特許 5717725 Ｐ２Ｘ７調節因子としての５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5717725

(24)【登録日】2015年3月27日

(45)【発行日】2015年5月13日

(54)【発明の名称】Ｐ２Ｘ７調節因子としての５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20150423BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20150423BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 144

   C07D487/04CSP

   A61K31/4985

   A61P25/04

   A61P29/00

   A61P25/28

   A61P25/08

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P25/16

   A61P25/14

【請求項の数】12

【全頁数】89

(21)【出願番号】特願2012-507731(P2012-507731)

(86)(22)【出願日】2010年4月28日

(65)【公表番号】特表2012-525351(P2012-525351A)

(43)【公表日】2012年10月22日

(86)【国際出願番号】EP2010055714

(87)【国際公開番号】WO2010125101

(87)【国際公開日】20101104

【審査請求日】2013年3月28日

(31)【優先権主張番号】0907515.1

(32)【優先日】2009年4月30日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】397009934

【氏名又は名称】グラクソ グループ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100117787

【弁理士】

【氏名又は名称】勝沼 宏仁

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100107342

【弁理士】

【氏名又は名称】横田 修孝

(74)【代理人】

【識別番号】100111730

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 武泰

(74)【代理人】

【識別番号】100143971

【弁理士】

【氏名又は名称】藤井 宏行

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド、ケネス、ディーン

(72)【発明者】

【氏名】ホルヘ、ムノス‐ムリエダス

(72)【発明者】

【氏名】マイリ、サイム

(72)【発明者】

【氏名】ジョン、グラハム、アンソニー、ステッドマン

(72)【発明者】

【氏名】レイチェル、エリザベス、アン、シュウリス

(72)【発明者】

【氏名】ジャンカルロ、トラーニ

(72)【発明者】

【氏名】イアン、デイビッド、ウォール

(72)【発明者】

【氏名】ダリル、サイモン、ウォルター

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／１２５１０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１３８３５１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１３８３５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０２９０３５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８７／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩：

【化1】

(式中、
Ａは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、ハロゲン、Ｈｅｔ、またはフェニルであり、前記フェニルは独立してフッ素、塩素、Ｃ_１〜３アルキルである１、２、または３の置換基により場合により置換されており、
Ｈｅｔは
ｉ）１、２、もしくは３の環窒素原子を含む６員複素芳香族単環、または
ｉｉ）ＮおよびＳの環ヘテロ原子を含む５員複素芳香族単環
であり、
Ｈｅｔは、独立してＣ_１〜３アルキル、フッ素、または塩素である１つまたは２つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^１は、水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル、またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル、またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^３は、水素、フッ素、塩素、またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、水素、フッ素、塩素、またはメチルであり、
ここで、Ｒ１〜Ｒ５は２つ以上の置換基が水素でなく、
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ハロゲン、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立してフッ素、塩素、メチル、または−ＣＦ_３である１つまたは２つの置換基により場合により置換される）。

【請求項2】

Ａが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、ハロゲン、Ｈｅｔ、またはフェニルであり、前記フェニルは、独立してフッ素、塩素、またはＣ_１〜３アルキルである１つ、２つ、または３つの置換基により場合により置換されており、
Ｈｅｔが
ｉ）１、２、もしくは３の環窒素原子を含む６員複素芳香族単環、または
ｉｉ）ＮおよびＳである環ヘテロ原子を含む５員複素芳香族単環であり、
Ｈｅｔは、独立してＣ_１〜３アルキル、フッ素、または塩素である１つもしくは２つの置換基により場合により置換されており、ここで
Ｒ^１が、水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル、またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^２が、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル、またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^３が、水素、フッ素、または塩素であり、
Ｒ^４が、水素であり、
Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、またはメチルであり、ならびに
Ｒ^１４が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ハロゲン、またはフェニルであり、前記フェニルが、独立してフッ素、塩素、メチル、または−ＣＦ_３である１つまたは２つの置換基により場合により置換される、請求項１に記載の化合物または塩。

【請求項3】

Ａが、臭素、ヨウ素、フェニル、４−フルオロフェニル、または４−ジフルオロフェニルであるか、またはＡがＨｅｔであり、
Ｈｅｔが、下記副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ６）、（ａ７）、または（ａ８）の６員複素芳香族単環であるか：

【化2】

、あるいは

【化3】

の５員複素芳香族単環である、
請求項１または２に記載の化合物または塩。

【請求項4】

Ｒ^１が塩素、フッ素、またはメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項5】

Ｒ^２が水素、フッ素、塩素、−ＣＦ_３、またはメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項6】

Ｒ^５が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項7】

Ｒ^１が、塩素、フッ素、またはメチルであり、
Ｒ^２が、水素、フッ素、塩素、−ＣＦ_３、またはメチルであり、
Ｒ^３が、水素、フッ素、または塩素であり、ならびに
Ｒ^５が、水素、フッ素、または塩素である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩。

【請求項8】

Ｒ^１４が水素、メチル、エチル、Ｃ_１フルオロアルキル、またはハロゲンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項9】

７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−フェニル−７−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，３−ジヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−（４−クロロフェニル）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−２−クロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
２−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
２，３−ジクロロ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−クロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−クロロ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
もしくは２，３−ジクロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンである、
請求項１に記載の化合物または塩。

【請求項10】

疼痛、炎症、神経変性疾患、またはてんかん、および／または発作の治療または予防に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物。

【請求項11】

炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛、関節リウマチ、または骨関節炎の治療または予防に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む、医薬組成物。

【請求項12】

アルツハイマー病、パーキンソン病（パーキンソン病における認知症を含む）、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）、レヴィー小体認知症、ハンチントン舞踏病、または軽度認知機能障害（ＭＣＩ）（加齢性記憶障害などの加齢性ＭＣＩを含む）を含む変性認知症の治療または予防に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体にてＡＴＰ作用と拮抗できる縮合二環誘導体、具体的には縮合イミダゾール誘導体（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）；それらの調製のための加工；それらを含む医薬組成物；ならびに療法におけるかかる化合物の使用に関連する。

【背景技術】

【0002】

Ｐ２Ｘ７受容体はリガンド依存性イオンチャンネルであり、これは造血性分化系列細胞内、例えばマクロファージ、ミクログリア、肥満細胞、リンパ球（ＴおよびＢ）で発現し（例えば、Ｃｏｌｌｏ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．３６， ｐｐ１２７７−１２８３ （１９９７）を参照されたい）、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化している。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は巨細胞形成、脱顆粒、細胞溶解性細胞死、ＣＤ６２Ｌ脱落、細胞増殖の制御、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）（例えばＦｅｒｒａｒｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， Ｖｏｌ．１７６， ｐｐ３８７７−３８８３ （２００６）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）（例えばＨｉｄｅ， ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．７５， ｐｐ９６５−９７２ （２０００）などの炎症性サイトカインの放出に関与している。Ｐ２Ｘ７受容体は抗原提示細胞、ケラチン生成細胞、耳下腺細胞、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、および腎メサンギウム細胞上にも位置する。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体は中枢神経系および末梢神経系における前シナプス末端により発現しており、グリア細胞内グルタメート放出を媒介することが示されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｄｒｕｇ． Ｄｅｖ． Ｒｅｓ．， Ｖｏｌ．５０， ｐａｇｅ ９２ （２０００）。

【0003】

免疫系の主細胞に対するＰ２Ｘ７受容体の局在化は、これらの細胞から重要な炎症メディエイターを放出する能力と併せて、疼痛および神経変性障害を含む広範囲の疾患治療におけるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの潜在的役割を示唆する。最近の前臨床インビボ試験により、炎症と神経因性疼痛の両方においてＰ２Ｘ７受容体が直接示されており（Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．， Ｖｏｌ．３２７， ｐｐ８７−９０ （２００２），． Ｃｈｅｓｓｅｌｌ， ＩＰ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ， Ｖｏｌ．１１４， ｐｐ３８６−３９６ （２００５）， Ｈｏｎｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， Ｖｏｌ．３１９， ｐ１３７６−１３８５ （２００６）、Ｐ２Ｘ７受容体はミクログリア細胞誘発性皮質ニューロン死を媒介するというインビトロ証拠がある（Ｓｋａｐｅｒ， Ｓ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｇｌｉａ， Ｖｏｌ．５４， ｐ２３４−２４２ （２００６）。加えて、Ｐ２Ｘ７受容体の上方制御がアルツハイマー病モデルのトランスジェニックマウスのβ−アミロイド斑周囲で観察されている（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ， Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２７８（１５）， ｐｐ１３３０９−１３３１７ （２００３）。

【発明の概要】

【0004】

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体にてＡＴＰ作用と拮抗できる化合物（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）を提供する。
第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供し、

【化1】

式中、
Ａは、水素、Ｃ_１〜４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ_３〜６シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、Ｃ_１〜３アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜４アルキル（例えば、メトキシエチル）、Ｃ_１〜２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン（例えば、臭素、塩素またはヨウ素）、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｈｅｔ、またはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素、Ｃ_１〜３アルキル（例えば、メチル）、ＯＨ、メトキシ、または重水素である１、２、または３（例えば、１または２）の置換基により場合により置換されており、
Ｈｅｔは
ｉ）１、２、もしくは３（例えば、１または２）の環窒素原子を含む６員複素芳香族単環、または
ｉｉ）独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３（例えば、１または２）の環ヘテロ原子を含む５員複素芳香族単環（この５員環ヘテロ原子のうちの１つ以下がＯまたはＳである）、
ｉｉｉ）１、２、もしくは３（例えば、１または２）の環窒素原子を含む９もしくは１０員複素芳香族二環；
であり、
Ｈｅｔは、独立してＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）、メトキシ、または重水素である１つまたは２つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^１は水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）、シアノ、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）、シアノ、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ^３は、水素、フッ素、塩素、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、水素、フッ素、塩素、またはメチルであり、
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して水素またはＣ_１〜３アルキル（例えば、水素またはメチル）であり、
またはＲ^６およびＲ^７は、一緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−、または−（ＣＨ_２）_ｎ^１−であり、ｎ^１は３、４、５、または６（例えば３、４、または５）であり、ならびに
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ハロゲン（例えば、臭素、塩素、またはヨウ素）、またはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素、メチル、−ＣＦ_３、またはメトキシである１つまたは２つの置換基により場合により置換されており、
Ａが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルコキシＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、ハロゲン、またはＮＲ^６Ｒ^７である場合、Ｒ^１は塩素、フッ素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）、シアノ、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは水素以外であり、
ならびにＡがＨｅｔ、または場合により置換されたフェニルである場合、Ｒ^１は水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）、シアノ、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の少なくとも１つは水素以外であり、Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはハロゲンであり、
ならびにＲ^５がフッ素、塩素、またはメチルである場合、Ｒ^１は塩素、フッ素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）、またはメチルであり、Ｒ^２は水素である。

【発明を実施するための形態】

【0005】

本明細書で使用する「アルキル」という用語は（基または基の一部として使用する場合）、指定数の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１〜６アルキルは、少なくとも１つかつ最大６つの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。アルキルまたはＣ_１〜６アルキルは例えば、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（プロピル）、イソプロピル（１−メチルエチル）、ｎ−ブチル（ブチル）、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシルであり得る。
「Ｃ_１〜２フルオロアルキル」は、１つ、２つまたは３つのフッ素原子により置換されているＣ_１〜２アルキル；例えば１つ、２つまたは３つのフッ素原子により置換されているメチル（すなわちトリフルオロメチル（−ＣＦ_３）、ジフルオロメチルまたはモノフルオロメチル）、特にトリフルオロメチル（−ＣＦ_３）を意味する。

【0006】

「Ｃ_３〜６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。

【0007】

本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、別段の指定のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である基を意味する。ハロゲンは、例えばフッ素または塩素であり得る。

【0008】

本発明は、（例えばＡ、Ｈｅｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、およびＸ^１１ならびに／またはｎ^１の）基または素性の特定の、好ましい、適切な、または他の実施形態の可能な組み合わせすべてを網羅して開示する、例えば本明細書に記載の実施形態と異なる基または素性の実施形態の可能な組み合わせすべてを網羅して開示することが理解されるべきである。

【0009】

本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供し、

【化2】

式中、
Ａは、水素、Ｃ_１〜４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ_１〜３アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ_１〜２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロゲン（例えば、臭素、塩素またはヨウ素）、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｈｅｔ、またはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素、Ｃ_１〜３アルキル（例えば、メチル）、またはメトキシである１、２、または３（例えば、１または２）つの置換基により場合により置換されており、
Ｈｅｔは
ｉ）１、２、もしくは３（例えば、１または２）の環窒素原子を含む６員複素芳香族単環、または
ｉｉ）独立して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳである１、２、もしくは３（例えば、１または２）環ヘテロ原子を含む５員複素芳香族単環（この５員環ヘテロ原子のうち１つ以下がＯまたはＳである）、
であり、
Ｈｅｔは、独立してＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）、またはメトキシである１つまたは２つの置換基により場合により置換されており、
Ｒ^１は、水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）、シアノ、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ^２は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）、シアノまたはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ^３は、水素、フッ素または塩素であり、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｒ^５は、水素、フッ素、塩素、またはメチルであり、
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して水素またはＣ_１〜３アルキル（例えば、水素またはメチル）であり、
またはＲ^６およびＲ^７は、一緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−、または−（ＣＨ_２）_ｎ^１−であり、ｎ^１は３、４、５、または６（例えば３、４、または５）であり、ならびに
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ハロゲン、またはフェニルであり、ここでフェニルは、独立してフッ素、塩素、メチル、−ＣＦ_３、またはメトキシである１つまたは２つの置換基により場合により置換されており、
Ａが、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、ハロゲン、またはＮＲ^６Ｒ^７である場合、Ｒ^１は塩素、フッ素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ_３）、シアノ、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは水素以外であり、
ならびにＡが、Ｈｅｔ、または場合により置換されたフェニルである場合、Ｒ^１は水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）、シアノ、またはＣ_１〜３アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは水素以外であり、Ｒ^１４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、またはハロゲンであり、ならびにＲ^５が、フッ素、塩素もしくはメチルである場合、Ｒ^１は塩素、フッ素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ_３）またはメチルであり、Ｒ^２は水素である。

【0010】

特定の実施形態では、Ａはメチル、エチル、メトキシ、Ｃ_１フルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ハロゲン（例えば臭素、塩素またはヨウ素、例えば臭素またはヨウ素）、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｈｅｔ、もしくはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素、Ｃ_１〜３アルキル（例えば、メチル）またはメトキシである１、２、もしくは３（例えば１または２）つの置換基により場合により置換されている。

【0011】

より特定の実施形態では、Ａはトリフルオロメチル、臭素、ヨウ素、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｈｅｔ、またはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素、メチルまたはメトキシである１つまたは２つの置換基により場合により置換されている。さらにより特定の実施形態では、ＡはＨｅｔまたはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素、メチルまたはメトキシである１つまたは２つの置換基により場合により置換されている。

【0012】

１つの実施形態では、Ａがフェニルである場合、Ａは独立してフッ素、塩素、Ｃ_１〜３アルキル（例えばメチル）、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ_３）、ＯＨ、またはメトキシである１、２もしくは３（例えば、１または２）つの置換基により場合により置換されている。さらなる実施形態では、Ａがフェニルである場合、このフェニルは独立してフッ素、塩素、Ｃ_１〜３アルキル（例えばメチル）もしくはメトキシである１、２、もしくは３（例えば、１または２）つの置換基により場合により置換されている。

【0013】

１つの実施形態では、Ａがフェニルである場合、このフェニルはフッ素、塩素、Ｃ_１〜３アルキル（例えば、メチル）、ＯＨ、メトキシまたは重水素である１つの置換基により場合により置換されている。さらなる実施形態では、Ａがフェニルである場合、このフェニルはフッ素、塩素、Ｃ_１〜３アルキル（例えば、メチル）、ＯＨまたはメトキシである１つの置換基により場合により置換されている。

【0014】

Ａが、独立してフッ素、塩素、メチル、ＯＨまたはメトキシである１つもしくは２つの置換基により場合により置換されているフェニルである場合、特定の実施形態では、Ａは１つもしくは２つのフッ素置換基、１つもしくは２つの塩素置換基、１つのＯＨ置換基、１つのＯＨ置換基および１つのフッ素置換基または１つのメトキシ置換基により場合により置換されているフェニルであり、ならびにより特定の実施形態では、Ａは１つもしくは２つ（例えば、１つ）のフッ素置換基、１つの塩素置換基または１つのメチル置換基により場合により置換されているフェニルであり、さらにより特定の実施形態では、Ａは１つもしくは２つのフッ素置換基により場合により置換されているフェニルである。特定の実施形態では、Ａは非置換フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、さらに特定の実施形態では、Ａは非置換フェニルまたは４−フルオロフェニルであり、またはより特定の実施形態では、Ａは４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフルオロフェニルであり、または好ましくは、Ａは４−フルオロフェニルである。

【0015】

１つの実施形態では、Ａは水素、ハロゲン（特に臭素、塩素またはヨウ素）、Ｈｅｔ、もしくはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素またはメチル（例えばフッ素またはメチル）である１つもしくは２つ（例えば、１つ）の置換基により場合により置換されている。好ましくは、Ａはハロゲン（特に臭素またはヨウ素）、Ｈｅｔ、もしくはフェニルであり、ここでフェニルは独立してフッ素、塩素またはメチル（例えば、フッ素またはメチル）である１つもしくは２つ（例えば、１つ）の置換基により場合により置換されている。

【0016】

１つの特定の実施形態では、Ａは水素、臭素、塩素、ヨウ素、Ｈｅｔ、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニルまたは４−クロロフェニルである。より特に、Ａは臭素、ヨウ素、Ｈｅｔ、フェニル、４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフルオロフェニルである。

【0017】

別の特定の実施形態では、Ａは臭素、ヨウ素、Ｈｅｔ、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニルまたは４−クロロフェニルである。より特に、Ａは臭素、ヨウ素、Ｈｅｔ、フェニル、４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフルオロフェニルである。

【0018】

特定の実施形態では、Ｈｅｔは
ｉ）１、２もしくは３（例えば、１または２）環窒素原子を含む６員複素芳香族単環、もしくは
ｉｉ）独立してＮ、ＯもしくはＳである１、２もしくは３（例えば、１または２）環ヘテロ原子を含む５員複素芳香族単環（この５員環ヘテロ原子のうちの１つ以下がＯまたはＳである）；
であり、
Ｈｅｔは、独立してメチルまたはフッ素である１つもしくは２つの置換基と場合により置換されている。

【0019】

１つの特定の実施形態では、Ｈｅｔは置換されていないかまたは１つのフッ素原子と置換されている。

【0020】

好ましくは、Ｈｅｔは炭素結合した複素芳香族環系であり、すなわち複素芳香族環はＨｅｔの複素芳香族環系における炭素原子への結合を介してテトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの３位に結合している。

【0021】

特定の実施形態では、ＨｅｔがＮ、ＯもしくはＳである１、２もしくは３環ヘテロ原子を含む場合により置換されている５員複素芳香族単環であり、この５員環ヘテロ原子のうちの１つ以下がＯまたはＳである場合、５員環ヘテロ原子の少なくとも１つは窒素である。好ましくは、Ｈｅｔが場合により置換されている５員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは置換されていないまたは１つのフッ素原子と置換されており、より好ましくはＨｅｔは置換されていない。特定の実施形態では、Ｈｅｔが１、２もしくは３（例えば１または２）環窒素原子を含む場合により置換されている６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ）

【化3】

であり、
式中、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、およびＸ^１１の０、１もしくは２（特に０または１）つは窒素原子であり、ならびに
残りのＸ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、およびＸ^１１はそれぞれＣ−Ｒ^８、Ｃ−Ｒ^９、Ｃ−Ｒ^１０、およびＣ−Ｒ^１１であり、式中Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は独立して水素、重水素、Ｃ_１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）またはメトキシである。

【0022】

特定の実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は独立して水素、重水素、メチル、フッ素、塩素、もしくはメトキシ、より特に水素、メチルまたはフッ素である。

【0023】

１つの実施形態では、Ｒ^８は水素、メチル、フッ素、塩素、ＯＨまたはメトキシ、例えば塩素またはメトキシから選択される。別の実施形態では、Ｒ^１０は水素、重水素、Ｃ_１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素またはＯＨ（その互変異性体を含む）、例えば水素、メチルまたはフッ素から選択される。さらに特定の実施形態では、Ｒ^９は水素またはフッ素である。特定の実施形態では、Ｈｅｔが場合により置換されている６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは本明細書の実施例の任意の１つにおいて定義するとおりである副式（ａ）である。
より特定の実施形態では、Ｈｅｔが場合により置換されている６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ１）〜（ａ２５）

【化4】

である。

【0024】

さらなる実施形態では、Ｈｅｔが場合により置換されている６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）、（ａ１０）、（ａ１１）、（ａ１２）、（ａ１３）、（ａ１５）、（ａ１６）、（ａ１７）、（ａ１８）、（ａ１９）、（ａ２０）、（ａ２１）、（ａ２３）もしくは（ａ２５）である。より特定の実施形態では、Ｈｅｔが場合により置換されている６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、または（ａ８）

【化5】

である。

【0025】

別の実施形態では、Ｈｅｔが場合により置換されている６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ６）、（ａ７）もしくは（ａ８）である。好ましくは、Ｈｅｔが場合により置換されている６員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）もしくは（ａ８）である。

【0026】

特定の実施形態では、Ｈｅｔが独立してＮ、ＯもしくはＳである１、２もしくは３（例えば１または２）環ヘテロ原子を含む場合により置換されている５員複素芳香族単環であり、この５員環ヘテロ原子の１つ以下がＯまたはＳである場合、Ｈｅｔは副式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）もしくは（ｂ５）

【化6】

であり、
式中、
Ｘ^１はＯ、ＳもしくはＮＲ^１２であり、
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は独立してＮもしくはＣＲ^１３であり、ただし１、２または３環のみの（１もしくは２環のみなどの）ヘテロ原子がＨｅｔの５員複素芳香族単環に存在し、ならびに
Ｘ^６はＯ、Ｓであり； Ｒ^１２は水素またはＣ_１〜３アルキル（特に水素またはメチル）であり、ならびに
各Ｒ^１３は独立して水素、Ｃ_１〜３アルキル（例えば、メチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）またはメトキシ（特にフッ素またはメチル）であり；
ただしＲ^１２および各Ｒ^１３は５員複素芳香族単環Ｈｅｔが１つもしくは２つの置換基と場合により置換されているものである。

【0027】

特定の実施形態では、Ｈｅｔが独立してＮ、ＯもしくはＳである１、２もしくは３（例えば、１または２）環ヘテロ原子を含む場合により置換されている５員複素芳香族単環であり、この５員環ヘテロ原子の１つ以下がＯまたはＳである場合、Ｈｅｔは副式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）もしくは（ｂ５’）

【化7】

であり、
式中、
Ｘ^１はＯ、ＳもしくはＮＲ^１２であり、ならびに
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５は独立してＮもしくはＣＲ^１３であり、ただし１、２または３環のみの（１もしくは２環のみなどの）ヘテロ原子がＨｅｔの５員複素芳香族単環に存在し、 Ｒ^１２は水素またはＣ_１〜３アルキル（特に水素またはメチル）であり、ならびに
各Ｒ^１３は独立して水素、Ｃ_１〜３アルキル（例えばメチル）、フッ素、塩素、ＯＨ（その互変異性体を含む）またはメトキシ（特にフッ素またはメチル）であり、
ただしＲ^１２および各Ｒ^１３は５員複素芳香族単環Ｈｅｔが１つもしくは２つの置換基と場合により置換されているものである。

【0028】

より特定の実施形態では、Ｈｅｔが独立してＮ、ＯもしくはＳである１、２もしくは３（例えば１または２）環ヘテロ原子を含む場合により置換されている５員複素芳香族単環であり、この５員環ヘテロ原子のうちの１つ以下がＯまたはＳであり、かつＨｅｔが副式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）もしくは（ｂ４）である場合、Ｈｅｔは下記副式

【化8】

の１つであり、式中各Ｒ^１２は独立して水素もしくはメチルであり、各Ｒ^１３は独立して水素もしくはメチルである。

【0029】

特定の実施形態では、Ｈｅｔが独立してＮ、ＯもしくはＳである１、２もしくは３（例えば、１または２）環ヘテロ原子を含む場合により置換されている５員複素芳香族単環であり、この５員環ヘテロ原子のうち１つ以下がＯまたはＳであり、かつＨｅｔが副式（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）もしくは（ｂ４）である場合、Ｈｅｔは下記副式

【化9】

の１つであり、式中各Ｒ^１２は独立して水素もしくはメチルであり、各Ｒ^１３は独立して水素もしくはメチルである。

【0030】

好ましくは、Ｈｅｔが２つのＲ^１３基を含む上の副式の１つである場合、一方のＲ^１３は水素であり、他方のＲ^１３は水素またはメチルである。１つの特定の実施形態では、両Ｒ^１３が水素である。

【0031】

特定の実施形態では、Ｈｅｔが場合により置換されている５員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは本明細書の実施例の任意の１つにおいて定義するとおりである。

【0032】

より特定の実施形態では、Ｈｅｔが場合により置換されている５員複素芳香族単環である場合、Ｈｅｔは

【化10】

、
であり、好ましくは

【化11】

またはより好ましくは

【化12】

である。

【0033】

したがって、１つの実施形態では、Ａは水素、臭素、塩素、ヨウ素、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニルまたは４−クロロフェニルまたはＡはＨｅｔであり、ここでＨｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）もしくは（ａ８）の６員複素芳香族単環であるか、またはＨｅｔは５員複素芳香族単環である以下

【化13】

である。

【0034】

したがって、好ましくは、Ａは臭素、ヨウ素、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルであるか、またはＡはＨｅｔであり、ここでＨｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）もしくは（ａ８）の６員複素芳香族単環であるか、またはＨｅｔは５員複素芳香族単環である以下

【化14】

である。

【0035】

さらに好ましい実施形態では、Ａは水素、臭素、塩素、ヨウ素、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−メチルフェニルまたは４−クロロフェニルまたはＡはＨｅｔであり、ここでＨｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ６）、（ａ７）もしくは（ａ８）の６員複素芳香族単環であるか：またはＨｅｔは５員複素芳香族単環である以下

【化15】

である。

【0036】

より好ましくは、Ａは臭素、ヨウ素、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルであるか、またはＡはＨｅｔであり、ここでＨｅｔは副式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）もしくは（ａ８）：

【化16】

の６員複素芳香族単環である。

【0037】

特定の実施形態では、Ｒ^１は水素、塩素、フッ素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ_３）、シアノまたはメチルである。より特に、Ｒ^１は塩素、フッ素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ_３）、またはメチルである。さらにより特に、Ｒ^１は塩素、フッ素またはメチルである。さらにより特に、Ｒ^１は塩素またはフッ素である。

【0038】

好ましくは、Ｒ^１は塩素である。

【0039】

特定の実施形態では、Ｒ^２は水素、フッ素、塩素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ_３）、またはメチルである。

【0040】

好ましくは、Ｒ^２は水素、フッ素、塩素、−ＣＦ_３もしくはメチル；特に水素、フッ素、塩素または−ＣＦ_３である。１つの実施形態では、Ｒ^２は塩素または−ＣＦ_３である。

【0041】

１つの実施形態では、Ｒ^３は水素、フッ素または塩素；特に水素またはフッ素である。

【0042】

特定の実施形態では、Ｒ^５は水素、フッ素または塩素である。より特に、Ｒ^５は水素または塩素である。

【0043】

好ましくは、Ｒ^５は水素である。

【0044】

１つの実施形態では、ＡがＨｅｔまたは場合により置換されたフェニルである場合、Ｒ^１は水素、塩素、フッ素、臭素、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ_３）、シアノまたはＣ_１〜３アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは水素以外である。

【0045】

特定の実施形態では、
Ｒ^１は塩素、フッ素もしくはメチルであり、
Ｒ^２は水素、フッ素、塩素、−ＣＦ_３もしくはメチルであり、
Ｒ^３は水素、フッ素もしくは塩素であり、ならびに
Ｒ^５は水素、フッ素、塩素もしくはメチルであり、
式中Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは水素以外であり、ならびに
式中Ｒ^５がフッ素、塩素もしくはメチルである場合、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はフッ素もしくは塩素である。

【0046】

より特定の実施形態では、
Ｒ^１は塩素、フッ素もしくはメチルであり、
Ｒ^２は水素、フッ素、塩素、−ＣＦ_３もしくはメチルであり、
Ｒ^３は水素、フッ素もしくは塩素であり、ならびに
Ｒ^５は水素、フッ素もしくは塩素であり、
式中Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは水素以外であり、ならびに
式中Ｒ^５がフッ素もしくは塩素である場合、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はフッ素もしくは塩素である。

【0047】

さらにより特定の実施形態では、
Ｒ^１は塩素であり、
Ｒ^２は水素、フッ素、塩素、−ＣＦ_３もしくはメチルであり、
Ｒ^３は水素、フッ素もしくは塩素であり、ならびに
Ｒ^５は水素、フッ素、または塩素（好ましくは水素）であり、
式中Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは水素以外であり、ならびに
式中Ｒ^５がフッ素もしくは塩素である場合、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３はフッ素もしくは塩素である。

【0048】

好ましくは、
Ｒ^１は塩素であり、
Ｒ^２は水素、フッ素、塩素もしくは−ＣＦ_３であり、
Ｒ^３は水素、フッ素もしくは塩素であり、ならびに
Ｒ^５は水素であり、
式中Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは水素以外であり、
ならびに式中Ｒ^３が塩素である場合、Ｒ^２は水素またはフッ素である。

【0049】

特定の実施形態では、
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２は−ＣＦ_３であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２は塩素であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^３は塩素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^３はフッ素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２はメチルであり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２およびＲ^４は水素であり、Ｒ^３およびＲ^５は塩素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２は塩素であり、Ｒ^３はフッ素であり、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２はフッ素であり、Ｒ^３は塩素であり、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２およびＲ^３はフッ素であり、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２は−ＣＦ_３であり、Ｒ^３はフッ素であり、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１はフッ素であり、Ｒ^２は−ＣＦ_３であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１はフッ素であり、Ｒ^２は塩素であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１はフッ素であり、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^３は塩素であり、または
Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^３はフッ素であり、または
Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２は−ＣＦ_３であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、
または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、ＡはＨｅｔもしくは場合により場合により置換されたフェニルであり、または
Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は−ＣＦ_３であり、Ｒ^３はフッ素であり、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、ＡはＨｅｔもしくは場合により置換されたフェニルであり、または
Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は−ＣＦ_３であり、Ｒ^３は塩素であり、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、ＡはＨｅｔもしくは場合により置換されたフェニルであり、または
Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は塩素であり、Ｒ^３はフッ素であり、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、ＡはＨｅｔもしくは場合により置換されたフェニルである。

【0050】

好ましくは、
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２は−ＣＦ_３であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２は塩素であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^３は塩素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^３はフッ素である。
最も好ましくは、
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２は−ＣＦ_３であり、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^３は塩素であり、または
Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^３はフッ素である。

【0051】

特定の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素もしくはメチルであり、
またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−もしくは−（ＣＨ_２）_ｎ^１−であり、式中ｎ^１は３、４、５もしくは６（特に３、４または５）である。

【0052】

特定の実施形態では、ｎ^１は３、４または５である。

【0053】

特定の実施形態では、Ｒ^１４は水素、Ｃ_１〜４アルキル（例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル）、Ｃ_１〜２フルオロアルキル（例えばＣ_１フルオロアルキル、特に−ＣＦ_３）、ハロゲン、もしくはフェニルであり、ここでフェニルはフッ素、塩素、メチル、−ＣＦ_３またはメトキシである１つの置換基により場合により置換されている。

【0054】

特定の実施形態では、Ｒ^１４は水素、Ｃ_１〜４アルキル（例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル）、Ｃ_１〜２フルオロアルキル（例えばＣ_１フルオロアルキル、特に−ＣＦ_３）、ハロゲン（例えば塩素、臭素またはヨウ素）、または非置換フェニルである。

【0055】

１つの実施形態では、Ｒ^１４は水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ_３、塩素、臭素もしくはヨウ素、または非置換フェニルである。

【0056】

より特定の実施形態では、Ｒ^１４は水素、Ｃ_１〜３アルキル（例えばメチルまたはエチル）、Ｃ_１フルオロアルキル（例えば−ＣＦ_３）、またはハロゲン（例えば塩素、臭素またはヨウ素）。

【0057】

さらにより特定の実施形態では、Ｒ^１４は水素、メチル、エチル、−ＣＦ_３、塩素、臭素またはヨウ素である。

【0058】

好ましくは、Ｒ^１４は水素、−ＣＦ_３、塩素、臭素またはヨウ素である。１つの特定の実施形態では、Ｒ^１４は水素である。

【0059】

１つの実施形態では、Ａがハロゲン（例えば塩素、臭素またはヨウ素）、場合により置換されたフェニルまたはＨｅｔである場合、Ｒ^１４は水素、−ＣＦ_３、塩素、臭素またはヨウ素である。

【0060】

１つの実施形態では、Ｒ^１４がフェニルであり、またはＣ_１〜４アルキルである場合、Ａは水素である。

【0061】

本発明の１つの特定の実施形態では、実施例の任意の１つ（例えば実施例１〜２８および３０〜３４ならびに／または実施例２９および３５〜４５の任意の１つ）において、化合物またはその医薬上許容可能な塩として（例えば化合物またはその塩酸塩として）称されるおよび／または式が例証されている化合物または塩である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供する。

【0062】

したがって、本発明の１つの特定の態様に従い、以下である化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する：
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−フェニル−７−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，３−ジヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（３−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−（４−クロロフェニル）−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
３−ブロモ−２−クロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
、もしくは
２−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
またはそれらの医薬上許容可能な塩。

【0063】

本発明のさらに特定の態様では、以下である化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する：
Ｅ２９ ２，３−ジクロロ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｅ３５ ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｅ３６ ７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｅ３７ ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｅ３８ ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｅ３９ ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｅ４０ ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｅ４１ ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｅ４２ ７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｅ４３ ３−クロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
Ｅ４４ ３−クロロ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
、もしくは
Ｅ４５ ２，３−ジクロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
またはそれらの医薬上許容可能な塩。

【0064】

上記の特定の態様では、本発明は、例えば化合物またはその塩酸塩であり得る。

【0065】

本発明の好ましい態様に従い、以下である化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供する：
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン

【化17】

（例えば、実施例１９を参照）
またはそれらの医薬上許容可能な塩（例えば塩酸塩）。

【0066】

Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは様々な疼痛状態（例えば神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、または内臓痛）、炎症（例えば関節リウマチまたは骨関節炎）、または神経変性疾患、特にアルツハイマー病の治療（例えば改善）または予防（特に治療）に有用であり得る。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは関節リウマチおよび炎症腸疾患の管理に有用な治療薬を構成し得る。

【0067】

Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体にてＡＴＰ作用と拮抗できる本発明の化合物または塩（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）はＰ２Ｘ７受容体機能の競合アンタゴニスト、逆アゴニスト、または負のアロステリック調節因子であり得る。

【0068】

式（Ｉ）のある化合物は一部の状況において、その酸添加塩を形成し得る。医薬における使用において、式（Ｉ）の化合物は塩として使用し得、この場合、塩は医薬上許容可能であるべきであることが理解されるであろう。医薬上許容可能な塩としてはＢｅｒｇｅ， Ｂｉｇｈｌｅｙ ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９により記載のものが挙げられる。

【0069】

式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、１つの実施形態では、医薬上許容可能な塩は、無機酸または有機酸などの医薬上許容可能な酸から形成される。かかる酸としては、酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メチレンビスサリチル酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イタコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。

【0070】

１つの特定の実施形態では、医薬上許容可能な塩は、医薬上許容可能な強酸から形成される。例えば、医薬上許容可能な塩は、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩であり得る。

【0071】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩は、結晶形態または非結晶形態（例えば結晶形態または非晶質形態）で調製し得、および、特に結晶の場合、例えば水和物など場合により溶媒和させてよい。式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩の溶媒和化合物（例えば水和物）、例えば化学量論的な溶媒和化合物（例えば水和物）；ならびに可変量の溶媒（例えば水）を含む化合物もしくはその塩が本発明の範囲内に含まれる。

【0072】

式（Ｉ）のある化合物またはその塩は立体異性体型（例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体）にて存在できる場合があり、本発明は、これらの立体異性体型およびそれらの混合物（ラセミ体を含む）のそれぞれに拡張される。異なる立体異性体型は通常の方法により一方を他方から分離してもよいし、任意の所定の異性体を立体特異的または不斉合成により得てもよい。本発明は任意の互変異性体型およびその混合物にも拡張される。

【0073】

化合物の調製

【化18】

（Ｉ）

【0074】

式（Ｉ）の化合物（式中、可変部分は本明細書で定義する）およびその医薬上許容可能な塩は、下記の方法により調製し得、本発明のさらなる１つの態様を成す。

【0075】

本発明のさらなる１つの態様では、下記の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、もしくは（ｅ）を含む式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩を調製する過程；
ならびに場合により化合物の医薬上許容可能な塩を調製する過程を提供する。

【0076】

（ａ）式（２）の化合物を、酸塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）またはカルボン酸（Ｙ＝ＯＨ）もしくはカルボン酸の活性化誘導体である式（３）の化合物とカップリングさせることによる式（Ｉ）の化合物の調製（下記スキーム１を参照）、式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１４およびＡは本明細書で定義するとおりである。化合物（２）および（３）は場合により保護されている。

【0077】

（ｂ）式（４）の化合物（式中Ｘ＝Ｈ、またはハロゲン、例えば臭素、ヨウ素もしくは塩素）を式（５）の化合物と反応させることによる式（Ｉ）の化合物の調製（下記スキーム２を参照）、Ｌはハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）もしくはボロン酸などの適切な解離基またはエステルを示し、式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１４およびＡは本明細書で定義するとおりである。化合物（４）および（５）は場合により保護されている。

【0078】

（ｃ）式（９）の化合物を式（１０）の化合物と反応させることによる式（Ｉ）の化合物の調製（下記スキーム４を参照）（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１４およびＡは本明細書で定義するとおりであり、Ｒ^１５はエチルまたはメチルなどのＣ_１〜４アルキルである）。化合物（９）および（１０）は場合により保護されている。

【0079】

（ｄ）保護されている式（Ｉ）の化合物の脱保護。保護基および保護基の除去方法の例は、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ４^ｔｈ ｅｄ．， ２００６）に見出すことができる。

【0080】

（ｅ）式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の他の化合物への相互変換。相互変換手順の例としては、エピメリ化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、求核置換、アミドカップリングおよびエステル加水分解が挙げられる。

【0081】

式（１）の化合物の代表的な調製方法を下記スキーム１〜３に示す。
スキーム１

【化19】

【0082】

スキーム１の工程（ｉ）は典型的には、トリエチルアミンまたはジエチルアミノメチルポリスチレンなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、例えば、約０℃〜室温などの適温で、式（２）の化合物（またはその酸添加塩、一般的な調製経路については、例えばスキーム４を参照）を式（３）の酸塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）により処理することを含む。
あるいは、式（２）の化合物は、水溶性カルボジイミドなどの活性化剤、およびジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、例えば適温、例えば約０℃〜室温で、式（３）のカルボン酸（式中Ｙ＝ＯＨ）で処理できるであろう。

【0083】

スキーム２

【化20】

【0084】

スキーム２の工程（ｉ）は典型的には、上のスキーム１に記載のように調製できる式（４）の化合物（式中Ｘ＝Ｈまたはハロゲン、例えば臭素、ヨウ素もしくは塩素、特に臭素）を式（５）の化合物と（ａ）酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンもしくは（ｂ）酢酸パラジウム（ＩＩ）および１，１’−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセンまたは（ｃ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒の存在下、炭酸セシウムもしくは炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、例えば適温、例えば室温〜還流温度で反応させることを含み、Ｌはハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）もしくはボロン酸などの適切な解離基またはエステルを示す。ある実施形態（例えば、実施例３１を参照）では、工程（ｉ）はヨウ化銅（Ｉ）または塩化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）塩の存在下でも実行される。

【0085】

スキーム３

【化21】

【0086】

スキーム３の工程（ｉ）は典型的には、スキーム１の工程（ｉ）に記載した方法に類似した方法で化合物（６）を化合物（３）で処理することを含む。

【0087】

スキーム３の工程（ｉｉ）は典型的には、化合物（７）をＣ_１〜４テトラフルオロホウ酸トリアルキルオキソニウム（例えばトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート）試薬（８）と、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、例えば室温などの適温で処理することを含む。

【0088】

スキーム３の工程（ｉｉｉ）は典型的には、化合物（９）を適切なアルファ−アミノケトン（１０）、１−ブタノールなどの適切な溶媒中、例えば、還流温度などの適温で処理することを含む。

【0089】

スキーム３の工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は併合して１つの工程とし、式（９）の化合物の単離を介さずに化合物（７）から式（Ｉ）の化合物へ変換することもできる。
式（２）、（３）、（５）、（６）、（８）および（１０）の化合物は典型的には、購入できるおよび／または化学文献に記載の方法を用いて（または類似した方法を用いて）当業者が調製できる。

【0090】

式（２）の化合物は下記スキーム４および５に概説する代表的な方法を用いて調製できる。

【0091】

スキーム４

【化22】

【0092】

スキーム４の工程（ｉ）は典型的には、式（１２）または（１３）の化合物（式中Ｒ^１６は、低級アルキル基を示す）を化合物（１１）で、適切な溶媒、例えばエタノール中、還流温度などの適温で処理することを含み、式（１３）の化合物を用いる場合、臭化水素酸などの適切な酸を添加することを含む。

【0093】

工程（ｉｉ）は典型的には、炭素または酸化プラチナ（ＩＶ）上の１０％パラジウムなどの適切な触媒の存在下、１４．７ｐｓｉ（大気圧）および５０ｐｓｉなどの適切な圧力下、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、例えば、室温〜５０℃などの適温での式（１４）の化合物の水素化を含む。

【0094】

スキーム５

【化23】

【0095】

スキーム５の工程（ｉ）は典型的には、臭素、臭化カリウム、酢酸ナトリウムの混合物などのハロゲン化剤（例えば臭素化剤）で、メタノールなどの適切な溶媒中、例えば、−１５℃〜室温などの適温で、式（１４）の化合物（スキーム４に概説するように調製できる）（式中Ａ＝Ｈ）を式（１５）の化合物（式中Ｘはハロゲン（例えば臭素）である）で処理することを含む。

【0096】

スキーム５の工程（ｉｉ）は典型的には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、および炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、１，２−ジメトキシエタンおよび水などの適切な溶媒中、例えば適温、例えば室温〜還流温度で式（１５）の化合物（式中Ｘ＝ハロゲン、例えば臭素）を式（５）の化合物と反応させることを含み、Ｌはボロン酸などの適切な解離基またはエステルを示す。

【0097】

スキーム５の工程（ｉｉｉ）は典型的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンなどの適切な触媒および酢酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、例えば適温、例えば室温〜１５０℃、マイクロ波反応装置内で、式（１４）の化合物（式中Ａ＝Ｈ）を式（５）の化合物と反応させることを含み、Ｌはハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）などの適切な解離基を示す。

【0098】

スキーム６

【化24】

【0099】

スキーム６の工程（ｉ）は典型的には、（ａ）パラジウムテトラキスなどの適切な触媒の存在下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下、例えば適温、例えば室温〜還流温度で、従来の加熱を用いてまたはマイクロ波条件を用いて上のスキーム５の工程（ｉ）に記載のように調製できる式（１６）の化合物（式中Ｘ＝Ｈまたはハロゲン、例えば臭素、ヨウ素もしくは塩素、特に臭素）を式（１７）の化合物と反応させることを含み、Ｌはハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）などの適切な解離基またはスズ試薬を示す。

【0100】

スキーム７

【化25】

【0101】

スキーム７の工程（ｉ）は典型的には、（ａ）パラジウムテトラキスなどの適切な触媒の存在下、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下、例えば適温、例えば室温〜還流温度で、従来の加熱またはマイクロ波条件を用いて、市販されている式（１８）の化合物（式中Ｘ＝Ｈ、またはハロゲン、例えば臭素、ヨウ素もしくは塩素、特に臭素、Ｒ^１〜Ｒ^４＝Ｈまたはハロゲン、例えばフッ素）を式（１９）の化合物と反応させることを含み、Ｌはハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）などの適切な解離基またはスズ試薬を示す。

【0102】

化合物（１１）および式（５）、（１２）、（１３）の化合物は典型的には、購入できるおよび／または化学文献に記載の方法を用いて（または類似した方法を用いて）当業者が調製できる。

【0103】

関連する場合、医薬上許容可能な塩は、適切な酸または酸誘導体と反応させることにより従来どおりに調製し得る。

【0104】

臨床的適応、医薬組成物、および投与量
本発明の化合物または医薬上許容可能な塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体にてＡＴＰ作用と拮抗できる（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）ため、疼痛；例えば、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格系疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に合併する疼痛、偏頭痛に合併する疼痛、緊張性頭痛または群発性頭痛、機能的腸障害に合併する疼痛、背部痛および／または頚痛、捻挫および／または緊張に関連するする疼痛、交感神経性に持続した疼痛；筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染に合併する疼痛、リウマチ性発熱に合併する疼痛、心筋虚血に合併する疼痛、術後痛、癌化学療法、頭痛、歯痛、または月経困難の治療または予防（特に治療）に有用であり得ると考えられる。

【0105】

慢性関節痛状態は関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎（強直性脊椎炎）、痛風性関節炎または若年性関節炎であり得る。

【0106】

炎症性疼痛状態は関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎（強直性脊椎炎）または線維筋痛であり得る。

【0107】

特に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩は、関節リウマチまたは骨関節炎における疼痛（例えば炎症性疼痛）などの関節炎における疼痛（例えば炎症性疼痛）の治療または予防（特に治療）に有用であり得る。

【0108】

機能腸障害に合併する疼痛としては、非潰瘍消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が挙げられる。

【0109】

神経因性疼痛状態は、糖尿病性ニューロパシー（例えば有痛性糖尿病性ニューロパシー）、坐骨神経痛、非特異的な背部痛、三叉神経痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、疱疹後神経痛、三叉神経痛、もしくは腰部神経根障害；または身体的外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素もしくは慢性炎症状態に起因する疼痛であり得る。あるいは、神経因性疼痛状態は、通常、「しびれ」（感覚異常および／または異常感覚）、増大した触感（知覚過敏）、非侵害性刺激後の有痛感（動的、静的、温熱性または寒冷アロディニア）、侵害性刺激に対する感覚上昇（温熱性、寒冷、または機械的痛覚過敏）、刺激除去後の有痛感の持続（痛覚過敏）、または選択性感覚経路の欠陥もしくは欠如（痛覚鈍麻）などの無痛感に関連している疼痛であり得る。

【0110】

急性疼痛状態は術後痛または月経困難（例えば原発性月経困難）であり得る。

【0111】

本発明の化合物または医薬上許容可能な塩は、オピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィン；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドールなど）の鎮痛作用への耐性発現の治療または予防（例えば予防、例えば低減、遅延化または阻止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）に有用な可能性があり得る。

【0112】

潜在的に本発明の化合物または塩を用いる治療または予防（特に治療）の対象となり得る他の状態は、発熱、炎症、免疫疾患、異常な血小板機能疾患（例えば閉塞性血管疾患）、インポテンスまたは勃起機能障害；異常な骨代謝もしくは骨吸収を特徴とする骨疾患；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の血行動態副作用、心血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化症）；神経変性疾患および／または神経変性；外傷後神経変性；耳鳴；オピオイド鎮痛薬（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ（中枢神経系）抑制剤（例えばエタノール）、覚醒剤（例えばコカイン）またはニコチンなどの依存性誘発剤への依存（例えば中毒）；１型もしくは２型糖尿病などの糖尿病、１型もしくは２型糖尿病の合併症などの糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例えば肝炎、肝硬変）、胃腸機能障害（例えば下痢）、胃癌、結腸癌、過活動膀胱、または切迫尿失禁である。うつ病およびアルコール依存症も潜在的に本発明の化合物または塩による治療または予防の対象となり得る。

【0113】

前記炎症に合併する炎症および／または炎症状態は、関節炎（特に関節リウマチまたは骨関節炎）、皮膚状態（例えば日光皮膚炎、熱傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または乾癬）、髄膜炎、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎もしくは眼組織に対する急性損傷（例えば結膜炎）などの眼疾患、炎症肺障害（例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、気管支炎および／または肺気腫を含む）、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩飼い疾患、農夫肺、または気道過敏性）；消化管障害（例えばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、バリアロフォルム胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック疾患、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症腸疾患、または胃腸逆流症）；臓器移植；または他の炎症成分を伴う状態、例えば、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性狼瘡エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、もしくはシェーグレン症候群であり得る。

【0114】

前記炎症に合併する炎症および／または炎症状態は、特に関節炎（例えば関節リウマチまたは骨関節炎）であり得る。

【0115】

免疫疾患としては、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が挙げられる。

【0116】

異常な骨代謝もしくは骨吸収を特徴とする骨疾患は、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うもしくは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に尿路結石）、固形癌、痛風性および／もしくは強直性脊椎炎、腱炎または滑液包炎であり得る。

【0117】

心疾患としては、高血圧もしくは心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；機能性もしくは器質性静脈不全；静脈瘤性療法；痔核；ならびに顕著な動脈圧低下に合併するショック状態（例えば敗血症性ショック）が挙げられる。

【0118】

潜在的に本発明の化合物または塩を用いる治療または予防（特に治療）の対象となり得る神経変性疾患は、認知症、特に変性認知症（アルツハイマー病、老年認知症、レヴィー小体認知症、側頭葉認知症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；特にアルツハイマー病など）；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、例えば加齢性ＭＣＩ、特に加齢性記憶障害；運動ニューロン疾患；；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症および／または脳虚血に合併する認知症を含む）；または以下に合併する神経変性疾患（例えば認知症）：頭蓋内占拠性病変、頭部外傷、脳内および／もしくは脳感染または関連状態（ＨＩＶ感染、ウイルスもしくは細菌性髄膜炎、または帯状疱疹もしくは単純疱疹ウイルスなどの脳ヘルペスウイルス感染など）、代謝作用、毒素、無酸素症、低酸素症またはビタミン欠乏症である。

【0119】

式（Ｉ）の化合物またはその塩による治療または予防（特に治療）の対象となる例えば神経変性疾患は、特に変性認知症（特にアルツハイマー病）、パーキンソン病（特にパーキンソン病における認知症）、血管性認知症（特に多発脳梗塞性認知症）、レヴィー小体認知症、ハンチントン舞踏病、または軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、例えば加齢性記憶障害などの加齢性ＭＣＩであり得る。式（Ｉ）の化合物またはその塩による治療または予防（特に治療）の対象となる例えば神経変性疾患は、特に変性認知症（特にアルツハイマー病）、血管性認知症（特に多発脳梗塞性認知症）、または軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、例えば加齢性記憶障害などの加齢性ＭＣＩであり得る。

【0120】

１つの実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩を神経変性疾患（変性認知症、例えばアルツハイマー病、もしくは血管性認知症、または軽度認知機能障害など）の疾患緩和および／または神経保護による治療または予防（特に治療）のために使用する。あるいはまたは追加的に、１つの実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩を神経変性疾患（変性認知症、例えばアルツハイマー病、もしくは血管性認知症、または軽度認知機能障害など）の神経変性疾患に合併する認識機能障害の対症療法による治療または予防（特に治療）のために使用する。

【0121】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩は、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの外傷後の神経保護のためおよび／もしくは神経変性の治療またはは予防（例えば治療）にも有用であり得る。

【0122】

本発明の化合物または医薬上許容可能な塩は、悪性細胞増殖および／もしくは転移、または筋芽細胞性白血病の治療または予防（特に治療）にも有用であり得る。

【0123】

１型糖尿病の合併症は、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー、黄斑変性、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病またはサルコイドーシスであり得る。

【0124】

腎機能障害は、腎炎、糸球体腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎または腎炎症候群であり得る。

【0125】

本発明の化合物または医薬上許容可能な塩は、例えばヒトなどの哺乳類のてんかんおよび／または発作の治療または予防（例えば治療）において（すなわち抗けいれん薬として）潜在的に有用であり得る。

【0126】

本発明の化合物または医薬上許容可能な塩は、ヒトにおけるヒトてんかん症候群、例えば部分および／もしくは全身発作（例えば強直、強直間代、または欠神発作）、側頭葉てんかん、欠神発作（小児性、若年性、ミオクローヌス、光線誘発またはパターン誘発を含む）、重度のてんかん性脳症（低酸素症関連またはラスムッセン症候群を含む）、熱性けいれん、持続性部分てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん（ウンフェルリヒト−ルントボルク病またはラフォラ病を含む）頭部損傷に関連するものなどの外傷後発作および／もしくはてんかん、単純反射てんかん（感光性、体感覚性、固有受容性、聴原性または前庭性など）、ピリドキシン依存性てんかんなどのてんかんに一般に合併する代謝障害、メンケス縮れ毛病、クラッベ病、アルコールおよび／もしくは薬物乱用（例えばコカイン乱用）に起因するてんかん、てんかんに合併する皮質性形成異常（例えば二重皮質症候群または皮質下帯状異所性灰白質）、または発作もしくはてんかんに合併する部分的モノソミー（１５Ｑ／アンジェルマン症候群）などの染色体異常の治療または予防（例えば治療）に潜在的に有用であり得る。

【0127】

したがって我々は、本発明のさらなる態様に従い、ヒトもしくは獣医学における使用のためおよび／または療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供する。

【0128】

本発明の別の態様に従い、我々は、例えば哺乳類、例えばヒトまたはげっ歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体に媒介される状態、例えば本明細書に開示する状態または疾患（特に疼痛、関節リウマチもしくは骨関節炎などの炎症、または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病または軽度認知機能障害）、またはてんかんおよび／もしくは発作（例えばヒトてんかん症候群）；より特に炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛などの疼痛、または関節リウマチもしくは骨関節炎）の治療または予防（例えば治療）における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を提供する。

【0129】

本発明のさらなる態様に従い、我々は、Ｐ２Ｘ７受容体に媒介される状態、例えば本明細書に開示する状態もしくは疾患（特に疼痛、関節リウマチもしくは骨関節炎などの炎症、または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病または軽度認知機能障害）、またはてんかんおよび／もしくは発作（例えばヒトてんかん症候群）；より特に炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛などの疼痛、または関節リウマチもしくは骨関節炎）を呈しているヒトまたは動物（例えばげっ歯類、例えばラット）対象、例えばヒト対象の治療または予防（例えば治療）方法を提供し、これは前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む。

【0130】

本発明のさらなる態様に従い、我々は、疼痛、炎症（例えば関節リウマチまたは骨関節炎）、または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病または軽度認知機能障害）、またはてんかんおよび／もしくは発作（例えばヒトてんかん症候群）、（より特に炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛などの疼痛、または関節リウマチもしくは骨関節炎）を呈しているかそれらに感受性のヒトまたは動物（例えばげっ歯類、例えばラット）対象、例えばヒト対象の治療または予防（例えば治療）方法を提供し、この方法は前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む。

【0131】

本発明のよりさらなる１つの態様に従い、我々は、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛（例えば、関節炎（例えば関節リウマチまたは骨関節炎）における炎症性疼痛などの疼痛）を呈しているかそれらに感受性のヒトまたは動物（例えばげっ歯類、例えばラット）対象、例えばヒト対象の治療または予防（例えば治療）方法を提供し、この方法は前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む。

【0132】

本発明のさらなる１つの態様に従い、我々はアルツハイマー病または軽度認知機能障害を呈している対象、例えばヒト対象の治療方法を提供し、この方法は前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む。

【0133】

本発明の１つの態様では、我々はオピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィン；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドールなど）の鎮痛作用への耐性発現の治療または予防（例えば予防、例えば低減、遅延化または阻止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）方法を、かかるオピオイド鎮痛薬耐性を発現しているかそれらに感受性の対象において提供し、この方法は前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む。

【0134】

疑問点を回避するため、「治療」という用語は、本明細書で特定の疾患または状態に関して使用する場合、前記疾患または状態に合併する症状の緩和を含む。

【0135】

本発明の別の態様に従い、我々は、例えば哺乳類、例えばヒトまたはげっ歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおけるＰ２Ｘ７受容体作用に媒介される状態、例えば本明細書に開示する状態または疾患（特に疼痛、関節リウマチもしくは骨関節炎などの炎症、または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病または軽度認知機能障害）、またはてんかんおよび／もしくは発作（例えばヒトてんかん症候群）；より特に炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛などの疼痛）の治療または予防（例えば治療）のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用を提供する。

【0136】

本発明の別の態様に従い、我々は、例えば哺乳類、例えばヒトまたはげっ歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒト疼痛（例えば炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）、炎症（例えば関節リウマチまたは骨関節炎）、または神経変性疾患（例えばアルツハイマー病または軽度認知機能障害）、またはてんかんおよび／もしくは発作（例えばヒトてんかん症候群）、（より特に炎症性疼痛、神経因性疼痛もしくは内臓痛などの疼痛、または関節リウマチもしくは骨関節炎）の治療または予防（例えば治療）のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用を提供する。

【0137】

本発明の別の態様に従い、我々は、例えば哺乳類、例えばヒトまたはげっ歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおける炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛（特に炎症性疼痛または神経因性疼痛；例えば関節リウマチもしくは骨関節炎などの関節炎における炎症性疼痛など）の治療または予防（例えば治療）のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用を提供する。

【0138】

本発明の１つの態様では、我々は、例えば哺乳類、例えばヒトまたはげっ歯類、例えばヒトまたはラット、例えばヒトにおけるアルツハイマー病または軽度認知機能障害の治療または予防（例えば治療）のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用を提供する。

【0139】

本発明の１つの態様では、我々は、オピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィン；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドールなど）の鎮痛作用への耐性発現の治療または予防（例えば予防、例えば低減、遅延化または阻止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用を提供する。

【0140】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩をヒトおよび／または他の哺乳類の治療において使用するために、製薬現場に従い医薬組成物として場合により製剤化できる。したがって、本発明の別の態様では、ヒトまたは獣医学における使用に適応した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。

【0141】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を療法において使用するために、通常、製薬現場に従い医薬組成物に製剤化する。本発明は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物、ならびに医薬上許容可能な担体もしくは賦形剤も提供する。

【0142】

医薬組成物は、治療もしくは予防方法において、または本明細書に記載の使用または治療もしくは予防において使用し得る。

【0143】

例えば外界温度および／または大気圧で混合により調製し得る本発明の医薬組成物は通常、経口、非経口または直腸投与に適応している。そのため、医薬組成物は、錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、注射液もしくは注入液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であり得る。

【0144】

経口的に投与可能な医薬組成物が一般に好ましい。

【0145】

経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量形態であり得、結合剤（例えばヒドロキシメチルセルロースまたはポビドン）、注入剤（例えば乳糖および／または微結晶性セルロース）、潤滑剤、例えば錠剤潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムなどの錠剤崩壊剤）および／または許容可能な湿潤剤などの１つまたは複数の賦形剤を含み得る。錠剤は例えば製薬現場において知られている方法に従いコーティングし得る。

【0146】

経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよいし、使用前に水または他の適切なビヒクルと再構成する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤（１つまたは複数）、乳化剤（１つまたは複数）、非水性ビヒクル（１つまたは複数）（食用油など）および／または防腐剤（１つまたは複数）および／または、所望の場合、香料（１つまたは複数）または着色料（１つまたは複数）などの添加物（１つまたは複数）を含んでよい。

【0147】

非経口投与において、流体単位用量形態は典型的には、本発明の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩ならびに滅菌ビヒクルを用いて調製する。１つの実施形態では、化合物または塩は、ビヒクルおよび使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解させる。溶液の調製において、化合物または塩は、例えば注射用に溶解させて、滅菌ろ過後、適切なバイアルまたはアンプル中に装填して、密封することができる。１つの実施形態では、局所麻酔薬、防腐剤（１つまたは複数）および／または緩衝剤（１つまたは複数）などのアジュバント（１つまたは複数）をビヒクル中に溶解させる。安定性を高めるため、組成物は、例えば真空除去したバイアルおよび水中に装填後に凍結することができる。非経口懸濁液は典型的には、化合物または塩が典型的にはビヒクル中に溶解ではなく懸濁しており、滅菌は通常ろ過により成し遂げられない点を除き、実質的に同じ方法で調製する。化合物または塩は、例えば滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露させることにより滅菌できる。１つの実施形態では、例えば本発明の化合物または塩の均一な分配を促進するために、組成物に界面活性剤または湿潤剤を含む。

【0148】

１つの実施形態では、組成物は、例えば投与方法に応じて、活性物質（本発明の化合物または医薬上許容可能な塩）の０．１％〜９９％（組成物の重量）、特に０．１〜６０％または１〜６０％または１０〜６０％重量を含む。組成物に含まれる担体（１つまたは複数）および／または賦形剤（１つまたは複数）は、組成物の重量の例えば１％〜９９．９％、例えば１０％〜９９％；ならびに／または組成物の単位用量当たり２０ｍｇ〜２０００ｍｇ（５０ｍｇ〜１０００ｍｇなど）の量で存在できる。

【0149】

例えば本明細書に記載の障害／疾患／状態の治療または予防（例えば治療）における使用のための化合物またはその医薬上許容可能な塩の用量は、障害の重篤度、患者・患畜の重量および／または他の類似要因に応じて通常の方法において変わり得る。しかしながら、一般的な指針として、１つの実施形態では、０．０５〜２０００ｍｇまたは０．０５〜１０００ｍｇ、例えば０．０５〜２００ｍｇ（２０〜４０ｍｇなど）の単位用量の本発明の化合物または医薬上許容可能な塩（化合物として測定）を、例えば医薬組成物中に使用し得る。１つの実施形態では、かかる単位用量は、（例えばヒトなどの哺乳類に対して）１日１回投与用である；あるいはかかる単位用量は、（例えばヒトなどの哺乳類に対して）１日複数回（例えば２回または３回）投与用であり得る。かかる療法は数日間、数週間、数ヶ月または数年延長し得る。

【0150】

組み合わせ
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩は、他の（さらなる）治療薬（１つまたは複数）、例えば上記障害の治療または予防（例えば治療）に有用であることが主張される薬品と組み合わせて使用し得る。

【0151】

かかるさらなる治療薬（１つまたは複数）の例としては、例えばＷＯ２００７／００８１５５号および／またはＷＯ２００７／００８１５７号に記載のように、例えば呼吸障害（喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）など）の治療のため、β２アゴニスト（β２アドレナリン受容体アゴニストとしても知られている；例えばフォルモテロール）および／またはコルチコステロイド（例えばブデソニド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸塩またはフロ酸エステル）、モメタゾン（例えば、フロ酸）、ベクロメタゾン（例えば、１７−プロピオン酸塩または１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、シクレソニド、トリアムシノロン（例えば、アセトニド）、フルニソリド、ロフレポニドまたはブチキソコート（例えば、プロピオン酸エステル）を挙げ得る。

【0152】

さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００６／０８３２１４号に記載のように、例えば心血管障害（アテローム性動脈硬化症など）の治療のため、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシムバスタチン）（例えば経口投与用）を含み得る。

【0153】

さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００５／０２５５７１号に記載のように、例えば炎症疾患または障害（関節リウマチまたは骨関節炎および／または炎症性疼痛など）の治療のため、特に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ；例えばイブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、オキサプロジン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、エトリコキシブもしくはパレコキシブ；または例えばパラセタモール、ロキソプロフェンもしくはアセクロフェナク；特にセレコキシブ、パラセタモール、イブプロフェンもしくはジクロフェナク）（例えば経口投与用）を含み得る。セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）は、例えば１日１回または２回１００ｍｇまたは２００ｍｇ（遊離塩基として測定）の経口投与量レジメンで投与できる。

【0154】

さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００４／１０５７９８号に記載のように、例えば炎症疾患または障害（関節リウマチまたは骨関節炎など）の治療のため、特に腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）阻害剤（例えばエタネルセプトまたはインフリキシマブもしくはアダリムマブなどの抗ＴＮＦα抗体）（例えば皮下または静脈内投与などの非経口投与用）を含み得る。

【0155】

さらなる治療薬は、特にオファツムマブ（ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（商標登録）、Ｇｅｎｍａｂ ＡＳが一部開発）（例えば静脈内投与用オファツムマブ）、リツキシマブ、ＰＲＯ７０７６９、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、またはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ．）などの抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば静脈内投与などの非経口用）；特にオファツムマブまたはリツキシマブを含み得る。このさらなる治療薬は、例えば炎症疾患または障害（関節リウマチもしくは骨関節炎ならびに／または炎症性疼痛など）の治療のためであり得る。

【0156】

さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００４／１０５７９７号に記載のように、例えば炎症疾患または障害（関節リウマチまたは骨関節炎など；特に関節リウマチ）の治療のため、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］アゾ］安息香酸（スルファサラジン）を含み得る。

【0157】

さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００４／１０５７９６号に記載のように、例えば経口投与用のならびに／または例えば炎症疾患もしくは障害（関節リウマチまたは骨関節炎など；特に関節リウマチ）の治療のため、特にＮ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（メトトレキサート）を含み得る。関節リウマチの治療のためのメトトレキサートは、ヒトに週１回７．５ｍｇの経口投与量レジメンで投与することもできるし、週１回２．５ｍｇの経口分割用量、１２時間間隔で３回（計７．５ｍｇ）コースを用いてもよい；スケジュールは徐々に至適反応を得るように場合により調節することができるが、典型的には、メトトレキサートの週１回経口用量計２０ｍｇを超えない；反応が得られた後は、メトトレキサート用量を典型的には、可能な最低有効量まで低減する。

【0158】

さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００４／０７３７０４号に記載のように、例えば炎症疾患または障害（関節リウマチまたは骨関節炎など；特に関節リウマチ）の治療のため、プロＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤を含み得る。

【0159】

さらなる治療薬は、例えばＷＯ２００６／００３５１７号に記載のように、例えばＩＬ−１（例えばＩＬ−１β）に媒介される疾患（関節リウマチもしくは骨関節炎、ならびに／または炎症もしくは神経因性疼痛など；特に関節リウマチ）の治療のため、以下を含み得る：
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン（例えば経口投与用）（アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ニスバスタチン、ベルバスタチン、ピタバスタチン、リバスタチン、グレンバスタチン、エプタスタチン、テニバスタチン、フルラスタチン、ロスバスタチンまたはイタバスタチンなど）；
ｃ）グルココルチコイド剤（例えば経口投与用、または皮膚局所投与用）（デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびヒドロコルチゾンなど）；
ｄ）ｐ３８キナーゼの阻害剤（例えば経口投与用）；
ｅ）抗ＩＬ−６−受容体抗体、例えば抗ＩＬ−６−受容体モノクローナル抗体（例えば静脈内投与などの非経口用）；
ｆ）アナキンラ；
ｇ）抗ＩＬ−１（例えばＩＬ−１β）モノクローナル抗体（例えば静脈内投与などの非経口用）；
ｈ）ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤；
ｉ）抗マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体；または
ｊ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（例えば静脈内投与などの非経口用）（リツキシマブ、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（商標登録）、Ｇｅｎｍａｂ ＡＳが一部開発）（例えば静脈内投与用オファツムマブ）、ＰＲＯ７０７６９、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、もしくはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ．）など）；特にリツキシマブもしくはオファツムマブ。

【0160】

特に、さらなる治療薬（１つまたは複数）は、炎症性疼痛治療が可能な治療薬（パラセタモールおよび／またはオピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィンなど；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドール）などであり得る。当該治療薬（１つまたは複数）および／または当該治療薬（１つまたは複数）を含む組み合わせは、例えばヒトなどの哺乳類における炎症性疼痛の治療用であることができる。例えば、パラセタモールは、パラセタモール５００ｍｇ〜１０００ｍｇ（例えば５００ｍｇ、６５０ｍｇまたは１０００ｍｇ、特に６５０ｍｇ）（遊離塩基／遊離化合物として測定）のヒト経口投与量レジメンで１日２回、３回または４回投与できる。

【0161】

本発明の特定の実施形態では、さらなる治療薬（１つまたは複数）は、
−オピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィンなど；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドール、最も特にモルヒネ）、
−モノアミン再取り込み阻害剤（デュロキセチンまたはアミトリプチリンなど）、
−プレガバリン、
−ガバペンチン、
−ガバペンチンエナカルビル（ＸＰ１３５１２）および／または
−カルバマゼピン
などの神経因性疼痛治療が可能な治療薬であり得る。

【0162】

当該治療薬（１つまたは複数）および／または当該治療薬（１つまたは複数）を含む組み合わせは、例えばヒトなどの哺乳類における神経因性疼痛の治療用であることができる。

【0163】

例えば、プレガバリンは、例えば神経因性疼痛に対して、例えば１日総プレガバリン１５０ｍｇ〜６００ｍｇ（遊離塩基として測定）のヒト経口投与量レジメンで、１日２〜３回に分割して投与できる。プレガバリンは、例えば、ヘルペス後神経痛（神経因性疼痛状態）に対して、１日総プレガバリン１５０ｍｇの初回経口投与量レジメン（１日２または３回投与に分割）から１日総プレガバリン３００ｍｇの経口投与量レジメンに（例えば約１週間で）漸増して、場合により１日総プレガバリンの最大経口投与量レジメン６００ｍｇまで漸増して投与できる。有痛性糖尿病性ニューロパシー（別の神経因性疼痛状態）に対して、１日総プレガバリン１５０ｍｇ〜３００ｍｇの経口投与量レジメンを投与できる。線維筋痛に対して、１日総プレガバリン１５０ｍｇ〜４５０ｍｇ（例えば３００または４５０ｍｇ）の経口投与量レジメンを投与できる。プレガバリンは、例えば式（Ｉ）の化合物またはその塩と別々に投与できる。

【0164】

例えば、ガバペンチンは、例えば神経因性疼痛に対して経口投与できる。経口投与量単位は、例えばガバペンチン１００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ（遊離塩基／酸として測定）を含むことができる。神経因性疼痛のためのガバペンチン投与量レジメンは、例えば１日１回、２回または３回３００ｍｇから総用量３６００ｍｇ／日まであり得る。投与量レジメンは通常ある程度漸増される。例えば、成体における末梢神経因性疼痛に対して、ガバペンチン療法は用量を滴定して開始、すなわち：１日目＝ガバペンチン１日１回３００ｍｇ（遊離塩基／酸として測定）、２日目＝１日２回３００ｍｇ、３日目＝１日３回３００ｍｇとできる；あるいは、開始用量は１日ガバペンチン９００ｍｇ（遊離塩基／酸として測定）を３等分にした用量で投与できる。その後、例えば各患者の反応および忍容性に基づきさらに増量、典型的には、２〜３日ごとに３００ｍｇ／日ずつ、１日総プレガバリンの最大３６００ｍｇ（遊離塩基／酸として測定）まで増量し得る。より緩慢なガバペンチン投与量の漸増が各患者にとって適している場合がある。総用量１８００ｍｇ／日に達する最短期間は典型的には１週間であり、２４００ｍｇ／日に達する最短期間は典型的には計２週間であり、３６００ｍｇ／日に達する最短期間は典型的には計３週間である。ガバペンチンは、例えば式（Ｉ）の化合物またはその塩と別々に投与できる。

【0165】

例えば、ガバペンチンエナカルビル（ＸＰ１３５１２、（±）−１−（［（α−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］−アミノメチル）−１−シクロヘキサン酢酸、ガバペンチンのプロドラッグ）は、例えばヒトに、例えば式（Ｉ）の化合物またはその塩と別々に経口投与できる。１つの実施形態では、ガバペンチンエナカルビル（ＸＰ１３５１２）を、例えばヒト（ヒトの成人など）に、例えばガバペンチン９００ｍｇ／日〜３６００ｍｇ／日に存在するモル量と等モル量のガバペンチンエナカルビルを有する総１日用量で、例えば経口投与する（例えばＷＯ０２／１００３４７号８１頁２４〜３２行を参照されたい）。ガバペンチンエナカルビル６００ｍｇ用量（遊離酸として測定）には、ガバペンチン３１２ｍｇのモル当量が含まれる。例えばヒト薬物動態試験に用いるＸＰ１３５１２の一部の経口用量、投与量レジメンおよび製剤化については、参照により本明細書に組み込まれるＫ．Ｃ． Ｃｕｎｄｙ ｅｔ ａｌ．， “Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＸＰ１３５１２， ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ ｏｆ Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ”， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２００８（２００８年９月３０日電子出版）およびそのＭａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ − Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ項目も参照されたい。

【0166】

本発明の特定の実施形態では、さらなる治療薬が、オピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、トラマドール、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メサドンまたはブプレノルフィン；特にモルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、またはトラマドールなど）を含む場合、オピオイド鎮痛薬はおよび／またはオピオイド鎮痛薬を含む組み合わせは、例えばヒトなどの哺乳類における疼痛、特に炎症または神経因性疼痛の治療用である。この実施形態のより特定の実施形態では、本発明の化合物または塩を（例えばヒトに）、オピオイド鎮痛薬と組み合わせて例えば連続投与または同時投与し、このオピオイド鎮痛薬は前記オピオイド鎮痛薬に典型的に使用される（すなわち本発明の化合物または塩によりオピオイド上昇効果が得られ得る）投与量（例えばヒト投与量）と比較して減量して投与する；これにより適切に疼痛を制御し得るおよび／またはオピオイド鎮痛薬誘発性の有害事象を低減し得る。

【0167】

特定の実施形態では、さらなる治療薬は神経変性疾患の治療または予防（特に治療）に有用であり得る。例えばさらなる治療薬は神経変性疾患の症状の緩和に有用であり得る。

【0168】

化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、化合物は任意の好都合な経路によって連続投与してもよいし、同時投与してもよい。

【0169】

したがって本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む組み合わせを（例えば本明細書で定義する）さらなる治療薬（１つまたは複数）と共に提供する。

【0170】

本発明の組み合わせの各成分（すなわち式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、ならびにさらなる治療薬（１つまたは複数）は別々の医薬製剤／組成物として存在してもよいし、配合医薬製剤／組成物（例えば配合した単一の経口投与量形態で、例えば単一の配合錠剤またはカプセルであり得る）として存在してもよい。この組み合わせの各成分は、例えば別々の医薬製剤／組成物として連続して（例えば経口）投与することもできるし、別々のまたは配合した医薬製剤／組成物として同時に（例えば経口）投与することもできる；特定の実施形態では、この組み合わせの各成分は別々の医薬製剤／組成物として連続して（例えば経口）投与する。

【0171】

本明細書に記した組み合わせは医薬製剤の形態での使用において場合により存在し得、したがって本明細書で定義する組み合わせを含む医薬製剤は医薬上許容可能な担体または賦形剤と共に本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの各成分は、別々の医薬製剤として連続投与してもよいし、配合した医薬製剤として同時投与してもよい。

【0172】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を同一の疾患状態に対して活性の第二治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は化合物の単独使用時と異なる場合がある。

【0173】

以下の実施例および中間体は、本発明の化合物、本発明の化合物の調製方法、および本発明の化合物の調製において使用可能な中間体を例証するが、これらに限定することを意図しない。

【0174】

実験項目
本明細書に一部使用し得る略語は以下を含む：
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンとも称する
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（^ｉＰｒ_２ＮＥｔ）
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＣｌ 塩酸
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−１−エタンスルホン酸

【化26】

ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ イソプロパノール（イソプロピルアルコール）
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＨＣＯ_３ 炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＮＨ_３ アンモニア
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｅｑ 当量
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ 時間
ｍｉｎ 分
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＤＡＰ マスディレクテッド自動（分取）ＨＰＬＣ
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＲＴ 室温（外界温度）；本明細書に別段の開示のない限り、通常約１８〜約２５℃の範囲、またはこの範囲内の副範囲。
ＳＣＸ 強陽イオン交換。ＳＣＸカラムまたはカートリッジは典型的には、固体相（例えばＩＳＴ Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標登録）カラム）上に固定化したベンゼンスルホン酸残基を有する固体相抽出（ＳＰＥ）カラムである。アンモニア／メタノールで溶出する場合、ＳＣＸにより単離した化合物は通常、遊離塩基形態である（かかる形態が存在する場合）と考えられる。

【0175】

中間体および実施例
以降の本文中で詳述していない試薬は、通常、化学物質供給者、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの確立された供給者から市販されている。出発物質の調達に有用であり得る、一般的な種々の化学物質の供給者の一部の住所および／または連絡先の詳細は以下のとおりである：
ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＫＧ， Ｉｍ Ｓｃｈｌｅｈｅｒｔ １０， Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ， Ｄ−７６１８７， Ｇｅｒｍａｎｙ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋４９ （０）７２１−９５０６１−０， Ｆａｘ： ＋４９ （０）７２１−９５０６１−８０， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｂｃｒ．ｄｅ
ＡＫｏｓ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ ａｎｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ， Ａｕｓｔｒ． ２６， Ｓｔｅｉｎｅｎ， Ｄ−７８５８５， Ｇｅｒｍａｎｙ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： [phone]， ｆａｘ： [phone]， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｋｏｓｇｍｂｈ．ｅｕ
Ａｌｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．， １６０ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｂｌｄｇ ４Ａ， Ｍｅｔｕｃｈｅｎ， ＮＪ， ０８８４０， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ ８４８−５６５−５６９４， ｆａｘ： ＋１ ７３２−３１７−４３６９， ｗｗｗ．ａｌｃｈｅｍｐｈａｒｍｔｅｃｈ．ｃｏｍ
Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ， ２６ Ｐａｒｋｒｉｄｇｅ Ｒｏａｄ， Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ， ＭＡ， ０１８３５， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： １−９７８−５２１−６３００， Ｆａｘ： １−９７８−５２１−６３５０， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｆａ．ｃｏｍ
Ａｌｌｉｃｈｅｍ ＬＬＣ， ８５１０ Ｃｏｒｒｉｄｏｒ Ｒｏａｄ Ｓｔｅ Ａ， Ｓａｖａｇｅ， ＭＤ， ２０７６３−９５０４， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ ３０１−３１７−５０７２， Ｆａｘ： ＋１ ３０１−３１７−５０７３， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｌｉｃｈｅｍｌｌｃ．ｃｏｍ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｕｓｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．， Ｐ Ｏ Ｂｏｘ ２６２５２７， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ９２１９６−２５２７， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ ８５８−２０１−６１１８， Ｆａｘ： ＋１ ８５８−４５１−８６０７， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．ｃｏｍ
Ａｎｉｃｈｅｍ ＬＬＣ， １９５ Ｂｌａｃｋ Ｈｏｒｓｅ Ｌａｎｅ， Ｎｏｒｔｈ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ， ０８９０２， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ ７３２−８２１−６５００， ｆａｘ： ＋１ ７３２−８２１−６００８， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｎｉｃｈｅｍｌｌｃ．ｃｏｍ
ＡＰＡＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ， ＬＬＣ， ６８５１ Ｏａｋ Ｈａｌｌ Ｌａｎｅ， Ｓｕｉｔｅ １０１， Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＭＤ， ２１０４５， ＵＳＡ， ｐｈｏｎｅ： ＋１ （４１０） ４６９−０７２７， ｆａｘ： ＋１ （４１０） ３０９ ５９５５， ｗｗｗ．ａｐａｃｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ
Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．， Ｗｈｉｔｅｆｉｅｌｄ Ｒｄ．， Ｂｒｅｄｂｕｒｙ， Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ， Ｃｈｅｓｈｉｒｅ， ＳＫ６ ２ＱＲ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋４４ （０）１６１ ４０６ ０５０５， Ｆａｘ： ＋４４ （０）１６１ ４０６ ０５０６， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｐｏｌｌｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．ｃｏ．ｕｋ
Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ．， １８４０ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｄｒｉｖｅ， Ｓｕｉｔｅ ２８０， Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ， ＩＬ， ６００４８， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１−８４７−３６７−３６８０， ｆａｘ： ＋１−８４７−３６７−３６８１， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｋｐｈａｒｍｉｎｃ．ｃｏｍ
Ａｔｏｍｏｌｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．， Ｌｔｄ， １５０ Ｚｈｏｎｇｊｉａ Ｖｉｌｌａｇｅ， Ｓｕｉｔｅ １０４， Ｈａｎｙａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｗｕｈａｎ， Ｈｕｂｅｉ， ４３００５０， Ｃｈｉｎａ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋８６−２７−８２２６１０４９， ｆａｘ： ＋８６−２７−８２６２９２０６， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｔｏｍｏｌｅ．ｃｏｍ
Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ， ７９２９ Ｓｉｌｖｅｒｔｏｎ Ａｖｅ．， Ｓｕｉｔｅ ６０９， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ９２１２６， ＵＳＡ， ｔｅｌ： [phone]， ｆａｘ： [phone]， ｗｗｗ．ａｕｒｏｒａｆｉｎｅｃｈｅｍｉｃａｌｓ．ｃｏｍ
Ｂｅｐｈａｒｍ Ｌｔｄ．， １２８ Ｘｉａｎｇｙｉｎ Ｒｏａｄ， Ｒｏｏｍ Ｃ３１６， Ｙａｎｇｐｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， ２００４３３， Ｃｈｉｎａ， ｐｈｏｎｅ： ＋８６−２１−５１８１６４５６， ｆａｘ： ＋８６−２１−５１８１６４５７， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｐｈａｒｍ．ｃｏｍ
Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．， ９１ Ｓｈｅｌｔｏｎ Ａｖｅｎｕｅ， Ｓｕｉｔｅ： ２１１， Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ， ＣＴ， ０６５１１， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１−８７７−７８６−１９２２， Ｆａｘ： （２０３）７８６−５４３７， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｔａｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ
Ｂｏｓｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， ＬＬＣ， Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ， １００ Ｊｅｒｓｅｙ Ａｖｅｎｕｅ， Ｂｏｘ Ｄ−１２， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｄ， ３ｒｄ Ｆｌｏｏｒ， Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ， ０８９０１， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ （７３２）−５６５−９９８８， ｆａｘ： ＋１ （７３２）−８７５−０８９９， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ＢｏｓｃｈｅＳｃｉ．ｃｏｍ
Ｂｒｉｄｇｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ， ３１１ Ｗ． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｓｔ．， Ｖｉｃｋｓｂｕｒｇ， ＭＩ， ４９０９７−１２００， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ ２６９−６４９−４２００， ｆａｘ： ＋１ ２６９−６４９−０６１１， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｒｉｄｇｅｏｒｇａｎｉｃｓ．ｃｏｍ
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， １６９８１ Ｖｉａ Ｔａｚｏｎ， Ｓｕｉｔｅ Ｇ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ９２１２７， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ （８００） ９６４−６１４３， ｆａｘ： ＋１ （８５８） ４５１−７４０１， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ．ｃｏｍ
ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐ， ６２００ Ｆｒｅｅｐｏｒｔ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤ， ２１２２４， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋００ １ ４１０−６３３−５７７１， Ｆａｘ： ＋００１ ４１０−６３３−５８０８， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍｐａｃｉｆｉｃ．ｃｏｍ
Ｃｈｉｎａ Ｈａｌｌｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．， １７Ｆ， Ｖｅｎｕｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃｕｂａｔｅ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｎｏ．６０ Ｘｉｎｇｇｕａｎｇ Ｒｏａｄ， Ｎｅｗ Ｎｏｒｔｈ Ｚｏｎｅ， Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ， ４０１１２１， Ｃｈｉｎａ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋８６−２３−６７０３０７８６， Ｆａｘ： ＋８６−２３−６７０３０８０９， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｌｌｏｃｈｅｍ．ｃｏｍ
Ｄ−Ｌ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， ＬＬＣ， ５３ Ｃｈａｍｐｌａｉｎ Ｒｏａｄ， Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ， ＮＪ， ０８８５２， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ ７３２−６６８−８７５９， ｆａｘ： ＋１ ７３２−３５９−１５９９， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｌｃｈｉｒａｌ．ｃｏｍ
Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．， Ｗｅｓｌｅｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｏｌｄ Ｇｌｏｓｓｏｐ， Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ， ＳＫ１３ ７ＲＹ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋４４ （０） １４５７ ８６８９２１， Ｆａｘ： ＋４４ （０） １４５７ ８６９３６０， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ．ｎｅｔ
Ｈａｉｓｏ ＰｈａｒｍＣｈｅｍ， Ｈｕｂｅｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｎｏ． ３０ Ｇｕａｎｓｈａｎ Ｒｏａｄ， Ｗｕｈａｎ， ４３００７４， Ｃｈｉｎａ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋８６−２７−８７４２２２２５， ｆａｘ： ＋８６−２７−８７４９６７０２， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｉｓｏｐｈａｒｍ．ｃｏｍ
Ｉｎｄｏｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．， １２１ Ｓｔｒｙｋｅｒ Ｌａｎｅ， Ｂｌｄｇ ３０， Ｓｕｉｔｅ １， Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏｕｇｈ， ＮＪ， ０８８４４， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ （９０８） ３５９−６７７８， ｆａｘ： ＋１ （９０８） ３５９−１１７９， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｄｏｆｉｎｅｃｈｅｍｉｃａｌ．ｃｏｍ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ， １０６７ Ｓｎｅａｔｈ Ｌｎ， Ｓａｎ Ｂｒｕｎｏ， ＣＡ， ９４０６６， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ ６５０−２７８−９９６３， Ｆａｘ： ＋１ ６５０−５８９−２７８６， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｔｌａｂ．ｏｒｇ
Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ ＬＬＣ， ２０００ Ｈａｒｔｅｌ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓｕｉｔｅ Ｂ， Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ， ＰＡ， １９０５７， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１−２１５−９４５−６５９５， ｆａｘ： ＋１−２１５−９４５−６５９７， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｗｐｈａｒｍｌａｂ．ｃｏｍ
ＪＲＤ Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ， Ｕｎｉｔ １１， Ｍｏｌｅ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｐａｒｋ， Ｒａｎｄａｌｌｓ Ｒｏａｄ， Ｌｅａｔｈｅｒｈｅａｄ， Ｓｕｒｒｅｙ， ＫＴ２２ ７ＢＡ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋４４ （０） １３７２ ３６０８９６， Ｆａｘ： ＋４４ （０） １３７２ ３６０７９０， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｒｄｆｌｕｏｒｏ．ｃｏ．ｕｋ
Ｌａｎｚｈｏｕ Ｃｈｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．， Ｄ６， Ｇｕｃｈｅｎｇｐｉｎｇ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， Ｄｏｎｇｇａｎｇ Ｔｏｗｎ， Ｌａｎｚｈｏｕ Ｃｉｔｙ， Ｃｈｉｎａ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋８６−１３８−９３１３００９６， ｆａｘ： ＋８６−９３１−４６７３５４５， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｏｎｃｈｅｍ．ｃｏｍ
Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｐ Ｏ Ｂｏｘ ２５０６７， Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＳＣ， ２９２２４−５０６７， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ８００−７３３−０２４４ （ｆｒｏｍ ＵＳＡ ａｎｄ Ｃａｎａｄａ） ｏｒ （８０３） ７８８−９４９４ （ａｌｌ ｏｔｈｅｒ ｃａｌｌｓ）， Ｆａｘ： （８０３） ７８８−９４１９， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｔｒｉｘｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．ｃｏｍ
Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ．， Ｕｎｉｔ ２， Ｃｌｉｆｔｏｎ Ｌａｎｅ， Ａｓｈｖｉｌｌｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｅｓｔａｔｅ， Ｓｕｔｔｏｎ Ｗｅａｖｅｒ， Ｒｕｎｃｏｒｎ， Ｃｈｅｓｈｉｒｅ， ＷＡ７ ３ＦＰ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋４４ （０）１９２８ ７１０ ２００， ｆａｘ： ＋４４ （０）１９２８ ７１０ ２２５， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒｏｒｇａｎｉｃｓ．ｃｏｍ
Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ， Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ， Ｔｉｎｔａｇｅｌ， Ｃｏｒｎｗａｌｌ， ＰＬ３４ ０ＨＷ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋４４ （０）１８４０ ７７０４５３， Ｆａｘ： ＋４４ （０）１８４０ ７７０１１１， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｙｂｒｉｄｇｅ．ｃｏｍ
Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．， １７４１ Ｏｌｄ Ｄｕｎｂａｒ Ｒｄ．， Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ， ＳＣ， ２９１７２， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１−８００−４６７−３３８６， ｆａｘ： ＋１ ８０３−７３９−６９５７， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏａｋｗｏｏｄｃｈｅｍｉｃａｌ．ｃｏｍ
Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ．， １７２ Ｅ． Ａｕｒｏｒａ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＴ， ０６７０８， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ （２０３） ５７４−００７５， Ｆａｘ： ＋１ （２０３） ５７４−３１８１， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｆａｌｔｚａｎｄｂａｕｅｒ．ｃｏｍ
Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉｎｃ．， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｐｌａｚａ， １１ Ｄｅｅｒ Ｐａｒｋ Ｄｒｉｖｅ， Ｓｔｅ． １１４， Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ， ＮＪ， ０８８５２， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ ７３２−３５５−９９２０ ｅｘｔ． １０２， ｆａｘ： ＋１ ７３２−３５５−９９２１， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｒｉｎｃｅｔｏｎｂｉｏ．ｃｏｍ
Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｉｎｃ．， Ｐ Ｏ Ｂｏｘ ７０３， Ｍｔ． Ｐｌｅａｓａｎｔ， ＳＣ， ２９４６５， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ ８８８−８８４−４９１１， ，ｆａｘ： ＋１ ８４３−８８４−５５６８， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｙａｎｓｃｉ．ｃｏｍ
Ｓｈａｎｇｈａｉ ＡＯＫＣｈｅｍ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ， Ｎｏ． １７６８−４−３０２ Ｂｏｘｉｎｇ Ｒｏａｄ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋８６−２１−６８７１２３３１， Ｆａｘ： ＋８６−２１−６８７１２３６２， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｏｋｃｈｅｍ．ｃｏｍ
Ｓｈａｎｇｈａｉ ＦＷＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ， Ｒｏｏｍ ４０９， Ｔｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｍｅｉｌｏｎｇ Ｒｏａｄ １３０， Ｓｈａｎｇｈａｉ， ２００２３７， Ｃｈｉｎａ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋８６−２１−６４２５１３４８， Ｆａｘ： ＋８６−２１−６４２５１３３０， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｗｄｃｈｅｍ．ｃｏｍ
Ｓｈａｎｇｈａｉ ＰＩ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ， Ｒｏｏｍ ５１２， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １， ８８ Ｃａｉ Ｌｕｎ Ｒｏａｄ， Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｈｉ−Ｔｅｃｈ Ｐａｒｋ， Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， ２０１２０３， Ｃｈｉｎａ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋８６−２１−５８９５３７００， Ｆａｘ： ＋８６−２１−５８９５３７０１， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｉｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ
Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｎｏｆｌｕｏｒｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｌｔｄ．， Ｒｏｏｍ１１３， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ２， Ｎｏ． ９６９＃
Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｓｏｕｔｈ Ｎｏ．２ Ｒｏａｄ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， ２０００３０， Ｃｈｉｎａ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋８６−２１−６４２−７９３−６０， ｆａｘ： ＋８６−２１−６４２−７８６−０３， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｎｏｆｌｕｏｒｏ．ｃｏｍ
Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｐｅｃｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．， Ｕｎｉｔ Ａ１０１−２， Ｎｏ．３２６， Ｅｄｉｓｏｎ Ｒｄ， Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｈｉｇｈ−ｔｅｃｈ Ｐａｒｋ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋８６ ２１−５１３２００５２， Ｆａｘ： ＋８６ ２１−５１３２００５３， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｅｃｂｉｏｃｈｅｍ．ｃｏｍ
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｐ Ｏ Ｂｏｘ １４５０８， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， ６３１７８， ＵＳＡ， Ｔｅｌ： １−８００−３２５−３０１０， Ｆａｘ： １−８００−３２５−５０５２， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ
Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｉｎｃ．， １４４２２ Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｐｅｄｒｏ Ｓｔ．， Ｇａｒｄｅｎａ， ＣＡ， ９０２４８， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ８００−３９５−６７２３， Ｆａｘ： ３１０−５１６−７５１２， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｐｅｃｔｒｕｍｃｈｅｍｉｃａｌ．ｃｏｍ
Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．， Ｄｅｘｔｅｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， ７ Ｍｕｌｌｉｋｅｎ Ｗａｙ， Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ， ＭＡ， ０１９５０−４０９８， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ （９７８） ４９９−１６００， ｆａｘ： ＋１ （９７８） ４６５−３１０４， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｔｒｅｍ．ｃｏｍ
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｊａｎｓｓｅｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａａｎ ３Ａ， Ｇｅｅｌ， ２４４０， Ｂｅｌｇｉｕｍ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： [phone]， Ｆａｘ： [phone]， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｒｏｓ．ｃｏｍ
ＴｉｍＴｅｃ， Ｉｎｃ．， Ｈａｒｍｏｎｙ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｐａｒｋ ３０１−Ａ， Ｎｅｗａｒｋ， ＤＥ， １９７１１， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋１ （３０２） ２９２−８５００， ｆａｘ： ＋１ （３０２） ２９２−８５２０， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｉｍｔｅｃ．ｎｅｔ
Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．， ３２４ Ｓｔｏｋｅｓ Ａｖｅｎｕｅ， Ｅｗｉｎｇ， ＮＪ， ０８６３８， ＵＳＡ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： [phone]−０１４４， ｆａｘ： [phone]−０１４３， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｙｇｅｒｓｃｉ．ｃｏｍ
ＵｋｒＯｒｇＳｙｎｔｈｅｓｉｓ， １８ Ｍｅｃｈｎｉｋｏｖａ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｓｕｉｔｅ ９２， Ｋｉｅｖ， ０１０２１， Ｕｋｒａｉｎｅ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： [phone]， Ｆａｘ： [phone]， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ．ｃｏｍ
Ｖｅｓｉｎｏ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．， Ｎｏ．４ Ｘｉｎｇｌａｎｙｕａｎ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ， Ｃｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｒｏａｄ， Ｔｉａｎｊｉｎ， ３００１９３， Ｃｈｉｎａ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： [phone]， ｆａｘ： [phone]， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖｅｓｉｎｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．， １−２， Ｄｏｓｈｏｍａｃｈｉ ３−Ｃｈｏｍｅ， Ｃｈｕｏ−ｋｕ， Ｏｓａｋａ， ５４０−８６０５， Ｊａｐａｎ， ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ： ＋８１−６−６２０３−３７４１， Ｆａｘ： ＋８１−６−６２０１−５９６４， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗａｋｏ−ｃｈｅｍ．ｃｏ．ｊｐ

【0176】

中間体

【0177】

中間体１ イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１）（購入も可能）

【化27】

２−ピラジナミン（９．５１ｇ、１００ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解させて、２−ブロモ−１，１−ビス（エチルオキシ）エタン（２１．０６ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。４８％臭化水素酸（３３．３ｍｌ）を添加して、混合物を還流で２４時間加熱した。溶液を真空濃縮して粗固体として、これを１０％アンモニア氷（３００ｍｌ）で塩基性化した。溶液を酢酸エチル（３００ｍｌ）に３回抽出して、併合抽出物をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して粗固体（４．７６ｇ）を得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｍ、勾配０〜１００％［２５％２Ｍアンモニア／メタノールのジクロロメタン溶液］のジクロロメタン溶液で溶出）により精製して、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．８６ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ、２４．０１％収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨＺ）ｄ ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、７．８８（ｄ、１Ｈ、４．８Ｈｚ、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）

【0178】

中間体２ ３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ２）

【化28】

イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．１９１ｇ、１０ｍｍｏｌ、中間体１）および酢酸ナトリウム（０．９８４ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を（過剰）臭化カリウムで飽和したメタノール（１０ｍｌ）中に懸濁させて、−１０℃に冷却した。臭素（０．５１５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を−１０℃で１０分間攪拌した。溶液を１Ｎ亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）の添加により急冷して、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および５０％飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）間に分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出して、併合して、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．６６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、８４％収率）を得て、これをさらに精製せずに以降の工程に用いた（３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．６６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、８４％収率））。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９８、２００、保持時間＝０．５３分（２分方法）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）ｄ ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ １Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。

【0179】

中間体３ ３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ３）

【化29】

３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．３９１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させて、室温、１気圧水素下、酸化プラチナ（ＩＶ）（０．２０２ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）上で、２４時間水素化した。触媒をろ過して、エタノールで洗浄して、ろ液を濃縮して、３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．４１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。

【0180】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２００、保持時間＝０．３０分（５分方法）。

【0181】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）ｄ ７．７−７．３（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）。
上の方法に用いた３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンは以下のとおり調製した：

【0182】

３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．６６ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、中間体２）、炭酸ナトリウム（３．７８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１．０４３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に溶解させた。ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２５０ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を添加して二相性溶液を８０℃で１６時間加熱した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出して、併合抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄して、ヒドロマトリックスカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ）を通過させることによって乾燥させた。ろ液を真空濃縮して粗油（２．４４ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｍ、勾配０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）−（生成物を１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．２２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。

【0183】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９６、保持時間＝１．６３分（５分方法）。

【0184】

中間体４ ２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ４）

【化30】

２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．６３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解させて、ＲＴ、１気圧水素下、カーボンペースト上１０％パラジウム（０．４６４ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）で１６時間水素化した。触媒をろ過して、ろ液を濃縮して油として、これを静置して固体化し、蝋様固形２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．５６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、９４％収率）とした。

【0185】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）ｄ ７．１５（ｓ、１Ｈ）４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）。

【0186】

上の手順に用いた２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを以下のとおり調製した：

【0187】

２−ピラジナミン（４．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解させて、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノン（５．１９ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流で２４時間加熱した。溶液を真空濃縮して、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）間に分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出して、併合抽出物をブライン（１００ｍｌ）で２回洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して粗固体（６．７２ｇ）とした。固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｍ、勾配２５〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）により精製して、生成物（３．７２ｇ）を得て、これをさらに精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｍ、勾配０〜１００％の２５％２Ｍアンモニア／メタノールのジクロロメタン溶液／ジクロロメタン溶液で溶出）、純物質生成物（２．１１ｇ）を得た。固体を少量ＩＰＡから再結晶化して、２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．６３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１７．４２％収率）をオフホワイト色プレートとして得た。

【0188】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８８、保持時間＝１．３８分（５分方法）。

【0189】

中間体５ ２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ５）

【化31】

２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（中間体４）のための上記方法に類似した方法だが、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノンの代わりに１−ブロモ−２−ブタノンから開始し、水素化工程においてカーボンペースト上１０％パラジウムおよびメタノールの代わりに酸化プラチナ（ＩＶ）およびエタノールを用いて調製した。

【0190】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）ｄ ６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【0191】

中間体６ ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ６）

【化32】

２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（中間体４）のための上記方法に類似した方法だが、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノンの代わりに１−クロロ−２−プロパノンから開始し、水素化工程においてカーボンペースト上１０％パラジウムおよびメタノールの代わりに酸化プラチナ（ＩＶ）およびエタノールを用いて調製した。

【0192】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）ｄ ６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。

【0193】

中間体７ ２−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ７）

【化33】

２−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（中間体４）のための上記方法に類似した方法だが、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノンの代わりに１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノンから開始し、水素化工程においてカーボンペースト上１０％パラジウムおよびメタノールの代わりに酸化プラチナ（ＩＶ）およびエタノールを用いて調製した。

【0194】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）ｄ ６．５０（ｓ １Ｈ）、４．０８（ｓ ２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。

【0195】

中間体８ ２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ８）

【化34】

２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（中間体４）のための上記方法に類似した方法だが、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノンの代わりに２−ブロモ−１−フェニルエタノンから開始し、水素化工程においてカーボンペースト上１０％パラジウムおよびメタノールの代わりに酸化プラチナ（ＩＶ）およびエタノールを用いて調製した。

【0196】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２００、保持時間＝０．４４分（２分方法）。

【0197】

中間体９ ３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ９）

【化35】

３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．３１９ｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）を５０ｐｓｉ、室温で、カーボンペースト上１０％パラジウム（０．０３４６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）で２４時間水素化した。反応を５０ｐｓｉで水素圧力下、５０℃でさらに２４時間継続した。触媒をろ過して、真空濃縮して粗３−（２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン［１，２−ａ］ピラジンを得て、これをさらに精製せずに用いた。

【0198】

上の方法に用いた３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンは以下のとおり調製した：

【0199】

イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．７１５ｇ、６ｍｍｏｌ、中間体１）、２−ブロモピリジン（０．６４４ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３１５ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（８ｍＬ）中、マイクロ波反応装置内で１５０℃で５時間加熱した。大部分のＤＭＡを真空除去して、残渣を１０％イソプロパノールのＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）間に分配した。セライトを介したろ過により固体を除去して、ろ液を分離した。水相を１０％イソプロパノールのＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して粗油（２．６ｇ）を得た。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｍ、勾配０〜１００％［２Ｍアンモニアメタノールの酢酸エチル溶液］酢酸エチル溶液で溶出）により一部精製して、物質（１．５９ｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｍ、勾配０〜１００％［（２Ｍアンモニアメタノールの酢酸エチル溶液］酢酸エチル溶液）で溶出）により再精製して、３−（２−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．３１９ｇ、１．６２６ｍｍｏｌ、２７．１％収率）を得た。

【0200】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨＺ）ｄ ９．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、１．２Ｈｚ）、９．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｍ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８４−７．９１ ｍ（２Ｈ）、７．２９−７．２１ ｍ（２Ｈ）。

【0201】

中間体１０ ４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（Ｉ１０）

【化36】

２−ピペラジノン（５．３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）懸濁液（７６ｍｌ）にトリエチルアミン（１６．２３ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）および最終的に２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（１２．２０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を滴下した（発熱）。混合物を室温で攪拌した。１時間後、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍｌ）で希釈して、分相して、水層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で２回抽出した。併合有機留分をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。蒸発させて、４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（１２ｇ）を得た。

【0202】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７２．９３、保持時間＝０．６９分（２分方法）。

【0203】

中間体１１ ２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１１）

【化37】

２−ピラジナミン（１１．８９ｇ、１２５ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｋａまたはＡｃｒｏｓから市販されている）をイソプロパノール（ＩＰＡ）（２００ｍＬ）に溶解させて、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノン（１２．９８ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌して、還流で１８時間加熱した。溶液を真空濃縮して、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）および２０％ＩＰＡのＤＣＭ溶液（３００ｍｌ）間に分配した。水相を２０％ＩＰＡのＤＣＭ溶液（２００ｍｌ）で５回抽出して、併合抽出物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解させて、ブライン（１００ｍｌ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して粗固体（１７．６９ｇ）を得た。固体をジクロロメタンに溶解させて、最初にシリカプラグを介したろ過により精製して、生成物１５．１４ｇを得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ６５＋、０〜１００％［１０％２Ｍ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液／ＤＣＭ溶液］／ＤＣＭ溶液）により精製して、所望の生成物５．６１ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ＝４０８／４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝２．０５分（５分）。

【0204】

中間体１２ ３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１２）

【化38】

２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１１）（２．５ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）に溶解させて、ＮＢＳ（２．４９７ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで４８時間攪拌した。大部分のＤＭＦを真空除去して、残渣を氷水（２５ｍｌ）上にそそいだ。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で塩基性化して、酢酸エチル（５０ｍｌ）に３回抽出した。併合抽出物を水（５０ｍｌ）、５０％ブライン（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、粗生成物３．８８ｇを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ４、４０＋Ｍ、０〜１００％メタノール：ジクロロメタン（１：９）溶液／ジクロロメタン溶液）により精製して、生成物３．４４ｇを得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ４、４０＋Ｍ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）によりさらに精製して、生成物２．４９ｇを得た。

【0205】

ＬＣ／ＭＳ＝２６７／２６９（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．８５分（２分）。

【0206】

中間体１３ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１３）

【化39】

３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１２）（１．３３０ｇ、５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．０４９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．３５１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２０ｍｌ）中、８０℃で７時間加熱した。混合物をヒドロマトリックスカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、２０ｇ）に通過させて、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空濃縮して、粘性油を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ、０〜１００％２Ｍアンモニアのメタノール：ジクロロメタン（１：９）溶液／ジクロロメタン溶液）により精製して、生成物２．０３ｇを得た。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により再精製して、生成物１．４２ｇをベージュ色固体として得た。

【0207】

ＬＣ／ＭＳ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．９６分（２分方法）。

【0208】

中間体１４ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１４）

【化40】

３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１３）（１．４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＲＴ／１気圧水素下、エタノール（４０ｍＬ）に溶解した酸化プラチナ（ＩＶ）（０．１４１ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）で、２４時間水素化した。触媒をろ過して、ろ液を真空濃縮して、生成物１．４ｇを粘性固体として得た。

【0209】

ＬＣ／ＭＳ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．８５分（２分方法（高ｐＨ）。

【0210】

中間体１５ ３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１５）

【化41】

７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ１）（５．６８ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）に溶解させて、ＮＢＳ（３．２２ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２５℃で１６時間攪拌して、大部分のＤＭＦを真空除去した。残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）間に分配した。水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で５回抽出し、この間にセライトを介したろ過により乳濁液を除去してコハク酸イミドを沈殿させる必要があった。併合有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗油とした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、３４０ｇ、０〜１００％メタノール：ジクロロメタン（１：９）溶液／ジクロロメタン溶液）により精製して油を得て、これをヘキサンで粉砕して、所望の生成物の固体５．９０ｇを得た。

【0211】

ＬＣ／ＭＳ＝４０８／４１０／４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．９０分（２分方法）。

【0212】

中間体１６ ５−フルオロ−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（Ｉ１６）

【化42】

２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．６６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）およびヘキサメチルジスタンナン（０．７７８ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ、例えばＦｌｕｋａまたはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）の無水１，４−ジオキサン溶液（１２．５０ｍｌ）をアルゴン流下で超音波処理により５分間脱気後、パラジウムテトラキス（０．２１７ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物に１５０℃で１０分間マイクロ波を照射した。ＬＣＭＳにより、所望のスタンナンへの変換が示された（ＭＨ^＋＝２６４主要同位体、特徴的Ｓｎ同位体パターンが存在、Ｒｔ＝０．５）。それをセライトパッドを介してろ過して、真空濃縮して、中性アルミナ上、勾配０〜１０％ＤＣＭのイソヘキサン溶液で精製して、所望の生成物２４０ｍｇを無色油として得て、これを静置して結晶化した。

【0213】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２５９．８１（０．４９分目）（２分実行）、特徴的スズ破片が示された

【0214】

中間体１７ ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１７）

【化43】

イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１）（４．３８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させて、１気圧／２５℃水素、酸化プラチナ（ＩＶ）（０．５２２ｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）上で２４時間水素化した。触媒をろ過して、ろ液を濃縮して、生成物４．８ｇを得て、これをさらに精製せずに用いた。

【0215】

ＬＣ／ＭＳ＝１２４（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．３４分（２分方法（高ｐＨ）。

【0216】

中間体１８ １，１−ジメチルエチル５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１８）

【化44】

５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１７）（４．５３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１６ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）に溶解して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０．２５ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をＲＴで４８時間攪拌して、真空濃縮して粗油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、３４０ｇ、０〜１００％２Ｍアンモニアのメタノール：ジクロロメタン（１：９）溶液／ジクロロメタン溶液）により精製して、３留分を得た。ＬＣ／ＭＳにより留分２に所望の生成物が含まれることを確認した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ、２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物６．７７ｇを得た。

【0217】

ＬＣ／ＭＳ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．７１分（２分方法（高ｐＨ）。

【0218】

中間体１９ １，１−ジメチルエチル３−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１９）

【化45】

１，１−ジメチルエチル５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１８）（１．５６３ｇ、７ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０．９３５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中、８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、５０ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により精製して、生成物１．５５ｇを得た。

【0219】

ＬＣ／ＭＳ＝２５８／２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．６４分（２分方法）。

【0220】

中間体２０ ３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ２０）

【化46】

１，１−ジメチルエチル３−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ１９）（１．５５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）および４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（６．０１ｍｍｏｌ）をＲＴで１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣をメタノール中のＳＣＸ（Ｖａｒｉａｎ１０ｇ）上に２回負荷した。カラムをメタノールで洗浄して、塩基性生成物を２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基性留分を真空濃縮して、生成物９１３ｍｇを得て、これをさらに精製せずに以降の工程に用いた。

【0221】

ＬＣ／ＭＳ＝１５８／１６０（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．４４分（２分方法（高ｐＨ）。

【0222】

中間体２１ ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ２１）

【化47】

５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１７）（６２０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３０７１ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中でスラリーにした。２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（６２２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭａｙｂｒｉｄｇｅまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから市販されている）を添加して、スラリーを２５℃で３時間攪拌した。樹脂をろ過により除去して、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄して、ろ液を真空濃縮して粗油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１００ｇ、０〜１００％２Ｍアンモニアのメタノール：ジクロロメタン（１：９）溶液／ジクロロメタン溶液）により精製して、生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、５０ｇ、０〜１００％メタノール：ジクロロメタン（１：９）溶液／ジクロロメタン溶液）によりさらに精製して、生成物を得た。油をＭＤＡＰによりさらに精製して、きれいな生成物をギ酸塩として得た。固体をＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、５ｇ）上に負荷して、メタノールで洗浄した。生成物を２Ｍアンモニアメタノールで溶出して、ろ液を濃縮して、所望の生成物３３０ｍｇを白色固体として得た。

【0223】

ＬＣ／ＭＳ＝２８０／２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．５２分（２分）。

【0224】

中間体２２ ７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ２２）

【化48】

２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ４）（２８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１４ｍＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（２９０ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＭａｙｂｒｉｄｇｅまたはＡｐｏｌｌｏから市販されている）を滴下して、溶液を室温になるまで４時間かけて攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）間に分配した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出して、併合抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して粗油（７５９ｍｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、２５ｇ、０〜１００％２Ｍアンモニアのメタノール：ジクロロメタン（１：９）溶液／ジクロロメタン溶液）により精製して、粗生成物を得た。廃棄物を濃縮して、同様に生成物と同定された物質を得た。試料を併合して、粗生成物を得た。これをＭＤＡＰにより精製して、生成物を含む留分を濃縮してＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、１０ｇ）上に直接負荷した。カラムをメタノールで洗浄して、生成物を２Ｍアンモニアメタノールで溶出した。溶媒を真空蒸発させて、所望の生成物３１８ｍｇを得た。

【0225】

ＬＣ／ＭＳ＝３４８／３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．９４分（２分方法）

【実施例】

【0226】

上のスキーム１〜５に概説する合成方法と共に本発明の化合物の調製のための一般的な方法（ａ）〜（ｅ）を以下の実施例によりさらに例証する。
実施例１

【0227】

７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ１）

【化49】

５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．０９９ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍｌ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（０．１９５ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、残渣を１：１ ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶解させて、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物の留分を真空濃縮して、オレンジ色ゴムを得た。これをＤＣＭ（１０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍｌ）間に分配して、有機層を分離した。これを真空濃縮して、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．１３１ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、４９．４％収率）を黄色ゴムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０、保持時間＝１．０２分（５分方法）。

【0228】

実施例２
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ２）

【化50】

２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．０６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、中間体４）およびトリエチルアミン（０．８５０ｍｌ、６．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍｌ）に溶解させた。２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（１．３４８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空除去して、固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）間に分配した。水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で３回抽出して、併合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、濃縮して、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２．２２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１０１％収率）を得た。

【0229】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９８、４００、保持時間＝１．０４分（２分方法）。

【0230】

実施例３
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３）

【化51】

２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．０９６ｇ、０．５ｍｍｏｌ、中間体４）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（０．４６９ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍｌ）中でスラリーにした。２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．０８４ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で２４時間攪拌した。樹脂をろ過して、ジクロロメタンで洗浄して、ろ液を真空濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、２５＋Ｓ、勾配０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出）により精製して、７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．１７８ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。

【0231】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６４、３６６、３６８、保持時間＝２．３０分（５分方法）。

【0232】

実施例４〜１６
上の実施例３に記載した方法に類似した方法で、上の手順に用いた２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよび２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドをそれぞれ置換された５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（上記にて調製）および塩化ベンゾイルの適切な中間体と置き換えることにより、下表（表１）にまとめた化合物を調製した。使用した塩化ベンゾイルはすべて購入することもできるし、化学文献に既に記載されている経路を用いて調製することもできる。化合物は、遊離塩基または単離物として、標準的な手順を用いて（例えば実施例１７を参照）、酸性塩、例えばＨＣｌ塩として調製できるであろう。

【表1】

【0233】

実施例９
７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｅ９）

【化52】

４−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−２−ピペラジノン（０．２５０ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、中間体１０）の乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（２ｍＬ）を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。混合物を室温で２時間攪拌後、２−アミノ−１−フェニルエタノン（０．１３６ｇ、１．００７ｍｍｏｌ）一塩酸塩およびＤＩＰＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．００７ｍｍｏｌ）を攪拌溶液に添加した。生成溶液をさらに２時間室温で攪拌した。この時間後、溶液を減圧濃縮して、残渣をｎ−ブタノール（２．０００ｍＬ）に再溶解させた。生成溶液を還流で加熱した（時間不明、反応を最長一晩実行するように設定、朝に電源切断のためにホットプレート切断）。溶媒を減圧除去した。残渣をＤＣＭ（約５０ｍＬ）に溶解させて、有機物をブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して、褐色油を得た。油をクロマトグラフ［ＳｉＯ_２、０〜５％（２Ｍ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液）のＤＣＭ溶液で溶出］にかけた。残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ方法）を用いてさらに精製して、生成物をオフホワイト色固体として得た。固体をＤＣＭ（約２ｍｌ）に溶解させて、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．２７ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧除去して、７−［（２，３−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．０９２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、２４．５９％収率）を得た。

【0234】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７１．９６、３７４．９９、保持時間＝０．８３分（２分方法）。

【0235】

実施例１７
３−フェニル−７−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｅ１７）

【化53】

２，４，６−トリクロロ安息香酸（０．１６９ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４４ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンズトリアゾール（０．１１５ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中で１５分間攪拌した。３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、中間体３）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ、３回）、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗油とした。粗油をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより２回精製して、油を得た。精製された生成物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させて、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（５００μＬ）で処理した。溶媒を真空除去して、固体をジエチルエーテルで粉砕して、生成物３−フェニル−７−［（２，４，６−トリクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（０．０１８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、８．１２％収率）を得た

【0236】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６、４０８、保持時間＝１．７８分（５分方法）。

【0237】

実施例１８
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｅ１８）

【化54】

７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ、実施例１）およびＮＢＳ（１．８６９ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）中、１１０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間に分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。ブライン、ろ過または塩での飽和を用いて、非常に不良な乳濁液を得た（これは透明ではなかった）。酢酸エチルで反復抽出して（１０回）、有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで処理して、水を除去した。溶媒を真空濃縮して、残渣をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶解させて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して油とした。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｍ、勾配０〜１００％［１０％２Ｍ ＮＨ_３/ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液］／ＤＣＭ溶液で溶出）により精製して、生成物３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３．１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、７６％収率）をベージュ色発泡体として得た。この物質の試料０．１８０ｇをマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製してから、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させて、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍｌ）で処理した。溶媒を真空除去して、生成固体をジエチルエーテル中で粉砕して、３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（０．０９５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、２．１３５％収率）を得た。

【0238】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８、４１０、保持時間＝２．０５分（５分方法）。

【0239】

実施例１９
３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ１９）

【化55】

７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．１８１ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、実施例２）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶解させて、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、０．０９７ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を１％亜硫酸ナトリウム（ｗ／ｗ）含有水（１００ｍｌ）上にそそいで、酢酸エチル（５０ｍｌ）中に３回抽出した。併合抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物（０．３２３ｇ）を得た。粗生成物をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．１３５ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、６２．２％収率）を得た。

【0240】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６、４７８、４８０、保持時間＝２．９０分（５分方法）。

【0241】

実施例２０および２１
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，３−ジヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよび７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ２０およびＥ２１）

【化56】

７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．９８９ｇ、３ｍｍｏｌ、実施例１）およびＮＩＳ（０．８１０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中、室温で１６時間攪拌した。さらにＮＩＳ（０．３３７ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌をさらに２４時間継続した。溶媒を真空除去して、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および１％亜硫酸ナトリウム（ｗ／ｗ）含有水（５０ｍｌ）間に分配した。有機相を５０％ブライン（５０ｍｌ、３回）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮してガラスとして、これをヘキサン下で固体化して、黄色固体（１．６１ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、４０＋Ｍ、０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）により純化を試みたが、きれいな留分は得られなかった。溶媒を真空除去して、残渣をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ（各０．１００ｇを１２回注入）により精製した。

【0242】

実施例２０
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２，３−ジヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（８０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、４．５９％収率）を１〜３回の注入から得た。

【0243】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８１、５８３、保持時間＝２．７７分（５分方法）。

【0244】

実施例２１
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５８４ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ、４２．７％収率）を１〜１２回の注入から得た後、最初に得た固体をイソヘキサン中で粉砕して、ろ過してから、乾燥させた。

【0245】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６、４５８、保持時間＝１．９３分（５分方法）。

【0246】

実施例２２
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｅ２２）

【化57】

３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．３５９ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、実施例１８の遊離塩基）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１３５ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４６６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０６１７ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を水（１０．００ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）中、８０℃で５時間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、比重ヒドロマトリックスカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、１０ｇ）を通過させることによって乾燥させて、真空濃縮して粗油（０．４３０ｇ）とした。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、２５＋Ｍ、勾配０〜１００％［１０％Ｍ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液］／ＤＣＭ溶液で溶出）により精製して粗生成物（０．３１２ｇ）を得て、これをマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、生成物の遊離塩基を発泡体として得た。発泡体をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させて、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理した。溶媒を真空除去して、固体をジエチルエーテルで粉砕して、生成物７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．１５４ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、３８．１％収率）を得た。

【0247】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２４、４２６、保持時間＝１．８４分（５分方法）。

【0248】

実施例２３〜２５
上の実施例２２に記載した方法に類似した方法で、上の手順に用いた（４−フルオロフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸と置き換えることにより、下表（表２）にまとめた化合物を調製した。化合物は、遊離塩基または単離物として、標準的な手順を用いて（例えば実施例１７を参照）、酸性塩、例えばＨＣｌ塩として調製できるであろう。使用したボロン酸はすべて購入することもできるし、化学文献に既に記載されている経路を用いて調製することもできる。

【表2】

【0249】

実施例２６
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ２６）

【化58】

３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、実施例１９）、フェニルボロン酸（０．０３８４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０１４７ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍＬ）を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍＬ）／水（５．００ｍＬ）混合物中で１００℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄して、ヒドロマトリックスカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、１０ｇ）を介して乾燥させた。ろ液を濃縮して油として、これをマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、イソヘキサン中で粉砕後、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．０５１ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、５１．３％収率）を得た。

【0250】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７４、４７６、保持時間＝３．０４分（５分方法）。

【0251】

実施例２７
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｅ２７）

【化59】

３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．２０４ｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例１８の遊離塩基）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させて、トリメチルボロキシン（０．０８４ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０４ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間加熱した。混合物を水（１００ｍｌ）上にそそいで、酢酸エチル（５０ｍｌ）に３回抽出した。併合抽出物を水（５０ｍｌ、３回）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して暗色油（０．３３６ｇ）とした。油をＭＤＡＰにより精製して、ガラスを得て、これをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させて、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）で処理した。溶媒を真空除去して、生成固体をジエチルエーテル中で粉砕して、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、２６．３％収率）を得た。

【0252】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４４、３４６、保持時間＝１．２４分（５分方法）。

【0253】

実施例２８
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｅ２８）

【化60】

７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．３３０ｇ、１ｍｍｏｌ、実施例１）、１−ブロモ−２−メチルベンゼン（０．１３２ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０２６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３４２ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）をアルゴン下で懸濁させた。混合物を３回脱気して、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空除去して、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間に分配した。水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出して、併合有機抽出物を水（５０ｍｌ、３回）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗油とした。粗油をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、遊離塩基を得て、これをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させて、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。溶媒を真空除去して、固体をジエチルエーテルで粉砕して、７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．０２７ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、５．９２％収率）を得た。

【0254】

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０、４２２、保持時間＝１．８５分（５分方法）。

【0255】

実施例２９
２，３−ジクロロ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ２９）

【化61】

３−クロロ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ４４）（３００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１３３ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、ＲＴで１６時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣をＭＤＡＰにより精製して、所望の生成物２１８ｍｇを得た。

【0256】

ＬＣ／ＭＳ＝３６３／３６５／３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝１．０４分（２分方法）。

【0257】

実施例３０
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３０）

【化62】

７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ２１）（３００ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶解させて、ＮＢＳ（２００ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣をＭＤＡＰ（高ｐＨ方法）により精製して、所望の生成物２１０ｍｇを得た。

【0258】

ＬＣ／ＭＳ＝３５８／３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．７４分（２分方法）。

【0259】

実施例３１
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３１）

【化63】

７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３１）は以下の２経路のいずれかを用いて調製できる：

【0260】

１）３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ１８）（６２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１３．８２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５６７ｍｇ、６．９８μｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（７．７４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１３９６μｌ）の混合物を、混合物中にアルゴン流を通気することにより脱気して（計１０分）、続いて混合物を１００℃に３時間加熱した。この時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（約３０ｍｌ）で希釈して、水（約１０ｍｌ）で２回洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、減圧下でろ過および濃縮して、褐色油を得た。残渣をクロマトグラフ［ＳｉＯ_２、０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液］にかけて、所望の生成物のオフホワイト色固体１２ｍｇを得た。

【0261】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２４．９２（０．８９分目）（２分実行）。

【0262】

２）３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ１８）（１２０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（Ｉ１６）（１１４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（９７９μｌ）の混合物をアルゴン流下で超音波処理により１０分間脱気後、パラジウムテトラキス（５０．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加して、それに１４０℃で１時間マイクロ波を照射してから、さらに１時間加熱した。パラジウムテトラキス（５０．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をさらに１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したことが示された（開始臭化物の質量イオンなし）。それを５ｇＳＣＸに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、２Ｍ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。単離した物質は不純物であり、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、１２＋Ｍカートリッジ）（勾配０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）により精製して、生成物質（７０ｍｇ）をＭＤＡＰによりさらに精製して、所望の生成物１５ｍｇを白色固体として得た。

【0263】

ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２５、保持時間＝０．８１分（２分実行）。

【0264】

実施例３２
３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３２）

【化64】

７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ２２）（１８１ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶解させて、ＮＢＳ（９７ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をＲＴで１６時間攪拌した。混合物を１％亜硫酸ナトリウム（ｗ／ｗ）含有水（１００ｍｌ）上にそそいで、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。併合抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＭＤＡＰにより精製して、所望の生成物１３５ｍｇを得た。

【0265】

ＬＣ／ＭＳ＝４７６／４７８／４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝２．９０分（５分）。

【0266】

実施例３３
３−ブロモ−２−クロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３３）

【化65】

３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ１８）（４０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）に溶解させて、ＮＣＳ（１４７ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで２４時間攪拌した。溶媒を真空除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、２５ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により精製して、粗生成物を得た。これをＭＤＡＰによりさらに精製して、所望の生成物２１５ｍｇを得た。

【0267】

ＬＣ／ＭＳ＝４４２／４４４／４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝１．０６分（２分方法）。

【0268】

実施例３４
２−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３４）

【化66】

７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ２２）（４２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）に溶解させて、これにＮＢＳ（１９６ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＲＴで２４時間攪拌して、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、２５ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により精製して、粗生成物を得た。これをＭＤＡＰによりさらに精製して、きれいな所望の生成物２３０ｍｇを得た。

【0269】

ＬＣ／ＭＳ＝５０２／５０４／５０６（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝１．１５分（２分方法）。

【0270】

実施例３５
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３５）

【化67】

３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１４）（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（１０００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中でスラリーにして、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（２６７ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーをＲＴで２４時間攪拌し、それから樹脂をろ過して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１０ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により精製して、生成物４２８ｍｇを得た。

【0271】

ＬＣ／ＭＳ＝４９２／４９４（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝１．１８分（２分方法）。

【0272】

実施例３６
７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３６）

【化68】

３−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１４）（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（１．０００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中でスラリーにして、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１５４ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーをＲＴで２４時間攪拌し、それから樹脂をろ過して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１０ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により精製して、生成物４０２ｍｇを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１０ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）によりさらに精製して、生成物３０３ｍｇを得た。

【0273】

ＬＣ／ＭＳ＝４５６／４５８／４６０（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝１．１７分（２分方法）。

【0274】

実施例３７
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３７）

【化69】

３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３０）（１０８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．１４２ｍＬ、０．４５２ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍまたはＡｐｏｌｌｏから市販されている）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に懸濁させて、５分間脱気後、パラジウムテトラキス（５２．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加して、臭素付加した出発物質がＬＣＭＳにより観察されなくなるまで、マイクロ波条件下、１４０℃で１２０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を１２＋Ｍ ＳＰ４カラム上で精製して、イソ−Ｈｅｘ（３ＣＶ）〜１００％ＥｔＯＡｃ（２０ＣＶ）で溶出した。次いでＤＣＭ（３ＣＶ）〜１０％２Ｍ ＮＨ_３/ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（１２ＣＶ）で溶出した。溶媒を蒸発させて黄色ゴムを得て、これをＭＤＡＰによりさらに精製して、所望の留分を単離して、溶媒を蒸発させて、所望の生成物のオフホワイト色発泡体４３ｍｇを得た。

【0275】

ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３５７．８６／３５９．８５（０．６０分目）（２分実行）。

【0276】

実施例３８
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３８）

【化70】

３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１５）（１２５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．１４５ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に懸濁させて、５分間脱気後、パラジウムテトラキス（１７．６８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加して、マイクロ波条件下、１４０℃で１８０分間加熱した。溶媒を蒸発除去して、残渣を１２＋Ｍ ＳＰ４カラム上で精製して、ＤＣＭ（３ＣＶ）〜１０％２Ｍ ＮＨ_３/ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（１２ＣＶ）で溶出した。所望の留分を回収して、溶媒を蒸発させて黄色ゴムを得て、これをＭＤＡＰによりさらに精製した。留分を併合して、溶媒を蒸発させて、所望の生成物の黄色発泡体４５ｍｇを得た。

【0277】

ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．９５／４０９．８９（Ｍ＋Ｈ）（０．７４分目）（２分実行）。

【0278】

実施例３９
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３９）

【化71】

３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１５）（２０９ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．２４１ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｐｏｌｌｏまたはＦｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中に懸濁させて、５分間脱気後、パラジウムテトラキス（２９．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加して、マイクロ波条件下、１４０℃で６０分間加熱した。溶媒を蒸発除去して、黒色ゴムを得て、残渣を１２＋Ｍ ＳＰ４カラム上で精製して、ＤＣＭ（３ＣＶ）〜１０％２Ｍ ＮＨ_３/ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（１２ＣＶ）で溶出した。所望の留分を回収して、溶媒を蒸発させて黄色ゴムを得て、これをＭＤＡＰによりさらに精製した。留分を併合して、溶媒を蒸発させて、無色ゴムを得て、乾燥させてオフホワイト色発泡体を得て、Ｅｔ_２Ｏで粉砕して、化合物を溶解させて、再び乾燥させて、所望の生成物のオフホワイト色固体１１１ｍｇを得た。

【0279】

ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．０８（Ｍ＋Ｈ）（０．８７分目）（２分実行）。

【0280】

実施例４０
７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−３−（２−ピラジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ４０）

【化72】

３−ブロモ−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ３０）（１２０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（Ｉ１６）（１３０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１１１５μｌ）の混合物をアルゴン流下で超音波処理により１０分間脱気後、パラジウムテトラキス（５８．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加して、それに１４０℃で２時間マイクロ波を照射した。パラジウムテトラキス（５８．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をさらに１時間加熱した。粗生成物を５ｇＳＣＸに適用して、ＭｅＯＨで洗浄して、２Ｍ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液で溶出した。次いで生成物質をＭＤＡＰにより精製して、所望の生成物１７ｍｇをオフホワイト色固体として得た。

【0281】

ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７５、保持時間＝０．６９分（２分実行）。

【0282】

実施例４１
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（２−ピリミジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ４１）

【化73】

３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１５）（２００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２７１ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、例えばＭａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＡｎｉｃｈｅｍまたはＦｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販されている）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に懸濁させて、５分間脱気後、パラジウムテトラキス（２８．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加して、マイクロ波条件下、１４０℃で１８０分間加熱した。さらなる２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２７１ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を添加して、パラジウムテトラキス（２８．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および反応混合物をマイクロ波でさらに１５０分間加熱してから、ワークアップした。溶媒を蒸発させて、粗生成物の褐色ゴムを得た。２５＋Ｍカラム上で精製して、ＤＣＭ（３ＣＶ）〜１０％２Ｍ ＮＨ_３/ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（２０ＣＶ）で溶出した。所望の留分を回収して、溶媒を蒸発させて、黄色ゴムを得た。ＭＤＡＰによるさらなる精製を要した。所望の留分を単離して、溶媒を蒸発させて、所望の生成物の無色ゴム１１ｍｇをオフホワイト色固体として得た。

【0283】

ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．１５／４１０．１５（Ｍ＋Ｈ）（０．７８分目）（２分実行）。

【0284】

実施例４２
７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ４２）

【化74】

３−ブロモ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ１５）（２１８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）および４−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（２９９ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ、ＳｙｎｔｈｏｎｉｘまたはＢｅｐｈａｒｍから市販されている）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に懸濁させて、５分間脱気後、パラジウムテトラキス（３０．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加して、マイクロ波条件下、１４０℃で６０分間加熱した。溶媒を蒸発除去して、黒色ゴムを得て、残渣を２５＋Ｍ ＳＰ４カラム上で精製して、ＤＣＭ（３ＣＶ）〜５％２Ｍ ＮＨ_３/ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（１２ＣＶ）で溶出した。所望の留分を回収して、溶媒を蒸発させて、黄色の粘性発泡体を得た。ＭＤＡＰによりさらに精製して、留分を併合して、溶媒を蒸発させて、オフホワイト色発泡体を得て、４０℃で一晩乾燥させて、所望の生成物１３８ｍｇを得た。

【0285】

ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．０５／４１５．０５（Ｍ＋Ｈ）（０．７４分目）

【0286】

実施例４３
３−クロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ４３）

【化75】

３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ２０）（４５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（２８５５ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中でスラリーにして、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（７６３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーをＲＴで２４時間攪拌し、それから樹脂をろ過して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮して、物質９１１ｍｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１０ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により精製して粗生成物を得て、これをＭＤＡＰによりさらに精製して、所望の生成物３７３ｍｇを得た。

【0287】

ＬＣ／ＭＳ＝３６４／３６６／３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．８２分（２分方法）。

【0288】

実施例４４
３−クロロ−７−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ４４）

【化76】

３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ２０）（４５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（２８５５ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中でスラリーにして、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．４３９ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーをＲＴで２４時間攪拌し、それから樹脂をろ過して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空濃縮して粗生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ、１０ｇ、０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液）により精製して生成物を得てから、ＭＤＡＰ（高ｐＨ方法）により、きれいな所望の生成物３５０ｍｇを得た。

【0289】

ＬＣ／ＭＳ＝３３０／３３２／３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝０．７７分（２分方法）

【0290】

実施例４５
２，３−ジクロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ４５）

【化77】

３−クロロ−７−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｅ４３）（３００ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１２１ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、ＲＴで１６時間攪拌した。溶媒を真空濃縮して、残渣をＭＤＡＰにより精製して、所望の生成物１４５ｍｇを得た。

【0291】

ＬＣ／ＭＳ＝３９８／４００／４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋、保持時間＝１．０６分（２分方法）。

【0292】

マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ
適切な場合、以下の装置および条件を用いてマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣによる精製を実施した：

【0293】

ハードウェア
・Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
・Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
・Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
・Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
・Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
・Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
・Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＭＡＳＳ ＳＰＥＣＴＲＯＭＥＴＥＲ
・Ｇｉｌｓｏｎ ２０２ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
・Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ ｗａｓｔｅ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ

【0294】

ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ４版 ＳＰ２

【0295】

カラム
使用したカラムはＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、この寸法は１９ｍｍ×１００ｍｍ（小型）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大型）である。固定相粒径は５μｍである。

【0296】

溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
溶媒構成＝メタノール：水 ８０：２０
ニードル洗浄用溶媒＝メタノール

【0297】

方法
興味の化合物の分析保持時間に応じて５つの方法を使用した。実行時間は１３．５分であり、これは１０分勾配、その後の３．５分カラムフラッシュおよび再平衡化工程を含む。
大／小型１．０〜１．５＝５〜３０％Ｂ
大／小型１．５〜２．２＝１５〜５５％Ｂ
大／小型２．２〜２．９＝３０〜８５％Ｂ
大／小型２．９〜３．６＝５０〜９９％Ｂ
大／小型３．６〜５．０＝８０〜９９％Ｂ（６分、その後７．５分フラッシュおよび再平衡化）

【0298】

流速
上のすべての方法において流速は２０ｍｌ／分（小型）または４０ｍｌ／分（大型）のいずれかである。

【0299】

液体クロマトグラフィー／質量分析
液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）による上の実施例の分析は、下記に示す方法において示した装置および条件を用いて実施した：

【0300】

液体クロマトグラフィー−５分方法：
ギ酸一般的分析ＨＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ
ＨＰＬＣ分析をＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ内径３．５μｍ包装直径）上で摂氏３０度で実施した。

【0301】

使用した溶媒は以下であった：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液。
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液。

【表3】

【0302】

ＵＶ検出は波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均シグナルであり、質量スペクトルは質量分析計でスキャニングポジティブとネガティブのイオン化モード交互切り換えのエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。

【0303】

液体クロマトグラフィー−２分方法：
ギ酸一般的分析ＵＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ
ＵＰＬＣ分析をＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ内径１．７μｍ包装直径）上で摂氏４０度で実施した。

【0304】

使用した溶媒は以下であった：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液。
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液。

【表4】

【0305】

ＵＶ検出は波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均シグナルであり、質量スペクトルは質量分析計でスキャニングポジティブとネガティブのイオン化モード交互切り換えのエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。

【0306】

薬理的データ
本発明の化合物または塩は、以下の試験に従い、Ｐ２Ｘ７受容体におけるインビトロ生物学的活性について試験し得る。

【0307】

エチジウム蓄積アッセイ１
以下の組成のＮａＣｌアッセイ緩衝液を用いて試験を実施した：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−１−エタンスルホン酸］、５ｍＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、５．６ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、０．５ｍＭ ＣａＣｌ_２（ｐＨ７．４）。

【0308】

ヒト組換えＰ２Ｘ７受容体を安定的に発現するヒト胎児腎（ＨＥＫ）２９３細胞をポリ−Ｄ−リジン予備処置９６ウェルプレート内で１８〜２４時間増殖させた。（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングは米国特許第６，１３３，４３４号に記載されている。例えば実施例３を参照されたい）。細胞を３５０μｌアッセイ緩衝液で２回洗浄後、推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物を含むアッセイ緩衝液５０μｌを添加した。（最初に化合物を溶解するため、少量ジメチルスルホキシドが場合により使用され、この５０μｌ試験化合物試料中に存在する。）次いで細胞を室温（１９〜２１℃）で３０分間インキュベート後、ＡＴＰおよびエチジウム（１００μＭ最終アッセイ濃度）を添加した。ＡＴＰ濃度は受容体タイプのＥＣ_８０に近似するように選択し、ヒトＰ２Ｘ７受容体上の試験では１ｍＭであった。インキュベーションを８または１６分継続して、２５μｌの１．３Ｍショ糖（４ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストＲｅａｃｔｉｖｅ Ｂｌａｃｋ５（Ａｌｄｒｉｃｈ）含有）を添加して停止した。エチジウムの細胞蓄積は、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｌｕｏｒｏｃｏｕｎｔ（１４ Ｓｔａｔｉｏｎ Ｒｏａｄ， Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ， Ｒｅａｄｉｎｇ， Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ ＲＧ８ ７ＡＮ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）で、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ機器（６６０−６６５ Ｅｓｋｄａｌｅ Ｒｏａｄ， Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ， Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ ＲＧ４１ ５ＴＳ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）のＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ−ＩＩ ３８４からプレート下の蛍光（励起波長５３０ｎｍおよび発光波長６２０ｎｍ）を測定することにより決定した。ＡＴＰ反応をブロックするアンタゴニストｐＩＣ_５０値を、反復曲線適合技術を用いて決定した。

【0309】

エチジウム蓄積アッセイ２
以下の組成のＮａＣｌアッセイ緩衝液を用いて試験を実施した：１４０ｍＭ ＮａＣｌ（８．１８２ｇ／リットル）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（２．３８３ｇ／リットル）、５ｍＭ ＫＣｌ（０．４１７５ｇ／リットル）、１０ｍＭグルコース（１．８ｇ／リットル）、１ｍＭ ＣａＣｌ_２（０．５ｍｌの１Ｍ溶液／リットル）および５ｍＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（約４．５ｍｌの１Ｍ溶液にてｐＨを７．４に調節）；ＮａＣｌ緩衝液４９．６１ｍｌ中の１０ｍｇ／ｍｌ購入ストック３９５μＬの組成の臭化エチジウム溶液；ならびに３２ｍＭ ＡＴＰ溶液１．５６ｍｌ（水中で調製したＮａ塩）〜臭化エチジウム溶液２３．４４ｍｌの組成のＡＴＰ溶液。

【0310】

ヒト組換えＰ２Ｘ７受容体を安定的に発現するヒト胎児腎（ＨＥＫ）２９３細胞をポリ−Ｄ−リジン予備処置９６ウェルプレート内で３７℃で２４時間増殖させた。（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングは米国特許第６，１３３，４３４号に記載されている。例えば実施例３を参照されたい）。

【0311】

細胞をアッセイ緩衝液（１００μＬ）で洗浄後、アッセイ緩衝液２５μＬ、次いで推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物を含むアッセイ緩衝液２５μＬを添加した。次いで細胞を室温（１９〜２１℃）で３０分間インキュベート後、ＡＴＰ溶液（５０μＭ）を添加した。インキュベーションを１６分間継続して、２５μｌの１．２８Ｍショ糖（４ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストＲｅａｃｔｉｖｅ Ｂｌａｃｋ５（Ａｌｄｒｉｃｈ）含有）を添加して停止した。エチジウムの細胞蓄積は、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｌｕ Ｗａｌｌａｃ製ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｉａ Ｔｉｅｐｏｌｏ， ２４， −２００５２ Ｍｏｎｚａ， Ｉｔａｌｙ）でプレート下の蛍光（励起波長５３５ｎｍおよび発光波長６２０ｎｍ）を測定することにより決定した。ＡＴＰ反応ブロッキングのアンタゴニストｐＩＣ_５０値を、反復曲線適合技術を用いて決定した。ＡＴＰ反応をブロックするアンタゴニストｐＩＣ_５０値を、反復曲線適合技術を用いて決定した。

【0312】

蛍光造影プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）Ｃａアッセイ
以下の組成のＮａＣｌアッセイ緩衝液を用いてヒトＰ２Ｘ７試験を実施した：１３７ｍＭ ＮａＣｌ；２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−１−エタンスルホン酸］；５．３７ｍＭ ＫＣｌ；４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ_３；１ｍＭ ＣａＣｌ_２；０．５ｍＭ ＭｇＳＯ_４；および１ｇ／ＬのＤ−グルコース（ｐＨ７．４）。

【0313】

ヒト組換えＰ２Ｘ７受容体を安定的に発現するヒト胎児腎（ＨＥＫ）２９３細胞をポリ−Ｄ−リジン予備処置３８４ウェルプレート内で室温で２４時間増殖させた（ウェル底の細胞の均質層増殖に十分な時間）。あるいは、ヒトＰ２Ｘ７受容体をコードする遺伝子を送達するために改変バキュロウイルス（ＢａｃＭａｍ）ベクターで導入した（すなわちヒト組換えＰ２Ｘ７受容体を一過性発現している）ヒト骨肉腫（Ｕ−２ＯＳ）細胞（市販されている）を、ウェルプレートをポリ−Ｄ−リジンで前処理しなかった点を除きＨＥＫ２９３細胞と実質的に同一条件で増殖させた。（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングは米国特許第６，１３３，４３４号に記載されている。例えば実施例３を参照されたい）。細胞をアッセイ緩衝液８０μｌで３回洗浄して、２μＭ Ｆｌｕｏ４ ＡＭ［４−（６−アセトキシメトキシ−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−９−キサンテニル）−４′−メチル−２，２′−（エチレンジオキシ）ジアニリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸テトラキス（アセトキシメチル）エステル］、Ｃａ^２＋感受性、細胞浸透性、蛍光染料（Ｔｅｆ Ｌａｂｓ． Ｉｎｃ．， ９４１５ Ｃａｐｉｔｏｌ Ｖｉｅｗ Ｄｒｉｖｅ， Ａｕｓｔｉｎ， ＴＸ ７８７４７， ＵＳＡ）を３７℃で１時間負荷して、再び３回洗浄して（８０μｌで３回）、緩衝液３０μｌで静置後、推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物を含む１０μｌアッセイ緩衝液を添加した（化合物は選択した最終アッセイ濃度の４倍で添加）。推定Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト化合物の溶液の作製は、（ｉ）化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて、ＤＭＳＯ中の原液を最終アッセイ濃度の２００倍で作製する、（ｉｉ）ＤＭＳＯ中の化合物の原液１μｌをアッセイ緩衝液５０μｌと混合して最終アッセイ濃度の約４倍の溶液を作製する、ことにより行った。次いで最終アッセイ濃度のＢｚＡＴＰ６０μＭを作製するなどのために、（オンライン、ＦＬＩＰＲ３８４またはＦＬＩＰＲ３機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， １３１１ Ｏｒｌｅａｎｓ Ｄｒｉｖｅ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ ９４０８９−１１３６， ＵＳＡ）により）室温で細胞を３０分間インキュベート後、ベンゾイルベンゾイル−ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）を含むアッセイ緩衝液１０μｌを添加した（ＢｚＡＴＰはこの最終濃度の５倍で添加した）。ＢｚＡＴＰ濃度は、受容体タイプのＥＣ_８０に近似するように選択した。インキュベーションおよびリーディングを９０秒間継続して、ＦＬＩＰＲ電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラでプレート下の蛍光（励起波長４８８ｎｍおよび発光波長５１６ｎｍ）を測定することにより細胞内カルシウム上昇を決定した。ＢｚＡＴＰ反応ブロッキングのアンタゴニストｐＩＣ_５０値を、反復曲線適合技術を用いて決定した。

【0314】

ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性のための上記ＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイ（またはその微修正版）において、実施例１〜１４、１７〜２７、３０、３３、３４の化合物のｐＩＣ_５０値はＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイまたはその微修正版において約４．８であることを見出した。

【0315】

実施例１〜１５、１７〜２８、３０〜３４の化合物のヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性をエチジウム蓄積アッセイ（またはそれらの微修正版）において試験し、エチジウム蓄積アッセイまたはその微修正版においてこれらのｐＩＣ_５０値は（しばしば、複数の測定値の平均として）約６．１〜約８．６であることを見出した。
得られた結果を下表に示す（＃印は６．０以上のｐＩＣ_５０値を示し、^＊印は６．３以上のｐＩＣ_５０値を示し、^＊＊印は７．０以上のｐＩＣ_５０値を示し、^＊＊＊印は８．０以上のｐＩＣ_５０値を示す）。

【表5】