特許 5723364 渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5723364

(24)【登録日】2015年4月3日

(45)【発行日】2015年5月27日

(54)【発明の名称】渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20150507BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20150507BHJP

   C07D 513/14 20060101ALI20150507BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20150507BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20150507BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20150507BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150507BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20150507BHJP

   A61P 15/06 20060101ALI20150507BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150507BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/14 101

   C07D498/14CSP

   C07D513/14

   A61K31/4745

   A61K31/497

   A61K31/496

   A61K31/5377

   A61K31/55

   A61P15/06

   A61P43/00 111

【請求項の数】14

【全頁数】116

(21)【出願番号】特願2012-522143(P2012-522143)

(86)(22)【出願日】2010年7月27日

(65)【公表番号】特表2013-500307(P2013-500307A)

(43)【公表日】2013年1月7日

(86)【国際出願番号】EP2010060847

(87)【国際公開番号】WO2011012600

(87)【国際公開日】20110203

【審査請求日】2013年6月27日

(31)【優先権主張番号】09166740.2

(32)【優先日】2009年7月29日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】513156397

【氏名又は名称】メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】230105223

【弁護士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ローゼン，ヒユベルト・ヤン・ヨゼフ

(72)【発明者】

【氏名】テイメルス，コルネリス・マリウス

(72)【発明者】

【氏名】ストツク，ヘルマン・デイジス

【審査官】 土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５３６５２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１２３４７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／４７４５

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／４９７

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／５５

Ａ６１Ｐ １５／０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４９８／１４

Ｃ０７Ｄ ５１３／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

（式中、
Ｒ１は、フェニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニル（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルコキシ；（１−３Ｃ）アルキルチオまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニル（各々は、１つ以上のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルコキシもしくは（１−６Ｃ）アルキルで置換されていてもよく、該アルキル基は、１つ以上のヒドロキシもしくはフッ素で置換されていてもよい）であるか；
または
Ｒ４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボン酸もしくはＮ−ヒドロキシ−イミドアミドであるか；または
Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（各々は、１つ以上のヒドロキシ、オキソ、シアノもしくはフッ素で置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ６は、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノＣ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（１−４Ｃ）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、フッ素もしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；
Ｙは結合であるか、Ｙは（ＣＨ２）ｎであるか、またはＹはＸ（ＣＨ２）ｍであり、ここで、Ｙの（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｍ基の水素原子の１個以上は、（１−３Ｃ）アルキル、フッ素またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり；
Ｒ７は、Ｈであるか、または１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、または（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルケニル（ａｌｋｅｎｌｙｌ）もしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ８は、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；または
Ｒ７とＲ８が、相互に連結している窒素と一緒に、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルまたは（１−６Ｃ）アルキル（該アルキル基は、１つ以上のヒドロキシもしくはフッ素で置換されていてもよい）で置換されていてもよい（２〜５Ｃ）ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ９は、水素またはＲ１０−カルボニルであり；
Ｒ１０は、ハロゲンで置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ｍは２または３である）
による渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

Ｒ４が、（１−３Ｃ）アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい（１−５Ｃ）ヘテロアリールであるか；またはＲ４が、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、もしくは−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ５がＨである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ６が（１−３Ｃ）アルキルである、請求項１〜３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ３が（１−３Ｃ）アルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｙが（ＣＨ２）ｎであるか、またはＹが、Ｘ（ＣＨ２）ｍであり、ここで、Ｙの（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｍ基の水素原子の１個以上は、（１−３Ｃ）アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｙが（ＣＨ２）３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

ＹがＸ（ＣＨ２）２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ１がチエニルまたはチアゾリルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

受精能障害の処置における使用のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項11】

請求項１〜９いずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項12】

さらに、少なくとも１種類のさらなる治療活性薬剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

治療における使用のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

受精能障害の処置のための医薬の製造のための請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、該誘導体を含む医薬組成物、および不妊の処置のための医薬の製造のための前記化合物使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ゴナドトロピンは、さまざまな身体機能、例えば、代謝、体温調節および生殖過程において重要な機能を果している。ゴナドトロピンは、特定の性腺細胞型に対して作用し、卵巣および精巣の分化ならびにステロイド合成を起こす。例えば、下垂体性ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、卵胞の発達と成熟の刺激において枢要な役割を果しているが、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は排卵を誘導する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３，７８７−８０７（１９９０）；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５，３０１−３４２（１９７９））。現在、ＦＳＨは、卵巣刺激のため、すなわち、体外受精（ＩＶＦ）のための調節卵巣刺激および無排卵性不妊の女性における排卵誘導のため（Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３，８５−９７（１９８８），Ｎａｖｏｔ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５，３−１３（１９８８））、ならびに男性性腺機能低下症および男性不妊のために臨床的に提供されている。

【0003】

ゴナドトロピンＦＳＨは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下で下垂体前葉から、ならびに妊娠中に胎盤から放出される。女性では、ＦＳＨは、卵巣に対して作用して卵胞の発達を促進させ、エストロゲンの分泌を調節している主要なホルモンである。男性では、ＦＳＨは、精細管の完全性を担っており、配偶子形成を支持するセルトリ細胞に対して作用する。精製ＦＳＨは、女性の不妊を処置するため、および男性では、一部の型の精子形成不全に対して臨床的に使用されている。治療目的が予定されたゴナドトロピンは、ヒト尿源から単離され得、純度が低い（Ｍｏｒｓｅら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７，１４３（１９８８））。あるいはまた、これは、組換えゴナドトロピンとして調製され得る。組換えヒトＦＳＨは市販されており、生殖介助に使用されている（Ｏｌｉｊｖｅら、Ｍｏｌ Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２，３７１−３８１（１９９６）；Ｄｅｖｒｏｅｙら、Ｌａｎｃｅｔ ３３９，１１７０−１１７１（１９９２））。

【0004】

ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇ−タンパク質共役型受容体の大型ファミリーの構成員である特定の膜受容体によって媒介される。この受容体は、７回膜貫通ドメインを有する単一のポリペプチドからなり、Ｇタンパク質と相互作用し、アデニル酸シクラーゼの活性化をもたらし得る。

【0005】

ＦＳＨ受容体（ＦＳＨＲ）は、卵巣の卵胞成長過程において高度に特異的な標的であり、卵巣において排他的に発現される。低分子量のＦＳＨＲアゴニストは、天然ＦＳＨと同じ臨床目的のため、すなわち、不妊の処置および体外受精の前の調節卵巣刺激のために使用され得る。

【0006】

最近、国際特許出願ＷＯ２００３／００４０２８（ＡＫＺＯ ＮＯＢＥＬ Ｎ．Ｖ．）において、一部の特定のテトラヒドロキノリン誘導体は、アゴニスト特性またはアンタゴニスト特性のいずれかを有するＦＳＨＲモジュレート物質であると開示された。

【0007】

アゴニスト特性を有する低分子量のＦＳＨ模倣物は、国際特許出願ＷＯ２０００／０８０１５（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＲＳ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００４／０３１１８２（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＲＳ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００２／０９７０６（Ａｆｆｙｍａｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＷＯ２００５／０８７７６５（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）；ＷＯ２００６／１１７３６８（ＡＫＺＯ ＮＯＢＥＬ Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００６／１１７３７０（ＡＫＺＯ ＮＯＢＥＬ Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００６／１１７３７１（ＡＫＺＯ ＮＯＢＥＬ Ｎ．Ｖ．）およびＷＯ２００６／１１７０２３（ＡＫＺＯ ＮＯＢＥＬ Ｎ．Ｖ．）に開示された。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＷＯ２００３／００４０２８

【特許文献2】ＷＯ２０００／０８０１５

【特許文献3】ＷＯ２００４／０３１１８２

【特許文献4】ＷＯ２００２／０９７０６

【特許文献5】ＷＯ２００５／０８７７６５

【特許文献6】ＷＯ２００６／１１７３６８

【特許文献7】ＷＯ２００６／１１７３７０

【特許文献8】ＷＯ２００６／１１７３７１

【特許文献9】ＷＯ２００６／１１７０２３

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３，７８７−８０７（１９９０）

【非特許文献2】Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５，３０１−３４２（１９７９）

【非特許文献3】Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３，８５−９７（１９８８）

【非特許文献4】Ｎａｖｏｔ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５，３−１３（１９８８）

【非特許文献5】Ｍｏｒｓｅら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７，１４３（１９８８）

【非特許文献6】Ｏｌｉｊｖｅら、Ｍｏｌ Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２，３７１−３８１（１９９６）

【非特許文献7】Ｄｅｖｒｏｅｙら、Ｌａｎｃｅｔ ３３９，１１７０−１１７１（１９９２）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

ＦＳＨ受容体を選択的に活性化させる低分子量ホルモン模倣物の必要性があることは明らかである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

この目的のため、本発明は、渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を提供する。

【0012】

より詳しくは、本発明は、式Ｉ

【0013】

【化1】

による渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。

【0014】

この式において、Ｒ１〜Ｒ５は以下の規定を有する：
Ｒ１は、フェニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニル（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ１は、ハロゲンであり
Ｒ２は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルコキシ；（１−３Ｃ）アルキルチオまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニル（各々は、１つ以上のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルコキシもしくは（１−６Ｃ）アルキルで置換されていてもよく、該アルキル基は、１つ以上のヒドロキシもしくはフッ素で置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボン酸もしくはＮ−ヒドロキシ−イミドアミドであるか；または
Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（各々は、ヒドロキシ ヒドロキシ、オキソ、シアノもしくはフッ素で置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ６は、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノＣ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（１−４Ｃ）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、フッ素もしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；
Ｙは結合であるか、Ｙは（ＣＨ_２）_ｎであるか、またはＹはＸ（ＣＨ_２）_ｍであり、ここで、Ｙの（ＣＨ_２）_ｎまたは（ＣＨ_２）_ｍ基の水素原子の１個以上は、（１−３Ｃ）アルキル、フッ素またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり；
Ｒ７は、水素であるか、または１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、または（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルケニルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ８は、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；または
Ｒ７とＲ８が、相互に連結している窒素と一緒に、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルまたは（１−６Ｃ）アルキル（該アルキル基は、１つ以上のヒドロキシもしくはフッ素で置換されていてもよい）で置換されていてもよい（２〜５）ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ９は、水素またはＲ１０−カルボニルであり；
Ｒ１０は、ハロゲンで置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ｍは２または３である。

【0015】

本発明による渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は強力なＦＳＨ受容体活性化因子であり、これはアゴニストのような挙動を示すため天然ＦＳＨと同じ臨床目的に使用され得、また、合成によって調製され得る、改変された安定度特性が示されることがあり得る、および異なる方法で投与され得るという利点を有する。

【0016】

したがって、本発明のＦＳＨ−受容体アゴニストは、受精能障害の処置、例えば、調節卵巣刺激およびＩＶＦ処置に使用され得る。

【0017】

用語（１−３Ｃ）アルキルは、本定義の範囲で用いる場合、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。

【0018】

用語（１−４Ｃ）アルキルは、本定義の範囲で用いる場合、１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。

【0019】

用語（１−６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが最も好ましい。

【0020】

用語（３−６Ｃ）シクロアルキルは、シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。

【0021】

用語（２−６Ｃ）アルケニルは、エテニル、２−ブテニル、およびｎ−ペンテニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルケニル基を意味する。

【0022】

用語（２−６Ｃ）アルキニルは、エチニル、プロピニルおよびｎ−ペンチニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝のアルキニル基を意味する。

【0023】

用語（１−６Ｃ）アルコキシＣ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合されたアルコキシカルボニル基（本定義のもの）を意味する。

【0024】

用語（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルは、本明細書で用いる場合、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、アミノ基を介して１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結された、（ジ）アルキルアミノ基を意味する。

【0025】

用語（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノＣ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルは、本明細書で用いる場合、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、アミノカルボニル基を介して１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結された、（ジ）アルキルアミノカルボニル基を意味する。

【0026】

用語（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルは、ヘテロシクロアルキル基が２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、アルキル基が１〜４個の炭素原子を有する（先に定義したものと同じ意味を有する）、ヘテロシクロアルキルアルキル基を意味する。

【0027】

用語（１−６Ｃ）アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。（１−３Ｃ）アルコキシ基が好ましい。

【0028】

用語（１−３Ｃ）アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。

【0029】

用語（１−３Ｃ）アルキルチオは、１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味し、該アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）。

【0030】

用語（１−３Ｃ）アルキルカルボニルは、アルキル基が１〜３個の炭素原子を含むアルキルカルボニル基を意味する。

【0031】

用語（１−６Ｃ）アルキルチオは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味し、そのアルキル基は１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）。好ましいのは（１−３Ｃ）アルキルチオである。

【0032】

用語（２−５Ｃ）ヘテロアリールは、２〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族基（限定されないが、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チエニルまたはフリルなど）を意味する。好ましいヘテロ原子の数は１個または２個である。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピリジニルである。（２−５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子または実現可能な場合は窒素を介して付加され得る。好ましくは、付加は炭素原子を介してなされる。Ｎ−含有ヘテロアリール基は、対応するＮ−オキシド誘導体（適切な場合）を包含する。

【0033】

用語（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、１〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基（限定されないが、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはフリルなど）を意味する。好ましいヘテロ原子の数は１個または２個である。好ましいヘテロアリール基は、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリジニルである。（１−５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子または実現可能な場合は窒素を介して付加され得る。好ましくは、付加は炭素原子を介してなされる。Ｎ−含有ヘテロアリール基は、対応するＮ−オキシド誘導体（適切な場合）を包含する。

【0034】

用語（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、２〜５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を意味し、これは、窒素（実現可能な場合）または炭素原子を介して付加され得る。好ましいヘテロ原子の数は１個または２個である。好ましいヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルである。

【0035】

用語（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニルは、２〜５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルケニル基を意味し、これは、窒素（実現可能な場合）または炭素原子を介して付加され得る。好ましいヘテロ原子の数は１個または２個である。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルである。

【0036】

用語（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルは、アルコキシカルボニル基を意味し、そのアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、カルボニル基を介して連結されている。

【0037】

ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

【0038】

用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、表示した基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を越えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ、可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」により、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化において残存するのに充分に頑強である化合物を意図する。

【0039】

用語「置換されていてもよい」は、指定された基、原子団または部分での置換が任意選択的であること、すなわち、該置換を有すること、または有しないことを意味する。

【0040】

上記の定義において、多官能性基では、特に記載のない限り、結合点は最後の基である。

【0041】

薬学的に許容され得る塩という用語は、医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、妥当な便益／リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中に得てもよく、遊離塩基官能体を適当な鉱酸（塩酸、リン酸もしくは硫酸など）、または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など）と反応させることにより別々に得てもよい。酸官能体は、有機または無機塩基（アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなど）と反応させ得る。

【0042】

一態様において、本発明は、Ｒ１が、フェニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（ともに、（１−３Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）である式Ｉの化合物に関する。

【0043】

別の態様では、本発明は、Ｒ４が、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい（１−５Ｃ）ヘテロアリールであるか；またはＲ４が、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８である式Ｉの化合物に関する。

【0044】

別の態様では、本発明は、Ｒ４が、（１−３Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい（１−５Ｃ）ヘテロアリールであるか；またはＲ４が、ニトロ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、−ＳＯ_２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６である式Ｉの化合物に関する。

【0045】

別の態様では、本発明は、Ｒ４が、（１−３Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい（１−５Ｃ）ヘテロアリールであるか；またはＲ４が、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、もしくは−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６である式Ｉの化合物に関する。

【0046】

別の態様では、本発明は、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物に関する。

【0047】

別の態様では、本発明は、Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（ともに、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）である式Ｉの化合物に関する。

【0048】

また別の態様では、本発明は、Ｒ６が（１−３Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物に関する。

【0049】

さらに（ｓｔｉｌ）別の態様では、本発明は、Ｒ３が（１−３Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物に関する。

【0050】

別の態様では、本発明は、Ｙが結合であるか、Ｙが（ＣＨ_２）_ｎであるか、またはＹがＸ（ＣＨ_２）_ｍであり、ここで、Ｙの（ＣＨ_２）_ｎまたは（ＣＨ_２）_ｍ基の水素原子の１個以上は、（１−３Ｃ）アルキルで置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

【0051】

さらに別の態様では、本発明は、Ｙが（ＣＨ_２）_ｎであるか、またはＹがＸ（ＣＨ_２）_ｍであり、ここで、Ｙの（ＣＨ_２）_ｎまたは（ＣＨ_２）_ｍ基の水素原子の１個以上は、（１−３Ｃ）アルキルで置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。

【0052】

別の態様では、本発明は、Ｙが（ＣＨ_２）_３である式Ｉの化合物に関する。

【0053】

また別の態様では、本発明は、ＹがＸ（ＣＨ_２）_２である式Ｉの化合物に関する。

【0054】

別の態様では、本発明は、Ｒ７とＲ８が、独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルケニルまたは（１−６Ｃ）アルキル（１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい）である式Ｉの化合物に関する。

【0055】

別の態様では、本発明は、Ｒ７がＨであり、Ｒ８が（１−６Ｃ）アルケニルまたは（１−６Ｃ）アルキル（１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい）である式Ｉの化合物に関する。

【0056】

別の態様では、本発明は、Ｒ７とＲ８が、独立して、Ｈ、または１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物に関する。

【0057】

別の態様では、本発明は、ｎが１〜４である式Ｉの化合物に関する。

【0058】

別の態様では、本発明は、Ｒ１がチエニルまたはチアゾリルである式Ｉの化合物に関する。

【0059】

別の態様では、本発明は、渡環が７、８または９員の複素環式の環である式Ｉの化合物に関する。

【0060】

また別の態様では、本発明は、Ｒ４の置換されていてもよいヘテロアリールが、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリジニルから選択される式Ｉの化合物に関する。

【0061】

さらに別の態様では、本発明は、Ｒ１の置換されていてもよいヘテロアリールが、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピリジニルから選択される式Ｉの化合物に関する。

【0062】

また、本発明は、本明細書において上記に規定した本発明の種々の態様におけるＲ１〜Ｒ５の具体的なあらゆる規定、ならびに下位の基Ｒ６〜Ｒ１０、Ｙ、Ｘならびにｍおよびｎの規定が、式Ｉの渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物の定義の範囲内の任意の組合せで存在する化合物に関する。

【0063】

本発明の化合物はすべて、ＣＨＯ−ｈＦＳＨＲ（ルシフェラーゼ）アッセイにおいて少なくとも５のｐＥＣ_５０を有する。

【0064】

別の態様では、本発明は、ＣＨＯ−ｈＦＳＨＲ（ルシフェラーゼ）アッセイにおいて、７より大きいｐＥＣ_５０を有する式Ｉの化合物に関する。また別の態様では、本発明は、ＣＨＯ−ｈＦＳＨＲ（ルシフェラーゼ）アッセイにおいて、８より大きいｐＥＣ_５０を有する式Ｉの化合物に関する。

【0065】

ＥＣ_５０という用語は、化合物の最大に達成可能な効果と比べて最大の半分（５０％）の刺激を誘起する試験化合物の濃度を意味する。ｐＥＣ_５０は、ＥＣ_５０の負号付き対数（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｌｏｇ）である。この値は、例えば、ＦＳＨ受容体遺伝子でトランスフェクトし、ｃＡＭＰ応答エレメント／レポーター遺伝子の発現を指令するプロモーターでコトランスフェクトした細胞株において測定され得る。この測定には、ＭａｔｈＩＱ（バージョン２．０，ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）などのソフトウェアプログラムが使用され得る。

【0066】

本発明による化合物は、文献では知られていない。合成の観点から、本化合物は、さらなる同素環式および複素環式の環が渡環されたジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンとみなすことができる。

【0067】

合成方法論は、化学文献に開示されており、アゾメチンイリドとムクノン（ｍｕｃｈｎｏｎｅ）とのいわゆる双極子付加環化反応を利用することにより、置換型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンの構築することができる。その化学的基礎（ｂａｓｅ）は、Ｈｕｉｓｇｅｎら（Ｒ．Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｈ．Ｇｏｔｔｈａｒｄｔ，Ｈ．Ｂａｙｅｒ，Ｆ．Ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０３，２６１１（１９７０）；Ｈ．Ｇｏｔｔｈａｒｄｔ，Ｒ．Ｈｕｉｓｇｅｎ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０３，２６２６（１９７０））の先駆的研究の原点において知得され、記載された骨格に対する適用は、数年後、Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０，７４０（１９７５）によって報告された。該方法論は、それ以来、複雑な分子の構築に不可欠なツールとなり（Ｉ．Ｃｏｌｄｈａｍ，Ｒ．Ｈｕｆｔｏｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０５，２７６５（２００５））、当時、例えば、アルコキシアリール置換ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンの合成に対する応用（主に、天然物の類型のラメラリンおよびその合成誘導体に関連する抗腫瘍化合物の分野）に関する相当な量の文献が入手可能になった。いくつかの参考文献に、一連の研究が示されている（Ｃ．Ｒｉｄｌｅｙ，Ｍ．Ｖｅｎｋａｔａ，Ｒ．Ａｍｉ Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｒｏｃｈａ，Ｆ．Ｂｕｓｈｍａｎ，Ｄ．Ｆａｕｌｋｎｅｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０，３２８５（２００２）；Ｍ．Ｂａｎｗｅｌｌ，Ｂ．Ｆｌｙｎｎ，Ｄ．Ｈｏｃｋｋｌｅｓｓ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２２５９（１９９７）；Ｃ．Ｂａｉｌｌｙ，ＷＯ２００４／０１４９１７；Ｐ．Ｃｉｒｏｎｉ，Ｉ．Ｍａｎｚｎａｒｅｓ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｏ，Ｍ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５，２９５９（２００３）；Ｓ．Ｈａｎｄｙ，Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｂｒｅｇｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２３６２（２００４）；Ｃ．Ｏｌｓｅｎ，Ｎ．Ｐａｒｅｒａ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｏ，Ｍ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４６，２０４１（２００５）；Ｄ．Ｐｌａ，Ａ．Ｍａｒｃｈａｌ，Ｃ．Ｏｌｓｅｎ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｏ，Ｍ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０，８２３１（２００５）；Ｓ．Ｒｕｃｈｉｒａｗａｔ，Ｔ．Ｍｕｔａｒａｐａｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４２，１２０５（２００１）；Ｐ．Ｐｌｏｙｐｒａｄｉｔｈ，Ｗ．Ｊｉｎａｇｌｕｅｎｇ，Ｃ．Ｐａｖａｒｏ，Ｓ．Ｒｕｃｈｉｒａｗａｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．ＡＡ，１３６３（２００３）；Ｐ．Ｐｌｏｙｐｒａｄｉｔｈ，Ｃ．Ｍａｈｉｄｏｌ，Ｐ．Ｓａｈａｋｉｔｐｉｃｈａｎ，Ｓ．Ｗｏｍｇｂｕｎｄｉｔ，Ｒ．Ｒｕｃｈｉｒａｗａｔ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４３，８６６（２００４）；Ｆ．Ｉｓｈｉｂａｓｈ，Ｙ．Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｍ．Ｉｗａｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５３，５９５１（１９９７）；Ｆ．Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ，Ｓ．Ｔａｎａｂｅ，Ｔ．Ｏｄａ，Ｍ．Ｉｗａｏ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６５，５００（２０００））。

【0068】

本発明の具体的な化合物に想到するためには、２つの異なるアプローチが適用され得る。第１は、所望の渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンを直接的に得るために、１，３−双極子分子内付加環化反応（適当に官能性付与されたイソキノリン−１−カルボン酸を出発物質とする）を適用する（スキームＩ，シーケンスＩＩ→Ｖ→Ｉ）。

【0069】

Ｉに対する分子内付加環化に必要とされる一般式Ｖの基質は、一般構造ＩＩＩのアセチレン性部分から得られる。一般的に、市販の物質を用いて、当業者によく知られた常套的な数工程で（ＩＶ→ＩＩＩ参照）該部分を得ることができる。Ｘ＝ＯまたはＳの場合、１，２−エタン−もしくは１，３−プロパン−ジオールまたは１，２−エタン−もしくは１，３−プロパン−メルカプト−エタノール（この場合、アルキル鎖の長さによって渡環の大きさが決定される）が出発物質として使用され、臭化プロパギルと塩基性条件下で反応させた後、生成した末端アルコール（ａｃｏｈｏｌ）を、例えば対応するメシラートに変換し、続いてメシラートをアミンで置換すると、一般式ＩＶ（Ｘ＝Ｏ，Ｓ；Ｙ＝Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ；ｍ＝２，３）の必要なアルキン誘導体が得られる。

【0070】

Ｘ＝ＮＲ９の場合、概ねオルソゴナルに保護されたアミノアルコールが好ましい出発物質である。アルコールに対する簡便な保護は、例えば、シリル基であり、窒素にはＢｏｃ基が好ましい。その場合、臭化プロパギルと塩基性条件下で反応させると、窒素へのアルキニルメチレン基の導入が達成される。アルコール基の脱保護の後、上記のアミンＩＶ（Ｘ＝ＮＲ９；Ｙ＝Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ；ｍ＝２，３）への変換が行なわれ得る。
スキームＩ

【0071】

【化2】

Ｙ＝結合または（ＣＨ_２）_ｎの場合、ヒドロキシアルキル−アセチレンが使用される（この場合、アルキル鎖の長さによって渡環の大きさが決定される）。ヒドロキシアルキルアセチレンを、例えば、対応するメシラートに変換し、適切なアミンと反応させると、一般式ＩＶ（Ｙ＝結合または（ＣＨ_２）_ｎ）の化合物が得られる。

【0072】

化合物ＩＶは、塩化エチルオキサリルでの処理によってオキサレートＩＩＩに変換し、ケン化し、当業者に知られた標準的なアミド縮合反応によって、イソキノリンエステルＩＩにカップリングさせる。得られた誘導体のケン化後、一般式Ｖの化合物が得られる。Ｖを典型的な環化条件（無水酢酸中での加熱など）に供すると、必要な構造Ｉが得られる。特許請求の範囲に記載の一般式Ｉの選択した分子を合成するためには、合成時に、所望の具体的な置換基を所定位置に存在させるか（その場合、Ｒ１’＝Ｒ１、Ｒ２’＝Ｒ２、Ｒ３’＝Ｒ３など）、あるいはまた、合成ストラテジーに応じて、Ｒ１’〜Ｒ１０’を別々に、合成プロセスの任意の簡便な段階で、１つ以上のさらなる工程によって所望のＲ１〜Ｒ１０（本発明の特許請求の範囲に規定）に変換するかのいずれかである。

【0073】

イソキノリンＩＩは、適切に置換したカルバモイル化フェネチルアミンとグリオキサル酸から、ビシュラー・ナピエラルスキー型反応により、公開された手順（Ｓ．Ｂａｊｕｓｚ，ＷＯ９３／１２０９１；Ｗ．Ｚ．Ｌｉ，Ｙ−Ｑ Ｗａｎｇ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５，２９３１（２００３）；Ｄ．Ｍａ，Ｗ．Ｗｕ，Ｇ．Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｌｉ，Ｊ．Ｌｉ，Ｑ．Ｙｅ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，４７（２００４），Ｂ．Ａ．Ｂｕｎｉｎ，Ｊ．Ｍ．Ｄｅｎｅｒ，Ｄ．Ｋｅｌｌｙ，Ｎ．Ａ．Ｐａｒａｓ，Ｊ．Ｄ．Ｔａｒｉｏ，Ｓ．Ｐ．Ｔｕｓｈｕｐ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．６，４８７（２００４）；Ｚ．Ｚａｌａｎ，Ｔ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｌ．Ｌａｚａｒ，Ｒ．Ｓｉｌｌａｎｐａａ，Ｆ．Ｆｕｌｏｐ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６，２８８３（２００６）；Ｊ．Ｊ．Ｌｉ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５，１７９９（２００５）；Ｓ．Ｗ．Ｙｏｕｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７１，２５２１（２００６）；Ｉ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｓｚｔｏｊｋｏｖ，Ｌ．Ｆｕｌｏｐ，Ｌｅｔｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４，１０２（２００７）；Ｗ．Ｋ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｈ．ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ｎｅｗ，Ａ．Ｒｉｃｋ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，１３２１（１９８４））に従って得られ得、続いて、当業者によく知られた標準的なエステル化手順によって、対応するエチルエステルに変換する。

【0074】

具体的には、置換型フェネチルアミンは、市販のものであるか、または既知の常套的な手順により対応するアリール前駆物質から、クロロメチル化およびシアノ化の後、フェネチルアミンへの還元によって容易に合成され得るものであるかのいずれかである。択一的な様式では、アリールアルデヒドを、いわゆるヘンリー反応によって変換させてニトロ−オレフィンにした後、ニトロ部分と不飽和結合の２工程還元を行なうと、所望のフェネチルアミンが得られ得る。

【0075】

特許請求の範囲による置換基Ｒ３〜Ｒ５は、Ｒ３’〜Ｒ５’ハロゲン（ブロミド、ヨードおよびクロリドなど）から、またはフェノールの活性エステル（例えば、トリフラート、トシラートなど）から、現代有機化学の常套的なツールボックスに属する有機金属手法（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４７５９（２００５）；Ｂａｃｈら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６１，２２４５（２００５）；Ｒｏｓｓｉら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２４１９（２００４）；Ｍｕｃｉ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｆｏｒ Ｃ−Ｎ ａｎｄ Ｃ−Ｏ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｃｒｏｓｓ ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第２１９巻，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ．編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１３１−２０９，（２００２）；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｒｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻，１０５１−１０９６（２００２），Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ編，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓｃｈｌｕｍｍｅｒら，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ４６，（１３−１５）１５９９（２００４），Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃ．Ｂｏｌｍ編，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（ウルマン、鈴木、スティル、園頭、ヘックおよびバックワルドプロトコルなど）によって導入され得る。このようにして、ヘテロアリールおよびアリール置換基に対する効率的な取得がなされる。同様にして、新たな炭素炭素単結合、二重結合および三重結合が、窒素原子およびニトリルに同様に導入される。このようにして形成されたアセチレン、アジドおよびニトリルは、付加環化を適用することにより、新たな複素環式構造に対して、同様に官能基としての機能を果す。

【0076】

Ｒ３’〜Ｒ５’のフェノール置換基（上記参照）は、ルイス酸（例えば、ＢＣｌ_３、ＡｌＣｌ_３、ＢＢｒ_３など）を使用し、既知の手順によって、例えば、その対応するメチルエーテル（例えば、Ｒ４’＝ＯＭｅ）の脱保護によって得られ得、択一的なエーテル置換基の構築に使用され得る。

【0077】

置換基Ｒ１’（スキームＩＩ参照）は、分子内付加環化反応を行なう前にアセチレンに導入され得るが、択一的に、末端アセチレンが使用される場合は（ＩＶ，Ｒ１’＝Ｈ→ＩＩＩ，Ｒ１’＝Ｈ）、構造Ｉ（Ｒ１’＝Ｈ）が得られる。これは、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドによって１−置換ブロミド（Ｉ，Ｒ１’＝Ｂｒ）に変換させ、続いて、典型的な有機金属条件下で（上記，参考文献参照）、一般式Ｉの１−アリール化またはアルキル化構造にカップリングされ得る。

【0078】

さらに、Ｒ１’とＲ４’の両方が臭素である場合、Ｉ（Ｒ１’＝Ｒ４’＝Ｂｒ）での位置選択的カップリングが可能であり、スキームＩＩに示すように、共通の前駆物質のジヒドロピロロイソキノリン骨格のＣ９およびＣ１に、新たな置換基が独立して、選択的かつ逐次的に導入される。
スキームＩＩ

【0079】

【化3】

あるいはまた、一般式Ｉの化合物は、一般式ＶＩＩＩまたはＸＩの適当に官能性付与されたアセチレンの位置選択的分子間双極子付加環化反応（スキームＩＩＩ参照）によって、Ｃ２，Ｃ３位（ＩＸまたはＸＩＩ）にテーラーメイドの官能性を有するジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンをもたらすことにより入手可能である。Ｃ２，Ｃ３−部分は、段階的に複雑にしてアミノ酸誘導体（ＸまたはＸＩＩＩ）にされ得、これを、当業者によく知られたいくつかのラクタム化方法によって環化すると、所望の渡環型化合物Ｉ−ａまたはＩ−ｂになり得る。

【0080】

したがって、保護型アリール−アセチレン性アルデヒドＶＩＩＩをイソキノリン誘導体ＶＩＩで、適正な条件下で処理し、アルデヒド部分を脱保護すると、所望の２，３−置換基質ＩＸが得られる。このようにして得られるＣ２のアルデヒド官能性は、適当な条件下でアミンＸに変換され得る。エステルのケン化後、該アミノ酸を、当業者によく知られた標準的なペプチド結合形成条件下で、閉環して渡環型ラクタムＩ−ａにする。

【0081】

関連する様式では、メシラート型の鎖を有するアセチレン（ＸＩ）を基質ＸＩＩに変換し、これを、上記のようにアミン化（ＸＩＩＩ）し、ケン化した後、閉環すると、渡環型構造（Ｉ−ｂ，Ｙ＝（ＣＨ_２）_２）が得られる。
スキームＩＩＩ

【0082】

【化4】

本発明の化合物は、水和物または溶媒和物に形成され得る。電荷を有する化合物は、水とともに凍結乾燥させた場合、水和型の種を形成し、または適切な有機溶媒の溶液中で濃縮した場合、溶媒和型の種を形成することは当業者に知られている。本発明の化合物は、記載の化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。

【0083】

プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、式（Ｉ）の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。

【0084】

本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在していることがあり得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

【0085】

式Ｉの化合物は、塩を形成するものであり得、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場合、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、式Ｉの化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が析出するもの、または水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。

【0086】

式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在することがあり得る。式Ｉの化合物のあらゆる立体異性体形態ならびにその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を構成することを意図する。また、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。

【0087】

ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラルな補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、一部の式Ｉの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。

【0088】

また、式Ｉの化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることがあり得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。

【0089】

本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが、本発明の範囲内で想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。

【0090】

また、本発明は、本明細書に記載のものと同一であるが、１個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることが異なる、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８０、^１７０、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなど）が挙げられる。

【0091】

一部の特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１８Ｆおよび^１１Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、その調製の容易性および検出可能性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体（ジューテリウム（すなわち、^２Ｈ）など）での置換によって代謝安定性が大きくなること（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）により、特定の治療上の利点が得られることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、本明細書において以下に記載するスキームおよび／または実施例に開示されたものと同様の手順に従って、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置き換えることにより調製され得る。

【0092】

本発明の渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物は、ＦＳＨ受容体を刺激することがわかった。ゴナドトロピンの受容体結合の測定方法、ならびに生物学的活性を測定するためのインビトロおよびインビボアッセイは、よく知られている。一般に、発現させた受容体を、試験対象化合物とともにインキュベートし、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を測定する。

【0093】

機能的応答を測定するため、ＦＳＨ受容体遺伝子（好ましくは、ヒト受容体）をコードする単離ＤＮＡを適当な宿主細胞において発現させる。かかる細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞であり得るが、他の細胞も適当である。好ましくは、細胞は哺乳動物起源のものである（Ｊｉａら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５，７５９−７７６，（１９９１））。

【0094】

組換えＦＳＨ受容体を発現する細胞株の構築方法は、当該技術分野でよく知られている（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現によって行なわれる。部位特異的変異誘発、さらなる配列のライゲーション、ＰＣＲ、および適当な発現系の構築のための手法はすべて、現時点において、当該技術分野でよく知られている。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部または全部は、好ましくは、ライゲーションを容易にするための制限部位が含まれるように、標準的な固相手法を用いて合成により構築され得る。含まれたコード配列の転写および翻訳のための好適な制御エレメントは、ＤＮＡコード配列に対して提供され得る。よく知られているように、現在、原核生物宿主（細菌など）および真核生物宿主（酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞など）などを含む多種多様な宿主と適合性のある発現系が入手可能である。

【0095】

次いで、該受容体を発現している細胞を試験化合物とともにインキュベートし、試験化合物の結合または機能的応答の刺激を観察する。

【0096】

あるいはまた、発現受容体を含む単離した細胞膜を用いて、試験化合物の結合を測定してもよい。

【0097】

結合の測定に、放射性または蛍光性の化合物を使用してもよい。かかる化合物もまた、本発明の一部である。

【0098】

また、択一法では、競合結合アッセイが行なわれ得る。

【0099】

別のアッセイは、受容体媒介性ｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによる、ＦＳＨ受容体アゴニスト化合物のスクリーニングを伴うものである。したがって、かかる方法は、宿主細胞での該受容体の発現および試験化合物への該細胞の曝露を伴う。次いで、ｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰレベルは、該受容体に結合したとき、試験化合物の刺激効果によって増大する。

【0100】

内在活性の測定には、ヒト組換えＦＳＨが参照化合物として使用され得る。

【0101】

例えば、曝露細胞におけるｃＡＭＰレベルの直接測定に加え、ＦＳＨ受容体をコードするＤＮＡのトランスフェクションに加えて同様にレポーター遺伝子をコードする第２のＤＮＡ（その発現はｃＡＭＰレベルに応答する）でトランスフェクトされる細胞株を使用してもよい。かかるレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘導性であってもよく、新規なｃＡＭＰ応答エレメントに連結されるような様式で構築されるものであってもよい。一般に、レポーター遺伝子の発現は、ｃＡＭＰレベルが変更するように反応する任意の応答エレメントによって制御され得る。好適なレポーター遺伝子は、例えば、ＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、蛍ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。かかるトランス活性化アッセイの原理は当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｓｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．およびＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，６，５７４−５８１（１９９５）に記載されている。

【0102】

また、本発明は、一般式Ｉを有する渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る助剤および任意選択で他の治療用薬剤との混合物の状態で含む医薬組成物に関する。

【0103】

助剤は、組成物のその他の成分と適合性があるが、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。

【0104】

組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与などに適したもの（すべて、投与のための単位投薬形態）が挙げられる。

【0105】

経口投与では、活性成分は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別の単位として提示され得る。

【0106】

非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または多回用量容器内にて、例えば、密封バイアルおよびアンプル内の所定量の注射用液にて提示され得、また、フリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存され得、使用前に滅菌液状担体（例えば、水）の添加のみが必要とされるものである。

【0107】

かかる薬学的に許容され得る助剤との混合は、例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特に、パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されており、活性薬剤は、固形投薬単位（丸剤、錠剤など）に圧縮され得るか、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工され得る。薬学的に許容され得る液体により、活性薬剤は、液剤、懸濁剤、乳剤またはスプレー剤（例えば、経鼻スプレー剤）の形態の液状組成物（例えば、注射用調製物）として適用され得る。

【0108】

固形投薬単位の作製には、例えば、充填剤、着色剤、ポリマー型結合剤などの慣用的な添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明の活性薬剤とともに固形組成物として投与され得る好適な担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはその混合物が挙げられ、適当な量で使用される。非経口投与では、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどの、薬学的に許容され得る分散化剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射用液が使用され得る。

【0109】

また、医薬組成物に、さらなる治療活性薬剤、特に、同じレジメンで使用されるものを含めてもよい。かかる薬剤としては、限定されないが、他のゴナドトロピンアゴニストおよびＧｎＲＨ調節因子が挙げられる。

【0110】

さらに、本発明は、本明細書において上記の医薬組成物を、前記組成物に適したパッケージ材料との組合せで含むものであり、前記パッケージ材料としては、本明細書において上記の使用のための該組成物の使用のための使用説明書が挙げられる。

【0111】

活性成分またはその医薬組成物の投与の厳密な用量およびレジメンは、具体的な化合物、投与経路、ならびに医薬が投与される個々の被検体の年齢および体調によって異なり得る。

【0112】

一般に、非経口投与では、必要とされる投薬量は、吸収に対してより依存性である他の投与方法よりも少ない。しかしながら、ヒトに対する好適な投薬量は、０．０５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。所望の用量は、１回用量として、または１日の間、もしくは適切な間隔で投与される多数の分割用量として、または女性レシピエントの場合は、月経周期中、適切な毎日の間隔で投与される用量として提示され得る。投薬量ならびに投与レジメンは、女性レシピエントと男性レシピエントとで異なり得る。

【0113】

本発明による化合物は治療に使用され得る。該化合物は、天然ＦＳＨと同じ臨床目的で使用され得る。

【0114】

本発明のさらなる態様は、ＦＳＨ受容体媒介性経路に応答性の障害の処置、好ましくは、受精能障害の処置に使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物の使用に属する。したがって、それを必要とする患者に、適当な量の本発明による化合物が投与され得る。

【0115】

また別の態様では、本発明は、不妊の処置に使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物の使用に属する。特に、該化合物は、排卵の誘導（ＯＩ）または調節卵巣刺激（ＣＯＳ）プロトコルに使用され得る。

【発明を実施するための形態】

【0116】

本発明を以下の実施例によって説明する。
［実施例］
概論
本実施例において、以下の略号を用いる：ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラブチルウロニウムテトラフルオロ−ボレート、ヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン。

【0117】

実施例に記載の生成物の名称は、Ｃｈｅｍ Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａプログラムを用いて作成した。本発明の渡環型四環式の目的構造の名称は、ＡＣＤ／ＮＡＭＥプログラム（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により作成した。

【0118】

マイクロ波反応は、オートサンプラーを備えたＢｉｏｔａｇｅ（型：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）マイクロウェーブオーブンにおいて行なった。

【0119】

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ ＴＬＣプレート（５×１０ｃｍ）シリカゲル６０ Ｆ_２５４において行なった。

【実施例1】

【0120】

【化5】

４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イン−１−オール（１ａ）
１．２ｇの２−ブロモチオフェンと０．９ｇのブチノールを含む１５ｍｌの脱気ジオキサンの溶液に、１００ｍｇのＰｄＣｌ_２（ＰｈｅＣＮ）_２、５０ｍｇのＣｕＩ、１ｍｌのジイソプロピルアミン、７５０μｌの１Ｍのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのトルエン溶液を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下で１６時間撹拌し、次いで５０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、８５０ｍｇの１ａを得た；Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．５０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．８３（ｔ，１，ＯＨ），２．７２（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．８３（ｑ，２，ＣＨ_２）、６．９５，７．１６，７．２０（３ｘｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0121】

メタンスルホン酸４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イニル（１ｂ）
７５０ｍｇの１ａと１ｍｌのトリエチルアミンを含む１５ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、０℃で、４００μｌの塩化メタンスルホニルを含む５ｍｌのジエチルエーテルを滴下した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで、３０ｍｌの水と５ｍｌの１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で希釈した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．２ｇのメシラート１ｂを得た；Ｒ_ｆ ０．５０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２３１．０７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．８２（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．０８（ｓ，３，ＣＨ_３ＳＯ_２）、４．３８（ｔ，２，ＣＨ_２）、６．９６，７．１６および７．２２（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0122】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イン−１−アミン（１ｃ）
１ｇの１ｂを含む１０ｍｌのｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ_２の溶液を室温で一晩撹拌した。所望の生成物とともに脱離生成物からなる混合物を濃縮し、２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ_３で希釈し、エーテルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮した（４５℃／１００ｍｍ）。１ｃを含む残渣（約４５０ｍｇ）を、さらに精製せずに次の工程で使用した；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２０８．２０．

【0123】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１ｄ）
２００μｌの塩化エチルオキサリルを含む１ｍｌのジエチルエーテルの溶液を、０℃で、４５０ｍｇの１ｃ（先の反応の脱離生成物が混入）と２００μｌのトリエチルアミンを含む５ｍｌのエーテルの溶液に滴下した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで１０ｍｌの１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で希釈し、５分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質を短いシリカカラムに通し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１２０ｍｇの１ｄを無色の油状物として得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３０８．１５；Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル ２／１）０．５０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３７（ｔ，３，ＯＣ_２Ｈ_５）、１．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．７７（ｍ，２，ＣＨ_２）、３，５２（ｍ，２，ＣＨ_２）、４．３４（ｑ，４，ＯＣ_２Ｈ_５）、６．９５，７．１３，７．２１（３ｘ ｓ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0124】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１ｅ）
１００ｍｇの１ｄを含む１ｍｌのジオキサンの溶液を、４０ｍｇのＫＯＨを含む４００μｌの水の溶液と混合し、室温で１６時間撹拌した。混合物を５ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６５ｍｇの本質的に純粋な１ｅを無色の油状物として得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２８０．１６；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．８０（ｍ，２，ＣＨ２）、４．１０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、６．９４，７．１３，７．２０（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0125】

２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１ｇ）
６５ｍｇの１ｅと８５ｍｇのニトロエステル１ｆ（実施例５参照）を含む１ｍｌのＤＭＦの溶液に、６０ｍｇのＮ−エチルモルホリンと１２０ｍｇのＴＢＴＵを添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで５％ＮＨ_４Ｃｌ溶液で希釈し、さらに１０分間撹拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）、１０５ｍｇの１ｇを非晶質物質として得た；Ｒ_ｆ ０．６０（ヘプタン／アセトン １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２８（ｔ，３，ＯＣ_２Ｈ_５）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔ−Ｃ_４Ｈ_９）、２．７０−２．８２（ｂｍ，１，ＣＨ）、２．９０−３．０３（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．０７−３．１５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．６０−３．８０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、４．２５（ｍ，２，ＯＣ_２Ｈ_５）、５．８８（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、３．９６（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８３，８．１５（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９３（７．１２，７．１９（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0126】

２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１ｈ）
１００ｍｇの１ｇを含む２ｍｌのジオキサンの溶液に、６０ｍｇのＫＯＨを含む５００μｌの水を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで３ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６５ｍｇの本質的に純粋な１ｈを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．７０−２．８３（ｂｍ，１，ＣＨ）、２．８７−３．００（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．０７−３．１５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．６５−３．８１（ｂｍ ４，２ｘ ＣＨ_２）、３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、５．８７（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．８２，８．１８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．６．９４，７．１３，７．２０（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0127】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ニトロ−１２−（２−チエニル）−５，６，１０，１１−テトラヒドロピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１ｉ）
６５ｍｇの１ｈを含む１ｍｌの無水酢酸の溶液を１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、３ｍｌの水で希釈し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液の添加によって中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、３５ｍｇの１ｉを結晶性の黄色物質として得た；Ｍｐ ２２６〜２２７℃，ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４５２，１７；Ｒ_ｆ（ヘプタン／アセトン １／１）０．６０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．６７，３．１０，３．５８，４．７２（４ｘ ｔ，８，４ｘ ＣＨ_２）、３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．９２および７．７８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９８，７．１２および７．３８（３ｘｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．００．

【実施例2】

【0128】

【化6】

５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イン−１−オール（２ａ）
１２０ｍｇの２−ヨードチオフェン、１４０ｍｇのペンチノール、２００μｌのジイソプロピルアミンを含む１．５ｍｌの脱気ジオキサンの溶液に、１０ｍｇのＣｕＩ、２０ｍｇのＰｄＣｌ_２（ベンゾニトリル）_２および１５０μｌの１Ｍのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのトルエン溶液を仕込んだ。混合物をＮ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカカラムに負荷し、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出した。これにより、１４５ｍｇの２ａを無色の油状物として得た。
Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．５０；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］１６７．０８

【0129】

メタンスルホン酸５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル（２ｂ）
１４５ｍｇの２ａと２００μｌのトリエチルアミンを含む２ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０℃で、８０μｌの塩化メタンスルホニルを含む１ｍｌのジクロロメタンを滴下した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで１０ｍｌの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２１０ｍｇの本質的に純粋な２ｂを油状物として得た；Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．５５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．０３（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．６０（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．４０（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．０３（ｓ，３，ＣＨ_３ＳＯ_２）、６．９５，７．１３，７．２０（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0130】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イン−１−アミン（２ｃ）
２１０ｍｇの２ｂと５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンの混合物を４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を２０ｍｌの１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で処理し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２５０ｍｇの２ｃを無色の油状物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］，２２２．１８．

【0131】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（２ｄ）
２００ｍｇの２ｃと４００μｌのトリエチルアミンを含む６ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、０℃で、２００μｌのエチルオキサリルクロリドを滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次いで２０ｍｌの氷水を添加し、撹拌を１０分間延長した。生成物を酢酸エチル中に抽出させ、有機層を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３００ｍｇの本質的に純粋な２ｄを得た；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．６６；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］：３２２．２０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３４（ｔ，３，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、１．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、４．２８（ｑ，２，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、１．９４（ｍ，２，ＣＨ_２）２．４０（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．４０（ｔ，２，ＣＨ_２）、６．９４，７．１２，７．１９（３ｘｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0132】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（２ｅ）
３００ｍｇの２ｄを含む６ｍｌのジオキサンの溶液に、２００ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水の溶液を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、２５ｍｌの水を添加し、反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２４０ｍｇの２ｅを無色の油状物として得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２９４．１７．
Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノール １／１）０．５０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９８（ｍ，２，ＣＨ２）、２．４５（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．７０（ｔ，２，ＣＨ２）、６．９３，７．１１，７．１８（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）

【0133】

２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（２ｆ）
２４０ｍｇの２ｅおよび２４０ｍｇの１ｆと３ｍｌのＤＭＦの混合物に、２００μｌのＮ−エチルモルホリンと４００ｍｇのＴＢＴＵを添加した。反応混合物を２時間撹拌した。次いで、２０ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌを添加し、１５分間撹拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。合わせた抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムに通すことによって精製し（ヘプタン／アセトン勾配）、３３０ｍｇの黄色みがかった非晶質の２ｆを得た：
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５５６，２２．
Ｒ_ｆ（ヘプタン／アセトンｌ／１）０．６０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２９（ｔ，３，ＯＣ_２Ｈ_５）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔ−Ｃ_４Ｈ_９）、３．９６（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．２２（ｍ，２，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、１．９３，２．１０（２ ｘｍ，２，ＣＨ_２）、２．３６，２．４５（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、２．９３，３．１０（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．４６，３．６１（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．７２，３．７８（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、５．８２（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、６．８４，８．１２（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９３，７．１０，７．１８（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0134】

２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（２ｇ）
３４０ｍｇの２ｆを含む８ｍｌのジオキサンの溶液に、２４０ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水の溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１０ｍｌの水を添加し、０．５Ｎ ＨＣｌの添加によって混合物を弱酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３２０ｍｇの酸２ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８．２５．
Ｒ_ｆ（ヘプタン／アセトン １／１）０．２０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．６５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、５．８１（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．８２，８．０７（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．６．９３，７．０８，７．１８（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0135】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（２ｈ）
３００ｍｇの２ｇと５００ｍｇの無水酢酸ナトリウムを含む５ｍｌの酢酸の溶液を１００℃で半時間加熱した。混合物を冷却し、１５ｍｌの水で希釈し、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却濃アンモニアの添加によって中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を冷エーテル／ヘプタン（２／１，ｖ／ｖ）を用いて磨砕し、２１０ｍｇの黄色の結晶性の２ｈを得た。
Ｍｐ ２７９〜２８０℃；Ｒ_ｆ ０．６０（ヘプタン／アセトン １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔ−Ｃ_４Ｈ_９）、１．８９（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．５８（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．０２（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．４３（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．５３（ｔ，２，ＣＨ_２）３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）６．９０，７．５７（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９５，７．１４，７．４２（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．４６

【実施例3】

【0136】

【化7】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（３ｂ）
１．６０ｇの２ｅ、２ｇの３ａ、１．８ｍｌのＮ−エチルモルホリン、８ｍｌのＤＭＦおよび３．３ｇのＴＢＴＵの混合物を２時間撹拌した。反応混合物を５％ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出（ｅｔｒａｃｔ）した。有機層を、逐次、０．５Ｎ ＨＣｌ、０．５Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、３．１ｇの３ｂを無色の非晶質物質として得た；
Ｒ_ｆ ０．５５（ヘプタン／酢酸エチルｌ／１）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５８９．２３および５９１．２１．

【0137】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（３ｃ）
３．１ｇの３ｂを含む３０ｍｌのジオキサンの溶液と、１．５ｇのＫＯＨを含む１０ｍｌの水の溶液を混合し、室温で３時間撹拌した。７５ｍｌの水を添加し、０．５Ｎ ＨＣｌで混合物をｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥および濃縮後に残留した物質３ｃを、そのまま環化工程に使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６３．１３および５６１．１２

【0138】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（３ｄ）
２．９ｇの３ｃを含む３０ｍｌの無水酢酸の溶液と３ｇの酢酸ナトリウムを、撹拌しながら１００℃で半時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。次いで１００ｍｌの水を添加し、撹拌を１時間延長した。冷却濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液の滴下によって反応混合物を中和し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、２．２ｇの３ｄを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ ２３２〜２３３℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９９．１５および５０１．１９．Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．５０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．８８（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．５８（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．０２（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．４３（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）４．５０（ｔ，２，ＣＨ_２）、６．７２，７．２１（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．８３，７．１４，７．４１（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0139】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（３ｅ）
２３５ｍｇの３ｄと２３５ｍｇの２−エチル−５−トリブチルスタンニルテトラゾールを含む６ｍｌの脱気トルエンの溶液に、３０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ）_４を添加し、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で４８時間加熱した。反応混合物をシリカカラムに負荷してクロマトグラフィー処理し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、単離した生成物をジエチルエーテルで処理し、１５５ｍｇの結晶性の白色の３ｅを得た。
Ｍｐ：２３５〜２３７℃．
Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）：０．２７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６２（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．８７（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．６０（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．１２（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．４３（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．５２（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．６４（ｑ，２，Ｃ_２ＣＨ_５）、３．９２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８７，，７．７２（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９８，７．１０，７．４７（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］ ５１７．３０．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．４４

【0140】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルアミド−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（３ｆ）
２５０ｍｇの３ｄ、１１０ｍｇのイソブチルアミド、２３０ｍｇのＫ_３ＰＯ_４、１５ｍｇのＰｄ_２ｄｂａ_３および２０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィンと３ｍｌの脱気ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１２０ｍｇの３ｆを得た。試料を酢酸エチルから晶出させた；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０６．２５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１８（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．８９（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．４４（ｍ，１，ＣＨ）、２．５８（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．０１（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．４２（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．５０（ｔ，２，ＣＨ_２）、６．７０（ｓ，１ ＡｒＨ）および７．４６（ｂｓ，１，ＡｒＨ）、７．００，７．１８および７．３８（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、８．０８（ｂｓ，１，ＮＨ）．
Ｍｐ：２２６〜２２７℃
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．９０

【実施例4】

【0141】

【化8】

７−ブロモ−２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（４ｂ）および９−ブロモ−８−メトキシ−２−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（４ｃ）
３．３ｇの４ａおよび１．５７ｇのエチルオキサリルクロリドと５０ｍｌのＴＨＦの混合物を１時間還流加熱すると、４ｂの透明な溶液が得られた。反応混合物を減圧濃縮し、次いで８ｍｌの無水酢酸に溶解させ、この時点で３．１ｇの２ｂを添加した。混合物をマイクロ波反応器内で、１４０℃にて１５分間加熱した。反応混合物をトルエンで希釈し、真空濃縮した。残渣を無水エタノールで処理し、５．７ｇの４ｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７６．９４および５６９．９６．

【0142】

９−ブロモ−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（４ｄ）
２．５ｇの４ｃを含む２５ｍｌのＮＭＰの溶液に、２．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加した。混合物をマイクロウェーブオーブン内で１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、１５０ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌ溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、１．６ｇの４ｄを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４７および５４５．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ １．２３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．３６（ｔ，３，ＯＣ_２ＣＨ_５）、１．８２（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．６２（ｔ，２，ＣＨ_２）、２．６６（ｍ，２，ＣＨ_２）３．０６（ｔ，２，ＣＨ_２）３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．３０（ｑ，２，ＯＣ_２ＣＨ_５）、４．５３（ｔ，２，ＣＨ_２）、６．９６および７．１２（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０６，７．２４，７．７５（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0143】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン
１．６ｇの４ｄを含む５０ｍｌのエタノールの溶液を６ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨと混合し、６５℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、６ｍｌの２Ｎ ＨＣｌの添加によって中和した。次いで、１ｍｌのＤｉＰＥＡを添加し、反応混合物を真空濃縮し、残留溶媒をエタノールとの反復コエバポレーションによって除去した。残渣を５０ｍｌのＮＭＰに溶解させ、２．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンと１．７ｇのＨＡＴＵを添加した。混合物を１６時間撹拌した。次いで、２００ｍｌの水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した物質を、ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕し、１．０２ｇの４ｅを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９９．０２および５０１．０１．

【0144】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（オキサゾル−２−イル）−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（４ｆ）
３００ｍｇの４ｅと４３０ｍｇの２−トリブチルスタンニルオキサゾールを含む２ｍｌの脱気トルエンの溶液を、マイクロウェーブオーブン内で、Ｎ_２下、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ_２でクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。生成物の画分をプールし、濃縮し、ジエチルエーテルを用いて磨砕し、１８５ｍｇの４ｆを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４８８．１３；Ｍｐ ２３０〜２３１℃．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．８９（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．６０，３．１１，３．４４，４．５３（４ ｘ ｍ，８，４ｘ ＣＨ_２）、３．９８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８７，７．７２（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１９および７．５４（２ｘ ｄ，２，オキサゾール−Ｈ）、６．９８，７．１３および７．３９（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．９４．

【0145】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（４ｇ）
５７ｍｇの４ｅと８４ｍｇの３−トリブチルスタンニルピリジンを含む３ｍｌの脱気トルエンの溶液を、窒素雰囲気下、マイクロウェーブオーブン内で１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン 酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして単離した生成物をジエチルエーテルで処理し、４４ｍｇの４ｇを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］，４９８．３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．８９（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．６０，３．１２，３．４４および４．５４（４ｘ ｔ，８，４ｘ ＣＨ_２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８３，７．０７（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９５，７．１２および７．４０（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、７．１２，７．６３，８．４６および８．４９（４ ｘ ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．３８．

【0146】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（１−メチル−ピラゾル）−３−イル）−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（４ｈ）
６７ｍｇの４ｅ、５５ｍｇのＫ_２ＣＯ_３および５６ｍｇの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾールを含む３ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、マイクロウェーブオーブン内で、Ｎ_２雰囲気下、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した（ＣＨ_３ＣＮ−水の勾配を使用）。生成物の画分をプールし、フリーズドライさせ、１７ｍｇの４ｈを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０１．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９０（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．６０，３．１６，３．４４および５．５１（４ｘ ｔ，８，４ｘＣＨ_２）３．８８および３．９０（２ｘ ｓ，６，Ｎ−ＣＨ_３＋ＯＣＨ_３）、６．７７および７．６３（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２８および７．３４（２ｘ ｓ，２，ｐｙｒａｚｏｌｅ−Ｈ）、６．９８，７．１８および７．４５（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．１９．

【0147】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピラジン−２−イル）−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（４ｉ）
６５ｍｇの４ｅと６５ｍｇの２−トリブチルスタンニルピラジンを含む３ｍｌの脱気トルエンの溶液を、窒素雰囲気下、マイクロウェーブオーブン内で１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製した（溶離液としてアセトニトリル／水の勾配を使用）。生成物の画分を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、２７ｍｇの４ｉを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９９．４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．８８（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．６０，３．３３，３．４４，４．５５（４ ｘ ｍ，８，４ ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８６および７．５２（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０６，７．１０および７．３５ ３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、８．３７，８．４９および８．８５（３ｘ ｂｍ，３，ピラジン−Ｈ）．ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．８６．

【実施例5】

【0148】

【化9】

２−（３−メトキシフェネチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（５ｂ）
６０ｇの２−（３−メトキシフェニル）−エチルアミン（５ａ）と７７ｇのＤｉＰＥＡを含む７５０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０℃で、５７ｇの塩化エチルオキサリルを滴下した。さらに半時間撹拌した後、水の添加によって反応混合物をクエンチした。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液と水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、９７．５ｇのＮ−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］オキサミン酸エチルエステル５ｂを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２５２．２２．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３８（ｔ，３，ＯＣ_２ＣＨ_５）、２．８３（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．６０（ｍ，２，ＣＨ_２）、４，３３（ｑ，２，ＯＣ_２ＣＨ_５）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．７５，６．７８，６．８０および７．２２（４ ｘ ｍ，４，Ａｒ−Ｈ）．

【0149】

６−メトキシ−３、４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（５ｃ）
１６０ｍｌのメタンスルホン酸と４５ｇのＰ_２Ｏ_５の混合物を、均一な混合物を得るため、撹拌しながら油浴で約半時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、４６ｇのＮ−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］オキサミン酸エチルエステル５ｂを含む５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液を添加し、再度８０℃まで昇温させ、この間にＣＨ_２Ｃｌ_２を留去させた。環化反応を完結させるため、混合物を８０℃で１６時間維持した。次いで反応混合物を冷却し、氷水に注入し、固体のＫ_２ＣＯ_３を注意深く添加することによってアルカリ性にした。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、３５ｇの６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル５ｃを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２３４．１４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４０（ｔ，３，ＯＣ_２Ｈ_５）、２．７２（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８５（ｓおよびｍ，５，ＣＨ_２およびＯＣＨ_３）４．４０（ｑ，２，ＯＣ_２Ｈ_５）、６．７０，６．８０および７．７０（３ ｘ ｍ，３，Ａｒ−Ｈ）．

【0150】

６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（５ｄ）
３５ｇの６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルを含む２５０ｍｌの濃硫酸の溶液に、０℃で、２１ｇのＫＮＯ_３を分割して５分間かけて添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、撹拌しながら５００ｇのＮａＨＣＯ_３に注入した。得られた混合物を２ｌの氷水で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、３４ｇの６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル５ｄを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２７９．０７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４２（ｔ，３，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、２．８２（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．９４（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．４６（ｑ，２，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、６．９２および８．４４（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．

【0151】

６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１ｆ）
３４ｇの６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルを含む３００ｍｌの酢酸の溶液を、２５ｇのＮａＣＮＢＨ_３（数回に分けて添加）で処理した。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を３００ｇの固体のＮａＨＣＯ_３に注入し、激しく撹拌しながら２ｌの氷水を注意深く添加した。生成物をジクロロメタン中に抽出させた。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３２ｇの本質的に純粋な６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル１ｆを得た。この化合物を、実施例１および２に記載の合成の中間体として使用する。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２８１．１２．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３０（ｔ，３，ＯＣ_２Ｈ_５）、３，８０および３．９０（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）、３，１０および３．２７（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．２６（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）、４．４７（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、６．８０および７．９８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．

【実施例6】

【0152】

【化10】

２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（６ｂ）
３ｇの６ａおよび３ｇの塩化エチルオキサリルと３０ｍｌのＴＨＦの混合物を２時間還流加熱すると、均一な溶液が得られた。混合物を冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機物質を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３．４ｇの６ｂを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３０（ｍ，９，ｉｓｏプロピル＋エチル ＣＨ_３）、２．８７（ｍ，２，ＣＨ_２Ａｒ）、４．３７（ｍ，３，Ｃ_２Ｈ_５＋ＣＨＮ）、４．５２（ｍ，１，ＣＨＮ）、５．７５（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）６．６５（ｓ，１，ＡｒＣＨ）、７．０５（ＡｒＣＨ）．

【0153】

９−イソプロポキシ−８−メトキシ−２−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（６ｃ）
２８０ｍｇの６ｂと１６５ｍｇの２ｂを含む６ｍｌの無水酢酸の溶液を、マイクロウェーブオーブン内で１４０℃にて１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、トルエンとの逐次コエバポレーションによって残留溶媒を除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、２１５ｍｇの６ｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４８．１５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１２（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．４０（ｔ，３，ＯＣ_２Ｈ_５）、１．９７（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．７６（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．００（ｔ，２，ＣＨ_２）３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．９２（ｍ，１，ＣＨ）、４．１８（ｔ，２，ＣＨ_２）４．３７（ｑ，２，ＯＣ_２Ｈ_５）、４．６１（ｂｔ，２，ＣＨ_２）、３．９２（ｓ，３，ＯＭｅｓ）、６．６２および６，６９（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９６，７．１３および７．４０（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0154】

２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（６ｄ）
３０ｍｇの６ｃおよび２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルアミンを含む１ｍｌのＮ−メチルピロリドンの溶液を、マイクロウェーブオーブン内で１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、５ｍｌの水に注入し、酢酸エチルで抽出した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールの勾配を使用）、２５ｍｇの６ｄを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２５．２５．

【0155】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−３−イソプロポキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（６ｅ）
３５ｍｇの６ｄを含む５ｍｌのエタノールの溶液を、３ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液と混合し、４０℃で撹拌した。０．５Ｎ ＨＣｌの添加によって混合物をｐＨ６に中和し、真空濃縮した。残渣を２ｍｌのＮＭＰに溶解し、４５ｍｇのＤｉＰＥＡと３８ｍｇのＨＡＴＵを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し（溶離液としてアセトニトリル／水の勾配を使用）、６ｍｇの６ｅを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４７９．２６．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １，１４（ｄ，６，イソ−Ｃ_３Ｈ_７）、１．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．８８（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．５６，２．９８，３．４０，４．４８（４ｘ ｔ，８，４ｘ ＣＨ_２）、３．９６（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．６８および６．７０（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）６，９５，７．１１および７．３８（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．９６．

【0156】

９−イソプロピル−２−ブロモ−３−イソプロポキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（６ｆ）
６ｅについて記載の様式と同様にして、化合物６ｆを調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４６５．２０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １，１５（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．２２（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．９５（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．５７，３．００，３．３３，４．４７（４ｘ ｔ，８，４ｘ ＣＨ_２）、３．９７（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、４．８５（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）．３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．６９および６．７１（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）６．９４，７．１０および７．３８（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．３０．

【実施例7】

【0157】

【化11】

３−（プロプ−２−イニルオキシ）プロパン−１−オール（７ｃ）
２ｇのプロパン−１，３−ジオールと２．９５ｇの臭化プロパギルの混合物を、少量に分けた３．７５ｇのＫＯＨで処理し、この間、（かなり激しい）反応混合物の温度を外部冷却によって３０℃未満に維持した。発熱がおさまったら、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムに通し（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）、１．９ｇの７ｃを油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．１８（ｓ，２，ＣＨ_２）、３．７９（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．７２（ｍ，２，ＣＨ_２Ｏ）、２．４５（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、１．８７（ｍ，２，ＣＨ_２）．
参照文献との適合：Ｒ．Ｗ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ａ．Ｈｅｎｓｅ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍｉｅ，１２８３（１９９６）．

【0158】

メタンスルホン酸３−（プロプ−２−イニルオキシ）プロピル（７ｄ）
１．９ｇの７ｃを含む１５ｍｌのジエチルエーテル／３．５ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、０℃で、１．４ｍｌの塩化エチルオキサリルを含む５ｍｌのエーテルの溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水に注入し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で１回洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、３．２ｇの７ｄを無色の油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．３４（ｔ，２，ＣＨ_２ＯＳＯ_２）、４．１７（ｓ，２，ＣＨ_２）、３．０２（ｓ，３，ＣＨ_３）、２．４５（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．０５（ｍ，２，−ＣＨ_２−）．Ｒ_ｆ ０．５０（ヘプタン／酢酸エチル１／１）．

【0159】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（プロプ−２−イニルオキシ）プロパン−１−アミン（７ｅ）
１ｇのメタンスルホン酸と１ｇの７ｄを含む１０ｍｌのｔｅｒｔ−Ｃ_４Ｈ_９ＮＨ_２の溶液を、密封バイアル内で６０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を１５ｍｌの１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で希釈した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、８３０ｍｇの７ｅを黄色みがかった油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７５（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．４２（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．６６（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．６０（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．１４（ｓ，２，ＣＨ_２）．

【0160】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（７ｆ）
７５０ｍｇの７ｅと１ｍｌのトリエチルアミンを含む１０ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、０℃で、０．５５ｍｌの塩化エチルオキサリルを含む３ｍｌのジエチルエーテルの溶液を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、３０ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で１回および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー処理し、１．０ｇの７ｆを油状物として得た。Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３７（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔ−Ｃ_４Ｈ_９）、４．３０（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）、４．１０（ｄ，２，ＣＨ_２）、３．４９（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．３８（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．４２（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、１．９３（ｍ，２，ＣＨ_２）．

【0161】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（７ｇ）
３００ｍｇの７ｆ、２００μｌのジイソプロピルアミン、２００μｌの１Ｍのトリブチルホスフィンのトルエン溶液を含む４ｍｌの脱気ジオキサンの溶液に、２１ｍｇのＰｄＣｌ_２（ベンゾニトリル）_２と１０ｍｇのＣｕＩを仕込んだ。混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。次いで、混合物を３０ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣（ｒｅｓｉｄｕ）をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘプタン／酢酸エチル １／１）、２７８ｍｇの７ｇを無色の油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３５（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．４９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９６（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．３７（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．５２（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．３１（ｑ，２，ＣＨ_２ＣＨ_５）、４．３４（ｓ，２，ＣＨ_２）、６．９８，７．２２，７．２８（３ ｘ ｍ，３，チオフェン Ｈ）．

【0162】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸（７ｈ）
２７８ｍｇの７ｇを含む３ｍｌのジオキサンの溶液を、１７０ｍｇのＫＯＨを含む１．５ｍｌの水と混合し、５５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．９５ｇの７ｈを得、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９８（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．６０（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．７８（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、４．３５（ｓ，２，ＣＨ_２）、６．９７，７．２２，７．２６（３ ｘ ｍ，３，チオフェン Ｈ）．

【0163】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（７ｉ）
１９５ｍｇの７ｈ、２３３ｍｇの３ａおよび０．４ｍｌのＮ−エチルモルホリンを含む３ｍｌのＤＭＦの溶液を５分間撹拌した。次いで、３００ｍｇのＴＢＴＵを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、２０ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、２６５ｍｇの７ｉを油状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル １／１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２７（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９８および２．１０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．８５および２．９７（２ｘ ｄｔ，２，ＣＨ_２）、３．４０−３．６０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．７０（ｄｄ，２，ＣＨ_２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．１５（ｍ，２，ＣＨ_２ＣＨ_３）、４．３３（ｓ，２，ＣＨ_２）、５．７２（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、６．６３および７．７３（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９６，７．２０および７．２４（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0164】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（７ｊ）
２６５ｍｇの７ｉを含む３ｍｌのジオキサンの溶液を、１００ｍｇのＫＯＨを含む１．５ｍｌの水の溶液と混合した。混合物を５０℃で１時間撹拌した（ＴＬＣ上でエステルのスポットが消失）。次いで、６ｍｌの水を添加し、０．５Ｎ ＨＣｌで反応混合物を弱酸性にした。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機物質を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物７ｊを２６０ｍｇの量で単離し、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９７および２．１０（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、２．８５および２．９４（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．３８−３．５８（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．６８（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．３１（ｓ，２，ＣＨ_２）、５．７５（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．６３および７．７１（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９６，７．２０および７．２７（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0165】

２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（７ｋ）
２５７ｍｇの７ｊを含む５ｍｌの無水酢酸／１００ｍｇの酢酸ナトリウム混合物の溶液を１０５℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、室温で１時間撹拌した。次いで、冷却濃アンモニアの添加によって酢酸を中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、１２０ｍｇの７ｋを得た；
Ｒ_ｆ（トルエン／アセトン ７／３）０．６８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７０および１．９０（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、２．９６および３．１２（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．５０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．７０−３−８５（ｂｍ，３，ＣＨ_２＋ＣＨ）、４．３３（ｂｍ，１，ＣＨ）、４．４２（ｄ，２，ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７２および７．２８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９８，７．１２および７．３８（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0166】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１５−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（７ｌ）
６０ｍｇの７ｋ、２８ｍｇの３−ピリジルボロン酸、４７ｍｇのＫ_２ＣＯ_３および１３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む２ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨと水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（トルエン／アセトンの勾配を使用）。このようにして単離した物質をジエチルエーテルで処理し、４５ｍｇの７１を結晶性物質として得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８，３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７０および１．９０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．０５および３．２２（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．５３（ｂｍ，２，ＣＨ_２）３．７６−３．８６（ｂｍ，３，ＣＨ_２＋ＣＨ）、４．４０（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．４５（ｓ，２，ＣＨ_２）、６．８３および７．１３（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０９，７．２２および７．３７（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、７．００，７．６２，８．４６および８．５３（４ ｘ ｍ，４，ピリジン−Ｈ）
Ｍｐ：２２８〜２３２℃
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．５５

【0167】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピラジン−２−イル−１５−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（７ｍ）
６０ｍｇの７ｋ／１２５ｍｇの２−トリブチルスタンニルピラジン／１３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の溶液を、２ｍｌの脱気トルエン中で、Ｎ２雰囲気下で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして単離した物質をジエチルエーテルで処理し、１３ｍｇの結晶性の７ｍを得た；Ｍｐ ２６７〜２６８℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２９．３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７０および１．９０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．０４および３．２３（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．４５−３．６７（ｂｍ，２，ＣＨ_２）３．８０（ｂｍ，３，ＣＨ_２＋ＣＨ）、４．４０（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．４４（ｄ，２，ＣＨ_２）、６．８６および７．５９（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０２，７．０６，７．２１，（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、８．３７，８．５０および８．８７（３ ｘ ｍ，３，ピラジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．７５

【実施例8】

【0168】

【化12】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（８ａ）
３００ｍｇの７ｆ、３３０ｍｇの５−ブロモチアゾール、３００μｌのジイソプロピルアミンおよび２００μｌの１Ｍのトリブチルホスフィンのトルエン溶液を含む４ｍｌの脱気ジオキサンの溶液に、２１ｍｇのＰｄＣｌ_２（ベンゾニトリル）_２と１０ｍｇのＣｕＩを仕込んだ。混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を３０ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１／１）の勾配を使用）、２７０ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（３−チアゾル−５−イル−プロプ−２−イニルオキシ）−プロピル］オキサミン酸エチルエステル８ａを無色の油状物として得た。Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．４０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３５（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．４９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９８（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．３６（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．５２（ｍ，２，ＣＨ_２）、４．３０（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）、４．３４（ｓ，２，ＣＨ_２）、７．９８および８．７２（２ｘ ｓ，２，チアゾール Ｈ）．

【0169】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸（８ｂ）
２７２ｍｇの８ａを含む３ｍｌのジオキサンの溶液を、１７０ｍｇのＫＯＨを含む１．５ｍｌの水と混合した。混合物を５５℃で１時間撹拌すると、出発物質はすべて消失した（ＴＬＣ解析によって判断）。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、冷０．５Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた生成物８ｂ（２１０ｍｇ）を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．００（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．５９ ｔ，２，ＣＨ_２）、３．７５（ｍ，２，ＣＨ２）、４．３６（ｓ，２，ＣＨ_２）、８．００および８．７６（２ｘ ｓ，２，チアゾール Ｈ）．

【0170】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（８ｃ）
２１９ｍｇの８ｂ、２６１ｍｇの３ａおよび３９０μｌのＮ−エチルモルホリンと３．５ｍｌのＤＭＦの混合物を５分間撹拌した。次いで、３３３ｍｇのＴＢＴＵを添加し、撹拌を２時間延長した。反応混合物を１５ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、２９５ｍｇの８ｃを無色の非晶質物質として得た。Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．４５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２７（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９８および２．１０（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）、２．８５および２．９７（２ｘ ｄｔ，２，ＣＨ_２）、３．４０−３．６０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．７０（ｄｄ，２，ＣＨ_２）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．１７（ｍ，２，Ｃ_２Ｈ_５）、４．３５（ｓ，２，ＣＨ_２）、５．７２（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、６．６４および７．７４（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．９７および８．７０（２ｘ ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．

【0171】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（８ｄ）
２９３ｍｇの８ｃを含む３ｍｌのジオキサンの溶液を、１００ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液と混合し、５５℃で１時間撹拌した。この期間後、ＴＬＣによると、エステルはすべて消失していた。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、ｐＨ３になるまで冷０．５Ｎ ＨＣｌを添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。合わせた有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた非晶質生成物８ｄを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９７および２．１０（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、２．８６および２．９７（２ｘ ｄｔ，２，ＣＨ_２）、３．４０−３．６０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．６８（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．３０（ｓ，２，ＣＨ_２）、５．７８（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．６５および７．７７（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、８．００および８．７６（２ｘ ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．

【0172】

２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（８ｅ）
２４０ｍｇの８ｄおよび２５０ｍｇの酢酸ナトリウムと５ｍｌの無水酢酸の混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、周囲温度で１時間撹拌し、過剰の無水物を加水分解させた。次いで、混合物を冷却濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液でアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして単離した生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した精製生成物をジエチルエーテルで処理し、１５０ｍｇの結晶性物質８ｅを得た。Ｒ_ｆ（トルエン／アセトン ７／３）０．５０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７２および１．９０（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、２．９５および３．１３（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．４５および３．５４（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．７０−３．８８（ｂｍ，３，ＣＨ_２＋ＣＨ）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．３０−４．５０（ｂｍ，３，ＣＨ_２＋ＣＨ）、６．７６および７．３８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．８１および８．８９（２ｘ ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．

【0173】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１５−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（８ｆ）
７５ｍｇの８ｅ、３５ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、６０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３を含む２ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を９０℃で１６時間加熱し、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で１回、水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（トルエン／アセトンの勾配を使用）。単離した物質をジエチルエーテルで処理し、７０ｍｇの８ｆを得た；Ｍｐ ２００〜２０１℃；Ｒ_ｆ ０．１５（トルエン／アセトン ７／３）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２９．３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５８（ｓ，３，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７３および１．９０（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．０３および３．２３（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．４６および３．５６（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．７０−３．８８（ｂｍ，３，ＣＨ_２およびＣＨ）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）４．３０−４．５０（ｂｍ，３，ＣＨ_２およびＣＨ）７．２２，７．５５，８．４８および８．５８（４ ｘ ｍ，４，ピリジル）、６．８６，７．０８，７．８１および８．８５（４ｘ ｓ，４，チアゾール−ＨおよびＡｒ−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．８５

【0174】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピラジン−２−イル−１５−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（８ｇ）
７５ｍｇの８ｅ、１５０ｍｇの２−トリブチルスタンニルピラジンおよび１６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む２ｍｌの脱気トルエンの溶液を、Ｎ_２雰囲気下で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（トルエン／アセトンの勾配を使用）。単離した物質をジエチルエーテルで処理し、６６ｍｇの８ｇを得た；Ｍｐ ２３５〜２３６℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３０．３；
Ｒ_ｆ（トルエン／アセトン ７／３）０．２５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）１．７４および１．９０（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．０５および３．２４（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）３．４５および３．６５（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．７０−３．９０（ｂｍ，３，ＣＨ_２＋ＣＨ）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．３０−４．５０（ｂｍ，３，ＣＨ_２＋ＣＨ）．８．３８，８．５０および８．９８（３ ｘ ｍ ３，ピラジン−Ｈ）、６．８８，７．６３，７．８２および８．８３（４ｘ ｓ，４，チアゾール−ＨおよびＡｒ−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．９２

【実施例9】

【0175】

【化13】

２−（プロプ−２−イニルチオ）エタノール（９ｂ）
１．７ｇの６０％ＮａＨを含む２０ｍｌのＤＭＦの懸濁液に、０℃で、３．３４ｇの２−メルカプトエタノール（９ａ）を滴下した。さらに１０分間撹拌後、５．０９ｇの臭化プロパギル（７ａ）を含む１０ｍｌのＤＭＦの溶液を０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で半時間撹拌し、次いで、５００ｍｌの氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．８ｇの９ｂを得た。Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．４０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８ ２．０３（ｔ，１，ＯＨ）、２．２８（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．９２（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．２８（ｄ，２，ＣＨ_２）、３．８１（ｑ，２，ＣＨ_２）．
文献の適合：Ａ．Ｂｏｔｔｉｎｉ，Ｅ．Ｂｏｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１，３８５（１９６６）；Ｌ．Ｓｋａｔｔｅｂｏｌｌ，Ｂ．Ｂｏｕｌｅｔｔｅ，Ｓ．Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３，５４８（１９６８）．

【0176】

２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エタノール（９ｃ）
１．３ｇの９ｂ、２．４ｇの２−ヨードチオフェン、２．２ｍｌのピペリジン、１２８ｍｇのＣｕＩおよび２３６ｍｇのＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２を含む１５ｍｌの脱気トルエンの溶液を、Ｎ_２下、室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機物質を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１．２８ｇの９ｃを油状物として得た；
Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．４５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d ２．０８（ｔ，１，ＯＨ）、２．９４（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．５３（ｓ，２，ＣＨ_２）３．８４（ｑ，２，ＣＨ_２）６．９６，７．１９，７．２３（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0177】

メタンスルホン酸２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル（９ｄ）
１．２８ｇの９ｃと１．５ｍｌのトリエチルアミンを含む１０ｍｌのジエチルエーテルの溶液を、０℃で、０．７８ｇの塩化メタンスルホニルを含む５ｍｌのジエチルエーテルで処理した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水の添加によってクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出させ、合わせた抽出物を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で１回および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．７ｇの本質的に純粋な９ｄとして得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｒ_ｆ ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d ３．０５（ｓ，３，ＣＨ_３ＳＯ_２）、３．０８（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．５８（ｓ，２，ＣＨ_２）、４．４６（ｔ，２，ＣＨ_２）６．９７，７．２２，７．２５（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0178】

２−メチル−Ｎ−（２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル）プロパン−２−アミン（９ｅ）
４００ｍｇの９ｄを含む８ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンの溶液を室温で３日間撹拌した；この期間後、変換が完了した。反応混合物を濃縮し、残渣を３０ｍｌの水と３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３５４ｍｇの９ｅを本質的に純粋な物質として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．１２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．８８（ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．５２（ｓ，２，ＣＨ_２）、６．９６，７．１８および７．２２（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0179】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（９ｆ）
１．６３の９ｅを含む２０ｍｌのジエチルエーテル／１．４ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、０℃で、０．８ｍｌの塩化エチルオキサリルを添加した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液と水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、９５０ｍｇの９ｆを得た。
Ｒ_ｆ ０，３０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．３４（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．９６（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．５２（ｓ，２，ＣＨ_２）、３．５４（ｍ，２，ＣＨ_２）、４．３２（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）６．９７，７．１８および７．２３（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0180】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸（９ｇ）
５２０ｍｇの９ｆを含む１２ｍｌのジオキサンの溶液と、３３０ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水の溶液を混合し、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの水で希釈し、冷０．５ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４８０ｍｇの酸９ｇを無色の油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。

【0181】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（９ｈ）
４８０ｍｇの９ｇ、５７０ｍｇの３ａ、０．５６ｍｌのＮ−エチルモルホリンおよび７３０ｍｇのＴＢＴＵと８ｍｌのＤＭＦの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を５％ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、５０５ｍｇの９ｈを黄色みがかった油状物として得た。
Ｒ_ｆ ０，４８（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．２８（ｔ，３，ＣＨ_２ＣＨ_３）、１．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．８０−３．０３（ｍ，３，ＣＨ_２＋ＣＨ）、３．１６（ｍ，１，ＣＨ）、３．５３（ｄ，２，ＣＨ_２）、３．６２（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．７２（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．２５（ｍ，２，Ｃ_２Ｈ_５）、５．７５（ｓ，１ ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、６．３８および６．７３（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）６．９５，７．１９および７．２２（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0182】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（９ｉ）
５０５ｍｇの９ｈを含む６ｍｌのジオキサンの溶液と、１８０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液を混合し、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４８０ｍｇの粗製の不安定な９ｉを得、これを、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。

【0183】

２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１３，１３ａ−ヘキサヒドロ−７ａＨ−［１，４］チアゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（９ｊ）
４８０ｍｇの９ｉおよび６００ｍｇの酢酸ナトリウムと８ｍｌの無水酢酸の混合物をＮ_２下で３０分間加熱した。混合物を冷却し、１５ｍｌの水を添加し、撹拌を１時間継続し、過剰の無水物を分解させた。冷却濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液の添加によって混合物を弱アルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ヘプタン／酢酸エチルの勾配の使用）。このようにして得られた物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、２０ｍｇの９ｊを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ ２３３〜２３５℃；Ｒ_ｆ ０．２０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．８０−３．２０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．５５（ｄｄ，２，ＣＨ２）、３．７５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８５−３．９７（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．６４（ｂｍ，１，ＣＨ）、６．７２，７．２２（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９８，７．１３および７．４２（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0184】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１３，１３ａ−ヘキサヒドロ−７ａＨ−［１，４］チアゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（９ｋ）
２０ｍｇの９ｊ、６ｍｇのピリジン−３−ボロン酸および１０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３と６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む２ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液を含む混合物を、Ｎ_２下で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／アセトンを使用）。単離した生成物をエーテル／酢酸エチル（９／１ ｖ／ｖ）で処理し、１４ｍｇの白色の結晶性の９ｋを得た；Ｒ_ｆ ０．５０（ヘプタン／アセトン １／１）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３０．１０．Ｍｐ ２８０℃．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．８０−３．２０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．５５（ｄｄ，２，ＣＨ_２）、３．７５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８５−３．９７（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）４，６４（ｂｍ，１，ＣＨ）、６．７２および７．２２（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９８および７．１３および７，４２（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝９．５０

【実施例10】

【0185】

Ａ

【0186】

【化14】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｂ）
２．６ｇの１０ａ、２ｇのイミダゾールおよび０．２ｇのＤＭＡＰを含む３０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、２．７ｇのｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリドを添加した。混合物を一晩撹拌した。水の添加によって反応混合物をクエンチし、生成物をジエチルエーテル中に抽出させた。有機物質を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、３．６ｇの１０ｂを無色の油状物として得た。Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル ８／２）０．４０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．０７（ｓ，６，Ｓｉ（ＣＨ_３）_２）、０．９０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９Ｓｉ）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．２５（ｍ，２，ＮＣＨ_２）、３．６７（ｍ，２，ＯＣＨ_２）、４．８５（ｍ，１，ＮＨ）．

【0187】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（プロプ−２−イニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｃ）
８００ｍｇの１０ｂと８００μｌの臭化プロパギルを含む８ｍｌのＤＭＦの溶液を、０℃で、３００ｍｇのＮａＨ（油中６０％の分散液）で処理した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した（反応混合物は徐々に深い褐色に変化した）。次いで、混合物を氷水に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、６５０ｍｇの１０ｃを得た。Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル ８／２）０．５０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．０５（ｓ，６，Ｓｉ（ＣＨ_３）_２）、０．８８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９Ｓｉ）、１．４７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．１８（ｍ，１，アセチレン−Ｈ）、３．２５（ｍ，２，ＮＣＨ_２）、３．４２（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．７５（ｍ，２，ＣＨ_２）、４．１２（ｍ，２，ＣＨ_２）．
文献の記載：Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｅ．Ｐ．Ｃｏｒｎｉｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０（７）、２６２２（２００５）．

【0188】

２−ヒドロキシエチル（プロプ−２−イニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｄ）
９５０ｍｇの１０ｃを含む５ｍｌのＴＨＦの溶液に、５ｍｌの１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム含有ＴＨＦを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０ｍｌの水に注入し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、７００ｍｇの１０ｄを無色の油状物として得た；Ｒ_ｆ ０．３５（ヘプタン／酢酸エチル １／１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．２５（ｍ，１，アセチレン−Ｈ）、３．５０（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８０（ｍ，２，ＣＨ_２）、４．１０（ｂｓ，２，ＣＨ_２）．

【0189】

メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（プロプ−２−イニル）アミノ）エチル（１０ｅ）
７００ｍｇの１０ｄを含む１ｍｌのトリエチルアミン／１５ｍｌのエーテルの溶液を、０℃で、３２０μｌの塩化メタンスルホニルを含む３ｍｌのエーテルで処理した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水の添加によってクエンチし、生成物をエーテル中に抽出させた。有機抽出物を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で、および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、９００ｍｇの１０ｅを無色の油状物として得（ＴＬＣおよびＮＭＲによると本質的に純粋）、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。Ｒ_ｆ ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．２５（ｍ，１，アセチレン−Ｈ）、３．０２（ｓ，３，ＣＨ_３Ｓ０_２，３．６８（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．１０（ｍ，２，ＣＨ_２）、４．３８（ｂｓ，２，ＣＨ_２）．

【0190】

２−（イソプロピルアミノ）エチル（プロプ−２−イニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｆ）
９００ｍｇの１０ｅを含む１５ｍｌのイソプロピルアミンの溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物質を乾燥および濃縮すると、７５０ｍｇの本質的に純粋な１０ｆが油状物として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．０５（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．２０（ｍ，１，アセチレン−Ｈ）、２．８０（ｍ，３，イソＣ_３Ｈ_７＋ＣＨ_２）、３．４２（ｍ，２，ＣＨ_２）、４．０７（ｂｍ，２，ＣＨ_２）．

【0191】

２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１０ｇ）
９００ｍｇの１０ｆと１ｍｌのトリエチルアミンを含む１０ｍｌのエーテルの溶液に、０℃で、５００μｌの塩化エチルオキサリルを含む５ｍｌのエーテルの溶液を添加した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで、５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３と水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．０３ｇの１０ｇを油状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．５３（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２５（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．３４（ｔ，３，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、１．４９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．２５（ｍ，１，アセチレン−Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ，４，ＣＨ_２ＣＨ_２）、３．８０ ｂｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、４．０８（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、４．３３（ｑ，２，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）．

【0192】

２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）−（イソプロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１０ｈ）
３４０ｍｇの１０ｇ、１３０μｌの２−ヨードチオフェン、１２ｍｇのＣｕＩ、２１ｍｇのＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_４）_２および２００μｌのピペリジンを含む２ｍｌの脱気トルエンの溶液を、Ｎ_２下、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカカラムに負荷し、クロマトグラフィー処理し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、４００ｍｇの１０ｈを橙色油状物として得た。Ｒ_ｆ ０．６０（ヘプタン／酢酸エチルｌ／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１５−１．２２（ｍ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．２６（ｔ，３，ＯＣ_２Ｈ_５）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．７３（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、３．４０（ｂｓ，４，ＣＨ_２ＣＨ_２）、４．３０（ｂｓ＋ｑ，４，ＯＣ_２Ｈ_５およびＣＨ_２）、７．０８，７．３２，７．６０（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0193】

２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１０ｉ）
４００ｍｇの１０ｈを含む６ｍｌのジオキサンの溶液を、１８０ｍｇのＫＯＨを含む１．５ｍｌの水の溶液と混合し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。合わせた有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３２０ｍｇの１０ｉを無色の油状物として得た：
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３９５．０９．

【0194】

７−ブロモ−２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１０ｊ）
２００ｍｇの１０ｉ、１８０ｍｇの３ａ、２００μｌのＮ−エチルモルホリンを含む３ｍｌのＤＭＦからなる混合物を５分間撹拌し、次いで、２３０ｍｇのＴＢＴＵを添加し、５時間撹拌した。反応混合物を３０ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌの添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（トルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、３１０ｍｇの１０ｊを無色の油状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．６０（トルエン／酢酸エチル １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６９２．０７および６９０．１４．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）、回転異性体による複合体，δ １．１５（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．１５，１．２５（ｂｍ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．４５（ｂｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．１２（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）５．７４（ｂｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、２．８８（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．３８−３．７０（ｂｍ，６，３ｘ ＣＨ_２）、４．３５（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、６．９８＋７．０２（２ｘｂｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、７．６９，７．７２（２ｘｂｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、７．６０，７．３３，７．０８（３ｘ ｂｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0195】

７−ブロモ−２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１０ｋ）
２５０ｍｇの１０ｊを含む６ｍｌのジオキサンの溶液を、１２０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液と混合し、反応混合物を４５℃で５時間撹拌した。混合物を２０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２２０ｍｇの非晶質の１０ｋを得た。

【0196】

２−ブロモ−９−イソプロピル−３−メトキシ−８−オキソ−１４−（２−チエニル）−５，６，８，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｌ）
６００ｍｇの１０ｋを含む８ｍｌの無水酢酸の溶液と１ｇの無水酢酸ナトリウムを、Ｎ_２下、１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水を添加し、混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液で処理して弱塩基性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして単離した粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。単離した生成物を、ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕し、３５０ｍｇの白色の結晶性の１０ｌを得た。Ｍｐ：２３３〜２３４℃、Ｒ_ｆ ０．５５（トルエン／酢酸（ａｃｔｅｔａｔｅ）エチル １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２５−１．４５（ｂｓ，１５，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９＋イソＣ_３Ｈ_７）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．６５（ｂｍ，イソＣ_３Ｈ_７）、６．７２（ｂｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．９３（ｂｍ，１，チオフェン−Ｈ）、７．１５（ｂｍ，２，チオフェン−Ｈ＋Ａｒ−Ｈ）、７．４３（ｂｍ，１，チオフェン−Ｈ）．
Ｂ

【0197】

【化15】

９−イソプロピル−３−メトキシ−８−オキソ−２−ピリジン−３−イル−１４−（２−チエニル）−５，６，８，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍ）
６０ｍｇの１０ｌ、２２ｍｇの３−ピリジルボロン酸、１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４および４０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３を含む３ｍｌの脱気９０％ＤＭＥ水溶液の混合物を、Ｎ_２下で１６時間加熱した。反応混合物を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３溶液に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ヘプタン／アセトンの勾配を使用）。単離した生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、５６ｍｇの１０ｍを得た。Ｍｐ：２０７〜２０８℃．
Ｒ_ｆ ０．３０（ヘプタン／アセトン １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３０−１．４５（ｂｓ，１５，イソＣ_３Ｈ_７＋ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８１，６．９８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９５，７．１３，７．４２（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、７．２２，７．６０，（２ ｘ ｍ，２，ピリジン−Ｈ）、８．６４（ｍ，２，ピリリジン−Ｈ）．

【0198】

９−イソプロピル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｎ）
５０ｍｇの１０ｍを含む１ｍｌのジオキサンの溶液に、１５０μｌの４Ｎ ＨＣｌ含有ジオキサンおよび数滴のメタノールを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を５ｍｌの５％ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、３５ｍｇの白色の結晶性の１０ｎを得た；Ｍｐ：２２７〜２２９℃；Ｒ_ｆ：０．６０（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール ８０／２０）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９９．１５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３１（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．７２（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、６．８２，７．０５（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９５，７．１１，７．４０（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、７．２２，７．６０，８．４６，８．４８（４ ｘ ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．

【0199】

１２−アセチル−９−イソプロピル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｐ）
３２ｍｇの１０ｎを含む２００μｌのピリジンの溶液を、３０μｌのＡｃ_２Ｏと１ｍｇのＤＭＡＰで処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、２ｍｌの水を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液の添加によって混合物を弱アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を少量の飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ジイソプロピルエーテルで処理し、３０ｍｇの白色の結晶性の１０ｐを得た。Ｍｐ：２２５〜２２６℃；Ｒ_ｆ ０．４０（ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４１．１２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３３（ｂｓ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、２．０２（ｓ，３，ＣＨ_３ＣＯ）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．７０（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、６．８３，７．００（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９７，７．１４，７．４５（３ｘｍ，３，チオフェン−Ｈ）、７．２２，７．６１（２ ｘ ｍ，２，ピリジン−Ｈ）、８．４４，８．４７（２ ｘ ｍ，２，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．２８．

【0200】

９−イソプロピル−３−メトキシ−８−オキソ−１４−（２−チエニル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，８，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｏ）
１６０ｍｇの１０ｌ、９５ｍｇの１，３，５−ピラゾール−４−ボロン酸、１００ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、２０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４と６ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液との混合物を９０℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、３０ｍｌの水に注入し、１０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして単離した粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。単離した生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、１１０ｍｇの１０ｏを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ ２３２〜２３４℃，
Ｒ_ｆ ０．３０（ヘプタン．／アセトン １／１）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６３０．２２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４７（ｂｓ，１５，イソＣ３Ｈ_７＋ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９０および１．９３（２ｘ ｓ，６，ＣＨ_３ ピラゾール）、３．６８（ｓ，３，ＮＣＨ_３ ピラゾール）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．７８（ｂｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．９０（ｂｓ，２，Ａｒ−Ｈ＋チオフェン Ｈ）、７．０７および７．３３（２ｘ ｂｍ，２，チオフェン）．

【0201】

９−イソプロピル−３−メトキシ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｑ）
１１０ｍｇの１０ｏを含む１ｍｌのジオキサンの懸濁液に、７５μｌのアニソールと５００μｌの４Ｎ ＨＣｌ含有ジオキサンを添加した。１時間後、反応混合物を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて磨砕し、９０ｍｇの１０ｑを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ：２５０〜２５２℃；Ｒ_ｆ ０．６０（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール ８／２）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３０．１７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３１（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．９０および１．９４（２ｘ ｓ，６，ＣＨ_３ ピラゾール）、３．７０（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ_３ ピラゾール）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．７１（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、６．７８および６．９３（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９０，７．０４および７．３０（３ ｘ ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．５９．

【0202】

１２−アセチル−９−イソプロピル−３−メトキシ−１４−（２−チエニル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｒ）
３２ｍｇの１０ｑを含む２００μｌのピリジンに、３０μｌの無水酢酸と１ｍｇのＤＭＡＰを添加した。混合物を半時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルを添加し、撹拌を室温で半時間継続した。生成物を酢酸エチル中に抽出させ、水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、２５ｍｇの１０ｒを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ：１７８〜１８０℃．Ｒ_ｆ ０．１５（ヘプタン／アセトン １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３３（ｂｍ，６，Ｎ−イソＣ_３Ｈ_７）、１．９０＋１．９４（２ｘｓ，６，２ｘ ＣＨ_３−ピラゾール）、２．００（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ_３）、３．７０（ｓ，３，ＮＣＨ_３）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．６５（ｍ，１，ＣＨ イソＣ_３Ｈ_７）、６．７９および６．８９（２ｘ ｓ，２，ＡｒＨ）、６．９３，７．０８および７．３６（３ ｘ ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．７９．

【0203】

１２−イソブチリル−９−イソプロピル−３−メトキシ−１４−（２−チエニル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｓ）
２０ｍｇの１０ｑを含む２００μｌのピリジンの溶液を、３０μｌの無水イソ酪酸と１ｍｇのＤＭＡＰで処理した。混合物を半時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルを添加し、撹拌をさらに半時間継続した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨで１回、および水で１回洗浄した。乾燥および濃縮後に残留した物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、１５ｍｇの１０ｓを結晶性物質として得た。Ｍｐ：２３２〜２３５℃．Ｒ_ｆ ０．２０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６００．２３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．００（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．３２（ｂｓ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．９０，１．９３（２ｘ ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３ ピラゾール）、２．５８（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、３．７０（ｓ，３，ＮＣＨ_３）、３．７９（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．７８および６．９０（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．３９，７．０９および７．３８（３ ｘ ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝５．３

【0204】

９−イソプロピル−３−メトキシ−１４−（２−チエニル）−１２−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｔ）
２６ｍｇの１０ｑ、１０ｍｇのトリフルオロ酪酸、１５μｌのＮ−エチルモルホリンおよび２０ｍｇのＴＢＴＵの懸濁液を室温で１時間撹拌した。この混濁した混合物は、すぐに均一になった。１時間後、水と酢酸エチルを添加し、混合物を半時間撹拌した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨで１回、および５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理すると、２５ｍｇの１０ｔが晶出された。Ｍｐ：２５６〜２５８℃．Ｒ_ｆ ０．２５（ヘプタン／アセトン）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６５４．１８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３３（ｂｓ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．９０，１．９３（２ｘ ｓ，６，ＣＨ３ ピラゾール）、３．７０（ｓ，３，ＮＣＨ_３ ピラゾール）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．６５（ｍ，１，Ｎ−イソＣ_３Ｈ_７）、６．７８および６．８９（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．６．８２，７．０９および７．３８（３ ｘ ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．０１．
Ｃ

【0205】

【化16】

９−イソプロピル−３−メトキシ−１４−（２−チエニル）−２−ブロモ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｕ）
１３０ｍｇの１０ｌ、３０ｍｇのアニソールおよび１００ｕｌのメタノールを含む１ｍｌのジオキサンの溶液に、４００μｌの４Ｎ ＨＣｌ含有ジオキサンを添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで、１０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、９５ｍｇの１０ｕを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ ２０１〜２０３℃；Ｒ_ｆ ０．２０（ヘプタン−アセトン １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９９．９４および５０１．９５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．３０（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．７２（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、６．７０，７．１８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９３，７．１３，７．４１（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0206】

９−イソプロピル−３−メトキシ−１２−イソブチリル−１４−（２−チエニル）−２−ブロモ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｖ）
９０ｍｇの１０ｕを含む０．６ｍｌのピリジンの溶液に、１ｍｇのＤＭＡＰと５０μｌの無水イソ酪酸を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで５ｍｌの水で希釈し、半時間撹拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、９８ｍｇの１０ｖを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ ２４８〜２４９℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６９．９５および５７２．００．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．００（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．３０（ｂｓ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、２．６０（ｍ，１，ＣＨ イソＣ_３Ｈ_７）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．６０（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、６．７２，７．１４（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９７，７．１８，７．４７（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．

【0207】

９−イソプロピル−３−メトキシ−１２−イソブチリル−１４−（２−チエニル）−２−ピリジン−３−イル−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｗ）
５２ｍｇの１０ｖ、２０ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、４０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３および１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４と３ｍｌの脱気９０％ＤＭＥ水溶液の混合物を９５℃（Ｎ_２）で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物質を乾燥させ、濃縮し、このようにして得られた粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン−アセトンの勾配を使用）。このようにして得た生成物をジエチルエーテルで処理し、３６ｍｇの１０ｗを白色結晶として得た；Ｍｐ １７８〜１８３℃；
Ｒ_ｆ：０．２８（ヘプタン／アセトン １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６９．１７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．００（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．３３（ｂｓ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、２．６２（ｍ，１，ＣＨ イソブチル）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．６１（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、６．８２，７．０１（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９７，７．１６，７．４６（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）７．２２，７．６２（２ｘｍ，２，ピリジン−Ｈ）、８．４５（ｍ，２，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．１２．

【0208】

９−イソプロピル−３−メトキシ−１２−イソブチリル−１４−（２−チエニル）−２−オキサゾル−２−イル−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｘ）
４５ｍｇの１０ｖ、４５ｍｇの２−トリブチルスタンニルオキサゾール、１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む２ｍｌの脱気トルエンの溶液を１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカカラムに負荷し、ヘプタン−アセトンの勾配で溶出した。この精製生成物をジエチルエーテルで処理し、２５ｍｇの１０ｘを結晶性物質として得た；Ｍｐ ２４２〜２４３℃．
Ｒ_ｆ ０．２７（ヘプタン／アセトン １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５５９，１５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．００（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．３３（ｂｓ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、２．６２（ｍ，１，ＣＨ イソＣ_３Ｈ_７）、３．９８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．６２（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、６．８７，７．２０（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．５６，７．６７（２ｘ ｓ，２，オキサゾール−Ｈ）、７．０１，７．１７，７．４５（３ ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝５．９０．

【実施例11】

【0209】

【化17】

２−（プロプ−２−イニルオキシ）エタノール（１１ｂ）
５ｍｌのエチレングリコール、１１ａおよび３．４ｍｌの臭化プロパギル（７ａ）の混合物に、０℃で激しく撹拌しながら、３ｇの粉末化ＫＯＨを分割して５分間かけて添加した。数分間後に激しい反応が起こり、これを、温度が３５℃未満に維持されるように外部冷却によって制御した。周囲温度で１時間撹拌後、反応混合物を５０ｍｌの水で希釈し、生成物を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用）、１．７ｇの１１ｂを無色の油状物として得た；Ｒ_ｆ ０．３０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．４８（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．００（ｔ，１，ＣＨ_２ＯＨ）、３．６５（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．７７（ｍ，２，ＣＨ_２）、４．２２（ｄ，２，ＣＨ_２）．

【0210】

メタンスルホン酸２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル（１１ｃ）
１．７ｇの１１ｂおよび３ｍｌのトリエチルアミンを含む２０ｍｌのジエチルエーテルの溶液を、０℃で、１．５ｍｌの塩化メタンスルホニルで処理した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで３５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液と水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２．４５の１１ｅを無色の油状物として得た；Ｒ_ｆ ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．４８（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、３．０８（ｓ，３，ＣＨ_３ＳＯ_２）、３，８２（ｍ，２，ＣＨ_２）、４．０３（ｄ，２，ＣＨ_２）、４．４１（ｍ，２，ＣＨ_２）．

【0211】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１１ｄ）
２．４５ｇの１１ｃを含む１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンの溶液を４５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を７０ｍｌのジエチルエーテルと１０ｍｌのトリエチルアミンに溶解させ、０℃まで冷却した。これに、２ｍｌの塩化エチルオキサリルを含む５ｍｌのジエチルエーテルを、撹拌しながら滴下した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで１００ｍｌの水に注入した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で１回、および水で１回洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。生成物を短いシリカゲルカラムに通すことによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル勾配を使用）、３．２ｇの１１ｄを無色の油状物として得た；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３６（ｔ，３，ＯＣ_２Ｈ_５）、１．４８（ｓ．９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．４５（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、３．５３（ｂｔ，２，ＣＨ_２）３．６３（ｂｔ，２，ＣＨ_２）．

【0212】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１１ｅ）
３９０ｍｇの１１ｄ、２９０ｍｇの５−ブロモチアゾール、４００μｌのジイソプロピルアミン、４０ｍｇのＰｄＣｌ_２（ＰｈｅＣＮ）_２、２０ｍｇのＣｕＩおよび３００μｌの１Ｍのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン溶液（トルエン中）を含む４ｍｌの脱気ジオキサンの溶液を、Ｎ_２下で１６時間撹拌した。混合物を２０ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、４５０ｍｇの１１ｅを無色の油状物として得た；Ｒ_ｆ ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３３９．１０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．３５（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、４．３９（ｓ，２，ＣＨ_２）３．５７（ｂｔ，２，ＣＨ_２）４．３２（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）３．６８（ｂｔ，２，ＣＨ_２）、８．００，８．７２（２ｘ ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．

【0213】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１１ｆ）
４５０ｍｇの１１ｅを含む４ｍｌのジオキサンの溶液を、２５０ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水の溶液と混合し、５５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４３０ｍｇの１１ｆを無色の油状物として得、これを放置すると固化した；Ｍｐ：１０４〜１０５℃；Ｒ_ｆ ０．２０（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール ８／２）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３１１．１２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、４．４０（ｓ，２，ＣＨ_２）、３．７１（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．９９（ｂｓ，２，ＣＨ_２）、７．９８，８．７８（２ｘ ｂｓ，２，チアゾール−Ｈ）．

【0214】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１１ｇ）
５２０ｍｇの３ａ、４３０ｍｇの１１ｆ、９００μｌのＮ−エチルモルホリン、６５０ｍｇのＴＢＴＵを含む４ｍｌのＤＭＦの溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を２５ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ｐｕｒｆｉｅｄ）（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、５１０ｍｇの１１ｇを無色の油状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．５５（トルエン／酢酸エチル １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６０６．０８および６０８．１１．

【0215】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１１ｈ）
５００ｍｇの１１ｇを含む６ｍｌのジオキサンの溶液を、３００ｍｇのＫＯＨを含む３ｍｌの水の溶液と混合し、５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、次いで、０．５Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４８０ｍｇの１１ｈを無色の非晶質物質として得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７８．０５、５８０．０６．
この物質を、さらに精製せずに次の工程で使用した。

【0216】

２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１１ｉ）
４８０ｍｇの１１ｈを含む７ｍｌの無水酢酸の溶液と５００ｍｇの無水酢酸ナトリウムを１０５℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、４０ｍｌの氷水で処理し、周囲温度で１時間撹拌し、過剰の無水物を分解させた。次いで、３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、撹拌混合物を冷却濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液で処理し、反応混合物のｐＨを弱塩基性に調整した。この物質を酢酸エチル中に抽出させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を短いシリカカラムに通し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、このようにして得られた精製物質をジエチルエーテルで処理し、２９０ｍｇの１１ｉを白色結晶として得た；Ｍｐ ２１９〜２２０℃；Ｒ_ｆ ０．３５（トルエン／酢酸エチル １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５１６．０４、５１８．０５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）配座異性体 δ １．５８（ｂｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．９５，３．１０（２ｘ ｂｓ，２，ＣＨ_２）、３．５５（ｂｍ，１，ＣＨ_２）、４．４３（ｄｄ，２，ＣＨ_２）４．７５（ｂｓ，１，ＣＨ_２）３．８０−４．０５（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７５，７．２０（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．７８，８．９２（２ｘ ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．

【0217】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１１ｊ）
４０ｍｇの１１ｉ、２０ｍｇのピリジル−３−ボロン酸、３０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４および３ｍｌの９０％ジメトキシエタン水溶液の脱気溶液を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を短いシリカカラムに通した（溶離液としてトルエン／アセトンの勾配を使用）。単離した物質をジエチルエーテルで処理し、３５ｍｇの１１ｊを白色結晶として得た；Ｍｐ：２２７〜２２９℃；Ｒ_ｆ ０．３５（トルエン／アセトン １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］５１５．１８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）配座異性体 δ １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８８，７．７８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０１，８．８８（２ｘｓ，２，チアゾール−Ｈ）、７．２２，７．５３，４７，８．５４（４ｘｍ，４，ピリジン−Ｈ）、３，８５−４．０７（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．０６（ｂｍ，２，ＣＨ_２）３．２０（ｂｍ，１，ＣＨ_２）、３．５６（ｂｍ，１，ＣＨ_２）、４．８０（ｂｍ，１，ＣＨ_２）４．４７（ｂｄ，２，ＣＨ_２）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．５１．

【0218】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１１ｋ）
８０ｍｇの１１ｉ、９０ｍｇの２−フルオロ−６−トリブチルスタンニルピリジンおよび２５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む５ｍｌの脱気トルエンの溶液を１１０℃で、Ｎ_２雰囲気下で４８時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムに負荷し、ヘプタン／アセトンの勾配で溶出した。単離した生成物をジエチルエーテルで処理し、６０ｍｇの１１ｋを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ：２３２〜２３４℃；Ｒ_ｆ ０．４５（ヘプタン／アセトン １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３３．１４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：配座異性体 δ １．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．０５，３．２０（２ｘ ｂｓ，２，ＣＨ_２）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．４７（ｂｄ，２，ＣＨ_２）、４．８０（ｂｓ，１，ＣＨ_２）、３．５６（ｂｄ，１，ＣＨ_２）、３．８４−４．０７（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）６．８３，７．５６（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．７８，８．９２（２ｘ ｓ，２，チアゾール−Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１，ピリジン−Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１，ピリジン−Ｈ）、７．７０（ｑ，１，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．８６

【0219】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２，１４−ジ−１，３−チアゾル−５−イル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１１ｌ）
４０ｍｇの１１ｉ、４５ｍｇの５−トリブチルスタンニルチアゾールおよび１５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む３ｍｌのトルエンの脱気溶液を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてトルエン／アセトンの勾配を使用）。単離した生成物をジエチルエーテルで処理し、３１ｍｇの１１ｌを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ：２５４〜２５５℃；Ｒ_ｆ ０．３０（ヘプタン／アセトン １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２１．１２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）配座異性体 δ １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．０４および３．１８（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．５７（ｂｍ，１，ＣＨ_２）、３．８５−４．０７（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、４．４８（ｂｄ，２，ＣＨ_２）４．７８（ｂｍ，１，ＣＨ_２）、３．９４（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８５，７．３５（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）７．８２，７．８８（２ｘｓ，２，チアゾール−Ｈ）、８．６８，８ ９６（２ｘ ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．９．

【実施例12】

【0220】

【化18】

５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルペンタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｂ）
１ｇの１２ａ、２．５ｇのＮａＨＣＯ_３および２．５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを含む２０ｍｌのＴＨＦの溶液を一晩撹拌した。混合物を７５ｍｌの水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。続いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製を行なった（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。これにより、１．０５ｇのＮ−Ｂｏｃ−保護物質を得た；Ｒ_ｆ ０．５０（ヘプタン／アセトン １／１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．２７（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、１．４２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）ｌ．５０−１．７５（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．６５（ｍ，２，ＣＨ_２）
生成物１２ａは，文献：Ｇ．Ｓｏｓｎｏｖｓｋｙ，Ｂ．Ｄ．Ｐａｕｌ，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（Ｂ）３８Ｂ，９，１１４６（１９８３）に記載されている。

【0221】

生成物１２ａを１０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、１ｇのイミダゾールを添加した後、０．８０ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを少量に分けて１０分間かけて添加した。さらに２時間撹拌後、反応混合物を水中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、７５０ｍｇの１２ｂを無色の油状物として得た；Ｒ_ｆ ０．６０（ヘプタン／酢酸エチル ３／１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d ０．０６（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、０．９０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．２８（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、１．４３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．４０−１．６０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．５５（ｔ，２，ＣＨ_２）．

【0222】

５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルペンタン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｃ）
７５０ｍｇの１２ｂを含む４ｍｌのＤＭＦの溶液を、２００ｍｇの６０％ＮａＨ（鉱油中の分散液）で処理し、Ｎ_２下、５０℃で１０分間加熱した。この期間後、水素ガスの発生がおさまった。反応混合物を０℃まで冷却し、５００μｌのヨウ化メチルを添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、氷水中に注入することによってクエンチした（過剰のＮａＨに注意する）。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、５５０ｍｇの１２ｃを無色の油状物として得た；Ｒ_ｆ ０．５０（ヘプタン／酢酸エチル ３／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d ０．０５（ｓ，６，Ｓｉ（ＣＨ_３）_２）、０．８９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９Ｓｉ）、１．３２（ｓ，６，Ｃ（ＣＨ_３）_２）１．４２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９＋ｍ，２，ＣＨ_２）、１．７２（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．８８（ｓ，３，ＮＣＨ_３）、３，６０ ｔ，２，ＣＨ_２）．

【0223】

５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｄ）
５５０ｍｇの１２ｃを含む４ｍｌの１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド含有ＴＨＦの溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル勾配の勾配を使用）。これにより、２５０ｍｇの１２ｄを無色の油状物として得た。Ｒ_ｆ ０．２５（ＣＨ_２Ｃｌ_２−酢酸エチル ８／２）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２３２．３，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．３２（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．５５（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．８８（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．８８（ｓ，３，ＮＣＨ_３）、３．０２（ｍ，２，ＣＨ_２）．

【0224】

メチル−（２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｅ）
２５０ｍｇの１２ｄおよび５００ｍｇの重炭酸ナトリウムと３ｍｌのＴＨＦの混合物に、５５０ｍｇのデス−マーチンペルヨージナン試薬を添加した。１時間撹拌後、反応混合物を水で希釈した。数滴の飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を添加し、撹拌を５分間延長した。生成物をジエチルエーテル中に抽出させた。反応混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、１Ｎ ＮａＯＨで１回、水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２−ジエチルエーテルの勾配を使用）、１６０ｍｇの１２ｅを無色の油状物として得た；
Ｒ_ｆ ０．７５（ＣＨ_２Ｃｌ_２−酢酸エチル ８／２）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．３８（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、１．４７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．１８（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．３８（ｍ，２，ＣＨ_２）２．８３（ｓ，３，ＮＣＨ_３）、９．７２（ｓ，１，ＣＨＯ）．

【0225】

メチル−（２−メチルヘキソ−５−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｆ）
１５０ｍｇの１２ｅを含む３ｍｌのメタノールに、２５０ｍｇの１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルと２５０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応液を水で希釈し、生成物をエーテルで抽出した。この抽出物を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、短いシリカカラムで濾過し（溶離液としてペンタン−エーテル勾配を使用）、１３０ｍｇの１２ｆを無色の油状物として得た；Ｒ_ｆ ０．５５（ヘプタン／エーテル ３／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．３３（ｓ，３，２ｘＣＨ_３）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９２（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．１０（ｍ，４，ＣＨ_２ＣＨ_２）、２．８８（ｓ，３，ＮＣＨ_３）．

【0226】

メチル−（２−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ヘキソ−５−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ）
１３０ｍｇの１２ｆ、１００μｌのピペリジン、７５μｌの２−ヨードチオフェン、１０ｍｇのＣｕＩおよび１４ｍｇのＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２と２ｍｌの脱気トルエンの混合物を、Ｎ_２下で３時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてペンタン／ジエチルエーテルの勾配を使用）。これにより、１３０ｍｇの１２ｇを無色の油状物として得た；Ｒ_ｆ ０．６０（ヘプタン／エーテル ３／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３０８．１５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．３８（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．１５（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．３９（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．８８（ｓ，３，ＮＣＨ_３）、６．９２，７．１０および７．１７（３ ｘ ｍ，３，チオフェン）．

【0227】

２−（メチル−（２−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ヘキソ−５−イン−２−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１２ｈ）
１２０ｍｇの１２ｇを含む４ｍｌのジオキサンの溶液を、２ｍｌの４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、油浴を用いて４５℃まで１時間加熱した。反応混合物を冷却し、３０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、８０ｍｇのＮ−脱保護物質を油状物として得た。［ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１ ２０８．１４］．
この物質を２ｍｌのジエチルエーテルと１００μｌのトリエチルアミンに溶解させ、５０μｌの塩化エチルオキサリルを含む１ｍｌのジエチルエーテルの溶液を０℃で滴下した。さらに半時間撹拌後、５ｍｌの水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で１回、水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１０２ｍｇのシュウ酸エステルを無色の油状物として得た。［Ｒ_ｆ：０．６０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）］．
この油状物を２ｍｌのジオキサンに溶解させ、５０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液を添加した。混合物を４５℃で１時間撹拌すると、エステルがケン化されていた。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、冷０．５Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、８１ｍｇの１２ｈを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２８０．０７．
Ｒ_ｆ ０．４０（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール ８／２）．

【0228】

７−ブロモ−６−メトキシ−２−（２−（メチル（２−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ヘキソ−５−イン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１２ｉ）
８０ｍｇの１２ｈ、１００ｍｇの３ａ、１００μｌのＮ−エチルモルホリンおよび１１０ｍｇのＴＢＴＵと１．５ｍｌのＤＭＦの混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を７ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で希釈し、さらに５分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１１０ｍｇの１２ｉを非晶質物質として得た；Ｒ_ｆ：０．３８（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７５．０３および５７７．０３．

【0229】

７−ブロモ−６−メトキシ−２−（２−（メチル（２−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ヘキソ−５−イン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１２ｊ）
１１０ｍｇの１２ｉを含む３ｍｌのジオキサンの溶液に、５０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、１５ｍｌの水を添加し、反応混合物を冷０．５Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１００ｍｇの酸１２ｊを無色の非晶質物質として得、さらに精製せずに次の工程で使用した；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４６．９８、５４８．９８）．

【0230】

９−メチル−２−ブロモ−３−メトキシ−１０，１０−ジメチル−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１２ｋ）
１００ｍｇの１２ｊおよび１５０ｍｇの無水酢酸ナトリウムと４ｍｌの無水酢酸の混合物を１００〜１０５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、過剰の無水物を分解させるために周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、冷却濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液の添加によって中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして単離した精製生成物をジイソプロピルエーテルで処理し、６５ｍｇの結晶性の１２ｋを得た；Ｍｐ １７３〜１７５℃；Ｒ_ｆ ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４８４．９６、５８６．９８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．３８ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、３．１３（ｓ，３，ＮＣＨ_３）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、２．０３（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．６６（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．９８（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．６２（ｔ，２，ＣＨ_２）、６．７３および７．２２（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９３，７．１３および７．４２（３ ｘ ｍ，３，チオフェン）．

【0231】

９−メチル−２−ピリジン３−イル−３−メトキシ−１０，１０−ジメチル−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１２１）
５０ｍｇの１２ｋ、６０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、２０ｍｇの３−ピリジルボロン酸および１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む３．５ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、Ｎ_２下、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で１回、および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカでクロマトグラフィー処理した（ヘプタン／アセトンの勾配を使用）。このようにして得られた生成物を、酢酸エチルで処理し、３０ｍｇの１２１を白色結晶として得た；Ｍｐ：２１９〜２２０℃；Ｒ_ｆ ０．３５（ヘプタン／アセトン １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４８４．１０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．４０（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、３．１３（ｓ，３，ＮＣＨ_３）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、２．０５（ｍ，２，ＣＨ_２）２．６７（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．０８（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．６８（ｔ，２，ＣＨ_２）、６．８３および７．０８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９４＋７．１２＋７．４０（３ ｘ ｍ，３，チオフェン）、７．２１および７．６２（２ ｘ ｍ，２，ピリジン）、８．４５（ｍ，２，ピリジン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．９２．

【実施例13】

【0232】

【化19】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１３ｂ）
１ｇの１３ａ（化合物３ｃと同様にして、２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸を出発物質として調製）および１ｇの酢酸ナトリウムと１０ｍｌの無水酢酸の混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、３０ｍｌの水を添加し、１時間撹拌し、過剰の無水物を分解させた。反応混合物を、冷却濃ＮＨ_４ＯＨの添加によって中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、短いシリカカラムに通した（溶離液としてトルエン／酢酸エチル）。得られた生成物をヘプタンを用いて磨砕し、０．６５ｇの１３ｂを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ １６３〜１６５℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４１７．１３および４１９．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９２（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．６８（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．００（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．４０（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．４７（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．２０（ｓ，１，ピロール−Ｈ）、６．７２，７．６６（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）

【0233】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，１３−ジブロモ−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１３ｃ）
３４０ｍｇの１３ｂを含む３ｍｌのＤＭＦの溶液に、１６０ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを少量に分けて添加した。さらに１５分間撹拌後、反応混合物を３ｍｌの水で希釈し、さらに１５分間撹拌した。析出物を濾過し、乾燥させ、３８０ｍｇの１３ｃを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ：２１８〜２２０℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９５．０６，４９７．０６，４９９．０８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９５（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．７１（ｔ，２，ＣＨ_２）、２．９７（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．３８（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．４５（ｔ，２，ＣＨ_２）６．７７，８．５６（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．

【0234】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−３−イル−１３−ブロモ−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１３ｄ）
１５０ｍｇの１３ｃ、４４ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、８０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３および２２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４と３ｍｌの脱気ジメトキシエタンの混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を２Ｎ ＫＯＨで１回、および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した生成物をペンタンを用いて磨砕し、９５ｍｇの１３ｄを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ １８４〜１８６℃．Ｒ_ｆ ０．２５（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９４．１１および４９６．１１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．９５（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．７３（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．０７（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．３８（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．５０（ｔ，２，ＣＨ_２）、６．８５，８．３８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３５，８．００，８．５６，８．８３（４ ｘ ｍ，４，ピリジン−Ｈ）
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．４２．

【0235】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，１３−ジ−（ピリジン３−イル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１３ｅ）
４５ｍｇの１３ｄ、２０ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、３０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３および１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４と２ｍｌの脱気ジメトキシエタンの混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を２Ｎ ＫＯＨで１回、および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてトルエン／アセトンの勾配を使用）。単離した生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、３１ｍｇの１３ｅを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ ３１０〜３１２℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９３．２１．Ｒ_ｆ ０．２５（トルエン／アセトン ２／１）．
ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３）d １．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．９０（ｍ，２，ＣＨ２）、２．５５（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．１４（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．４８（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．５６（ｔ，２，ＣＨ_２）、６．８５，８．８７（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１８，７．３６，７．５０，７．６６（４ ｘ ｍ，４，ピリジン−Ｈ）、８．４３（ｍ，２，ピリジン−Ｈ）、８．５８（ｍ，２，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．３７．

【0236】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−３−イル−１３−（１，３−オキサゾリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１３ｆ）
４９ｍｇの１３ｄ、５０ｍｇの２−トリブチルスタンニルオキサゾールおよび１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む３ｍｌの脱気トルエンの溶液をＮ_２下、１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムに負荷し、トルエン／酢酸エチルの勾配で溶出した。得られた生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、１５ｍｇの１３ｆを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ ２１８〜２２０℃．Ｒ_ｆ ０．２０（トルエン／酢酸エチル １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４８２．２３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．９８（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．８５（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．１１（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．４５（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．５２（ｔ，２，ＣＨ_２）、６．８７，７．４０（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２８，７．７１（２ｘ ｄ，２，オキサゾール−Ｈ）、７．２９，７．８０，８．５１，８．６７（４ ｘ ｍ，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．８０．

【実施例14】

【0237】

【化20】

７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（１４ａ）
６−メトキシ−７−イソプロポキシ−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸を含む１５ｍｌのエタノールの溶液を、０℃で、７００μｌのＳＯＣｌ_２で処理し、次いで、撹拌しながら８０〜８５℃で１．５時間加熱した。混合物を小容量になるまで濃縮し、次いでジエチルエーテルで処理し、８８０ｍｇのエチルエステル塩酸塩１４ａを白色固形物として得た。Ｍｐ：１７５〜１７６℃．Ｒ_ｆ（遊離塩基，トルエン／アセトン １／１）０，４０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２９４．１１．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）d １．２５（ｍ，９，イソＣ_３Ｈ_７＋Ｃ_２Ｈ_５）、４．２４（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）、４．４８（ｍ，１，ＣＨ イソＣ_３Ｈ_７）、２．９６（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．４６（ｍ，２，ＣＨ_２）、５．３５（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８３および６．９４（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．

【0238】

２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）−（イソプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸エチル（１４ｂ）
４８０ｍｇの１０ｉ、４７０ｍｇの１４ａおよび５２０μｌのＮ−エチルモルホリンと７ｍｌのＤＭＦの混合物を１０分間撹拌し、次いで、６００ｍｇのＴＢＴＵを添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次いで、３５ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、６２０ｍｇの１４ｂを無色の泡状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６７０．２８；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．２２−１．４４（ｍ，１５，Ｃ_２Ｈ_５ ＋２ｘ イソＣ_３Ｈ_７）、１．５２（ｂｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．１２（ｍ，１，ＣＨ イソＣ_３Ｈ_７）、４．５２（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）５．５２（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、６．６２，７．１８（２ｘ ｓ，２，Ｈ７＋Ｈ１０）、６．９６（ｍ，ｌ，チオフェン）、７．２２（ｍ，２，チオフェン）．

【0239】

２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１４ｃ）
６２０ｍｇの１４ｂを含む８ｍｌのジオキサンの溶液を、２５０ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水と混合し、４５℃で４時間撹拌した。この期間後、エステルがケン化された。反応混合物を冷却し、３５ｍｌの氷水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、５９０ｍｇの１４ｃを無色の泡状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６４２，２４．

【0240】

９−イソプロピル−３−メトキシ−８−オキソ−２−イソプロポキシ−１４−（２−チエニル）−５，６，８，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｄ）
５８０ｍｇの１４ｃおよび１ｇの無水酢酸ナトリウムと８ｍｌの無水酢酸の混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、２５ｍｌの水を添加し、撹拌を１時間延長した。生成物を反応混合物から晶出させ、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、４２０ｍｇの１４ｄを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ ２０５〜２０６℃．
Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．３５．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５８０．２１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．１３（ｓ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．３０−１．５０（ｂｓ，１５，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９＋イソＣ_３Ｈ_７）、２．９７（ｂｓ，２，ＣＨ_２）、６．６２，６．６８（２ ｂｓ，２，Ｈ７＋Ｈ１０）、６．９４，７．１１および７．３８（３ ｂｍ，３，チオフェン）．

【0241】

９−イソプロピル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１４ｅ）
１１０ｍｇの１４ｄを含む３００μｌのジオキサンの懸濁液に、４００μｌの４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。透明な溶液がすぐに形成された。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、３ｍｌの酢酸エチル／ジエチルエーテルの１／１混合物を添加した。析出物を濾過し、乾燥させ、９５ｍｇの白色の結晶性の１４ｅを得た；Ｍｐ ２４２〜２４３℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４８０．１４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）d １．１３（ｄ，６，Ｏ−イソＣ_３Ｈ_７）、１．３３（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、３，８５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．９５（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、４．６５（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、６．６７および６．７２（２ｘ ｓ，Ｈ７およびＨ１０）、７．１８，７．２１および７．４４（３ ｘ ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．０３．

【0242】

１２−アセチル−９−イソプロピル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１４ｆ）
３５ｍｇの１４ｅを含む２５０μｌのピリジンの溶液を、３０μｌの無水酢酸と触媒量のＤＭＡＰで処理した。半時間撹拌後、反応混合物を４００μｌの水で希釈し、さらに１時間撹拌した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、３１ｍｇの結晶性の白色の１４ｆを得た；
Ｍｐ ２１７〜２１８℃．Ｒ_ｆ ０．３５（ヘプタン／アセトン １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２２，１１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．１３（ｄ，６ イソＣ_３Ｈ_７）、１．３３（ｂｓ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、２．０（ｓ，３，ＣＨ_３ＣＯ）、２．９８（ｂｓ，２，ＣＨ_２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．９４（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、４．６８（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、６．６３（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．６９（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．９８，７．１４および７．４２（３ｘｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．４５．

【0243】

１２−プロパノイル−９−イソプロピル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１４ｇ）
３５ｍｇの１４ｅを含む２５０μｌのピリジンの溶液を、３０μｌの無水プロピオン酸と触媒量のＤＭＡＰで処理した。半時間撹拌した後、反応混合物を４００μｌの水で希釈し、さらに１時間撹拌した。析出物を濾過し、水で洗浄（ｗｓｈ）し、乾燥させ、３２ｍｇの結晶性の白色の１４ｇを得た；
Ｍｐ １６２〜１６３℃．Ｒ_ｆ ０．４０（ヘプタン／アセトン １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３６．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．０３（ｔ，３，ＣＨ_３）、１．１５（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．３３（ｂｓ，６，イソＣ_３Ｈ_７）２．２８（ｂｓ，２，ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＯ）、２．９８（ｂｓ，２，ＣＨ_２）、３．９４（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、４．６４（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、６．６３，６．６８（２ｘ ｓ，２，Ｈ７およびＨ１０）、６．９８，７．１３および７．４２（３ ｘ ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．６６．

【実施例15】

【0244】

【化21】

２−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イニル）チオフェン（１５ａ）
３ｇのプロパギルアルデヒドジエチルアセタールおよび９．８３ｇの２−ヨードチオフェンを含む脱気ジイソプロピルアミンの溶液に、０．４６ｇのＣｕ（ＯＡｃ）_２と０．５ｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を添加し、混合物を５５℃でＮ_２下、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、４．４ｇの１５ａを黄色みがかった油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．２７（ｔ，６，Ｃ_２Ｈ_５）、３．６５および３．８０（２ ｘ ｍ，４，Ｃ_２Ｈ_５）５．００（ｓ，１，ＣＨ）、６．９７（ｍ，１，チオフェン）、７．２５（ｍ，２，チオフェン）．Ｒ_ｆ ０．７８（ヘプタン／酢酸エチル３／２）、出発物質 Ｒ_ｆ ０．８８．

【0245】

２−ホルミル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（１５ｃ）
２．３ｇのアセタール１５ａおよび２．０２ｇのイソキノリン酸１５ｂと２０ｍｌの無水酢酸の混合物を、マイクロ波反応器内で、１４０℃にて１２分間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出し、８１５ｍｇの１５ｃを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４４０．２０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １０．４０（ｓ，１，ＣＨＯ）、７．０１，７．１２および７．４２（３ ｘ ｍ，３，チオフェン）、４．６２（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．０２（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．４５（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）、３．９４（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．４３（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．１０（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）．

【0246】

２−ホルミル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（１５ｄ）
８１５ｍｇの１５ｃを含む４０ｍｌのエタノールの溶液を、１８ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨと混合した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、元の容量の半分まで濃縮し、３０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、７５０ｍｇの１５ｄを非晶質物質として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４１２．１５．

【0247】

２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（１５ｅ）
５００ｍｇの１５ｄと１１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルアミンを含む２０ｍｌのメタノールと５ｍｌのＴＨＦの溶液に、１４０ｍｇのナトリウムシアノボロヒドリドと９０ｍｇの酢酸を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、１４０ｍｇのナトリウムシアノ（ｃｙｃａｎｏ）ボロヒドリドをさらに添加し、撹拌を１６時間延長した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタンとメタノールの勾配を使用）、５２０ｍｇの１５ｅを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４６９．２３．

【0248】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−３−メトキシ−１１−（２−チエニル）−５，６，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１５ｆ）
５５ｍｇの１５ｅおよび１００μｌのＤｉＰＥＡと０．５ｍｌのＴＨＦおよび０．１ｍｌのＮＭＰの混合物を、５０ｍｇのＨＡＴＵで処理した。混合物を一晩撹拌し、次いで５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、２７ｍｇの１５ｆを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４５１．２８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．２０（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．０１（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．３３（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．０５（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、４．２５（ｓ，２，ＣＨ_２）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．７３，７．０５（２ｘ ｓ，２，Ｈ７＋Ｈ１０）、７．０８（ｍ，２，チオフェン）、７．３３（ｍ，１，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．２１．

【実施例16】

【0249】

【化22】

６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン−１−オール（１６ｂ）
５ｇの１，６−ヘキサンジオール（１６ａ）を含む８０ｍｌのＴＨＦの溶液に、６ｇのイミダゾール、次いで６．４ｇのｔＢＤＭＳＣｌを含む２０ｍｌのＴＨＦを０℃で添加した。混合物を２時間撹拌した。ビス−シリル化物質とモノ−シリル化物質の混合物が形成された。反応混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムに通した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、５．１ｇの１６ｂを無色の油状物として得た。
Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．６５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d ０．０５（ｓ，６，（ＣＨ_３）_２Ｓｉ）、０．８９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．３１（ｔ，１，ＯＨ）、１．３８（ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．５５（ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．６２（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．６５（ｍ，２，ＣＨ_２）．

【0250】

メタンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシル（１６ｃ）
２３２ｍｇのアルコール１６ｂを含む１０ｍｌのエーテルの溶液に、１ｍｌのトリエチルアミンを添加した後、０℃で、８０μｌの塩化メシルを添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水中に注入し、エーテル中に抽出させた。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３２０ｍｇの１６ｃを無色の油状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．６８（ヘプタン／酢酸エチル １／１）、出発物質Ｒ_ｆ ０．６３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d ０．０５（ｓ，６，（ＣＨ_３）_２Ｓｉ）、０．８９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．４０（ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．５３（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．７５（ｍ，２，ＣＨ_２）３．０２（ｓ，３，ＣＨ_３ＳＯ_２）３．６２（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．２３（ｔ，２，ＣＨ_２）．

【0251】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン−１−アミン（１６ｄ）
３２０ｍｇの１６ｃを含む６ｍｌのｔ−ブチルアミンの溶液を、密封フラスコ内で室温にて３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルとＮａＨＣＯ_３水溶液間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、３１０ｍｇのアミン１６ｄを無色の油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。

【0252】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｅ）
３１０ｍｇの１６ｄを含む６ｍｌのエーテルと０．３ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、１２０μｌの塩化エチルオキサリルを含む１ｍｌのジエチルエーテルの溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で半時間撹拌した。反応混合物を２５ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルに通し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、３００ｍｇの１６ｅを無色の油状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル ２／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d ０．０５（ｓ，６，（ＣＨ_３）_２Ｓｉ）、０．８９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．２４（ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．３３（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．３５（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．５０（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．６５（ｍ，２，ＣＨ_２）３．１８（ｍ，２ ＣＨ_２）３．６０（ｔ，２，ＣＨ_２）、４．３１（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）．

【0253】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｆ）
２ｇの１６ｅを含む２０ｍｌのＴＨＦの溶液を、１１ｍｌの１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド含有ＴＨＦで、５５℃にて処理した。１時間撹拌後、混合物を濃縮し、５０ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液と１０ｍｌの飽和ＮａＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、油状物を得た。これをシリカパッドに通し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１．５ｇの１６ｆを無色の油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．４５．

【0254】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−オキソヘキシル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｇ）
１．１ｇの１６ｆを含む３０ｍｌのジクロロメタン／１５ｍｌのＤＭＳＯ／３ｍｌのトリエチルアミンの混合物の溶液を、１ｇのＰｙｒ．ＳＯ_３で０℃にて処理した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を一部濃縮し、水中に注入し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質を短いシリカカラムに通すことによって精製し、１．１ｇの粗製生成物を得、これをシリカゲルに通し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、０．８５ｇの１６ｇを無色の油状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d ９．７８（ｓ，１，ＣＨＯ）、１．２５（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．３６（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６５（ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．４６（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．１８（ｍ，２，ＣＨ_２）、４．３０（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）．

【0255】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｈ）
８５０ｍｇの１６ｇを含む１２ｍｌのメタノールの溶液に、８５０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３を添加した後、０℃で、８５０ｍｇの１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、６５０ｍｇの１６ｈを無色の油状物として、メチルエステルとして得た（媒体中でのエステル交換のため）。
Ｒ_ｆ ０．６５（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d １．９７（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．２０（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．１８（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．６８（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．３０−１．５５（ｍ，４，２ｘＣＨ_２）．

【0256】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−５−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｉ）
３００ｍｇの１６ｈ、１８０μｌの５−Ｂｒ−チアゾール、３５０μｌのジイソプロピルアミン、２１ｍｇのＰｄＣｌ_２（ベンゾニトリル）_２、２５０μｌの１Ｍトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中）、１２ｍｇのＣｕＩを含む２ｍｌの脱気ジオキサンを含む溶液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、３２０ｍｇの１６ｉを無色の油状物として得た。Ｒ_ｆ ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３３７．１７
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）d ８．６４および７．８８（２ｘ ｓ，２，チアゾール Ｈ）、１．４０（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６４（ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．４６（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．２０（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）．

【0257】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−４−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｏ）
同様に調製した１６ｏ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d ３．９４（２ｘｓ，３，ＯＣＨ_３）、７．４０および８．７３（２ｘ ｄ，２，チアゾール−Ｈ）、３．１８（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．４４（ｔ，２，ＣＨ_２）、１．６５（ｂｍ，４，ＣＨ_２）、１．４０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）．
ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１ ３３７．１７．

【0258】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−５−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１６ｊ）
３１０ｍｇの１６ｉを含む９ｍｌのジオキサンの溶液を、２００ｍｇのＫＯＨを含む３ｍｌの水の溶液と混合し、５０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２９０ｍｇの１６ｊを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）d ８．７２および７．８８（２ｘ ｓ，２，チアゾール−Ｈ）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．４３（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．６２（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．４５（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．５２（ｍ，２，ＣＨ_２）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３２３．１３．

【0259】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−５−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１６ｋ）
２８０ｍｇの酸１６ｊ、３００ｍｇの３ａおよび２５０μｌのＮ−エチルモルホリンの溶液を、３ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で５分間撹拌した。次いで、３４０ｍｇのＴＢＴＵを添加し、撹拌を３時間延長した。３時間後、１５ｍｌの水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、５３０ｍｇの１６ｋを無色の油状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．２８（ヘプタン／酢酸エチル １／１）ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６１８．０９および６２０．１３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）d ７．８８および８．６３（２ｘ ｓ，２，チアゾール−Ｈ）、７．７３および６．６３（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、５．７３（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、４．１８（ｍ，２，Ｃ_２Ｈ_５）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．７０（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．３５（ｔ，２，ＣＨ_２）、２．８５および２．９８（２ｘ ｄｔ，２，ＣＨ_２）、２．４３（ｔ，２，ＣＨ_２）、１．８５（ｍ，ｌ，ＣＨ）、１．５８−１．７０（ｂｍ，３，ＣＨ＋ＣＨ_２）、１．３８（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．２５（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）．

【0260】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−４−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１６ｑ）
同様に調製した１６ｑ（ｏ→ｐ→ｑ）
Ｒ_ｆ ０．５５（トルエン／酢酸エチル １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６１８．１０，６２０．１３，
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８および８．７３（２ｘ ｄ，２，チアゾール−Ｈ）、７．７３および６．６３（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、５．７３（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、４．１８（ｍ，２，ＣＨ_２ＣＨ_３）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．７０（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．３４（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．８５および２．９８（２ｘ ｄｔ，２，ＣＨ_２）、２．４３（ｔ，２，ＣＨ_２）、１．８５（ｍ，１，ＣＨ）、１．５８−１．７０（ｂｍ，３，ＣＨ＋ＣＨ_２）、１．４０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．２５（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）．

【0261】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−５−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１６ｌ）
５３０ｍｇの１６ｋを含む９ｍｌのジオキサンの溶液を、３００ｍｇのＫＯＨを含む３ｍｌの水の溶液と混合し、５５℃で半時間撹拌した。反応混合物を２５ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４８０ｍｇの１６ｌを無色の油状物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５９０．０９および５９２．０７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６５および１．８３，（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．３５（ｄｔ，２，ＣＨ_２）、２．８５および２．９８（２ｘ ｄｔ，２，ＣＨ_２）、３．３７（ｂｔ，２，ＣＨ２）、３．７０（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）．１．３４および１．５７（２ｘｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、５．７９（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．６４，７．７９，７．９０および８．７０（４ｘ ｓ，４，Ａｒ−Ｈ＋チアゾール−Ｈ）．

【0262】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−４−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１６ｒ）
同様に調製した１６ｒ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５９０．０９，５９２．０７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）．５．８９（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．６３，７．８４，（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）７．３８および８．９６（２ｘ ｄ，２ チアゾール−Ｈ）．

【0263】

２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−８Ｈ−アゾニノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１６ｍ）
４８０ｍｇの１６ｌを含む１５ｍｌの無水酢酸の溶液と５００ｍｇの酢酸ナトリウムを、１０５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、４０ｍｌの水で希釈し、周囲温度で１時間撹拌し、過剰の無水物を分解させた。次いで、混合物を冷却濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を短いシリカカラムに通した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した生成物を、ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕し、２５ｍｇの白色固形物を得た。逆相Ｃ１８シリカゲルでのクロマトグラフィーによってさらに精製を行ない（アセトニトリル−水の勾配を使用）、１２ｍｇの１６ｍを白色固形物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８．１２および５３０．１０
Ｒ_ｆ：０．３５（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．

【0264】

２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（１，３−チアゾル−４−イル）−５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−８Ｈ−アゾニノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１６ｓ）
同様に調製した１６ｓ，４−チアゾリル誘導体；
Ｒ_ｆ ０．３７（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８．１１，５３０．１０，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（複合体，配座異性体）δ １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．７１および７．０３（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２２および８．９６（２ｘ ｄｄ，２，チアゾール−Ｈ）、４．３２（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．５３（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．２５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．００（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．６５（ｂｍ，２，ＣＨ_２，１．６０−１．８０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、１．４４，（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］ ５２７．１３．
Ｒ_ｆ ０．４０（ヘプタン／アセトン １／１）．

【0265】

２−ピリジン−３−イル−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−８Ｈ−アゾニノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１６ｎ）
１２ｍｇの１６ｍ、６ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、１０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、１．５ｍｌの脱気ジメトキシエタン、１００μｌの水および５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の溶液を、Ｎ_２雰囲気で９０℃にて４時間加熱した。混合物を冷却し、１０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨに注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、クロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。このようにして単離した物質を２００μｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、０．２Ｎ ＨＣｌ含有ジエチルエーテルで処理し、ｐＨを弱酸性にし、１２ｍｇの１６ｎを黄色みがかったＨＣｌ塩として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２７．２０．Ｒ_ｆ（遊離塩基）０．４０（ヘプタン／アセトン １／１）．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）（複合体，配座異性体）δ １．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８７，７．２０（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．８０，９．１８（２ｘｓ，２，チアゾール−Ｈ）、７．７４，８．００，８．５８および８．６７（４ ｘ ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．７９．

【0266】

２−ピリジン−３−イル−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（１，３−チアゾル−４−イル）−５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−８Ｈ−アゾニノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１６ｔ）
同様に調製した１６ｔ，４−チアゾリル誘導体：
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）（複合体，配座異性体）δ １．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８６および７．１７（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．６５および９．２１（２ｘ ｄｄ，２，チアゾール−Ｈ）、７．７０，７．９８，８．５８および８．６４（４ ｘ ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．Ｒ_ｆ ０．４０（ヘプタン／アセトン １／１）
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２７．１３，
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．５３．

【実施例17】

【0267】

【化23】

メタンスルホン酸ヘキソ−５−イニル（１７ｂ）
２．３ｍｌのヘキシノール１７ａを含む１５ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、３ｍｌのトリエチルアミンを添加した後、１．６ｍｌの塩化メシルを０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３．５ｇのメシラート１７ｂを無色の油状物として得た。Ｒ_ｆ ０．６５（ヘプタン／アセトン １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．９０（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．９８（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．２８（ｄｔ，２，ＣＨ_２）、４．２８（ｔ，２，ＣＨ_２）、３．０２（ｓ，３，ＯＳＯ_２ＣＨ_３）．

【0268】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヘキソ−５−イン−１−アミン（１７ｃ）
３．５ｇの１７ｂを含む３０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンの溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと５％ＮａＨＣＯ_３間に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、３．０ｇの１７ｃを無色の（ｃｏｌｏｒｌｅｓ）油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a １．０９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．５５（ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．２０および２．５５（２ ｘ ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．９３（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）．

【0269】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１７ｄ）
１ｇの１７ｃを含む１０ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、１．５ｍｌのトリエチルアミンを添加した後、０℃で、０．８ｍｌの塩化エチルオキサリルを添加した。混合物を０℃で半時間撹拌し、次いで３０ｍｌの氷水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．２ｇの１７ｄを油状物として得た。Ｒ_ｆ ０．１５（ヘプタン／酢酸エチル ９／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．３５（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．４９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．９８（ｔ，１，ＣＨ アセチレン）、１．４６，１．７５，２．１８，３．２０（４ ｘ ｍ，８，４ｘ ＣＨ_２）、４．３０（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）．

【0270】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（チアゾル−５−イル）ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１７ｅ）
１８０ｍｇの１７ｄ、１２０ｍｇの精製５−ブロモチアゾール、２００μｌのジイソプロピルアミンおよび２ｍｌの脱気ジオキサンの混合物に、１５０ｍｌの１Ｍトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン溶液）、２０ｍｇのＰｄＣｌ_２（ＰｈｅＣＮ）_２および１０ｍｇのＣｕＩを仕込んだ。混合物をＮ_２下で１６時間撹拌し、続いて、反応混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１８５ｍｇの１７ｅを無色の油状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．５２（ヘプタン／酢酸エチル １／１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．３４（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．４８（ｔ，２，ＣＨ_２）、１．８０（ｍ，２，ＣＨ_２）１．５５（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．２６（ｍ，２，ＣＨ２）４．３２（ｑ，２，Ｃ_２Ｈ_５）、７．９０および８．６５（２ｘ ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．

【0271】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（チアゾル−５−イル）ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１７ｆ）
１８０ｍｇの１７ｅを含む２ｍｌのジオキサンの溶液を、１２０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液と混合した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１７５ｍｇの１７ｆを無色の油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．５９，１．８３，２．４７，３．６５（４ ｘ ｍ，８，４ｘ ＣＨ_２）、７．８７および８．７０（２ｘ ｂｓ，２，チアゾール−Ｈ）．

【0272】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（チアゾル−５−イル）ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１７ｇ）
１７０ｍｇの１７ｆおよび２００ｍｇの３ａと２ｍｌのＤＭＦの混合物を、３５０μｌのＮ−エチルモルホリンと２２０ｍｇのＴＢＴＵで処理した。混合物を３時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。１０ｍｌの水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および５％ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、３１０ｍｇの１７ｇを無色の油状物として得た。Ｒ_ｆ ０．６３（トルエン／酢酸エチル．１／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２７（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．５３，ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６０−２．００（２ ｘ ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．４５（ｍ，２，ＣＨ_２）２．８０−３．００（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）３．３８（ｍ，２，ＣＨ_２）３．７０（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．２０（ｍ，２，Ｃ_２Ｈ_５）、５．７３（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）、６．６３，７．７２，７．８９，８．６３（４ｘ ｓ，４，Ａｒ−Ｈおよびチアゾール−Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６０４．１６および６０６，１３．

【0273】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（チアゾル−５−イル）ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１７ｈ）
３００ｍｇの１７ｇを含む３ｍｌのジオキサンの溶液を、１３０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水と混合した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、ｐＨ３に酸性化し（０．２Ｎ ＨＣｌ）、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２４０ｍｇの酸１７ｈを無色の泡状物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７６．１０および５７８．０８．

【0274】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ブロモ−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１７ｉ）
２２０ｍｇの１７ｈおよび１５０ｍｇの酢酸ナトリウムと１５ｍｌの無水酢酸の混合物を１０５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、６０ｍｌの水で希釈し、周囲温度で１時間撹拌し、過剰の無水物を分解させた。次いで、水性物質を冷却濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液を注意深く添加することによって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、単離した物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した物質をエーテル／ヘプタンで処理し、８５ｍｇの１７ｉを白色結晶として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５１４．１１および５１６．１１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．５０−２．００（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．４０−２．６０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）２．９０−３．１５（２ｘ ｂｍ，２，２ｘ ＣＨ_２）、３．５５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、４．６２（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．７３，７．１５，７．７３，８．９１（４ｘ ｓ，４，Ａｒ−Ｈおよびチアゾール−Ｈ）．
Ｍｐ １８０〜１８１℃．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．３３．

【0275】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（１，３−オキサゾル−２−イル）−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１７ｊ）
４５ｍｇの１７ｉ、５０ｍｇの２−トリブチルスズ−オキサゾールおよび１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４と３．５ｍｌの脱気トルエンの混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００〜１０５℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムに注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチルの勾配で溶出した。単離した生成物をエーテルで処理し、２１ｍｇの１７ｊを結晶性の白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０３．１７．Ｍｐ：２０５〜２０７℃．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）a １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７３（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．３５および２．４５，（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．０８（ｂｔ，２，ＣＨ_２）、３．５７，３．６８，３．８０および４．４０（４ｘ ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、７．１８，７．２２，７．４８，７．７７，８．０８および９．１８（６ｘ ｓ，６，チアゾール−Ｈ，オキサゾール−ＨおよびＡｒ−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝９．０１．

【0276】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１７ｋ）
４０ｍｇの１７ｉ、２０ｍｇの３−ピリジルボロン酸、３０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４と２ｍｌの９０％ＤＭＥ水溶液の混合物を９０〜９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨと水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。単離した物質をクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した生成物を１ｍｌの酢酸エチル／エーテル １／１に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ含有ジエチルエーテルで処理した。ＨＣｌ塩を濾過し、乾燥させ、３１ｍｇの１７ｋを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５１３．２７．Ｒ_ｆ（トルエン／酢酸エチル １／１）．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ^６）δ １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７１（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．４０−２．６０（ｂｍ，２，ＣＨ２）３．０６（ｂｔ，２，ＣＨ_２）、３．５０−４．４０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．８８，７．１８，７．８０および９．２０（４ｘ ｓ，４，チアゾール−ＨおよびＡｒ−Ｈ）、７．７０，７．９４，８．５５および８．６３（４ ｘ ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝９．４５．

【実施例18】

【0277】

【化24】

２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１８ａ）
１ｇの１１ｄを含む２０ｍｌのジオキサンの溶液と、１．２ｇのＫＯＨを含む１０ｍｌの水の溶液を混合し、４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、冷却１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。少量の飽和ＮａＣｌ水溶液での１回の洗浄、乾燥および濃縮後、０．８９ｇの酸を無色の油状物として単離した。４２０ｍｇの１４ａおよび３００ｍｇの上記の酸と２ｍｌのＤＭＦの混合物に、４８０μｌのＮ−エチルモルホリン、次いで４３０ｍｇのＴＢＴＵを添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、８ｍｌの５％ＮＨ_４Ｃｌを添加し、撹拌を１０分間延長した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカで精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして得られた精製生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、２８０ｍｇの１８ａを結晶性の白色物質として得た。
Ｒ_ｆ ０．４０（ヘプタン／酢酸エチルｌ／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０３．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２６（ｔ，３，Ｃ_２Ｈ_５）、１．３８（ｍ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．４２（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）２．８２および２．９４（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）、３．６０−３．８０（ｂｍ，６，３ｘ ＣＨ_２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．１５−４．２４（ｂｍ，Ｃ_２Ｈ_５＋ＣＨ_２）、４．５０（ｍ，１，ＣＨ）、５．２０（ｓ，１．ＣＨＣＯＯＣ_２Ｈ_５）６．０１および７．０８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．Ｍｐ：１０８−１１０°Ｃ．

【0278】

２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１８ｂ）
２８０ｍｇの１８ａを含む４ｍｌのジオキサンの溶液を、１４０ｍｇのＫＯＨを含む０．８ｍｌの水と混合し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、冷０．５Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２６４ｍｇの１８ｂを無色の泡状物として得た。
Ｒ_ｆ ０．１５（ヘプタン／アセトン １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４７５．１９．

【0279】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−イソプロポキシル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１８ｃ）
２６４ｍｇの１８ｂと５００ｍｇの無水酢酸ナトリウムを含む７ｍｌの無水酢酸の溶液を、Ｎ_２下、１００℃で４０分間加熱した。混合物を冷却し、１５ｍｌの水で希釈し、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、冷却濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液の滴下によって混合物を中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、１８０ｍｇの１８ｃの結晶性の白色物質を得た。Ｍｐ １２５〜１２７℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４１３．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．３８（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．９７（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．４−４．１０（ｂｍ，５，２ｘ ＣＨ_２＋ＣＨ）、４．５３（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、４，５０−４．６０（ｂｍ，３，ＣＨ＋ＣＨ_２）、６．２３（ｓ，１，ピロール−Ｈ）、６．７１および７．０４（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）
Ｒ_ｆ ０．６５（ヘプタン／アセトン １／１）．

【0280】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−ブロモ−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１８ｄ）
１８０ｍｇの１８ｃを含む２ｍｌのＤＭＦの溶液に、８５ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。混合物を室温で半時間撹拌した。３ｍｌの水を添加し、２滴の飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液と混合物を半時間撹拌した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで、ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕し、１７５ｍｇの１８ｄを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ １６０〜１６２℃．
Ｒ_ｆ ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９１．０３および４９３．０８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．４２（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２，９２および２．９８（２ ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、３．５０ ｂｍ，１，ＣＨ）３．８０−４．０（ｂｍ，４，２ｘＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）４．５１（ｂｍ，１，ＣＨ）、４．５８（ｍ，１，イソＣ_３Ｈ_７）、４，６５（ｄ，２，ＣＨ_２）６．７３および７．９６（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．９０．

【0281】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−ピリジン−３−イル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１８ｅ）
５０ｍｇの１８ｄ、６０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、２０ｍｇの３−ピリジルボロン酸および１５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４と２．５ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、９５℃でＮ_２下にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨに注入した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。このようにして単離した生成物をジエチルエーテルで処理し、２８ｍｇの１８ｅを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ １９３〜１９４℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９０．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ．１．０８（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．９１および３．１４（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．５７（ｂｄ，１，ＣＨ）、３．７８−４．０５（ｂｍ，５，２ｘ ＣＨ_２＋ＣＨ）、４．３８（ｄ，２，ＣＨ_２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４，８６（ｍ，１，ＣＨ）、６．４５および６．７２（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３５，７．７０，８．５９および８．６３（４ ｘ ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．Ｒ_ｆ ０．５０（ヘプタン／アセトン １／１）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．２０．

【0282】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−ピリジン−４−イル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１８ｆ）
５０ｍｇの１８ｄ、６０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、３０ｍｇの４−ピリジルボロン酸−ピナコールエステルおよび１５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む２．５ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、９５℃でＮ_２下にて１６時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨに注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。生成物をエーテルで処理し、２５ｍｇの１８ｆを白色結晶として得た。Ｍｐ：２１８〜２１９℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９０．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ．１．０９（ｄ，６，イソＣ_３Ｈ_７）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．９０および３．１６（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．５８（ｂｄ，１，ＣＨ）、３．７０−４．１０（ｂｍ，５，２ｘ ＣＨ_２＋ＣＨ）、４．３８（ｄ，２，ＣＨ_２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４，９２（ｍ，１，ＣＨ）、６．５５および６．７２（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３３および８．６２（２ｘ ｄｄ，４，ピリジン−Ｈ）．Ｒ_ｆ ０．４５（ヘプタン／アセトン １／１）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．３２．

【0283】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−（４−フルオロフェニル）−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１８ｇ）
５０ｍｇの１８ｄ、６０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、２０ｍｇの４−フルオロフェニルボロン酸および１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む２ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、９５℃でＮ_２下にて５時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨに注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。精製物質をジエチルエーテルで処理し、２２ｍｇの１８ｇを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ ２１５〜２１７℃．
Ｒ_ｆ ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０７．１７．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］ ５０７．１７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．１０（ｄ，６，ｉｓＣ_３Ｈ_７）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．８９および３．１３（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．５７（ｂｄ，１，ＣＨ）、３．７５−４．０５（ｂｍ，５，２ｘ ＣＨ_２＋ＣＨ）、４．３８（ｄ，２，ＣＨ_２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４，８５（ｍ，１，ＣＨ）、６．５１および６．７０（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１０，７．３３（２ ｘ ｍ，４，Ｆ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．７０．

【実施例19】

【0284】

【化25】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１９ａ）
０．７ｇの１７ｄを含む８ｍｌのジオキサンの溶液を、０．３ｇのＫＯＨを含む３ｍｌの水の溶液と混合した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、３０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、０．５０ｇの１９ａを無色の油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．５３（ｓおよびｍ，１１，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９およびＣＨ_２）、１．７８（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．９７（ｔ，１，アセチレン）、２．２０（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．５６（ｍ，２，ＣＨ_２）．

【0285】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１９ｂ）
３５０ｍｇの３ａ、２５０ｍｇの１９ａ、３８０ｍｇのＴＢＴＵおよび３００μｌのＮ−エチルモルホリンと５ｍｌのＤＭＦの混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を３０ｍｌの水で希釈し、１５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、４８０ｍｇの１９ｂを無色の油状物として得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２３．１７および５２１．１７．Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル（ｅｔｙｌ）１／１）０．４５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２９（ｔ，３，ＣＨ_３）、１．４７（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．５８−１．９３（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．２０（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．３６（ｔ，１，アセチレン）、２．８６および２．９７（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）、３．３４（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．２０（ｍ，２，ＯＣＨ_２）、５．７３（ｓ，１，ＣＨ）、６．６４（ｓ，１，ＡｒＨ）、７．７３（ｓ，ｌ，ＡｒＨ）．

【0286】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１９ｃ）
４８０ｍｇの１９ｂを含む１０ｍｌのジオキサンの溶液を、２００ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水と混合した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで４０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４２０ｍｇの１９ｃを白色非晶質物質として得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９５．１９および４９３．１８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４３（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６８−１．９０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、１．９２（ｔ，１，ＣＨ）、２．１６（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．８０−３．００（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．２２−３．４５（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．６８（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、５．７４（ｓ，１，ＣＨ）、６．６５（ｓ，１，ＡｒＨ）、７．７３（ｓ，１，ＡｒＨ）．

【0287】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ブロモ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１９ｄ）
４２０ｇの１９ｃと５００ｍｇの酢酸ナトリウムと８ｍｌの無水酢酸の混合物を１０５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、１時間撹拌し、無水酢酸を分解させた。次いで、冷却濃アンモニア溶液をｐＨが８になるまで添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして単離した物質をヘプタン／ジイソプロピルエーテル（１／１）で処理し、９５ｍｇの１９ｄを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ １２７〜１２９℃．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４３１．１８および４３３．１７；Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．６０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６２−２．００（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．６５−２．８０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．９０−３．０５（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．４０−４．００（ｂｍ，３，ＣＨ_２＋ＣＨ）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．３０−４．６０（ｂｍ，１，ＣＨ）、６．１２（ｓ，１，ＣＨ−ピロール）、６．７２（ｓ，１，ＡｒＨ）、７．６３（ｓ，１，ＡｒＨ）．

【0288】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ブロモ−１４−クロロ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１９ｅ）
６６ｍｇの１９ｄを含む１ｍｌのＤＭＦの溶液に、０℃で、２７ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドを添加した。混合物を２時間撹拌した。次いで、５ｍｌの水および１滴の飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液を添加した。撹拌を５分間継続し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を冷ペンタンで処理し、６５ｍｇの１９ｅを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ ２０３〜２０５℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４６４．１２，４６５．１０，４６６．０９，４６７．０８，４６８．０８および４６９．０７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６０−１．７７（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、１．８０−２．０４（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．５８−２．７５（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．８４−３．０７（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．４３−３．５８（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．７２−３．８８（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．９１（ｓ．３，ＯＣＨ_３）、４．３８−４．５０（ｂｍ，１，ＣＨ）、６．７６（ｓ，１，ＡｒＨ）、８．４０（ｓ，１，ＡｒＨ）．

【0289】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−クロロ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１９ｆ）
６５ｍｇの１９ｅ、２５ｍｇの３−ピリジン−ボロン酸、４５ｍｇのＫ_２ＣＯ_３および１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４と３ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の混合物を、窒素雰囲気下で９０℃にて１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして得られた物質をペンタンを用いて磨砕し、４５ｍｇの白色の結晶性の１９ｆを得た；Ｍｐ：１９０〜１９２℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４６４．１７，４６５．１７および４６６．１７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a １．５８（ｓ，３，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６２−１．７７（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、１．８０−２．０５（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．６０−２．７７（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．９７０−３．１８（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．５０ ｂｍ，１，ＣＨ）、３．７６−３．９２（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．５０（ｂｍ，１，ＣＨ）、６．８７（ｓ，１，ＡｒＨ）、８．２０（ｓ，１，ＡｒＨ）、７．３６，７．８９，８．５７，８．８３（４ ｘ ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．９１．

【実施例20】

【0290】

【化26】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−アミノ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｂ）
８００ｍｇの２０ａ（１７ｉと同様にして調製，１７ｄと２−ヨードまたは２−ブロモチオフェンを出発物質とする）を含む脱気トルエンの溶液に、５４０ｍｇのトリフェニルシリルアミン、１３ｍｇのジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンを添加した後、１．９５ｍｌの１Ｍのリチウムビストリメチルシリルアミドの溶液と１４ｍｇのＰｄ_２（ｄｂａ）_３を添加した。反応混合物を１００℃で５時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．３ｇの固形物を得た。これを４ｍｌの８０％酢酸水溶液に懸濁させ、５０℃で１時間撹拌後、均一な溶液が得られた。混合物を水で希釈し、固体のＮａＨＣＯ_３の添加によって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、５６５ｍｇの２０ｂを淡黄色固形物として得た；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４５０，１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．a ７．３６，７．０８，および６．９０（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６．６．および６．４２（２ｘ ｓ，Ａｒ−Ｈ）、４．６０および３．８５（２ｘ ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．７６，および３．５０（２ｘ ｂｒ．ｍ，２，Ｈ_２）、３．４４（ｂｓ，２，ＮＨ_２）、３．０３および２．８５（２ｘ ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ_２）、１．６０−２．００（ｂｒ．ｍ，４，２ｘＣＨ_２）１．８５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．４０．

【0291】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−アジド−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｃ）
１．７５ｇの２０ｂを含む４０ｍｌのアセトニトリルの溶液に、０℃で、０．５４ｇのトリメチルシリルアジドを滴下した後、０．６ｇのｔｅｒｔブチルニトリルを滴下した。反応液を周囲温度で半時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１．１４ｇの２０ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４７６，１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a ７．４０（ｄ，１，チエニル Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１，チエニル−Ｈ）、６．９１（ｄ，１，チエニル−Ｈ）、６．７３および６．７０（２ｘ ｓ，Ａｒ−Ｈ）、４．６０および３．８３（２ｘ ｂｒｍ，２，ＣＨ_２，３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ_３）３．１０および２．９５（２ｘ ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ_２）、２．５５（ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ_２）、１．６−２．０（ｂｒ．ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．

【0292】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｄ）
マイクロ波チューブ内で、５２ｍｇのアジド２０ｃ、１０ｕｌの３−ブチン−１−オール、２ｍｌの水、２ｍｌのエタノール、３．５ｍｇのＣｕＳＯ４、１１ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムおよび１１ｍｇのトリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミンを混合した。混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いで、冷却し、水で希釈した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、２９ｍｇの生成物２０ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６４，２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a ７．３４，７．０８，６．９２（３ｘ ｍ，３，チエニル Ｈ）、７．３４，７．６５，および６．８９（３ｘ ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、４．７０および３．８５（２ｘ ｍ，２，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２，ＣＨ_２Ｏ）、２．９８（ｔ，２，ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．８０ および３，５５（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．１８および３．０２（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．５２（ｂｍ＋ｔ，３，ＣＨ２＋ＯＨ）１．６０−２．０（ｂｍ，４，ＣＨ_２）１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝９．２３．

【0293】

（Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｅ）

【0294】

化合物２０ｄの合成と同様にして、化合物２０ｅ（３０ｍｇ）を、７０ｍｇの２０ｃおよび２０ｍｇの（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（プロプ−２−イニル）−１，３−ジオキソラン（Ｙ．Ｋｉｓｈｉら，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．３３（１２）１５５３（１９９２）、４ｍｇのＣｕＳＯ_４、１５ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム、ならびに１５ｍｇのトリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（Ｖ．Ｆｏｋｉｎら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６（１７）２００４）から調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６１６．４．

【0295】

（Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｆ）
化合物２０ｅ（３０ｍｇ）を２ｍｌの８０％酢酸に溶解させ、室温で２日間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨの添加によって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配の使用）、１２ｍｇの２０ｆを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７６，３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）a ７．６９，７．３５，６．８８（３ｘ ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、７．３６，７．０９，６．９３（３ｘ ｍ，３，チエニル Ｈ）４．６８および３．８５（２ｘ ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ_２）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．１０（ｍ，１，ＣＨＯＨ）、３．７４および３．６２（２ｘ ｍ，２，ＣＨ_２ＯＨ）、３．８２，および３．５７（２ｘ ｍ，２，ＣＨ_２）、２．９２（ｄ，２，ｔｒｉａｚｏｌ−ＣＨ_２）、２．５３（ｂｍ，２，ＣＨ２）、１．６０−２．００（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．３９．

【0296】

（Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｇ）
他方のエナンチオマー２０ｇを２０ｆと同様にして、（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（プロプ−２−イニル）−１，３−ジオキソランを出発物質として調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７６．３．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．４９．
このようにして調製したエナンチオマー２０ｆおよび２０ｇのエナンチオマー純度を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＡＤカラムでのキラル分析用カラムクロマトグラフィー（溶離液として２０％エタノール含有ヘプタンを使用）によってアンエボキアルに（ｕｎｅｖｏｑｕａｌｙ）測定した：ｔ_Ｒ ８．８７分（２０ｆ）および９．４５分（２０ｇ）

【0297】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−カルボニトリル（２０ｈ）
２００ｍｇの２０ａを含む５ｍｌの脱気ＤＭＦの溶液に、９１ｍｇのＺｎＣＮと４５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。混合物をマイクロウェーブオーブン内で１５０℃にて１時間、密封窒素フラッシュ槽内で加熱した。反応液を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物質を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製生成物を分取用逆相Ｃ１８シリカカラムでのクロマトグラフィー（アセトニトリル−水の勾配を使用）によって精製した。これにより、１１２ｍｇの２０ｈを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４６０，２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１８および６．７８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４０，７．１２，および６．９０（３ｘｍ，３，チオフェン−Ｈ）、４．６１，３．８０，３．５５（３ｘｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．９９および３．１５（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）、１．５０−２．００（ｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ_２）、１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．７５．

【実施例21】

【0298】

【化27】

（Ｅ）−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）アクリル酸エチル（２１ｂ）
２．８ｇの２１ａ、１．７ｇのエトキシカルボニルビニルボロン酸ピナコールエステルおよび１．８ｇのＫ_２ＣＯ_３、および０．３ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と１２０ｍｌの脱気９０％ＤＭＥ水溶液の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、２．１ｇの２１ｂを得た。［Ｍ＋１］４５１，１５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５および６．５２（２ｘ ｄｄ，２，トランス二重結合）、６．１７，６．７２，７．６１（３ｘ ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、４．２５（ｑ，２，エチルエステル）、１．３２（ｔ，３，エチルエステル）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）．Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．５７．

【0299】

（２Ｒ，３Ｓ）３−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸エチルエステル（２１ｃ）
１．０６ｇの２１ｂを含む４０ｍｌの１／１のｔ−ブタノール／水の懸濁液に、３．２９ｇのＡＤ−ＭＩＸ−ＢＥＴＡを添加した。混合物を１５分間撹拌した。次いで、０．２ｇのメタンスルホンアミドを添加し、撹拌を１６時間延長した。０．５ｇの亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、さらに１５分間撹拌後、混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、８６８ｍｇの２１ｃを得た。Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．１９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１，６．７０および６．１８（３ｘ ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）５．２７（ｄｄ，１，ＣＨＯＨ）、４．４８（ｄｄ，１，ＣＨＯＨ）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．２８（ｍ，２，エチルエステル）１．２８（ｔ，３，エチルエステル）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．

【0300】

５−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（４Ｒ，５Ｓ）−エチル（２１ｄ）
８６８ｍｇの２１ｃを含む１０ｍｌのアセトンの溶液、２．２ｍｌの２，２−ジメトキシプロパン、および１７ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を２時間撹拌した。反応液を０．８ｍｌのトリエチルアミンで処理し、５分間撹拌し、次いで、小容量になるまで濃縮し、３０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、９４０ｍｇの生成物２１ｄを得、これを、そのまま次の工程で使用した；Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．５７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６０，６．６８，６．１８（３ｘ ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、５．５０（ｄ，１，ＣＨＯ）、４．２５（ｍ，３，ＣＨＯ＋ＯＣＨ２−）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．２８（ｑ，３，エチルエステル）、１．６１（ｓ，６，ジメチル−ケタル）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．

【0301】

５−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−ブロモ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（４Ｒ，５Ｓ）−エチル（２１ｅ）
０．９５ｇの２１ｄを含む１０ｍｌのＤＭＦの溶液を、０．３２ｇのＮＢＳで処理した。反応液を１時間撹拌し、次いで水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルに通して濾過し（溶離液としてヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用）、１．０８ｇの２１ｅを得た；ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６０３．１３、６０５．１３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５７および６．７０（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、５．５１（ｄ，１，ＣＨＯ）、４．２０（ｍ，２，ＣＨＯおよびエチルエステル）、１．２５（ｔ，３，エチルエステル）、４．３２＋３．８０（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）、３．７８（３，３，ＯＣＨ_３）、３．７５（および３．５０（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）、２．９５および３．０５（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）、２．６５および２．７０（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）１．６５−２．０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）１．６２および１．６４（２ｘ ｓ，６，ジメチルケタル）１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）

【0302】

５−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（４Ｒ，５Ｓ）−エチル（２１ｆ）
７５０ｍｇの２１ｅ、５５０ｍｇの２−（トリブチルスタンニル）−チオフェンおよび２８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と１４ｍｌの脱気トルエンの混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１１０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１５ｍｌの飽和ＫＦ水溶液を添加し、撹拌を２時間延長した。反応液をセライトに通して濾過し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、６３０ｍｇの２１ｆを得た；ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６０７．２６．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５，７．０８，および６．９３（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６，６７および７．３０（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）５．３５（ｄ １，ＣＨＯ）、３．９５（ｄ，１，ＣＨＯ）、３．７５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、．２０（ｍ，２，エチルエステル）、１．２８（ｔ，３，エチルエステル）、４．６０，および３．８０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．５５および４．１５（２ｘ ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ_２）、２．９２および３．１３（２ｘ ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）１．６−２．０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．３２および１．５０（２ｘ ｓ，６，ジメチルケタル）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．

【0303】

（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２１ｇ）
６８０ｍｇの２１ｆを含む２０ｍｌのＴＨＦと０．５ｍｌのエタノールの溶液に、０．５６ｍｌの２ＭのＬｉＢＨ_４のＴＨＦ溶液を滴下した。反応液を３時間撹拌した。反応液を５％ＮＨ_４Ｃｌ溶液に注入し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、６２０ｍｇの生成物２１ｇを得、これを、そのまま次の工程で使用した；Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．２１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５，７．１０，および６．９２（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６，７０および７．３３（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）； ５．１０（ｂｄ，１，ＣＨＯ）、４．６５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．５０−３．９０（ｂｍ，６，ＣＨＯ＋ＣＨ_２Ｏ＋ＣＨ＋ＣＨ_２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、２．９０＋３．１２（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）２．５０（ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）１．６０−２．０５（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）１．４２および１．２５（２ｘ ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．

【0304】

（１Ｓ，２Ｓ）−１−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）プロパン−１，２，３−トリオール（２１ｈ）
５８８ｍｇの２１ｇを含む１４ｍｌの８０％酢酸水溶液の溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、冷アンモニアの添加によって中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、単離した物質をＳｉＯ_２でのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン−アセトンの勾配を使用）。このようにして単離した物質を逆相カラムに通し（ＬＵＮＡ−Ｃ１８（アセトニトリル−水の勾配を使用））、純粋な画分の濃縮およびフリーズドライ後、２７５ｍｇの２１ｈを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８，７．１２，および６．９１（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６．７２および６．９６（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）； ５．４０（ｂ．ｄ，１，ＣＨＯ）、４．６５および３．９０（２ｘ ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、４．６０（ｍ，１，ＣＨＯ）、３．４０−３．８０（ｂｍ，５，ＣＨＯ＋ＣＨ_２Ｏ＋ＣＨ_２）、３．５０−３．９０（ｂｍ，５，ＣＨＯ＋ＣＨ_２Ｏ＋ＣＨ_２）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、２．９５＋３．１５（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）２．５４（ｂｍ，２，ＣＨ_２）１．６０−２．０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．２６．
キラル完全性の確認を、分析用Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤカラムでのＬＣ（溶離液として２０％エタノール含有ヘプタン）によって行なった。保持時間は、２１ｈで６．３２分、および２１ｉで８．１３分
α_Ｄ（ｃ＝０，２ エタノール）−２５，１．
２１ｉの合成は、２１ｂから２１ｃへの変換において、代わりにＡＤＭｉｘ−ａｌｐｈａを用いて、他方のエナンチオマーを得ること以外、２１ｈのものと完全に同一である；α_Ｄ（ｃ＝０，２ エタノール）＋２４，６．
化合物２１ｉ：ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．２８．

【0305】

３−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）プロパン−１−オール（２１ｊ）
１１５ｍｇの２１ｂを含む２ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．５ｍｌの２ＭのＬｉＢＨ_４のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、５ｍｌの２Ｍクエン酸溶液、続いて１０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、７５ｍｇの２１ｊを得た。Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．３０．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９３，３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３８，７．１２および６．９１（３ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、６．８０および６．６６（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．６０および３．８５（２ｘ ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、３．５５および３．８０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．４５（ｍ，２，ＣＨ_２Ｏ）、２．９５および３．１０（２ｘ ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）２．５５（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．４５（ｍ，２，プロピル ＣＨ_２）、１．６０（ｍ，２，プロピル ＣＨ_２）、１．５５−２．０５（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．５８（ｓ，３，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝９．６０．

【実施例22】

【0306】

【化28】

２−クロロ−Ｎ−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）アセトアミド（２２ａ）
３６５ｍｇの２０ｂと１６０ｕｌのトリエチルアミンを含む１ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液に、０℃で９０ｕｌのクロロアセチルクロリドを含む０．５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２を添加した。反応液を１５分間撹拌（ｔｓｉｒｒｅｄ）し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で数回洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、上清みのデカンテーションおよび乾燥後、３９０ｍｇの淡灰色固形物２２ａを得た；Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル）０．５０（Ｒ_ｆ ２０ｂ：０．６０）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．７３（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．４２，７．１８，および６．９６（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６，７２および８．１２（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．６２および３．８８（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、４．０８（ｓ，２，ＣＨ_２Ｃｌ）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．９０および３．５０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．９０＋３．１０（２ｘ ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、２．５２（ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、１．６０−２．０（ｂ．ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．

【0307】

２−ジメチルアミノ−Ｎ−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）アセトアミド（２２ｂ）
３９２ｍｇの２２ａを含む３ｍｌのＤＭＦの懸濁液を、０．５ｍｌのトリエチルアミンと２ｍｌの２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液で処理した。反応混合物を密封し、油浴で６０℃にて４０分間加熱した。この透明な溶液を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（ＣＨ_２Ｃｌ_２−メタノールの勾配を使用）。このようにして単離した物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、４３８ｍｇの結晶性物質を得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３５．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．３１（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．４２，７．１８，および６．９７（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６，７０および８．１１（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．６２および３．９０（２ｘ ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、２．９７（ｓ，２，ＣＨ_２Ｎ）３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．７７および３．５１（２ｘ ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、２．９０＋３．１０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）２．５２（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．３０（ｓ，６，Ｎ−ＣＨ_３）、１．６０−２．０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．３３．
同様にして以下のものを調製した：

【0308】

２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）アセトアミド（２２ｃ）
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６３．３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．０８（ｂ．ｓ，１，ＮＨ）、８．１０（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．７０（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、７．４２，７．１８，６．９６（３ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、４．６０および３．９０（２ｘ ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、４．５０（ｍ，１，ＣＨＯＨ）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、３．２０（ｂｒ．ｓ，２，ＣＨ２）、３．５５および２．９０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．７０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．０８（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．５０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、１．５０−２．００（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．９０．

【0309】

２−（４−エチルピペラジン−１−イル）Ｎ−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）アセトアミド（２２ｄ）
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６０４．１３．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１，ＮＨ）、８．００および６．９８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９１，７．１０および７．５３（３ｘ ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、４．３８，３．７０および３．５５（３ｘ ｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ_２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、２．９７（ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．３５（ｑ，２，Ｎ−エチル）、２．３０−２．６０（ｂ．ｍ，１０，５ｘＣＨ_２）、１．５０−１．８０（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）１．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．００（ｔ，３，Ｎ−エチル）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．４８．

【実施例23】

【0310】

【化29】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチルチオ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｂ）
４３０ｍｇの２３ａを含む６ｍｌの乾燥ＴＨＦの溶液に、７００ｕｌの１．６Ｎ ＢｕＬｉを含むヘプタンを−６０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、２００ｍｇのジエチルジスルフィドを含む１ｍｌのＴＨＦを１分間で滴下した。冷却を外し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応液を水と３ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、無色の油状物を得た。これをヘプタンを用いて磨砕すると固化し、３６０ｍｇの２３ｂを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ：１２４〜１２５℃．Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）：０．５６（出発物質Ｒ_ｆ ０．５４）
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４１３．１１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．３０（ｔ，３，エチル）； ２．９０（ｑ，２，エチル）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．１５，６．６８および７．４０（３ｘｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、３．４０−４．８０（．ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、２．７２および３．００（２ｘ ｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ_２）、１．５０−２．２０（ｂｍ，４，２ｘＣＨ_２）．

【0311】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチルスルフィニル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｃ）
３５０ｍｇの２３ｂを含む１５ｍｌのメタノールの溶液を、２１０ｍｇのＮａＩＯ_４を含む１．５ｍｌの水の溶液で処理した。混合物を１６時間撹拌し、次いで６０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。

【0312】

残留油状物をヘプタンで処理し、３７０ｍｇの白色の結晶性の２３ｃを得た。
Ｒ_ｆ ０．１８（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．Ｍｐ：１８５〜１８７℃．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４２９．１０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２０（ｔ，３，エチル）； ２．８０および３．０７（２ｘｍ，２，エチル）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．３１，６．７３および７．８３（３ｘ ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、３．３０−４．６０，（ｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ_２）、３．００−３．１５および２．６５−２．８５（２ｘｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ_２）、１．５０−２．００（ｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ_２）．

【0313】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−ブロモ−２−エチルスルフィニル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｄ）
３５０ｍｇの２３ｃを含む４ｍｌのＤＭＦの溶液を、１５５ｍｇのＮＢＳで処理した。１０分間撹拌後、反応液を２５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、３６０ｍｇの２３ｄを得た。Ｍｐ：１４０〜１４５℃．Ｒ_ｆ ０．１８（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０６．９７および５２４．９９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２４（ｔ，３，エチル）、２．８２および３．０８（２ｘｍ，２，エチル）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、６．７７，８．７８（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．６１．

【0314】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−ブロモ−２−エチルスルホニル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｅ）
３５０ｍｇの２３ｄ、および２０ｇのＭｎ（ＩＩＩ）ＴＰＰＰ（ＯＡｃ）および７５ｍｇのイミダゾールを含む２０ｍｌのジクロロメタンの溶液を、テトラブチルアンモニウムオキソンで、既報の手順；Ｄ．Ｍｏｈａｊｅｒら，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，４５，３８１１（２００４）に従って処理した。これにより、処理作業およびシリカゲルでのクロマトグラフィー精製（溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２と酢酸エチルの勾配を使用）後、１６０ｍｇの結晶性の２３ｅを得た（ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕）；Ｍｐ ２２７℃．Ｒ_ｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２−酢酸エチル １／１）０．６１．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２２．９７および５２４．９９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２８（ｔ，３，エチル）、３．３８（ｑ，２，エチル）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、４．００（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、８．８９および６．８９（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．５０および３．８５（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）、３．８０および３．５０（２ｘｍ，２，ＣＨ_２）、３．０５（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．７０（ｍ，２，ＣＨ_２）１．９０−１．６５（２ｘｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．８１．

【0315】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−エチルスルホニル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｆ）
５０ｍｇの２３ｅ、６０ｍｇの２−トリブチルスタンニルチオフェンおよび１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含む２ｍｌのトルエンの溶液を１２５℃で１６時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応液を冷却し、シリカゲルカラムに負荷し、トルエン／アセトンの勾配で溶出した。生成物を含む画分をプールし、濃縮し、残留物を酢酸エチル／エーテルから晶出させ、３４ｍｇの２３ｆを得た；Ｍｐ：２２３〜２２４℃．Ｒ_ｆ ０．５５（トルエン／アセトン ２／１）．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２７．０８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．８２および７．６３（２ｘ ｓ，，Ａｒ−Ｈ）、６．９２，７．１６および７．４１（３ｘ ｍ ３，チエニル−Ｈ）、１．１２（ｔ，３，エチル）、３．２２（ｍ，３，エチル）、３．９４（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．７０（ｂｍ，１，ＣＨ_２，）３．８０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．５５（ｂｍ，１，ＣＨ_２）、３．０２および３．２０（２ｘｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、２，５５（ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、１．６０−２．００（ｂ．ｍ，４，ＣＨ_２）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．７４．

【0316】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チアゾル−５−イル）−２−エチルスルホニル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｇ）
２３ｅと５−（トリブチルスタンニル）チアゾール、２３ｇ（酢酸エチルから晶出）から同様にして調製，Ｍｐ ２５８〜２６０℃．Ｒ_ｆ ０．３５（トルエン／アセトン ２／１））．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２７．９９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．８７，７．５９，７．７０，および８．９１（４ｘ ｓ，４，Ａｒ−Ｈ）、１．１２（ｔ，３，エチル）、３．２０（ｍ，３，エチル）、３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、４．７０（ｂｍ，１，ＣＨ_２）、３．８０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．５５（ｂｍ，１，ＣＨ_２）、３．０２および３．２０（２ｘｂｍ，２，ＣＨ_２）２，５０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、１．６０−２．００（ｂｍ，４，ＣＨ２）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．９７．

【実施例24】

【0317】

【化30】

メタンスルホン酸３，３−ジメチルヘキソ−５−イニル（２４ｂ）
９００ｍｇの２４ａ（３，３−ジメチルヘキソ−５−イン−１−オール，Ｇ．Ｂ．Ｄｕｄｌｅｙら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８，４９９（２００６））を含む１５ｍｌのジエチルエーテルと２ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、０℃で、８００ｕｌのメタンスルホニルクロリドを添加した。反応液を１５分間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水、１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．３ｇの２４ｂを得た；Ｒ_ｆ（トルエン／酢酸エチル ３／１）０．６０（Ｒ_ｆ ２４ａ：０．４０）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．０５（ｓ，６，２ｘＣＨ_３）、１．８１（ｔ，２，ＣＨ_２）、２．０３（ｔ，１，アセチレン）、２．１３（ｄ，２，ＣＨ_２）、３．１２（ｓ，３，メシラート）、４．３１（ｔ，２，ＣＨ_２）．

【0318】

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルヘキソ−５−イン−１−アミン（２４ｃ）
１．３ｇの２４ｂを含む１５ｍｌのｔｅｒｔ．ブチルアミンの溶液を、密封槽内にて油浴で、７０℃で４日間加熱した。反応液を濃縮し（ロータバップ，１５０ｍＢ，４０℃）、次いで水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層をエーテルで２回洗浄した。水相をアルカリ性にし（２Ｎ ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで抽出した。有機物質を乾燥させ、濃縮し（１００ｍｍ，４０℃）、９６０ｍｇのアミン２４ｃを無色の油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．００（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、１．１１（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．４７（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．９８（ｔ，１，アセチレン）、２．１０（ｄ，２，ＣＨ_２）、２．５５（ｍ，２，ＣＨ_２）．

【0319】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジメチルヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（２４ｄ）
３１０ｍｇの２４ｃおよび５００ｕｌのトリエチルアミンを含む７ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、０℃で、３００ｕｌのエチルオキサリルクロリドを添加した。混合物を半時間撹拌し、次いで水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。有機物質をエーテル中に抽出させた；有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４５０ｍｇの２４ｄを黄色みがかった油状物として得た。Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．６５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．９５（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、１．３８（ｔ，３，エチルエステル）、４．３０（ｑ，２，エチルエステル）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７０（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．０２（ｔ，１，アセチレン）、２．０８（ｄ，２，ＣＨ_２）、３．３０（ｍ，２，ＣＨ_２）．

【0320】

２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジメチルヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（２４ｅ）
２５０ｍｇの２４ｄ、２５０ｍｇのＫＯＨ、３ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの水の混合物を、油浴で５０℃にて１時間加熱した。混合物を水に注入し、ヘプタン／エーテル １／１で１回抽出した。水相を冷却１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２４０ｍｇの２４ｅを無色の油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．００（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、１．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．００（ｔ，１，アセチレン）、１．７０（ｍ，２，ＣＨ_２）、２．１０（ｍ，２，ＣＨ_２）、３．７１（ｍ，２，ＣＨ_２）．

【0321】

２−（７−ブロモ−１−（エトキシメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３，３−ジメチルヘキソ−５−イニル）アセトアミド（２４ｆ）
２６０ｍｇの３ａ、３６０ｍｇの２４ｅ、３６０ｕｌのＮＥＭと２ｍｌのＤＭＦの混合物を５分間撹拌した。次いで、３７０ｍｇのＴＢＴＵを添加し、１６時間撹拌した。次いで、２０ｍｌの水と２ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌと３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、撹拌を１５分間延長した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。

【0322】

有機層を２Ｎ ＮａＯＨと水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。単離した物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、４３０ｍｇの２４ｆを白色泡状物として得た。
Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．５０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．９５（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９，１．９８（ｔ，１，アセチレン）、１．２５（ｔ，３，エチルエステル）、４．２０（ｍ，２，エチルエステル）、５．８０（ｓ，１，ＣＨ）、７．７０および６．６１（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．

【0323】

７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル−（３，３−ジメチルヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（２４ｇ）
４３０ｍｇの２４ｆ、３００ｍｇのＫＯＨ、１０ｍｌのジオキサンおよび１．５ｍｌの水の混合物を６０℃に１時間昇温させた。反応液を冷却し、３０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、３９０ｍｇの２４ｇが無色の油状物として得られた。Ｒ_ｆ（トルエン／アセトン １／１）０．５５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７０および６．６５（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、５．７９（ｓ，１，ＣＨ）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．９７（ｔ，１，アセチレン）、０．９０（ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．

【0324】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２４ｈ）
３５０ｍｇの２４ｇを含む５ｍｌの無水酢酸の溶液と３００ｍｇの酢酸ナトリウムを、９０〜１００℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、１０ｍｌの水を添加し、周囲温度での撹拌を１時間延長した。混合物を、冷却濃ＮＨ_４ＯＨの添加によって中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、７０ｍｇの２４ｈを得た（結晶性の白色物質，ヘプタンを用いて磨砕）；Ｍｐ １７５〜１７７℃．Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）０．７５．
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４５９．１２および４６１，１１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７，６．７３，６．１２（３ｘ ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、０．９０（ｂ．ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ_３）．

【0325】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，１４−ジブロモ−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２４ｉ）
７０ｍｇの２４ｈを含む１ｍｌのＤＭＦの溶液に、２７ｍｇのＮＢＳを添加した。反応液を室温で半時間撹拌し、次いで水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、このようにして単離した物質を短いシリカカラムに通して濾過した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル １／１を使用）。残渣をペンタンを用いて磨砕し、５５ｍｇの白色の結晶性のジブロミド２４ｉを得た。
Ｒ_ｆ（ヘプタン／酢酸エチル ２／１）０．４１（Ｒ_ｆ ２４ｈ：０．４７）。ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３７，０４、５３９．０４および５４１．０４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０，６．７８（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、０．８８および１．０８（２ｘ ｂ．ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、３．９１（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．

【0326】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−ブロモ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２４ｊ）
５５ｍｇの２４ｉ、１８ｍｇの３−ピリジルボロン酸、３５ｍｇのＫ_２ＣＯ_３および１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含む２ｍｌの脱気９０％ＤＭＥ水溶液の溶液を、Ｎ_２下で１６時間加熱した。反応液を冷却し、５％ＮａＨＣＯ_３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル １／１を使用）、３０ｍｇの黄色みがかった油状物２４ｊを得、これを放置すると固化した。
Ｒ_ｆ ０．３０（ヘプタン／酢酸エチル １／１）．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３３，１８および５３６．１８．ＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）δ ８．８４，８．５７，７．９１，７．３５（４ｘ ｍ，４，ピリジル−Ｈ）、８．４１，６．８７（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、０．８８ およびｌ．０５（２ｘ ｂ．ｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、４．４０−４．７０（ｂ．ｍ，１，ＣＨ_２）、３．８０−４．０５（ｂ．ｍ，１，ＣＨ_２）、２．６０（ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、３．０９（ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、３．３０−３．６０（ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）．

【0327】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２４ｋ）
３１ｍｇの２４ｊ、３５ｕｌの２−（トリブチルスタンニル）１−チオフェン、１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含む２ｍｌのトルエンの溶液を、１２０℃でＮ２下、１６時間加熱した。反応液をシリカカラムに負荷した（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、３０ｍｇの２４ｋを得た。

【0328】

物質を、逆相Ｃ１８シリカゲルでさらに精製した（５０から１００％までのアセトニトリルの勾配を使用）。画分をプールし、濃縮し、残渣をペンタン／エーテルを用いて磨砕し、１５ｍｇの２４ｋを結晶性の白色物質として得た。Ｒ_ｆ：０．３５（トルエン／酢酸エチル ２／１）；Ｍｐ：１４２〜１４４℃．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４０，２０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（２ｘ ｍ，２，ピリジル−Ｈ）、７．６２，７．２３（２ｘ ｍ，２，ピリジル−Ｈ）６．８２，６．８９（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９２，７．１２，７．４２（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、０．８０（ｂｓ，６，２ｘ ＣＨ_３）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、４．２５（ｂ．ｍ，１，ＣＨ_２）、３．５０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、３．１０（ｔ，２，ＣＨ_２）、２．５０（ｓ，２，ＣＨ_２）、３．３０−３．６０（ｂｍ，２，ＣＨ_２）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝６．４１．

【実施例25】

【0329】

【化31】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，１４−ジブロモ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２５ａ）
５０６ｍｇの１９ｄを含む４ｍｌのＤＭＦの溶液を、２１０ｍｇのＮＢＳで処理した。反応液を４５分間撹拌し、次いで水で希釈し、さらに１５分間撹拌した。白色の析出物を濾過し、乾燥させ、５４３ｍｇのジブロミド２５ａを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５５および６．７７（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．４３，３．８０，３．５０（３ｘ ｂ．ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．９１（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、１．８５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、２．９６（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、２．６３（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）１．９２（ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）、１．６８（ｂ．ｍ，２，ＣＨ_２）．

【0330】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピリジル）−１４−ブロモ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２５ｂ）
２５０ｍｇの２５ａ、７２ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、１３５ｍｇのＫ_２ＣＯ_３および５ｍｌの脱気９０％ ＤＭＥ水溶液の混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１６時間加熱した。次いで、反応液を冷却し、水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、１８３ｍｇの２５ｂを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．８５，８．５６，７．９１，および７．３５（４ｘ ｍ，４，ピリジル−Ｈ）、８．３７および６．８７（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．４５および３．４０−３．９０（ｂｒ．ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、３．０５（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．６０（ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ_２）、１．９０および１．７０（２ｘ ｂｒ．ｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）．

【0331】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピリジル）−１４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２５ｃ）
７５ｍｇの２５ｂ、３７ｍｇの２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、４１ｍｇのＫ_２ＣＯ_３および１７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と３ｍｌの脱気ＤＭＦの混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１２５℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、１５ｍｌの水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配の使用）。単離した生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、５７ｍｇの白色の結晶性の２５ｃを得た；Ｍｐ ２０８〜２１０℃．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５１２．１３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．７０，８．５８，７．８８，および７．３７（４ｘｍ，４，ピリジン−Ｈ）、７．６８および６．８７（２ｘ ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、１．６０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ_３）、５，７５（ｍ，１，ＣＨ）、４．３０（ｍ，２，ＣＨ_２Ｏ）、４．７０（ｂｍ，１，ＣＨ_２）、３，５５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８５（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）３．００および３．２０（２ｘ ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．６３（ｂｍ，２，ＣＨ_２）、２．３５（ｍ，２，ＣＨ_２）、１．７０−２．０５（ｂｍ，４，２ｘ ＣＨ_２）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．２０．

【0332】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピリジル）−１４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２５ｄ）
化合物２５ｄを、２５ｃと同様にして、４０ｍｇの２５ｂおよび２１．４ｍｇの２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発物質として合成し、１．４ｍｇの化合物２５ｄを得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８．３
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．９７．

【実施例26】

【0333】

【化32】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−カルボン酸メチル（２６ａ）
５．７１ｇの２０ａ、１，２２ｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび４．８０ｍＬのトリエチルアミンを含む１５０ｍＬのＤＭＦ／メタノール（２：１）の脱気溶液に、０．７１９ｇのＰｄ（ＩＩ）ＯＡｃを添加した。混合物を脱気し、一酸化炭素を流し、次いで、２バールの一酸化炭素下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を添加し、混合物を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの水、５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６．００ｇの黄色油状物を得た。ジイソプロピルエーテルを用いた磨砕により、５．７４ｇの２６ａを黄色固形物として得、これを、さらに精製せずに後続の工程で使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９３．３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７０，１．８２，２．５７（ｍ，ｂｒ，６Ｈ，３ｘ ＣＨ_２）、３．００，３．１４（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２）、３．５６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．８４（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２＋ＣＨ_２）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_３）、４．６４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９３，７．１３，７．４０（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝９．００．

【0334】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−カルボン酸（２６ｂ）
４８０ｍｇの２６ａを含む１０ｍＬのメタノールの溶液に、１６４ｍｇの水酸化カリウムを含む１０ｍＬの水の溶液を添加した。混合物を８０℃で５時間、次いで５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｍクエン酸の水溶液に注入し、２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、４６０ｍｇの化合物２６ｂを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４７９．０９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７３，１．８２，２．５７（ｍ，ｂｒ，６Ｈ，３ｘ ＣＨ_２）、３．０４，３．１７（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２）、３．５５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．８３（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２＋ＣＨ_２）、４．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．６８（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、６．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．１７，７．４３（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、１０．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ_２Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．３５

【0335】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−Ｎ^２−（２−モルホリノエチル）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−カルボキサミド（２６ｃ１）
一般法
４４０ｍｇの２６ｂを含む５ｍＬのＤＭＦの溶液に、０．１１１ｍＬのＮ−メチルモルホリン、１３７ｍｇの１−ヒドロキシベンゾチアゾール（ΗＯＢｔ）および１９４ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水／酢酸エチル混合物に注入した。有機層を２×水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルとともに撹拌し、固形物を濾過し、４００ｍｇのΗＯＢｔエステルを黄色固形物として得た。

【0336】

２５ｍｇの粗製ΗＯＢｔエステルを２ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、１４μＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）と１１μＬのＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を２×水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗製生成物を逆相Ｃ１８カラムでの分取用ΗＰＬＣによって精製し、６．３ｍｇの化合物２６ｃ１を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５９１．１５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７１，１．７５（ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ ＣＨ_２）、２．４２（ｍ，ｂｒ，８Ｈ，４ｘ ＣＨ_２）、３．０４（ｍ，ｂｒ，ＣＨ_２）、３．３０（ｔ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、３．５６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．６０（ｔ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ ＣＨ_２Ｏ）、３．６８（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．７５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．４０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、７．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９３，７．１３，７．３５（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．１７（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．７５．

【0337】

（Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−カルボニル（１−ピロリジニル−２−カルボン酸）メチルエステル（２６ｃ２）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５９０．１３
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．４３．

【0338】

（Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニルカルボニル）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ３）
２３．１ｍｇの２６ｃ２を含む２ｍＬの塩化メチレンの溶液に、０．１５７ｍｍｏｌのリチウムボロヒドリドを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を２×水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物を逆相Ｃ１８カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製し、１０．４ｍｇの化合物２６ｃ３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６２．４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５９（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６７，１．７６，１．８７，２．０９（４ｘ ｍ，ｂｒ，８Ｈ，４ｘ ＣＨ_２）、２．５４（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．９６，３．０４（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２）、３．１７（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、３．５４（ｍ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２＋ＣＨ_２）、３．７７（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２＋ＣＨ_２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．８５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、４．２５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、４．７０（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２＋ＯＨ）、６．７６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９１，７．０８，７．３４（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．５６．

【0339】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（４−モルホリニルカルボニル）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１．１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ４）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４８．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．６０（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７３，１．８８，（２ｘ ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ ＣＨ_２）、２．５２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．９５，３．１５，３．４０，３．５６，３．７６（ｍ，ｂｒ，９Ｈ，４ｘ ＣＨ２＋ＣＨ_２）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．７６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、６．７６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８９，７．０８，７．３５（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．０１．

【0340】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピルアミノカルボニル）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ５）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５５２．０８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５９（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７４，１．８７，（２ｘ ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ ＣＨ_２）、２．５６（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、３．００，３．０８，３．１８，３．５３，３．７７，３．８６（ｍ，ｂｒ，１１Ｈ，４ｘ ＣＨ２＋ＣＨ_２＋２ｘ ＯＨ）、３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．６６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．１７，７．４３（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９６（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝９．０６．

【0341】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−プロピルアミノカルボニル）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ６）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６６．１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７４，１．８８，（２ｘ ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ ＣＨ_２）、２．５６（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、３．００，３．１５，３．２８−３．４３，３．５５，３．６４，３．８２，３．９２（ｍ，ｂｒ，１１Ｈ，４ｘ ＣＨ２＋ＣＨ_２＋２ｘ ＯＨ）、３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．６５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．１７，７．４３（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０３（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．９７．

【0342】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ７）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２２．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７４，１．８５，（２ｘ ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ ＣＨ_２）、２．５６（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．７６，３．００，３．１５，３．５５，３．７５，３．８４（ｍ，ｂｒ，１０Ｈ，４ｘ ＣＨ２＋ＣＨ_２＋ＯＨ）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．６４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．１７，７．４３（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０４（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝９．３７．

【0343】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル，Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ８）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３６．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７４，１．８５，（２ｘ ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ ＣＨ_２）、２．５５（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．７７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）、２．９７，３．１５（ｍ，２ｘ １Ｈ，２ｘ ＣＨ_２）、３．５６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ）、３．７９（ｍ，ｂｒ，４Ｈ，ＣＨ２＋２ｘ ＣＨ_２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．６６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、４．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．７５（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０，７．０８，７．３５（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．２７．

【0344】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ブテニルアミノカルボニル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ９）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３２．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７４，１．８６，２．２９，２．５６（ｍ，ｂｒ，８Ｈ，４ｘ ＣＨ_２）、２．９９，３．１３（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２）、３．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）、３．５４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．８２（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２＋ＣＨ_２）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．６４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、５．１２（２ｘ ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）、５．８０（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ）、６．７７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９６，７．１８，７．４４（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）、７．７２（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝９．３３．

【0345】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジヒドロキシブチルアミノカルボニル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ１０）
５０ｍｇの２６ｃ９を含む１１ｍＬのアセトン／エタノール／水（５：５：１）混合物の溶液に、２３ｍｇの４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドおよび５９．８ｍｇの四酸化オスミウムを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに１０ｍＬのエタノールを添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。次いで、１０％ＫＨＳＯ_４水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗製生成物を４ｇシリカＳＰＥカラムで精製し、次いで、逆相Ｃ１８カラムでの分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、１７．４ｍｇの化合物２６ｃ１０を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６６．２３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５７（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６２，１．７５，１．８６，２．２３，２．５６（ｍ，ｂｒ，８Ｈ，４ｘ ＣＨ_２）、３．００，３．１３（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２）、３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ）、３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）、３．５８（ｍ，ｂｒ，３ｘ １Ｈ，ＣＨ_２＋ＣＨ_２ＯＨ＋ＯＨ）、３．８３（ｍ，ｂｒ，３ｘ １Ｈ，ＣＨ_２＋ＣＨ_２＋ＣＨ_２ＯＨ）、３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、４．６６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、６．７７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．１６，７．４３（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）、７．８３（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．７１．

【実施例27】

【0346】

【化33】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２７ａ）
８００ｍｇの１９ｄを含む１０ｍＬのＴΗＦの冷却（−６０℃）溶液に、２．０４ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウムを添加した。−６０℃で３０分間撹拌後、８７７ｍｇのＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを添加した。混合物を室温に至らせ、さらに２時間撹拌した。水を添加し、混合物を２×酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物のシリカでのカラムクロマトグラフィーにより油状物を得、これをヘプタン／ジイソプロピルエチルエーテルから晶出させ、化合物３４０ｍｇの２７ａを薄黄色固形物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３７１．１７．

【0347】

１４−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２７ｂ）
２５０ｍｇの２７ａを含む７ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液に、１２０ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を２×酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をヘプタン／ジイソプロピルエチルエーテル（１：１）を用いて磨砕し、２３０ｍｇの２７ｂを白色固形物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４４９．０４／４５１．０２．

【0348】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２７ｃ）
５０ｍｇの２７ｂと６２．３ｍｇの２−（トリブチルスタンニル）チオフェンを含む３ｍＬのトルエンの脱気溶液に、１２．９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。混合物を還流下で１６時間撹拌した。粗製反応混合物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ジイソプロピルエチルエーテル／ペンタン（１：１）を用いて磨砕し、３８ｍｇの２７ｃを黄色固形物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４５３．１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７２，１．８６，２．５３（ｍ，ｂｒ，６Ｈ，３ｘ ＣＨ_２）、２．９３，３．０７（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２）、３．５４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．８０（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２＋ＣＨ_２）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．６１（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１３ Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９１，７．１２，７．３８（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝７．５２．

【実施例28】

【0349】

【化34】

（Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロプ−１−イニル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２８ａ）
３０ｍｇの２０ａを含む０．４ｍＬのジイソプロピルアミンの懸濁液に、６．８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２．２ｍｇのヨウ化（Ｉ）銅および１２．３ｍｇの（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（プロプ−２−イニル）−１，３−ジオキソランを添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗製生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、４７ｍｇの２８ａを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７３．１８．

【0350】

（Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４，５−ジヒドロキシペンタノイル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２８ｂ）
４０ｍｇの２８ａを含む１ｍＬの８０％酢酸の溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をアンモニアでアルカリ性にした。混合物を２×酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相Ｃ１８カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製し、８．８ｍｇの化合物２８ｂを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５５１．３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．６２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．６８（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、１．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２）、１．９２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２）２．５８（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｃ＝Ｏ）、３．０３，３．１７（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，ＣＨ_２）、３．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）、３．５６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．６７（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、３．８５（ｍ，ｂｒ，３ｘ １Ｈ，ＣＨ_２＋ＣＨ_２＋ＯＨ）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、３．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２）、４．６８（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、６．８２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９６，７．１７，７．４４（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．５８．

【実施例29】

【0351】

【化35】

９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（メチルスルホンアミド）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２９ａ）
１２．５ｍｇの２０ｂを含む２ｍＬの塩化メチレンの溶液に、３．２μＬの塩化メタンスルホニルおよび９．２μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相Ｃ１８カラムでの分取用ΗＰＬＣによって精製し、１．８ｍｇの化合物２９ａを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５９（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ_４Ｈ_９）、１．７６，１．８８（ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ ＣＨ_２）、２．５３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ_２）、２．９７，３．１７（ｍ，ｂｒ，２ｘ １Ｈ，２ｘ ＣＨ_２）、３．２７（ｍ，ｂｒ，３Ｈ，ＳＯ_２ＣＨ_３）、３．５５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、３．７８（ｍ，２Ｈ，２ｘ ＣＨ_２）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）、４．７１（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ_２）、６．８３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．０９，７．３４（３ｘ ｍ，３Ｈ，３ｘ チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ ｌｕｃ）ｐＥＣ_５０＝８．７１

【実施例30】

【0352】

ＣＨＯ細胞で発現させたヒトＦＳＨ受容体における化合物のアゴニスト活性
ヒトＦＳＨ受容体における化合物のアゴニスト活性を、ヒトＦＳＨ受容体で安定的にトランスフェクトし、ｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）／蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指令するプロモーターでコトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において測定した。化合物がＧタンパク質共役型ＦＳＨ受容体に結合すると、ｃＡＭＰの増加がもたらされ、それにより、ルシフェラーゼレポーターのトランス活性化の増大が誘導される。細胞（７，５００細胞／ウェル，３８４ウェルプレート）を、１μｇ／ｍｌのウシインスリン、５μｇ／ｍｌのヒトアポトランスフェリン、８０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧおよび８０μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補給したダルベッコ最少必須Ｆ１２改変培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、試験化合物（０．０３１６ｎＭ〜１０．０μＭの濃度）とともに、二連で、加湿雰囲気（９５％）中、５〜７％ＣＯ２および３７℃でインキュベートした。ＤＭＳＯの終濃度は１％とした。４時間のインキュベーション後、プレートを１時間、室温に調整した。次いで、Ｌｕｃｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）溶液をウェルに添加し、室温で少なくとも１時間、細胞を溶解させた。続いて、ルシフェラーゼ活性を発光計数器にて測定した。シグナルを、毎秒計数（ｃｐｓ）で表示する。化合物のＥＣ_５０（化合物の最大に達成可能な効果と比べて最大の半分（５０％）のルシフェラーゼ刺激を誘起する試験化合物の濃度）および有効性値（組換えヒトＦＳＨの最大効果に対するの割合としての試験化合物の最大効果）を、ソフトウェアプログラムＭａｔｈＩＱ（バージョン２．０，ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて求めた。ｐＥＣ_５０のデータ（ｐＥＣ_５０は−ｌｏｇＥＣ_５０）を合成の実施例に示す。