（１６．２ｍｍｏｌ、２４．５ｅｑ）と１２Ｎ塩酸５００μＬ（６．００ｍｍｏｌ、９．０９ｅｑ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル２０ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化18】

【0068】

で示される加水分解体の粗生成物を得た。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

【0069】

^１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３］、δ ｐｐｍ；−９．００（ｍ、１Ｆ）。

【0070】

上記で得られた粗生成物全量（６６０μｍｏｌとする）に、エタノール４ｍＬ（６Ｌ／ｍｏｌ）と１２Ｎ塩酸１００μＬ（１．２０ｍｍｏｌ、１．８２ｅｑ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、トルエン２０ｍＬで２回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化19】

【0071】

で示されるジヒドロキシラクトン体の粗生成物を得た。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

【0072】

^１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３］、δ ｐｐｍ；−９．６４（ｍ、１Ｆ）。

【0073】

上記で得られた粗生成物全量（６６０μｍｏｌとする）に、ピリジン２．４５ｇ（３１．０ｍｍｏｌ、４７．０ｅｑ）を加え、ベンゾイルクロリド７５０ｍｇ（５．３４ｍｍｏｌ、８．０９ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了液に水２ｍＬを氷冷下で加え、室温で１０分間攪拌し、減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル２０ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化20】

【0074】

で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の粗生成物を得た。粗生成物を^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法）で定量したところ上記式で示される目的物が３８０μｍｏｌ含まれていた。原料基質の１，２−ジオール類からのトータル収率は３８％であった。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

【0075】

^１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３］、δ ｐｐｍ；−５．４４（ｍ、１Ｆ）。

【0076】

実施例１から実施例７の結果を表１に纏めた。

【化21】

【0077】

［比較例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

【化22】

【0078】

で示される３位保護アルコール類１７９ｍｇ（５０８μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル２．５ｍＬ（５Ｌ／ｍｏｌ）、トリエチルアミン１５８ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ、３．０７ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素９２．０ｍｇ（５７１μｍｏｌ、１．１２ｅｑ）を加え、スルフリルフルオリド４１５ｍｇ（４．０７ｍｍｏｌ、８．０１ｅｑ）を−１５℃でボンベより吹き込み、９０℃で５時間攪拌した。反応終了液に炭酸カリウム水溶液［炭酸カリウム８００ｍｇ（５．７９ｍｍｏｌ、１１．４ｅｑ）と水１０ｍＬより調製］を加え、酢酸エチル１５ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１５ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化23】

【0079】

で示される３位保護フッ素化物の粗生成物を得た。粗生成物を^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法）で定量したところ上記式で示される目的物が１５．２μｍｏｌ含まれていた。収率は３％であった（原料基質の３位保護アルコール類が相当量回収された）。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

【0080】

^１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３］、δ ｐｐｍ；−６．２０（ｍ、１Ｆ）。

【0081】

［実施例８］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

【化24】

【0082】

で示される１，２−ジオール類４．９１ｇ（２１．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル２２ｍＬ（１Ｌ／ｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）７．３８ｇ（４８．５ｍｍｏｌ、２．３１ｅｑ）を加え、スルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）６．１０ｇ（５９．８ｍｍｏｌ、２．８５ｅｑ）を−１５℃でボンベより吹き込み、５５℃で２時間３０分攪拌した［同じ反応を別に行い、反応の初期に環状硫酸エステル体が生成していることをガスクロマトグラフィー分析で確認した（環状硫酸エステル体の標準品は非特許文献１に従い合成した）］。反応終了液に炭酸カリウム水溶液［炭酸カリウム４．５０ｇ（３２．６ｍｍｏｌ、１．５５ｅｑ）と水３０ｍＬより調製］を加え、酢酸エチル６０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル６０ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化25】

【0083】

で示される開環フッ素化物［Ｚ^＋はプロトン、プロトン化された１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたはカリウム（後処理の炭酸カリウム水溶液に由来）を表す］の粗生成物を得た。粗生成物を^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法）で定量したところ上記式で示される目的物が１８．５ｍｍｏｌ含まれていた。収率は８８％であった。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

【0084】

^１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３］、δ ｐｐｍ；−８．４７（ｍ、１Ｆ）。

【0085】

上記で得られた粗生成物全量（１８．５ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン１１ｍＬ（０．６Ｌ／ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン８．７５ｇ（８４．０ｍｍｏｌ、４．５４ｅｑ）と水３８０ｍｇ（２１．１ｍｍｏｌ、１．１４ｅｑ）を加え、９８％濃硫酸を氷冷下で滴下してｐＨを２から３に調整し、室温で１６時間攪拌した。反応終了液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル４０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル３０ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化26】

【0086】

で示される加水分解体の粗生成物を得た。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

【0087】

^１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３］、δ ｐｐｍ；−９．４４（ｍ、１Ｆ）。

【0088】

上記で得られた粗生成物全量（１８．５ｍｍｏｌとする）に、エタノール２１ｍＬ（１Ｌ／ｍｏｌ）と１２Ｎ塩酸５００μＬ（６．００ｍｍｏｌ、０．３２４ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、トルエン２０ｍＬで２回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化27】

【0089】

で示されるジヒドロキシラクトン体の粗生成物を得た。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。

【0090】

上記で得られた粗生成物全量（１８．５ｍｍｏｌとする）に、アセトニトリル３１ｍＬ（２Ｌ／ｍｏｌ）とピリジン４．９０ｇ（６１．９ｍｍｏｌ、３．３５ｅｑ）を加え、ベンゾイルクロリド８．７２ｇ（６２．０ｍｍｏｌ、３．３５ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で７時間攪拌した。反応終了液に水２０ｍＬを氷冷下で加え、室温で１０分間攪拌し、酢酸エチル４０ｍＬで抽出し、回収有機層を１０％食塩水１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化28】

【0091】

で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の粗生成物を１０．９ｇ得た。粗生成物を^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法）で定量したところ上記式で示される目的物が１５．６ｍｍｏｌ含まれていた。原料基質の１，２−ジオール類からのトータル収率は７４％であった。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。

【0092】

上記で得られた粗生成物全量１０．９ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル４４ｍＬ（４ｖｏｌ）とｎ−ヘプタン１１０ｍＬ（１０ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶することにより、上記式で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の精製品（微黄白色結晶）を４．８７ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）得た。回収率は８４％であった。精製品のガスクロマトグラフィー純度は１００％であった。

【0093】

［実施例９］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式

【化29】

【0094】

で示される１，２−ジオール類５８．７ｇ（２５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル２５０ｍＬ（１Ｌ／ｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）５５．６ｇ（５４９ｍｍｏｌ、２．１９ｅｑ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン・フッ化水素（ＤＢＵ・ＨＦ）６４．４ｇ（３７４ｍｍｏｌ、１．４９ｅｑ）を加え、スルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）４１．４ｇ（４０６ｍｍｏｌ、１．６２ｅｑ）を０℃でボンベより吹き込み、５５℃で５時間攪拌した。反応終了液に炭酸カリウム水溶液［炭酸カリウム４３．６ｇ（３１５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）と水１２５ｍＬより調製］を加え、酢酸エチル２５０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１２５ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて減圧濃縮し、トルエン５０ｍＬで３回共沸減圧濃縮することにより、下記式

【化30】

【0095】

で示される開環フッ素化物［Ｚ^＋はプロトン、プロトン化されたトリエチルアミン、プロトン化された１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたはカリウム（後処理の炭酸カリウム水溶液に由来）を表す］の粗生成物を得た。粗生成物を^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法）で定量したところ上記式で示される目的物が定量的に含まれていた。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例８と同様であった。

【0096】

上記で得られた粗生成物全量（２５１ｍｍｏｌとする）に、テトラヒドロフラン１２５ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン７６．６ｇ（７３５ｍｍｏｌ、２．９３ｅｑ）と水４．５４ｇ（２５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、９８％濃硫酸１７．０ｇ（１７０ｍｍｏｌ、０．６７７ｅｑ）を氷冷下で滴下してｐＨを２から３に調整し、室温で５時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液［炭酸水素ナトリウム３９．０ｇ（４６４ｍｍｏｌ、１．８５ｅｑ）と水１２５ｍＬより調製］と酢酸エチル２５０ｍＬの混合溶液に反応終了液を氷冷下で加え、同温度で３０分間攪拌した。有機層を回収し、回収水層を酢酸エチル１２５ｍＬで２回再抽出し、回収有機層を合わせて減圧濃縮し、トルエン５０ｍＬで２回共沸減圧濃縮することにより、下記式

【化31】

【0097】

で示される加水分解体の粗生成物を得た。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例８と同様であった。

【0098】

上記で得られた粗生成物全量（２５１ｍｍｏｌとする）に、メタノール１２５ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）と１２Ｎ塩酸６．２５ｍＬ（７５．０ｍｍｏｌ、０．２９９ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、トルエン５０ｍＬで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化32】

【0099】

で示されるジヒドロキシラクトン体の粗生成物を得た。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。

【0100】

上記で得られた粗生成物全量（２５１ｍｍｏｌとする）に、アセトニトリル２５０ｍＬ（１Ｌ／ｍｏｌ）とピリジン４９．１ｇ（６２１ｍｍｏｌ、２．４７ｅｑ）を加え、ベンゾイルクロリド８１．２ｇ（５７８ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１２５ｍＬを氷冷下で加え、室温で１０分間攪拌し、酢酸エチル２５０ｍＬで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１２５ｍＬで洗浄し、５％食塩水１２５ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化33】

【0101】

で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の粗生成物を１４０ｇ得た。粗生成物を^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法）で定量したところ上記式で示される目的物が１８４ｍｍｏｌ含まれていた。原料基質の１，２−ジオール類からのトータル収率は７３％であった。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。

【0102】

上記で得られた粗生成物全量１４０ｇ（１８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２００ｍＬ（１ｖｏｌ）とｎ−ヘプタン８００ｍＬ（６ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したメタノール１５０ｍＬで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の精製品（微黄白色結晶）を６２．０ｇ（１６７ｍｍｏｌ）得た。回収率は９１％であった。精製品のガスクロマトグラフィー純度は１００％であった。

【0103】

［実施例１０］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、アセトニトリル２５０ｍＬ（１Ｌ／ｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）４３．０ｇ（４２５ｍｍｏｌ、１．７１ｅｑ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）５７．６ｇ（３７８ｍｍｏｌ、１．５２ｅｑ）とトリエチルアミン・３フッ化水素（Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ）２０．２ｇ（１２５ｍｍｏｌ、０．５０２ｅｑ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに下記式

【化34】

【0104】

で示される１，２−ジオール類５８．４ｇ（２４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、スルフリルフルオリド（ＳＯ_２Ｆ_２）４４．０ｇ（４３１ｍｍｏｌ、１．７３ｅｑ）を０℃でボンベより吹き込み、５５℃で５時間攪拌した。反応終了液に炭酸カリウム水溶液［炭酸カリウム４５．１ｇ（３２６ｍｍｏｌ、１．３１ｅｑ）と水１２５ｍＬより調製］を加え、酢酸エチル２５０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル１２５ｍＬで再抽出し、回収有機層を合わせて減圧濃縮し、トルエン５０ｍＬで３回共沸減圧濃縮することにより、下記式

【化35】

【0105】

で示される開環フッ素化物［Ｚ^＋はプロトン、プロトン化されたトリエチルアミン、プロトン化された１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたはカリウム（後処理の炭酸カリウム水溶液に由来）を表す］の粗生成物を得た。粗生成物を^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法）で定量したところ上記式で示される目的物が２３２ｍｍｏｌ含まれていた。収率は９３％であった。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例８と同様であった。

【0106】

上記で得られた粗生成物全量（便宜上２４９ｍｍｏｌとする）に、テトラヒドロフラン１２５ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン７８．７ｇ（７５６ｍｍｏｌ、３．０４ｅｑ）と水４．５２ｇ（２５１ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を加え、９８％濃硫酸１４．８ｇ（１４８ｍｍｏｌ、０．５９４ｅｑ）を氷冷下で滴下してｐＨを２から３に調整し、室温で２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液［炭酸水素ナトリウム２７．５ｇ（３２７ｍｍｏｌ、１．３１ｅｑ）と水１２５ｍＬより調製］と酢酸エチル２５０ｍＬの混合溶液に反応終了液を氷冷下で加え、同温度で３０分間攪拌した。有機層を回収し、回収水層を酢酸エチル１２５ｍＬで２回再抽出し、回収有機層を合わせて減圧濃縮し、トルエン５０ｍＬで２回共沸減圧濃縮することにより、下記式

【化36】

【0107】

で示される加水分解体の粗生成物を得た。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例８と同様であった。

【0108】

上記で得られた粗生成物全量（便宜上２４９ｍｍｏｌとする）に、メタノール１２５ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）と１２Ｎ塩酸６．２５ｍＬ（７５．０ｍｍｏｌ、０．３０１ｅｑ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、トルエン５０ｍＬで５回共沸減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化37】

【0109】

で示されるジヒドロキシラクトン体の粗生成物を得た。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。

【0110】

上記で得られた粗生成物全量（便宜上２４９ｍｍｏｌとする）に、アセトニトリル２５０ｍＬ（１Ｌ／ｍｏｌ）とピリジン４９．５ｇ（６２６ｍｍｏｌ、２．５１ｅｑ）を加え、ベンゾイルクロリド７９．９ｇ（５６８ｍｍｏｌ、２．２８ｅｑ）を氷冷下で加え、室温で２時間攪拌した。反応終了液に水１２５ｍＬを氷冷下で加え、室温で１０分間攪拌し、酢酸エチル２５０ｍＬで抽出し、回収有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１２５ｍＬで洗浄し、５％食塩水１２５ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式

【化38】

【0111】

で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の粗生成物を１０６ｇ得た。粗生成物を^１９Ｆ−ＮＭＲ（内部標準法）で定量したところ上記式で示される目的物が１９３ｍｍｏｌ含まれていた。原料基質の１，２−ジオール類からのトータル収率は７８％であった。粗生成物の^１９Ｆ−ＮＭＲは実施例１と同様であった。

【0112】

上記で得られた粗生成物全量１０６ｇ（１９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２００ｍＬ（２ｖｏｌ）とｎ−ヘプタン８００ｍＬ（８ｖｏｌ）の混合溶媒から再結晶し、濾取した結晶を氷冷したメタノール１１０ｍＬで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示される（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の精製品（微黄白色結晶）を６６．７ｇ（１７９ｍｍｏｌ）得た。回収率は９３％であった。精製品のガスクロマトグラフィー純度は９９．６％であった。

【産業上の利用可能性】

【0113】

本発明で対象とする（２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体は、抗ウイルス活性を有する２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンの重要中間体として利用できる。