特許 5722966 １８Ｆ標識物質のための化合物と方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5722966

(24)【登録日】2015年4月3日

(45)【発行日】2015年5月27日

(54)【発明の名称】１８Ｆ標識物質のための化合物と方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 1/13 20060101AFI20150507BHJP

   C07K 7/06 20060101ALI20150507BHJP

   A61K 51/00 20060101ALI20150507BHJP

【ＦＩ】

   C07K1/13ZNA

   C07K7/06

   A61K43/00

   A61K49/02 C

【請求項の数】2

【外国語出願】

【全頁数】150

(21)【出願番号】特願2013-169253(P2013-169253)

(22)【出願日】2013年8月16日

(62)【分割の表示】特願2009-527069(P2009-527069)の分割

【原出願日】2007年9月7日

(65)【公開番号】特開2014-28813(P2014-28813A)

(43)【公開日】2014年2月13日

【審査請求日】2013年8月28日

(31)【優先権主張番号】06090166.7

(32)【優先日】2006年9月8日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】07090079.0

(32)【優先日】2007年4月23日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512158125

【氏名又は名称】ピラマル イメージング ソシエテ アノニム

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(72)【発明者】

【氏名】レーマン，ルッツ

(72)【発明者】

【氏名】スリニバサン，アナント

(72)【発明者】

【氏名】ブルンビー，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】シュルツレ，デトレフ

(72)【発明者】

【氏名】ステルフェルト，ティモ

(72)【発明者】

【氏名】グラハム，キース

(72)【発明者】

【氏名】カランカン，ミレヌ

(72)【発明者】

【氏名】アメタマイ，ジモン

【審査官】 櫛引 明佳

(56)【参考文献】

【文献】 特表平０４−５０５６６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０４−５０４４０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０２−５０２０１６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下：
− 配列番号１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号４ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号７ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号８ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号１２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号１７ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号２３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号２７ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｘＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号２８ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号３０ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−ｔＢｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号３２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号３３ Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号３４ Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｘＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号３５ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号３６ Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂
− 配列番号４２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＳＭｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号４３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−ｔＢｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号４６ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号４８ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＳＭｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号４９ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号１０３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ（３Ｍｅ）−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５０ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−ＡＨＭＨｘＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｔｈａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号５３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号５４ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５５ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＤＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５６ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５７ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＩｌｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５８ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＬｅｕ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号５９ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｔｈａ−ＮＨ₂
− 配列番号６０ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ₂
− 配列番号６１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号６２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｔｈａ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号６３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｔｈａ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号６４ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号６５ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−ＮＭｅＶａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号６６ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＭｅＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号６７ Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号６８ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−ＤＡｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号６９ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−ＤＶａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号７０ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号７１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＩｌｅ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号７２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号７３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号７４ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂
− 配列番号７５ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂
− 配列番号７７ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ（Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号８２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号９０ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号９１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号１０１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ−５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号１０２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ−５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
から選択される配列で示されるペプチドを含む画像化剤。

【請求項2】

前記配列が、配列番号１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂である、請求項１に記載の画像化剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、ハロゲン、さらに詳しくは¹⁸Ｆで放射能標識するのに適しているか又はすでに放射能標識されている新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む組成物、診断イメージングのためのこれらの使用、かかる新規化合物の所定量を含有する密封バイアルを含むキット、医薬として、画像診断剤として、及び最も具体的には陽電子放射断層撮影法（Positron Emission Tomography）のための画像化剤として使用するためのかかる化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

背景技術
過去数年間、陽電子放射断層撮影法（Positron Emission Tomography；ＰＥＴ）を使用するインビボスキャニングが増加している。ＰＥＴは医学的かつ研究ツールである。これは、腫瘍の医学的イメージングや転移の探索のために臨床腫瘍学で、及びいろいろなタイプの認知症を引き起こすようないくつかの拡散性脳疾患の臨床診断で盛んに使用されている。生体分子に安定に結合した放射性核種からなる放射性トレーサーは、疾患のインビボイメージングのために使用される。

【0003】

診断薬として使用される有効な放射性医薬トレーサーの設計では、薬剤が適切なインビボのターゲティング性と薬物動態とを有することが必須である。Fritzberg et al.（J. Nucl. Med., 1992, 33:394）はさらに、放射性核種の化学及び関連する結合が、生体分子担体、希釈剤、賦形剤、又は補助剤の化学修飾物の結合と標識を最適化する必要性を強調すると記載している。すなわち放射性核種の種類、生体分子の種類、及びこれらを互いに結合させる方法は、放射性トレーサーの性質に決定的な影響を与える。

【0004】

ペプチドは、多くの生理学的反応（神経伝達物質、ホルモン、及び抗生物質としての作用を含む）において決定的な役割を果たす生体分子である。神経科学、免疫学、薬理学、及び細胞生物学のような分野でのその重要性が、研究により証明されている。いくつかのペプチドは化学メッセンジャーとして作用することができる。これらは標的細胞表面上の受容体に結合し、リガンドの生物学的作用が標的組織に伝達される。すなわちリガンドを放射性核種で標識することにより、リガンドの特異的受容体結合性を利用することができる。理論的には受容体に対するリガンドの高親和性は、受容体発現組織における放射能標識リガンドの保持を促進する。しかし、どのペプチドが効率的に標識され、どのような条件下で標識が起きるかはまだ研究中である。リガンドペプチドの受容体特異性が化学反応中に変化し得ることは公知である。従って最適なペプチド構築体を決定しなければならない。

【0005】

腫瘍は、ペプチドが特異的に結合した種々の受容体を過剰発現する。Boerman et al. （Seminar in Nuclear Medicine, 30(3) July, 2000; pp 195-208）は、腫瘍に関与する受容体に結合するペプチドの非包括的リスト［すなわち、ソマトスタチン、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体へのボンベシン結合、ガストリン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、及びカルシトニン］を提供する。

【0006】

ＰＥＴスキャニングで使用される放射性核種は、典型的には短い半減期を有するアイソトープであり、例えば¹¹Ｃ（約２０分）、¹³Ｎ（約１０分）、¹⁵Ｏ（約２分）、⁶⁸Ｇａ（約６８分）、又は¹⁸Ｆ（約１１０分）がある。その短い半減期のためにこれらの放射性核種は、ＰＥＴスキャナーからの送達時間があまり離れていないサイクロトロンで製造しなければならない。これらの放射性核種は、放射性核種を標的部位（例えば腫瘍）を介して体に運搬する機能を有する生物活性化合物又は生体分子に取り込まれる。

【0007】

生体分子への放射性核種の結合は種々の方法で行われ、その結果放射性核種と生体分子との間にリンカーが存在することもしないこともある。種々のリンカーが知られている。C.J. Smith et al.（「¹⁷⁷Ｌｕ−ＤＯＴＡ−８−Ａｏｃ−ＢＢＮ［７−１４］ＮＨ₂の放射線化学的研究：この新しい放射性医薬のＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞に対するターゲティング能力のインビトロ／インビボ評価」、Nucl. Med. Bio., 30(2):101-9; 2003）は、リンカーがＤＯＴＡ−Ｘ（Ｘは炭素つなぎ鎖である）である放射能標識ボンベシンを開示している。しかし放射能標識¹⁷⁷Ｌｕ（半減期６．５日）は未変性ボンベシンの生物学的半減期に一致せず、¹⁷⁷Ｌｕ−ＤＯＴＡ−Ｘ−ボンベシンは腫瘍をイメージングするためには適切ではない放射性トレーサーである。

【0008】

E. Garcia Garayoa et al.（「新しいＲｅ（ＣＯ）₃／［^99mＴｃ］（ＣＯ）３ボンベシン類似体の化学的及び生物学的性状解析」、Nucl. Med. Biol., 17-28;2007）は、放射性核種［^99mＴｃ］とボンベシンの間のスペーサー（ここでスペーサーは−β−Ａｌａ−β−Ａｌａ−及び３、６−ジオキサ−８−アミノオクタン酸である）を開示する。E. Garcia Garayoa et al.は、異なるスペーサーは安定性又は受容体親和性に対して大きな影響が無いと結論している。

【0009】

上記のリンカーは特定の種類の放射性核種に対して特異的に設計されており、放射結合法の種類と化学的条件を決定する。

【0010】

最近、ＰＥＴ用途で⁶⁴Ｃｕ、⁸⁶Ｙ、及び⁶⁸Ｇａで標識するために、ペプチドが大環状キレーターに結合された。しかしかかる放射性核種は、インビボの異化と相互作用して、好ましくない生理学的作用とキレート結合を引き起こす。

【0011】

求核性芳香族¹⁸Ｆフッ素化反応は、疾患（例えば固形腫瘍又は脳の疾患）をターゲティングし視覚化するためのインビボ画像化剤として使用される¹⁸Ｆ標識放射性医薬にとって非常に重要である。¹⁸Ｆアイソトープは約１１１分という短い半減期を有するという事実のために、¹⁸Ｆ標識放射性医薬の使用における非常に重要な技術的目標は、放射性化合物の迅速な調製と投与である。

【0012】

¹⁸Ｆ標識化合物は、その入手可能性と、生体分子を標識する方法が開発されたために、重要性が増している。¹⁸Ｆで標識されたいくつかの化合物が高品質の画像を生成することが証明されている。さらに¹⁸Ｆの寿命が長いため、より長いイメージング時間が可能になり、複数の患者のために及び他の施設へのトレーサーの送達のための放射性トレーサーバッチの調製が可能になり、この方法が臨床研究者により広く利用されるようになるであろう。さらにＰＥＴカメラの開発や多くのＰＥＴセンターでの装置の利用可能性が向上していることが見られる。従って¹⁸Ｆで標識された新しいトレーサーを開発することがますます重要になっている。

【0013】

求核性芳香族¹⁸Ｆフッ素化反応は、疾患（例えば固形腫瘍）をターゲティングし視覚化するインビボ画像化剤として使用される¹⁸Ｆ標識放射性医薬にとって非常に重要である。

【0014】

¹⁸Ｆ標識ペプチドを得るために異なる前駆体又は出発物質を使用する種々の放射性フッ素化法が公開されている。ペプチドのサイズが小さいために、放射能標識ペプチドを用いて、しばしば高い標的対バックグランド比と迅速な血液クリアランスとの両方を達成することができる。従って短命の陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）アイソトープは、ペプチドを標識するための候補である。多くの陽電子放射性核種の中でフッ素１８は、好適な物理的及び核的特徴のために、生物活性ペプチドを標識するための最適の候補と思われる。¹⁸Ｆを用いるペプチド標識の大きな欠点は、面倒で時間のかかる¹⁸Ｆ標識物質の調製である。ペプチドの複雑な性質と一次構造に関連するいくつかの官能基のために、¹⁸Ｆ標識ペプチドは直接フッ素化によっては調製されない。すなわち¹⁸Ｆ標識ペプチドの調製に関連する困難さは、下記のような補欠分子族を使用することにより緩和される。かかる補欠分子族のいくつかが文献に記載されており、例えばＮ−スクシニミジル−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾエート、ｍ−マレイミド−Ｎ−（ｐ−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾイル）−ベンズアミド、Ｎ−（ｐ−［¹⁸Ｆ］フルオロフェニル）マレイミド、及び４−［¹⁸Ｆ］フルオロフェナシルブロミドがある。ペプチドやタンパク質を¹⁸Ｆで標識するために今日使用されているほとんどすべての方法は、フッ素標識シントンの活性エステルを使用する。

【0015】

【化1】

【0016】

Okarvi et al.（「フッ素１８標識ペプチド放射性医薬品の最近の進歩」、Eur. J. Nucl. Med., 2001 Jul:28(7):929-38）は、ＰＥＴで使用される¹⁸Ｆ標識された生物活性ペプチドの最近の進歩の総説を発表している。

【0017】

Xianzhong Zhang et al.（「ＧＲＰ受容体発現前立腺癌をターゲティングするための¹⁸Ｆ標識ボンベシン類似体」、J. Nucl. Med., 47(3):492-501(2006)）は上記の２工程法に関する。［Ｌｙｓ３］ボンベシン（［Ｌｙｓ］ＢＢＮ）とアミノカプロン酸−ボンベシン（７−１４）（Ａｃａ−ＢＢＮ（７−１４））が、Ｎ−スクシニミジル−４−¹⁸Ｆ−フルオロベンゾエート（¹⁸Ｆ−ＳＦＢ）でわずかに塩基性条件（ｐＨ８．５）下で、それぞれＬｙｓ３アミノ基及びＡｃａアミノ基を結合することによりそれぞれ¹⁸Ｆで標識された。残念ながら得られた¹⁸Ｆ−ＦＢ−［Ｌｙｓ３］ＢＢＮは比較的不安定であり、腫瘍の信頼できるイメージングのための¹⁸Ｆ−ＦＢ−［Ｌｙｓ３］ＢＢＮの使用範囲を狭めている。

【0018】

Thorsten Poethko et al.（「ペプチドの高収率ルーチン的放射ハロゲン化の２工程法：¹⁸Ｆ標識ＲＧＤとオクトレオチド類似体」、J. Nucl. Med., 2004 May;45(5):892-902）は、ＲＧＤとオクトレオチド類似体を標識するための２工程法に関する。この方法は、¹⁸Ｆ標識アルデヒド又はケトンの放射能合成工程と、¹⁸Ｆ標識アルデヒド又はケトンのアミノオキシ官能基化ペプチドへの化学選択的結合工程とを開示する。

【0019】

Thorsten Poethko et al.（「陽電子放射断層撮影法を使用するソマトスタチン受容体発現腫瘍のルーチン的臨床イメージングに適した最初の¹⁸Ｆ標識トレーサー」、Clin. Cancer Res., 2004 Jun 1;10(11):3593-606）は、臨床的ルーチン的ソマトスタチン受容体（ｓｓｔ）イメージングに適した最適化薬物動態を用いる¹⁸Ｆ標識炭水化物化Ｔｙｒ（３）−オクトレオテート（ＴＯＣＡ）類似体の合成のための２工程法を応用する。

【0020】

ＷＯ２００３／０８０５４４Ａ１号とＷＯ２００４／０８０４９２Ａ１号は、上記２工程法を使用する診断イメージングのための生物活性ペプチドの放射性フッ素化法に関する。

【0021】

癌治療の成功の最も重要な側面は早期検出である。同様に腫瘍や転移を正しく診断することが決定的に重要である。

【0022】

ＰＥＴを使用する受容体発現組織の定量的インビボ受容体イメージング、及び受容体状態の定量のための¹⁸Ｆ標識ペプチドのルーチン的応用は、¹⁸Ｆ標識ペプチドのルーチン的大規模合成のための適切な放射性フッ素化法が無いために限定される。ペプチドによる受容体親和性の喪失無しで、迅速に実施でき、陽性のイメージング（バックグランドが低下した）に至る放射性フッ素化法（ここで、放射性トレーサーは安定であり、クリアランス性の上昇を示す）に対して明らかなニーズがある。

【0023】

モノ−（主にパラ−）置換トリメチルアンモニウムベンゼン誘導体（１）の置換［¹⁸Ｆ］−フルオロ−ベンゼン誘導体（２）（これは放射性医薬品自体として又は小分子及び大分子のＦ−１８標識のための補欠分子族として作用する）への変換が、文献に報告されている（Irie et al. 1982, Fluorine Chem., 27, (1985), 117-191; Haka et al. 1989）（スキーム１参照）。

【0024】

【化2】

【0025】

トリメチルアンモニウム成分以外に２つまたはそれ以上の置換基を含有するトリメチルアンモニウム置換芳香族誘導体の求核性芳香族¹⁸Ｆフッ素化反応については、わずかに数個の文献しかない。

【0026】

Oya et al.は、［２−クロロ−５−（２−ジメチルカルバモイル−フェニルスルファニル）−４−ニトロ−フェニル］−トリメチル−アンモニウムトリフラートを［¹⁸Ｆ］フッ化カリウムで処理し、所望の¹⁸Ｆ標識化合物を得た（J. Med. Chem., 2002, 45(21):4716-4723）。
Li et al.は、４−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−３’−ヨードベンゾフェノントリフラートの¹⁸Ｆ−フッ素化反応について報告している（Bioconjugate Chemistry, 2003, 14(2):287-294）。

【0027】

Enas et al.は、（２、２−ジメチル−１、３−ジオキソ−インダン−５−イル）−トリメチル−アンモニウムトリフラートを所望の¹⁸Ｆ標識化合物に変換している（J. Fluorine Chem., 1993, 63(3):233-41）。
Seimbille et al.らは、（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフラートを¹⁸Ｆで標識するのに成功した（J. Labeled Compd. Radiopharm., 2005, 48, 11:829-843）。

【0028】

（２−ベンジルオキシ−４−ホルミル−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフラートは、Langer et al.により高温（１３０℃）で¹⁸Ｆでうまく標識された（Bioorg. Med. Chem., EN; 9; 3; 2001 :677-694）。
Lang et al.は、トリメチル−（２−メチル−４−ペンタメチルフェニルメトキシカルボニル−フェニル）−アンモニウムトリフラートを［¹⁸Ｆ］フッ化カリウムを使用して放射能標識した（J. Med. Chem., 42, 9, 1999:1576-1586）。

【0029】

トリメチル−（４−ニトロ−ナフタレン−１−イル）−アンモニウムトリフラートは、Amokhtari et al.により¹⁸Ｆで標識された（J. Labeled Compd. Radiopharm.; S42, 1 (1999):S622-S623）。
Lemaire et al.は、（２−ホルミル−５−メトキシ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフラートを所望の¹⁸Ｆ標識生成物に変換した（J. Labeled Compd. Radiopharm., 44, 2001 :S857-S859）。

【0030】

VanBrocklin et al.は、（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフラートの¹⁸Ｆ標識を記載し（J. Labeled Compd. Radiopharm., 44; 2001 :S880-S882）、Cetir Centre Medicは、（５−クロロ−８−ヒドロキシ−キノリン−７−イル）−トリメチル−アンモニウムトリフラートの¹⁸Ｆ標識の成功について報告している（ＥＰ１５６３８５２Ａ１号）。

【0031】

D.A. Sutton et al.（「タンパク質可溶化剤であるヨウ化１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリメチルアンモニオベンゼンの評価」、Biochem. J., 1972, 130:589-595）は、トリメチルアンモニウムで置換されたベンゼン、電子吸引ニトロ基、及びグリシン、フェニルアラニン、又はアセチルチロシンからなるモデル誘導体を開示する。
C. Lemaire et al.（「キラル相転移アルキル化による非担体添加６−［¹⁸Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパの高エナンチオ選択性合成」、Eur. J. Org. Chem., 2004:2899-2904）は、６−［¹⁸Ｆ］フルオロ−Ｌ−ドーパを調製するのに使用される２−［¹⁸Ｆ］フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドを開示する。

【0032】

L. Lang et al. （「フッ素−１８−標識５−ＨＴ_1Aアンタゴニストの開発」、J. Med. Chem., 1999, 42(9): 1576-1586）は、４−（トリメチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホネート）安息香酸ペンタメチルと３−メチル−４−（トリメチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホネート）安息香酸ペンタメチルの、各¹⁸Ｆ置換塩化ベンゾイルへの変換を開示し、これは次にＷＡＹ１００６３５（Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジノ］エチル｝−Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド）と結合される。

【0033】

S. Oya et al.（「セロトニントランスポーターのための新しいＰＥＴ画像化剤：［¹⁸Ｆ］ＡＣＦ（２−［（−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル）チオ］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ベンゼンメタナミン）」、J. Med. Chem., 2002, 45:4716-4723）は、［２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノカルボニル−フェニルチオ）−４−ニトロ−フェニル）トリメチルアンモニウムトリフルオロメタンスルホネートの各¹⁸Ｆ置換化合物への変換を開示する。

【0034】

M.J. AI-Darwich et al.（「非担体添加（ｎ．ｃ．ａ．）（Ｓ）−４−クロロ−２−［¹⁸Ｆ］フルオロフェニルアラニンと（Ｓ）−（α−メチル）−４−クロロ−２−［１８Ｆ］フルオロフェニルアラニンのエナンチオ選択的合成」、J. Fluorine Chem., 1996, 80:117-124）は、４−クロロ−２−トリメチルアンモニウムベンズアルデヒドトリフラートが４−クロロ−２−［¹⁸Ｆ］フルオロベンズアルデヒドと反応され、これが次にさらに反応されて標題の化合物が得られことを開示する。

【0035】

Y. Seimbille et al.（「チロシンキナーゼ受容体の陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングのための６、７−二置換アニリノキナゾリン誘導体のフッ素１８標識：¹⁸Ｆイレッサと関連分子プローブの合成」、J. Labeled Compd. Radiopharm., 2005, 48:829-843）は、特に３−クロロ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロ−ニトロ−ベンゼンを介して３−クロロ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロアニリンを得るための、３−クロロ−４−トリメチルアンモニウムニトロベンゼントリフルオロ−メタンスルホネートの反応について報告している。

【0036】

ＷＯ２００２／４４１４４Ａ１号は、［¹⁸Ｆ］フッ化物を使用してトリメチルアンモニウムベンゼン化合物と反応させて放射能標識画像化剤を調製するための求核反応に関する。
ＷＯ２００６／０８３４２４Ａ２号は、［¹⁸Ｆ］放射能標識化合物とその製造に関する。

【0037】

２つまたはそれ以上の追加の置換基を含有するこれらの¹⁸Ｆ標識芳香族誘導体のほとんどは、さらなる変換無しには、アミン、チオール、カルボン酸、フェノールのような化学官能基、又はペプチドのような複合体分子の化学基に結合することはできない。
ペプチドのようなより複雑な放射性医薬の¹⁸Ｆ標識は、すべての公知の文献では２工程又は多工程法で行われる（スキーム２参照、総説記事：Eur. J. Nucl. Med., 2001, 28:929-938）。

【0038】

これらの種類の¹⁸Ｆ標識についても、一置換トリメチルアンモニウムベンゼン誘導体が使用され、第１の工程で［¹⁸Ｆ］フッ化カリウムと反応して置換［¹⁸Ｆ］フルオロ−ベンゼン誘導体が得られる。この化合物は次に、第２の工程でペプチドのようなより大きく複雑な分子、小さい分子、又はヌクレオチドと結合される（スキーム２参照）。

【0039】

【化3】

【0040】

特に４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンズアルデヒドは、複雑な分子のＦ−１８標識のために多くの例で使用されている（J. Nucl. Med., 2004, 45(5):892-902）。しかしＮ−スクシニミジル−８−［４’−［¹⁸Ｆ］フルオロベンジルアミノ］スベレート（Bioconjugate Chem., 1991, 2:44-49）、４−［¹⁸Ｆ］フルオロフェナシルブロミド、及び３−［¹⁸Ｆ］フルオロ−５−ニトロベンズイミデート（J. Nucl. Med., 1987, 28:462-470）、ｍ−マレイミド−Ｎ−（ｐ−［¹⁸Ｆ］フルオロベンジル）−ベンズアミド（J. Labeled Compd. Radiopharm., 1989, 26:287-289）、Ｎ−｛４−［４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンジリデン（アミノオキシ）−ブチル｝−マレイミド（Bioconjugate Chem., 2003, 14:1253-1259）、［¹⁸Ｆ］Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ブロモアセトアミド（Bioconjugate Chem., 2000, 11:627-636）、及び［¹⁸Ｆ］−３、５−ジフルオロフェニルアジド（及び５誘導体）（J. Org. Chem., 1995, 60:6680-6681）もまた、公知の例である。パラ−［¹⁸Ｆ］−フルオロベンゾエートを介するペプチドのＦ−１８標識もまた、追加の活性化物質（例えば、１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＡｔ）又はＮ−［（ジメチル−アミノ）−１Ｈ−１、２，３−トリアゾリル［４、５］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチル−メタン−アミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ、Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging., 2002, 29:754-759）を用いる対応する酸の結合により、又は単離されたＮ−スクシニミジル４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾエート（Nucl. Med. Biol., 1996, 23:365）により、非常に一般的な方法である。

【0041】

これらの化合物はいずれもまた公表された化合物のいずれも、¹⁸Ｆフッ化物によるペプチドの直接（１工程）標識を可能にしない。

【発明の概要】

【0042】

発明の要約
従って本発明の目的は、例えばペプチド、オリゴヌクレオチド、又は小分子ターゲティング物質のような分子の¹⁸Ｆ標識のための実際的かつ穏和な方法の開発と、腫瘍の検出のための受容体特異的ペプチドに基づく放射性トレーサーを得るための放射性フッ素化法を提供することである。

【0043】

本発明の目的は以下に記載するように解決される。
本発明の第１の態様は、一般化学式Ａ（一般化学式Ｉ）（ここでＫ＝Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-）を有する新規化合物と、その無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグとに関する。これらの化合物は、本発明の第２の態様の新規化合物を得るための一工程標識さらに好ましくは放射能標識のための前駆体である。

【0044】

本発明の第２の態様は、一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｗ）（一般化学式II）を有する新規化合物（放射性医薬、標識¹⁸Ｆ）と、その無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグとに関する。

【0045】

一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-）（一般化学式Ｉ）を有する化合物は、一工程標識反応、さらに好ましくはフッ素アイソトープさらに詳しくは¹⁸Ｆを用いる放射能標識反応により、一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｗ）（一般化学式II）を有する化合物に変換することができる。

【0046】

本発明の第３の態様は、一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｗ）を有する化合物を得るために、一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-）を有する化合物を標識さらに好ましくは放射能標識する一工程法に関する。

【0047】

本発明の第４の態様は、組成物、さらに好ましくは一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-）を有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、もしくは補助剤とを含む診断用組成物に関する。この第４の態様において本発明はさらに、組成物、さらに好ましくは一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｗ）を有する新規化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、もしくは補助剤とを含む診断用組成物に関する。

【0048】

本発明の第５の態様は、疾患をイメージングする方法であって、一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｗ）を有する標識化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグの検出可能量を、患者に導入することを含んでなる方法に関する。

【0049】

本発明の第６の態様は、放射性医薬調製物を調製するためのキットであって、一般化学式IIを有する化合物の製造のために、所定量の一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-）を有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグと、さらに随時、許容し得る担体、希釈剤、賦形剤、もしくは補助剤を、一般化学式Ｉを有する化合物との混合物として供給されるか、又は独立に含有する密封バイアルを含んでなるキットに関する。さらに好ましくは本発明は、粉末型の上記で定義した化合物又は組成物と、動物（ヒトを含む）への投与のための化合物もしくは組成物の溶液を調製するための適切な溶媒を含有する容器とを含んでなるキットに関する。

【0050】

本発明の第７の態様は、医薬として使用され、Ｋ＝Ｗの場合は画像診断剤として、さらに詳しくはＰＥＴの画像化剤として使用される、一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-）を有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグに関する。

【0051】

本発明の第８の態様は、医薬の製造、さらに詳しくは画像診断剤の製造、最も詳しくは画像化剤を使用して標的部位の組織をイメージングするための画像診断剤の製造のための、一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-）を有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグの使用に関する。

【0052】

本発明の第９の態様は、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、及び転移中に存在するヒトＧＲＰ受容体に特異的に結合するボンベシン類似体に関する。好適な実施態様においてボンベシン類似体は、配列番号１〜配列番号１０２の配列又は以下に開示される配列を有するペプチドである。

【0053】

本発明のさらなる態様は、後述の一般化学式ＩとIIを有する腫瘍イメージング化合物を合成するのに有用な方法と中間体とに関する。

【図面の簡単な説明】

【0054】

【図1】図１は、Ｉａ−１、IIA−ａ−１、及びIIB−ａ−１のＨＰＬＣを示す。

【図2】図２は、Ｉａ−１、IIA−ａ−１、及びIIB−ａ−１のＨＰＬＣを示す。

【図3】図３は、ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図4】図４は、ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図5】図５は、反応混合物とコールド標準物質の同時注入のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図6】図６は、コールド標準物質を同時注入した反応混合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図7】図７は、コールド標準物質を同時注入した反応混合物のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図8】図８は、ボンベシン類似体Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＦＡ０１０１０−Ｌｅｕ−ＮＨ₂の腫瘍−組織比が、¹⁸Ｆ−コリン（ＦＣＨ）と¹⁸Ｆ−ＦＢ−Ｌｙｓ−ＢＮの腫瘍−組織比より２．５倍高いことを示す。

【図9】図９は、反応混合物とコールド標準物質の同時注入のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図10】図１０は、反応混合物とコールド標準物質の同時注入のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図11】図１１は、反応混合物とコールド標準物質の同時注入のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図12】図１２は、反応混合物とコールド標準物質の同時注入のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

【図13】図１３は、Ｆ−１８標識に使用されるすべてのトリメチルアンモニウム化合物前駆体Ｉａ−１〜Ｉａ−２５を列記する表である。

【図14】図１４は、Ｆ−１８標識に使用されるすべてのトリメチルアンモニウム化合物前駆体Ｉａ−１〜Ｉａ−２５を列記する表である。

【図15】図１５は、Ｆ−１８標識に使用されるすべてのトリメチルアンモニウム化合物前駆体Ｉａ−１〜Ｉａ−２５を列記する表である。

【図16】図１６は、Ｆ−１８標識ならびに結合親和性のために使用したＩａ−１〜Ｉａ−２５から生じる生成物についてのクロマトグラフィー同定のために調製されたすべてのＦ−１９化合物（IIB−ａ−１〜IIB−ａ−２５）を列記する表である。

【図17】図１７は、Ｆ−１８標識ならびに結合親和性のために使用したＩａ−１〜Ｉａ−２５から生じる生成物についてのクロマトグラフィー同定のために調製されたすべてのＦ−１９化合物（IIB−ａ−１〜IIB−ａ−２５）を列記する表である。

【図18】図１８は、Ｆ−１８標識ならびに結合親和性のために使用したＩａ−１〜Ｉａ−２５から生じる生成物についてのクロマトグラフィー同定のために調製されたすべてのＦ−１９化合物（IIB−ａ−１〜IIB−ａ−２５）を列記する表である。

【図19】図１９は、Ｆ−１８標識ならびに結合親和性のために使用したＩａ−１〜Ｉａ−２５から生じる生成物についてのクロマトグラフィー同定のために調製されたすべてのＦ−１９化合物（IIB−ａ−１〜IIB−ａ−２５）を列記する表である。

【図20】図２０は、Ｆ−１８標識ならびに結合親和性のために使用したＩａ−１〜Ｉａ−２５から生じる生成物についてのクロマトグラフィー同定のために調製されたすべてのＦ−１９化合物（IIB−ａ−１〜IIB−ａ−２５）を列記する表である。

【図21】図２１は、表１に示す化合物（Ｉａ−２〜Ｉａ−２２）をＦ−１８で標識したＦ−１８標識ペプチドを示す表である。

【図22】図２２は、表１に示す化合物（Ｉａ−２〜Ｉａ−２２）をＦ−１８で標識したＦ−１８標識ペプチドを示す表である。

【図23】図２３は、Ｆ１８ボンベシン類似体の生体分布を示す。

【発明を実施するための形態】

【0055】

発明の詳細な説明
以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アルキル」はそれ自体で又は別の基の一部として、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルを意味する。アルキル基はまた、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、又はＣ₆〜Ｃ₁₂アリール基（これはまた、１〜３個のハロゲン原子により置換することができる）により置換することができる。さらに好ましくはアルキルは、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。

【0056】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「シクロアルキル」はそれ自体で又は別の基の一部として、３〜２０個の炭素原子を有する単環鎖又は２環鎖のアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを意味する。さらに好ましくはシクロアルキルはＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル又はＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキル、最も好ましくはＣ₆シクロアルキルである。

【0057】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」はそれ自体で又は別の基の一部として、３〜２０個の炭素原子を有する単環原子又は２環原子のシクロアルキルを意味し、炭素原子及び１、２、３、又は４個の酸素、窒素、又は硫黄ヘテロ原子を含有する。さらに好ましくはヘテロシクロアルキルは、Ｃ₃〜Ｃ₁₀ヘテロシクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈ヘテロシクロアルキル、又はＣ₅〜Ｃ₁₄ヘテロシクロアルキル、最も好ましくはＣ₆ヘテロシクロアルキルである。

【0058】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アラルキル」は、アリール置換アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルブチル、及びジフェニルエチルを意味する。

【0059】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アリールオキシ」は、それを介して基が核に結合している酸素を有する基を意味し、例えばフェノキシである。

【0060】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アルケニル」及び「アルキニル」はアルキルの場合と同様に定義されるが、それぞれ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を有する。さらに好ましくはＣ₂〜Ｃ₆アルケニル及びＣ₂〜Ｃ₆アルキニルである。

【0061】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「低級非分岐又は分岐アルキル」は以下の意味を有するものとする：実質的に炭素と水素とからなる置換もしくは非置換の直鎖または分岐鎖の１価もしくは２価の基で、飽和が無く、１〜８個の炭素原子をを有し、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ペンチル、１、１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、ｎ−ヘプチルなどがある。

【0062】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アラルケニル」は、上記で定義したアルケニルに結合した芳香族構造（アリール）を意味する。

【0063】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アルコキシ（又はアルキルオキシ）、アリールオキシ、及びアラルケニルオキシ」は、それぞれ酸素原子により結合したアルキル、アリール、及びアラルケニル基を意味し、ここでアルキル、アリール、及びアラルケニル部分は上記で定義したものである。

【0064】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「無機酸もしくは有機酸の塩」、「無機酸」、及び「有機酸」は鉱酸を意味し、特に限定されないが、炭酸、硝酸、リン酸、塩酸、過塩素酸、もしくは硫酸のような酸、又はこれらの酸性の塩、例えば硫酸水素カリウム、又は適切な有機酸があり、これは特に限定されないが、脂肪族酸、環状脂肪族酸、芳香族酸、アリール脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸、及びスルホン酸があり、これらの例は、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル乳酸、マンデル酸、エムボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及びスルファニル酸である。

【0065】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アリール」はそれ自体で又は別の基の一部として、環部分に６〜１２個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環式もしくは２環式芳香族基を意味し、例えばフェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルである。

【0066】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「ヘテロアリール」はそれ自体で又は別の基の一部として、５〜１４個の環原子、環状配置の共有される６、１０、もしくは１４個のπ（パイ）電子；及び炭素原子と１、２、３、もしくは４個の酸素、窒素、もしくは硫黄ヘテロ原子を有する基を意味する（ここでヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、バルボリニル、フェナトリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニル基である）。

【0067】

置換されるという用語が使用される場合はいつもこれは、「置換される」を使用して表現中で示される原子上の１つ又はそれ以上の水素が、記載の基から選択されるもので置換されることを意味するが、ただし記載の原子の正常な原子価は超えず、置換により化学的に安定な化合物が得られるものであり、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離及び医薬組成物への調製に耐える充分な頑強性がある化合物である。置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、又はＣ₆〜Ｃ₁₂アリール基（これはまた、例えば１〜３個のハロゲン原子により置換することができる）から選択される。

【0068】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「フッ素アイソトープ」（Ｆ）は、フッ素原子要素のすべてのアイソトープを意味する。フッ素アイソトープ（Ｆ）は、放射活性又は非放射性アイソトープから選択される。放射活性フッ素アイソトープは¹⁸Ｆから選択される。非放射性「コールド」フッ素アイソトープは¹⁹Ｆから選択される。

【0069】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「プロドラッグ」は、式IIの活性親医薬を放出する任意の共有結合化合物を意味する。
本文を通して使用される用語「プロドラッグ」は、例えばエステル、アミド、及びホスフェートのような薬学的に許容される誘導体を意味し、誘導体の得られるインビボ生物変換生成物は式（Ｉ）の化合物で定義される活性薬物である。プロドラッグを一般的に記載するGoodman and Gilman（The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics, 8 ed., McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15）による文献が、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明の化合物のプロドラッグは、ルーチン的操作又はインビボで修飾物が切断されて親化合物が得られるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。本発明の化合物のプロドラッグには、例えばヒドロキシ基（例えば非対称炭素原子上のヒドロキシ基）又はアミノ基が任意の基に結合しているプロドラッグ化合物が患者に投与されると、それぞれ遊離ヒドロキシ基又は遊離アミノ基を放出するプロドラッグがある。

【0070】

プロドラッグの典型的な例は、例えばＷＯ９９／３３７９５号、ＷＯ９９／３３８１５号、ＷＯ９９／３３７９３号、及びＷＯ９９／３３７９２号に記載されている（これらのすべては参照することにより本明細書に組み込まれる）。プロドラッグは、優れた水溶性、上昇したバイオアベイラビリティが特徴であり、インビボで容易に代謝されて活性インヒビターになる。

【0071】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アミノ酸配列」及び「ペプチド」は、少なくとも２つのアミノ酸の（重）縮合により得られるポリアミドとして本明細書で定義される。

【0072】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アミノ酸」は、少なくとも1つのアミノ基と少なくとも1つのカルボキシル基とを含むが、分子内にペプチド結合を含まない任意の分子である。すなわちアミノ酸は、カルボン酸官能基と、少なくとも1つの遊離の水素を好ましくはそのアルファ位に有するアミン窒素とを有するが、分子構造内にアミド結合を持たない分子である。すなわちＮ末端に遊離アミノ基とＣ末端に遊離カルボキシル基を有するジペプチドは、上記定義において単一の「アミノ酸」とは見なされない。かかる縮合により得られる２つの隣接するアミノ酸残基間のアミド結合は「ペプチド結合」と定義される。場合によりポリアミド骨格（上記でＮＨとして示される）の窒素原子は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、好ましくはＣＨ₃で独立にアルキル化されてよい。

【0073】

本明細書においてアミド結合は、構造：

【0074】

【化4】

【0075】

（式中、カルボニル基は１つの分子により与えられ、ＮＨ基は結合される他の分子により与えられる）を有する任意の共有結合を意味する。かかる重縮合により得られる２つの隣接アミノ酸残基間のアミド結合は「ペプチド結合」と定義される。場合によりポリアミド骨格の窒素原子（上記ＮＨで示される）は、例えば−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、好ましくは−ＣＨ₃で独立にアルキル化される。

【0076】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で、アミノ酸残基は対応するアミノ酸から別のアミノ酸とペプチド結合を生成することにより得られる。

【0077】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で、アミノ酸配列は天然に存在するか及び／又は合成／人工的アミノ酸残基、タンパク質生成性及び／又は非タンパク質生成性アミノ酸残基を含んでよい。非タンパク質生成性アミノ酸残基はさらに、（ａ）タンパク質生成性アミノ酸のホモ類似体、（ｂ）タンパク質生成性アミノ酸残基のβ−ホモ類似体、及び（ｃ）非タンパク質生成性アミノ酸残基として分類される。

【0078】

従ってアミノ酸残基は対応するアミノ酸から得られ、例えば
・タンパク質生成性アミノ酸、すなわちＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＶａｌ；又は
・非タンパク質生成性アミノ酸、例えば
○ 側鎖がメチレン基により延長しているタンパク質生成性アミノ酸のホモ類似体、例えば、ホモアラニン（Ｈａｌ）、ホモアルギニン（Ｈａｒ）、ホモシステイン（Ｈｃｙ）、ホモグルタミン（Ｈｇｌ）、ホモヒスチジン（Ｈｈｉ）、ホモイソロイシン（Ｈｉｌ）、ホモロイシン（Ｈｌｅ）、ホモリジン（Ｈｌｙ）、ホモメチオニン（Ｈｍｅ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｐｈ）、ホモプロリン（Ｈｐｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ホモスレオニン（Ｈｔｈ）、ホモトリプトファン（Ｈｔｒ）、ホモチロシン（Ｈｔｙ）、及びホモバリン（Ｈｖａ）；
○ α−炭素とカルボキシル基の間にメチレン基が挿入されてβ−アミノ酸が生成しているタンパク質生成性アミノ酸のβ−ホモ類似体、例えば、β−ホモアラニン（βＨａｌ）、β−ホモアルギニン（βＨａｒ）、β−ホモアスパラギン（βｈａｓ）、β−ホモシステイン（βＨｃｙ）、β−ホモグルタミン（βＨｇｌ）、β−ホモヒスチジン（βＨｈｉ）、β−ホモイソロイシン（βＨｉｌ）、β−ホモロイシン（βＨｌｅ）、β−ホモリジン（βＨｌｙ）、β−ホモメチオニン（βＨｍｅ）、β−ホモフェニルアラニン（βＨｐｈ）、β−ホモプロリン（βＨｐｒ）、β−ホモセリン（βＨｓｅ）、β−ホモスレオニン（βＨｔｈ）、β−ホモトリプトファン（βＨｔｒ）、β−ホモチロシン（βＨｔｙ）、及びホモバリン（βＨｖａ）；
○ さらに非タンパク質生成性アミノ酸、例えば、α−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、β−アミノアジピン酸（βＡａｄ）、α−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、β−アラニン（βＡｌａ）、４−アミノ酪酸（４−Ａｂｕ）、５−アミノ吉草酸（５−Ａｖａ）、６−アミノヘキサン酸（６−Ａｈｘ）、８−アミノオクタン酸（８−Ａｏｃ）、９−アミノノナン酸（９−Ａｎｃ）、１０−アミノデカン酸（１０−Ａｄｃ）、１２−アミノドデカン酸（１２−Ａｄｏ）、α−アミノスベリン酸（Ａｓｕ）、アゼチジン−２−カルボン酸（Ａｚｅ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、アイトルリン（Ｃｉｔ）、デヒドロアラニン（Ｄｈａ）、γ−カルボキシグルタミン酸（Ｇｌａ）、α−シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、プロパルギルグリシン（Ｐｒａ）、ピログルタミン酸（Ｇｌｐ）、α−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（Ｔｌｅ）、４−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）、δ−ヒドロキシリジン（Ｈｙｌ）、４−ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、アロ−イソロイシン（ａＩｌｅ）、ランチオニン（Ｌａｎ）、（１−ナフチル）アラニン（１−Ｎａｌ）、（２−ナフチル）アラニン（２−Ｎａｌ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、サルコシン（Ｓａｒ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、スタチン（Ｓｔａ）、β−チエニルアラニン（Ｔｈｉ）、１、２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、アロ−スレオニン（ａＴｈｒ）、チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｔｈｚ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、イソ−システイン（ｉｓｏ−Ｃｙｓ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、３，４−ジアミノ酪酸（γβＤａｂ）、ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、パラ位置で−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ハロゲン化物、−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、又はＰｈｅ（４−Ｒ）で置換されたフェニルアラニン（ここで、Ｒ＝−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ハロゲン化物、−ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ）；ペプチド核酸（ＰＮＡ、P.E. Nielsen, Acc. Chem. Res., 32, 624-30参照）；
・又は、これらのＮ−アルキル化類似体、例えばこれらのＮ−メチル化類似体、から得られる。

【0079】

環状アミノ酸は、タンパク質生成性アミノ酸又は非タンパク質生成性アミノ酸、例えばＰｒｏ、Ａｚｅ、Ｇｌｐ、Ｈｙｐ、Ｐｉｐ、Ｔｉｃ、及びＴｈｚである。

【0080】

さらなる例と詳細については、J.H. Jones, J. Peptide Sci., 2003, 9, 1-8（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

【0081】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「非タンパク質生成性アミノ酸」及び「非タンパク質生成性アミノ酸残基」はまた、タンパク質生成性アミノ酸の誘導体を包含する。例えばタンパク質生成性アミノ酸残基の側鎖は誘導体化され、こうしてタンパク質生成性アミノ酸残基を「非タンパク質生成性」にする。これは、アミノ酸配列が停止するタンパク質生成性アミノ酸残基のＣ末端及び／又はＮ末端についても当てはまる。

【0082】

以後以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で、タンパク質生成性アミノ酸残基は、Ｌ配置又はＤ配置のＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＶａｌよりなる群から選択され；ＴｈｒとＩｌｅの第２のキラル中心はＲ配置又はＳ配置でもよい。従って例えば、天然に存在するＮ−アルキル化のようなアミノ酸配列の翻訳後修飾は、対応する修飾アミノ酸残基を「非タンパク質生成性」にするが、天然では該アミノ酸残基はタンパク質中に取り込まれる。好ましくは修飾アミノ酸は、Ｎ−アルキル化アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、ランチオニン、デヒドロアミノ酸、及びアルキル化グアニジン成分を有するアミノ酸から選択される。

【0083】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「ペプチド模倣物」は、ペプチドに関連するが、異なる性質を有する分子に関する。ペプチド模倣物は、ペプチドを模倣するように設計された小タンパク質様鎖である。

【0084】

これらは典型的には、分子の性質を変化させるための既存のペプチドの修飾から得られる。例えばこれらは、分子の安定性又は生物活性を変化させるための修飾から得られる。これは、既存のペプチドからの薬物様化合物の開発における役割を有する。これらの修飾は、天然には起きないペプチドに対する変化を含む。

【0085】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「ペプチド類似体」自体は、構造及び／又は機能が天然に存在するペプチドに似ている合成又は天然の化合物を意味する。

【0086】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、例えば鉱酸（特に限定されないが、炭酸、硝酸、又は硫酸を含む）又は有機酸（特に限定されないが、脂肪族酸、環状脂肪族酸、芳香族酸、アリール脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸、及びスルホン酸があり、これらの例は、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、フェニル乳酸、マンデル酸、エムボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、及びスルファニル酸を含む）のような無機酸及び有機酸の塩に関する。

【0087】

以下に記載するように、本発明の一般化学式Ａ、Ｉ、II、III、又はIVを有する化合物中にキラル中心又は異性体中心の別の型が存在する場合、すべての型のかかる異性体（鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む）は、本発明に包含されるものとする。キラル中心を有する化合物は、ラセミ混合物として又は鏡像異性体的に濃縮された混合物として使用されるか、又はラセミ混合物は公知の方法を使用して分離され、個々の鏡像異性体が単独で使用される。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス−異性体とトランス−異性体の両方とも本発明の範囲内である。化合物が互変異性体型で存在する場合、かかるケト−エノール互変異性体は、平衡で存在しても又は片方の型が優勢で存在しても本発明の範囲内に包含されると企図される。

【0088】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「オリゴヌクレオチド」は以下の意味を有するものとする：典型的には２０個以下の塩基を有するヌクレオチドの短い配列。例としては、特に限定されないが、書物"The aptamers handbook. Functional oligonuclides and their application" by Svenn Klussmann, Wiley-VCH, 2006、に記載され引用されている分子がある。かかるオリゴヌクレオチドの例はTTA1である（J. Nucl. Med, 2006, April, 47(4):668-78）。

【0089】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「アプタマー」は、少なくとも２つの単一のヌクレオチドが互いにホスホジエステル結合を介して結合している、４〜１００個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを意味する。該アプタマーは、標的分子に特異的に結合する能力を有する（例えば、"Combinatorial Chemistry in Biology, Current Topics in Microbiology and Immunology" (M Famulok, CH Wong, EL Winnacker, Eds.), Springer Verlag Heidelberg, 1999, Vol. 243, 123-136、中のM Famulok, G Mayer, "Aptamers as Tools in Molecular Biology and Immunology"を参照）。ある標的分子に対する特異性を有するかかるアプタマーの作成方法について多くの方法があることは当業者には公知である。一例がＷＯ０１／０９３９０Ａ号に記載されている（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）。該アプタマーは、置換されているか又は置換されていない天然の及び非天然のヌクレオチドを含んでよい。アプタマーは、例えば自動合成機を使用してインビトロで合成することができる。本発明のアプタマーは、ピリミジンのリボース骨格の２’−フルオロ置換基に対して及びプリン核酸の２’−Ｏ−メチル置換基に対して、２’−ＯＨ基の置換によりヌクレアーゼ分解に対して安定化することができる。さらにアプタマーの３’末端は、３’ヌクレオチドを反転させて新しい５’−ＯＨ基を生成し、３’を最後から二番目の３’結合にすることにより、エキソヌクレアーゼ分解に対して防御することができる。

【0090】

本発明の目的において用語「ヌクレオチド」は、窒素含有塩基、５−炭素糖、及び１つ又はそれ以上のリン酸塩基を含む分子を意味する。該塩基の例には、特に限定されないが、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、及びチミンがある。また天然に存在しない、置換もしくは非置換塩基も含まれる。５−炭素糖の例には、特に限定されないが、Ｄ−リボース、及びＤ−２−デオキシリボースがある。また他の天然の及び非天然の置換もしくは非置換５−炭素糖も含まれる。本発明で使用されるヌクレオチドは、１〜３個のリン酸塩を含んでよい。

【0091】

以後本明細書において発明の説明及び特許請求の範囲で使用される用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを意味する。

【0092】

第１の態様において本発明は、一般化学式Ａ（一般化学式Ｉ）：
[ここで、Ｋ＝Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-：

【0093】

【化5】

【0094】

式中、
−Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁴ＣＯＣＦ₃、−ＮＲ⁴ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｒ⁵、−Ｎ（ＣＦ₃）₂、−ＮＨＣＳＮＨＲ⁴、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｏ）＝ＮＣＯＮＨ₂、−ＮＲ⁴ＣＮ、−ＮＨＣＳＲ⁵、−Ｎ≡Ｃ、−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ₃）₂、−Ｎ＝ＮＣＦ₃、−Ｎ＝ＮＣＮ、−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁴、−ＮＲ⁴ＣＯＯＲ⁵、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、−ＯＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＯＣＯＲ⁵、−ＯＮＯ₂、−ＯＳＯ₂Ｒ⁵、−Ｏ−Ｃ＝ＣＨ₂、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣＯＣＦ₃、−ＯＣＮ、−ＯＣＦ₃、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（ＮＯ₂）₃、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＮＯＲ⁴、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｒ⁴、−ＣＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂Ｃｌ−ＣＢｒ₃、−ＣＣｌＦ₂、−ＣＣｌ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｃ≡ＣＲ⁴、−ＣＨ＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＯＲ⁵、−ＣＨ＝ＮＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＳＮＨＲ⁵、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＳＮＨ₂、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨＮＨ₂、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ₃、−ＣＦ＝ＣＦＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＲ⁴（ＣＮ）₂、−ＣＯＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｃ（ＣＦ₃）₃、−Ｃ（ＣＮ）₃、−ＣＲ⁴＝Ｃ（ＣＮ）₂、−１−ピリル、−Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＮ）₂、−Ｃ−ピリジル、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＣＯＯＣ₆Ｈ₅、−ＳＯＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＮ、−ＳＣＯＣＦ₃、−ＳＯＲ⁵、−Ｓ（ＯＲ⁵）、−ＳＣ≡ＣＲ⁴、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＲ⁵、−ＳＳＲ⁴、−ＳＯ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＳＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｓ（ＣＦ₃）＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂、−ＳＯ₂Ｃ（ＣＦ₃）₃、−ＳＣ（ＣＦ₃）₃、−ＳＯ（ＣＦ₃）＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ⁵、−Ｓ−Ｃ＝ＣＨ₂、−ＳＣＯＲ⁵、−ＳＯＣ₆Ｈ₅、−Ｐ（Ｏ）Ｃ₃Ｆ₇、−ＰＯ（ＯＲ⁵）₂、−ＰＯ（Ｎ（Ｒ⁵）₂）₂、−Ｐ（Ｎ（Ｒ⁵）₂）₂、−Ｐ（Ｏ）Ｒ⁵₂、及び−ＰＯ（ＯＲ⁵）₂、又は別の電子吸引基を含む群から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよく、

【0095】

本発明の目的において用語「電子吸引基（electron-drawing group）」又は「電子吸引基（electron withdrawing group）」は、ベンゼン環に結合しており、ベンゼン環の電子密度を低下させることができる化学成分（置換基）を意味し、これは、Chem. Rev. (1991), 91, 165-195、表１（及びその中の文献）にσｍ又はσｐ＞０の値で列記されている；

【0096】

−Ｑは、水素、低級非分岐又は分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＮＯ₂、又は縮合アリールもしくは縮合ヘテロアリールであり、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよく
（ここで、Ｒ⁴は水素又は低級非分岐又は分岐アルキルであり、
Ｒ⁵は低級非分岐又は分岐アルキルである）、
−Ｌ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−（ＣＨ₂）_d−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ−、−［ＣＨ₂］_m−Ｅ−［ＣＨ₂］_n−ＣＯ−、−［ＣＨ₂］_ｍ−Ｅ−［ＣＨ₂］_n−ＳＯ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ¹⁰−、−Ｏ−、−（Ｓ）_p−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹²−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ¹²−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、Ｃ₁〜Ｃ₆シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、又は非置換もしくは置換ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、−ＳＯ₂ＮＲ¹³−、−ＮＲ¹³ＳＯ₂−、−ＮＲ¹³Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ¹³Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹²−、−ＮＨ−ＮＨ−、及び−ＮＨ−Ｏ−であり
（ここで、
ｄは、１〜６の整数であり、
ｍとｎは、独立に０〜５の任意の整数であり、
−Ｅ−は、単結合、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲ⁹−であり、
ここで、Ｒ⁹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり、
ｐは、１〜３の任意の整数であり、
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、及びＲ¹²は独立に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ¹³は、Ｈ、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、
Ｙは、単結合又はスペーサーであり、
Ｕは、ターゲティング物質であり、好ましくはペプチド、ペプチド模倣物、小分子、及びオリゴヌクレオチドよりなる群から選択され、
Ｋは、Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-であり、
Ｘ⁻は、ＣＦ₃Ｓ（Ｏ）₂Ｏ^-、Ｃ₄Ｆ₉Ｓ（Ｏ）₂Ｏ^-、ヨウ化物アニオン、臭化物アニオン、塩化物アニオン、過塩素酸アニオン（ＣｌＯ₄^-）、リン酸塩陰イオン、トリフルオロ酢酸陰イオン（ＣＦ₃−Ｃ（Ｏ）Ｏ^-）、又は無機酸もしくは有機酸の別の塩の陰イオンであり、
ここで、
Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は、互いに独立に、置換もしくは非置換アルキル及びアラルキルよりなる群から選択される］
で表わされる化合物である。

【0097】

本発明はさらに、一般化学式Ｉを有する化合物の無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグに関する。

【0098】

本発明の好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＮＨＣＳＮＨＲ⁴、−ＮＲ⁴ＣＮ、−ＮＲ⁴ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｎ≡Ｃ、−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁴、−ＮＲ⁴ＣＯＯＲ⁵、−ＯＳＯ₂Ｒ⁵、−ＯＣＦ₃、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｃ≡ＣＲ⁴、−ＣＯＲ⁵、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＦ₃、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＮ）₂、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＣＯＣＦ₃、−ＳＯＲ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂、及び−ＰＯ（ＯＲ⁵）₂よりなる群から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0099】

本発明のさらに好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁴、−ＮＲ⁴ＣＯＯＲ⁵、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ≡ＣＲ⁴、−ＣＯＲ⁵、−ＣＦ₃、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、及び−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂よりなる群から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0100】

本発明のさらに別の実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁴、−ＮＲ⁴ＣＯＯＲ⁵、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ≡ＣＲ⁴、−ＣＯＲ⁵、−ＣＦ₃、及び−ＳＯ₂Ｒ⁵よりなる群から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0101】

本発明のさらに好適な別の実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｇは、ハメット定数σ≧０．３５の値（Chem. Rev., 1991, 91:165, 表１参照）を有し、かつフルオロ又は窒素原子を有するメンバー：
−Ｆ、−ＮＯ、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁴ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｎ（ＣＦ₃）₂、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｏ）＝ＮＣＯＮＨ₂、−Ｎ≡Ｃ、−Ｎ＝ＮＣＦ₃、−Ｎ＝ＮＣＮ、−ＮＲ⁴ＣＯＲ⁴、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、−ＯＣＯＲ⁵、−ＯＮＯ₂、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣＯＣＦ₃、−ＯＣＮ、−ＯＣＦ₃、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（ＮＯ₂）₃、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＨ＝ＮＯＲ⁴、−ＣＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂Ｃｌ−ＣＢｒ₃、−ＣＣｌＦ₂、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＨ＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＳＮＨ₂、−ＣＦ＝ＣＦＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＲ⁴（ＣＮ）₂、−ＣＯＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｃ（ＣＦ₃）₃、−Ｃ（ＣＮ）₃、−ＣＲ⁴＝Ｃ（ＣＮ）₂、−Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＮ）₂、−ＳＯＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＮ、−ＳＣＯＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＳＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｓ（ＣＦ₃）＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂、−ＳＯ₂Ｃ（ＣＦ₃）₃、−ＳＣ（ＣＦ₃）₃、−ＳＯ（ＣＦ₃）＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（０）（＝ＮＨ）ＣＦ₃、−Ｓ（０）（＝ＮＨ）Ｒ⁵、及び−Ｐ（Ｏ）Ｃ₃Ｆ₇、よりなる群から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0102】

本発明のさらに好適な別の実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｇは、ハメット定数σ≧０．５０の値（Chem. Rev., 1991, 91:165, 表１参照）を有するか、又はフルオロ原子を有するメンバー：
−Ｆ、−ＮＯ、−ＮＯ₂、−ＮＲ⁴ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｎ（ＣＦ₃）₂、−Ｎ（Ｏ）＝ＮＣＯＮＨ₂、−Ｎ＝ＮＣＦ₃、−Ｎ＝ＮＣＮ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、−ＯＮＯ₂、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣＯＣＦ₃、−ＯＣＮ、−ＯＣＦ₃、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（ＮＯ₂）₃、−ＣＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂Ｃｌ−ＣＢｒ₃、−ＣＣｌＦ₂、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＨ＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−ＣＦ＝ＣＦＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＲ⁴（ＣＮ）₂、−ＣＯＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｃ（ＣＦ₃）₃、−Ｃ（ＣＮ）₃、−ＣＲ⁴＝Ｃ（ＣＮ）₂、−Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ（ＣＮ）₂、−ＳＯＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＮ、−ＳＣＯＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＳＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｓ（ＣＦ₃）＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂、−ＳＯ₂Ｃ（ＣＦ₃）₃、−ＳＣ（ＣＦ₃）₃、−ＳＯ（ＣＦ₃）＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ₃、及び−Ｐ（Ｏ）Ｃ₃Ｆ₇、よりなる群から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0103】

本発明のさらに好適な別の実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｇは、−Ｆ、−ＮＯ₂、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃−ＯＣＦ₃、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＯＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＮ、−ＳＯ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂、及びＳＣ（ＣＦ₃）₃よりなる群から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0104】

本発明のさらに好適な別の実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｇは、ハメット定数σ≧０．５０の値（Chem. Rev., 1991, 91:165, 表１参照）を有するか、又は硫黄原子もしくはフルオロ原子を有するメンバー：
−Ｆ、−ＮＲ⁴ＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｎ（ＣＦ₃）₂、−Ｎ＝ＮＣＦ₃、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂Ｃｌ−ＣＢｒ₃、−ＣＣｌＦ₂、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＨ＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−ＣＦ＝ＣＦＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＯＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｃ（ＣＦ₃）₃、−ＳＯＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＣＯＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＳＣＦ₂ＣＦ₃、−Ｓ（ＣＦ₃）＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂、−ＳＯ₂Ｃ（ＣＦ₃）₃、−ＳＣ（ＣＦ₃）₃、−ＳＯ（ＣＦ₃）＝ＮＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ₃、及び−Ｐ（Ｏ）Ｃ₃Ｆ₇、よりなる群から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0105】

本発明のさらに好適な別の実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｇは、−Ｆ、−ＮＲ⁴ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＯＣＦ₃、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｒ⁵、及び−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂よりなる群から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0106】

ハメット定数の正の値は電子欠損の尺度である。特定の原子（窒素、硫黄、及び／又はフルオロ）を有する置換基のいくつかの組合せが他のものより好ましいということがあるようである。例えば正のハメット定数と組合せた窒素又はフルオロ置換基は、比較的高い放射線化学収率で¹⁸Ｆ放射能標識を可能にするが、硫黄又はフルオロ原子は、副反応が小さい放射能標識反応を確実にするようである。例えば、置換基の選択により、全部で２つの置換基を有するトリメチルアンモニウムベンゼン誘導体で環フッ素化対フッ化メチル生成の比率に影響を与えることが、文献で公知である（P.A. Schubiger, M. Friebe, L. Lehmann, (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, p.15-50, in particular p.23-26中の総説 Coenen, "Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions", 2006）。

【0107】

本発明のさらに別の実施態様において−Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ₂、−ＯＳＯ₂Ｒ⁴、−ＯＣＦ₃、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＣＯＲ⁵、−ＣＦ₃、−Ｃ＝Ｃ−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＯＣ₆Ｈ₅、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＣＯＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＣＦ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂、及び−ＰＯ（ＯＲ⁵）₂よりなる群から選択され、さらに好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ₂、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、−ＳＯ₂ＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₅、又は−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0108】

本発明のさらに好適な実施態様において、−Ｑは、−Ｈ、低級非分岐もしくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＳＯ₂−Ｒ⁴、−ＮＯ₂、又は縮合アリールもしくは縮合ヘテロアリールであり、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0109】

本発明のさらに好適な実施態様において、−Ｑは、−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−ＮＯ₂であり、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0110】

本発明のさらに好適な実施態様において、−Ｑは、−Ｈ、ＣＨ₃、−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、又は−ＮＯ₂であり、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0111】

本発明のさらに別の実施態様において、−Ｑは、−Ｈ、ＣＮ、−ハロゲン、−ＳＯ₂−Ｒ⁴、又は−ＮＯ₂であり、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0112】

本発明のさらに別の実施態様において、−Ｑは、−Ｈ、ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−ＮＯ₂から選択され、さらに好ましくは−Ｈ、ＣＮ、−Ｆ、又は−ＮＯ₂から選択され、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0113】

本発明のさらに別の実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｑは、−Ｈ、ＣＮ、又は−Ｆであり、ここで各置換基はＫ基に対してオルト、パラ、又はメタ位置でもよい。

【0114】

本発明の非常に好適な実施態様において、−Ｇと−Ｑのいずれも、より好ましくは−Ｇは、Ｋ＝Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-に対して、オルト、又はあまり好ましくないがパラ位置である。
式Ｉの化合物の好適な実施態様において、−Ｇと−Ｑは互いに独立に、−Ｈ、−ＣＮ、ＣＦ₃、及び−Ｃｌから選択される。
さらに好適な実施態様において、−Ｇと−Ｑは互いに独立に、−Ｈ、−ＣＦ₃、又はＣＮである。
より好適な実施態様のさらに好適な実施態様において、−Ｇと−Ｑは互いに独立に、−Ｈ、ＣＦ₃、又は−ＣＮであり、少なくとも−Ｇ又は−Ｑは−ＣＦ₃又は−ＣＮである。

【0115】

本発明のさらに好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、Ｒ⁴は、水素、又は非分岐もしくは分岐Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、さらに好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、最も好ましくは水素もしくはメチルである。

【0116】

本発明のさらに好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、Ｒ⁵は、非分岐もしくは分岐Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、さらに好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、最も好ましくはメチルである。

【0117】

本発明の好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は互いに独立に、低級非分岐（線状）又は分岐アルキル又はアラルキルよりなる群から選択される。

【0118】

本発明の別の好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は互いに独立に、アラルキル又は低級アルキルよりなる群から選択され、ここで３つの成分（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³）の１つは樹脂結合でもよい。

【0119】

本発明の別の好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は互いに独立に、アラルキル又は低級アルキル、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルよりなる群から選択され、ここで３つの成分（Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³）の少なくとも２つはアルキルである。

【0120】

本発明の別の好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は互いに独立に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル成分よりなる群から選択される。
本発明の別の好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、Ｒ¹はアラルキルであり、Ｒ²とＲ³は互いにそれぞれメチルである。
本発明の別の好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³はそれぞれメチルである。

【0121】

本発明の好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、Ｘ^-はＣＦ₃−Ｃ（Ｏ）Ｏ^-、ＣＦ₃Ｓ（Ｏ）₂Ｏ^-、Ｃ₄Ｆ₉Ｓ（Ｏ）₂Ｏ^-である。
本発明のさらに好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、Ｘ^-はＣＦ₃−Ｃ（Ｏ）Ｏ^-又はＣＦ₃Ｓ（Ｏ）₂Ｏ^-である。

【0122】

本発明の好適な実施態様において、−Ｌ−は、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−（ＣＨ₂）_d−ＣＯ−、−ＳＯ−、又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ−であり、ここでｄは１〜６の整数である。
本発明のより好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｌ−は、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、又は−Ｃ≡Ｃ−ＣＯ−である。
本発明のより好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、−Ｌ−は、−ＣＯ−又は−ＳＯ₂−である。

【0123】

本発明のさらに好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、スペーサー−Ｙ−は、天然のもしくは非天然のアミノ酸配列、又はこれらの混合物、又は非アミノ酸基である。
本発明のさらに好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、スペーサー−Ｙ−は、２〜２０個のアミノ酸残基を有するアミノ酸配列である。

【0124】

本発明のさらに好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、スペーサー−Ｙ−は、Ａｒｇ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ａｖａ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−β−ａｌａ、Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−ｓｅｒ、Ａｒｇ−β−ａｌａ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｔｈｒ、Ａｒｇ−Ｔｈｒ、Ｓ−アルキルシステイン、システイン酸、チオアルキルシステイン（Ｓ−Ｓ−アルキル）、又は

【0125】

【化6】

【0126】

（式中、ｋとｌは独立に、０〜４の範囲で選択される）である。

【0127】

本発明のさらに好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物において、スペーサー−Ｙ−は、
−ＮＨ−（ＣＨ₂）_p−ＣＯ−（ここでｐは２〜１０の整数である）、
−ＮＨ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ）_q−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯ−（ここでｑは０〜５の整数である）、
−ＮＨ−シクロアルキル−ＣＯ−（ここでシクロアルキルは、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキル、さらに好ましくはＣ₆原子シクロアルキルから選択される）、及び
−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ₂）_v−ＣＯ−（ここでヘテロシクロアルキルは、炭素原子と１、２、３、又は４個の酸素、窒素、もしくは硫黄ヘテロ原子、さらに好ましくは１〜２個のヘテロ原子、さらに好ましくは１個のヘテロ原子を含むＣ₅〜Ｃ₈ヘテロシクロアルキルから選択され、ｖは１〜４の整数であり、さらに好ましくはｖは１〜２の整数である）を含む群から選択される非アミノ酸成分であり、
Ｕはターゲティング物質である。

【0128】

本発明の目的において用語「ターゲティング物質」は以下の意味を有する：ターゲティング物質は、放射性核種を生物系の特異的部位にターゲティングする又は向ける化合物又は成分である。ターゲティング物質は、哺乳動物の体の標的部位に結合するか又はそこに蓄積する任意の化合物もしくは化学物質であり、すなわちその化合物は周りの組織より標的部位により多く局在化する。

【0129】

本発明の化合物は、特に限定されないが以下の種々の癌のイメージングに有用である：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び皮膚癌、リンパ系と骨髄系の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢末梢神経系の腫瘍、他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺炎濾胞癌、及びカポジ肉腫。最も好ましくは、この使用は腫瘍のイメージングのみではなく、炎症性及び／又は神経変性疾患（例えば多発性硬化症又はアルツハイマー病）のイメージング、又は血管形成関連疾患（例えば、固形腫瘍の増殖、及び慢性関節リウマチ）のイメージングのためでもある。

【0130】

好ましくはターゲティング物質Ｕは、ペプチド、ペプチド模倣物、又はオリゴヌクレオチドであり、特に複合体を生物系の特異的部位にターゲティングする特異性を有するものである。生物系のある部位をターゲティングするのに有効な小分子はまた、ターゲティング物質としても使用することができる。

【0131】

生物系のある部位をターゲティングするのに有効な小分子は、ターゲティング物質Ｕとして使用することができる。小有機分子は「小化学物質」でもよい。本出願で使用される用語「小化学物質」は以下の意味を有する：小化学物質は、分子量が２００〜８００、又は１５０〜７００、さらに好ましくは２００〜７００、さらに好ましくは２５０〜７００、さらに好ましくは３００〜７００、さらに好ましくは３５０〜７００、最も好ましくは４００〜７００である化合物である。本明細書において小化学物質はさらに、少なくとも1つの芳香族又は複素環式芳香族環を有してもよく、１級又は２級アミン、チオール、又はヒドロキシル基を有し、これを介して一般化学式ＩとIIの化合物中のベンゼン環構造は−Ｌ−Ｙ−を介して結合している。かかるターゲティング成分は当該分野で公知であり、これらの調製方法も公知である。

【0132】

小分子ターゲティング物質は好ましくは、以下の文献に記載のものから選択される：P.L. Jager, M.A. Korte, M.N. Lub-de Hooge, A. van Waarde, K.P. Koopmans, P.J. Perik and E.G.E. de Vries, Cancer Imaging, (2005) 5, 27-32; W.D. Heiss and K. Herholz, J. Nucl. Med., (2006) 47(2), 302-312; 及び T. Higuchi and M. Schwaiger, Curr. Cardiol. Rep., (2006) 8(2), 131-138。さらに詳しくは小分子ターゲティング物質の例が以下に列記される。

【0133】

【表1】

【0134】

【表2】

【0135】

さらに種々の小分子ターゲティング物質とこれらの標的が、W.D. Heiss and K. Herholz, 同書、中の表１とT. Higuchi, M. Schwaiger中の図１に記載される。

【0136】

さらに好適な生体分子は、糖、オリゴ糖、多糖、アミノ酸、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、アプタマー、脂質、ホルモン（ステロイドと非ステロイド）、神経伝達物質、薬剤（合成又は天然）、受容体アゴニストとアンタゴニスト、樹状細胞、フラーレン、ウイルス粒子、及び他のターゲティング分子／生体分子（例えば、癌ターゲティング分子）である。
好ましくはターゲティング物質Ｕはペプチドである。

【0137】

ターゲティング物質Ｕは４〜１００個のアミノ酸を含むペプチドでもよく、ここでアミノ酸は、天然及び非天然のアミノ酸から選択され、また修飾された天然及び非天然のアミノ酸を含んでよい。

【0138】

物質Ｕをターゲティングするターゲティング物質としてのペプチドの例は、特に限定されないが、ソマトスタチンとその誘導体及び関連ペプチド、ソマトスタチン受容体特異的ペプチド、ニューロペプチドＹとその誘導体及び関連ペプチド、ニューロペプチドＹ１及びその類似体、ボンベシンとその誘導体及び関連ペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチドとその誘導体及び関連ペプチド、表皮増殖因子（種々の起源のＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）及びＩＧＦ−１、インテグリン（α₃β₁、α_vβ₃、α_vβ₅、αIIｂ₃）、ＬＨＲＨアゴニストとアンタゴニスト、トランスフォーミング増殖因子、特にＴＧＦ−α；アンギオテンシン；コレシストキニン受容体ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）とその類似体；ニューロテンシンとその類似体、サイロトロピン放出ホルモン、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）とその関連ペプチド、ケモカイン、細胞表面マトリックスメタロプロテイナーゼの基質とインヒビター、プロラクチンとその類似体、腫瘍壊死因子、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、又はＩＬ−６）、インターフェロン、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）とその関連ペプチドがある。かかるペプチドは４〜１００個のアミノ酸を含み、ここでアミノ酸は天然及び非天然のアミノ酸から選択され、また修飾された天然及び非天然のアミノ酸を含んでよい。好ましくはターゲティング物質Ｕはインスリンではない。

【0139】

さらに好ましくはターゲティング物質Ｕは、ボンベシンとボンベシン類似体、好ましくは下記の配列を有するもの、ソマトスタチンとソマトスタチン類似体、好ましくは下記の配列を有するもの、ニューロペプチドＹ１とその類似体、好ましくは下記の配列を有するもの、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）とその類似体を含む群から選択される。

【0140】

さらに好ましくはターゲティング物質Ｕは、ボンベシン、ソマトスタチン、ニューロペプチドＹ１とその類似体を含む群から選択される。
さらに好ましくはターゲティング物質Ｕは、ボンベシンとその類似体である。

【0141】

ボンベシンは、前立腺腫瘍、乳腫瘍、及び転移中に存在するヒトＧＲＰ受容体に対して高い特異性で結合するヒトガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）の類似体である１４個のアミノ酸のペプチドである。従って本発明の第９の態様において、ボンベシン類似体が提供される。

【0142】

より好適な実施態様において、ボンベシン類似体は式IIIを有する以下の配列を有する：
ＡＡ₁−ＡＡ₂−ＡＡ₃−ＡＡ₄−ＡＡ₅−ＡＡ₆−ＡＡ₇−ＡＡ₈−ＮＴ₁Ｔ₂（タイプＡ） 式III、ここで：
Ｔ₁＝Ｔ₂＝Ｈ、又はＴ₁＝Ｈ、Ｔ₂＝ＯＨ、又はＴ₁＝ＣＨ₃、Ｔ₂＝ＯＨ
ＡＡ₁＝Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ（４−ＣＯ−ＮＨ₂）
ＡＡ₂＝Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ
ＡＡ₃＝Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ
ＡＡ₄＝Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
ＡＡ₅＝Ｇｌｙ、（Ｎ−Ｍｅ）Ｇｌｙ
ＡＡ₆＝Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）、（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ、（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）
ＡＡ₇＝Ｓｔａ、スタチン類似体と異性体、４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ、４−Ａｍ、５−ＭｅＨｘＡ、ｙ−置換アミノ酸
ＡＡ₈＝Ｌｅｕ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ＣｐｎＡ、Ｃｈａ、ｔ−ｂｕＧｌｙ、ｔＢｕＡｌａ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、イソ−Ｂｕ−Ｇｌｙ。

【0143】

より好適な実施態様においてボンベシン類似体は式IVの以下の配列を有する：
ＡＡ₁−ＡＡ₂−ＡＡ₃−ＡＡ₄−ＡＡ₅−ＡＡ₆−ＡＡ₇−ＡＡ₈−ＮＴ₁Ｔ₂ （タイプＢ） 式IV：ここで
Ｔ₁＝Ｔ₂＝Ｈ、又はＴ₁＝Ｈ、Ｔ₂＝ＯＨ 又はＴ₁＝ＣＨ₃、Ｔ₂＝ＯＨ
ＡＡ₁＝Ｇｌｎ、Ａｓｎ、又はＰｈｅ（４−ＣＯ−ＮＨ₂）
ＡＡ₂＝Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ
ＡＡ₃＝Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ
ＡＡ₄＝Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
ＡＡ₅＝βＡｌａ、β²−、及び以下に示すβ³−アミノ酸

【0144】

【化7】

【0145】

ここでＳＣは、タンパク質生成性アミノ酸及びタンパク質生成性アミノ酸の同族体中に存在する側鎖である、
ＡＡ₆＝Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）、（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ、（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）
ＡＡ₇＝Ｐｈｅ、Ｔｈａ、Ｎａｌ、
ＡＡ₈＝Ｌｅｕ、Ｃｐａ、Ｃｂａ、ＣｐｎＡ、Ｃｈａ、ｔ−ｂｕＧｌｙ、ｔＢｕＡｌａ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、イソ−Ｂｕ−Ｇｌｙ。

【0146】

すなわち、本発明のさらに好適な実施態様においてターゲティング物質Ｕは、式III又はIVを有するボンベシン類似体を含む群から選択される。

【0147】

さらに好適な実施態様においてボンベシン類似体は以下の配列を有する：
− 配列番号 Ｐ
− 配列番号１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号４ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号７ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号８ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号１２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号１７ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号２３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号２７ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−ＦＡ０２０１０−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号２８ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号３０ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−ｔＢｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号３２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号３３ Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号３４ Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｘＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号３５ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号３６ Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂
− 配列番号４２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ＳＭｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号４３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−ｔＢｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号４６ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号４８ Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＨｉＳ（ＳＭｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号４９ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ−４−Ａｍ．５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号４９ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ（３Ｍｅ）−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５０ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−ＡＨＭＨｘＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｔｈａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号５３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号５４ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５５ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＤＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５６ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５７ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＩｌｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号５８ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＬｅｕ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号５９ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｔｈａ−ＮＨ₂
− 配列番号６０ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ₂
− 配列番号６１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号６２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｔｈａ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号６３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｔｈａ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号６４ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号６５ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−ＮＭｅＶａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号６６ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＭｅＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号６７ Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号６８ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−ＤＡｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号６９ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−ＤＶａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号７０ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号７１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＩｌｅ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂
− 配列番号７２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号７３ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂
− 配列番号７４ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂
− 配列番号７５ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂
− 配列番号７７ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ（Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号８２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−ＦＡ４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号９０ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号９１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号１０１ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−４−アミノ−５−メチルヘプタン酸−Ｌｅｕ−ＮＨ₂
− 配列番号１０２ Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−４−アミノ−５−メチルヘプタン酸−Ｃｐａ−ＮＨ₂。

【0148】

すなわち本発明はまた、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、及び転移に存在するヒトＧＲＰ受容体に特異的に結合するボンベシン類似体に関する。好適な実施態様においてボンベシン類似体は、配列番号１〜配列番号１０２の配列、好ましくはこれらの１つを有するペプチドである。さらに好ましくはボンベシン類似体はさらに、フッ素アイソトープ（Ｆ）で標識され、ここでフッ素アイソトープ（Ｆ）は¹⁸Ｆ又は¹⁹Ｆから選択される。さらに好ましくはボンベシン類似体は¹⁸Ｆで放射能標識される。ボンベシン類似体は、好ましくは本発明の放射性フッ素化法を使用して放射能標識される。

【0149】

より好適な実施態様においてソマトスタチン類似体は以下の配列を有する：
− 配列番号１０４ −−ｃ［Ｌｙｓ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ］
− 配列番号１０５ −−ｃ［Ｄｐｒ−Ｍｅｔ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］。

【0150】

さらに好適な実施態様において、ニューロペプチドＹ₁は以下の配列を有する：
− 配列番号１０６ −ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｖｒ−ＮＨ₂
− 配列番号１０７ −ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ₂（ は、ジスルフィド結合を示す）。

【0151】

さらに好適な実施態様においてペプチドは以下の配列を有するテトラペプチドである：
バリル−β−アラニル−フェニルアラニル−グリシンアミド
バリル−β−アラニル−ヒスチジル（π−Ｍｅ）−グリシンアミド

【0152】

さらに好適な実施態様においてターゲティング物質（Ｐ）は、４〜１００個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを含む群から選択される。
他の好適な実施態様においてターゲティング物質Ｕは、オリゴヌクレオチドであるように選択される。さらに好適な実施態様においてターゲティング物質Ｕは、４〜１００個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを含む群から選択される。

【0153】

ターゲティング物質Ｕとして好適なものは、４〜１００個のアミノ酸を含むペプチド、または４〜１００個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである。好適なオリゴヌクレオチドはＴＴＡ１（実験部分を参照）である。

【0154】

本発明のさらに好適な実施態様においてターゲティング物質Ｕは、標的部位に結合するのに適切な上記した生物活性分子のいずれかと、生物活性分子と本発明の化合物（式Ｉ、II、III）の残りとの結合として作用する反応成分との組合せを含んでよく、ここで反応成分は、−ＮＲ⁷、−ＮＲ⁷−（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、又は−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−から選択され、Ｒ⁷は水素又は非分岐もしくは分岐アルキルであり、ｎは１〜６の整数であり、適当な生物活性分子は、ペプチド、ペプチド模倣物、オリゴヌクレオチド、又は小分子から選択される。

【0155】

Ｒ⁷の好適な実施態様において、アルキルは非分岐又は分岐Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、さらに好ましくはメチルである。

【0156】

好適な実施態様においてＵは、ＮＲ⁷−ペプチドもしくは−（ＣＨ₂）_n−ペプチド、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ペプチドもしくは−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−ペプチド、ＮＲ⁷−小分子もしくは−（ＣＨ₂）_n−小分子、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−小分子もしくは−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−小分子、ＮＲ⁷−オリゴヌクレオチドもしくは−（ＣＨ₂）_n−オリゴヌクレオチド、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−オリゴヌクレオチド、もしくは−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−オリゴヌクレオチドであり、ここでｎは１〜６の整数である。

【0157】

より好適な実施態様においてＵは、−ＮＲ⁷−ペプチド、−（ＣＨ₂）_n−ペプチドであり、ここでｎは１〜６の整数である。
別のより好適な実施態様においてＵは、−ＮＲ⁷−オリゴヌクレオチド、−（ＣＨ₂）_n−オリゴヌクレオチドであり、ここでｎは１〜６の整数である。
別のより好適な実施態様においてＵは、−ＮＲ⁷−小分子、−（ＣＨ₂）_n−小分子であり、ここでｎは１〜６の整数である。

【0158】

好適な実施態様において、一工程放射能標識の前駆体は以下のリストから選択される（ここでＵはボンベシン類似体である）：
− Ｉａ−１ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−２ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−３ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−４ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−１，４−シス−Ａｃｈｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−５ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−６ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−ＡＯＣ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−７ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−８ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−９ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−１０ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−１１ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−１２ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−１３ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−１４ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−１５ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−１６ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−１７ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−１８ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−１９ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−２０ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−１，４−シス−Ａｃｈｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−２１ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−２２ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−２３ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−２４ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− Ｉａ−２５ ４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−ＤＯＡ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂。

【0159】

好適な実施態様において一工程放射能標識の前駆体は以下のリストから選択される（ここでＵはソマトスタチン類似体である）：
− Ｉａ−６６：４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−ε−ｃ［Ｌｙｓ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ］
− Ｉａ−６７：４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−β−ｃ［Ｄｐｒ−Ｍｅｔ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］。

【0160】

好適な実施態様において一工程放射能標識の前駆体は以下のリストから選択される（ここでＵはＹ１類似体である）：
− Ｉａ−６８：４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ₂］
− Ｉａ−６９：４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ₂］。

【0161】

好適な実施態様において一工程放射能標識の前駆体は以下のリストから選択される（ここでＵは小分子である）。

【0162】

【化8】

【0163】

【化9】

【0164】

ベンゼン環に結合したＮ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-基はフッ素アイソトープにより置換されて、化学的かつ物理的に安定な結合を与える。

【0165】

第２の態様において本発明は、一般化学式Ａ（一般化学式II）（ここでＫ＝Ｗ）を有する化合物に関する：

【0166】

式Ｉの化合物は驚くべきことに一工程放射性フッ素化反応により¹⁸Ｆ標識されて、式Ａ（一般化学式II）（ここでＫ＝Ｗ）：

【0167】

【化10】

【0168】

［ここで、残基及び置換基Ｋ、Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-、−Ｇ、−Ｑ、−Ｌ−、−Ｙ−、及び−Ｕは、一般化学式Ｉを有する化合物について作成したものと同じ意味を有する。これは特に、残基及び置換基Ｋ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｗ、Ｘ^-、−Ｇ、−Ｑ、−Ｌ−、−Ｙ−、及び−Ｕと、これらの残基と置換基を定義するのに使用されるすべての残基、例えばＲ⁴、Ｒ⁵などについて上記したすべての好適な実施態様を含む。
Ｗは、フッ素アイソトープ、好ましくは放射性又は非放射性（「コールド」）フッ素アイソトープであり、さらに好ましくはＷは¹⁸Ｆ又は¹⁹Ｆであり、さらに好ましくはＷは¹⁸Ｆである］の化合物が得られることがわかった。

【0169】

驚くべきことに、Ｑ又はＧがChem Rev. (1999)、Vol. 42, No. 9, 165-195, 表１に記載の置換基の群から選択され、式Ｉの化合物についてσｍとσｐ値＜０を有する時、一工程標識は、良好な又は高い放射化学収率にとってあまり適していないか又は適していないことがわかった。

【0170】

本発明はさらに、一般化学式IIを有する化合物の無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグに関する。

【0171】

特に明記しない場合は、一般化学式Ｉを有する化合物自体ならびにその医薬組成物について言及する時、本発明は、本発明の化合物の無機酸もしくは有機酸、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグのすべてを含む。

【0172】

Ｗは、フッ素アイソトープ、好ましくは放射性又は非放射性（「コールド」）フッ素アイソトープであり、さらに好ましくはＷは¹⁸Ｆ又は¹⁹Ｆであり、さらに好ましくはＷは¹⁸Ｆである。

【0173】

Ｗが¹⁸Ｆである場合、¹⁸Ｆで放射性医薬的に標識されている一般化学式IIを有する本発明の化合物は以下の一般化学式IIAを有する。

【0174】

【化11】

【0175】

さらに詳しくは、Ｗ＝¹⁹Ｆである時、¹⁹Ｆで放射性医薬的に標識されている一般化学式IIを有する化合物は一般化学式IIBを有する。

【0176】

【化12】

【0177】

式IIの化合物の好適な実施態様において、−Ｇと−Ｑは互いに独立に−Ｈ、−ＣＮ、ＣＦ₃、及び−Ｃｌから選択される。
より好適な実施態様において−Ｇと−Ｑは、互いに独立にＨ、−ＣＦ₃、又はＣＮから選択される。
さらに好適な実施態様において−Ｇと−Ｑは、互いに独立にＨ、−ＣＦ₃、又はＣＮから選択され、ここで少なくとも−Ｇ又は−Ｑは−ＣＦ₃又は−ＣＮである。

【0178】

好適な実施態様において¹⁸Ｆもしくは¹⁹Ｆで標識された放射性医薬化合物は以下のリストから選択され、ここでＵはボンベシン類似体である：
− IIA−ａ−１ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−２ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−３ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−４ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−１，４−シス−Ａｃｈｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−５ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−６ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−ＡＯＣ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−７ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−８ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−ＦＡ４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−９ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−１０ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−１１ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−１２ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−１３ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−１４ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−１５ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−１６ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−１７ ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−１８ ４−［１８］フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−ＬｅｕＮＨ₂、
− IIA−ａ−１９ ４−［１８］フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−２０ ４−［１８］フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−１，４−シス−Ａｃｈｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−２１ ４−［１８］フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIA−ａ−２２ ４−［１８］フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２３ ４−［１８］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２４ ４−［１８］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２５ ４−［１８］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−ＤＯＡ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２６ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２７ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−ＦＡ０２０１０−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２８ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２９ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３０ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−ｔＢｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３１ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３２ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３３ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３４ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ−５−ＭｅＨｘＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３５ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３６ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３７ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３８ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３９ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４０ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４１ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４２ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４３ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−ｔＢｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４４ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４５ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４６ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４７ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４８ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４９ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４９ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５０ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５１ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−ＡＨＭＨｘＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５２ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｔｈａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIＢ−ａ−５３ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５４ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５５ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＤＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５６ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５７ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＩｌｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５８ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＵｈＬｅｕ−ＩｂＵＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５９ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｔｈａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６０ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６１ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６２ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｔｈａ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６３ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｔｈａ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６４ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６５ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−ＮＭｅＶａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６６ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＭｅＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６７ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＤＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６８ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−ＤＡｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６９ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−ＤＶａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７０ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−ＬｓＵ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７１ ３，４−［１８］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＩｌｅ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７２ ４−［１８］−フルオロ−３−シアノ−フェニルスルホニル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７３ ４−［１８］−フルオロ−３−シアノ−フェニルスルホニル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７４ ４−［１８］−フルオロ−３−シアノ−フェニルスルホニル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７５ ４−［１８］−フルオロ−３−シアノ−フェニルスルホニル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂、
− ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−（ピペリジル−４−カルボニル）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−（ピペラジン−１−イル−アセチル）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− ４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−１，４−トランス−Ａｃｈｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ（Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−１，４−シス−Ａｃｈｃ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−ＡＯＣ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−８ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−９ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１０ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１１ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１２ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１３ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１４ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１５ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１６ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｌｙｓ（Ｍｅ）２−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１７ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１８ ４−［１９］−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−１９ ４−［１９］−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２０ ４−［１９］−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−１，４−シス−Ａｃｈｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２１ ４−［１９］−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２２ ４−［１９］−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２３ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２４ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２５ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−ＤＯＡ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２６ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２７ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−ＦＡ０２０１０−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２８ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−２９ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３０ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−ｔＢｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３１ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３２ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３３ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＤＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３４ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ−５−ＭｅＨｘＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３５ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３６ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３７ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３８ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−３９ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４０ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４１ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４２ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４３ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−ｔＢｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４４ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４５ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４６ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４７ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４８ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４９ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−４９ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ（３Ｍｅ）−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５０ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＨｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５１ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−ＡＨＭＨｘＡ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５２ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｔｈａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５３ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５４ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５５ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＤＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５６ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIＢ−ａ−５７ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＩｌｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５８ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＬｅｕ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−５９ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｔｈａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６０ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６１ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｐｈｅ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６２ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−ＮＭｅＨｉｓ−Ｔｈａ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６３ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｔｈａ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIＢ−ａ−６４ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｐｈｅ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６５ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−ＮＭｅＶａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６６ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＮＭｅＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６７ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＤＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６８ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−ＤＡｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−６９ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−ＤＶａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７０ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７１ ３，４−［１９］−ジフルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−ＴｒＰ−Ａｌａ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ−βｈＩｌｅ−ｔｂｕＧｌｙ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７２ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−フェニルスルホニル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７３ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−フェニルスルホニル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｃｐａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７４ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−フェニルスルホニル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂、
− IIB−ａ−７５ ４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−フェニルスルホニル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ−ｔｂｕＡｌａ−ＮＨ₂、
− ４−［１９］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−（ピペリジル−４−カルボニル）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− ４−［１９］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−（ピペラジン−１−イル−アセチル）−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、
− ４−［１９］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−１，４−トランス−Ａｃｈｃ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂。

【0179】

好適な実施態様において¹⁸Ｆ又は¹⁹Ｆで標識された放射性医薬は以下のリストから選択される（ここでＵはソマトスタチン類似体である）：
− IIA−ａ−７６：４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−ε−ｃ［Ｌｙｓ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ］
− IIA−ａ−７７：４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−β−ｃ［Ｄｐｒ−Ｍｅｔ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］
− IIB−ａ−７６：４−［１９］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−ε−ｃ［Ｌｙｓ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−１Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ］
− IIB−ａ−７７：４−［１９］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−β−ｃ［Ｄｐｒ−Ｍｅｔ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］。

【0180】

好適な実施態様において¹⁸Ｆ又は¹⁹Ｆで標識された放射性医薬は以下のリストから選択される（ここでＵはＹ₁類似体である）：
− IIA−ａ−７８：４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ₂
− IIA−ａ−７９：４−［１８］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ₂
− IIA−ａ−７８：４−［１９］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ₂
− IIA−ａ−７９：４−［１９］フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｖａ−ＤＣｙｓ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ₂。

【0181】

好適な実施態様において¹⁸Ｆ又は¹⁹Ｆで標識された放射性医薬は以下：

【0182】

【化13】

【0183】

【化14】

【0184】

【化15】

【0185】

【化16】

【0186】

【化17】

【0187】

【化18】

【0188】

のリストから選択される（ここでＵは小分子である）。

【0189】

第４の態様において本発明はまた、一般化学式Ｉ又はIIを有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグと、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、もしくは補助剤とを含む組成物を提供する。薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は補助剤は、任意のかつすべての溶媒、分散媒体、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤、酵素インヒビター、輸送リガンド（例えば、グルコヘプト酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、又はマンニトール）などを含む。かかる組成物は、無菌の、発熱性物質を含まない、非経口的に許容される水溶液として調製され、これは随時凍結乾燥型で供給される。本発明の組成物は、緩衝液、追加のバイアル、使用説明書などを含むキットの成分として提供される。

【0190】

第５の態様において本発明は、疾患をイメージングする方法であって、一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｗ）を有する標識化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグの検出可能量を患者に導入することを含んでなる方法に関する。

【0191】

第６の態様において本発明は、所定量の一般化学式Ｉを有する化合物、又はその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグと、さらに随時、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、もしくは補助剤を含有する密封バイアルを含んでなるキットを提供する。

【0192】

本発明の第７の態様において一般化学式IIAとIIBを有する化合物を含む、医薬として使用される式IIの化合物が提供される。従って本発明は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）診断薬（ここでフッ素アイソトープは¹⁸Ｆである）として使用される一般化学式IIAを有する化合物、及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）診断薬（ここでフッ素アイソトープは¹⁹Ｆである）として使用される一般化学式IIBを有する化合物に関する。さらに好ましくは本発明は、診断薬としての一般化学式IIAを有する化合物の製造のための一般化学式Ｉを有する化合物の使用に関する。さらに好ましくはその使用は、腫瘍のイメージング、炎症性及び／又は神経変性疾患（例えば多発性硬化症又はアルツハイマー病）のイメージング、又は血管形成関連疾患（例えば、固形腫瘍の増殖、及び慢性関節リウマチ）のイメージング用である。

【0193】

別の態様において本発明は、生物学的アッセイ及びクロマトグラフィー的同定で使用される一般化学式IIを有する化合物に関する。さらに好ましくは本発明は、生物学的アッセイ及びクロマトグラフィー的同定で使用される一般化学式IIB（ここでフッ素アイソトープは¹⁹Ｆである）を有する化合物に関する。さらに好ましくは本発明は、測定物質としての一般化学式IIBを有する化合物の製造のための一般化学式Ｉを有する化合物の使用に関する。

【0194】

本発明の別の態様において式IIの化合物は、診断用画像化剤、好ましくはＰＥＴ用途の画像化剤として使用するために提供される。

【0195】

本発明の第８の態様において、医薬の製造、さらに詳しくは画像診断剤の製造、最も詳しくは画像化剤を使用して標的部位の組織をイメージングするための画像診断剤の製造で使用するための、一般化学式Ｉ又はIIを有する化合物、その無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグが提供される。

【0196】

本発明の化合物は、特に限定されないが以下の種々の癌のイメージングに有用である：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び皮膚癌、リンパ系と骨髄系の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢末梢神経系の腫瘍、他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺炎濾胞癌、及びカポジ肉腫。

【0197】

最も好ましくは、この使用は腫瘍のイメージングのみではなく、炎症性及び／又は神経変性疾患（例えば多発性硬化症又はアルツハイマー病）のイメージング、又は血管形成関連疾患（例えば、固形腫瘍の増殖、及び慢性関節リウマチ）のイメージングのためでもある。

【0198】

好適な実施態様においてボンベシン類似体は、配列番号１〜配列番号１０２の配列のペプチド、好ましくはこれらの１つであり、一般化学式Ａを有する化合物がボンベシン又はボンベシン類似体を含み、この化合物は前立腺腫瘍、乳房腫瘍、及び転移中に存在するヒトＧＲＰ受容体に特異的に結合する。さらに好ましくはボンベシン類似体はさらに、フッ素アイソトープ（Ｆ）（ここでＦは¹⁸Ｆ又は¹⁹Ｆである）で放射能標識される。さらに好ましくはボンベシン類似体は、本発明の放射性フッ素化法を使用して放射能標識される。

【0199】

従って第９の態様において本発明は、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、及び転移中に存在するヒトＧＲＰ受容体に特異的に結合するボンベシン類似体に関する。

【0200】

さらに一般化学式II（ここでＷは¹⁹Ｆ又は他の非放射性（「コールド」）ハロゲン元素である）を有する化合物は、生物学的アッセイやクロマトグラフィー的同定に使用される。さらに好ましくは本発明は、測定物質として一般化学式IIBを有する化合物の製造のための、一般化学式Ｉを有する化合物の使用に関する。

【0201】

本発明により与えられる式IIの放射活性標識化合物は、任意の薬学的に許容される担体、例えば食塩水媒体又は血漿媒体のような従来の媒体中の静脈内注射用医薬組成物として静脈内投与してもよい。かかる媒体はまた、従来の医薬物質、例えば浸透圧を調整するための薬学的に許容される塩、緩衝液、保存剤などを含んでよい。好適な媒体には、通常の食塩水や血漿がある。適当な薬学的に許容される担体は当業者に公知である。この点で、Remington's Practice of Pharmacy, 11th ed.及びJ. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, No. 5, Sept-Oct., p. 238-311（表の頁２４０〜３１１参照）（これらはいずれも参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

【0202】

一般化学式IIを有する化合物及び薬学的に許容される担体の例えば水性媒体中の濃度は、具体的な使用分野により変わる。イメージング標的（例えば腫瘍）の充分な視覚化が行われるなら、薬学的に許容される担体中に充分な量が存在する。

【0203】

本発明において、中性組成物としてのまたは薬学的に許容される対イオンとの塩としての一般化学式IIを有する放射能標識化合物は、単一の単位注射剤型で投与される。本発明で種々の臓器、腫瘍などを診断イメージングするために、注射溶液を調製するための放射能標識後に、当業者に公知の任意の一般的担体（例えば無菌食塩水又は血漿）を使用することができる。一般的に、診断薬のために投与される単位用量は、約０．１ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、好ましくは１ｍＣｉ〜２０ｍＣｉの放射活性を有する。放射線療法剤について治療単位の放射活性は約１０ｍＣｉ〜７００ｍＣｉ、好ましくは５０ｍＣｉ〜４００ｍＣｉである。単位用量で注入される溶液は、約０．０１ｍｌ〜約３０ｍｌである。静脈内投与後の診断目的のために、インビボでの臓器又は腫瘍のイメージングは数分で行われる。しかし所望であればイメージングは、患者に注入後に数時間又はそれ以上行われる。多くの場合充分量の投与用量は、約０．１時間以内にイメージングすべき領域内に蓄積されて、シンチグラム画像を撮ることが可能になる。診断目的の従来のシンチグラムイメージング法を、本発明で使用することができる。

【0204】

第３の態様において本発明は、適切なフッ素化剤を使用して一般化学式IIを有する化合物を調製するための方法（フッ素化法及び好ましくは放射性フッ素化法）に関する。この方法は、一般化学式Ｉを有する化合物にフッ素化剤を結合させる（単一の）工程を含み、さらに好ましくはフッ素化剤は放射性もしくは非放射性（「コールド」）フッ素アイソトープ誘導体である。後者の場合、一般化学式Ｉを有する化合物を一般化学式IIを有する化合物に変換する試薬がフッ素化剤である。さらに好ましくは一般化学式IIを有する化合物は次に、所望であればその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグに変換される。このフッ素化試に使用できる試薬、溶媒、及び条件は一般的であり、当業者に公知である。例えばJ. Fluorine Chem., 27 (1985):117-191を参照されたい。

【0205】

一般化学式Ａ（ここでＫ＝Ｗ）を有する化合物の調製法の好適な実施態様において、一般化学式Ａ（ここでＫ＝−Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-）をフッ素アイソトープと反応させることを含む。

【0206】

この方法の好適な実施態様において一般化学式Ｉを有する化合物及びその無機酸もしくは有機酸の薬学的に許容される塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びプロドラッグは、一般化学式IIを有する化合物を得るための上記の好適な化合物、さらに詳しくは一般化学式IIAとIIBを有する任意の好適な化合物、又は上記のようなその薬学的に許容される塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、又はプロドラッグである。

【0207】

一般化学式IIを有する化合物を調製するための好適な方法において、一般化学式Ｉを有する化合物のフッ素化の工程さらに好ましくは放射性フッ素化の工程は、９０℃又はそれ以下の温度で行われる。
式IIの化合物を調製するための好適な方法において、式Ｉの化合物のフッ素化の工程さらに好ましくは放射性フッ素化の工程は、１０℃〜９０℃の範囲から選択される温度で行われる。
好適な実施態様において、フッ素化の方法さらに好ましくは放射性フッ素化の方法は、室温〜８０℃の反応温度で行われる。
式IIの化合物を調製するための好適な方法において、式Ｉの化合物のフッ素化の工程さらに好ましくは放射性フッ素化の工程は、１０℃〜７０℃の範囲から選択される温度で行われる。

【0208】

式IIの化合物を調製するための好適な方法において、式Ｉの化合物のフッ素化の工程さらに好ましくは放射性フッ素化の工程は、３０℃〜６０℃の範囲から選択される温度で行われる。
式IIの化合物を調製するための好適な方法において、式Ｉの化合物のフッ素化の工程さらに好ましくは放射性フッ素化の工程は、４５℃〜５５℃の範囲から選択される温度で行われる。
式IIの化合物を調製するための好適な方法において、式Ｉの化合物のフッ素化の工程さらに好ましくは放射性フッ素化の工程は、５０℃の温度で行われる。

【0209】

さらに好ましくは放射性フッ素アイソトープ誘導体は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８，８，８］−ヘキサコサンＫ１８Ｆ（クラウンエーテル塩Kryptofix K18F）、Ｋ¹⁸Ｆ、Ｈ¹⁸Ｆ、ＫＨ¹⁸Ｆ₂、Ｃｓ¹⁸Ｆ、Ｎａ¹⁸Ｆ、又は¹⁸Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフルオリド）である。最も好ましくは放射性フッ素アイソトープ誘導体はＫ¹⁸Ｆ、Ｈ¹⁸Ｆ、又はＫＨ¹⁸Ｆ₂である。
好適な実施態様においてフッ素化剤は、非放射性フッ素アイソトープである。さらに好ましくは非放射性フッ素アイソトープは¹⁹Ｆ誘導体、最も好ましくは¹⁹Ｆである。

【0210】

好適な実施態様において本方法で使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、ＤＭＡ、ＤＭＡＡ、又はこれらの混合物であり、好ましくは溶媒はＤＭＳＯである。

【0211】

前駆体から単一工程で最終生成物が調製される新しい方法が必要である。１回のみの精製工程が必要なだけであり、従って調製は短時間に行うことができる（¹⁸Ｆの半減期を考慮して）。典型的な補欠分子族調製において、１００℃及びそれ以上の温度がしばしば使用される。本発明は、最終生成物の生物学的性質を保持する温度（８０℃又はそれ以下）で調製を行う方法を提供する。さらに場合により１回の精製工程が行われ、こうして調製は短時間に行うことができる（¹⁸Ｆの半減期を考慮して）。

【0212】

第１０の態様において本発明は、一般化学式Ｖ：

【0213】

【化19】

【0214】

（式中、Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）Ｘ^-、−Ｇ、及び−Ｑは、一般化学式Ｉを有する化合物について記載したものと同じ意味を有する）を有する化合物に関する。これは特に、残基及び置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ^-、−Ｇ、及び−Ｑについて上記したすべての好適な実施態様、及びこれらの残基と置換基を定義するために使用されるすべての残基（例えばＲ⁴、Ｒ⁵など）を含む。

【0215】

Ｒ⁶は、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＯＨを含む群から選択される。
好適な実施態様においてＲ⁶は、−Ｓ（Ｏ）₂−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）ＯＨとＣ（Ｏ）ＯＨを含む群から選択される。
より好適な実施態様においてＲ⁶はＣ（Ｏ）ＯＨである。

【0216】

式Ｖの化合物の好適な実施態様において、Ｖ、−Ｇ及び−Ｑは互いに独立に、−Ｈ、−ＣＮ、ＣＦ₃、及び−Ｃｌから選択される。
式Ｖの化合物のより好適な実施態様において、Ｖ、−Ｇ及び−Ｑは互いに独立に、−Ｈ、ＣＦ₃、及びＣＮから選択される。
式Ｖの化合物のさらに好適な実施態様において、Ｖ、−Ｇ及び−Ｑは互いに独立に、−Ｈ、ＣＦ₃、及び−ＣＮから選択され、ここで−Ｇ及び−Ｑを含む群の少なくとも1つのメンバーは−ＣＦ₃又は−ＣＮである。

【0217】

式Ｖの好適な化合物は以下：

【0218】

【化20】

【0219】

を含む群から選択される。

【0220】

式Ｖの化合物は、式Ｉ又は式Ａの化合物のための放射能標識反応の出発物質であるＩの化合物のために、ターゲティング物質に結合するのに適している。

【0221】

【化21】

【0222】

第１１の態様において本発明は、式Ｖの化合物から式Ｉ（式Ａ）の化合物を合成する方法に関する。

【0223】

式Ｖの化合物を、当業者に公知の典型的な縮合剤を使用して、スペーサーの有る又は無いターゲティング物質に縮合させて、上記の式Ｉ（式Ａ）の化合物を得ることができる。適当な縮合剤は、例えばＤＣＣ、ＤＩＣ、及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルピペリジウムテトラフルオロボレート（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 48, 16912-16920）である。かかる反応の例はスキーム３と４に記載される。

【0224】

標識の例：
第１の例：
¹⁸Ｆ−フッ化物（最大４０ＧＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、１１０〜１２０℃で窒素流下で２０〜３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間３×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。乾燥後、１５０μｌ ＤＭＳＯ中の前駆体（２ｍｇ）の溶液を加えた。反応容器を密封し、５０〜７０℃で５〜１５分加熱して標識した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した（２．７ｍｌ）。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣを使用して分析した。分取放射能ＨＰＬＣにより所望の¹⁸Ｆ標識ペプチドを得て生成物を得た。

【0225】

第２の例：
モデル化合物と非天然のヒスチジン類似体を含有するペプチド
¹⁸Ｆ−フッ化物（最大１００ＧＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸カリウム（０．５ｍｌの水に１ｍｇ）又は炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、１１０〜１２０℃で窒素流下で２０〜３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２〜３×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、真空下で又は窒素流で溶媒を留去した。乾燥後、前駆体の溶液（ＤＭＳＯ中０．００２５〜０．０８Ｍ ｍｇの１００〜３００μｌ）の溶液を加えた。反応容器を密封し、５０〜９０℃で５〜１５分加熱して標識した。粗反応混合物をＨＰＬＣにより分析した。反応混合物とＦ１９コールド標準物質との同時注入により生成物ピークを確認した。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、精製のために半分取ＨＰＬＣに移した。生成物ピークを集め、水（１０〜２０ｍｌ）で希釈し、Ｃ１８分離カートリッジに固定化した。純粋なＦ−１８標識生成物をＥｔＯＨ（１〜２ｍｌ）を用いてカートリッジから溶出した。
天然のヒスチジンを含有するペプチド

【0226】

天然のヒスチジンを含有するペプチド
¹⁸Ｆ−フッ化物（最大１００ＧＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、１００〜１２０℃で窒素下で２０〜３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２〜３×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、真空下で又は窒素流で溶媒を留去した。乾燥後、前駆体の溶液（ＤＭＳＯ中０．００２５〜０．０８Ｍ ｍｇの１００〜３００μｌ）の溶液を加えた。反応容器を密封し、５０〜９０℃で５〜１５分加熱して標識した。粗反応混合物をＨＰＬＣにより分析した。反応混合物とＦ１９コールド標準物質との同時注入により生成物ピークを確認した。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、精製のために半分取ＨＰＬＣに移した。生成物ピークを集め、水（１０〜２０ｍｌ）で希釈し、Ｃ１８分離カートリッジに固定化した。純粋なＦ１８標識生成物をＥｔＯＨ（１〜２ｍｌ）を用いてカートリッジから溶出した。

【0227】

さらに詳細に説明することなく、当業者は前記説明を使用して、本発明を充分に利用できるであろう。すなわち以下の例は単に例示のためであり、決して本開示の残りを限定するものではない。

【0228】

本明細書で引用されるすべての出願、特許、及び刊行物の全開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
以下の例は、上記例で使用したものの代わりに本発明の一般的又は具体的に記載した試薬及び／又は操作条件を使用することにより、うまく繰り返すことができるであろう。
前記説明から当業者は、本発明の基本的な特徴を容易に確認でき、その精神と範囲を逸脱することなく、本発明の種々の変更及び修飾を行い、種々の用途や条件に合うように改変することができる。

【0229】

化合物の調製のための一般的方法
分子−Ｌ−Ｙ−Ｕのペプチド部分は、ペプチド合成の分野で公知の一般的に確立された方法（例えば固相ペプチド合成）に従って便利に調製することができる。これらは、保護と脱保護とを交互に使用する応用の容易なＦｍｏｃ固相ペプチド合成である。これらの方法はペプチドの文献に詳細に記載されている（文献"Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis" A Practical Approach", W.C. Chan and P.D. White編、Oxford University Press 2000）（略語と説明について）。

【0230】

以下では、一般化学式Ｉを有する化合物を使用して、一般化学式IIを有する化合物の調製法の概略例が示される。以下のスキームで提示される方法は、原則的に式Ｉの全範囲の化合物を使用して式IIの全範囲の化合物を生成するのに適している。以下に示す例は、一般化学式Ｉを有する化合物を長さして一般化学式IIを有する化合物を得るための例を例示するのみであり、決して本明細書に例示した方法に限定するものではない。

【0231】

スキーム３は、一般化学式Ｉを有するトリメチルアンモニウム置換芳香族成分含有ペプチドを作成するための合成経路の例と、対応する一般化学式IIを有する¹⁸Ｆ標識化合物を得るための以後の直接放射能標識法を記載する。

【0232】

この合成は、市販の２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（３）で出発し、これを公知の酸化法により、例えばクロム試薬、マンガン試薬、又は当業者に公知の他の典型的な試薬、特に限定されないが教科書"Modern oxidation methods" by Jan-Ehrling Backvall, Wiley-VCH, 2004に記載され引用されている方法から得ることができる他の典型的な試薬を使用して、対応する酸（４）に変換される。有用な方法は、例えばリン酸緩衝化ｔｅｒｔ−ブタノール溶液中の塩化ナトリウムによる酸化である。

【0233】

【化22】

【0234】

酸（４）は、メタノールと塩化アセチルを用いて対応するメチルエステルに変換することができる（Helv. Chim. Acta, 2005, 88, 7:1630-1657）。しかし他のアルキルエステル（例えばエチルエステル）の調製や他のエステル化法（塩基性条件下での変法を含む）もまた可能かつ有用であり、当業者に公知である。求核性芳香族置換反応によるフッ化物（５）のジメチルアミン又はジメチルアミン塩酸塩による置換は、例えばＤＭＳＯと炭酸カリウムの懸濁物中で行われる（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 23, 2000:2603-2606）。有用な他の溶媒は、特に限定されないがアセトニトリル及びＤＭＦから選択される。ヨウ化メチル、メチルトリフラート、又は他のアルキル化によるアニリン（６）の４級化は、沸騰ジクロロメタン中で通常の圧力又は高圧（例えば１〜１０ｂａｒ）で行われる。この反応に有用な他の溶媒は、特に限定されないが、アセトン及びジクロロメタンから選択される。粗生成物は、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製することができる。メチルエステル（７）は、沸騰トリフルオロ酢酸と水（Bioorg. Med. Chem., 2003, 11:4189-4206）中で又は他の酸性条件下で切断することができる。酸（８）は、当業者に公知の方法により固相合成（スキーム３に記載のように）により固相結合ペプチドに結合されてアミド（９）（又はエステル）が得られる。この種の結合の典型的な縮合剤は、ジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドであるが、他の縮合剤も可能である（例えば、W.C. Chan and P.D. White, "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach"を参照）。次に、酸性化により樹脂から樹脂結合ペプチドが切断されて、放出されたペプチド（１０）が得られる。またリンカーの種類に大きく依存して他の適切な方法により切断することができる。樹脂からのペプチド切断方法は、当業者に公知であり文献に記載されている（例えば、Chan and White, "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach"）。精製ペプチド（１０）は７０℃±４５℃で、ジメチルスルホキシド中の［¹⁸Ｆ］フッ化カリウム、炭酸カリウム、及びKryptofix（４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザ−ビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン）で変換されて、所望の¹⁸Ｆ標識ペプチド（１１）が得られる。この放射性フッ素化で使用される試薬と溶媒は一般的で、以前から当業者に公知であり、多くの刊行物に記載されている（例えば、J. Fluorine Chem., 27(1985):117-191）。驚くべきことに、放射性フッ素化が起きて、かつ温度が＜９０℃に低下させることができため、ペプチドが害を受けず分解もされないことがわかった。式Ｉの化合物の放射性フッ素化を行うための好適な温度範囲は１０℃〜９０℃である。より好適なのは１０℃〜７０℃の温度範囲である。さらに好適なのは３５℃〜６５℃の温度範囲である。さらに好適なのは４５℃〜５５℃の温度範囲である。最も好適なのは、一般化学式Ｉを有する化合物の放射性フッ素化を実行して一般化学式IIを有する化合物を得るための５０℃の温度である。

【0235】

トリメチルアンモニウム誘導体の別の例はスキーム４に示すように調製した：市販の塩化スルホニル１２をジクロロメタンとジイソプロピルエチルアミン中で２級アミンサルコシンメチルエステルと結合してスルホンアミド１３にして、塩化水素を排除した。この反応の他の有用な溶媒は、特に限定されないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、及びｔｅｒｔ−ブチルエーテルでもよい。他の有用な塩基は、特に限定されないが、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＮＭＰ、及び炭酸水素ナトリウムでもよい。

【0236】

【化23】

【0237】

次にスルホンアミド１３を、ジメチルスルホキシド中の塩酸ジメチルアンモニウムと炭酸カリウムを用いて芳香族求核性置換反応で処理して、ジメチルアニリン１４を得た。アニリン誘導体１４をジクロロメタン又はジクロロエタン中のメチルトリフラート又はヨウ化メチルで４級化してアンモニウム塩１５を得た。生じたエステル１５を酸性条件で、例えば沸騰トリフルオロ酢酸と水中で切断した（Bioorg. Med. Chem., 2003, 11:4189-4206）。当業者に公知の方法により、酸１６を樹脂結合ペプチドに縮合した。この種の結合の典型的な縮合剤は、ジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドであるが、他の縮合剤も可能であり記載されている。例は、特に限定されないが、書物：Chan and White, "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach"）に記載され引用されている。次に、酸性化により樹脂から樹脂結合ペプチド１７が切断されて、放出されたペプチド（１８）が得られる。またリンカーの種類に大きく依存して他の適切な方法により切断することができる。樹脂からのペプチド切断方法は、当業者に公知である。例は特に限定されないが、書物：Chan and White, "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach"）に記載され引用されている。精製ペプチド（１８）は７０℃±４５℃で、ジメチルスルホキシド中の［¹⁸Ｆ］フッ化カリウム、炭酸カリウム、及びKryptofix（４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザ−ビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン）で変換されて、所望の¹⁸Ｆ標識ペプチド（１９）が得られる。この放射性フッ素化で使用される試薬と溶媒は、一般的で当業者に公知であり、多くの刊行物に記載されている（例えば、J. Fluorine Chem., 27(1985):117-191）。塩基として炭酸カリウム以外に、炭酸テトラアルキルアンモニウムが可能である。驚くべきことに、ある穏和な温度で放射性フッ素化が起きるため、ペプチドが害を受けず分解もされないことがわかった。一般化学式Ｉを有する化合物の放射性フッ素化を行うための好適な温度範囲は１０℃〜９０℃である。より好適なのは１０℃〜７０℃の温度範囲である。さらに好適なのは３５℃〜６５℃の温度範囲である。さらに好適なのは４５℃〜５５℃の温度範囲である。最も好適なのは、一般化学式Ｉを有する化合物の放射性フッ素化を実行して一般化学式IIを有する化合物を得るための５０℃の温度である。

【0238】

より複雑なペプチドも、一工程Ｆ−１８標識法で直接標識することができる：以下のフッ素化反応（２０→２１；スキーム５）はＤＭＳＯ中で７０℃で１５分の反応時間で行われる。

【0239】

【化24】

【0240】

このような複雑なパターンの非保護官能基を有する分子が、これらの穏和な条件下でＦ−１８フッ化物の高取り込み率で、容易にＦ−１８標識できることは驚くべきことである。図６のクロマトグラムは、放射活性物のピークとして所望の生成物を示し、一方非放射活性標準物質はＵＶ−クロマトグラムで同時溶出される（コールド標準物質を同時注入した反応混合物のＨＰＬＣクロマトグラム）。

【0241】

複雑なペプチドのＦ−１８標識の別の例を以下のスキーム６に示す。

【0242】

【化25】

【0243】

再度、以下のＨＰＬＣ−クロマトグラムは、それぞれ対応するＦ−１８とＦ−１９フルオロ−ペプチド（２３と２２）の放射活性とＵＶを示す。フッ素化反応はまた、ＤＭＳＯ中で７０℃で１５分の反応時間で行われる。各クロマトグラムを図７に示す（コールド標準物質を同時注入した反応混合物のＨＰＬＣクロマトグラム）。

【0244】

小分子のＦ−１８標識も可能である。例えば化合物２４（ＷＯ２００７／１６５３８Ａ２号）はトリエチルアンモニウム安息香酸誘導体２５と縮合して、Ｆ−１８標識のための前駆体２６を得ることができる（スキーム７）。Ｆ−１８標識化合物２７（対応する非放射性標準物質は公開されている（ＷＯ２００７／１６５３８Ａ２号））を得るために、Ｆ−１８フッ化物の取り込みが行われる。

【0245】

【化26】

【0246】

オリゴヌクレオチドのＦ−１８標識の例をスキーム８に示す。トリアジン縮合剤（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 48, 16912-16920）を使用して、ＴＴＡ１（Nucleic Acids Research, 2004, Vol. 32, No. 19, 5757-5765）に式IIIのトリイメチルアンモニウム誘導体を結合させる。以後のＦ−１８放射能標識は妥当な収率で得られるが、Ｆ−１８標識化合物の精製は非最適状況で行われるという事実のために、比活性は比較的低い。

【0247】

【化27】

【実施例】

【0248】

実施例Ａ：
Ｘ^-Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）--（Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ；−Ｑ））--Ｌ--Ｙ--Ｕ（Ｉａ）の合成
Ｈ−Ｙ−Ｕの合成：固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）は、ポリスチレンのような不溶性支持体又はマトリックスに結合した成長するペプチド鎖へのアミノ酸残基の段階的付加を含む。ペプチドのＣ末端残基はまず、そのアミノ基がＮ−保護物質であるフルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基で保護されて、市販の支持体（例えばリンク（Rink）アミド樹脂）に固定される。アミノ保護基は適当な脱保護剤（例えばＦＭＯＣについてピペリジン）を用いて除去され、次にアミノ酸残基（Ｎ保護型で）は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のような結合剤を用いて付加される。ペプチド結合が形成されると、試薬は支持体から洗浄される。（Ｙ）の最後の残基を付加後、ペプチドは固体支持体に結合され、Ｘ^-Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）--（Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ；−Ｑ））--Ｌ--ＯＨの結合の準備ができる。

【0249】

Ｘ^-Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）--（Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ；−Ｑ））--Ｌ--Ｙ--Ｕ（Ｉａ）の合成Ｉａ：Ｌ＝ＣＯ、Ｘ^-＝ＣＦ₃ＳＯ₃−

【0250】

【化28】

【0251】

ＤＭＦ中の樹脂--Ｙ--Ｕ--ＲＥＳＩＮの懸濁物（０．１〜０．２５ミリモル）に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムテトラフルオロボレートを用いて、Ｘ^-Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）--（Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ；−Ｑ））--Ｌ--ＯＨ（５、８又は１１、２〜４当量）を加えた。

【0252】

実施例Ｂは５、８、及び１１の調製を記載する。
３〜８時間後、樹脂をＤＭＦとジクロロメタンで洗浄した。ＴＦＡ：ジイソプロピルシラン：フェノール：水カクテルを使用してペプチドＩａ）を樹脂から分離し、同時にアミノ酸の保護基を除去した。適切なＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ：０．１ ＴＦＡ勾配を使用してＣ₁₈逆相カラムを使用してＨＰＬＣにより生成物を精製した。生成物を質量スペクトルにより同定した。

【0253】

Ｉａ−１：４−（トリメチルアンモニウム）−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂：分子量：理論値：１４２２．７３、実測値：７１１．８６（（Ｍ⁺＋１）／２）
表１は、Ｆ−１８標識に使用されるすべてのトリメチルアンモニウム化合物前駆体Ｉａ−１〜Ｉａ−２５を列記する。

【0254】

実施例Ｂ：
Ｘ^-Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）--（Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ））--Ｌ−ＯＨ ５（−Ｇ＝−ＣＮ）の合成

【0255】

【化29】

【0256】

ａ）３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸の合成：
１５．０ｇ（９７．６ミリモル）の２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（Aldrich）、１５０ｍｌの蒸留水、及び６３０ｍｌのｔ−ブタノールの攪拌溶液に、４０．８ｇ（３６１ミリモル）の塩化ナトリウムと３５．９ｇ（２３０ミリモル）のリン酸水素ナトリウム２水和物を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、希塩酸溶液（ｐＨ＝３．５）に注いだ。塩酸によりｐＨ値をｐＨ＝３．５に調整した。水溶液をジクロロメタン／イソプロパノール（１０：１）で３回抽出した。一緒にした有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンで抽出し、水溶液で酸性化し、次にろ過して精製した。固体の粗生成物１を９０％収率（１４．５ｇ，８７．８ミリモル）で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：１６６（Ｍ⁺＋１，７７）
元素分析：
理論値： Ｃ 58.19％ Ｈ 2.44％ Ｆ 11.51％ Ｎ 8.48％
実測値： Ｃ 58.81％ Ｈ 2.42％ Ｆ 11.41％ Ｎ 8.47％

【0257】

ｂ）３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル２の合成
１６．０ｇ（９６．９ミリモル）の１と１６１ｍｌのメタノールの攪拌溶液に、３０．４ｇ（３８７．６ミリモル）の塩化アセチルを０℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。所望の生成物２を７８．１％の収率（１３．５ｇ，７５．７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１８０（Ｍ⁺＋１，５７）
元素分析：
理論値： Ｃ 60.34％ Ｈ 3.38％ Ｆ 10.60％ Ｎ 7.82％
実測値： Ｃ 60.51％ Ｈ 3.39％ Ｆ 10.57％ Ｎ 7.80％

【0258】

ｃ）３−シアノ−４−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル３の合成：
２４．０ｇ（１３４ミリモル）の２と２４０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、１３．２ｇ（１６１ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと３８．９ｇ（２８１ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物３を９４％の収率（２５．７ｇ，１２６ミリモル）で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：１６６（Ｍ⁺＋１，５９）
元素分析：
理論値： Ｃ 64.69％ Ｈ 5.92％ Ｎ 13.72％
実測値： Ｃ 64.79％ Ｈ 5.95％ Ｎ 13.69％

【0259】

ｄ）（２−シアノ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート４の合成：
６．１６ｇ（３０．２ミリモル）の３と１１０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に５０．０ｇ（３０２ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ジエチルエーテルを加えた。溶媒の容量の３分の１を留去した後、所望の化合物が沈殿し、溶媒の残りをデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物４を６９％の収率（２０．８ミリモル，７．６８ｇ）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１９（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 42.39％ Ｈ 4.10％ Ｆ 15.47％ Ｎ 7.61％
実測値： Ｃ 42.42％ Ｈ 4.12％ Ｆ 15.41％ Ｎ 7.59％

【0260】

ｅ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−２−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム５の合成：
４．０１ｇ（１０．９ミリモル）の４、９５ｍｌの蒸留水、及び９５ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物５を９３％の収率（３．５９ｇ，１０．１ミリモル）で得て、粗化合物５を精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０５（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 40.68％ Ｈ 3.70％ Ｆ 16.09％ Ｎ 7.91％
実測値： Ｃ 40.72％ Ｈ 3.71％ Ｆ 16.06％ Ｎ 7.91％

【0261】

ＲＧ−Ｌ₁−Ｂ₁−ＯＨ８（Ｇ＝ＣＦ₃）の調製

【0262】

【化30】

【0263】

ａ）４−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル６：
４．４８ｇ（２２．５ミリモル）の４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（Rarechem）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で８時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物６を７２％の収率（４．００ｇ，１６．２ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４８（Ｍ⁺＋１，７８）
元素分析：
理論値： Ｃ 53.44％ Ｈ 4.89％ Ｆ 23.05％ Ｎ 5.67％
実測値： Ｃ 53.46％ Ｈ 4.91％ Ｆ 23.04％ Ｎ 5.64％

【0264】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−メトキシカルボニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム７：
３．０９ｇ（１２．５ミリモル）の６と５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物７を６９％の収率（３．５５ｇ，８．６３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２６２（Ｍ⁺，８７）
元素分析：
理論値： Ｃ 37.96％ Ｈ 3.68％ Ｆ 27.71％ Ｎ 3.41％
実測値： Ｃ 38.01％ Ｈ 3.63％ Ｆ 27.69％ Ｎ 3.41％

【0265】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルアンモニウム８：
２．８４ｇ（６．９２ミリモル）の７、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空を使用して乾燥した。固形の粗生成物を８９％の収率（２．４５ｇ，６．１６ミリモル）で得て、粗化合物８を精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４８（Ｍ⁺，５９）
元素分析：
理論値： Ｃ 36.28％ Ｈ 3.30％ Ｆ 28.69％ Ｎ 3.53％
実測値： Ｃ 36.30％ Ｈ 3.32％ Ｆ 28.67％ Ｎ 3.52％

【0266】

Ｘ^-Ｎ⁺（Ｒ¹）（Ｒ²）（Ｒ³）--（Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ））--Ｌ−ＯＨ１０（−Ｇ＝−Ｆ）の調製

【0267】

【化31】

【0268】

ａ）３−フルオロ−４−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル９：
３８．７ｇ（２２５ミリモル）の３，４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（Apollo）と６００ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２２．３ｇ（２７０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６５．４ｇ（４７３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で５５℃で５時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物９を７１％の収率（３１．５ｇ，１６０．０ミリモル）で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：１９８（Ｍ⁺＋１，７２）
元素分析：
理論値： Ｃ 60.91％ Ｈ 6.13％ Ｆ 9.63％ Ｎ 7.10％
実測値： Ｃ 60.99％ Ｈ 6.15％ Ｆ 9.60％ Ｎ 7.07％

【0269】

ｂ）（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート１０の合成：
３．９０ｇ（１９．８ミリモル）の９と７０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、３２．５ｇ（１９８ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２．５日間攪拌し、ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１０を８０％の収率（５．７２ｇ，１５．８４ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１２（Ｍ⁺，７６）
元素分析：
理論値： Ｃ 39.89％ Ｈ 4.18％ Ｆ 21.03％ Ｎ 3.88％
実測値： Ｃ 39.93％ Ｈ 4.20％ Ｆ 21.01％ Ｎ 3.84％

【0270】

ｃ）（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート１１の合成：
４．００ｇ（１１．１ミリモル）の１０、９６ｍｌの蒸留水、及び９６ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物１１を９２％の収率（３．５４ｇ，１０．２ミリモル）で得て、粗化合物１１を精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：１９８（Ｍ⁺，７６）
元素分析：
理論値： Ｃ 38.04％ Ｈ 3.77％ Ｆ 21.88％ Ｎ 4.03％
実測値： Ｃ 38.10％ Ｈ 3.79％ Ｆ 21.81％ Ｎ 4.00％

【0271】

実施例Ｃ：
Ｆ−（Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ））--Ｌ--Ｙ--Ｕ（IIB−ａ）の合成
¹⁸Ｆ−（Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ））--Ｌ--Ｙ--Ｕの同定のために、標準物質¹⁹Ｆ−（Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ））--Ｌ--Ｙ--Ｕを以下のスキームに従って調製した。

【0272】

【化32】

【0273】

化合物１、１２、及び１３は市販品を購入した。
Ｈ−Ｙ--Ｕ--ＲＥＳＩＮの合成と¹⁹Ｆ−（Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ））--Ｌ−ＯＨの結合は、実施例ａに記載した方法に従って行った。

【0274】

IIB−ａ−１：４−［１９］−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂、分子量：理論値：１３８２．６２、実測値：６９１．９（（Ｍ⁺＋１）／２）
表２は、Ｆ−１８標識ならびに結合親和性のために使用したＩａ−１〜Ｉａ−２５から生じる生成物についてのクロマトグラフィー同定のために調製されたすべてのＦ−１９化合物（IIB−ａ−１〜IIB−ａ−２５）を列記する。表は、高親和性類似体の選択のためのＳＡ分析で使用したすべての他のＦ−１９化合物を列記する。結合定数の測定は実施例Ｄに記載される。

【0275】

実施例Ｄ：
ヒトボンベシン２受容体（ＧＲＰＲ）についてのボンベシン類似体のインビトロ結合親和性と特異性を、ＧＲＰＲ特異的放射性リガンドとして¹²⁵Ｉ−［Ｔｙｒ⁴］−ボンベシン（Perkin Elmer；比活性８１．４ＴＢｑ／ミリモル）を使用して競合受容体結合アッセイにより評価した。アッセイはＧＲＰＲ含有細胞膜（Perkin Elmer）とコムギ胚芽アグルチニン（ＷＧＡ）被覆ＰＶＴビーズ（Amersham Biosciences）を使用して、シンチレーション近接アッセイ（scintillation proximity assay；ＳＰＡ）技術（J.W. Carpenter et al., Meth. Mol. Biol., 2002;190:31-49）に基づいて行った。

【0276】

簡単に説明するとＧＲＰＲ含有膜とＷＧＡ−ＰＶＴビーズをアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．２）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ、完全プロテアーゼインヒビター（Roche Diagnostics GmbH）、及び０．３％ ＰＥＩ）で混合して、最終濃度約１００μｇ／ｍｌのタンパク質と４０ｍｇ／ｍｌのＰＶＴ−ＳＰＡビーズを得た。リガンド¹²⁵Ｉ−［Ｔｙｒ⁴］−ボンベシンをアッセイ緩衝液で０．５ｎＭに希釈した。後に試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１ｍＭストック溶液を得て、これをアッセイ緩衝液で８ｐＭ〜１．５μＭに希釈した。

【0277】

次にアッセイを以下のように行った：まず、結合による試験すべき化合物溶液１０μｌを３８４ウェルプレート（Optiplate-384、Perkin Elmer）に入れた。次に２０μｌのＧＲＰＲ／ＷＧＡ−ＰＶＴビーズ混合物と２０μｌのリガンド溶液を加えた。室温で９０分インキュベーション後、さらに５０μｌのアッセイ緩衝液を加え、プレートを密封し、５２０×ｇ，室温で１０分間遠心分離した。シグナルはTopCount（Perkin Elmer）でウェル当たり１分間の積分時間で測定した。GraFitデータ解析ソフトウェア（Erithacus Software Ltd.）を使用して非線形回帰により、ＩＣ₅₀を計算した。さらに試験化合物のＩＣ₅₀とリガンド¹²⁵Ｉ−［Ｔｙｒ⁴］−ボンベシンのＫＤと濃度に基づいて、Ｋ₁を測定した。実験は４重試料を用いて行った。

【0278】

すべてのコールドＦ−１９化合物について測定した結合親和性を表２に列記する。

【0279】

実施例Ｅ：
一般的放射能標識法
５ｍｌのWheatonバイアルで¹⁸Ｆ−フッ化物（最大４０ＧＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＣＨ₃ＣＮ中５ｍｇ）と炭酸カリウム（０．５ｍｌの水に１ｍｇ）又は炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、１１０〜１２０℃で窒素流下で２０〜３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間３×１ｍｌ ＣＨ₃ＣＮを加え、溶媒を留去した。乾燥後、１５０ｍｌのＤＭＳＯ中のＩａ−１（２ｍｇ）の溶液を加えた。反応容器を密封し、５０〜７０℃で５〜１５分加熱して標識した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２．７ｍｌ）で希釈した。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物IIA−ａ−１を、Econsphere分析ＨＰＬＣでコールドＦ−１９フルオロ標準物質（IIB−ａ−１）と同時注入して確認した。

【0280】

生成物IIA−ａ−１を分取放射能ＨＰＬＣにより得て、所望のＦ−１８標識ペプチドを得た。

【0281】

【化33】

【0282】

Ｉａ−１、IIA−ａ−１、及びIIB−ａ−１のＨＰＬＣを図１と図２に示す。

【0283】

図１のＨＰＬＣの条件：
カラム：Ｃ−１８、勾配：Ａ：１０％ ＣＨ₃ＣＮ：９０％ Ｈ₂Ｏ、Ｂ：９０％ ＣＨ₃ＣＮ：０．１％ ＴＦＡ（ＵＰＬＣ）を含有する１０％ Ｈ₂Ｏ；流速：２ｍｌ、１％ Ａ〜９９％ Ｂを２分間で。
図２のＨＰＬＣの条件：
カラム：Ｃ−１８、勾配：Ａ：１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄ ｐＨ：９．０４；Ｂ：１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄ ｐＨ：９．０４／ＡＣＮ ３／７；流速：２ｍｌ、５％ Ａ〜９５％ Ｂまで７分間で。保持時間IIA−ａ−１ ５．０１分、IIB−ａ−１ ４．８９分。

【0284】

同様に表１に示す化合物（Ｉａ−２〜Ｉａ−２２）をＦ−１８で標識して、Ｆ−１８標識ペプチド、それぞれIIA−ａ−２〜IIA−ａ−２２（表３）を得た。IIA−ａ−２〜IIA−ａ−２２のクロマトグラフィー挙動を、げっ歯動物試験とイメージングでの完全な性状解析のために、それぞれIIB−ａ−２〜IIB−ａ−２２と比較した。

【0285】

IIA−ａ−１のヒト血清安定性：
前臨床用途及び臨床用途に使用できるためには、ヒト血清中での化合物の安定性を確立することが必要である。化合物ａであるＦ−１８標識ペプチド（５、８９ＭＢｑ／ｍｌ）を含有するヒト血清の７０μｌを３７℃で９０分インキュベートした。種々の間隔でアリコートを取り出し、ＨＰＬＣにより純度を評価した。純度は、２つの異なる条件下で・・・（？）評価した。リン酸水素カリウム緩衝液系を移動相として使用して、結合したＦ１８標識物の安定性を測定した。

【0286】

ＨＰＬＣクロマトグラムを図３に示す。ＨＰＬＣの条件：カラム：Ｃ−１８、勾配：Ａ：１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄ ｐＨ：９．０４；Ｂ：１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄ ｐＨ：９．０４／ＡＣＮ ３／７；流速：２ｍｌ、５％ Ａ〜９５％ Ｂまで７分間で。

【0287】

トリフルオロ酢酸系を本明細書で提供される方法として使用して、全分子の安定性を測定した。
カラム：Ｃ−１８、勾配：Ａ：１０％ ＣＨ₃ＣＮ：９０％ Ｈ₂Ｏ、Ｂ：９０％ ＣＨ₃ＣＮ：０．１％ ＴＦＡを含有する１０％ Ｈ₂Ｏ（クロマトグラムは図４）。

【0288】

上記実験は、本発明の化合物においてＦ−１８アイソトープと［¹⁸Ｆ］−Ｃ₆Ｈ₄（−Ｇ，−Ｑ）--Ｌ--Ｙ--（IIA）、本発明のターゲティング分子がヒト血清中で安定であることを明瞭に示す。
同様に表１に示す化合物（Ｉａ−１〜Ｉａ−２２）をＦ−１８で標識して、Ｆ−１８標識ペプチドである、それぞれIIA−ａ−１〜IIA−ａ−２２（表３）を得た。IIA−ａ−１〜IIA−ａ−２２のクロマトグラフィー挙動を、げっ歯動物試験とイメージングでの完全な性状解析のために、それぞれIIB−ａ−１〜IIB−ａ−２２と比較した。

【0289】

実施例１
ａ）２−クロロ−４−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１ａ）
４．００ｇ（２０．６ミリモル）の２−クロロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（Appolo）と６０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．０３ｇ（２４．７ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと５．９７ｇ（４３．２ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物１ａを９９％の収率（４．３６ｇ，２０．４ミリモル）で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１３／２１５（Ｍ⁺＋１，６４／４８）
元素分析：
理論値： Ｃ 56.21％ Ｈ 5.66％ Ｎ 6.56％
実測値： Ｃ 56.39％ Ｈ 5.67％ Ｎ 6.54％

【0290】

ｂ）（３−クロロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート（１ｂ）の合成
４．４９ｇ（２１．０ミリモル）の１ａと７５ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、３４．５ｇ（２１０ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。１７ｇ（１０ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を加え、反応混合物を４０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントし、固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１ｂを８６％の収率（６．８６ｇ，１８．１ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２２８／２３０（Ｍ⁺，８１）
元素分析：
理論値： Ｃ 38.15％ Ｈ 4.00％ Ｆ 15.09％ Ｎ 3.71％
実測値： Ｃ 38.18％ Ｈ 4.02％ Ｆ 15.04％ Ｎ 3.70％

【0291】

ｃ）（４−カルボキシ−３−クロロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート（１ｃ）の合成
０．５ｇ（１．３２ミリモル）の１ｂ、１２ｍｌの蒸留水、及び１２ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物１ｃを９８％の収率（４７１ｍｇ，１．３ミリモル）で得て、粗化合物１ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１４／２１６（Ｍ⁺，８９／５６）
元素分析：
理論値： Ｃ 36.32％ Ｈ 3.60％ Ｆ 15.67％ Ｎ 3.85％
実測値： Ｃ 36.37％ Ｈ 3.63％ Ｆ 15.61％ Ｎ 3.83％

【0292】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−２−クロロ−ベンゾイル）−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７２．８ｍｇ（０．２ミリモル）の１ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を、標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の６９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（１ｄ）を３０．０％の収率（１６．２ｍｇ，０．０１９５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６８３／６８５（Ｍ⁺，３９／２６）

【0293】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（４−フルオロ−２−クロロ−ベンゾイル）−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（１ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３１６ＭＢｑ，３３μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。８０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１ｅを、Econsphere分析ＨＰＬＣでコールドＦ−１９フルオロ標準物質と同時注入して確認した。

【0294】

実施例２
ａ）３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸（２ａ）の合成
１５．０ｇ（９７．６ミリモル）の２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（Aldrich）、１５０ｍｌの蒸留水、及び６３０ｍｌのｔ−ブタノールの攪拌溶液に、４０．８ｇ（３６１ミリモル）の塩化ナトリウムと３５．９ｇ（２３０ミリモル）のリン酸水素ナトリウム２水和物を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、希塩酸溶液（ｐＨ＝３．５）に注いだ。塩酸によりｐＨ値をｐＨ＝３．５に調整した。水溶液をジクロロメタン／イソプロパノール（１０：１）で３回抽出した。一緒にした有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンで抽出し、水溶液で酸性化し、次にろ過して精製した。固体の粗生成物２ａを９０％の収率（１４．５ｇ，８７．８ミリモル）で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：１６６（Ｍ⁺＋１，７７）
元素分析：
理論値： Ｃ 58.19％ Ｈ 2.44％ Ｆ 11.51％ Ｎ 8.48％
実測値： Ｃ 58.81％ Ｈ 2.42％ Ｆ 11.41％ Ｎ 8.47％

【0295】

ｂ）３−シアノ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２ｂ）の合成
１６．０ｇ（９６．９ミリモル）の２ａと１６１ｍｌのメタノールの攪拌溶液に、３０．４ｇ（３８７．６ミリモル）の塩化アセチルを０℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。所望の生成物２ｂを７８．１％の収率（１３．５ｇ，７５．７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１８０（Ｍ⁺＋１，５７）
元素分析：
理論値： Ｃ 60.34％ Ｈ 3.38％ Ｆ 10.60％ Ｎ 7.82％
実測値： Ｃ 60.51％ Ｈ 3.39％ Ｆ 10.57％ Ｎ 7.80％

【0296】

ｃ）３−シアノ−４−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（２ｃ）の合成
２４．０ｇ（１３４ミリモル）の２ｂと２４０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、１３．２ｇ（１６１ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと３８．９ｇ（２８１ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物２ｃを９４％の収率（２５．７ｇ，１２６ミリモル）で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：１６６（Ｍ⁺＋１，５９）
元素分析：
理論値： Ｃ 64.69％ Ｈ 5.92％ Ｎ 13.72％
実測値： Ｃ 64.79％ Ｈ 5.95％ Ｎ 13.69％

【0297】

ｄ）（２−シアノ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート（２ｄ）の合成
６．１６ｇ（３０．２ミリモル）の２ｃと１１０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に５０．０ｇ（３０２ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ジエチルエーテルを加えた。溶媒の容量の３分の１を留去した後、所望の化合物が沈殿し、溶媒の残りをデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物２ｄを６９％の収率（２０．８ミリモル，７．６８ｇ）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１９（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 42.39％ Ｈ 4.10％ Ｆ 15.47％ Ｎ 7.61％
実測値： Ｃ 42.42％ Ｈ 4.12％ Ｆ 15.41％ Ｎ 7.59％

【0298】

ｅ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−２−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（２ｅ）の合成
４．０１ｇ（１０．９ミリモル）の２ｄ、９５ｍｌの蒸留水、及び９５ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物２ｅを９３％の収率（３．５９ｇ，１０．１ミリモル）で得て、粗化合物２ｅを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０５（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 40.68％ Ｈ 3.70％ Ｆ 16.09％ Ｎ 7.91％
実測値： Ｃ 40.72％ Ｈ 3.71％ Ｆ 16.06％ Ｎ 7.91％

【0299】

ｆ）ペプチド（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｌｅｕ−ＮＨ₂−トリフラート塩（２ｆ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（２ｆ）を２７．０％の収率（１４．９ｍｇ，０．０１７６ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６９８（Ｍ⁺，１００）。

【0300】

ｇ）［¹⁸Ｆ］−（４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（２ｇ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３５６ＭＢｑ，３８μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２ｆ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１０分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物（２ｇ）を、Econsphere分析ＨＰＬＣでコールドＦ−１９フルオロ標準物質と同時注入して確認した。

【0301】

実施例３
ａ）３−フルオロ−４−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（３ａ）
３８．７ｇ（２２５ミリモル）の３，４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（Apollo）と６００ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２２．３ｇ（２７０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６５．４ｇ（４７３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で５５℃で５時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物３ａを７１％の収率（３１．５ｇ，１６０．０ミリモル）で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：１９８（Ｍ⁺＋１，７２）
元素分析：
理論値： Ｃ 60.91％ Ｈ 6.13％ Ｆ 9.63％ Ｎ 7.10％
実測値： Ｃ 60.99％ Ｈ 6.15％ Ｆ 9.60％ Ｎ 7.07％

【0302】

ｂ）（２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート（３ｂ）の合成
３．９０ｇ（１９．８ミリモル）の３ａと７０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、３２．５ｇ（１９８ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２．５日間攪拌し、ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物３ｂを８０％の収率（５．７２ｇ，１５．８４ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２６２（Ｍ⁺，７６）
元素分析：
理論値： Ｃ 39.89％ Ｈ 4.18％ Ｆ 21.03％ Ｎ 3.88％
実測値： Ｃ 39.93％ Ｈ 4.20％ Ｆ 21.01％ Ｎ 3.84％

【0303】

ｃ）（４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート（３ｃ）の合成
４．００ｇ（１１．１ミリモル）の３ｂ、９６ｍｌの蒸留水、及び９６ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物３ｃを９２％の収率（３．５４ｇ，１０．２ミリモル）で得て、粗化合物３ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：１９８（Ｍ⁺，７６）
元素分析：
理論値： Ｃ 38.04％ Ｈ 3.77％ Ｆ 21.88％ Ｎ 4.03％
実測値： Ｃ 38.10％ Ｈ 3.79％ Ｆ 21.81％ Ｎ 4.00％

【0304】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−３−フルオロ−ベンゾイル）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−ＮＨ₂−トリフラート塩（３ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の６９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の３ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ａｌａ−−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の６９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の３ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（３ｄ）を４１．６％の収率（２０．０ｍｇ，０．０２７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５９０（Ｍ⁺，１００）。

【0305】

ｅ）（３−フルオロ−４−［¹⁸Ｆ］−フルオロ−ベンゾイル）−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−ＮＨ₂（３ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（４０５ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。８０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物３ｅを、Econsphere分析ＨＰＬＣでコールドＦ−１９フルオロ標準物質と同時注入して確認した。

【0306】

実施例４
ａ）２−フルオロ−４−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（４ａ）
３．８７ｇ（２２．５ミリモル）の２，４−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（Apollo）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で５５℃で５時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物４ａを５５％の収率（２．４４ｇ，１２．４ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１９８（Ｍ⁺＋１，８６）
元素分析：
理論値： Ｃ 60.91％ Ｈ 6.13％ Ｆ 9.63％ Ｎ 7.10％
実測値： Ｃ 60.95％ Ｈ 6.15％ Ｆ 9.59％ Ｎ 7.08％

【0307】

ｂ）（３−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート（４ｂ）の合成
２．４６ｇ（１２．５ミリモル）の４ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流した。溶媒を注意深くジクロロエタンで置換した。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物４ｂを８０％の収率（３．６１ｇ，１０．０ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１２（Ｍ⁺，７７）
元素分析：
理論値： Ｃ 39.89％ Ｈ 4.18％ Ｆ 21.03％ Ｎ 3.88％
実測値： Ｃ 39.94％ Ｈ 4.21％ Ｆ 21.00％ Ｎ 3.85％

【0308】

ｃ）（４−カルボキシ−３−フルオロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート（４ｃ）の合成
２．５０ｇ（６．９２ミリモル）の４ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物４ｃを１００％の収率（２．４０ｇ，６．９２ミリモル）で得て、粗化合物４ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：１９８（Ｍ⁺，７６）
元素分析：
理論値： Ｃ 38.04％ Ｈ 3.77％ Ｆ 21.88％ Ｎ 4.03％
実測値： Ｃ 38.09％ Ｈ 3.80％ Ｆ 21.82％ Ｎ 4.01％

【0309】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−２−フルオロ−ベンゾイル）−Ｌｙｓ（Ｎ−ジメチル）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂−トリフラート塩（４ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の６９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の４ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｌｙｓ（Ｎ−ジメチル）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の６９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の４ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（４ｄ）を４５．０％の収率（２４．７ｍｇ，０．０２９３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５９６（Ｍ⁺，１００）。

【0310】

ｅ）（２−フルオロ−４−［¹⁸Ｆ］−フルオロ−ベンゾイル）−Ｌｙｓ（Ｎ−ジメチル）−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（４ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３８５ＭＢｑ，３９μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の４ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。９０℃で１０分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物４ｅを、Econsphere分析ＨＰＬＣでコールドＦ−１９フルオロ標準物質と同時注入して確認した。

【0311】

実施例５
ａ）４−ジメチルアミノ−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（５ａ）
４．２８ｇ（２２．５ミリモル）の２，３，４−トリフルオロ−安息香酸メチルエステル（Apollo）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で５５℃で５時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物５ａを６９％の収率（３．３４ｇ，１５．５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１６（Ｍ⁺＋１，８１）
元素分析： Ｃ 55.81％ Ｈ 5.15％ Ｆ 17.66％ Ｎ 6.51％
実測値： Ｃ 55.90％ Ｈ 5.19％ Ｆ 17.63％ Ｎ 6.48％

【0312】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（２，３−ジフルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（５ｂ）
２．６９ｇ（１２．５ミリモル）の５ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物５ｂを８２％の収率（３．８８ｇ，１０．３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３０（Ｍ⁺，３４）
元素分析：
理論値： Ｃ 38.00％ Ｈ 3.72％ Ｆ 25.04％ Ｎ 3.69％
実測値： Ｃ 38.04％ Ｈ 3.74％ Ｆ 25.00％ Ｎ 3.67％

【0313】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート−（４−カルボキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（５ｃ）
２．６３ｇ（６．９２ミリモル）の５ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物５ｃを８９％の収率（２．２４ｇ，６．１６ミリモル）で得て、粗化合物５ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１６（Ｍ⁺，７７）
元素分析：
理論値： Ｃ 36.17％ Ｈ 3.31％ Ｆ 26.01％ Ｎ 3.83％
実測値： Ｃ 36.21％ Ｈ 3.32％ Ｆ 26.00％ Ｎ 3.81％

【0314】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（５ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７３ｍｇ（０．２ミリモル）の５ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｓｅｒ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７３ｍｇ（０．２ミリモル）の５ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（５ｄ）を３９．５％の収率（１９．６ｍｇ，０．０２５６ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６１６（Ｍ⁺，１００）。

【0315】

ｅ）（２，３−ジフルオロ−４−［¹⁸Ｆ］−フルオロ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（５ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３１９ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の５ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物５ｅを、Econsphere分析ＨＰＬＣでコールドＦ−１９フルオロ標準物質と同時注入して確認した。

【0316】

実施例６
ａ）４−ジメチルアミノ−２，６−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（６ａ）
４．２８ｇ（２２．５ミリモル）の２，４，６−トリフルオロ−安息香酸メチルエステル（Apollo）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で５５℃で５時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物６ａを７４％の収率（３．５９ｇ，１６．７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１６（Ｍ⁺＋１，６９）
元素分析： Ｃ 55.81％ Ｈ 5.15％ Ｆ 17.66％ Ｎ 6.51％
実測値： Ｃ 55.89％ Ｈ 5.18％ Ｆ 17.64％ Ｎ 6.49％

【0317】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（２，６−ジフルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（６ｂ）
２．６９ｇ（１２．５ミリモル）の６ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物６ｂを７８％の収率（３．７０ｇ，９．７５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３０（Ｍ⁺，５５）
元素分析：
理論値： Ｃ 38.00％ Ｈ 3.72％ Ｆ 25.04％ Ｎ 3.69％
実測値： Ｃ 38.05％ Ｈ 3.73％ Ｆ 25.01％ Ｎ 3.68％

【0318】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート−（４−カルボキシ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（６ｃ）
２．６３ｇ（６．９２ミリモル）の６ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物６ｃを９２％の収率（２．３８ｇ，６．３７ミリモル）で得て、粗化合物６ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１６（Ｍ⁺，７０）
元素分析：
理論値： Ｃ 36.17％ Ｈ 3.31％ Ｆ 26.01％ Ｎ 3.83％
実測値： Ｃ 36.20％ Ｈ 3.33％ Ｆ 25.99％ Ｎ 3.82％

【0319】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ₂−トリフラート塩（５ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７３ｍｇ（０．２ミリモル）の６ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７３ｍｇ（０．２ミリモル）の６ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（６ｄ）を１９．６％の収率（９．７５ｍｇ，０．０１２７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６１６（Ｍ⁺，１００）。

【0320】

ｅ）（２，６−ジフルオロ−４−［¹⁸Ｆ］−フルオロ−ベンゾイル）−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＮＨ₂（６ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３２０ＭＢｑ，３７μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の６ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。９０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物６ｅを、Econsphere分析ＨＰＬＣでコールドＦ−１９フルオロ標準物質と同時注入して確認した。

【0321】

実施例７
ａ）２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（７ａ）
５．２４ｇ（２２．５ミリモル）の２−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（Rarechemicals）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で７０℃で１１時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物７ａを７０％の収率（４．０８ｇ，１５．８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５８／５６０（Ｍ⁺＋１，８８／８３）
元素分析： Ｃ 46.53％ Ｈ 4.69％ Ｎ 5.43％
実測値： Ｃ 46.60％ Ｈ 4.71％ Ｎ 5.42％

【0322】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（３−ブロモ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（７ｂ）
２．６９ｇ（１２．５ミリモル）の７ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物７ｂを６９％の収率（３．６６ｇ，８．６３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２７３／２７５（Ｍ⁺＋１，７８／７２）
元素分析：
理論値： Ｃ 34.14％ Ｈ 3.58％ Ｆ 13.50％ Ｎ 3.32％
実測値： Ｃ 34.17％ Ｈ 3.59％ Ｆ 13.47％ Ｎ 3.31％

【0323】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（３−ブロモ−４−カルボキシ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（７ｃ）
２．９２ｇ（６．９２ミリモル）の７ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物７ｃを８７％の収率（２．４６ｇ，６．０２ミリモル）で得て、粗化合物７ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５８／２６０（Ｍ⁺，６４／５９）
元素分析：
理論値： Ｃ 32.37％ Ｈ 3.21％ Ｆ 13.96％ Ｎ 3.43％
実測値： Ｃ 32.41％ Ｈ 3.22％ Ｆ 13.94％ Ｎ 3.42％

【0324】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−２−ブロモ−ベンゾイル）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（７ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８１．６ｍｇ（０．２ミリモル）の７ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８１．６ｍｇ（０．２ミリモル）の７ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（７ｄ）を２４．６％の収率（１２．５ｍｇ，０．０１６ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６３３／６３５（Ｍ⁺，１００／８８）。

【0325】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイル）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（７ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３３６ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の７ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。９０℃で１２分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物７ｅを、Econsphere分析ＨＰＬＣでコールドＦ−１９フルオロ標準物質と同時注入して確認した。

【0326】

実施例８
ａ）４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（８ａ）
４．４８ｇ（２２．５ミリモル）の４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（J. Fluorine Chem.;63:1-2(1993);25-30）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で７時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物８ａを６１％の収率（３．０８ｇ，１３．７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２２５（Ｍ⁺＋１，７１）
元素分析： Ｃ 53.57％ Ｈ 5.39％ Ｎ 12.49％
実測値： Ｃ 53.60％ Ｈ 5.40％ Ｎ 12.47％

【0327】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−メトキシカルボニル−３−ニトロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（８ｂ）
２．８０ｇ（１２．５ミリモル）の８ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物８ｂを４５％の収率（２．１８ｇ，５．６３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３９（Ｍ⁺，８９）
元素分析：
理論値： Ｃ 37.12％ Ｈ 3.89％ Ｆ 14.68％ Ｎ 7.21％
実測値： Ｃ 37.15％ Ｈ 3.90％ Ｆ 14.67％ Ｎ 7.19％

【0328】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−３−ニトロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（８ｃ）
２．６８ｇ（６．９２ミリモル）の８ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を９６％の収率（２．４８ｇ，６．６４ミリモル）で得て、粗化合物８ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２２５（Ｍ⁺，６６）
元素分析：
理論値： Ｃ 35.30％ Ｈ 3.50％ Ｆ 15.23％ Ｎ 7.48％
実測値： Ｃ 35.31％ Ｈ 3.50％ Ｆ 15.23％ Ｎ 7.47％

【0329】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−２−ニトロ−ベンゾイル）−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（８ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７５．０ｍｇ（０．２ミリモル）の８ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｓｅｒ（Ｏｔ−Ｂｕ）−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８１．６ｍｇ（０．２ミリモル）の８ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（８ｄ）を３５％の収率（１６．３ｍｇ，０．０２２８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５６９（Ｍ⁺，１００）。

【0330】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（２−ニトロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（８ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３７６ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の８ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。８０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物８ｅを、Econsphere分析ＨＰＬＣでコールドＦ−１９フルオロ標準物質と同時注入して確認した。

【0331】

実施例９
ａ）２−シアノ−４−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（９ａ）
４．０３ｇ（２２．５ミリモル）の２−シアノ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（J. Med. Chem., 35;24;(1992);4613-4627）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で９時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物９ａを８５％の収率（３．９０ｇ，１９．１ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０５（Ｍ⁺＋１，８１）
元素分析： Ｃ 64.69％ Ｈ 5.92％ Ｎ 13.72％
実測値： Ｃ 64.72％ Ｈ 5.95％ Ｎ 13.70％

【0332】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（３−シアノ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチルアンモニウム（９ｂ）
２．５５ｇ（１２．５ミリモル）の９ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物９ｂを７８％の収率（３．５９ｇ，９．７５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１９（Ｍ⁺＋１，７９）
元素分析：
理論値： Ｃ 42.39％ Ｈ 4.10％ Ｆ 15.47％ Ｎ 7.61％
実測値： Ｃ 42.41％ Ｈ 4.11％ Ｆ 15.42％ Ｎ 7.60％

【0333】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−３−シアノ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（９ｃ）
２．５５ｇ（６．９２ミリモル）の９ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物９ｃを８６％の収率（２．１０ｇ，５．９５ミリモル）で得て、粗化合物９ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０５（Ｍ⁺，７６）
元素分析：
理論値： Ｃ 40.68％ Ｈ 3.70％ Ｆ 16.09％ Ｎ 7.91％
実測値： Ｃ 40.69％ Ｈ 3.71％ Ｆ 16.07％ Ｎ 7.90％

【0334】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−２−シアノ−ベンゾイル）−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂−トリフラート塩（９ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７１．０ｍｇ（０．２ミリモル）の９ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７１．０ｍｇ（０．２ミリモル）の９ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（９ｄ）を３８％の収率（２０．０ｍｇ，０．０２４７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６６５（Ｍ⁺，１００）。

【0335】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（２−シアノ−４−フルオロ−ベンゾイル）−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂（９ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３０９ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の９ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。８０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物９ｅを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0336】

実施例１０
ａ）４−ジメチルアミノ−３−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（１０ａ）
５．２３ｇ（２２．５ミリモル）の４−フルオロ−３−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（J. Med. Chem.;40:13;1997;2017-2034）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で７時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１０ａを５６％の収率（３．２４ｇ，１２．６ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５８（Ｍ⁺＋１，８１）
元素分析： Ｃ 51.35％ Ｈ 5.88％ Ｎ 5.44％
実測値： Ｃ 51.37％ Ｈ 5.90％ Ｎ 5.42％

【0337】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（２−メタンスルホニル−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（１０ｂ）
３．２２ｇ（１２．５ミリモル）の１０ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１０ｂを５８％の収率（３．０５ｇ，７．２５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２７２（Ｍ⁺，８８）
元素分析：
理論値： Ｃ 37.05％ Ｈ 4.31％ Ｆ 13.52％ Ｎ 3.32％
実測値： Ｃ 37.09％ Ｈ 4.33％ Ｆ 13.50％ Ｎ 3.31％

【0338】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−２−メタンスルホニル−フェニル）−トリメチルアンモニウム（１０ｃ）：
２．９１ｇ（６．９２ミリモル）の１０ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を９６％の収率（２．７０ｇ，６．６４ミリモル）で得て、粗化合物１０ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５８（Ｍ⁺，９３）
元素分析：
理論値： Ｃ 35.38％ Ｈ 3.96％ Ｆ 13.99％ Ｎ 3.44％
実測値： Ｃ 35.39％ Ｈ 3.96％ Ｆ 13.97％ Ｎ 3.44％

【0339】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１０ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８１．０ｍｇ（０．２ミリモル）の１０ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８１．０ｍｇ（０．２ミリモル）の１０ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（１０ｄ）を３３％の収率（１７．７ｍｇ，０．０２１ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６７５（Ｍ⁺，１００）。

【0340】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（３−メタンスルホニル−４−フルオロ−ベンゾイル）−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（１０ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３９９ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１０ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。８０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１０ｅを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0341】

実施例１１
ａ）４−ジメチルアミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１１ａ）：
４．４８ｇ（２２．５ミリモル）の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Bioorg. Med. Chem.;6:8;1998;1185-1208）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で８時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１１ａを６９％の収率（３．４８ｇ，１５．５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２２５（Ｍ⁺＋１，７４）
元素分析： Ｃ 53.57％ Ｈ 5.39％ Ｎ 12.49％
実測値： Ｃ 53.62％ Ｈ 5.42％ Ｎ 12.46％

【0342】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−メトキシカルボニル−２−ニトロ−フェニル）−トリメチルアンモニウム（１１ｂ）：
２．８０ｇ（１２．５ミリモル）の１１ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１１ｂを７１％の収率（３．４４ｇ，８．８８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３９（Ｍ⁺，８２）
元素分析：
理論値： Ｃ 37.12％ Ｈ 3.89％ Ｆ 14.68％ Ｎ 7.21％
実測値： Ｃ 37.14％ Ｈ 3.91％ Ｆ 14.67％ Ｎ 7.20％

【0343】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−２−ニトロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（１１ｃ）：
２．６８ｇ（６．９２ミリモル）の１１ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を９３％の収率（２．４１ｇ，６．６４ミリモル）で得て、粗化合物１１ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２２５（Ｍ⁺，６６）
元素分析：
理論値： Ｃ 35.30％ Ｈ 3.50％ Ｆ 15.23％ Ｎ 7.48％
実測値： Ｃ 35.32％ Ｈ 3.51％ Ｆ 15.21％ Ｎ 7.46％

【0344】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−３−ニトロ−ベンゾイル）−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１１ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７５．０ｍｇ（０．２ミリモル）の１１ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７５．０ｍｇ（０．２ミリモル）の１１ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（１１ｄ）を５６％の収率（３０．１ｍｇ，０．０３６４ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６８６（Ｍ⁺，１００）。

【0345】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（３−ニトロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（１１ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３４４ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１１ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。６５℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１１ｅを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0346】

実施例１２
ａ）４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１２ａ）
４．４８ｇ（２２．５ミリモル）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（Rarechem）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で８時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１２ａを７２％の収率（４．００ｇ，１６．２ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４８（Ｍ⁺＋１，１００）
元素分析： Ｃ 53.44％ Ｈ 4.89％ Ｆ 23.05％ Ｎ 5.67％
実測値： Ｃ 53.48％ Ｈ 4.90％ Ｆ 23.03％ Ｎ 5.65％

【0347】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルアンモニウム（１２ｂ）
３．０９ｇ（１２．５ミリモル）の１２ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１２ｂを６９％の収率（３．５５ｇ，８．６３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２６２（Ｍ⁺，６７）
元素分析：
理論値： Ｃ 37.96％ Ｈ 3.68％ Ｆ 27.71％ Ｎ 3.41％
実測値： Ｃ 38.00％ Ｈ 3.62％ Ｆ 27.68％ Ｎ 3.40％

【0348】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（１２ｃ）
２．８４ｇ（６．９２ミリモル）の１２ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を８９％の収率（２．４５ｇ，６．１６ミリモル）で得て、粗化合物１２ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４８（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 36.28％ Ｈ 3.30％ Ｆ 28.69％ Ｎ 3.53％
実測値： Ｃ 36.29％ Ｈ 3.31％ Ｆ 28.67％ Ｎ 3.51％

【0349】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１２ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１２ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１２ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（１２ｄ）を２１．５％の収率（１０．９ｍｇ，０．０１４ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６３６（Ｍ⁺，１００）。

【0350】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（１２ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３５６ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１２ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１８分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１２ｅを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0351】

実施例１３
ａ）４−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１３ａ）
４．４８ｇ（２２．５ミリモル）の４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（Rarechem）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で８時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１３ａを７２％の収率（４．００ｇ，１６．２ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４８（Ｍ⁺＋１，１００）
元素分析： Ｃ 53.44％ Ｈ 4.89％ Ｆ 23.05％ Ｎ 5.67％
実測値： Ｃ 53.46％ Ｈ 4.91％ Ｆ 23.04％ Ｎ 5.64％

【0352】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−メトキシカルボニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（１３ｂ）
３．０９ｇ（１２．５ミリモル）の１３ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１３ｂを６９％の収率（３．５５ｇ，８．６３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２６２（Ｍ⁺，８７）
元素分析：
理論値： Ｃ 37.96％ Ｈ 3.68％ Ｆ 27.71％ Ｎ 3.41％
実測値： Ｃ 38.01％ Ｈ 3.63％ Ｆ 27.69％ Ｎ 3.41％

【0353】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルアンモニウム（１３ｃ）
２．８４ｇ（６．９２ミリモル）の１３ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を８９％の収率（２．４５ｇ，６．１６ミリモル）で得て、粗化合物１３ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４８（Ｍ⁺，５９）
元素分析：
理論値： Ｃ 36.28％ Ｈ 3.30％ Ｆ 28.69％ Ｎ 3.53％
実測値： Ｃ 36.30％ Ｈ 3.32％ Ｆ 28.67％ Ｎ 3.52％

【0354】

ｄ）（４−トリメチルアンモニウム−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１３ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１３ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１３ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（１３ｄ）を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６４０（Ｍ⁺，１００）。

【0355】

ｅ）（［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（１３ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３２１ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１３ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。７５℃で２０分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１３ｅを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0356】

実施例１４
ａ）４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１４ａ）
２１．２ｇ（９６．９ミリモル）の４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸（JRD-Fluoro）と１６１ｍｌのメタノールの攪拌溶液に、３０．４ｇ（３８７．６ミリモル）の塩化アセチルを０℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。所望の生成物１４ａを７５％の収率（１７．３ｇ，７２．７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３９（Ｍ⁺＋１，６６）
元素分析：
理論値： Ｃ 45.39％ Ｈ 2.54％ Ｆ 31.91％
実測値： Ｃ 45.41％ Ｈ 2.52％ Ｆ 31.89％

【0357】

ｂ）４−ジメチルアミノ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１４ｂ）
５．３６ｇ（２２．５ミリモル）の１４ａと６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で８時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１４ｂを６９％の収率（４．０９ｇ，１５．５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２６４（Ｍ⁺＋１，１００）
元素分析： Ｃ 50.20％ Ｈ 4.60％ Ｆ 21.65％ Ｎ 5.32％
実測値： Ｃ 50.22％ Ｈ 4.61％ Ｆ 21.64％ Ｎ 5.31％

【0358】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（１４ｃ）
３．２９ｇ（１２．５ミリモル）の１４ｂと５０ｍｌのジクロロエタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１４ｃを５７％の収率（３．０６ｇ，７．１３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２７８（Ｍ⁺，８２）
元素分析：
理論値： Ｃ 36.54％ Ｈ 3.54％ Ｆ 26.68％ Ｎ 3.28％
実測値： Ｃ 36.56％ Ｈ 3.56％ Ｆ 27.67％ Ｎ 3.26％

【0359】

ｄ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−トリメチルアンモニウム（１４ｄ）
２．９５ｇ（６．９２ミリモル）の１４ｃ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を９４％の収率（２．６８ｇ，６．５０ミリモル）で得て、粗化合物１４ｄを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２６４（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 34.87％ Ｈ 3.17％ Ｆ 27.58％ Ｎ 3.39％
実測値： Ｃ 34.89％ Ｈ 3.19％ Ｆ 27.56％ Ｎ 3.38％

【0360】

ｅ）（４−トリメチルアンモニウム−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１４ｅ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８２．６ｍｇ（０．２ミリモル）の１４ｄの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８２．６ｍｇ（０．２ミリモル）の１４ｄの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（１４ｅ）２８％の収率（１４．６ｍｇ，０．０１８２ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６５３（Ｍ⁺，１００）。

【0361】

ｆ）（［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（１４ｆ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３２１ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１４ｅ（２ｍｇ）の溶液を加えた。６５℃で１０分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１４ｆを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0362】

実施例１５
ａ）５−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１５ａ）
４．４８ｇ（２２．５ミリモル）の５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（Rarechem）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で８時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１５ａを７２％の収率（４．００ｇ，１６．２ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４８（Ｍ⁺＋１，１００）
元素分析： Ｃ 53.44％ Ｈ 4.89％ Ｆ 23.05％ Ｎ 5.67％
実測値： Ｃ 53.45％ Ｈ 4.90％ Ｆ 23.05％ Ｎ 5.65％

【0363】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（３−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（１５ｂ）
３．０９ｇ（１２．５ミリモル）の１５ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１５ｂを６９％の収率（３．５５ｇ，８．６３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２６２（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 37.96％ Ｈ 3.68％ Ｆ 27.71％ Ｎ 3.41％
実測値： Ｃ 38.00％ Ｈ 3.69％ Ｆ 27.68％ Ｎ 3.40％

【0364】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（３−カルボキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−トリメチルアンモニウム（１５ｃ）
２．８４ｇ（６．９２ミリモル）の１５ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を８９％の収率（２．４５ｇ，６．１６ミリモル）で得て、粗化合物１５ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４８（Ｍ⁺，４５）
元素分析：
理論値： Ｃ 36.28％ Ｈ 3.30％ Ｆ 28.69％ Ｎ 3.53％
実測値： Ｃ 36.31％ Ｈ 3.31％ Ｆ 28.68％ Ｎ 3.51％

【0365】

ｄ）（５−トリメチルアンモニウム−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１５ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１５ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｔｒｐ（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１５ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（１５ｄ）を２６％の収率（１３．９ｍｇ，０．０１７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６７５（Ｍ⁺，１００）。

【0366】

ｅ）（［¹⁸Ｆ］−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（１５ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３１６ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１５ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。７５℃で１８分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１５ｅを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0367】

実施例１６
ａ）２−ブロモ−５−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１６ａ）
５．２４ｇ（２２．５ミリモル）の２−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（Rarechemicals）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で７０℃で１１時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１６ａを７０％の収率（４．０８ｇ，１５．８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５８／５６０（Ｍ⁺＋１，９０／８１）
元素分析： Ｃ 46.53％ Ｈ 4.69％ Ｎ 5.43％
実測値： Ｃ 46.59％ Ｈ 4.72％ Ｎ 5.41％

【0368】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−ブロモ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチルアンモニウム（１６ｂ）：
２．６９ｇ（１２．５ミリモル）の１６ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１６ｂを７９％の収率（４．１７ｇ，９．８８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２７２／２７４（Ｍ⁺＋１，８９／８０）
元素分析：
理論値： Ｃ 34.14％ Ｈ 3.58％ Ｆ 13.50％ Ｎ 3.32％
実測値： Ｃ 34.16％ Ｈ 3.60％ Ｆ 13.48％ Ｎ 3.30％

【0369】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−ブロモ−４−カルボキシ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（１６ｃ）
２．９２ｇ（６．９２ミリモル）の１６ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物１６ｃを８７％の収率（２．４６ｇ，６．０２ミリモル）で得て、粗化合物１６ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５８／２６０（Ｍ⁺，７８／６９）
元素分析：
理論値： Ｃ 32.37％ Ｈ 3.21％ Ｆ 13.96％ Ｎ 3.43％
実測値： Ｃ 32.40％ Ｈ 3.22％ Ｆ 13.95％ Ｎ 3.41％

【0370】

ｄ）（５−トリメチルアンモニウム−２−ブロモ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１６ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８１．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１６ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８１．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１６ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（１６ｄ）を５２％の収率（２７．２ｍｇ，０．０３３８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６５５／６５７（Ｍ⁺，１００／８２）。

【0371】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（１６ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３３４ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１６ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。９０℃で２０分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１６ｅを、Econsphere分析ＨＰＬＣでコールドＦ−１９フルオロ標準物質と同時注入して確認した。

【0372】

実施例１７
ａ）５−ジメチルアミノ−２−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（１７ａ）
５．２３ｇ（２２．５ミリモル）の５−フルオロ−２−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（J. Med. Chem.;40:13;1997;2017-2034）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で７時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１７ａを５６％の収率（３．２４ｇ，１２．６ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５７（Ｍ⁺＋１，７５）
元素分析： Ｃ 51.35％ Ｈ 5.88％ Ｎ 5.44％
実測値： Ｃ 51.37％ Ｈ 5.88％ Ｎ 5.42％

【0373】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−メタンスルホニル−３−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（１７ｂ）
３．２２ｇ（１２．５ミリモル）の１７ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１７ｂを５８％の収率（３．０５ｇ，７．２５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２７２（Ｍ⁺，６９）
元素分析：
理論値： Ｃ 37.05％ Ｈ 4.31％ Ｆ 13.52％ Ｎ 3.32％
実測値： Ｃ 37.07％ Ｈ 4.33％ Ｆ 13.48％ Ｎ 3.31％

【0374】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（３−カルボキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−トリメチルアンモニウム（１７ｃ）：
２．９１ｇ（６．９２ミリモル）の１７ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を９６％の収率（２．７０ｇ，６．６４ミリモル）で得て、粗化合物１７ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２５８（Ｍ⁺，６９）
元素分析：
理論値： Ｃ 35.38％ Ｈ 3.96％ Ｆ 13.99％ Ｎ 3.44％
実測値： Ｃ 35.40％ Ｈ 3.97％ Ｆ 13.96％ Ｎ 3.43％

【0375】

ｄ）（５−トリメチルアンモニウム−２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１７ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８１．０ｍｇ（０．２ミリモル）の１７ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８１．０ｍｇ（０．２ミリモル）の１７ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（１７ｄ）を３３％の収率（１７．２ｍｇ，０．０２１４ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６５６（Ｍ⁺，１００）。

【0376】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（２−メタンスルホニル−５−フルオロ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（１７ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３６６ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１７ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。７０℃で１８分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１７ｅを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0377】

実施例１８
ａ）２−クロロ−５−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（１８ａ）
４．００ｇ（２０．６ミリモル）の２−クロロ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（Rarechem）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．０３ｇ（２４．７ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと５．９７ｇ（４３．２ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物１８ａを９９％の収率（４．４６ｇ，２０．９ミリモル）で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１３／２１５（Ｍ⁺＋１，７８／５３）
元素分析：
理論値： Ｃ 56.21％ Ｈ 5.66％ Ｎ 6.56％
実測値： Ｃ 56.29％ Ｈ 5.68％ Ｎ 6.55％

【0378】

ｂ）（４−クロロ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロメタンスルホネート（１８ｂ）の合成
４．４９ｇ（２１．０ミリモル）の１８ａと７５ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、３４．５ｇ（２１．０ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。１７ｇ（１０ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を加え、反応混合物を４０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１８ｂを８５％の収率（６．７８ｇ，１８．１ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２２７／２２９（Ｍ⁺＋１，７８／２１）
元素分析：
理論値： Ｃ 38.15％ Ｈ 4.00％ Ｆ 15.09％ Ｎ 3.71％
実測値： Ｃ 38.17％ Ｈ 4.03％ Ｆ 15.05％ Ｎ 3.70％

【0379】

ｃ）（３−カルボキシ−４−クロロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ−メタンスルホネート（１８ｃ）の合成：
０．５ｇ（１．３２ミリモル）の１８ｂ、１２ｍｌの蒸留水、及び１２ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物１８ｃを９８％の収率（４７１ｍｇ，１．３ミリモル）で得て、粗化合物１８ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１４／２１６（Ｍ⁺，８９／５１）
元素分析：
理論値： Ｃ 36.32％ Ｈ 3.60％ Ｆ 15.67％ Ｎ 3.85％
実測値： Ｃ 36.37％ Ｈ 3.63％ Ｆ 15.61％ Ｎ 3.83％

【0380】

ｄ）（５−トリメチルアンモニウム−２−クロロ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１８ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７３．０ｍｇ（０．２ミリモル）の１８ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７３．０ｍｇ（０．２ミリモル）の１８ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（１８ｄ）を３１％の収率（１５．３ｍｇ，０．０２０ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６１１／６１３（Ｍ⁺，１００／４１）。

【0381】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（５−フルオロ−２−クロロ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（１８ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３８４ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１８ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。８０℃で２０分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１８ｅを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0382】

実施例１９
ａ）５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１９ａ）
４．４８ｇ（２２．５ミリモル）の５−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（Rarechem）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で８時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１９ａを６９％の収率（３．４９ｇ，１５．５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２２５（Ｍ⁺＋１，５２）
元素分析： Ｃ 53.57％ Ｈ 5.39％ Ｎ 12.49％
実測値： Ｃ 53.61％ Ｈ 5.40％ Ｎ 12.47％

【0383】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（３−メトキシカルボニル−４−ニトロ−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（１９ｂ）
２．８０ｇ（１２．５ミリモル）の１９ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物１９ｂを７１％の収率（３．４４ｇ，８．８８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３９（Ｍ⁺，６９）
元素分析：
理論値： Ｃ 37.12％ Ｈ 3.89％ Ｆ 14.68％ Ｎ 7.21％
実測値： Ｃ 37.14％ Ｈ 3.91％ Ｆ 14.66％ Ｎ 7.20％

【0384】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（３−カルボキシ−４−ニトロ−フェニル）−トリメチルアンモニウム（１９ｃ）
２．４６ｇ（６．９２ミリモル）の１９ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を９３％の収率（２．４１ｇ，６．４４ミリモル）で得て、粗化合物１９ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２２５（Ｍ⁺，９６）
元素分析：
理論値： Ｃ 35.30％ Ｈ 3.50％ Ｆ 15.23％ Ｎ 7.48％
実測値： Ｃ 35.34％ Ｈ 3.52％ Ｆ 15.23％ Ｎ 7.47％

【0385】

ｄ）（２−ニトロ−５−トリメチルアンモニウム−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（１９ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７５．０ｍｇ（０．２ミリモル）の１９ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７５．０ｍｇ（０．２ミリモル）の１９ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、１９ｄを４２％の収率（２０．８ｍｇ，０．０２７３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６１４（Ｍ⁺，１００）。

【0386】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（５−フルオロ−２−ニトロ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（１９ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３１１ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の１９ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。７０℃で１２分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物１９ｅを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0387】

実施例２０
ａ）２−クロロ−４−ジメチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（２０ａ）
６．００ｇ（２２．５ミリモル）の２−クロロ−４−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（J. Med. Chem.;40:13;1997;2017-2034）と６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６５℃で１５時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物２０ａを５９％の収率（３．８７ｇ，１３．３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２９２／２９４（Ｍ⁺＋１，６９／２３）
元素分析： Ｃ 45.29％ Ｈ 4.84％ Ｎ 4.80％
実測値： Ｃ 45.31％ Ｈ 4.86％ Ｎ 4.78％

【0388】

ｂ）トリフルオロ−メタンスルホネート（５−クロロ−２−メタンスルホニル−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（２０ｂ）
３．６５ｇ（１２．５ミリモル）の２０ａと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物２０ｂを５８％の収率（３．３１ｇ，７．２５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３０７（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 34.25％ Ｈ 3.76％ Ｆ 12.50％ Ｎ 3.07％
実測値： Ｃ 34.24％ Ｈ 3.80％ Ｆ 12.47％ Ｎ 3.06％

【0389】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−５−クロロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−トリメチルアンモニウム（２０ｃ）
３．１６ｇ（６．９２ミリモル）の２０ｂ、６０ｍｌの蒸留水、及び６０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を８３％の収率（２．５３ｇ，５．７４ミリモル）で得て、粗化合物２０ｃを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２９３（Ｍ⁺，４８）
元素分析：
理論値： Ｃ 32.62％ Ｈ 3.42％ Ｆ 12.90％ Ｎ 3.17％
実測値： Ｃ 32.64％ Ｈ 3.44％ Ｆ 12.89％ Ｎ 3.16％

【0390】

ｄ）（２−クロロ−５−メタンスルホニル−４−トリメチルアンモニウム−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（２０ｄ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８８．４ｍｇ（０．２ミリモル）の２０ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８８．４ｍｇ（０．２ミリモル）の２０ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製した。所望の化合物２０ｄを４３％の収率（２３．２ｍｇ，２８０ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６８１／６８３（Ｍ⁺，１００）。

【0391】

ｅ）［¹⁸Ｆ］−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（２０ｅ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３２２ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２０ｄ（２ｍｇ）の溶液を加えた。９０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物２０ｅを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0392】

実施例２１
ａ）２−シアノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２１ａ）の合成
１６．０ｇ（９６．９ミリモル）の２−シアノ−５−フルオロ−安息香酸（Apollo）と１６１ｍｌのメタノールの攪拌溶液に、３０．４ｇ（３８７．６ミリモル）の塩化アセチルを０℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。所望の生成物２１ａを８６．０％の収率（１４．９ｇ，８３．３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１８０（Ｍ⁺＋１，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 60.34％ Ｈ 3.38％ Ｆ 10.60％ Ｎ 7.82％
実測値： Ｃ 60.41％ Ｈ 3.39％ Ｆ 10.58％ Ｎ 7.79％

【0393】

ｂ）２−シアノ−５−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（２１ｂ）の合成
４．０３ｇ（２２．５ミリモル）の２１ａと６０．０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．２３ｇ（２７．０ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと６．５４ｇ（４７．３ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６５℃で１５時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物２１ｂを８９％の収率（４．０９ｇ，２０．０ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０５（Ｍ⁺＋１，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 64.69％ Ｈ 5.92％ Ｎ 13.72％
実測値： Ｃ 64.75％ Ｈ 5.94％ Ｎ 13.68％

【0394】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−シアノ−３−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（２１ｃ）
２．５５ｇ（１２．５ミリモル）の２１ｂと５０ｍｌのジクロロエタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物２１ｃを８８％の収率（４．０５ｇ，１１．０ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２１９（Ｍ⁺，７１）
元素分析：
理論値： Ｃ 42.39％ Ｈ 4.10％ Ｆ 15.47％ Ｎ 7.61％
実測値： Ｃ 42.41％ Ｈ 4.13％ Ｆ 15.45％ Ｎ 7.60％

【0395】

ｄ）トリフルオロ−メタンスルホネート（３−カルボキシ−４−シアノ−フェニル）−トリメチルアンモニウム（２１ｄ）の合成
４．０１ｇ（１０．９ミリモル）の２１ｃ、９５ｍｌの蒸留水、及び９５ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物２１ｄを９６％の収率（３．７０ｇ，１０．５ミリモル）で得て、粗化合物２１ｄを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０５（Ｍ⁺，７６）
元素分析：
理論値： Ｃ 40.68％ Ｈ 3.70％ Ｆ 16.09％ Ｎ 7.91％
実測値： Ｃ 40.70％ Ｈ 3.72％ Ｆ 16.07％ Ｎ 7.90％

【0396】

ｅ）ペプチド（５−トリメチルアンモニウム−２−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（２１ｅ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２１ｄの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２１ｄの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物２１ｅを３８％の収率（１８．６ｍｇ，０．０２４７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６０３（Ｍ⁺，１００）。

【0397】

ｆ）［¹⁸Ｆ］−（５−フルオロ−２−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（２１ｆ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３４５ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２１ｅ（２ｍｇ）の溶液を加えた。９０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物２１ｆを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0398】

実施例２２
ａ）２−クロロ−５−４，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（２２ａ）
５．０ｇ（２６ミリモル）の２−クロロ−４，５−ジフルオロ−安息香酸（Apollo）と５０ｍｌのメタノールの攪拌溶液に、７．４１ｇ（１０４ミリモル）の塩化アセチルを０℃で滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。所望の生成物２２ａを８４％の収率（４．５１ｇ，２１．８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２０７／２０９（Ｍ⁺＋１，６４／２２）
元素分析：
理論値： Ｃ 46.51％ Ｈ 2.44％ Ｎ 18.39％
実測値： Ｃ 46.59％ Ｈ 2.46％ Ｎ 18.35％

【0399】

ｂ）２−クロロ−４−ジメチルアミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２２ｂ）
２３．１ｇ（１１２ミリモル）の２２ａと２３１ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、１０．０ｇ（１２３ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと３２．４ｇ（２３４ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物をオートクレーブ中で６０℃で２４時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物２２ｂを８９．５％の収率（２３．１ｇ，１００ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３２／２３４（Ｍ⁺＋１，５５／１８）
元素分析：
理論値： Ｃ 51.85％ Ｈ 4.79％ Ｆ 8.20％ Ｎ 6.05％
実測値： Ｃ 51.89％ Ｈ 4.81％ Ｆ 8.18％ Ｎ 6.03％

【0400】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート（５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシカルボニル−フェニル）−トリメチル−アンモニウム（２２ｃ）
７．０６ｇ（３０．５ミリモル）の２２ｂと１００ｍｌのジクロロエタンの攪拌溶液に、５０ｇ（３０５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を９０℃で２４時間攪拌し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物２２ｃを９１．１％の収率（１１．０ｇ，２７．８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２４６／２４８（Ｍ⁺，１００／３２）
理論値： Ｃ 36.42％ Ｈ 3.57％ Ｆ 19.20％ Ｎ 3.54％
実測値： Ｃ 36.46％ Ｈ 3.58％ Ｆ 19.18％ Ｎ 3.51％

【0401】

ｄ）トリフルオロ−メタンスルホネート（４−カルボキシ−５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−トリメチルアンモニウム（２２ｄ）の合成
２．０ｇ（５．０５ミリモル）の２２ｃ、４５ｍｌの蒸留水、及び４５ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物２２ｄを得て、粗化合物２２ｄを精製することなく次の工程のために使用した。所望の粗化合物２２ｄは７６％の収率（１．４６ｇ，３．８４ミリモル）で得られた。
ＭＳ−ＥＳＩ：２３２／２３４（Ｍ⁺，６８／２１）
理論値： Ｃ 34.61％ Ｈ 3.17％ Ｆ 19.91％ Ｎ 3.67％
実測値： Ｃ 34.65％ Ｈ 3.19％ Ｆ 19.94％ Ｎ 3.66％

【0402】

ｅ）ペプチド（４−トリメチルアンモニウム−２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（２２ｅ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７６ｍｇ（０．２ミリモル）の２２ｄの攪拌溶液に、０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７６ｍｇ（０．２ミリモル）の２２ｄの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、２２ｅを３７％の収率（１８．６ｍｇ，０．０２４１ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６２０／６２２（Ｍ⁺，１００／３４）。

【0403】

ｆ）［¹⁸Ｆ］−（４−トリメチルアンモニウム−２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（２２ｆ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３１９ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２２ｅ（２ｍｇ）の溶液を加えた。９０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物２２ｆを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0404】

実施例２３
（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−βＡｌａ−Ｖａｌ−ＮＨ₂（２３ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−βＡｌａ−Ｖａｌ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物２３ａを４０％の収率（１９．８ｍｇ，０．０１７６ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６０９（Ｍ⁺，６７）。

【0405】

［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−βＡｌａ−Ｖａｌ−ＮＨ₂（２３ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３５６ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２３ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物２３ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0406】

実施例２４
（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ａｖａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂−トリフラート塩（２４ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ａｖａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物２４ａを３８％の収率（２１．６ｍｇ，０．０２３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：７２７（Ｍ⁺，７７）。

【0407】

［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ａｖａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（２４ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３７７ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２４ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物２４ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0408】

実施例２５
（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｎ−ＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂−トリフラート塩（２５ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｎ−ＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（Ｔｒ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物２５ａを２９％の収率（１６．０ｍｇ，０．０１８９ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６９８（Ｍ⁺，７５）。

【0409】

［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｎ−ＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（２５ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３８２ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２５ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物２５ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0410】

実施例２６
（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（２６ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物２６ａを４７％の収率（２０．３ｍｇ，０．０３０５ミリモル）で得た。
（１９．５ｍｇ，（０．０２６ミリモル））
ＭＳ−ＥＳＩ：６０３（Ｍ⁺，１００）

【0411】

［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｎ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（２６ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３４４ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２６ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物２６ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0412】

実施例２７
（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（Π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂トリフラート塩（２７ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（Π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物２７ａを３３％の収率（１６．０ｍｇ，０．０２１５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５９７（Ｍ⁺，１００）

【0413】

［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（Π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（２７ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３６７ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２７ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物２７ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した（図５：反応混合物とコールド標準物質の同時注入のＨＰＬＣクロマトグラム）。

【0414】

実施例２８
（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフラート塩（２８ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物２８ａを５７％の収率（２９．８ｍｇ，０．０３７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６５４（Ｍ⁺，１００）

【0415】

［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（２８ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３５６ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２８ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物２８ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0416】

実施例２９
（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂トリフラート塩（２９ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物２９ａを４６％の収率（２２．２ｍｇ，０．０２９９ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５９３（Ｍ⁺，１００）

【0417】

［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（２９ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３３３ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の２９ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物２９ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0418】

実施例３０
（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂トリフラート塩（３０ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物３０ａを４１％の収率（２０．８ｍｇ，０．０２１ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６３２（Ｍ⁺，１００）

【0419】

［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（３０ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３６８ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３０ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物３０ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0420】

実施例３１
（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂トリフラート塩（３１ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物３１ａを３６％の収率（１７．７ｍｇ，０．０２３４ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：６０９（Ｍ⁺，１００）

【0421】

［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（３１ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３３９ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３１ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物３１ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0422】

実施例３２
ａ）（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（Π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂トリフラート塩（３２ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１２ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（Π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１２ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（３２ａ）を５９％の収率（２４．２ｍｇ，０．０３８４ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５９８（Ｍ⁺，８８）

【0423】

ｂ）［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（Π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（３２ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３１８ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３２ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物３２ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0424】

実施例３３
ａ）（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（３３ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物３３ａを５２％の収率（２４．５ｍｇ，０．０３３８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５７５（Ｍ⁺，１００）

【0425】

ｂ）［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（３３ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３０１ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３３ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物３３ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0426】

実施例３４
ａ）（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（３４ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したペプチド樹脂にこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物３４ａを３７％の収率（１７．４ｍｇ，０．０２４ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５７７（Ｍ⁺，１００）

【0427】

ｂ）［¹⁸Ｆ］−４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（３４ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３８３ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３４ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物３４ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0428】

実施例３５
ａ）（３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−酢酸メチルエステル（３５ａ）の合成
７０．０ｍｌのジクロロメタン中の６．９０ｇ（０．０５モル）の塩酸サルコシンと１９．５ｇ（０．１５モル）のジイソプロピルアミンの懸濁物に、５０．０ｍｌのジクロロメタン中の１１．５ｇ（０．０５５モル）の塩化３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル（Aldrich）を０℃で滴下して加えた。懸濁物を４時間攪拌した。懸濁物を１５０ｍｌの攪拌氷／水混合物に注いだ。水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希塩酸、次に炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物３５ａをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。所望の生成物３５ａを５８．２％の収率（８．３２ｇ，２９．１ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：２８７（Ｍ⁺＋１，１００）
元素分析： Ｃ 46.15％ Ｈ 3.87％ Ｆ 6.64％ Ｎ 9.79％
実測値： Ｃ 46.16％ Ｈ 3.88％ Ｆ 6.55％ Ｎ 9.80％

【0429】

ｂ）（３−シアノ−４−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−酢酸メチルエステル（３５ｂ）の合成
５．７２ｇ（２０．０ミリモル）の３５ａと６０ｍｌのジメチルスルホキシドの攪拌溶液に、２．０３ｇ（２４．７ミリモル）の塩酸ジメチルアミンと５．９７ｇ（４３．２ミリモル）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空回転エバポレーターで６０℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を希炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物３５ｂをを９５％の収率（５．９２ｇ，１９．９ミリモル）で得て、精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：３１２（Ｍ⁺＋１，１００）
元素分析： Ｃ 50.15％ Ｈ 5.50％ Ｎ 13.50％
実測値： Ｃ 50.18％ Ｈ 5.52％ Ｎ 13.48％

【0430】

ｃ）トリフルオロ−メタンスルホネート［２−シアノ−４−（メトキシカルボニルメチル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−トリメチル−アンモニウム（３５ｃ）の合成
３．８９ｇ（１２．５ミリモル）の３５ｂと５０ｍｌのジクロロメタンの攪拌溶液に、２０．５ｇ（１２５ミリモル）のメチルトリフラート（Aldrich）を滴下して加えた。反応混合物を２日間還流し、次に室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加えた。所望の化合物が沈殿し、溶媒をデカントした。固形分を多量のジエチルエーテルで充分（１０回）洗浄した。固形分を油ポンプ真空を使用して乾燥し、（Ｃ−１８）ＲＰ−カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水−勾配１：９９〜８０：２０）により精製した。所望の化合物３５ｃを４３％の収率（２．５５ｇ，５．３７５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３２６（Ｍ⁺，１００）
元素分析： Ｃ 37.89％ Ｈ 4.24％ Ｆ 11.99％ Ｎ 8.84％
実測値： Ｃ 37.92％ Ｈ 4.26％ Ｆ 11.96％ Ｎ 8.86％

【0431】

ｄ）トリフルオロ−メタンスルホネート［４−（カルボキシメチル−メチル−スルファモイル）−２−シアノ−フェニル）−トリメチルアンモニウム（３５ｄ）
２．３８ｇ（５．０ミリモル）の３５ｃ、５０ｍｌの蒸留水、及び５０ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液を２日間還流した。反応混合物から溶媒を留去し、油ポンプ真空を使用して一晩乾燥し、ジエチルエーテルで処理した。生じた固形分をろ過し、ジエチルエーテルで充分洗浄し、油ポンプ真空により乾燥した。固体の粗生成物を７９％の収率（１．８２ｇ，３．９５ミリモル）で得て、粗化合物３５ｄを精製することなく次の工程のために使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：３１２（Ｍ⁺，１００）
元素分析： Ｃ 36.44％ Ｈ 3.93％ Ｆ 12.35％ Ｎ 9.11％
実測値： Ｃ 36.47％ Ｈ 3.95％ Ｆ 12.33％ Ｎ 9.10％

【0432】

ｅ）（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂−トリフラート塩（３５ｅ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８２．４ｍｇ（０．２ミリモル）の３５ｄの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０６５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７６ｍｇ（０．２ミリモル）の８２ｍｇ（０．２ミリモル）の３５ｄの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製して、所望の生成物（３５ｅ）を５５％の収率（３０．５ｍｇ，０．０３６ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：７０５（Ｍ⁺，１００）。

【0433】

ｆ）［¹⁸Ｆ］−（４−フルオロ−３−シアノ−ベンゼンスルホニル）−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（３５ｆ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３４４ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３５ｅ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物３５ｆを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0434】

実施例３６
ａ）Ｎ−（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−６−フルオロ−ドパミン−トリフラート塩（３６ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を２０分攪拌し、３４ｍｇ（０．２ミリモル）の交感神経模倣性６−フルオロドパミン（J. Fluorine Chem.;74;1;1995;113-122, CAS Nr. 71144-39-3）を加えた。反応混合物を激しく８時間攪拌した。反応混合物から真空下で溶媒を留去し、ジクロロメタン：イソプロパノール混合液（１０：１）で希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をＲＰ−カラムクロマトグラフィー（水：アセトニトリル勾配）により精製し、所望の生成物３６ａを４４％の収率（４５ｍｇ，０．０８８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３５８（Ｍ⁺，１００）
元素分析： Ｃ 47.34％ Ｈ 4.17％ Ｆ 14.98％ Ｎ 8.28％
実測値： Ｃ 47.36％ Ｈ 4.19％ Ｆ 14.97％ Ｎ 8.27％

【0435】

ｂ）［¹⁸Ｆ］−Ｎ−（４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−６−フルオロ−ドパミン−トリフラート塩（３６ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３５６ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３６ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物３６ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0436】

実施例３７
ａ）Ｎ−（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−ジデメチルタモキシフェン−トリフラート塩（３７ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を２０分攪拌し、０．２ミリモルのエストロゲンアンタゴニストであるジデメチルタモキシフェン（J. Pharm. Sci.;82;9;(1993);927-933, CAS Nr. 80234-20-4）を加えた。反応混合物を激しく８時間攪拌した。反応混合物から真空下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をＲＰ−カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物３７ａを５６％の収率（７６ｍｇ，０．１１２ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５３１（Ｍ⁺，１００）
元素分析： Ｃ 63.61％ Ｈ 5.34％ Ｆ 8.38％ Ｎ 6.18％
実測値： Ｃ 63.64％ Ｈ 5.35％ Ｆ 8.37％ Ｎ 6.17％

【0437】

ｂ）［¹⁸Ｆ］−Ｎ−（４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−ジデメチルタモキシフェン（３７ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３３７ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３７ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物３７ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0438】

実施例３８
ａ）Ｎ−（４−トリメチルアンモニウム−３−シアノ−ベンゾイル）−アラフェン−トリフラート塩（３８ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を２０分攪拌し、４９ｍｇ（０．２ミリモル）のアラフェン（Pharm. Chem. J. (Engl. Trans.);9;3;(1975);p. 158; CAS Nr. 1526-42-8）を加えた。反応混合物を激しく８時間攪拌した。反応混合物から真空下で溶媒を留去し、ジクロロメタン：イソプロパノール混合液（１０：１）で希釈し、水で２回洗浄した。一緒にした水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油性の粗生成物をＲＰ−カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物３８ａを６４％の収率（７７ｍｇ，０．１３ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：３９４（Ｍ⁺，１００）
元素分析： Ｃ 53.38％ Ｈ 5.84％ Ｆ 11.01％ Ｎ 8.12％
実測値： Ｃ 53.41％ Ｈ 5.85％ Ｆ 11.00％ Ｎ 8.11％

【0439】

ｂ）［¹⁸Ｆ］−Ｎ−（４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−アラフェン（３８ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３６４ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３８ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物３８ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0440】

実施例３９
ａ）３−シアノ−４−（トリメチルアンモニウム）−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（４−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸）−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフラート塩（３９ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０２５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（４−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸）−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物３９を３５％の収率（１２．２ｍｇ，０．０１２ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１２３７（Ｍ⁺，１００）。

【0441】

ｂ）３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（４−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸）−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（３９ｂ）の合成

【0442】

【化34】

【0443】

１８Ｆ−フッ化物（２４７５ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。無水ＤＭＳＯ（１５０μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（４−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸）−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）（これは、例えば書物：Chan and White, "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach"に記載され引用されている標準的固相Ｆｍｏｃペプチド法により合成された）の溶液を加えた。７０℃で１５分加熱後。反応混合物を水（４ｍｌ）を含有するバイアルに移した。反応バイアルを１５０μｌのＤＭＳＯで洗浄し、これをまた水を含有するバイアルに移した。溶液を半分取ＨＰＬＣ（カラム：ACE ５μ Ｃ１８、２５０×１０ｍｍ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：３０％Ｂを２ｍｌ／分で５分、次に３ｍｌ／分で１０分で３０〜７０％Ｂ）に移し、所望のＦ１８生成物ピークを採取した（２５３ＭＢｑ，２０．４％ ｄ．ｃ．）。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムACE ３μ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：０％で２分、次に７分間で０％Ｂ〜９５％Ｂ）で確認した。

【0444】

実施例４０
ａ）３−シアノ−４−（トリメチルアンモニウム）−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ΠＭｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（４０ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０２５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ΠＭｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物４０ａを２８％の収率（１０．８ｍｇ，０．００７ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１４２３（Ｍ⁺，１００）。

【0445】

ｂ）３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（ΠＭｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（４０ｂ）の合成

【0446】

【化35】

【0447】

¹⁸Ｆ−フッ化物（２４７５ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。無水ＤＭＳＯ（１５０μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）（これは、例えば書物：Chan and White, "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach"に記載され引用されている標準的固相Ｆｍｏｃペプチド法により合成された）の溶液を加えた。７０℃で１５分加熱後。反応混合物を水（４ｍｌ）を含有するバイアルに移した。反応バイアルを１５０μｌのＤＭＳＯで洗浄し、これをまた水を含有するバイアルに移した。溶液を半分取ＨＰＬＣ（カラム：ACE ５μ Ｃ１８、２５０×１０ｍｍ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：３０％Ｂを２ｍｌ／分で５分、次に３ｍｌ／分で１０分で３０〜７０％Ｂ）に移し、所望のＦ１８生成物ピークを採取した（１４４ＭＢｑ，１１．５％ ｄ．ｃ．）。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムACE ３μ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：０％で２分、次に７分間で０％Ｂ〜９５％Ｂ）で確認した。

【0448】

実施例４１
ａ）３−シアノ−４−（トリメチルアンモニウム）−ベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（４１ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０２５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物４１ａを２４％の収率（９．０ｍｇ，０．００６ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１３９４（Ｍ⁺，１００）。

【0449】

ｂ）３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（４１ｂ）の合成

【0450】

【化36】

【0451】

¹⁸Ｆ−フッ化物（１４１９ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸カリウム（０．５ｍｌの水に１ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。無水ＤＭＳＯ（１５０μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）（これは、例えば書物：Chan and White, "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach"に記載され引用されている標準的固相Ｆｍｏｃペプチド法により合成された）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（カラム：Zorbax Bonus ５μ Ｃ１８、２５０×９．２ｍｍ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：３ｍｌ／分で２０分で２９〜３４％Ｂ）に移し、所望のＦ１８生成物ピークを採取した（１５０ＭＢｑ，２１．１％ ｄ．ｃ．）。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax Bonus ５μ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、１ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：２０分で２９％Ｂ〜３４％Ｂ）で確認した。

【0452】

実施例４２
ａ）３−シアノ−４−（トリメチルアンモニウム）−ベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（４１ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０２５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物４２ａを３２％の収率（１１．１ｍｇ，０．００８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１２６７（Ｍ⁺，１００）。

【0453】

ｂ）３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（４２ｂ）の合成

【0454】

【化37】

【0455】

１８Ｆ−フッ化物（８６９ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸カリウム（０．５ｍｌの水に１ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。無水ＤＭＳＯ（１５０μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）（これは、例えば書物：Chan and White, "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach"に記載され引用されている標準的固相Ｆｍｏｃペプチド法により合成された）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（カラム：Zorbax Bonus ５μ Ｃ１８、２５０×９．２ｍｍ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：３ｍｌ／分で２０分で３４〜３８％Ｂ）に移し、所望のＦ１８生成物ピークを採取した（１８４ＭＢｑ，３７．８％ ｄ．ｃ．）。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax Bonus ５μ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、１ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：２０分で３４％Ｂ〜３８％Ｂ）で確認した。

【0456】

実施例４３
ａ）３−トリフルオロメチル−４−（トリメチルアンモニウム）−ベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（４３ａ）の合成
１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１２ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。この溶液を標準プロトコールに従って調製した０．０２５ミリモルのリンク樹脂結合Ｈ−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（負荷量０．６８ミリモル／ｇ）に加えた。混合物を４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。結合工程を繰り返した。すなわち１．５ｍｌのジクロロメタンと０．２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の７９．４ｍｇ（０．２ミリモル）の１２ｃの攪拌溶液に、６５ｍｇ（０．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと０．０３１ｍｌ（０．２ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドを加えた。洗浄したリンク樹脂結合ペプチドにこの溶液を加え、混合物を再度４時間激しく振盪した。混合物をろ過し、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンで充分洗浄した。樹脂を、０．８５ｍｌのトリフルオロ酢酸、０．０５ｍｌの蒸留水、０．０５ｍｌのフェノール、０．０５ｍｌのトリイソプロピルシランの混合物で３時間処理した。混合物を約９ｍｌの氷冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに加えた。固形分を遠心分離により分離した。固形分に水を加え、上清を凍結乾燥した。残渣を分取ＲＰ−１８ ＨＰＬＣ−ＭＳにより水：アセトニトリル勾配と共溶媒としての０．１％トリフルオロ酢酸により精製した。所望の生成物４３ａを２９％の収率（１１．５ｍｇ，０．００７２ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：１４８０（Ｍ⁺，１００）。

【0457】

ｂ）３−トリフルオロメチル−４−［１８Ｆ］フルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂（４３ｂ）の合成

【0458】

【化38】

【0459】

１８Ｆ−フッ化物（８３５ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。無水ＤＭＳＯ（１５０μｌ）中の３−トリフルオロメチル−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）（これは、例えば書物：Chan and White, "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach"に記載され引用されている標準的固相Ｆｍｏｃペプチド法により合成された）の溶液を加えた。７０℃で１５分加熱後、反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（カラム：ACE ５μ Ｃ１８、２５０×１０ｍｍ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：２０％で２分、次に３ｍｌ／分で２０分で２０〜６０％Ｂ）に移し、所望のＦ１８生成物ピークを採取した（７８ＭＢｑ，２９．０％ ｄ．ｃ．）。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムACE ５μ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７／３）中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、勾配：７分間で５％Ｂ〜９５％Ｂ）で確認した。

【0460】

実施例４４
ａ）トリフルオロ−メタンスルホネート［４−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルカルバモイル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−トリメチル−アンモニウム（４４ａ）の合成
２ｍｌの無水ＴＨＦ中の３０ｍｇ（１．３ミリモル）の水素化ナトリウムの懸濁液に、１ｍｌの無水ＴＨＦ中の２７５ｍｇ（１ミリモル）の１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イルアミン（J. Med. Chem. 2004, 47, 1413）を滴下して加えた。溶液を室温で３０分攪拌した。８ｍｌのＤＭＦ中で攪拌した７９４ｍｇ（２ミリモル）の１２ｃ、６５０ｍｇ（５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、及び０．３１ｍｌ（２．０ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドの溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、高真空回転エバポレーターで６５℃で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、ろ過した。フィルターケーキ固形分をＲＰカラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：水）で精製して、凍結乾燥後４４ａを２５％の収率（１６３ｍｇ，０．２５ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５０５（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 55.04％ Ｈ 4.31％ Ｎ 8.56％
実測値： Ｃ 55.02％ Ｈ 4.32％ Ｎ 8.55％

【0461】

ｂ）［Ｆ−１９］−Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４４ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３６４ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の４４ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物４４ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質（J. Med. Chem. 2004, 47, 1413-1422）と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0462】

実施例４５
ａ）トリメチル−（２−ニトロ−４−｛２−［（２−ピリジン−２−イル−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−エチルカルバモイル｝−フェニル）トリフルオロ−メタンスルホネートアンモニウム塩（４５ａ）の合成
３２８ｍｇ（１ミリモル）の塩化２−［（２−ピリジン−２−イル−キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−エチル−アンモニウム（Tetrahedron, (2004), 8729-8738）と３２５ｍｇ（２．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、あらかじめ８ｍｌのＤＭＦ中で２０分攪拌した７４８ｍｇ（２ミリモル）の１２ｃ、６５０ｍｇ（５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、及び０．３１ｍｌ（２．０ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドの溶液を加えた。反応混合物を２０時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、上清をデカントし、固形分を水−アセトニトリルに溶解した。生成物をＲＰカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物４５ａを３１％の収率（２０１ｍｇ，０．３１ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５００（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 51.85％ Ｈ 4.20％ Ｎ 12.96％
実測値： Ｃ 51.86％ Ｈ 4.19％ Ｎ 12.95％

【0463】

ｂ）［Ｆ−１８］−２−ピリジン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸［２−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−アミド（４５ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３８７ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の４５ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物４５ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質（Tetrahedron 60 (2004) 8729-8738）と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0464】

実施例４６
ａ）トリフルオロ−メタンスルホネート｛２−フルオロ−４−［４’−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ビフェニル−４−イルカルバモイル］−フェニル｝−トリメチル−アンモニウム（４６ａ）の合成
３６２ｍｇ（１ミリモル）の（Ｓ）−２−（４’−アミノ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸メチルエステル（ＷＯ２００７／１６５３８Ａ２号）と３２５ｍｇ（２．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの溶液に、あらかじめ８ｍｌのＤＭＦ中で２０分攪拌した６９４ｍｇ（２ミリモル）の３ｃ、６５０ｍｇ（５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、及び０．３１ｍｌ（２．０ミリモル）のジイソプロピルカルボジイミドの溶液を加えた。反応混合物を２０時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、上清をデカントし、固体の粗生成物を水−アセトニトリルに溶解した。生成物をＲＰカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物４６ａを３８％の収率（２６３ｍｇ，０．３８ミリモル）で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：５４３（Ｍ⁺，１００）
元素分析：
理論値： Ｃ 50.36％ Ｈ 4.81％ Ｎ 6.07％
実測値： Ｃ 50.38％ Ｈ 4.80％ Ｎ 6.07％

【0465】

ｂ）［Ｆ−１８］−（Ｓ）−２−［４’−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル（４６ｂ）の合成
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３２１ＭＢｑ，３５μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の４６ａ（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物４６ｂを非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質（Tetrahedron 60 (2004) 8729-8738）と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0466】

実施例４７
［Ｆ−１８］（４−フルオロ−３−シアノ−ベンゾイル）−ＴＴＡ１（４７）の合成
０．２５ｍｌのアセトニトリル中の７０．８ｍｇ（０．２ミリモル）の２ｅの攪拌溶液に、３３ｍｇ（０．２５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンと６６ｍｇ（０．２ミリモル）の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルピペリジニウムテトラフルオロボレート（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 48, 16912-16920）を加えた。反応物を４０分攪拌した。さらに精製することなく５μｌの反応溶液を、２０μｌの緩衝液（ｐＨ約７）に溶解した１．２ｍｇ（１００ナノモル）のＴＴＡ１（Nucleic Acids Research, 2004, Vol. 32, No. 19, 5757-5765）に加えた。クエン酸の溶液を加えた（ｐＨ約６）。３７℃で１時間インキュベーション後、１０ｋＤａのカットオフ膜（Microcon（登録商標）MY-10, Amicon bioseparations）を有するスピンフィルターを使用してスピンろ過により、生成物を精製した。フィルター上の残渣を酸性化水（ｐＨ約６−クエン酸）で３回洗浄した。ＨＰＬＣ分析により純度を測定した。
Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３１６ＭＢｑ，３３μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。
上記ＴＴＡ１−トリメチルアンモニウム溶液を加えた。８０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で０．１％〜２５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 １／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で０．１〜２５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物を非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0467】

実施例Ａ１ ３−シアノ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロ安息香酸メチルの放射能合成

【0468】

【化39】

【0469】

¹⁸Ｆ−フッ化物（６３ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸カリウム（０．５ｍｌの水に１ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。乾燥後、３００μｌのＤＭＳＯ中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウム安息香酸メチルトリフラート塩の０．０４Ｍ溶液を加えた。反応容器を密封し、５０℃で１５分加熱して標識した。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムACE Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：水中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７／３）中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、勾配：７分間で５％Ｂ〜９５％Ｂ）を使用して分析し、取り込み収率は９３．５％であった。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムAlltech Econosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５％Ｂ〜９５％Ｂ）で確認した。

【0470】

実施例Ｂ１ ３−トリフルオロメチル−４−［¹⁸Ｆ］フルオロ安息香酸メチルの放射能合成

【0471】

【化40】

【0472】

¹⁸Ｆ−フッ化物（７３ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸カリウム（０．５ｍｌの水に１ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。乾燥後、３００μｌのＤＭＳＯ中の３−トリフルオロメチル−４−トリメチルアンモニウム安息香酸メチルトリフラート塩の０．０４Ｍ溶液を加えた。反応容器を密封し、５０℃で１５分加熱して標識した。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムACE Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：水中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７／３）中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、勾配：７分間で５％Ｂ〜９５％Ｂ）を使用して分析し、取り込み収率は８６．６％であった。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５％Ｂ〜９５％Ｂ）で確認した。

【0473】

実施例Ｃ１ ２−クロロ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロ安息香酸メチルの放射能合成

【0474】

【化41】

【0475】

¹⁸Ｆ−フッ化物（３０７ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸カリウム（０．５ｍｌの水に１ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。乾燥後、１００μｌのＤＭＳＯ中の１ｍｇの２−クロロ−４−トリメチルアンモニウム安息香酸メチルトリフラート塩の溶液を加えた。反応容器を密封し、５０℃で１５分加熱して標識した。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムACE Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：水中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７／３）中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ）を使用して分析し、取り込み収率は７０．０％であった。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB、５０×４．６ｍｍ、５μ、１ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５％Ｂ〜９５％Ｂ）で確認した。

【0476】

図９：反応混合物とコールド標準物質の同時注入のＨＰＬＣクロマトグラム

【0477】

実施例Ｄ１ ２−フルオロ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロ安息香酸メチルの放射能合成

【0478】

【化42】

【0479】

¹⁸Ｆ−フッ化物（８３９ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。乾燥後、１００μｌのＤＭＳＯ中の１ｍｇの２−クロロ−４−トリメチルアンモニウム安息香酸メチルトリフラート塩の溶液を加えた。反応容器を密封し、７０℃で１５分加熱して標識した。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムACE Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：水中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７／３）中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、勾配：７分間で５％Ｂ〜９５％Ｂ）を使用して分析し、取り込み収率は８６．１％であった。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB、２５０×４．６ｍｍ、５μ、１ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５％Ｂ〜９５％Ｂ）で確認した。

【0480】

実施例Ｅ ３−フルオロ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロ安息香酸メチルの放射能合成

【0481】

【化43】

【0482】

¹⁸Ｆ−フッ化物（７５１ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸カリウム（０．５ｍｌの水に１ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。乾燥後、１００μｌのＤＭＳＯ中の１ｍｇの３−フルオロ−４−トリメチルアンモニウム安息香酸メチルトリフラート塩の溶液を加えた。反応容器を密封し、５０℃で１５分加熱して標識した。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：水、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ）を使用して分析し、取り込み収率は８５．４％であった。

【0483】

実施例Ｆ１ （３−シアノ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸メチルの放射能合成

【0484】

【化44】

【0485】

¹⁸Ｆ−フッ化物（１２３ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。乾燥後、３００μｌのＤＭＳＯ中の１ｍｇの（３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゼンスルホニル−アミノ）酢酸メチルトリフラート塩の溶液を加えた。反応容器を密封し、７０℃で１５分加熱して標識した。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムACE Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：水中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７：３）中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ）を使用して分析し、取り込み収率は７７．６％であった。

【0486】

実施例Ｇ１ ３−シアノ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾイル−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂の放射能合成

【0487】

【化45】

【0488】

Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（１１６０ＭＢｑ，８０μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。反応物を室温まで冷却し、水（２．７ｍｌ）で希釈した。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムACE Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：水中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７：３）中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ）を使用して分析した。分取放射能ＨＰＬＣにより３０１ＭＢｑ（５１％ｄ．ｃ．）を得ることにより生成物を得た［カラム：Phenomenex Luna Ｃ１８, ２５０×１０ｍｍ、５μ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：２ｍｌ／分で５％Ｂを５分、３ｍｌ／分で５％Ｂを１分、次に３ｍｌ／分で１９分で５〜６０％Ｂ］。

【0489】

実施例Ｈ１ ３−シアノ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾイル−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂の放射能合成

【0490】

【化46】

【0491】

Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（４５４ＭＢｑ，５０μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ｖａｌ−□Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。反応物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。Ｆ−１８標識生成物を非放射性Ｆ−１９フルオロ標準物質と同時注入して、Econsphere分析ＨＰＬＣで確認した。

【0492】

実施例Ｉ１ ３−シアノ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾイル−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂の放射能合成

【0493】

【化47】

【0494】

Kryptofix 222（５ｍｇ）、炭酸カリウム（５００μｌの水に１ｍｇ）、及びＭｅＣＮ（１．５ｍｌ）を充填したWheatonバイアル（５ｍｌ）に、フッ素含有水（３１６ＭＢｑ，３３μｌ）を加えた。１２０℃で窒素流下で１０分加熱して溶媒を除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を加えて、前述のように溶媒を留去した。この工程を再度繰り返した。無水ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ｖａｌ−□Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（ＺＫ６００５３４１、２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax SB Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１．８μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ、又はカラムEconosphere Ｃ１８、５３×７ｍｍ、３μ、３ｍｌ／分（Alltech）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：７分間で５〜９５％Ｂ）を使用して分析した。

【0495】

実施例Ｊ１ ３−シアノ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾイル−Ｖａｌ−βＡｌａ−Ｈｉｓ（Ｍｅ）−Ｇｌｙ−ＮＨ₂の放射能合成

【0496】

【化48】

【0497】

¹⁸Ｆ−フッ化物（１２３ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。乾燥後、ＤＭＳＯ（３００μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ｖａｌ−□Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（ＺＫ６０１２６２３、２ｍｇ）の溶液を加えた。７０℃で５分加熱後。粗反応混合物を分析ＨＰＬＣ（カラムACE Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：水中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７／３）中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ）を使用して分析した。取り込み収率は７７．０％であった。Ｆ−１８標識生成物を、反応混合物を分析するための同じ分析カラムで、Ｆ−１９コールド標準物質と同時注入して確認した。

【0498】

図１０：反応混合物とコールド標準物質の同時注入のＨＰＬＣクロマトグラム

【0499】

実施例Ｋ１ ３−シアノ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＦＡ０１０１０−Ｌｅｕ−ＮＨ₂の放射能合成

【0500】

【化49】

【0501】

¹⁸Ｆ−フッ化物（２４７５ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。無水ＤＭＳＯ（１５０μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＦＡ０１０１０−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）の溶液を加えた。７０℃で１５分加熱後。反応混合物を水（４ｍｌ）を含有するバイアルに移した。反応バイアルを１５０μｌのＤＭＳＯで洗浄し、これをまた水を含有するバイアルに移した。この溶液を半分取ＨＰＬＣ（カラム：ACE ５μ Ｃ１８、２５０×１０ｍｍ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：２ｍｌ／分で３０％Ｂを５分、次に３ｍｌ／分で１０分で３０〜７０％Ｂ）に移し、所望のＦ１８生成物ピークを採取した（２５３ＭＢｑ，２０．４％ ｄ．ｃ．）。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムACE ３μ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：０％で２分、次に７分間で０％Ｂ〜９５％Ｂ）で確認した。

【0502】

図１１：反応混合物とコールド標準物質の同時注入のＨＰＬＣクロマトグラム

【0503】

実施例Ｌ１ ３−シアノ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂の放射能合成

【0504】

【化50】

【0505】

¹⁸Ｆ−フッ化物（２４７５ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。無水ＤＭＳＯ（１５０μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）の溶液を加えた。７０℃で１５分加熱後。反応混合物を水（４ｍｌ）を含有するバイアルに移した。反応バイアルを１５０μｌのＤＭＳＯで洗浄し、これをまた水を含有するバイアルに移した。この溶液を半分取ＨＰＬＣ（カラム：ACE ５μ Ｃ１８、２５０×１０ｍｍ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：２ｍｌ／分で３０％Ｂを５分、次に３ｍｌ／分で１０分で３０〜７０％Ｂ）に移し、所望のＦ１８生成物ピークを採取した（１４４ＭＢｑ，１１．５％ ｄ．ｃ．）。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムACE ３μ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、１ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：０％で２分、次に７分間で０％Ｂ〜９５％Ｂ）で確認した。

【0506】

図１２：反応混合物とコールド標準物質の同時注入のＨＰＬＣクロマトグラム

【0507】

実施例Ｍ１ ３−シアノ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂の放射能合成

【0508】

【化51】

【0509】

¹⁸Ｆ−フッ化物（１４１９ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸カリウム（０．５ｍｌの水に１ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。無水ＤＭＳＯ（１５０μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ａｒｇ−βＡｌａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（カラム：Zorbax Bonus ５μ Ｃ１８、２５０×９．２ｍｍ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：３ｍｌ／分で２０分で２９％Ｂ〜３４％Ｂ）に移し、所望のＦ１８生成物ピークを採取した（１５０ＭＢｑ，２１．１％ ｄ．ｃ．）。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax Bonus ５μ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、１ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：２０分で２９％Ｂ〜３４％Ｂ）で確認した。

【0510】

実施例Ｎ１ ３−シアノ−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂の放射能合成

【0511】

【化52】

【0512】

¹⁸Ｆ−フッ化物（８６９ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸カリウム（０．５ｍｌの水に１ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。無水ＤＭＳＯ（１５０μｌ）中の３−シアノ−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）の溶液を加えた。５０℃で１５分加熱後。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（カラム：Zorbax Bonus ５μ Ｃ１８、２５０×９．２ｍｍ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：３ｍｌ／分で２０分で３４〜３８％Ｂ）に移し、所望のＦ１８生成物ピークを採取した（１８４ＭＢｑ，３７．８％ ｄ．ｃ．）。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムZorbax Bonus ５μ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍ、１ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：２０分で３４％Ｂ〜３８％Ｂ）で確認した。

【0513】

実施例Ｏ１ ３−トリフルオロメチル−４−［¹⁸Ｆ］フルオロベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂の放射能合成

【0514】

【化53】

【0515】

¹⁸Ｆ−フッ化物（８３５ＭＢｑ）をKryptofix 222（１．５ｍｌ ＭｅＣＮ中５ｍｇ）と炭酸セシウム（０．５ｍｌの水に２．３ｍｇ）の存在下で、窒素下で１２０℃で３０分加熱することにより共沸的に乾燥させた。この間２×１ｍｌ ＭｅＣＮを加え、溶媒を留去した。無水ＤＭＳＯ（１５０μｌ）中の３−トリフルオロメチル−４−トリメチルアンモニウムベンゾイル−Ａｒｇ−Ａｖａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＮＭｅＧｌｙ−Ｈｉｓ（３Ｍｅ）−Ｓｔａ−Ｌｅｕ−ＮＨ₂トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ）の溶液を加えた。７０℃で１５分加熱後。反応混合物を水（４ｍｌ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣ（カラム：ACE ５μ Ｃ１８、２５０×１０ｍｍ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／水 ９／１＋０．１％ ＴＦＡ、勾配：２０％を２分、次に３ｍｌ／分で２０分で２０〜６０％Ｂ）に移し、所望のＦ１８生成物ピークを採取した（７８ＭＢｑ，２９．０％ ｄ．ｃ．）。Ｆ−１８標識生成物をＦ−１９コールド標準物質と同時注入して、分析ＨＰＬＣ（カラムACE Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ（７：３）中の１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄、勾配：７分間で５％〜９５％Ｂ）で確認した。

【0516】

【表3】

【0517】

【表4】

【0518】

【表5】

【0519】

アミノ酸略語
すべての天然のアミノ酸は３文字コードで示した。特に明記しない場合は、すべてのアミノ酸はＬ−配向を有する。
Ｓｔａ− スタチン
Ｈｉｓ（３Ｍｅ）− ３−メチルヒスチジン

【0520】

【化54】

【0521】

Ａｖａ− ５−アミノ吉草酸
ＡＯＣ− ８−アミノオクタン酸
ｔＢｕＧｌｙ− ｔ−ブチルグリシン
ｔＢｕＡｌａ− ｔ−ブチルアラニン
βｈＬｅｕ− β−ホモロイシン
βｈＩｌｅ− β−ホモイソロイシン
Ｌｙｓ（Ｍｅ）２− Ｎ，Ｎ−ジメチルリジン
ＤＯＡ− ３、６−ジオキサ−８−アミノオクタン酸
４−Ａｍ，５−ＭｅＨｐＡ− ４−アミノ−５−メチルヘプタン酸
４−Ａｍ，５−ＭｅＨｘＡ− ４−アミノ−５−メチルヘキサン酸
１，４−シス−ＡＣＨＣ− １，４−シス−アミノシクロヘキサメカルボン酸
ＡＨＭＨｘＡ− （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸

【0522】

Ｆ１８ボンベシン類似体の生体分布
図１３を参照（ここでボンベシン類似体はＧｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＦＡ０１０１０−Ｌｅｕ−ＮＨ₂である）。

【0523】

このボンベシン類似体のＦ１８による放射能標識は、この方法を介して行われる。放射線化学収率は約２７％（崩壊を補正済）で、５０μｌエタノール中７６ＭＢｑを与え、ＨＰＬＣにより＞９９％の放射線化学純度と約４８０ＧＢｑ／ミリモルの比活性を有する。

【0524】

ヒト前立腺癌ＰＣ−３を有するヌードマウスに、動物１匹当たり１３５ｋＢｑを含有するＰＢＳ中に溶解した１００μｌの放射活性ペプチドを注入した。注入の１時間後、動物を屠殺し、臓器を解剖しガンマカウンターで計測した。値は、臓器重量１グラム当たりの注入用量のパーセントとして表される。

【0525】

【表6】

【0526】

腫瘍の場合はブロッキング値が低く、他の組織では変化しないため、¹⁸Ｆ標識ボンベシン類似体が腫瘍中に蓄積し、ターゲティング物質¹⁸Ｆ標識ボンベシンが特異的であることがわかる。

【0527】

¹⁸Ｆ標識ボンベシン類似体の比較
上記のプロトコールに従う。
表１
表１は、動物１匹当たり１３５ｋＢｑを含有するＰＢＳ中に溶解した１００μｌの放射活性ペプチドを注入したヒト前立腺癌ＰＣ−３を有するヌードマウスの生体分布を示す。

【0528】

ＰＥＴ用のボンベシン類似体：¹⁸Ｆコリン（ＦＣＨ）と¹⁸Ｆ−ＦＢ−Ｌｙｓ−ＢＮとの比較
図８は、ボンベシン類似体Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＦＡ０１０１０−Ｌｅｕ−ＮＨ₂の腫瘍−組織比が、¹⁸Ｆ−コリン（ＦＣＨ）と¹⁸Ｆ−ＦＢ−Ｌｙｓ−ＢＮの腫瘍−組織比より２．５倍高いことを示す。

【0529】

Ｈ−Ｙ−Ｅの合成：固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）は、ポリスチレンのような不溶性支持体又はマトリックスに結合した成長するペプチド鎖へのアミノ酸残基の段階的付加を含む。ペプチドのＣ末端残基はまず、市販の支持体（例えばリンクアミド樹脂）に固定されに固定され、そのアミノ基がＮ−保護物質であるフルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基で保護される。アミノ保護基は適当な脱保護剤（例えばＦＭＯＣについてピペリジン）を用いて除去され、次のアミノ酸残基（Ｎ保護型）は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のような結合剤が付加される。ペプチド結合が形成されると、試薬は支持体から洗浄される。（Ｙ）の最後の残基を付加後、固体支持体に結合されたペプチドは、ＲＧ--Ｌ₁--Ｂ₁--ＯＨの結合の準備ができる。

【0530】

本明細書に記載の実施例と実施態様は例示目的であり、これらを考慮して種々の修飾や改変ならびに本明細書に記載の特徴及びこれらの組合せが当業者に示唆され、これらは、本発明の精神と範囲内に含まれ、添付の特許請求の範囲内であることを理解されたい。前記の記載から当業者は、本発明の基本的な特徴を容易に確認することができ、これらの精神と範囲を逸脱することなく、その使用や条件に適合するような本発明の種々の改変や修飾が可能である。本明細書で引用されたすべての出願、特許、及び刊行物の全開示内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]