特許 5718372 ジアリールチオヒダントイン化合物およびジアリールヒダントイン化合物を合成するためのプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5718372

(24)【登録日】2015年3月27日

(45)【発行日】2015年5月13日

(54)【発明の名称】ジアリールチオヒダントイン化合物およびジアリールヒダントイン化合物を合成するためのプロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 233/86 20060101AFI20150423BHJP

   A61K 31/4166 20060101ALN20150423BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20150423BHJP

【ＦＩ】

   C07D233/86

   !A61K31/4166

   !A61P35/00

【請求項の数】10

【全頁数】55

(21)【出願番号】特願2012-555160(P2012-555160)

(86)(22)【出願日】2011年2月24日

(65)【公表番号】特表2013-520519(P2013-520519A)

(43)【公表日】2013年6月6日

(86)【国際出願番号】US2011026135

(87)【国際公開番号】WO2011106570

(87)【国際公開日】20110901

【審査請求日】2013年12月6日

(31)【優先権主張番号】61/307,796

(32)【優先日】2010年2月24日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】511205611

【氏名又は名称】メディベイション プロステイト セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107489

【弁理士】

【氏名又は名称】大塩 竹志

(72)【発明者】

【氏名】ジャイン， ラジェンドラ パラスマル

(72)【発明者】

【氏名】アンジェロウ， レミ

(72)【発明者】

【氏名】トンプソン， アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ランバーソン， キャロル

(72)【発明者】

【氏名】グリーンフィールド， スコット

【審査官】 瀬下 浩一

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５３１４４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０２８２２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０３６８４７７４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４４２４３９６（ＵＳ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３３／８６

Ａ６１Ｋ ３１／４１６６

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ，２−Ｉ）の化合物：

【化65】

（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^４はＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を調製するための方法であって、
式Ｄの化合物：

【化69】

（式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）
を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：

【化70】

（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：

【化71】

を生成するステップ
を含む方法。

【請求項2】

式Ａの化合物：

【化66】

（式中、ＬＧは脱離基である）
を式Ｂの化合物：

【化67】

と反応させて式Ｃの化合物：

【化68】

を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ^６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ^６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：

【化69】

を生成するステップと、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＸがＳである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｙ^１とＹ^２がどちらもメチルである、請求項１に記載の方法

【請求項5】

Ｙ^１およびＹ^２が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロブチル環またはシクロペンチル環を形成している、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

Ｌ^１が単結合である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ^１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ_３である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ^２がＦである、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

Ｙ^１とＹ^２がどちらもメチルであり、Ｒ^１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ_３であり、Ｒ^２がＦである、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

ＬＧがＢｒまたはＩである、請求項２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願への相互参照）
本特許出願は、２０１０年２月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／３０７，７９６号の優先権の利益を主張する。この米国仮特許出願第６１／３０７，７９６号の全内容が、参考として本明細書に援用される。

【0002】

（連邦政府により支援された研究または開発に関する申告）
該当なし。

【0003】

（発明の分野）
本発明は、前立腺癌治療剤の合成のためのプロセスなどの癌治療剤の分野におけるものである。

【背景技術】

【0004】

（発明の背景）
米国癌協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ）によれば、前立腺癌は、米国における男性の中で皮膚癌を除いて一般に最も診断されている癌である。米国癌協会は、米国だけで２００８年に約１８６，０００件の前立腺癌の症例が新規に診断され、約２９，０００人の男性が前立腺癌で死亡したと推定している。したがって、前立腺癌は、米国の男性における癌による死亡のうちの肺癌に次ぐ第２の主要原因である。

【0005】

転移性前立腺癌は、前立腺およびその周囲組織を越えて遠位の器官および組織に拡がった癌である。前立腺癌で死亡する男性の大部分は、転移性疾患の結果亡くなっている。国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によれば、前立腺癌が遠位の器官に転移した前立腺癌を有する患者の平均生存期間は通常１〜３年であり、そうした患者のほとんどは前立腺癌により死亡する。転移性前立腺癌は一般に２つの状態、ホルモン感受性状態と去勢抵抗性状態（ホルモン不応性状態とも称される）に分けられる。

【0006】

アンドロゲンと総称されるテストステロンおよび他の男性ホルモンは前立腺癌細胞の増殖を促すことができる。アンドロゲンは、前立腺癌細胞において発現したアンドロゲン受容体と結合しそれを活性化させることによって前立腺癌細胞に対するその効果を発揮する。前立腺癌細胞が最初に遠位部位に転移する場合、大部分の前立腺癌は増殖のためにアンドロゲンに依存する。これらの前立腺癌は「ホルモン感受性」癌として公知である。したがって、現在転移性前立腺癌の治療に用いられている主要な治療法は、前立腺癌細胞に対するアンドロゲンの効果を弱めるかまたはその効果と拮抗することに焦点が当てられている。１つのアプローチは、アンドロゲンのアンドロゲン受容体との相互作用を遮断する分子であるいわゆる「抗アンドロゲン剤」を利用するものである。他のアプローチは体内、主に睾丸内で産生されるアンドロゲンの量を減少させるものである。これは、両方の睾丸を外科的に除去する（睾丸摘出）か、または黄体形成ホルモン放出ホルモンすなわちＬＨＲＨ（睾丸中のテストステロンの自然産生を低下させる（「化学的去勢」と称されることがある）アゴニスト薬）として公知の薬物の使用によって実現することができる。

【0007】

大部分の転移性前立腺癌は当初はホルモン感受性であり、したがってホルモン療法に応答する。しかし、２００４年１０月７日発行のＴｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅに公開されている研究によれば、事実上すべてのホルモン感受性転移性前立腺癌は、ホルモン療法開始後平均１８〜２４ヵ月で、去勢抵抗性状態に転換する変化を経る［非特許文献１］。前立腺癌細胞がホルモン感受性状態から去勢抵抗性状態へと切り替わる重要な機序の１つは、アンドロゲン受容体の過剰発現を介するようである。ホルモン感受性前立腺癌細胞および去勢抵抗性前立腺癌細胞における遺伝子発現を比較する実験では、アンドロゲン受容体発現の増加は、去勢抵抗性疾患に常に伴う遺伝子変化のみであった［非特許文献２］。一旦この状態になると、テストステロン産生が非常に低いレベルまで低下している（すなわち去勢後）にもかかわらず、前立腺癌は通常アンドロゲン依存的な仕方で増殖し続ける。この状態の前立腺癌は、「去勢抵抗性」前立腺癌すなわちＣＲＰＣとして公知である。ホルモン療法の開始に続くホルモン感受性状態から去勢抵抗性状態への切り替わりは通常、前立腺特異性抗原すなわちＰＳＡレベルの上昇か、または画像検査もしくは臨床症状によって証明されるような確認された疾患の増悪をもとにして判定される。去勢抵抗性となった転移性前立腺癌は非常に悪性度が高く、こうした患者の平均生存期間はわずか１０〜１６ヵ月である。

【0008】

ＣＲＰＣがそれほど致命的である主な理由は、それが治療困難であるからである。転移性前立腺癌の治療に現在用いられている治療法は、アンドロゲンが前立腺癌細胞の増殖を促す能力を低減させることによって作用するので、そうした治療法は一般に、増殖のためアンドロゲンに依存することによってホルモン感受性のまま留まる前立腺癌に対してのみ効果的である。ＣＲＰＣは、ホルモン感受性状態において効果的であるホルモン療法に対してもはや応答しない。状況をさらに複雑にすることには、去勢抵抗性状態に入った前立腺癌における生物学的変化に起因して、当初アンドロゲン受容体を遮断し、ホルモン感受性前立腺癌の増殖を阻害した薬物は、正確に逆の効果をもたらし、ＣＲＰＣの増殖を促し始める。例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣから販売されているＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド）はアンドロゲンとアンドロゲン受容体の相互作用を直接遮断するものであり、これは最も売れている抗アンドロゲン治療剤である。しかし、前立腺癌細胞系がアンドロゲン受容体を過剰発現するように遺伝子操作された（したがって、それらをホルモン感受性から去勢抵抗性状態へ転換させた）去勢抵抗性前立腺癌のインビトロモデルでは、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）は、これらの細胞においてアンドロゲン受容体を効果的に阻害するのに失敗しており、いくつかの場合、それがアンドロゲン受容体の刺激剤となっている。ＣＲＰＣにおけるＣａｓｏｄｅｘでの公開されているヒト臨床経験と一致するこうした発見は、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）を、転移性前立腺癌の去勢抵抗性状態の治療に効果のないものにしている。

【0009】

Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）および転移性前立腺癌用に市販されている他の薬物が結合するのと同じ標的であるアンドロゲン受容体と結合する化合物が、転移性前立腺癌の去勢抵抗性状態において使用するために開発されている。これらの化合物を、現在使用されている薬物に不応性となった癌を治療するのに効果的なものにする仕方で、これらの化合物はアンドロゲン受容体と結合する。例えば、特許文献１、特許文献２（特許文献３として再公開されている）および特許文献４に開示されている特定の化合物は、アンドロゲン受容体の核転座およびＤＮＡ結合を遮断することによって、アンドロゲン受容体機能を阻害する新規小分子アンドロゲン受容体アンタゴニストである。

【0010】

上記米国特許出願公開に記載されているような本発明の化合物への合成経路は、イソチオシアネートをイソブチロニトリルとカップリングさせることを含む。前述のプロセスの主な欠点には、最終ステップで２５％の所望生成物収率しか達成されず、市販の出発原料からは１５％の総合収率にしかならないことが含まれる。さらに、各中間体化合物は精製のために非常に面倒なカラムクロマトグラフィーを必要とし、その結果、全体の製造時間が長くなり、これは工業的に不利なものとなる。これと比較して、本明細書で説明する本発明では、総合収率は５０％であり、必要な精製は簡単な沈殿または結晶化という手段によって実現される。さらに、本発明は極めて毒性の強い試薬であるアセトンシアノヒドリンの使用を回避する。結果として、本発明によるプロセスは溶媒の量を減少させ、廃棄物および環境影響を最少化し、サイクル時間を短縮し、プロセスの処理能力および総合収率を増大させる、より安全なプロセスである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】米国特許出願公開第２００７／０００４７５３号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２００７／０２５４９３３号明細書

【特許文献3】米国特許出願公開第２００８／０１３９６３４号明細書

【特許文献4】米国特許出願公開第２００９／０１１１８６４号明細書

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｄｅｂｅｓ，Ｊ．ら、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｎｄｒｏｇｅｎ−Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｎｅｗ． Ｅｎｇｌａｎｄ． Ｊ． Ｍｅｄ．（２００４年）、３５１巻：１４８８〜１４９０頁

【非特許文献2】Ｃｈｅｎ， Ｃ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｎａｔ． Ｍｅｄ．（２００４年）、１０巻（１号）：３３〜３９頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

（発明の簡単な要旨）
本発明は式（Ｉ，２−Ｉ）の化合物：

【0014】

【化1】

（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を作製するための高効率のプロセスであって、
式Ａの化合物：

【0015】

【化2】

（式中、ＬＧはＢｒ、Ｉまたは他の良好な脱離基である）
を式Ｂの化合物：

【0016】

【化3】

と反応させて式Ｃの化合物：

【0017】

【化4】

を生成するステップと、式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ^６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ^６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：

【0018】

【化5】

（式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）
を生成するステップと、式Ｄの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物

【0019】

【化6】

（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物

【0020】

【化7】

を生成するステップを含むプロセスを含む。

【0021】

一実施形態では、式Ａの化合物に関して、ＬＧはＢｒまたはＩである。特定の実施形態では、ＬＧはＢｒである。

【0022】

本発明の他の態様は式（Ｉ，２−Ｉａ）の酸化合物：

【0023】

【化8】

（式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^７はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を作製する効率的な方法であって、上記プロセスが式Ｉ，２−Ｉの化合物：

【0024】

【化9】

（式中、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択される）
を加水分解するステップを含む、方法を提供する。

【0025】

１つの特定の実施形態では、式Ｉ，２−Ｉａの化合物に関して、Ｌ^１は単結合であり、Ｒ^７は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである。

【0026】

１つの特定の実施形態では、式Ｉ，２−Ｉａの化合物に関して、Ｙ^１とＹ^２はどちらもメチルであり、Ｒ^７は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｒ^２はＦである。

【0027】

一実施形態では、上記加水分解を濃ＨＣｌの存在下で実施する。

【0028】

一実施形態では、上記加水分解を８０〜１４０℃または約８０〜１４０℃で実施する。

【0029】

１つの特定の実施形態では、上記加水分解を１２０℃または約１２０℃で実施する。

【0030】

一実施形態では、上記加水分解を１０〜６０時間または約１０時間〜約６０時間で実施する。

【0031】

１つの特定の実施形態では、上記加水分解を４８時間または約４８時間で実施する。

【0032】

１つの特定の実施形態では、式Ｉ，２−Ｉａの化合物に関して、ＸはＳである。

【0033】

１つの特定の実施形態では、式Ｉ，２−Ｉａの化合物に関して、ＸはＯである。

【0034】

１つの特定の実施形態では、式Ｉ，２−Ｉａの化合物に関して、Ｙ^１とＹ^２はどちらもメチルであり、Ｒ^７は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｒ^２はＦであり、ＸはＳである。

【0035】

１つの特定の実施形態では、式Ｉ，２−Ｉａの化合物に関してＹ^１とＹ^２はどちらもメチルであり、Ｒ^７は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｒ^２はＦであり、ＸはＯである。

【0036】

１つの特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物：

【0037】

【化10】

（式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を作製するための高効率のプロセスであって、以下の、
式Ａの化合物：

【0038】

【化11】

（式中、ＬＧはＢｒ、Ｉまたは他の良好な脱離基である）
を式Ｂの化合物：

【0039】

【化12】

と反応させて式Ｃの化合物：

【0040】

【化13】

を生成するステップと、式Ｃの化合物を、エステル化条件下で式Ｒ^６−ＯＨの化合物と反応させるか、あるいは式Ｃの化合物を式Ｒ^６−ＬＧの化合物（Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ＬＧはＢｒ、Ｉまたは他の良好な脱離基である）と反応させて式Ｄの化合物：

【0041】

【化14】

を生成するステップと、式Ｄの化合物を式Ｆの化合物、４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

【0042】

【化15】

と反応させて式（Ｉ）の化合物：

【0043】

【化16】

を生成するステップを含むプロセスを含む。

【0044】

一実施形態では、式Ａの化合物に関して、ＬＧはＢｒまたはＩである。特定の実施形態では、ＬＧはＢｒである。

【0045】

１つの特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物：

【0046】

【化17】

（式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を作製するための高効率のプロセスであって、
式Ａの化合物：

【0047】

【化18】

を式Ｂの化合物：

【0048】

【化19】

と反応させて式Ｃの化合物：

【0049】

【化20】

を生成するステップと、式Ｃの化合物を式Ｅの化合物：

【0050】

【化21】

と反応させて式Ｇの化合物

【0051】

【化22】

を生成するステップと、式Ｇの化合物をチオホスゲンと反応させて式（Ｉ）のジアリールチオヒダントイン化合物：

【0052】

【化23】

を生成するステップを含むプロセスを含む。

【0053】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、Ｙ^１とＹ^２はどちらもメチルである。

【0054】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、Ｙ^１およびＹ^２はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロブチル環を形成している。

【0055】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、Ｙ^１およびＹ^２はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロペンチル環を形成している。

【0056】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、Ｌ^１は単結合である。

【0057】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、Ｌ^１は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−またはＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。

【0058】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、Ｌ^１は単結合であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ_３である。

【0059】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、Ｌ^１は単結合であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２である。

【0060】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、Ｒ^２はＦである。

【0061】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、Ｙ^１とＹ^２はどちらもメチルであり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ_３であり、Ｒ^２はＦである。

【0062】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、Ｙ^１とＹ^２はどちらもメチルであり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はＦである。

【0063】

１つの特定の実施形態では、式ＩまたはＩ，２−Ｉの化合物に関して、その化合物は式ＩＩ：

【0064】

【化24】

に従う化合物である。

【0065】

以下のＡ→Ｃ→Ｄ→Ｉと進む経路で例示する、この反応の１つの実施形態についての全体的スキームを以下のスキーム１：

【0066】

【化25】

にまとめる。
ここでａ）、
ａ）４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物Ｅ）およびチオホスゲンからの化合物Ｆの任意選択の合成、ならびにｂ）カルボン酸がＲ^１位にあることが望ましい場合の合成のための化合物ＩのＲ^１置換基のカルボン酸基への任意選択の加水分解を例示する。化合物ＩのＲ^１置換基のカルボン酸基への任意選択の加水分解において、Ｒ^１が−Ｌ^１−ＣＮである場合のＲ^１の加水分解が他のベンゼン環上に存在する他のニトリル基の加水分解をもたらすことがあるので、Ｒ^１は−Ｌ^１−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｌ^１−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^４および−Ｌ^１−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５に限定される。スキーム１に示した加水分解において、加水分解が−ＣＯＯＨ基をもたらすと表示されている場合のＬ^１は存在しない（すなわち単結合である）が、他の実施形態では、Ｌ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであってもよい。

【0067】

代替の手順において、アミド結合形成条件下で、式Ｃの化合物を化合物Ｅと処理して式Ｇの化合物を得、次いでこれをチオホスゲンなどの試薬で処理して式Ｉの化合物を生成する（すなわち、上記スキームの経路Ｃ→Ｇ→Ｉ）。

【0068】

一実施形態では、式Ａの化合物を、極性溶媒中、触媒量の銅（Ｉ）触媒と２−アセチルシクロヘキサノンなどのβ−ジオン配位子の両方の存在下で式Ｂの化合物と混合し、約９０〜１２０℃、約１００〜１１０℃または約１０５℃の温度に加熱する。銅（Ｉ）触媒は塩化銅（Ｉ）であってもヨウ化銅（Ｉ）であってよい。ＣｕＣｌなどの銅（Ｉ）触媒は、化合物Ａに対して約０．０５〜０．３５当量、化合物Ａに対して約０．１５〜０．２５当量または化合物Ａに対して約０．２当量の量で存在することができる。２−アセチルシクロヘキサノンなどの配位子は、化合物Ａに対して約０．０５〜０．３５当量、化合物Ａに対して約０．１５〜０．２５当量または化合物Ａに対して約０．２当量の量で存在することができる。他の実施形態では、２−アセチルシクロヘキサノンなどの配位子は、使用される塩化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）触媒の量とほぼ等量存在する。化合物Ｂは、化合物Ａに対して約１〜２当量、化合物Ａに対して約１．２５〜１．７５当量または化合物Ａに対して約１．５当量の量で加えることができる。２，４−ペンタンジオン、２，４−ヘキサンジオン、１−フェニル−１，３−ブタンジオン、２−アセチルシクロヘキサノンなどのβ−ジオン配位子の選択は当業者に公知であろう。極性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）などからなる群から選択することができる。他の実施形態では、極性溶媒はＤＭＦ、水またはＤＭＦと水の混合物である。他の実施形態では、約６〜２４時間、約８〜２０時間または約１２〜１４時間反応させた後か、または分析により化合物Ａの約９０％以上が消費されていることが示された後、反応混合物を約１５〜２５℃、例えば約２５℃または室温に冷却する。他の実施形態では、冷却された反応混合物に水を加え、続いて酢酸イソプロピルなどの水非混和性有機溶媒で洗浄し、次いで混合物を有機層と水層に分離させる。他の実施形態では、水層を酸性化して、沈殿、ろ過および乾燥により化合物Ｃを単離する。

【0069】

一実施形態では、化合物Ｃを、式Ｒ^６−ＬＧのアルキル化剤（式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ＬＧはＢｒ、Ｉまたは他の良好な脱離基である）と反応させて式Ｄの化合物を生成する。式Ｒ^６−ＬＧの化合物にはヨウ化メチルなどの化合物が含まれる。反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＩＰＡｃなどの極性溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＮａＨＣＯ_３などの無機塩基の存在下、触媒量の水を用いて実施することができる。触媒量の水は、化合物Ｃの当量の約５〜２５％、１０〜２０％もしくは１４％、または極性溶媒の体積の約０．０５〜０．２５％、０．１０〜０．２０％もしくは０．１４％であってよい。反応混合物は、約３５〜５０℃もしくは約４０〜４６℃で約５〜６０分間、または分析により化合物Ｃの化合物Ｄへの約９０％超、約９５％超または約９９％超の転換が示されるまで加熱することができる。反応後、混合物を約５〜２５℃または約１５〜２５℃に冷却することができる。化合物Ｄを含む反応混合物を水と混ぜて、溶液から生成物Ｄを沈殿させることができる。生成物Ｄはろ過および乾燥によって単離することができる。一実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は化合物Ｃに対して約２当量または約２当量未満である。他の実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は、化合物Ｃに対して約１．５当量または約１．５当量未満である。他の実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は、化合物Ｃに対して約１．２当量または約１．２当量未満である。他の実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は、化合物Ｃに対して約１．１当量または約１．１当量未満である。他の実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は、化合物Ｃに対して約１．０当量または約１．０当量未満である。他の実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は、化合物Ｃに対して約０．９当量または約０．９当量未満である。他の実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は、化合物Ｃに対して約０．８当量または約０．８当量未満である。他の実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は、化合物Ｃに対して約０．７当量または約０．７当量未満である。他の実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は、化合物Ｃに対して約０．６当量または約０．６当量未満である。

【0070】

他の実施形態では、Ｄ（ここでＲ^６＝ＣＨ_３）を生成させるのにＣＨ_３Ｉを使用する場合、過剰のＣＨ_３Ｉを酢酸でクエンチする。ＣＨ_３Ｉは、化合物Ｃに対して約１〜１．５当量、例えば化合物Ｃに対して約１．２当量の量で使用することができ、ＡｃＯＨの量は、過剰量のヨウ化メチルとおよそ等しい量、または過剰量のヨウ化メチルより若干多い量で加えて（例えば、１．２当量のヨウ化メチルを使用する場合、ヨウ化メチルを化合物Ｃに対して０．２当量過剰で使用し、次いで化合物Ｃに対して約０．２１〜０．２５当量または約０．２３当量のＡｃＯＨを使用することができる）、未反応ＣＨ_３Ｉをクエンチすることができる。硫酸ジメチルなどの当業者に公知の代替のメチル化剤もこのステップで使用することができる。

【0071】

他の実施形態では、化合物Ｄを含む反応混合物を水と混ぜるステップは、化合物Ｄをより遅い形で沈殿させるため、かつ反応で使用される無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）からの無機カチオンおよび塩基（例えばＫ^＋およびＣＯ_３^２−）の量を低減させるために、（元の反応混合物の体積に対して）約１〜５倍体積の水、約１〜３倍体積の水もしくは約２倍体積の水が添加されるまで約０．５時間〜約３．５時間、約０．６時間〜３．４時間、約１時間〜２時間にわたって、または約０．５、０．６、１、２、３、３．４もしくは３．５時間にわたって温かい反応混合物に水を徐々に加えることによって実施する。一実施形態では、添加される水は、約５０℃〜約８０℃、約５０℃〜約７０℃、約５５℃〜約７５℃、約５５℃〜約６５℃、約５７℃〜約６３℃、約４８℃〜約５３℃、約６８℃〜約７１℃または約５７℃もしくは約７０℃の温度である。他の実施形態では、存在する無機カチオンの量をさらに減少させるために、沈殿した化合物Ｄを水に再懸濁するかまたは再スラリー化し、次いでろ過により水を除去する。他の実施形態では、再懸濁するかまたは再スラリー化するための水の体積は約５〜１５倍体積または約１０倍体積である。他の実施形態では、再懸濁または再スラリー化は、約０．５時間〜約３時間、約１．０〜約２．０時間、約１．０時間、約１．５時間または約２時間実施する。他の実施形態では、再懸濁用または再スラリー化用の水の温度は約１５℃〜約３５℃、約２０℃〜約３０℃、約２０℃〜約２５℃または約２０℃〜約２３ｈｉ Ｖａ℃である。

【0072】

一実施形態では、化合物Ｄ中に残留するカリウムイオンなどの無機カチオンの残留量は約１０００パーツパーミリオン（ｐｐｍ）以下である。他の実施形態では、化合物Ｄ中に残留するカリウムイオンなどの無機カチオンの残留量は約５００ｐｐｍ以下である。他の実施形態では、化合物Ｄ中に残留するカリウムイオンなどの無機カチオンの残留量は約３００ｐｐｍ以下である。

【0073】

一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する重炭酸イオン、炭酸イオンまたは他の塩基などの塩基の残留量は約１０００パーツパーミリオン（ｐｐｍ）以下である。他の実施形態では、化合物Ｄ中に残留する塩基の残留量は約５００ｐｐｍ以下である。他の実施形態では、化合物Ｄ中に残留する塩基の残留量は約３００ｐｐｍ以下である。

【0074】

一実施形態では、化合物Ｄは、この化合物上を乾燥空気、乾燥窒素もしくはアルゴンまたは他の乾燥不活性ガスでブローするか、またはそれを吸引することによって乾燥することができる。他の実施形態では、化合物Ｄを減圧下（例えば約１ｍｍＨｇ以下の減圧下、０．５ｍｍＨｇ以下の減圧下または０．１ｍｍＨｇ以下の減圧下）に置いて乾燥することができる。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約０．５％以下である。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約０．３％以下である。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約０．１％以下である。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約５００ｐｐｍ以下である。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約３００ｐｐｍ以下である。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約１００ｐｐｍ以下である。

【0075】

化合物Ｃから化合物Ｄを生成するための代替方法では標準的なフィッシャーのエステル化条件を用いる。この条件は、メタノール中に化合物Ｃを混合するステップ、ならびに、触媒量の酸、例えば１〜５滴の硫酸、塩酸、硝酸、リン酸もしくは他の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはスルホン酸含有イオン交換樹脂を用いて、約４０〜１００℃（または還流下）で約１〜１６時間加熱するステップを含む。一実施形態では、Ｈ_２ＳＯ_４を使用する。いくつかの実施形態では、水を共沸蒸留で（例えばディーンスタークトラップで）除去することができる。エステル化が完了（約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約９９％完了）した後、上記のようにして化合物Ｄの単離を実施することができる。

【0076】

本発明の他の実施形態では、化合物Ｉを生成するステップは、極性溶媒、または第１の極性溶媒と第２の極性溶媒の混合物中で化合物Ｄを化合物Ｆと混合するステップ、ならびに、約６０〜１００℃、約８０〜１００℃または約８０〜８５℃に約１〜４８時間または約１２〜２４時間加熱するステップを含む。他の実施形態では、反応後、反応混合物を約１５〜３０℃、約２５℃または室温に冷却し、水と混ぜ、続いて所望生成物を極性溶媒または第３の極性溶媒と第４の極性溶媒の混合物で抽出することで上記プロセスが続く。化合物Ｆを、化合物Ｄに対して約１〜３当量、化合物Ｄに対して約１．５〜２．５当量または化合物Ｄに対して約１．５当量もしくは約２当量の量、あるいは約１．５当量の量で加え、続いて反応の進行にしたがって追加の約０．５当量の分量を加えることができる。一緒にした有機抽出層の体積を減少させ、所望生成物Ｉの種晶を加えて、約０〜１０℃または約３〜６℃に冷却して結晶化を開始させ、続いてろ過により結晶性生成物を単離し、次いで生成物上に空気を流すかまたは減圧下で生成物を乾燥することができる。この実施形態１つの態様では、極性溶媒または第１、第２、第３および第４の極性溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＩＰＡｃ、ＭｅＣＮ、ＩＰＡなどからなる群から選択することができる。一実施形態では、極性溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、極性溶媒はＩＰＡｃである。他の実施形態では、第１の極性溶媒はＩＰＡｃであり、第２の極性溶媒はＤＭＳＯである。他の実施形態では、第３の極性溶媒はＩＰＡｃであり、第４の極性溶媒はＩＰＡである。他の実施形態では、第１の極性溶媒はＩＰＡｃであり、第２の極性溶媒はＤＭＳＯであり、第３の極性溶媒はＩＰＡｃであり、第４の極性溶媒はＩＰＡである。

【0077】

本発明の他の実施形態では、化合物Ｉの生成のための代替方法は、上記スキームの経路Ｃ→Ｇ→Ｉで概要が示される２つのステップを含む。第１のステップでは標準的なアミド結合形成条件を用いる。その条件は、例えば、極性溶媒または第１の極性溶媒と第２の極性溶媒の混合物中で、化合物Ｃを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジン）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジン）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）などのカップリング試薬を用いて、化合物Ｅと処理して化合物Ｇを生成するステップを含む。この実施形態の１つの態様では、極性溶媒または第１および第２の極性溶媒はＤＣＭ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＭｅＣＮなどからなる群から選択される。第２のステップは、チオホスゲンなどのチオカルボニル化試薬を用いる化合物Ｇの閉環反応を含み、そのニート溶液を約６０〜１２０℃に加熱するステップを含む。他の実施形態では、反応を封管装置中で実施する。チオホスゲンまたはチオホスゲン同等物（例えば、１，１−チオカルボニルジイミダゾール）は、化合物Ｇに対して約１〜１０当量または化合物Ｇに対して約５当量の量で存在することができる。

【0078】

本発明の他の実施形態では、Ｒ^１が第一または第二アミド基である場合、化合物Ｉを加水分解条件にかけて対応するカルボン酸誘導体を生成することができる。

【0079】

上記方法の一実施形態では、式Ａの化合物の置換基Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^４である。他の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３である。他の実施形態では、式Ａの化合物の置換基Ｒ^２はフッ素である。他の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^４であり、Ｒ^２はフッ素である。他の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３であり、Ｒ^２はフッ素であり、式Ａの化合物は４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0080】

上記方法の一実施形態では、式Ｂの化合物は２−アミノイソ酪酸である（すなわち、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３である）。上記方法の他の実施形態では、式Ｂの化合物は１−アミノシクロブタンカルボン酸である。上記方法の他の実施形態では、式Ｂの化合物は１−アミノシクロペンタンカルボン酸である。

【0081】

他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３であり、かつ／またはＲ^２はＦである。

【0082】

他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、かつ／またはＲ^２はＦである。

【0083】

式（Ｉ）の化合物の変形体も提供する。本明細書で詳細に説明する式（Ｉ）の化合物もしくはその変形体または上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩には、ＣＲＰＣおよび／またはホルモン感受性前立腺癌を含む前立腺癌の治療において特に有用であり得る。

【0084】

Ｉ，２−Ｉａの化合物（Ｒ^７は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである）の合成の代替の実施形態では、最終生成物を以下のようにして合成することができる（イソチオシアネートを用いて例示する）。

【0085】

【化26】

ここで、化合物Ｃを化合物Ｆ（４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル）と反応させて生成物Ｍを生成する。一実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、かつ／またはＲ^２はＦである。反応は、化合物Ｃに対して約２〜５当量、約３〜４当量または約３．４当量存在するトリエチルアミンなどのトリアルキルアミノ塩基を用いて、塩基性条件下で実施することができる。化合物Ｆである４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルは化合物Ｃに対して約１．１〜４当量、または１．１〜２当量、または約１．５当量の量で存在してもよく、あるいは約１．５当量の化合物Ｆを加え、続いて反応の進行にしたがって追加の約０．５当量の分量を加えてもよい。溶媒はエタノールであっても別のアルコールであってもよい。反応混合物は室温または高温で約４〜１６日間、約８〜１２日間または約１０日間撹拌することができる。その後、反応混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌなどの酸性水溶液と混合し、生成物を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して生成物Ｍを得ることができる。

【0086】

追加の実施形態では、化合物Ｃは、式Ｊの化合物を１，１−二置換２，２，２−トリクロロエタノールと反応させて合成する。

【0087】

【化27】

ここで、１，１−二置換２，２，２−トリクロロエタノールは、Ｊに対して約１．５〜４当量またはＪに対して約２〜３当量、Ｊに対して約２．５当量またはＪに対して約２．６当量で使用することができる。反応は有機溶媒、好ましくは無水アセトンなどの無水溶媒中で実施する。反応物を０℃に冷却し、次いでＮａＯＨ、ＫＯＨまたは他の水酸化物などの強塩基を加えることができる。塩基は、Ｊに対して約２〜５当量もしくは約３〜４当量または約３．８当量もしくは約３．９当量添加する。塩基を加えた後、反応物を室温に加温することができ、これを室温で約４〜２４時間、または約８〜１６時間、または約１２時間放置する。生成物は、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどの標準的な方法で精製することができる。

【0088】

他の実施形態では、本発明は、スキーム２にしたがってヒダントイン化合物を作製する方法を包含する。

【0089】

【化28】

ここで、化合物２−ＩについてＲ^１＝−Ｌ^１−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｌ^１−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^４、−Ｌ^１−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮである。反応は、チオホスゲンをホスゲンで置き換え、チオイソシアネートＦをイソシアネート２−Ｆで置き換えればスキーム１の反応と同様であり、チオヒダントインＩの代わりに生成物ヒダントイン２−Ｉが得られる。ホスゲンは、１，１−カルボニルジイミダゾールなどのホスゲン同等物（例えば、Ｌｉｖｉｕｓ Ｃｏｔａｒｃａ ａｎｄ Ｈｅｉｎｅｒ Ｅｃｋｅｒｔ， ＷｅｉｎｈｅｉｍによるＰｈｏｓｇｅｎａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．、２００３年に記載されている試薬、特に第３章に挙げられているホスゲン同等物を参照されたい）で置き換えることができることに留意すべきである。スキーム１と同様に、ａ）４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物Ｅ）およびホスゲンからの化合物２−Ｆの任意選択の合成、ならびにｂ）Ｒ^１位にカルボン酸があるのが望ましい場合の合成のための化合物２−ＩのＲ^１置換基のカルボン酸基への任意選択の加水分解を例示する。化合物２−ＩのＲ^１置換基のカルボン酸基への任意選択の加水分解において、Ｒ^１が−Ｌ^１−ＣＮである場合のＲ^１の加水分解は、他のベンゼン環上に存在する他のニトリル基の加水分解をもたらすことがあるので、Ｒ^１は−Ｌ^１−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｌ^１−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^４および−Ｌ^１−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５に限定される。スキーム２に示した加水分解において、加水分解が−ＣＯＯＨ基をもたらすと表示されている場合、Ｌ^１は存在しない（すなわち単結合である）が、他の実施形態では、Ｌ^１はＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであってもよい。

【0090】

ヒダントイン実施形態において、本発明は、式（２−Ｉ）の化合物：

【0091】

【化29】

（式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を作製するための高効率のプロセスであって、以下の、
式Ａの化合物：

【0092】

【化30】

（式中、ＬＧはＢｒ、Ｉまたは他の良好な脱離基である）
を式Ｂの化合物：

【0093】

【化31】

と反応させて式Ｃの化合物：

【0094】

【化32】

を生成するステップと、式Ｃの化合物を、エステル化条件下で式Ｒ^６−ＯＨの化合物と反応させるか、あるいは式Ｃの化合物を式Ｒ^６−ＬＧの化合物（Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ＬＧはＢｒ、Ｉまたは他の良好な脱離基である）と反応させて式Ｄの化合物：

【0095】

【化33】

を生成するステップと、式Ｄの化合物を式２−Ｆの化合物、４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

【0096】

【化34】

と反応させて式（２−Ｉ）の化合物：

【0097】

【化35】

を生成するステップを含むプロセスを含む。

【0098】

反応のこの実施形態のための全スキームは、スキーム２のＡ→Ｃ→Ｄ→２−Ｉと進行する経路で例示される。

【0099】

代替の実施形態では、本発明は、式（２−Ｉ）の化合物：

【0100】

【化36】

（式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を作製するための高効率のプロセスであって、
式Ａの化合物：

【0101】

【化37】

を式Ｂの化合物：

【0102】

【化38】

と反応させて式Ｃの化合物

【0103】

【化39】

を生成するステップと、式Ｃの化合物を式Ｅの化合物：

【0104】

【化40】

と反応させて式Ｇの化合物：

【0105】

【化41】

を生成するステップと、式Ｇの化合物をホスゲンと反応させて式（２−Ｉ）のジアリールヒダントイン化合物：

【0106】

【化42】

を生成するステップを含むプロセスを含む。

【0107】

この代替の実施形態では、式Ｃの化合物を、アミド結合形成条件下で、化合物Ｅと処理して式Ｇの化合物を得、続いてこれをホスゲンなどの試薬で処理して式２−Ｉの化合物を生成する（すなわち、スキーム２の経路Ｃ→Ｇ→２−Ｉ）。

【0108】

一実施形態では、式Ａの化合物を、極性溶媒中、触媒量の銅（Ｉ）触媒と２−アセチルシクロヘキサノンなどのβ−ジオン配位子の両方の存在下、式Ｂの化合物と混合し、約９０〜１２０℃、約１００〜１１０℃または約１０５℃の温度に加熱する。銅（Ｉ）触媒は塩化銅（Ｉ）であってもヨウ化銅（Ｉ）であってよい。ＣｕＣｌなどの銅（Ｉ）触媒は、化合物Ａに対して約０．０５〜０．３５当量、化合物Ａに対して約０．１５〜０．２５当量または化合物Ａに対して約０．２当量の量で存在することができる。２−アセチルシクロヘキサノンなどの配位子は、化合物Ａに対して約０．０５〜０．３５当量、化合物Ａに対して約０．１５〜０．２５当量または化合物Ａに対して約０．２当量の量で存在することができる。他の実施形態では、２−アセチルシクロヘキサノンなどの配位子は、使用される塩化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）触媒の量とほぼ等量存在する。化合物Ｂは、化合物Ａに対して約１〜２当量、化合物Ａに対して約１．２５〜１．７５当量または化合物Ａに対して約１．５当量の量で加えることができる。２，４−ペンタンジオン、２，４−ヘキサンジオン、１−フェニル−１，３−ブタンジオン、２−アセチルシクロヘキサノンなどのβ−ジオン配位子の選択は当業者に公知であろう。極性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）などからなる群から選択することができ、他の実施形態では、極性溶媒はＤＭＦ、水またはＤＭＦと水の混合物である。他の実施形態では、約６〜２４時間、約８〜２０時間または約１２〜１４時間反応させた後か、または分析により化合物Ａの約９０％以上が消費されていることが示された後、反応混合物を約１５〜２５℃、例えば約２５℃または室温に冷却する。他の実施形態では、冷却された反応混合物に水を加え、続いて酢酸イソプロピルなどの水非混和性有機溶媒で洗浄し、次いで混合物を有機層と水層に分離させる。他の実施形態では、水層を酸性化して、沈殿、ろ過および乾燥により化合物Ｃを単離する。

【0109】

一実施形態では、化合物Ｃを、式Ｒ^６−ＬＧ（式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ＬＧはＢｒ、Ｉまたは他の良好な脱離基である）のアルキル化剤と反応させて式Ｄの化合物を生成する。式Ｒ^６−ＬＧの化合物にはヨウ化メチルなどの化合物が含まれる。反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＩＰＡｃなどの極性溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３またはＮａＨＣＯ_３などの無機塩基の存在下、触媒量の水を用いて実施することができる。触媒量の水は、化合物Ｃの当量の約５〜２５％、１０〜２０％もしくは１４％または極性溶媒の体積の約０．０５〜０．２５％、０．１０〜０．２０％もしくは０．１４％であってよい。反応混合物は、約３５〜５０℃もしくは約４０〜４６℃で約５〜６０分間、または分析により化合物Ｃから化合物Ｄへの約９０％超、約９５％超または約９９％超の転換が示されるまで加熱することができる。反応後、混合物を約５〜２５℃または約１５〜２５℃に冷却することができる。化合物Ｄを含む反応混合物を水と混ぜて、溶液から生成物Ｄを沈殿させることができる。生成物Ｄはろ過および乾燥によって単離することができる。一実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は化合物Ｃに対して約２当量または約２当量未満である。他の実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は化合物Ｃに対して約１．５当量または約１．５当量未満である。他の実施形態では、使用する無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）の量は化合物Ｃに対して約１．２当量または約１．２当量未満である。

【0110】

他の実施形態では、Ｄ（ここでＲ^６＝ＣＨ_３）を生成させるのにＣＨ_３Ｉを使用する場合、過剰のＣＨ_３Ｉを酢酸でクエンチする。ＣＨ_３Ｉは、化合物Ｃに対して約１〜１．５当量、例えば化合物Ｃに対して約１．２当量の量で使用することができ、ＡｃＯＨの量は、過剰量のヨウ化メチルとおよそ等しい量、または過剰量のヨウ化メチルより若干多い量で加えて（例えば、１．２当量のヨウ化メチルを使用する場合、ヨウ化メチルを化合物Ｃに対して０．２当量過剰で使用し、次いで化合物Ｃに対して約０．２１〜０．２５当量または約０．２３当量のＡｃＯＨを使用することができる）、未反応ＣＨ_３Ｉをクエンチすることができる。硫酸ジメチルなどの当業者に公知の代替のメチル化剤もこのステップで使用することができる。

【0111】

他の実施形態では、化合物Ｄを含む反応混合物を水と混ぜるステップは、化合物Ｄをより遅い形で沈殿させるため、かつ反応で使用される無機塩基（Ｋ_２ＣＯ_３など）からの無機カチオンおよび塩基（例えばＫ^＋およびＣＯ_３^２−）の量を低減するために、（元の反応混合物の体積に対して）約１〜５倍体積の水、約１〜３倍体積の水もしくは約２倍体積の水が添加されるまで１〜２時間にわたって、温かい反応混合物に水を徐々に加えることによって実施する。他の実施形態では、存在する無機カチオンの量をさらに減少させるために、沈殿した化合物Ｄを水に再懸濁するかまたは再スラリー化し、次いでろ過により水を除去する。

【0112】

一実施形態では、化合物Ｄ中に残留するカリウムイオンなどの無機カチオンの残留量は約１０００パーツパーミリオン（ｐｐｍ）以下である。他の実施形態では、化合物Ｄ中に残留するカリウムイオンなどの無機カチオンの残留量は約５００ｐｐｍ以下である。他の実施形態では、化合物Ｄ中に残留するカリウムイオンなどの無機カチオンの残留量は約３００ｐｐｍ以下である。

【0113】

一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する重炭酸イオン、炭酸イオンまたは他の塩基などの塩基の残留量は約１０００パーツパーミリオン（ｐｐｍ）以下である。他の実施形態では、化合物Ｄ中に残留する塩基の残留量は約５００ｐｐｍ以下である。他の実施形態では、化合物Ｄ中に残留する塩基の残留量は約３００ｐｐｍ以下である。

【0114】

一実施形態では、化合物Ｄは、この化合物上を乾燥空気、乾燥窒素もしくはアルゴンまたは他の乾燥不活性ガスでブローするか、またはそれを吸引することによって乾燥することができる。他の実施形態では、化合物Ｄを減圧下（例えば約１ｍｍＨｇ以下の減圧下、０．５ｍｍＨｇ以下の減圧下または０．１ｍｍＨｇ以下の減圧下）に置いて乾燥することができる。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約０．５％以下である。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約０．３％以下である。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約０．１％以下である。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約５００ｐｐｍ以下である。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約３００ｐｐｍ以下である。一実施形態では、化合物Ｄ中に残留する水の残留量は約１００ｐｐｍ以下である。

【0115】

化合物Ｃから化合物Ｄを生成するための代替方法では標準的なフィッシャーのエステル化条件を用いる。この条件は、メタノール中に化合物Ｃを混合するステップ、ならびに、触媒量の酸、例えば１〜５滴の硫酸、塩酸、硝酸、リン酸もしくは他の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはスルホン酸含有イオン交換樹脂を用いて、約４０〜１００℃（または還流下）で約１〜１６時間加熱するステップを含む。一実施形態では、Ｈ_２ＳＯ_４を使用する。いくつかの実施形態では、水を共沸蒸留で（例えばディーンスタークトラップで）除去することができる。エステル化が完了（約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約９９％完了）した後、上記のようにして化合物Ｄの単離を実施することができる。

【0116】

本発明の他の実施形態では、化合物２−Ｉを生成するステップは、化合物Ｄを、極性溶媒または第１の極性溶媒と第２の極性溶媒の混合物中で化合物２−Ｆと混合するステップ、ならびに、約６０〜１００℃、約８０〜１００℃または約８０〜８５℃に約１〜４８時間または約１２〜２４時間加熱するステップを含む。他の実施形態では、反応後、反応混合物を約１５〜３０℃、約２５℃または室温に冷却し、水と混ぜ、続いて所望生成物を極性溶媒または第３の極性溶媒と第４の極性溶媒の混合物で抽出することで上記プロセスが続く。化合物２−Ｆを、化合物Ｄに対して約１〜３当量、化合物Ｄに対して約１．５〜２．５当量または化合物Ｄに対して約１．５当量もしくは約２当量の量、あるいは約１．５当量の量で加え、続いて反応の進行にしたがって追加の約０．５当量の分量を加えることができる。一緒にした有機抽出層の体積を減少させ、所望生成物２−Ｉの種晶を加えて、約０〜１０℃または約３〜６℃に冷却して結晶化を開始させ、続いてろ過により結晶性生成物を単離し、次いで生成物上に空気を流すかまたは減圧下で生成物を乾燥することができる。この実施形態の１つの態様では、極性溶媒または第１、第２、第３および第４の極性溶媒は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＩＰＡｃ、ＭｅＣＮ、ＩＰＡなどからなる群から選択することができる。一実施形態では、極性溶媒はＤＭＦである。他の実施形態では、第１の極性溶媒はＩＰＡｃであり、第２の極性溶媒はＤＭＳＯである。他の実施形態では、第３の極性溶媒はＩＰＡｃであり、第４の極性溶媒はＩＰＡである。他の実施形態では、第１の極性溶媒はＩＰＡｃであり、第２の極性溶媒はＤＭＳＯであり、第３の極性溶媒はＩＰＡｃであり、第４の極性溶媒はＩＰＡである。

【0117】

本発明の他の実施形態では、化合物２−Ｉの生成のための代替方法は、スキーム２の経路Ｃ→Ｇ→２−Ｉで概要が示される２つのステップを含む。第１のステップでは標準的なアミド結合形成条件を用いる。その条件は、例えば、極性溶媒または第１の極性溶媒と第２の極性溶媒の混合物中で、化合物Ｃを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジン）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジン）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）などのカップリング試薬を用いて、化合物Ｅと処理して化合物Ｇを生成するステップを含む。この実施形態の１つの態様では、極性溶媒または第１および第２の極性溶媒はＤＣＭ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＭｅＣＮなどからなる群から選択される。第２のステップは、ホスゲンなどのカルボニル化試薬を用いる化合物Ｇの閉環反応を含み、そのニート溶液を約６０〜１２０℃に加熱するステップを含む。他の実施形態では、反応を封管装置中で実施する。ホスゲンまたはホスゲン同等物（例えば、カルボニルジイミダゾール）は、化合物Ｇに対して約１〜１０当量または化合物Ｇに対して約５当量の量で存在することができる。

【0118】

本発明の他の実施形態では、Ｒ^１が第一または第二アミド基である場合、化合物２−Ｉを加水分解条件にかけて対応するカルボン酸誘導体を生成することができる。

【0119】

上記プロセスの一実施形態では、式Ａの化合物の置換基Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^４である。他の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３である。他の実施形態では、式Ａの化合物の置換基Ｒ^２はフッ素である。他の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^４であり、Ｒ^２はフッ素である。他の実施形態では、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３であり、Ｒ^２はフッ素であり、式Ａの化合物は４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。

【0120】

上記方法の一実施形態では、式Ｂの化合物は２−アミノイソ酪酸である（すなわち、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３である）。上記方法の他の実施形態では、式Ｂの化合物は１−アミノシクロブタンカルボン酸である。上記方法の他の実施形態では、式Ｂの化合物は１−アミノシクロペンタンカルボン酸である。

【0121】

他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３であり、かつ／またはＲ^２はＦである。

【0122】

他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、かつ／またはＲ^２はＦである。

【0123】

他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基で置き換えられており、かつ／またはＲ^２はＦである。

【0124】

式（２−Ｉ）の化合物の変形体も提供する。本明細書で詳細に説明するような式（２−Ｉ）の化合物もしくはその変形体または上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩には、ＣＲＰＣおよび／またはホルモン感受性前立腺癌を含む前立腺癌の治療において特に有用であり得る。

【0125】

−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基がＲ^１基で置き換えられている代替の実施形態では、最終生成物を以下のようにして合成することができる。

【0126】

【化43】

ここで、化合物Ｃを化合物２−Ｆ（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル）と反応させて生成物２−Ｍを生成する。反応は、化合物Ｃに対して約２〜５当量、約３〜４当量または約３．４当量存在するトリエチルアミンなどのトリアルキルアミノ塩基を用いて塩基性条件下で実施することができる。化合物２−Ｆである４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルは化合物Ｃに対して約１．１〜４当量、または１．１〜２当量、または約１．５当量の量で存在してもよく、あるいは約１．５当量の化合物２−Ｆを加え、続いて反応の進行にしたがって追加の約０．５当量の分量を加えてもよい。溶媒はエタノールであっても別のアルコールであってもよい。反応混合物は室温または高温で約４〜１６日間、約８〜１２日間または約１０日間撹拌することができる。その後、反応混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌなどの酸性水溶液と混合し、生成物を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して生成物２−Ｍを得ることができる。

【0127】

追加の実施形態では、化合物Ｃは、式Ｊの化合物を１，１−二置換２，２，２−トリクロロエタノールと反応させて合成する。

【0128】

【化44】

ここで、１，１−二置換２，２，２−トリクロロエタノールは、Ｊに対して約１．５〜４当量またはＪに対して約２〜３当量、Ｊに対して約２．５当量またはＪに対して約２．６当量使用することができる。反応は有機溶媒、好ましくは無水アセトンなどの無水溶媒中で実施する。反応物を０℃に冷却し、次いでＮａＯＨ、ＫＯＨまたは他の水酸化物などの強塩基を加えることができる。塩基は、Ｊに対して約２〜５当量もしくは約３〜４当量または約３．８当量もしくは約３．９当量添加する。塩基を加えた後、反応物を室温に加温することができ、これを室温で約４〜２４時間、または約８〜１６時間、または約１２時間放置する。生成物は、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどの標準的な方法で精製することができる。

【0129】

他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：

【0130】

【化45】

（式中、ＸはＳまたはＯであり、Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、Ｒ^７はＬ^１−ＣＯＯＨであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、式Ａａの化合物：

【0131】

【化46】

（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：

【0132】

【化47】

と反応させて式Ｃａの化合物：

【0133】

【化48】

を生成するステップと、式Ｃａの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ^６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ^６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄａの化合物：

【0134】

【化49】

（Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）
を生成するステップと、式Ｄａの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：

【0135】

【化50】

（ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉａ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物

【0136】

【化51】

を生成するステップを含むプロセスを包含する。

【0137】

一実施形態では、ＸはＳである。他の実施形態では、ＸはＯである。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｌ^１は単結合であってよく、Ｒ^７は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであってよい。これらの実施形態のいずれかにおいて、Ｙ^１とＹ^２はどちらもメチルであってよく、Ｒ^７は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであってよく、Ｒ^２はＦであってよい。

【0138】

他の実施形態では、本明細書で説明する化合物のいずれかの医薬組成物は本発明によって包含される。したがって、本発明は、本明細書で説明する化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を含む。本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経鼻、局所または経直腸投与に適した形態または吸入による投与に適した形態をとることができる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ，２−Ｉ）の化合物：

【化65】

（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：

【化66】

（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：

【化67】

と反応させて式Ｃの化合物：

【化68】

を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ^６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ^６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：

【化69】

（式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：

【化70】

（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：

【化71】

を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目２）
式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：

【化72】

（式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^７はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ｉ，２−Ｉの化合物：

【化73】

（式中、Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５であり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択される）
を加水分解するステップを含むプロセス。
（項目３）
前記加水分解を濃ＨＣｌの存在下で実施する、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
前記加水分解を８０〜１４０℃で実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目５）
前記加水分解を１２０℃で実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目６）
前記加水分解を１０〜６０時間実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目７）
前記加水分解を４８時間実施する、項目２または３のいずれかに記載のプロセス。
（項目８）
ＸがＳである、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目９）
ＸがＯである、項目１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１０）
式（Ｉ）の化合物：

【化74】

（式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：

【化75】

を式Ｂの化合物：

【化76】

と反応させて式Ｃの化合物：

【化77】

を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ^６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ^６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄの化合物：

【化78】

（式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄの化合物を式Ｆの化合物：

【化79】

と反応させて式（Ｉ）のジアリールチオヒダントイン化合物：

【化80】

を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目１１）
式（Ｉ）の化合物：

【化81】

（式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａの化合物：

【化82】

を式Ｂの化合物：

【化83】

と反応させて式Ｃの化合物：

【化84】

を生成するステップと、
前記式Ｃの化合物を式Ｅの化合物：

【化85】

と反応させて式Ｇの化合物：

【化86】

を生成するステップと、
前記式Ｇの化合物をチオホスゲンと反応させて式（Ｉ）のジアリールチオヒダントイン化合物：

【化87】

を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目１２）
Ｙ^１とＹ^２がどちらもメチルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１３）
Ｙ^１およびＹ^２が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロブチル環を形成している、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１４）
Ｙ^１およびＹ^２が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロペンチル環を形成している、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１５）
Ｌ^１が単結合である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１６）
Ｌ^１が−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−またはＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１７）
Ｌ^１が単結合であり、Ｒ^１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ_３である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１８）
Ｌ^１が単結合であり、Ｒ^１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２である、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目１９）
Ｒ^２がＦである、項目１〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２０）
Ｙ^１とＹ^２がどちらもメチルであり、Ｒ^１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ_３であり、Ｒ^２がＦである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２１）
Ｙ^１とＹ^２がどちらもメチルであり、Ｒ^１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２であり、Ｒ^２がＦである、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２２）
式Ｃの化合物を生成するための式Ａの化合物と式Ｂの化合物の前記反応を、化合物Ａに対して約０．０５〜０．３５当量の触媒量の塩化銅（Ｉ）および使用される塩化銅（Ｉ）の量とほぼ等量のアセチルシクロヘキサノンの存在下で実施する、項目１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２３）
式Ｉの化合物を生成するための式Ｄの化合物と式Ｆの化合物の前記反応を、ＤＭＳＯ中で実施する、項目１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２４）
式Ｃの化合物を式Ｄの化合物に転換させる前記ステップを、前記式Ｃの化合物をアルキルハライドでアルキル化することによって実施する、項目１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（項目２５）
前記アルキルハライドがヨウ化メチルである、項目２４に記載のプロセス。
（項目２６）
前記アルキル化を無機塩基の存在下で実施する、項目２５に記載のプロセス。
（項目２７）
前記無機塩基が炭酸カリウムである、項目２６に記載のプロセス。
（項目２８）
式Ｃの化合物を式Ｄの化合物に転換させる前記ステップの後、反応混合物に水を加えて前記式Ｄの化合物を沈殿させることによって前記式Ｄの化合物を単離する、項目２７に記載のプロセス。
（項目２９）
約１０〜１８倍体積の水を１時間かけて反応混合物に加えて前記式Ｄの化合物を沈殿させる、項目２８に記載のプロセス。
（項目３０）
前記式Ｄの化合物を水に再懸濁または再スラリー化し、続いて前記式Ｄの化合物を再単離する、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
前記式Ｄの化合物中の残留カリウム含量または残留塩基含量が約５００ｐｐｍ以下である、項目２９に記載のプロセス。
（項目３２）
再単離後に前記式Ｄの化合物を乾燥する、項目２９に記載のプロセス。
（項目３３）
前記式Ｄの化合物の残留水分含量が約０．１％以下である、項目３２に記載のプロセス。
（項目３４）
前記式Ｄの化合物の残留水分含量が約０．１％以下であり、前記式Ｄの化合物中の残留カリウム含量または残留塩基含量が約５００ｐｐｍ以下である、項目３２に記載のプロセス。
（項目３５）
式（Ｉ，２−Ｉａ）の化合物：

【化88】

（式中、
ＸはＳまたはＯであり、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^７はＬ^１−ＣＯＯＨであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を調製するためのプロセスであって、
式Ａａの化合物：

【化89】

（式中、ＬＧは脱離基、ＢｒまたはＩである）
を式Ｂの化合物：

【化90】

と反応させて式Ｃａの化合物：

【化91】

を生成するステップと、
前記式Ｃａの化合物を、アルキル化条件下で式Ｒ^６−ＬＧの化合物と反応させるか、またはエステル化条件下で式Ｒ^６−ＯＨの化合物と反応させて式Ｄａの化合物：

【化92】

（式中、Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）
を生成するステップと、
前記式Ｄａの化合物を式（Ｆ，２−Ｆ）の化合物：

【化93】

（式中、ＸはＳまたはＯである）
と反応させて式（Ｉ，２−Ｉａ）のジアリールチオヒダントインまたはジアリールヒダントイン化合物：

【化94】

を生成するステップ
を含むプロセス。
（項目３６）
ＸがＳである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３７）
ＸがＯである、項目３５に記載のプロセス。
（項目３８）
Ｌ^１が単結合であり、Ｒ^７が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである、項目３５〜３７のいずれかに記載のプロセス。
（項目３９）
Ｙ^１とＹ^２がどちらもメチルであり、Ｒ^７が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、Ｒ^２がＦである、項目３５〜３７のいずれかに記載のプロセス。

【発明を実施するための形態】

【0139】

（発明の詳細な説明）
定義
本明細書での使用について、別段の明らかな表示のない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は１つまたは複数を指す。

【0140】

本明細書で用いる「約（ａｂｏｕｔ）」は、当技術分野の技術者に容易に理解される、それぞれの値についての通常の変動範囲を指す。本明細書での「約（ａｂｏｕｔ）」ある値またはパラメーターという言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。

【0141】

本明細書で用いる「薬学的に許容される（物質）」または「薬理学的に許容される（物質）」は、生物学的にもそのほかでも望ましくないことはない物質を意味し、例えばその物質を、何らかの有意の望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、それが含まれる組成物の他の成分のいずれかと有害な形で相互作用することもなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込むことができる。薬学的に許容される担体または添加剤は、毒物学的試験および製造試験に必要とされる基準に適合しており、かつ／または米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により作成された不活性成分指針（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ）に含まれていることが好ましい。

【0142】

「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくともいくらかを保持し、薬物または薬剤として個体に投与することができる塩である。そうした塩には、例えば：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばカリウムもしくはナトリウムなどのアルカリ金属イオン、カルシウムなどのアルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられるか、あるいは有機塩基と配位した場合に形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩の他の例には、Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．１９７７年、１月；６６巻（１号）：１〜１９頁に挙げられているものが含まれる。薬学的に許容される塩は、製造工程においてインサイチュで調製するか、あるいは、その遊離酸または塩基の形態で本発明の精製化合物を適切な有機塩基、無機塩基、有機酸または無機酸とそれぞれ別個に反応させ、生成した塩を続く精製の際に単離することによって調製することができる。薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、これはしばしば結晶化の過程で形成される。溶媒が水であれば水和物が形成され、溶媒がアルコールであればアルコール和物が形成される。多形体は、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの様々な因子によって、単結晶形が支配的な結晶になるようにすることができる。

【0143】

本明細書で用いる「添加剤」という用語は、本発明の化合物を活性成分として含む錠剤などの薬物または薬剤の製造において使用できる不活性または不活発な物質を意味する。添加剤という用語には、これらに限定されないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮／カプセル化助剤、クリーム剤もしくはローション剤、滑沢剤、非経口投与用の液剤、チュアブル錠用の物質、甘味剤もしくは香味剤、懸濁化剤／ゲル化剤または湿潤顆粒化剤として使用される任意の物質を含む様々な物質が包含される。結合剤には、例えばカルボマー、ポビドン、キサンタンゴム等が含まれ、コーティング剤には、例えば酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム（ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）、マルトデキストリン、腸溶コーティング剤等が含まれ、圧縮／カプセル化助剤には、例えば炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能（ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）」）、ハチミツｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；任意選択でアスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロース等が含まれ、崩壊剤には、例えばクロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸デンプンナトリウム等が含まれ、クリーム剤もしくはローション剤には、例えばマルトデキストリン、カラギーナン等が含まれ、滑沢剤には、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム等が含まれ、チュアブル錠用の物質には、例えばデキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択でアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）等が含まれ、懸濁化剤／ゲル化剤には、例えばカラギーナン、グリコール酸デンプンナトリウム、キサンタンゴム等が含まれ、甘味剤には、例えばアスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃ等が含まれ、湿潤顆粒化剤には、例えば炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロース等が含まれる。

【0144】

「アルキル」は、飽和の直鎖状、分枝鎖状または環状炭化水素構造およびその組合せを指し、これらを含む。具体的なアルキル基は１〜１２個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル」）である。より具体的なアルキル基は１〜８個の炭素原子を有するもの（「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル」）である。特定の数の炭素を有するアルキル残基が挙げられている場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含され説明されているものとし、したがって、例えば「ブチル」はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルを含み、「プロピル」はｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびシクロプロピルを含むことを意味する。この用語は、例えばメチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルなどの基で例示される。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、これはシクロヘキシルなどの１つの環またはアダマンチルなどの複数の環からなってよい。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合していても、スピロ型であっても、橋かけ型であっても、その組合せであってもよい。好ましいシクロアルキルは３〜１２個の環状炭素原子を有する。より好ましいシクロアルキルは３〜７個の環状炭素原子を有する（「Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル」）。シクロアルキル基の例には、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが含まれる。

【0145】

「置換アルキル」は、これらに限定されないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含む１〜５個の置換基を有するアルキル基を指す。

【0146】

「脱離基」は、求核置換の際に起こるような不均一な結合開裂において電子対を有して離脱する基である。良好な脱離基には、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、ジアゾニウム塩、フルオロスルホナート、トシラートおよびメシラートが含まれる。具体的な脱離基には、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが含まれる。より具体的な基にはＢｒまたはＩが含まれる。

【0147】

本発明の特徴および効果を以下で論じる実施形態に言及してさらに説明するが、これらは本発明の範囲を限定しようとするものではない。

【0148】

プロセス
本発明は、式（Ｉ）のジアリールチオヒダントイン化合物：

【0149】

【化52】

（式中、
Ｙ^１およびＹ^２は独立にメチルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって４〜５個の炭素原子のシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ^１はＬ^１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４Ｒ^５またはＬ^１−ＣＮであり、Ｌ^１は単結合またはＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、
Ｒ^４およびＲ^５は独立にＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルから選択され、
Ｒ^２は水素またはフルオロである）
を製造するための高効率のプロセスであって、以下のステップを含むプロセスを含む。

【0150】

【化53】

ここで、化合物Ｅからの化合物Ｆの合成はこのプロセスの任意選択部分であり、ＣＨ_３ＩはＲ^６−ＬＧまたはＲ^６−ＯＨ（Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ＬＧはＢｒ、Ｉまたは他の良好な脱離基である）で置き換えることができる。一実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３であり、かつ／またはＲ^２はＦである。一実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３であり、Ｒ^２はＦである。他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、かつ／またはＲ^２はＦである。他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^２はＦである。他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置き換えられており、かつ／またはＲ^２はＦである。他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれぞれＣＨ_３であり、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置き換えられており、Ｒ^２はＦである。他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロブタン環を形成しており、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置き換えられており、かつ／またはＲ^２はＦである。他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロブタン環を形成しており、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置き換えられており、Ｒ^２はＦである。他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロブタン環を形成しており、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、かつ／またはＲ^２はＦである。他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロブタン環を形成しており、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^２はＦである。他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロブタン環を形成しており、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３であり、かつ／またはＲ^２はＦである。他の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はそれらが結合している炭素と一緒になってシクロブタン環を形成しており、Ｒ^１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３であり、Ｒ^２はＦである。

【0151】

上に概要を示した合成は、化合物Ａの市販の変形体を極性溶媒中、触媒量の銅（Ｉ）触媒とアセチルシクロヘキサノンなどの配位子の両方の存在下で化合物Ｂと混合し、反応混合物を加熱し、続いて冷却し、水を加え、有機溶媒で洗浄し、次いで水層を酸性化して沈殿、ろ過および乾燥により所望生成物Ｃを単離するステップを含む化合物Ｃの合成方法を含む。本発明で使用する銅触媒は、塩化銅（Ｉ）およびヨウ化銅（Ｉ）からなる群から選択することができる。通常塩化銅（Ｉ）が用いられる（Ｃａｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）２００５年、第３号、４９６〜４９９頁）。

【0152】

化合物Ｄは、酸Ｃを極性溶媒中でヨウ化メチルなどのアルキル化剤および無機塩基ならびに触媒量の水と混合するステップ、加熱し、次いで混合物を冷却し、水と混ぜ、その結果、溶液から生成物Ｄが沈殿し、これをろ過および乾燥により単離するステップを含む方法で合成することができる。この手順の代替プロセスでは、メタノール中に酸Ｃを混合するステップと、触媒の鉱酸と加熱するステップを含む標準的なフィッシャーのエステル化条件を用い、続いて上記のようにして単離する。アルキル化のための無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択することができ、通常炭酸カリウムが選択される。フィッシャーエステル化のための鉱酸は硫酸、塩酸、硝酸およびリン酸からなる群から選択することができ、通常硫酸が選択される。

【0153】

反応についての初期検討により、化合物Ｄ中に存在する無機カチオン、すなわち残留金属イオンと水分の量が、化合物Ｉを生成するための化合物Ｄと化合物Ｆとの反応に影響を及ぼすことが示唆された。さらに進めると、望ましくない副反応を引き起こすのは実際には残留塩基の存在であることが分かった。しかし、無機カチオンは、化合物Ｄの調製物中に残留する塩基の量の有用な代理物（ｐｒｏｘｙ）として働く。化合物Ｄ中に存在する無機カチオン（Ｋ^＋またはＮａ^＋など）の量を最少化する（したがって化合物Ｄ中に残留する塩基の量を最少化する）ための手順を実行した。これらの戦略は、温かい反応混合物に水を徐々に加えることによる反応混合物からの生成物Ｄの緩慢で漸進的な沈殿、およびカチオンを抽出するための化合物Ｄの水への追加的な再懸濁または再スラリー化を含む。（「再スラリー化される（ｒｅ−ｓｌｕｒｒｉｅｄ）」または化合物を「再スラリー化する（ｒｅ−ｓｌｕｒｒｙｉｎｇ）」ということは、化合物のスラリーを再形成することを意味する。）水分も、化合物Ｄを化合物Ｆと反応させて化合物Ｉを生成する反応に悪影響を及ぼす。水分は、乾燥空気、乾燥窒素、乾燥アルゴンまたは他の乾燥ガスを化合物上にブローするか、化合物をフィルター（焼結ガラス漏斗など）上に置き、その化合物を通して空気または他の乾燥ガスを吸引するか、あるいは、化合物をある期間減圧下に置くことによって、化合物Ｄから除去することができる。

【0154】

化合物Ｉは、第１の極性溶媒と第２の極性溶媒の混合物中で化合物Ｄを化合物Ｆと混合し、加熱し、次いで混合物を冷却し、水と混ぜ、所望生成物を第３の極性溶媒と第４の極性溶媒の混合物で抽出することによって合成することができる。合わせた有機抽出層の体積を減少させ、所望生成物Ｉの種晶を加えて、冷却して結晶化を開始させ、次いで結晶性生成物をろ過および乾燥により単離する。

【0155】

第１、第２、第３および第４の極性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）などからなる群から選択することができる。本発明の１つの実施形態では、第１の極性溶媒はＩＰＡｃであり、第２の極性溶媒はＤＭＳＯであり、第３の極性溶媒はＩＰＡｃであり、第４の極性溶媒はＩＰＡである。

【0156】

生成物Ｉは、有機溶媒または有機溶媒混合物中の生成物Ｉの飽和溶液を調製し、溶液を濃縮し、任意選択で生成物Ｉの種晶を加え、その溶液をある温度範囲まで冷却し、溶液をその温度範囲で生成物Ｉの結晶化が完了するまでの十分な時間維持することによる結晶化プロセスに供してもよい。この結晶化プロセスは約０〜８０℃、一般に０〜１０℃の温度範囲で実施することができる。

【0157】

化合物Ｉは、最初に化合物Ｃを、極性溶媒または第１の極性溶媒と第２の極性溶媒の混合物中で、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬を用いて化合物Ｅと処理して化合物Ｇを得、次いでこれを加熱しながら過剰のチオホスゲンで処理して化合物Ｉを生成することによって合成することもできる。チオホスゲンは、化合物Ｇに対して約１〜１０当量または化合物Ｇに対して約５当量の量で存在することができる。

【0158】

極性溶媒または第１および第２の極性溶媒はＤＣＭ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＭｅＣＮなどからなる群から選択することができる。

【0159】

Ｒ^１が第一、第二または第三アミド基である場合、化合物Ｉを加水分解条件にかけて対応するカルボン酸誘導体を生成することができる。

【0160】

本発明の方法の任意選択の合成手順において、化合物Ｅの市販の変形体を、非極性溶媒などの有機溶媒と水の混合物中、周囲温度でチオホスゲンと混合するステップ、水を加えるステップ、イソチオシアネート化合物の生成物Ｆを分離するステップを含む、化合物Ｆを合成するための方法を提供する。合わせた有機抽出物層の体積を減少させ、非極性溶媒などの第２の有機溶媒を加え、所望生成物Ｆの種晶を加えて結晶化を開始させ、次いで結晶性生成物をろ過および乾燥により単離する。有機溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、クロロホルム、ヘキサン、ヘプタンおよび１，４−ジオキサンからなる群から選択することができ、より好ましくはＤＣＭまたはヘプタンから選択することができる。チオホスゲンは、アニリンＥ１モル当たり約１〜１．５ｍｏｌ、例えば１．１ｍｏｌの量で用いることができる。チオホスゲンは、３０分間〜２時間、例えば１時間かけて加えることができる。

【0161】

生成物Ｆは、有機溶媒または有機溶媒混合物中の生成物Ｆの飽和溶液を調製し、溶液を濃縮し、その溶液をある温度範囲まで冷却し、溶液をその温度範囲で生成物Ｆの結晶化が完了するまでの十分な時間維持することによる結晶化プロセスに供してもよい。この結晶化プロセスは、約０℃〜約５０℃、約１０℃〜約４０℃、約２０℃〜約３０℃、約２０℃〜約２５℃もしくは約２５℃〜約３０℃の温度範囲または約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃もしくは約３０℃で実施することができる。結晶化に使用する有機溶媒はｎ−ヘプタンまたはｎ−ヘプタンとＩＰＡｃの混合物であってよい。例えば、ｎ−ヘプタン中に約０．１１ｍｏｌ％〜約０．６５ｍｏｌ％のＩＰＡｃを使用し得るか、ｎ−ヘプタン中に約０．２０ｍｏｌ％〜約０．５５ｍｏｌ％のＩＰＡｃを使用し得るか、ｎ−ヘプタン中に約０．０３〜約０．０６重量％のＩＰＡｃを使用し得るか、またはｎ−ヘプタン中に約０．２０、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．４１、約０．５４もしくは約０．５５ｍｏｌ％のＩＰＡｃを使用し得る。Ｆの結晶化溶液に、結晶化の誘発を助けるために、予め単離した少量のＦ、例えば得ようとするＦの理論量の約０．２〜０．５重量％を種晶として加えることができる。種晶用のＦの量は、再結晶化しようとするＦの量の約０．２０％〜約０．５０％（重量％）の範囲、例えば約０．２０％、約０．２５％、約０．３０％、約０．３５％、約０．４０％、約０．４５％または約０．５０％であってよい。（約２０ｇのＦを再結晶化しようとすると、約０．２０％〜約０．５０重量％は約４０ｍｇ〜１００ｍｇの種晶に相当する。）種晶を加えた後、溶液／スラリーを、約０．５〜約２時間または約１時間かけて約０℃〜約５℃に冷却することができる。溶液は、高速または低速撹拌、例えば約２００ｒｐｍ〜約４００ｒｐｍ、約３００ｒｐｍ〜約４００ｒｐｍ、約２００ｒｐｍ〜約４００ｒｐｍまたは約２００ｒｐｍ、約３００ｒｐｍもしくは約４００ｒｐｍで撹拌することもできる。結晶化後、固体をろ過し、冷ｎ−ヘプタン（約１０〜３０ｍＬまたは約２０ｍＬ）で洗浄し、約２０℃〜約２５℃で真空乾燥することができる。

【0162】

本発明を以下の非限定的な実施例により例示する。

【実施例】

【0163】

実験
スキーム１で例示した本発明の１つの態様において、以下の実施例１〜５で説明するような４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造のための新規の改善されたプロセスを提供する。材料は市場の供給業者から入手し、これをさらに精製することなく使用した。空気または水分に対して感受性の高い反応は、アルゴン雰囲気下で、オーブン乾燥したガラス製品および標準的なシリンジ／隔壁手法を用いて実施した。反応は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）下でシリカゲルＴＬＣプレートを用い、続いてｐ−アニスアルデヒドまたはニンヒドリン染色溶液で可視化してモニターした。大きなスケールでの実験では、反応を逆相ＨＰＬＣでモニターした。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０で実施した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、別段の言及のない限り、ＣＤＣｌ_３中、４００ＭＨｚで測定し、データを以下の通り、内部標準（ＴＭＳ、０．０ｐｐｍ）からのｐｐｍ（δ）：化学シフト（多重度、積分値、Ｈｚでの結合定数）で報告した。

【0164】

（実施例１）
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドへの転換。

【0165】

【化54】

窒素フラッシュした５０Ｌ反応器に、乾燥安息香酸Ａ−１（１．８ｋｇ、８．２２ｍｏｌ）を入れ、次いで酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）（１２．６Ｌ、７ｖｏｌ）およびＤＭＦ（３６ｍＬ、０．０２当量）を入れた。この撹拌スラリーに、塩化チオニル（６８９ｍＬ、９．４７ｍｏｌ、１．１５当量）を５分間かけて加えた（バッチは２１℃〜２３℃に加温された）。バッチを２．５時間にわたって６０℃に加熱し、６０〜６８℃で１時間維持し、ＨＰＬＣ分析用のサンプリングを実施した。バッチはこの時点で薄いスラリーであった。酸クロリドへの転換率は９９．９％であることが分かった（酸クロリド中間体は分析前にＮ−プロピルアミンでクエンチした）。７０〜７２℃でさらに１時間撹拌した後、バッチを１時間かけて１０℃に冷却した。

【0166】

窒素フラッシュした３０Ｌ反応器にＭｅＮＨ_２水溶液（３．６Ｌ、４１．１ｍｏｌ、５当量）を入れ、次いでこれを２〜１０℃に冷却した。ＩＰＡｃ（３．６Ｌ、２ｖｏｌ）をＭｅＮＨ_２に加え、ＭｅＮＨ_２／ＩＰＡｃ混合物を２〜１０℃に冷却した。酸クロリドをＭｅＮＨ_２／ＩＰＡｃ混合物に５０分間かけて移した。その間反応物は３５℃に加温された。酸クロリドを含む反応器をＩＰＡｃ（１．８Ｌ、１ｖｏｌ）を使用して濯ぎ、３０Ｌ反応器中へと移した。バッチを３０〜３５℃で１５分間撹拌し、次いでＨＰＬＣ分析用のサンプリングをした。生成物への転換率は１００％であることが分かった。

【0167】

撹拌を停止し、１０分間かけて相を分離させた。緑色の下層を除去した。ＩＰＡｃ相を水（３ｖｏｌ、次いで１ｖｏｌ）でさらに洗浄した。最後の相分離は３０℃で１４時間かけて実施した。最後の分離の後、ＩＰＡｃ相をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）充填物でろ過し、これをＩＰＡｃ（３．６Ｌ、２ｖｏｌ）で濯いで暗緑色物質を除去した。次いで５時間かけて蒸留により（３０〜３５℃、１００〜２００ｍｂａｒ、１．５〜２．９ｐｓｉ）、ろ液の体積を９．５Ｌ（５．３ｖｏｌ）に減少させた。８〜９倍体積で沈殿が始まった。ｎ−ヘプタン（１８Ｌ、１０ｖｏｌ）を反応器に加え、混合物を６時間かけて蒸留して（３０〜３５℃、１００〜２００ｍｂａｒ、１．５〜２．９ｐｓｉ）８Ｌ（４．４ｖｏｌ）にした。この段階でＩＰＡｃ／ｎ−ヘプタン比は２６：１であった。得られたスラリーを２５℃で１２時間撹拌し、次いで１時間かけて５〜１０℃に冷却した。バッチを５〜１０℃で１．５時間撹拌し、次いでろ過し、ｎ−ヘプタン（２×１ｖｏｌ）で濯ぎ、空気乾燥した。ろ過ケーキ（１．８７ｋｇ）を５５〜６０℃で１４１時間真空乾燥して１．７２ｋｇ（９０％収率）の所望のアミド生成物Ａ−２を９９．５％のＨＰＬＣ純度、０．２％のＨ_２Ｏで得た。

【0168】

（実施例２）
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの２−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパン酸への転換。

【0169】

【化55】

ブロモベンズアミドＡ−２（１０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、アミノイソ酪酸Ｂ−１（６．７ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５ｇ、２．５当量）、９９％ＣｕＣｌ（０．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＤＭＦ（６０ｍＬ、６ｖｏｌ）および水（１．８ｍＬ）をフラスコに加え、反応スラリーを３０℃に加熱した。２−アセチルシクロヘキサノン（１．１４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応スラリーに加え、次いで窒素下、１０５℃で１２〜１４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は所望生成物への９６．６％の転換率を示した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（１２０ｍＬ）およびＩＰＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。下側の水層をＩＰＡｃ（６０ｍＬ）で再抽出し、１８０ｍＬの１Ｍクエン酸で酸性化してｐＨ４．０にした。生成物は室温で結晶化し始め、バッチをさらに５〜７℃に冷却し、ろ過し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下５０℃で１２時間乾燥した。反応により８．３ｇの生成物Ｃ−１（７５．４％収率）を黄褐色固体として９９．６％のＨＰＬＣ純度で得た。

【0170】

（実施例３）
２−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパン酸のメチル２−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパノエートへの転換。

【0171】

【化56】

メチルプロピオン酸誘導体Ｃ−１（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２８ｍＬ）および水（０．０４ｍＬ）の混合物を３０℃に加熱した。次いでヨウ化メチル（１．２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を一括して加えると、５分以内に反応混合物が３２℃へ若干温度上昇するのが観察された。次いで混合物を４０℃で１時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析は、エステル生成物への＞９９．９％の転換率を示した。次いでＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃に加熱し、次いでバッチ温度を５８〜６３℃に維持しながら５０分間かけて水（６０ｍＬ）を加えた。次いでスラリーを３０℃に冷却し、生成物Ｄ−１をろ過し、水（２×８ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを水（４０ｍＬ）に再スラリー化し、ＩＰＡｃ（２×８ｍＬ）で濯ぎ、４５〜５０℃で１６時間かけて真空乾燥して４ｇのエステル（９５％収率）を薄茶色固体として９９．９％の純度、＜０．１％の水分および８０ｐｐｍのカリウムで得た。

【0172】

（実施例４）
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルへの転換。

【0173】

【化57】

窒素フラッシュした３０ＬケトルにアニリンＥ（４．０ｋｇ、２１．４９ｍｏｌ）を入れ、次いでｎ−ヘプタン（９Ｌ、２．２５ｖｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１０Ｌ、２．５ｖｏｌ）を入れた。次いで混合物を８分間撹拌し、５〜１０℃に冷却し、チオホスゲン（１．８１Ｌ、２．７２ｋｇ、２３．６４ｍｏｌ、１．１当量）を、バッチ温度を１０〜１６℃に維持しながら１２分間かけて入れ、次いでｎ−ヘプタン（１Ｌ、０．２５ｖｏｌ）で濯いだ。次いで得られたオレンジ色スラリーを１．５時間かけて３０〜４０℃に加温した。若干発熱して最大で４６．４℃の温度が観察された。１５時間撹拌した後、オレンジ色溶液をサンプリングした（＞９９％の転換率）。次いでバッチを３６℃に加熱し、相を分離させた。ラグ層（ｒａｇ ｌａｙｅｒ）が観測され、その大部分を底部水層と一緒にパージした。２分割して、次にｎ−ヘプタン（１８Ｌ、４．５ｖｏｌ）をオレンジ色ヘプタン層に入れ、溶液を蒸留して（４５〜４６℃、１６０ｍｂａｒ）１．５ｖｏｌにした。溶液をｎ−ヘプタン（８Ｌ、２ｖｏｌ）で再度希釈し、バッチを蒸留して（４５〜４６℃、１６０ｍｂａｒ）１．５ｖｏｌにした。次いで溶液をｎ−ヘプタン（１０Ｌ、２．５ｖｏｌ）で希釈し、３０〜３１℃に冷却し（ヘプタン：生成物Ｆ、５．３：１）、生成物Ｆ（１０ｇ）を種晶として加えた。種晶を加えて２〜３分間で結晶化するのが認められ、スラリーをさらに３時間かけて０〜１０℃に冷却し、０〜１０℃で２時間維持した。次いでバッチをろ過し、ろ液と冷ｎ−ヘプタン（４Ｌ、１ｖｏｌ）で濯ぎ、減圧下２０〜２５℃で１３時間乾燥して生成物Ｆ（４．５１ｋｇ、９２％）を、＞９９％のＨＰＬＣ純度および０．０４％の水分レベルで得た。

【0174】

（実施例５）
メチル２−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパノエートの４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドへの転換。

【0175】

【化58】

丸底フラスコにメチルエステルＤ−１（１５０ｇ、０．５６ｍｏｌ）、イソチオシアネートＦ（２５５．６ｇ、１．１２ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ、１当量）およびＩＰＡｃ（３００ｍＬ、２当量）を入れた。次いで混合物を８３〜８４℃に加熱し、１７．５時間撹拌し、次いでサンプリングしてＨＰＬＣにより９６．２Ａ％の所望生成物への転換率が示された。次に反応混合物を６５〜７０℃に冷却し、メタノール（２２．５ｍＬ、０．１５ｖｏｌ）を入れた。次いで溶液を４５分間撹拌し、２０〜２５℃に冷却した。次に溶液をＩＰＡｃ（９００ｍＬ、６ｖｏｌ）で希釈し、ＤＩ水（４５０ｍＬ、３ｖｏｌ）で洗浄し、ＩＰＡ（２２５ｍＬ、１．５ｖｏｌ）を用いてエマルジョンを破壊した。水相を抽出した後、有機相を減圧下３０〜３５℃で４．５倍体積（６７５ｍＬ）に濃縮した。次に溶液をＩＰＡ（２０００ｍＬ、１３．３ｖｏｌ）で希釈し、７５〜８２℃に加熱した（９５℃のジャケット温度）。加熱している間、溶液は若干濁ってきたが、７０〜７１℃で透明になった。次いで溶液を、大気圧下で７７〜８２℃に維持しながら８倍体積（１２００ｍＬ）に濃縮した。^１Ｈ ＮＭＲによる分析で、７．３ｍｏｌ％のＩＰＡｃが溶液中に残留していることが分かった。次いで溶液を７７℃に冷却し、種晶を加え、５時間かけて２０〜２５℃に冷却した。２０〜２５℃で８時間維持した後、バッチを２時間かけて０〜５℃に冷却した。０〜５℃で１時間撹拌した後、スラリーをろ過し、ＩＰＡ（２×２２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で５分間調節し（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）、次いで５０〜５５℃で１１７時間真空乾燥した。反応により、生成物Ｉ−１（２１３．９ｇ、８２％）を白色粉末として得た。ＫＦにより水分０．１４％、ＨＰＬＣにより純度＞９９．９Ａ％であった。

【0176】

（実施例６）
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸への転換。

【0177】

【化59-1】

４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドＩ−１を濃ＨＣｌに懸濁させ、圧力容器中、１２０℃で４８時間加熱した。反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターした。反応混合物を周囲温度に冷却した。残留物をろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、溶離液：０〜５％メタノール−ジクロロメタン）で精製して所望のカルボン酸誘導体Ｉ−２を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：カラム、ＹＭＣ ＯＤＳ ＡＱ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配、アイソクラチック：５５％Ａ：４５％Ｂ、保持時間、３．８０４分、ＨＰＬＣ純度、９５．８２％、流量、１ｍＬ／ｍｉｎ。

【0178】

【化59-2】

（実施例７）
２−（３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−２−メチルプロパン酸の４−（１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドへの転換。

【0179】

【化60】

メチルプロピオン酸誘導体Ｃ−１（０．２５４ｇ、１ｍｍｏｌ）を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と一緒にＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いで４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で５〜６時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣにより反応物を分析した後、混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製して所望生成物Ｇ−１（０．１５０ｇ、３６％収率）を得た。

【0180】

（実施例８）
４−（１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドへの転換。

【0181】

【化61】

ニートのチオホスゲン（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）中のアミド誘導体Ｇ−１（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を封管中１００℃で６時間加熱し、次いで冷却した。混合物をＤＣＭに溶解し、ろ過し、ろ液を蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物Ｉ−１（４ｍｇ、４％収率）を得た。分析データは実施例５で調製した化合物と一致する。

【0182】

（実施例９）
４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フルオロ安息香酸の合成
（実施例９Ａ）
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸から出発した４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フルオロ安息香酸の合成

【0183】

【化62】

４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（０．２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリクロロ−２−メチル−プロパン−２−オール（０．５９３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を無水アセトンに溶解させ、溶液を０℃に冷却した。粉末状水酸化ナトリウム（０．２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次いで反応混合物を室温に加温しその温度で１２時間撹拌した。減圧下で揮発分を除去し、残留物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フルオロ安息香酸を得た。

【0184】

（実施例９Ｂ）
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸から出発した４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フルオロ安息香酸の代替合成

【0185】

【化63】

４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）、２−アミノイソ酪酸（１４．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．４７ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３１．５６ｇ、２２７．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．６３ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）の中で混合した。次いで反応混合物に２−アセチルシクロヘキサノン（２．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応が完了した後、水を加えた。水層を酢酸エチルで洗浄した。１Ｍクエン酸溶液を加えて水層を酸性（ｐＨ約４）にした。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して１６ｇの４−（２−カルボキシプロパン−２−イルアミノ）−２−フルオロ安息香酸を粗生成物として得た。この粗製物質をそのまま次の実施例で使用した。

【0186】

（実施例１０）
４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ安息香酸（化合物Ｍ−１）の合成

【0187】

【化64】

４−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フルオロ安息香酸（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−イソチオシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で混合し、溶液を室温で１０日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して４−［３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−フルオロ安息香酸（１０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。

【0188】

引用を特定して本明細書で参照したすべての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示を、参考としてその全体を本明細書に援用する。

【0189】

理解を明瞭にするために、上記本発明を、例示および実施例により、かなり詳細に説明してきたが、ある種の細かな変更および改変がなされることになることは当業者に明らかである。したがって、上記詳細な説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。