特許 5726515 ＰＩ３Ｋ−アルファのキナゾリン阻害剤を用いた阻害による治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5726515

(24)【登録日】2015年4月10日

(45)【発行日】2015年6月3日

(54)【発明の名称】ＰＩ３Ｋ−アルファのキナゾリン阻害剤を用いた阻害による治療方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 241/44 20060101AFI20150514BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 401/12 20060101ALN20150514BHJP

   C07D 413/12 20060101ALN20150514BHJP

   C07D 403/12 20060101ALN20150514BHJP

【ＦＩ】

   C07D241/44CSP

   A61K31/498

   A61K31/4375

   A61K39/395 D

   A61K31/5377

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 121

   !C07D401/12

   !C07D413/12

   !C07D403/12

【請求項の数】11

【全頁数】479

(21)【出願番号】特願2010-503043(P2010-503043)

(86)(22)【出願日】2008年4月8日

(65)【公表番号】特表2010-523669(P2010-523669A)

(43)【公表日】2010年7月15日

(86)【国際出願番号】US2008004570

(87)【国際公開番号】WO2008127594

(87)【国際公開日】20081023

【審査請求日】2011年4月7日

(31)【優先権主張番号】60/923,164

(32)【優先日】2007年4月11日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504408797

【氏名又は名称】エクセリクシス， インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100109726

【弁理士】

【氏名又は名称】園田 吉隆

(74)【代理人】

【識別番号】100101199

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 義教

(72)【発明者】

【氏名】ラム， ピーター

(72)【発明者】

【氏名】マシューズ， デイヴィッド

【審査官】 瀬下 浩一

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０２３１８６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２４１／４４

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ａ６１Ｋ ３１／４３７５

Ａ６１Ｋ ３１／４９８

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

癌を治療するための医薬であって、プラチン、タキサン、ラパマイシン、及びエルロチニブからなる群から選択される１つ以上の化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて投与される、治療有効量の化合物、

[この文献は図面を表示できません]

またはその単一異性体または互変異性体を含み、該化合物は、その薬学的に許容可能な塩であってもよく、更にはその水和物であってもよく、更にはその溶媒和物であってもよい医薬。

【請求項2】

前記癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、および甲状腺癌から選択される、請求項１に記載の医薬。

【請求項3】

前記化学療法剤は、パクリタキセルである、請求項１に記載の医薬。

【請求項4】

前記化学療法剤は、ラパマイシンである、請求項１に記載の医薬。

【請求項5】

前記化学療法剤は、カルボプラチンである、請求項１に記載の医薬。

【請求項6】

前記化学療法剤は、エルロチニブである、請求項１に記載の医薬。

【請求項7】

癌は前立腺癌、非小細胞肺癌、及び乳癌から選択される、請求項１に記載の医薬。

【請求項8】

化学療法剤はパクリタキセルであり、癌は前立腺癌である、請求項１に記載の医薬。

【請求項9】

化学療法剤はラパマイシンであり、癌は前立腺癌である、請求項１に記載の医薬。

【請求項10】

化学療法剤はカルボプラチンであり、癌は非小細胞肺癌である、請求項１に記載の医薬。

【請求項11】

化学療法剤はエルロチニブであり、癌は乳癌である、請求項１に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願人は、合衆国法典第３５巻第１１９（ｅ）条に基づき、２００７年４月１１日出願の同時係属仮出願第６０／９２３，１６４号に対する優先権を主張し、その開示は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。

【技術分野】

【0002】

本発明は、抗癌剤と組み合わせて、脂質キナーゼ酵素活性、その結果として生じる細胞活性の調節（増殖、分化、プログラム細胞死、移動、化学侵入、および代謝等）を阻害する化合物を用いて、癌を治療する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

癌、代謝性および炎症性疾患等の種々の病状を治療するために使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に関連する副作用が軽減され得る場合に実現されるであろう治療的有用性の理由から非常に興味深い。従来、癌の治療の劇的な改善は、新規機構を介して作用する治療薬の同定に関連する。

【0004】

ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３ＫまたはＰＩＫ３ＣＡ）は、８５ｋＤａ調節サブユニットおよび１１０ｋＤａ触媒サブユニットから成る。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、触媒サブユニットを表し、これは、ＡＴＰを使用して、ＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ、およびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。多数の機構を介して細胞増殖を阻害する腫瘍抑制遺伝子であるＰＴＥＮは、ＰＩＫ３ＣＡの主生成物であるリン酸化ＰＩＰ３を脱リン酸化することができる。次に、ＰＩＰ３は、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転座に必要であり、そこで、上流キナーゼによってリン酸化および活性化される。細胞死へのＰＴＥＮへの効果は、ＰＩＫ３ＣＡ／ＡＫＴ１経路を通して媒介される。

【0005】

ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞輸送、増殖、および分化プロセスの制御に関係付けられている。ＰＩＫ３ＣＡのコピー数および発現の増加、またはＰＩＫ３ＣＡのｐ１１０ａ触媒サブユニットにおける活性化突然変異は、卵巣癌（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４， ６４， ７６７８−７６８１； Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５， １１， ２８７５−２８７８； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ２００５， ２５， ３２２； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００５， ９７， ２６−３４）、子宮頸癌、乳癌（Ｂａｃｈｍａｎ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００４， ３， ７７２−７７５； Ｌｅｖｉｎｅ， ｅｔ ａｌ．、上記を参照、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２００６， ９６， ９１−９５、Ｓａａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５， ６５， ２５５４−２５５９、Ｓａｍｕｅｌｓ ａｎｄ Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２００４， ３， １２２１−１２２４）、結腸直腸癌（Ｓａｍｕｅｌｓ， ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４， ３０４， ５５４； Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００５， ４１， １６４９−１６５４）、子宮内膜癌（Ｏｄａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５， ６５， １０６６９−１０６７３}、胃癌（Ｂｙｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ ＪＣａｎｃｅｒ ２００３， １０４， ３１８−３２７； Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、上記を参照、Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．、上記を参照、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００５， ２４， １４７７−１４８０）、肝細胞癌（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，同上）、小および非小細胞肺癌（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ ２００６， ５１， １８１−１９１； Ｍａｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００４， １７０， １０８８−１０９４）、甲状腺癌（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５， ９０， ４６８８−４６９３）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １９９７， １０６， １０６３−１０６６）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｈｉｃｋｅｙ ａｎｄ Ｃｏｔｔｅｒ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００６， ２８１， ２４４１−２４５０）、ならびに膠芽腫（Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ （Ｂｅｒｌ） ２００５， １０９， ６３９−６４２、Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ．、上記を参照）等の多くの悪性腫瘍に関連する。

【0006】

生物学的プロセスおよび病状におけるＰＩ３Ｋ−αの重要な役割を考慮すると、この脂質キナーゼの阻害剤および／または調節因子は望ましい。加えて、異なる作用機構との治療の組み合わせは、単独で行われる単一治療と比較して、抗腫瘍活性の増強をもたらす場合が多いことは明らかである。これは、化学療法の組み合わせ（例えば、Ｋｙｒｇｉｏｕ Ｍ． ｅｔ． ａｌ． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ２００６， ９８， １６５５）、ならびに抗体および化学療法の組み合わせ（例えば、Ｐａｓｅｔｔｏ ＬＭ ｅｔ． ａｌ． ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＲｅｓ ２００６， ２６， ３９７３）にも言えることである。

【0007】

例えば、ＰＩ３Ｋ経路の活性化は、タキソール等の微小管安定化剤を含む多種多様な化学療法剤に対するヒト腫瘍細胞の耐性に寄与する（Ｂｒｏｇｎａｒｄ， Ｊ．， ｅｔ． ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１， ６１， ３９８６−３９９７； Ｃｌａｒｋ， Ａ． Ｓ．， ｅｔ． ａｌ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２００２， １， ７０７−７１７、Ｋｒａｕｓ， Ａ． Ｃ．， ｅｔ． ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２， ２１， ８６８３−８６９５、Ｋｒｙｓｔａｌ， Ｇ． Ｗ．， ｅｔ． ａｌ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２００２， １， ９１３−９２２、およびＹｕａｎ， Ｚ． Ｑ．， ｅｔ． ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００３， ２７８， ２３４３２−２３４４０）。タキソールは、ＰＴＥＮ遺伝子の欠失を有し、ＰＩ３Ｋの下流シグナル伝達の増加をもたらす場合が多い、前立腺癌を含む進行癌を治療するために広く使用される。多くの前臨床試験は、ＰＩ３Ｋの下流シグナル伝達の阻害が、タキソール等の化学療法剤の腫瘍細胞を殺滅する能力を回復または向上させることを示唆する（Ｂｒｏｇｎａｒｄ， Ｊ．， ｅｔ． ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１， ６１， ３９８６−３９９７； Ｃｌａｒｋ， Ａ． Ｓ．， ｅｔ． ａｌ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２００２， １， ７０７−７１７； Ｋｒａｕｓ， Ａ． Ｃ．， ｅｔ． ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００２， ２１， ８６８３−８６９５； Ｋｒｙｓｔａｌ， Ｇ． Ｗ．， ｅｔ． ａｌ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２００２， １， ９１３−９２２； ａｎｄ Ｓａｇａ， Ｙ．， ｅｔ． ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００２， ８， １２４８−１２５２）。

【0008】

別の化学療法剤であるラパマイシンは、ｍＴＯＲ／Ｒａｐｔｏｒ複合体の効力のある阻害剤である。ｍＴＯＲ／Ｒａｐｔｏｒの阻害は、ｐ７０Ｓ６ＫおよびＳ６のリン酸化を抑制する他に、ＰＩ３Ｋを下方制御する働きをするｐ７０Ｓ６Ｋから生じるネガティブフィードバックループの軽減をもたらす（Ｓａｒｂａｓｓｏｖ， Ｄ． Ｄ．， ｅｔ． ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００５， ３０７， １０９８−１１０１）。結果として、ラパマイシン治療は、ＰＩ３Ｋの上方制御およびＡＫＴのリン酸化の増加をもたらし得る（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ， Ａ．， ｅｔ． ａｌ． ｐａｐｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００３、およびＯ’Ｒｅｉｌｌｙ， Ｋ． Ｅ．， ｅｔ． ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６， ６６， １５００−１５０８）。したがって、ラパマイシンとＰＩ３Ｋの阻害剤との組み合わせは、ラパマイシンの有効性を増強することができる（Ｐｏｗｉｓ， Ｇ． ｅｔ． ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６， １２， ２９６４−２９６６、Ｓｕｎ， Ｓ．−Ｙ．， ｅｔ． ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５， ６５， ７０５２−７０５８）。

【0009】

増し加えられている多くの臨床および前臨床データは、ＰＩ３Ｋ経路の活性化が、エルロチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤に対する抵抗性をもたらすことを示す（Ｂｉａｎｃｏ， Ｒ．， ｅｔ． ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００３， ２２， ２８１２−２８２２、Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ， Ａ．， ｅｔ． ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００２， ６２， ２００−２０７、およびＪａｎｍａａｔ， Ｍ． Ｌ．， ｅｔ． ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００３， ９， ２３１６−２３２６）。Ｋ−Ｒａｓ突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者およびＰＴＥＮ欠失を有する膠芽腫患者の両方は、潜在的にＰＩ３Ｋ経路の遺伝子活性化の理由から、エルロチニブに反応しない（Ｍｅｌｌｉｎｇｈｏｆｆ， Ｉ． Ｋ．， ｅｔ． ａｌ． Ｎ． Ｅｎｇ． Ｊ Ｍｅｄ． ２００６， ３５３， ２０１２−２０２４）。前臨床試験は、ＥＧＦＲ発現腫瘍細胞におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の下方制御が、ＥＧＦＲ阻害剤への感受性の増加をもたらすことを示している（Ｉｈｌｅ， Ｎ． Ｔ．， ｅｔ． ａｌ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ２００５， ４， １３４９−１３５７）。したがって、エルロチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて、ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて癌を治療することが望ましい。

【0010】

ＰＩ３Ｋ経路の活性化はまた、プラチン等のＤＮＡ損傷剤に対するヒト腫瘍細胞の耐性に寄与する。多くの前臨床試験は、ＰＩ３Ｋの下流シグナル伝達の阻害が、プラチン等の化学療法剤の腫瘍細胞を殺滅する能力を回復または向上させることを示唆する（Ｂｒｏｇｎａｒｄ， Ｊ．， ｅｔ． ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１， ６１， ３９８６−３９９７、およびＹｕａｎ， Ｚ． Ｑ．， ｅｔ． ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００３， ２７８， ２３４３２−２３４４０）。カルボプラチンは、Ｋ−Ｒａｓ遺伝子における活性化突然変異を有し、ＰＩ３Ｋの活性化をもたらす場合が多い、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む進行癌を治療するために広く使用される（Ａｖｉｅｌ−Ｒｏｎｅｎ Ｓ．， ｅｔ． ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６， ８， ３０−３８）。Ｋ−Ｒａｓ突然変異を有するＮＳＣＬＣ患者は、タルセバ等のＥＧＦＲ阻害剤に反応せず、したがって、重大な満たされていない医学的必要性を表す（Ｊａｎｎｅ ＰＡ， ｅｔ． ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００５， ２３， ３２２７−３２３４）。したがって、有効な治療の欠如を考慮すると、ＰＩ３Ｋの阻害剤と組み合わせて、プラチン等のＤＮＡ損傷剤を用いてＮＳＣＬＣを治療することが望ましい。

【0011】

ＰＩ３Ｋ−αと他の抗癌剤を組み合わせる治療が望ましく、かつ必要とされる。

【発明の概要】

【0012】

以下は、本発明の一部の態様を要約するにすぎず、本質的に制限することを意図しない。これらの態様および他の態様、ならびに実施形態は、以下にさらに十分に説明される。本明細書に挙げられる全ての参考文献は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の明確な開示と参照することによって組み込まれる参照文献との間に矛盾がある場合は、本明細書の明確な開示が優先するものとする。

【0013】

本発明の組成物は、異常な、および／または制御されていない細胞活性に関連する疾病を治療するために使用される。本明細書に提供される方法および組成物によって治療することができる病状には、癌が含まれる。本発明は、１つ以上の治療と組み合わせて、式ＩまたはＩＩの化合物を投与することによって、これらの疾病を治療する方法を対象とする。

【0014】

本発明の一態様は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、治療有効量の式Ｉの化合物

[この文献は図面を表示できません]

またはその単一異性体を患者に投与するステップであって、該化合物は、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に水和物、さらに任意に溶媒和物としてである、ステップか、または 治療有効量の式Ｉの化合物と、薬剤として許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含み、式Ｉの化合物は、式中、
Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＷ^４は、−Ｃ（Ｒ^１）＝であるか、またはＷ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＷ^４のうちの１つもしくは２つが独立して−Ｎ＝であり、残りは−Ｃ（Ｒ^１）＝であって、各Ｒ^１は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノであるかであり、
Ｒ^５１は、水素またはアルキルであり、
Ｒ^５２は、水素またはハロであり、
Ｒ^５０、Ｒ^５３、およびＲ^５４は、独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ^５５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^５５ａ）Ｒ^５５ｂ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５５Ｒ^５５ａ、もしくはアルキルカルボニルアミノであり、Ｒ^５５およびＲ^５５ｂは、独立して水素、アルキル、もしくはアルケニルであり、Ｒ^５５ａは、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシであるか、またはＲ^５３およびＲ^５４は、それらが結合する炭素と共に、５もしくは６員のヘテロアリールまたは５もしくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｂは、Ｒ^３ａで置換され、任意で１、２、または３個のＲ^３でさらに置換されるフェニルであるか、または、
Ｂは、１、２、または３個のＲ^３で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ^３ａは、シアノ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシであるか、または、
ａ） −Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）であって、Ｒ^７は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアリールアルキルオキシであり、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂのうちのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール環は（単独で、あるいはアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルの一部としてのいずれかで）、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、およびオキソから独立して選択される、１、２、または３個の基で独立して任意に置換されるか、
ｂ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａであって、Ｒ^８は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、Ｒ^８ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ^８ａのうちのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル環は（単独で、あるいはアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルの一部としてのいずれかで）、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、および−Ｃ（Ｏ）Ｈから独立して選択される、１、２、または３個の基で独立して任意に置換されるか、
ｃ） −ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａであって、Ｒ^９は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、Ｒ^９ａは水素、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ^９ａのうちのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル環は（単独で、あるいはアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルの一部としてのいずれかで）、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、アリール（１個または２個のハロで任意に置換される）、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルカルボニルから独立して選択される、１、２、または３個の基で独立して任意に置換されるか、
ｄ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂであって、Ｒ^１０ａは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｒ^１０およびＲ^１０ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはヒドロキシアルキルであるか、
ｅ） −ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂであって、Ｒ^１１ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、Ｒ^１１およびＲ^１１ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであるか、
ｆ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２であって、Ｒ^１２はアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、１、２、または３個の基で任意に置換されるヘテロシクロアルキルであるか、
ｇ） −ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａであって、Ｒ^１３は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^１３ａはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか、
ｈ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）であって、Ｒ^１４、Ｒ^１４ａ、およびＲ^１４ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｉ） −Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１５ａ）Ｒ^１５ｂであって、Ｒ^１５、Ｒ^１５ａ、およびＲ^１５ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｊ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６ａであって、Ｒ^１６は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^１６ａはアルキルまたはアルケニルであるか、
ｋ） １個または２個のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルで任意に置換される、ヘテロアリールであるか、
ｌ） −Ｎ（Ｒ^１７）−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^１７ｂ）（Ｒ^１７ａ））（ＮＲ^１７ｃＲ^１７ｄ）であって、Ｒ^１７、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃ、およびＲ^１７ｄは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｍ） −Ｎ（Ｒ^１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａであって、Ｒ^１８ａは水素、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり、Ｒ^１８およびＲ^１８ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１９）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９ａであって、Ｒ^１９は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^１９ａはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキルであるか、
ｏ） −Ｎ（Ｒ^２０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａであって、Ｒ^２０は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^２０ａはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、
ｐ） −ＮＲ^２１Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１ｂ）Ｒ^２１ａであって、Ｒ^２１は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^２１ａおよびＲ^２１ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｑ） −Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２２ｂ）−Ｎ（Ｒ^２２ｃ）（Ｒ^２２ａ）であって、Ｒ^２２、Ｒ^２２ａ、およびＲ^２２bは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｒ） −Ｃ_０−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３ｂ）Ｒ^２３ａであって、Ｒ^２３、Ｒ^２３ａ、およびＲ^２３ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、または、
ｓ） −ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−ＯＲ^２４ａであって、Ｒ^２４は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^２４ａは１個または２個のハロまたはアルキルで任意に置換されるアルコキシアルキルまたはアリールであり、
Ｒ^３ａのうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される、１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され、
各Ｒ^３（Ｒ^３が存在する場合）は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシであるか、または、
ａ） −Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）であって、Ｒ^７は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、またはアリールアルキルオキシであって、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂのうちのアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール環は（単独で、あるいはアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルの一部としてのいずれかで）、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、およびオキソから独立して選択される、１、２、または３個の基で独立して任意に置換されるか、
ｂ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａであって、Ｒ^８は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、Ｒ^８ａはは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、またはアリールアルキルであって、Ｒ^８ａのうちのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル環は（単独で、あるいはアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルの一部としてのいずれかで）、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、および−Ｃ（Ｏ）Ｈから独立して選択される、１、２、または３個の基で独立して任意に置換されるか、
ｃ） −ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａであって、Ｒ^９は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、Ｒ^９ａは水素、Ｃ２−Ｃ６−アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、またはアリールアルキルであって、Ｒ^９ａのうちのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル環は（単独で、あるいはアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヘテロアリールアルキルの一部としてのいずれかで）、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、アリール（１個または２個のハロで任意に置換される）、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびシクロアルキルカルボニルから独立して選択される、１、２、または３個の基で独立して任意に置換されるか、
ｄ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂであって、Ｒ^１０ａは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｒ^１０およびＲ^１０ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであるか、
ｅ） −ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂであって、Ｒ^１１ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、またはアルコキシでありＲ^１１およびＲ^１１ｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルであるか
ｆ） −Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２であって、Ｒ^１２はアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択される、１、２、または３個の基で任意に置換されるヘテロシクロアルキルであるか、
ｇ） −ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａであって、Ｒ^１３は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^１３ａはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、またはアリールアルキル）であるか、
ｈ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）であって、Ｒ^１４、Ｒ^１４ａ、およびＲ^１４ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｉ） −Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１５ａ）Ｒ^１５ｂであって、Ｒ^１５、Ｒ^１５ａ、およびＲ^１５ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｊ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６ａであって、Ｒ^１６は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^１６ａはアルキルまたはアルケニルであるか、
ｋ） １個または２個のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルで任意に置換される、ヘテロアリールであるか、
ｌ） −Ｎ（Ｒ^１７）−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^１７ｂ）（Ｒ^１７ａ））（ＮＲ^１７ｃＲ^１７ｄ）であって、Ｒ^１７、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃ、およびＲ^１７ｄは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｍ） −Ｎ（Ｒ^１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａであって、Ｒ^１８ａは水素、アルキル、アルケニル、またはアルコキシであり、Ｒ^１８およびＲ^１８ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１９）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９ａであって、Ｒ^１９は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^１９ａはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキルであるか、
ｏ） −Ｎ（Ｒ^２０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａであって、Ｒ^２０は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^２０ａはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるか、
ｐ） −ＮＲ^２１Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１ｂ）Ｒ^２１ａであって、Ｒ^２１は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^２１ａおよびＲ^２１ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｑ） −Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２２ｂ）−Ｎ（Ｒ^２２ｃ）（Ｒ^２２ａ）であって、Ｒ^２２、Ｒ^２２a、およびＲ^２２ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、
ｒ） −Ｃ_０−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３ｂ）Ｒ^２３ａであって、Ｒ^２３、Ｒ^２３ａ、およびＲ^２３ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであるか、または、
ｓ） −ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−ＯＲ^２４ａであって、Ｒ^２４は水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^２４ａは１個または２個のハロまたはアルキルで任意に置換されるアルコキシアルキルまたはアリールであり、
Ｒ^３のうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される、１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され、
ただし、Ｒ^５０およびＲ^５２が水素であり、Ｒ^５１が水素またはメチルであり、Ｒ^５３が水素またはメトキシであり、Ｒ^５４が水素またはメトキシである場合、Ｂは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、チエン−２−イル、またはＲ^３がハロである１個のＲ^３で置換されるチエン−２−イルではない。

【0015】

本発明の第２の態様は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、治療有効量の式ＩＩの化合物

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与するステップか、または治療有効量の式ＩＩの化合物と、薬剤として許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含み、式Ｉの化合物は、式中、
Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＷ^４は、−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝であるか、またはＷ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＷ^４のうちの１つもしくは２つが独立して−Ｎ＝であり、残りは−Ｃ（Ｒ^１ａ）＝であるかであり、
Ｘ^１は−Ｎ（Ｒ^５ａ）−であり、
Ａは、アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、または−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａであって、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、およびアルコキシ基の各々は、それぞれ単独で、またはＡのうちの別の基の一部としてのいずれかで、１、２、３、または４個のＲ^２ａで独立して任意にさらに置換されるか、または
Ｂ^１は、アリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであって、該アリール、ヘテロアリール、およびアルキル基の各々は、１、２、３、または４個のＲ^３ｄで独立して任意にさらに置換され、
各Ｒ^１ａは、独立して水素、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ハロ、シアノ、および−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａから選択され、該アルキルおよびアルコキシ基の各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^８ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６から選択される、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換され、
各Ｒ^２ａは（Ｒ^２ａが存在する場合）、独立してアルキル、アルケニル、−アルケニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＯＲ^６、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７ｂ）Ｒ^７ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、オキソ、ジオキソ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−ＣＨ（Ｒ^６）_２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^６、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−アルキル−ＯＲ^６、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、アリール、アリールアルキル、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ハロ、オキソ、ニトロ、−ＳＣＮ、シアノ、および−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａから選択され、該アルキル（例えばアルコキシ内のアルキルを含む）、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基の各々は、単独で、またはＲ^２のうちの別の基の一部としてのいずれかで、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^８ａ、アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９から選択される、１、２、３、４、または５個の基で独立して任意に置換され、
各Ｒ^３ｄは（Ｒ^３ｄが存在する場合）、独立してオキソ、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７ｂ）Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７ｂ）Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−（Ｒ^７ａ）、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７ｂ）Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７ｂ）−Ｎ（Ｒ^７ｃ）Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７ｂ）Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ａ））（ＮＲ^７ｃＲ^７ｄ）、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ＯＲ_６、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_６、Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＳＲ_７、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７、−Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^７、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７ｂ）Ｒ^７ａ、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−シクロアルキル、Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−アリール、Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−アリール、Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−ヘテロシクロアルキル−アリール、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（例えばアルコキシ内のアルキルを含む）、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基の各々は、単独で、またはＲ^３ｄ内の別の基の一部としてのいずれかで、アルキル、アルケニル、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−ＯＲ^９、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、ニトロ、シアノ、オキソ、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^８ａ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、アルキルチオ、およびヒドロキシアルキルから選択される、１、２、３、４、または５個の基で独立して任意に置換され、
Ｒ^４は、水素、アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであって、該アルキルおよびアリール基の各々は、単独で、またはＲ^４のうちの別の基の一部としてのいずれかで、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^８ａ、アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６から選択される、１、２、３、４、または５個の基で独立して任意に置換されるか、または、
Ｒ^４およびＸ^１はそれらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、Ｘが−Ｎ（Ｒ^５ａ）−である時、Ｒ^５ａが存在し、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６から選択される、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換され、
Ｒ^５ａは、水素、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、アルコキシ、アルキル、またはアリールであって、該アルキルおよびアリールの各々は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ^８）Ｒ^８ａ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６から選択される、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ^５ａおよびＲ^４は、それらが結合する原子と共に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、該ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^７ａ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６から選択される、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換され、
Ｒ^６およびＲ^９は、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールであって、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、単独で、またはＲ^６およびＲ^９内の別の基の一部としてのいずれかで、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、およびハロから独立して選択される、１、２、３、４、または５個の基で独立して任意に置換され、
Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^８、およびＲ^８ａは、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、−Ｏ−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであって、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルの各々は、単独で、またはＲ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^７ｄ、Ｒ^８、およびＲ^８ａ内の別の基の一部としてのいずれかで、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、および１個または２個のＣ_１−Ｃ_６アルキルで任意に置換されるヘテロアリールから選択される、１、２、３、４、または５個の基で独立して任意に置換される。

【発明を実施するための形態】

【0016】

略語および定義
以下の略語および用語は、全体を通して示された意味を有する。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩの化合物の定義

【0017】

記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味し、「−−−」は単結合および任意で二重結合を意味する。化学構造が図示または記載される場合、別途明記されていない限り、全ての炭素は、４の原子価に一致するように水素置換を有すると考えられる。

【0018】

本発明の化合物に関連した「投与」およびその変化形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性薬剤（例えば、外科手術、放射線、および化学療法等）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変化形はそれぞれ、化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および連続導入を含むと理解される。

【0019】

「アルケニル」または「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐状の炭化水素ラジカルを意味し、エテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニル等が含まれる。

【0020】

「アルケニルカルボニル」は、Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは本明細書に定義されるアルケニルである。

【0021】

「アルケニルオキシ」または「低級アルケニルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義されるアルケニルである。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、１−メトキシプロプ−１−エン−３−イル、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。

【0022】

「アルコキシ」または「低級アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義されるアルキルである。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、１−メトキシプロプ−１−エン−３−イル、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。

【0023】

「アルコキシアルキル」は、本明細書に定義される１、２、または３個のアルコキシ基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。

【0024】

「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義されるアルキルである。

【0025】

「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書に定義される１、２、または３個のアルコキシカルボニル基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。

【0026】

「アルキル」または「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例には、メチルエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。「Ｃ_０」アルキル（「Ｃ_０−Ｃ_６−アルキル」のように）は、共有結合である。「Ｃ_６アルキル」は、例えばｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル等を指す。

【0027】

「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲラジカルを意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、またはそのＮ−オキシド誘導体であり、例えば、メチルアミノエチルアミノ、ｎ−、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、またはメチルアミノ−Ｎ−オキシド等が挙げられる。

【0028】

「アルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される１つまたは２つのアルキルアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。

【0029】

「アルキルアミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルアミノアルキルである。

【0030】

「アルキルカルボニル」は、Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである。

【0031】

「アルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基を意味し、Ｒは、本明細書に定義される水素またはアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである。

【0032】

「アルキレン」は、不飽和を含有せず、２〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価炭化水素を指す。アルキレンの例には、エチ−ジイル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロプ−１，３−ジイル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２，２−ジメチルプロプ−１，３−ジイル（−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−）等が含まれる。

【0033】

「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである。

【0034】

「アルキルチオ」は、−ＳＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである。アルキルチオの例には、メチルチオおよびエチルチオ等が含まれる。

【0035】

「アルキルチオアルキル」は、本明細書に定義される１個または２個のアルキルチオ基で置換されるアルキル基を意味し、例えば、２−（メチルチオ）−エチルおよび２−（エチルチオ）−エチルが挙げられる。

【0036】

「アルキニル」または低級アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等が含まれる。

【0037】

「アミノ」は、−ＮＨ_２を意味する。

【0038】

「アミノアルキル」は、少なくとも１個、例えば２個、または３個のアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。

【0039】

「アミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアミノアルキルである。

【0040】

「アリール」は、一価の６〜１４員の単環式または二環式炭素環を意味し、単環は、芳香族であって、二環式環の環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。代表的な例には、フェニル、ナフチル、およびインダニル等が含まれる。

【0041】

「アリールアルキル」は、本明細書に定義される１個または２個のアリール基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が含まれる。

【0042】

「アリールオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである。

【0043】

「アリールアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアリールアルキルである。

【0044】

「アリールスルホニル」は、−ＳＯ_２Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである。

【0045】

「カルボキシアルキル」は、１、２、または３個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。

【0046】

「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、Ｒは、それぞれ本明細書に定義される、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルである。代表的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニル等が含まれる。

【0047】

「シアノアルキル」は、少なくとも１個、例えば１、２、または３個のシアノ基で置換される、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルを意味する。

【0048】

「シクロアルキル」は、３〜１３個の炭素原子を有する、単環式または多環式の炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルは、飽和または部分的不飽和であり得るが、芳香環を含有することはできない。シクロアルキルには、縮合、架橋、およびスピロ環系が含まれる。そのようなラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。

【0049】

「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される１個または２個のシクロアルキル基で置換されるアルキル基を意味する。代表的な例には、シクロプロピルメチルおよび２−シクロブチル−エチル等が含まれる。

【0050】

「シクロアルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるシクロアルキルである。

【0051】

「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカルを意味し、ＲおよびＲ’は、独立して本明細書に定義されるシアルキル、またはそのＮ−オキシド誘導体もしくは保護誘導体であり、例にはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ、またはＮ，Ｎ−メチルエチルアミノ等が挙げられる。

【0052】

「ジアルキルアミノアルキル」は、本明細書に定義される１個または２個のジアルキルアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。

【0053】

「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるジアルキルアミノアルキルである。

【0054】

「縮合環系」および「縮合環」は、架橋または縮合環を含有する多環式環系を指し、すなわち、２個の環は、それらの環状構造中に２つ以上の共有原子を有する。本願では、縮合多環および縮合環系は、必ずしも全てが芳香族環系であるとは限らない。典型的に、縮合多環は、例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンのように隣接した組の原子を共有するが、必ずしもそうである必要はない。スピロ環系は、本定義によると縮合多環式ではないが、本発明の縮合多環系は、それ自体、縮合多環の単一環原子を介してそれに結合するスピロ環を有し得る。いくつかの例では、当業者によって十分理解されるように、芳香族系上の２個の隣接基はともに縮合され、環状構造を形成することができる。縮合環状構造は、ヘテロ原子を含有することができ、１個以上の基で任意に置換され得る。そのような縮合基の飽和炭素（すなわち、飽和環状構造）は、２個の置換基を含有することができることも加えて留意されたい。

【0055】

「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ’基を意味し、Ｒ’は、本明細書に定義されるハロアルキルであり、例えば、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ等である。

【0056】

「ハロアルコキシアルキル」は、本明細書に定義される１、２、または３個のハロアルコキシで置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。

【0057】

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

【0058】

「ハロアルケニル」は、１個以上のハロゲン、例えば１〜５個のハロ原子で置換される、本明細書に定義されるアルケニル基を意味する。

【0059】

「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン、例えば１〜５個のハロ原子で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。代表的な例には、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、および２−クロロ−１−フルオロエチル等が含まれる。

【0060】

「ヘテロアリール」は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ｎは、０、１、または２）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ^ｘ）−から独立して選択される、１個以上の、例えば、１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子と、炭素である残りの環原子とを含有する、５〜１４個の環原子の単環式、縮合二環式、または縮合三環式一価ラジカルを意味し、単環式ラジカルを含む環は、芳香族であり、二環式または三環式ラジカルを含む縮合環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。二環式または三環式ラジカルを含むいずれの芳香族環の１個または２個の環炭素原子も、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置換され得る。Ｒ^ｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、またはアルキルスルホニルである。縮合二環式ラジカルは、架橋環系を含む。別段の定めがない限り、原子価は、原子価則が許容する、ヘテロアリール基のいずれの環のいずれの原子に位置し得る。特に、原子価点が窒素に位置する場合、Ｒ^ｘは存在しない。別の実施形態では、ヘテロアリールという用語は、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル等を含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−６−イル等を含む）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルまたはピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル等を含む）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびその誘導体、またはそのＮ−オキシドもしくは保護誘導体を含むがこれらに限定されない。

【0061】

「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義される１個または２個のヘテロアリール基で置換される、アルキル基を意味する。

【0062】

「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８個の環原子の飽和または部分的不飽和の一価単環式基、または５〜１２個の環原子の飽和または部分的不飽和の一価縮合二環式基を意味し、１個以上の、例えば、１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（ｎは０、１、または２）、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ^ｙ）−（Ｒ^ｙは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、またはアルキルスルホニル）から独立して選択され、残りの環原子は炭素である。１個または２個の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置換され得る。縮合二環式ラジカルには、架橋環系が含まれる。別段の定めがない限り、基の原子価は、原子価則が許容する、ラジカル中のいずれの環のいずれの原子にも位置し得る。特に、原子価点が窒素原子に位置する場合、Ｒ^ｙは存在しない。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルという用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、およびテトラヒドロピラニル、ならびにその誘導体、およびそのＮ−オキシドまたは保護誘導体を含むがこれらに限定されない。

【0063】

「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義される１個または２個のヘテロシクロアルキル基で置換される、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。

【0064】

「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個、例えば１，２、または３個のヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味するが、ただし、２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらの両方が同一炭素原子上にあることはない。代表的な例には、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、および２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれ、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、または１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。

【0065】

「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨ（ＯＨ）基を意味する。

【0066】

「任意の」または「任意に」は、その後に説明される事象または状況が生じても生じなくてもよく、かつ該説明は、上記の事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。当業者は、１つ以上の任意の置換基を含有すると記載されるいずれの分子に関しても、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な化合物のみが含まれることを意味するということを理解するであろう。「任意に置換される」は、用語内の全ての後続の修飾語句に言及する。したがって、例えば「任意に置換されるアリールＣ_１−８アルキル」という用語では、分子の「Ｃ_１−８アルキル」部分および「アリール」部分の両方が置換されてもされなくてもよい。例示的な任意の置換のリストを、以下の「置換される」の定義に示す。

【0067】

「任意に置換されるアルキル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）_０−２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲ^ｃ−（式中、Ｒ^ｃは、水素、アルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシアノアルキルである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して水素、アルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはシアノアルキルである）から独立して選択される、１個以上の基、例えば１、２、３、４、または５個の基で任意に置換される、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。

【0068】

「任意に置換されるアルケニル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）_０−２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲ^ｃ−（式中、Ｒ^ｃは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルケニルオキシである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して水素、任意に置換されアルキル、アルケニル、任意に置換されアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアルケニルオキシである）から独立して選択される、１個以上の基、例えば１、２、または３個の基で任意に置換される、本明細書に定義されるアルケニルラジカルを意味する。

【0069】

「任意に置換されるアリール」は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ"（式中、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ"は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"（式中、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ"はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである）、および−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）から選択される、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換される、本明細書に定義されるアリール基を意味する。

【0070】

「任意に置換されるヘテロアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ（原子価則が許容する）、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、任意に置換されるアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ"（式中、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ"は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"（式中、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ"はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである）、および−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）から選択される、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換される、本明細書に定義されるヘテロアリール基を意味する。

【0071】

「任意に置換されるヘテロシクロアルキル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ"（式中、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ"は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ"（式中、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ"はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、および‘−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）から選択される、１、２、３、４、または５個の基で任意に置換される、本明細書に定義されるヘテロシクロアルキルを意味する。

【0072】

「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式または多環式環系を指す。そのような系は、単一または共役不飽和を含有し得るが、そのコア構造において、芳香族または複素環式芳香族環は含有しない（しかしその上に芳香族置換を有し得る）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、「飽和架橋環系」の種類に全て含まれる。

【0073】

「スピロシクリル」または「スピロ環」は、別の環の特定の環状炭素から生じる環を指す。例えば、以下に図示するように、橋頭原子ではなく、飽和架橋環系の環原子（環ＣおよびＣ’）は、飽和架橋環系とそこに結合するスピロシクリル（環Ｄ）との間の共有原子であり得る。スピロシクリルは、炭素環式または複素脂環式であり得る。

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

本明細書に記載される反応の各々に対する「収率」は、理論的収率の百分率として表現される。
式１００の化合物の定義

【0075】

式１００の範囲を説明するために使用される用語は、国際公開第ＷＯ ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）に定義されており、参照することによって本明細書に組み込まれる。例えば、式１００の「任意に置換されるアルキル」は、国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）に示される意味を有する。構造によるか、または「式１００」という用語によるかに関わらず、式１００の化合物を本出願で説明する際は常に、該化合物を説明するために使用される該用語は、国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）によって定義される。
他の定義

【0076】

「ＡＫＴ阻害剤」には、例えば、ＬＹ２９４００２、ＰＫＣ４１２、ペリホシン、表２ａ中の化合物、表２ｂ中の化合物、および国際公開第ＷＯ２００６／０７１８１９号および国際公開第ＷＯ０５／１１７９０９号に記載される化合物が含まれる。これらの参考文献はまた、ＡＫＴの阻害活性を決定するために使用することができる生体外アッセイを説明する。

【0077】

「アルキル化剤」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、ブスルファン、ダカルバジン、メクロレタミン、プロカルバジン、テモゾロマイド、チオＴＥＰＡ、およびウラムスチン。

【0078】

「抗体」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、^αＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ ＭｏＡｂ、１９Ｄ１２、ｈ７Ｃ１０、およびＣＰ−７５１８７１を含む）、ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））およびパニツムマブを含む）、ＥｒｂＢ２抗体（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））を含む）、ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を含む）、ＩｇＧ１抗体（例えば、イブリツモマブ（チウキセタン）を含む）、ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブおよびトシツモマブを含む）、ＣＤ３３抗体（例えば、ゲムツズマブおよびゲムツズマブオゾガマイシンを含む）、ならびにＣＤ５２抗体（例えば、アレムツズマブを含む）。

【0079】

「代謝拮抗剤」には、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル（ロイコボリンまたはフォリン酸と共に、またはロイコボリンまたはフォリン酸なしで投与される）、およびゲムシタビンが含まれる。

【0080】

「抗微小管剤」には、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、およびビンデシンが含まれる。

【0081】

「アロマターゼ阻害剤」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。アミノグルテチミド、アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、レトロゾール（フェマーラ（登録商標））、エキセメスタン（アロマシン（登録商標））、およびフォルメスタン（レンタロン（登録商標））。

【0082】

「癌」は、細胞増殖性疾病状態を指し、以下を含むがこれらに限定されない。心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫、肺：気管支原生癌（扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、尿生殖器：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨：骨原生肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌腫）、血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、副腎：神経芽細胞腫、および乳癌。したがって、本明細書に示される「癌性細胞」という用語は、上に示した状態のうちのいずれか１つによって冒される細胞を含む。

【0083】

「化学療法剤」は、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、アロマターゼ阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、ｃＭＥＴ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥｒｂＢ２阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、プラチン、Ｒａｆ阻害剤、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ＳＲＣおよび／またはＡＢＬキナーゼ阻害剤、およびＶＥＧＦＲ阻害剤を含むがこれらに限定されない。化学療法剤の薬剤として許容される塩、溶媒和物、および／または水和物は、当業者によって調製することができ、そのかかる塩、溶媒和物、および／または水和物は、本発明を実施するために使用することができる。

【0084】

「ｃ−ＫＩＴ阻害剤」には、例えば、イマチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ＡＭＧ７０６、ソラフェニブ、表３ｂ中の化合物、表３ｃ中の化合物、表８中の化合物、表９中の化合物、ならびに国際公開第ＷＯ２００６／１０８０５９号、国際公開第ＷＯ／２００５／０２０９２１号、国際公開第ＷＯ／２００６／０３３９４３号、および国際公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号に記載される化合物が含まれる。

【0085】

「ｃＭＥＴ阻害剤」には、例えば、表３ａ中の化合物、表３ｂ中の化合物、表３ｃ中の化合物、国際公開第ＷＯ０６／１０８０５９号、国際公開第ＷＯ２００６／０１４３２５号、および国際公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号に記載される化合物が含まれる。

【0086】

「ＥＧＦＲ阻害剤」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。ペリチニブ、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクティマ（ＺＤ６４７４、バンデタニブ）、ＡＥＥ７８８およびＨＫＩ−２７２、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、表４中の化合物、表７中の化合物、ならびに国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号および国際公開第ＷＯ２００４／０５０６８１号に記載される化合物。

【0087】

「ＥｒｂＢ２阻害剤」には、例えば、ラパチニブ（ＧＷ５７２０１６）、ＰＫＩ−１６６、カネルチニブ、ＣＩ−１０３３、ＨＫＩ２７２、およびＥＫＢ−５６９が含まれる。

【0088】

「Ｆｌｔ−３阻害剤」には、例えば、ＣＥＰ−７０１、ＰＫＣ４１２、ＭＬＮ５１８、スニチニブ、ソラフェニブ、表３ａ中の化合物、表３ｂ中の化合物、表３ｃ中の化合物、表９中の化合物、ならびに国際公開第ＷＯ２００６／１０８０５９号、国際公開ＷＯ／２００６／０３３９４３号、国際公開第ＷＯ２００６／０１４３２５号、および国際公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号に記載される化合物が含まれる。

【0089】

「ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）」または「ホルモン療法（ｈｏｒｍｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）」には、例えば、以下のうちの１つ以上を用いた治療が含まれる。ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステライド、タモキシフェン、およびアロマターゼ阻害剤。

【0090】

「ＨＳＰ９０阻害剤」には、例えば、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾールｅ−３−カルボキサミド［ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ５２２９６）］、６−クロロ−９−（（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（ＣＮＦ２０２４、またＢＩＩＢ０２１とも呼ばれる）、国際公開第ＷＯ２００４０７２０５１０号に開示される化合物（参照することによって本明細書に組み込まれる）、国際公開第ＷＯ２００５０２８４３４号に開示される化合物（参照することによって本明細書に組み込まれる）、国際公開第ＷＯ２００７０３５６２０号に開示される化合物（参照することによって本明細書に組み込まれる）、および国際公開第ＷＯ２００６０９１９６３号に開示される化合物（参照することによって本明細書に組み込まれる）が含まれる。

【0091】

「ＩＧＦ１Ｒ阻害剤」には、例えば、チロホスチンＡＧ１０２４、表５ａ中の化合物、表５ｂ中の化合物、および国際公開第ＷＯ０６／０７４０５７号に記載される化合物が含まれる。

【0092】

「キナーゼ依存性疾患または状態」は、１つ以上の脂質キナーゼの活性に依存する病的状態を指す。キナーゼは、増殖、接着、移動、分化、および浸潤を含む種々の細胞活性のシグナル変換経路に直接的あるいは間接的に関与する。キナーゼ活性に関連する疾病は、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を促す病的血管新生を含み、眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症等）および炎症（乾癬、リウマチ性関節炎等）等の過剰な局所的血管新生が関係する他の疾病に関連する。

【0093】

理論によって束縛されることを望まないが、ホスファターゼは、キナーゼの同族体として「キナーゼ依存性疾患または状態」に影響を与えることができ、すなわち、キナーゼはリン酸化し、ホスファターゼは、例えば、脂質基質を脱リン酸化する。したがって、本発明の化合物は、本明細書に記載されるキナーゼ活性を調節すると同時に、直接的あるいは間接的にホスファターゼ活性も調節し得る。この付加的調節は、存在する場合、関連またはそうでなければ相互依存性キナーゼまたはキナーゼファミリに対する本発明の化合物の活性に対して、相乗的で（またはそうでない場合が）あり得る。いずれの場合においても、すでに述べたように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞移動および浸潤、ならびに腫瘍増殖に関連した血管形成によって部分的に特徴付けられる疾病を治療するために有用である。

【0094】

「代謝物」は、動物またはヒトの体内における代謝または生体内変化によって生成される化合物またはその塩の分解または最終生成物を指し、例えば、生体内変化は、酸化、還元、加水分解等によってより極性を有する分子への生体内変化、または共役への生体内変化である（生体内変化の説明について、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， ”Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” ８ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ）， １９９０を参照）。本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその塩の代謝物は、体内の化合物の生物学的活性型であり得る。一実施例では、生物学的活性型の代謝物が生体内で放出されるように、プロドラッグを使用することができる。別の実施例では、生物活性のある代謝物が偶然に発見され、すなわち、何のプロドラッグ設計も本質的に行われなかった。本発明の化合物の代謝物の活性に対するアッセイは、本開示を考慮すると当業者には既知である。

【0095】

本発明のための「患者」には、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、ならびに他の生物が含まれる。したがって、該方法は、ヒトの治療および獣医用途の両方に適用できる。別の実施形態では、患者は哺乳動物であり、別の実施形態では、患者はヒトである。

【0096】

化合物の「薬剤として許容される塩」は、薬剤として許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。薬剤として許容される塩は、非毒性であることが理解される。好適な薬剤として許容される塩に関する追加情報は、参照することによって本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７^ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５、またはＳ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，" Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７；６６：１−１９に見出すことができ、その両方が、参照することによって本明細書に組み込まれる。

【0097】

薬剤として許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸で形成されるものが含まれる。

【0098】

薬剤として許容される塩基付加塩の例は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の、金属イオンによって置換される時に形成されるものが含まれる。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬剤として許容される有機非毒性塩基から生じる塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、自然発生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩を含むがこれに限定されない。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂等が含まれる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。

【0099】

「プラチン」および「プラチン含有剤」には、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。

【0100】

「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解によって、上記の式の親化合物を生成するために、生体内で（典型的に急速に）変換される化合物を指す。一般的な例は、カルボン酸部分を有する活性型を有する化合物のエステルおよびアミド型を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物の薬剤として許容されるエステルの実施例は、アルキルエステル（例えば、約１〜約６個の間の炭素を有する）を含むがこれに限定されず、アルキル基は、直鎖または分岐鎖である。許容されるエステルにはまた、ベンジル等だがこれに限定されない、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルが含まれる。本発明の化合物の薬剤として許容されるアミドの実施例は、第１級アミド、ならびに第２級および第３級アルキルアミド（例えば、約１〜約６個の間の炭素を有する）を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製することができる。プロドラッグの詳細な考察は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，" Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に提供され、その両方が、全ての目的で参照することによって本明細書に組み込まれる。

【0101】

「Ｒａｆ阻害剤」には、例えば、ソラフェニブ、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ２６５）、表６中の化合物、および国際公開第ＷＯ２００５／１１２９３２号に記載される化合物が含まれる。これらの参考文献はまた、ＲＡＦの阻害活性を決定するために使用することができる生体外アッセイを説明する。

【0102】

「ラパマイシン類似体」には、例えば、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３、ＲＡＤ００１、ＴＡＦＡ９３、ならびに国際公開第ＷＯ２００４／１０１５８３号および米国特許第ＵＳ７，１６０，８６７号に記載される化合物が含まれ、その各々は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。

【0103】

「受容体チロシンキナーゼ阻害剤」には、例えば、ＡＫＴ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＩＴ、Ｍｅｔ、Ｒａｆ、およびＶＥＧＦＲ２の阻害剤が含まれる。受容体チロシンキナーゼ阻害剤の実施例は、国際公開第ＷＯ２００６／１０８０５９号（米国国内段階出願第１１／９１０，７２０号）、国際公開第ＷＯ２００６／０７４０５７号（米国国内段階出願第１１／７２２，７１９号）、国際公開第ＷＯ２００６／０７１８１９号（米国国内段階出願第１１／７２２，２９１号）、国際公開第ＷＯ２００６／０１４３２５号（米国国内段階出願第１１／５７１，１４０号）、国際公開第ＷＯ２００５／１１７９０９号（米国国内段階出願第１１／５６８，１７３号）、国際公開第ＷＯ２００５／０３０１４０号（米国国内段階出願第１０／５７３，３３６号）、国際公開第ＷＯ２００４／０５０６８１号（米国国内段階出願第１０／５３３，５５５号）、国際公開第ＷＯ２００５／１１２９３２号（米国国内段階出願第１１／５６８，７８９号）、および国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）に見出すことができ、その各々は、全ての目的で参照することによって本明細書に組み込まれる。特に、本段落に挙げられる出願は、本発明の実施に有用な化合物の具体的な実施例および一般的な実施形態（ならびに、実施形態で使用される用語に関連する定義）を提供する目的で組み込まれる。これらの参考文献はまた、本発明の実施に有用な生体外アッセイを説明する。

【0104】

「タキサン」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。パクリタキセル（タキソール（登録商標））、およびドセタキセル（タキソテール（登録商標））。

【0105】

「治療有効量」は、患者に投与される際に、疾病の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療有効量」を成す本発明の化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、治療する患者の年齢等に応じて変化する。治療有効量は、当業者の知識および本開示を考慮して、当業者によって日常的に決定することができる。

【0106】

「トポイソメラーゼ阻害剤」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。アムサクリン、カンプトセシン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン、ルートテカン、およびテニポシド、およびトポテカン。

【0107】

本明細書で使用される場合、疾病、疾患、または症候群の「治療（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（ｉ）疾病、疾患、または症候群がヒトにおいて発生することを予防すること、すなわち、疾病、疾患、または症候群にさらされるか、またはなりやすい可能性があるが、まだ疾病、疾患、または症候群の症状を経験しないか、または示さない動物において、疾病、疾患、または症候群の臨床症状を発現させないこと、（ｉｉ）疾病、疾患、または症候群を阻害すること、すなわち、その進行を停止させること、および（ｉｉｉ）疾病、疾患、または症候群を緩和させること、すなわち、疾病、疾患、または症候群の軽減をもたらすことを含む。当技術分野で既知のように、全身対局所的送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、薬物間相互作用、および状態の重症度の調整が必要であり得、当業者による日常の実験で確認可能である。

【0108】

「ＳＲＣおよび／またはＡＢＬキナーゼ阻害剤」には、例えば、ダサチニブ、イマチニブ（グリベック（登録商標））、および国際公開第ＷＯ２００６／０７４０５７号に記載される化合物が含まれる。

【0109】

「ＶＥＧＦＲ阻害剤」には、例えば、以下のうちの１つ以上が含まれる。ＶＥＧＦトラップ、ＺＤ６４７４（バンデタニブ、ザクティマ）、ソラフェニブ、アンジオザイム、ＡＺＤ２１７１（セディラニブ）、パゾパニブ、ソラフェニブ、アクシチニブ、ＳＵ５４１６（セマキサニブ）、ＰＴＫ７８７（バタラニブ）、ＡＥＥ７７８、ＲＡＦ２６５、スニチニブ（スーテント）、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、表７中の化合物、ならびに国際公開第ＷＯ２００４／０５０６８１号および国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号に記載される化合物。
発明の実施形態

【0110】

以下の段落は、本発明の化合物の多くの実施形態を示す。各例において、実施形態は、記載される化合物、ならびに個々の異性体および異性体の混合物の両方を含む。さらに、各例において、実施形態は、任意で、記載される化合物の薬剤として許容される塩、水和物および／または溶媒和物、ならびにそのいかなる個々の異性体または異性体の混合物をも含む。

【0111】

以下の実施形態のそれぞれに関して、式Ｉの化合物は、例えば式Ｉ（ａ）のものであるか、あるいは表１中の化合物から選択することができる。

【0112】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から選択される１つ以上の治療と組み合わせて、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与するステップを含み、ＰＩ３Ｋの活性によって、少なくとも一部において、癌の腫瘍細胞の増殖および／または生存を強化する。

【0113】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、癌は、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌（消化管カルチノイド腫瘍および消化管間質腫瘍を含む）、膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、および甲状腺癌から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、癌は、前立腺癌、ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、および膠芽腫から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、１つ以上の化学療法剤、１つ以上のホルモン療法、１つ以上の抗体、１つ以上の免疫療法、放射性ヨード療法、および放射線から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、癌は、ＮＳＣＬＣ、乳癌、前立腺癌、膠芽腫、および卵巣癌から選択される。

【0114】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤である。

【0115】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ラパマイシン、テモゾロマイド、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、ＨＫＩ−２７２、ペリチニブ、カネルチニブ、表４から選択される化合物、表７の化合物、およびラパチニブから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ラパマイシン、テモゾロマイド、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、トラスツズマブ、エルロチニブ、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン。Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、表７の化合物、およびラパチニブから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ラパマイシン、パクリタキセル、カルボプラチン、エルロチニブ、およびＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0116】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、プラチンおよびタキサンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、およびパクリタキセルから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0117】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＡＫＴ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ペリホシン、ＰＫＣ４１２、表２ａの化合物、および表２ｂの化合物から選択されるＡＫＴ阻害剤である。

【0118】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ｃＭＥＴ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ａの化合物、表３ｂの化合物、および表３ｃの化合物から選択されるｃＭＥＴ阻害剤である。

【0119】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＥＧＦＲ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、ＡＥＥ７８８、ＨＫＩ−２７２、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ１０３３、表４から選択される化合物、および表７中の化合物から選択されるＥＧＦＲ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパチニブ（タイカーブ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、ＡＥＥ７８８、ＨＫＩ−２７２、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ１０３３、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、およびＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから選択されるＥＧＦＲ阻害剤である。

【0120】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＥｒｂＢ２阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＨＫＩ２７２、ＣＩ １０３３、ＰＫＩ−１６６、および表４から選択される化合物から選択されるＥｒｂＢ２阻害剤である。

【0121】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＨＳＰ９０阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、およびＣＮＦ２０２４から選択されるＨＳＰ９０阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、およびゲルダナマイシンから選択されるＨＳＰ９０阻害剤である。

【0122】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ａおよび表５ｂから選択されるＩＧＦ１Ｒ阻害剤である。

【0123】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、Ｒａｆ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ソラフェニブ、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、および表６の化合物から選択されるＲａｆ阻害剤である。

【0124】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＶＥＧＦＲ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、ＺＤ６４７４（ザクティマ）、セディラニブ（ＡＺ２１７１）、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アクシチニブ、ＡＥＥ７８８、ＲＡＦ２６５（ＣＨＩＲ−２６５）、表４から選択される化合物、および表７から選択される化合物から選択されるＶＥＧＦＲ阻害剤である。

【0125】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ｃＫＩＴ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、イマチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ＡＭＧ７０６、ソラフェニブ、表３ｂの化合物、表３ｃの化合物、表８の化合物、および表９の化合物から選択されるｃＫＩＴ阻害剤である。

【0126】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＦＬＴ３阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ＣＥＰ−７０１、ＰＫＣ４１２、スニチニブ、ＭＬＮ５１８、スニチニブ、ソラフェニブ、表３ａの化合物、表３ｂの化合物、表３ｃの化合物、および表９の化合物から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。

【0127】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、ＰＩ１０３、およびＳＦ１１２６から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９、ＡＰ２３５７３、ＲＡＤ００１、ＴＡＦＡ９３、ＰＩ１０３、およびＳＦ１１２６から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパマイシンである。

【0128】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、式１００のものであり、

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｑは、１、２、または３であり、Ｅは、−ＮＲ^９−、−Ｏ−であるか、または存在せず、Ｙは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−であるか、または存在せず、ただし、Ｅが、−ＮＲ^９−または−Ｏ−である時、Ｙは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ^２は、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＲ^３、および低級アルキルから選択され、Ｒ^８は、−Ｈ、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）Ｒ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３から選択され、Ｒ^９は、水素または低級アルキルであり、Ｒ^３は、水素またはＲ^４であり、Ｒ^４は、低級アルキル、アリール、低級アリールアルキル、ヘテロシクリル、および低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか、あるいはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合する共通の窒素と共に、５〜７員のヘテロシクリルを形成し、５〜７員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１つ以上の追加のヘテロ原子、またはその単一幾何異性体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、もしくは、ジアステレオマを、任意にその薬剤として許容される塩、さらに任意に溶媒和物、さらに水和物として任意に含有する。式１００の範囲を説明するために使用される用語は、国際公開第ＷＯ ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）に定義されており、参照することによって本明細書に組み込まれる。構造によるか、または「式１００」という用語によるかに関わらず、式１００の化合物を本出願で説明する際は常に、該化合物を説明するために使用される該用語は、国際公開第ＷＯ２００４／００６８４６号（米国国内段階出願第１０／５２２，００４号）によって定義される。特に、式１００の「アルキル」は、包括的に、直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素構造、およびこれらの組み合わせを含むことを意図し、「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基を意味する。式１００の「アリール」とは、芳香族６〜１４員の炭素環を意味し、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレン等が含まれる。式１００の「低級アリールアルキル」とは、アリール部分が、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンラジカルのうちの１つを介して、親構造に結合する残基を意味し、基の「アルキル」部分は、１〜６個の炭素を有し、例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が挙げられる。式１００において、「ヘテロシクリル」とは、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子からなる、安定した単環式、二環式、もしくは三環式の３〜１５員環ラジカル（縮合または架橋環系を含む）を意味し、ヘテロシクリルラジカル内の窒素、リン、炭素、および硫黄原子は、任意に、種々の酸化状態に酸化され得、窒素原子は、任意に四級化され得、環ラジカルは、部分的にもしくは完全に飽和され得るか、または芳香族であり得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルが、１〜６個の炭素を有するアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンラジカルのうちの１つを介して、親構造に結合する、残基を意味する。

【0129】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表２ａの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表２ａの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表２ａの化合物から選択される。

【0130】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表２ｂの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、 式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表２ｂの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、 表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表２ｂの化合物から選択される。

【0131】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ａの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ａの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ａの化合物から選択される。

【0132】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ｂの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ｂの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ｂの化合物から選択される。

【0133】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ｃの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ｃの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表３ｃの化合物から選択される。

【0134】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表４の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表４の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表４の化合物から選択される。

【0135】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、またはＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、またはＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、またはＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。

【0136】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。

【0137】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ａｃの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ａの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ａの化合物から選択される。

【0138】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ｂの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ｂの化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表５ｂの化合物から選択される。

【0139】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表６の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表６の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表６の化合物から選択される。

【0140】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表７の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表７の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表７の化合物から選択される。

【0141】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表８の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表８の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表８の化合物から選択される。

【0142】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表９の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表９の化合物から選択される。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、表９の化合物から選択される。

【0143】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、パクリタキセルである。

【0144】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパマイシンである。

【0145】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、カルボプラチンである。

【0146】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、エルロチニブである。

【0147】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパチニブである。

【0148】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体であり、該抗体のうちの１つは、トラスツズマブである。

【0149】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体であり、該抗体のうちの１つは、セツキシマブである。

【0150】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体であり、該抗体のうちの１つは、パニツムマブである。

【0151】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体であり、該抗体のうちの１つは、ベバシズマブである。

【0152】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、放射線である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、放射線である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、放射線である。

【0153】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、^αＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ １９Ｄ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ ｈ７Ｃ１０ ＭｏＡｂ、および^αＩＧＦ−１Ｒ ＣＰ−７５１８７１ ＭｏＡｂを含む）、アレムツズマブ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、オムニターグ（パーツズマブ）、抗ＥｒｂＢ２抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））を含む）、ならびに抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（エルビタックス）、パニツムマブ、ニモツズマブ、およびＥＭＤ７２０００を含む）から独立して選択される１つまたは２つの抗体である。

【0154】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、^αＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ １９Ｄ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ ｈ７Ｃ１０ ＭｏＡｂ、および^αＩＧＦ−１Ｒ ＣＰ−７５１８７１ ＭｏＡｂを含む）、アレムツズマブ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、オムニターグ（パーツズマブ）、抗ＥｒｂＢ２抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））を含む）、ならびに抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（エルビタックス）、パニツムマブ、ニモツズマブ、およびＥＭＤ７２０００を含む）から独立して選択される１つまたは２つの抗体である。

【0155】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つの抗体である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、ＩＧＦ１Ｒ抗体（例えば、^αＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ １９Ｄ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ ｈ７Ｃ１０ ＭｏＡｂ、および^αＩＧＦ−１Ｒ ＣＰ−７５１８７１ ＭｏＡｂを含む）、アレムツズマブ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、オムニターグ（パーツズマブ）、抗ＥｒｂＢ２抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））を含む）、ならびに抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ（エルビタックス）、パニツムマブ、ニモツズマブ、およびＥＭＤ７２０００を含む）から独立して選択される１つまたは２つの抗体である。

【0156】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、テモゾロマイドである。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、テモゾロマイドである。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つ以上の化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、テモゾロマイドである。

【0157】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、外科手術である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、外科手術である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、外科手術である。

【0158】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式ＩまたはＩ（ａ）の化合物を投与するステップを含み、該治療は、タモキシフェン、トレミフェン（フェアストン）、フルベストラント（ファスロデックス）、酢酸メゲストロール（メゲース）、卵巣切除、ラロキシフェン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（ゴセレリンおよびロイプロリドを含む）、酢酸メゲストロール（メゲース）、ならびに１つ以上のアロマターゼ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式ＩまたはＩ（ａ）の化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つのホルモン療法であり、該ホルモン療法のうちの１つは、レトロゾール（フェマーラ）、アナストロゾール（アリミデックス）、およびエキセメスタン（アロマシン）から選択されるアロマターゼ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式ＩまたはＩ（ａ）の化合物を投与するステップを含み、該治療は、タモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。

【0159】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療は、１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、タモキシフェン、トレミフェン（フェアストン）、フルベストラント（ファスロデックス）、酢酸メゲストロール（メゲース）、卵巣切除、ラロキシフェン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（ゴセレリンおよびロイプロリドを含む）、酢酸メゲストロール（メゲース）、ならびに１つまたは２つのアロマターゼ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つのホルモン療法であり、該ホルモン療法のうちの１つは、レトロゾール（フェマーラ）、アナストロゾール（アリミデックス）、およびエキセメスタン（アロマシン）から選択されるアロマターゼ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、タモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。

【0160】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ＥＧＦＲ抗体およびＥｒｂＢ２抗体から選択される１つの抗体であるか、または該治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチンＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、式Ｉ（ａ）に従った治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ＥＧＦＲ抗体およびＥｒｂＢ２抗体から選択される１つの抗体であるか、または該治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、ある治療と組み合わせて、患者に、表１から選択される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ＥＧＦＲ抗体およびＥｒｂＢ２抗体から選択される１つの抗体であるか、または該治療は、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、アルキル化剤、タキサン、プラチン、ＥＧＦＲ阻害剤、およびＥｒｂＢ２阻害剤から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0161】

別の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、骨髄もしくは末梢血幹細胞移植、放射線、１つまたは２つの抗体、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）、^αＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ １９Ｄ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ ｈ７Ｃ１０ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ ＣＰ−７５１８７１ ＭｏＡｂ、およびトラスツズマブから選択される１つの抗体である。別の実施形態では、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、イマチニブ（すなわち、グリベック（登録商標））、ＰＫＣ４１２、ＣＥＰ−７０１、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、ダウノルビシンもしくはイダルビシン（ダウノマイシン、イダマイシン）等のアントラサイクリン系薬剤、６−チオグアニン、および顆粒球コロニー刺激因子（ニューポジェンもしくはリューカイン等）から選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0162】

別の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、骨髄もしくは末梢血幹細胞移植、放射線、１つまたは２つの化学療法剤、免疫療法、および１つまたは２つの抗体から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、イマチニブ（すなわち、グリベック（登録商標））、ＰＫＣ ４１２、ヒドロキシウレア（ハイドレア）、シトシン、シトシンアラビノシド、ダサチニブ、ＡＭＮ１０７、ＶＸ６８０（ＭＫ０４５７）、およびシタラビン（ａｒａ−Ｃ）から選択される化学療法剤のうちの１つまたは２つである。別の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、イマチニブ（すなわち、グリベック（登録商標））およびダサチニブから選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、免疫療法であり、該免疫療法は、インターフェロンα等のインターフェロン療法である。

【0163】

別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術（凍結外科手術を含む）、放射線、１つまたは２つの化学療法剤、１つまたは２つの抗体、および１つまたは２つのホルモン療法から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、^αＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ １９Ｄ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ ｈ７Ｃ１０ ＭｏＡｂ、および^αＩＧＦ−１Ｒ ＣＰ−７５１８７１ ＭｏＡｂから選択される抗体である。別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ラパマイシン、ミトキサントロン、プレドニゾン、ドセタキセル（タキソテール）、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびカルボプラチンから独立して選択される化学療法剤のうちの１つまたは２つである。別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、アンドロゲン枯渇療法およびアンドロゲン鎮静療法から独立して選択されるホルモン療法のうちの１つまたは２つである。別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、タキサンである。別の実施形態では、本発明は、前立腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、ラパマイシンである。

【0164】

別の実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの免疫療法、１つまたは２つのホルモン療法、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、アルキル化剤、タキサン、プラチン、およびＲａｆ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ソラフェニブ、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、ダカルバジン、ラパマイシン、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））、ソラフェニブ、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ビンブラスチン、テモゾロマイド（テモダール）、メルファラン、およびイミキモド（アルダラ）から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、イピリムマブ、インターフェロン−アルファおよびインターロイキン２から独立して選択される１つまたは２つの免疫療法である。別の実施形態では、本発明は、黒色腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ホルモン療法であり、該ホルモン療法は、タモキシフェンである。

【0165】

別の実施形態では、本発明は、直腸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの抗体、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、直腸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、局所切除、高周波療法、大腸部分切除、ポリープ切除、局所経肛門的切除、低位前方切除術、腹会陰式切除術、および骨盤内容除去術から選択される外科手術である。別の実施形態では、本発明は、結腸または直腸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンを含む）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、カペシタビン（ゼローダ）、イリノテカン（カンプトサー）、ＦＯＬＦＯＸ（ォリン酸、５−ＦＵ、オキサリプラチン）、ならびにロイコボリンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、結腸または直腸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、セツキシマブ（エルビタックス）およびベバシズマブ（アバスチン）から独立して選択される１つまたは２つの抗体である。

【0166】

別の実施形態では、本発明は、膵臓癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの抗体、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、膵臓癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンを含む）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセルを含む）、トポテカン、イリノテカン、カペシタビン、ストレプトゾシン、エルロチニブ（タルセバ）、ロイコボリン、ならびにカペシタビン（ゼローダ）から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤から選択される。別の実施形態では、本発明は、膵臓癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、抗体であり、該抗体は、セツキシマブである。

【0167】

別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの化学療法剤、１つまたは２つのホルモン療法、および１つまたは２つの抗体から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ラパチニブ（タイカーブ（登録商標））、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル、カペシタビン、シクロホスファミド（シトキサン）、ＣＭＦ（シクロホスファミド、フルオロウラシル、およびメトトレキサート）、メトトレキサート、フルオロウラシル、ドキソルビシン、エピルビシン、ゲムシタビン、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン（プラチノール）、ビノレルビン（ナベルビン）、カペシタビン（ゼローダ）、ペグ化リポソームドキソルビシン（ドキソル）、アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、アドリアマイシン、ならびにパミドロン酸またはゾレドロン酸（骨の衰弱を治療するため）から独立して選択される化学療法剤のうちの１つまたは２つである。別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、タモキシフェン、トレミフェン（フェアストン）、フルベストラント（ファスロデックス）、酢酸メゲストロール（メゲース）、卵巣切除、ラロキシフェン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体（ゴセレリンおよびロイプロリドを含む）、酢酸メゲストロール（メゲース）、ならびに１つ以上のアロマターゼ阻害剤から独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つのホルモン療法であり、該ホルモン療法のうちの１つは、レトロゾール（フェマーラ）、アナストロゾール（アリミデックス）、およびエキセメスタン（アロマシン）から選択されるアロマターゼ阻害剤である。別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、^αＩＧＦ−１Ｒ Ａ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ １９Ｄ１２ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ ｈ７Ｃ１０ ＭｏＡｂ、^αＩＧＦ−１Ｒ ＣＰ−７５１８７１ ＭｏＡｂ、ベバシズマブ（アバスチン）、およびトラスツズマブから独立して選択される１つまたは２つの抗体である。

【0168】

別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、エルロチニブである。

【0169】

別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、１つまたは２つの化学療法剤は、ラパマイシン、ラパチニブ、エルロチニブ、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、ならびに任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから独立して選択される。

【0170】

別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの抗体である。別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの抗体であり、該抗体のうちの１つは、トラスツズマブである。

【0171】

別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン， Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン， Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、およびＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから選択される。

【0172】

別の実施形態では、本発明は、乳癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。

【0173】

別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つ以上の抗体、および１つ以上の化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、サクチマ（ＺＤ６４７４）、パクリタキセル、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ）、およびペメトレキセドから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、抗体であり、該抗体は、ベバシズマブである。別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、およびエルロチニブ（タルセバ（登録商標））から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0174】

別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、カルボプラチンである。

【0175】

別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミン、およびＮ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロ−ペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンから選択される。別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤であり、該化学療法剤のうちの１つは、任意にその薬剤として許容される塩として、さらに任意にその水和物として、さらに任意にその溶媒和物として、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。

【0176】

別の実施形態では、本発明は、小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、小細胞肺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、プラチン（シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン等）、ゲフィチニブ、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、ホスファミド、イホスファミド、シクロホスファミド、シクロホスファミド／ドキソルビシン／ビンクリスチン（ＣＡＶ）、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ビノレルビン、トポテカン、イリノテカン、メトトレキサート、およびドセタキセルから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0177】

別の実施形態では、本発明は、乳頭または未分化甲状腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、放射性ヨード療法、１つまたは２つのホルモン療法、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、乳頭または未分化甲状腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、甲状腺ホルモンピル、ドキソルビシンおよびプラチンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、乳頭または未分化甲状腺癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ホルモン療法であり、該ホルモン療法は、放射性ヨードアブレーションである。

【0178】

別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つのホルモン療法、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、ならびに酢酸メドロキシプロゲステロン（プロベラ）および酢酸メゲストロール（メゲース）を含むプロゲスチンから独立して選択される１つまたは２つのホルモン療法である。別の実施形態では、本発明は、子宮内膜癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン、より具体的には、シスプラチンを含む）、タキサン（パクリタキセルを含む）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シクロホスファミド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート、ならびにビンブラスチンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0179】

別の実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの抗体、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、抗体であり、該抗体は、ベバシズマブである。別の実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、白金含有化合物（シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンを含む）、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセルを含む）、トポテカン、アントラサイクリン（ドキソルビシンおよびリポソームドキソルビシンを含む）、ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビノレルビン（ナベルビン）、ヘキサメチルメラミン、イホスファミド、エトポシド、ブレオマイシン、ビンブラスチン、イホスファミド、ビンクリスチン、およびシクロホスファミドから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、プラチンおよびタキサンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、卵巣癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、およびドセタキセルから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0180】

別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、１つまたは２つの化学療法剤、１つまたは２つの抗痙攣剤、および腫脹を低減する１つまたは２つの薬剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、外部ビーム放射線、組織内放射線治療、および定位的放射線治療から選択される放射線である。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、エルロチニブ（タルセバ）、ベバシズマブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ラパマイシン、テモゾロマイド、シスプラチン、ＢＣＮＵ、ロムスチン、プロカルバジン、およびビンクリスチンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、抗痙攣剤であり，該抗痙攣剤は、ジフェニルヒダントイン（ディランチン）である。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、腫脹を低減する薬剤であり、該薬剤は、デキサメタゾン（デカドロン）である。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、膠芽腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、エルロチニブおよびテモゾロマイドから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0181】

別の実施形態では、本発明は、子宮頸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、子宮頸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、凍結外科手術、レーザー外科手術、電気外科的ループ切除法、円錐切除術、単純子宮摘出術、および広範子宮全摘術ならびに骨盤リンパ節郭清から選択される外科手術である。別の実施形態では、本発明は、子宮頸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、外部ビーム放射線療法および近接照射療法と呼ばれるものから選択される放射線である。別の実施形態では、本発明は、子宮頸癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン等）、パクリタキセル、トポテカン、イホスファミド、ゲムシタビン、ビノレルビン、およびフルオロウラシルから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0182】

別の実施形態では、本発明は、消化管カルチノイド腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、免疫療法、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、消化管カルチノイド腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、切除および高周波療法から選択される外科手術である。別の実施形態では、本発明は、消化管カルチノイド腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、シプロヘプタジン、ＳＯＭ２３０、オクトレオチドおよびランレオチドから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、消化管カルチノイド腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、免疫療法であり、該免疫療法は、インターフェロンである。

【0183】

別の実施形態では、本発明は、消化管間質腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、放射線、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、消化管間質腫瘍を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、メシル酸イマチニブ（グリベック）、スニチニブ（スーテント）、およびニロチニブ（ＡＭＮ１０７）から独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0184】

別の実施形態では、本発明は、肝細胞癌を治療する方法を対象とし、該方法は、外科手術、高周波アブレーション、エタノールアブレーション、凍結外科手術、肝動脈塞栓、化学塞栓術、放射線、および１つまたは２つの化学療法剤から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、肝細胞癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、切除および移植から選択される外科手術である。別の実施形態では、本発明は、肝細胞癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ソラフェニブ、５−フルオロウラシル、およびシスプラチンから独立して選択される１つまたは２つの化学療法剤である。

【0185】

別の実施形態では、本発明は、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を対象とし、該方法は、放射線、１つまたは２つの化学療法剤、インターフェロン療法、１つまたは２つの抗体、および骨髄もしくは末梢血幹細胞移植から独立して選択される１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、クロラムブシル、フルダラビン、ならびにエトポシドから選択される１つまたは２つの化学療法剤である。別の実施形態では、本発明は、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、およびアレムツズマブから選択される抗体である。別の実施形態では、本発明は、非ホジキンリンパ腫を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、抗体であり、該抗体は、リツキシマブである。

【0186】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、放射線であり、別の治療は、外科手術である。

【0187】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、放射線であり、別の治療は、１つまたは２つの化学療法剤である。

【0188】

別の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を対象とし、該方法は、１つ以上の治療と組み合わせて、患者に、発明の概要に定義される治療有効量の式Ｉの化合物を投与するステップを含み、該治療のうちの１つは、外科手術であり、別の治療は、１つまたは２つの化学療法剤である。

【0189】

前述の実施形態のそれぞれに関して、式Ｉの化合物は、表１の代表的な化合物を含む、以下の実施形態のいずれかから選択される。

【0190】

本発明の一実施形態（Ａ）は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＷ^４は−Ｃ（Ｒ^１）＝であるか、またはＷ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＷ^４のうちの１つもしくは２つが独立して−Ｎ＝であり、残りは−Ｃ（Ｒ^１）＝であって、各Ｒ^１は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、全ての他の基は、発明の概要に定義される通りである。別の実施形態では、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＷ^４は−Ｃ（Ｒ^１）＝であって、各Ｒ^１は独立して水素またはアルキルであるか、またはＷ^１およびＷ^４のうちの１つが−Ｎ＝であり、他は−Ｃ（Ｈ）＝である。別の実施形態では、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＷ^４は−Ｃ（Ｒ^１）＝であって、各Ｒ^１は独立して水素またはアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^１は水素である。

【0191】

本発明の別の実施形態（Ｂ）は、式中、Ｒ^５０は水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ^５５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^５５ａ）Ｒ^５５ｂ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５５Ｒ^５５ａ、またはアルキルカルボニルアミノであり、Ｒ^５５およびＲ^５５ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^５５ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである、式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^５０は水素である。

【0192】

本発明の別の実施形態（Ｃ）は、式中、Ｒ^５１が水素またはアルキルであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである、式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^５１はアルキルであり、別の実施形態では、Ｒ^５１はメチルである。

【0193】

本発明の別の実施形態（Ｄ）は、式中、Ｒ^５２が水素またはハロであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである、式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^５２は水素またはフルオロである。別の実施形態では、Ｒ^５２は水素である。

【0194】

本発明別の実施形態（Ｅ）は、式中、Ｒ^５３は水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ^５５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^５５ａ）Ｒ^５５ｂ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５５Ｒ^５５ａ、またはアルキルカルボニルアミノであり、Ｒ^５５およびＲ^５５ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^５５ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである、式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^５３は水素、アルコキシ、ニトロ、アミノ、または−Ｎ（Ｒ^５５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^５５ａ）Ｒ^５５ｂである。別の実施形態では、Ｒ^５３は水素、メトキシ、ニトロ、アミノ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。別の実施形態では、Ｒ^５３は水素またはメトキシである。

【0195】

本発明の別の実施形態（Ｆ）は、式中、Ｒ^５４は水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ^５５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^５５ａ）Ｒ^５５ｂ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５５Ｒ^５５ａ、またはアルキルカルボニルアミノであり、Ｒ^５５およびＲ^５５ｂは独立して水素、アルキル、またはアルケニルであり、Ｒ^５５ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである、式Ｉの化合物である。別の実施形態では、Ｒ^５４は水素、アルキル、アルコキシ、またはハロである。別の実施形態では、Ｒ^５４は水素、メチル、メトキシ、ブロモ、またはクロロである。別の実施形態では、Ｒ^５４は水素、メトキシ、またはクロロである。

【0196】

本発明の別の実施形態（Ｇ）は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５３は水素であり、Ｒ^５４はハロまたはアルコキシであり、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５４は水素であり、Ｒ^５３はアルコキシであるか、またはＲ^５０およびＲ^５２は水素であり、Ｒ^５３およびＲ^５４は、それらが結合する炭素と共に６員のヘテロアリールを形成し、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである。別の実施形態では、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５３は水素であり、Ｒ^５４はクロロまたはメトキシであるか、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５４は水素であり、Ｒ^５３はメトキシであるか、またはＲ^５０およびＲ^５２は水素であり、Ｒ^５３およびＲ^５４は、それらが結合する炭素と共にピリジニルを形成する。さらに具体的には、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５３は水素であり、Ｒ^５４はクロロまたはメトキシであるか、またはＲ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５４は水素であり、Ｒ^５３はメトキシである。

【0197】

実施形態Ｇの別の実施形態（Ｇ１）は、式中、Ｒ^５１がメチルである、式Ｉの化合物である。

【0198】

本発明の別の実施形態（Ｈ）は、式中、ＢがＲ^３ａで置換され、１、２、または３個のＲ^３で任意にさらに置換されるフェニルであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである、式Ｉの化合物である。別の実施形態では、ＢはＲ^３ａで置換されるフェニルである。別の実施形態では、化合物は、式Ｉ（ａ）のものである。

[この文献は図面を表示できません]

別の実施形態では、Ｂは、Ｉａに図示されるようにＲ^３ａで置換されるフェニルであり、Ｒ^３でさらに置換されることはない。

【0199】

本発明の別の実施形態（Ｊ）は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｂは１、２、または３個のＲ^３で任意に置換されるヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｂは、チエン−３−イル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはチアゾリルであり、その各々が１個または２個のＲ^３で任意に置換される。別の実施形態では、Ｂは、チエン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、またはピラゾール−５−イルであり、その各々が１個または２個のＲ^３で任意に置換される。別の実施形態では、Ｂは、チエン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはピラゾール−４−イルであり、その各々が１個または２個のＲ^３で任意に置換される。別の実施形態では、Ｂは、ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン５−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはピラゾール−４−イルであり、その各々が１個または２個のＲ^３で任意に置換される。

【0200】

別の実施形態（Ｋ）は、式ＩまたはＩａの化合物を提供し、式中、Ｒ^３ａは、シアノ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂ、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ（式中、Ｒ^１１ａは、）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１５ａ）Ｒ^１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６ａ、ヘテロアリール（１個または２個のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルで任意に置換される）、−Ｎ（Ｒ^１７）−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^１７ｂ）（Ｒ^１７ａ））（ＮＲ^１７ｃＲ^１７ｄ）、−Ｎ（Ｒ^１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１９）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９ａ、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２２ｂ）−Ｎ（Ｒ^２２ｃ）（Ｒ^２２ａ）、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３ｂ）Ｒ^２３ａ、または−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−ＯＲ^２４ａであって、Ｒ^３ａのうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される、１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである。

【0201】

別の実施形態では、Ｒ^３ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ（ＣＨ_３）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（アゼチジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アゼチジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨ_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_３））、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−アミノシクロプロプ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−（ジメチルアミノ）−アゼチジン−１−イル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ピロリジン−１−イル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（イミダゾール−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−アミノシクロペント−１−イル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、
−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−（イミダゾール−４−イルメチル）−アゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−エチル−アゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−アミノ−シクロブト−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−ピペリジン−１−イルアゼチジン−１イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）（１−ヒドロキシシクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＮ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリダジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−ジメチルアミノピロリジン−１イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−シクロプロピルメチルアゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣ（Ｏ）（イミダゾール−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（イミダゾール−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１，２−オキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＦ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−オキソ−シクロペント−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−ヒドロキシピリジン６−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−（フラン−２−イルメチル）−アゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリミジン−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピロール−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（３−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−メチル−ピロール−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−アミノ−テトラヒドロピラン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−メチル−ピロリジン−２ｙｌ）、−ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−３イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）アゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メチルピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−ベンジルアゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−クロロ−ピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ピリジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ベンジル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）［１−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３）−アゼチジン−３−イル］、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、
−ＮＨＣ（Ｏ）（１−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］ピペリジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−メチル−ピロリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フラン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−クロロ−ピリジン−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ピリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−ベンジル−ピロリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フラン−２−イル、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−クロロ−ピリジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＯＣＨ_２（２−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（テトラヒドロフラン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（２−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メチル−シクロプロプ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メチル−４−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メチルピリジン３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−エチルピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−フルオロ−２−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−ブロモ−チエン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−メチルピペリジン１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−ジメチルアミノフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メチルピペリジン１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−ｎ−プロピルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピラジン２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（４−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−アリル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−メチル−フラン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＯベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（３−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロブチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−メチルシクロプロプ−１−イル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）（３−フルロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−ジメチルアミノフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３，４−ジクロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（２−メチルチオフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（チアゾール−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ベンジル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（チエン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（ピリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（３−クロロ−４−メチルフェニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−フルオロ−４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（２−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（シクロヘキシル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−フェニル−シクロプロプ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（３−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（３−フルオロ−フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）（２，４−ジクロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−オキソ−シクロヘキサ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（３−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−クロロフェニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（２，４−ジメチルフェニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−メチル−ピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−イソプロピルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（２−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−フェニル−モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（４−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（アリル）シクロペンチル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ｎ−プロピル）（シクロプロピルメチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−オキソ−シクロペンチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（４−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−ピペリジン−１−イルピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（３−フルオロ−６−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−フルオロ−６−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−フルオロ−３−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２，３−ジクロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２，３−ジメチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−フルオロ−５−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＯＣＨ_２（４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メトキシ−４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−ｎ−プロピルピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（３−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−ヒドロキシメチルピペリジン１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２（ピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）フェニル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（シクロペンチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２，５−ジクロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メチルカルボニルピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−メチルピリジン３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メトキシピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３，５−ジクロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（チアゾリジン３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メトキシフェニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］−ホモピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−フェニルシクロプロプ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−フェニルピロリジン１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピロリジン−３−イル）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ピペリジン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−メチルアゼチジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ピペリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−メチルピペリジン３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピペリジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（１−メチルピペリジン３−イル）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−エチルピペリジン３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）（３−アミノピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（１−エチルピロリジン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）（４−アミノ−３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（３−アミノシクロブト−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ピリジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−オキソ−ピラゾリジン−４−イル）、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（イミダゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ピリジン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（１−メチル−ピロリジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）（３−ジエチルアミノピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピロール−１−イル）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（ピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（３−アミノピペリジン−１−イル）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（ＣＨ_３）_２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（イミダゾール−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ピリジン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２（ピペリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピペリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）（２−ジメチルアミノメチルピペリジン１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）（ピペリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）（２−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン１−イル）、シアノ、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ［Ｎ（ＣＨ_３）_２］［＝Ｎ（ＣＨ_３）_２］、−ＯＣＨＦ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）である。

【0202】

別の実施形態（Ｌ）では、式ＩまたはＩａの化合物は、式中、Ｒ^３ａがヒドロキシアミノ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂ、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２２ｂ）−Ｎ（Ｒ^２２ｃ）（Ｒ^２２ａ）、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａ、−Ｎ（Ｒ^１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａ、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−ＯＲ^２４ａ、または−Ｎ（Ｒ^２０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａであって、Ｒ^３ａのうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され、全ての他の基は発明の概要に定義される通りのものである。別の実施形態では、Ｒ^３ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（アゼチジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アゼチジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＯＨ、または−ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジン−３−イル）である。

【0203】

別の実施形態（Ｍ）では、化合物は、式ＩまたはＩａのものであり、Ｒ^３ａは−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）であり、Ｒ^７は水素またはアルキルであり、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立して水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである。別の実施形態では、Ｒ^３ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ（ＣＨ_３）である。

【0204】

実施形態（Ｎ）は、式Ｉの化合物を提供し、式中、各Ｒ^３は、独立してハロ、シアノアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂ、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ（式中、Ｒ^１１ａは、）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１５ａ）Ｒ^１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６ａ、ヘテロアリール（１個または２個のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルで任意に置換される）、−Ｎ（Ｒ^１７）−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^１７ｂ）（Ｒ^１７ａ））（ＮＲ^１７ｃＲ^１７ｄ）、−Ｎ（Ｒ^１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１９）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９ａ、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２２ｂ）−Ｎ（Ｒ^２２ｃ）（Ｒ^２２ａ）、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３ｂ）Ｒ^２３ａ、または−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−ＯＲ^２４ａであって、Ｒ^３のうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される、１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである。

【0205】

別の実施形態では、各Ｒ^３は、独立してメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（アゼチジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アゼチジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_３））、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−アミノシクロプロプ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２シクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−（ジメチルアミノ）−アゼチジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ピロリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（イミダゾール−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−アミノシクロペント−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−（イミダゾール−４−イルメチル）−アゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−エチル−アゼチジン−３−イル）、
−ＮＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−アミノ−シクロブト−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−ピペリジン−１−イルアゼチジン−１イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−ヒドロキシシクロプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＮ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリダジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−ジメチルアミノピロリジン−１イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−シクロプロピルメチルアゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣ（Ｏ）（イミダゾール−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（イミダゾール−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１，２−オキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＦ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−オキソ−シクロペント−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−ヒドロキシピリジン６−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−（フラン−２−イルメチル）−アゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリミジン−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピロール−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（３−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−メチル−ピロール−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−アミノ−テトラヒドロピラン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−メチル−ピロリジン−２ｙｌ）、−ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−３イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−（シクロプロピルカルボニル）アゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メチルピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｎ−ベンジルアゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−クロロ−ピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ピリジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ベンジル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）［１−（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３）−アゼチジン−３−イル］、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、
−ＮＨＣ（Ｏ）（１−［Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３］ピペリジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−メチル−ピロリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フラン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−クロロ−ピリジン−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ピリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（ピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−ベンジル−ピロリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フラン−２−イル、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−クロロ−ピリジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣ（Ｏ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＯＣＨ_２（２−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピリジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２［４−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（ピリジン−３−イル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）（テトラヒドロフラン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（２−メチルフェニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２フェニル、
−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メチル−シクロプロプ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メチル−４−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メチルピリジン３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−エチルピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−フルオロ−２−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−ブロモ−チエン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−メチルピペリジン１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−ジメチルアミノフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メチルピペリジン１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−ｎ−プロピルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピラジン２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（４−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−メチルカルボニル−アゼチジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−アリル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−メチル−フラン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＯベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（３−クロロフェニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）シクロブチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−メチルシクロプロプ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−フルロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−ジメチルアミノフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３，４−ジクロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（２−メチルチオフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（チアゾール−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（チエン−２−イル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（ピリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（３−クロロ−４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−クロロフェニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）（３−フルオロ−４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（２−メチルフェニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（シクロヘキシル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−フェニル−シクロプロプ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（３−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（３−フルオロ−フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）（２，４−ジクロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−オキソ−シクロヘキサ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（３−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）フェニル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（２，４−ジメチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−メチル−ピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−イソプロピルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（２−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−フェニル−モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（４−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（アリル）シクロペンチル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ｎ−プロピル）（シクロプロピルメチル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−オキソ−シクロペンチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（４−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−ピペリジン−１−イルピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２（３−フルオロ−６−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２−クロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−フルオロ−６−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（４−フルオロ−３−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２，３−ジクロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏフェニル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（２，３−ジメチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−フルオロ−５−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＯＣＨ_２（４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−フルオロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メトキシ−４−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−ｎ−プロピルピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ（３−メチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（テトラヒドロフラン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（３−ヒドロキシメチルピペリジン１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２（ピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）フェニル、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２（シクロペンチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２，５−ジクロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−メチルカルボニルピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３−メチルピリジン３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メトキシピリジン−３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（３，５−ジクロロフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（チアゾリジン３−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−ピリジン−４−イルピペリジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（２−メトキシフェニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−［Ｃ（Ｏ）Ｈ］−ホモピペラジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（１−フェニルシクロプロプ−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（２−フェニルピロリジン１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピロリジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ピペリジン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−メチルアゼチジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ピペリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−メチルピペリジン３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピペリジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（１−メチルピペリジン３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１−エチルピペリジン３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）（３−アミノピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（１−エチルピロリジン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）（４−アミノ−３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）（３−アミノシクロブト−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ピリジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−オキソ−ピラゾリジン−４−イル）、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（イミダゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２（ピリジン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（１−メチル−ピロリジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）（３−ジエチルアミノピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピロール−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（ピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（３−アミノピペリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ（ＣＨ_３）_２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（イミダゾール−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２（ピリジン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２（ピペリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピペリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２（モルホリン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）（２−ジメチルアミノメチルピペリジン１−イル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ（Ｏ）（ピペリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）（４−メチルピペラジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）（２−ピペリジン−１−イルメチルピペリジン１−イル）、シアノ、−ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ［Ｎ（ＣＨ_３）_２］［＝Ｎ（ＣＨ_３）_２］、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）、またはメトキシである。

【0206】

別の実施形態（Ｐ）では、式Ｉの化合物は、式中、各Ｒ^３が独立してハロ、アルキル、ヒドロキシアミノ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂ−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２２ｂ）−Ｎ（Ｒ^２２ｃ）（Ｒ^２２ａ）、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａ、−Ｎ（Ｒ^１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａ、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−ＯＲ^２４ａ、または−Ｎ（Ｒ^２０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａであって、Ｒ^３のうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され、全ての他の基は発明の概要に定義される通りのものである。別の実施形態では、各Ｒ^３は、独立してメチル、クロロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２（アゼチジン−１−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＯＨ、
−ＮＨＣ（Ｏ）（アゼチジン−４−イル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＯＨ、または−ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジン−３−イル）である。

【0207】

別の実施形態（Ｑ）では、式Ｉの化合物は、式中、Ｒ^３がアルキルまたは−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）であり、Ｒ^７は水素またはアルキルであり、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立して水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りのものである。別の実施形態では、各Ｒ^３は、独立してメチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ（ＣＨ_３）である。

【0208】

別の実施形態（Ｒ）では、式Ｉの化合物は、式中、Ｂがフェニルであり、Ｒ^３は存在しないかあるいはＲ^３はハロ、アルキル、もしくはアルコキシであり、Ｒ^３ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂであって、Ｒ^３ａのうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され、全ての他の基は発明の概要に定義される通りのものである。

【0209】

実施形態Ｒの別の実施形態（Ｒ１）では、化合物は、式中、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５３は水素であり、Ｒ^５４はハロまたはアルコキシであるか、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５４は水素であり、Ｒ^５３はアルコキシであるか、またはＲ^５０およびＲ^５２は水素であり、Ｒ^５３およびＲ^５４は、それらが結合する炭素と共に６員のヘテロアリールを形成するかであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りのものである。別の実施形態では、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５３は水素であり、Ｒ^５４はハロもしくはアルコキシであるか、またはＲ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５４は水素であり、Ｒ^５３はアルコキシである。

【0210】

実施形態Ｒの別の実施形態（Ｒ２）では、化合物は、式中、Ｒ^５１がメチルであるものである。

【0211】

別の実施形態（Ｓ）では、式Ｉａの化合物は、

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^３は存在しないかあるいはＲ^３はアルキルであり、Ｒ^３ａは−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂであって、Ｒ^３ａのうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され、全ての他の基は発明の概要に定義される通りのものである。別の実施形態では、Ｒ^３は存在しないか、またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ^３は存在しない。

【0212】

実施形態Ｓの別の実施形態（Ｓ１）では、Ｒ^７は水素またはアルキルであり、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ^８は水素またはアルキルであり、Ｒ^８ａはヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ^９は水素またはアルキルであり、Ｒ^９ａは水素、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、およびＲ^１０ｂは独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルである。

【0213】

実施形態Ｓの別の実施形態（Ｓ２）では、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５３は水素であり、Ｒ^５４はハロもしくはアルコキシであるか、またはＲ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５４は水素であり、Ｒ^５３はアルコキシであるか、またはＲ^５０およびＲ^５２は水素であり、Ｒ^５３およびＲ^５４は、それらが結合する炭素と共に６員のヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５３は水素であり、Ｒ^５４はハロもしくはアルコキシであるか、またはＲ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５４は水素であり、Ｒ^５３はアルコキシである。

【0214】

実施形態Ｓの別の実施形態（Ｓ３）では、化合物は、Ｒ^５１がメチルであるものである。

【0215】

別の実施形態（Ｔ）では、式Ｉの化合物は、式中、Ｂがヘテロアリールであり、１個のＲ^３はハロ、アルキル、またはアルコキシであり、第２のＲ^３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂであって、Ｒ^３のうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され、全ての他の基は発明の概要に定義される通りのものである。

【0216】

実施形態Ｔの別の実施形態（Ｔ１）では、化合物は、式中、Ｒ^７は水素またはアルキルであり、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒ^８は水素またはアルキルであり、Ｒ^８ａはヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ^９は水素またはアルキルであり、Ｒ^９ａは水素、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、およびＲ^１０ｂは独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであるものである。

【0217】

別の実施形態Ｕでは、式Ｉの化合物は、式中、Ｂが

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｒ^３は（Ｒ^３が存在する場合）、独立してハロ、アルキル、アルコキシ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りのものである。

【0218】

実施形態Ｕの別の実施形態（Ｕ１）では、式Ｉの化合物は、式中、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５３が水素であり、Ｒ^５４はハロまたはアルコキシであるか、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５４は水素であり、Ｒ^５３はアルコキシであるか、またはＲ^５０およびＲ^５２は水素であり、Ｒ^５３およびＲ^５４は、それらが結合する炭素と共に６員のヘテロアリールを形成するかであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りであるものである。別の実施形態では、Ｒ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５３は水素であり、Ｒ^５４はハロもしくはアルコキシであるか、またはＲ^５０、Ｒ^５２、およびＲ^５４は水素であり、Ｒ^５３はアルコキシである。

【0219】

実施形態Ｕ１の別の実施形態（Ｕ２）では、式Ｉの化合物は、式中、Ｒ^５１がメチルである。

【0220】

実施形態Ｕの別の実施形態（Ｕ３）では、式Ｉの化合物は、式中、Ｒ^７が水素またはアルキルであり、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルでありＲ^８は水素またはアルキルであり、Ｒ^８ａはヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ^９は水素またはアルキルであり、Ｒ^９ａは水素、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１０ａ、およびＲ^１０ｂは独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであるものである。

【0221】

本発明の別の実施形態（Ｖ）では、式Ｉの化合物は、式中、
Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、およびＷ^４は−Ｃ（Ｈ）＝であるか、またはＷ^２およびＷ^３が−Ｃ（Ｈ）＝であり、Ｗ^１およびＷ^４のうちの１つが−Ｎ＝であり、もう１つは−Ｃ（Ｈ）＝であるかであり、
Ｒ^５０は水素であり、
Ｒ^５１は水素またはアルキルであり、
Ｒ^５２は水素であり、
Ｒ^５３は水素、アルコキシ、ニトロ、アミノ、もしくは−Ｎ（Ｒ^５５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^５５ａ）Ｒ^５５ｂであり、Ｒ^５４は水素、アルキル、アルコキシ、もしくはハロであるか、またはＲ^５３およびＲ^５４は、それらが結合する炭素と共に６員のヘテロアリールを形成するかであり、
Ｂは、Ｒ^３ａで置換され、１個のＲ^３で任意にさらに置換されるフェニルであるか、または、
Ｂは、１個または２個のＲ^３で任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ^３ａは、シアノ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂ、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ（式中、Ｒ^１１ａは、）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１５ａ）Ｒ^１５ｂ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６ａ、ヘテロアリール（１個または２個のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルで任意に置換される）、−Ｎ（Ｒ^１７）−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^１７ｂ）（Ｒ^１７ａ））（ＮＲ^１７ｃＲ^１７ｄ）、−Ｎ（Ｒ^１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１９）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９ａ、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２２ｂ）−Ｎ（Ｒ^２２ｃ）（Ｒ^２２ａ）、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３ｂ）Ｒ^２３ａ、または−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−ＯＲ^２４ａであって、Ｒ^３ａのうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され。
各Ｒ^３は（Ｒ^３が存在する場合）、独立してハロ、シアノアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、アルキルスルホニル、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂ、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ（式中、Ｒ^１１ａは、）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１５ａ）Ｒ^１５ｂ、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６ａ、ヘテロアリール（１個または２個のアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルで任意に置換される）、−Ｎ（Ｒ^１７）−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^１７ｂ）（Ｒ^１７ａ））（ＮＲ^１７ｃＲ^１７ｄ）、−Ｎ（Ｒ^１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１９）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９ａ、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２２ｂ）−Ｎ（Ｒ^２２ｃ）（Ｒ^２２ａ）、−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２３ｂ）Ｒ^２３ａ、または−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−ＯＲ^２４ａであって、Ｒ^３のうちのアルキレンの各々は、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから選択される１、２、３、４、または５個の基で独立して任意にさらに置換され、
ただし、Ｒ^５０およびＲ^５２が水素であり、Ｒ^５１が水素またはメチルであり、Ｒ^５３が水素またはメトキシであり、Ｒ^５４が水素またはメトキシである場合、Ｂは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、チエン−２−イル、またはＲ^３がハロである１個のＲ^３で置換されるチエン−２−イルではない。

【0222】

本発明の別の実施形態（Ｗ）は、式中、Ｒ^５０、Ｒ^５３、およびＲ^５４が独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ^５５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^５５ａ）Ｒ^５５ｂ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５５Ｒ^５５ａ、もしくはアルキルカルボニルアミノであり、Ｒ^５５およびＲ^５５ｂは独立して水素、アルキル、もしくはアルケニルであり、Ｒ^５５ａは水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、もしくはアルコキシであるか、またはＲ^５３およびＲ^５４は、それらが結合する炭素と共に、５もしくは６員のヘテロアリールまたは５もしくは６員のヘテロシクロアルキルを形成するかである、式Ｉの化合物である。

【0223】

本発明の別の実施形態（Ｘ）は、式中、Ｒ^５３およびＲ^５４が、それらが結合する炭素と共に、５もしくは６員のヘテロアリールまたは５もしくは６員のヘテロシクロアルキルを形成する、式Ｉの化合物である。
代表的な化合物

【0224】

式Ｉおよび／またはＩＩの代表的な化合物を、以下に図示する。実施例は例示的なものにすぎず、本発明の範囲を何ら制限しない。本発明の化合物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （ＩＵＢＭＢ）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ （ＣＡＳ）によって同意された命名規約の系統的な適用に従って命名されている。表１の名前は、ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン９．０．１を使用して命名された化合物３７４を除き、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェア８．００リリース、製品バージョン８．０８を使用して生成された。
表１
代表的なＰＩ３Ｋ−アルファ阻害剤

【0225】

表１中の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表１中の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。特に、本発明は、表１の化合物の１つまたは２つの薬剤として許容される塩を用いて実施することができ、該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸から独立して選択される、１つまたは２つの酸で形成される。特に、本発明は、表１の化合物の、１つまたは２つの薬剤として許容される塩を用いて実施することができ、該塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカミンから独立して選択される、１個または２個の塩基で形成される。表１中のいずれの個々の化合物（ならびにそのいずれの任意の塩、任意の溶媒和物、および任意の水和物）も、上記の実施形態のうちのいずれと組み合わせても使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表２ａ
代表的なＡＫＴ阻害剤

【0226】

表２ａの化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表２ａの化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表２ｂ
さらなる代表的なAKT阻害剤

【0227】

表２ｂの化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表２ｂの化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表３ａ
代表的なｃ−ＭＥＴおよび／またはＦｌｔ−３阻害剤

【0228】

表３ａの化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表３ａの化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

表３ｂ
さらなる代表的なｃ−ＭＥＴ、ｃ−ＫＩＴ、および／またはＦｌｔ−３阻害剤

【0229】

表３ｂの化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表３ｂの化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表３ｃ
さらなる代表的なｃ−ＭＥＴ、ｃ−ＫＩＴ、および／またはＦｌｔ−３阻害剤

【0230】

表３ｃの化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表３ｃの化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表４
代表的なＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、および／またはＶＥＧＦＲ阻害剤

【0231】

表４の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表４の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。特に、本発明は、表４の化合物の１つまたは２つの薬剤として許容される塩を用いて実施することができ、該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸から独立して選択される、１つまたは２つの酸で形成される。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表５ａ
代表的なＩＧＦ−１Ｒ阻害剤

【0232】

表５ａの化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表５ａの化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表５ｂ
さらなる代表的なＩＧＦ１Ｒ阻害剤

【0233】

表５ｂの化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表５ｂの化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表６
代表的なＲａｆ阻害剤

【0234】

表６の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表６の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表７
代表的なＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ阻害剤

【0235】

表７の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表７の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表８ ｃ−ＫＩＴ阻害剤

【0236】

表８の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表８の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表９ ｃ−ＫＩＴおよび／またはＦｌｔ−３阻害剤

【0237】

表９の化合物は、その薬剤として許容される塩、溶媒和物、水和物、および／または異性体として調製することができる。表９の化合物の全てのそのような塩、溶媒和物、水和物、および異性体の組み合わせが、本発明を実施するために使用することができる。

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

一般的投与

【0238】

一態様では、本発明は、本発明に従ったＰＩ３Ｋの阻害剤、および薬剤として許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。一部の他の特定の実施形態では、投与は、具体的には経口経路によってであり得る。本発明の化合物またはそれらの薬剤として許容される塩のそれ自体、または適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性を提供するための認められた投与方法および薬剤によって実施することができる。したがって、投与は、例えば、タブレット、座剤、ピル、軟および硬カプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾル等の固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形で、特に、正確な投与量の単純投与に好適な単位剤形で、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または経直腸的であり得る。膠芽腫を含む脳癌を治療する場合、投与は、具体的には、化学療法薬（特にＢＣＮＵ）を含有する溶解性物質であるグリアデルを、手術中に脳腫瘍に直接投与することによってであり得る。

【0239】

該組成物は、活性薬剤として式ＩまたはＩＩの化合物を含み、従来の医薬担体または賦形剤を含むことができ、加えて、概して癌を治療中の患者に投与される他の薬剤および医薬剤を含むことができる。

【0240】

補助剤は、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、および調剤を含む。微生物の作用の阻止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌薬によって保証することができる。例えば、砂糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも望ましい場合がある。注入可能な医薬品形態の持続的吸収は、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチン等の、吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらすことができる。

【0241】

必要に応じて、本発明の医薬組成物はまた、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等の、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等の補助物質を少量含有し得る。

【0242】

製剤の選択は、薬物投与方法（例えば、経口投与に対して、タブレット、ピル、またはカプセルの形での製剤）、および製剤原料の生物学的利用能等の種々の要因によって決定される。近年、表面積を増加させる、すなわち、粒径を減少させることによって、生物学的利用能が増加することができるという原理に基づいて、特に、生物学的利用能が乏しい薬物のために医薬剤形が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリクス上で支持される、１０〜１，０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬剤形について記載する。米国特許第５，１４５，６８４号は、製剤原料が表面修飾剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕され、次いで液体培地中に分散されて、非常に高い生物学的利用能を示す医薬剤形を提供する、医薬剤形の生成について記載する。

【0243】

非経口注入に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳液、および無菌の注入可能な溶液または分散液への再構成のための無菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、その好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散液の場合は要求される粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。

【0244】

１つの特定の投与経路は、治療する病状の重症度に従って調整することができる便利な毎日の投薬計画を使用した、経口投与である。

【0245】

経口投与のための固形剤形には、カプセル、タブレット、ピル、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第２リン酸カルシウム等の少なくとも１つの不活性の通常の賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム等の結合剤、（ｃ）例えば、グリセロール等の保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイト等の吸着剤、ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物で混合される。カプセル、タブレット、およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。

【0246】

上記の固形剤形は、腸溶コーティングならびに当技術分野でよく知られている他のコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは鎮静剤を含有することができ、それらが腸管のある部分で遅延して活性化合物または化合物を放出するような組成物であることもできる。使用することができる埋め込まれた組成物の例は、高分子物質およびワックスである。活性化合物はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上でマイクロカプセル化した形態であり得る。

【0247】

経口投与のための液体剤形には、薬剤として許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。そのような剤形は、例えば、本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物、および任意の医薬補助剤を、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド等の可溶化剤および乳化剤、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油等の油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物に溶解させ、分散させることによって調製され、それによって溶液または懸濁液を形成する。

【0248】

活性化合物に加えて懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、超水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の懸濁化剤を含有することができる。

【0249】

直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス等の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる座剤であり、それは常温では固体であるが体温では液体であり、したがって、好適な体腔内にある間に融解し、その中で活性成分を放出する。

【0250】

本発明の化合物の局所的投与のための剤形には、軟膏、粉末、スプレー、および吸入が含まれる。活性成分は、必要に応じて、生理学的に許容される担体およびいずれの防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、眼軟膏、粉末、および溶液もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。

【0251】

エアロゾルの形で本発明の化合物を分散させるために、圧縮ガスを使用することができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、炭酸ガス等である。

【0252】

概して、意図された投与方法に応じて、薬剤として許容される組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物、および９９重量％〜１重量％の好適な医薬品賦形剤を含有する。一実施例では、組成物は、約５重量％から約７５重量％の間の本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物であり、残りは好適な医薬品賦形剤である。

【0253】

そのような剤形を調製するための実際の方法は既知であるか、または例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄ．， （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９９０）を参照することによって当業者には明らかとなる。投与する組成物は、いずれの場合においても、本発明の教示に従って、病状の治療のための治療有効量の本発明の化合物またはその薬剤として許容される塩もしくは溶媒和物を含有する。

【0254】

本発明の化合物、またはそれらの薬剤として許容される塩は、採用される特定の化合物の活性、化合物の代謝的安定性および作用時間、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与方法および時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の病状の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含む、種々の要因に応じて変化する治療有効量で投与される。本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで、患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常なヒトの成人に対して、体重１キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量が、一実施例である。しかしながら、使用される特定の投与量は変化し得る。例えば、投与量は、患者の要件、治療されている状態の重症度、および使用されている化合物の薬理活性を含む、多くの要因によって決定され得る。特定の患者に対する最適な投与量の決定は、当業者にはよく知られている。

【0255】

固定用量として製剤化される場合、そのような配合剤は、上記の投与量範囲内の本発明の化合物、およびその認可された投与量範囲内の他の薬学的活性剤を採用する。本発明の化合物は、代替として、複合製剤が不適切な場合、既知の薬剤として許容される薬剤と連続して使用され得る。

【0256】

式ＩまたはＩＩの化合物を含有する代表的な医薬剤形を、以下の医薬組成物実施例に記載する。
有用性

【0257】

式Ｉの一部の化合物を、生物学的実施例１に記載されるアッセイを使用して試験し、ＰＩ３Ｋ阻害剤であることが決定された。そのような式Ｉの化合物は、疾病、特にＰＩ３Ｋ活性が疾病の病変および／または症状に寄与する癌を治療するために有用である。例えば、ＰＩ３Ｋ活性がその病変および／または症状に寄与する癌には、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、膠芽腫、肝細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および甲状腺癌等が含まれる。
ＰＩ３Ｋ活性および化合物によるその阻害を測定するための好適な生体外アッセイは、既知である。典型的に、アッセイは、ＰＩ３Ｋ誘導ＡＴＰ消費を測定する。ＰＩ３Ｋ活性を測定するための生体外アッセイのさらなる詳細に関しては、以下の生物学的実施例、実施例１を参照されたい。細胞活性は、以下の生物学的実施例２、３、および４に記載されるアッセイを使用して決定することができる。好適な癌の生体内モデルは、当業者には既知である。生体内アッセイのさらなる詳細に関しては、以下の生物学的実施例５〜１０を参照されたい。抗癌剤と組み合わせた式Ｉの化合物の投与を説明する実施例を、以下の生物学的実施例１１〜１４に記載する。本明細書に開示される実施例および当技術分野で開示された実施例を受けて、当業者は、式Ｉの化合物および抗癌剤のどの組み合わせが癌の治療に有効であるかを決定することができる。
本発明の中間体および化合物の調製

【0258】

本発明の化合物は、国際公開第ＷＯ２００７／０４４７２９号に記載される合成法によって、作製することができ、その開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる。

【0259】

これらの化合物の調製に使用する出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）もしくはＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）等の供給業者から入手可能であるか、あるいはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）等の参考文献に記載される手順に従った、当業者に既知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例示にすぎず、これらのスキームへの種々の変更を行うことができ、本開示を参照した当業者に示唆される。反応の出発物質および中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィ等を含むがこれらに限定されない、従来の技術を使用して、分離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して、特徴付けることができる。

【0260】

別途指定のない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧および約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲で、別の実施形態では約０℃〜約１２５℃で、最も具体的には約室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で起こる。別段の定めのない限り（水素化の場合のように）、全ての反応は、窒素雰囲気下で実施される。

【0261】

プロドラッグは、当業者に既知の技術によって調製することができる。これらの技術は、概して、所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基は、通常の操作によって、または生体内で元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製することができる。プロドラッグの詳細な考察は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，" Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に提供され、その両方は、全ての目的で参照することによって本明細書に組み込まれる。

【0262】

本発明の化合物またはそれらの薬剤として許容される塩は、それらの構造中に不斉炭素原子または四級化窒素原子を有し得る。本明細書に記載される合成によって調製され得る式Ｉの化合物は、単一立体異性体、ラセミ体、ならびに鏡像異性体およびジアステレオマの混合物として存在し得る。化合物はまた、幾何異性体として存在し得る。全てのそのような単一立体異性体、ラセミ体、およびその混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内にあるよう意図されている。本発明の化合物の一部は、互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在する場合、分子は、エノール形で存在し得、アミドが存在する場合、分子は、イミド酸として存在してもよく、エナミンが存在する場合、分子は、イミンとして存在してもよい。全てのそのような互変異性体は、本発明の範囲内にある。

【0263】

特に本願では、Ｂは、２−ヒドロキシ−ピリジニルであり得、また、その構造として、以下のように記載される。

[この文献は図面を表示できません]

２−ヒドロキシ−ピリジニルおよび上記構造１４は共に、ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびその構造１５を含み、それらと同等である。

[この文献は図面を表示できません]

どの構造またはどの用語が使用されるかにかかわらず、各互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。

【0264】

本発明はまた、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体および保護誘導体を含む。例えば、式Ｉの化合物が、酸化可能な窒素原子を含有する場合、窒素原子は、当技術分野でよく知られている方法によってＮ−オキシドに変換することができる。式Ｉの化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、または窒素原子を含有するいずれの基等の基を含有する場合、これらの基は、好適な「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」で保護され得る。好適な保護基の総合リストは、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９１に見出すことができ、その開示は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当技術分野でよく知られている方法によって調製することができる。

【0265】

立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物からの単一立体異性体の調製および／または分離ならびに単離のための方法は、当技術分野でよく知られている。例えば、任意に活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分解され得る。鏡像異性体（ＲおよびＳ異性体）は、当業者に既知の方法、例えば以下によって分解され得る。例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマ塩もしくは複合体の形成、例えば、結晶化、１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元、続いて修正された、および修正されていない鏡像異性体の分離によって分離され得るジアステレオマ誘導体の形成、または例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ等のキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下等のキラル環境下でのガス液体もしくは液体クロマトグラフィ。所望の鏡像異性体が、上記の分離法のうちの１つによって別の化学物質に変換される場合、所望の鏡像異性型を遊離させるために、さらなるステップが要求され得ることは十分理解される。代替として、特定の鏡像異性体は、任意に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換によって鏡像異性体上で他のものに変換することによって合成され得る。特定の鏡像異性体で富化された鏡像異性体の混合物に対して、主要成分の鏡像異性体は、結晶化によってさらに富化することができる（同時に収率は減少する）。

【0266】

加えて、本発明の化合物は、非溶媒和型、および水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒との溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、本発明の目的で非溶媒和型と同等であるとみなされる。

【0267】

式Ｉの化合物では、

[この文献は図面を表示できません]

−ＮＨＳ（Ｏ）_２−基上の水素は、強酸性である。したがって、式Ｉの化合物に至る中間体、ならびに式Ｉの化合物自体は、Ｂの環上の置換および反応条件に応じて、無電荷もしくは双性イオンの分子、またはナトリウムもしくはカリウム等の陽イオン塩として回復することができる。以下の実施例では、別途指定のない限り、本化合物の最終形態は、別途決定したであろう分析技術がないため、無電荷の分子であるとみなした。

【0268】

式Ｉの化合物は、当業者に既知である方法を使用して調製することができる。別の実施形態では、Ｋ２ＣＯ３および金属銅等の塩基の存在下の１８０℃での適切な試薬の融合は、式１の中間体を提供することが既知である（Ｓ． Ｈ． Ｄａｎｄｅｇａｏｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃ． Ｋ． Ｍｅｓｔａ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９６５， ８， ８８４を参照）。

【0269】

代替として、式３の中間体は、以下のスキームに従って調製することができ、スキーム中、各ＬＧ^１は離脱基（一実施形態ではハロであり、別の実施形態ではクロロ）であり、全ての他の基は発明の詳細な説明に記載される通りである。
スキーム１

[この文献は図面を表示できません]

【0270】

スキーム１では、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ等の溶媒中で、市販の２，３−ジクロロキノキサリン、式２の中間体（市販、または当業者により調製され得る）、およびＫ２ＣＯ３等の塩基を短時間加熱することにより、式３の中間体を調製することができる。完了後（約２時間）、反応混合物を水、その後２ＮのＨＣｌに注ぐ。次いで生成物を酢酸エチル等の溶媒中に抽出し、水および塩水で洗浄する。有機層を混合し、硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させる。

【0271】

次いで、式３の中間体を、還流温度でＤＭＦまたはｐ−キシレン等の溶媒中、式４の中間体で処理する。反応の完了後（約１６時間以内）、反応物を冷却させ、ＤＣＭ中に抽出し、２ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥させ、濾過し、濃縮し、式Ｉの化合物を得る。

【0272】

代替として、キノキサリン誘導体を調製するための他の方法は当業者に既知であり、Ｓ． Ｖ． Ｌｉｔｖｉｎｅｎｋｏ， Ｖ． Ｉ． Ｓａｖｉｃｈ， Ｄ． Ｄ． Ｂｏｂｒｏｖｎｉｋ， Ｃｈｅｍ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｏｍｐｄ． （Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ）， １９９４， ３０， ３４０、およびＷ． Ｃ． Ｌｕｍｍａ， Ｒ． Ｄ． Ｈａｒｔｍａｎ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８１， ２４， ９３を含むが、これらに限定されない。

【0273】

以下の化合物は、上述のものと類似の様式で調製した。
実施例１：Ｎ−（３−｛［２，５−ビス（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。
実施例２：Ｎ−（３−｛［２，５−ビス（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド。
実施例３：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。
実施例４：４−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。
実施例５：４−クロロ−Ｎ−（３−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．６０（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｔ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８２．１（ＭＨ^＋）。
実施例６：Ｎ−（３−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７１．１（ＭＨ^＋）。
実施例７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）、１０．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．０１（ｄｄ、１Ｈ）、Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５５（ＭＨ^＋）。

【0274】

式中、ＢがＲ^３ａで置換されるフェニルであって、Ｒ^３ａはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノであるか、またはＢがＲ^３で置換されるヘテロアリールであって、Ｒ^３はアミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノであるかであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである式Ｉの化合物を、スキーム２に従って調製することができる。
スキーム２

[この文献は図面を表示できません]

ＬＧは、クロロ等の離脱基である。５を、式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが独立して水素またはアルキルである、ＮＨＲ^ａＲ^ｂまたはＨＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−ＮＨＲ^ａＲ^ｂと反応させる。該反応は、ＤＭＦ等の溶媒中、ＫＨＣＯ_３等の塩基の存在下で行われる。

【0275】

ＢがＲ^３ａで置換されるフェニルであって、Ｒ^３ａはアミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、もしくはジアルキルアミノアルキルオキシであるか、またはＢがＲ^３で置換されるヘテロアリールであって、Ｒ^３はアミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、もしくはジアルキルアミノアルキルオキシであり、全ての他の基は発明の概要に定義される通りである式Ｉの化合物を、スキーム３に従って調製することができる。
スキーム３

[この文献は図面を表示できません]

該反応は、ＤＭＦ等の溶媒中、ＮａＨ等の塩基の存在下で行われる。

【0276】

ＢがＲ^３ａで置換されるフェニルであるか、またはＢがＲ^３で置換されるヘテロアリールであるかであって、Ｒ^３ａおよびＲ^３は、
ｉ． Ｒ^７、Ｒ^７ａ、およびＲ^７ｂが発明の概要に定義される通りである、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、
ｉｉ． Ｒ^９が発明の概要に定義される通りである、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、
ｉｉｉ. Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ａ、およびＲ^１１ｂが発明の概要に定義される通りである、−ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、
ｉｖ． Ｒ^１３およびＲ^１３ａが発明の概要に定義される通りである、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａ、
ｖ． Ｒ^１８、Ｒ^１８ａ、およびＲ^１８ｂが発明の概要に定義される通りである、−Ｎ（Ｒ^１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａ、
ｖｉ． Ｒ^２０およびＲ^２０ａが発明の概要に定義される通りである、−Ｎ（Ｒ^２０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、
ｖｉｉ. Ｒ^２１、Ｒ^２１ａ、およびＲ^２１ｂが発明の概要に定義される通りである、−ＮＲ^２１Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１ｂ）Ｒ^２１ａ、
ｖｉｉｉ. Ｒ^２２、Ｒ^２２ａ、およびＲ^２２ｂが発明の概要に定義される通りである、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ_０−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２２ｂ）−Ｎ（Ｒ^２２ｃ）（Ｒ^２２ａ）、
ｉｘ． Ｒ^２４およびＲ^２４ａが発明の概要に定義される通りである、−ＮＲ^２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−ＯＲ^２４ａであり、
Ｒ^３およびＲ^３ａのうちのアルキレンは、発明の概要に記載される通り独立して任意に置換される、式Ｉの化合物は、次の式９（ａ）、９（ｂ）、９（ｃ）、９（ｄ）、９（ｅ）、９（ｆ）、または９（ｇ）、
９（ａ） Ｒ^ａがＲ^７ａ、またはＢｏｃもしくはＦｍｏｃ等のＮ−保護基である、ＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^７ａ）（Ｒ^７ｂ）、
９（ｂ） ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ^９ａ、
９（ｃ） ＨＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、
９（ｄ） ＨＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１３ａ、
９（ｅ） ＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａ、
９（ｆ） ＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、
９（ｇ） Ｒ^ａがＲ^２１ａ、またはＢｏｃもしくはＦｍｏｃ等のＮ−保護基である、ＬＧ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１ｂ）Ｒ^ａ、の中間体と反応させることにより、スキーム４に従って調製することができる。
スキーム４

[この文献は図面を表示できません]

スキーム４のＲ^１００は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ａＲ^１１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１８ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８ａ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０ａ、または−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^２１ｂ）Ｒ^ａである。該反応は、当業者に既知である標準的なアミド結合条件下で行われる。特に、該反応は、ＨＡＴＵ等の結合剤、ＤＩＥＡ等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中で行われる。該当する場合、ＰＧがＢｏｃである酸で処理する等の、当業者に既知である手順を使用して、Ｎ−保護基を除去する。

【0277】

スキーム４に記載される通りに進めて、式中、ＢがＲ^３ａで置換されるフェニルであるか、またはＢがＲ^３で置換されるヘテロアリールであるかであり、Ｒ^３ａおよびＲ^３は、
ａ） −Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８ａ、
ｂ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｒ^１０ｂ、
ｃ） Ｒ^１２がＮ置換ヘテロシクロアルキルである、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、
ｄ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）Ｎ（Ｒ^１４ａ）（Ｒ^１４ｂ）、
ｅ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１６）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６ａ、または、
ｆ） −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１９）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９ａである、
本発明の化合物を、必要に応じて出発物質を交換することにより調製することができる。特に、式１１の中間体を、

[この文献は図面を表示できません]

８の代わりに使用する。

【0278】

式中、ＢがＲ^３ａで置換されるフェニルであるか、またはＢがＲ^３で置換されるヘテロアリールであるかであり、Ｒ^３ａおよびＲ^３は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＲ^７ａＲ^７ｂであって、式中Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは発明の概要に定義される通りである、式Ｉの化合物を、スキーム５に従って調製することができる。
スキーム５

[この文献は図面を表示できません]

ＬＧは、ブロモまたはクロロ等の離脱基である。ＡＣＮ等の溶媒中、ＤＩＥＡ等の塩基の存在下、ＮＨ（Ｒ^７ｂ）Ｒ^７ａと１２を反応させる。

【0279】

スキーム６に従って、式Ｉの化合物を調製することができる。
スキーム６

[この文献は図面を表示できません]

スキーム６のＬＧは、クロロ等の離脱基である。該反応は、ＤＭＡ等の溶媒中で照射することにより行うことができる。代替として、該反応は、ＤＭＡ等の溶媒中で酢酸の存在下、および加熱により行うことができる。
実施例８
６−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0280】

６−クロロピリジン−３−スルホンアミド。６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（４．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を室温で２時間、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、すべての不溶物質を濾過した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１×１５ｍＬ）でさらに抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＨ_２Ｏ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（２．５８ｇ、６９％）を得た。Ｃ_５Ｈ_５Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９０．９（ＭＨ⁻）。

【0281】

６−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド。２，３−ジクロロキノキサリン（１．０９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（１．０５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７５３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を混合し、３〜４時間激しく撹拌しながら１５０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、激しく撹拌しながら氷水（３００ｍＬ）中１％のＡｃＯＨに注いだ。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させ、６−クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１．８７ｇ、９６％）を得た。Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５４．９９（ＭＨ＋）。

【0282】

６−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド。６ −クロロ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシアニリン（３５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１２ｍＬ）を混合し、一晩撹拌しながら１２５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却させ、激しく撹拌しながらＥｔ２Ｏで希釈した。得られた個体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、６−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（９２０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、１Ｈ）、９．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７２．０（ＭＨ^＋）。
実施例９
Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−６−（２−（ジメチルアミノ）−エチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

実施例８で使用したものと類似の手順を使用して調製された６−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ_３（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２２５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を混合し、一晩撹拌しながら１３０℃まで加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−キノキサリン−２−イル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミド（２１．０ｍｇ、１９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_４Ｓに対する：５２４．１（ＭＨ^＋）。

【0284】

実施例１０：実施例９で使用したものと類似した手順を使用して、Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−スルホンアミドを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８１．１（ＭＨ^＋）。
実施例１１
Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−６−（２−（ジメチルアミノ）−エトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0285】

実施例１で上述したものと類似した手順を使用して調製されたＮ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（５０Μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦを混合し、油中６０％のＮａＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−スルホンアミド（２３ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２５．１（ＭＨ^＋）。

実施例１２
Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0286】

実施例８で上述したものと類似した手順を使用して調製されたＮ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、および３Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を混合し、一晩撹拌しながら１００℃まで加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで７．０に調整した。得られた固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、風乾した。次いで該固体をＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド（１９０ｍｇ、９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１２．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５４．０（ＭＨ^＋）。
実施例１３：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホンアミド。表題化合物は、上記実施例１２に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１２．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５６．０（ＭＨ⁻）。

実施例１４
３−アミノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。

[この文献は図面を表示できません]

【0287】

Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。フラスコを、実施例１のものと類似した手順を使用して調製されたＮ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシアニリン（４．２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、および８０ｍＬのキシレンで充填した。反応混合物を１５０℃で３時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌し、その後溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、１０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬのメタノールを添加した。スラリを加熱還流させ、熱いうちに濾過し、４．６ｇ（６９．７％）のＮ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（ＭＨ^＋）。
実施例１５
３−アミノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0288】

フラスコを、実施例１４のものと類似した手順を使用して調製されたＮ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、塩化スズ溶媒和物（６．４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、および３０ｍＬのＤＭＡで充填した。数滴の水を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、その後溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、５０ｍＬの水および１０ｍＬのメタノールを添加した。スラリを濾過し、濾液をＭｅＯＨ、水、およびジエチルエーテル（それぞれ２０ｍＬ）で洗浄し、３．２５ｇの３−アミノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５２．０（ＭＨ＋）。

【0289】

以下の化合物は、実施例１５で使用したものと類似した手順を使用して作製された。
実施例１６：上記の通り進め、３−アミノ−Ｎ−（３−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｑ， ２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、６Ｈ）。Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５２．３（ＭＨ^＋）。
実施例１７：上記の通り進め、３−アミノ−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １．０×Ｃ_２Ｈ_１Ｏ_２Ｆ_３：４４２．２、４４４．２（ＭＨ^＋）。
実施例１８：上記の通り進め、３−アミノ−Ｎ−（３−（６−メトキシキノリン−８−イルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを調製した。Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７３．０（ＭＨ^＋）。
実施例１９：３−アミノ−Ｎ−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２１Ｈ_１８ＦＮ_５Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３９．９９（ＭＨ^＋）。
実施例２０：３−アミノ−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２１Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５７．０２（ＭＨ^＋）。
実施例２１：３−アミノ−Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３６．３２（ＭＨ^＋）。
実施例２２ａおよび実施例２２ｂ
３−アミノ−Ｎ−（３−（３−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−アミノ−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0290】

Ｎ−（３−｛［３−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物に、ギ酸（９３８μＬ）、ギ酸カリウム（２０３ｍｇ）を添加した。混合物をＮ_２で洗い流した後、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら６０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応混合物が主生成物として完全に還元されたジアミノ化合物、および微量生成物として部分的に還元されたモノアミノ化合物を含有することを示した。粗混合物の一部をＨＰＬＣで精製し、２つの生成物を得た。生成物Ａ：３−アミノ−Ｎ−（３−（３−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、５．５７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４６７．００（ＭＨ＋）。生成物Ｂ：３−アミノ−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １２．０（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４３７．２（ＭＨ＋）。
実施例２３ａおよび実施例２３ｂ
Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（ヒドロキシアミノ）−ベンゼンスルホンアミドおよび３−アミノ−Ｎ−（３−｛［３，５−（ジメトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0291】

２０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ）の溶液に、１０％ｗｔのＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ_２バルーン下で一晩撹拌した。反応混合物の一部を取り出して濾過し、次いでＨＰＬＣで精製し、２つの生成物を得た。生成物Ａ：Ｎ−（３−｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（ヒドロキシアミノ）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４６８．１（ＭＨ^＋）。生成物Ｂ：３−アミノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４５２．０（ＭＨ^＋）。
実施例２４
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド塩酸塩。

[この文献は図面を表示できません]

【0292】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−ｙｌ）スルファモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート。実施例１５で上述したものと類似した手順を使用して調製された３−アミノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、（Ｌ）−Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１．５ｍｍｏｌ、２８４ｍｇ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２ｍｍｏｌ、３３０μＬ）、およびＨＡＴＵ（２ｍｍｏｌ、７６０ｍｇ）を室温で一晩撹拌した。粗混合物をシリカ上１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを使用してカラム精製し、１６０ｍｇを得た。

【0293】

（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド塩酸塩。４Ｎ ＨＣｌジオキサン（１０ｍＬ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１６０ｍｇ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒をデカントし、エーテルを固体に添加し、エーテルをデカントし、ＨＣｌ塩として８０ｍｇの生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５０−８．４９（ｔ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２０（ｄ、２Ｈ）、６．２３−６．２１（ｔ、１Ｈ）、４．０９−４．０３（ｑ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、１．６０−１．５８（ｄ、３Ｈ）、Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２３．１（ＭＨ^＋）。

【0294】

以下の化合物は、実施例２４のものと類似した手順を使用して、遊離アミンおよび／またはＨＣｌ塩として調製した。脱保護ステップが必要ではない場合、上記スキームのステップＢは実施しなかった。
実施例２５：Ｎ−（２−クロロ−５−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド。上記実施例に従って、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｍ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、３Ｈ）。Ｃ_２４Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６１．０（ＭＨ^＋）。
実施例２６：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド塩酸塩。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）?８．７２−８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．４８−８．４６（ｔ、１Ｈ）、７．８６−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．６０−６．５８（ｄｄ、１Ｈ）、４．１０−４．０４（ｑ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．６０（ｄ、３Ｈ）、Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２７．２（ＭＨ^＋）。
実施例２７：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ブタンアミド塩酸塩。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）?８．７４−８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．８０−８．４７（ｔ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．６２−６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９６−３．９３（ｔ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、２Ｈ， １．０９−１．０６（ｔ、３Ｈ）、Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４１．３（ＭＨ^＋）。
実施例２８：（Ｓ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７８−８．７７（ｄ、１Ｈ）、８．４７−８．４６（ｔ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．６５−６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、４．４２−４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、３Ｈ）、Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５３．３（ＭＨ^＋）。
実施例２９：（Ｓ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ１０．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５０−８．４９（ｔ、１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、６．２７−６．２６（ｔ、１Ｈ）、４．４３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０５（ｍ、３Ｈ）、Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４９．３（ＭＨ^＋）。
実施例３０：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４９−８．４８（ｔ、１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２２（ｄ、２Ｈ）、６．２７−６．２６（ｔ、１Ｈ）、４．０７−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）、Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_６Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３９．１（ＭＨ^＋）。
実施例３１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７９−８．７８（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６３６（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．６５−６．６２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６７．３（ＭＨ^＋）。
実施例３２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ブタンアミド塩酸塩。Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３７．１（ＭＨ^＋）。
実施例３３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩。Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４９．１（ＭＨ^＋）。
実施例３４：（Ｒ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩。Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ・ＨＣｌに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５３（ＭＨ^＋）。
実施例３５：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ10.2 (ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）、Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２３（ＭＨ^＋）。
実施例３６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ10.6 (ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２７（ＭＨ^＋）。
実施例３７：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ10.5 (ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、２Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｑ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、３Ｈ）、Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２７（ＭＨ^＋）。
実施例３８：２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ10.1 (ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）、Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４１（ＭＨ^＋）。
実施例３９：２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３７（ＭＨ^＋）。
実施例４０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、７Ｈ）、６．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５１（ＭＨ^＋）。
実施例４１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２８Ｈ_３２ＣｌＮ_７Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９８（ＭＨ^＋）。
実施例４２：２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１３（ＭＨ^＋）。
実施例４３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−アセチル−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４（ｓ、１Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ），３．９１（ｍ、５Ｈ））、２．７５（ｓ、６Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４９（ＭＨ^＋）。
実施例４４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ホルムアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６（ｓ、１Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、７Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８４（ＭＨ^＋）。
実施例４５：２−アミノ−Ｎ−（５−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４（ｓ、１Ｈ）、１０．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、６Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２３（ＭＨ^＋）。
実施例４６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｍ、３Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）、Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５５（ＭＨ^＋）。
実施例４７：（Ｓ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６１（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、３Ｈ）、Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４１（ＭＨ^＋）。
実施例４８：３−アミノ−Ｎ−（５−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）プロパンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２５（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、５Ｈ））、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、５Ｈ））、６．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３７（ＭＨ^＋）。
実施例４９：１−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、２Ｈ）、Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３９（ＭＨ^＋）。
実施例５０：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−６−（ジメチルアミノ）ヘキサンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｍ、６Ｈ）、Ｃ_２９Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６１０（ＭＨ^＋）。
実施例５１：１−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）シクロペンタンカルボキサミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、６Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、６Ｈ）、Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６７（ＭＨ^＋）。
実施例５２：Ｎ−（５−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、６Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５５（ＭＨ^＋）。
実施例５３：１−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４９（ＭＨ^＋）。
実施例５４：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、９Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６６（ＭＨ^＋）。
実施例５５：１−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）シクロペンタンカルボキサミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、８Ｈ）、Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６３（ＭＨ^＋）。
実施例５６：１−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）、Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３５（ＭＨ^＋）。
実施例５７：２−（ジメチルアミノ）エチル ３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニルカルバメート。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、９Ｈ）、６．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６７（ＭＨ^＋）。
実施例５８：４−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｍ、５Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、６Ｈ）、６．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１０Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７９（ＭＨ^＋）。
実施例５９：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−Ｎ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンゼン−１，３−ジスルホンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３５（ｍ、２Ｈ）、８．９２（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ_２に対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９１（ＭＨ^＋）。
実施例６０：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−Ｎ３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンゼン−１，３−ジスルホンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３８（ｍ、２Ｈ）、８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、６Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ_２に対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０５（ＭＨ^＋）。
実施例６１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルフェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド。Ｃ_２５Ｈ_２５ ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４１．０（ＭＨ^＋）。
実施例６２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルフェニル）プロパンアミド。Ｃ_２５Ｈ_２５ ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４１．２（ＭＨ^＋）。
実施例６３：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルフェニル）プロパンアミド。Ｃ_２５Ｈ_２５ ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４１．０（ＭＨ^＋）。
実施例６４：（Ｓ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド。Ｃ_２６Ｈ_２８ Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３７．１（ＭＨ^＋）。
実施例６５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド。Ｃ_２５Ｈ_２５ ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４１．１（ＭＨ^＋）。
実施例６６：（Ｒ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド。Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３７．３（ＭＨ^＋）。
実施例６７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミド。Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６３．１（ＭＨ^＋）。
実施例６８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）アセトアミド。Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８０．１（ＭＨ^＋）。
実施例６９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド。Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０６．１（ＭＨ^＋）。
実施例７０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド。Ｃ_３１Ｈ_３７ Ｎ_７Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２０．１（ＭＨ^＋）。
実施例７１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．９（ｓ、１Ｈ）、９．８（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｔ、２Ｈ）、７．４（ｑ、２Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８（ｓ、６Ｈ）、２．９（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２．０×Ｃ_２Ｈ_１Ｏ_２Ｆ_３：５３７．１（ＭＨ^＋）。
実施例７２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（エチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．８（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９−８．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、２Ｈ）、７．５５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｄ、３Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）。Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２．０×Ｃ_２Ｈ_１Ｏ_２Ｆ_３：５４１．３、５４３．２（ＭＨ^＋）。
実施例７３：２−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．８（ｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、７．９−８．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、３Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２．０×Ｃ_２Ｈ_１Ｏ_２Ｆ_３：５５３．３、５５５．２（ＭＨ^＋）。
実施例７４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド。上記実施例に従って、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１２−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_２４Ｈ_２３ＢｒＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７２．７７、５７０．９０（ＭＨ^＋）。
実施例７５：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（６−メトキシ−キノリン−８−イルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。上記実施例に従って、表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．２６−８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｑ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５８．３（ＭＨ^＋）。
実施例７６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、９．４（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２５Ｈ_２５ＢｒＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８６．７９、５８４．９１（ＭＨ^＋）。
実施例７７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−フルオロエチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、９．４（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｑ、３Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｔ、１Ｈ）、３．３（ｔ、１Ｈ）。Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５９．２、５６１．２（ＭＨ^＋）。
実施例７８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ホルムアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．５（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５−７．６（ｍ、２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、４Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８０．１（ＭＨ^＋）。
実施例７９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．１−７．２（ｑ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_２８Ｈ_３０ＣｌＮ_７Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８０．１（ＭＨ^＋）。
実施例８０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド。Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６３．１８（ＭＨ^＋）。
実施例８１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（エチル（メチル）アミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．０（ｓ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｔ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）１．２（ｔ、３Ｈ）。Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５５．２、５５７．３（ＭＨ^＋）。
実施例８２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）アセトアミド。Ｃ_３１Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２．０×Ｃ_２Ｈ_１Ｏ_２Ｆ_３：６３６．３、６３８．３（ＭＨ^＋）。
実施例８３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド。Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１１．０４（ＭＨ^＋）。
実施例８４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１−メチルピペリジン４−カルボキサミド。Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １．０×Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２：５７７．２（ＭＨ^＋）。
実施例８５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｍ １Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９２．９９（ＭＨ^＋）。
実施例８６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｑ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．４０−７．５（ｍ、３Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ ｄ、２Ｈ）。Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １．０×Ｃ_２Ｈ_１Ｏ_２Ｆ_３：５９５．０、５９７．０（ＭＨ^＋）。
実施例８７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド。Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９１．２（ＭＨ^＋）。
実施例８８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド。Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １．０×Ｃ_２Ｈ_４Ｏ_２：５６５．２（ＭＨ^＋）。
実施例８９：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、９．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５２−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２５．０５（ＭＨ^＋）。
実施例９０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド。Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７７．３７（ＭＨ^＋）。
実施例９１：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、 ８．８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．３−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、２Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５０７．１（ＭＨ^＋）。
実施例９２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．８（ｓ、１Ｈ）、９．９（ｓ、１Ｈ）、９．８（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９−８．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２７．１、５２９．０（ＭＨ^＋）。
実施例９３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド。Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７９．１（ＭＨ^＋）。
実施例９４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９４．０（ＭＨ^＋）。
実施例９７：２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−４−メチルフェニル）−２−メチルプロパンアミド。Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５６．１２（ＭＨ^＋）。
実施例９８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。Ｃ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４２．０５（ＭＨ^＋）。
実施例９９：２−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５０９．５９（ＭＨ^＋）。
実施例１００
３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）安息香酸

[この文献は図面を表示できません]

【0295】

メタノール（２０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、実施例１１５または実施例４２３のものと類似した手順を使用して調製されたＮ−（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド（６．０２ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の６．０Ｎ 水性水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）を添加した。該容液を、９０℃で３．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶液のｐＨが０℃で２〜３の範囲になるまで、２．０Ｎ 塩酸を添加してゆっくりと中和した。溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を塩化ナトリウム（５０ｍＬ）飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下での濾過および濃縮により、３−｛［（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（５．９２１ｇ、９４％）を得た。Ｃ_２２Ｈ_１７ ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８５．０（ＭＨ^＋）。

【0296】

以下の化合物は、実施例１００で使用したものと類似した手順を使用して調製された。
実施例１０１：上記の通り進め、３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）安息香酸を調製した。Ｃ_２３Ｈ_２０ Ｎ_４Ｏ_６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８１．０（ＭＨ^＋）。
実施例１０２：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド。Ｃ_３１Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２３．０６（ＭＨ^＋）。
実施例１０３：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド。Ｃ_３１Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３７．６５（ＭＨ^＋）。

実施例１０４
３−｛［（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0297】

ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の、実施例１００と類似した手順を使用して調製された３−｛［（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌してから、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌させた。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、１．０Ｎ 水性塩酸（３０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として３−｛［（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（０．２０ｇ、８７％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５５．１（ＭＨ^＋）。

【0298】

以下の化合物は、実施例１０４のものと類似した手順を使用して調製された。
実施例１０５：５−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８５．３（ＭＨ^＋）。
実施例１０６：５−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、６Ｈ）。Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７３．１（ＭＨ^＋）。
実施例１０７：３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド。Ｃ_２７Ｈ_３０ Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５１．１（ＭＨ^＋）。
実施例１０８：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド。Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６９．１（ＭＨ^＋）。
実施例１０９：３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド。Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６５．１（ＭＨ^＋）。
実施例１１０：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）ベンズアミド。Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８４．０（ＭＨ^＋）。
実施例１１１：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド。Ｃ_２８Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９７．０（ＭＨ^＋）。
実施例１１２：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−メチルベンズアミド。Ｃ_２３Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９８．０（ＭＨ^＋）。
実施例１１３：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−モルホリノベンズアミド。Ｃ_２６Ｈ_２５ ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６９．０（ＭＨ^＋）。
実施例１１４
Ｎ−（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0299】

ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）中の、実施例１００で上述した通り調製された３−｛［（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌してから、２−（ジメチルアミノ）アセトヒドラジド（７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌させた。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、１．０Ｎ 水性塩酸（２０ｍＬ）、および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１８０ｍｇの結合中間体を得、次いで１００℃で４時間、オキシ塩化リン（５ｍＬ）中で加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、逆相ＨＰＬＣにかけて、黄色固体としてＮ−（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（１６ｍｇ、５％）を得た。Ｃ_２６Ｈ_２４ＣｌＮ_７Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６６．０（ＭＨ^＋）。

実施例１１５
Ｎ−（３−（３−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）−キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0300】

Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。２，３−ジクロロキノキサリン（２６．１ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ）、ｍ−ニトロベンゼンスルホンアミド（２６．５ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８．１ｇ、１３１．１）を、無水ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）に溶解した。反応物を１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、その後２Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水（２×５００ｍＬ）および塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。Ｃ_１４Ｈ_９ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６４．９４、３６６．９７（ＭＨ^＋）

【0301】

Ｎ−（３−（３−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−ニトロアニリン（６４５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、およびｐ−キシレン（７ｍＬ）を混合し、１４０℃に加熱し、その後１３０℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却させ、分液漏斗に入れ、ＤＣＭで希釈し、２ＭのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、真空で濃縮した。得られた固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、Ｎ−（３−（３−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、４２％）を得た。Ｃ_２１Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９６．９４（ＭＨ^＋）。

【0302】

以下の化合物は、実施例１１５のものと類似した手順を使用して調製された。
実施例１１６：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−シアノベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_１６ ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６５．９（ＭＨ^＋）。
実施例１１７：３−シアノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６２．３（ＭＨ^＋）。
実施例１１８：Ｎ−（３−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５６．０（ＭＨ^＋）。
実施例１１９：３−ブロモ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_１９ ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１６．９（ＭＨ^＋）。
実施例１２０：３−ブロモ−Ｎ−（３−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_１９ ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１６．９（ＭＨ^＋）。
実施例１２１：Ｎ−（３−（３−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０７．０（ＭＨ^＋）。
実施例１２２：Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２１Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２５．０（ＭＨ^＋）。
実施例１２３：Ｎ−（３−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６７．０（ＭＨ^＋）。
実施例１２４：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６７．０（ＭＨ^＋）。
実施例１２５：Ｎ−（３−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４０．９（ＭＨ^＋）。
実施例１２６：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド。Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２に対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４３．０（ＭＨ^＋）。
実施例１２７：Ｎ−（３−（６−メトキシキノリン−８−イルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２４Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５０２．９５（ＭＨ^＋）。
実施例１２８：３−ニトロ−Ｎ−（３−（ピリジン−４−イルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_１９Ｈ_１４Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２３．２（ＭＨ^＋）。
実施例１２９：Ｎ−（３−（２−クロロピリジン−４−イルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_１９Ｈ_１３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５６．９３、４５８．９０（ＭＨ^＋）。
実施例１３０：Ｎ−（３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_７Ｏ_６に対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８４．０３（ＭＨ^＋）。
実施例１３１：Ｎ−（３−（４−ヒドロキシ−６−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_７Ｏ_６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６９．９７（ＭＨ^＋）。
実施例１３２：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５５．３（ＭＨ^＋）。
実施例１３３：Ｎ−（３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２１Ｈ_１６ＢｒＮ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３１．８２、５３２．８４（ＭＨ^＋）。
実施例１３４：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１．０（ＭＨ^＋）。
実施例１３６：Ｎ−（３−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１．０（ＭＨ^＋）。
実施例１３７：Ｎ−（３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２１Ｈ_１６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７０．０（ＭＨ^＋）。
実施例１３８：４−ブロモ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_１９ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１６．９、５１４．９（ＭＨ^＋）。
実施例１３９：Ｎ−（３−（３−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１．９３（ＭＨ^＋）。
実施例１４０：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２０Ｈ_１４ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７２．１５、４７４．１３（ＭＨ^＋）。
実施例１４１：３−アセチル−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２３Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８３．０８（ＭＨ^＋）。
実施例１４２：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３７．４９（ＭＨ^＋）。
実施例１４３：Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２１．４６（ＭＨ^＋）。
実施例１４４：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４０．５９（ＭＨ^＋）。
実施例１４５：Ｎ−（３−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３７．５３（ＭＨ^＋）。
実施例１４６：４−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７０．５４（ＭＨ^＋）。
実施例１４７：Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６６．３２（ＭＨ^＋）。
実施例１４８：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２１Ｈ_１６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８５．８６（ＭＨ^＋）。
実施例１４９：Ｎ−（３−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７０．９９（ＭＨ^＋）。

実施例１５０
Ｎ−（３−｛［３，５−ビス（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0303】

５０℃のジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の、実施例１１５で記載したものと類似した手順を使用して調製された３−シアノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．１１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。粗混合物を一晩１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、氷水（２０ｍＬ）、その後濃塩酸（１０ｍＬ）で処理した。得られた固体を減圧下で濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）、および酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、淡黄色固体としてＮ−（３−｛［３，５−ビス（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５５ｍｇ、２５％）を得た。Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_８Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５０５．０（ＭＨ^＋）。
実施例１５１
Ｎ−（３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド。

【0304】

Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１ｇ）、２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（７６０ｍｇ）、およびｐ−キシレン（１０ｍＬ）の混合物を、一晩撹拌しながら１３５℃で加熱した。室温に冷却後、混合物をジクロロメタンに溶解し、２ＮのＨＣｌ（２回）および塩水で洗浄し、真空で濃縮し、Ｎ−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの粗生成物を得た。この粗生成物の少量をＨＰＬＣで精製し、Ｎ−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、２Ｈ）、８．８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、７．８８−７．７８（ｍ、２７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．３７（ｍ、２Ｈ）、Ｃ_１９Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９１．１、４９３．１（ＭＨ^＋）。
実施例１５２
Ｎ−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

【0305】

例えば１５１のものと類似した手順を使用して調製されたＮ−｛３−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．２４ｇ）の粗生成物に、無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、次いでナトリウムメトキシド（２７３ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、酢酸を添加してｐＨを約４に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。混合した抽出物を塩水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物の一部を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−｛［２−クロロ−６−（メチルオキシ）ピリジン−４−イル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２０Ｈ_１５ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９６．９４（ＭＨ^＋）。
実施例１５３
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0306】

３−アミノ−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。実施例１１５で上述した通り調製されたＮ−（３−（３−メトキシ−５−ニトロフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、それにギ酸（９３８μｌ、２．４２ｍｍｏｌ）およびギ酸カリウム（２０３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。系を窒素で洗い流し、次いで１０重量％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。次いで反応物を６０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了したことが確定されると、冷却させて、溶解するためにＤＭＦを添加した。次いでナイロンのフリットを通して溶液を濾過し、触媒を除去した。濾液を水で希釈し、ｐＨを７に調整して、ＤＣＭ（２回）およびＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。全ての有機層を混合し、蒸発乾固し、３−アミノ−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３０ｍｇ、９３％）を得た。Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３７．０６．１（ＭＨ^＋）

【0307】

２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）−アセトアミド）−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−スルファモイル）フェニル）アセトアミド。３−アミノ−Ｎ−（３−（３−アミノ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，−ジメチルグリシン（３１２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、および１．２９（ｍＬ）（７．５６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（１．２９ｍＬ、７，５６ｍｍｏｌ）を混合し、９０℃に加熱し、その後５０℃で１６時間にわたって加熱した。反応物を冷却させ、分液漏斗に入れ、水および水性ＬｉＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで最終化合物を調製ＨＰＬＣで精製し、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−５−メトキシフェニルアミノ）−キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４５（ｔ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、１Ｈ）、７．８５−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、２．９−３．０（ｄ、１２Ｈ）。Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０７．２（ＭＨ^＋）。

【0308】

以下の表題化合物は、実施例１５３のものと類似した手順を使用して調製された。
実施例１５４：Ｎ−（３−（２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−７−メチルキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５１．０（ＭＨ^＋）。
実施例１５５ａおよび実施例１５５ｂ
Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドおよびＮ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド。

[この文献は図面を表示できません]

【0309】

ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４１４ｍｇ）の溶液に、ヨードメタン（１１４μＬ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによりモノメチル化およびジメチル化の両方の生成物の形成が検出されるまで、反応混合物を３５〜５０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％のＬｉＣｌ（２回）、および塩水で洗浄した。真空で溶媒を除去後、粗混合物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィで精製し、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶出し、モノメチル化およびジメチル化生成物を得た。生成物Ａ：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（メチルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、７Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４６６．０５（ＭＨ＋）。生成物Ｂ：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２２０（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、７Ｈ）、６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、２．９７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４８０．０４（ＭＨ＋）。
実施例１５６
Ｎ−（３−｛［（２−｛［３，５−ビス（メトキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−２−メチルグリシンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0310】

例えば１５に記載したものと類似した手順を使用して調製された３−アミノ−Ｎ−（３−｛［３，５−（ジメトキシ）フェニル］アミノ｝−キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１．３ｍＬ）に、０．１４３ｍＬの２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液を添加した。この黄色懸濁液に、３３μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチルを滴下添加した。反応混合物は数分後に透明になり、２３℃で１時間撹拌させた。反応物に、１８０μＬ（１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’，Ｎ’トリメチルエチレンジアミンを含有するＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を添加した。次いで反応物を６０℃に温め、１８時間撹拌した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＯＡｃ／ＡＣＮ）勾配で単離し、適した画分をプールして凍結乾燥し、酢酸塩として黄色固体を得た（５９ｍｇ、５１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ_３）：δ１０．１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、３．２０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｂｒ ｓ、８Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９５．８４（ＭＨ^＋）。

【0311】

以下の表題化合物は、実施例１５６のものと類似した手順を使用して調製された。
実施例１５７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）アセトアミド。Ｃ_３０Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０８．１（ＭＨ^＋）。
実施例１５８：２−（１，４’−ビピペリジン１’−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。Ｃ_３４Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６０．１（ＭＨ^＋）。
実施例１５９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート。Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６３．１（ＭＨ^＋）。
実施例１６０：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンズアミド。Ｃ_２７Ｈ_２９ ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６９．０（ＭＨ^＋）。
実施例１６１：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−ウレイドベンゼンスルホンアミド。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９５．４０（ＭＨ^＋）。
実施例１６２：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２１．６９（ＭＨ^＋）。
実施例１６３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド。Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９２．６１（ＭＨ^＋）。
実施例１６４：２−アセトアミド−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５０．５９（ＭＨ^＋）。
実施例１６５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート。Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０９．３２（ＭＨ^＋）。
実施例１６６
Ｎ−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0312】

（Ａｓｉｅｒ， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２００５， ７０（７）， ２８７８、およびＬｅｅｓｏｎ， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ １９９１， ３４， １２４３のものと類似した手順を使用して調製された）Ｎ−（２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のキシレン懸濁液（１５ｍＬ）に、４２０ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の３，５ジメトキシアニリンを添加した。反応物を１時間還流後、反応物を冷却し、濾過により沈殿物を回収し、真空下で乾燥させ、主要な成分をＮ−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドと（既知の化学反応性によってわりあてられた）とする約６：１の異性体混合物として８３０ｍｇの生成物を得た。分析ＨＰＬＣ、保持時間＝３．３分（１４％）、３．０５分（８６％）、（条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５０×４．６カラム、勾配５％〜９５％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％のＴＦＡの存在下、３．５ｍｌ／分の流速で５分間実行、λ＝２５４ｎｍ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：主要な異性体 デルタ９．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄｔ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｔ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８３．０８（ＭＨ^＋）。
実施例１６７
３−アミノ−Ｎ−（２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド。

【0313】

（実施例１６６のものと類似した手順を使用して調製された）Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／ＥｔＯＨ懸濁液（１ｍＬ）に、４７μＬ（１．２６ｍｍｏｌ）のギ酸に加えて、９９ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のギ酸カリウムおよび５０ｍｇの１０％の木炭上パラジウムを添加した。反応物を１時間還流し、セライトを通して熱濾過し（少量のＤＭＦで洗浄）、３０ｍＬの水で希釈した後、５％のＮａＨＣＯ_３でｐＨを５．５に調整し、生成物を１４０ｍｇ（８０％）の白色粉末の沈殿物として単離した。分析ＨＰＬＣ、保持時間＝２．６分（９０％）、３．０５分（１０％）、１００％純粋（条件：ＹＭＣ Ｃ１８ ５×４．６カラム、勾配１０％〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％のＴＦＡの存在下、１ｍｌ／分の流速で９分実行、λ＝２５４ｎｍ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ_３）：δ８．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６． ２８（ｔ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）、Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５３．０３（ＭＨ^＋）。
実施例１６８
３−アミノ−Ｎ−（３−｛［３，５−ビス（メトキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0314】

（実施例１６６で使用したものと類似した手順を使用して調製された）３−ニトロ−Ｎ−（３−｛［３，５−ビス（メトキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ／ＥｔＯＨ懸濁液（１ｍＬ）に、４６μＬ（０．６３ｍｍｏｌ）のギ酸に加えて、１００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のギ酸カリウムおよび１００ｍｇの１０％の木炭上パラジウムを添加した。反応物を１時間還流し、セライトを通して熱濾過し、濃縮した後、生成物を調製ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＯＡｃ／ＡＣＮ）勾配で単離した。適した画分をプールして凍結乾燥し、黄色固体の生成物を得た（３．２ｍｇ、４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：?δ８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．２７（ｔ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）。Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５３．２２（ＭＨ^＋）。
実施例１６９
Ｎ−（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩

[この文献は図面を表示できません]

【0315】

実施例１１５のものと類似した手順を使用して調製された３−アセチル−Ｎ−（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、および５１μＬ（０．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンのジクロロエタン溶液（０．６ｍＬ）に、１９μＬの酢酸、次いで１３２ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間還流した。濃縮後（真空で）、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ）勾配で単離し、その後適した画分を凍結乾燥し、黄色固体を得た（１８９ｍｇ、９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_３−ＭｅＯＤ）：δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、３Ｈ）。Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５５．５６（ＭＨ^＋）。
実施例１７０
Ｎ，Ｎ−｛［（３−｛［（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−４−メチルフェニル）アミノ］（ジメチルアミノ）メチリデン｝−Ｎ−メチルメタンアミニウム

[この文献は図面を表示できません]

【0316】

実施例１１５で記載したものと類似した手順を使用して調製された３−アミノ−Ｎ−（３−｛［２−クロロ−５−（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）２−メチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に、３１２μＬ（１．８ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび１２２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを添加した。６０℃で１８時間撹拌後、生成物をヘキサン／酢酸エチルの１：１混合物から沈殿させ、濾過し、乾燥し、６０ｍｇ（２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．２６（ｂ ｒｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒｍ， ４Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＮ_７Ｏ_３Ｓ^＋に対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６９．３２（ＭＨ^＋）。
実施例１７１
２−ブロモ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0317】

５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ酢酸（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（８６０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのＤＣＭを添加した。この混合物に、実施例１６８のものと類似した手順を使用して調製された３−アミノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．０３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発アニリンの完全な消費が確認された。溶媒を蒸発させて、粗生成物（２−ブロモ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド）を得た。さらに精製せずに次のステップで直接これを使用した。
基本アルキル化手順１

[この文献は図面を表示できません]

【0318】

２ドラムのバイアルの中に、２ｍＬのアセトニトリルと共に、実施例１７１のものと類似した手順を使用して調製された２−ブロモ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。８当量（１．２ｍｍｏｌ）の所望のアミン、アニリン、ヒドラジン、またはアルコキシアミンを添加し、次いでヒューニッヒ塩基（４１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を５０℃で１時間（アニリン試薬については一晩）撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣを使用して、粗反応混合物から所望の生成物を直接単離した。ＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣ―Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの二成分溶媒系を用いて５〜１００％の勾配で実行―を使用して精製を行った。
以下の表題化合物は、基本ライブラリアルキル化手順１に従って調製された。
実施例１７２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６０_５Ｓ：５２３．６（ＭＨ^＋）。
実施例１７３：２−（シクロプロピルメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、１Ｈ）、１．０５−１．００（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｄ、１Ｈ）、０．５７（ｄ、１Ｈ）、０．３５（ｄ、１Ｈ）、０．３４（ｄ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６０_５Ｓ：５６３．６（ＭＨ^＋）。
実施例１７４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１０．４９ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．８１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．２３ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、８．１３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．７６ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、７．７６５−７．７６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３２ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．２８ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．０９ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、６．５５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、６．１４ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、５．４９ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）、５．２５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、３．８５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、３．７８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）３．６７−３．５９ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８９ｐｐｍ（ｄｄ、１Ｈ）、２．７９−２．７６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１．１０ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、１．０１−０．９９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５６６．６（ＭＨ^＋）。
実施例１７５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−フルオロベンジルアミノ）アセトアミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１０．４２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．８２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．２３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．１４ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．７５ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、７．６５ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．３２ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）、７．２５−７．２０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、６．５５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、６．１５ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、４．１４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、３．７８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）、３．７４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_５Ｓ：６１６．７（ＭＨ^＋）。
実施例１７６：２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５９９（ＭＨ^＋）。
実施例１７７：２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５６５（ＭＨ^＋）。
実施例１７８：２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：７２２（ＭＨ^＋）。
実施例１７９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２，２−ジメチルヒドラジニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：５５２（ＭＨ^＋）。
実施例１８０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ｐ−トリルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５９９（ＭＨ^＋）。
実施例１８１：２−（ベンジルオキシアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：６１５（ＭＨ^＋）。
実施例１８２：２−（２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ：６１９（ＭＨ^＋）。
実施例１８３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５５１（ＭＨ^＋）。
実施例１８４：２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：６４６（ＭＨ^＋）。
実施例１８５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−プロピルピペリジン−１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６１９（ＭＨ^＋）。
実施例１８６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（イソブトキシアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５８１（ＭＨ^＋）。
実施例１８７：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６４１（ＭＨ^＋）。
実施例１８８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−フェニルプロパン−２−イルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６２７（ＭＨ^＋）。
実施例１８９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_６Ｓ：６１９（ＭＨ^＋）。
実施例１９０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−（メチルチオ）ベンジルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２：６４５（ＭＨ^＋）。
実施例１９１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（５−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３１ＦＮ_６Ｏ_５Ｓ：６３１（ＭＨ^＋）。
実施例１９２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−フェニルピロリジン１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６３９（ＭＨ^＋）。
実施例１９３：２−（２−ベンジルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６５３（ＭＨ^＋）。
実施例１９４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−フェニルモルホリノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：６５５（ＭＨ^＋）。
実施例１９５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：６５４（ＭＨ^＋）。
実施例１９６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ｏ−トリルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５９９（ＭＨ^＋）。
実施例１９７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２，４−ジメチルベンジルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６２７（ＭＨ^＋）。
実施例１９８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：６１４（ＭＨ^＋）。
実施例１９９：２−（３−クロロ−４−メチルベンジルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ：６４７（ＭＨ^＋）。
実施例２００：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）−エチル）（メチル）アミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：５９４（ＭＨ^＋）。
実施例２０１：２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_６Ｓ：６２０（ＭＨ^＋）。
実施例２０２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：６０６（ＭＨ^＋）。
実施例２０３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：６０６（ＭＨ^＋）。
実施例２０４：２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：６１８（ＭＨ^＋）。
実施例２０５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：６２０（ＭＨ^＋）。
実施例２０６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：６０６（ＭＨ^＋）。
実施例２０７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：５９２（ＭＨ^＋）。
実施例２０８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−オキソピペリジン１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５９１（ＭＨ^＋）。
実施例２０９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５８１（ＭＨ^＋）。
実施例２１０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−メチルベンジルオキシアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：６２９（ＭＨ^＋）。
実施例２１１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−メトキシベンジルオキシアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_７Ｓ：６４５（ＭＨ^＋）。
実施例２１２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（プロピルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５５１（ＭＨ^＋）。
実施例２１３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（エチル（メチル）アミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５５１（ＭＨ^＋）。
実施例２１４：２−（アリル（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５６３（ＭＨ^＋）。
実施例２１５：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５６５（ＭＨ^＋）。
実施例２１６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（イソブチルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５６５（ＭＨ^＋）。
実施例２１７：２−（ブチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５６５（ＭＨ^＋）。
実施例２１８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（イソプロピル（メチル）アミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５６５（ＭＨ^＋）。
実施例２１９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−ホルミルピペラジン１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_６Ｓ：６０６（ＭＨ^＋）。
実施例２２０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：６０６（ＭＨ^＋）。
実施例２２１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−ホルミル−１，４−ジアゼパン−１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_６Ｓ：６２０（ＭＨ^＋）。
実施例２２２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５８１（ＭＨ^＋）。
実施例２２３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５７９（ＭＨ^＋）。
実施例２２４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２，６−ジメチルモルホリノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：６０７（ＭＨ^＋）。
実施例２２５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−メチルベンジルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６１３（ＭＨ^＋）。
実施例２２６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５６７（ＭＨ^＋）。
実施例２２７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（チアゾリジン−３−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２：５８１（ＭＨ^＋）。
実施例２２８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：６０７（ＭＨ^＋）。
実施例２２９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−フェニルプロピルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６２７（ＭＨ^＋）。
実施例２３０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（イソブチル（メチル）アミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５７９（ＭＨ^＋）。
実施例２３１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（フェニルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５８５（ＭＨ^＋）。
実施例２３２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−プロピルフェニルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６２７（ＭＨ^＋）。
実施例２３３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−イソプロピルフェニルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６２７（ＭＨ^＋）。
実施例２３４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_５Ｓ：６１７（ＭＨ^＋）。
実施例２３５：２−（４−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ：６１９（ＭＨ^＋）。
実施例２３６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−メトキシフェニルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：６１５（ＭＨ^＋）。
実施例２３７：２−（３−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ：６１９（ＭＨ^＋）。
実施例２３８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２，３−ジメチルフェニルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６１３（ＭＨ^＋）。
実施例２３９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−フルオロフェニルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_５Ｓ：６０３（ＭＨ^＋）。
実施例２４０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_５Ｓ：６０３（ＭＨ^＋）。
実施例２４１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２：６０５（ＭＨ^＋）。
実施例２４２：２−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６１９（ＭＨ^＋）。
実施例２４３：２−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６０５（ＭＨ^＋）。
実施例２４４：２−（アリル（シクロペンチル）アミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６１７（ＭＨ^＋）。
実施例２４５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（エチル（イソプロピル）アミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５７９（ＭＨ^＋）。
実施例２４６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（エチル（フェニル）アミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６１３（ＭＨ^＋）。
実施例２４７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５７７（ＭＨ^＋）。
実施例２４８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−メチルピペリジン１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５９１（ＭＨ^＋）。
実施例２４９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：６００（ＭＨ^＋）。
実施例２５０：２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６１３（ＭＨ^＋）。
実施例２５１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（１−フェニルエチルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６１３（ＭＨ^＋）。
実施例２５２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−メチルピペリジン１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５９１（ＭＨ^＋）。
実施例２５３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−メチルピペリジン１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５９１（ＭＨ^＋）。
実施例２５４：２−（３，４−ジヒドロイソキノリン２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６２５（ＭＨ^＋）。
実施例２５５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２，６−ジメチルピペリジン１−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６０５（ＭＨ^＋）。
実施例２５６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：６１５（ＭＨ^＋）。
基本ライブラリアシル化手順１

[この文献は図面を表示できません]

【0319】

２ドラムのバイアルの中に、実施例１５で記載したものと類似した手順を使用して調製された３−アミノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２ｍＬ）、および所望のカルボン酸（０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。分取逆相ＨＰＬＣを使用して、粗反応混合物から所望の生成物を直接単離した。ＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣＡ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの二成分溶媒系を用いて５〜１００％の勾配で実行）を使用して精製を行った。

【0320】

以下の表題化合物は、基本ライブラリアシル化手順１に従って調製された。
実施例２５７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド。Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６７（ＭＨ⁻）。
実施例２５８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３５．１（ＭＨ⁻）。
実施例２５９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）プロピオンアミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１２．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、４Ｈ）、６．２４（ｔ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、２．３６−２．３１（ｄｄ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５０_５Ｓ：５０８．６（ＭＨ^＋）。
実施例２６０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１１．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｄｄ、１Ｈ）、９．５２（ｄｄ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、４Ｈ）、６．２４（ｔ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_７０_５Ｓ：５５８．６（ＭＨ^＋）。
実施例２６１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メチルニコチンアミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１０．７８ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．９０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．５８−８．５７ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．５６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．２３ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、３．７４ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）、２．５７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５７０．６（ＭＨ^＋）。
実施例２６２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ｏ−トリルオキシ）アセトアミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１２．３７ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、１０．４１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．９０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．４１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．９３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３３ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、７．１７−７．１２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、６．２４ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、４．７４ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、３．７６ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）、２．３３ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５９９．７（ＭＨ^＋）。
実施例２６３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：６００（ＭＨ^＋）。
実施例２６４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５５７（ＭＨ^＋）。
実施例２６５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２：５６３（ＭＨ^＋）。
実施例２６６：２−ブロモ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チオフェン−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_５Ｓ_２：６４０（ＭＨ^＋）。
実施例２６７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピバルアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５３６（ＭＨ^＋）。
実施例２６８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ペント−４−エンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５３４（ＭＨ^＋）。
実施例２６９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５５６（ＭＨ^＋）。
実施例２７０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ブチルアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５２２（ＭＨ^＋）。
実施例２７１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５２４（ＭＨ^＋）。
実施例２７２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５３４（ＭＨ^＋）。
実施例２７３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５３４（ＭＨ^＋）。
実施例２７４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５３４（ＭＨ^＋）。
実施例２７５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メチルブタンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５３６（ＭＨ^＋）。
実施例２７６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−エトキシアセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５３８（ＭＨ^＋）。
実施例２７７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシプロパンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５３８（ＭＨ^＋）。
実施例２７８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５１０（ＭＨ^＋）。
実施例２７９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）イソブチルアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５２２（ＭＨ^＋）。
実施例２８０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５３６（ＭＨ^＋）。
実施例２８１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）フラン−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５４６（ＭＨ^＋）。
実施例２８２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５５０（ＭＨ^＋）。
実施例２８３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５５０（ＭＨ^＋）。
実施例２８４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５４６（ＭＨ^＋）。
実施例２８５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）イソニコチンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５５７（ＭＨ^＋）。
実施例２８６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５４５（ＭＨ^＋）。
実施例２８７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：５５８（ＭＨ^＋）。
実施例２８８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５５９（ＭＨ^＋）。
実施例２８９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５６１（ＭＨ^＋）。
実施例２９０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５Ｓ_２：５６２（ＭＨ^＋）。
実施例２９１：（Ｓ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５６３（ＭＨ^＋）。
実施例２９２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５７０（ＭＨ^＋）。
実施例２９３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５７０（ＭＨ^＋）。
実施例２９４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メチルピコリンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５７１（ＭＨ^＋）。
実施例２９５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５７１（ＭＨ^＋）。
実施例２９６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−６−ヒドロキシピコリンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５７３（ＭＨ^＋）。
実施例２９７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−フルオロベンズアミド ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５７４（ＭＨ^＋）。
実施例２９８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−フルオロベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５７４（ＭＨ^＋）。
実施例２９９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−フルオロベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２４ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５７４（ＭＨ^＋）。
実施例３００：２−シクロヘキシル−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５７６（ＭＨ^＋）。
実施例３０１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−オキソシクロペンチル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５７６（ＭＨ^＋）。
実施例３０２：４−シクロプロピルＮ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−オキソブタンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５７６（ＭＨ^＋）。
実施例３０３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−オキソシクロヘキサンカルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５７６（ＭＨ^＋）。
実施例３０４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５８５（ＭＨ^＋）。
実施例３０５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メトキシベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５８６（ＭＨ^＋）。
実施例３０６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５８６（ＭＨ^＋）。
実施例３０７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−フェノキシアセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５８６（ＭＨ^＋）。
実施例３０８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５８６（ＭＨ^＋）。
実施例３０９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５８８（ＭＨ^＋）。
実施例３１０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５８８（ＭＨ^＋）。
実施例３１１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５８８（ＭＨ^＋）。
実施例３１２：２−クロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５９０（ＭＨ^＋）。
実施例３１３：４−クロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５９０（ＭＨ^＋）。
実施例３１４：３−クロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５９０（ＭＨ^＋）。
実施例３１５：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５９６（ＭＨ^＋）。
実施例３１６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５９６（ＭＨ^＋）。
実施例３１７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：５６０（ＭＨ^＋）。
実施例３１８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−メトキシ−２−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：６００（ＭＨ^＋）。
実施例３１９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_６Ｓ：６０４（ＭＨ^＋）。
実施例３２０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_６Ｓ：６０４（ＭＨ^＋）。
実施例３２１：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：６０４（ＭＨ^＋）。
実施例３２２：２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：６０４（ＭＨ^＋）。
実施例３２３：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：６０４（ＭＨ^＋）。
実施例３２４：１−アセチル−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：６０５（ＭＨ^＋）。
実施例３２５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５７１（ＭＨ^＋）。
実施例３２６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５７１（ＭＨ^＋）。
実施例３２７：２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：６２４（ＭＨ^＋）。
実施例３２８：３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：６２４（ＭＨ^＋）。
実施例３２９：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：６２４（ＭＨ^＋）。
実施例３３０：３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：６２４（ＭＨ^＋）。
実施例３３１：２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２３Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：６２４（ＭＨ^＋）。
実施例３３２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ペンタンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５３６（ＭＨ^＋）。
実施例３３３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メチルブタンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５３６（ＭＨ^＋）。
実施例３３４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：５４６（ＭＨ^＋）。
実施例３３５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：５４６（ＭＨ^＋）。
実施例３３６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５４７（ＭＨ^＋）。
実施例３３７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチルブタンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５５０（ＭＨ^＋）。
実施例３３８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メチルペンタンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５５０（ＭＨ^＋）。
実施例３３９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２，２−ジメチルブタンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５５０（ＭＨ^＋）。
実施例３４０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−メチルペンタンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５５０（ＭＨ^＋）。
実施例３４１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_５Ｓ：５５８（ＭＨ^＋）。
実施例３４２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メチルフラン−２−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５６０（ＭＨ^＋）。
実施例３４３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）チオフェン−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５Ｓ_２：５６２（ＭＨ^＋）。
実施例３４４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−オキソシクロペンタンカルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：５６２（ＭＨ^＋）。
実施例３４５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_７Ｓ：５６８（ＭＨ^＋）。
実施例３４６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５７０（ＭＨ^＋）。
実施例３４７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５７５（ＭＨ^＋）。
実施例３４８：３−シクロペンチル−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５７６（ＭＨ^＋）。
実施例３４９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−ｏ−トリルアセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：５８４（ＭＨ^＋）。
実施例３５０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メトキシニコチンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５８７（ＭＨ^＋）。
実施例３５１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５８８（ＭＨ^＋）。
実施例３５２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−フルオロ−２−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５８８（ＭＨ^＋）。
実施例３５３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５８８（ＭＨ^＋）。
実施例３５４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５８８（ＭＨ^＋）。
実施例３５５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_５Ｓ：５８８（ＭＨ^＋）。
実施例３５６：６−クロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ニコチンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ：５９１（ＭＨ^＋）。
実施例３５７：２−クロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ニコチンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ：５９１（ＭＨ^＋）。
実施例３５８：２−クロロ−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）イソニコチンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ：５９１（ＭＨ^＋）。
実施例３５９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５９９（ＭＨ^＋）。
実施例３６０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５９９（ＭＨ^＋）。
実施例３６１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_７Ｓ：６００（ＭＨ^＋）。
実施例３６２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ｍ−トリルオキシ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：６００（ＭＨ^＋）。
実施例３６３：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：６００（ＭＨ^＋）。
実施例３６４：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：６００（ＭＨ^＋）。
実施例３６５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：６００（ＭＨ^＋）。
実施例３６６：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−メトキシ−４−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：６００（ＭＨ^＋）。
実施例３６７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_６Ｓ：６０４（ＭＨ^＋）。
実施例３６８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−フルオロ−６−メトキシベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_６Ｓ：６０４（ＭＨ^＋）。
実施例３６９：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：６１４（ＭＨ^＋）。
実施例３７０：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：６１４（ＭＨ^＋）。
実施例３７１：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_６Ｓ：６１４（ＭＨ^＋）。
実施例３７２
Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド。

[この文献は図面を表示できません]

【0321】

２０ｍＬのバイアルの中に、実施例１５で記載したものと類似した手順を使用して調製された３−アミノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．３３６ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。ヒューニッヒ塩基（０．７９２ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＨＡＴＵ（０．２８８ｍｍｏｌ、１．２当量）をバイアルに添加し、その後反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。ロータリー蒸発によって溶媒を除去した。さらに精製せずに粗混合物を次に進めた。残渣を５ｍＬの酢酸エチル中に懸濁し、氷浴で冷やした。ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌの溶液（３ｍＬ、５当量）を撹拌しながら添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、その後分取逆相ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／ＡＣＮ）でさらに精製した。ＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ調製用逆相ＨＰＬＣＡ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの二成分溶媒系を用いて５〜１００％の勾配で実行）を使用して精製を行った。Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミドを得た（２６ｍｇ、２０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．３０−７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_６０_５Ｓ：５３５．６（ＭＨ^＋）。
実施例３７３
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0322】

２，３−ジクロロキノキサリン（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、８５ｍＬのジメチルスルホキシド、ベンゼン−スルホンアミド（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）でフラスコを充填した。反応混合物をＮ_２雰囲気下、１５０℃で１５時間撹拌し、その後分液漏斗に移し、１００ｍＬの水を添加した。次いで濃ＨＣｌを添加して反応混合物をｐＨ＜２に酸性化した。その後９０ｍＬの酢酸エチルで水層を３回洗浄した。次いで酢酸エチル層を１５０ｍＬの水で２回、１００ｍＬの塩水で３回洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルをロータリーエバポレータ上で除去した。乾燥させた粗生成物に酢酸エチルおよびジクロロメタンを添加することによりスラリを形成し、濾過してＮ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを得、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１４Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ：３１９．９（ＭＨ^＋）。

【0323】

ＣＥＭのマイクロ波反応容器を、上記ステップで記載したものと類似した手順を使用して調製されたＮ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、および０．８ｍＬのジメチルアセトアミドで充填した。容器を密閉し、ＣＥＭのＤｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波装置の中で、マイクロ波放射下、１２０℃で２５分間反応混合物を加熱した。メタノール（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、２０分後、生成物を溶液から沈殿させた。濾過によりＮ−（３−（４−フルオロフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｍｇ、６２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１０（ｄ、２Ｈ）、８．０２−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３２ （ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_１５ＦＮ_４Ｏ_２Ｓ：３９５．０（ＭＨ^＋）。
実施例３７４
Ｎ−（３−（Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド

[この文献は図面を表示できません]

スキームＡ

【0324】

３−アミノベンゼン−スルホンアミド（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬの１：１ アセトン：Ｈ_２Ｏでフラスコを充填した。アミノベンゼン−スルホンアミドが溶解するまで、溶液を室温で撹拌した。次いでフラスコを氷浴で冷却し、ジメチルアミノ−塩化アセチルＨＣｌ（４．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリに、１５分間かけて重炭酸ナトリウム（４．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を氷浴から除去し、室温で１５時間撹拌させた。次いで反応混合物を濾過し、メタノールおよびアセトニトリルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレータ上で乾燥させ、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−スルファモイル−フェニル）アセトアミドを得、これをさらに精製せずに次のステップに供した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３Ｓ：２５８．０（ＭＨ^＋）。
スキームＢ

【0325】

ジクロロキノキサリン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのジメチルアセトアミド、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）アセトアミド（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）でフラスコを充填した。反応混合物を３時間１４０℃で撹拌し、その後濾過した。ロータリーエバポレータ上で濾液から溶媒を蒸発させ、（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）を得、これをさらに精製せずに次のステップに供した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_３Ｓ：４２０．０（ＭＨ^＋）。
基本アミノ化手順１ａ

[この文献は図面を表示できません]

【0326】

ＣＥＭのマイクロ波反応容器を、実施例３７４で記載したものと類似した手順を使用して調製されたＮ−（３−（Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、所望のアニリン（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）、および０．５ｍＬのジメチルアセトアミドで充填した。容器を密閉し、ＣＥＭのＤｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波装置の中で、マイクロ波放射下、１４０℃で７０分間反応混合物を加熱した。次いでロータリー蒸発によって溶媒を除去した。最終生成物の精製は、所望の生成物への２５ｍＭの水性ＮＨ_４ＯＡｃ／ＡＣＮの溶離液を用いて、調製用逆相ＨＰＬＣによって達成された。

【0327】

以下の化合物は、上記基本アミノ化手順１ａに従って調製された。
実施例３７５：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３−フルオロフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：９．４０ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．４３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．２２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０２ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、７．９７−７．９３ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４８ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、７．４５−７．３６ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、７．３５−７．２８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．７７ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、３．１０ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、２．３８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_３Ｓ：４９５（ＭＨ^＋）。
実施例３７６：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（４−フルオロフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２３ＦＮ_６Ｏ_３Ｓ：４９５（ＭＨ^＋）。
実施例３７７：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（４−クロロ−フェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓ：５１１（ＭＨ^＋）。
基本アミノ化手順１ｂ

[この文献は図面を表示できません]

【0328】

ＣＥＭのマイクロ波反応容器を、実施例３７４のものと類似した手順を使用して調製されたＮ−（３−（Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（６２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、所望のアニリン（０．５６７ｍｍｏｌ、４当量）、および１．０ｍＬのトルエンで充填した。容器を密閉し、ＣＥＭのＤｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波装置の中で、マイクロ波放射下、１８０℃で６０分間反応混合物を加熱した。溶媒をロータリーエバポレータ上で除去した。最終生成物の精製は、溶離液としてＮＨ_４ＯＡｃ／ＣＡＮを用いた分取ＨＰＬＣにより行われ、所望の生成物を得た。

【0329】

以下の化合物は、上記基本アミノ化手順１ｂに従って調製された。
実施例３７８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３−クロロ−フェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓ：５１１（ＭＨ^＋）。
実施例３７９：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．４３−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．０４（ｔ、１Ｈ）、６．５５−５．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ（Ａｃ０Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２５ＦＮ_６Ｏ_４Ｓ：５２５（ＭＨ^＋）。
実施例３８０
Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−イソプロポキシベンゼンスルホンアミド

[この文献は図面を表示できません]

【0330】

Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド。２，３−ジクロロキノキサリン（２．０ｍＬ、０．３８Ｍ）の溶液を、ガラス製バイアル中でＫ_２ＣＯ_３（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と混合した。４−イソプロポキシベンゼン−スルホンアミド（１．７５ｍＬ、０．４３Ｍ）の溶液を添加し、その溶液を一晩１２５℃で撹拌した。冷却後、酢酸（４５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシアニリン（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、再び１２５℃で一晩撹拌した。冷却すると、反応混合物を８ｍＬのメタノール、次いで８ｍＬの水で希釈した。沈殿物を濾過により回収し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／水から再結晶化し、Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、１２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１２．１６（ｂｓ， １Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｂｓ， １Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｄ、６Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４０_５Ｓ：４９５（ＭＨ^＋）。
実施例３８１〜４１１は、上記実施例４２３の通り進めて合成された。生成物が沈殿しなかった場合、逆相ＨＰＬＣによって混合物を精製した。
実施例３８１：３−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１２．３１（ｂｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．２４（ｔ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_４０_４Ｓ：４８５（ＭＨ^＋）。
実施例３８２：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ナフタレン−１−スルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ：４８７（ＭＨ^＋）。
実施例３８３：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_４Ｓ：４５５（ＭＨ^＋）。
実施例３８４：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏ_４Ｓ：４５５（ＭＨ^＋）。
実施例３８５：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ：５０５（ＭＨ^＋）。
実施例３８６：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ：５０５（ＭＨ^＋）。
実施例３８７：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５Ｓ：５２１（ＭＨ^＋）。
実施例３８８：Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：４９４（ＭＨ^＋）。
実施例３８９：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_４Ｓ：４６９（ＭＨ^＋）。
実施例３９０：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ：４５１（ＭＨ^＋）。
実施例３９１：２−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ：４７１（ＭＨ^＋）。
実施例３９２：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ：４７３（ＭＨ^＋）。
実施例３９３：３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_１８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ：５０５（ＭＨ^＋）。
実施例３９４：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_４Ｓ：４６９（ＭＨ^＋）。
実施例３９５：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ：５０５（ＭＨ^＋）。
実施例３９６：４−シアノ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_４Ｓ：４６２（ＭＨ^＋）。
実施例３９７：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−１−フェニルメタンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ：４５１（ＭＨ^＋）。
実施例３９８：４，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）チオフェン−２−スルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２：５１１（ＭＨ^＋）。
実施例３９９：１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ：４８５（ＭＨ^＋）。
実施例４００：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２：４７１（ＭＨ^＋）。
実施例４０１：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ：５７３（ＭＨ^＋）。
実施例４０２：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ：５２３（ＭＨ^＋）。
実施例４０３：５−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_２１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：４８９（ＭＨ^＋）。
実施例４０４：５−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓ：５０１（ＭＨ^＋）。
実施例４０５：５−ブロモ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_５Ｓ：５４５（ＭＨ^＋）。
実施例４０６：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）チオフェン−３−スルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ_２：５１１（ＭＨ^＋）。
実施例４０７：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_５Ｓ：４５６（ＭＨ^＋）。
実施例４０８：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_６Ｓ：４９７（ＭＨ^＋）。
実施例４０９：３−クロロ−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_１８ＣｌＦＮ_４Ｏ_４Ｓ：４８９（ＭＨ^＋）。
実施例４１０：４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ：５０３（ＭＨ^＋）。
実施例４１１：Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_６Ｓ_２：５１５（ＭＨ^＋）。
基本アシル化手順２

[この文献は図面を表示できません]

【0331】

実施例３７２で記載したものと類似した手順を使用して調製されたＮ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−スルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコ中の５ｍＬのＤＣＥに溶解した。次いで撹拌しながらＤＩＥＡ（１．１７ｍｍｏｌ、５．０当量）を、その後酸塩化物（０．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで反応物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって完了が示されるまで撹拌した。その後、減圧下、ロータリーエバポレータ上で溶媒を除去した。次いで、粗物質を再びメタノールに溶解した。最終生成物の精製は、２５ｍＭの水性ＮＨ_４ＯＡｃ／ＣＡＮの溶離液を用いて、分取逆相ＨＰＬＣにより達成された。ＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ調製用逆相ＨＰＬＣＡ―Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの二成分溶媒系を用いて５〜１００％の勾配で実行―を使用して精製を行った。

【0332】

以下の化合物は、基本アシル化手順２に従って調製された。
実施例４１２：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１−プロピオニルアゼチジン−３−カルボキサミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１２．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、１Ｈ）、４．２２−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、１Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．５９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_６０_６Ｓ：５９１（ＭＨ^＋）。
実施例４１３：１−アセチル−Ｎ−（３−｛［（３−｛［３，５−ビス（メトキシ）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：５７７（ＭＨ^＋）。
実施例４１４：１−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：６０３（ＭＨ^＋）。
基本還元的アミノ化手順１

[この文献は図面を表示できません]

【0333】

３ｍＬのＤＣＥおよび２００μＬのＤＭＦ中の、実施例３７２で記載したものと類似した手順を使用して調製されたＮ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりとアルデヒド（０．７７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、次いでテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１６ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した。その後、減圧下、ロータリーエバポレータ上で溶媒を除去した。次いで、粗物質を再びメタノールに溶解した。最終生成物の精製は、２５ｍＭの水性ＮＨ_４ＯＡｃ／ＣＡＮの溶離液を用いて、分取逆相ＨＰＬＣにより達成された。ＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣＡ―Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの二成分溶媒系を用いて５〜１００％の勾配で実行―を使用して精製を行った。

【0334】

以下の表題化合物は、基本還元的アミノ化手順１に従って調製された。
実施例４１５：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１−エチルアゼチジン−３−カルボキサミド。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３７５−７．３４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３８−７．３１０（ｄ、２Ｈ）、７．３０５−７．２６２（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｔ、１Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_６０_５Ｓ：５６３（ＭＨ^＋）。
実施例４１６：１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：５８９（ＭＨ^＋）。
実施例４１７：１−ベンジル−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_５Ｓ：６２５（ＭＨ^＋）。
実施例４１８：Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−１−（フラン−２−イルメチル）アゼチジン−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_６Ｓ：６１５（ＭＨ^＋）。
実施例４１９：１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）アゼチジン−３−カルボキサミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_８Ｏ_５Ｓ：６１５（ＭＨ^＋）。
基本アミド形成手順１ａ

[この文献は図面を表示できません]

【0335】

１ドラムの小型バイアルに、例えば１００で記載した手順を使用して調製された３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−キノキサリン−２−イル）スルファモイル）安息香酸（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。該酸をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を溶液に添加した。撹拌しながらアミン試薬（１ｍＬのＤＭＡ中０．１２Ｍの溶液）、次いでＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍＭｏｌ、１．４当量）を溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が完了を示すと、２ｍＬのメタノールを溶液に添加した。分取逆相ＨＰＬＣを使用して、所望の生成物を単離した。ＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣ―Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの二成分溶媒系を用いて５〜１００％の勾配で実行―を使用して精製を行った。

【0336】

以下の化合物は、基本アミド形成手順１に従って調製された。
実施例４２０：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド。３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｔ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（１Ｈ）、３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、５Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６９（ＭＨ^＋）。
実施例４２１：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド。３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｄ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５３（ＭＨ^＋）。
実施例４２２：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５７５（ＭＨ^＋）。
実施例４２３：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２６ＣｌＮ_７Ｏ_４Ｓ：５９２（ＭＨ^＋）。
実施例４２４：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（２，２−ジメチルヒドラジンカルボニル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５２７（ＭＨ^＋）。
実施例４２５：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５４２（ＭＨ^＋）。
実施例４２６：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５６７（ＭＨ^＋）。
実施例４２７：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５８１（ＭＨ^＋）。
実施例４２８：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５８９（ＭＨ^＋）。
実施例４２９：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２４ＣｌＮ_７Ｏ_４Ｓ：５７８（ＭＨ^＋）。
実施例４３０：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５６７（ＭＨ^＋）。
実施例４３１：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５２８（ＭＨ^＋）。
実施例４３２：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５７０（ＭＨ^＋）。
実施例４３３：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５９５（ＭＨ^＋）。
実施例４３４：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５９７（ＭＨ^＋）。
実施例４３５：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン１−イル）プロピル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ：６０９（ＭＨ^＋）。
実施例４３６：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５７５（ＭＨ^＋）。
実施例４３７：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５５１（ＭＨ^＋）。
実施例４３８：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−エチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５６５（ＭＨ^＋）。
実施例４３９：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（エチルチオ）エチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ_２：５７２（ＭＨ^＋）。
実施例４４０：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−プロポキシプロピル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５８４（ＭＨ^＋）。
実施例４４１：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：６２５（ＭＨ^＋）。
実施例４４２：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５５６（ＭＨ^＋）。
実施例４４３：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ：６１１（ＭＨ^＋）。
実施例４４４：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５７５（ＭＨ^＋）。
実施例４４５：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５３７（ＭＨ^＋）。
実施例４４６：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５５６（ＭＨ^＋）。
実施例４４７：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ_２：５５８（ＭＨ^＋）。
実施例４４８：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５８３（ＭＨ^＋）。
実施例４４９：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５８４（ＭＨ^＋）。
実施例４５０：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−エチルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５８３（ＭＨ^＋）。
実施例４５１：Ｎ−（３−ブトキシプロピル）−３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ：５９８（ＭＨ^＋）。
実施例４５２：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５８３（ＭＨ^＋）。
実施例４５３：メチル３−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）ベンズアミド）プロパノエート。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓ：５７０（ＭＨ^＋）。
実施例４５４：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ：５４０（ＭＨ^＋）。
実施例４５５：エチル ３−（３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）ベンズアミド）プロパノエート。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_６Ｓ：５８４（ＭＨ^＋）。
実施例４５６：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５９５（ＭＨ^＋）。
実施例４５７：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５９５（ＭＨ^＋）。
実施例４５８：Ｎ−（２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）−３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_６Ｓ：６１５（ＭＨ^＋）。
実施例４５９：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：６０９（ＭＨ^＋）。
実施例４６０：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５８１（ＭＨ^＋）。
実施例４６１：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５８１（ＭＨ^＋）。
実施例４６２：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_５Ｓ：６２５（ＭＨ^＋）。
実施例４６３：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５４９（ＭＨ^＋）。
実施例４６４：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（３−オキソピラゾリジン−４−イル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＮ_７Ｏ_５Ｓ：５６８（ＭＨ^＋）。
実施例４６５：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：６０９（ＭＨ^＋）。
実施例４６６：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：６４９（ＭＨ^＋）。
実施例４６７：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン３−イル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５９５（ＭＨ^＋）。
基本アミド形成手順１ｂ

【0337】

基本アミド形成手順１ａで概説した手順を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとして保護された第２アミン基を含有する多数のアミンを導入した（すなわち、ＮＨＲ’Ｒ"内のＲ’は、Ｂｏｃ保護アミン基を含有した）。Ｂｏｃ保護前駆体のＨＰＬＣ精製後、脱保護を行った。

【0338】

１ドラムの小型バイアルに、３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）安息香酸（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。該酸を１ｍＬのＤＭＡに溶解し、次いでＤＩＥＡ（４２Μｌ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を溶液に添加した。撹拌しながらモノＢｏｃ保護ジアミン試薬（１ｍＬのＤＭＡ中０．１２Ｍの溶液、１当量）を、次いでＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．４当量）を溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が完了を示すと、２ｍＬのメタノールを溶液に添加した。調製用逆相ＨＰＬＣを使用して、この粗反応液から所望の生成物を直接単離した。ＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ調製用逆相ＨＰＬＣ―Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの二成分溶媒系を用いて５〜１００％の勾配で実行―を使用して精製を行った。生成物の画分を混合し、減圧下、ロータリー蒸発によって濃縮乾燥させた。ジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（２ｍＬ）を添加した。次いで、出発物質が検出されなくなるまで、室温で溶液を撹拌した。脱保護した生成物をＨＣＬ塩として溶液から沈殿させ、濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。

【0339】

以下の化合物は、上記基本アミド形成手順１ｂに従って調製された。
実施例４６８：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド。３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１２．８２（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｓ、１Ｈ）、２．８４（ｑ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ）、Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６７（ＭＨ^＋）。
実施例４６９：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ベンズアミド。３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ベンズアミド：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：１２．７８（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、２Ｈ）、８．２２（ｔ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、５Ｈ）、Ｃ_２８Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８１（ＭＨ^＋）。
実施例４７０：３−（３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５５３（ＭＨ^＋）。
実施例４７１：３−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５３９（ＭＨ^＋）。
実施例４７２：３−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５６７（ＭＨ^＋）。
実施例４７３：３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５５３（ＭＨ^＋）。
実施例４７４：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）−３−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５６７（ＭＨ^＋）。
実施例４７５：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）ベンズアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ：５２７（ＭＨ^＋）。
実施例４７６：３−（４−アミノ−３−オキソピラゾリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２２ＣｌＮ_７Ｏ_５Ｓ：５６８（ＭＨ^＋）。
実施例４７７
３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン２−イル）メチル）ベンズアミド

【0340】

例えば５１４に記載のものと類似した手順を使用して調製された３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（２９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）を、２．３ｍＬのＤＭＡに溶解した。撹拌しながらギ酸（３８８μＬ、１０．２８ｍｍｏｌ、２０当量）を溶液に添加し、次いでホルムアルデヒド（５０８μＬの３７％水溶液）を添加した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる反応混合物の一定分量の分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応物をメタノール（２ｍＬ）で希釈した。分取逆相ＨＰＬＣを使用して、粗反応混合物から所望の生成物を直接単離した。ＷａｔｅｒｓのＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ分取逆相ＨＰＬＣＡ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、ＯＣＤ ５μＭ、３０×７０ｍｍカラムを備え、水／アセトニトリル中２５ｍＭの酢酸アンモニウムの二成分溶媒系を用いて５〜１００％の勾配で実行）を使用して精製を行った。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｔ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、 ７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、７Ｈ）、Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９５（ＭＨ^＋）。
実施例４７８
３−（Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン３−イル）ベンズアミド

【0341】

表題化合物は、実施例５２２で使用したものと類似した手順を使用して調製された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、７Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、Ｃ_２８Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８１（ＭＨ^＋）。
生物学的実施例
生物学的実施例１
ＰＩ３Ｋアルファルシフェラーゼ結合化学発光アッセイプロトコル

【0342】

ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光を使用して、キナーゼ反応の後に消費されるＡＴＰの割合（％）として、ＰＩ３Ｋα活性を測定する。３８４ウェルの白色培地結合マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）で反応を行った。緩衝液中で、２０μＬの容積で試験化合物、ＡＴＰ、基質（ＰＩＰ２）、およびキナーゼを混合することによって、キナーゼ反応を開始した。標準的なＰＩ３Ｋアルファアッセイ緩衝液は、５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、および０．０３％ ＣＨＡＰＳから成る。酵素、ＡＴＰ、および基質に対する標準的なアッセイ濃度は、それぞれ０．５〜１．１ｎＭ、１μＭ、および７．５μＭである。反応混合物を周囲温度で約２時間インキュベートした。キナーゼ反応の後に、ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ）の１０μＬのアリコートを添加し、Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、化学発光シグナルを測定した。全ＡＴＰ消費は４０〜６０％に制限され、対照化合物のＩＣ５０値は、参考文献とよく相関している。

【0343】

本発明の一部の化合物は、本アッセイでの試験時、ＰＩ３Ｋと結合する能力を示した。以下の実施形態は、化合物自体、ならびに治療方法におけるそれらの使用を対象とする。例えば、本発明の一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約８μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約４μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約３μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約２μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１．５μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約１μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．７５０μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．５μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．３μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．２μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．１μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．０７５μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約０．０５０μＭ以下のＰＩ３Ｋ結合親和性を有する、表１の化合物から選択される。
生物学的実施例２
ホスホＡＫＴアッセイ

【0344】

ＰＣ−３細胞を、１５０，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレート上で播種した。細胞を３日間培養し、次いで、無血清培地中の化合物で３時間処理した。ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）を最後の１０分間添加した。細胞をＴＥＮＮ緩衝剤に溶解した。ホスホＴ３０８ Ａｋｔおよび全ＡｋｔをＢｉｏｓｏｕｒｃｅアッセイプロトコルに従って実施したＥＬＩＳＡによって定量化した。ホスホＡｋｔの測定値を全Ａｋｔ測定値に対して正規化した。
生物学的実施例３
ホスホＳ６アッセイ

【0345】

ＰＣ−３細胞を８，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレート上で播種した。各実験に対して、細胞を播種し、ホスホＳ６ ＣｅｌｌＥＬＩＳＡに対して１つのプレート、および全Ｓ６ ＣｅｌｌＥＬＩＳＡに対して１つのプレートの二重プレートで処理した。細胞をプレート上で３日間培養し、次いで、無血清培地中の化合物で３時間、三重に処理した。細胞を４％ ホルムアルデヒドで固定し、０．６％ Ｈ_２Ｏ_２で反応停止し、５％ ＢＳＡで遮断し、ホスホＳ６抗体または全Ｓ６抗体のいずれかで一晩インキュベートし、ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰで一時間インキュベートし、化学発光基質中で増殖させた。
生物学的実施例４
ＰＩＰ_３アッセイ

【0346】

１０ｃｍディッシュ内で増殖されたＭＣＦ−７ 細胞をＤＭＥＭ中で３時間飢餓状態にし、次いで、化合物で２０分間処理した。化合物でのインキュベーションの最後の２分で、ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）を添加し、ＰＩＰ３の生成を刺激した。培地を吸引し、細胞を１０％のトリクロロ酢酸で擦り取った。細胞溶解物を遠心分離した後に、脂質をペレットから抽出した。細胞脂質抽出におけるＰＩＰ３を、Ｇｒｐ１−ＰＨをＰＩＰ３特異的プローブとして使用するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ［ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒの登録商標］アッセイで定量化した。細胞ＰＩＰ３の量をジＣ_８ ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の標準曲線から計算した。
生物学的実施例５〜１０
生体内モデル

【0347】

化合物Ａは、式Ｉの化合物である。化合物Ｂは、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。

【0348】

５〜８週齢で約２０〜２５ｇの体重の雌および雄胸腺欠損ヌードマウス（ＮＣｒ）を以下のモデルに使用した。研究の開始前に、動物を最低４８時間にわたって環境順化させた。これらの研究中、動物に餌および水を随意に提供し、７０〜７５°Ｆおよび６０％の湿度に調整された部屋に収容した。１２時間明および１２時間暗のサイクルを自動タイマで維持した。全ての動物を化合物誘導性死または腫瘍関連死に対して毎日検査した。

【0349】

ＰＣ−３ヒト前立腺腺癌細胞を、加湿５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で、２０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、生体外で培養した。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の３×１０^６細胞（継代１３、生存率：９９％）を、５〜８週齢の雄ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込んだ。トランスポンダを各マウスに確認のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察した。体重を毎日記録した。単剤としての化合物Ａ、ならびにタキソールと組み合わせた化合物Ａ、およびラパマイシンと組み合わせた化合物Ａで実験を行った。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。

【0350】

Ｕ−８７ＭＧヒト膠芽腫細胞を、加湿５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、生体外で培養した。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の２×１０^６細胞（継代５、生存率：９６％）を、５〜８週齢の雌ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込んだ。トランスポンダを各マウスに確認のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察した。体重を毎日記録した。単剤としての化合物Ａで実験を行い、その結果は含まれていない。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。

【0351】

Ａ５４９ヒト肺癌細胞を、加湿５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、生体外で培養した。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の１０×１０^６細胞（継代１２、生存率：９９％）を、５〜８週齢の雌ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込んだ。トランスポンダを各マウスに確認のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察した。体重を毎日記録した。単剤としての化合物Ａ、ならびに化合物Ｂと組み合わせた化合物Ａで実験を行った。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。

【0352】

継代数６未満のＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺腺癌細胞を維持し、加湿５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加した、Ｌ−グルタミンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、対数増殖で繁殖させた。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、５０％の冷たいハンクス平衡塩溶液／５０％のマトリゲル（マウス１匹当たり１００μＬの全体積）中の１０×１０^６細胞（継代１０、生存率：９８％）を、雌ヌードマウスの乳腺脂肪体へと皮下に埋め込んだ。単剤としての化合物Ａ、ならびにエルロチニブと組み合わせた化合物Ａで実験を行った。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。

【0353】

Ｃａｌｕ−６ヒト肺未分化癌細胞を、加湿５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中、生体外で培養した。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、０．１ｍＬの氷冷ハンクス平衡塩溶液中の５×１０^６細胞（継代数８、生存率：９６％）を、５〜８週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込んだ。トランスポンダを各マウスに確認のために埋め込み、動物を臨床症状および生存に対して毎日観察した。体重を毎日記録した。単剤としての化合物Ａ、ならびにカルボプラチンと組み合わせた化合物Ａで実験を行った。他の抗癌剤と組み合わせた化合物Ａでの治療の望ましさを評価するために、このモデルを使用することができる。

【0354】

ＭＣＦ７ヒト乳腺腺癌細胞を、加湿５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、ペニシリン−ストレプトマイシン、および非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）中、生体外で培養した。０日目、細胞をトリプシン処理によって採取し、５０％の増殖因子低減マトリゲル（研究１に対してＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、および研究２に対してＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）と、５０％の冷たいハンクス平衡塩溶液から成る、１００μＬの溶液中の５×１０^６細胞（研究１に対して継代数１０、生存率：９５．４％、研究２に対して継代数９、生存率：９０％）を、雌ヌードマウスの膝へと皮下に埋め込んだ。

【0355】

皮下または皮内腫瘍に対して、対照群および治療群それぞれの各動物の平均腫瘍重量を、研究中週２回決定した。以下の式を使用して、カリパスで垂直直径を測定することによって、腫瘍重量（ＴＷ）を決定した。
腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍体積＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ^２）］／２
これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後日数の線グラフで表示し、腫瘍増殖率の表示として図で示した。腫瘍増殖の阻害率（ＴＧＩ）は、以下の式によって決定される。

[この文献は図面を表示できません]

式中、 Ｘ_０＝０日目の群の全ての腫瘍の平均ＴＷであり、
Ｘ_ｆ＝ｆ日目の治療群のＴＷであり、
Ｙ_ｆ＝ｆ日目の媒体対照群のＴＷである。
腫瘍がそれらの開始サイズ以下に退縮する場合、腫瘍退縮率は、以下の式で決定される。

[この文献は図面を表示できません]

腫瘍サイズを各腫瘍に対して個々に計算し、各実験群に対する平均±標準誤差値を得た。２テールのスチューデントｔ−検定を使用して、統計的有意性を決定した（有意性はＰ＜０．０５として定義される）。
生物学的実施例１１〜１６

【0356】

化合物Ａは、式Ｉの化合物であり、クラスＩのＰＩ３−キナーゼの阻害剤である。化合物Ｂは、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−７−（｛［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−５−イル］メチル｝オキシ）−６−（メチルオキシ）キナゾリン−４−アミンである。
前立腺癌異種移植モデル−タキソールと組み合わせた式Ｉの化合物

【0357】

前立腺癌腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単独で、およびタキソールと組み合わせて試験した。ＰＣ−３は、ＰＴＥＮにおけるホモ接合性欠失突然変異を有する、ヒト前立腺癌細胞株であり、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化をもたらす。単回投与薬力学的実験において、化合物Ａの経口投与は、マウス内で異所的に増殖したＰＣ−３腫瘍中のＡＫＴ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、およびＳ６のリン酸化に用量依存的な減少をもたらす。化合物Ａの反復投与はまた、これらの腫瘍の増殖を阻害するが、退縮は誘導しない。

【0358】

１００ｍｇ／ｋｇで１日１回または３００ｍｇ／ｋｇで各週（ｂｉｗ）の化合物Ａの経口投与は、マイスにおいて実質的な腫瘍増殖阻害をもたらした。図１を参照されたい。週２回静脈内投与された７．５ｍｇ／ｋｇのタキソールで、比較され得る腫瘍増殖阻害が達成された。化合物Ａ単独で腫瘍増殖が実質的に阻害された一方で、タキソールと化合物Ａのいずれの用量の組み合わせも、いずれの薬剤単独よりも優れており、腫瘍の有意な退縮を誘導した。体重減少および投与省略は、全ての群において最小であり、併用群において悪化しておらず、組み合わせが良好な耐容性を示したことを示す。これらの結果は、構成的に活性化されたＰＩ３Ｋシグナル伝達を有する腫瘍における、タキソールと組み合わせた式Ｉの化合物の使用を支持する。
前立腺癌異種移植モデル−ラパマイシンと組み合わせた式Ｉの化合物

【0359】

前立腺癌腫瘍モデル（ＰＣ−３細胞株）において、化合物Ａを単独で、およびラパマイシンと組み合わせて試験した。１００ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａの経口投与は、相当な腫瘍増殖阻害をもたらした。図２を参照されたい。毎日腹腔内投与された５ｍｇ／ｋｇのラパマイシンで、同程度の腫瘍増殖阻害が達成された。化合物Ａ単独で腫瘍増殖が実質的に阻害された一方で、化合物Ａとラパマイシンとの組み合わせは、いずれの薬剤単独よりも優れており、腫瘍の大幅な退縮を誘導した。体重減少および投与省略は、各薬剤単独で最小であったが、体重減少は、投与省略を必要とする併用群において悪化した。投与省略にもかかわらず腫瘍退縮が認められたという事実は、間欠投与スケジュールの使用が、有効性を維持し、耐容性を高める可能性を示唆する。これらの結果は、構成的に活性化されたＰＩ３Ｋシグナル伝達を有する腫瘍における、ラパマイシンと組み合わせた式Ｉの化合物の使用を支持する。
非小細胞肺癌 異種移植モデル−カルボプラチンと組み合わせた式Ｉの化合物

【0360】

ＮＳＣＬＣ腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単剤として、およびカルボプラチンとの組み合わせの両方で試験した。

【0361】

Ｃａｌｕ−６は、Ｋ−Ｒａｓ（Ｑ６１Ｋ）におけるヘテロ接合活性化突然変異を有する、ヒトＮＳＣＬＣ細胞株である。Ｃａｌｕ−６腫瘍を有するマウスへの、１００ｍｇ／ｋｇで１日１回または３００ｍｇ／ｋｇで４日に１回（ｑ４ｄ）の化合物Ａの経口投与は、相当な腫瘍増殖阻害をもたらした。図３を参照されたい。両方の投与スケジュールが、腫瘍増殖の同様の阻害をもたらした。大幅な腫瘍増殖阻害は、４日に１回静脈内投与された５０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンでも認められたが、化合物Ａとほど顕著ではなかった。化合物Ａ単独で相当腫瘍増殖が阻害されたが、２つの薬剤の組み合わせは、いずれの薬剤単独よりも優れており、ほぼ完全な腫瘍増殖の阻害をもたらした。体重減少および投与省略は、全ての群において最小であり、併用群において悪化しておらず、組み合わせが良好な耐容性を示したことを示す。これらの結果は、単剤として、およびＫ−Ｒａｓにおける活性化突然変異を有する腫瘍においてプラチンと組み合わせての双方において、式Ｉの化合物の使用を支持した。
非小細胞肺癌異種移植モデル−化合物Ｂと組み合わせた式Ｉの化合物

【0362】

化合物Ａを、単剤として、および化合物Ｂと組み合わせての両方で試験した。５４９ヒト非小細胞肺癌細胞株は、ＬＫＢ１をコードする遺伝子におけるホモ接合性停止変異、およびＫ−Ｒａｓにおける活性化Ｇ１２Ｓ突然変異を有し、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方の活性化を促進する。Ａ５４９細胞はまた、野生型ＥＧＦＲを発現する。

【0363】

ＥＧＦＲの阻害剤である化合物Ｂを、単剤として、３０ｍｇ／ｋｇで毎日１回経口投与し、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回または１００ｍｇ／ｋｇで隔日のいずれかで、化合物Ａを経口投与した。併用療法は、３０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｂと化合物Ａとから成った。併用群における各薬剤の投与は、６時間隔てた。１８日間の化合物Ｂの単剤投与は、８０％の大幅な腫瘍増殖阻害をもたらした。図４ａを参照されたい。１００ｍｇ／ｋｇで隔日の化合物Ａでは９６％の大幅な腫瘍増殖阻害が認められたが、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａは、より低いがなお大幅な７６％のＴＧＩに至った。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂと、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａまたは１００ｍｇ／ｋｇで隔日の化合物Ａとの組み合わせは、それぞれ１５％おおび３９％の退縮と関連した大幅な有効性をもたらし、これは、いずれの単剤の単独治療よりも大幅に高かった。

【0364】

単剤として、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ｂは、体重減少は１．５〜６．９％で、投与省略はなく、概して良好な耐容性を示した。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ａの投与は、研究の始めに化合物関連ではない投与省略が４回あり、良好な耐容性を示した。１００ｍｇ／ｋｇで隔日投与された化合物Ａもまた、研究の始めに化合物関連ではない投与省略が１回で、良好な耐容性を示した。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂと、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａとの組み合わせは、体重減少が１〜８％で、投与省略が２回であり、かなり良好な耐容性を示した｝。しかしながら、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂと、１００ｍｇ／ｋｇで隔日の化合物Ａとの組み合わせは、２〜１１％の体重減少、最初の１０日の内１３回の投与省略と関連したが、研究の終わりの体重の、媒体治療対照群との有意な差はなかった。化合物Ｂおよび化合物Ａの単剤投与は、最小の投与省略であり、良好な耐容性を示した。組み合わせて投与されると、主に１００ｍｇ／ｋｇで隔日の群において、投与省略を必要としたわずかな体重減少が認められた。
乳癌異種移植モデル−化合物Ｂと組み合わせた式Ｉの化合物

【0365】

乳腺腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単剤として、およびＥＧＦＲ阻害剤である化合物Ｂとの組み合わせの両方で試験した。ＭＣＦ７ヒト乳癌細胞株は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３ＫＣＡ／Ｅ５４５Ｋ）におけるヘテロ接合活性化突然変異を有し、野生型ＥＧＦＲを発現する。

【0366】

化合物Ｂを３０ｍｇ／ｋｇで毎日１回（ｑｄ）経口投与し、化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇで毎日１回または１００ｍｇ／ｋｇで隔日（ｑ２ｄ）投与した。併用療法は、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回または１００ｍｇ／ｋｇで隔日での、化合物Ａおよび化合物Ｂから成った。１４日間の３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂの単剤投与は、３８％〜６１％の腫瘍増殖阻害をもたらした。図４ｂ−１および４ｂ−２を参照されたい。１００ｍｇ／ｋｇで隔日の化合物Ａでは８３％〜９１％の大幅な腫瘍増殖阻害が認められたが、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａは、より低いがなお大幅な５７％のＴＧＩに至った。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂと、１００ｍｇ／ｋｇで隔日の化合物Ａとの組み合わせは、１６〜２２％の退縮を伴う有意な有効性をもたらし、これは、いずれの単剤の単独治療よりも有意に高かった。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂと、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａとの組み合わせは、より低いがなお大幅な６６％の腫瘍増殖阻害に至ったが、単一治療の抗腫瘍有効性にいずれの有用性も加えなかった。

【0367】

単剤として、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与された化合物Ｂは、４．５〜６．１％の有意でない最終体重減少、および７〜１３回の投与省略で、概して良好な耐容性を示した。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回および１００ｍｇ／ｋｇで隔日の化合物Ａの投与は、最小の投与省略および体重減少で、良好な耐容性を示した。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂと、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａとの組み合わせは、研究を通して４〜１３％の体重減少、およびほとんど最初の９日間以内に１４回の投与省略に至った。３０ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ｂと、１００ｍｇ／ｋｇで隔日の化合物Ａとの組み合わせは、研究を通して３．７〜１３％の体重減少、および２０〜３２回の投与省略が伴った。
乳癌異種移植モデル−エルロチニブと組み合わせた式Ｉの化合物

【0368】

ＰＩ３Ｋシグナル伝達が増加したエルロチニブ耐性腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを単剤として、およびエルロチニブとの組み合わせの両方で試験した。

【0369】

ＭＤＡ−ＭＢ−４６８は、ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数の増加およびＰＴＥＮのホモ接合性欠失を有する、ヒト乳癌細胞株である。エルロチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤でのこれらの細胞の生体外治療は、ＥＧＦＲ活性を阻害するが、ＰＩ３Ｋ経路を下方制御することができない。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８腫瘍を有するマウスへの１００ｍｇ／ｋｇで１日１回のエルロチニブの経口投与は、有意ではあるが不十分な腫瘍増殖阻害をもたらした。図５を参照されたい。１００ｍｇ／ｋｇで１日１回の化合物Ａの経口投与は、同様のレベルの腫瘍増殖阻害をもたらした。腫瘍増殖が化合物Ａ単独で実質的に阻害された一方、２つの薬剤の組み合わせはいずれの薬剤単独よりも優れており、腫瘍の退縮をもたらした。

【0370】

１００ｍｇ／ｋｇで１日１回化合物Ａを投与されたマウスは、媒体対照と同程度の軽度（約３％）の体重減少を示した。エルロチニブを投与されたマウスは、媒体対照と比較して、それらの体重増加率において明らかな減少を示した。エルロチニブとの同時投与は、化合物Ａで治療されたマウスに相当な体重の減少をもたらした（投与開始から１９％の体重減少）。これらのデータと一致して、化合物Ａを単剤療法として投与した時は、最小の投与省略のみが必要であったが（１〜３回の投与省略）、エルロチニブを同時投与した時は、化合物Ａに対して多くの投与省略が必要であった。投与省略にもかかわらず腫瘍退縮が認められたという事実は、間欠投与スケジュールの使用が、有効性を維持し、耐容性を高め得ることを示唆する。これらの結果は、ＥＧＦ受容体を発現し、ＰＴＥＮ欠失を有する腫瘍における、エルロチニブと組み合わせた式Ｉの化合物の使用を支持する。

【0371】

上述の発明は、明確さおよび理解の目的で、例証および実施例としてある程度詳細に記載されてきた。変更および修正が添付の請求項の範囲内で行われ得ることは、当業者には明らかとなるであろう。したがって、上記の説明は、限定的ではなく例示的であることを意図すると理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の添付の請求項の参照、およびそのような請求項が権利を与えられる同等物の範囲全体によって決定されるべきである。本願に引用される全ての特許、特許出願、および刊行物は、各個々の特許、特許出願、または刊行物が、そのように個々に示された場合と同じ程度まで、全ての目的で参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0372】

【図1】ＰＣ−３マウス前立腺癌腫瘍モデルに化合物Ａを単独で、又はタキソールと組み合わせて投与した場合を示す。

【図2】ＰＣ−３マウス前立腺癌腫瘍モデルに化合物Ａを単独で、又はラパマイシンと組み合わせて投与した場合を示す。

【図3】Ｃａｌｕ−６ ＮＳＣＬＣ腫瘍モデルに化合物Ａを単独で、又はカルボプラチンと組み合わせて投与した場合を示す。

【図4a】Ａ５４９非小細胞肺癌腫瘍モデルに化合物Ａを単独で、又は化合物Ｂと組み合わせて投与した場合を示す。

【図4b-1】ＭＣＦ７乳癌腫瘍モデルに化合物Ａを単独で、又は化合物Ｂと組み合わせて投与した場合を示す。

【図4b-2】ＭＣＦ７乳癌腫瘍モデルに化合物Ａを単独で、又は化合物Ｂと組み合わせて投与した場合を示す。

【図5】ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌腫瘍モデルに化合物Ａを単独で、又はエルロニチブと組み合わせて投与した場合を示す。

【図1】

[この文献は図面を表示できません]

【図2】

[この文献は図面を表示できません]

【図3】

[この文献は図面を表示できません]

【図4a】

[この文献は図面を表示できません]

【図4b-1】

[この文献は図面を表示できません]

【図4b-2】

[この文献は図面を表示できません]

【図5】

[この文献は図面を表示できません]