特許 5721635 一定して高い曝露レベルを有するオクトレオチドのデポー製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5721635

(24)【登録日】2015年4月3日

(45)【発行日】2015年5月20日

(54)【発明の名称】一定して高い曝露レベルを有するオクトレオチドのデポー製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/00 20060101AFI20150430BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20150430BHJP

   A61K 9/52 20060101ALI20150430BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150430BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150430BHJP

   A61P 1/12 20060101ALI20150430BHJP

【ＦＩ】

   A61K37/02

   A61K47/34

   A61K9/52

   A61P35/00

   A61P9/00

   A61P1/12

【請求項の数】10

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2011-540134(P2011-540134)

(86)(22)【出願日】2009年12月14日

(65)【公表番号】特表2012-512147(P2012-512147A)

(43)【公表日】2012年5月31日

(86)【国際出願番号】EP2009067049

(87)【国際公開番号】WO2010079047

(87)【国際公開日】20100715

【審査請求日】2012年12月13日

(31)【優先権主張番号】08171712.6

(32)【優先日】2008年12月15日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】アルヘイム，マークス

(72)【発明者】

【氏名】ぺターソン，ホルゲー

【審査官】 山村 祥子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０７１３９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５０８１２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１１４８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５２４２３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１４９２７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３８／００

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

有効成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容されるその塩と、Ｌ：Ｇモル比が７５：２５であり、ＣＨＣｌ_３中で０．８ｄｌ／ｇと０．１ｄｌ／ｇの間の異なる粘度を有する２つの直鎖状ポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）とを含む、微粒子の形態のデポー製剤。

【請求項2】

一方のポリマーがエステルを有し、もう一方のポリマーが酸性末端基を有する、請求項１に記載のデポー製剤。

【請求項3】

有効成分がパモ酸オクトレオチドである、請求項１または２に記載のデポー製剤。

【請求項4】

粘度が、０．６ｄｌ／ｇ、０．４ｄｌ／ｇまたは０．２ｄｌ／ｇから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載のデポー製剤。

【請求項5】

微粒子が１０μｍと９０μｍの間の直径を有する、請求項１〜４のいずれかに記載のデポー製剤組成物。

【請求項6】

微粒子が抗凝集剤でさらに覆われているまたは被覆されている、請求項１〜５のいずれかに記載のデポー製剤。

【請求項7】

ガンマ線照射によって滅菌された、請求項１〜６のいずれかに記載のデポー製剤。

【請求項8】

先端巨大症患者における長期維持療法、ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸ペプチド腫瘍（ピボーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および潮紅から選択される疾患の治療のための医薬を製造するために使用するための請求項１〜７のいずれかに記載のデポー製剤の使用。

【請求項9】

アンプル、バイアル、もしくはプレフィルドシリンジ内の水性ビヒクルと共に、またはダブルチャンバーシリンジ内で分けられている微粒子およびビヒクルとして、バイアルに請求項１〜８のいずれかに記載のデポー製剤を含む投与キット。

【請求項10】

先端巨大症患者における長期維持療法、ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸ペプチド腫瘍（ピボーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および潮紅から選択される疾患を治療のための請求項１〜７のいずれかに記載のデポー製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、有効成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容されるその塩および特定の直鎖状ポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む徐放性製剤に関する。

【0002】

本発明による医薬組成物は、とりわけ先端巨大症患者における長期維持療法、ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍（vipoma tumor））に伴う重度の下痢および潮紅の治療に必要とされる。

【背景技術】

【0003】

ペプチド性薬物は通常、全身、例えば非経口的に投与される。しかし、非経口投与は、特に毎日の反復投与によって、疼痛を伴い、不快感を引き起こす場合がある。患者への注射の回数を最小限にするために、原薬（drug substance）はデポー製剤として投与されることが有利である。注射可能なデポー製剤の一般的な欠点は、放出期間全体にわたって血漿レベルが変動することである（例えば、ピークレベルは高いが血漿レベルがゼロに近いことなど）。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は、一定して高い曝露レベル（constantly high exposure level）を提供する改善されたデポー製剤を提供する。さらに、本発明のデポー製剤はその曝露レベルに迅速に到達する、すなわち遅延期（lag phase）がごく短いか、または存在しない。本発明のデポー製剤は有効成分（原薬）としてオクトレオチドまたは医薬的に許容されるその塩を含む。オクトレオチドは下記式を有するソマトスタチン類似体である。

【0005】

【化1】

【0006】

有効成分は、例えば無機酸、高分子酸、または有機酸、例えば塩酸、酢酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸、またはパモ（エンボン）酸との酸付加塩等の、オクトレオチドの医薬的に許容される塩の形態であってもよい。酸付加塩は、例えば１酸当量または２酸当量が添加されるかによって、一価または二価の塩として存在してもよい。好ましくはオクトレオチドのパモ酸単塩である。

【0007】

先端巨大症患者のｈＧＨおよびＩＧＦ−１レベルを十分に制御するにあたり、少なくとも１．５ｎｇ／ｍｌ、１．８ｎｇ／ｍｌ、または２ｎｇ／ｍｌという一定した高いオクトレオチド血漿レベルが、疾患を十分に制御するために必要である（治療的目標血漿濃度（therapeutic target plasma concentration））。こうした高い血漿レベルを長期間にわたって一定して達成することができるＰＬＧＡデポー製剤の開発は非常に難しいということが分かっている。今までのところ、文献に記載されているオクトレオチドのデポー製剤のうちいずれも、ウサギ（雄ニュージーランドホワイト種ウサギ（Ｈｓｄｌｆ：ＮＺＷ）、入手時約３ｋｇ±２０％（Harlan Netherlands））において、５０日を超える長期にわたって投薬量１２ｍｇ／体重ｋｇでは目標血漿レベルを満たすことができない。有効成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容されるその塩およびポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む徐放性製剤は、例えばGB2265311またはWO2007/071395に記載されている。しかし、先行技術の製剤は、図１に記載されるバッチ１−２のように低レベルの期間（「遅延期」）が長い、および／または拡散制御放出（diffusion controlled release）と浸食制御放出（erosion controlled release）との中間に、図１に記載されるバッチ１−２および１−３のように「谷（valley）」を示す。

【0008】

本発明により、驚くことに、ラクチド：グリコリドコモノマー（Ｌ：Ｇ）比が７５：２５であり異なる粘度を有する２つの異なる直鎖状ＰＬＧＡポリマーを含む製剤が、特に遅延期または谷に関して、良好な放出プロファイルを提供するということが見いだされた。本発明の製剤は、例えば少なくとも５０日といった長期間にわたって少なくとも１．５ｎｇ／ｍｌ、１．８ｎｇ／ｍｌ、または２ｎｇ／ｍＬの持続性で高いオクトレオチド血漿レベルを提供することができるということが見いだされた。したがって、長期にわたるこの良好な放出プロファイルは、現在市販されており２８日毎に投与される、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ（登録商標）としても知られるオクトレオチドの徐放性製剤よりも長い期間にわたって適用することができる徐放性製剤にとって特に適切である。

【0009】

一態様において、本発明は、Ｌ：Ｇ比はいずれも７５：２５であるが固有粘度が異なる２つの異なるＰＬＧＡポリマーのブレンドから構成されるオクトレオチドのデポー製剤を提供する。異なるポリマーは、好ましくは異なる末端基、例えばエステルおよびカルボキシ末端基を有する。製剤は、ｉ．ｍ．注射後のウサギにおいて少なくとも５０日、好ましくは少なくとも約２か月の間、一定して高い曝露を示す。さらに、本発明のデポー製剤は治療的目標レベルに到達するまでの遅延期が短い。単回注射の場合、初期バーストから本発明の製剤の治療的目標血漿濃度に到達するまでの典型的な遅延期は１２日より短く、例えば４〜１２日または６〜１０日である。

【0010】

原薬の粒子径分布は、デポー形態からの薬物の放出プロファイルに影響を及ぼす。デポー製剤を調製するために使用される原薬は結晶性または非晶質粉体の形態である。好ましくは、約０．１ミクロン〜約１５ミクロン（９９％＞０．１ミクロン、９９％＜１５ミクロン）、好ましくは１〜約１０ミクロン未満（９０％＞１ミクロン、９０％＜１０ミクロン）のサイズの粒子を有する非晶質粉体である。原薬は、要求される粒子径分布を提示するために優先的に微粉化処理される。

【0011】

本発明はさらに、有効成分としてポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー）（ＰＬＧＡ）マトリックスにオクトレオチドまたは医薬的に許容されるその塩を組み込んで含む、例えば微粒子、インプラント、または半固体製剤の形態での徐放性医薬組成物（デポー剤）を提供する。

【0012】

本発明による医薬組成物は、必要とする患者（好ましくはヒト）における、少なくとも４５日、少なくとも５０日、少なくとも６０日、少なくとも７５日、または少なくとも９０日の期間にわたっての有効成分の徐放を可能にする。本発明による医薬組成物は、６０〜１２０日にわたっての有効成分の徐放を可能にする。有効成分を放出する間、オクトレオチドの血漿レベルは治療的範囲内である。オクトレオチドの厳密な用量は、治療される状態、治療される状態の重症度、被験体の体重、および治療の継続期間を含むいくつかの要因に依存することが理解される。本発明の良好な放出プロファイルは、本発明による医薬組成物の、先行技術の製剤よりも長い投与間隔を可能にする。今までのところ、投与間隔が２８日毎より長いオクトレオチドのデポー製剤で治療用として承認されているものはない。本発明のデポー製剤は、現在、その良好な放出プロファイルのために、２か月毎（例えば８週間毎または６０日毎）に１回から４か月毎（例えば１６週間毎または１２０日毎）に１回までの投与に適切である。好ましい一実施形態において、本発明のデポー製剤は３か月毎（例えば１２週間毎または９０日毎）に１回投与される。

【0013】

驚くことに、本発明による医薬組成物に２つの異なる直鎖状ＰＬＧＡの適切な組み合わせを使用することによって、血漿レベルにおける変動を顕著に低減することができる。

【0014】

原薬は、２つの異なる直鎖状ポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）からなる生分解性ポリマーマトリックスに組み込まれる。ＰＬＧＡはラクチド：グリコリドモノマー比７５：２５を有する。

【0015】

本発明によるＰＬＧＡは、１，０００〜５００，０００Ｄａ、好ましくは５，０００〜１００，０００Ｄａの範囲の分子量（Ｍｗ）を有する。ポリマーの構造は直鎖状である。

【0016】

本発明によるＰＬＧＡの固有粘度（ＩＶ）はＣＨＣｌ_３中で０．９ｄｌ／ｇ未満、優先的に０．８ｄｌ／ｇ未満、好ましくは０．６ｄｌ／ｇ未満、より好ましくはＣＨＣｌ_３中で０．１ｄｌ／ｇ〜０．５ｄｌ／ｇである。固有粘度は、例えば「Pharmacopoee Europeenne」、１９９７、１７〜１８頁（毛細管法）に記載されているような、従来の流動時間測定法によって測定することができる。特に提示のない限り、これらの粘度は、ＣＨＣｌ_３中で２５℃において濃度０．１％にて測定している。

【0017】

本発明によるＰＬＧＡの末端基はヒドロキシ、カルボキシ、エステル等であり得るが、これらに限定されない。

【0018】

デポー製剤の原薬含有量（含量（loading））は、１％〜３０％、好ましくは１０％〜２５％、より好ましくは１５％〜２０％の範囲である。含量は、遊離塩基としての原薬のＰＬＧＡ製剤の総質量に対する重量比として定義される。

【0019】

適切なポリマーは一般に公知であるが、Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG、Ingelheim、ドイツのＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）、Durect Corp.、Pelham、AL、米国のＬＡＣＴＥＬ（登録商標）、Lakeshore,Inc.、Cambridge、MA、米国のＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）、PURAC biochem BV、Gorinchem、オランダのＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）として市販されているものに限定されない。本発明の特に好ましいポリマーは、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２ＨおよびＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５３Ｓである。

【0020】

本発明による医薬組成物は、無菌的または非無菌的に製造することができ、最終段階でガンマ線照射によって滅菌することができる。最終段階でのガンマ線照射による滅菌が好ましく、これによって生成物の可能な限り高い無菌性が保証される。

【0021】

本発明による医薬組成物は、０．１％〜５０％の量で放出挙動をモジュレートする１つ以上の医薬賦形剤をも含有してもよい。このような薬剤の例は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、デキストリン、ポリエチレングリコール、ポリ（オキシエチレン−ｂｌｏｃｋ−オキシプロピレン）としても知られるポロキサマー、商品名ＴＷＥＥＮ（登録商標）（例えば、Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Tween65 Tween85、Tween21、Tween61、Tween81）で知られ市販されているポリ（オキシエチレン）−ソルビタン−脂肪酸エステル、例えば商品名ＳＰＡＮで知られ市販されている種類のソルビタン脂肪酸エステル、レシチン等の適切な界面活性剤、炭酸亜鉛、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム等の無機塩、またはプロタミン、例えばヒトプロタミンもしくはサケプロタミン、またはポリリシン等のアミン残基を有する天然もしくは合成ポリマーである。

【0022】

本発明による医薬組成物は、デポー剤混合物、または組成、分子量、および／もしくはポリマー構造の点で異なるポリマーのポリマーブレンドであり得る。ポリマーブレンドは本明細書において、１つのインプラントまたは微粒子における２つの異なる直鎖状ポリマーの固溶体または懸濁液と定義される。その一方、デポー剤の混合物は本明細書において、１つ以上のＰＬＧＡを各デポー剤に含む、組成の異なる２つのデポー剤、例えばインプラントまたは微粒子または半固体製剤、の混合物と定義される。好ましくは、２つのＰＬＧＡがポリマーブレンドとして存在する医薬組成物である。

【0023】

本発明による医薬組成物は、インプラント、半固体（ゲル）、注射後にｉｎ ｓｉｔｕで凝固する液体性溶液もしくは懸濁液、または微粒子の形態であり得る。好ましくは微粒子である。オクトレオチドまたは医薬的に許容されるその塩を含む微粒子の製剤は公知であり、例えばUS5,445,832またはUS5,538,739に開示されている。

【0024】

本発明の以下の部分はポリマー微粒子に焦点を当てているが、説明はインプラント、半固体、および液体にも適用できる。

【0025】

本発明による微粒子は、数サブミクロン〜数ミリメートル、例えば約０．０１ミクロン〜約２ｍｍ、例えば約０．１ミクロン〜約５００ミクロンの直径を有していてもよい。医薬品用の微粒子の場合、最大約２５０ミクロン、例えば１０〜２００ミクロン、好ましくは１０〜１３０ミクロン、より好ましくは１０〜９０ミクロンの直径。

【0026】

本発明による微粒子は、例えばプレフィルドシリンジまたはバイアル内において、抗凝集剤と混合もしくは抗凝集剤で被覆されていてもよい、または抗凝集剤の層で覆われていてもよい。適切な抗凝集剤は、例えば上述の特性を有する、例えばマンニトール、グルコース、デキストロース、スクロース、塩化ナトリウム、またはポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、もしくはポリエチレングリコール等の水溶性ポリマーを含む。

【0027】

本発明のデポー製剤の製造プロセスを、微粒子について詳細に説明する。

【0028】

微粒子は、当技術分野で公知のいくつかのプロセス、例えば、コアセルベーションまたは相分離、スプレー乾燥、油中水型（Ｗ／Ｏ）または水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）または水中油中固体型（Ｓ／Ｏ／Ｗ）エマルション／懸濁液法に続いて溶媒抽出もしくは溶媒蒸発によって製造されてもよい。エマルション／懸濁液法は好ましいプロセスであり、以下の工程を含む：
（ｉ）（ｉａ）１つまたは複数のポリマーを適切な有機溶媒または溶媒混合物に溶解する工程、
必要に応じて、適切な添加物を溶解／分散させる工程、
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得られたポリマー溶液に原薬を溶解／懸濁／乳化する工程
を含む内側有機相（internal organic phase）を調製する工程、
（ｉｉ）安定剤、および必要に応じて、しかし好ましくは緩衝塩を含有する外側水相（external aqueous phase）を調製する工程、
（ｉｉｉ）例えばローター／ステーター式ミキサー（タービン）またはスタティックミキサーなどの高い剪断力を生じるデバイス等によって、内側有機相を外側水相と混合してエマルションを形成する工程、ならびに
（ｉｖ）溶媒蒸発または溶媒抽出によって微粒子を硬化させ、微粒子を例えば水で洗浄し、微粒子を回収および乾燥させ、例えば凍結乾燥または真空乾燥させ、微粒子を１４０μｍのふるいにかける工程。

【0029】

ポリマーに対する適切な有機溶媒としては、例えば酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、もしくはヘキサフルオロイソプロパノールが挙げられる。

【0030】

工程（ｉｉｂ）における安定剤の適切な例としては、０．１〜５％の量のポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、総量０．０１〜５％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）および／またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルピロリドン）、ゼラチン、好ましくはブタまたは魚ゼラチンが挙げられる。

【0031】

乾燥微粒子組成物は、最終段階で、必要に応じてバルクでまたは最終容器に充填した後で、ガンマ線照射によって滅菌することができ（オーバーキル滅菌）、これにより可能な限り高い無菌性を保証できる。あるいは、バルク滅菌した微粒子は適切なビヒクルに再懸濁し、懸濁液としてダブルチャンバーシリンジ等の適切なデバイスに充填し、続いて凍結乾燥することができる。

【0032】

微粒子を含有する本発明による医薬組成物は、再構成を容易にするためにビヒクルをも含有してもよい。

【0033】

投与する前に、微粒子は注射用の適切なビヒクルに懸濁される。好ましくは、前記ビヒクルは水性であって、等張性を確実にするために、および微粒子の湿潤性および沈降特性を改善するために、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、スクロース、またはグリセリン、非イオン性界面活性剤（例えばポロキサマー、ポリ（オキシエチレン）−ソルビタン−脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ソルビトール、ポリ（ビニルピロリドン）、またはモノステアリン酸アルミニウム等の医薬賦形剤を含有する。湿潤および増粘剤は０．０１〜１％の量で存在してもよく、等張化剤は等張性の注射可能な懸濁液を確実にするのに適切な量で添加される。

【0034】

本発明はさらに、とりわけ先端巨大症患者における長期維持療法、ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および潮紅の治療のための本発明による医薬組成物の使用を提供する。

【0035】

本発明による医薬組成物の有用性は標準的な臨床または動物研究において示すことができる。

【0036】

本発明はさらに、アンプル、バイアル、もしくはプレフィルドシリンジ内の水性ビヒクルと共に、またはダブルチャンバーシリンジ内で分けられている微粒子およびビヒクルとして、必要に応じてトランスファーセットを備えた、バイアルにデポー製剤を含むキットを提供する。

【図面の簡単な説明】

【0037】

【図1】図１は、例１−１、１−２、および１−３（比較のための製剤変形（formulation variant）Ｃ、Ｂ、およびＡを示す。ウサギへの１２ｍｇ／ｋｇのｉ．ｍ．投薬後の経時的オクトレオチド血清濃度。動物４匹に対する平均＋ＳＤ。

【発明を実施するための形態】

【0038】

実験部
以下の実施例は例示であるが、本明細書に記載された本発明の範囲を限定するものではない。実施例の目的は、本発明を実践する方法を示唆することのみである。

【実施例1】

【0039】

微粒子の調製
適切量のＰＬＧＡポリマーを適切量のジクロロメタンに溶解して、表２のカラム「ＰＬＧＡ濃度」に示される適切なポリマー濃度とする。得られる微粒子がカラム「薬物負荷（drug load）」に示される薬物負荷を有するように、適切量の原薬をガラスビーカーに計量して、ポリマー溶液を原薬の上に注ぐ。

【0040】

例えば薬物負荷２０％およびポリマー濃度２０％である微粒子の場合、数値は以下の通りである：ＰＬＧＡポリマー３．５４７ｇをジクロロメタン１７．７ｍｌに溶解して、２０％（ｗ／ｖ）のポリマー溶液を得る。遊離ペプチド含有量６８．８％のパモ酸オクトレオチド１．４５３ｇ（１．００ｇ＝２０％オクトレオチド遊離塩基に相当）をガラスビーカーに計量して、ポリマー溶液を原薬の上に注ぐ。

【0041】

Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘローター／ステーター式ミキサーにより２０，０００ｒｐｍで１分間、氷／水混合物で冷却しながら懸濁液をホモジナイズする。この懸濁液をＳ／Ｏ懸濁液と称す。

【0042】

ポリビニルアルコールＰＶＡ１８−８８ １０．００ｇ、ＫＨ_２ＰＯ_４ ３．６２ｇ、およびＮａ_２ＨＰＯ_４ １５．１４ｇを脱イオン水２．００Ｌに溶解して、ｐＨ７．４に緩衝された０．５％ＰＶＡ１８−８８溶液を形成する。

【0043】

可撓性チューブポンプ（Ｐｅｒｐｅｘ、Ｖｉｔｏｎチューブ）を用いて速度１０ｍｌ／分でＳ／Ｏ懸濁液をタービンにポンピングすることによって、および歯車ポンプ（ポンプヘッドＰ１４０を備えたＩｓｍａｔｅｃ ＭＶ−Ｚ／Ｂ）によって速度２００ｍｌ／分で水溶液を同一タービンにポンピングすることによって、Ｓ／Ｏ懸濁液を０．５％ＰＶＡ１８−８８溶液と混合する。２つの溶液を、表２に記載されているようにタービン内で混合する。ホモジナイズされたＳ／Ｏ／Ｗエマルションを、緩衝ＰＶＡ溶液２００ｍｌで予め満たされた２Ｌガラスビーカーに回収する。

【0044】

次いでＳ／Ｏ／Ｗエマルションを５時間かけて４５℃まで加熱する。バッチが再度室温に冷却されるまでさらに２時間 分間（2 h min）、温度を４５℃に保持する。このプロセスの間、漏れ出すジクロロメタンを真空除去し、４翼プロペラ式撹拌機により２５０ｒｐｍでバッチを撹拌する。

【0045】

結果として、Ｓ／Ｏ／Ｗエマルションから微粒子が形成される。微粒子をろ過（５μｍ）によって回収する。微粒子を水２００ｍｌで５回洗浄し、３６時間２０℃および０．０３０ｍｂａｒで乾燥する。乾燥した微粒子を１４０μｍのふるいにかけ、窒素下においてガラスバイアルに充填する。このように調製した微粒子を線量３０ｋＧｙのガンマ線照射によって滅菌する。

【0046】

微粒子の粒径をレーザー回折によって測定する。超音波を使用して微粒子をホワイトスピリットに再懸濁する。表２は、１２０秒間の超音波処理後の直径ｘ９０（全粒子の９０％がこの値より小さくなる）を示す。

【0047】

微粒子をアセトニトリルとメタノールとの３：２混合物に超音波によって溶解し、さらに酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４）によって１：１で希釈した後、ＨＰＬＣによって微粒子のアッセイを決定する。溶液に残留する粒子状物質を遠心分離によって除去する。

【0048】

【表1】

【実施例2】

【0049】

ビヒクル組成物Ａ〜Ｇ
表３に示された量のＣＭＣ−Ｎａ、マンニトール、およびプルロニックＦ６８を、温度約９０℃の高温の脱イオン水約１５ｍｌに、マグネティックスターラーにより強く撹拌しながら溶解する。得られる透明な溶液を２０℃に冷却し、脱イオン水で２０．０ｍｌに増量する。

【0050】

【表2】

【実施例3】

【0051】

微粒子懸濁液
実施例１−１、１−２、または１−３の微粒子１８０ｍｇを６Ｒバイアル内の組成Ｄ（表３）のビヒクル１．０ｍｌに懸濁する。懸濁液を手で約３０秒間振盪することによってホモジナイズする。再構成された懸濁液は２０ゲージの針を使用して注射してもよく、何ら問題はない。

【実施例4】

【0052】

微粒子の凍結乾燥
実施例１−１、１−２、または１−３の微粒子１８０ｍｇをビヒクル組成Ｆ（表３）の１ｍｌに再構成し、１〜１２時間撹拌することによってホモジナイズし、次いで凍結乾燥機（lyophilisator）内で凍結乾燥させる。凍結乾燥させた微粒子を純水（aqua ad injectabilia）１ｍｌによって再構成した結果、微粒子は迅速かつ良好な湿潤性を示すため、２０ゲージの針を使用して注射してもよく、何ら問題はない。

【実施例5】

【0053】

ｉｎ ｖｉｖｏ（ウサギ）における放出プロファイル
オクトレオチドを含有する微粒子を適切な水性ビヒクル１ｍｌに懸濁し、得られる懸濁液を、雄ニュージーランドホワイト種ウサギの筋肉内（ｉ．ｍ．）に用量１２ｍｇ／ｋｇで注射する。各投与形態（試験群）に対して動物４匹を使用する。定義された期間（表４に示される）後、血漿試料を採取し、放射免疫測定（ＲＩＡ）によってオクトレオチド濃度を分析する。

【0054】

【表3】

本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
２つの異なる直鎖状ポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）および有効成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容されるその塩を含む徐放性医薬組成物であ
って、ウサギにおける投薬量１２ｍｇ／ｋｇによる有効成分の血漿濃度が少なくとも５０日間、一定して１．５ｎｇ／ｍｌより高い、徐放性医薬組成物。
［２］
有効成分の血漿濃度が１．８ｎｇ／ｍｌより高い、上記［１］に記載の徐放性医薬組成物。
［３］
治療的目標血漿濃度が６〜１２日後に到達される、上記［１］または［２］に記載の徐放性医薬組成物。
［４］
２つの異なるポリラクチド−ｃｏ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）はともにラクチド：グリコリド比が７５：２５である、上記［１］、［２］、または［３］に記載の徐放性医薬組成物。
［５］
２つのポリマーが異なる固有粘度を有する、上記［４］に記載の徐放性医薬組成物。
［６］
ＰＬＧＡがポリマーブレンドとして存在する、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］
ＰＬＧＡが異なる末端基を有する、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］
１つのＰＬＧＡがエステル末端基を有し、１つのＰＬＧＡが酸性末端基を有する、上記［７］に記載の医薬組成物。
［９］
ＰＬＧＡの固有粘度が、ＣＨＣｌ_３中で２５℃において０．１および０．５ｄＬ／ｇ未満である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１０］
オクトレオチドのパモ酸塩を含む、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］
患者における有効成分の放出が６０と１２０日の間である、上記［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］
微粒子、半固体、またはインプラントの形態である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］
微粒子の形態である、上記［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］
微粒子が１０μｍと９０μｍの間の直径を有する、上記［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
微粒子が抗凝集剤でさらに覆われているまたは被覆されている、上記［１３］または［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
ガンマ線照射によって滅菌された、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］
先端巨大症患者における長期維持療法、ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸ペプチド腫瘍（ピボーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および潮紅の治療のための上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
［１８］
医薬組成物が２か月毎に約１回から２〜３か月毎に約１回投与される、上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
［１９］
先端巨大症患者における長期維持療法、ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および潮紅の治療のためにオクトレオチドまたは医薬的に許容されるその塩を投与する方法であって、オクトレオチドまたは医薬的に許容されるその塩を必要とする患者に上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
［２０］
医薬組成物が２か月毎に約１回から２〜３か月毎に約１回で投与される、上記［１９］に記載の方法。
［２１］
（ｉ）（ｉａ）ポリマーを適切な有機溶媒または溶媒混合物に溶解する工程、
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得られたポリマー溶液に原薬を溶解／懸濁／乳化する工程
を含む内側有機相を調製する工程、
（ｉｉ）安定剤を含有する外側水相を調製する工程、
（ｉｉｉ）内側有機相を外側水相と混合してエマルションを形成する工程、および
（ｉｖ）溶媒蒸発または溶媒抽出によって微粒子を硬化させ、微粒子を洗浄し、微粒子を乾燥させ、微粒子を１４０μｍのふるいにかける工程
を含む上記［１３］または［１４］に記載の微粒子を製造するプロセス。
［２２］
アンプル、バイアル、もしくはプレフィルドシリンジ内の水性ビヒクルと共に、またはダブルチャンバーシリンジ内で分けられている微粒子およびビヒクルとして、バイアルに上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の医薬組成物を含む投与キット。

【図1】