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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5718647
(24)【登録日】2015年3月27日
(45)【発行日】2015年5月13日
(54)【発明の名称】カテプシンＢの阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 38/55 20060101AFI20150423BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20150423BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20150423BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20150423BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20150423BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20150423BHJP
【ＦＩ】
A61K37/64
A61P1/16
A61P1/18
A61P3/06
A61P21/00
A61P17/00
【請求項の数】2
【全頁数】75
(21)【出願番号】特願2010-545997(P2010-545997)
(86)(22)【出願日】2009年2月5日
(65)【公表番号】特表2011-511089(P2011-511089A)
(43)【公表日】2011年4月7日
(86)【国際出願番号】US2009033229
(87)【国際公開番号】WO2009100225
(87)【国際公開日】20090813
【審査請求日】2012年2月6日
(31)【優先権主張番号】61/027,007
(32)【優先日】2008年2月7日
(33)【優先権主張国】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】508002612
【氏名又は名称】ビロベイ，インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100077517
【弁理士】
【氏名又は名称】石田 敬
(74)【代理人】
【識別番号】100087871
【弁理士】
【氏名又は名称】福本 積
(74)【代理人】
【識別番号】100087413
【弁理士】
【氏名又は名称】古賀 哲次
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(74)【代理人】
【識別番号】100182730
【弁理士】
【氏名又は名称】大島 浩明
(72)【発明者】
【氏名】ホルシンガー，レスリー
【審査官】
光本 美奈子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００７／００５８３８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００８／００５５１１（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ３８／５５
Ａ６１Ｐ １／００〜４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
Ａ６１Ｋ ３１／００〜３１／８０
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳類においてカテプシンＢにより誘導される疾患を処置するための医薬組成物であり、当該カテプシンＢにより誘導される疾患が、慢性及び急性膵炎、脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール関連性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患、硬皮症、及び全身性硬化症からなる群から選択され、
当該医薬組成物が、治療的に有効な量の以下の式：
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩を含有する、前記医薬組成物。
当該医薬組成物が、治療的に有効な量の以下の式：
【化1】
【請求項2】
請求項１に規定される化合物を含有することからなる、カテプシンＢ活性阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２００８年２月７日に出願された米国予備出願第６１／０２７，００７号の利益を主張し、該出願は、その全てが本出願中で参照により援用される。
【0002】
連邦支援の研究又は開発の下でなされた発明の権利に関する陳述該当無し
【0003】
コンパクトディスクで提出された、添付の「配列表」、表、又はコンピュータープログラム表の参照該当無し
【背景技術】
【0004】
本発明は、リソソームシステインプロテアーゼのカテプシンＢを阻害する方法に関する。
【0005】
カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ及びＳ等のシステインプロテアーゼは、酵素の触媒部位中のシステイン残基の存在を特徴とするペプチダーゼのクラスを構成する。システインプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解及びプロセシングに関与する。しかしながら、発現の増大や活性の亢進等により引き起こされるシステインプロテアーゼの異常活性は、病理的帰結をもたらす。この関連で、特定のシステインプロテアーゼは、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、歯周病、及び異染性白質ジストロフィーを含む、多くの症状に関与する。例えば、カテプシンＢのレベルの増大及び酵素の再分配が腫瘍で見出されていることから、腫瘍浸潤及び転移における該酵素の一定の関与が示される。加えて、カテプシンＢ活性の異常は、アルツハイマー症、関節炎、炎症性疾患、例えば慢性及び急性膵炎、炎症性気道弛緩、並びに骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチを含む骨及び関節の機能不全、乾癬並びに他の自己免疫不全等の症状において示唆される。
【0006】
また、カテプシンＢは、ＨＣＶに関連する肝線維症を含む肝線維症、全てのタイプの脂肪変性（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、及びアルコール関連性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、特発性肺線維症を含む肺線維症の形態、肺生検に続く間質性肺炎の病理的診断、腎線維症、心線維症、網膜血管新生、並びに眼球内の線維症／グリオーシス、硬皮症、並びに全身性硬化症にも関与する。
【0007】
カテプシンＢの通常の活性又は発現の増大に関する疾患又は症状の数を考慮すると、該酵素のプロテアーゼ活性又は発現を阻害することが可能な化合物が有用であり得る。
【0008】
２００６年６月２８日に出願された米国特許出願第２００７／００５４８６４号及び米国特許出願整理番号第６０／８７８，５４４号に開示された化合物（これらの完全な開示は、本明細書中に参照により援用される）は、ＨＣＶ複製を阻害する能力を有することから、Ｃ型肝炎の処置に有用であることが示された。
【0009】
驚くべきことに、発明者らは、これらの化合物及びこれらの化合物の類似体も、システインプロテアーゼのカテプシンＢの阻害因子として有用であることを見出した。従って、そのような化合物は、腫瘍転移、アルツハイマー症、関節炎、炎症性疾患、例えば慢性及び急性膵炎、炎症性気道疾患並びに骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ等の骨及び関節の機能不全、乾癬並びに他の自己免疫性疾患、ＨＣＶに関連する肝線維症を含む肝線維症、全てのタイプの脂肪変性（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、及びアルコール関連性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、特発性肺線維症を含む肺線維症の形態、肺生検に続く間質性肺炎の病理的診断、腎線維症、心線維症、網膜血管新生、並びに眼球内の線維症／グリオーシス、硬皮症、並びに全身性硬化症を処置する治療剤として有用である。
【0010】
慢性ＨＣＶを含むＨＣＶウイルスは、炎症及び肝臓の損傷を促進するものであるから、単一の化合物で哺乳類中のＨＶＣ複製及びカテプシンＢの両方を阻害するという能力が有利な性質であることは明白である。この炎症及び肝臓の損傷の直接の結果として、ＨＣＶは、進行性の肝線維症を引き起こし、多くの慢性ＨＣＶ感染の患者は、最終的には肝硬変を発症する。慢性ＨＣＶ感染が関与する大抵の重症の合併症は、肝硬変の発症に起因する。ＨＣＶ複製を阻害し、直接線維性疾患を減少させる能力を有する化合物で対象を処置することにより、臨床的な転帰が改善され得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
一つの側面において、本発明は、哺乳類においてカテプシンＢの活性を阻害する方法に関し、該方法は、有効量の式（Ｉ）【化1】
【0012】
ここで、Ｅは、−ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＣＦ２ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＣＦ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＣＯＲ７、−ＣＯＣＦ２Ｒ８、−ＣＯＲ９、−ＣＯＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、及び−Ｂ（ＯＲ１３）２からなる群から選択され、ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及び各Ｒ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ８は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、ここでＥ中の脂肪族、脂環式及び芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、及びシアノから独立して選択される１つ、２つ又は３つのＲａで任意に置換され、そして更にＲａ中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、及びカルボキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換され；並びに任意で、Ｒ５及びＲ６、並びにＲ１１及びＲ１２は、窒素と共に互いに連結して５〜７員環を形成する。
【0013】
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここでＲ１における脂肪族、脂環式及び芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、及びシアノから独立して選択される１つ又は２つのＲｂで任意に置換され、そして更に、Ｒｂにおける芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、及びカルボキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換される。
【0014】
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１４−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−からなる群から選択される。
【0015】
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここでＲ３におけるの脂肪族、脂環式及び芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、及びシアノから独立して選択される１つ又は２つのＲｃで任意に置換され、そして更に、Ｒｃにおける芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、及びカルボキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換される。
【0016】
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ１４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、並びに−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される。Ｘ及びＹのそれぞれにおいて、各Ｒ１４は、存在する場合は、水素及びアルキルから選択され、ここでアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで任意に置換され、そして各アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロ及びアルキルから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換される。
【0017】
Ｒ２は、ヘテロアリール及び−ＣＯ−（縮合（ｆｕｓｅｄ）ヘテロシクリル）環からなる群から選択され、ここで該ヘテロアリール及び縮合ヘテロシクリル環は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、及び二置換アミノから独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つのＲｄで任意に置換され、又は２つのＲｄが隣接する炭素原子上にあるとき、それらは該炭素原子と共に連結して、窒素、酸素、硫黄、及び−ＳＯ２−から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、４、５又は６員ヘテロシクリル環を形成し、ここで該ヘテロシクリル環は、１つ又は２つのアルキルで任意に置換され；そして更に、Ｒｄにおけるいずれかの芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、及びウレイドから独立して選択される１つ、２つ又は３つのＲｅで任意に置換され、ここでＲｅにおけるシクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは、１つ、２つ又は３つのアルキルで任意に置換される。
【0018】
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；ここでＲ４におけるいずれかの芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、一置換アミノ、及び二置換アミノから独立して選択される１つ、２つ又は３つのＲｆで任意に選択され、ここでＲｆにおける芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、及びアシルアミノから独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意に置換される。
【0019】
明確を期するため、Ｙ基とＲ４基との接続のポイントは、以下：Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ４ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ４ＮＲ１４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、又はＲ４ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−であることを指摘する。
【0020】
第二の側面において、本発明は、哺乳類においてカテプシンＢの活性を阻害する方法に関し、該方法は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物、又はその医薬として許容される塩を、１つ以上の医薬として許容される賦形剤と混合して、哺乳類に投与することを含む。
【0021】
第三の側面において、本発明は、ＨＣＶ及び線維症の両方に罹患しているものと診断された対象を処置する方法に関し、ＨＣＶ及び線維症の両方を処置するのに適した有効量の式（Ｉ）で表される化合物を前記哺乳類に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【図1】細胞活性に基づくプローブアッセイにおける、化合物１及び化合物２として特定される化合物の能力の測定を示す。
【0023】
【図2】化合物１として特定される化合物が、肝繊維症のモデルにおいて血漿ＡＬＴ及びＡＳＴを減少させることを示す。
【0024】
【図3】化合物１として特定される化合物が、肝繊維症のモデルにおいて肝臓ヒドロキシプロリンレベルを減少させることを示す。
【発明を実施するための形態】
【0025】
定義特段言及していない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本出願を目的として定義され、そして以下の意味を有する。
【0026】
本明細書中で定義されるとき、「脂環」は、例えばシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環等の、閉環非芳香環構造中の炭素原子の配置により特徴付けられる部分を意味する。
【0027】
本明細書中で定義されるとき、「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。
【0028】
「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族基を意味し、特段の示唆が無い限り、１〜８つの炭素原子を含み、例えばアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含む。
【0029】
「アルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは上記で定義したアルキル基であり、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【0030】
特段の示唆が無い限り、「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族の、二価の基を意味し、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。
【0031】
「アルケニル」は、１つ又は２つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子を含む分岐一価炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロぺニル（全ての異性体を含む）、１−メチルプロペニル、ブテニル（全ての異性体を含む）、又はペンテニル（全ての異性体を含む）等が挙げられる。
【0032】
「アルケニルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは上記で定義したアルケニル基であり、例えば、３−プロペン−１−イルオキシカルボニル等が挙げられる。
【0033】
「アルケニルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ基を指し、ここでＲは上記で定義されたアルケニル基であり、例えば３−プロペン−１−イルアミノカルボニル等が挙げられる。
【0034】
「アルキニル」は、１つ又は２つの三重結合を有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖一価炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル（全ての異性体を含む）、１−メチルプロピニル、ブチニル（全ての異性体を含む）、又はペンチニル（全ての異性体を含む）等が挙げられる。
【0035】
「歩きにルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは上記で定義されたアルキニル基であり、例えば３−プロピン−１−イルオキシカルボニル等が挙げられる。
【0036】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基を意味し、ここでＲは本明細書中で定義されたアルキルであり、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、又はブチルチオ等が挙げられる。
【0037】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基を意味し、ここでＲは本明細書中で定義されたアルキルであり、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
【0038】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を指し、ここでＲは上記で定義されたアルキル基であり、例えばメトキシ、エトキシ等が挙げられる。
【0039】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは上記で定義されたアルキル基であり、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【0040】
「アルコキシアルキル」は、１つ以上、好ましくは１つ又は２つの上記で定義されたアルコキシ基で置換された、１〜６個の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素を有する分岐鎖炭化水素基を意味し、例えば、２−メトキシエチル、１−、２−、又は３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル等が挙げられる。
【0041】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは上記で定義されたアルキル基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。
【0042】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【0043】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基を意味し、ここでＲは上記で定義されたアルキルであり、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等が挙げられる。
【0044】
「アミノアルキル」は、１つ以上、好ましくは１つ又は２つの−ＮＲＲ’で置換された、１〜６個の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素を有する分岐鎖一価炭化水素基を意味し、ここでＲは、水素、本明細書中で定義されるアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、そしてＲ’は、水素、本明細書中で定義されるアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニル、又はアミノスルホニルであり、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３−ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル等が挙げられる。
【0045】
「アシル」は、−ＣＯＲ基を指し、ここでＲは、水素、本明細書中で定義されるアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルであり、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン−１−イルカルボニル等が挙げられる。Ｒがアルキルであるとき、本出願中では、アルキルカルボニルと称される。Ｒがアリールであるとき、本出願中では、アリールカルボニルと称される。Ｒがヘテロアリールであるとき、本出願中では、ヘテロアリールカルボニルと称される。Ｒがヘテロシクリルであるとき、本出願中では、ヘテロシクリルカルボニルと称される。
【0046】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＣＯＲ’基を指し、ここで、Ｒは水素又は本明細書中で定義されるアルキルであり、Ｒ’は水素、本明細書中で定義されるアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクリルあり、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン−１−イルカルボニル等が挙げられる。
【0047】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’基を意味し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、本明細書中で定義されるアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、若しくはヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、又はＲ及びＲ’は、窒素原子と共に連結され、本明細書中で定義されるヘテロシクロアミノを形成する。
【0048】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ’基を意味し、ここでＲ及びＲ’は、水素、本明細書中で定義されるアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、若しくはヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、又はＲ及びＲ’は、窒素原子と共に連結され、本明細書中で定義されるヘテロシクロアミノを形成する。
【0049】
「動物」は、ヒト、非ヒト動物（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）、及び非哺乳類（例えば鳥類等）を含む。
【0050】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系の全ての分子がｓｐ２混成（ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ）をとり、パイ電子の合計が４ｎ＋２に等しい部分を指す。
【0051】
「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する単環又は縮合した二環式環の集合であり、各環は芳香族であり、例えばフェニル又はナフチル等が挙げられる。
【0052】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基を指し、ここでＲは、上記で定義されたアリールであり、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【0053】
「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、上記で定義されたアリールであり、例えば、フェにルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【0054】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基を指し、ここでＲは上記で定義されたアリールであり、例えばベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【0055】
「アリールチオ」は、−ＳＲ基を意味し、ここでＲは本明細書中で定義されるアリールであり、例えばフェニルチオ又はナフチルチオが挙げられる。
【0056】
「アリールスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基を意味し、ここでＲは本明細書中で定義されるアリールであり、例えばフェニルスルホニル又はナフチルスルホニルが挙げられる。
【0057】
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【0058】
「カルボキシルアルキル」は、１つ以上、好ましくは１つ又は２つの−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味し、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル、１−、２−、又は３−カルボキシプロピル等が挙げられる。
【0059】
「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む一価飽和単環式環を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【0060】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基を指し、ここでＲは、上記で定義されたシクロアルキルであり、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル等が挙げられる。
【0061】
「シクロアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を指し、ここでＲは、上記で定義されたシクロアルキルであり、例えばシクロプロピルオキシ、シクロフェニルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【0062】
「シクロアルキルオキシカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは上記で定義されたシクロアルキルであり、例えばシクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロフェニルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【0063】
「シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、上記で定義されたシクロアルキルアルキルを指し、例えばシクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ、シクロフェニルメチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【0064】
「疾患」は、特に、動物の任意の不健康な状態又はその部分を含み、そして動物に適用された医学的又は獣医学的処置により引き起こされ、又はこれに起因し得る不健康な状態を含む。
【0065】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’基を意味し、ここでＲ及びＲ’は、独立して、本明細書で定義されるアルキルであり、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ、又はＮ，Ｎ−メチルエチルアミノ等が挙げられる。
【0066】
「二置換アミノ」は、− ＮＲＲ’基を意味し、ここでＲ及びＲ’は、本明細書で定義される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから独立して選択され、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ、又はＮ，Ｎ−メチルエチルアミノ、メチルフェニルアミノ等が挙げられる。ジアルキルアミノは、二置換アミノのサブグループである。
【0067】
「縮合ヘテロシクリル」は、本明細書中で定義されるアリール又はヘテロアリールと縮合した、本明細書中で定義されるヘテロシクリル基を意味し、例えば、２，３−ジヒドロイソインドール−１−居る、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル等が挙げられる。
【0068】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【0069】
「ハロアルキル」は、１つ以上、好ましくは１〜７つの、本出願中で定義される「ハロ」原子で置換された、上記で定義されたアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル等が含まれ、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル等が含まれる。
【0070】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基を指し、ここでＲは上記で定義されたハロアルキル基であり、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ等が挙げられる。
【0071】
「ヘテロアリール」は、基又は基の部分として、５〜１０個の原子を含む芳香族単環式又は二環式部分を指し、ここで環を構成する原子の１つ以上、好ましくは１つ、２つ、又は３つが、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの原子が炭素である。各ヘテロアリール環は、限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、チエノピリジニル、例えばチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル等、チエノピリミジニル、例えばチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、又はチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル等を含む。
【0072】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒ基を指し、ここでＲは、上記で定義されたヘテロアリールであり、例えばフラニルオキシ、ピリジニルオキシ、インドリルオキシ等が挙げられる。
【0073】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ基を指し、ここでＲは上記で定義されたヘテロアリールであり、例えばピリジニルオキシカルボニル、ピリミジニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【0074】
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基を指し、ここでＲは上記で定義されたヘテロアリールであり、例えばピリジニルメチル、１−又は２−フラニルエチル、イミダゾリルメチル等が挙げられる。
【0075】
「ヘテロアラルキルオキシカルボニルは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ基を指し、ここでＲは上記で定義されたヘテロアラルキルであり、例えばピリジニルメチルオキシカルボニル、ピリミジニルメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【0076】
「ヘテロアリールチオ」は、−ＳＲ基を意味し、ここでＲは、本明細書中で定義されるヘテロアリールであり、例えば等がピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ等が挙げられる。
【0077】
「ヘテロアリスルホニル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）」は、−ＳＯ２Ｒを意味し、ここでＲは本明細書中で定義されるヘテロアリールであり、例えばピリジニルスルホニル、チエニルスルホニル等が挙げられる。
【0078】
「ヘテロシクリル」は、４、５、６、又は７個の炭素原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の単環又は二環基を指し、ここで、１つ以上、好ましくは１、２、又は３個の炭素原子が、−Ｎ＝、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるヘテロ原子で置換され、更に１つ又は２つの炭素原子がケト（−ＣＯ−）基で任意に置換される。ヘテロシクリル環は、本明細書中で定義されるシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールと任意に縮合する。代表例として、限定されないが、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラチオ−ピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キノクリジニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等が含まれる。ヘテロシクリル基が１つ以上の窒素環原子を含むとき、本明細書中では「ヘテロシクロアミノ」と称し、これは、上記で定義されたヘテロシクリルのサブセットである。
【0079】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基を指し、ここでＲは上記で定義されたヘテロシクリルであり、例えばピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピリジニルメチル、ピペリジニルメチル等が挙げられる。
【0080】
「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは上記で定義されたヘテロシクリルであり、例えばピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフランオキシカルボニル等が挙げられる。
【0081】
「ヘテロシクリルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基を意味し、ここでＲは本明細書中で定義されるヘテロシクリルであり、例えばピペリジン−１−イルスルホニル、ピロリジン−１−イルスルホニル等が挙げられる。
【0082】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【0083】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ又は２つのヒドロキシ基で置換された、１〜６個の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基、又は３〜６この炭素を有する分岐鎖一価炭化水素基を意味し、ヒドロキシ基が２つ存在する場合、それらは同一の炭素分子上にない。代表例として、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられ、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【0084】
「異性体」は、分子式は同一であるが、原子の結合の本質若しくは配列、又は空間内の原子の配置が異なる、式（Ｉ）で表される化合物を意味する。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と定義される。他方に対し鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と定義され、重ね合わせることが出来ない（ｎｏｎｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」、場合によっては「光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ）」と定義する。４つのことなる置換基が結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。反対のキラリティーの２つのエナンチオマー形態を有する１つのキラル中心を有する化合物を、「ラセミ混合物」と称する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマーペアを有し、ここでｎは、キラル中心の数である。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、単一のジアステレオマーとして、又は複数のジアステレオマーの混合物の「ジアステレオマー混合物」として存在し得る。１つのキラル中心が存在するとき、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に接続する置換基の空間中の配置を指す。エナンチオマーは、キラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ， Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ ＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則（ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｕｌｅ）により記載される。立体化学の命名法の慣習により、立体化学の決定及び立体異性体の分離の手段は、当業者に周知である（例えば、‘Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｒｃｈ， Ｊｅｒｒｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を参照されたい）。式（Ｉ）で表される化合物を記載するために本出願中で使用される名称及び図は、それらの全ての可能な立体異性体を意味するものとして理解される。
【0085】
「一置換アミノ」は、−ＮＨＲ基を意味し、ここでＲは、本明細書中で定義されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから選択され、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ等が挙げられる。
【0086】
「任意な」若しくは「任意に」、又は「〜であり得る」という言葉は、その次に記載されるイベント又は状況が起こるか否かが不確定であることを意味し、そしてその記載は、そのイベント又は状況が起こる場合の例と起こらない場合の例を含む。例えば、「Ｒａ中の芳香環は、アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換される」という文章は、発明の範囲内であるために、その芳香環がアルキルで置換されてもされなくてもよいことを意味する。
【0087】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキシド誘導体を含む場合もある。Ｎ−オキシド誘導体は、窒素原子が酸化状態にある（即ち（Ｎ−＞Ｏ）、式（Ｉ）で表される化合物を意味し、例えばピリジンＮ−オキシドが挙げられ、所望の薬理的活性を有するものである。
【0088】
疾患の「病理（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）」は、疾患の基本的性質、原因及び発達、並びに疾患進行に起因する構造的及び機能的変化を意味する。
【0089】
「医薬として許容される」とは、一般的に安全であり、無毒であり、生物学的にも、又は他の観点からも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、ヒト用医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容されるものも含む。
【0090】
「医薬として許容される塩」は、上記で定義されたように医薬として許容される、所望の薬理活性を有する式（Ｉ）で表される化合物の塩を意味する。そのような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸を用いて形成される酸付加塩が含まれる。
【0091】
また、医薬として許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機塩基又は有機塩基と反応できるときに形成され得る塩基付加塩を含む。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が含まれる。
【0092】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとは、代謝的過程（例えば加水分解）によりインビボで式（Ｉ）で表される化合物に変換し得る化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で表される化合物のエステルは、加水分解によりインビボで親分子に変換し得る。あるいは、カルボキシ基を含む式（Ｉ）で表される化合物のエステルは、加水分解によりインビボで親分子に変換し得る。適切なヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で表される化合物のエステルとして、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、オキサロ酸、サリチル酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メチレン−ビス−βｂ−ヒドロキシナフトエ酸、ゲンチシン酸、イセチオン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキナ酸等のエステルが挙げられる。適切なカルボキシ基を含む式（Ｉ）で表される化合物のエステルとして、例えば、Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ， ＦＪ． Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｒｅｓ．， １９８７， １８の３７９ページに記載されるものが挙げられる。ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で表されるエステルの特に有用なクラスは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， ３２， ｐｐ ２５０３−２５０７に記載される中から選択される酸部分から形成され得て、置換（アミノメチル）−安息香酸エステル、例えばジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステルで、２つのアルキル基が連結し、及び／又は酸素原子、若しくは任意に置換された窒素原子、例えばアルキル化窒素原子をはさむもの、より具体的には（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば３−又は４−（モルホリノメチル）−安息香酸エステル、及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸等が挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物を記載するために本出願において使用される名称及び図は、それらの全ての可能なプロドラッグを意味するものと理解される。
【0093】
「保護誘導体（Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）」は、反応部位が保護基で遮蔽された式（Ｉ）で表される化合物の誘導体を意味する。式（Ｉ）で表される化合物の保護誘導体は、式（Ｉ）で表される化合物の調製に有用であり、又はそれ自体が活性カテプシンＳ阻害剤であり得る。適切な保護基の総覧は、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９９において見られる。所望の式（Ｉ）で表される化合物を記載するために本出願中で使用される名称及び図は、それらの全ての可能な保護誘導体を意味するものと理解される。
【0094】
「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために動物に投与される場合に、該疾患を治療する効果を奏するのに十分な量を意味する。
【0095】
「処置」又は「処置する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し：（１）疾患の素因を有するがその疾患の病理又は兆候を未だ経験又は発現していない動物の罹患を防ぎ、
（２）疾患の病理又は兆候を経験又は発現した動物の疾患を阻害し（即ち病理及び／又は兆候の更なる発達を停止させる）、又は
（３）疾患の病理又は兆候を経験又は発現した動物の疾患を改善する（即ち病理及び／又は兆候を回復させる）
ことを含む。
【0096】
「ウレイド」は、−ＮＨＣＯＮＲＲ’基を意味し、ここでＲは、本明細書中で定義される水素又はアルキルであり、そしてＲ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである。
【0097】
本発明の化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ， Ｖｅｒｓｉｏｎ １１により作成された。
【0098】
上記のように、式（Ｉ）で表される化合物は、哺乳類、特にヒトの対象においてＨＣＶ及びカテプシンＢにより誘導される症状を処置するのに有用である。炎症及び肝臓傷害の結果、慢性ＨＣＶ感染は、進行性肝線維症を、最終的には肝硬変を引き起こす場合があり、ＨＣＶに感染した患者は、進行性線維性肝疾患の発生のリスクを有することが留意されるべきである。従って、ＨＣＶウイルスを阻害する化合物は、肝臓の更なる線維症を阻害するはずである。しかしながら、そのような化合物は線維症自体を治療するものではなく単に更なる肝臓傷害の発生源を減少させるものに過ぎない。一方で本発明の化合物は、カテプシンＢの活性を阻害する能力により、ＨＣＶだけでなく関連するＨＣＶ感染により予め誘導されている肝臓の既存の線維症の重症度をも変換又は低下させ、これは明らかに有利である。カテプシンＢを阻害する能力のために、そしてＨＣＶウイルス複製のみを阻害する化合物と異なり、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染に関連せず、他の慢性肝臓傷害、例えば、限定されないが、肝臓の脂肪変性等に関連する肝線維症の処置にも有利であり得る。また、本発明の化合物は、ＨＣＶ及び肝臓の線維症に罹患しているものと断定的に診断された対象のみならず、線維症の遺伝的マーカー又は生化学的代理マーカー（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｍａｒｋｅｒ）を用いて、肝線維症の発生のおそれが認められる対象を処置するのにも有用である。
【0099】
発明の好ましい態様一つの態様において、本発明は、哺乳類においてカテプシンＢの活性を阻害する方法に関し、該方法は、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物、特にＲ２がヘテロアリールであり、ここでＲ２が窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む９又は１０員二環式ヘテロアリール基であるものを含み、特にここで該二環式環は、アルキル、アルコキシ、又はヘテロアリールで任意に置換される、前記化合物を投与することを含む。
【0100】
前記群の中で、好ましいサブグループは、Ｅが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、特にＲ５が水素であり、Ｒ６がアルキル又はシクロアルキルであり、特にＲ６がシクロプロピル又はシクロブチルである前記化合物を含む。
【0101】
第二の好ましいサブグループは、Ｒ１が水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、特にＲ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、又はシクロブチルメチルである前記化合物を含む。
【0102】
第三の好ましいサブグループは、Ｒ３が水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、特にＲ３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである前記化合物を含む。
【0103】
第四の好ましいサブグループは、Ｘが酸素であり、Ｙが−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、特にＲ１４が水素である前記化合物を含む。
【0104】
第五の好ましいサブグループは、Ｒ４がアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、特にＲ４がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、又はシクロブチルメチルであり、特にＲ４がｔｅｒｔ−ブチルである前記化合物を含む。
【0105】
第二の側面において、本発明は、ＨＣＶ及び線維症の両方を罹患しているものと診断された対象を処置する方法であり、該哺乳類に、ＨＣＶ及び線維症の両方を治療するのに適切な有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。特に、該線維症は、肝線維症である。該処置の方法は、ＨＣＶ及び肝線維症の両方に罹患しているものと断定的に診断され、又はそのおそれがある対象を処置するのにも有用である。好ましい態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、上記で好ましい態様として特定された態様から選択される。
【0106】
本発明において、特に好ましい化合物として：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（７−メトキシ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（６−メトキシイソキノリン１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（６−エトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（６−エトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（７−メトキシ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（５−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（１，３−ジメチル１Η−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−（３−シクロプロピルメチル）ウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−メトキシ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル２−（３− ネオペンチルウレイド）ブタノイル）−４−（７−メトキシ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド
が含まれる。
【0107】
一般的な合成スキーム本発明の化合物は、以下に示す反応スキームにおいて描写される方法により作製され得る。
【0108】
これらの化合物を調製するのに使用される出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ （Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆ．）、又はＳｉｇｍａ （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）等のメーカーから入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）等の文献に記載された当業者に周知の手順により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成する方法の幾つかを説明するものに過ぎないが、これらのスキームには、この開示を参考にした当業者により、様々な改変が加えられ得る。
【0109】
出発材料及び反応の中間体は、必要に応じて、確立された技術、例えば限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等により、単離及び精製され得る。そのような材料は、確立された手段、例えば物理定数及びスペクトルデータ等を使用して特定され得る。
【0110】
特段言及されていない限り、本明細書中に記載の反応は、大気圧下で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１３５℃の温度範囲で、最も好ましくは概ね室温（又は常温）、例えば約２０℃で行われる。
【0111】
以下に記載される反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基の保護が必要な場合があり、これらは、最終生産物において、反応中に望ましくない沈殿が生じるのを防ぐのに必要である。標準的な実施においては、確立された保護基が使用され得る。例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９９を参照されたい。
【0112】
Ｙが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｅが−ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ６であり、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が上記発明の概要に記載されたものである、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の反応スキーム１に従い調製され得る。【化2】
【0113】
ＰＧが適切なカルボキシ保護基、好ましくはアルキルであり、そしてＸ及びＲ２が発明の概要に記載されたものである、式１で表されるピロリジン化合物において、アミノ保護基ＰＧ１、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が脱保護（Ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）されることで、式２で表される化合物が得られる。該アミノ保護基において採用される反応条件は、その保護基の性質に依存する。例えば、ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとすると、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中の塩酸等の酸で式１で表される化合物を処理することにより、脱保護が行われる。他の適切な窒素保護基を付加又は離脱させる反応条件は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．； ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ．； Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９９に記載されている。式１で表される化合物は、当該技術分野で周知の方法により調製され得る。そのような方法の幾つかは、ＵＳ ２００３１９１０６７、ＵＳ ６６０８０２７、ＵＳ ６２６８２０７、ＵＳ ６４０４３９７、ＵＳ ６２６８２０７、及びＷＯ ２００５／０２８５０１に記載されており、これらの開示は、本明細書中で、それらの全てが、参照により援用される。
【0114】
式２で表される化合物を、ペプチドカップリング反応条件下で、Ｒ３が発明の概要で定義されたものである式３で表されるアミノ酸で処理することで、Ｙが−０−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で、Ｒ４がアルキルである式４で表される化合物が得られる。該反応は、典型的には、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、０−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボキシイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）、又は１，３−ジシクロヘキシル−カルボキシイミド（ＤＣＣ） 等の適切なカップリング剤の存在下で、任意で１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基等の存在下で実行される。該反応は、典型的には２０〜３０℃で、好ましくは約２５℃で行われる。適切な反応溶媒は、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム等）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等、又はそれらの混合物等である。式３で表されるアミノ酸は、市販のものであり、又はそれらは当業者に周知の方法により調製され得る。
【0115】
水性塩基性加水分解反応条件下で、化合物４（ＰＧ＝アルキル）中のエステル基を加水分解することにより、式５で表される化合物が得られる。該反応は、典型的には、塩化セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等を用いて、メタノール、エタノール等の水性アルコール中で行われる。
【0116】
式５で表される化合物を、上記ペプチドカップリング条件下で、式６で表されるα−ヒドロキシアンモカルボキサミドで処理することにより、式７で表される化合物が得られる。式６で表される化合物は当該技術分野で周知の方法により調製され得る。該方法の幾つかは、下記参照Ａ及びＢの実施例において詳細に記載されている。また、化合物６は、化合物１７（合成スキームを下記スキーム３に示す）からも調製され得る。要するに、アミノ基の適切な保護（例えばｔ−Ｂｏｃカルバメート）の後、化合物１７のエステル基は、塩基性加水分解条件下で除去され、対応するα−ヒドロキシ酸が形成される。この酸を、カップリング条件下で、ＮＨＲ５Ｒ６で表されるアミンで処理して、それからアミン保護基の酸触媒加水分解を行い、式６で表される化合物が得られる。
【0117】
あるいは、上記カップリング工程は、最初に５番の化合物を活性の酸誘導体、例えば酸ハロゲン化物、スクシンイミドエステル等に変換し、そしてそれを式６のα−ヒドロキシケトアミドと反応させて実行され得る。この反応に使用される条件は、活性酸誘導体の性状に依存する。例えば、５番の化合物の酸塩化物が使用されるとすると、反応は適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下で実行される。適切な反応溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はそれらの任意の適切な混合物等の、極性有機溶媒である。化合物８中のヒドロキシ基を、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ等の適切な酸化剤の存在下で酸化することにより、式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【0118】
Ｙが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｅが−ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ６であり、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が発明の概要で定義されたものである、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の反応スキーム２に従い調製され得る。【化3】
【0119】
酸加水分解の条件下で、化合物４のＢｏｃ基を除去することにより、式９で表されるアミノ化合物が得られる。これが、アルキルイソシアネートと反応して、式１０で表されるウレイド化合物が得られる。該反応は、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下で、及びジクロロメタン等の適切な有機溶媒中で実行され得る。前記ウレイド化合物は、化合物９とカルバモイルハライドとの反応等、当該技術分野で周知の他の方法によっても調製され得る。そして、化合物１０は、上記スキーム１に従って、式（Ｉ）で表される化合物に変換される。同様に、Ｒ４がアルキルではない式（Ｉ）で表される化合物は、アルキルイソシアネートを、アリール−、ヘテロアリール−、若しくはアラルキルイソシアネート、又はカルバミルハライドと置換することにより調製され得る。
【0120】
同様に、Ｙが−ＣＯＮＨ−、又は−ＳＯ２ＮＨ−である式（Ｉ）で表される化合物は、当該技術分野で周知の条件下で、化合物９をそれぞれアシル化剤又は式Ｒ４ＣＯＬと反応させることにより調製され得る。
【0121】
あるいは、式（Ｉ）で表される化合物は、化合物４の酸保護基を脱保護することにより調製され得て、対応する酸がもたらされる。この酸は、α−ヒドロキシアミノカルボキシアミド６と反応し、その後最終生成物においてＢｏｃ［アルキルＯＣ（Ｏ）−］が除去され、遊離アミノ化合物がもたらされる。該アミノ化合物をイソシアネート又はカルバミルハライドと反応させることで化合物１２がもたらされ、そしてこれは、上記の如く水酸基が酸化されることで、式（Ｉ）で表される化合物に変換される。
【0122】
Ｅが−ＣＯＣＯＯＲ１０であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ１０が発明の概要で定義されたものである式（Ｉ）で表される化合物は、下記スキーム３に従い調製され得る。【化4】
【0123】
式１３で表されるＮ−Ｂｏｃ−保護アミノ酸化合物を、当該技術分野で周知の条件下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルアミンで処理することで、式１４で表されるワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド化合物が得られる。式１３で表される化合物は、市販のアミノ酸を、当該技術分野で周知の条件下で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物と反応させることにより調製され得る。他の適切なアミノ保護基も同様に利用され得る。化合物１４を、テトラヒドロフラン等の適切な有機溶媒中で、リチウムアルミニウム水素化物等の適切な還元剤で処理することにより、式１５で表される対応するアルデヒドが得られる。化合物１５をアセトンシアノヒドリンで処理することで、化合物１６が得られ、これを、Ｒ１０が発明の概要で定義されたものである式Ｒ１０ＯＨで表されるヒドロキシル化合物中の酸ハロゲン化物と反応させることで、式１７で表されるアルファヒロドキシルエステル化合物が得られる。
【0124】
化合物１７を、上記ペプチドカップリング条件下で、式５で表される化合物で処理して、そして最終生成物においてヒドロキシル基が酸化され、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−でありＲ４がアルキルである式（Ｉ）で表される化合物が得られる。Ｙが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−でありＲ４がアルキルである式（Ｉ）で表される化合物は、上記の如く、Ｙ及びＲ４が発明の概要で定義されたものである式（Ｉ）で表される他の化合物に変換され得る。
【0125】
Ｅが−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１及びＲ１２が発明の概要で定義されたものである式（Ｉ）で表される化合物は、下記反応スキーム４に従い調製され得る。【化5】
【0126】
化合物１３を、上記カップリング条件下で、式ＮＨＲ１１Ｒ１２のアミンで処理することにより、式１８で表される化合物が得られる。酸加水分解反応条件下でＢｏｃ基を除去して化合物１９を得て、これを、上記の如く、式（Ｉ）で表される化合物に変換する。
【0127】
Ｅが−ＣＯＲ９であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ９が発明の概要で定義されたものである式（Ｉ）で表される化合物は、下記反応スキーム５に従い調製され得る。【化6】
【0128】
式１５で表される化合物を、Ｒ９が発明の概要で定義されたものであるそれぞれ式Ｒ９Ｌｉ又はＲ９ＭｇＸで表される有機リチウム又はグリニャール試薬で処理することにより、式２０で表される化合物が得られる。該反応は、典型的には、−７８℃等の低温で行われ、そしてテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で行われる。Ｂｏｃ基を除去することで化合物２１が得られ、これを上記カップリング反応条件下で化合物５と反応させることで、式２２で表される化合物が得られる。そして、ヒドロキシル基の酸化により、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−でありＲ４がアルキルである式（Ｉ）で表される化合物が得られる。Ｙ及びＲ４が発明の概要で定義された基ではない式（Ｉ）で表される化合物は、上記の如く調製され得る。
【0129】
Ｅが−ＣＨＯであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ８が発明の概要で定義されたものである式（Ｉ）で表される化合物は、下記反応スキーム６に従い調製され得る。【化7】
【0130】
酸性化水分解反応条件下で化合物２３のアミノ保護基を除去した後、得られたアミノ化合物を式５で表される化合物とカップリングすることにより、式２４で表される化合物が得られる。そして、化合物２４は、上記方法Ａ又はＢに示したように反応を進め、Ｅが−ＣＨＯである式（Ｉ）で表される化合物に変換される。
【0131】
方法Ａにおいて、塩基加水分解条件下でのエステル基の加水分解により式２５で表される化合物が得られ、これが、式２６のワインレブアミドに変換される。化合物２６中のアミド基を、リチウムアルミニウム水素化物等の適切な還元剤を用いて還元することで、Ｅが−ＣＨＯであり、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【0132】
あるいは、化合物２４中のエステル基は、リチウムアルミニウム水素化物等の適切な還元剤を用いて還元されて式２７で表される対応するアルコールが得られ、これを酸化剤で処理して、Ｅが−ＣＨＯであり、Ｙが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である式（Ｉ）で表される化合物が得られる。Ｙが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−以外の式（Ｉ）で表される化合物は、上記のようにして調製される。
【0133】
【化8】
【0134】
同様の手段において、反応スキーム８は、ヘテロアリール置換ピリジノチオフェン３５の調製並びにその中間体３６及び３７への変換を図示する。【化9】
【0135】
上記のように、化合物３７の標的化合物への変換は、その全ての開示が本明細書中で参照により援用されるＵＳＳＮ １１／４７８，３３７の、Ｅｘａｍｐｌｅ １４に概説される手順を使用して達成され得る。
【0136】
異性体のピリミジノチオフェン中間体の調製は、反応スキーム９に示される。【化10】
【0137】
反応スキーム１０は、ピラゾール置換ピリミジノチオフェン４４の調製、並びにそのプロリン誘導体とのカップリングによる、中間体４５及び４６の形成を図示する。【化11】
【0138】
反応スキーム１１は、ピリジン置換ピリミジノチオフェン５０の調製、並びにこれをプロリン誘導体と反応させることによる、最終分子に取り込まれる、スキーム１０の化合物４５及び４６に類似する中間体の形成を示す。【化12】
【0139】
反応スキーム１２は、ＷＯ９９／２４４４０及び米国特許第６，４９２，３８３号に記載の方法に従い調製され、スキーム１中に示される最終分子中に取り込ませるのに使用される中間体５２を示す。【化13】
【0140】
反応スキーム１３は、オキサゾール置換ピリミジノチオフェン５６を調製して、これをプロリン中間体と反応させることにより、反応スキーム１０に示される化合物４５及び４６に類似の中間体を形成し、これを最終分子中に取り込ませるスキームを示す。【化14】
【0141】
式（Ｉ）で表される化合物は、他の式（Ｉ）で表される化合物に変換され得る。
【0142】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物は、ヒドロキシ基を含む場合、アルコキシ／ベンジルオキシ置換基の脱アルキル化／脱ベンジル化により；酸基を含む場合、エステル基の加水分解により；そしてシアノを含む場合、対応する式（Ｉ）で表される化合物上の臭素原子の置き換えにより調製され得る。シアノ基を含む式（Ｉ）で表される化合物は、シアノ基の加水分解により、対応するカルボキシを含む化合物に変換される。該カルボキシ基は、更にエステル基に変換され得る。
【0143】
式（Ｉ）で表される化合物は、遊離塩基形態の該化合物を、医薬として許容される無機又は有機酸と反応させることにより、医薬として許容される酸付加塩として調製され得る。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物の医薬として許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の該化合物を、医薬として許容される無機又は有機塩基と反応させることにより調製され得る。式（Ｉ）で表される化合物の医薬として許容される塩を調製するのに適した無機及び有機の酸及び塩基は、本出願の定義の項に記載されている。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物の塩形態は、出発化合物又は中間体の塩を用いて調製される場合もある。
【0144】
式（Ｉ）で表される化合物の遊離酸又は遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩から調製され得る。例えば、酸付加塩形態の式（Ｉ）で表される化合物は、適切な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換され得る。塩基付加塩中の式（Ｉ）で表される化合物は、適切な酸（例えば塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換され得る。
【0145】
式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキシドは、当業者に知られる方法により調製され得る。例えば、Ｎ−オキシドは、式（Ｉ）で表される化合物の未酸化（ｕｎｏｘｉｄｉｚｅｄ）形態を、約０℃の適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素等）中で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸等）で処理することにより調製され得る。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキシドは、適切な出発材料のＮ−オキシドから調製される場合もある。
【0146】
未酸化形態の式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキシドを、０〜８０℃の適切な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中で、還元剤（例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リン等）で処理することにより調製され得る。
【0147】
式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に知られる方法（例えば、詳細は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ４， ｐ． １９８５を参照されたい）により調製され得る。例えば、適切なプロドラッグは、式（Ｉ）で表される誘導体化されていない化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカルボネート等）と反応させることにより調製され得る。
【0148】
式（Ｉ）で表される化合物の保護誘導体は、当業者に知られる手段により調製され得る。保護基の設計及びそれらの除去に利用される技術の詳細な記載は、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９９に見られる。
【0149】
本発明の化合物は、本発明のプロセスの過程で、溶媒和物（例えば水和物）として、簡便に調製又は形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノール等の有機溶媒を使用して、水性／有機性溶媒混合物から再結晶化することにより、簡便に調製され得る。
【0150】
式（Ｉ）で表される化合物は、ジアステレオマーとして調製され得て、それらの異なる物理的特性（例えば融点、沸点、溶解度、反応性等）を利用して、容易に分離することが出来る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、又は好ましくは、溶解度の相異に基づく分離／分画（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）技術により分離され得る。そして、光学的に純粋な異性体が、そのキラル中心のラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段により回収される。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分画するのに利用可能な技術のより詳細な記載は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （１９８１）に見られる。
【0151】
薬理学及び有用性本発明の化合物は、リソソームシステインプロテアーゼであるカテプシンＢの阻害剤であるので、例えば腫瘍浸潤、転移、アルツハイマー症、関節炎、炎症性疾患、例えば慢性及び急性膵炎、炎症性気道疾患、並びに骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ等を含む骨及び関節の機能不全、乾癬、並びに他の自己免疫疾患、ＨＣＶに関連する肝線維症を含む肝線維症、全てのタイプの脂肪変性（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、及びアルコール関連性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、特発性肺線維症を含む肺線維症の形態、肺生検に続く間質性肺炎の病理的診断、腎線維症、心線維症、網膜血管新生、並びに眼球内の線維症／グリオーシス、硬皮症、並びに全身性硬化症等の、カテプシンＢの清浄な活性又は発現増大に関連する病態を処置するのに有用である。本発明の化合物は、単独で、又は任意で１つ以上の抗ウイルス剤と共に使用され得る。
【0152】
式（Ｉ）で表される化合物の阻害活性は、当業者に知られる方法により決定され得る。本発明の化合物がカテプシンＢを阻害する能力を測定するのに適切なインビトロアッセイは、下記の生物学的実施例１に記載されており、そしてヒト細胞中のカテプシンＢの阻害を測定する方法は、生物学的実施例２に記載されている。
【0153】
一つの態様において、本発明の化合物は、例えばＨＣＶに関連する肝線維症等の肝線維症を含む線維症の処置に、並びにＨＣＶ及び肝線維症の両方に罹患した対象、又は肝脂肪変性等のＨＣＶに関連しない慢性肝損傷に罹患した対象の処置に特に有用である。そのような活性は、例えば本発明の化合物の投与後の、肝臓に損傷を有するマウス中における血漿中のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の測定等の、当業者に周知の方法により決定される。特に、生物学的実施例３においてそのような手順がより詳細に記載されており、そのような試験の結果が提示されている。
【0154】
化合物が肝線維症の減少に効果的であるか否かを判定する、他の確立した方法が幾つか存在する。肝線維症の減少は、肝生検試料を解析することにより判定される。肝生検の解析は：重症度の測定及び進行中の疾病の活性の尺度として「等級」により評価される壊死炎症（ｎｅｃｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、並びに長期間の疾患の進行を反映するものとして「ステージ」により評価される線維症及び実質又は血管のリモデリングの病変の２つの主要な構成要素の評価を含む。例えば、Ｂｒｕｎｔ （２０００） Ｈｅｐａｔｏｌ． ３１：２４１−２４６；及びＭＥＴＡＶＩＲ （１９９４） Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０：１５−２０を参照されたい。肝生研の解析に基づき、スコアが与えられる。多くの標準化されたスコアリングシステムが存在し、それらは、線維症の程度及び重症度の定量的評価を提供する。これらは、ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、Ｌｕｄｗｉｇ、及びＩｓｈａｋスコアリングシステムを含む。
【0155】
投与及び医薬組成物一般的に、式（Ｉ）で表される化合物は、単独で、又は１つ以上の治療剤と組み合わせて、当該技術分野で知られる任意の有用かつ許容される方式により、治療的に有効な量が投与され得る。治療的に有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能並びに他の要素に依存して、広く変化し得る。例えば、式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は、約１０μｇ／体重ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内であり、典型的には、約１００μｇ／体重ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。従って、体重８０ｋｇのヒト患者の治療に有効な量は、約１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約８ｇ／体重ｋｇ／日の範囲内であり、典型的には、約１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約８００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内である。一般的に、個人的知識及び本出願の開示に従い実施する当業者は、所定の疾患を処置するのに式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量を確認することが出来る。
【0156】
式（Ｉ）で表される化合物は、経口、全身（例えば経皮、鼻腔内又は坐薬等）、非経口（例えば筋肉内、静脈内又は皮下等）の経路の１つを経る、医薬組成物として投与される。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、液体、懸濁物、エリキシル剤、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとり、一般に、１つ以上の医薬として許容される賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）で表される化合物が含まれる。許容される賦形剤は、無毒性で、投与を補助するもので、有効成分の治療的利益に不利な影響を与えない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体であってもよく、又はエアロゾル組成物の場合は、当該技術分野で一般的に入手可能な気体賦形剤であってもよい。
【0157】
固体医薬賦形剤は、澱粉、セルロース、滑石、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト（ｍａｌｔ）、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等を含む。液体及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、及び様々な油、例えば石油、動物性、植物性、又は合成油脂（例えばラッカセイ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油等）等から選択され得る。好ましくは注射可能な溶液用の好ましい液体担体として、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールが含まれる。
【0158】
前記組成物中の式（Ｉ）で表される化合物の量は、製剤の種類、投与単位のサイズ、賦形剤の種類、及び薬学の当業者に知られる他の要素に依存して、広く変化し得る。一般に、所定の疾患を処置するための式（Ｉ）で表される化合物の組成物は、０．０１％ｗ〜９０％ｗ、好ましくは５％ｗ〜５０％ｗの有効成分を含み、あとは１つ以上の賦形剤である。好ましくは、該医薬組成物は、継続的な処置において単一の投与単位で投与され、又は症状の緩和が具体的に要求されるときは、自由に（ａｄ ｌｉｂｉｔｕｍ）単一の投与単位で投与される。式（Ｉ）で表される化合物を含有する代表的な医薬製剤を、以下に記載する。
【実施例】
【0159】
本発明は、限定されないが、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の調製を描写する以下の実施例により、更に例示される。
【0160】
参考Ａｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（シクロプロピアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバメートの合成
【化15】
【0161】
工程１Ｎ−メチルモルホリン（３４．９ｇ、０．３５ｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨ（２５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロライド（１２．３４ｇ、０．１２７ｍｏｌ）、１（３ジメチルアミノプロピル）−３エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）（３３．０７ｇ、０．１７３ｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２２．９ｇ、０．３５ｍｏｌ）のジクロロエタン中混合物（３００ｍＬ）にゆっくりと添加し、３０分間攪拌した。この反応物を室温で２時間放置し、そして２０００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム、水、ブライン（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去して、無色の油として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イルカルバメートを得た。
【0162】
工程２−７８℃のアルゴン大気下で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イルカルバメートの無水テトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドフラン中に１Ｍ、２７．７ｍＬ）を、ゆっくりと添加した。２時間後、この反応混合物を１ＮのＨＣｌを添加して滴定し、そして室温まで温めた。この反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、それからブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去し、油として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソペンタン−２−イルカルバメート（４．８ｇ）を得た。
【0163】
工程３０℃で、酢酸（２．２８ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルイソニトリル（１．９１ｇ、２８．５）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソペンタン−２−イルカルバメート（３．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）に添加した。全て添加した後、この反応混合物を２５℃まで温め、そして６時間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。この溶媒を減圧下で除去して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバメート（４．８ｇ）を得た。
【0164】
工程４室温で、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバメート（４．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に添加した。２時間後、減圧下でメタノールを除去し、そして該濃縮物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルの相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下での溶媒の除去の後、該残余物（ｒｅｓｉｄｕｅ）を、１００ｍｌの酢酸エチル及びヘキサン（ｖ／ｖ＝３／１）から結晶化して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（シクロプロピアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバメート（３．５ｇ）を得た。
【0165】
参考Ｂｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【化16】
【0166】
工程１Ｂｏｃ−Ｌ−シクロブチルアラニン（１０．３３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロライド（３．２２ｇ、３３ｍｍｏｌ）、１（３ジメチルアミノプロピル）−３エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）（８．６３ｇ、４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（５．５２ｇ、３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中混合物（２００ｍｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（９．１１ｇ、９０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら３０分以上かけてゆっくりと添加した。２時間後、該反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム、水、そしてブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去して、無色の油として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロブチル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（７．１ｇ）を得た。
【0167】
工程２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロブチル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（４．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に、アルゴン大気中、−７８℃で、リチウムアルミニウム水素化物（テトラヒドロフラン中に１Ｍ、１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２時間後、この反応混合物を１ＭのＨＣＬ（１５ｍｌ）でゆっくり添加することにより滴定し、そして添加し終えてから、この反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、水、そしてブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去して、油として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロブチル−３−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２．９５ｇ）を得た。
【0168】
シクロプロピルイソニトリル（１．２１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロブチル−３−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２．９５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）に、０℃で酢酸（１．５６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後、該反応混合物を２５℃まで温め、そして更に４時間攪拌した。該反応混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びブリンで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、該粗生成物を、５０ｍｌの酢酸エチル及びヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１）から結晶化し、白色の固体として、（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シクロブチル−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアセテート（３．８ｇ）を得た。
【0169】
工程４（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シクロブチル−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルアセテート（３．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１５ｍｌ）を、室温で添加した。その２時間後、減圧下でエタノールを除去し、該濃縮物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去し、そして残余物を、１００ｍｌの酢酸エチル及びヘキサン（ｖ／ｖ＝３／１）から結晶化し、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバメート（２．９ｇ）を得た。
【0170】
実施例１（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル］−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（７−メトキシ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化17】
【0171】
工程１０℃の市販のＮ−ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３７０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−オール（ＰＣＴ出願公開ＷＯ ２００００５９９２９号）（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（５９４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加して、その後Ｎ２大気下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ） （０．３６ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。該反応混合物を室温まで加熱し、そして１８時間攪拌した。この粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより濃縮及び精製し、６９％の収量で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【0172】
工程２（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）に、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（３．０ｍｌ）を添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮及び乾燥し、白色の固体として、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−ジカルボキシレートヒドロクロライドを得た。
【0173】
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−ジカルボキシレートヒドロクロライド（６７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）溶液（２．０ｍＬ）に、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３８．１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温で攪拌した。１６時間後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄した。一まとめにした酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下の蒸発により乾燥させ、定量的収率（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｙｉｅｌｄ）で、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−ジカルボキシレートを得た。
【0174】
粗（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−ジカルボキシレートのジクロロメタン溶液（１ｍｌ）に、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（３．０ｍｌ）を添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮及び乾燥させ、白色の固体として、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ヒドロクロライドを得た。これは、更なる精製をせずに、次の工程に使用された。
【0175】
工程５（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ヒドロクロライド（０．１６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．０２ｍｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を、室温で攪拌した。１６時間後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄した。そして、形成されたジクロロメタンの相を蒸発により乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキシレートを得た。
【0176】
工程６（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキシレートを、メタノール（６．０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）、及び１Ｎの水酸化ナトリウム（６ｍｌ）で処理した。室温で１時間置いた後、該反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相をブリンで洗浄し、そして脱水した（ＭｇＳＯ４）。該酢酸エチルの相を濾過し、蒸発により乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
【0177】
工程７ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−３−イルカルバメート（４８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、該反応混合物を蒸発により乾燥し、白色の固体として、（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸のジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１：１、６．０ｍｌ）を、前記（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドトリフルオロ酢酸塩に添加して、それからＯ（７アザベンゾトリアゾール １ イル）１，１，３，３テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間置いた後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥した。そして、該粗生成物を無水ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）に溶解して、そしてデスマーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１１２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、該反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム中の０．２６Ｍチオ硫酸ナトリウムで滴定し、そして酢酸エチルで抽出した。そして一まとめにした酢酸エチルの相を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。調製ＨＰＬＣにより精製し、ＨＰＬＣによる純度が９９％を超える、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
【0178】
１Η ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）δ８．７６−８．７０（ｍ，２Η）；８．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．００−６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び９．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ）；５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．００−４．９６（ｍ，１Ｈ）；４．５５−４．４９（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）；２．７５−２．７２（ｍ，１Ｈ）；２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．６６（ｍ，１Ｈ）；１．４０−１．３４（ｍ，３Ｈ）；１．１３（ｍ，９Ｈ）；０．９３（ｍ，９Ｈ）；０．９０−０．８２（ｍ，３Ｈ）；０．６５−０．５３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋＋１）７３３。
【0179】
実施例２（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル））−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化18】
【0180】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバメート（５１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に添加し、そしてトリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、該反応混合物を蒸発により乾燥し、白色の固体として（３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブタンアミド−トリフルオロ酢酸塩を得た。（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル））−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸のジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチるるホルムアミド（１：１、６．０ｍｌ）溶液を、前記（３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブタンアミド−トリフルオロ酢酸塩に添加し、そして０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間置いた後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄した。酢酸エチルの相を脱水（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させた。そして該粗生成物を無水ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）に溶解し、そして１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−（デスマーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）試薬、１１２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中の０．２６Ｍのチオ硫酸ナトリウムで滴定し、そして酢酸エチルで抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。調製ＨＰＬＣにより精製して、ＨＰＬＣの純度が９９％を超える、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル））−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
【0181】
１Ｈ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６−８．６９（ｍ，２Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７−７．８６（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．００−６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．８及び９．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ）；５．９３（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．００−４．９６（ｍ，１Ｈ）；４．５３−４．４９（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９１−３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．７５−２．７２（ｍ，１Ｈ）；２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ）；１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．７８−１．５０（ｍ，６Ｈ）；１．１３（ｍ，９Ｈ）；０．９４（ｍ，９Ｈ）；０．６５−０．５３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋＋ｌ）７５９。
【0182】
実施例３（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル））−４−−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ−３，４−時オキソブタン−２−イル））ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化19】
【0183】
工程１（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロライド（２４２ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ、１：１）溶液に、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１９２ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、Ｏ（７アザベンゾトリアゾール １ イル）１，１，３，３テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオリホスフェート（ＨＡＴＵ）（３４７ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で攪拌した。１６時間後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させ、定量的収率の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキシレートを得た。
【0184】
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキシレートを、メタノール（５．０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）及び１Ｎの水酸化ナトリウム（５．０ｍｌ）で処理した。室温で２時間置いた後、該反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。一まとめにした酢酸エチルの相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。該酢酸エチルの相を濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
【0185】
工程３（３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（２１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、４．０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（１１．０ｍＬ）を添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮し、そして乾燥して、白色の固体として（３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブタンアミドのＨＣｌ塩を得た。この塩に、ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１、１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸、１（３ ジメチルアミノプロピル）−３ エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ）（２３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間置いた後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブリンで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。酢酸エチルの相を濾過し、減圧下で濃縮し、そして残余物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５８％の収率で、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−（（２Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た。
【0186】
工程４ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−（（２Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートに、ジオキサン（３．０ｍｌ）中の４．０ＭのＨＣｌを添加した。一時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥して、白色の固体として、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドのＨＣｌ塩を得た。
【0187】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドのＨＣｌ塩（４５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分置いた後、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．０１ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を室温で攪拌した。１６時間後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈して１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄した。ジクロロメタンの相を減圧下で蒸発により乾燥し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
【0188】
工程６（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドを、無水ジクロロメタン（４．０ｍｌ）に溶解し、そしてデスマーチンペルヨージナン（４４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中の０．２６Ｍのチオ硫酸ナトリウムで滴定し、そして酢酸エチルで抽出した。一まとめにした酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、該有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、そして溶媒を減圧下で除去した。調製ＨＰＬＣで残余物を精製して、ＨＰＬＣによる純度が９０％を超える、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。
【0189】
１Ｅ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）８．９１−８．７３（ｍ，１Ｈ）；８．３０−８．２４（ｍ，２Ｈ）；７．９２−７．７．８０（ｍ，１Ｈ）；６．９４−６．８４（ｍ，１Ｈ）；５．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，１Ｈ）；５．００−４．９５（ｍ，１Ｈ）；４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ）；４．１７−３．８８（ｍ，３Ｈ）；２．７５−２．７２（ｍ，１Ｈ）；２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ）；２．１７−１．６０（ｍ，１０Ｈ）；１．１３（ｍ，９Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）；０．６７−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋＋ｌ）６４８。
【0190】
実施例４ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【化20】
【0191】
実施例５ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【化21】
【0192】
実施例６ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【化22】
【0193】
同様に、４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライドを、４Ｒ−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライドで置き換えた上記実施例４の手順を経て、表記化合物を得た。ＭＳ：６２２（Ｍ＋ｌ）。
【0194】
実施例７ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソヘキサン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメートの合成
【化23】
【0195】
同様に、４Ｒ−（７−メトキシ−２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライドを、４Ｒ−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライドで置き換え、そして（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［１Ｓ−（シクロプロピルカルバモイルヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えた上記実施例４の手順を経て、表記化合物を得た。ＭＳ：６４８（Ｍ＋１）。
【0196】
実施例８（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル０ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化24】
【0197】
同様に、（１Ｓ−シクロブチルメチル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、［１Ｓ−（シクロプロピル−カルバモイルヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えた上記実施例３の手順を経て、表記化合物を得た。ＭＳ：６２１（Ｍ＋１）。
【0198】
実施例９（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化25】
【0199】
工程１３−メトキシ桂皮酸（５．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３５ｍｌ）に、クロロ蟻酸エチル（４．３ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１時間置いた後、アジ化ナトリウム水溶液（３．１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、１６ｍＬ）を滴下し、そして該反応溶液を、１６時間２３℃で攪拌した。該混合物に水（５０ｍｌ）を添加し、そして減圧下で揮発成分を除去した。得られたスラリーをトルエン（３ｘ２５ｍｌ）で抽出し、得られた有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。脱水した溶液を濾過し、ジフェニルメタン（２５ｍｌ）及びトリブチルアミン（１４．２ｍｌ、５９．４ｍｍｏｌ）の溶液に１９０℃で滴下した。添加するときに、トルエンは蒸発して除去される。添加を終えた後、反応温を２１０℃まで上げて２時間置いた。冷却後、沈殿した生成物を濾過により回収して、ヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥し、６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７６ （Ｍ＋＋Ｈ）。
【0200】
工程２６−メトキシイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン（９００ｍｇｓ、５．１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、４ｍＬ）懸濁液を、１１０℃で３時間加熱した（加熱すると透明な溶液が得られる）。３時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残余物を氷冷水（１０ｍｌ）中に注ぎ、３Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを１０に調製し、そして、該混合物を、クロロホルム（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。得られたクロロホルム相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。そして有機相を濾過し、減圧下で濃縮し、更にフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色の固体として、１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（７２０ｍｇｓ、３．７ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ１９４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【0201】
工程３市販のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン（６８４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に、２３℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８８７ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を、１５分かけて少しずつ添加した。該混合物を２３℃で３０分攪拌し、そして０℃まで冷却した。１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（６００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分かけて添加した。該反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。得られた懸濁物を５％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）中に加え、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチルの相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。この有機相を濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（１．０４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８９ （Ｍ＋＋Ｈ）。この材料は、更なる精製をせずに粗生成物のまま次の工程に使用された。
【0202】
工程４ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−ヘキサン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮及び脱水して、白色の固体として対応するＨＣｌ塩を得た。ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８：３、１１．０ｍｌ）中の上記アミンＨＣｌ塩に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間反応させた後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【0203】
工程５上記粗化合物に、ジオキサン（１０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮及び乾燥して、対応するＨＣｌ塩を白色の固体として得た。ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８：３、１１．０ｍｌ）中の上記アミンＨＣｌ塩に、２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−酪酸（８１．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間置いた後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させた。
【0204】
工程６前記粗生産物を、無水ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中に溶解し、そしてデスマーチンペルヨージナン（２２３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、該反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム中の０．２６Ｍ チオ硫酸ナトリウムで滴定し、そして、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。酢酸エチルの相を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）及びブライン（１ｘ）で洗浄した。調製ＨＰＬＣにより精製して、ＨＰＬＣによる純度が９５％を超える、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ）；５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）；５．７２−５．７０（ｍ，１Ｈ）；５．０４−５．００（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．３４−４．２２（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ）；２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ）；２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．７７−１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．４８−１．３８（ｍ，３Ｈ）；１．１５（ｍ，９Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）；０．９０−０．８６（ｍ，３Ｈ）；０．６９−０．５６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ６６７（Ｍ＋＋Ｈ）、６８９（Ｍ＋＋Ｎａ）、６６５（Ｍ＋−Ｈ）。
【0205】
実施例１０（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化26】
【0206】
工程１ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５：１．５、６．５ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシ−ブタンアミドのＨＣｌ塩（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ） （９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間置いた後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（２Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【0207】
工程２上記粗化合物に、ジオキサン（５．０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮及び脱水し、白色の固体として対応するＨＣｌ塩を得た。ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７：３、１１．０ｍｌ）中の上記アミンＨＣｌ塩に、Ｓ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル酪酸（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間反応させた後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させた。
【0208】
工程３粗生成物を無水ジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解し、そしてデスマーチンペルヨージナン（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中の０．２６Ｍのチオ硫酸ナトリウムで滴定し、そして酢酸エチルで抽出した。一まとめにした酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）及びブライン（１ｘ）で洗浄した。調製ＨＰＬＣで残余物を精製して、ＨＰＬＣによる純度が９０％を超える、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ６７９（Ｍ＋＋Ｈ）、７０１（Ｍ＋＋Ｎａ）、６７７（Ｍ＋−Ｈ）。
【0209】
実施例１１（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（６−エトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化27】
【0210】
工程１クロロ蟻酸エチル（４．３ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、アセトン（３５ｍｌ）中の３−エトキシ桂皮酸（５．７１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）に滴下した。０℃で１時間置いた後、アジ化ナトリウム水溶液（３．１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、１６ｍＬ）を滴下し、そして該反応溶液を、１６時間２３℃で攪拌した。該混合物に水（５０ｍｌ）を添加し、そして減圧下で揮発成分を除去した。得られたスラリーをトルエン（３ｘ２５ｍｌ）で抽出し、得られた有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。脱水した溶液を濾過し、ジフェニルメタン（２５ｍｌ）及びトリブチルアミン（１４．２ｍｌ、５９．４ｍｍｏｌ）の溶液に１９０℃で滴下した。添加するときに、トルエンは蒸発して除去される。添加を終えた後、反応温を２１０℃まで上げて２時間置いた。冷却後、沈殿した生成物を濾過により回収して、ヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥し、６−エトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．９２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【0211】
工程２６−メトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８９６ｍｇｓ、４．７４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、４ｍＬ）懸濁液を、１１０℃で３時間加熱した（加熱すると透明な溶液が得られる）。３時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残余物を氷冷水（１０ｍｌ）中に注ぎ、３Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを１０に調製し、そして、該混合物を、クロロホルム（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。得られたクロロホルム相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。そして有機相を濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色の固体として、１−クロロ−６−エトキシ−イソキノリン（８８６ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率８８％、純度９０％超）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２０８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【0212】
工程３市販のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン（５３１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）に、２３℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７７４ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、１５分かけて少しずつ添加した。該混合物を２３℃で３０分攪拌し、そして０℃まで冷却した。０℃で、１−クロロ−６−エトキシイソキノリン（５００ｍｇｓ、２．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分かけて添加した。該反応混合物を２３℃で１６時間攪拌した。得られた懸濁物を水中に加え、該混合物をエーテル（２ｘ）及び酢酸エチル（２ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。水相を１ＮのＨＣｌ水溶液で約ｐＨ４で酸性化し、そしてジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。ジクロロメタンの相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。そして有機相を濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−エトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（粗ｗｔ＝１．１８ｇ、純度９０％超）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋＋Ｈ）、４０１ （Ｍ＋−Ｈ）、３０３ （Ｍ＋−Ｂｏｃ）。この材料は、更なる精製をせず、粗生成物のまま次の工程に使用された。
【0213】
ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：３、１３ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ，４−ジシクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミドのＨＣｌ塩（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−エトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ） （１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間置いた後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−４−（６−エトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【0214】
工程５上記粗化合物に、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮及び脱水して、白色の固体として対応するＨＣｌ塩を得た。ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：３、１３ｍｌ）中の上記アミンＨＣｌ塩に、２Ｓ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）３，３−ジメチル−酪酸（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間反応させた後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させた。
【0215】
前記粗生産物を、無水ジクロロメタン（１０．０ｍｌ）中に溶解し、そしてデスマーチンペルヨージナン（１５４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、該反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム中の０．２６Ｍ チオ硫酸ナトリウムで滴定し、そして、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。酢酸エチルの相を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）及びブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。有機相を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（６５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色の固体として、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（８０．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．０１−６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）；５．９０−５．８５（ｍ，２Ｈ）；５．６５−５．６２（ｍ，１Ｈ）；５．０６−５．０１（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；４．２６−４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．１６−４．０８（ｍ，３Ｈ）；３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ）；２．６９−２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ）；１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．３５−１．２９（ｍ，３Ｈ）；１．１５（ｍ，９Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）；０．８９−０．８１（ｍ，３Ｈ）；０．６１−０．４８（ｍ，４Ｈ）；０．３６−０．２７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６９３（Ｍ＋＋Ｈ），７１５（Ｍ＋＋Ｎａ），６９１（Ｍ＋−Ｈ）。
【0216】
実施例１２（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（６−エトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化28】
ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソヘキサン−３−イルカルバメート（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（６．０ｍｌ）を添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮及び脱水して、白色の固体として（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドのＨＣｌ塩を得た。ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：３、１３．０ｍｌ）中の上記塩に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−エトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間反応させた後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−４−（６−エトキシイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【0217】
工程２上記粗化合物に、ジオキサン（１０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを添加した。１時間後、該反応混合物を濃縮及び乾燥して、対応するＨＣｌ塩を白色の固体として得た。ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：３、１３ｍｌ）中の上記ＨＣｌ塩に、（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル酪酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間置いた後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして蒸発により乾燥させた。
【0218】
工程３粗生成物を無水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、そしてデスマーチンペルヨージナン（１４３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中の０．２６Ｍのチオ硫酸ナトリウムで滴定し、そして酢酸エチルで抽出した。一まとめにした酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）及びブライン（１ｘ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。有機相を濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（６５％酢酸／ヘキサン）で濃縮及び精製して、白色の固体として、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（６−エトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（２８）（７５．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）；５．９４−５．９２（ｍ，２Ｈ）；５．７２−５．７０（ｍ，１Ｈ）；５．０４−５．００（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ）；４．２３−４．１７（ｍ，３Ｈ）；３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ）；２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ）；２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．７７−１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．４８−１．３８（ｍ，３Ｈ）；１．１５（ｍ，９Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）；０．８９−０．８６（ｍ，３Ｈ）；０．６９−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６８１（Ｍ＋＋Ｈ）。７０３（Ｍ＋＋Ｎａ）。６７９（Ｍ＋−Ｈ）。
【0219】
実施例１３（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化29】
ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：３、１３ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘプタミドのＨＣｌ塩（９６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間置いた後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させ、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキヘプタン−３−イルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−イソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５７１（Ｍ＋＋Ｈ）、５９３（Ｍ＋＋Ｎａ）、５６９（Ｍ＋−Ｈ）、４７１（Ｍ＋−Ｂｏｃ）。
【0220】
工程２上記粗化合物に、ジオキサン（１０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを添加した。室温で１時間置いた後、該反応混合物を濃縮及び乾燥して、対応するＨＣｌ塩を白色の固体として得た。ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：３、１３ｍｌ）中の上記塩に、（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチル酪酸（９３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間置いた後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム（１ｘ）、及びブライン（１ｘ）で洗浄した。酢酸エチルの相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発により乾燥させた。ＭＳ ｍ／ｚ ６８３（Ｍ＋＋Ｈ）、７０５（Ｍ＋＋Ｎａ）、６８１（Ｍ＋−Ｈ）。
【0221】
粗生成物を無水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、そしてデスマーチンペルヨージナン（２２３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中の０．２６Ｍのチオ硫酸ナトリウムで滴定し、そして酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。一まとめにした酢酸エチル相を飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ）及びブライン（１ｘ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで脱水した。有機相を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（４５％酢酸／ヘキサン）で精製して、白色の固体として、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−４−（６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（３０）（８３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８．８Ｈｚ）；５．９６（ｓ，１Ｈ）；５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；５．７１−５．６９（ｍ，１Ｈ）；５．０２−４．９８（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．３４−４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９０−３．８７（ｍ，１Ｈ）；２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ）；１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．４３−１．３３（ｍ，５Ｈ）；１．２０（ｍ，９Ｈ）；０．９５（ｍ，９Ｈ）；０．８８−０．８５（ｍ，５Ｈ）；０．６９−０．５８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ６８１（Ｍ＋＋Ｈ）、７０３（Ｍ＋＋Ｎａ）、６８０（Ｍ＋−Ｈ）。
【0222】
実施例１４【化30】
３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン
テトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．０ｇ；７．０ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；７．０ｍｍｏｌ）を−１５℃で滴下して反応させることにより、リチウムテトラメチルピペリジンを調製した。−１５℃で１５分置いたあと、Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルベンジリデン）−シクロへキサミド（６６０ｍｇ；２．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を滴下して、紫色の溶液を得た。該反応混合物を０℃で２０分間保温し、そしてＮ−メチル−Ｎ−メトキシシクロプロパンカルボキサミド（６３０ｍｇ：４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を、０℃で一まとめに添加した。該反応混合物を室温で３０分維持し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。該溶液をジエチルエーテルで抽出し、そして有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥及び濃縮した。
【0223】
前記の残余物を濃縮アンモニア（１５ｍｌ）に溶解し、酢酸（１ｍｌ）で処理し、そして加熱により還流させた。該混合物を水で希釈し、得られた溶液をジエチルエーテルで抽出した。該エーテル抽出物を水及びブリンで洗浄し、そして減圧下で乾燥及び濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４：１ヘキサン／酢酸エチル）により、１６０ｍｇ（２８％）の３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリンを得た。１．５ｇのイミンを使用するプロセスでは、４００ｍｇ（３０％）の３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリンを得た。
【0224】
工程２１−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシ−イソキノリン
３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリンをジクロロメタンに溶解して、０℃まで冷却した。この溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ；４１２ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液で処理し、更にこの混合物を室温で２時間攪拌した。該反応混合物をジメチルスルフィド（１００μＬ）で滴定し、更に１５分間攪拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で処理し、そして相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、一まとめにした有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；メチレンクロライド中メタノール１０％）にかけ、４０５ｍｇ（９４％）の３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリンのＮ−オキシドを得た。
【0225】
前記Ｎ−オキシドをジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、１ｍｌのオキシ塩化リンを添加した。該混合物を還流しながら２時間加熱し、冷却して、氷上に注いだ。該混合物を水酸化アンモニウムで処理してｐＨを８に整え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で脱水及び濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／酢酸エチル、４：１）で精製して、３１０ｍｇ（全量６６％）の１−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシ−イソキノリンを得た。
【0226】
工程３（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１９２ｍｇ；８３０μｍｏｌ）を室温でジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中に溶解し、そしてカリウムｔ−ブトキシド（２７０ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌し、そして１−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン（４；１９２ｍｇ；８２０μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一昼夜攪拌し、１５ｍｌのクエン酸５％水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥及び濃縮し、３７５ｍｇのＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの粗アリールエーテルを得た。
【0227】
上記粗アリールエーテルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、そして（Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ（７アザベンゾトリアゾール １ イル）１，１，３，３テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；３８０ｍｇ；８３０μｍｏｌ）を添加し、続いて３（Ｓ）−アミノ−２−（ＲＳ）−ヒドロキシへキサノン酸−Ｎ−シクロプロピルカルボキシアミドヒドロクロライド（１９０ｍｇ；８３０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８００μｌ）を加えた。得られた混合物を一昼夜攪拌し、そして水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、４６０ｍｇ（９３％）の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【0228】
工程４（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【0229】
工程３の化合物を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ中に溶解して、室温で１時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残余物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解した。該溶液を、（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタン酸（１００ｍｇ；４４０μｍｏｌ）、Ｏ（７アザベンゾトリアゾール １ イル）１，１，３，３テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２００ｍｇ；５２０μｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（８００ｍｌ）で処理した。該反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２５０ｍｇ（８０％）の対応する２−ヒドロキシカルボキサミドを得た。該固体をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、そして１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ；６６０μｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温で２時間攪拌した。該溶液をジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈し、続いて飽和したチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及び１０ｍｌの炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。該二相混合物を１０分間攪拌し、そして相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥及び濃縮した。残余物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／酢酸エチル、１：１）で精製し、そして単離された材料をアセトニトリル及び０．０１％ＨＣｌ水溶液から凍結乾燥して、１５０ｍｇ（４６％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（３−シクロプロピル−６−メトキシイソキノリン−１−イルオキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミドを得た。Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ （Ｍ＋Ｎａ）７０５。
【0230】
実施例１５【化31】
４−アセチル−６−メトキシイソクロマン−１，３−ジオン
文献の手順（Ｉｎｄ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｅｃ． Ｂ， １９８６， ２５Ｂ， ６４０−６４３）に従い、２−カルボキシメチル−４−メトキシ安息香酸（１．０ｇ；４．８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．４ｍｌ）及び無水酢酸（８．６ｍｌ；９．３ｇ；９１ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、３時間攪拌した。この過程で固体が形成された。該懸濁物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、該濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。９０５ｍｇの収量（８１％）で、４−アセチル−６−メトキシイソクロマン−１，３−ジオンを得た。
【0231】
工程２６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
工程１の環状無水物（４０５ｍｇ；１．７３ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム水溶液中に溶解し、還流で１．５時間加熱した。該混合物を室温まで冷まし、固体を濾過し、更に一昼夜乾燥させて、２７０ｍｇ（７４％）の６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを得た。
【0232】
工程３１−クロロ−６−メトキシ−３−メチルイソキノリン
工程２のイソキノリンをオキシ塩化リン（２．５ｍｌ）中に溶解し、還流で１時間過熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去し、そして残余物をクロロホルムに溶解した。得られた溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗１−クロロ−６−メトキシ−３−メチルイソキノリンを得た。これを、次の工程で直接使用した。
【0233】
工程４（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
Ｎ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Ａ；２８１ｍｇ；１．２１ｍｍｏｌ）を、室温でジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（２７０ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、そして０℃で冷却した。該冷却された溶液に１−クロロ−６−メトキシ−３−メチルイソキノリンのジメチルスルホキシド溶液（３ｍｌ）を滴下し、続いてｔ−ＢｕＯＫを滴下し、該混合物を室温まで温めた。該溶液を１６時間攪拌した。該反応混合物を、５％クエン酸水溶液でｐＨ４まで酸性化した。該溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。
【0234】
工程５（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
上記反応スキーム１４の工程３で記載したように、工程４で生産した化合物（１９６ｍｇ；４８７μｍｏｌ）を、３−（Ｓ）−アミノ−２−（ＲＳ）−ヒドロキシヘキサン酸−Ｎ−シクロプロピルカルボキサミドヒドロクロライドと反応させることにより、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートに変換させて、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イルカルバモイル）−４−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ；収率７７％）を得た。これを、更に精製せずに、次の工程に使用した。
【0235】
工程６（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド
上記のように、工程５において生産した化合物（２１０ｍｇ；３６８μｍｏｌ）を、対応するＨＣｌ塩に変換した。上記と同じ条件を用いて、（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタン酸及びＯ（７アザベンゾトリアゾール １ イル）１，１，３，３テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）と反応させることにより、該ＨＣｌ塩をトリペプチドに変換した。そして、上記のように、生産した化合物を、ジクロロメタン中のデスマーチンペルヨージナン試薬を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドに転換した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中４５％酢酸エチル）により粗生成物を精製して、８５ｍｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（６−メトキシ−３−メチルイソキノリン−１−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（３４％）を得た。Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ （Ｍ＋）６８０。
【0236】
実施例１６（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（６２）の合成
【化32】
【0237】
工程１ジクロロメタン（２ｍｌ）中で、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌと反応させることにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８）（１ｍｍｏｌ、反応スキーム８及びＷＯ ２００６／０４３１４５に記載されるようにして調製される）を、（５７）に転換した。１時間後、該反応混合物を蒸発により乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロライド（５７）を得た。
【0238】
工程２０．１６５ｍｍｏｌの（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロライド（５７）を、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ、１：１）中に溶解し、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｏ（７アザベンゾトリアゾール １ イル）１，１，３，３テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））（０．１８２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温で１６時間攪拌することにより、（５７）を（５８）に転換した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄し、酢酸エチル相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発により乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（５８）を単離した。
【0239】
工程３まず工程２で調製した粗生成物を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中でジオキサン（３．０ｍｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌで処理してｔ−Ｂｏｃ基を除去し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、得られた粗生成物を、ジクロロメタン（３．０ｍｌ）中で、トリエチルアミン（０．４１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．１６５ｍｍｏｌ）と室温で１６時間反応させることにより、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（５８）を（５９）に転換した。水性／有機性ワークアップ（ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄した）し、そして減圧下で蒸発により乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（５９）を単離した。
【0240】
メタノール（６．０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）、及び１Ｎ水酸化ナトリウムで、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（５９）を、１時間室温で処理することにより、（６０）に転換した。水性／有機性ワークアップ（前記反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、そして減圧下で蒸発により乾燥させた）することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（６０）を単離した。
【0241】
工程５ジクロロメタン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４ｍｍｏｌ）の存在下で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（６０）（１ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシへキサミド（１ｍｍｏｌ、参考Ａの如く調製した）とカップリングさせて、水性／有機性抽出ワークアップ（ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅ ｗｏｒｋ ｕｐ）を経て、粗固形物として、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（６１）を得た。
【0242】
工程６無水ジクロロメタン中のデスマーチンペルヨージナン（１．２ｍｍｏｌ）で（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（６１）を酸化させて、水性／有機性ワークアップ及び粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー精製を経て、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（６２）を得た。
【0243】
実施例１７同様に、実施例１６の手順を経て、出発化合物とした（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３９）（反応スキーム９及びＷＯ ２００６／０４３１４５の記載に従い調製される）を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（６３）に変換した。
【化33】
【0244】
実施例１８同様に、実施例１６の手順を経て、出発化合物とした（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４５）（反応スキーム１０及びＷＯ ２００６／０４３１４５の記載に従い調製される）を（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（６４）に変換した。
【化34】
【0245】
実施例１９同様に、実施例１６の手順を経て、出発化合物とした（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（５−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３３）（反応スキーム７及びＷＯ ２００６／０４３１４５の記載に従い調製される）を、工程５の（３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド（参考Ｂに従い調製される）を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（５−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（６５）に変換した。
【化35】
【0246】
生物学的実施例生物学的実施例１
カテプシンＢの阻害を判定するのに使用される生化学アッセイプロトコール
式（Ｉ）で表される試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイ緩衝液で希釈した。８点の用量応答曲線を作製して、カテプシンＢ酵素活性の阻害のＩＣ５０を評価した（ＩＣ５０は、最大酵素活性の５０％を阻害する濃度と定義される）。本アッセイプロトコールは、Ｂａｒｒｅｔｔ， １９８０に基づく。ヒト肝臓カテプシンＢをアッセイ緩衝液（５０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）中でインキュベートし、これにペプチド基質（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）と、更にＤＭＳＯストックから希釈した前記化合物又はＤＭＳＯビヒクルのみのいずれかを加えた。本アッセイにおいて、最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。前記試験化合物を、２５℃、１５分間、予め前記酵素とインキュベーションした。基質の添加により反応を開始させ、これを２５℃で３０分間続けた。メチルクーマリルアミド（ＡＭＣ）の基質の蛍光分光的定量により、基質の開裂をモニタリングした。
【0247】
参照Ｂａｒｒｅｔｔ ＡＪ （１９８０）． Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｂ ａｎｄ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｈ ｗｉｔｈ ｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｙｌａｍｉｄｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ． １８７：９０９−９１２．
【0248】
Ｃａｎｂａｙ Ａ ｅｔ ａｌ． （２００３）． Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｂ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １１２： １５２−１５９．
【0249】
Ｇｕｉｃｃｉａｒｄｉ ＭＥ ｅｔ ａｌ． （２００１）． Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｂ Ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ａｒｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ． Ａｍｅｒ Ｊ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １５９：２０４５−２０５４．
【0250】
Ｂａｓｋｉｎ−Ｂｅｙ ＥＳ ｅｔ ａｌ． （２００５）． Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｂ ｉｎａａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｓｔｅａｔｏｔｉｃ ｌｉｖｅｒｓ ａｆｔｅｒ ｃｏｌｄ ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｗａｒｍ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２８８：Ｇ３９６−Ｇ４０２．
【0251】
結果【化36】
【0252】
カテプシンＢ ＩＣ５０：２７ｎＭ：
【0253】
【化37】
カテプシンＢ ＩＣ５０：５６ｎＭ：
【0254】
【化38】
カテプシンＢ ＩＣ５０：４９ｎＭ：
【0255】
【化39】
カテプシンＢ ＩＣ５０：４５ｎＭ：
【0256】
【化40】
カテプシンＢ ＩＣ５０：２８ｎＭ：
【0257】
【化41】
カテプシンＢ ＩＣ５０：＜５００ｎＭ：
【0258】
【化42】
カテプシンＢ ＩＣ５０：３２ｎＭ：
【0259】
【化43】
カテプシンＢ ＩＣ５０：＜５００ｎＭ：
【0260】
【化44】
カテプシンＢ ＩＣ５０：３３ｎＭ：
【0261】
【化45】
カテプシンＢ ＩＣ５０：８６ｎＭ：
【0262】
【化46】
カテプシンＢ ＩＣ５０：４５ｎＭ：
【0263】
【化47】
カテプシンＢ ＩＣ５０：７２ｎＭ：
【0264】
【化48】
カテプシンＢ ＩＣ５０：８３ｎＭ：
【0265】
【化49】
カテプシンＢ ＩＣ５０： ６１ ｎＭ：
【0266】
生物学的実施例２ヒト細胞中のカテプシンＢの阻害を判定するのに使用される生物学的アッセイプロトコール
試験化合物がヒト細胞中で強力なカテプシンＢ阻害剤として機能することを実証し、そして細胞中のカテプシンＢ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（細胞ＩＣ５０）を決定した。細胞内カテプシンＢの活性は、全細胞酵素占有（ｅｎｚｙｍｅ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ）アッセイにおいて、活性依存的放射性プローブを使用することにより測定した。この方法は、細胞内環境中のカテプシンＢに対する化合物の特異的作用を判定するのに使用された。使用されるプローブは、カテプシンＢを含むカテプシンと強力に又は不可逆的に結合するジアゾメチルケトンペプチドであった。この細胞浸透性プローブは活性カテプシンＢと結合し、そしてこの結合を定量することにより、細胞内のカテプシンＢ活性のレベルを決定した。阻害剤と結合した細胞内のカテプシンＢ酵素は活性を有さず、そのため活性依存性プローブが結合し得ない。
【0267】
本方法を使用して、細胞における、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（７−メトキシ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドのＩＣ５０は１９ｎＭと決定され、そして（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（７−メトキシ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドのＩＣ５０は２４ｎＭと決定された。アッセイデータを、下記の図に示す。データから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドが、細胞内環境中で強力なカテプシンＢ阻害剤であることが示される。また、本データは、インビボでカテプシンＢを阻害する治療効果を奏するのに必要な濃度を予測することも可能とする。
【0268】
アッセイ手法使用される手法は、公知の手法の改変に基づく（Ｆａｌｇｕｅｙｒｅｔ Ｊ− Ｐ， ｅｔ ａｌ． ２００４． Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３３５：２１８−２２７）。ヒト臍帯血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、標準的な増殖条件下で２４ウェルプレート内で増殖させた。実験当日に、血清を添加せず２％ Ｎｕｔｒｉｄｏｍａ−ＨＵを添加した、無血清培地のＨＵＶＥＣ増殖培地で、細胞を２回洗浄した。細胞を適切に希釈した化合物で処理し、４時間置いた。１つのウェルは、薬剤不添加対照として、無処理のままにされた。この薬物処理を、無血清培地中で行った。
【0269】
試験化合物による４時間のインキュベーションの後、活性依存性プローブを添加した。使用したプローブは、１２５ＩとコンジュゲートしたＺ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−ジアゾメチルケトンで、２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの特異的活性を有し、１２５Ｉ−ＤＭＫと称される。１２５Ｉ−ＤＭＫは、ウェルあたり４μｌの量が各試料ウェルに添加された。細胞を組織培養インキュベーターに戻し、更に１時間置いた。細胞をＰＢＳで洗浄し、氷冷リシス緩衝液（ＲＩＰＡ等）で可溶化した。ライセートをチューブに移し、等量の１Ｘ ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル還元試料ローディング緩衝液を添加した。
【0270】
プローブに標識したタンパク質を解析するために、試料を５分間ボイルし、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥにより解析した。１４Ｃ−メチル化タンパク質分子量マーカーを加えて、分子量を可視化した。ゲルを洗浄し、そしてデステイン（５０ｍｌメタノール、５０ｍｌ酢酸、４００ｍｌ水）中で、４０分間、ローテーティングシェーカー上で静かに固定し、Ｗｈａｔｍａｎ紙の上に置き、そして真空ゲルドライヤー上で、７００Ｆで２時間乾燥させた。乾燥させたゲルを−８０℃でフィルムにあて、オートラジオグラフィーにより処理した。オートラジオグラフ上のバンド強度を判定した。オートラジオグラフを、Ｍｉｃｒｏｔｅｋ ＳｃａｎＭａｋｅｒｉ９００スキャナーを使用して走査し、ＢｉｏＲａｄイメージングプログラムのＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ又はＩｍａｇｅＪ等のプログラムを利用して、バンドを定量した。化合物の強度は、阻害剤不添加の対照に対する％として計算され、そしてＩＣ５０値は、用量応答曲線から、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ等の適切なプログラムを使用して推定された。
【0271】
図１は、細胞活性依存性プローブアッセイにおける、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロブチル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物１）、及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（化合物２）の性能を示す。
【0272】
生物学的実施例３肝線維症の阻害を判定するのに使用される生化学アッセイプロトコール
方法
２８日間（０〜２８日）、５日おきに四塩化炭素を腹腔内投与して、マウスに肝線維症を誘導した。１１日目に、血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のレベルを代表のマウスにおいて測定して、肝臓へのダメージを確認した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１− （シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドを、１２日目から開始して、毎日、約４週間、治療的に投与した。３３日目に、末梢血漿ＡＳＴ及びＡＬＴ、肝臓ヒドロキシプロリン、ＰＫ／ＰＤ、並びに組織構造を評価した。
【0273】
結果（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（７−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミドは、血漿ＡＳＴ及びＡＬＴ（図２Ａ及び２Ｂ）、並びにヒドロキシプロリン（図３）を、評価されたいずれの用量においても（２５０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ）低下させた。
【0274】
医薬組成物の例式（Ｉ）で表される化合物を含む代表的な医薬製剤を、以下に示す。
経口製剤
式（Ｉ）で表される化合物 １０−１００ｍｇ
クエン酸モノハイドレート １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム １８ｍｇ
調味水 適量、１００ｍＬ以下
静脈内製剤
式（Ｉ）で表される化合物 ０．１−１０ｍｇ
デキストロースモノハイドレート 適量、等張にする
クエン酸モノハイドレート １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１８ｍｇ
注射用水 適量、１．０ｍＬ以下
錠剤製剤
式（Ｉ）で表される化合物 １％
微結晶セルロース ７３％
ステアリン酸 ２５％
コロイドシリカ １％
【0275】
以上の発明は、発明の明確化及び理解のために、解説及び例証により、幾分詳細に記載された。当業者にとって、添付した特許請求の範囲の範囲内で、本発明の変更及び改変がなされ得ることは、明白である。故に、上記の記載は、発明の解説を意図するものであり、限定を意図するものではないことを理解されたい。よって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、添付した特許請求の範囲に従い、そして特許請求の範囲が享有する全ての範囲の相当物に沿って決定されるべきである。