特許 5718535 オレキシン受容体アンタゴニストとしての２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド及び３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5718535

(24)【登録日】2015年3月27日

(45)【発行日】2015年5月13日

(54)【発明の名称】オレキシン受容体アンタゴニストとしての２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド及び３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/10 20060101AFI20150423BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20150423BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20150423BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20150423BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20150423BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/10CSP

   C07D413/14

   C07D417/14

   A61K31/5377

   A61P25/00 101

   A61P25/22

   A61P25/30

【請求項の数】16

【全頁数】120

(21)【出願番号】特願2014-540606(P2014-540606)

(86)(22)【出願日】2012年11月7日

(65)【公表番号】特表2014-532753(P2014-532753A)

(43)【公表日】2014年12月8日

(86)【国際出願番号】IB2012056218

(87)【国際公開番号】WO2013068935

(87)【国際公開日】20130516

【審査請求日】2014年10月17日

(31)【優先権主張番号】PCT/IB2011/054976

(32)【優先日】2011年11月8日

(33)【優先権主張国】IB

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】500226786

【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】マーティン ボリ

(72)【発明者】

【氏名】クリストフ ボス

(72)【発明者】

【氏名】クリスティーン ブロッチ

(72)【発明者】

【氏名】ビビア ハイドマン

(72)【発明者】

【氏名】ティエリー シファーレン

(72)【発明者】

【氏名】ジョディ ティー ウィリアムズ

【審査官】 春日 淳一

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５０１０２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０４８０１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０５１３６８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化1】

式中、
Ａｒ¹は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される５−又は６−員のヘテロアリールを表し；当該ヘテロアリールは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_1-3）フルオロアルキル及び（Ｃ_1-3）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ¹は、存在しないか、又は、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１個の置換基を表し；
Ｒ²は、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ³は、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、（Ｃ_1-3）フルオロアルキル又
はハロゲンを表し；
Ｒ⁴は、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-3）フルオロアルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ⁵は、存在しないか、又は、モルフォリン環の環炭素原子上の１個の置換基を表し、当該置換基は、独立に、メチル又はエチルであり；そして
Ｑは、ＣＲ⁶を表すか；又はＲ²が、（Ｃ_1-4）アルキル又は（Ｃ_1-4）アルコキシである場合には、Ｑは、ＣＲ⁶又はＮを表し；Ｒ⁶は、水素、フルオロ又はメチルを表す。

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物のモルフォリン環：

【化2】

が：

【化3】

からなる群より選択される環であり；
Ａｒ¹が、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される５−又は６−員のヘテロアリールを表し；当該ヘテロアリールは、未置換であるか又は１個の（Ｃ_1-4）アルキルにより置換され；
Ｒ¹が、存在しないか、又は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１個の置換基を表し；
Ｒ²が、水素、メチル、メトキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ³が、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロアルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ⁴が、水素、メチル、トリフルオロアルキル又はハロゲンを表し；
Ｑが、ＣＲ⁶を表すか；又はＲ²がメチルである場合には、Ｑは、ＣＲ⁶又はＮを表し；Ｒ⁶が、水素、フルオロ又はメチルを表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａｒ¹が、ピラゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル又はピリミジン−２−イルを表し、これらの基が、未置換であるか、又は、ピリミジン−２−イルの場合には、任意に、１個のメチルにより置換される；請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ²が、水素、メチル、メトキシ、シアノ、フルオロ又はクロロを表し；Ｒ³が、水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ又はクロロを表し；Ｒ⁴が、水素、メチル、トリフルオロメチル又はフルオロを表し；かつＱがＣＲ⁶を表すか；又はＲ²がメチルである場合には、Ｑが、ＣＲ⁶又はＮを表し；Ｒ⁶が、水素、フルオロ又はメチルを表す；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

ＱがＣＨを表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され
る塩。

【請求項6】

Ｒ²が、水素又はクロロを表し；Ｒ³が、水素、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ⁴が水素又はメチルを表し；かつＱがＣＨを表す；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

基、

【化4】

が、下記のＡ）〜Ｆ）から独立に選択される基である；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；

【化5】

【請求項8】

基、

【化6】

が、下記のＡ）及びＢ）からなる群より選択される基である；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；

【化7】

【請求項9】

基、

【化8】

が、下記のＡ）〜Ｈ）から独立に選択される基である；請求項１、２又は４〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；

【化9】

【化10】

【請求項10】

基、

【化11】

が、下記のＡ）及びＢ）からなる群より選択される基である；請求項１、２又は４〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；

【化12】

【請求項11】

下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフ
ォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピリジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピラジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｓ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；（２−フルオロ−３−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３
−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（２−フルオロ−３−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−３−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（２−フルオロ−３−メトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピロール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
｛（Ｒ）−３−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｒ）−３−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−チオフェン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−チオフェン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（２−フルオロ−３−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（６−メチル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（６−メチル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；及び
（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン。

【請求項12】

下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
［（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フ
ェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリ
ン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジフルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジフルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェ
ニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）
−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（２−フルオロ−３−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（２−フルオロ−３−メトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジフルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］
−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３
−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−
４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；及び
［（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン。

【請求項13】

有効成分としての請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を１又は２種以上と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。

【請求項14】

医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

不安障害、嗜癖障害、気分障害及び食欲障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

不安障害、嗜癖障害、気分障害及び食欲障害からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）の新規な２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド及び３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及びオレキシン受容体アンタゴニスト、特にオレキシン−１受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。

【背景技術】

【0002】

オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ₁及びＯＸ₂受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ₁）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ₂）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン受容体アンタゴニストは、新規な種類の神経系薬又は向精神薬である。そのヒト及び動物における作用機序としては、脳における、オレキシン−１及びオレキシン−２受容体の両方に対する遮断作用（デュアルアンタゴニスト）、又はオレキシン−１若しくはオレキシン−２受容体のいずれかに対する個別的、選択的な遮断作用（選択的アンタゴニスト）が挙げられる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激することがまず見いだされたが、これは、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。

【0003】

他方、オレキシン神経ペプチド及びオレキシン受容体は、概日性の覚醒状態（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｖｉｇｉｌａｎｃｅ ｓｔａｔｅｓ）の調節における、本質的かつ中心的役割を担っている。脳において、オレキシンニューロンは、内部及び外部の状態について感覚入力を集め、視床下部内に短軸索を投射する（ｓｈｏｒｔ ｉｎｔｒａｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ａｘｏｎａｌ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）ほか、脳の他の多くの領域に長い軸索投射（ｌｏｎｇ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）を行う。覚醒、睡眠及び情動反応の調節に関連する領域である基底前脳、大脳辺縁系及び脳幹領域内におけるオレキシンファイバー及び受容体の特異的な分布は、オレキシンが、行動喚起の調節剤として本質的な機能を担っており、また、オレキシンが、覚醒を促進する細胞発火を活性化することにより、概日活性、エネルギーバランス及び情動反応を制御するすべての脳覚醒システムの統合に寄与していることを示唆するものである。オレキシンのこの役割は、オレキシンの機能障害に関連するであろう多くの精神保健障害（ｍｅｎｔａｌ ｈｅａｌｔｈ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を対象とする医学的治療に大きな可能性を開くものである（例えば、以下に記述する：Ｔｓｕｊｉｎｏ Ｎ及びＳａｋｕｒａｉ Ｔ、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ： ａ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ ａｔ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｏｆ ｓｌｅｅｐ、ｅｎｅｒｇｙ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ、ａｎｄ ｒｅｗａｒｄ ｓｙｓｔｅｍｓ．」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．、２００９、６１：１６２−１７６；及びＣａｒｔｅｒ ＭＥら、「Ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ａｌｌｏｓｔａｔｉｃ ａｒｏｕｓａｌ．」、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、９：３９−４５参照。）。オレキシン類には、睡眠状態及び覚醒状態を調節することも観察されており、これは
、不眠症及び他の睡眠障害に対する新規な治療方法の可能性を開くものである（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ １９９９、９８、４３７−４５１）。

【0004】

ヒトの記憶は、種々の作動原理及び種々の神経基質を有する複数の系から構成されている。主要な違いは、意識的な宣言的記憶（ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ ｍｅｍｏｒｙ）能力であるか、一群の無意識的な非宣言的記憶（ｎｏｎ−ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ ｍｅｍｏｒｙ）能力であるかである。宣言的記憶はさらに、意味（ｓｅｍａｎｔｉｃ）及びエピソード記憶（ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｍｅｍｏｒｙ）に細分される。非宣言的記憶はさらに、プライミング及び知覚学習（ｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ ｌｅａｒｎｉｎｇ）、技能及び癖に対する手続的記憶（ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ ｍｅｍｏｒｙ）、連合及び非連合学習（ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ
ｌｅａｒｎｉｎｇ）、その他に細分される。意味記憶が世界に関する一般的な知識に関連するのに対し、エピソード記憶は、出来事に対する自伝的な記憶である。手続的記憶は、例えば運動技能のように、技能に基づく動作を行う能力に関する。長期記憶は、学習又は記憶の獲得若しくは形成から始まる、種々の脳構造が関与する段階的な変化を通じた多段階工程の間に確立される。その後、学んだことを統合することにより、記憶が安定化されるかもしれない。長期記憶を呼び戻す際、それらは、本来の内容が更新され、修飾され又は破壊されやすい状態に戻る。その後の再統合により、記憶が再び安定化されるかもしれない。その後の段階においては、長期記憶は、破壊に対して耐性を有するかもしれない。長期記憶は、限られた量の記憶を心に一時的に留めておく能力である作業記憶（ｗｏｒｋｉｎｇ ｍｅｍｏｒｙ）とは、概念的及び解剖学的に異なる。行動科学的研究により、ヒトの脳は、特定の要となる時間間隔で（ａｔ ｃｅｒｔａｉｎ ｋｅｙ ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｒｖａｌｓ）長期記憶を統合することが示唆されている。記憶の統合の初期段階は、我々が新しい考えや学習経験に暴露された後、最初の数分以内に起こるかもしれない。次の、そしておそらく最も重要な段階は、睡眠中等の、より長い期間に渡って起こるのかもしれない；事実、ある種の統合過程は睡眠に依存することが示唆されている（Ｒ．Ｓｔｉｃｋｇｏｌｄら、Ｓｌｅｅｐ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｍｏｒｙ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ；Ｎａｔｕｒｅ ２００５，４３７、１２７２−１２７８）。学習及び記憶過程は、例えば、精神遅滞、アルツハイマー病又はうつ病等の種々の神経性及び精神疾患において根本的な影響を受けるとされている。実際、記憶喪失又は記憶獲得の損傷は、そのような疾患の顕著な特徴であり、この有害な過程を予防する効果的な治療法はまだ存在しない。

【0005】

加えて、内在性オレキシン系と脳の報酬経路との重要な正の相互作用の存在が、イン ヴィトロ及びイン ヴィヴォ試験による解剖学的証拠及び機能的証拠の双方により示唆されている（Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ Ｇら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０１０、１３１４、７４−９０；Ｓｈａｒｆ Ｒら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０１０、１３１４、１３０−１３８）。ＯＸＲ−１を薬物により選択的にブロックすると、コカイン探索の条件誘発性及びストレス誘発性の再燃（ｃｕｅ− ａｎｄ ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ）（Ｂｏｕｔｒｅｌ Ｂ、ｅｔ ａｌ．、「Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ ｉｎ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ．」、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００５、１０２（５２）、１９１６８−１９１７３；Ｓｍｉｔｈ ＲＪら、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ ｏｒｅｘｉｎ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｕｅ−ｅｌｉｃｉｔｅｄ ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ．」、Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００９、３０（３）、４９３−５０３；Ｓｍｉｔｈ ＲＪら、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｅｘｔ−ｄｒｉｖｅｎ ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ．」、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
２０１０、５８（１）、１７９−１８４）、アルコール探索の条件誘発性再燃（ｃｕｅ
−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ）（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＡＪら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００６、１４８（６）、７５２−７５９）及びニコチンの自己投与（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ＪＡら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００８、１０５（４９）、１９４８０−１９４８５；ＬｅＳａｇｅ ＭＧら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０、２０９（２）、２０３−２１２）が減少した。また、オレキシン−１受容体に対する拮抗により、アンフェタミン及びコカイン誘発ＣＰＰの発現が減少し（Ｇｏｚｚｉ Ａら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１１、６（１）、ｅ１６４０６；Ｈｕｔｃｈｅｓｏｎ ＤＭら、Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１１、２２（２）、１７３−１８１）、そしてアンフェタミン及びコカインに対する運動感作の発現又は進展も減少した（Ｂｏｒｇｌａｎｄ ＳＬら、Ｎｅｕｒｏｎ ２００６、４９（４）、５８９−６０１；Ｑｕａｒｔａ Ｄら、「Ｔｈｅ ｏｒｅｘｉｎ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＳＢ−３３４８６７ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｅｖｏｋｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｏｕｔｆｌｏｗ ｉｎ ｔｈｅ ｓｈｅｌｌ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．」、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ ２０１０、５６（１）、１１−１５）。

【0006】

依存症を減じる薬剤の効果は、正常な又は特別に感受性の強い哺乳動物を動物モデルとして使用して確認してもよい（例えば、Ｓｐｅａｌｍａｎ ｅｔ ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１９９９、６４、３２７−３３６；又はＴ．Ｓ．Ｓｈｉｐｐｅｎｂｅｒｇ、Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙの「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ
ｄｒｕｇ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ」：Ｔｈｅ ｆｉｆｔｈ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ
ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｋ．Ｌ．Ｄａｖｉｓ、Ｄ．Ｃｈａｒｎｅｙ、Ｊ．Ｔ．Ｄｏｙｌｅ、Ｃ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ（ｅｄｓ．） ２００２；ｃｈａｐｔｅｒ ９７、１３８１−１３９７頁）。

【0007】

さらに急性ストレス応答の調節剤としてのオレキシン系の直接的な役割を示す幾つかの証拠が蓄積されている。例えば、ストレス（すなわち、心理的ストレス又は物理的ストレス）は、興奮及び警戒の増強と関連しており、それらは次いでオレキシンにより制御される（Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ、ＪＧら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００２、３（５）、３３９−３４９）。ストレスのある環境において、オレキシンニューロンは、おそらく行動及び生理学的応答の調和した調節に関与するのであろう（Ｙ．Ｋａｙａｂａら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００３、２８５：Ｒ５８１−５９３）。ヒポクレチン／オレキシンは、すべてではないにせよ、いくつかの形態のストレスと興奮の発現に寄与する（Ｆｕｒｌｏｎｇ Ｔ Ｍら、Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００９、３０（８）、１６０３−１６１４）。ストレス応答は、劇的であるが、通常は一時的な生理的、心理的そして行動上の変化を引き起こし、食欲、代謝及び摂食挙動に影響を与えることがある（Ｃｈｒｏｕｓｏｓ、ＧＰら、ＪＡＭＡ １９９２、２６７（９）、１２４４−１２５２）。急性ストレス応答は、行動上の、自律的な、そして内分泌学的な変化を含み、例えば、警戒の亢進を促進し、性欲を減退させ、心拍数と血圧を上昇させ、あるいは筋肉、心臓及び脳にエネルギーを供給するために血流をリダイレクトする（Ｍａｊｚｏｕｂ、ＪＡら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００６、１５５（ｓｕｐｐｌ＿１） Ｓ７１−Ｓ７６）。

【0008】

以上に概説したように、オレキシン系は、睡眠−覚醒サイクル、エネルギーバランス、情動及び報酬等の恒常性機能を調節する。オレキシンはまた、ストレスに対する急性の行動及び自律神経系の応答の仲介にも関与する（Ｚｈａｎｇ Ｗｅｔ ａｌ．、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｆｅｎｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｄｅｐｅｎｄ ｏｎ ｏｒｅｘｉｎ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｏｒｅｘｉｎ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｏｒｅｘｉｎ ｎｅｕｒｏｎ−ａｂｌａｔｅｄ ｍｉｃｅ．」、Ａｕｔｏｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００６、１２６−１２７、１３９−１４５）。すべてのタイプのうつ病及び双極性障害を含む気分障害は、睡眠に関する問題（不眠並びに過眠）、食欲又は体重の変化及び毎日又はかつて楽しんでいた活動に対する楽しみの減退及び興味の喪失だけでなく、「気分」及び感情が害されることも特徴としている（Ｌｉｕ Ｘら、Ｓｌｅｅｐ ２００７、３０（１）：８３−９０）。従って、オレキシン系の障害が、気分障害の症状に寄与しているかもしれないという強力な論理的根拠が存在する。例えば、ヒトにおける証拠は、うつ病患者が、ＣＳＦオレキシンレベルの鈍い日内変動を示すことである（Ｓａｌｏｍｏｎ ＲＭら、Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００３、５４（２）、９６−１０４）。げっ歯類におけるうつ病モデルでも、オレキシンが関与することが示された。例えば、うつ的行動状態をラットにおいて薬理学的に誘発することにより、視床下部のオレキシンレベルの増大が関与していることが示された（Ｆｅｎｇ Ｐら、Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８、２２（７）：７８４−７９１）。マウスにおけるうつ病の慢性ストレスモデルでも、分子レベルでのオレキシン系の撹乱がうつ的行動状態と関連し、抗うつ薬による治療によりこれらの分子レベルでの変化が元に戻ることを示された（Ｎｏｌｌｅｔら、ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍ ２０１１、６１（１−２）：３３６−４６）。

【0009】

オレキシン系はまた、ストレス関連欲求／報酬探索行動（Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ＣＷら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２００９、１３１４、９１−１０２）に関与する。特定の場合においては、ストレスに対する調節効果は、欲求／報酬探索行動そのものに対する効果と相補的であるかもしれない。例えば、ＯＸ₁選択的オレキシン受容体アンタゴニストによって、フットショックストレスにより誘発されたコカイン探索行動の再燃を予防することができた（Ｂｏｕｔｒｅｌ、Ｂら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００５、１０２（５２）、１９１６８−１９１７３）。加えて、ストレスはまた、薬物摂取の中断の間に起こる離脱症状において、不可欠な役割を担うことも知られている（Ｋｏｏｂ、ＧＦら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２０１０、１１（１）、６３−７１）。

【0010】

オレキシンは、食物摂取及び食欲を増進することが示されている（Ｔｓｕｊｉｎｏ、Ｎ、Ｓａｋｕｒａｉ、Ｔ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ２００９、６１（２） １６２−１７６）。追加の環境因子としては、ストレスが、過食行動に寄与し、肥満を引き起こし得る（Ａｄａｍ、ＴＣら、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｅｈａｖ ２００７、９１（４） ４４９−４５８）。ヒトにおける過食と臨床的に関連する動物モデルは、例えば、Ｗ．Ｆｏｕｌｄｓ Ｍａｔｈｅｓら、；Ａｐｐｅｔｉｔｅ ２００９、５２、５４５-５５３に記載されている。

【0011】

近年研究の多くでは、オレキシンが、覚醒に関連して、特に生物が環境において予期しないストレス要因及び課題に応答しなければならない場合において他の幾つかの重要な機能において役割を担うことが報告されている（Ｔｓｕｊｉｎｏ Ｎ ａｎｄ Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ２００９、６１：１６２−１７６； Ｃａｒｔｅｒ ＭＥ、Ｂｏｒｇ ＪＳ及びｄｅＬｅｃｅａ Ｌ．、Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、９：３９−４５；Ｃ Ｂｏｓｓ、Ｃ Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ、Ｆ Ｊｅｎｃｋ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、５２：８９１−９０３）。オレキシン系は、情動、報酬及びエネルギー恒常性を調節する神経ネットワークと相互作用して適度な警戒状態を維持する。従って、その機能の不全は、警戒、興奮、覚醒又は注意が障害される多くの健康保険障害と関連している。

【0012】

化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）は、オレキシン受容体のデュアルアンタゴニストであり、原発性不眠症についての適応の試験では、ヒトにおいて臨床効果を示した。ラットにおいては、この化合物が、活動的覚醒（ａｃｔｉｖｅ ｗａｋｅ）及び自発運動（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の両方の減少により特徴づけられる警戒性（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を減じ；そしてＲＥＭ及びＮＲＥＭ睡眠に費やされる時間を用量依存的に増大させることが示された（Ｂｒｉｓｂａｒｅら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００７、１３、１５０−１５５）。この化合物は、さらに、ラットにおいて、条件付けされた恐怖及び新規性暴露（ｎｏｖｅｌｔｙ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）に対する心血管系応答を軽減した（Ｆｕｒｌｏｎｇ Ｔ Ｍら、Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００９、３０（８）、１６０３−１６１４）。この化合物は、恐怖条件付けの動物モデルにおいても活性を示す：恐怖症及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む不安症等の恐怖及び不安疾患の情緒的状態に関連する、ラットの恐怖増強驚愕パラダイム（ｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｔａｒｔｌｅ ｐａｒａｄｉｇｍ）（ＷＯ２００９／０４７７２３）。加えて、この化合物で処理したラットは、宣言的及び非宣言的学習及び記憶が障害を受けないことが示された（ＷＯ２００７／１０５１７７、Ｈ Ｄｉｅｔｒｉｃｈ、Ｆ Ｊｅｎｃｋ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０、２１２、１４５−１５４）。さらに、当該化合物は、アミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスにおいて、急性睡眠時間制限後のアミロイドーベータ（Ａβ）の脳内レベル並びにＡβプラークの沈着を減少させた（ＪＥ Ｋａｎｇら、「Ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｏｒｅｘｉｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ ｃｙｃｌｅ．」、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００９、３２６（５９５５）：１００５−１００７）。仮説によれば、脳の細胞外間隙におけるＡβの蓄積が、アルツハイマー病の病理において重要であるとされる。一般的に知られているいわゆる「アミロイドカスケード仮説」では、Ａβが、アルツハイマー病と関連するとしており、従って学習及び記憶の損傷として発現する認知機能障害と関連するとしている。この化合物はまた、慢性的に投与した場合、マウスのうつ病モデルにおいて抗うつ薬様活性を誘発することが示されている（Ｎｏｌｌｅｔら、ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍ ２０１１、６１（１−２）：３３６−４６）。さらに、この化合物が、食物臭に暴露された絶食飢餓ラットにおいて、オレキシンＡに誘発された自然な活性化を減弱させることが示されている（ＭＪ
Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００９、１６２（４）、１２８７−１２９８）。この化合物はまた、ニコチン自己投与のラットモデルにおいて薬理活性を示した（ＬｅＳａｇｅ ＭＧら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０、２０９（２）、２０３−２１２）。オレキシン受容体の別のデュアルアンタゴニストであるＮ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）スルファニル］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミドは、条件性強化因子に対するニコチンの再燃を防ぎ、またげっ歯類へのアンフェタミンの繰り返し投与により誘発される行動（運動感作）及び分子の（転写応答）変化を減少させた（Ｗｉｎｒｏｗら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００９、５８（１），１８５−９４）。

【0013】

ＷＯ２００３／００２５５９は、オレキシン受容体アンタゴニストとして、モルフォリン誘導体を含むＮ−アロイル環状アミン誘導体を開示している。Ｌａｎｇｍｅａｄら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４１、３４０−３４６には、ＷＯ２００３／００２５５９の範囲内であるピロリジン由来のオレキシン−１選択的な特定の化合物：１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−［（Ｓ）−２−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノンが開示されている。本化合物は、特定の２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド及び３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド部分、そして特にモルフォリン部の３位にある特定のベンジル置
換基が、ＷＯ／２００３／００２５５９に開示される化合物と異なる。

【0014】

本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチド性アンタゴニストである、新規な２−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド及び３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリンアミド誘導体を提供する。これらの化合物は、特に、不安障害、嗜癖障害、気分障害又は食欲障害並びに認知機能障害又は睡眠障害を含む、オレキシン性機能不全に関連する障害の治療において使用可能性を有する。本発明の化合物は、特に精神保健疾患又はオレキシン１受容体の機能不全に関連する障害の治療に有用でありうる。

【発明の概要】

【0015】

１） 本発明の第一の側面は式（Ｉ）の化合物に関する：

【化1】

式中、
Ａｒ¹は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される５−又は６−員のヘテロアリールを表し；当該ヘテロアリールは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_1-3）フルオロアルキル及び（Ｃ_1-3）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ¹は、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１個の任意の置換基を表し；
Ｒ²は、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ³は、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、（Ｃ_1-3）フルオロアルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ⁴は、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-3）フルオロアルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ⁵は、モルフォリン環の環炭素原子上の１個の任意の置換基を表し、当該置換基は、独立に、メチル又はエチルであり；そして
Ｑは、ＣＲ⁶を表すか；又はＲ²が、（Ｃ_1-4）アルキル又は（Ｃ_1-4）アルコキシである場合には、Ｑは、ＣＲ⁶又はＮを表し；Ｒ⁶は、水素、フルオロ又はメチルを表す。

【0016】

２） 第二の態様は、
式（Ｉ）の化合物のモルフォリン環：

【化2】

が：

【化3】

からなる群より選択される環であり；
Ａｒ¹が、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される５−又は６−員のヘテロアリールを表し；当該ヘテロアリールは、未置換であるか又は１個の（Ｃ_1-4）アルキルにより置換され（特に、未置換であるか又は当該ヘテロアリールがピリミジニルである場合には、任意に、１個のメチルにより置換され）；
Ｒ¹が、メチル、メトキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選択される１個の任意の置換基を表し；
Ｒ²が、水素、メチル、メトキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ³が、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロアルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ⁴が、水素、メチル、トリフルオロアルキル又はハロゲンを表し；
Ｑが、ＣＲ⁶を表すか；又はＲ²がメチルである場合には、Ｑは、ＣＲ⁶又はＮを表し；Ｒ⁶が、水素、フルオロ又はメチルを表す；
態様１）に従う化合物に関する。

【0017】

３） さらなる態様は、
式（Ｉ）の化合物のモルフォリン環：

【化4】

が、

【化5】

からなる群より選択される環である；
態様１）又は２）に従う化合物に関する。

【0018】

４）別の態様は、式（Ｉ）の化合物のモルフォリン環：

【化6】

を表す；態様１）又は２）に従う化合物に関する。

【0019】

５） さらなる態様は、
式（Ｉ）の化合物のモルフォリン環：

【化7】

を表す；態様１）又は２）に従う化合物に関する。

【0020】

６） 本発明の第二の側面は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する；

【化8】

式中、
Ａｒ¹は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される５−又は６−員のヘテロアリールを表し；当該ヘテロアリールは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_1-3）フルオロアルキル及び（Ｃ_1-3）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ¹は、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ及びハロゲンから選択される１個の任意の置換基を表し；
Ｒ²は、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ³は、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ⁴は、水素又はハロゲンを表し；
ＱはＣＨを表すか；又はＲ²が（Ｃ_1-4）アルキル又は（Ｃ_1-4）アルコキシを表す場合には、Ｑは、ＣＨ、ＣＦ又はＮを表す。

【0021】

７） 別の態様は、Ａｒ¹が、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル及びピリダジン−３−イルを表し、これらの基が、未置換であるか又は１個の（Ｃ_1-4）アルキル（特にメチル）により置換される、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0022】

８） 別の態様は、Ａｒ¹が、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル及びピリダジン−３−イルを表し、これらの基が、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_1-4）アルキルから独立に選択される、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0023】

９） 別の態様は、Ａｒ¹が、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、２−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される５−又は６−員のヘテロアリールを表し；当該ヘテロアリールが、未置換であるか、又は当該ヘテロアリールがピリミジニルである場合は、任意に、１個のメチルにより置換される、態様１）〜６）のいずれか１つに記載の化合物に関する。

【0024】

１０） 別の態様は、Ａｒ¹が、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びピリミジニルからなる群より選択される５−又は６−員のヘテロアリールを表し；当該ヘテロアリールが、未置換であるか、又は、当該ヘテロアリールがピリミジニルである場合には、任意に、１個のメチルにより置換される、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0025】

１１） 別の態様は、Ａｒ¹が、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル及びピリダジン−３−イルを表し、これらの基が、未置換であるか、又は、ピリミジン−２−イルの場合には、任意に、１個のメチルにより置換される、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0026】

１２） 好ましい態様は、Ａｒ¹が、ピラゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及びピリミジン−２−イルを表し、これらの基が、未置換であるか、又は、ピリミジン−２−イルの場合には、任意に、１個のメチルにより置換される、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0027】

１３） 別の好ましい態様は、Ａｒ¹が、未置換の［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル又は未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0028】

１４） 別の態様は、Ａｒ¹が、未置換のピラゾール−１−イル又は未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0029】

１５） 別の好ましい態様は、Ａｒ¹が、未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0030】

１６） 別の態様は、Ｒ¹が存在しないか、又はＲ¹が、（Ｃ_1-4）アルコキシ（特にメトキシ）を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0031】

１７） 別の態様は、Ｒ¹が存在しないか、又はＲ¹が、フェニル環の４位（すなわち、フェニル環を分子の残りの部分に結合する−ＣＨ₂−基の結合点に対してパラ位、かつＡｒ¹の結合点に対してオルト位）のメトキシを表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0032】

１８） 別の態様は、Ｒ¹が存在しないか；又はＲ¹が、フェニル環の２又は３位のハロゲン（特にフルオロ又はクロロ）を表すか；又は、Ｒ¹が、フェニル環の２、３又は４位のメチルを表すか；又はＲ¹が、フェニル環の４位のメトキシ［なお、フェニル環を分子の残りの部分に結合する−ＣＨ₂−基の結合点が１位であり、Ａｒ¹の結合点がフェニル環の５位である］を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0033】

１９） 別の態様は、Ｒ¹が存在しないか、又はＲ¹が、フェニル環の２位（すなわち、Ａｒ¹の結合点に対してパラ位）のハロゲン（特にフルオロ又はクロロ）を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0034】

２０） 別の態様は、Ｒ²が、水素、メチル、メトキシ、シアノ、フルオロ又はクロロ
を表し；Ｒ³が、水素、メチル、メトキシ又はフルオロを表し；Ｒ⁴が、水素又はフルオロを表し；そして、ＱがＣＲ⁶を表すか；又はＲ²がメチルである場合には、ＱがＣＨを表すか；又はＲ²が、（Ｃ_1-4）アルキル又は（Ｃ_1-4）アルコキシを表す場合には、Ｑが、ＣＨ又はＮを表す、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0035】

２１） 好ましい態様は、Ｒ²が、水素、メチル、メトキシ、シアノ、フルオロ又はクロロを表し；Ｒ³が、水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ又はクロロを表し；Ｒ⁴が、水素、メチル、トリフルオロメチル又はフルオロを表し；そして、ＱがＣＲ⁶を表すか；又はＲ²がメチルである場合には、Ｑが、ＣＲ⁶又はＮを表し；Ｒ⁶が、水素、フルオロ又はメチルを表す；態様１）〜５）又は７）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0036】

２２） 別の態様は、Ｒ²が、水素、メチル、メトキシ、シアノ、フルオロ又はクロロを表す、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0037】

２３） 別の態様は、Ｒ²が、水素、フルオロ又はクロロを表す、態様１）〜１９）又は２１）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0038】

２４） 別の態様は、Ｒ³が、水素、メチル、トリフルオロメチル又はクロロを表す、態様１）〜５）、７）〜１９）、２１）又は２３）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0039】

２５） 別の態様は、Ｒ³が、水素、メチル、メトキシ又はフルオロを表す、態様１）〜１９）又は２２）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0040】

２６） 別の態様は、Ｒ⁴が、水素又はメチルを表す、態様１）〜５）、７）〜１９）、２１）、２３）又は２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0041】

２７） 別の態様は、Ｒ⁴が、水素又はフルオロを表す、態様１）〜１９）、２２）又は２５）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0042】

２８） 別の態様は、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素を表すか；又はＲ²がメチルを表し、かつＲ³及びＲ⁴が水素を表すか；又はＲ²がメトキシを表し、かつＲ³及びＲ⁴が水素を表すか；又はＲ²がクロロを表し、かつＲ³及びＲ⁴が水素を表すか；又はＲ³がメチルを表し、かつＲ²及びＲ⁴が水素を表すか；又はＲ²及びＲ³がメチルを表し、かつＲ⁴が水素を表すか；又はＲ²がメトキシを表し、Ｒ³がメチル又はメトキシを表し、かつＲ⁴が水素を表す、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0043】

２９） 別の態様は、ＱがＣＨを表すか；又はＲ²が、（Ｃ_1-4）アルキル又は（Ｃ_1-4）アルコキシを表す場合には、Ｑが、ＣＨ又はＮを表す、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0044】

３０） 別の態様は、Ｒ²がメチルであり、かつＱがＮを表す、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0045】

３１） 別の態様は、ＱがＣＲ⁶を表し；Ｒ⁶が、水素、フルオロ又はメチルを表す、態様１）〜５）、７）〜１９）、２１）、２３）、２４）又は２６）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0046】

３２） 好ましい態様は、ＱがＣＨを表す、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う化
合物に関する。

【0047】

３３） 別の好ましい態様は、Ｒ²が、水素又はクロロを表し；Ｒ³が、水素、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ⁴が水素又はメチルを表し；かつＱがＣＨを表す、態様１）〜５）又は７）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0048】

３４） 別の好ましい態様は、基、

【化9】

が、下記のＡ）〜Ｆ）から独立に選択される基である、態様１）〜５）又は７）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【化10】

（式中、上記のＡ）〜Ｆ）群のそれぞれは、特定の副態様を形成する。）。

【0049】

３５） 別の好ましい態様は、基、

【化11】

が、下記のＡ）及びＢ）からなる群より選択される基である、態様１）〜５）又は７）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【化12】

（式中、Ａ）及びＢ）群は、それぞれ、特定の副態様を形成する。）。

【0050】

３６） 別の態様は、基、

【化13】

が、

【化14】

からなる群より選択される基である、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。

【0051】

３７） 別の態様は、基、

【化15】

が、下記のＡ）〜Ｈ）から独立に選択される基である、態様１）〜５）又は２０）〜３６）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【化16】

【化17】

（Ａ）〜Ｆ）群、特にＡ）〜Ｄ）群はそれぞれ好ましい副態様を形成する。）。

【0052】

３８） 別の態様は、基、

【化18】

が、下記のＡ）、Ｂ）及びＣ）のいずかか１つからなる群より独立に選択される基である、態様１）〜６）又は２０）〜３６）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【化19】

【0053】

３９） 好ましい態様は、基、

【化20】

が、下記のＡ）、Ｂ）及びＣ）のいずれか１つからなる群より独立に選択される基である、態様１）〜６）又は２０）〜３６）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【化21】

【0054】

４０） 別の好ましい態様は、基、

【化22】

が、下記のＡ）及びＢ）からなる群より選択される基である、態様１）〜６）又は２０）〜３６）のいずれか１つに従う化合物に関する：

【化23】

【0055】

４１） 従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、態様６）に定義する式（ＩＩ）の化合物；又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜４０）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び特にオレキシン性機能不全に関連する精神保健障害の治療における医薬としてのそのような化合物の使用に関し、当該障害は以下に定義する通りであり、特に、不安障害、嗜癖障害、気分障害及び食欲障害から選択される。いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２＋１、５＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋５＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋５＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋５＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋５＋１、１９＋１、１９＋２＋１、１９＋５＋１、１９＋７＋１、１９＋７＋２＋１、１９＋７＋５＋１、１９＋１２＋１、１９＋１２＋２＋１、１９＋１２＋５＋１、１９＋１３＋１、１９＋１３＋２＋１、１９＋１３＋５＋１、１９＋１５＋１、１９＋１５＋２＋１、１９＋１５＋５＋１、２１＋１、２１＋２＋１、２１＋５＋１、２１＋７＋１、２１＋７＋２＋１、２１＋７＋５＋１、２１＋１２＋１、２１＋１２＋２＋１、２１＋１２＋５＋１、２１＋１３＋１、２１＋１３＋２＋１、２１＋１３＋５＋１、２１＋１５＋１、２１＋１５＋２＋１、２１＋１５＋５＋１、２１＋１９＋１、２１＋１９＋２＋１、２１＋１９＋５＋１、２１＋１９＋７＋１、２１＋１９＋７＋２＋１、２１＋１９＋７＋５＋１、２１＋１９＋１２＋１、２１＋１９＋１２＋２＋１、２１＋１９＋１２＋５＋１、２１＋１９＋１３＋１、２１＋１９＋１３＋２＋１、２１＋１９＋１３＋５＋１、２１＋１９＋１５＋１、２１＋１９＋１５＋２＋１、２１＋１９＋１５＋５＋１、３２＋１、３２＋２＋１、３２＋５＋１、３２＋７＋１、３２＋７＋２＋１、３２＋７＋５＋１、３２＋１２＋１、３２＋１２＋２＋１、３２＋１２＋５＋１、３２＋１３＋１、３２＋１３＋２＋１、３２＋１３＋５＋１、３２＋１５＋１、３２＋１５＋２＋１、３２＋１５＋５＋１、３２＋１９＋１、３２＋１９＋２＋１、３２＋１９＋５＋１、３２＋１９＋７＋１、３２＋１９＋７＋２＋１、３２＋１９＋７＋５＋１、３２＋１９＋１２＋１、３２＋１９＋１２＋２＋１、３２＋１９＋１２＋５＋１、３２＋１９＋１３＋１、３２＋１９＋１３＋２＋１、３２＋１９＋１３＋５＋１、３２＋１９＋１５＋１、３２＋１９＋１５＋２＋１、３２＋１９＋１５＋５＋１、３２＋２１＋１、３２＋２１＋２＋１、３２＋２１＋５＋１、３２＋２１＋７＋１、３２＋２１＋７＋２＋１、３２＋２１＋７＋５＋１、３２＋２１＋１２＋１、３２＋２１＋１２＋２＋１、３２＋２１＋１２＋５＋１、３２＋２１＋１３＋１、３２＋２１＋１３＋２＋１、３２＋２１＋１３＋５＋１、３２＋２１＋１５＋１、３２＋２１＋１５＋２＋１、３２＋２１＋１５＋５＋１、３２＋２１＋１９＋１、３２＋２１
＋１９＋２＋１、３２＋２１＋１９＋５＋１、３２＋２１＋１９＋７＋１、３２＋２１＋１９＋７＋２＋１、３２＋２１＋１９＋７＋５＋１、３２＋２１＋１９＋１２＋１、３２＋２１＋１９＋１２＋２＋１、３２＋２１＋１９＋１２＋５＋１、３２＋２１＋１９＋１３＋１、３２＋２１＋１９＋１３＋２＋１、３２＋２１＋１９＋１３＋５＋１、３２＋２１＋１９＋１５＋１、３２＋２１＋１９＋１５＋２＋１、３２＋２１＋１９＋１５＋５＋１、３３＋１、３３＋２＋１、３３＋５＋１、３３＋７＋１、３３＋７＋２＋１、３３＋７＋５＋１、３３＋１２＋１、３３＋１２＋２＋１、３３＋１２＋５＋１、３３＋１３＋１、３３＋１３＋２＋１、３３＋１３＋５＋１、３３＋１５＋１、３３＋１５＋２＋１、３３＋１５＋５＋１、３３＋１９＋１、３３＋１９＋２＋１、３３＋１９＋５＋１、３３＋１９＋７＋１、３３＋１９＋７＋２＋１、３３＋１９＋７＋５＋１、３３＋１９＋１２＋１、３３＋１９＋１２＋２＋１、３３＋１９＋１２＋５＋１、３３＋１９＋１３＋１、３３＋１９＋１３＋２＋１、３３＋１９＋１３＋５＋１、３３＋１９＋１５＋１、３３＋１９＋１５＋２＋１、３３＋１９＋１５＋５＋１、３４＋１、３４＋２＋１、３４＋５＋１、３４＋７＋１、３４＋７＋２＋１、３４＋７＋５＋１、３４＋１２＋１、３４＋１２＋２＋１、３４＋１２＋５＋１、３４＋１３＋１、３４＋１３＋２＋１、３４＋１３＋５＋１、３４＋１５＋１、３４＋１５＋２＋１、３４＋１５＋５＋１、３４＋１９＋１、３４＋１９＋２＋１、３４＋１９＋５＋１、３４＋１９＋７＋１、３４＋１９＋７＋２＋１、３４＋１９＋７＋５＋１、３４＋１９＋１２＋１、３４＋１９＋１２＋２＋１、３４＋１９＋１２＋５＋１、３４＋１９＋１３＋１、３４＋１９＋１３＋２＋１、３４＋１９＋１３＋５＋１、３４＋１９＋１５＋１、３４＋１９＋１５＋２＋１、３４＋１９＋１５＋５＋１、３５＋１、３５＋２＋１、３５＋５＋１、３５＋７＋１、３５＋７＋２＋１、３５＋７＋５＋１、３５＋１２＋１、３５＋１２＋２＋１、３５＋１２＋５＋１、３５＋１３＋１、３５＋１３＋２＋１、３５＋１３＋５＋１、３５＋１５＋１、３５＋１５＋２＋１、３５＋１５＋５＋１、３５＋１９＋１、３５＋１９＋２＋１、３５＋１９＋５＋１、３５＋１９＋７＋１、３５＋１９＋７＋２＋１、３５＋１９＋７＋５＋１、３５＋１９＋１２＋１、３５＋１９＋１２＋２＋１、３５＋１９＋１２＋５＋１、３５＋１９＋１３＋１、３５＋１９＋１３＋２＋１、３５＋１９＋１３＋５＋１、３５＋１９＋１５＋１、３５＋１９＋１５＋２＋１、３５＋１９＋１５＋５＋１；
３７＋１、３７＋２＋１、３７＋５＋１、３７＋２１＋１、３７＋２１＋２＋１、３７＋２１＋５＋１、３７＋３２＋１、３７＋３２＋２＋１、３７＋３２＋５＋１、３７＋３３＋１、３７＋３３＋２＋１、３７＋３３＋５＋１、３７＋３４＋１、３７＋３４＋２＋１、３７＋３４＋５＋１、３７＋３５＋１、３７＋３５＋２＋１、３７＋３５＋５＋１、３８＋１、３８＋２＋１、３８＋５＋１、３８＋２１＋１、３８＋２１＋２＋１、３８＋２１＋５＋１、３８＋３２＋１、３８＋３２＋２＋１、３８＋３２＋５＋１、３８＋３３＋１、３８＋３３＋２＋１、３８＋３３＋５＋１、３８＋３４＋１、３８＋３４＋２＋１、３８＋３４＋５＋１、３８＋３５＋１、３８＋３５＋２＋１、３８＋３５＋５＋１、４０＋１、４０＋２＋１、４０＋５＋１、４０＋２１＋１、４０＋２１＋２＋１、４０＋２１＋５＋１、４０＋３２＋１、４０＋３２＋２＋１、４０＋３２＋５＋１、４０＋３３＋１、４０＋３３＋２＋１、４０＋３３＋５＋１、４０＋３４＋１、４０＋３４＋２＋１、４０＋３４＋５＋１、４０＋３５＋１、４０＋３５＋２＋１、４０＋３５＋５＋１；
６＋１、７＋６＋１、１４＋６＋１、２０＋６＋１、２０＋７＋６＋１、２０＋１４＋６＋１、２２＋６＋１、２２＋７＋６＋１、２２＋１４＋６＋１、２５＋６＋１、２５＋７＋６＋１、２５＋１４＋６＋１、２５＋２２＋６＋１、２５＋２２＋７＋６＋１、２５＋２２＋１４＋６＋１、２７＋６＋１、２７＋７＋６＋１、２７＋１４＋６＋１、２７＋２２＋６＋１、２７＋２２＋７＋６＋１、２７＋２２＋１４＋６＋１、２７＋２５＋６＋１、２７＋２５＋７＋６＋１、２７＋２５＋１４＋６＋１、２７＋２５＋２２＋６＋１、２７＋２５＋２２＋７＋６＋１、２７＋２５＋２２＋１４＋６＋１、２８＋６＋１、２８＋７＋６＋１、２８＋１４＋６＋１、３２＋６＋１、３２＋７＋６＋１、３２＋１４＋６＋１、３２＋２２＋６＋１、３２＋２２＋７＋６＋１、３２＋２２＋１４＋６＋１、３２＋２５＋６＋１、３２＋２５＋７＋６＋１、３２＋２５＋１４＋６＋１、３２＋２５＋２２
＋６＋１、３２＋２５＋２２＋７＋６＋１、３２＋２５＋２２＋１４＋６＋１、３２＋２７＋６＋１、３２＋２７＋７＋６＋１、３２＋２７＋１４＋６＋１、３２＋２７＋２２＋６＋１、３２＋２７＋２２＋７＋６＋１、３２＋２７＋２２＋１４＋６＋１、３２＋２７＋２５＋６＋１、３２＋２７＋２５＋７＋６＋１、３２＋２７＋２５＋１４＋６＋１、３２＋２７＋２５＋２２＋６＋１、３２＋２７＋２５＋２２＋７＋６＋１、３２＋２７＋２５＋２２＋１４＋６＋１、３２＋２８＋６＋１、３２＋２８＋７＋６＋１、３２＋２８＋１４＋６＋１、３６＋６＋１、３６＋７＋６＋１、３６＋１４＋６＋１。

【0056】

上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４０＋３５＋５＋１」は、態様４０）であって、態様３５）に従属し、態様５）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４０＋３５＋５＋１」は、態様５）、３５）及び４０）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。

【0057】

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、モルフォリン部分の３位の位置に少なくとも１個のキラル中心を含む。当該キラル中心の絶対配置は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に示すとおりの配置、すなわち絶対（Ｒ）配置である。

【0058】

加えて、式（Ｉ）（特に、Ｒ⁵が水素以外の場合の式（Ｉ）の化合物）及び（ＩＩ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

【0059】

本発明はまた、同位体標識された、特に²Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に²Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体²Ｈ（デューテリウム）に置換することにより、代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなったり必要用量を減らすことができ、また、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、１又は２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

【0060】

本特許出願において、破線は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基、

【化24】

は、２−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−フェニル基である。

【0061】

化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、
塩等をも意味することが意図されている。

【0062】

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。

【0063】

「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。

【0064】

ここに記載される定義は、態様１）〜４１）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。

【0065】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

【0066】

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。「（Ｃ_x-y）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_1-4）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。

【0067】

「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃ_x-y）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_1-4）アルコキシ基は、「（Ｃ_1-4）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ_1-4）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシであり、そして特にメトキシである。

【0068】

「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃ_x-y）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_1-3）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを含む。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ₁）フルオロアルキル基である。

【0069】

「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃ_x-y）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコ
キシ基を意味する。例えば、（Ｃ_1-3）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ₁）フルオロアルコキシ基である。

【0070】

「ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群より選択される５−又は６−員のヘテロアリールであって；当該ヘテロアリールが、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_1-3）フルオロアルキル及び（Ｃ_1-3）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される５−又は６−員のヘテロアリール」を表すＡｒ¹の具体的な例は、特に、ピロリル（特にピロール−１−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−１−イル）、トリアゾリル（特に［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル）、オキサゾリル（特にオキサゾール−２−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−２−イル）、オキサジアゾリル（特に［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）、チオフェニル（特にチオフェン−２−イル）、ピリジニル（特にピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、ピリミジニル（特にピリミジン−２−イル）、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）及びピリダジニル（特にピリダジン−３−イル）である。副態様において、具体的な例は、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル及びピリダジン−３−イルである。さらなる副態様において、具体的な例は、ピラゾール−１−イル、特に［１，２，３］トリアゾール−２−イルである。上記の基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。特に、それらは未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ_1-4）アルキルから独立に選択される。副態様において、上記の基は未置換であるか、１個の（Ｃ_1-4）アルキル（特にメチル）により置換される。さらなる副態様において、上記の基は未置換であるか、又は、ピリミジニル基の場合には、未置換であるか、又は１個の（Ｃ_1-4）アルキル（特にメチル）により置換される。

【0071】

４２） さらなる態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に記載の式（Ｉ）の特定の化合物に関する：
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピリジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピラジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−チオフェン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｓ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；（２−フルオロ−３−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３
−（３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（２−フルオロ−３−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−３−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボニル］−ベンゾニトリル；
（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（２−フルオロ−３−メトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジメトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピロール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
｛（Ｒ）−３−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｒ）−３−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−チオフェン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−チオフェン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（２−フルオロ−３−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（６−メチル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−［（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（６−メチル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；及び
（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン。

【0072】

４３） 上記の化合物に加えて、態様１）に記載の式（Ｉ）のさらなる特定の化合物は、下記からなる群より選択される：
［（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル
］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジフルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３
−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジフルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−
イル］−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル
）−モルフォリン−４−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（２−フルオロ−３−メチル−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（２−フルオロ−３−メトキシ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−フルオロ−６−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジフルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール
−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ
）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−メチル−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；及び
［（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン。

【0073】

４４） さらなる態様は、下記からなる群より選択される、態様１）に従う、式（Ｉ）の特定の化合物に関する：
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
（３，４−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン；
［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；及び
［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン。

【0074】

態様１）〜４４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

【0075】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0076】

本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜４４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。

【0077】

本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５
ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。

【0078】

いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。

【0079】

態様１）〜４４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、オレキシン性機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。

【0080】

オレキシン性機能不全に関連するそのような障害は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患又は障害であり、特に、オレキシン性機能不全が関与する精神保健疾患又は障害である。上記の障害は特に、不安障害、嗜癖障害、気分障害又は食欲障害並びに認知機能障害又は睡眠障害を含むものと定義してもよい。とりわけ、上記の障害は、不安障害、嗜癖障害及び気分障害、特に不安障害及び嗜癖障害を含む。

【0081】

加えて、オレキシン性機能不全に関連するさらなる障害は、欠神てんかんを伴うてんかんのリスクの治療、調節、改善又は減少；神経因性疼痛を含む疼痛の治療又は調節；パーキンソン病の治療又は調節；急性躁病及び双極性障害を含む精神病の治療又は調節；卒中、特に虚血性又は出血性卒中の治療又は調節；嘔吐反応、すなわち悪心及び嘔吐の遮断；単独又は他の病状との併存における興奮の治療又は調節から選択される。

【0082】

不安障害は、恐怖の主たる対象又は特異性により区別することができ、全般性不安障害におけるようなむしろ漠然としたものから、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）又は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）において見られるように限定的なものまでに渡る。従って、不安障害は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック発作を含むパニック不安障害（ＰＡＤ）、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）、単一恐怖、社会恐怖（社会不安障害）、回避性障害、心気症を含む身体表現性障害、分離不安障害、一般身体疾患に起因する不安障害及び物質誘発不安障害を含むものとして定義してもよい。副態様において、限定的な恐怖が誘発する不安障害の特定の例は、恐怖症性不安又は心的外傷後ストレス障害である。特に、不安障害は、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック発作、恐怖症性不安及び回避性障害を含む。

【0083】

嗜癖障害は、１又はそれ以上の報酬刺激に対する依存、特に１の報酬刺激に対する依存と定義してもよい。そのような報酬刺激は、天然物に由来するものであっても、合成物に由来するものであってもよい。そのような報酬刺激の例は、（コカイン、アンフェタミン、（天然又はモルヒネ若しくはヘロイン等の（半）合成物由来の）阿片剤、カンナビス、エタノール、メスカリン、ニコチン等の天然物由来又は合成物由来の）物質／薬物であり、これらの物質／薬物は単独で消費しても組み合わせて消費してもよく；又は（食物、甘味物、脂肪又はセックス等の）天然物由来の、又は（ギャンブル又は（ゲームを過度に行うこと又はソーシャルネットワークサイト若しくはブログへの不適切な関与のような）インターネット／ＩＴ等の）合成物由来の他の報酬刺激である。副態様において、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃に関する嗜癖障害は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。物質関連嗜癖障害は特に、物質依存、物質渇望及び物質乱用等の物質使用障害；物質中毒、物質離脱及び物質誘発性せん妄等の物質誘発障害を含む。「依存症の予防又は治療」（すなわち、依存症である又は依存症になるリスクがあると診断された患者の予防的又は治療的処置）という表現は、依存を減じること、特に依存症の発症を減じて、その維持を弱め、離脱を促進し、節制を促進
し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること（特に、依存症の発症を減らし、離脱を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること）を意味する。

【0084】

気分障害は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード及び軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害を含むうつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）、循環病を含む双極性障害；（うつ病的特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）一般身体疾患に起因する気分障害、（うつ病的特徴を伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）物質誘発気分障害を含む気分障害を含む。そのような気分障害は特に、大うつ病エピソード、大うつ病性障害、一般身体疾患に起因する気分障害；及び物質誘発気分障害である。

【0085】

食欲障害は、摂食障害及び節水障害（ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を含む。摂食障害は、過度の食物摂取に関連する摂食障害及びそれに関連した合併症；拒食症；強迫性摂食障害；（遺伝的又は環境的等いかなる原因によるかを問わない）肥満；過食及び２型（インシュリン非依存型）糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満関連傷害；神経性過食症を含む過食症；悪液質；並びにむちゃ食い障害を含むものとして定義してもよい。特に、摂食障害は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；過食症又は神経性拒食症を含む。副態様において、摂食障害は、特に、神経性拒食症、過食症、悪液質、むちゃ食い障害又は強迫的肥満を含むものと定義してもよい。摂水障害は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取ｖｓ消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。

【0086】

認知機能障害は、精神、神経、神経変性、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じ、また正常な、健康な、若年の、成人の又は特に老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じる、注意、学習及び特に記憶機能における欠損を含む。認知機能障害は特に、（特に、宣言的又は手続的）記憶の減少を症状として有する疾患又は障害（特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症）を有し、あるいはそのような疾患又は障害にかかるリスクがあると診断された患者の記憶の増強又は維持に関連する。特に、「認知機能障害の予防又は治療」という用語は、特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症と関連付けられた、宣言的記憶の欠損として発現する認知機能障害の臨床症状を有する患者の記憶の増強又は維持に関する。さらに、「認知機能障害の予防又は治療」という用語はまた、上記の患者群のいずれかにおいて、記憶固定を改善することに関連する。

【0087】

睡眠障害は、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害を含む。特に、睡眠失調は、内因性睡眠障害（特に、不眠症、呼吸関連睡眠障害、周期性四肢運動障害及び下肢静止不能症候群）、外因性睡眠障害及び概日リズム睡眠障害を含む。睡眠失調はとりわけ、不眠症、原発性不眠症、突発性不眠症、うつ、情緒／気分障害、加齢、アルツハイマー病又は認知機能障害に関連する不眠症；ＲＥＭ睡眠中断；呼吸関連睡眠障害；睡眠時無呼吸；周期性四肢運動障害（夜間ミオクロヌス）、下肢静止不能症候群、概日リズム睡眠障害；交代勤務睡眠障害；及び時差ぼけ症候群を含む。睡眠時随伴症は、興奮障害及び睡眠覚醒移行障害を含み；特に、睡眠時随伴症は、悪夢障害、睡眠驚愕障害及び睡眠時遊行症を含む。一般身体疾患と関連する睡眠障害は特に、精神障害、神経障害、神経因性疼痛並びに心及び肺疾患等の疾患と関連する睡眠障害である。物質誘発睡眠障害は特に、サブタイプである不眠症型、睡眠時随伴症型及び混合型を含み、特に副作用としてＲＥＭ睡眠
の減少を引き起こす薬物に起因する状態を含む。睡眠障害は特に、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；時差ぼけ症候群；交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。加えて、睡眠障害はさらに、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛若しくは病気による短期間の不眠症を含む。

【0088】

本発明においては、ストレス又は恐怖等のある環境条件（ここで、ストレスは社会的要因によるもの（例えば、社会的ストレス）であってもよく、物理的要因によるもの（例えば、物理的ストレス）であってもよく、恐怖により引き起こされるストレスを含む。）が、本明細書の前記部分で定義した障害又は疾患のいずれかを促進又は引き起こす場合には、本発明の化合物は、そのような環境的に条件付けられた障害又は疾患の治療に特に有用でありえるものと解される。

【0089】

本発明はまた、１又は２以上のさらなる薬学的に活性な成分と組み合わせて、上記のオレキシン性機能不全に関連する疾患の治療において使用するための式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物及び／又は、有効成分として、１又は２以上の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。

【0090】

式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び／又は反応工程の実行順序を変更してもよい。

【0091】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、Ｑ、Ａｒ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、式（Ｉ）について定義した通りである。

【0092】

【化25】

【0093】

式（Ｉ）の化合物は、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＤＣＣ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、構造１のアミン又はその塩酸塩等の塩と構造２の酸との反応により製造される。あるいは、カップリングは、構造２の対応する酸塩化物を介して行うこともでき、この酸
塩化物は、通常、塩化オキサリル又は塩化チオニル等の塩素化試薬を用いて製造される。

【0094】

構造１の化合物は、下記の合成経路の１つによって製造してもよい。

【0095】

【化26】

【0096】

構造１の化合物は、ＷＯ２００８０４７１０９に記載の手順と同様に、反応スキームＡに示されるように製造してもよい。市販の又はＧｒｅｅｎｓｐａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、４５２４−４５３４に記載の手順に従って製造されたラセミ体又はエナンチオマーを富化したＢｏｃ−保護ヨードフェニルアラニン誘導体Ａ−１は、４Ｍ
ＨＣｌのジオキサン溶液又はＴＦＡで処理することによってＢｏｃ−脱保護することができ、対応するヨードフェニルアラニンを、そのＨＣｌ又はＴＦＡ塩Ａ−２として与える。市販の又は上記の通りに製造されたラセミ体又はエナンチオマーを富化したヨードフェニルアラニンＡ−２は、ＴＨＦ等の溶媒中で、ボランにより還元することができ、対応するアミノアルコールＡ−３を与える。Ａ−３は、クロロアセチルクロリドによるアシル化により、アミドＡ−４を与え、この化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔブトキシド等の塩基で処理することによりモルフォリノンＡ−５を与える。Ａ−５は、例えば、銅、パラジウム又は亜鉛触媒を用いた金属触媒条件下でアリール化することにより、Ａ−６型の中間体を与える。あるいは、Ａ−５は、その対応するボロン酸又はエステルへ変換し、次いで、Ｓｕｚｕｋｉ反応を行うことによっても、Ａ−６型の中間体を与える。Ａ−６は、ＴＨＦ等の溶媒中におけるボランによる還元により、構造１の化合物を与える。

【0097】

【化27】

【0098】

構造１の化合物は、反応スキームＢに示されるように製造してもよい。モルフォリノンＢ−１は、ＴＨＦ等の溶媒中におけるボランによる還元により、対応するモルフォリンＢ−２を与え、この化合物は、標準的な条件下で、ｂｏｃ−保護することができ、Ｂ−３型の中間体を与える。Ｂ−３は、以下の幾つかの方法のいずれかによりアリール化することができる。例えば、上記の金属触媒条件下によるものか、あるいは、ＤＭＳＯ等の溶媒中、Ｂ−３をビス（ピナコラート）ジボロンで処理してその対応するピナコールボロン酸エステルへと変換し、次いでＳｕｚｕｋｉ反応を行うことによるものである。Ｂ−３型の中間体は、パラジウム触媒条件下、１，４−ジオキサン等の溶媒中、シアン化亜鉛で処理してそれらの対応するシアノ誘導体へと変換することができ、次いで、ヒドロキシアミンにより処理し、続いてオルトギ酸トリメチル中で閉環させることにより、Ａｒ¹が１，２，４−オキサジアゾールであるＢ−４型の中間体を与える。Ｂ−４は、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液又はＴＦＡで処理することによりＢｏｃ−脱保護され、構造１の化合物を与える。

【0099】

【化28】

【0100】

構造１の化合物は、反応スキームＣに示されるように製造してもよい。中間体Ｃ−１は、ｐ−メトキシフェニルアラニンから、反応スキームＡに記載の反応シークエンスと同様にして製造することができる。モルフォリノンＣ−１は、トリフリン酸等の酸の存在下、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の溶媒中、ＮＩＳでヨウ素化することにより、対応するモルフォリノンＣ−２を与える。Ｃ−２は、例えば、銅又はパラジウム触媒を用いた金属触媒条件下でアリール化することができ、Ｃ−３型の中間体を与える。あるいは、Ｃ−２は、ＤＭＳＯ等の溶媒中、ビス（ピナコラート）ジボロンで処理することで、その対応するピナコールボロン酸エステルに変換し、次いで、適宜なアリールハライドによるＳｕｚｕｋｉ反応を行うことにより、Ｃ−３型の中間体を与える。Ｃ−３は、ＴＨＦ等の溶媒中におけるボランによる還元により、構造１の化合物を与える。

【0101】

本発明の目的化合物は、反応スキームＤに示されるように製造してもよい。例えば、中間体Ｄ−１は、ｐ−メトキシフェニルアラニンから、反応スキームＡに記載の反応シークエンスと同様にして、製造することができる。モルフォリノンＤ−１は、ＴＨＦ等の溶媒中におけるボランによる還元により、対応するモルフォリンＤ−２を与える。Ｄ−２は、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ又はＥＤＣ等のアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、構造２の酸と反応させることにより、Ｄ−３型の中間体を与える。Ｄ−３は、トリフリン酸等の酸の存在下、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の溶媒中、ヨウ素化することにより、Ｄ−４型の中間体を与える。Ｄ−４は、例えば、銅又はパラジウム触媒を用いた金属触媒条件下でアリール化することができ、目的化合物を与える。あるいは、Ｄ−４は、ＤＭＳＯ等の溶媒中、ビス（ピナコラート）ジボロンで処理することで、その対応するピナコールボロン酸エステルに変換し、次いで、適宜な
アリールハライドを用いてＳｕｚｕｋｉ反応を行うことにより、目的化合物を与える。

【0102】

【化29】

【0103】

【化30】

【0104】

構造１の化合物は、反応スキームＧに示されるように製造してもよい。市販のｍ−ハロ安息香酸（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）Ｇ−１は、ＴＨＦ等の溶媒中におけるボランによる還元により、対応するベンジルアルコールＧ−２を与え、この化合物は、標準的な条件下、ＤＣＭ等の溶媒中、三臭化リンで臭素付加することにより、Ｇ−３型の臭化ベンジルを与える。続いて、臭化ベンジルＧ−３は、Ｇｒｅｅｎｓｐａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、４５２４−４５３４に記載されるような、Ｂｏｃ−アミノマロネートによるアルキル化反応より、Ｂｏｃ−保護ハロフェニルアラニン誘導体Ｇ−５を与える。Ｇ−５は、反応スキームＡに記載の変換シークエンスに従って、構造１の化合物へ変換することができる。

【0105】

【化31】

【0106】

構造１の化合物は、反応スキームＨに示されるように製造してもよい。市販のα−アミノエステルＨ−１は、ＤＣＭ等の溶媒中、ＭｇＳＯ₄等の脱水剤の存在下、トリメチルアセトアルデヒドと反応することにより、対応するイミンＨ−２を与える。Ｈ−２は、トルエン等の溶媒中、反応スキームＧに記載されるように製造した臭化ベンジルＨ−３でアルキル化することにより、イミン加水分解の後、Ｈ−４型の中間体を与える。Ｈ−４は、反応スキームＡに記載の変換シークエンスに従って、構造１の化合物へ変換することができる。

【0107】

【化32】

【0108】

構造１の化合物は、反応スキームＩに示されるように製造してもよい。反応スキームＡ、Ｃ又はＧに従って製造された中間体Ｉ−１は、Ｔｅｒａｓｈｉｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、５０、６２２１−６２３８に記載の手順に従って、Ｂｏｃ−保護することができ、Ｂｏｃ−モルフォリノンＩ−２を与える。Ｉ−２は、ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃の温度にて、アルキルリチウム試薬等の適宜なアルキル−金属試薬と反応させることにより、開環したケトンＩ−３を与える。Ｉ−３は、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液又はＴＦＡによる処理でＢｏｃ−脱保護することにより、Ｉ−４型の環状イミンを与え、続いてこの化合物は、ＭｅＯＨ等の溶媒中、ＮａＢＨ₄で還元することができ、構造１の化合物を与える。

【0109】

【化33】

【0110】

構造１の化合物は、反応スキームＪに示されるように製造してもよい。反応スキームＡに従って製造されたアミノアルコールＪ−１は、Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、５２２６−５２３０に記載の手順と同様にして、クロロアセチルクロリド誘導体でアシル化することができ、アミドＪ−２を与える。この化合物は、ＴＨＦ等の溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔブトキシド等の塩基で処理することにより、モルフォリノンＪ−３を単一のｃｉｓ−ジアステレオマーとして与える。Ｊ−３は、例えば、銅、パラジウム又は亜鉛触媒を用いた金属触媒条件下でアリール化することができ、Ｊ−４型の中間体を与える。あるいは、Ｊ−３は、その対応するボロン酸又はエステルに変換し、次いで、Ｓｕｚｕｋｉ反応を行うことにより、Ｊ−４型の中間体を与える。Ｊ−４は、ＴＨＦ等の溶媒中におけるボランによる還元により、構造１の化合物を与える。

【0111】

【化34】

【0112】

構造１の化合物は、反応スキームＫに示されるように製造してもよい。市販の又は反応
スキームＧに示されるように製造したラセミ体又はエナンチオマーを富化したＢｏｃ−保護ハロフェニルアラニン誘導体（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）Ｋ−１は、ＴＨＦ等の溶媒中、その無水混合物を介して、ＮａＢＨ₄で還元することができ、Ｂｏｃ−保護アミノアルコールＫ−２を与える。Ｋ−２は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化により、対応するアルデヒドＫ−３を与え、この化合物は、アルキル亜鉛又はマグネシウム試薬を用いてアルキル化することができ、２級アルコールＫ−４を与える。Ｋ−４は、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液又はＴＦＡによる処理でＢｏｃ−脱保護することにより、アミノアルコールＫ−５を与え、この化合物は、上記の反応スキームＡの変換シークエンスに従って構造１の化合物に変換することができる。

【0113】

【化35】

【0114】

本発明の目的化合物は、反応スキームＬに示されるように製造してもよい。例えば、反応スキームＢに従って製造された中間体Ｌ−１（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）は、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ又はＥＤＣ等のアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、構造２の酸とカップリングすることができ、Ｌ−２型の中間体を与える。Ｌ−２は、例えば、銅又はパラジウム触媒を用いた金属触媒条件下でアリール化することができ、目的化合物を与える。あるいは、Ｌ−２は、ＤＭＳＯ等の溶媒中、ビス（ピナコラート）ジボロンで処理することで、その対応するピナコールボロン酸エステルに変換し、次いで、適宜なアリールハライドによるＳｕｚｕｋｉ反応を行うことより、目的化合物を与える。

【0115】

構造２のカルボン酸誘導体は当該技術分野において周知であり、特に、ＷＯ２００８０６９９９７、ＷＯ２００８００８５１７、ＷＯ２０１００４８０１２、ＷＯ２０１００６３６６２、ＷＯ２０１００６３６６３、ＷＯ２０１１０５０１９８、ＷＯ２０１１０５０２００及びＷＯ２０１１０５０２０２に報告された手順に従って製造することができる。加えて、それらは、実験の部に記載された方法と同様に製造してもよい。

【0116】

式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）、ＩＣ（５μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。

【0117】

下記の実施例により、本発明を説明する。これらの実施例はもっぱら説明のためであり
、いかなる場合も本発明を限定するものではない。

【0118】

実験の部
Ｉ． 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。化合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣで精製した。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータで特徴付ける（保持時間ｔ_Rはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、構造異性体の混合物である場合、特にそれら異性体がＬＣ−ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。

【0119】

酸性条件でのＬＣ−ＭＳ
方法Ａ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ａｑ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0120】

方法Ｂ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0121】

塩基性条件でのＬＣ−ＭＳ
方法Ｃ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；１３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮＨ₃水溶液［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0122】

方法Ｄ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ、４．６×５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；１３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮＨ₃水溶液［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0123】

酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
方法Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＨＣＯＯＨ［溶出液Ｂ］；勾配：６．４ｍｉｎに渡って９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0124】

塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
方法Ｆ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ₄ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配：６．５ｍｉｎに渡って９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0125】

キラル分離のための分取用ＨＰＬＣ
ラセミ体で得られた目的化合物を、下記の条件でそれらのエナンチオマーに分離する：カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１ ２１ｘ２５０ｍｍ、５μＭ、ＭＴＢＥ中１５％ＭｅＣＮ＋０．１％ＤＥＡ（流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ。

【0126】

（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
ａｃａｃ アセチルアセトナート
ａｑ． 水性
ａｔｍ 雰囲気
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｏｃ ブトキシカルボニル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ｄ 日
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−
ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＣＤＡ トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−
カルボジイミド
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
Ｅｔ₂Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｘ． 実施例
ｈ 時間
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空条件
ⁱＢｕ イソブチル
ⁱＰｒ イソプロピル
ＫＯ^tＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ． 文献
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＬｉ メチルリチウム
ＭＴＢＥ メチル−ｔｅｒｔ．ブチルエーテル
ｍｉｎ 分
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ⁿＢｕＬｉ ｎ−ブチル−リチウム
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ⁿＰｒ ｎ−プロピル
ＯＡｃ アセテート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の
ジクロロメタンとの錯体
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ． 分取用
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｒａｃ ラセミ体
ＲＴ 室温
ｓ 秒
ｓａｔ． 飽和
ｓｏｌ． 溶液
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
ｔ_R 保持時間

【0127】

構造１の３−ベンジル モルフォリンの合成のための一般的方法Ａ
（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩（Ａ−７）Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン（５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ及び３ＢＳＣから入手）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（６３．９ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）中に溶解したものを、アルゴン下、ＲＴにて１５ｈ撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２９１．９８。

【0128】

（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ヨード−フェニル）−プロパン−１−オール（Ａ−８）
ボラン．ＴＨＦ錯体 １Ｍ ｓｏｌｎ．（１９７ｍＬ、０．１９７ｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩Ａ−７（２１．５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に懸濁した０℃の懸濁液に、アルゴン下で滴下し、添加が完了した後、反応混合物を７０℃に２ｈ加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクェンチし、５ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を真空蒸発させた。残渣を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌとＭｅＯＨの間で分画し、３０ｍｉｎ撹拌した後、真空濃縮した。残った水相を水でさらに希釈し、ＤＣＭで１回抽出した。層を分離し、有機相を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌで再洗浄した後、廃棄した。酸性の水相を合わせ、５Ｍ ａｑ．ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物をクリーム色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７８．０３。

【0129】

２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−（３−ヨード−フェニル）−エチル］−アセタミド（Ａ−９）
クロロアセチルクロリド（１．０５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ヨード−フェニル）−プロパン−１−オールＡ−８（３．０３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とＥｔ₃Ｎ（１．９８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、アルゴン下で滴下し、得られた懸濁液をＲＴに温め、３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を０℃に戻るまで冷却してから水でクェンチし、真空濃縮した。残った水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物をクリーム色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ（³⁵Ｃｌ）＋Ｈ］⁺＝３５３．７５。

【0130】

（Ｒ）−５−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ａ−１０）
鉱油中のＮａＨ６０％分散液（０．９３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−（３−ヨード−フェニル）−エチル］−アセタミドＡ−９（３．７２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、アルゴン下で滴下し、得られた懸濁液をＲＴに温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に戻るまで冷却してから水でクェンチし、真空濃縮した。残った水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、それを（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの５０％から１００％への勾配で溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３５９．０１；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ_H：７．６４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ₁＝１１．７Ｈｚ、Ｊ₂＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ₁＝１１．７Ｈｚ、Ｊ₂＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ₁＝１３．６Ｈｚ、Ｊ₂＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ₁＝１３．６Ｈｚ、Ｊ₂＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。

【0131】

（Ｒ）−５−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ａ−１１）
（Ｒ）−５−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリン−３−オンＡ−１０（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ピラゾール（３２２ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８７２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中に混合したものを、アルゴン下、１１０℃に２４ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水とＤＣＭの間で分画した後、セライトのプラグを通してろ過した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で再抽出した。有機相を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの５０％から１００％への勾配で溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５７．８６。

【0132】

（Ｒ）−３−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ａ−１２）
ボラン．ＴＨＦ錯体 １Ｍ ｓｏｌｎ．（５．８３ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−５−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オンＡ−１１（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解した０℃の溶液に、アルゴン下で滴下し、添加完了後、反応混合物を７０℃に２．５ｈ加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、ＭｅＯＨ及び２Ｍ ａｑ．ＨＣｌでクェンチした後、再度７０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌとＥｔＯＡＣの間で分画した。層を分離し、有機相を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌで再洗浄した後、廃棄した。酸性の水相を合
わせ、５Ｍ ａｑ．ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡＣ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を無色のオイルとして得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２４４．０７。

【0133】

（Ｒ）−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ａ−１３）及び（Ｒ）−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ａ−１４）
（Ｒ）−５−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリン−３−オンＡ−１０（３．９４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０８ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（３．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１２３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（２８６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に混合したものを、アルゴン下で１１０℃に１９０ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水とＤＣＭの間で分画した後、セライトのプラグを通してろ過した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で再抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの５０％から１００％への勾配で溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、第１の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．１９；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ_H：８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ₁＝１１．７Ｈｚ、Ｊ₂＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）。続けてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出させて、第２の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．２０；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ_H：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ₁＝１１．７Ｈｚ、Ｊ₂＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ₁＝１１．７Ｈｚ、Ｊ₂＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ₁＝１３．６Ｈｚ、Ｊ₂＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ₁＝１３．６Ｈｚ、Ｊ₂＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【0134】

（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ａ−１５）
表題化合物を、Ａ−１３から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２４５．１８。

【0135】

（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ａ−１６）
表題化合物を、Ａ−１４から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２４５．１８。

【0136】

（Ｒ）−５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ａ−１７）
表題化合物を、Ａ−１０と１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、Ａ−１３について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５８．９６。

【0137】

（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ａ−１８）
表題化合物を、Ａ−１７から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２４５．０８。

【0138】

（Ｒ）−５−（３−ピロール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ａ−１９）
表題化合物を、Ａ−１０とピロールから、Ａ−１３について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５７．０８。

【0139】

（Ｒ）−３−（３−ピロール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ａ−２０）
表題化合物を、Ａ−１９から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２４２．９４。

【0140】

（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩（Ａ−２１）
表題化合物を、Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から、Ａ−７について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３３３．８８。

【0141】

（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヨード−フェニル）−プロパン−１−オール（Ａ−２２）
表題化合物を、Ａ−２１から、Ａ−８について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３１９．０６。

【0142】

２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（３−ヨード−フェニル）−エチル］−アセタミド（Ａ−２３）
表題化合物を、Ａ−２２から、Ａ−９について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ（³⁵Ｃｌ）＋Ｈ］⁺＝３５３．７０。

【0143】

（Ｓ）−５−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ａ−２４）
表題化合物を、Ａ−２３から、Ａ−１０について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３５９．０１。

【0144】

（Ｓ）−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ａ−２５）
表題化合物を、Ａ−２４から、Ａ−１３について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．１８。

【0145】

（Ｓ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ａ−２６）
表題化合物を、Ａ−２５から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２４５．１９。

【0146】

Ａ−１３について記載された反応シークエンスと同様にして、対応するＢｏｃ−保護ハロフェニル アラニン誘導体Ｇ−５から製造したＡ−６型のモルフォリノンを、下記の表１に記載する。ほとんどの場合、単離されたラセミ体のモルフォリノンは、続けて、ｐｒｅｐ．キラルＨＰＬＣによりそのＲ−及びＳ−エナンチオマーに分離した。

【0147】

【表1】

【0148】

Ａ−１２について記載された反応シークエンスと同様にして、対応するＡ−６型の中間体から製造した構造１の化合物を、下記の表２に記載する。

【0149】

【表2】

【0150】

（Ｒ）−５−（２−メチル−５−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ａ−４１）
表題化合物を、Ｇ−３２から、Ａ−１１について記載された反応シークエンスと同様に製造し、次いでｐｒｅｐ．キラルＨＰＬＣに供した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７２．１４。

【0151】

（Ｒ）−３−（２−メチル−５−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ａ−４２）
表題化合物を、Ａ−４１から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５７．９９。

【0152】

構造１の３−ベンジルモルフォリンの合成のための一般的方法Ｂ
（Ｒ）−３−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリン（Ｂ−５）
表題化合物を、Ａ−１０から、Ａ−１３について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３４５．０２。

【0153】

（Ｒ）−３−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−６）
Ｂｏｃ₂Ｏ（６３５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した溶液を、（Ｒ）−３−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリンＢ−５（８６４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とＥｔ₃Ｎ（０．４ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した
ＲＴの溶液に、アルゴン下で滴下し、得られた混合物を３ｈ撹拌した。反応混合物を１Ｍ
ａｑ．クエン酸でクェンチし、さらに１０ｍｉｎ撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで１回再抽出した。有機抽出物を合わせて１Ｍ ａｑ．クエン酸と水（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ−Ｍｅ］⁺＝３８８．８２。

【0154】

（Ｒ）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−７）
ビス（ピナコラート）ジボロン（７３２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、次いで酢酸カリウム（７７２ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＢ−６（１．０６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に、一度に添加し、アルゴンを得られた懸濁液中に１ｍｉｎ通した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（１２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、懸濁液を８０℃に２０ｍｉｎ加熱した。反応混合物をＲＴに戻るまで冷却し、Ｅｔ₂Ｏで希釈し、Ｅｔ₂Ｏ及び少量のＭｅＯＨでリンスしたセライトのプラグを通してろ過した。揮発物を真空除去し、残渣をＥｔ₂Ｏ中に溶解し、水（２ｘ）と飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、２番目のセライトのプラグを通してろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ−^tＢｕ］⁺＝３４８．１８。

【0155】

（Ｒ）−３−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−８）
２−ブロモピリミジン（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＢ−７（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．７６ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に、アルゴン下で少しずつ添加した。次いで、ＥｔＯＨ（０．３８ｍＬ）、次いで、２Ｍ ａｑ．Ｎａ₂ＣＯ₃（０．３８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを得られた懸濁液中に１ｍｉｎ通した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂・ＤＣＭ（１２ｍｇ、６ｍｏｌ％）を一度に添加し、得られた混合物を８０℃に２ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水でクェンチし、セライトのプラグを通してろ過し、ＴＢＭＥで洗浄した。層を分離し、水相をＴＢＭＥ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、２番目のセライトのプラグを通してろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３５６．０５。

【0156】

Ｂ−８について記載された手順に従って、（Ｒ）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＢ−７から製造したＢ−４型の中間体を、下記の表３に記載する。

【0157】

【表3】

【0158】

Ａ−７について記載された手順と同様にして、対応するＢ−４型の中間体から製造した構造１の化合物を、下記の表４に記載する。

【0159】

【表4】

【0160】

［（Ｒ）−３−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン（Ｂ−２８）
（Ｒ）−３−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリンＢ−５（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解したものを、２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸Ｅ−２（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に、アルゴン下で添加し、得られた混合物を２２ｈ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ₃でクェンチし、１０ｍｉｎ撹拌した後、水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｘ）、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｆ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４７４．９１。

【0161】

３−［（Ｒ）−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾイル）−モルフォリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル（Ｂ−２９）
Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ（４５μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、［（Ｒ）−３−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノンＢ−２８（１１８ｍ
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４９ｍＬ、〜０．１Ｍ ｓｏｌｎ．）中に溶解したＲＴの溶液に添加し、アルゴンを反応混合物中に５ｍｉｎ通した後、９０℃に１７ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ₄Ｃｌでクェンチした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの２５％から７５％への勾配で溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３７４．０５。

【0162】

［（Ｒ）−３−（３−ヨード−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン（Ｂ−３０）
表題化合物を、Ｂ−５及びＥ−３から、Ｂ−２８について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４８８．８５。

【0163】

３−［（Ｒ）−４−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾイル）−モルフォリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル（Ｂ−３１）
表題化合物を、Ｂ−３０から、Ｂ−２９について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３８８．０４。

【0164】

（Ｒ）−３−（３−ヨード−４−メトキシ−ベンジル）−モルフォリン（Ｂ−３２）
表題化合物を、Ｃ−７から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３３４．０６。

【0165】

（Ｒ）−３−（３−ヨード−４−メトキシ−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−３３）
表題化合物を、Ｂ−３２から、Ｂ−６について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ−Ｍｅ］⁺＝４１８．８６。

【0166】

（Ｒ）−３−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−３４）
表題化合物を、Ｂ−３３から、Ｂ−２９について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ−Ｍｅ］⁺＝３１８．１３。

【0167】

（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−３５）
表題化合物を、Ｂ−３４から、実施例１について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ−^tＢｕ］⁺＝３２０．０４．
（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン塩酸塩（Ｂ−３６）
表題化合物を、Ｂ−３５から、Ａ−７について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７６．１１。

【0168】

（Ｒ）−３−（３−シアノ−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−３７）
表題化合物を、Ｂ−６から、Ｂ−２９について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ−Ｍｅ］⁺＝２８８．１８。

【0169】

（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−３８）
表題化合物を、Ｂ−３７から、実施例１について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ−^tＢｕ］⁺＝２９０．０１。

【0170】

（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン塩酸塩（Ｂ−３９）
表題化合物を、Ｂ−３８から、Ａ−７について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７６．１１。

【0171】

（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン塩酸塩（Ｂ−４０）
表題化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（Ｃｈｉｒａｌ Ｑｕｅｓｔ）から、Ｂ−３９の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２６４．１３。

【0172】

ｒａｃ−３−（４−メチル−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン塩酸塩（Ｂ−４１）
表題化合物を、Ｇ−３６から、Ｂ−３９の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２６０．２１。

【0173】

ｒａｃ−３−（４−クロロ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン塩酸塩（Ｂ−４２）
表題化合物を、Ｇ−３７から、Ｂ−３９の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ（³⁵Ｃｌ）＋Ｈ］⁺＝３２１．１３。

【0174】

（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン塩酸塩（Ｂ−４３）
表題化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（Ｃｈｉｒａｌ Ｑｕｅｓｔ）又はＧ−３０から、Ｂ−１８の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７３．８５。

【0175】

（Ｒ）−３−（２−フルオロ−５−（ピリダジン−３−イル）ベンジル）モルフォリン塩酸塩（Ｂ−４４）
表題化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（Ｃｈｉｒａｌ Ｑｕｅｓｔ）又はＧ−３０から、２−ブロモピリミジンを３−ブロモピリダジンヒドロブロミドに置き換えて、Ｂ−１８の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３１５．２２。

【0176】

実施例化合物１及び２
実施例１：［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
工程１：ヒドロキシアミン、Ｈ₂Ｏ中〜５０％（７２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、３−［（Ｒ）−４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾイル）−モルフォリン−３−イルメチル］−ベンゾニトリルＢ−２９（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁したＲＴの懸濁液に添加し、得られた懸濁液を７０℃に４５ｍｉｎ加熱した。揮発物を真空除去し、粗製ヒドロキシアミジン中間体を、工程２で直接使用した。

【0177】

工程２：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１ｍｇ、５ｍｏｌ％）を、工程１からの粗製ヒドロキシアミジンをオルトギ酸トリメチル（１ｍＬ）中に溶解した溶液に添加し、得られた混合物を１００℃に１５ｍｉｎ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、（ＥｔＯＡｃで溶出する）シリカのプラグを通してろ過して、粗生成物を得、続けてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｆ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４１７．０３。

【0178】

実施例２：（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−メタノン
表題化合物を、Ｂ−３１から、実施例１について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４３１．０２。

【0179】

構造１の３−ベンジルモルフォリンの合成のための一般的方法Ｃ
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（Ｃ−４）
表題化合物を、ｐ−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニンから、Ａ−８について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１８２．２９。

【0180】

２−クロロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセタミド（Ｃ−５）
表題化合物を、Ｃ−４から、Ａ−９について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ（³⁵Ｃｌ）＋Ｈ］⁺＝２５７．８８。

【0181】

（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ｃ−６）
表題化合物を、Ｃ−５から、Ａ−１０について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝２６３．１７。

【0182】

（Ｒ）−５−（３−ヨード−４−メトキシ−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ｃ−７）
ＮＩＳ（５５９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した溶液を、（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−モルフォリン−３−オンＣ−６（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（２２０μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に、アルゴン下で滴下し、得られた混合物を４０ｍｉｎ撹拌した。反応液をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ₃でクェンチし、層を分離した。有機層を水（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの５０％から１００％への勾配で溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３８８．９５。

【0183】

（Ｒ）−５−（４−メトキシ−３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ｃ−８）
（Ｒ）−５−（３−ヨード−４−メトキシ−ベンジル）−モルフォリン−３−オン Ｃ−７（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した混合物を、アルゴン下で１１０℃に１６８ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水とＤＣＭの間で分画した後、セライトのプラグを通してろ過した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で再抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、
真空蒸発させて、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５で溶出する１０ｇＳＮＡＰ−カ−トリッジ）で精製して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２８８．１６。

【0184】

（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ｃ−９）
表題化合物を、Ｃ−８から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７３．９１。

【0185】

式（Ｉ）の実施例化合物の合成のための一般的方法Ｄ
（Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−モルフォリン（Ｄ−５）
表題化合物を、Ｃ−６から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２０８．２７。

【0186】

［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン（Ｄ−６）
表題化合物を、Ｄ−５及びＥ−２から、Ｂ−２８について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３７８．９９。

【0187】

［（Ｒ）−３−（３−ヨード−４−メトキシ−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン（Ｄ−７）
表題化合物を、Ｄ−６から、Ｃ−７について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５０４．８１。

【0188】

｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン（Ｄ−８）
表題化合物を、Ｄ−７から、Ｂ−７について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５０５．０２。

【0189】

実施例化合物３〜１０
アリールハライド（０．２０ｍｍｏｌ）、次いでＫ₂ＣＯ₃（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、｛（Ｒ）−３−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノンＤ−８（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．８ｍＬ）とＨ₂Ｏ（０．９ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に、アルゴン下で連続的に一度に添加した。得られた混合物をアルゴンで１ｍｉｎ脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に１ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水でクェンチした。得られた懸濁液を相分離フィルターに２度通し、ＤＣＭで抽出した（×２）。有機抽出物を合わせてセライトのプラグを通してろ過し、真空蒸発させた。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、所望の生成物を得た。

【0190】

上記のＳｕｚｕｋｉ手順に従って、Ｄ−８から製造した実施例化合物を、下記の表５に記載する。

【0191】

【表5】

【0192】

構造２のｏ−トリアゾロカルボン酸の合成のための一般的方法Ｅ
２−フルオロ−３−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ｅ−１）
表題化合物を、ＷＯ２００８／０６９９９７に記載された手順と同様に製造した。Ｃｓ₂ＣＯ₃（６．９８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、次いで１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．２４ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（１０３ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−６−ヨード−３−メチル−安息香酸（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に、アルゴン下で少しずつ添加し、得られた青色の懸濁液を８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌでクェンチし、セライトのプラグを通してろ過した後、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２２２．０１。

【0193】

別段の記載が無い限り、上記の手順に従って、対応する市販のヨード−カルボン酸から製造した構造２のｏ−トリアゾロカルボン酸を、下記の表６に記載する。

【0194】

【表6】

【0195】

【表7】

^#対応するｏ−ブロモ−カルボン酸から製造
^*対応するｏ−ブロモ−カルボン酸は、下記の手順に従って製造した。

【0196】

２−ブロモ置換された安息香酸の合成を、既述の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９、５０、１２６７−１２６９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００７、７２、９７８６−９７８９）と同様に行った。

【0197】

２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−安息香酸
Ｂｒ₂（０．７４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、３−メトキシ−４−メチル安息香酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に懸濁したＲＴの懸濁液に添加し、得られた混合物を６０℃に２ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ろ過し、冷水（４０ｍＬ）でリンスして、２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝非イオン化。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ_H：７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。

【0198】

２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸から、上記の方法と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝非イオン化。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ_H：１３．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。

【0199】

２−ブロモ−３，５−ジメチル−安息香酸
表題化合物を、３，５−ジメチル−安息香酸から、上記の方法と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝非イオン化。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ_H：７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。

【0200】

２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸
表題化合物を、４−クロロ−３−メトキシ安息香酸から、上記の方法と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝非イオン化。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ_H：１３．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。

【0201】

３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ｅ−２７）
工程１：Ｋ₂ＣＯ₃（８．１８ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（４．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）と１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．７２ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に添加し、得られた懸濁液を１２０℃に４ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水でクェンチした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの３３％から５０％への勾配で溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１８５．１６。

【0202】

工程２：４Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を、３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．４８ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に添加し、得られた混合物を９０℃に５０ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈した後、有機溶媒を真空除去した。残った水相を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１８６．１７。

【0203】

５−クロロ−４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ｅ−２８）
Ｃｓ₂ＣＯ₃（７４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、次いで１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．１ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＣＤＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に、少しずつ添加した。得られた懸濁液を１２０℃に４ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌでクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ（³⁵Ｃｌ）＋Ｈ］⁺＝２３８．０１。

【0204】

２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｅ−２９）
表題化合物を、２−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから、Ｅ−２７について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝非イオン化；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ_H：１２．０１（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）。

【0205】

構造１の３−ベンジルモルフォリンの合成のための一般的方法Ｇ
（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−メタノール（Ｇ−６）
ボラン−ＴＨＦ錯体 １Ｍ ｓｏｌｎ．（９４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（１０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に懸濁した０℃の懸濁液に、アルゴン下で滴下し、添加完了後、反応混合物を７０℃に２ｈ加熱した。
反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクェンチし、５ｍｉｎ撹拌した後、反応混合物を真空蒸発させた。残渣を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌとＭｅＯＨの間で分画し、５０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した後、真空濃縮した。残った水相を水でさらに希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］⁺＝２７５．９９；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ_H：７．７７（ｄｄ、Ｊ₁＝７．０Ｈｚ、Ｊ₂＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ₁＝１０．１Ｈｚ、Ｊ₂＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）。

【0206】

上記の手順に従って、対応する市販のカルボン酸から製造したＧ−２型の中間体を、下記の表７に記載する。

【0207】

【表8】

【0208】

２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（Ｇ−１４）
三臭化リンのの１Ｍ ＤＣＭ溶液（１８．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を、（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−メタノールＧ−６（９．５２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１５ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に滴下し、得られた混合物を１ｈ撹拌した後、水でクェンチした。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で再抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．９２ｍｉｎ；非イオン化；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ_H：７．９３（ｄｄ、Ｊ₁＝７．１Ｈｚ、Ｊ₂＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、Ｊ₁＝８．６Ｈｚ、Ｊ₂＝４．９Ｈｚ、Ｊ₃＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ₁＝１０．０Ｈｚ、Ｊ₂＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）。

【0209】

上記の手順に従って、対応するベンジルアルコールＧ−２から製造したＧ−３型の中間体を、下記の表８に記載する。

【0210】

【表9】

【0211】

２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−マロン酸ジエチルエステル（Ｇ−２２）
ジエチル（Ｂｏｃ−アミノ）マロネート（６．９６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、市販又はジエチルアミノマロネート塩酸塩の従来のＢｏｃ−保護により製造。）をＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解した溶液を、水素化ナトリウム（０．９２６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）中に溶解した０℃の懸濁液に、Ｎ₂下で滴下し、次いで、２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンＧ−１４（６．６２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した溶液を、懸濁液に添加した。得られた溶液をＲＴに温め、１ｈ撹拌した。反応を水の添加によりクェンチし、混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５１０．０２。

【0212】

上記の手順に従って、対応する臭化ベンジルＧ−３から製造したＧ−４型の中間体を、下記の表９に記載する。

【0213】

【表10】

【0214】

ｒａｃ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（Ｇ−３０）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−マロン酸ジエチルエステルＧ−２２をＥｔＯＨ（１１３ｍＬ）中に懸濁した懸濁液を４０℃に加熱し、次いで、水（５０ｍＬ）を添加し、撹拌容易なエマルジョンを得た。１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（９３ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物を１００℃に１６ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、揮発物を真空除去した。残った水相をＴＢＭＥで１回抽出し、この抽出物を廃棄した。水層を２５％ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、ＴＢＭＥ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、（２５％から５０％への勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ−Ｍｅ］⁺＝３９４．９５。

【0215】

上記の手順に従って、対応するマロン酸誘導体Ｇ−４から製造したＧ−５型の中間体を、下記の表１０に記載する。

【0216】

【表11】

【0217】

構造１の３−ベンジル モルフォリンの合成のための一般的方法Ｈ
ｒａｃ−２−アミノ−３−（３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（Ｈ−５）
工程１：ＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に懸濁した懸濁液を、２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨで洗浄し、層を分離した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、ろ液を０℃に冷却した後、ＭｇＳＯ₄水和物（１１．３ｇ）、次いでピバルアルデヒド（７．７２ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴに温め、１６ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、真空蒸発させて、ｒａｃ−エチル２−（（２，２−ジメチルプロピリデン）アミノ）プロパノエートを得、それをさらに精製することなく使用した。

【0218】

工程２：３−ヨードベンジルブロミド（１４．４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を、上記のｒａｃ−エチル２−（（２，２−ジメチルプロピリデン）アミノ）プロパノエート（１０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に、アルゴン下で添加し、得られた混合物を−１０℃に冷却した後、ＫＯ^tＢｕ（１０．９ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃にて４ｈ撹拌した後、水でクェンチした。トルエンを真空蒸発させ、残った水相をＥｔＯＡＣ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。残渣を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ中で一晩撹拌した後、ＬＣＭＳにより所望の生成物であることが示された。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、層を分離した。有機相を廃棄し、水相を２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で再抽出した。有機抽出物を合わせて
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３７５．０６。

【0219】

ｒａｃ−２−アミノ−３−（３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（Ｈ−６）
ＢＨ₃−ＴＨＦ錯体をＴＨＦ（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）中に溶解した１Ｍ ｓｏｌｎ．を、ｒａｃ−２−アミノ−３−（３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルＨ−５（１．２ｇ、３．６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に、アルゴン下で滴下し、得られた混合物を０℃にて５ｍｉｎ撹拌した後、ＲＴに温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクェンチした後、真空蒸発させた。残渣を２Ｍ ａｑ．ＨＣｌとＴＢＭＥの間で分画し、３０ｍｉｎ撹拌した。相を分離し、水相をＴＢＭＥ（２ｘ）で再抽出し、有機抽出物を合わせて廃棄した。水層を２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３ｘ）で再抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３３３．０２。

【0220】

ｒａｃ−２−クロロ−Ｎ−［１−ヒドロキシメチル−２−（３−ヨード−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセタミド（Ｈ−７）
ＮａＯＨ １Ｍ ａｑ．ｓｏｌｎ．（１０ｍＬ）、次いでＮａＯＨ３２％（２７０μＬ）を、ｒａｃ−２−アミノ−３−（３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オールＨ−６（８５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に添加した。１０ｍｉｎ後、クロロアセチルクロリド（２６１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した溶液を、温度を５℃未満に維持しながら、反応混合物に滴下した。得られた懸濁液を３５℃に３０ｍｉｎ加熱した後、生成物の生成が完了したのをＬＣＭＳで確認した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ（³⁵Ｃｌ）＋Ｈ］⁺＝３６７．９１。

【0221】

ｒａｃ−５−（３−ヨード−ベンジル）−５−メチル−モルフォリン−３−オン（Ｈ−８）
ｒａｃ−２−クロロ−Ｎ−［１−ヒドロキシメチル−２−（３−ヨード−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセタミドＨ−７（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）中に溶解したものを、ＫＯ^tＢｕ（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦｓｏｌｎ．）のＲＴの溶液に、アルゴン下で滴下し、反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌した。反応を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌでクエンチし、水で希釈し、真空濃縮した。残った水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３７３．０２。

【0222】

ｒａｃ−５−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ｈ−９）
ＤＭＣＤＡ（８５μＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）、次いで１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３１ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−５−（３−ヨード−ベンジル）−５−メチル−モルフォリン−３−オンＨ−８（８９０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１．７５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した混合物に、アルゴン下で添加し、得られた青色の懸濁液を１２０℃に１８ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却した後、水でクェンチし、セライト上でろ
過して水及びＤＣＭでリンスした。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で再抽出した。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物を（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの７５％から１００％への勾配で溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７３．２１。

【0223】

ｒａｃ−３−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ｈ−１０）
表題化合物を、Ｈ−９から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．０７。

【0224】

構造１の３−ベンジルモルフォリンの合成のための一般的方法Ｉ
（Ｒ）−３−オキソ−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−５）
Ｂｏｃ₂Ｏ（１．７９ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン Ａ−１３（１．０６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＥｔ₃Ｎ：ＭｅＣＮ、３：１（１６ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に、アルゴン下で一度に添加し、得られた混合物を１．５ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移し、３％ａｑ．ＨＣｌ、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ₃及び塩水で連続的に洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］⁺＝２５９．１７。

【0225】

［（Ｒ）−２−（２−オキソ−プロポキシ）−１−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−６）ＭｅＬｉ（３．６ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ Ｅｔ₂Ｏ溶液を、（Ｒ）−３−オキソ−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｉ−５（１．４９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した−７８℃の溶液に滴下し、得られた混合物を−７８℃にて３ｈ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ₄Ｃｌでクェンチし、ＲＴに温め、溶媒を真空除去した。残った水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物を（ヘキサン中の２０％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］⁺＝２５９．１７。

【0226】

（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ｉ−７）及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ｉ−８）
工程１：［（Ｒ）−２−（２−オキソ−プロポキシ）−１−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−６）（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）中に０℃にて溶解し、１ｈ撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、工程２で直接使用した。

【0227】

工程２：上記のＢｏｃを切断した中間体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１ｈ撹拌した。反応混合物を水でクェンチし、溶媒を真空蒸発させた。残った水相をＤＣＭで１回抽出し、この抽出物を廃棄した。水層を５Ｍ ａｑ．ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３ｘ）で再抽出した。塩基性有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５で溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、第１の表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．２０。引き続き溶出させることで、第２の表題化合物（主生成物）を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．２１。

【0228】

構造１の３−ベンジルモルフォリンの合成のための一般的方法Ｊ
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−ヨード−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−プロピオンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−ヨード−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−プロピオンアミド（Ｊ−５）
表題化合物を、Ａ−８及びｒａｃ−２−クロロプロパノイルクロリドから、Ｈ−７について記載された手順と同様に、ジアステレオマーの混合物として製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ（³⁵Ｃｌ）＋Ｈ］⁺＝３６７．９８。

【0229】

（２Ｒ，５Ｒ）−５−（３−ヨード−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン−３−オン（Ｊ−６）
表題化合物を、Ｊ−５から、Ｈ−８について記載された手順と同様に、単一のｃｉｓ−立体異性体として製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３７３．０４。

【0230】

（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ｊ−７）及び（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ｊ−８）
表題化合物を、Ｊ−６から、Ｈ−９について記載された手順と同様に製造した。Ｊ−７ ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７３．１１。Ｊ−８（副生成物） ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７３．１４。

【0231】

（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ｊ−９）
表題化合物を、Ｊ−７から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．０７。

【0232】

（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ｊ−１０）
表題化合物を、Ｊ−８から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．０７。

【0233】

（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ｊ−１１）
表題化合物を、Ａ−８及びｒａｃ−２−クロロブタノイルクロリドから、Ｊ−９について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７３．１７。

【0234】

（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン（Ｊ−１２）
表題化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（Ｃｈｉｒａｌ Ｑｕｅｓｔ）又はＧ−３０から、Ｊ−９の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７７．１１。

【0235】

（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン（Ｊ−１３）
表題化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（Ｃｈｉｒａｌ Ｑｕｅｓｔ）から、Ｊ−９及びＡ−１６の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３１８．１４。

【0236】

（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン塩酸塩（Ｊ−１４）
表題化合物を、Ａ−８及びｒａｃ−２−クロロプロパノイルクロリドから、Ｂ−１８の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７０．１４。

【0237】

（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン塩酸塩（Ｊ−１５）
表題化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（Ｃｈｉｒａｌ Ｑｕｅｓｔ）及びｒａｃ−２−クロロプロパノイルクロリドから、Ｂ−１８の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２８８．２４。

【0238】

（２Ｒ，５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−ピリダジン−３−イル−ベンジル）−２−メチル−モルフォリン塩酸塩（Ｊ−１６）
表題化合物を、（Ｒ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（Ｃｈｉｒａｌ Ｑｕｅｓｔ）及びｒａｃ−２−クロロプロパノイルクロリドから、２−ブロモピリミジンを３−ブロモピリダジンヒドロブロミドで置き換えて、Ｂ−１８の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２８８．２５。

【0239】

構造１の３−ベンジルモルフォリンの合成のための一般的方法Ｋ
［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−（３−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｋ−９）
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン（６．３２ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）と４−メチル−モルフォリン（１．８７ｍＬ、１７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）中に溶解したものを、イソブチルクロロギ酸エステル（２．２２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）中に溶解した−１５℃の溶液に滴下し、得られた懸濁液を１ｈ撹拌した。冷反応混合物をろ過し、フィルターケークをＴＨＦでリンスした。ろ液を、ＮａＢＨ₄（０．９２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）をジメチルアセタミド（７ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に滴下し、得られた懸濁液をＲＴに温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に戻るまで冷却し、１Ｍ ａｑ．クエン酸でクェンチした。水をさらに添加し、混合物を真空濃縮した。残った水相を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌで酸性化した後、ろ過した。フィルターケークを水でリンスし、ＨＶ下で乾燥して、表題化合物をオレンジ色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ−Ｍｅ］⁺＝３６２．９３。

【0240】

［（Ｒ）−１−ホルミル−２−（３−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｋ−１０）
［（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−（３−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｋ−９（５．３２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものを、ＤＭＰ（６．７８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４
０ｍＬ）中に懸濁したＲＴの懸濁液に滴下し、得られた混合物を１．５ｈ撹拌した。反応を２０％ａｑ．ＮａＨＣＯ₃及び１０％ａｑ．Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃でクェンチし、１ｈ撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。続いて、粗生成物を少量のＤＣＭで粉砕して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝非イオン化。

【0241】

［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ヨード−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ヨード−ベンジル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｋ−１１）
メチルマグネシウムブロミドの３．０Ｍ Ｅｔ₂Ｏｓｏｌｎ．（８．４ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を、［（Ｒ）−１−ホルミル−２−（３−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｋ−１０（４．７２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した−７８℃の溶液に滴下し、得られた混合物を０℃に温め、１５ｍｉｎ撹拌した。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ₄Ｃｌでクェンチし、揮発物を真空除去した。残った水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物を（ヘキサン中の２５％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をジアステレオマーの〜１：１混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３７６．９７。

【0242】

（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ヨード−フェニル）−ブタン−２−オール塩酸塩及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−４−（３−ヨード−フェニル）−ブタン−２−オール塩酸塩（Ｋ−１２）
表題化合物を、Ｋ−１１から、Ａ−７について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３３３．１０。

【0243】

２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ヨード−ベンジル）−プロピル］−アセタミド及び２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ヨード−ベンジル）−プロピル］−アセタミド（Ｋ−１３）
表題化合物を、Ｋ−１２及びクロロアセチルクロリドから、Ｈ−７について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ（³⁵Ｃｌ）＋Ｈ］⁺＝３６７．９１。

【0244】

（５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−ヨード−ベンジル）−６−メチル−モルフォリン−３−オン及び（５Ｒ，６Ｒ）−５−（３−ヨード−ベンジル）−６−メチル−モルフォリン−３−オン（Ｋ−１４）
表題化合物を、Ｋ−１３から、Ｈ−８について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］⁺＝３７２．９２。

【0245】

（５Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン及び（５Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−５−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−３−オン（Ｋ−１５及びＫ−１６）
表題化合物を、Ｋ−１４から、Ｈ−９について記載された手順と同様に製造し、続いて、２つのジアステレオマーを、（ＥｔＯＡｃが５０％から７０％への勾配のヘキサン溶液で溶出する）フラッシュクロマトグラフィーで分離した。Ｋ−１５又はＫ−１６ ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７３．１８。Ｋ−１６又はＫ−１５ ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２７３．２７。

【0246】

（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ｋ−１７）
表題化合物を、Ｋ−１５又はＫ−１６から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．２１又はｔ_R＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．３０。

【0247】

（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン（Ｋ−１８）
表題化合物を、Ｋ−１６又はＫ−１５から、Ａ−１２について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．３０又はｔ_R＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５９．２１。

【0248】

式（Ｉ）の実施例化合物の合成のための一般的方法Ｌ
ｒａｃ−｛３−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン（Ｌ−３）
表題化合物を、ｒａｃ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−プロピオン酸 Ｇ−３６から、Ｄ−８の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４８９．１２。

【0249】

ｒａｃ−｛３−［４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルフォリン−４−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン（Ｌ−４）
表題化合物を、ｒａｃ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸 Ｇ−３７から、Ｄ−８の製造について記載された反応シークエンスと同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ（³⁵Ｃｌ）＋Ｈ］⁺＝５０８．９６。

【0250】

実施例化合物１１〜５４
式（Ｉ）の実施例化合物の合成のための一般的方法Ｆ−１
ＴＢＴＵ（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、必要な酸２（０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解したＲＴの溶液に添加し、５ｍｉｎ撹拌した後、所要のアミン１の遊離塩基又はＨＣｌ塩（０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した溶液を添加した。得られた混合物を、４日間撹拌した後、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｆ）で直接精製して、所望の生成物を得た。

【0251】

式（Ｉ）の実施例化合物の合成のための一般的方法Ｆ−２
カルボン酸２の対応する酸塩化物（０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解した新たに調製した溶液を、所要のアミン１の遊離塩基又はＨＣｌ塩（０．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解した溶液に添加し、得られた混合物を、ＲＴにて４日間撹拌した。続いて、反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｆ）で直接精製して、所望の生成物を得た。一般的方法Ｆ−２により製造された実施例化合物は、実施例６８〜７４を含む。

【0252】

上記の通りに製造された対応するアミン１及び上記の通りに製造された対応するカルボン酸２から、上記の方法Ｆ−１及びＦ−２に従って製造した実施例化合物を、下記の表１１及び１２に記載する。

【0253】

【表12】

【0254】

【表13】

【0255】

【表14】

【0256】

【表15】

【0257】

【表16】

【0258】

実施例化合物５５：
［（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
三臭化ホウ素の１Ｍ ＤＣＭｓｏｌｎ．（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン 実施例５（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した−７８℃の溶液に添加し、添加完了後、反応混合物をＲＴに温め、６ｈ撹拌した。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ₃でクェンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｆ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４４３．０３。

【0259】

実施例化合物５６〜１９１

【0260】

【表17】

【0261】

【表18】

【0262】

【表19】

【0263】

【表20】

【0264】

【表21】

【0265】

【表22】

【0266】

【表23】

【0267】

【表24】

【0268】

【表25】

【0269】

【表26】

【0270】

【表27】

【0271】

【表28】

【0272】

【表29】

【0273】

【表30】

【0274】

【表31】

^*まずラセミ体として製造し、続いてｐｒｅｐ．キラルＨＰＬＣにより分離

【0275】

実施例化合物１９２〜１９４
実施例１９２：［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
表題化合物を、Ｌ−３から、実施例５について記載された手順と同様に製造し、ｐｒｅｐ．キラルＨＰＬＣで単離した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４４１．０９。

【0276】

実施例１９３：［（Ｒ）−３−（４−メチル−３−チアゾール−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
表題化合物を、Ｌ−３から、実施例８について記載された手順と同様に製造し、ｐｒｅｐ．キラルＨＰＬＣで単離した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４４６．１０。

【0277】

実施例１９４：［（Ｒ）−３−（４−クロロ−３−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−モルフォリン−４−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
表題化合物を、Ｌ−４から、実施例５について記載された手順と同様に製造し、ｐｒｅｐ．キラルＨＰＬＣで単離した。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４６１．０７。

【0278】

参照化合物

【0279】

【化36】

【0280】

参照化合物１：［（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
工程１：（Ｓ）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアゾール１，１−ジオキシドを、市販のＬ−プロリノールから、ＵＳ５，１３０，４３２において実施例２について記載された手順に従って製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ_H：４．５８（ｄｄ、Ｊ₁＝８．６Ｈｚ、Ｊ₂＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ₁＝８．７Ｈｚ、Ｊ₂＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄｔ、Ｊ₁＝１１．２Ｈｚ、Ｊ₂＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）。

【0281】

工程２：（Ｓ）−２−（３−ヨード−ベンジル）−ピロリジンを、１，３−ジヨードベンゼン及び（Ｓ）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサチアゾール１，１−ジオキシドから、ＵＳ５，１３０，４３２において実施例４について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２８７．９９。

【0282】

工程３：（Ｓ）−２−（３−ヨード−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｓ）−２−（３−ヨード−ベンジル）−ピロリジンから、Ｂ−６について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３８７．９１。

【0283】

工程４：（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｓ）−２−（３−ヨード−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから、Ａ−１３について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ−^tＢｕ］⁺＝２７３．１６。

【0284】

工程５：２−（３−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール塩酸塩を、（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ａ−７について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ａ：ｔ_R＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２２９．１９。

【0285】

工程６：表題化合物を、２−（３−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール塩酸塩及び２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−２−イル）安息香酸Ｅ−２から、Ｂ−２８について記載された手順に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４００．１９。

【0286】

参照化合物２：（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
表題化合物を、２−（３−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール塩酸塩及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸Ｅ−３から、Ｂ−２８について記載された手順に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４１４．２１。

【0287】

参照化合物３：［（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
工程１：（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、市販の（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、Ａ−８について記載された手順に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２５０．２４。

【0288】

工程２：（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イル−メタノール；（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４．３３ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶解したものを、アルゴンで５ｍｉｎ脱気した後、１０％パラジウム／活性炭（１８５ｍｇ、１ｍｏｌ％）を添加し、次いで、アルゴン雰囲気を水素（水素を反応混合物中に５ｍｉｎ通した。）で置き換えた。反応混合物をＲＴにて４ｈ撹拌した後、混合物を、セライトのパッド上でろ過し、追加のＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空蒸発させた。粗生成物を薄黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝１１６．２２。

【0289】

工程３：（Ｓ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシドを、（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イル−メタノールから、ＵＳ５，１３０，４３２において実施例２について記載された手順と同様に製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ_H：４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）。

【0290】

工程４：（Ｓ）−２−（３−ヨード−ベンジル）−ピペリジンを、１，３−ジヨードベンゼン及び（Ｓ）−ヘキサヒドロ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４−ａ］ピリジン１，１−ジオキシドから、ＵＳ５，１３０，４３２において実施例４について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３０２．０７。

【0291】

工程５：（Ｓ）−２−（３−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｓ）−２−（３−ヨード−ベンジル）−ピペリジンから、Ｂ−６について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｂ：ｔ_R＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ−Ｍｅ］⁺＝３８６．８６。

【0292】

工程６：（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（Ｓ）−２−（３−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから、Ａ−１３について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ
Ｃ：ｔ_R＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ−^tＢｕ］⁺＝２８７．０８。

【0293】

工程７：（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピペリジン塩酸塩を、（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ａ−７について記載された手順と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｃ：ｔ_R＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２４３．１７。

【0294】

工程８：表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピペリジン塩酸塩及び２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸Ｅ−２から、Ｂ−２８について記載された手順に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ Ｄ：ｔ_R＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４１４．０５。

【0295】

参照化合物４：（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
表題化合物を、（Ｓ）−２−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−ピペリジン塩酸塩及び５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸Ｅ−３から、Ｂ−２８について記載された手順に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ
Ｄ：ｔ_R＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４２７．９２。

【0296】

ＩＩ． 生物学的アッセイ
両オレキシン受容体に対する拮抗活性を、下記の手順を用いて各実施例化合物について測定した：
イン ヴィトロ アッセイ：細胞内カルシウムの測定：
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍＬのＧ４１８、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ Ｆ−１２）で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ₂下、３７℃で一晩インキュベートする。

【0297】

作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中に溶解した１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ₃及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで、３ｎＭの最終濃度に希釈する。

【0298】

拮抗薬はＤＭＳＯ中に溶解したに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート中で、ＤＭＳＯを用いて、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ₃及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈液を移すことにより希釈する。アッセイ当日に、染色バッファー５０ｍＬ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ₃、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ-４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中に溶解した１ｍＭ保存溶液）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。その３８４穴セルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ₂下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０分間、ＲＴにて平衡化する。

【0299】

蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲテトラ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μＬの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１２０分間イン
キュベートし、最後に各ウェル１０μＬの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。ＩＣ₅₀値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定し、そして同じプレート上の対照化合物（ａ ｏｎ−ｐｌａｔｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）について得られたＩＣ₅₀値を用いて標準化してもよい。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立した。算出されるＩＣ₅₀値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合物についてＩＣ₅₀値を数回求めた場合は、その相乗平均を示す。実施例化合物の拮抗活性を表１３及び１４に示す。

【0300】

【表32】

【0301】

【表33】

【0302】

【表34】

【0303】

ＣＹＰ３Ａ４阻害試験
ＣＹＰ３Ａ４阻害試験は、ヒト肝ミクロソームを用い、テストステロンの６β位水酸化反応をＰ４５０アイソフォームの特異マーカーとして行った。最終濃度４０μＭの¹⁴Ｃ−テストステロンを、０．３ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームと共に、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で全量１５０μＬとして、９６穴プレートにて、エッペンドルフサーモミキサーにより３７℃、４００ｒｐｍでインキュベートした。１．０μＬの１５０倍濃度とした化合物のＤＭＳＯ保存溶液を、阻害薬の最終濃度が０、０．１、０．５、１．０、５．０、１０、２５及び５０μＭとなるよう添加した。反応は、グルコース６リン酸デヒドロゲナーゼを含む１５μＬのＮＡＤＰＨ再生系を加えることで開始し、７分後に７５μＬのメタノールにより停止した。４６５ｇ、４℃で２０分間遠心分離した後、上清の５０μＬを下記の方法によるＨＰＬＣに供した。アッセイにおいて、阻害薬を除くＤＭＳＯの総濃度は、コントロールを含めて１％であった。

【0304】

これに並行して、ＣＹＰ３Ａ４活性の基準阻害薬として、ニカルジピンを最終濃度が０、０．１、０．５、１．０、５．０、１０、２５及び５０μＭとなるよう用いた実験行った。ニカルジピンの保存溶液はＤＭＳＯで調製した。

【0305】

テストステロン及び６β−ヒドロキシテストステロンのクロマトグラフィーによる分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（５μｍ、２．０×１０ｍｍ）を用い、流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、ＲＴにて行った。移動相は１％ギ酸水溶液（Ａ相）及びメタノール（Ｂ相）とし、勾配法を用い、合計ランタイムは０．９分とした。このクロマトグラフィー条件を用いたところ、６β−ヒドロキシ代謝物の保持時間は０．６分であった。

【0306】

６β−ヒドロキシテストステロンの定量は、陽イオンモードのイオンスプレーインターフェースを備えた四重極質量分析計を用いて行った。質量検出器のパラメータ設定は次のとおりである：キャピラリー電圧５ｋＶ、補助ガス４０ｐｓｉ、衝突ガス３ｍＴｏｒｒ、
移動キャピラリー温度４２０℃。６β−ヒドロキシテストステロンに対して用いた質量移行（ｍａｓｓ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）は、スキャン時間３０ｍｓで３０５．１から２６９．３であった。

【0307】

本発明の化合物について、上記のＣＹＰ３Ａ４阻害試験において試験を行い、参照化合物及び特定の実施例化合物の阻害値を表１５に示す。

【0308】

【表35】

【0309】

【表36】

【0310】

経口投与後の脳及び全身における濃度の測定：
脳透過性を評価するため、雄のウィスター系ラット（ｎ＝３）に経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）してから１ｈ又は３ｈ（若しくはその他の時間）後に、血漿（［Ｐ］）及び脳（［Ｂ］）における化合物の濃度を測定した。化合物は、１００％ＰＥＧ４００、又はＰＥＧ４００／０．５％ＭＣ（１０％／９０％）のいずれかと共に処方した。試料は、個体ごとに同じ時間（±５ｍｉｎ）に採取した。血液は、尾静脈から抗凝結剤としてＥＤＴＡを入れた容器に採取し、遠心分離して血漿を得た。脳は、１０ｍＬの０．９％ＮａＣｌで心灌流した後に採取し、等量の冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）と共にホモジナイズした。すべての試料をＭｅＯＨで抽出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。濃度は、検量線を用いて求めた。３匹のラット間での個体間変動は限定的であった。上記で試験した本発明の具体的な化合物は、以下の表１６に示す脳内濃度（［Ｂ］）を示した。なお、実施例１１−３７及び９４の化合物は、１００％ＰＥＧと共に処方し、３時間後に採取を行った。下記のその他の実施例は、ＰＥＧ４００／０．５％ＭＣ（１０％／９０％）と共に処方し、１時間後に採取を行った。

【0311】

【表37】