特許 5718252 修飾ナトリウムモンモリロナイト、その調製方法及び使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5718252

(24)【登録日】2015年3月27日

(45)【発行日】2015年5月13日

(54)【発明の名称】修飾ナトリウムモンモリロナイト、その調製方法及び使用

(51)【国際特許分類】

   C01B 33/40 20060101AFI20150423BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 5/16 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20150423BHJP

   A61K 33/06 20060101ALI20150423BHJP

【ＦＩ】

   C01B33/40

   A61P1/04

   A61P1/12

   A61P1/16

   A61P5/16

   A61P13/12

   A61P1/02

   A61P17/00

   A61P31/04

   A61K33/06

【請求項の数】24

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2011-544776(P2011-544776)

(86)(22)【出願日】2010年1月8日

(65)【公表番号】特表2012-514571(P2012-514571A)

(43)【公表日】2012年6月28日

(86)【国際出願番号】CN2010000032

(87)【国際公開番号】WO2010078833

(87)【国際公開日】20100715

【審査請求日】2011年9月8日

(31)【優先権主張番号】200910001369.3

(32)【優先日】2009年1月8日

(33)【優先権主張国】CN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】511165810

【氏名又は名称】浙江海力生製薬有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110000176

【氏名又は名称】一色国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】鄭 海輝

(72)【発明者】

【氏名】呂 光烈

(72)【発明者】

【氏名】夏 志国

(72)【発明者】

【氏名】徐 年

(72)【発明者】

【氏名】楽 盛

(72)【発明者】

【氏名】馬 忠朝

(72)【発明者】

【氏名】遅 玉峰

(72)【発明者】

【氏名】陳 文波

(72)【発明者】

【氏名】陳 積馨

【審査官】 佐藤 哲

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０５１４２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭６３−０５０３１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５１９２７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−１９４７２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−０７０２２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１３３２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−２７７１０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０５−１５６１１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６３−３１４２５０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０１Ｂ ３３／２０ − ３９／５４

Ａ６１Ｋ ３３／０６

Ａ６１Ｐ １／００ − ４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｎａ⁺含有量が、Ｎａ₂Ｏとして計算した場合に、２％以上であって、
１）９０％以上の純度を有するモンモリロナイトと０．１〜１０mol/Lの酸とを１：１〜１００の重量比で混合し、続いてモンモリロナイトの重量に基づいて０．０５〜３．５％の分散剤を加えた後に、混合物を加熱することによって酸を除去し、洗うことによって、修飾水素モンモリロナイトの液体分散体を得る工程；および、
２）１）において得られた修飾水素モンモリロナイトの液体分散体の固形分を０．５〜１０％に調整した後に、モンモリロナイトをナトリウム修飾に付すために、ナトリウム修飾剤をモンモリロナイトのカチオン交換能以上の量で加える工程、
を含む方法により調製する、修飾ナトリウムモンモリロナイト。

【請求項2】

修飾ナトリウムモンモリロナイトの粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるｄ₀₀₂ピークに対応するｄ値が、６．００Å〜６．５Åである、請求項１に記載の修飾ナトリウムモンモリロナイト。

【請求項3】

修飾ナトリウムモンモリロナイトの純度が、９９％以上である、請求項１に記載の修飾ナトリウムモンモリロナイト。

【請求項4】

Ｃａ²⁺含有量が、ＣａＯとして計算した場合に、０．５％以下である、請求項１に記載の修飾ナトリウムモンモリロナイト。

【請求項5】

修飾ナトリウムモンモリロナイト１ｇ当たりの硫酸ストリキニーネの吸着量が、０．５０〜０．６０ｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の修飾ナトリウムモンモリロナイト。

【請求項6】

修飾ナトリウムモンモリロナイトにおける重金属の含有量が、１０ppm以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の修飾ナトリウムモンモリロナイト。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の修飾ナトリウムモンモリロナイトの調製方法であって、
１）９０％以上の純度を有するモンモリロナイトと０．１〜１０mol/Lの酸とを１：１〜１００の重量比で混合し、続いてモンモリロナイトの重量に基づいて０．０５〜３．５％の分散剤を加えた後に、混合物を加熱することによって酸を除去し、洗うことによって、修飾水素モンモリロナイトの液体分散体を得る工程；および、
２）１）において得られた修飾水素モンモリロナイトの液体分散体の固形分を０．５〜１０％に調整した後に、モンモリロナイトをナトリウム修飾に付すために、ナトリウム修飾剤をモンモリロナイトのカチオン交換能以上の量で加える工程、
を含む方法。

【請求項8】

モンモリロナイトの純度が、９５％以上である、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

分散剤が、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、ジメタリン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎａ₂ＨＰＯ₄、ＮａＣｌ、ＮａＦ、尿素、ＮａＨ₂ＰＯ₄、アンモニア水、硫酸ナトリウム、塩酸、酢酸及びシュウ酸からなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意の組み合わせである、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

使用される分散剤の量が、使用されるモンモリロナイトの量に基づいて、０．２５〜２．０％である、請求項７に記載の方法。

【請求項11】

工程２）における修飾水素モンモリロナイト分散体の固形分が、３〜６％である、請求項７に記載の方法。

【請求項12】

使用されるナトリウム修飾剤の量が、モンモリロナイトのカチオン交換能よりも、２〜６％過剰である、請求項７に記載の方法。

【請求項13】

ナトリウム修飾の後に得られたスラリーを、洗浄及び濃縮する工程を更に含む、請求項７に記載の方法。

【請求項14】

固形分が０．５〜６０％である請求項１〜６のいずれか１項に記載の修飾ナトリウムモンモリロナイトの水溶液を調製する工程；適切な装置を用い、高速剪断作用によって水溶液を分散及び均質化する工程；乾燥する工程；及び、微粉砕する工程を含む、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを調製する方法。

【請求項15】

請求項１４に記載の方法により調製される修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト。

【請求項16】

粒径が、０．４μm以下である、請求項１５に記載の修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト。

【請求項17】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の修飾ナトリウムモンモリロナイト又は請求項１５若しくは１６に記載の修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト、及び、薬学的に許容される担体から構成される、消化管疾患を治療するための医薬組成物。

【請求項18】

消化管疾患が、消化管潰瘍、下痢及び胃炎からなる群より選択され、胃炎が慢性胃炎である、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の修飾ナトリウムモンモリロナイト又は請求項１５若しくは１６に記載の修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用。

【請求項20】

薬剤が、消化管疾患を予防及び／又は治療するための薬剤である、請求項１９に記載の使用。

【請求項21】

消化管疾患が、胃炎又は急性若しくは慢性下痢疾患である、請求項２０に記載の使用。

【請求項22】

薬剤が、ビスマスクエン酸カリウムの生体付着性処方剤である、請求項２０に記載の使用。

【請求項23】

薬剤が、甲状腺機能亢進症、慢性腎不全、口臭症、皮膚病、ヘリコバクター・ピロリの感染により引き起こされる胃腸管疾患又はエタノール誘因性肝損傷を予防及び／又は治療するための薬剤である、請求項１９に記載の使用。

【請求項24】

建設材料、農薬及び肥料の担体、飼料添加剤、飼料解毒剤、工業用触媒、工業用担体、吸着剤、医療用補助剤又は食物用補助剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の修飾ナトリウムモンモリロナイト、又は、請求項１５若しくは１６に記載の修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、修飾ナトリウムモンモリロナイトを調製する方法、並びに、このような方法により調製される修飾ナトリウムモンモリロナイト及びその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

中国特許出願である、特許文献１及び特許文献２、特許文献３及び特許文献４（特許文献５）、特許文献６、並びに、特許文献７は、それぞれ、「モンモリロナイトの精製方法、精製モンモリロナイト及びその組成物」、「修飾モンモリロナイト、その調製方法及び使用」、「薬剤及びその薬学的組み合わせの製造におけるナノモンモリロナイトの使用」、及び、「電気泳動によるモンモリロナイトの精製方法、このような方法により調製されるモンモリロナイト及びその使用」を開示する。これらの特許出願は、それぞれ、モンモリロナイトの微細構造及び性能を改善するため、その品質を向上させるため及びベントナイトの適用分野を拡大するため、特にモンモリロナイトの医療用途を有意に拡大し、その治療効果を向上させるために、精製、修飾、ナノ処理又は電気泳動の方法を使用して、ベントナイトにおける不純物を除去する。しかし、モンモリロナイトは、より良好な効果を生じるためにその品質及び微細構造に関して更なる改善が必要である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】中国特許出願２００６１００５４６３２．１号

【特許文献2】国際公開公報ＷＯ２００７０９０３５５Ａ

【特許文献3】中国特許出願２００６１００５５１１７．５号

【特許文献4】中国特許出願２００６８００２８２４７．８号

【特許文献5】国際公開公報ＷＯ２００７０５１４２７Ａ

【特許文献6】中国特許出願２００６１０００５６８５．４号

【特許文献7】中国特許出願２００８１０１０９６８２４号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明の一つの目的は、修飾ナトリウムモンモリロナイトにおけるＮａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）が２％以上、好ましくは３％以上、より好ましくは４％以上、最も好ましくは５％以上であることを特徴とする、新たな種類の修飾ナトリウムモンモリロナイトを提供することである。

【0005】

本発明の別の目的は、修飾ナトリウムモンモリロナイトを調製する方法であって、
１）９０％以上の純度を有するモンモリロナイトを、モンモリロナイトの酸性化又は酸処理のために、０．１〜１０mol/Lの酸と１：１〜１００の重量比で混合し、続いてモンモリロナイトの重量に基づいて０．０５〜３．５％の分散剤を加えた後に、混合物を加熱することによって酸を除去し、洗うことによって、修飾水素モンモリロナイトの液体分散体を得る工程；および、
２）１）において得られた修飾水素モンモリロナイトの液体分散体の固形分を０．５〜１０％に調整した後に、モンモリロナイトをナトリウム修飾に付すために、ナトリウム修飾剤をモンモリロナイトのカチオン交換能以上の量で加える工程
を含む方法を提供することである。

【0006】

本発明の別の目的は、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトにおけるＮａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）が２％以上、好ましくは３％以上、より好ましくは４％以上、最も好ましくは５％以上であることを特徴とする、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを提供することである。

【0007】

本発明の別の目的は、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを調製する方法であって、以下の工程：固形分が０．５〜６０％である本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトの水溶液を調製する工程；例えば高速剪断機、高速分散機、ボールミル又は高圧ホモジナイザーによる、高速剪断作用によって水溶液を分散及び均質化する工程；乾燥する工程；及び、微粉砕する工程、を含む方法を提供することである。

【0008】

本発明は、また、薬剤の製造における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用に関する。

【0009】

加えて、本発明は、消化管疾患の予防及び治療ための修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト、並びに、それを含む医薬組成物の使用に関する。

【0010】

本発明は、また、医薬品又は食物の補助剤の製造における、及び、石油産業、建設、農薬、肥料などの分野における、修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用に関する。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】実施例１において調製された修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図2】実施例２において調製された修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−２の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図3】実施例３において調製された修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−３の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図4】実施例４において調製された修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−４の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図5】実施例５において調製された修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−５の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図6】実施例６において調製された修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−６の粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図7】中国特許出願第２００６８００２８２４７．８号に開示された方法により調製された、修飾ナトリウムモンモリロナイトＡの粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図8】天然のナトリウムモンモリロナイトの粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図9】中国特許出願第２００６８００２８２４７．８号に開示された方法により調製された、修飾カルシウムモンモリロナイトの粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図10】天然のカルシウムモンモリロナイトの粉末Ｘ線回折スペクトルである。

【図11】ラット前庭部胃炎度数に対するそれぞれの実験試料の効果である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明の一つの目的は、Ｎａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）が２％以上、好ましくは３％以上、より好ましくは４％以上、最も好ましくは５％以上であることを特徴とする、新たな種類の修飾ナトリウムモンモリロナイトを提供することである。

【0013】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトの粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるｄ_００２ピークに対応するｄ値は、５．５０Å〜７．００Å、好ましくは５．７５Å〜６．７５Å、より好ましくは６．００Å〜６．５Å、最も好ましくは６．２５Åである。

【0014】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトにおけるＣａ^２＋含有量（ＣａＯとして計算）は、１％以下、好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．１％以下、最も好ましくは０．０５％以下である。

【0015】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトのチキソトロープ指数は、１以上、好ましくは２以上、より好ましくは３以上、最も好ましくは４以上である。

【0016】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトの純度は、９７％以上、好ましくは９８％以上、より好ましくは９９％以上、最も好ましくは９９．５％以上である。

【0017】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトのカチオン交換能（Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｃａｐａｃｉｔｙ，ＣＥＣ）は、９０〜１５０mmol／１００ｇ、好ましくは１００〜１４５mmol／１００ｇ、より好ましくは１１０〜１４０mmol／１００ｇ、最も好ましくは１１５〜１３５mmol／１００ｇである。

【0018】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトの膨潤能は、７．０ml/g以上、好ましくは９．０ml/g以上、より好ましくは１０．０ml/g以上、最も好ましくは１２．０ml/g以上である。

【0019】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトの１グラムあたりの硫酸ストリキニーネの吸着量は、０．３０〜０．７５ｇ、好ましくは０．４０〜０．７０ｇ、より好ましくは０．４５〜０．６５ｇ、最も好ましくは０．５０〜０．６０ｇである。

【0020】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトにおける重金属の含有量は、１０ppm以下、好ましくは７ppm以下、より好ましくは５ppm以下、最も好ましくは３〜４ppm以下である。

【0021】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトの不純物レベルは、３％以下、好ましくは２％以下、より好ましくは１％以下、最も好ましくは０．５％以下である。

【0022】

例示的な実施態様において、本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトは、以下の工程によって調製される：原料としての精製モンモリロナイトを、数回、酸性化及び洗浄する。これによって、モンモリロナイトは、イオン層の間のカチオン（すなわち、カルシウムイオン、水素イオン又はマグネシウムイオン）および酸可溶性不純物が効果的に除去され、修飾水素モンモリロナイトを与える。同時に、モンモリロナイトの積層を開放して、厚さを減少させることによって、モンモリロナイト層に埋め込まれていたα石英を露出させ、物理的手段により除去して、精製修飾水素モンモリロナイトを得る；次に、修飾水素モンモリロナイトをナトリウム修飾に付して、修飾ナトリウムモンモリロナイトを得る。続いて、修飾ナトリウムモンモリロナイトの良好な懸濁性、及び、修飾モンモリロナイトと非修飾モンモリロナイトとの比重における大きな差を利用して、洗浄（膜分離技術）によって塩基可溶性不純物を除去する。

【0023】

本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトは、より適切な微細構造、より良好な性能及び品質、層間の高いＮａ^＋含有量、より良好な治療効果、並びにより広範囲な治療用途を有する。天然ナトリウムモンモリロナイト、天然カルシウムモンモリロナイト（Smectaなど）、並びに、ＣＮ２００６１００５５１１７．５及びＣＮ２００６８００２８２４７．８（ＷＯ２００７０５１４２７Ａ）により調製される修飾ナトリウムモンモリロナイトと比較して、本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトは、以下の特性を有する：
１．本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトは、より高い純度、より低い不純物含有量、より大きなカチオン交換能、層間のより有意に高いＮａ^＋含有量及びより良好な水素膨張特性を有する。
２．本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトは、より薄い構造単位層の積層を有し、したがってより良好な懸濁性、分散性及びチキソトロピー、並びに、有意なゲル化特性を有する。例えば、本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトは、人工胃液及び人工腸液において、網状構造及びチキソトロピーを有するゲル様物質を形成することができる。

【0024】

本発明は、修飾ナトリウムモンモリロナイトの調製方法であって、
１）９０％以上の純度を有するモンモリロナイトと、０．１〜１０mol/Lの酸とを１：１〜１００の重量比で混合することによって、酸性化又は酸処理を行い、続いて、モンモリロナイトの重量に基づいて０．０５〜３．５％の分散剤を加えた後に、混合物を加熱することによって酸を除去し、洗うことによって、修飾水素モンモリロナイトの液体分散体を得る工程；および、
２）１）において得られた修飾水素モンモリロナイトの液体分散体の固形分を０．５〜１０％に調整した後に、モンモリロナイトをナトリウム修飾に付すために、ナトリウム修飾剤をモンモリロナイトのカチオン交換能以上の量で加える工程、
を含む方法を提供する。

【0025】

本明細書において、９０％以上の純度を有するモンモリロナイトは、精製モンモリロナイトとも記載され、又は、当該技術において、「高純度モンモリロナイト」若しくは「高品質モンモリロナイト」とも記載される。これらは、ＣＮ２００６１００５４６３２．１、ＷＯ２００７０９０３５５Ａ、ＣＮ２００６１００５５１１７．５及びＣＮ２００６８００２８２４７．８（ＷＯ２００７０５１４２７Ａ）に開示されているような精製方法によって、精製され調製される精製モンモリロナイトを意味する。シリカ不純物の量が少ない精製モンモリロナイトが、本発明の出発原料として好ましく使用されることによって、ケイ酸塩粘土以外の鉱物不純物が後の手順に入り込むことを効果的に防止し、したがって、修飾ナトリウムモンモリロナイトの品質が改善される。

【0026】

本発明の「修飾ナトリウムモンモリロナイト」は、ナトリウム修飾に付された精製モンモリロナイトを意味する。

【0027】

本明細書において、「カチオン交換能」（すなわち、ＣＥＣ）は、モンモリロナイトが、交換性塩ラジカル及び交換性水素を含むカチオンを、吸着及び交換できる程度（mmol／１００kg）として定義される。本発明において、カチオン交換能（ＣＥＣ）は、コバルトヘキサアミン塩化物イオン交換法により決定される。すなわち、交換性カチオンとして〔Ｃｏ（ＮＨ_３）_６〕^３＋を使用して、モンモリロナイトのカチオン交換能が決定される。この方法は、以下の通りである：モンモリロナイト試料を粉砕して、３００メッシュに通し、次に６０℃で３時間乾燥して、更なる使用のために保存する；得られたモンモリロナイト試料を、特定量の０．０２５mol/L 〔Ｃｏ（ＮＨ_３）_６〕Ｃｌ_３溶液と混合した後に、得られた混合物をｐＨ７〜８に調整し、振とうにより均質化する；イオン交換が平衡状態に達した後、混合物の吸光度を４７４．０nmで測定する；イオン交換後の対応する濃度Ｃを、イオン交換後の混合物とイオン交換前の混合物との吸光度の差（ΔＡ）から計算する；モンモリロナイトのカチオン交換能を、式：ＣＥＣ＝３００ＣＶ／Ｗによって計算する。ここで、Ｖはイオン交換に使用される溶液の体積であり、Ｗは試料の重量である。本明細書において、モンモリロナイトのＣａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋含有量は、プラズマ発光分光分析法により測定される。上記に記述された方法に、限定されることはない。

【0028】

本明細書において使用される百分率の値は、特に指定のない限り重量％を意味する。

【0029】

本発明の好ましい実施態様において、精製モンモリロナイトは、精製ナトリウムモンモリロナイト、精製ナトリウムカルシウムモンモリロナイト、精製水素モンモリロナイト、精製マグネシウムモンモリロナイト、天然ナトリウムモンモリロナイト及び精製カルシウムモンモリロナイトからなる群より選択される任意のもの、又は、これらの任意の組み合わせである。精製モンモリロナイトの純度は、９３％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上である。

【0030】

本発明の好ましい実施態様において、酸は、無機酸及び有機酸からなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意の組み合わせである。無機酸には、一酸、二酸又は三酸が含まれるが、これらに限定されない。一酸は、塩酸、硝酸、臭化水素酸及びフッ化水素酸からなる群より選択される。二酸は、硫酸及びスルホン酸からなる群より選択される。三酸は、リン酸からなる群より選択される。無機酸は、好ましくは一酸、最も好ましくは塩酸又は硝酸である。有機酸には、ヒドロキシル酸、ケト酸又はアルファ−ヒドロキシル酸又はこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。有機酸は、好ましくは、酢酸、シュウ酸、クエン酸、コハク酸、ギ酸、プロパン酸、酪酸、プロパン二酸、ブタン二酸、ピルビン酸、グルタミン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、イタコン酸、アスコルビン酸、フマル酸及びα−ケトグルタル酸からなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意の組み合わせであり、より好ましくは、酢酸、シュウ酸、クエン酸、コハク酸、プロパン酸、酪酸、ブタン二酸及びプロパン二酸からなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意の組み合わせである。酸の濃度は、０．５〜８mol/L、好ましくは０．８〜６mol/L、より好ましくは１〜５mol/L、最も好ましくは２〜４mol/Lであることができる。

【0031】

幾つかの実施態様において、酸における無機酸と有機酸のモル比は、５〜１５０：５〜２００、好ましくは１０〜１２０：１０〜１５０、より好ましくは２０〜１００：２０〜１２０、最も好ましくは３０〜８０：３０〜１００である。

【0032】

本発明の幾つかの実施態様において、モンモリロナイトと酸との質量比は、１：２〜５０、好ましくは１：２．５〜２５、より好ましくは１：３〜１０である。

【0033】

本発明の幾つかの実施態様において、工程１）の酸性化又は酸処理は、数回、好ましくは１〜１０回、より好ましくは２〜８回、さらにより好ましくは３〜６回、最も好ましくは４〜５回行うことができる。酸は、好ましくは遠心分離又は濾過により除去される。

【0034】

本発明において使用される「分散剤」は、当該技術において、「選鉱剤」、「高純度剤」又は「高純度処理剤」とも記載される。

【0035】

本発明の幾つかの実施態様において、分散剤は、ヘキサメタリン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、ジメタリン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アンモニア水、ピロリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、アクリル酸、アクリル酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＮａＣｌ、ＮａＦ、 硫酸ナトリウム、シリカゾル、尿素、ポリソルベート、塩酸、酢酸及びシュウ酸からなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意の組み合わせであり、好ましくは、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、ジメタリン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＣｌ、ＮａＦ、尿素、ＮａＨ_２ＰＯ_４、アンモニア水、硫酸ナトリウム、塩酸、酢酸及びシュウ酸からなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意の組み合わせである。

【0036】

本発明の好ましい実施態様において、使用される分散剤の量は、使用される精製モンモリロナイトの量に基づいて、０．０５〜３．０％、好ましくは０．１５〜２．５％、より好ましくは０．２５〜２．０％、最も好ましくは０．３５〜１．５％である。

【0037】

本発明の幾つかの実施態様において、工程１）における加熱の時間は、０．５〜１００時間、好ましくは２〜７０時間、より好ましくは３〜４０時間、最も好ましくは５〜２０時間である。

【0038】

本発明の幾つかの実施態様において、工程１）における加熱の温度は、３０〜１００℃、好ましくは４０〜９５℃、より好ましくは５０〜９０℃、さらにより好ましくは６０〜８５℃、最も好ましくは７０〜８０℃である。

【0039】

本発明の幾つかの実施態様において、工程２）における修飾水素モンモリロナイトの液体分散体の固形分は、１〜９％、好ましくは２〜８％、より好ましくは３〜６％、最も好ましくは４〜５％である。

【0040】

本発明の好ましい実施態様において、ナトリウム修飾剤は、当該技術において従来から使用される可溶性のナトリウム塩であって、ヘキサメタリン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、ジメタリン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＮａＣｌ、ＮａＦ、硫酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウムからなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意の組み合わせであり、好ましくは、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、ジメタリン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ＮａＣｌ、ＮａＦ、硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムからなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意の組み合わせである。

【0041】

本発明の好ましい実施態様において、使用されるナトリウム修飾剤の量は、モンモリロナイトのカチオン交換能よりも僅かに過剰であり、例えば、０．５〜１０％、好ましくは１〜８％、より好ましくは２〜６％、最も好ましくは３〜５％過剰である。

【0042】

本発明の幾つかの実施態様において、使用されるナトリウム修飾剤の量は、使用される修飾水素モンモリロナイトの量に基づいて、１〜２０％、好ましくは２〜１５％、より好ましくは３〜１０％、最も好ましくは４〜７．５％である。

【0043】

本発明の幾つかの実施態様において、ナトリウム修飾スラリーの固形分は、１〜８％、好ましくは１．５〜６％、より好ましくは２〜５％である。

【0044】

従来の固体液体遠心分離装置（例えば、３カラム遠心機又は管形遠心機）では、モンモリロナイトスラリーの高い粘度に起因して完全な固液分離を達成すること、並びに、高い費用、低い安全性、短い使用寿命及び低い生産効率に起因して大規模生産の要件を満たすことが困難である。本発明の好ましい実施態様において、モンモリロナイトスラリーは、膜濾過技術又は遠心分離洗浄技術により、好ましくは膜濾過技術により、洗浄又は濃縮される。膜濾過技術（「透析膜洗浄」とも呼ばれる）は、モンモリロナイト生産の効率を有意に改善するばかりでなく、低い設備投資、低いエネルギー消費、並びに、高い純度及び収量の生成物が得られるとの利点も有し、大規模生産に適している。加えて、洗浄により生じる排水を逆浸透膜により処理した後に再利用できる膜濾過技術は、環境に優しい分離技術である。

【0045】

本発明の好ましい実施態様において、膜濾過は、洗浄又は濃縮スラリーを機械的に又は圧縮空気の作用により撹拌し、次に循環ポンプ又は空気圧により透析膜に供給し、圧力差によりフィルター膜の孔径よりも小さい濾過物を除去することによって、透析膜装置で実施される。

【0046】

本発明の好ましい実施態様において、透析膜は、酸化ジルコニウム及び酸化アルミニウム又はこれらの組み合わせからなる群より選択される任意の材料から作製されるセラミック膜である。

【0047】

本発明の好ましい実施態様において、透析膜の孔径は、２０nm〜２００nm、好ましくは５０nm〜１５０nmである。

【0048】

本発明の好ましい実施態様において、透析膜は、０〜１４のｐＨ範囲で適用可能である。

【0049】

本発明の好ましい実施態様において、透析膜を、高い流体速度及び低い圧力下での物理的な洗浄、化学的な洗浄又は物理化学的な洗浄により再生することができる。物理的な洗浄は、透析膜を、例えば高速水流、機構又はこれらの任意の組み合わせにより洗浄して汚染物を除去することを意味する。化学的洗浄は、透析膜を、例えば膜材料を破壊しないが汚染物を溶解又は置換できる化学剤により洗浄することを意味する。例えば、不溶性汚染物を可溶性物質に変換する無機強酸、鉱物塩沈殿物を除去する有機酸、汚染物の無機イオンを錯化するキレート剤又は有機汚染物を除去する界面活性剤を使用して、膜表面及び孔内に付着した塩を低減することができ、これによって、膜表面又は孔内に吸着した汚染物を低減又は除去し、膜流速を回復することができる。

【0050】

本発明の好ましい実施態様において、著しく汚染された透過膜は、膜流速を回復するために、強酸及び強塩基、適切であれば追加の酸化剤（例えば、亜塩素酸ナトリウム）及び界面活性剤で交互に洗浄することにより又は更に逆流置換及び水洗を用いて高流速及び低圧力下で清浄される。

【0051】

本発明の更に好ましい実施態様において、濃縮ナトリウム修飾スラリーは乾燥及び粉砕される。

【0052】

したがって、本発明の調製方法は、高収量の生成物、低い生産費用及び容易な工業化のような利点を有する。

【0053】

本発明は、また、上記に記述された方法により調製された修飾ナトリウムモンモリロナイトを提供する。

【0054】

本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトの物理的及び化学的特性を更に改善するために、上記で得られた修飾ナトリウムモンモリロナイトを、高速剪断、高圧均質化、空気流微粉砕などに更に付して、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを得ることができる。

【0055】

本発明は、また、Ｎａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）が２％以上、好ましくは３％以上、より好ましくは４％以上、最も好ましくは５％以上であることを特徴とする、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを提供する。

【0056】

本発明の幾つかの実施態様において、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトにおけるＣａ^２＋含有量（ＣａＯとして計算）は、１％以下、好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．１％以下、最も好ましくは０．０５％以下である。

【0057】

本発明の幾つかの実施態様において、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるｄ_００２ピークに対応するｄ値は、５．５０Å〜７．００Å、好ましくは５．７５Å〜６．７５Å、より好ましくは６．００Å〜６．５Å、最も好ましくは６．２５Åである。

【0058】

本発明の幾つかの実施態様において、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの粒径は、１μm以下、好ましくは０．８μm以下、より好ましくは０．６μm以下、さらにより好ましくは０．４μm以下、最も好ましくは０．２μm以下である。

【0059】

本発明の幾つかの実施態様において、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトのカチオン交換能（ＣＥＣ）は、９０〜１５０mmol／１００ｇ、好ましくは１００〜１４５mmol／１００ｇ、より好ましくは１１０〜１４０mmol／１００ｇ、最も好ましくは１１５〜１３５mmol／１００ｇである。

【0060】

本発明の幾つかの実施態様において、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの膨潤能は、４．０以上、好ましくは５．０以上、より好ましくは７．０以上、さらにより好ましくは９．０以上、なおより好ましくは１０．０以上、最も好ましくは１２．０以上である。

【0061】

本発明の幾つかの実施態様において、本発明の修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの１グラムあたりの硫酸ストリキニーネの吸着量は、０．３０〜０．７０ｇ、好ましくは０．４０〜０．６５ｇ、より好ましくは０．５〜０．６ｇである

【0062】

本発明の幾つかの実施態様において、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトにおける重金属の含有量は、１０ppm以下、好ましくは７ppm以下、より好ましくは５ppm以下、最も好ましくは３ppm〜４ppm以下である。

【0063】

本発明の幾つかの実施態様において、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの不純物レベルは、５％以下、好ましくは４％以下、より好ましくは３％以下、さらにより好ましくは２％以下、なおより好ましくは１％以下、最も好ましくは０．５％以下である。

【0064】

本発明の幾つかの実施態様において、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトのチキソトロープ指数は、１以上、好ましくは２以上、より好ましくは３以上、最も好ましくは４以上である。

【0065】

本発明は、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを調製する方法であって、以下の工程：９５％以上の純度を有し固形分が０．５〜６０％の本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトの水溶液を調製する工程；例えば高速剪断機、高速分散機、ボールミル又は高圧ホモジナイザーによる高速剪断作用で水溶液を分散及び均質化する工程；乾燥する工程；及び微粉砕する工程、を含む方法も提供する。

【0066】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトの純度は、９６％以上、好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上、最も好ましくは９９％以上である。

【0067】

本発明の好ましい実施態様において、水溶液の濃度は、５〜５０％、好ましくは１０〜４０％、より好ましくは１５〜３０％、最も好ましくは２０〜２５％である。

【0068】

本発明の好ましい実施態様において、均質化圧力は、１０MPa以上、好ましくは２０〜８００MPa、より好ましくは３０〜６００MPa、さらにより好ましくは５０〜５００MPa、最も好ましくは８０〜３００MPaである。

【0069】

本発明の好ましい実施態様において、高圧ホモジナイザーは、中高圧ホモジナイザー、超高圧ホモジナイザー、ナノメートル超高圧ホモジナイザー、ナノメートルラム式射出成形機及び高圧マイクロジェットホモジナイザー又はこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される任意のものである。

【0070】

本発明の好ましい実施態様において、微粉砕は、粗粉砕の後、空気流微粉砕により実施される。

【0071】

本発明の好ましい実施態様において、微粉化粒子の粉末度は、３００メッシュ以上、好ましくは５００メッシュ以上、さらに好ましくは１０００メッシュ以上、より好ましくは３０００メッシュ以上、最も好ましくは５０００メッシュ以上である。

【0072】

例示的な実施態様において、本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトの固体粒子を、高速分散機の強力な剪断により水媒体に前分散し、次に高圧均質化（「離層」とも呼ばれる）に低圧から高圧への連続的又は多段階様式で付して、１μm以下の平均直径の粒子を得る。そのような強制微粉砕により、以下の効果を達成することができ、すなわち、増加した粒子端部、改善された水素離層性能、増加した「キャリッジ」数、改善された吸着性能、チキソトロピー及びゲル化特性、したがって向上した効力である。

【0073】

本発明は、また、上記に記述された方法により調製された修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを提供する。

【0074】

本発明の「改善ナノメートルナトリウムモンモリロナイト」は、「ナノメートル改善ナトリウムモンモリロナイト」とも記載される。

【0075】

本発明は、また、本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト及び薬学的に許容される担体から構成される、消化管疾患を治療するのに使用される医薬組成物を提供する。

【0076】

本発明の好ましい実施態様において、消化管疾患は、消化管潰瘍、下痢又は胃炎からなる群より選択され、胃炎は、好ましくは慢性胃炎、より好ましくは慢性萎縮性胃炎である。

【0077】

本発明の好ましい実施態様において、組成物における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの純度は、９５％以上、好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、さらにより好ましくは９８％以上、なおより好ましくは９９％以上、最も好ましくは９９．５％以上である。

【0078】

本発明の好ましい実施態様において、組成物における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトと補助剤の（乾燥物に基づいた）重量比は、（０．００１〜９９）：（１〜９９）、好ましくは（０．００１〜９０）：（１〜９５）、より好ましくは（０．００１〜８０）：（１〜９０）、最も好ましくは（０．００１〜７０）：（１〜８５）である。

【0079】

本発明の好ましい実施態様において、組成物における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの含有量は、重量に基づいて、１〜９９％、好ましくは５〜９５％、より好ましくは１０〜９０％、さらにより好ましくは１５〜８５％、最も好ましくは２０〜８０％である。

【0080】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトのカチオン交換能（ＣＥＣ）は、９０〜１５０mmol／１００ｇ、好ましくは１００〜１４５mmol／１００ｇ、より好ましくは１１０〜１４０mmol／１００ｇ、最も好ましくは１１５〜１３５mmol／１００ｇである。

【0081】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの膨潤能は、４．０以上、好ましくは５．０以上、より好ましくは７．０以上、さらにより好ましくは９．０以上、なおより好ましくは１０．０以上、最も好ましくは１２．０以上である。

【0082】

本発明の好ましい実施態様において、組成物における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの１グラムあたりの硫酸ストリキニーネの吸着量は、０．３０〜０．７０ｇ、好ましくは０．４０〜０．６５ｇ、より好ましくは０．５〜０．６ｇである。

【0083】

本発明の好ましい実施態様において、組成物における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの重金属の含有量は、１０ppm以下、好ましくは７ppm以下、より好ましくは５ppm以下、最も好ましくは３ppm〜４ppm以下である。

【0084】

本発明の好ましい実施態様において、組成物における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの不純物レベルは、５％以下、好ましくは４％以下、より好ましくは３％以下、さらにより好ましくは２％以下、なおより好ましくは１％以下、最も好ましくは０．５％以下である。

【0085】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトにおけるＣａ^２＋含有量（ＣａＯとして計算）は、１％以下、好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．１％以下、最も好ましくは０．０５％以下である。

【0086】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトにおけるＮａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）は、２％以上、好ましくは３％以上、より好ましくは４％以上、最も好ましくは５％以上である。

【0087】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトのチキソトロープ指数は、１以上、好ましくは２以上、より好ましくは３以上、最も好ましくは４以上である。

【0088】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイトの粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるｄ_００２ピークに対応するｄ値は、５．５０Å〜７．００Å、好ましくは５．７５Å〜６．７５Å、より好ましくは６．００Å〜６．５Å、最も好ましくは６．２５Åである。

【0089】

本発明の組成物は、当該技術の従来の製剤技術により調製される、当該技術に周知の多様な種類の製剤であることができる。本発明に適切な製剤は、経口製剤又は局所製剤、好ましくは経口製剤である。

【0090】

経口製剤は、錠剤、懸濁剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、粉末剤、滴下剤、シロップ剤、混合剤、留出剤、発泡剤、ペースト剤、乳剤、茶剤などから選択され、好ましくは、粉末剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤又は発泡剤である。

【0091】

本発明に適切な局所製剤は、ゲル剤、硬膏剤、絆創膏剤、クリーム剤、軟膏剤、塗布剤、ローション剤、坐剤、塗抹調合剤、ペースト剤、ギブスなどから選択され、好ましくはゲル剤である。

【0092】

薬学的に許容される担体は、上記に記述された製剤を調製するための当該技術において周知の慣用の賦形剤又は補助剤を含み、これらには、充填剤（希釈剤とも呼ばれる）、潤滑剤（流動補助剤又は非粘着剤とも呼ばれる）、分散剤、湿潤剤、接着剤、調節剤、可溶化剤、酸化防止剤、制菌剤、乳化剤、風味剤、香料などが含まれるが、これらに限定されない。接着剤は、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、セルロース及びその誘導体、ゼラチンのり、シロップ、デンプンペースト又はポリビニルピロリドンであることができ、好ましくは、セルロース誘導体は、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース又はヒドロキシルプロピルメチルセルロースである。充填剤は、例えば、ラクトース、粉糖、デキストリン、デンプン及びその誘導体、セルロース及びその誘導体、無機カルシウム塩、ソルビトール又はグリセリンであることができ、好ましくは、無機カルシウム塩は、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム又は沈降炭酸カルシウムである。潤滑剤は、例えば、超微細シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、水酸化アルミニウム、ホウ酸、硬化植物油又はポリエチレングリコールであることができる。崩壊剤は、例えば、デンプン及びその誘導体、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン又は微晶質セルロースであることができ、好ましくは、デンプン誘導体は、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、化工デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン又はトウモロコシデンプンであることができる。湿潤剤は、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、水又はアルコールなどであることができる。

【0093】

加えて、活性成分を、調製要件に従って、薬学的に許容される持続放出又は制御放出担体と混合し、次に、例えば持続放出又は制御放出製剤を調製する既知の方法に従って、遅延剤で被覆することにより又はマイクロカプセル化することにより、持続放出ペレット剤又は制御放出ペレット剤などのペレット剤として調製することができる。持続放出又は制御放出担体には、グリース混合物、親水性コロイド、被覆遅延剤などが含まれるが、これらに限定されない。グリース混合物は、モノステアリン酸グリセリン、水素化ヒマシ油、鉱油、ポリシロキサン及びジメチルシロキサンからなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意の組み合わせである。親水性コロイドは、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ、アラビアゴム、トラガカントゴム及びカーボポールからなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意の組み合わせである。被覆遅延剤は、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、フタル酸酪酸セルロース（ＣＡＰ）及びアクリル樹脂からなる群より選択される任意の一つ、又は、これらの任意組み合わせである。

【0094】

本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイト、修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト又はその医薬組成物については、上記記述の実施態様における異なる優先度の技術的特性を互いに任意に組み合わせることができる。

【0095】

本発明は、また、以下の治療用途を有する医薬の製造における、修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト又はその医薬組成物の使用に関する。

【0096】

本発明の好ましい実施態様において、修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの医療用途は、以下から選択される：（１）急性又は慢性下痢、逆流性食道炎、急性又は慢性胃炎、消化性潰瘍、過敏性腸管症候群、炎症性腸疾患、胃炎などが含まれるが、これらに限定されない消化管疾患を治療する薬剤の製造における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用（好ましくは、胃炎は慢性胃炎であり、より好ましくは慢性萎縮性胃炎であり、最も好ましくは、前記薬剤は慢性萎縮性胃炎に対して逆の治療効果を有する）；（２）甲状腺機能亢進症を予防する薬剤の製造における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用；（３）慢性腎不全を治療する薬剤の製造における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用；（４）口臭症を予防及び／又は治療する薬剤の製造における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用；（５）医療用担体又は医療用補助剤の製造における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用、例えば、好ましくは経口製剤、局所製剤、持続放出製剤又は制御放出製剤のマトリックスとして、より好ましくは錠剤、懸濁剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、粉末剤、滴下剤、シロップ剤、混合剤、留出剤、発泡剤、ペースト剤、茶剤、生体付着性処方剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、坐剤、乳剤、ペースト剤、無機防腐剤、経皮調合剤、塗布剤、ローション剤、塗抹調合剤、ギブス、化粧品又は懸濁剤のマトリックスとして、特定の抗生物質又は酵素と組み合わせて、ストレプトマイシン−モンモリロナイト複合剤のような複合薬剤を形成するための医療用担体又は医療用補助剤としての修飾ナトリウムモンモリロナイトの使用（薬剤は、経口製剤、局所製剤、持続放出製剤及び制御放出製剤又はこれらの任意組み合わせからなる群より選択される任意のものである）；（６）皮膚病を治療する薬剤の製造における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用；（７）酩酊を緩和する及びエタノール誘因性肝損傷から肝臓を予防する薬剤の製造における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用；（８）胃潰瘍、十二指腸潰瘍などのようなヘリコバクター・ピロリの感染によりもたらされる胃腸管疾患を制御するための、ヘリコバクター・ピロリを排除する又は死滅させる効果を有する薬剤の製造における修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの使用。

【0097】

本発明の好ましい実施態様において、本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの１日投与量は、０．５〜１０ｇ、好ましくは１〜８ｇ、より好ましくは１．５〜６ｇ、さらにより好ましくは２〜４ｇ、最も好ましくは２〜３ｇである。修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの正確な１日投与量は、患者の疾患、体力、体重、年齢、性別などのような要因に従って正確に調整することができる。

【0098】

本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトは、ＣＥＣ、吸着及び膨張性に関して天然モンモリロナイトよりも優れている。更に、軟組織（例えば、胃と腸の間の粘膜、皮膚層間の粘膜、口腔粘膜）へのかなり長時間の接着、軟組織における活性成分の長い滞留時間、活性成分と身体との長い交換時間及び高い交換頻度、並びに活性成分の標的投与及び制御放出を特徴とし、これらは活性成分の生物学的利用能及び薬物安全性を向上させることができる。したがって、本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを、本明細書下記に記載される医療用又は食物用補助剤の製造に使用することができる：
１）薬剤放出を制御し、皮膚における表面活性物質の刺激を低減する生体付着性処方剤として。生体付着性処方剤は、頬側生体付着性処方剤、鼻腔内生体付着性処方剤、眼内生体付着性処方剤、膣内生体付着性処方剤、直腸内生体付着性処方剤、胃腸内生体付着性処方剤などからなる群より選択される。例えば、ノノキシノールの膣粘膜接着薬剤送達系（ＡｍＤＯＳ）に使用される本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトは、薬剤と膣粘膜のムチンポリマーとの相互作用を向上させ、薬剤放出の持続時間を伸ばすことができる。本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトは、ビスマスクエン酸カリウムにより胃内生体付着性に処方された場合、胃腸管におけるビスマスクエン酸カリウムの滞留時間を延長するばかりでなく、ヘリコバクター・ピロリを排除する又は死滅させる相乗効果も示し、ビスマスの突然の放出を大きく低減し、したがって薬物安全性を向上させることができる。抗腫瘍薬と共に胃腸管（結腸）標的放出調合剤に配合された場合（抗結腸癌薬）、本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトは、胃腸管内の有効時間を延長し、放出速度を制御し、生物学的利用能及び薬物安全性を改善し、抗腫瘍薬の有害作用を低減することができる。
２）ゲル剤の担体として。特定の範囲の濃度を有する修飾ナトリウムモンモリロナイトの水溶液を、ゲル剤の良好なマトリックスとして使用することができ、それは、皮膚及び粘膜に対して油っこい感覚及び刺激を有することなく、水分散性マトリックス及び良好な接着性、皮膜形成能力、並びに細菌除外吸着性の特性を有するからである。皮膚に容易に被覆及び接着することができ、組織滲出液を吸着及び除去することができる。したがって、心電図診断用ゲル剤、超音波診断用ゲル剤、歯科ゲル剤、造歯用セメント、口腔疾患を治療する歯磨き粉、練り歯磨きの増粘剤又は経皮ゲル剤の優れた薬学的に許容される担体として使用することができる。
３）修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトの懸濁能力、接着性及びレオロジーを改善する能力により、水溶性軟膏剤、クリーム剤、坐剤などのような半固体製剤のマトリックスとして。例えば、適切な量のグアヤクゴム、ＣＭＣ、寒天、ＰＶＰ、オレイン酸、グリセロール、プロピレングリコール及び蒸留水と組み合わせた修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトにより調製される坐剤は、常温で変形又は液化することが困難な特性を有し、したがって薬剤の拡散及び吸収にとって好都合である。
４）医療用ペースト剤、無機防腐剤、経皮軟膏剤又は乳剤のマトリックスとして。例えば、ＭｇＯを組み込んだ修飾ナトリウムモンモリロナイト又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトは、良好な親水性及び分散性を有し、バチルス・アエルギノサスに対して良好な効果を有する無機防腐剤をもたらす。
５）懸濁剤として。ヒドロキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びアルギン酸ナトリウムよりも実質的に良好な懸濁効果を有する。
６）フェイス・マスク、フェイス・パウダー、メーキャップ、日焼け止め化粧品などのような化粧品のマトリックスとして。

【0099】

本発明は、また、ビスマスクエン酸カリウム、修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト、並びに他の医薬補助剤から構成される、ビスマスクエン酸カリウムの新たな生体付着性処方剤を提供する。

【0100】

本発明の好ましい実施態様において、処方剤におけるそれぞれの成分の重量％による含有量は、以下である：ビスマスクエン酸カリウムは１〜９８％であり、修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトは１〜９８％であり、残部は他の医薬補助剤である。

【0101】

本発明の好ましい実施態様において、処方剤におけるそれぞれの成分の重量％による含有量は、以下である：ビスマスクエン酸カリウムは５〜９０％であり、修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトは５〜９０％であり、残部は他の医薬補助剤である。

【0102】

本発明の好ましい実施態様において、処方剤におけるそれぞれの成分の重量％による含有量は、以下である：ビスマスクエン酸カリウムは７．５〜８５％であり、修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトは７．５〜８５％であり、残部は他の医薬補助剤である。

【0103】

加えて、本発明の処方剤のそれぞれの用量は、５０〜２５００mgのビスマスクエン酸カリウムと１０〜２５００mgの修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト、好ましくは、１００〜２０００mgのビスマスクエン酸カリウムと５０〜２０００mgの修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト、より好ましくは、１５０〜１５００mgのビスマスクエン酸カリウムと１００〜１５００mgの修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイト、最も好ましくは、２００〜１２００mgのビスマスクエン酸カリウムと１５０〜１２００mgの修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを含有する。

【0104】

本発明は、また、１〜９０％の修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトと他の補助剤の残部とを含む、好ましくは、５〜８５％、より好ましくは７．５〜８０％、最も好ましくは１０〜７５％の修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを含む、修飾ナトリウムモンモリロナイト含有化粧品を提供する。

【0105】

本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを、以下の構造材料を調製するのに使用することもできる：
１）優れた防水材料として。高い水吸収及び膨張能力を有し、自重の８〜１５倍の水を吸収し、元の容量の１０〜３０倍まで膨張することができる。更に、水和の後、強力な水保持能力を有する粘性で比較的安定したゲルを形成することができ、長期保存の後、水分を自然に失ったとしても、水を吸収することにより再びゲルを形成することができる。水を吸収することにより乾燥及び収縮状態から再び膨張する場合、０．１５MPaの高さの膨張圧及びチキソトロピーを生じることができる。良好な耐水性、防水自己密封特性及び長期耐久性も有し、冬季に使用することができる。
２）有機被覆（例えば、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、アクリル酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）の無機増粘剤として。有意な増粘効果を有し、したがって、使用されるセルロース増粘剤及びエマルション増粘剤又は他の充填剤（例えば、軽量炭酸カルシウム、ポリビニルアルコール）の量を大きく低減することができる。更に、被覆膜の洗浄性及び耐水性に対して有害な作用をほぼ有さず、顔料及び充填剤が沈殿するのを有利に防止することができる。したがって、被覆の生産費用を有意に低減することができる。
３）接着補助剤を調製する材料として。
４）懸濁液の沈降防止剤として。水性媒体において良好な懸濁性、チキソトロピー及び分散性を有する。
５）石油採掘用のスラリー、石油精製用の触媒若しくは脱色剤又は現場で掘穿泥水を配合するための材料などとして。

【0106】

加えて、本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイト及び／又は修飾ナノメートルナトリウムモンモリロナイトを以下の分野に使用することができる：
１）肥料の生産、輸送、保存及び適用を促進するために、肥料の含水量を低減して塊になるのを防止する、肥料の粒度を増加する又は過リン酸カルシウムに含有された高い含有量の水若しくは遊離酸によって及び複合肥料の生産における出発原料の化学反応により生じた過剰量の水によって引き起こされる造粒の問題を解決する、農薬及び肥料における担体として。
２）固体調整剤として。約１２０mmol／１００ｇの高さにカチオン交換能、約２００％の高さの吸水率及び６kg/cm²までの乾燥圧縮強さを有する。更に、優れた水保持能力及び良好な接着性を有する。したがって、土壌環境を汚染することなく土壌の水分及び肥沃度を保存するために、土壌中の固体、液体及び気体の割合を変えることができ、土壌の熱水条件及び構造を改善することができる。加えて、土壌の緩衝能を向上させ、土壌における有害性元素を吸収することができる。
３）飼料添加物として。家畜の食欲を増加し、消化を促進し、体の平衡を調節し、免疫応答性を向上させ、疾患を予防し、健康を保つことができる。更に、飼料の変換率を増加し、飼料の生産費用を低減することができる。安全であり、信頼性があり、味がよく、飼料の保存寿命を実施的に延長することができる。
４）プレミックスの担体として。良好な流動性を有し、粉塵発生の傾向が低い。化工されるとき、離層する傾向がなく、容易に均質に混合することができる。更に、多様なビタミン及び微量元素への強い吸着性を有し、湿気、カビ、ガ、劣化などを防止することができる。
５）カルボキシルセルロース及びふすまのような従来使用された形成添加剤を完全に取り替える、造粒飼料及び水産養殖用飼料の添加剤として。良好な接着作用及び成形性を有し、それによって飼料を低い費用で形成することができ、規則的な粒状の形状、平滑な表面及び良好な外観を有することができる。
６）微細なかいばを与えすぎることにより又は消化不良により引き起こされる酸血症を予防するため及び飼料に含有されている毒素又は飼料の保存の間に生じたマイシンにより引き起こされる害に対して家畜を保護するための、飼料における解毒剤として。
７）発酵飼料の保存寿命を延長するための、発酵飼料用の希釈剤として。
８）埋立地用の不浸透性材料として。有害物質が地下水を汚染するのを防止するように、コンクリートの防水作用及び不浸透能力を向上させることができる。
９）放射性廃棄物の拡散を予防及び緩衝するための、並びに放射能汚染物質から環境及び人間を保護するための、危険性の高い廃棄物用のクッション材料又は裏込め材である、原子力発電所の核廃棄物を処理する作用物質として。
１０）空気を浄化するために空気中の酸化硫黄及び酸化窒素を吸着する空気浄化調製物として。
１１）一般的なマクロ複合材と異なる機械的、熱的、電気的、電磁的及び光学的特性を有するナノ複合材を調製する材料として。
１２）多様な油又はワイン及び果汁の脱色過程における、並びに動物性及び植物性油の脱色、脱臭及び不純物処理における清澄剤として。
１３）大量の廃酸、装置の腐蝕、酸（Ｈ_２ＳＯ_４、ＡｌＣｌ_３など）触媒法における生成物分離の困難さにより引き起こされる環境汚染問題を解決するための工業用触媒、単体又は吸着剤として。

【実施例】

【0107】

本発明は、以下の実施例によってより詳細に例示される。本発明の実施例は、本発明の技術的解決を説明することのみを意図し、本発明の主題及び範囲を限定することを意図しない。

【0108】

実施例においては、本発明により調製される修飾ナトリウムモンモリロナイトは、「修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ」と記載され、ＣＮ２００６１００５５１１７．５及びＣＮ２００６８００２８２４７．８（ＷＯ２００７０５１４２７Ａ）に記載された方法で調製される修飾ナトリウムモンモリロナイトは、「修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ」と記載される。

【0109】

特に指定のない限り、「本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイト」には、実施例において記述される「修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ」、及び／又は、それから調製される「修飾ナトメートルナトリウムモンモリロナイト」が含まれる。

【0110】

実施例において出発原料として使用されるモンモリロナイトを、表１に示す。

【0111】

実施例１ 修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１の調製
１）精製カルシウムモンモリロナイトに、３．０mol/Lの混酸（モル比が４：１０：６である、塩酸、シュウ酸及び酢酸から構成）を、質量比１：３（モンモリロナイト：酸）で加え、混合した。次に、２％（精製カルシウムモンモリロナイトの重量に基づく）のヘキサメタリン酸ナトリウムを加えた。７０℃で更に４時間撹拌した後、第１酸性化分散体を得た。第１酸性化分散体を、孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にした後に、固形分が約５％である、粗修飾水素モンモリロナイトの分散体として配合した。

【0112】

２）塩酸及び酢酸を、工程１）で得た粗修飾水素モンモリロナイトの分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が１．８mol/Lの塩酸及び０．４mol/Lの酢酸を含有するようにした。６０℃で２時間撹拌した後、第２酸性化分散体を得た。第２酸性化分散体を、孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮して、固形分が約５％である、粗修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0113】

３）硫酸を、工程２）で得た粗修飾水素モンモリロナイトの分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が０．９mol/Lの硫酸を含有するようにした。５０℃で２時間撹拌した後、第３酸性化分散体を得た。第３酸性化分散体を、孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮して、固形分が約５％である、精製修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0114】

４）水酸化ナトリウムを、工程３）で得た精製修飾水素モンモリロナイトの分散体に加えて、得られた混合物が０．３５mol/Lの水酸化ナトリウムを含有するようにした。７０℃に加熱し、３６時間連続的に撹拌した後、得られた混合物を孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にし、修飾ナトリウムモンモリロナイトの分散体を得た。次に、修飾ナトリウムモンモリロナイトの分散体を、固液分離のために遠心分離装置に投入することによって、フィルターケーキを得た。得られたフィルターケーキを乾燥し、粉砕して、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１を得た。

【0115】

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１の性能パラメーターは以下の通りである：１）Ｃａ^２＋含有量（ＣａＯとして計算）は０．０４％であり；２）重金属含有量は＜５ppmであり；３）Ｎａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）は３．６％であり；４）擬似胃液のチキソトロピー指数は６．０であり；５）ＣＥＣは１３５mmol／１００ｇである。修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１の粉末Ｘ線回折スペクトルを、図１に示す。

【0116】

実施例２ 修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−２の調製
１）天然ナトリウムモンモリロナイト（この粉末Ｘ線回折スペクトルを図８に示す）に、３．５mol/Lの混酸（モル比が１０：５：４である塩酸、シュウ酸及び酢酸から構成）を、質量比１：３（モンモリロナイト：酸）で加え、混合した。次に、１％（天然ナトリウムモンモリロナイトの重量に基づく）のヘキサメタリン酸ナトリウムを加えた。７０℃で更に４時間撹拌した後、混合物を加圧濾過した。フィルターケーキを脱イオン水で洗って中性にした後に、固形分が約５％である、粗修飾水素モンモリロナイトの分散体として配合した。

【0117】

２）塩酸を、工程１）で得た粗修飾水素モンモリロナイトの分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が１．８mol/Lの塩酸を含有するようにした。６０℃で２時間撹拌した後、混合物を加圧濾過し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮して、固形分が約１５％である、精製修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0118】

３）炭酸ナトリウムを、工程２）で得た精製修飾水素モンモリロナイトの分散体に加えて、得られた混合物が０．３０mol/Lの炭酸ナトリウムを含有するようにした。７０℃に加熱し、１２時間連続して撹拌した後、得られた混合物を加圧濾過し、脱イオン水で洗って中性にすることにより、粗修飾ナトリウムモンモリロナイトを得た。粗修飾ナトリウムモンモリロナイトに水を加えることによって、濃度が３％である粗修飾ナトリウムモンモリロナイトの分散体を得た。分散体を、固液分離のために遠心分離装置に投入した。得られたフィルターケーキを洗浄し、１０５℃で乾燥し、次に粉砕して、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−２を得た。

【0119】

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−２の性能パラメーターは以下の通りである：１）Ｃａ^２＋含有量（ＣａＯとして計算）は０．１％であり；２）重金属含有量は＜５ppmであり；３）Ｎａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）は３．５％であり；４）擬似胃液のチキソトロピー指数は５．５であり；５）ＣＥＣは１３０mmol／１００ｇである。修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−２の粉末Ｘ線回折スペクトルを、図２に示す。

【0120】

実施例３ 修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−３の調製
１）精製カルシウムモンモリロナイトに、２．５mol/Lの硝酸を、質量比１：３（モンモリロナイト：酸）で加え、混合した。次に、１．５％（精製カルシウムモンモリロナイトの重量に基づく）のヘキサメタリン酸ナトリウムを加えた。７０℃で更に４時間撹拌した後、第１酸性化分散体を得た。第１酸性化分散体を遠心分離し、脱イオン水で洗って中性にした。次に、水を加えて、固形分が約５％である粗修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0121】

２）塩酸及び酢酸を、工程１）で得た粗修飾水素モンモリロナイトの分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が０．８mol/Lの塩酸及び０．８mol/Lの酢酸を含有するようにした。５０℃で２時間撹拌した後、第２酸性化分散体を得た。第２酸性化分散体を遠心分離し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮して、固形分が約５％である精製修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0122】

３）水酸化ナトリウムを、工程２）で得た精製修飾水素モンモリロナイトの分散体に加えて、得られた混合物が０．３mol/Lの水酸化ナトリウムを含有するようにした。７０℃に加熱し、４０時間連続して撹拌した後、得られた混合物を遠心分離し、脱イオン水で洗って中性にした。得られた修飾ナトリウムモンモリロナイトの分散体を噴霧乾燥し、粉砕することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−３を得た。

【0123】

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−３の性能パラメーターは以下の通りである：１）Ｃａ^２＋（含有量ＣａＯとして計算）は０．２１％であり；２）重金属含有量は＜１０ppmであり；３）Ｎａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）は３．３％であり；４）擬似胃液のチキソトロピー指数は４．５であり；５）ＣＥＣは１２６mmol／１００ｇである。修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−３の粉末Ｘ線回折スペクトルを、図３に示す。

【0124】

実施例４ 修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−４の調製
１）精製マグネシウムモンモリロナイトに、２．５mol/Lの混酸（モル比が１０：５：５である塩酸、シュウ酸及び酢酸から構成）を、質量比１：３（モンモリロナイト：酸）で加え、混合した。次に、１％（精製マグネシウムモンモリロナイトの重量に基づく）のヘキサメタリン酸ナトリウムを加えた。７０℃に加熱し、更に５時間撹拌した後、混合物を遠心分離し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約５％である粗修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0125】

２）塩酸を、工程１）で得た粗修飾水素モンモリロナイトの分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が０．８mol/Lの塩酸を含有するようにした。５０℃で２時間撹拌した後、第２酸性化分散体を得た。第２酸性化分散体を遠心分離し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約５％である、精製修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0126】

３）塩化ナトリウムを、工程２）で得た精製修飾水素モンモリロナイトの分散体に加えて、得られた分散体が０．３mol/Lの塩化ナトリウムを含有するようにした。７０℃に加熱し、３６時間連続して撹拌した後、得られた混合物を遠心分離し、脱イオン水で洗って中性にした。得られた修飾ナトリウムモンモリロナイトの分散体を、固液分離のために遠心分離装置に投入し、引き続き遠心分離することによって、固形分が約５０％である修飾ナトリウムモンモリロナイトの分散体を得た。１１５℃で乾燥し、粉砕することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−４を得た。

【0127】

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−４の性能パラメーターは以下の通りである：１）Ｃａ^２＋含有量（ＣａＯとして計算）は０．３％であり；２）重金属含有量は＜５ppmであり；３）Ｎａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）は３．１％であり；４）擬似胃液のチキソトロピー指数は４．０であり；５）ＣＥＣは１２８mmol／１００ｇである。修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−４の粉末Ｘ線回折スペクトルを、図４に示す。

【0128】

実施例５ 修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−５の調製
１）精製ナトリウムカルシウムモンモリロナイトに、３．０mol/Lの混酸（モル比が１０：３である、塩酸及び酢酸から構成）を、質量比１：３（モンモリロナイト：酸）で加え、混合した。次に、２％（精製ナトリウムカルシウムモンモリロナイトの重量に基づく）のヘキサメタリン酸ナトリウムを加えた。７０℃で更に４時間撹拌した後、第１酸性化分散体を得た。第１酸性化分散体を、孔径８０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約７％である粗修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0129】

２）塩酸及び酢酸を、工程１）で得た粗修飾水素モンモリロナイトの分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が０．６mol/Lの塩酸及び０．２mol/Lの酢酸を含有するようにした。５０℃で２時間撹拌した後、第２酸性化分散体を得た。第２酸性化分散体を、孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約５％である修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0130】

３）水酸化ナトリウムを、工程２）で得た修飾水素モンモリロナイトの分散体に加えて、得られた分散体が０．２mol/Lの水酸化ナトリウムを含有するようにした。７０℃に加熱し、３６時間連続して撹拌した後、得られた混合物を孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にした。修飾ナトリウムモンモリロナイトの得られた分散体を、固液分離のために遠心分離装置に投入し、引き続き濃縮することによって、固形分が約６％である修飾ナトリウムモンモリロナイトの分散体を得た。噴霧乾燥し、粉砕することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−５を得た。

【0131】

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−５の性能パラメーターは以下の通りである：１）Ｃａ^２＋含有量（ＣａＯとして計算）は０．４％であり；２）重金属含有量は＜１０ppmであり；３）Ｎａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）は２．９％であり；４）擬似胃液のチキソトロピー指数は＜３．５であり；５）ＣＥＣは１２８mmol／１００ｇである。修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−５の粉末Ｘ線回折スペクトルを、図５に示す。

【0132】

実施例６ 修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−６の調製
１）精製カルシウムモンモリロナイトに、０．６mol/Lの硫酸を、質量比１：３（モンモリロナイト：酸）で加え、混合した。次に、１．５％（精製カルシウムモンモリロナイトの重量に基づく）のヘキサメタリン酸ナトリウムを加えた。７０℃に加熱し、更に４時間撹拌した後、第１酸性化分散体を得た。第１酸性化分散体を、固液分離のために高速遠心分離機に投入し、引き続き脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約８％である粗水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0133】

２）硫酸及び酢酸を、工程１）で得た粗水素モンモリロナイトの分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が０．２mol/Lの硫酸及び０．３mol/Lの酢酸を含有するようにした。５０℃で２時間撹拌した後、第２酸性化分散体を得た。第２酸性化分散体を遠心分離し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約１５％である精製水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0134】

３）水を、工程２）で得た精製水素モンモリロナイトに分散体に加えて、固形分が６％である分散体を得た。水酸化ナトリウムを分散体に加えて、得られた分散体が０．３mol/Lの水酸化ナトリウムを含有するようにした。７０℃に加熱し、更に３６時間連続して撹拌した後、得られた混合物を遠心分離し、脱イオン水で洗って中性にすることによって、固形分が約２％である修飾ナトリウムモリロナイトの分散体を得た。分散体を、固液分離のために遠心分離装置に投入した。得られた懸濁液を、孔径が５０nmの膜透析濾過装置に投入して濃縮し、固形分が約４％である修飾ナトリウムモンモリロナイトの分散体を得た。噴霧乾燥し、粉砕することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−６を得た。

【0135】

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−６の性能パラメーターは以下の通りである：１）Ｃａ^２＋含有量（ＣａＯとして計算）は０．５％であり；２）重金属含有量は＜１０ppmであり；３）Ｎａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）は２．７％であり；４）擬似胃液のチキソトロピー指数は＜３．５であり；５）ＣＥＣは１３０mmol／１００ｇである。修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−６の粉末Ｘ線回折スペクトルを、図６に示す。

【0136】

実施例７ 修飾モンモリロナイトＢ−７の調製
１）精製カルシウムモンモリロナイトに、２mol/Lの塩酸を、質量比１：３（モンモリロナイト：酸）で加え、混合した。次に、２％（精製カルシウムモンモリロナイトの重量に基づく）のヘキサメタリン酸ナトリウムを加えた。７０℃に加熱し、更に４時間撹拌した後、第１酸性化分散体を得た。第１酸性化分散体を、孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にした後に、固形分が約５％である、粗修飾水素モンモリロナイトの分散体として配合した。

【0137】

２）塩酸を、工程１）で得た粗修飾水素モンモリロナイトの分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が１．５mol/Lの塩酸を含有するようにした。６０℃で２時間撹拌した後、第２酸性化分散体を得た。第２酸性化分散体を、孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約５％である粗修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0138】

３）塩酸を、工程２）で得た粗修飾水素モンモリロナイトの分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が０．８mol/Lの塩酸を含有するようにした。５０℃で２時間撹拌した後、第３酸性化分散体を得た。第３酸性化分散体を、孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約５％である精製修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0139】

４）酢酸を、工程３）で得た分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が０．５mol/Lの酢酸を含有するようにした。５０℃で２時間撹拌した後、第４酸性化分散体を得た。第４酸性化分散体を、孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約５％である精製修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0140】

５）酢酸を、工程４）で得た分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が０．４mol/Lの酢酸を含有するようにした。５０℃で２時間撹拌した後、第５酸性化分散体を得た。第５酸性化分散体を、孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約５％である精製修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0141】

６）酢酸を、工程５）で得た分散体に撹拌しながら加えて、得られた混合物が０．３mol/Lの酢酸を含有するようにした。５０℃で２時間撹拌した後、第６酸性化分散体を得た。第６酸性化分散体を、孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にし、濃縮することによって、固形分が約５％である精製修飾水素モンモリロナイトの分散体を得た。

【0142】

７）水酸化ナトリウムを、工程６）で得た精製修飾水素モンモリロナイトの分散体に加えて、得られた分散体が０．５mol/Lの水酸化ナトリウムを含有するようにした。７０℃に加熱し、３６時間連続して撹拌した後、得られた混合物を孔径５０nmの膜透析濾過装置に投入し、脱イオン水で洗って中性にした。修飾ナトリウムモンモリロナイトの得られた分散体を、固液分離のために遠心分離装置に投入した。得られたフィルターケーキを乾燥し、粉砕することによって、修飾モンモリロナイトＢ−７を得た。

【0143】

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−７の性能パラメーターは以下の通りである：１）Ｃａ^２＋含有量（ＣａＯとして計算）は０．０５％であり；２）重金属含有量は＜５ppmであり；３）Ｎａ^＋含有量（Ｎａ_２Ｏとして計算）は３．６５％であり；４）擬似胃液のチキソトロピー指数は５．６であり；５）ＣＥＣは１２５mmol／１００ｇである。

【0144】

実施例８ 修飾ナトリウムモンモリロナイトＡの調製
精製カルシウムモンモリロナイトに、２mol/Lの混酸（モル比が４：１０：６である、塩酸、シュウ酸及び酢酸から構成）を、質量比１：３（モンモリロナイト：酸）で加え、混合した。混合物を１００℃で５〜６時間沸騰させ、引き続き濾過することによって、混酸を除去した。フィルターケーキを脱イオン水で洗ってｐＨ≧４にし、次に１００℃で乾燥し、３００〜５００メッシュに粉砕することによって、修飾水素モンモリロナイトを得た。

【0145】

得られた修飾水素モンモリロナイトを、０．５Nの塩酸溶液を使用して、固形分が２０％のスラリーとして配合し、６時間保存した後、濾過することによって酸を除去した。フィルターケーキを６０℃の水で洗うことによってｐＨ値を約５にし、次に加圧濾過して、固形分が約５０％であるフィルターケーキを得た。炭酸ナトリウムを、カチオン交換能と同等の量（例えば、使用した修飾カルシウムモンモリロナイトの量の４．５〜５％）で加えた。引き続き、混合物を撹拌することによって、ｐＨ値が７〜８に達するまで３４時間ナトリウム修飾を実施した。次に、混合物を１２０℃で乾燥し、３００〜５００メッシュに粉砕することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトＡを得た。修飾ナトリウムモンモリロナイトＡの粉末Ｘ線回折スペクトルを、図７に示す。

【0146】

実施例９ 修飾ナトリウムモンモリロナイトの粉末剤の調製

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１ １０００ｇ
グルコース ２５００ｇ
作製数 １０００袋

調製方法：
処方量の修飾ナトリウムモンモリロナイト及び処方量のグルコースを均質に混合し、仕様に従ってアルミニウム−プラスチック積層包装バッグに充填することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトの粉末剤を得た。

【0147】

実施例１０ 修飾ナトリウムモンモリロナイトの顆粒剤の調製

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１ ５００ｇ
グルコース ８００ｇ
ポビドンＫ−３０の１０％溶液 ５００ｇ
作製数 １０００袋

調製方法：
１）処方量の修飾ナトリウムモンモリロナイト及び処方量のグルコースを、乾燥混合物として均質に混合した。
２）処方量のポビドンＫ−３０溶液を、１）で調製した乾燥混合物に加え、均質に混合することによって、軟質材料を得た。
３）軟質材料を、２４メッシュの振るいで湿潤顆粒にした。この顆粒を６０℃で乾燥し、２０メッシュの振るいで造粒することによって、乾燥顆粒を得た。
４）乾燥顆粒を、仕様に従ってアルミニウム−プラスチック積層包装バッグに充填することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトの顆粒剤を得た。

【0148】

実施例１１ 修飾ナトリウムモンモリロナイトのカプセル剤の調製

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１ １０００ｇ
グルコース ２００ｇ
ポビドンＫ−３０の１０％溶液 ２００ｇ
作製数 １０００袋

調製方法：
１）処方量の修飾ナトリウムモンモリロナイト及び処方量のグルコースを、乾燥混合物として均質に混合した。
２）乾燥混合物に、処方量のポビドンＫ−３０溶液を加え、均質に混合することによって、軟質材料を得た。
３）軟質材料を、２４メッシュの振るいで湿潤顆粒にした。この顆粒を６０℃で乾燥し、２０メッシュの振るいで造粒することによって、乾燥顆粒を得た。
４）乾燥顆粒を、仕様に従って空カプセルに充填することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトのカプセル剤を得た。

【0149】

実施例１２ 修飾ナトリウムモンモリロナイトの腸溶性カプセル剤の調製

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１ ５００ｇ
グルコース ２００ｇ
作製数 顆粒剤１０００個

調製方法：
１）処方量の修飾ナトリウムモンモリロナイト及び処方量のグルコースを、乾燥混合物として均質に混合した。
２）乾燥混合物を８０℃で２時間乾燥し、次に８０メッシュの振るいに通した。
３）乾燥粉末混合物を、仕様に従って空腸溶性カプセルに充填することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトの腸溶性カプセル剤を得た。

【0150】

実施例１３ 修飾ナトリウムモンモリロナイトのゲル剤の調製

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１ ８０ｇ
安息香酸 ０．１ｇ
精製水 １２００ｇ

調製方法：
１）配合量の原料及び補助剤を、計量した。
２）修飾ナトリウムモンモリロナイトを最初に精製水に加え、混合物を均質に混合した。次に安息香酸を加え、得られた混合物を再び均質に混合した。このようにして得た混合物を剪断機で１５分間剪断することによって、ゲルを得た。
３）ゲルを滅菌のために１５分間沸騰させ、次に分配し、包装することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトのゲル剤を得た。

【0151】

実施例１４ 修飾ナトリウムモンモリロナイトの発泡錠の調製

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１ ５００ｇ
重炭酸ナトリウム １５０ｇ
クエン酸 ５０ｇ
作製数 錠剤１０００個

調製方法：
処方量の修飾ナトリウムモンモリロナイ、並びに、処方量の重炭酸ナトリウム及びクエン酸を均質に混合し、仕様に従って直接錠剤化することによって、修飾ナトリウムモンモリロナイトの発泡錠を得た。

【0152】

本発明の修飾ナトリウムモンモリロナイトの治療用法は、以下の実験例により確認することができる。実験に使用されるモンモリロナイトの物理的及び化学的パラメーターを、表２に示す。

【0153】

【0154】

実験例１ ラットの胃粘膜における、エタノール誘因性損傷に対する修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１の保護効果
実験は、中華人民共和国の衛生部の薬品監督管理局により１９９３年７月に交付された「新薬（西洋医学）の前臨床調査についての指針集」における、急性胃粘膜損傷薬力学に関する一般的要件に従って実施した。

【0155】

１．実験方法
２００〜２２０ｇの範囲の体重を有し、雌と雄のラットが同数である９０匹のＳＤラット（SINO-BRITISH SIPPR-BK LAB. ANIMAL LTD. CO, SCXK Shanghai 2008-0016）を、それぞれの群が１０匹となるように、以下の９群に分けた：モデル群（二回蒸留水１ml／１００ｇ）、陽性群（スクラルファート３００mg/kg）、天然カルシウムモンモリロナイト（３００mg/kg）群、修飾カルシウムモンモリロナイト（３００mg/kg）群、天然ナトリウムモンモリロナイト（３００mg/kg）群、修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ（３００mg/kg）群、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１低投与量群（７５mg/kg）、中投与量群（１５０mg/kg）及び高投与量群（３００mg/kg）。それぞれの群のラットに、１ml／１００ｇの投与容量で胃内投与した。

【0156】

ラットを、最初の胃内投与後、４８時間絶食させた（ケージの底を上昇させることによって、薬剤の摂取を防止した）。その期間、ラットに２４時間毎に胃内投与した。最後の投与の１５分後、ラットに無水アルコールを（ラット１匹あたり１ml）胃内投与した。モデルを確立した１時間後、全てのラットをと殺し、解剖した。胃を収集し、胃の大弯に沿って切開し、次に、１％ホルムアルデヒド溶液で１０分間固定した。損傷の程度を評価し、潰瘍度数により示した。１mmを超える場合、線条形状損傷の長さを測定し、１mm毎に１スコアを計数した。幅が１mmを超える場合、スコアを２倍にした。スコアの合計を、その動物の潰瘍度数とした。データは、ｔ検定を使用して分析した。潰瘍抑制率を、以下の式により計算した：

【0157】

【0158】

２．実験結果
表３に示される実験結果から、空の胃への無水アルコールの胃内投与の後、モデル群のラットは、胃粘膜において重篤な損傷を有することが分かる。スクラルファートは、胃粘膜を有意に保護し、エタノールにより引き起こされた損傷を有意に緩和し、潰瘍抑制率は最大５４．５％であった。スクラルファート群とモデル群との間には、極めて有意な差が存在する（Ｐ＜０．０１）。試験試料の修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１群も、エタノールによる損傷から胃粘膜を実質的に保護することができる。モデル群と比較して、７５mg/kg投与量群は、有意な差を有し（Ｐ＜０．０５）、１５０mg/kg投与量群及び３００mg/kg投与量群は、極めて有意な差を有する（Ｐ＜０．０１）。潰瘍抑制率は、４２．７〜７２．８％である。保護効果は、投与量と正相関している。

【0159】

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１群とスクラルファート群との比較において、７５mg/kg投与量群の潰瘍抑制率は、スクラルファート群よりも低く、１５０mg/kg投与量群及び３００mg/kg投与量群の潰瘍抑制率は、スクラルファート群よりも高いことが分かる。３００mg/kg投与量群とスクラルファート群との間で、Ｐは０．０７９である。カルシウムモンモリロナイト群は、モデル群と比較して有意な差がない。

【0160】

３．実験の結論
修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１は、絶食ラットにおいて、エタノール誘因性胃粘膜損傷に対して有意な保護効果を有する。１５０mg/kg及び３００mg/kgの投与量では、潰瘍抑制率は、それぞれ７０％を超えており、胃粘膜に対する保護効果は、スクラルファートよりも僅かに良好である。

【0161】

【0162】

実験例２ ラットにおける、塩酸誘因性胃粘膜損傷に対する修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１の保護効果
実験は、中華人民共和国の衛生部の薬品監督管理局により１９９３年７月に交付された「新薬（西洋医学）の前臨床調査についての指針集」における、急性胃粘膜損傷薬力学に関する一般的要件に従って実施した。

【0163】

１．実験方法
２００〜２２０ｇの範囲の体重を有し、雌と雄のラットが同数である９０匹のＳＤラット（SINO-BRITISH SIPPR-BK LAB. ANIMAL LTD. CO, SCXK Shanghai 2008-0016）を、それぞれの群が１０匹となるように、以下の９群に分けた：モデル群（二回蒸留水１ml／１００ｇ）、陽性群（スクラルファート３００mg/kg）、天然カルシウムモンモリロナイト（３００mg/kg）群、修飾カルシウムモンモリロナイト（３００mg/kg）群、天然ナトリウムモンモリロナイト（３００mg/kg）群、修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ（３００mg/kg）群、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１低投与量群（７５mg/kg）、中投与量群（１５０mg/kg）及び高投与量群（３００mg/kg）。それぞれの群のラットには、１ml／１００ｇの投与容量で胃内投与した。

【0164】

ラットを、最初の胃内投与後、４８時間絶食させた（ケージの底を上昇させることによって、薬剤の摂取を防止した）。その期間、ラットに２４時間毎に胃内投与した。最後の投与の１５分後、ラットに０．６mol/Lの塩酸を（ラット１匹あたり１ml）胃内投与した。モデルを確立した１時間後、全てのラットをと殺し、解剖した。胃を収集し、胃の大弯に沿って切開し、次に１％ホルムアルデヒド溶液で１０分間固定した。損傷の程度を評価し、潰瘍度数により示した。１mmを超える場合、線条形状損傷の長さを測定し、１mm毎に１スコアを計数した。幅が１mmを超える場合、スコアを２倍にした。スコアの合計を、その動物の潰瘍度数とした。データは、ｔ検定を使用して分析した。潰瘍抑制率を、以下の式により計算した：

【0165】

【0166】

２．実験結果
表４に記載する。

【0167】

表４から、空の胃への０．６mol/Lの塩酸の胃内投与後、モデル群のラットは、胃粘膜に重篤な損傷を有することが分かり、潰瘍度数は４０を超えている。スクラルファートは、胃粘膜を有意に保護し、塩酸により引き起こされた損傷を有意に緩和し、潰瘍抑制率は最大８２．５％であった。スクラルファート群とモデル群との間には、極めて有意な差が存在する（Ｐ＜０．０１）。修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１群も、塩酸による損傷から胃粘膜を実質的に保護することができる。対照群と比較して、７５mg/kg投与量群は、有意な差を有し（Ｐ＜０．０５）、１５０mg/kg投与量群及び３００mg/kg投与量群は、極めて有意な差を有する（（Ｐ＜０．０１）。保護効果は、投与量と正相関している。

【0168】

修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１群と陽性薬剤スクラルファート群との比較において、７５mg/kg投与量群の潰瘍度数は、スクラルファート群よりも極めて有意に高い（Ｐ＜０．０１）。１５０mg/kg投与量群及び３００mg/kg投与量群の潰瘍度数は、スクラルファート群よりも低い。３００mg/kg投与量群とスクラルファート群との間に有意な差が存在する（Ｐ＜０．０５）。

【0169】

３．実験の結論
修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１は、絶食ラットにおいて、０．６mol/Lの塩酸により引き起こされた胃粘膜損傷に対して有意な保護効果を有する。１５０mg/kg及び３００mg/kg投与量では、潰瘍抑制率は、それぞれ８０％を超えており、高投与量群の胃粘膜に対する保護効果は、スクラルファート群及び修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ群よりも優れている。

【0170】

実験例３ インビトロにおける、ヘリコバクター・ピロリに対する修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１の増殖阻害効果
１．試料、作用物質及び方法
１．１ 試料
天然カルシウムモンモリロナイト、天然ナトリウムモンモリロナイト、修飾カルシウムモンモリロナイト、修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１及び生理食塩水。

【0171】

１．２ 細菌の供給源及び培地
ヘリコバクター・ピロリ（ＨＰ）株ＮＣＴＣ１１６３７及び株ＳＳ１。これらのＨＰ株は、グラム陰性であり、光学顕微鏡により示されるように、アーク形又はカモメ形バチルスであった。これらは、迅速ウレアーゼ試験において陽性の結果を示した。
７％抗凝血性ヒツジ血液を含有するコロンビア寒天（bioMerieux）を培地として使用し、１０mg/Lのバンコマイシン（Sigma）、５mg/LのＴＭＰ（Sigma）及び５mg/LのアムホテリシンＢ（Sigma）を加えた。細菌を、７５％のＮ_２、１２％のＣＯ_２及び８％のＯ_２を含む環境下、３７℃で４〜５日間培養した。

【0172】

１．３ ＭＩＣの決定
一連の２倍寒天希釈法によって、天然カルシウムモンモリロナイト、修飾カルシウムモンモリロナイト及び天然ナトリウムモンモリロナイトを、それぞれの場合において、１４５mg/ml、７２．５mg/ml、３６．２５mg/ml、１８．１３mg/ml、９．０６mg/ml又は４．５３mg/mlの最終濃度で、医療用液剤に配合した。修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ及び修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１を、それぞれの場合において、８０mg/ml、４０mg/ml、２０mg/ml、１０mg/ml、５mg/ml又は２．５mg/mlの最終濃度で医療用液剤に配合した。

【0173】

マックファーランド濁度測定を使用して、それぞれのＨＰ株の新たな培地を、１×１０^８／mlの懸濁液となるように調製した。それぞれの場合において、０．１mの懸濁液を取り出して、異なる希釈度の医療用液剤のうちの一つと均質に混合した。混合物を、連続的に混合しながら、３７℃で３０分間培養した。次に、混合物を２０００rpmで４分間遠心分離した。０．０１mlの上澄みを取り出し、コロンビア血液寒天プレートに播種し、結果を観察する前に、８５％のＮ_２、１０％のＣＯ_２及び５％のＯ_２を含む環境下、３７℃で４〜５日間培養した。この実験において、異なる対照も設けた。この異なる対象には、異なる希釈度の医療用液剤をそれぞれ細菌懸濁液と混合し、得られた混合物を培養したが、遠心分離しなかった直接播種対照と、混合、培養、遠心分離及び上澄みの播種を同様に実施したが、医薬品を添加しなかった標準ＨＰ対照とが含まれる。

【0174】

２．結果
全ての直接播種対照及び標準ＨＰ対照は、細菌の増殖を示した。異なる試料を細菌懸濁液と混合し、得られた混合物を培養し、遠心分離からの上澄みを使用して播種した群の間で、ＨＰの増殖に大きな差がある：１４５mg/mlの濃度を有する天然カルシウムモンモリロナイトは、ＨＰ株ＮＣＴＣ１１６３７及びＳＳ１の増殖を阻害することができ、そのＭＩＣ_１００は１４５mg/mlであり；１４５mg/mlの濃度を有する修飾カルシウムモンモリロナイトは、ＨＰ株ＮＣＴＣ１１６３７及びＳＳ１の増殖を阻害することができ、そのＭＩＣ_１００は１２３mg/mlであり；７２．５mg/mlの濃度を有する天然ナトリウムモンモリロナイトは、ＨＰ株ＮＣＴＣ１１６３７及びＳＳ１の増殖を阻害することができ、そのＭＩＣ_１００は７２．５mg/mlであり；２０mg/ml以上の濃度を有する修飾ナトリウムモンモリロナイトＡは、ＨＰ株ＮＣＴＣ１１６３７及びＳＳ１の増殖を阻害することができ、そのＭＩＣ_１００は２０mg/mlであり；２．５mg/ml以上の濃度を有する修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１は、ＨＰ株ＮＣＴＣ１１６３７及びＳＳ１の増殖を阻害することができ、そのＭＩＣ_１００は２．５mg/mlである。結果を、表５に示す。

【0175】

【0176】

表５から、天然ナトリウムモンモリロナイト、天然カルシウムモンモリロナイト、修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ及び修飾カルシウムモンモリロナイトと比較すると、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１は、ヘリコバクター・ピロリに対して優れた阻害効果を有し、有意な差を有することが分かる。

【0177】

３．結論
細菌懸濁液と混合し、培養し、遠心分離からの上澄みを使用して播種した後、天然カルシウムモンモリロナイト、修飾カルシウムモンモリロナイト及び天然ナトリウムモンモリロナイトは、それぞれ１４５mg/ml、１２３mg/ml及び７２．５mg/mlのＭＩＣ_１００で、ＨＰ株ＮＣＴＣ１１６３７及びＳＳ１の増殖を阻害することができる。修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ及び修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１は、それぞれ２０mg/ml及び２．５mg/mlのＭＩＣ_１００及びＭＩＣ_９０で、ＨＰ株ＮＣＴＣ１１６３７及びＳＳ１の増殖を有意に阻害することができる。しかし、食塩水は、それぞれのＨＰ株に対して阻害効果を有さない。

【0178】

実験例４ 慢性萎縮性胃炎に対する修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１の逆治療効果
平均体重２５０ｇ±５０ｇの、８０匹の健康で成熟した８周齢の雄ＳＤラット（Experimental Animal Center of Zhejiang Province, SCXK Zhe 2003-0001）を、温度２４±２℃、湿度５５±５％の、１２時間の明／１２時間の暗のサイクル条件下、一群でケージに入れ、混合飼料を摂取させた。

【0179】

ＣＡＧモデルを確立するために、６０％のアルコール、２０mmol/Lのデオキシコール酸ナトリウム及び０．１％のアンモニア水を組み合わせて、Si-Shiモデル化法に従って２４週間投与した。具体的には、ラットに２０mmol/Lのデオキシコール酸ナトリウムを、火曜日及び金曜日には絶食状態で、毎日投与した（食餌は、月曜日及び木曜日の朝９時に取り上げられ、翌朝の９時に、絶食状態のラットに胃内投与した）。投与量は、以下の通りであった。体重＜２００ｇのラットでは、１mlを毎回胃内投与し、体重２００〜２５０ｇのラットでは、１．５mlを毎回胃内投与し、体重＞２５０ｇのラットでは、２mlを毎回胃内投与した。６０％のアルコールを、デオキシコール酸ナトリウムと同じ条件及び投与量で、火曜日及び金曜日には絶食状態で胃内投与した。０．１％のアンモニア水を自由に与え、その量を記録した。ラットを、２４週間後にと殺した。

【0180】

８０匹のＳＤラットを、それぞれの群が１０匹となるように、以下の８群に分けた：モデル群、生理食塩水群（プラセボ対照群）、スクラルファート群、天然カルシウムモンモリロナイト群、修飾カルシウムモンモリロナイト群、天然ナトリウムモンモリロナイト群、修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ群及び修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１群。モデル群においては、ラットＣＡＧモデルを確立した後、ラットを２４週目の週末にと殺した。生理食塩水群では、ラットＣＡＧモデルを確立した後、シミュレーションを停止し、生理食塩水を１日１回胃内投与し、ラットを２８週目の週末にと殺した。スクラルファート群では、ラットＣＡＧモデルを確立した後、シミュレーションを停止し、スクラルファート懸濁剤（１００mg/mL）を、以下の投与量で胃内投与した：体重＜２００ｇのラットでは、ラット１匹あたり１mlを毎回胃内投与し、体重２００〜２５０ｇのラットでは、ラット１匹あたり１．５mlを毎回胃内投与し、体重＞２５０ｇのラットでは、ラット１匹あたり２mlを毎回胃内投与した。天然カルシウムモンモリロナイト群、修飾カルシウムモンモリロナイト群、天然ナトリウムモンモリロナイト群、修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ群及び修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ群では、ラットＣＡＧモデルを確立した後、シミュレーションを停止し、修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ、天然カルシウムモンモリロナイト及び天然ナトリウムモンモリロナイト懸濁剤（１００mg/mL）を、以下の投与量でそれぞれ胃内投与した：体重＜２００ｇのラットでは、ラット１匹あたり１mlを毎回胃内投与し、体重２００〜２５０ｇのラットでは、ラット１匹あたり１．５mlを毎回胃内投与し、体重＞２５０ｇのラットでは、ラット１匹あたり毎回２mlを胃内投与した。修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ１群では、投与方法はスクラルファート群と同じであり、すなわち、ラットＣＡＧモデルを確立した後、シミュレーションを停止し、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ１懸濁剤（５０mg/mL）を、以下の投与量で胃内投与した：体重＜２００ｇのラットでは、ラット１匹あたり１mlを毎回胃内投与し、体重２００〜２５０ｇのラットでは、ラット１匹あたり１．５mlを毎回胃内投与し、体重＞２５０ｇのラットでは、ラット１匹あたり２mlを毎回胃内投与した。ラットを、２８週目の週末にと殺した。

【0181】

絶食させたが水を飲用させた２４時間後、１％のペントバルビトン（４０mg/kg）で腹腔内麻酔をかけることにより、ラットを固定した。ラットを直ぐに切開し、胃全体を露出させた。胃全体を噴門及び幽門から１．５cmで取り出し、胃の大弯に沿って切り取り、氷冷生理食塩水で洗浄し、濾紙で水分を吸収した後、広げた。胃粘膜を、ガラススライドで幽門洞の半分から取り出し、液体窒素で凍結し、−７０℃で保存した。残りの胃粘膜試験片を、１０％の中性ホルムアルデヒド溶液で固定した。線条形状試料を、胃の大弯と共に収集し、従来のように脱水し、パラフィンで埋めた。次に、試料を、５μmの厚さで連続的に切片に切断し、ポリ−Ｌ−リシンで非逃散処理に付されたスライドに置き、ヘマトキシリン−エオシン（ＨＥ）で染色した。それぞれの群の胃粘膜炎症を、半定量法により評価した。完全胃粘膜を低倍率の顕微鏡で観察し、それぞれの胃粘膜は、１０個の視野で幽門洞及び胃体部を観察した。炎症細胞侵入の程度を、１９９４年の米国ヒューストンで発表された胃炎の診断基準に従って、０、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０の７つの等級に分けた。１０個の視野の炎症程度を上記の方法を使用して記録し、平均化して、全てのラットの幽門洞及び胃体部の炎症度数を得た。

【0182】

実験結果は、SPSS11.0統計ソフトウエアによる完全無作為設計の変数の分析（一方向ＡＮＯＶＡ）を使用して分析される。結果を、図１１に示す。ラットの幽門洞粘膜の炎症度数に関して、モンモリロナイト処置群は、ＣＡＧモデル対照群及びプラセボ群よりも有意に良好であり、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１群及び修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ群は、スクラルファート群よりも有意に良好であり（Ｐ＜０．０５）、修飾ナトリウムモンモリロナイトＢ−１群は、修飾ナトリウムモンモリロナイトＡ群よりも良好であり（Ｐ＜０．０５）、天然モンモリロナイト群よりも極めて有意に良好である（Ｐ＜０．０１）ことが分かる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】