特許 5725561 ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製造方法およびジエチレントリアミン五酢酸誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5725561

(24)【登録日】2015年4月10日

(45)【発行日】2015年5月27日

(54)【発明の名称】ジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製造方法およびジエチレントリアミン五酢酸誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07C 227/16 20060101AFI20150507BHJP

   C07C 229/30 20060101ALI20150507BHJP

   C07C 229/34 20060101ALI20150507BHJP

   C07C 271/22 20060101ALI20150507BHJP

   C07C 233/49 20060101ALI20150507BHJP

   C07C 271/66 20060101ALI20150507BHJP

   C07C 239/16 20060101ALI20150507BHJP

   C07D 207/452 20060101ALI20150507BHJP

【ＦＩ】

   C07C227/16CSP

   C07C229/30

   C07C229/34

   C07C271/22

   C07C233/49

   C07C271/66

   C07C239/16

   C07D207/452

【請求項の数】6

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2011-536083(P2011-536083)

(86)(22)【出願日】2010年9月22日

(86)【国際出願番号】JP2010066438

(87)【国際公開番号】WO2011046007

(87)【国際公開日】20110421

【審査請求日】2013年8月1日

(31)【優先権主張番号】特願2009-238696(P2009-238696)

(32)【優先日】2009年10月15日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】304020292

【氏名又は名称】国立大学法人徳島大学

(74)【代理人】

【識別番号】100075409

【弁理士】

【氏名又は名称】植木 久一

(74)【代理人】

【識別番号】100129757

【弁理士】

【氏名又は名称】植木 久彦

(74)【代理人】

【識別番号】100115082

【弁理士】

【氏名又は名称】菅河 忠志

(74)【代理人】

【識別番号】100125243

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 浩彰

(72)【発明者】

【氏名】根本 尚夫

(72)【発明者】

【氏名】河村 知志

(72)【発明者】

【氏名】八塚 研治

(72)【発明者】

【氏名】神谷 昌樹

【審査官】 品川 陽子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平１１−５０１０１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０９−０３１０３７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２２７／１６

Ｃ０７Ｃ ２２９／３０

Ｃ０７Ｃ ２２７／１６

Ｃ０７Ｃ ２３３／４７

Ｃ０７Ｃ ２７１／０８

Ｃ０７Ｃ ２７１／１２

Ｃ０７Ｄ ２０７／４５２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）で表されるジエチレントリアミン五酢酸誘導体を製造するための方法であって、

【化1】

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル基を示す］
非プロトン性溶媒中、下記式（ＩＩ）で表されるジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステルと下記式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化アリル化合物を反応させる工程

【化2】

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は上記と同義を示し；Ｈａｌはハロゲン原子を示す］；
過剰のハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）を除去する工程；および
溶媒中、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）とハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）との反応物を塩基と反応させる工程；
を含むことを特徴とする製造方法。

【請求項2】

ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）に対して７倍モル以上のハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）を反応させる請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

塩基として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩を用いる請求項１または２に記載の製造方法。

【請求項4】

非プロトン性溶媒として、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを用いる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。

【請求項5】

下記式（Ｉ）で表されることを特徴とするジエチレントリアミン五酢酸誘導体。

【化3】

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル基を示す］

【請求項6】

下記式（ＩＶ）で表されることを特徴とするガドリニウム錯体前駆体。

【化4】

［式中、
Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル基を示し；
Ｘは、−（ＣＨ₂）₃−または−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｙは、Ｃ_6-12アリーレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ₂）₂−を示し；
Ｚは、Ｃ_1-6アルキレン基、アミノ基、エーテル基、カルボニル基、エステル基、アミド基、ウレア基、またはこれら２以上、５以下の基が直鎖状に連なった基を示し；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ≡ＣＨ、アミノ基、カルボキシ基、活性アミド基、活性エステル基またはハロゲン原子を示す。］

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ジエチレントリアミン五酢酸誘導体を製造するための方法、およびジエチレントリアミン五酢酸誘導体に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ＭＲＩ（磁気共鳴画像診断法）は、磁気と電波を利用して人体のあらゆる部分の断面像を撮ることができることから、注目されている診断技術である。ＭＲＩでは、さらに鮮明で詳細な画像を得るために、マグネビスト（登録商標，一般名：ガドペンテト酸メグルミン）などのＭＲＩ造影剤が用いられることがある。

【0003】

マグネビストは下記化学構造を有し、画像のコントラストを向上する一方で毒性の高いガドリニウムイオンをＤＴＰＡ（DiethyleneTriaminePentaacetic Acid）でキレートし、無毒化している。

【0004】

【化1】

【0005】

マグネビストは、投与後、速やかに体内に拡散した後に尿と共に体外へ排出される。こうした性質は安全面から望ましいものであるが、診断のためにはより長い血中滞留性や特定臓器に対する特異性も求められる。

【0006】

かかる問題を解決するためには、ＤＴＰＡのカルボキシ基を通じて、血中滞留性や臓器特異性を高めるための置換基を導入することが考えられる（非特許文献１）。しかし、ガドリニウムイオンへのキレート能を有するカルボキシ基の数が減ることになるので、毒性の高いガドリニウムイオンが体内に流出するおそれが高まる。

【0007】

そこで、ガドリニウムイオンへのキレートに関与しない位置、即ちカルボキシ基とアミノ基との間に存在するメチレン基へ、血中滞留性などを高める置換基を導入する技術が開発されている（特許文献１〜４，非特許文献１〜４）。

【0008】

しかし、これら従来技術では、目的の化合物を効率良く製造できなかった。

【0009】

詳しくは、特許文献３、非特許文献１および非特許文献３〜４などに記載の技術では、例えば下記スキームのように、血中滞留性などを高める置換基またはその前駆体を有する低分子化合物と、その他のアミン化合物やカルボン酸化合物を縮合し、ＤＴＰＡ誘導体を合成している。

【0010】

【化2】

【0011】

しかし、かかる合成方法は多くの工程を要する上に、ハロゲン化物イオン塩などの廃棄物が大量に生じるなど、コストや環境問題への配慮に欠けている。

【0012】

なお、特許文献４に記載の実施例では、反応性置換基が導入されたＤＴＰＡ誘導体が出発原料化合物とされており、その製造方法は明示されていないが、おそらく上記と同様の方法で合成されていると考えられる。

【0013】

また、特許文献１〜２および非特許文献２などの技術では、塩基の存在下、ＤＴＰＡのエステルへ目的の置換基を導入している。

【0014】

しかし、かかる方法では置換基を目的の位置のみに導入することが難しく、また、置換基が複数導入されるという副反応が起こるため、目的化合物の収率が低いという問題がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0015】

【特許文献1】特開平９−３１０３７号公報

【特許文献2】特開平９−３１０７８号公報

【特許文献3】特表平１０−５１３４４５号公報

【特許文献4】特表２００１−５０４１２０号公報

【非特許文献】

【0016】

【非特許文献1】Pier Lucio Anelliら，ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry），第４７巻，第３６２９〜３６４１頁（２００４年）

【非特許文献2】John F.W. Keanaら，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry），第５５巻，第９号，第２８６８〜２８７１頁（１９９０年）

【非特許文献3】Matthew A. Williamsら，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry），第５８巻，第５号，第１１５１〜１１５８頁（１９９３年）

【非特許文献4】Sophie Laurentら，ヘルヴェティカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chimica Acta），第４７巻，第１０７７〜１０８９頁（２００４年）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

上述したように、従来、ＭＲＩ造影剤として用いるためのガドリニウム錯体であって、その血中滞留性や臓器特異性を高めるための置換基が導入されたＤＴＰＡ誘導体は種々検討されていた。

【0018】

しかし、その製造のためには多段階反応を要し、全体収率が極めて低く、また、副生物が多量に生成するなど、工業的な大量生産に適する技術は無かった。

【0019】

そこで本発明は、血中滞留性や臓器特異性を向上させる置換基が導入されたガドリニウム錯体を合成するための中間体化合物を簡便かつ効率的に製造するための方法と、当該方法で製造された合成中間体を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0020】

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、従来、一工程で行われているＳｔｅｖｅｎｓ転移反応を、前例の無い三工程に意図的に分けて行うことにより、ＤＴＰＡエステルの特定位置に反応性置換基を非常に簡便で効率的に導入できることを見出して、本発明を完成した。

【0021】

本発明に係る下記式（Ｉ）で表されるジエチレントリアミン五酢酸誘導体の製造方法は、

【0022】

【化3】

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル基を示す］
非プロトン性溶媒中、下記式（ＩＩ）で表されるジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステルと下記式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化アリル化合物を反応させる工程

【0023】

【化4】

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵は上記と同義を示し；Ｈａｌはハロゲン原子を示す］；
過剰のハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）を除去する工程；および
溶媒中、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）とハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）との反応物を塩基と反応させる工程を含むことを特徴とする。

【0024】

本発明に係るジエチレントリアミン五酢酸誘導体は、下記式（Ｉ）で表されるものであることを特徴とする。

【0025】

【化5】

［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル基を示す］

【0026】

本発明に係るガドリニウム錯体前駆体は、下記式（ＩＶ）で表されるものであることを特徴とする。当該化合物は、Ｗを介して血中滞留性や臓器特異性を向上させるための置換基を導入した後、エステル基を加水分解した上でガドリニウムイオンを配位させることにより、ＭＲＩ造影剤として利用することができる。

【化6】

［式中、
Ｒ¹〜Ｒ⁵はそれぞれ独立してＣ_1-6アルキル基を示し；
Ｘは、−（ＣＨ₂）₃−または−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ｙは、Ｃ_6-12アリーレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ₂）₂−を示し；
Ｚは、Ｃ_1-6アルキレン基、アミノ基、エーテル基、カルボニル基、エステル基、アミド基、ウレア基、またはこれら２以上の基が直鎖状に連なった基を示し；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ≡ＣＨ、アミノ基、カルボキシ基、活性アミド基、活性エステル基またはハロゲン原子を示す。］

【0027】

本発明において、「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基をいう。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ_1-4アルキル基が好ましく、Ｃ_1-2アルキル基がより好ましい。

【0028】

「ハロゲン原子」としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを例示することができ、クロロまたはブロモが好ましく、ブロモがより好ましい。

【0029】

「Ｃ_6-12アリーレン基」は、炭素数６〜１２の二価の芳香族炭化水素基をいう。例えば、フェニレン基、インデニレン基、ナフチレン基、ビフェニレン基等を挙げることができる。これらのうち、フェニレン基またはナフチレン基が好ましく、フェニレン基がより好ましい。

【0030】

「Ｃ_1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の二価の脂肪族炭化水素基をいう。例えば、メチレン基、ジメチレン基、トリメチレン基、メチルジメチレン基、テトラメチレン基、１−メチルトリメチレン基、１，１−ジメチルジメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ_1-4アルキレン基が好ましく、Ｃ_1-2アルキレン基がより好ましい。

【0031】

Ｚにおける「アミノ基」は−ＮＨ−を示し、Ｗにおける「アミノ基」は−ＮＨ₂を示し、「エーテル基」は−Ｏ−、「カルボニル基」は−Ｃ（＝Ｏ）−、エステル基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（＝Ｏ）−、アミド基は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ウレア基は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−を示す。

【0032】

Ｗにおける「活性アミド基」と「活性エステル基」は、それぞれ血中滞留性や臓器特異性を向上させるための置換基を導入し易くするために、反応性を高められたアミノ基とカルボキシ基をいう。例えば、フタル酸イミド基（ジオキソアゾリニル基）、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、４−ニトロフェニルエステル基等を挙げることができる。

【0033】

なお、ＺやＸ−Ｙ−Ｚは、いわゆるリンカー基としての役割を有し、バルキーなガドリニウム錯体部分が所望の臓器へのＭＲＩ造影剤への接近を阻害することを抑制したり、化合物の合成を容易にするといった作用効果を有する。よって、当該リンカー基の長さは適度なものとする必要があるため、Ｚが２以上の基からなる場合、基の数は５以下とすることが好ましい。

【発明を実施するための形態】

【0034】

以下、本発明方法を実施の順番に従って説明する。

【0035】

（１） 第一工程
本発明方法では、先ず、非プロトン性溶媒中、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）とハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）を反応させる。当該工程では、以下のとおり反応が進行すると考えられる。

【0036】

【化7】

【0037】

なお、従来方法のようにジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）へ強塩基を作用させると、位置特異性がなくなって所望の位置にハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）を導入できなかったり、ハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）が複数導入されてしまう。一方、弱塩基を用いると、エステル基のα位アニオンが生じない。このように、従来方法ではハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）の導入位置や導入数を制御することはできない。

【0038】

それに対して本発明の本工程においては、塩基を用いることなくジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）とハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）を反応させる。それにより、他のアミノ基よりもわずかに反応性の高い中央のアミノ基のみにハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）が反応する。かかる結果が得られる理由は、上記反応は可逆的であるために、たとえ他のアミノ基で反応が起こったり或いは複数のハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）が反応しても、化学的に最も安定な上記反応物へ収束することが考えられる。なお、このような簡便な条件でハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）の導入位置や導入数を制御できることは、驚くべきことである。

【0039】

本発明方法の原料化合物であるジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）は、市販のものがあればそれを利用すればよいし、或いは市販のジエチレントリアミン五酢酸を常法に従ってエステル化することにより合成してもよい。なお、合成の容易さから、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）におけるＲ¹〜Ｒ⁵は、同一であることが好ましい。

【0040】

また、ハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）はシンプルな構造を有することから、当業者公知の方法により容易に合成できるし、市販のものがあればそれを利用すればよい。

【0041】

本工程は、非プロトン性溶媒中で行う。本工程に係る反応は、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）のアミノ基の孤立電子対による求核反応であるので、本工程では、アミノ基が溶媒和されない非プロトン性溶媒を用いる。また、プロトン性溶媒には、ハロゲン化アリル化合物と反応することから主反応が妨げられたり、原料化合物であるハロゲン化アリル化合物が浪費されるという問題がある。

【0042】

非プロトン性溶媒としては、原料化合物に対して適度な溶解性を示すものが好ましい。例えば、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどのアミド系非プロトン性溶媒；ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル系非プロトン性溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系非プロトン性溶媒；アセトンやｔ−ブチルメチルケトンなどのケトン系非プロトン性溶媒；アセトニトリルなどのニトリル系非プロトン性溶媒；ジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素などを挙げることができる。

【0043】

本工程の反応混合液におけるジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）の濃度は適宜調整すればよいが、高濃度ほど反応は進行し易いので、好適には１０ｇ／Ｌ以上とする。一方、上限は特に制限されないが、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）などを考慮して２００ｇ／Ｌ以下程度とすることが好ましい。

【0044】

本工程においては、ハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）をジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）に対して大過剰用いることが好ましい。反応平衡を生成物側に傾け、反応を促進するためである。好適には、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）に対してハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）を５倍モル以上用いる。一方、ハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）をあまりに大過剰用いても効果には限りがあるので、好適には当該割合を１５倍モル以下とする。本発明者らによる実験的知見によれば、当該割合が９倍モル以上である場合には効果が飽和するので、当該割合を７倍モル以上とすることが好ましい。また、ハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）を非常に安価に入手できるような場合には、当該割合を９倍モル以上としてもよい。当該割合の上限は特に制限されないが、好適には１５倍モル以下、より好適には１０倍モル以下とする。

【0045】

反応温度は適宜調整すればよいが、通常、２０℃以上、６０℃以下程度が好ましく、３０℃以上、５０℃以下程度がより好ましい。

【0046】

反応時間は、予備実験により決定したり、或いは逆層ＨＰＬＣなどでジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）の消費を確認できるまでとすればよい。通常、１時間以上、８０時間以下程度が好ましく、５時間以上、６０時間以下程度が好ましい。

【0047】

（２） 第二工程
次に、過剰のハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）を除去する。次工程においてハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）が残留していると、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）とハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）との反応物へさらに反応するおそれがあり、この反応を防ぐためである。

【0048】

ハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）の沸点は、臭化アリルで７０〜７１℃、ヨウ化アリルで１０２〜１０３℃である。よって、ハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）を除去するには、反応混合液を減圧濃縮すればよい。この際、溶媒を一緒に留去しても構わない。

【0049】

ハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）の除去は、必ずしも完全である必要はない。即ち、次工程で副反応を起こさない程度に実質的に除去すればよい。但し、アリル基が２以上導入された副生物の生成を抑制するために、ハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）は極力除去すべきである。そのため、例えば、反応混合液を減圧濃縮した後、新たに非プロトン性溶媒を適量加えて粘性液状残渣を溶解し、再び減圧濃縮するという操作を２〜３回繰り返してもよい。

【0050】

（３） 第三工程
次に、溶媒中、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）とハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）との反応物を塩基と反応させる。この際、以下の転移反応が起こっていると考えられる。

【0051】

【化8】

【0052】

第二工程後、非プロトン性溶媒が残留している場合もあるが、通常はハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）と共にほぼ全部または大部分が除去されてしまっている。そこで、反応を円滑に進行せしめるために、溶媒を追加することが好ましい。

【0053】

本工程で用い得る溶媒は、基質化合物に対して適度な溶解性を有し、且つ反応を阻害しないものであればよい。例えば、第二工程の説明で例示した非プロトン性溶媒の他、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒；酢酸エチルなどのエステル系溶媒；メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒を挙げることができる。但しアルコール系溶媒を用いる場合には、エステル交換反応が起こり得るので、基質化合物の酢酸エステル基中のアルコールと同一のアルコールを用いることが好ましい。

【0054】

溶媒の使用量は適宜調整すればよいが、通常、反応を円滑に進行せしめるため、第二工程により得られた反応混合物の濃度で２ｗ／ｖ％以上、２０ｗ／ｖ％以下程度となるようにすればよい。

【0055】

第二工程で得られた反応混合物を溶媒に溶解または分散させた後、塩基を添加する。塩基の種類は特に問わないが、例えば、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムや炭酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素カリウムや炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸水素カルシウムや炭酸水素マグネシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩；水酸化カリウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；トリエチルアミンやピリジンなどの有機アミン；ナトリウムエトキシドやカリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどを挙げることができる。但し、水酸化ナトリウムなどの強塩基を用いる場合には加水分解が起こるおそれがあり、また、金属アルコキシドを用いる場合にはエステル基でアルコール交換反応が起こる可能性がある。よって、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩などの弱塩基を用いることが好ましい。

【0056】

塩基の使用量は適宜調整すればよいが、通常、少なくとも、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）とハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）とが反応して生成したアンモニウムカチオンのカウンターアニオンであるハロゲンアニオンの中和に必要な量より十分に過剰であることが好ましい。具体的には、使用したハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）の０．５倍モル以上、１．２倍モル以下程度用いればよい。

【0057】

反応温度は適宜調整すればよいが、通常、５０℃以上、１００℃以下程度が好ましく、還流条件で反応を行ってもよい。

【0058】

反応時間は、予備実験により決定したり、或いは逆層ＨＰＬＣなどでジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステル（ＩＩ）とハロゲン化アリル化合物（ＩＩＩ）との反応物の消費を確認できるまでとすればよい。通常、１０時間以上、１００時間以下程度が好ましく、５０時間以上、８０時間以下程度が好ましい。

【0059】

反応終了後は、目的化合物であるジエチレントリアミン五酢酸誘導体（Ｉ）を常法により単離精製すればよい。例えば、炭酸カリウムを用いるなど水が生じる条件で反応を行った場合には、酢酸エチルやクロロホルムなど水不溶性有機溶媒で目的化合物を抽出した後、抽出液を、飽和食塩水、希塩酸、水などにより洗浄する。当該抽出液を無水硫酸マグネシウムや無水炭酸カリウムなどで乾燥してから濃縮する。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィや再結晶などにより精製すればよい。

【0060】

上述したとおり、本発明方法は工程数が少なく簡便であることから、ジエチレントリアミン五酢酸誘導体（Ｉ）を非常に効率的に製造することができる。

【0061】

本発明に係るジエチレントリアミン五酢酸誘導体（Ｉ）は、反応性を有するアリル基を有する。よって、例えば、パラジウム触媒の存在下、反応性官能基または保護された反応性官能基を有するハロゲン化ビニル化合物やハロゲン化アリール化合物をカップリング反応させることができる。さらに、当該アリール化合物などをリンカー基として、血中滞留性や臓器特異性を高めるための置換基を導入することができる。或いは、血中滞留性などを高めるための置換基を、本発明に係るジエチレントリアミン五酢酸誘導体（Ｉ）へ直接導入することも可能である。

【0062】

具体的には、例えば、下記スキームのように、本発明に係るジエチレントリアミン五酢酸誘導体（Ｉ）から、本発明に係るガドリニウム錯体前駆体（ＩＶ）を製造することができる。

【化9】

【0063】

上記式中、ハロゲン化化合物（Ｖ）は合成し易いものであることから、当業者であれば容易に製造することができる。また、Ｗは、ＢＯＣ基など、反応を阻害せず、且つ容易に脱保護できる基で保護しておいてもよい。

【0064】

上記反応は、ジエチレントリアミン五酢酸誘導体（Ｉ）やハロゲン化化合物（Ｖ）を程度に溶解できる溶媒中、パラジウム触媒などの存在下、両者を縮合させればよい。さらに、常法により、エテニル基（−ＣＨ＝ＣＨ−）を還元してもよい。

【0065】

上記ガドリニウム錯体前駆体（ＩＶ）当該化合物は、Ｗを介して血中滞留性や臓器特異性を向上させるための置換基を導入した後、エステル基を加水分解した上でガドリニウムイオンを配位させることにより、ＭＲＩ造影剤として利用することができる。従って、本発明に係るジエチレントリアミン五酢酸誘導体（Ｉ）とガドリニウム錯体前駆体（ＩＶ）は、血中滞留性や臓器特異性を有するＭＲＩ造影剤を製造するための中間体化合物として、非常に有用である。

【実施例】

【0066】

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。

【0067】

合成例１ エチル ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−｛Ｎ’，Ｎ’−ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］ペント−４−エノエートの合成

【0068】

【化10】

【0069】

原料化合物（ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエチルエステル，７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７５ｍＬ）に溶解した。当該溶液に、臭化アリル（１０．２ｍＬ，１１８．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。当該反応液を４０℃で３９時間攪拌した。次いで、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にＤＭＦ（１７５ｍＬ）と炭酸カリウム（１６．３ｇ，１１８．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で７０時間攪拌した。当該反応液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で３回抽出し、抽出液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、原料化合物を１０％（０．７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）回収すると共に、黄色油状の目的化合物を得た（収量：４．８ｇ，８．３ｍｍｏｌ，収率：６３％，原料化合物の転化率ベースでの収率：７０％）。
FT-IR（neat，cm^-1）：3628，3448，3077，2981，2366，2055，1732，1446，1370，1343，1188，1029，917，856，808，733
¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ5.80（ddt，J=16.8，10.0，6.8Hz，1H），5.08（d，J=16.8Hz，1H），5.03（dt，J=10.0，0.4Hz，1H），4.20-4.13（m，10H），3.57（s，8H），3.50（t，J=7.6Hz，1H），2.88-2.77（m，6H），2.71-2.66（m，2H），2.51（ddd，J=14.0，7.6，6.8Hz，1H），2.35（ddd，J=14.0，7.6，6.8Hz，1H），1.285（t，J=6.8Hz，12H），1.276（t，J=6.8Hz，3H）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ172.2（C），170.9（C×4），134.9（CH），116.5（CH₂），63.6（CH），60.2（CH₂×4），60.0（CH₂），55.1（CH₂×4），53.3（CH₂×2），50.2（CH₂×2），34.3（CH₂×2），14.3（CH₃），14.1（CH₃×4）
EI-HRMS：m/z（M+H⁺） 計算値（C₂₇H₄₈N₃O₁₀）：574.3340，実測値：574.3331

【0070】

合成例２
（１） ｔ−ブチル ［２−（４−ヨードフェニル）エチル］カルバメートの合成

【0071】

【化11】

【0072】

２−（４−ヨードフェニル）−１−エチルアミン（６．５９ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁した。当該懸濁液に、トリエチルアミン（３．７ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ（ｔ−ブチル）（５．８ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を室温で１時間攪拌した。当該反応液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水と食塩水で順次洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した後に濃縮した。ヘキサンを用いて残渣を再結晶し、無色針状結晶の目的化合物（９．３ｇ）を得た。

【0073】

（２） エチル （４Ｅ）−２−［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［Ｎ’，Ｎ’−ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ］エチル］アミノ］−５−（４−{２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）ペント−４−エノエート

【0074】

【化12】

【0075】

上記合成例１で得たエチル ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−｛Ｎ’，Ｎ’−ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］ペント−４−エノエート（１００ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／水＝１０／１の混合溶媒（１．１ｍＬ）に溶解した。当該溶液に、上記合成例２（１）で合成したヨードフェニル化合物（１８５．６ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４６．７μＬ，０．２６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に加熱した。次いで、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（４．５２ｍｇ，０．０１７４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１１時間攪拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、黄色油状の目的化合物を得た（二重結合における位置異性体と構造異性体を含む収率：８４％，目的化合物：二重結合における位置異性体：エキソ体＝７９：１９：２，目的化合物のみの収率：６６％）。
FT-IR（neat，cm^-1）：3627，3393，2980，2937，2362，2056，1732，1679，1520，860，774¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ7.26（d，J=8.0Hz，2H），7.11（d，J=8.0Hz，2H），6.40（d，J=15.6Hz，1H），6.16（dt，J=15.6，7.2Hz，1H），4.56-5.53（m，1H），4.17-4.12（m，10H），3.60-3.48（m，1H），3.55（s，8H），3.40-3.34（m，2H），2.90-2.61（m，11H），2.48（ddd，J=14.4，7.2，7.0Hz，1H），1.44（s，9H），1.264（t，J=6.8Hz，3H），1.256（t，J=6.8Hz，12H）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ171.9（C），170.5（C×4），155.2（C），137.4（C），135.1（C），131.0（CH），128.3（CH×2），126.0（CH），125.6（CH×2），78.3（C），63.3（CH），59.8（CH₂×4），59.6（CH₂），54.8（CH₂×4），52.9（CH₂×2），49.8（CH₂×2），41.4（CH₂），35.4（CH₂），33.2（CH₂），27.9（CH₃×3），14.0（CH₃），13.8（CH₃×4）
EI-HRMS：m/z（M+Na⁺） 計算値（C₄₀H₆₄N₄O₁₂Na）：815.4418，実測値：815.4382

【0076】

（３） エチル ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−｛Ｎ’，Ｎ’−ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］−５−（４−{２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝フェニル）ペンタノエート

【0077】

【化13】

【0078】

上記合成例２（２）で得たペント−４−エノエート化合物（４．２ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解した。アルゴンガス雰囲気下、当該溶液に１０％パラジウム炭素（０．２８ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、アルゴンガスを水素ガスに置換した。水素ガス雰囲気下、当該反応液を室温で１１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧乾燥した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、黄色油状の目的化合物を得た（収率：９７％）。
FT-IR（neat，cm^-1）：3627，3396，2980，2367，2054，1733，1699，1508，1164，868，810，775
¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ7.10（s，4H），4.62-4.52（m，1H），4.18-4.11（m，10H），3.54（s，8H），3.39-3.33（m，3H），2.86-2.56（m，12H），1.80-1.56（m，4H），1.44（s，9H），1.258（t，J=7.2Hz，12H），1.250（t，J=7.2Hz，3H）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ172.9（C），170.8（C×4），155.5（C），139.9（C），136.0（C），128.4（CH×2），128.2（CH×2），78.6（C），63.4（CH），60.0（CH₂×4），59.7（CH₂），54.9（CH₂×4），53.4（CH₂×2），50.0（CH₂×2），41.5（CH₂），35.5（CH₂），34.9（CH₂），29.3（CH₂），28.1（CH₃×3），27.9（CH₂），14.1（CH₃），13.9（CH₃×4）
EI-HRMS：m/z（M+H⁺） 計算値（C₄₀H₆₇N₄O₁₂）：795.4755，実測値：795.4746

【0079】

（４） ５−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−２−（Ｎ，Ｎ−ビス｛２−Ｎ’，Ｎ’−ビス[（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝アミノ）ペンタン酸

【0080】

【化14】

【0081】

上記合成例２（３）で得た化合物（５００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水＝１／２の混合溶液（１．５ｍＬ）に溶解した。当該溶液へ３０％塩酸（１ｍＬ）を室温で加え、加熱還流下で１４時間撹拌した。反応液を凍結乾燥した後、高速液体カラムクロマトグラフィで精製することにより、白色粉状の目的化合物を得た（収率：４３％）。
FT-IR（KBr，cm^-1）：3853，3420，2955，2361，1743，1647，1418，1214，899，814，667
¹H-NMR（D₂O，400MHz）：δ7.28（d，J=7.2Hz，2H），7.26（d，J=7.2Hz，2H），3.96（s，8H），3.56-3.53（m，1H），3.43（t，J=6.8Hz，4H），3.26（t，J=6.9Hz，2H），3.19-3.09（m，4H），2.97（t，J=6.8Hz，2H），2.67（t，J=6.8Hz，2H），1.87-1.78（m，1H），1.76-1.69（m，2H），1.64-1.58（m，1H）
¹³C-NMR（D₂O，100MHz）：δ177.8（C），171.8（C×4），143.6（C），137.1（C），132.0（CH×2），131.9（CH×2），66.2（CH），58.0（CH₂×4），56.0（CH₂×2），49.5（CH₂×2），43.5（CH₂），37.1（CH₂），35.2（CH₂），30.5（CH₂），30.2（CH₂）
ESI-HRMS：m/z（M^-） 計算値（C₂₅H₃₇N₄O₁₀）：553.2510，実測値：553.2520

【0082】

合成例３ エチル ２−［ビス（２−｛ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル）］−５−｛４−［２−（２，５−ジオキソアゾリニル）エチル］フェニル｝ペンタノエート

【0083】

【化15】

【0084】

上記合成例２（３）で得た化合物（２７０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液：ジクロロメタン＝３：１混合溶液（２．０ｍＬ）に加え、室温で４時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９４．９μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え室温で５分間撹拌した後、無水マレイン酸（４３．３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で２時間撹拌した。その後反応液を減圧濃縮し、残渣にＤＭＦ（１ｍＬ）、無水酢酸（１６０．５μＬ，１．７０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２７．８６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌した。次いで、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、黄色油状の目的化合物を得た（収率：２３％）。
FT-IR（neat，cm^-1）：3624，3465，3095，2981，2861，2365，1713，1515，1445，1407，1368，1190，1029，828，759，721，696
¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ7.12-7.07（dd，J=8.4，2.4Hz，4H），6.66（s，2H），4.15（q，J=7.2Hz，8H），4.14（q，J=7.2Hz，2H），3.75-3.71（m，2H），3.54（s，8H），3.38-3.35（m，1H），2.87-2.56（m，12H），1.77-1.50（m，4H），1.26（t，J=7.2Hz，12H），1.25（t，J=7.2Hz，3H）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ172.9（C），170.9（C×4），170.2（C×2），140.3（C），134.8（C），133.8（CH×2），128.5（CH×2），128.3（CH×2），63.7（CH），60.2（C×4），59.9（CH₂），55.1（CH₂×2），53.6（CH₂×2），50.2（CH₂×2），39.1（CH₂），35.2（CH₂），34.0（CH₂），29.5（CH₂），28.1（CH₂），14.3（CH₃），14.1（CH₃×4）
ESI-HRMS：m/z（M+Na⁺） 計算値（C₃₉H₅₈N₄O₁₂Na）：797.3949，実測値：797.3963

【0085】

合成例４
（１） ヨウ化物

【0086】

【化16】

【0087】

原料であるアルデヒド化合物（ＵＳ６，６１７，３３２に記載，２．４ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）とヨードホルム（７．６ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解した。当該溶液を、アルゴン雰囲気下、二塩化クロム（７．１ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に、室温で１分間かけて滴下した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、水（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１の混合液（１３０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、目的化合物と副生成物である塩化物の混合物を得た（収量：２．７２ｇ）。生成物をＮＭＲにより分析したところ、目的化合物と副生物のモル比は７：１であった。かかる分析結果より、目的化合物の正味の収量は２．４６ｇ、６．５８ｍｍｏｌであり、収率は６８％であることが分かった。

【0088】

（２） エチル ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−｛Ｎ’，Ｎ’−ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］−１２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ドデカノエート

【0089】

【化17】

【0090】

上記合成例２（３）で得た化合物（６１５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）に、上記合成例４（１）で得たヨウ化物と塩化物の７：１モル比混合物（２００ｍｇ，ヨウ化物は正味１８１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸銀（６９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応懸濁液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で粗精製し、上記中間体（３１１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を得た。当該中間体をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下、でＢｏｃ₂Ｏ（９９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と２０％水酸化パラジウム（５３ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で２３時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、黄色油状の目的化合物を得た（収量：２１３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率：５６％）。FT-IR（neat，cm^-1）：3398，2980，2929，2855，1732，1519，1465，1366，1343，1250，1183，1029，989，923，866，780，725，423
¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ4.52-4.50（m，NH，1H），4.16（q，J=7.2Hz，8H），4.13（q，J=7.2Hz，2H），3.55（s，8H），3.31（t，J=7.2Hz，1H），3.12-3.08（m，-CH₂-NHBoc，2H），2.86-2.61（m，8H），1.44（s，9H），1.20-1.28（m，33H）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ173.3（C），171.2（C×4），155.9（C），78.8（C），64.0（CH），60.3（CH₂×4），59.9（CH₂），55.2（CH₂×4），53.7（CH₂×2），50.4（CH₂×2），40.6（CH₂），30.0（CH₂×2），29.5（CH₂×2），29.4（CH₂×2），29.2（CH₂），28.4（CH₃×3），26.7（CH₂），26.4（CH₂），14.4（CH₃），14.2（CH₃×4）
ESI-HRMS：m/z（M+H⁺） 計算値（C₃₉H₇₃N₄O₁₂）：789.5225，実測値：789.5186

【0091】

合成例５ ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２-｛Ｎ’，Ｎ’-ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］−５−｛４−［２−（｛４−ブチン−１−イル｝カルボニルアミノ）エチル］フェニル｝ペンタン酸エチル

【化18】

【0092】

Chen，G．ら，Langumuir，25，pp．2860-2864（2009）に従って、１−ペンチン酸Ｎ−オキシコハク酸イミドを合成した。合成例２（３）で得られたＤＴＰＡエステル（１００ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液：ジクロロメタンの体積比３：１混合溶液（１．３ｍＬ）に加え、室温で１７時間撹拌した後、反応液を減圧乾燥した。残渣をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３５．０μＬ，０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。さらに、１−ペンチン酸Ｎ−オキシコハク酸イミド（２８．０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。次いで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。抽出液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、６４．９％の収率で黄色油状の目的化合物を得た（６３．２ｍｇ，０．０８１６ｍｍｏｌ）を得た。
FT-IR（neat，cm^-1）：3300，2981，2119，1733，1653，1539，1447，1370，1195，1028，852，808，699
¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ7.11（s，4H），5.68-5.66（m，1H），4.15（q，J=7.2Hz，8H），4.13-4.09（m，2H），3.55-3.50（m，2H），3.54（s，8H），3.39-3.36（m，1H），2.83-2.74（m，8H），2.67-2.58（m，4H），2.51（dt，J=2.8，7.2Hz，2H），2.35（t，J=7.2Hz，2H），1.95（t，J=2.8Hz，1H），1.78-1.70（m，4H），1.26（t，J=7.2Hz，12H），1.25（t，J=7.2Hz，3H）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ173.1（C），171.0（C×4），170.7（C），140.3（C），136.0（C），128.52（CH×2），128.46（CH×2），82.8（C），69.1（CH），63.6（CH），60.2（CH₂×4），59.9（CH₂），55.1（CH₂×4），53.6（CH₂×2），50.2（CH₂×2），40.5（CH₂），35.13（CH₂），35.08（CH₂），35.0（CH₂），29.4（CH₂），28.1（CH₂），14.7（CH₂），14.3（CH₃），14.1（CH₃×4）
ESI-HRMS：m/z（M+Na⁺） 計算値（C₄₀H₆₂N₄O₁₁Na）：797.4313，実測値：797.4313

【0093】

合成例６
（１） ３-｛４-［Ｎ，Ｎ-ビス（２-｛Ｎ’，Ｎ’-ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］４-エトキシカルボニル１-ブテン-１-イル｝フェニルプロピオン酸

【化19】

【0094】

合成例１で得られたＤＴＰＡエステル（２００ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：水の体積比１０：１溶液（１．１ｍＬ）に、３−（４−ヨード）フェニルプロピオン酸（１２５．１ｍｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（９３．３μＬ，０．５２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃に加熱後、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（９．０ｍｇ，０．０３４９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４．５時間撹拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、３６％の収率で黄色油状の目的化合物（８４ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を得た。
FT-IR（neat，cm^-1）：3447，2982，2937，2873，1734，1700，1653，1635，1560，1513，1465，1448，1419，1370，1345，1195，1029，970，920，853，810，733，668
¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ7.25（d，J=8.0Hz，2H），7.12（d，J=8.0Hz，2H），6.40（d，J=16.0Hz，1H），6.15（dt，J=16.0，6.8Hz，1H），4.17-4.12（m，10H），3.55（s，8H），3.50-3.47（m，1H），2.95-2.60（m，13H），2.48（ddd，J=16.0，7.6，7.6Hz，1H），1.28-1.23（m，15H）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ177.4（C），172.4（C），171.1（C×4），139.1（C），135.5（C），131.6（CH），128.2（CH×2），126.2（CH），126.1（CH×2），63.9（CH），60.3（CH₂×4），60.1（CH₂），55.1（CH₂×4），53.3（CH₂×2），50.1（CH₂×2），35.4（CH₂），33.5（CH₂），30.3（CH₂），14.3（CH₃），14.1（CH₃×4）
ESI-HRMS：m/z（M+H⁺） 計算値（C₃₆H₅₆N₃O₁₂）：722.3864，実測値：722.3822

【0095】

（２） ３-｛４-［Ｎ，Ｎ-ビス（２-｛Ｎ’，Ｎ’-ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］４-エトキシカルボニルブタン-１-イル｝フェニルプロピオン酸

【化20】

【0096】

上記合成例６（１）で得られたＤＴＰＡエステル（９３ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、パラジウム炭素（０．０１３７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気に置換後、１３．５時間撹拌した。反応液をセライトで吸引濾過し、濾液を減圧乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、９０％の収率で黄色油状の目的化合物（８９．３ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を得た。
FT-IR（neat，cm^-1）：3584，3446，2981，2936，2869，1732，1515，1446，1417，1372，1347，1298，1198，1097，1027
¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ7.12（d，J=8.4Hz，2H），7.09（d，J=8.4Hz，2H），4.15（q，J=7.2Hz，8H），4.12-4.09（m，2H），3.53（s，8H），3.32-3.29（m，1H），2.92（t，J=7.6Hz，2H），2.79-2.51（m，12H），1.70-1.48（m，4H），1.26（t，J=7.2Hz，12H），1.25（t，J=7.2Hz，3H，OCH₂-CH₃）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ177.4（C），173.2（C），171.2（C×4），140.1（C），137.7（C），128.5（CH×2），128.2（CH×2），63.9（CH），60.4（CH₂×4），60.0（CH₂），55.2（CH₂×4），53.6（CH₂×2），50.2（CH₂×2），35.7（CH₂），35.2（CH₂），30.4（CH₂），29.5（CH₂），28.2（CH₂），14.4（CH₃），14.2（CH₃×4）
ESI-HRMS：m/z（M+H⁺） 計算値（C₃₆H₅₈N₃O₁₂）：724.4021，実測値：724.4007

【0097】

合成例７
（１） Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−［３−（４−ヨード）フェニル］プロピルヒドロキシルアミン

【化21】

【0098】

３−［（４−ヨード）フェニル］プロピルブロマイド（１．６３ｇ，６．９９０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（２．２７ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＢＵ（１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）（１．１５ｍＬ，７．６８ｍｍｏｌ）を加え、１３時間撹拌した。その後、氷冷下、水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥した後、ヘキサンで再結晶することによって、７２％の収率で無色針状の目的化合物（２．４０ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を得た。
FT-IR（KBr，cm^-1）：3649，3462，2978，2889，2365，2341，1913，1742，1636，1617，1558，1541，1507，1488，1456，1391，1368，1315，1281，1251，1142，1118，1026，1009，907，879，837，797，747，620，507
¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ7.60（d，J=8.4Hz，2H），6.96（d，J=8.4Hz，2H），3.93（t，J=6.2Hz，2H），2.74-2.70（m，2H），1.96-1.89（m，2H），1.53（s，18H）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ150.2（C×2），141.2（C），137.4（CH×2），130.5（CH×2），90.9（C），83.7（C×2），75.2（CH₂），31.8（CH₂），29.7（CH₂），28.1（CH₃×6）
ESI-HRMS：m/z（M+Na⁺） 計算値（C₁₉H₂₈O₅Na）：500.0910，実測値：500.0910

【0099】

（２） ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−｛Ｎ’，Ｎ’ −ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］−５−［４−｛３−（Ｏ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オキシプロパン−１−イル｝フェニル］ペンタ−４−エン酸エチル

【化22】

【0100】

合成例１で得られたＤＴＰＡエステル（６８８．１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：水の体積比１０：１混合溶液（３．３ｍＬ）に、上記合成例７（１）で得られたヨウ化フェニル化合物（８５８．８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３０８．７μＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃に加熱後、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（３５．４ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８．５時間撹拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、濾液を減圧乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、８３％の収率で黄色油状の目的化合物（９１８．９ｍｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）を得た。
FT-IR（neat，cm^-1）：3735，3446，2980，2938，2368，2343，1792，1732，1541，1513，1417，1456，1393，1369，1345，1276，1250，1179，1156，1116，1092，972，917，882，851，796，754，717
¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ7.25（d，J=8.0Hz，2H），7.12（d，J=8.0Hz，2H），6.43（d，J=15.6Hz，1H），6.16（ddd，J=15.6，7.2，7.2Hz，1H），4.17-4.12（m，10H），3.95（t，J=6.4Hz，2H），3.56（s，8H），3.53-3.50（m，1H），2.90-2.61（m，11H），2.48（ddd，J=14.4，7.2，7.2Hz，1H），1.98-1.91（m，2H），1.54（s，18H），1.25（t，J=7.2Hz，15H）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ172.3（C），171.0（C×4），150.0（C×2），140.28（C），135.2（C），131.5（CH），128.3（CH×2），126.0（CH），125.9（CH×2），83.5（C×2），75.5（CH₂），63.9（CH），60.3（CH₂×4），60.1（CH₂），55.2（CH₂×4），53.4（CH₂×２），50.3（CH₂×2），33.6（CH₂），32.0（CH₂），29.8（CH₂），28.0（CH₃×6），14.3（CH₃），14.1（CH₃×4）
ESI-HRMS：m/z（M+H⁺） 計算値（C₄₆H₇₅N₄O₁₅）：923.5229，実測値：923.5198

【0101】

（３） ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−｛Ｎ’，Ｎ’ −ビス［（エトキシカルボニル）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］−５−［４−｛３−（Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシプロパン−１−イル｝フェニル］ペンタン酸エチル

【化23】

【0102】

上記合成例７（２）で得られたＤＴＰＡエステル（５３．１ｍｇ，０．０５７５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５０ μＬ）に、アルゴン雰囲気下、パラジウム炭素（０．００２８８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気に置換後、１７時間撹拌した。反応液をセライトで吸引濾過し、濾液を減圧乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、８０％の収率で黄色油状の目的化合物（４２．７ｍｇ，０．０４６２ｍｍｏｌ）を得た。
FT-IR（neat，cm^-1）：3630，3552，3456，2980，2373，2346，2054，1902，1792，1731，1514，1456，1417，1393，1369，1344，1249，1029，917，851，796，754
¹H-NMR（CDCl₃，400MHz）：δ7.11（d，J=8.0Hz，2H），7.08（d，J=8.0Hz，2H），4.17-4.10（m，10H），3.95（t，J=6.4Hz，2H），3.54（s，8H），3.38（t，J=6.8Hz，1H），2.86-2.56（m，12H），1.98-1.91（m，2H），1.77-1.57（m，4H），1.54（s，18H），1.26（t，J=7.2Hz，12H），1.25（t，J=7.2Hz，3H）
¹³C-NMR（CDCl₃，100MHz）：δ173.2（C），171.1（C×4），150.2（C×2），139.8（C），138.9（C），128.3（CH×2），128.2（CH×2），83.6（C×2），75.6（CH₂），63.8（CH），60.4（CH₂×４），60.0（CH₂），55.2（CH₂×4），53.7（CH₂×2），50.3（CH₂×2），35.2（CH₂），31.9（CH₂），29.9（CH₂），29.7（CH₂），28.3（CH₂），28.0（CH₃×6），14.4（CH₃），14.2（CH₃×4）
ESI-HRMS：m/z（M+Na⁺） 計算値（C₄₆H₇₆N₄O₁₅Na）：947.5205，実測値：947.5179

【0103】

（４） ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−｛Ｎ’，Ｎ’ −ビス［炭酸メチル］アミノ｝エチル）アミノ］−５−［４−｛３−アミノオキシプロパン−１−イル｝フェニル］ペンタン酸エチル

【化24】

【0104】

上記合成例７（３）で得られたＤＴＰＡエステル（４００．０ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に４Ｎ水酸化リチウム水溶液（５９４μＬ）を加え、５０℃で１９時間撹拌した後、さらに４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を０℃で加え、室温で３．５時間撹拌した。次いで、反応液にアセトニトリル（４ｍＬ）を加え、生じた固体をイソプロパノール／アセトニトリルから再結晶することにより、７９％の収率で無色粉状の目的化合物（２５８．７ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を得た。
FT-IR（KBr，cm^-1）：3567，3367，2950，2362，2359，2348，1991，1869，1845，1740，1653，1558，1516，1457，1419，1202，1113，1034，953，898，873，807，715，660，609，542，489，454
¹H-NMR（D₂O，400MHz）：δ7.25（s，4H），4.07（t，J=6.4Hz，2H），4.03（s，8H），3.64-3.60（m，1H），3.44（t，J=6.0Hz，4H），3.20-3.12（m，4H），2.71（t，J=7.6Hz，2H），2.66（t，J=6.8Hz，2H），2.02-1.95（m，2H），1.87-1.82（m，1H），1.79-1.71（m，2H），1.70-1.61（m，1H）
¹³C-NMR（D₂O，100MHz）：δ177.7（C），172.5（C×4），142.7（C），141.9（C），131.7（CH×2），131.6（CH×2），77.6（CH₂），66.3（CH），58.5（CH₂×4），55.7（CH₂×2），49.6（CH₂×2），37.1（CH₂），33.3（CH₂），31.6（CH₂），30.5（CH₂），30.3（CH₂）
ESI-HRMS：m/z（M+H⁺） 計算値（C₂₆H₃₉N₄O₁₁）：583.2615，実測値：583.2599
元素分析： 計算値（C₂₆H₄₄N₄O₁₁Cl₄・5H₂O）−C:41.23，H:6.25，N:7.40， 実測値−C:41.02，H:6.37，N:7.53

【0105】

上記実験例のとおり、本発明方法によれば、非常に簡便な条件で、ジエチレントリアミン五酢酸ペンタエステルへ、一つのアリール基を位置特異的で且つ効率的に導入することができる。また、本発明方法で得られたジエチレントリアミン五酢酸誘導体へは、反応性官能基または保護された反応性官能基を有するリンカー構造を、金属触媒を用いた縮合反応により容易に導入することができる。かかるリンカー構造中の反応性官能基を介して、血中滞留性や臓器特異性を示す置換基をさらに導入することができる。よって本発明は、血中滞留性や臓器特異性を示すＭＲＩ造影剤の工業的な大量生産を可能にするものとして非常に有用である。

【産業上の利用可能性】

【0106】

本発明方法によれば、従来方法に比して驚くほど簡便な条件で、ＤＴＰＡエステルの特定位置へ反応性置換基を効率的に導入することができる。また、当該反応性置換基を介して、血中滞留性や臓器特異性を示す置換基をさらに導入することができるので、当該方法で得られるＤＴＰＡ誘導体は極めて有用である。

【0107】

従って本発明は、血中滞留性や臓器特異性を示すＭＲＩ造影剤の工業的な大量生産を可能にするものとして、産業上非常に有用である。