特許 5728229 ペプチドデホルミラーゼ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5728229

(24)【登録日】2015年4月10日

(45)【発行日】2015年6月3日

(54)【発明の名称】ペプチドデホルミラーゼ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/48 20060101AFI20150514BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 491/056 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 491/08 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20150514BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/48

   A61K9/20

   A61K9/08

   A61P31/04

   A61P27/16

   A61P11/02

   A61P11/00

   A61P13/00

   A61P17/00

   A61P9/00

   C07D498/04 112T

   A61K31/5383

   C07D403/04CSP

   A61K31/506

   C07D487/08

   A61K31/5377

   A61K31/505

   C07D413/04

   C07D487/04 140

   C07D403/12

   A61K31/55

   C07D491/056

   C07D491/048

   C07D401/12

   C07D417/12

   C07D471/04 120

   C07D401/04

   C07D487/04 150

   C07D401/14

   C07D405/12

   C07D487/04 137

   C07D491/08

   C07D409/12

   C07D487/04 146

   A61K31/519

   C07D471/04 101

【請求項の数】21

【全頁数】285

(21)【出願番号】特願2010-533228(P2010-533228)

(86)(22)【出願日】2008年11月6日

(65)【公表番号】特表2011-503092(P2011-503092A)

(43)【公表日】2011年1月27日

(86)【国際出願番号】US2008082575

(87)【国際公開番号】WO2009061879

(87)【国際公開日】20090514

【審査請求日】2011年11月4日

(31)【優先権主張番号】60/986,631

(32)【優先日】2007年11月9日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591002957

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156100

【弁理士】

【氏名又は名称】西野 満

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】ドンフイ・キン

(72)【発明者】

【氏名】ベス・ノートン

(72)【発明者】

【氏名】リャオ・シャンミン

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー・ニコルソン・ノックス

(72)【発明者】

【氏名】ファン・ユホン

(72)【発明者】

【氏名】リ・ジンフワ

(72)【発明者】

【氏名】ジェイソン・クリストファー・ドリービット

(72)【発明者】

【氏名】シーグフリード・ベンジャミン・クリステンセン・ザ・フォース

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー・ビー・ベノウィッツ

(72)【発明者】

【氏名】ケリー・エム・オーバート

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００６／０１６０８０２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５０１１５５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３９／００

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ０７Ｄ ４０１／００

Ｃ０７Ｄ ４０３／００

Ｃ０７Ｄ ４０５／００

Ｃ０７Ｄ ４０９／００

Ｃ０７Ｄ ４１３／００

Ｃ０７Ｄ ４１７／００

Ｃ０７Ｄ ４７１／００

Ｃ０７Ｄ ４８７／００

Ｃ０７Ｄ ４９１／００

Ｃ０７Ｄ ４９８／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

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［式中：
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ７アルキルおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル；シクロプロピル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルキルスルファニル；５員のヘテロアリール；５員のヘテロシクロアルキル；ハロ；ヒドロキシメチル；および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５；ハロ；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいフェニル；および１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１または２個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリール；および１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ；１または２個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリール；および１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいフェニルから選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
ここで、該ヘテロシクロアルキルは、各々、環における員原子として１〜４個の異なるヘテロ原子を含有する、非芳香族の飽和もしくは不飽和の単環系または非芳香族の飽和もしくは不飽和の縮合、スピロもしくは架橋二環系であり、単環式ヘテロシクロアルキル環は、４〜７個の員原子を有し、二環式ヘテロシクロアルキル環は、７〜１１個の員原子を有し；
ここで、該ヘテロアリールは、各々、環における員原子として１〜５個の異なるヘテロ原子を含有する、芳香族単環式または芳香族縮合二環式ヘテロアリール環であり、単環式ヘテロアリール環は、５〜６個の員原子を有し、二環式ヘテロアリール環は、８〜１０個の員原子を有し；
該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで定義されるヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子であり、該ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで定義される員原子は、原子の数または鎖もしくは環を形成する原子を意味し；
Ｒ６は、各々独立して、１〜３個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；ヘテロシクロアルキル；１個の−ＮＲａＲｂまたはピロリジニルにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；オキソ；シアノ；−ＮＲａＲｂ；フェニル；ヘテロアリール；およびハロからなる群から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ハロ；フェニル；シアノ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；１個のヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲａＲｂ基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；および１個のメチル、ＮＲａＲｂまたはヒドロキシにより置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈおよび１個のヒドロキシ、メトキシ、またはジメチルアミンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、各々独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１個のメトキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；フェニル；ヘテロシクロアルキル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０〜２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

【請求項2】

Ｒ１が−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３アルキルスルファニル；またはハロである、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

【請求項4】

Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

【請求項5】

Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

【請求項6】

Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；モルホリニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（１Ｈ）−イル；イソキサゾリジニル；ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル；または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルを形成する（これらは各々、１〜３個のＲ６基により置換されていてもよい）、請求項５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

【請求項8】

（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［メチル（メチルオキシ）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［エチル（メチル）アミノ］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（シクロペンチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（２−イソキサゾリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（シクロプロピルアミノ）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−６−（エチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
１−（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（エチルアミノ）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
１−［６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
１−｛６−クロロ−２−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；または
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
である化合物またはその塩。

【請求項9】

式：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

で示される［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩。

【請求項10】

［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態１の結晶であって、該多形体が、４．１＋／−０．１、６．１＋／−０．１、６．９＋／−０．１、８．１＋／−０．１、９．５＋／−０．１、１１．２＋／−０．１、１２．９＋／−０．１、１３．８＋／−０．１、１５．６＋／−０．１、および１８．３＋／−０．１°からなる群から選択される４つまたはそれ以上の位置での、２シータ°で示されるピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる結晶。

【請求項11】

［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態２の結晶であって、該多形体が、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１２．３＋／−０．１°、１３．２＋／−０．１°、１５．６＋／−０．１°、１８．３＋／−０．１°、１９．０＋／−０．１°、２０．６＋／−０．１°、２１．４＋／−０．１°および２６．７＋／−０．１°からなる群から選択される４つまたはそれ以上の位置での、２シータ°で示されるピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる結晶。

【請求項12】

［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態３の結晶であって、該多形体が、６．１＋／−０．１°、７．５＋／−０．１°、８．２＋／−０．１°、９．１＋／−０．１°、１２．０＋／−０．１°、１２．８＋／−０．１°、１３．４＋／−０．１°、１６．０＋／−０．１°、２３．３＋／−０．１°、および２７．６＋／−０．１°からなる群から選択される４つまたはそれ以上の位置での、２シータ°で示されるピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる結晶。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩または結晶を含む医薬組成物。

【請求項14】

治療に用いるための、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

【請求項15】

治療に用いるための、請求項１０〜１２のいずれか１項記載の結晶。

【請求項16】

細菌感染症の治療に用いるための請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

【請求項17】

細菌感染症の治療に用いるための請求項１０〜１２のいずれか１項記載の結晶。

【請求項18】

細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩または結晶の使用。

【請求項19】

細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項１８記載の使用。

【請求項20】

細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項１９記載の使用。

【請求項21】

細菌感染症を治療するための請求項１３記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ある種の｛２−（アルキル）−３−［２−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド化合物、ならびにそれを含む組成物、細菌性ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害における、および細菌感染症の治療におけるかかる化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

細菌蛋白質合成は、Ｎ−ホルミル−メチオニル−ｔＲＮＡ（ｆ−Ｍｅｔ−ｔＲＮＡ_ｉ）により開始し、結果として、すべての新規に合成されたポリペプチドは、Ｎ−ホルミル−メチオニン末端（ｆ−Ｍｅｔ−ｐｐ）（スキームＩ）を含む。ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）は、ポリペプチドのＮ−ホルミル基を除去する金属酵素であり、伸長過程の間リボソームから出現する［Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｍ．（１９６８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３，５７１−５８９；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ｍ． ａｎｄ Ｌｅｄｅｒ，Ｐ．（１９６９）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ８，４３５−４４３；Ｂａｌｌ，Ｌ．Ａ． ａｎｄ Ｋａｅｓｂｅｒｇ，Ｐ．（１９７３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７９，５３１−５３７］。第２アミノ酸の性質に応じて、ポリペプチドは、さらに、メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によりプロセッシングされ、成熟蛋白質になる。ＭＡＰ、細菌成長に必須の酵素は、Ｎ−ブロックペプチドを加水分解できないので、脱ホルミル化は蛋白質成熟に欠かせない役割を果たす。

【化1】

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【0003】

ＰＤＦは、細菌中に偏在し、すべての細菌ゲノムには少なくとも１つのｐｄｆ遺伝子が存在する。
ＰＤＦは、Ｎ−ホルミル化に関連しない真核細胞質の蛋白質合成においては役割を果たさないが、葉緑体／ミトコンドリア局在化シグナルを含む核−コードＰＤＦ蛋白質が、寄生虫、植物およびヒトを含む哺乳動物において同定されている。植物および寄生オルガネラにおいて、これらのゲノムが活性のために脱ホルミル化を必要とする多くの蛋白質をコードするので、ＰＤＦは必須であるが、これが動物には当てはまらないことを示唆する証拠がある。実際に、ヒトのミトコンドリアＰＤＦの特徴として、細菌のものよりもはるかに活性が低いことが示されている。さらに、インビトロでのヒトＰＤＦ酵素に対するＰＤＦ阻害剤は、正常なヒト細胞株の成長に影響を与えない［Ｎｇｕｙｅｎ，Ｋ．Ｔ．，Ｈｕ，Ｘ．，Ｃｏｌｔｏｎ，Ｃ．，Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ，Ｒ．，Ｚｈｕ，Ｍ．Ｘ． ａｎｄ Ｐｅｉ，Ｄ．（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２，９９５２−９９５８］。

【0004】

かくして、ＰＤＦ阻害剤は、広範囲の病原体をカバーする新規な作用を有する、有望な新規抗菌剤を意味する。
ＰＤＦ阻害剤は、先行文献に記載されている。下記式で示されるヒドラジン−３−オキソプロピルヒドロキシホルムアミド誘導体に関する特許出願が出願されている（ＷＯ０３／１０１４４２およびＷＯ２００６／０５５６６３参照）。

【化2】

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【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

かくして、ＰＤＦ活性を阻害する化合物を調製する試みが為され、多くのかかる化合物が、先行文献に開示されている。しかしながら、細菌感染症の治療に用いることができるＰＤＦの阻害剤の必要性が依然として存在する。

【0006】

本発明は、ある種の｛２−（アルキル）−３−［２−（５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド誘導体、ならびにそれを含む組成物、細菌性ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）活性の阻害における、および細菌感染症の治療におけるかかる化合物の使用に関する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

具体的には、本発明は、式（Ｉ）：

【化3】

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［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記に定義する］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩に関する。本発明の化合物は、細菌性ペプチドデホルミラーゼ阻害剤であり、細菌感染症の治療に有用であり得る。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。ｘ−軸はｃｍ^−１であり、ｙ−軸は吸光度である。

【図2】図２は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態２のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。ｘ−軸はｃｍ^−１であり、ｙ−軸は吸光度である。

【0009】

【図3】図３は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態１のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ｘ−軸はｃｍ^−１であり、ｙ−軸は強度である。

【図4】図４は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態２のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ｘ−軸はｃｍ^−１であり、ｙ−軸は強度である。

【図5】図５は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態３のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ｘ−軸はｃｍ^−１であり、ｙ−軸は強度である。

【0010】

【図6】図６は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態１のＸ−線粉末回折パターンを示す。ｘ−軸は２シータ°であり、ｙ−軸は強度である。

【図7】図７は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態２のＸ−線粉末回折パターンを示す。ｘ−軸は２シータ°であり、ｙ−軸は強度である。

【図8】図８は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態３のＸ−線粉末回折パターンを示す。ｘ−軸は２シータ°であり、ｙ−軸は強度である。

【0011】

【図9】図９は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。ｘ−軸は温度（℃）であり、ｙ−軸は熱流（ワット／グラム）である。１３２℃での熱イベントは、形態１から形態３への発熱固体形態変化に対応する。

【図10】図１０は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。ｘ−軸は温度（℃）であり、ｙ−軸は熱流（ワット／グラム）である。

【図11】図１１は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。ｘ−軸は温度（℃）であり、ｙ−軸は熱流（ワット／グラム）である。

【0012】

【図12】図１２は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。ｘ−軸は温度（℃）であり、ｙ−軸はパーセント重量変化である。

【図13】図１３は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。ｘ−軸は温度（℃）であり、ｙ−軸はパーセント重量変化である。

【図14】図１４は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態３の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。ｘ−軸は温度（℃）であり、ｙ−軸はパーセント重量変化である。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本発明の記載において、化学元素は、元素周期表に従って示す。本明細書で用いられる、略語および記号は、かかる略語および記号の当業者による一般的な使用に従る。具体的には、以下の略語を実施例および明細書全体で用いる。

【表1】

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【0014】

【表2】

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【0015】

エーテルについての全ての言及はジエチルエーテルに対するものであり、ブラインは、ＮａＣｌ飽和水溶液を意味する。

【0016】

用語および定義
「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する１価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキルは、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、本明細書に記載する１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。アルキル基は直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルを含む。

【0017】

「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を有し、鎖内に１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。ある具体例において、アルケニル基は、鎖内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の具体例において、アルケニル基は、１個より多い鎖内の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニル基は、本明細書に記載する１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。アルケニル基は直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルケニル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルケニルは、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含む。

【0018】

「アルコキシ」は、炭素ブリッジを介して結合したアルキルを意味する（すなわち、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６は本明細書で定義する））。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。

【0019】

「アルキニル」は、特定の数の炭素原子を有し、鎖内に１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニル２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。ある具体例において、アルキニル基鎖内に１個の炭素−炭素三重結合を有する。他の具体例において、アルキニル基は、１個より多い鎖内の炭素−炭素三重結合を有する。目的を明確にするために、鎖内に１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合および１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素鎖は、アルキニル基として表す。アルキニル基は、本明細書に記載する１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。代表的な分枝鎖アルキニル基は、１、２または３個の分枝を有する。アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを含む。

【0020】

「アリール」は、芳香族炭化水素環系を意味する。アリール基は、単環系または二環系である。単環式アリール環はフェニルである。二環式アリール環は、ナフチルおよびフェニル環が、５、６、または７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環に縮合した環を意味する。アリール基は、所望により、本明細書に記載する１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。

【0021】

「シクロアルキル」は、特定の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個の原子を有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、所望により、本明細書に記載する１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。

【0022】

「シクロアルケニル」は、特定の数の炭素原子を有し、環内に炭素−炭素二重結合を有する不飽和炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。ある具体例において、シクロアルケニル基は、環内に１個の炭素−炭素二重結合を有する。他の具体例において、シクロアルケニル基は、環内に１個より多い炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は単環系である。シクロアルケニル基は、所望により、本明細書に記載する１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘキサジエニルを含む。

【0023】

「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」は、一のエナンチオマーの他のものに対する過剰率をパーセントで表したものである。その結果、両方のエナンチオマーは、ラセミ混合物中では等量で存在するので、エナンチオマー過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかしながら、一のエナンチオマーが生成物の９５％を構成する程度に豊富である場合、エナンチオマー過剰率は９０％ｅｅである（豊富なエナンチオマーの量、９５％、他のエナンチオマーの量、５％）。

【0024】

「鏡像異性的に豊富」は、エナンチオマー過剰率が０より大きい生成物を意味する。例えば、鏡像異性的に豊富は、エナンチオマー過剰率が、５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、または９０％ｅｅより大きい生成物を意味する。
「鏡像異性的に純粋な」は、エナンチオマー過剰率が９９％ｅｅまたはそれ以上である生成物を意味する。

【0025】

「ハロ」は、ハロゲンラジカル、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨウドを意味する。
「ハロアルキル」は、アルキル基中の１つの原子に結合する少なくとも１つの水素原子がハロにより置換されているアルキル基を意味する。ハロ置換の数は、限定するものではないが、１、２、３、４、５、または６個の置換である。ハロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロメチルを含む。

【0026】

「ヘテロアリール」は、１〜５個の、適当には１〜４個、より適当には１または２個のヘテロ原子を環の環原子として含む芳香環を意味する。１個より多いヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は、所望により、本明細書に記載する１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環系であってもよく、または縮合二環系であってもよい。単環式ヘテロアリール環は、５〜６員の原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、８〜１０員の原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、主要なヘテロアリールおよび第二の単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環が結合した環である。ヘテロアリールは、いくつかある中で、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル、および３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルを含む。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。

【0027】

「ヘテロシクロアルキル」は、環原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環を意味する。ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。１個より多いヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、所望により、本明細書に記載する１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環系でるか、あるいは、縮合、スピロまたは架橋二環式系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、４〜７員の原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、７〜１１員の原子を有する。ある具体例において、ヘテロシクロアルキルは飽和である。他の具体例において、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルは、いくつかある中で、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１−ピラゾリジニル、アゼピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−ジチアニル、アゼチジニル、イソキサゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル、テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−（３Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デシル、オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル；オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジニル、ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクチル、および５−アザスピロ［２．４］ヘプチルを含む。

【0028】

「員原子」は、鎖または環を形成する原子を意味する。１個より多い員原子が鎖および環に存在する場合、個々の員原子は、鎖または環の隣の員原子に共有結合している。鎖または環上の置換基を形成する原子は、鎖または環の員原子ではない。

【0029】

「置換されていてもよい」は、基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが非置換であってもよく、または基が、本明細書に記載の１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいことを示す。

【0030】

「医薬上許容される」は、化合物、物質、組成物および剤形が、医学的判断の下で、理論的な利益／危険比に相応して、ヒトまたは動物の組織に、過剰な毒性、刺激または他の問題、あるいは合併症なく接触して用いるのに適していることを意味する。

【0031】

「置換」は、基について言及される場合、基の一員に結合した１個またはそれ以上の水素が、所定の置換基から選択される置換基により置換されていることを示す。「置換」なる語は、置換が置換された原子および置換基の許容される価数に従うこと、および置換された結果安定な化合物であることを条件とすることは理解されるだろう（すなわち、自発的に、変換しない、例えば加水分解、転位、環化または脱離しない、反応化合物から単離するのに十分に安定であることを条件とする）。基が１個またはそれ以上の置換基を含有することが示された場合、１個またはそれ以上の（適当な場合）基内の原子は、置換されていてもよい。加えて、基内の単一の構成原子は、かかる置換が原子の許容される価数に従う限り、１個より多い置換基により置換されていてもよい。適当な置換基は、個々の置換または置換されていてもよい基に関して、本明細書に定義する。

【0032】

「スルファニル」は、硫黄架橋により結合したアルキル基を意味する（すなわち、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキルは本明細書の定義通りである））。スルファニル基の例としては、チオメチルおよびチオエチルが挙げられる。

【0033】

化合物
本発明は、式Ｉ：

【化4】

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［式中：
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ７アルキルおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル；シクロプロピル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；５員のヘテロアリール；５員のヘテロシクロアルキル；ハロ；ヒドロキシメチル；および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５；ハロ；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいフェニル；および１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ；１または２個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリール；および１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ；１または２個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリール；および１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいフェニルから選択され；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、１〜３個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；ヘテロシクロアルキル；１個の−ＮＲａＲｂまたはピロリジニルにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；オキソ；シアノ；−ＮＲａＲｂ；フェニル；ヘテロアリール；およびハロからなる群から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ハロ；フェニル；シアノ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；１個のヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲａＲｂ基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；および１個のメチル、ＮＲａＲｂまたはヒドロキシにより置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈおよびヒドロキシ、メトキシ、またはジメチルアミンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、各々独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、メトキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；フェニル；ヘテロシクロアルキル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０〜２の整数である］
で示される化合物に関する。

【0034】

式Ｉで示される化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心（また、不斉中心と称される）を含有し、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは他の立体異性形態として存在市得る。不斉中心、例えば、キラル炭素原子は、アルキル基のような置換基にも存在し得る。本明細書に記載する式Ｉまたはいずれの化学構造に存在する不斉中心の立体化学が特定されていない場合、構造式は、すべての立体異性体形態およびその混合物を含むことを意図する。かくして、１個またはそれ以上の不斉中心を含有する式Ｉで示される化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性的に富んだ混合物、ジアステレオ異性的に富んだ混合物、または鏡像異性的およびジアステレオ異性的に純粋な個々の立体異性体として用いることができる。

【0035】

１個またはそれ以上の不斉中心を含有する、式Ｉで示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割することができる。例えば、かかる分割は、（１）ジアステレオ塩、複合体または他の誘導体を形成する；（２）立体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素酸化または還元；または（３）キラル環境下、例えばキラル担体、例えばキラルリガンドを結合したシリカまたはキラル溶媒の存在下でのガス−液体または液体クロマトグラフィーにより行うことができる。当業者には、所望の立体異性体を、ジアステレオ塩、複合体または誘導体に変換する場合、所望の形態を遊離させるさらなる工程が必要であることは明らかだろう。別法として、特定の立体異性体は、光学活性剤、物質、触媒または溶媒を用いる不斉合成により、または、不斉変換により一のエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することにより合成することができる。

【0036】

式Ｉで示される化合物はまた、二重結合または他の位置異性的な非対称を含有し得る。本明細書に記載の式Ｉまたはいずれの化学構造式に存在する位置異性的な非対称の中心の立体化学が特定されていない場合、その構造式は、ｔｒａｎｓ（Ｅ）位置異性体、ｃｉｓ（Ｚ）位置異性体およびその混合物を含むことを意図する。同様に、すべての互変異性体もまた、等量または一方の形態が優勢に存在する場合であっても、式Ｉに含まれる。

【0037】

ある種の具体例において、式Ｉで示される化合物は、酸性官能基を含有し得る。他のある具体例において、式Ｉで示される化合物は、塩基性官能基を含有し得る。かくして、当業者には、式Ｉで示される化合物の塩を調製できることは明らかだろう。実際に、本発明のある具体例において、式Ｉで示される化合物の塩は、例えば、塩は、より高い安定性または溶解性を分子に与え、それにより、剤形への処方を容易にするので、対応する遊離塩基または酸が好ましい。したがって、本発明は、さらに式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩に関する。適当な塩については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。

【0038】

酸塩：適当な付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロアセテート、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびイセチオン酸塩が挙げられる。

【0039】

塩基塩：医薬上許容される塩基塩は、アンモニウム塩、在るカル金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、および有機塩基との塩、例えば、一級、二級および三級アミン、例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩を含む。

【0040】

本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象の化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果を最小限にする塩を意味する。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終単離および精製の間にインシツで調製してもよく、あるは、遊離酸または遊離塩基形態の精製した化合物を、それぞれ、適当な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。

【0041】

本明細書で用いられる場合、「本発明の化合物」なる用語は、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される塩を含むその塩の両方を意味する。「本発明化合物」なる用語はも本明細書において見られ、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される塩を含むその塩の両方を意味する。

【0042】

本発明の化合物は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態において、本発明の化合物は、結晶形態または非結晶状態またはその混合物として存在し得る。結晶形態である本発明の化合物に関しては、当業者には、結晶化において結晶格子に溶媒分子が取り込まれた、医薬上許容される溶媒和物が形成され得ることは理解できるだろう。溶媒和物は、結晶格子に取り込まれた、非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル、または溶媒としての水を含む。水が結晶格子に取り込まれた溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。水和物は、化学量論的水和物、ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はすべての溶媒和物を含む。

【0043】

種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明のある種の化合物は、多形体であり得ること（すなわち、異なる結晶構造を生じる可能性）は理解できるだろう。これらのことなる結晶形態は、典型的には「多形体」として知られている。本発明は、すべてのかかる多形体を含む。多形体は、同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態のパッキング、幾何学的配置、他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、ことなる物理的特性、例えば形態、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ−線粉末回折パターンを示し、同定に用いることができる。当業者であれば、異なる多形体を、例えば、化合物の製造の反応条件または試薬を変更または調節することにより、または、異なる単離または精製法を用いることにより製造できることは明らかだろう。例えば、温度、圧力または溶媒を変更して、多形体を得ることができる。加えて、一の多形体を、ある種の条件下で他の多形体に変換することができる。

【0044】

本発明の具体例において、Ｒ１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。適当には、Ｒ１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ここに、ｎは１である）である。適当には、Ｒ１は−ＣＨ_２−シクロペンチルである。

【0045】

本発明の一の具体例において、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；またはハロである。適当には、Ｒ２は、メチル；エチル；チオメチル；チオエチル；フルオロメチル；ジフルオロメチル；１−フルオロメチル；クロロ；シクロプロピル；またはメトキシである。適当には、Ｒ２は、メチル；エチル；チオメチル；またはクロロである。

【0046】

本発明の他の具体例において、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；または１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリールである。適当には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここに、Ｒ４は、１または２個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル）；または１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。

【0047】

本発明の他の具体例において、Ｒ４は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル；２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル；２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル；５−フルオロ−ピリジニル；または、ヒドロキシル；メトキシ；シアノ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；モルホリニル；ピリジニル；１，３−チアゾリル；２−アミノ−１，３−チアゾイル；チエニル；フラニル；フェニル；および１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾリルからなる群から選択される１個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３アルキル；シクロプロピル；または１個のＲ６基により置換されていてもよいピペラジニルである。

【0048】

他の具体例において、Ｒ４は、メチル；ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよいエチル；プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；シクロブチル；およびシクロペンチルである。

【0049】

本発明の他の具体例において、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。適当には、Ｒ５は、Ｈ；メチル；またはメトキシである。適当には、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３アルキル；シクロプロピル；または１個のＲ６基により置換されていてもよいピペラジニルである。

【0050】

本発明の他の具体例において、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここに、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する）である。適当には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子を一緒になって、アゼチジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；モルホリニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（１Ｈ）−イル；イソキサゾリジニル；ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル；または２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（これらは各々、１〜３個のＲ６基により置換されていてもよい）を形成する）である。

【0051】

本発明の他の具体例において、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここに、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１−ピペリジニル；４−チオモルホリニル；１−ピラゾリジニル；テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロリル；テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−（３Ｈ）−イル；ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル；ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−（１Ｈ）−イル；ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−（１Ｈ）−イル；ヘキサヒドロフロ［３，４−ｂ］ピラジン−（２Ｈ）−イル；オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル；オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−（１Ｈ）−イル；オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニル；オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジニル；オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル；オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル；２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；４，７−ジアザスピロ［２．５］オクチル；５−アザスピロ［２．４］ヘプチル；または１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０２，６］デシルを形成する）である。

【0052】

適当には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここに、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、メチル；エチル；フルオロ；メトキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシメチル；シクロプロピル；ジメチルアミノ；エチルメチルアミノ；−ＣＨ_２−ジメチルアミノ；モルホリニル；ピロリジニル；−ＣＨ_２−ピロリジニル；およびピリジニルからなる群から独立して選択される、１または２個のＲ６基により置換されていてもよいアゼチジニルを形成する）である。

【0053】

適当には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここに、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、メチル；メトキシ；−ＣＨ_２−メトキシ；ヒドロキシル；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ジメチルアミノ；エチルメチルアミノ；−ＣＨ_２−ジメチルアミノ；−ＣＨ_２−ピロリジニル；−ＣＨ_２−モルホリニル；ピリジニル；２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエチル ；フルオロメチル；−ＣＨ_２−２−ヒドロキシエチルメチルアミノ；−ＣＨ_２−２−メトキシエチルアミノ；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２；１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル；−ＣＨ_２−エチルｅメチルアミノ；−ＣＨ_２−ジエチルアミノ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２；−ＣＨ_２−ピペリジニル；−ＣＨ_２−イソプロピルメチルアミノ；−ＣＨ_２−プロピルメチルアミノ；−ＮＨＣＯＯＣＨ_３；−ＣＨ_２−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル；および（ｃｉｓ）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デク−４−イルからなる群から各々独立して選択される１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいピロリジニルを形成する）である。

【0054】

適当には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここに、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、メチル；エチル；イソプロピル；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３；および−ＣＯＯＣＨ_３からなる群から独立して選択される１〜３個のＲ６基により置換されていてもよい、ピペラジニルを形成する）である。

【0055】

適当には、Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５（ここに、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、（９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジニルを形成する）である。

【0056】

本発明の他の具体例において、Ｒ６は、１〜３個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；または−ＮＲａＲｂである。適当には、Ｒ６は、メチル；エチル；イソプロピル；メトキシ；ヒドロキシル；ジエチルアミノ；またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。

【0057】

他の具体例において、Ｒ６はヘテロアリールである。適当には、Ｒ６は、６員のヘテロアリールである。適当には、Ｒ６はピリジニルである。
本発明の他の具体例において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ヒドロキシル；または−ＮＲａＲｂである。適当には、Ｒ７はメトキシである。

【0058】

他の具体例において、Ｒ７はヘテロシクロアルキルである。適当には、Ｒ７は６員のヘテロシクロアルキルである。適当には、Ｒ７はモルホリニルである。
他の具体例において、Ｒ７はヘテロアリールである。適当には、Ｒ７は、ピリジニル；１，３−チアゾリル；チエニル；フラニル；イミダゾリル；１Ｈ−ベンズアミドアゾリル；３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル；または３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルである。

【0059】

本発明の他の具体例において、ＲａおよびＲｂは、両方ともメチルである。
本発明の他の具体例において、Ｒｃはヘテロシクロアルキルである。適当には、Ｒｃはピロリジニルである。

【0060】

本発明の他の具体例は、式（Ｉ）で示される化合物において：
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ７アルキルおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル；シクロプロピル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ３スルファニル；５員のヘテロアリール；５員のヘテロシクロアルキル；ハロ；ヒドロキシメチル；および−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５；ハロ；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいフェニル；および１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ；１または２個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリール；および１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され；
Ｒ５が、Ｈ；１または２個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリール；および１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ６が、各々独立して、１〜３個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；ヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；オキソ；シアノ；−ＮＲａＲｂ；フェニル；ヘテロアリール；およびハロからなる群から選択され；
Ｒ７が、各々独立して、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ハロ；フェニル；シアノ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；１個のヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲａＲｂ基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒａが、各々独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂが、各々独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃが、各々独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル；フェニル；ヘテロシクロアルキル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎが０〜２の整数である。

【0061】

本発明の他の具体例は、式（Ｉ）で示される化合物において：
Ｒ１が−ＣＨ_２−シクロペンチルであり；
Ｒ２が、メチル；エチル；チオメチル；チオエチル；フルオロメチル；ジフルオロメチル；１−フルオロメチル；クロロ；シクロプロピル；またはメトキシからなる群から選択され；
Ｒ３が−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３アルキル；シクロプロピル；および１個のＲ６により置換されているピペラジニルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ；１または２個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロアリール；および１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１〜３個のＲ６基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６は、各々独立して、１〜３個のＲ７基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ；ヘテロシクロアルキル；１個の−ＮＲａＲｂまたはピロリジニルにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；オキソ；シアノ；−ＮＲａＲｂ；フェニル；ヘテロアリール；およびハロからなる群から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；ハロ；フェニル；シアノ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；１個のヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたは−ＮＲａＲｂ基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；およびメチル、−ＮＲａＲｂまたはヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈおよび１個のヒドロキシ、メトキシ基またはジメチルアミンいより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒｂは、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒｃは、独立して、１個のメトキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；フェニル；ヘテロシクロアルキル；およびヘテロアリールから選択される。

【0062】

本発明の化合物の具体的な例としては以下のものが挙げられる：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［メチル（メチルオキシ）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［エチル（メチル）アミノ］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（シクロペンチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；

【0063】

［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（２−イソキサゾリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（シクロプロピルアミノ）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−６−（エチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
１−（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；

【0064】

（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（エチルアミノ）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
１−［６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
１−｛６−クロロ−２−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；

【0065】

［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；および
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；またはその塩。

【0066】

本発明の一の具体例は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドである化合物またはその塩である。
本発明の他の具体例は、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドである化合物またはその塩である。

【0067】

本発明の他の具体例は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドである化合物またはその塩である。
本発明の他の具体例は、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドである化合物またはその塩である。
本発明の他の具体例は、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドである化合物またはその塩である。

【0068】

化合物の調製
式Ｉで示される化合物は、慣用的な有機合成を用いて調製される。適当な合成ルートを、以下の一般反応スキームにおいて説明する。

【0069】

当業者には、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、置換基を、反応条件に適した適当な保護基で保護してもよいことは明らかだろう。保護基は、反応の適当な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適当な保護基およびかかる適当な保護基を用いる異なる置換基の保護および脱保護の方法は、当業者に公知である；例えば、これらは、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）において見ることができる。ある場合において、用いる反応条件下で反応性である置換基を、特に選択してもよい。これらの条件下で、反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、標的化合物の所望の置換基である、他の置換基に変換する。

【0070】

【化5】

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【0071】

スキーム１に示されるように、（１１）は、適当な酸クロライド（２）を、キラル化剤、例えば、（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（Ｅｖａｎｓ’キラルオキサゾリジノン）と、塩基の存在下、例えば、ｎ−ブチルリチウムの存在下で反応させて、キラル中間体（３）を得ることにより調製することができる。化合物（３）を、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンで、キレート化剤、例えばチタンテトラクロライドの存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で処理し、ついで、求電子試薬、例えばベンジルオキシメチルクロライドを加えて、化合物（４）を得る。化合物（４）の対応するヒドロキシ酸（７）への変換は、例えば、Ｈ_２Ｏ_２および水酸化リチウムを用いるキラルオキサゾリジノンの酸化的開裂により中間体（５）を得、ついで、水素化分解して、中間体（７）を得ることにより行われる。化合物（３）はまた、別の２工程法により中間体（７）に変換することができる。この変換については、（３）を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンで、チタンテトラクロライドのようなキレート化剤の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で処理し、ついで、トリオキサンまたは適当な別のホルムアルデヒドを当量加えることにより化合物（６）を得、ついで、これを、例えばＨ_２Ｏ_２および水酸化リチウムを用いるキラルオキサゾリジノンの酸化的開裂に付して、対応する酸（７）を得る。

【0072】

酸（７）とベンジルオキシアミンを、カップリング剤、例えばＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在下でカップリングさせることにより、アミド（８）を得る。これを、ミツノブ条件を用いて環化して、アゼチジン−２−オン（９）を得ることができる。アゼチジン−２−オン（９）を、例えば適当な溶媒中の水酸化リチウムを用いて加水分解して、対応する酸（１０）を得ることができる。化合物（１０）の生成物（１１）への変換は、ニート試薬で、または適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適当なホルミル化剤、例えばギ酸／無水酢酸またはギ酸メチルを用いて行うことができる。

【0073】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

スキーム２に示されるように、ＴＨＰ−保護中間体（１５）は、アゼチジン−２−オン（９）を、触媒、例えば１０％Ｐｄ／Ｃを、適当な溶媒、例えばエタノール中で用いて水素化して、（１２）を得ることにより調製することができる。（１２）をジヒドロピランで、酸触媒、例えばピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中で処理して、ＴＨＰ−保護アゼチジン−２−オン（１３）を得る。アゼチジン−２−オン（１３）を、例えば適当な溶媒中の水酸化リチウムを用いて加水分解して、対応する酸（１４）を得ることができる。化合物（１４）の生成物（１５）への変換は、ニート試薬として、または、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適当なホルミル化剤、例えばギ酸／無水酢酸またはギ酸メチルを用いて行うことができる。化合物（１４）の生成物（１５）への変換はまた、５−メチル−２−チオキソ−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボアルデヒド（Ｙａｚａｗａ，Ｈｉｓａｔｏｙｏ；Ｇｏｔｏ，Ｓｈｕｎｓｕｋｅ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６；３１；１９８５；３７０３−３７０６）を、ホルミル化剤として用いて、適当な溶媒、例えばアセトン中で行うことができる。

【0075】

中間体（１５）はまた、文献記載の方法［Ｂｒａｃｋｅｎ，Ｂｕｓｈｅｌｌ，Ｄｅａｎ，Ｆｒａｎｃａｖｉｌｌａ，Ｊａｉｎ，Ｌｅｅ，Ｓｅｅｐｅｒｓａｕｄ，Ｓｈｕ，Ｓｕｎｄｒａｍ，Ｙｕａｎ；ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００６），ＷＯ２００６１２７５７６Ａ２］に従って調製することもできる。

【0076】

【化7】

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【0077】

スキーム３に示されるように、キラル酸（１１または１５）を、ピリミジニルヒドラジン（１６、Ｒ２＝アルキル、ハロ、時間）と、ＥＤＣ−ＨＯＡｔ−ＮＭＭのような条件下でカップリングさせて、ヒドラジド（１７または１８）を得ることができる。最終的な脱保護（ＰがＢｎである場合、触媒、例えば１０％Ｐｄ／Ｃを、適当な溶媒、例えばエタノール中で用いる水素化分解；ＰがＴＨＰである場合、室温または４０℃で８０％酢酸−水での処理）により、最終的な所望の化合物（１）（Ｒ２＝アルキル、ハロ、Ｈ）を得ることができる。

【0078】

一般構造式（１６）で示されるヒドラジンは、文献記載の方法に従って当業者により調製することができる。特定の構造のヒドラジン（１６）およびその製造に用いる合成方法に関する以下の実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲を限定するものではない。

【0079】

ヒドラジン（２４）（Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はアミノ基（Ｒ４Ｒ５Ｎ）である）は、スキーム４に示される適当な前駆体から調製することができる。

【0080】

【化8】

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【0081】

スキーム４に示されるように、ヒドラジン（２４）（Ｒ２は水素またはアルキルである）は、市販のフルオロマロネート（１９）および適当なアミジン（２０）を、塩基性条件下で縮合してピリミジノン（２１）を得ることから調製することができる。アミジン（２０）は市販されているか、または文献公知の方法に従って当業者が調製することができる。ピリミジノン（２１）をＰＯＣｌ_３で処理して、ジクロロピリミジン（２２）を得る。ジクロロピリミジン（２２）を所望のアミンＲ４Ｒ５ＮＨで、室温にて、適当な溶媒、例えばメタノールまたはＤＭＳＯ中で処理し、ついで、さらに、ヒドラジン一水和物で、適当な溶媒、例えばＤＭＳＯ中、一般的には加熱しながら処理して、所望の生成物（２４）（Ｒ２は水素またはアルキルである）を得ることができる。

【0082】

式（３０）［（１６）（Ｒ２＝クロロ）］で示されるヒドラジンは、スキーム５または６に示されるように調製することができる。

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0083】

市販のフルオロマロネート（１９）および尿素を、塩基性条件下で縮合させて、ピリミジノン（２５）を得た。ピリミジノン（２５）をＰＯＣｌ_３で処理して、トリクロロピリミジン（２６）を得た。トリクロロピリミジン（２６）をＢｏｃ−保護ヒドラジンおよびジイソプロピルエチルアミンで、室温にて、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で処理して、中間体（２７）を得た。さらに、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートで、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中で処理して、ついで、所望のトリ−Ｂｏｃ−保護生成物（２８）を得た。（２８）をアミンＲ４Ｒ５ＮＨで、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中で処理して、ピリミジン（２９）を得、（２９）を酸性条件下で脱保護し、ついで、塩基性処理して、所望のヒドラジン（３０）を得た。

【0084】

別法として、式（３０）で示されるヒドラジンを、スキーム６に示されるように調製した。

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0085】

トリクロロピリミジン（２６）を所望のアミンＲ４Ｒ５ＮＨで、室温にて、適当な溶媒、例えばＤＭＳＯ中で処理し、ついで、さらにヒドラジン一水和物で処理し、加熱し、所望の生成物（３０）、ならびに、位置異性体生成物（３２）を得た。２つの位置異性体は、通常、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分割することができる。

【0086】

最終化合物（１）（Ｒ２はチオメチルまたはメトキシである）は、スキーム７において示されるように調製することができる。

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0087】

市販のフルオロマロネート（１９）およびＯ−メチルイソウレアヘミスルフェートまたはＳ−メチルイソチオウレアヘミスルフェートのいずれかと、塩基性条件下で縮合させて、ピリミジノン（３３）（Ｒ２は、それぞれ、メトキシまたはチオメチル）を得ることができる。ピリミジノン（３３）をＰＯＣｌ_３で処理して、ジクロロピリミジン（３４）を得る。ジクロロピリミジン（３４）をヒドラジン一水和物で、適当な溶媒、例えばメタノール中で処理して、ピリミジニルヒドラジン（３５）を得、ついで、酸（１１）または（１５）と、ＥＤＣ−ＨＯＡｔ−ＮＭＭ条件を用いてカップリングして、中間体（３６）を得る。Ｒ４Ｒ５ＮＨを中間体（３６）に添加して、Ｏ−Ｂｎ−保護またはＯ−ＴＨＰ−保護生成物（３７）のいずれかを得る。ＰがＢｎである場合、適当な溶媒、例えばエタノール中で触媒、例えば１０％Ｐｄ／Ｃを用いる；またはＰがＴＨＰである場合、８０％酢酸−水で、室温または４０℃で処理することにより最終的な脱保護を行い、最終的な所望の化合物（１）（Ｒ２は、それぞれ、メトキシまたはチオメチルである）を得る。

【0088】

アミンＲ４Ｒ５ＮＨは、市販されているか、または当業者が文献公知の方法に従って調製することができるか、以下の実施例に開示されているように調製することができる。

【0089】

使用方法
本発明の化合物は、細菌性ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）の阻害剤であり、したがって、細菌成長を妨害することができる。これらの化合物は、基礎病理が（少なくとも一部）種々の原核生物に起因する（すなわち、それらにより生じる）、感染症の治療に有用である可能性がある。例えば、限定するものではないが、グラム陽性およびグラム陰性好気性または嫌気性細菌、例えばストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、例えばＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、スタヒロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、例えばＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、およびＳ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、例えばＭ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、例えばＬ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、例えばＣ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、フゾバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロピオン酸菌属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）およびペプトストレプトコッカス属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）が挙げられる。

【0090】

適当には、本発明の化合物は、ストレプトコッカス属、より適当にはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅまたはＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、スタヒロコッカス属、より適当にはＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはＳ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、モラクセラ属、より適当にはＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、ヘモフィルス属、より適当にはＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、ナイセリア属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、マイコプラズマ属、より適当にはＭ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、レジオネラ属、より適当にはＬ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、クラミジア属、より適当にはＣ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、バクテロイデス属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、クロストリジウム属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、フゾバクテリウム属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、プロピオン酸菌属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、ペプトストレプトコッカス属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。

【0091】

本発明の化合物はまた、β−ラクタム、キノロン、マクロライド、ケトライド、グリコペプチドおよびオキサゾリジノン群の抗生物質に耐性のある細菌により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。かかる薬剤耐性細菌感染症は、限定するものではないが、ペニシリン、マクロライドまたはレボフロマイシン耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；メチシリンまたはマクロライド耐性およびバンコマイシン中間体Ｓ．ａｕｒｅｕｓ；メチシリン耐性Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ；およびオキサゾリジノン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓを含む。

【0092】

本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトの細菌感染症の治療に用いることができる。かかる感染症は、限定するものではないが、耳感染、副鼻腔炎、上および下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症、および細菌性心内膜炎を含む。本発明の化合物はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症、例えば医学的または歯科的処置により生じる細菌感染症の防止に用いることができる。

【0093】

適当には、本発明の化合物は、耳感染の治療に用いることができる。
適当には、本発明の化合物は、副鼻腔炎の治療に用いることができる。
適当には、本発明の化合物は、上および下気道感染症の治療に用いることができる。

【0094】

適当には、本発明の化合物は、生殖器感染症の治療に用いることができる。
適当には、本発明の化合物は、皮膚および軟組織感染症の治療に用いることができる。
適当には、本発明の化合物は、細菌性心内膜炎の治療に用いることができる。

【0095】

本発明の治療方法、特に細菌感染症を含む感染症の治療方法は、有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩をこれを必要とする患者に投与することを含む。

【0096】

本発明の一の具体例は、ヒトの細菌感染症の治療方法であって、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法を提供する。

【0097】

本発明の他の具体例は、ヒトの細菌感染症の治療方法であって、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法を提供する。

【0098】

本発明の他の具体例は、ヒトの細菌感染症の治療方法であって、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２、４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法を提供する。

【0099】

本発明の他の具体例は、ヒトの細菌感染症の治療方法であって、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法を提供する。

【0100】

本発明の他の具体例は、ヒトの細菌感染症の治療方法であって、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法を提供する。

【0101】

本明細書で用いられる場合、「感染症」なる用語は、微生物感染の存在により特徴付けられるいずれの疾患、例えば細菌感染症を意味する。
本明細書で用いられる場合、「治療」なる用語は、症状に対して用いられる場合：（１）症状または症状の１つまたはそれ以上の生物学的兆候を緩和または予防すること、（２）（ａ）症状を誘発する、または症状に関する生物学的カスケードの１つまたはそれ以上のポイントを、または（ｂ）症状の生物学的兆候の１つまたはそれ以上を阻害すること、（３）症状に関する１つまたはそれ以上の兆候または影響を軽減すること、または（４）症状の進行、または症状の生物学的兆候の１つまたはそれ以上の進行を遅らせることを意味する。

【0102】

上記したように、症状の「治療」は、症状の予防を含む。当業者には、「予防」が絶対的な用語でないことは明らかだろう。医薬において、「予防」なる用語は、症状の可能性または重症度あるいはその生物学的兆候を実質的に低減する、あるいは、かかる症状の発症またはその生物学的兆候を遅延するための薬剤の予防投与を意味することは理解できるだろう。

【0103】

本明細書で用いられる場合、「有効量」なる用語は、医学的判断の範囲で、本発明の化合物に対して用いられる場合、患者の症状を治療するのに十分であり、深刻な副作用を回避するのに十分に少ない化合物の量（有意な有効／リスク比）を意味する。有効量の化合物は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性および半減期を考慮して）；選択された投与経路；治療する症状；治療する症状の重症度；治療する患者の年齢、伸長、体重および身体的条件；治療する患者の治療歴；治療の期間；同時治療の性質；所望の治療効果；および他の因子により変化し、当業者が慣用的に決定することができる。
本明細書で用いられる場合、「患者」なる用語は、ヒトまたは他の哺乳動物を意味する。

【0104】

本発明の化合物は、全身性投与および局所投与の両方を含む、適当な投与経路により投与することができる。全身性投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与を含む。非経口投与は、腸内、経皮投与、吸入による投与以外の投与経路を意味し、典型的には、注射または点液が挙げられる。非経口投与は、静脈内、筋肉内および皮下注射または注入を含む。吸入は、患者の肺への口または鼻を介して吸入する投与を意味する。局所投与は、皮膚への適用ならびに眼球内、膣内および鼻腔内投与を含む。

【0105】

本発明の化合物は、一回投与、あるいは、所定期間内に種々の間隔で複数回投与する投与計画に沿って投与することができる。例えば、１日に１、２、３または４回投与してもよい。所望の治療効果が得られるまで、または所望の治療効果を無期限に維持するように投与してもよい。本発明の化合物の適当な投与計画は、化合物の薬物動態特性、例えば、吸収性、分散性および半減期に依存し、当業者により決定できる。加えて、計画に期間を含む適当な投与計画は、治療する症状、治療する症状の重症度、治療する患者の年齢および身体的条件、治療する患者の治療歴、同時治療の性質、所望の治療効果、および当業者の知識にある他の因子に応じて、本発明の化合物を投与する。さらに、当業者であれば、適当な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の応答または個々の患者が変更を必要とすると共に、調節され得ることは理解できるだろう。

【0106】

典型的な１日の投与量は、選択する特定の投与経路に応じて変化し得る。約７０ｋｇのヒトに対する経口投与の典型的な１日の投与量は、１日あたり５０ｍｇ〜３ｇ、適当には１００ｍｇ〜２ｇの本発明の化合物である。

【0107】

加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で用いられる場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した場合、インビボで本発明の化合物を遊離させる、本発明の化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者に１またはそれ以上の下記のことを可能にする：（ａ）インビボでの化合物の発現を修飾する；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を修飾する；（ｃ）インビボでの化合物の移送または分散を修飾する；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を修飾する；および（ｅ）化合物により生じる副作用または他の困難性を解消する。プロドラッグを調製するのに用いられる典型的な機能性誘導体は、インビボで化学的または酵素的に開裂する修飾を含む。かかる修飾は、リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、カルボネートおよびカルバメートの調製を含み、当業者によく知られている。

【0108】

本発明はまた、医学的治療、特に細菌感染症の治療に用いるための本発明の化合物を提供する。かくして、さらなる態様において、本発明は、細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関する。

【0109】

上記したように、式Ｉで示される化合物はＰＤＦ阻害剤であり、細菌感染症の治療に有用であり得る。式Ｉで示される化合物の生物学的活性は、適当なアッセイ、例えば、ＰＤＦの酵素活性の阻害を測定する、インビトロでまたは動物モデルでの微生物の成長を阻害する化合物の能力を評価することにより測定することができる。

【0110】

ある種の本発明の実施例は、ＷＯ０３／１０１４４２と比較して、大きいインビトロ抗菌活性（ＭＩＣおよび／またはＭＩＣ９０）および／または優れたインビボ有効性を有する。これらの実施例は、限定するものではないが、下記のものを含む：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド；および
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド。

【0111】

ＰＤＦ ＩＣ５０アッセイ
ＰＤＦの酵素活性を、ホルメートデヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）−結合アッセイ［Ｌａｚｅｎｎｅｃ ａｎｄ Ｍｅｉｎｎｅｌ（１９９７）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４４，１８０−１８２］を用いて測定した。ホルメートをＰＤＦによりメチオニンから放出させ、ＦＤＨにより酸化し、それにより、１分子のＮＡＤをＮＡＤＨに還元し、３４０ｎｍでの吸光度の増加が生じる。反応を、ＰＤＦを、すべての他の反応成分を含有するマイクロタイタープレートに添加することにより開始し、２５℃で２０分間連続してモニターした。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＰＤＦ（ＳａＰＤＦ）アッセイの最終反応組成は、５０ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．６，５ユニット／ｍＬ ＦＤＨ、７ｍＭ ＮＡＤ、５％ＤＭＳＯ、１ｎＭ ＳａＰＤＦ、および２．９ｍＭホルミル−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒであり、総容量５０μＬである。阻害剤をＤＭＳＯ中で連続希釈した。試薬およびアッセイフォーマットは、ホルミル−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒが最終的に６ｍＭであること以外はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ＰＤＦについてと同じであった。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＰＤＦアッセイにおいて、反応条件は、同様に、３０ｐＭ酵素、２ｍＭ ＮＡＤおよび４ｍＭホルミル−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒを含有する。種々のホルミル−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒ濃度は、異なるＰＤＦイソ酵素を用いて物質のＫ_Ｍ値に反映する。ＩＣ_５０ｓは、下記の式に適合させることにより測定した：％阻害＝１００／１＋（ＩＣ_５０／［Ｉ］）^ｓ（ｓはスロープファクター、Ｉは阻害剤濃度、ＩＣ_５０は、５０％阻害を昌実濃度である。

【0112】

結果
実施例１〜２８１は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅおよびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＰＤＦ活性を、ＩＣ５０ ≦１００ｎＭで阻害した。

【0113】

抗菌活性アッセイ
全細胞抗菌活性を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ、元はＮＣＣＬＳ）推奨の方法（ＮＣＣＬＳ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ６「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」，２００３）を用いて、微量液体希釈法により測定した。化合物を、６４〜０．０６μｇ／ｍＬの範囲での２倍連続希釈法において試験した。１２株のパネルをこのアッセイで評価した。このパネルは下記実験室株からなる：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ Ｏｘｆｏｒｄ，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＷＣＵＨ２９，Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ Ｉ，Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ７，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ Ｑ１，Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ ＮＥＭＣ１，Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ １５０２，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ １６２９，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ｎ１３８７，Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ Ｅｒｙ２，Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ７６２３（ＡｃｒＡＢＥＦＤ＋）およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ １２０（ＡｃｒＡＢ−）。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、目に見える成長を阻害する化合物の最小限の濃度として測定した。ＭＩＣ終点を測定するのを補助するためにミラーリーダーを用いた。

【0114】

結果
個々の実施例１〜２８１は、上記した少なくとも１種の生物に対して最小阻害濃度（ＭＩＣ）≦４μｇ／ｍＬを有する。上記したすべての生物の少なくとも１種の株に関して、ほとんどの実施例がＭＩＣｓ≧１６μｇ／ｍＬを有するＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ＩおよびＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ７を除き、少なくとも一の実施例がＭＩＣ≦４μｇ／ｍＬを有する。

【0115】

特定の実施例での抗菌活性データ（ＭＩＣ（μｇ／ｍＬ））を表２に示す。

【表3】

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【0116】

感染の動物モデル
すべてのプロシージャは、ＧＳＫ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの承認を受けたプロトコールに従って行われ、米国実験動物管理公認協会（ＡＡＡＬＡＣ）の基準，米国保健福祉省およびすべてのローカルおよび政府の動物保護法に適合またはそれを上回る。

【0117】

Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅまたはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによるラット気道感染症（ＲＴＩ）モデル
このモデルにおいて、麻酔ラット（雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ［Ｃｒ１：ＣＤ（ＳＤ］１００ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を、１００μＬの寒天中の２−３ｘ１０^６細菌ＣＦＵ／ラットを肺に直接気道注入して感染させた［Ｇ．Ｓｍｉｔｈ（１９９１）Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌｓ ｖｏｌ ２５，４６−４９］。動物（ｎ＝６／グループ）に、異なる量の化合物（３７．５〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲での２倍希釈）を、感染１時間後に開始して、４日間１日２回強制経口投与した。対照動物に同様のスケジュールで希釈剤を投与した。ラットを感染９６時間に安楽死させ、肺を無菌状態で摘出し、１ｍＬの滅菌セイライン中にストマッカー装置中にホモジナイズした。滅菌セイラインでの１０倍連続希釈を行い、生菌数を計数した。このラット肺感染モデルは、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにより生じる市中肺炎（ＣＡＰ）でのヒトの効果を推定できることを示している［ＨｏｏｖｅｒＪ．Ｌ．，Ｃ．Ｍｉｎｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｐａｇｅ，Ｒ．Ｓｔｒａｕｂ，Ｓ．Ｒｉｔｔｅｎｈｏｕｓｅ，およびＤ．Ｐａｙｎｅ．（２００７）：ＡｂｓｔｒａｃｔＡ−１７．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ４７ｔｈ ＩＣＡＡＣ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ］。

【0118】

皮膚および軟組織感染症（ＳＳＴＩ）のネズミ鼠径部Ｓ．ａｕｒｅｕｓ膿瘍モデル
このモデルにおいて、麻酔マウス（雄ＣＤ１、２０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓｉｎｓｅｍｉ−鼠径部の皮下に半固体寒天（１ｘ１０^６ＣＦＵ／マウス）中のＳ．ａｕｒｅｕｓで感染させた（Ｊａｒｖｅｓｔ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｅｒｇｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｅｒｒｙ，Ｖ．，Ｂｏｙｄ，Ｈ．Ｆ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｅｌｄｅｒ，Ｊ．Ｓ．，Ｆｏｒｒｅｓｔ，Ａ．Ｋ．，Ｆｏｓｂｅｒｒｙ，Ａ．Ｐ．，Ｇｅｎｔｒｙ，Ｄ．Ｒ．，Ｈｉｂｂｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｊａｗｏｒｓｋｉ，Ｄ．Ｄ．，Ｏ’Ｈａｎｌｏｎ，Ｐ．Ｊ．，Ｐｏｐｅ，Ａ．Ｊ．，Ｒｉｔｔｅｎｈｏｕｓｅ，Ｓ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｌａｔｅｒ−Ｒａｄｏｓｔｉ，Ｃ．およびＷｏｒｂｙ，Ａ．（２００２）Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，４５，１９５９−１９６２）。動物（ｎ＝６／グループ）に、異なる量の化合物（３７．５〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲で２倍希釈）を、感染１時間後に開始して、１日２回強制経口投与した。対照動物に同様のスケジュールで希釈剤を投与した。ラットを感染９６時間後に安楽死させ、膿瘍を無菌で取り出し、ホモジナイズした。無菌セイラインで１０倍連続希釈を行い生菌数を計数した。

【0119】

結果
本明細書に記載の多くの実施例が、未処理の対照動物に対して、≧３ｌｏｇ_１０ＣＦＵ／ｍＬで、肺から回収した細菌数または膿瘍を減少するという、１またはそれ以上の上記動物モデルの感染症における経口での有効性を示された。

【0120】

組成物
本発明の化合物は、通常、必ずではないが、患者に投与する前に医薬組成物に処方される。したがって、他の態様において、本発明は、本発明の化合物および１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0121】

本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を取り出し、患者に、例えば粉末またはシロップで提供することができるバルク形態で調製およびパッケージしてもよい。別法として、本発明の医薬組成物は、物理的に別個のユニットが安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有する単位剤形に、調製およびパッケージしてもよい。単位剤形を調製する場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、２５ｍｇ〜１．５ｇ、適当には１００〜５００ｍｇの本発明の化合物を含有する。

【0122】

本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の一の化合物を含有する。しかしながら、ある具体例において、本発明の医薬組成物は、一以上の本発明の化合物を含有してもよい。例えば、ある具体例において、本発明の医薬組成物は、２個の本発明の化合物を含有してもよい。加えて、本発明の医薬組成物は、さらに、１個またはそれ以上のさらなる医薬上許容される活性化合物を含有してもよい。

【0123】

本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される賦形剤」は、例えば、医薬組成物の所定の形態または整合性に関連する、医薬上許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。個々の賦形剤は、混合した場合に、患者に投与した場合に本発明の化合物の効力を実質的に減少させる相互作用および医薬上許容されない医薬組成物にする相互作用を避けるために、医薬組成物の他の成分と適当していなければならない。加えて、賦形剤は、医薬上許容されるものとするために十分に高純度でなければならない。

【0124】

本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路で患者に投与するのに適した剤形に処方することができる。例えば、剤形は、（１）経口投与、例えば錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェおよびカシェ；（２）非経口投与、例えば滅菌溶液、懸濁液および復元粉末；（３）経皮投与、例えば経皮パッチ；（４）直腸投与、例えば坐剤；（５）吸入、例えば乾燥粉末、エアロゾール、懸濁液および溶液；および（６）局所投与、例えばクリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、泡およびゲルに適当したものを含む。

【0125】

適当な医薬上許容される賦形剤は、選択した特定の剤形に応じて変化するだろう。加えて、適当な医薬上許容される賦形剤は、組成物に特定の機能を与えるために選択され得る。例えば、ある種の医薬上許容される賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にすることができる能力で選択され得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、安定な剤形の製造を容易にすることができる能力で選択され得る。ある種の医薬上許容される賦形剤は、患者に投与された場合に、臓器から、または体の一部から、他の臓器または体の一部にまで、本発明の化合物を移送または移動することを容易にすることができる能力で選択され得る。ある種医薬上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増強する能力で選択され得る。

【0126】

適当な医薬上許容される賦形剤は、下記の型の賦形剤を含む：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、フレーバー剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、粘度増強剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝化剤。当業者には、ある種の医薬上許容される賦形剤が、１以上の機能を与えること、処方中に存在する賦形剤の量および処方中に存在するの他の成分に応じて異なる機能を与えることは明らかだろう。

【0127】

当業者は、本発明に用いるのに適当な量の適当な医薬上許容される賦形剤を選択する知識を有し、そして選択することができる。加えて、医薬上許容される賦形剤および適当な医薬上許容される賦形剤の選択に有効な、当業者が利用できる多くのリソースがある。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、およびＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。

【0128】

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法により調製される。一般的に用いられるいくつかの方法が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。

【0129】

一の態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および希釈剤または充填剤を含む錠剤またはカプセルのような固体経口剤形に関する。適当な希釈剤および充填剤は、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、スターチ（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびゼラチン化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、および二価リン酸カルシウムを含む。経口固体剤形は、さらに、結合剤を含んでいてもよい。適当な結合剤は、スターチ（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびゼラチン化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドンおよびセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、さらに、崩壊剤を含み得る。適当な崩壊剤は、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む。経口固体剤形は、さらに、滑沢剤を含み得る。適当な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクを含む。

【0130】

適当な場合、経口投与用の単位投与処方は、マイクロカプセル化することができる。組成物はまた、例えば、ポリマー、ワックス等でコーティングまたは埋めこみ粒子物質とすることにより放出を長期化または持続するために調製することができる。

【0131】

本発明の化合物はまた、標的化合物キャリアーとして水溶性ポリマーに結合してもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル樹脂で置換されたポリエチレンオキシデポリリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御を達成するのに有用な生体分解性ポリマー群、例えば、ポリ乳酸、ポルエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。

【0132】

他の態様において、本発明は、液体経口剤形に関する。経口液体、例えば溶液シロップおよびエリキシルは、予め計量した本発明の化合物を含有する所定の量で、単位剤形に調製することができる。シロップは、本発明の化合物を適当には、フレーバー化水溶液に溶解することにより調製することができ、一方で、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルを用いることにより調製することができる。懸濁液は、非毒性ビヒクルに本発明の化合物を分散させることにより処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、フレーバー添加剤、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料等も加えることができる。

【0133】

他の態様において、本発明は、非経口投与に関する。非経口投与に適した医薬組成物は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、処方を受容者の血液と等張性にするための溶質を含有してもよい水性および非水性滅菌注入溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含有してもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。組成物は、単位投与量または複数回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供してもよく、滅菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に加えることを必要とする凍結乾燥状態で提供してもよい。即時注射溶液および懸濁液もまた、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

【0134】

他の態様において、本発明は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。適当には、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩は、経口投与用に、適当には液体または錠剤形態に、または非経口投与用に処方される。

【0135】

他の態様において、本発明は、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。適当には、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩は、経口投与用に、適当には液体または錠剤形態に、または非経口投与用に処方される。

【0136】

他の態様において、本発明は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。適当には、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩は、経口投与用に、適当には液体または錠剤形態に、または非経口投与用に処方される。

【0137】

他の態様において、本発明は、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。適当には、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩は、経口投与用に、適当には液体または錠剤形態に、または非経口投与用に処方される。

【0138】

他の態様において、本発明は、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。適当には、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド、またはその医薬上許容される塩は、経口投与用に、適当には液体または錠剤形態に、または非経口投与用に処方される。

【0139】

多形体形態
３つの特徴付けられたおよび再現性のある多形体固体形態の［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを見出した。これらの３つの形態は、形態１、形態２、および形態３である。

【0140】

形態１は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドのエーテル，アセテート、ケトン、長鎖アルコールおよび他の溶媒系（例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘプタン、カルボン酸ジメチル、ｔ−ブチルエチルエーテル、１−メトキシ−２−プロパノール、２−メトキシエチルエーテル、クロロホルム、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、シクロヘキサン、およびシクロヘキサノン）のスラリーから生成し得る結晶形態である。

【0141】

溶媒和形態は、酢酸エチル中の［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドに関して分析的に観察された。酢酸エチル溶媒和物の脱溶媒は、減圧濾過により行われ、形態１が得られる。

【0142】

形態２は、水中の［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドのスラリーから生成し得る結晶形態である。

【0143】

形態３は、ニートの少量のアルコール溶媒系、例えばメタノール、１−プロパノール、および１−ブタノール中の［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドスラリーから生成し得る結晶形態である。これらのアルコールは、形態２の生成を避けるために水をほとんど含まないか、水を含まないようにしなければならないが、水含量の閾値は確立していない。形態１を１３２℃以上（化合物の分解を生じうる約１８５℃まで）に加熱することにより、形態１から形態３に発熱固体形態変換が生じる。

【0144】

本発明は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド形態１、形態２、または形態３を、実質的に純粋な形態で提供する。本発明はさらに、形態１、形態２、および形態３の２つまたはそれ以上を含む［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの混合物を提供する。一の具体例において、混合物は、形態１および形態２の両方を含む。組成物は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７または約９９％以上の形態１または形態２を含む。他の具体例において、混合物は、形態２および形態３の両方を含む。組成物は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７または約９９％以上の形態２または形態３を含み得る。他の具体例において、混合物は、形態１および形態３の両方を含む。他の具体例において、混合物は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７または約９９％以上の形態１または形態３を含む。

【0145】

本発明の一の具体例において、組成物は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７または約９９％以上の個々の多形体形態（形態１、形態２、または形態３）を含む。
本発明の他の具体例は、実質的に純粋な形態の多形体形態１、形態２、または形態３である。

【0146】

知られているように、化合物の結晶形態は、いくつかの結晶学的パラメーター：単位格子次元、空間群およびその単位格子の原点に相対的な化合物の原子配置により記載することができる。これらのパラメーターは、結晶Ｘ解析により実験的に決定できる。化合物の一以上の結晶を形成することが可能である。これらの異なる結晶は、多形体と呼ばれる。

【0147】

形態１、形態２、および形態３は、それぞれ、形態１〜３に関して図６〜８に示されるように、固体形態のＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）により区別することができる。ＦＴ−ＩＲ、ＦＴ−ラマン、示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量分析（ＴＧＡ）データもまた、本明細書に記載および示すように固体を区別するのに利用することができる。

【0148】

多形体に関する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンピーク位置を、許容されるばらつきの範囲で、一般的には約０．１＋／−°２−シータで、角度位置（２シータ）により記載する。全パターンまたはほとんどのパターンピークもまた、キャリブレーション、セッティングの違いおよび他の装置および操作する人の違いのために、約０．１＋／−°までシフトしてもよい。

【0149】

本明細書に記載のＸＲＰＤデータは、本明細書に記載の方法を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＰＸＲＤ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎシステムで取得する。特徴的なＸＲＰＤアングルおよびｄ−スペーシングを、以下の表１に記載する。
したがって、多形体形態１は、いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはそれ以上の２シータ°ピークにより特徴付けられる。
したがって、多形体形態２いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはそれ以上の２シータ°ピークにより特徴付けられる。
したがって、多形体形態３いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはそれ以上の２シータ°ピークにより特徴付けられる。

【0150】

いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはそれ以上の同様の特徴は、下記表１に示すように、ｄ−スペーシング／オングストロームに起因する。

【0151】

【表4】

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【0152】

固体形態のＦＴ−ＩＲスペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａｇｎａ ＭｉｄＩＲシステムを用いて、本明細書に記載のように記録した。観察されたピークのわずかなばらつきは、用いた分光計および分析者のサンプル調製技術によるものと考えられる。誤差の許容範囲を、下記に報告する個々のピークアサインメントに与える。ピークアサインメントにおける誤差の許容範囲は、約＋／−１ｃｍ^−１である。

【0153】

形態１ＩＲピークは：１０３５＋／−１ｃｍ^−１、１０５９＋／−１ｃｍ^−１、１１１４＋／−１ｃｍ^−１、１１５５＋／−１ｃｍ^−１、１１７３＋／−１ｃｍ^−１、１３４７＋／−１ｃｍ^−１、１４１６＋／−１ｃｍ^−１、１４４３＋／−１ｃｍ^−１、１６０３＋／−１ｃｍ^−１、および１６５６＋／−１ｃｍ^−１で観察された。適当には、形態１は、いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはそれ以上の特徴的なピークを示す。

【0154】

形態２ＩＲピークは：１０３６＋／−１ｃｍ^−１、１１１４＋／−１ｃｍ^−１、１１５２＋／−１ｃｍ^−１、１１７２＋／−１ｃｍ^−１、１３１０＋／−１ｃｍ^−１、１４１４＋／−１ｃｍ^−１、１４４１＋／−１ｃｍ^−１、１５７０＋／−１ｃｍ^−１、１６０１＋／−１ｃｍ^−１、および１６６２＋／−１ｃｍ^−１で観察された。適当には、形態２は、いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはそれ以上の特徴的なピークを示す。
形態１および２のＩＲデータを、それぞれ、図１および２に示す。

【0155】

固体形態のＦＴ−ラマンスペクトルを、Ｔｈｅｒｍｏ ＦＴ−Ｒａｍａｎ Ｓｙｓｔｅｍ ９６０ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて、本明細書に記載のように記録した。観察されたピークのわずかなばらつきは、用いた分光計および分析者のサンプル調製技術によるものと考えられる。誤差の許容範囲を、下記に報告する個々のピークアサインメントに与える。ピークアサインメントにおける誤差の許容範囲は、約＋／−１ｃｍ^−１である。

【0156】

形態１ラマンピークは：５０６＋／−１ｃｍ^−１、７６０＋／−１ｃｍ^−１、７９６＋／−１ｃｍ^−１、８８４＋／−１ｃｍ^−１、１１８０＋／−１ｃｍ^−１、１３０５＋／−１ｃｍ^−１、１４４９＋／−１ｃｍ^−１、１６０６＋／−１ｃｍ^−１、１６７４＋／−１ｃｍ^−１、および２９３５＋／−１ｃｍ^−１で観察された。適当には、形態１は、いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはそれ以上の特徴的なピークを示す。

【0157】

形態２ラマンピークは：２７３＋／−１ｃｍ^−１、４８３＋／−１ｃｍ^−１、５０７＋／−１ｃｍ^−１、７６４＋／−１ｃｍ^−１、８４７＋／−１ｃｍ^−１、１１７９＋／−１ｃｍ^−１、１２２８＋／−１ｃｍ^−１、１４４６＋／−１ｃｍ^−１、１６７３＋／−１ｃｍ^−１、および２９３２＋／−１ｃｍ^−１で観察された。適当には、形態２は、いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはそれ以上の特徴的なピークを示す。

【0158】

形態３ラマンピークは：２７３＋／−１ｃｍ^−１、５０６＋／−１ｃｍ^−１、７６６＋／−１ｃｍ^−１、７９７＋／−１ｃｍ^−１、１１７６＋／−１ｃｍ^−１、１２２８＋／−１ｃｍ^−１、１３０２＋／−１ｃｍ^−１、１４４６＋／−１ｃｍ^−１、１６７２＋／−１ｃｍ^−１、および２９３４＋／−１ｃｍ^−１で観察された。適当には、形態３は、いずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはそれ以上の特徴的なピークを示す。
形態１〜３のラマンデータを、それぞれ、図３〜５に示す。

【0159】

形態のＤＳＣサーモグラムを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｏｄｅｌ ＤＳＣ Ｑ１００を用いて、本明細書に記載の方法で取得した。形態１〜３のデータを、それぞれ、図９〜１１に示す。

【0160】

形態１、２、および３は、それぞれ、ＤＳＣにより測定して、約１８７℃、１８５℃および１９０℃の融点を有する。形態１（図９）に関して、形態１から形態３に変換する発熱固体変換に対応する１３２℃でのピークがある。

【0161】

形態のＴＧＡトレースを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｏｄｅｌ ＴＧＡ Ｑ５００を用いて、本明細書に記載の方法により取得した。形態１〜３に関するデータを、それぞれ、図１２〜１４に示す。

【0162】

本発明の一の具体例は、実質的に、図６のＸ線回折パターン、図１のＦＴ−ＩＲスペクトル、図３のＦＴ−ラマンスペクトル、図９のＤＳＣサーモグラムおよび図１２のＴＧＡトレースにより示される多形体形態１である。

【0163】

本発明の他の具体例は、２シータ°で示される、４．１＋／−０．１°、６．１＋／−０．１°、６．９＋／−０．１°、８．１＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１１．２＋／−０．１°、１２．９＋／−０．１°、１３．８＋／−０．１°、１５．６＋／−０．１°、および１８．３＋／−０．１°でのピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる多形体形態１である。適当には、形態１は、８．１＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１１．２＋／−０．１°、１２．９＋／−０．１°、１３．８＋／−０．１°、および１５．６＋／−０．１°でのピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる。

【0164】

本発明の他の具体例は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２、１−ｃ］［１、４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態１であり、該多形体形態は、２シータ°で示される下記Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる：
該Ｘ線回折パターンが、４．１＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、４．１＋／−０．１°および６．１＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、４．１＋／−０．１°、６．１＋／−０．１°、および６．９＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、４．１＋／−０．１°、６．１＋／−０．１°、６．９＋／−０．１°、および８．１＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、４．１＋／−０．１°、６．１＋／−０．１°、６．９＋／−０．１°、８．１＋／−０．１°、および９．５＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、４．１＋／−０．１°、６．１＋／−０．１°、６．９＋／−０．１°、８．１＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、および１１．２＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、４．１＋／−０．１°、６．１＋／−０．１°、６．９＋／−０．１°、８．１＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１１．２＋／−０．１°、および１２．９＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、４．１＋／−０．１°、６．１＋／−０．１°、６．９＋／−０．１°、８．１＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１１．２＋／−０．１°、１２．９＋／−０．１°、および１３．８＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、４．１＋／−０．１°、６．１＋／−０．１°、６．９＋／−０．１°、８．１＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１１．２＋／−０．１°、１２．９＋／−０．１°、１３．８＋／−０．１°、および１５．６＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、４．１＋／−０．１°、６．１＋／−０．１°、６．９＋／−０．１°、８．１＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１１．２＋／−０．１°、１２．９＋／−０．１°、１３．８＋／−０．１°、１５．６＋／−０．１°、および１８．３＋／−０．１°でのピークを含む。

【0165】

本発明の他の具体例は、形態１および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物である。

【0166】

本発明の他の具体例は、実質的に、図７のＸ線回折パターン、図２のＦＴ−ＩＲスペクトル、図４のＦＴ−ラマンスペクトル、図１０のＤＳＣサーモグラムおよび図１３のＴＧＡトレースにより示される多形体形態２である。

【0167】

本発明の他の具体例は、２シータ°で示される、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１２．３＋／−０．１°、１３．２＋／−０．１°、１５．６＋／−０．１°、１８．３＋／−０．１°、１９．０＋／−０．１°、２０．６＋／−０．１°、２１．４＋／−０．１°、および２６．７＋／−０．１°でのピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる多形体形態２である。適当には、形態２は、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１２．３＋／−０．１°、１３．２＋／−０．１°、１５．６＋／−０．１°、１８．３＋／−０．１°、および１９．０＋／−０．１°でのピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる。

【0168】

本発明の他の具体例は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２、１−ｃ］［１、４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態１であり、該多形体形態は、２シータ°で示される下記Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる：
該Ｘ線回折パターンが、７．８＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、７．８＋／−０．１°および９．５＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、および１２．３＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１２．３＋／−０．１°、および１３．２＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１２．３＋／−０．１°、１３．２＋／−０．１°、および１５．６＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１２．３＋／−０．１°、１３．２＋／−０．１°、１５．６＋／−０．１°、および１８．３＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１２．３＋／−０．１°、１３．２＋／−０．１°、１５．６＋／−０．１°、１８．３＋／−０．１°、および１９．０＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１２．３＋／−０．１°、１３．２＋／−０．１°、１５．６＋／−０．１°、１８．３＋／−０．１°、１９．０＋／−０．１°、および２０．６＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１２．３＋／−０．１°、１３．２＋／−０．１°、１５．６＋／−０．１°、１８．３＋／−０．１°、１９．０＋／−０．１°、２０．６＋／−０．１°、および２１．４＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、７．８＋／−０．１°、９．５＋／−０．１°、１２．３＋／−０．１°、１３．２＋／−０．１°、１５．６＋／−０．１°、１８．３＋／−０．１°、１９．０＋／−０．１°、２０．６＋／−０．１°、２１．４＋／−０．１°、および２６．７＋／−０．１°でのピークを含む。

【0169】

本発明の他の具体例は、形態２および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物である。

【0170】

本発明の他の具体例は、実質的に、図８のＸ線回折パターン、図５のＦＴ−ラマンスペクトル、図１１のＤＳＣサーモグラムおよびの図１４ＴＧＡトレースにより示される多形体形態３である。

【0171】

本発明の他の具体例は、２シータ°で示される、６．１＋／−０．１°、７．５＋／−０．１°、８．２＋／−０．１°、９．１＋／−０．１°、１２．０＋／−０．１°、１２．８＋／−０．１°、１３．４＋／−０．１°、１６．０＋／−０．１°、２３．３＋／−０．１°、および２７．６＋／−０．１°でのピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる多形体形態３である。適当には、形態３は、７．５＋／−０．１°、８．２＋／−０．１°、９．１＋／−０．１°、１２．８＋／−０．１°、１３．４＋／−０．１°、および１６．０＋／−０．１°でのピークを含むＸ線回折パターンにより特徴付けられる。

【0172】

本発明の他の具体例は、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２、１−ｃ］［１、４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態３であり、該多形体形態は、２シータ°で示される下記Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる：
該Ｘ線回折パターンが、６．１＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、６．１＋／−０．１°および７．５＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、６．１＋／−０．１°、７．５＋／−０．１°、および８．２＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、６．１＋／−０．１°、７．５＋／−０．１°、８．２＋／−０．１°、および９．１＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、６．１＋／−０．１°、７．５＋／−０．１°、８．２＋／−０．１°、９．１＋／−０．１°、および１２．０＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、６．１＋／−０．１°、７．５＋／−０．１°、８．２＋／−０．１°、９．１＋／−０．１°、１２．０＋／−０．１°、および１２．８＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、６．１＋／−０．１°、７．５＋／−０．１°、８．２＋／−０．１°、９．１＋／−０．１°、１２．０＋／−０．１°、１２．８＋／−０．１°、および１３．４＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、６．１＋／−０．１°、７．５＋／−０．１°、８．２＋／−０．１°、９．１＋／−０．１°、１２．０＋／−０．１°、１２．８＋／−０．１°、１３．４＋／−０．１°、および１６．０＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、６．１＋／−０．１°、７．５＋／−０．１°、８．２＋／−０．１°、９．１＋／−０．１°、１２．０＋／−０．１°、１２．８＋／−０．１°、１３．４＋／−０．１°、１６．０＋／−０．１°、および２３．３＋／−０．１°でのピークを含む；または
該Ｘ線回折パターンが、６．１＋／−０．１°、７．５＋／−０．１°、８．２＋／−０．１°、９．１＋／−０．１°、１２．０＋／−０．１°、１２．８＋／−０．１°、１３．４＋／−０．１°、１６．０＋／−０．１°、２３．３＋／−０．１°、および２７．６＋／−０．１°でのピークを含む。

【0173】

本発明の他の具体例は、形態３および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物である。

【0174】

実施例
以下の実施例は、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物の調製および使用ならびに本発明の方法の指針を与えるためのものである。本発明の特定の具体例を記載するが、当業者は、種々の変更および修飾を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができることは明らかだろう。

【0175】

本明細書で用いられるように、これらのプロセス、スキームおよび実施例において用いられる記号および慣例は同時期の化学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにて用いられるものに対応する。標準的な一文字表記または三文字表記は、一般的に、アミノ酸残基を記載するのに用いれ、特記しない限り、Ｌ配置であることが推定される。特記しない限り、すべての出発物質は市販されており、さらに精製することなく用いることができる。

【0176】

エーテルへのすべての言及はジエチルエーテルを意味し；ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を意味する。特記しない限り、すべての温度は℃（摂氏）で表される。すべての反応は、特記しない限り、不活性雰囲気下室温にて行われ、すべての溶媒は、入手できる最も純粋なものである。

【0177】

^１Ｈ ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」とも称する）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００，Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００，Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００装置、Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＭ ４００スペクトロメーターで記録した。ケミカルシフトは、百万分率で表す（ｐｐｍ、単位δ）。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を記載し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）で示される。

【0178】

質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法を用いる、オープンアクセスＬＣ−ＭＳシステムで行った。ＬＣ条件：３．０分で１０％〜８０％ＣＨ_３ＣＮ（０．０１８％ＴＦＡ）、１．２５分保持、および０．５分再平衡；ＭＳ，ＵＶ（２１４ｎｍ）および光散乱検出器（ＥＬＳ）で検出、カラム：２．１×５０ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８。

【0179】

分取（ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣに関して；約１００ｍｇの最終生成物を、１０００μＬのＭｅＯＨ，ＤＭＳＯ，またはＤＭＦで注入した、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×７５ｍｍ カラム、３５ｍＬ／分、１０分で、５％ＣＨ_３ＣＮ〜９５％Ｈ_２Ｏ中ＣＨ_３ＣＮ勾配、ついで、１．９分間Ｈ_２Ｏ中９０％ＣＨ_３ＣＮ保持。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０（２３０−４００ｍｅｓｈ），またはＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを順相、使い捨てＲｅｄｉ−Ｓｅｐフラッシュカラムを用いて行った。

【実施例】

【0180】

中間体Ａ
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸

【化12】

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【0181】

工程Ａ：
（４Ｓ）−ベンジル−３−（３−シクロペンチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（５６．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１４１ｍｍｏｌ）を滴下した。同じ温度で６０分間撹拌した後、反応混合物を、３−シクロペンチルプロピオニルクロライド（２１．６ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）で０．２５時間処理した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、（４Ｓ）−ベンジル−３−（３−シクロペンチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た（４２．４ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０２．３

【0182】

工程Ｂ：
（４Ｓ）−３−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝プロパノイル）−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ）−ベンジル−３−（３−シクロペンチルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（４２．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、塩化チタン（ＩＶ）（ＤＣＭ中１Ｍ、１５５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと安定して加えた。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、ベンジルオキシメチルクロライド（ＴＣＩ−Ａｍｅｒｉｃａ）（３９ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を、得られたチタンエノラートにゆっくりと安定して加え、混合物を０℃で３．５時間保持した。反応混合物を水でクエンチした（４００ｍＬ）。水層をジクロロメタンで抽出した（１５０ｍＬ×２）。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄し（２×）、ついで、ヘキサン／エーテルでトリチュレートして、２クロップの（４Ｓ）−３−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝プロパノイル）−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを淡黄色固体として得た（４２．７ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２２．２

【0183】

工程Ｃ：
（４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（ヒドロキシメチル）プロパノイル］−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ）−３−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝プロパノイル）−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４２．７ｇ、０．１ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍＬ）およびＤＭＦ（１８０ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）および水素バルーンを用いる触媒水素化に付した。反応は、２４時間後に、ＬＣＭＳによると５０％進行していた。反応物を窒素でパージし、新たな水素バルーンを導入した。さらに６０時間後、反応物を窒素でパージし、濾過し、濾液の溶媒を除去して、（４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（ヒドロキシメチル）プロパノイル］−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た（３３．１ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３３２．３

【0184】

工程Ｄ：
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸
（４Ｓ）−３−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（ヒドロキシメチル）プロパノイル］−４−（フェニルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３３．１ｇ、０．１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３３０ｍＬ）および水（５５ｍＬ）中で撹拌し、０℃で冷却した。３０％過酸化水素（９６ｍＬ、１ｍｏｌ）を加え、ついで、水酸化リチウム一水和物（８．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、ついで、一晩撹拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーションにより除去した。水性残渣をジクロロメタンで洗浄し（３×１００ｍＬ）、６ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（４×１００ｍＬ）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸を透明無色油として得た。（１８．５ｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．７１（Ｍ、１Ｈ），１．４５−１．８７（Ｍ、９Ｈ），１．０５−．１４（Ｍ、２Ｈ）

【0185】

工程Ｅ：
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸（１８．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（１８．６２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２８．５ｇ、２３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）中混合物に、０℃で、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間保持した。この後、５００ｍＬの１Ｎの冷ＨＣｌ水溶液を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過により回収した。沈殿物１ＮのＨＣｌ、水、および冷ＤＣＭで洗浄した。減圧デシケート内で一晩乾燥して、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミドを得た（１９．１ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７８．１

【0186】

工程Ｆ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２−アゼチノン
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（フェニルメチル）オキシ］プロパンアミド（２２．５ｇ、８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中混合物に、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１８．９ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４５分間保持し、ついで、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）の溶出システムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２−アゼチノンを得た（１６．９ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６０．１

【0187】

工程Ｇ：
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２−アゼチノン（２０ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２．４ｇ、０．７７ｍｏｌ）のＴＨＦ／水（５００ｍＬ／１７０ｍＬ）中混合物を、室温にて３６時間撹拌した。反応混合物に、６ＭのＨＣｌ（１３０ｍＬ）を加え、ついで、１ＮのＮａＯＨを、中性ｐＨとなるまで加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（２２．８５ｇ、＞１００％）を透明無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７７．９

【0188】

工程Ｈ：
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸
窒素雰囲気下、ギ酸（１９２ｍＬ、５ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。無水酢酸（７３ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５分間撹拌した。この後、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（２２．８５ｇ、粗物質、推定７７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５０ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を１．５時間０℃で撹拌した。揮発性物質を除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解し、混合物をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（２３．５ｇ、１００％）を粘性シロップとして得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０６．１
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸、ジイソプロピルエチルアミン塩、イソプロパノール溶媒和物を、以下の方法で分離した：
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（２５．９時間、８５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１９．７ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて約３時間撹拌した。反応混合物をさらにジエチルエーテル（８５ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水／ブライン混合物で２回抽出した（３０ｍＬブラインを含有する２５０ｍＬ水を加え、３０ｍＬブラインを含有する２００ｍＬ水を加えた）。ついで、合した水層をクロロホルム中４０％イソプロパノール（３×３００ｍＬ）で抽出した。合したイソプロパノール／クロロホルム層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、２（Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸、ジイソプロピルエチルアミン塩，イソプロパノール溶媒和物（３０．２９ｇ）を透明ベージュ油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０６．２

【0189】

中間体Ｂ
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸

【化13】

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【0190】

工程Ａ：
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−アゼチノン
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２−アゼチノン（１００ｇ、３８６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．２Ｌ）中に溶解し、溶液を脱気した。Ｃ担持Ｐｄ（１０％、乾燥、８ｇ）を加え、懸濁液を水素でパージし、ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が確認されるまで、水素雰囲気下で撹拌した（バルーン）（約６時間）。ついで、懸濁液を窒素でパージし、セライトにより濾過し、蒸発させて、乾燥した。得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）中に再び溶解し、ジヒドロピラン（７０ｍＬ、７６７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、５％、４．８５ｇ）を加えた。反応混合物を３日間室温にて撹拌し、ついで、濃縮し、ヘキサン中１０−２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−アゼチノンを無色液体として得た（１００％）。

【0191】

工程Ｂ：
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸
（３Ｒ）−３−（シクロペンチルメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−アゼチノン（６８ｇ、２６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）中に溶解し、内部温度計、還流コンデンサおよびスターラーを備えた三首３Ｌ丸底フラスコに入れた。水酸化リチウム一水和物（５６．３ｇ、１．３４ｍｏｌ）の４００ｍＬのＨ_２Ｏ中溶液を調製し、撹拌しながら滴下漏斗により滴下した。反応混合物を室温にて３６時間撹拌し、ついで、Ｈ_２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、合した水層を０℃に冷却し、２Ｍクエン酸（約５２５ｍＬ）で注意深く酸性化し、９０分で、内部温度を１０℃以下に維持しながら加えた。酸性化物質を酢酸エチルで抽出し（３×２５０ｍＬ）、合した有機層を水で洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ベンゼン（５００ｍＬ）を加え、蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（７０．９ｇ、９８％）を無色液体として得た。

【0192】

工程Ｃ：
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（９７．０５ｇ、３５８ｍｍｏｌ）のアセトン（１．１Ｌ）中溶液に、室温にて、５−メチル−２−チオキソ−［１，３，４］チアジアゾール−３−カルボアルデヒド（５７．３ｇ、３５８ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８５，２６，３７０３−３７０６）を加えた。反応物が完了したら、アセトンを減圧下で除去した。残渣をヘキサン（３２０ｍＬ）およびメチル−ｔ−ブチルエーテル（１８０ｍＬ）の混合物中に懸濁し、ついで、超音波処理した。１０分後、白色固体（５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−チオンと考えられる）を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸を淡黄色ガムとして得た（１２４ｇ、＞１００％）。ＮＭＲは、生成物が、少量のＭＴＢＥおよび５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−チオンを含有していることを示した。

【0193】

（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸は、文献記載の方法により調製することができる［Ｂｒａｃｋｅｎ，Ｂｕｓｈｅｌｌ，Ｄｅａｎ，Ｆｒａｎｃａｖｉｌｌａ，Ｊａｉｎ，Ｌｅｅ，Ｓｅｅｐｅｒｓａｕｄ，Ｓｈｕ，ＳｕｎｄｒａＭ、Ｙｕａｎ；ＰＣＴＩｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００６），ＷＯ２００６１２７５７６Ａ２］。
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸，ジイソプロピルエチルアミン塩は以下の方法により調製することができる：
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（３９．４５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のギ酸メチル（３００ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７．９ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中溶液を、シールしたチューブに加え、５０℃に４日間撹拌した。室温に冷却した後、ギ酸メチルを減圧下で除去し、残った残渣をジエチルエーテル中に溶解した。エーテル溶液を水で抽出し、層を分離した。水層を、４０％イソプロパノールのクロロホルム中溶液で逆抽出した（２×）。合したイソプロパノール／クロロホルム層を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸をジイソプロピルエチルアミン塩として得た（２８ｇ、少量のクロロホルムおよびイソプロパノールを含有する）。

【0194】

中間体Ｃ
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン

【化14】

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【0195】

工程Ａ：
５−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジン
２００ｍＬの２５％ｗｔナトリウムメトキシドのメタノール（０．８４ｍｏｌ）中溶液を、さらに２００ｍＬのメタノールで希釈した。アセトアミジン−ＨＣｌ（４０ｇ、０．４２ｍｏｌ）をナトリウムメトキシド溶液に加え（白色沈殿が形成）、ついで、ジメチル フルオロマロネート（７０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加えた。内容物を室温にて一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、乾燥した。得られた残渣を熱水（３００ｍＬ）に再溶解した。水溶液を室温に冷却した後、濃ＨＣｌを結晶がｐＨ５で形成するまでゆっくりと加えた（微細白色プリズム）。濃ＨＣｌをｐＨ３になるまで加え、ついで、内容物を濾過した。単離した結晶を１ＭのＨＣｌで洗浄し、減圧下で乾燥して、５−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジンを加えた（６５．５ｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４５

【0196】

工程Ｂ：
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン
５−フルオロ−４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジン（推定６０ｇ、０．４２ｍｏｌ）を、３００ｍＬのＰＯＣｌ_３で、１２０℃で、３時間処理した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒の除去速度が１滴／秒未満の滴下速度になるまで減圧下で濃縮した。生成物は揮発性物質であり、減圧下で過剰に濃縮すると、収率が減少するだろう。粗残渣をクラッシュアイスに注ぎ、得られたスラリーを１時間撹拌し、溶液を室温にした。黄色固体が形成し、これを濾過し、水で洗浄し、簡単に空気乾燥した。この固体を回収し、Ｐ_２Ｏ_５とデシケーターに乾燥するまで置き、純粋な４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジンを得た（５９ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１８１／１８３

【0197】

中間体Ｄ
４，６−ジクロロ−２−エチル−５−フルオロピリミジン

【化15】

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【0198】

工程Ａ：
２−エチル−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
プロピオンアミド塩酸塩（３０．０ｇ、２７６．３ｍｍｏｌ）およびジメチル フルオロマロネート（４１．４ｇ、２７６．３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４００ｍＬ）中溶液を、固体ＮａＯＭｅ（４５ｇ、８２９ｍｍｏｌ）を、室温にて滴下して処理した。添加後、白色懸濁液を８５℃に加熱し、２時間撹拌した、ついで、溶媒を蒸発させて、乾燥した。残渣に、７０ｍＬの６ＮのＨＣｌ溶液を撹拌しながら加えた。懸濁液を１０分間、残渣が完全に中和されるまで撹拌した。白色沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、２−エチル−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリミジノンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１５９．０；（Ｍ＋Ｎａ）＋：１８１．１。ある場合において、この生成物は、共に沈殿するＮａＣｌを含有し得、収率が理論値を超える原因となる。この場合、生成物を、ＮａＣｌが存在するまま次の工程に用いる。

【0199】

工程Ｂ：
４，６−ジクロロ−２−エチル−５−フルオロピリミジン
２−エチル−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（２０ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（５８ｍＬ、６３３ｍｍｏｌ）中混合物を、１２５℃（油浴）で２時間加熱した。さらに６８ｍＬの新たなＰＯＣｌ_３を熱溶液に加えた。得られた溶液を、出発物質が消費されるまで、さらに２時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧蒸留し（６２℃〜６８℃）、明褐色残渣を得た。室温に冷却した後、残渣を５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ついで、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に加え、ついで、混合物を１０分撹拌した。２層を分離した後、水層をさらに１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ついで、ショートシリカゲルパッドで濾過し、ついで、１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中１％ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させて、４，６−ジクロロ−２−エチル−５−フルオロピリミジン（２１ｇ、８５％）を淡黄色溶液として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0200】

中間体Ｅ
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド

【化16】

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【0201】

工程Ａ：
５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−メチルチオ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−メチル−２−イソチオ尿素スルフェート（４１．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびジメチル フルオロマロネート（４５ｇ、０．３０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃（氷浴）で、ＮａＯＭｅ（４８．６ｇ、０．９０ｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、この氷浴を除去し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のピリミジノン生成物が形成していることを示した。反応混合物を濃縮して、減圧下で略乾燥し、水で希釈し（５０ｍＬ）、６ＮのＨＣｌ（約１５０ｍＬ）で約ｐＨ２に酸性化して、生成物を沈殿させた。濾過した後、固体を１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−メチルチオ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３５．７ｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１７７．３

【0202】

工程Ｂ：
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）ピリミジン
５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３５．７ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（１５０ｍＬ）中混合物を、１１５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水混合物（１５００ｍＬ）にゆっくりと加え、２０分間撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水（２×１０００ｍＬ）、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を蒸発させて、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）ピリミジンを淡黄色固体として得た（３７．８ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0203】

工程Ｃ：
４−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−（メチルチオ）ピリミジン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１６．８ｇ、７８．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．４９ｍＬ、１１８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中に溶解し、撹拌した。混合物を約５℃に氷水浴で冷却した。この溶液に、ヒドラジン一水和物（４．５９ｍＬ、９４．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物をＲＴに加温し、１時間撹拌を続けた。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を水（３×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−（メチルチオ）ピリミジンを赤色泡沫固体として得た（９．７０ｇ、５９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０８．９

【0204】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
４−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−（メチルチオ）ピリミジン（９．７０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（１９．９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６．９６ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９．８２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２５．６ｍＬ、２３２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（３：２、１Ｌ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰ−ＨＰＬＣ（３５−９５％アセトニトリル／水、８分勾配時間）により精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを赤色ガラスとして得た（１２．８９ｇ、５６．０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９０．４

【0205】

中間体Ｆ
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン

【化17】

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【0206】

工程Ａ：
５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
尿素（６０．０６ｇ、１ｍｏｌ）およびジメチル フルオロマロネート（１５０．１１ｇ、１ｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）中撹拌溶液を、２５ｗｔ％ＮａＯＭｅのメタノール（〜４．６Ｍ、４３５ｍＬ、２ｍｏｌ）中溶液で処理した。混合物を３時間還流し、ついで、室温に冷却した。混合物を濾過し、湿ったケークを温水（約１．２Ｌ）に溶解し、得られた水溶液を濃ＨＣｌ（約１６０ｍＬ）でｐＨ＝２に酸性化し、１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、生成物を濾過し、水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（８０ｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４７．０

【0207】

工程Ｂ：
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン
微粉末５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（７４ｇ、０．５０７ｍｏｌ）を、３０分にわたって、ＰＯＣｌ_３（２３２ｍＬ、２．５ｍｏｌ）に、撹拌しながら（発熱）加えた。添加完了すると、混合物を６０℃に保持し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６５ｍＬ）をシリンジにより滴下した。添加後、混合物を１００〜１１０℃（内部）に加熱し、反応を４〜８時間で完全に完了させた。混合物を冷却し、残ったＰＯＣｌ_３を減圧蒸留（８０〜９０℃）により除去した（いくらかの生成物を、ＰＯＣｌ_３蒸留物中に検出した）。残った残渣を氷（約１Ｌ）に注ぎ、３０分間撹拌し、ついで、エーテル（１×４００ｍＬ、２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を水およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過し、エーテルを常圧で蒸留して、粗生成物を得、これを減圧蒸留して、生成物（２８．８ｇ、２８％）を低融点白色結晶性固体として得た（ｂ．ｐ．８０−８５℃、１２ｍｍ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0208】

中間体Ｇ
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート

【化18】

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【0209】

工程Ａ：
１，１−ジメチルエチル ２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジンカルボキシレート
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（２０．９２ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中に室温にて溶解し、撹拌した。この撹拌溶液に、カルバジン酸ｔ−ブチル（１３．７４ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）、ついで、ジイソプロピルエチルアミン（１９．０ｍＬ、１０９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は黄色に変わり、数分後、沈殿が形成した。反応は１．５時間後に完了した（ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によりモニタリング）。反応混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（約４００ｍＬ）中に溶解した。溶液を、約４００ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、淡黄色固体を得た（３１．３７ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋２Ｎａ−Ｂｏｃ）^＋：２４１

【0210】

工程Ｂ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル ２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジンカルボキシレート（３１．３７ｇ、推定１０４．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）中に懸濁した。ジ−ｔ−ブチル ジカルボネート（４４．７５ｇ、２０５．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、ついで、ジイソプロピルエチルアミン（３６．３ｍＬ、２０８．２ｍｍｏｌ）を加えた。ほぼすべてが溶解した後、ＤＭＡＰ（１．２７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物はやや赤色に変化し、約５分後、穏やかな発泡が見られた。４５分後、ＬＣＭＳにより反応の完了を確認し、混合物は明橙色に変化した。反応混合物を約３００ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、有機相を取り置いた。約１８００ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２中Ｆｌｏｒｓｉｌでスラリーを形成し、これを、大きな焼結漏斗に通した。全ての有機溶液をＦｌｏｒｓｉｌパッドに通し、２ＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。赤色バンドが、Ｆｌｏｒｓｉｌ上に残り、ＴＬＣは、生成物がパッドから溶出され終わったことを示した。濾液を濃縮して、泡沫性無色油を得、これを一晩冷蔵庫で結晶化した（３７．８７ｇ、２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジンから７３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋３Ｈ＋２Ｎａ−３Ｂｏｃ）^＋：２４１

【0211】

中間体Ｈ
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリミジン

【化19】

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【0212】

工程Ａ：
５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
２−フルオロ−アセトアミジン塩酸塩（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびジメチル フルオロマロネート（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３００ｍＬ）中混合物を、固体ＮａＯＭｅ（１６．２ｇ、３００ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で撹拌しながら加熱した。ＬＣＭＳが所望の生成物の形成を示すと、溶媒を蒸発させて、乾燥し、残渣を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）で中和した。白色沈殿物を濾過により回収して、５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリミジノンを得た（１００％収率）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１６３．１

【0213】

工程Ｂ：
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリミジン
５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（６ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）中に懸濁し、１２０℃で２時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ_３を蒸発させ、残渣を氷に注ぎ、得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、シリカゲルパッドに付し、得られた濾液を濃縮して、純粋な４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリミジン（６ｇ、８１％）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0214】

中間体Ｉ
４，６−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリミジン

【化20】

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【0215】

工程Ａ
２，２−ジフルオロエタンイミダミド・ＨＣｌ
塩化アンモニウム（５．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、０℃で、トリメチルアルミニウム（４６ｍＬ、２Ｍ、９２ｍｍｏｌ）を加え、発泡が収まるまで撹拌した。ジフルオロ酢酸メチル（２．３８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩８０℃で撹拌した。０℃に冷却し、メタノールをゆっくりと加え、得られた溶液を、９０分間低温で撹拌し、固体が形成した。これをＣｅｌｉｔｅにより濾過して除去し、濾液を蒸発させて、２，２−ジフルオロエタンイミダミド・ＨＣｌ（１．７ｇ、４８５％）を黄色固体として得た。

【0216】

工程Ｂ
２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリミジノン
ナトリウム金属（０．９１ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解して、ナトリウムメトキシドを形成した。２，２−ジフルオロエタンイミダミド^．ＨＣｌ（１．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ついで、ジメチルフルオロプラパンジオアート（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。水性ＨＣｌ（６ｍＬ、６Ｍ、３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残った固体を冷水で洗浄し、濾過して、２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１．４３ｇ、６１％）を得た。

【0217】

工程Ｃ
４，６−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリミジン
２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１．４３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（６ｍＬ）の混合物を、１１０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、３０分間撹拌した。生成物をＤＣＭで抽出し、合した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。これを、４，６−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリミジン（４６０ｍｇ、２７％）を黄色油として得た。

【0218】

一般法Ａ
実施例１
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化21】

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【0219】

工程Ａ：
５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）ピリミジン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、室温にて撹拌した。ピロリジン（５０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌し、ついで、ヒドラジンを加え（１．０ｍＬ）、内容物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）ピリミジン（６９ｍｇ、５９％）を得た。

【0220】

工程Ｂ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）ピリミジン（６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＮＭＭ（０．１８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを得た（９０ｍｇ、５５％）。

【0221】

工程Ｃ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ）を加え、内容物を脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、純粋な（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを得た（４２ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０７．６

【0222】

一般法Ｂ
実施例２
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化22】

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【0223】

工程Ａ：
６−アゼチジニル−２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドラジノピリミジン
４，６−ジクロロ−２−エチル−５−フルオロピリミジン（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、室温にて撹拌した。アゼチジン（７４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（３８３μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて撹拌し、ついで、１つの塩素でのアゼチジン置換の完了をＬＣＭＳによりモニタリングした。ついで、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残った残渣を２ｍＬＤＭＳＯおよび１ｍＬのヒドラジンの混合物中に溶解した。得られた溶液を４０℃で１時間加熱し、反応の完了をＬＣＭＳにより確認した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、４−（１−アゼチジニル）−２−エチル−５−フルオロ−６−ヒドラジノピリミジンを得た（１３６ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１２．１

【0224】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
４−（１−アゼチジニル）−２−エチル−５−フルオロ−６−ヒドラジノピリミジン（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ついで、ＮＭＭ（７１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを加えた（１６０ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９９．４

【0225】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。５％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下で、反応がＬＣＭＳにより完了したと思われるまで撹拌した。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（１００ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０９．２

【0226】

一般法Ｃ
実施例３
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化23】

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【0227】

工程Ａ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
圧力チューブに、［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．１００ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（１９．１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１．２μＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。チューブをシールし、撹拌しながら６５−７０℃に３日間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを得た（６８ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１１．２

【0228】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ、４：１）の混合物中に溶解し、ＬＣＭＳが脱保護の完了を示すまで撹拌した（一晩）。反応混合物を濃縮して、減圧下で乾燥し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（２５ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２７．２

【0229】

一般法Ｄ
実施例４
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化24】

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【0230】

工程Ａ：
２−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（４０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ついで、Ｎ−メチルピペラジン（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて撹拌した。３０分後、無水ヒドラジン（１．２９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、過剰のヒドラジンを減圧下で除去し、残った溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、推定の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン（最初に溶出、４４ｍｇ）ならびに、推定の６−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドラジノ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン（第２に溶出、３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６１．１

【0231】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
２−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２６ｕＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、反応が完了するまで撹拌した（２時間）。ついで、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを得た（３０ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４２．３；（Ｍ＋Ｎａ）^＋：５６４．３

【0232】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（３０ｍｇ）の４：１ＡｃＯＨ：水（４ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（１２ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５８．３

【0233】

一般法Ｅ
実施例５
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化25】

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【0234】

工程Ａ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
イソプロピルアミン（８３μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中強く撹拌した溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、ついですぐに、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（６００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了をＬＣＭＳにより確認した後、反応混合物をジエチルエーテル（約４０ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。合した３つの水層を、ジエチルエーテルで逆抽出し、ついで、合した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、５−６０％酢酸エチル／ヘキサン、１％トリエチルアミン）により精製して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを得た（５９７ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２０．２

【0235】

工程Ｂ：
２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−ピリミジンアミン
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（５９７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌ中溶液を、室温にて一晩撹拌した。沈殿物を濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、粗２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−ピリミジンアミンを、三ＨＣｌ塩（推定）として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１９．９

【0236】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（２６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−ピリミジンアミン（推定２５３ｍｇの遊離塩基、０．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１３２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．６４ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（７４ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０７．１

【0237】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（３０ｍｇ）を加え、内容物を水素バルーン下で約９０分撹拌した。ついで、内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（３２ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１７．０

【0238】

一般法Ｆ
実施例６
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化26】

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【0239】

工程Ａ：
４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、室温にて撹拌した。３−ピロリン（７１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（２４４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を最初のクロライドの置換が完了するまで撹拌し、ついで、ヒドラジン（３５０μＬ）およびＭｅＯＨ（約２ｍＬ）を反応混合物に加えた。ついで、内容物を、第２のクロライドが完了するまで７０℃に約２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジンを得た（１４２ｍｇ、６８％）。

【0240】

工程Ｂ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン（１４２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（２４２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（１１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＮＭＭ（３７０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費されると、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを得た（１４０ｍｇ、５５％）。

【0241】

工程Ｃ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（１４０ｍｇ）の４：１ＡｃＯＨ：水（２ｍＬ）中溶液を、室温にて、脱保護が完了するまで加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを得た（６８ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０７．３

【0242】

一般法Ｇ
実施例７
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化27】

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【0243】

工程Ａ：
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、室温にて撹拌した。市販の（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ジヒドロブロマイド（２．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（５．５１ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２．５時間撹拌し、ついで、ヒドラジンを加え（３．０ｍＬ）、内容物を室温にて一晩撹拌した。ついで、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、推定の（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（最初に溶出）、ならびに、推定の４−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−２（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（第二の溶出）を得た。

【0244】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（１９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＮＭＭ（０．２７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（１３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを得た（９０ｍｇ、５５％）。

【0245】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、純粋な［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（４２ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２９．４

【0246】

実施例７はまた、以下の方法により製造することもできある：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、一般法Ｄに従って、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに、市販の（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンジヒドロブロマイドを用い、工程Ａにおいて３当量のＤＩＰＥＡを用いて、調製することができる。

【0247】

一般法Ｈ
実施例８
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化28】

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【0248】

工程Ａ：
２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン
４，６−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリミジン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、室温にて撹拌した。Ｎ−メチルピペラジン（１１０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（５００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１つの塩素のＮ−メチルピペラジン置換の完了をＬＣＭＳにより確認するまで、室温にて１時間撹拌した。ヒドラジン（１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジンを得た（１４２ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７７．０

【0249】

工程Ｂ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン（１４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（１５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物に、ＨＯＡｔ（８３ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１７ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、得られたベンジル保護中間体を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより単離した。ついで、この物質を、脱気したＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗの中間体）を加えた。得られた懸濁液を、水素バルーン雰囲気下で３時間撹拌し、この後、触媒を濾過により除去した。減圧下で濃縮して、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを得た（７８ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７４．１

【0250】

実施例９
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化29】

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【0251】

工程Ａ：
４−アゼチジノ−６−ヒドラジノ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのｉＰｒＯＨ中に溶解し、室温にて撹拌した。アゼチジン−ＨＣｌ（３．２５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、１４．４ｍＬのＤＩＰＥＡを加えた。得られた反応混合物を３時間撹拌し、ついで、ヒドラジン一水和物を加え（４．０ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）、内容物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却すると、沈殿が形成した。沈殿物を濾過し、ｉＰｒＯＨで洗浄し、乾燥した。残った濾液を２５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機フラクションを水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、９７．５／２．５／０．２５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを溶出液として用いるフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。すべてを合した４−アゼチジノ−６−ヒドラジノ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（沈殿物＋クロマトグラフィーに付した生成物）は３．６ｇ（５５％）であった。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１９８

【0252】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
４−アゼチジノ−６−ヒドラジノ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（２．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（３．５４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（１．９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（２．７５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、内容物を４００ｍＬの水に注ぎ（沈殿が形成）、酢酸エチルで抽出した（４×２００ｍＬ）。合した有機フラクションを水（２×２００ｍＬ）およびブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、乾燥した。粗物質を、溶出液として３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを得た（２．５ｇ、４４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８５

【0253】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（３．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、アルゴンで脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、内容物を水素バルーン下に４．５時間置いた。ついで、内容物をアルゴンで脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、純粋な［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（３．１ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５

【0254】

実施例１０
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化30】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販のモルホリンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２５．４

【0255】

実施例１１
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［メチル（メチルオキシ）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化31】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［メチル（メチルオキシ）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３９９．２

【0256】

実施例１２
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化32】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販のチアゾリジンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２７．４

【0257】

実施例１３
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化33】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販の３−メトキシアゼチジンヒドロクロライドを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２５．２

【0258】

実施例１４
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化34】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（メチルオキシ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンヒドロクロライドを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３９．２

【0259】

実施例１５
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化35】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンヒドロクロライドを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３９．２

【0260】

実施例１６
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化36】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販のイソプロピルアミンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３９７．４

【0261】

実施例１７
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド

【化37】

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｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２７．２

【0262】

実施例１８
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［エチル（メチル）アミノ］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化38】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［エチル（メチル）アミノ］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販のＮ−エチルメチルアミンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３９７．４

【0263】

実施例１９
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化39】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販の（Ｓ）−（＋）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４０．２

【0264】

実施例２０
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化40】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販のシクロブチルアミンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０９．４

【0265】

実施例２１
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（シクロペンチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化41】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（シクロペンチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販のシクロペンチルアミンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２３．１

【0266】

実施例２２
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化42】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに３（Ｒ）−ピロリジンメタノール（Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１７１１−１７１５）を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３９．２

【0267】

実施例２３
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化43】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに３（Ｓ）−ピロリジンメタノール（Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，３０，１７１１−１７１５）を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３９．２

【0268】

実施例２４
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化44】

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【0269】

工程Ａ：
Ｎ−（フェニルメチル）−Ｄ−セリン
ＷＯ２００５０５８２４５の方法に従って、Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩（９８．８４ｇ、６３５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中混合物を、１０℃に冷却した。混合物に、トリエチルアミン（８８．５ｍＬ、６３５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に加温し、得られた溶液を１０℃に冷却した。溶液にベンズアルデヒド（６４ｍＬ、６３０．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。溶液に、ボロヒドリドナトリウム（２４．０３ｇ、６３５．２ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下し、混合物をさらに３０分間撹拌した。分離漏斗において、ＭｅＯＨ（１１４ｍＬ）を水（１７０ｍＬ）に加え、この溶液に、ＮａＯＨ（７７．２５ｇ、１９３１ｍｍｏｌ）の水（１５５ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を１５℃に冷却し、還元アミノ化混合物をゆっくりとＮａＯＨ−水−ＭｅＯＨ溶液に１５分にわたって加えた。溶液を撹拌し、室温に３０分にわたって加温し、水（１７０ｍＬ）を加え、ついで、６ＮのＨＣｌ水溶液を十分に加え、ｐＨを９．５に調節した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、６ＮのＨＣｌを十分に加え、ｐＨを６．５に調節した。混合物を０℃に冷却し、一晩保持した。得られた固体を減圧濾過により回収し、水（２×２００ｍＬ）、ついで、ヘプタン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。白色固体を、減圧下４０℃で、３日間乾燥して、Ｎ−（フェニルメチル）−Ｄ−セリンを得た（７９．５１ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１９６．１

【0270】

工程Ｂ：
（３Ｒ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸
ＷＯ２００５０５８２４５の方法のように、Ｎ−（フェニルメチル）−Ｄ−セリン（７９．５１ｇ、４０７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８５ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３（１６８．８７ｇ、１２２２ｍｍｏｌ）の水（４８５ｍＬ）中溶液（予め０℃に冷却した）を加えた。よく撹拌した混合物に、クロロアセチルクロライド（４５．４ｍＬ、５７０．０ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃以下に保持しながら加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、さらにクロロアセチルクロライド（４．５４ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を、さらに３０分間０℃で撹拌した。混合物に、十分な量の、内部温度を５〜１０℃に保ちながら、予め０℃に冷却したＮａＯＨ（５０％ｗ／ｗ）を加えて、ｐＨ＞１３．５に調節した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで、２０℃に加温した。混合物をヘプタン（１６５ｍＬ）、ついで、新たなヘプタン（２４０ｍＬ）で洗浄した。水相を、０℃に冷却し、内部温度を１０℃未満に保持しながら、濃ＨＣｌでｐＨ＜２に調節した。混合物を０℃のフリーザー中に一晩置き、固体を減圧濾過により回収した。固体を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、４２℃で一晩乾燥した。得られた（３Ｒ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸（７２．２０ｇ、７５％）を単離して、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３６．１

【0271】

工程Ｃ：
（３Ｒ）−５−オキソ−Ｎ，４−ビス（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキサミド
（３Ｒ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸（６９．６７ｇ、２９６．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．０１ｇ、３５５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９９０ｍＬ）中混合物を、０℃に冷却した。混合物に、４−メチルモルホリン（１６３ｍＬ、１４８３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３５．６ｍＬ、３２５．９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（６２．４６ｇ、３２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を一晩室温にて撹拌し、ついで、水（５００ｍＬ）、６ＮのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｒ）−５−オキソ−Ｎ，４−ビス（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキサミド（９７．０５ｇ、＞１００％、粗収率）を黄色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３２５．２

【0272】

工程Ｄ：
１−フェニル−Ｎ−｛［（３Ｓ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝メタンアミン
（３Ｒ）−５−オキソ−Ｎ，４−ビス（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキサミド（推定９６．０７ｇ、２９６．２ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（７５０ｍＬ）中の０℃の溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（ＰｈＭｅ中６５％ｗ／ｗ、６４５ｍＬ）を滴下漏斗で加えた。約５０ｍＬのＲｅ−Ａｌを加えた後、得られた混合物を室温に加温し、残りのＲｅｄ−Ａｌを３０分にわたって加えた。ついで、混合物を５０℃で加熱し、一晩撹拌した。溶液を、０℃に冷却し、反応を１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を滴下してクエンチした。さらなる１ＮのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）を加え、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を、新鮮な１ＮのＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。合した水相を、新たな４：１ＰｈＭｅ−Ｅｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−フェニル−Ｎ−｛［（３Ｓ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝メタンアミンを黄色油として得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９７．１

【0273】

工程Ｅ：
エチルオキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｓ）−４−（フェニルメチル）−３モルホリニル］メチル｝アミノ）アセテート
１−フェニル−Ｎ−｛［（３Ｓ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝メタンアミン（推定８７．７９ｇ、２９６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７．１ｍＬ、３８５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。溶液に、クロロ（オキソ）酢酸エチル（３６．３ｍＬ、３２６．２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により滴下した。得られた混合物を撹拌し、室温に１時間加温した。ついで、溶媒を減圧下で約２０％容量まで除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨと共沸させて（１００ｍＬ）、オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｓ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝アミノ）酢酸エチルを黄色油として得、さらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３９７．２

【0274】

工程Ｆ：
（９ａＳ）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，７−ジオン
オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｓ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝アミノ）酢酸エチル（推定１１７．４３ｇ、２９６．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２３ｇ）を加えた。得られた混合物を、バルーン圧下で５日間水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃから結晶化して、約１５ｇの白色固体を得た。Ｐｄ／Ｃ濾過ケークを、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）でスラリーとして、混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃから結晶化して、白色固体を得、これを合して最初のバッチを固体として得た。合した母液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃから結晶化して白色固体を得、これを最初の二つのバッチと合して、（９ａＳ）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，７−ジオンを得た（３９．９７ｇ、５２％収率（４工程））。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６１．１

【0275】

工程Ｇ：
（９ａＳ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
２つの合した（９ａＳ）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，７−ジオン（総量４２．２９ｇ、１６２．５ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（４０６ｍＬ）中０℃混合物に、１ＭのＬｉＡｌＨ_４のＥｔ_２Ｏ（４０６ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）中混合物を、滴下漏斗で４０分にわたって加えた。混合物を３５℃に加温し、６日間撹拌した。ついで、混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、ついで、水（２０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、および水（６０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間強く撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾過ケークを、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機相（濾液およびＥｔ_２Ｏ抽出物）を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と共沸させ、一晩減圧下で乾燥した。得られた無色油を、（９ａＳ）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，７−ジオン（０．３０４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から同様の方法で調製した第二のバッチの生成物と合して、（９ａＳ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを得た（総量３８．５９ｇ、＞１００％、粗収量）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３３．１

【0276】

工程Ｈ：
（９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩
（９ａＳ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（推定３８．０２ｇ、１６３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）中溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（５５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．８０ｇ）を加えた。混合物を一晩水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し、合した溶液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させて（４×１５０ｍＬ）、（９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（３４．７８ｇ、９９％収率（２工程））を赤色油として得、減圧下で固体化した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４２．９

【0277】

工程Ｉ：
（９ａＳ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
（９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（２３．２８ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ）中混合物に、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１９．５９ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８ｍＬ、３９０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、この有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（９ａＳ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを淡黄色油として得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８７．１。

【0278】

工程Ｊ：
（９ａＳ）−８−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
（９ａＳ）−８−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（推定３１．０３ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４３０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（３１ｍＬ）を加えた。混合物を加熱し、８０℃で一晩撹拌し、ついで、８５℃で７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、減圧下で一晩乾燥して、（９ａＳ）−８−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２７．９８ｇ、９２％収率（２工程））を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８３．３

【0279】

工程Ｋ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン塩，イソプロパノール溶媒和物（３３．６４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３０ｍＬ）中溶液に、（９ａＳ）−８−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（２０．１６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３０ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１．１０ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１５．６４ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、合した水相をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。このＥｔ_２Ｏ相を水（５０ｍＬ）で洗浄した。この抽出−洗浄操作を６回繰り返し、全てを合した有機相をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。ついで、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを淡黄色泡沫体として得た（４２．３２ｇ、＞１００％粗収率）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７０．３

【0280】

工程Ｌ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（推定３８．７４ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２２５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．８１ｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧で４時間水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して約１０％容量にし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して約３０％容量にした。得られた固体を減圧濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。母液およびＥｔＯＡｃ洗浄液を減圧下で濃縮して約１０％容量にし、得られた固体を減圧濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。２つのクロップの固体を合し、減圧下５０℃で１６時間乾燥させて、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（２５．４８ｇ、７８％収率（２工程））を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．１

【0281】

別方
粗［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（推定３９．７３ｇ、６９．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、７．９ｇ）を加えた。懸濁液を、バルーン圧下で３時間水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して約７０ｍＬ容量にし、ついで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。溶液を減圧下で濃縮して約１００ｍＬの溶媒にした。得られた固体を減圧濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ、ついで、ヘキサンでよく洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、ついで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を減圧下で濃縮して約５０％容量にし、得られた固体を減圧濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ、ついで、ヘキサンでよく洗浄した。２つのバッチの固体を合し、減圧下に一晩置いた。この物質に、同様の方法で調製した約４６６ｍｇの物質を加え、合したバッチを、減圧下５０℃で一晩乾燥して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（２８．２７ｇ、８３％収率（２工程））。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．３．得られた固体を分析的に特徴付け、多形体形態１であることがわかった。

【0282】

実施例２５
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化45】

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【0283】

工程Ａ：
２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の氷冷溶液に、４，６−ジクロロ−２−エチル−５−フルオロピリミジン（１．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（６２６ｕＬ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。ついで、溶液を室温にて２時間撹拌した。反応が完了した後、無水ヒドラジン（１．２９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、中間体が消費されるまで、油浴中９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、明黄色固体を得た。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中に溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、明黄色残渣を所望の生成物として得た（８９０ｍｇ、６９％）。

【0284】

工程Ｂ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（１２．４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液を、２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン（９．６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５．６６ｇ、４１．５８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（７．９７ｇ、４１．５８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を、ＮＭＭ（９．１ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３時間撹拌した。反応が完了した後、２００ｍＬの水を加え、溶液を、２００ｍＬのエーテルで３回抽出した。合した有機層を、水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ついで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、明黄色ガラス状固体を純粋な生成物として得た（１７．１ｇ、８４％）。

【0285】

工程Ｃ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（１７．１ｇ、３１．６１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中懸濁液を、Ｈ_２バルーン下で撹拌した。２時間後、さらに２ｇの新たな１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。得られた懸濁液を、出発物質が消費されるまで、さらに１．５時間水素雰囲気下で撹拌した。Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅにより濾過して除去し、ＭｅＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。蒸発が進行すると、生成物が残った溶液から結晶化した。約５０ｍＬの液体が残るまで、蒸発を続けた。触媒を濾過により回収して、生成物を白色固体として得た（１０．０ｇ）。濾液をさらに蒸発させて、第二のクロップの結晶（１．５ｇ）を純粋な生成物として得た。同様の方法で、第三のクロップを回収した。（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドの総収量は８６％（１２．２ｇ）であった。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５２．１

【0286】

実施例２６
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（２−イソキサゾリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化46】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（２−イソキサゾリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販のイソキサゾリジンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２５．２

【0287】

実施例２７
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化47】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販の（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0288】

実施例２８
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化48】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販の（３Ｓ）−（−）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0289】

実施例２９
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化49】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３９．２

【0290】

実施例３０
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化50】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３９．０

【0291】

実施例３１
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（シクロプロピルアミノ）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化51】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（シクロプロピルアミノ）−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販のシクロプロピルアミンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０９．２

【0292】

実施例３２
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化52】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販のＮ−エチルピペラジンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．５

【0293】

実施例３３
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化53】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販の１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８２．２

【0294】

実施例３４
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化54】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−５−フルオロ−６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販のメチルアミンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３８３．４

【0295】

実施例３５
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−６−（エチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化55】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［２−エチル−６−（エチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販のエチルアミンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３９７．４

【0296】

実施例３６
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化56】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販の１−イソプロピルピペラジンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０

【0297】

実施例３７
１−（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド

【化57】

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１−（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９４．２

【0298】

実施例３８
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化58】

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Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５４．２

【0299】

実施例３９
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化59】

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【0300】

工程Ａ：
（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン，二塩酸塩
市販の１，１−ジメチルエチル （３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、シアノボロヒドリドナトリウム（１．５７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（Ｈ_２０中３７％、２．２５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を溶解し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で撹拌した。酢酸（１．７５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を室温にて２時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ_３水溶液に溶解し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合したエーテル層から溶媒を除去し、粗１，１−ジメチルエチル （３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートをエタノール中に溶解し、２ｍＬの濃ＨＣｌで処理した。形成した沈殿物を濾過し、ついで、エタノールおよび水から再結晶して、（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン，二塩酸塩（１．２７ｇ）を得た。

【0301】

工程Ｂ：
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、アゼチジンの代わりに（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン，二塩酸塩を用い、工程Ａにおいて３．５当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0302】

実施例４０
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化60】

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【0303】

工程Ａ：
（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン，二塩酸塩
（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩を、実施例３９に記載のように、（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩と同様の方法で調製した。

【0304】

工程Ｂ：
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、アゼチジンの代わりに（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩を用い、工程Ａの３．５当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0305】

実施例４１
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化61】

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【0306】

工程Ａ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
シールしたチューブにおいて、｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［４−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−ピリミジニル］ヒドラジン｝−３−オキソプロピル｝（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（１１．６０ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２．８９ｍＬ、２６．００ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．９５ｍＬ、２８．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、乾燥ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に溶解し、混合物を、撹拌しながら３日間６８℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル／ヘキサン（２：１、２×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機溶液を、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを赤色泡沫固体として得た（１２．５ｇ、９５．４％）。

【0307】

工程Ｂ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（２．５ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）を、酢酸／水（４：１、１Ｌ）中に溶解し、室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮して、乾燥し、トルエン（２０ｍＬ）、ついで、メタノール（５０ｍＬ）／トリエチルアミン（２０ｍＬ）と共沸させた。残渣を、メタノール（１２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（１０−９５％アセトニトリル／水、８分勾配時間）により精製して、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを赤色泡沫性固体として得た（６．９０ｇ、６５．１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７０．２

【0308】

実施例４２
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（エチルアミノ）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化62】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（エチルアミノ）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販のエチルアミンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１５．２

【0309】

実施例４３
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化63】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販のメチルアミンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０１．１

【0310】

実施例４４
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化64】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販の（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５７．４

【0311】

実施例４５
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化65】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販のジメチルアミンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１５．５

【0312】

実施例４６
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化66】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販のＮ−プロピルアミンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２９．３

【0313】

実施例４７
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化67】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販のメトキシエチルアミンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４５．２

【0314】

実施例４８
１−［６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド

【化68】

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１−［６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１２．３

【0315】

実施例４９
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化69】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５７．２

【0316】

実施例５０
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化70】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販の（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８４．４

【0317】

実施例５１
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化71】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販のＮ−エチルピペラジンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８４．２

【0318】

実施例５２
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化72】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販のモルホリンを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４５．２

【0319】

実施例５３
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化73】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（１−アゼチジニル）−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販のアゼチジン塩酸塩を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１５．２

【0320】

実施例５４
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化74】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販のＮ−エチルピペラジンを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７２．２

【0321】

実施例５５
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化75】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販のＮ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミンを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３３．６

【0322】

実施例５６
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化76】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−（メチルオキシ）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販の３−メトキシアゼチジンヒドロクロライドを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４５．７

【0323】

実施例５７
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化77】

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［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販のＮ−メチル−２−（メチルオキシ）エタナミンを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４７．５

【0324】

実施例５８
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化78】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販の（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８４．４

【0325】

実施例５９
１−｛６−クロロ−２−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド

【化79】

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１−｛６−クロロ−２−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．１

【0326】

実施例６０
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化80】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりにプロピルアミンを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１７．１

【0327】

実施例６１
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化81】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩（実施例４０）を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７２．２

【0328】

実施例６２
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化82】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに（Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩（実施例３９）を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７２．２

【0329】

実施例６３
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化83】

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【0330】

工程Ａ：
メチル Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチルグリシナート
Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−アラニン（１３３．５３ｇ、５９８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１００ｍＬ）中混合物に、粉末サルコシンメチルエステル塩酸塩（８３．４９ｇ、５９８．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０．８１ｇ、５９８．１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２４２ｍＬ、２２０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついで、ＥＤＣ（１１４．６８ｇ、５９８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、水（５００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（２×３００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗メチル Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチルグリシナート（１６２．３５ｇ、８８％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０９．０

【0331】

工程Ｂ：
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２，５−ピペラジンジオン
３つのバッチを合したメチル Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチルグリシナート（総量４８９．０９ｇ、１５８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１０ｍＬ）中スラリーに、ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化し、ついで、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉでさらに６時間水素化し、ついで、濾過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。得られた透明溶液を蒸発させて、透明油を得、ついで、静置して固体化して、（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２，５−ピペラジンジオン（２１４．０ｇ、９５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４３．０

【0332】

工程Ｃ：
（３Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２，５−ピペラジンジオン（９３．７４ｇ、６５９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６０ｍＬ）中０℃の懸濁液に、ＬｉＡｌＨ_４（７５．１ｇ、１９７９ｍｍｏｌ）を１時間にわたって加えた。混合物を６５℃で加熱し、２．５時間撹拌した。ついで、混合物を０℃に冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（７５ｇ）をゆっくりと加え、ついで、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０００ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨＣｌ_３（６×１０００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。得られた溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３６７ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌した。ついで、混合物をＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（２×１０００ｍＬ）と共沸し、減圧下に一晩おいて、（３Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩（１０２．２２ｇ、８３％収率）を褐色ガムとして得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１１５．１

【0333】

工程Ｄ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
（３Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩（１０２．２２ｇ、５４６．３ｍｍｏｌ）に、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（２７１．７１ｇ、５４６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９００ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９５ｍＬ、１６９４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を撹拌し、室温に一晩加温した。ついで、溶液をＥｔ_２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）で洗浄した。水相を新たなＥｔ_２Ｏ（１０００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機相をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルプラグ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ；１％Ｅｔ_３Ｎ）で濾過した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨと共沸させた。残渣をＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）で濾過し、さらに水を加えて結晶化させた。得られた固体を減圧濾過により回収し、水中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。得られた黄色固体を、高減圧下５０℃で、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（２５７．３４ｇ、８２％収率）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７５．２

【0334】

工程Ｅ：
２−クロロ−４−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノピリミジン三塩酸塩
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（２１５．２８ｇ、３７４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８７０ｍＬ）中溶液に、２ＮのＨＣｌのＥｔ_２Ｏ（１８７０ｍＬ、３７４０ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。溶液を６４時間機械的に撹拌し、得られた懸濁液を静置した。ついで、ほとんどの溶媒をデカントし、残った固体をＤＣＭ（１０００ｍＬ）でトリチュレートし、減圧濾過により回収した。固体をＤＣＭで洗浄し、高減圧下で乾燥して、２−クロロ−４−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノピリミジン，三塩酸塩（推定）（１３８．２２ｇ、９６％収率）を明黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７５．１

【0335】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
２−クロロ−４−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノピリミジン，三塩酸塩（推定）（１２６．７０ｇ、３２９．９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン塩，イソプロパノール溶媒和物（１５５．４２ｇ、３１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６３０ｍＬ）中０℃混合物に、４−メチルモルホリン（２４０ｍＬ、２１８３ｍｍｏｌ）、ついで、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５１．３１ｇ、３７７．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７２．２７ｇ、３７７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔ_２Ｏ（１０００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。合した水相を、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出し、このＥｔ_２Ｏ相を水（２００ｍＬ）で洗浄した。すべての合した有機相をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（１９３．６５ｇ、＞１００％粗収率）を暗赤色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６２．３

【0336】

工程Ｇ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
粗［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（推定１７６．５７ｇ、３１４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１４．１３ｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で、反応が完了するまで３０分毎にモニターしながら、水素化した（７時間）。ついで、混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた暗濾液を減圧下で濃縮し、分取逆相クロマトグラフィー（Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム；１０ミクロン；１０１．６ｍｍ×２５０ｍｍ；２５０ｎｍＵＶ検出；４８０ｍＬ／分；４０ｍｇ／ｍＬサンプル濃度；４ｇ注入量；移動相Ａ：３００ｍｍｏｌギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．０；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；方法：９分間２８％Ｂ；９分間９０％Ｂ；５分間２８％Ｂ）で精製した。生成物溶液フラクションを合し、ＮＨ_４ＯＨ水溶液でｐＨ６．８にし、ついで、Ｄａｒｃｏ（粗生成物に基づいて５０重量％充填）と３０分間室温にて撹拌した。溶液をセライトにより濾過した。濾液を濃縮して３．５Ｌの溶液とし、ｐＨを５．６〜８．５に、ＮＨ_４ＯＨで調節し、橙色沈殿物を得た。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ついで、合した有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して１Ｌ容量とし、沈殿を生じさせた。等量のヘプタン（１Ｌ）を加え、混合物を０℃に１時間で冷却した。ついで、生成物を濾過により単離し、ヘプタンで洗浄し、減圧下５０℃で２０時間乾燥して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（８５．５ｇ、５７％収率（２工程））を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７２．２

【0337】

実施例６４
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化84】

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【0338】

工程Ａ：
（３Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン，二塩酸塩
（３Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン，二塩酸塩を、ＣＢＺ−Ｄ−アラニンの代わりにＣＢＺ−Ｌ−アラニンを用いて、（３Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン，二塩酸塩（実施例６３）と同様の方法で調製した。

【0339】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジンを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７２．２

【0340】

実施例６５
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化85】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに（９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（実施例２４、工程Ａ−Ｈに記載のように調製することができる）を用いて、工程Ｂにおいて２Ｎのエーテル中ＨＣｌを用いて、工程ＣにおいてＨＰＬＣよりも抽出処理（エーテル／水）を行い、工程Ｄにおいて、最終生成物をＨＰＬＣよりもＥｔＯＡｃ／エーテルから再結晶して、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０１．０

【0341】

実施例６６
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−アゼチジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化86】

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【0342】

工程Ａ：
（２Ｓ）−２−アゼチジニルメタノール，ＴＦＡ塩
市販の（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アゼチジンメタノール（１００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を溶解し、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、得られた反応混合物を、ｔ−ブトキシカルボニル基の除去が完了するまで室温にて撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、（２Ｓ）−２−アゼチジニルメタノールの粗ＴＦＡ塩を得、これを次の工程に直接用いた。

【0343】

工程Ｂ：
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−アゼチジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−アゼチジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、ピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−アゼチジニルメタノール，ＴＦＡ塩を用いて、工程Ａにおいて３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２５．４

【0344】

実施例６７
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化87】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジンの代わりに４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリミジンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０１．２

【0345】

実施例６８
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化88】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、ピロリジンの代わりに市販のシクロブチルアミンを用いて、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジンの代わりに４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリミジンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４２７．２

【0346】

実施例６９
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化89】

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【0347】

工程Ａ：
フェニルメチル ［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］カルバメート
ピロリジン（２４８ｕＬ、３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（６２８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（４０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。ＮＭＭ（０．６６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（５７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、フェニルメチル ［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］カルバメートをベージュの固体として得た（７８２ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６３．１

【0348】

工程Ｂ：
２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エタナミン，塩酸塩
フェニルメチル［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］カルバメート（７８２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１１７ｍｇ）を、ついで、０．５ｍＬ６ＮのＨＣｌを加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エタナミン，塩酸塩を得た（４９１ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0349】

工程Ｃ：
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、ピロリジンの代わりに２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エタナミン，塩酸塩を用いて、２．３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0350】

実施例７０
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（２−エチル−５−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化90】

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【0351】

工程Ａ：
フェニルメチル ［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］カルバメート
ピロリジン（１６６８ｕＬ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−アラニン（４４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（２７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。ＮＭＭ（０．４４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、フェニルメチル ［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］カルバメートを白色固体として得た（４９６ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７７．２

【0352】

工程Ｂ：
（２Ｒ）−１−オキソ−１−（１−ピロリジニル）−２−プロパンアミン
フェニルメチル ［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］カルバメート（４９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に一晩置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−１−オキソ−１−（１−ピロリジニル）−２−プロパンアミンを得た（２３５ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４３．１

【0353】

工程Ｃ：
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（２−エチル−５−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（２−エチル−５−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｒ）−１−オキソ−１−（１−ピロリジニル）−２−プロパンアミンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９４．２

【0354】

実施例７１
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−６−［（３Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化91】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−６−［（３Ｓ）−３−（メチルオキシ）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、ピロリジンの代わりに市販の（Ｓ）−３−メトキシルピロリジンを用いて、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジンの代わりに４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリミジンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５７．２

【0355】

実施例７２
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化92】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりにプロピルアミンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９４．２

【0356】

実施例７３
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化93】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−６−（プロピルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、ピロリジンの代わりに市販のプロピルアミンを用いて、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジンの代わりに４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリミジンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１５．２

【0357】

実施例７４
Ｎ２−（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド

【化94】

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【0358】

工程Ａ：
Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド
Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド，塩酸塩を、Ｎ−ＣＢＺ−グリシンの代わりに、Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−アラニンを用い、ピロリジンの代わりにジメチルアミン，塩酸塩を用い、３当量のＮＭＭを用いて、実施例６９と同様の方法で調製した。

【0359】

工程Ｂ：
Ｎ２−（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド
Ｎ２−（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニンアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりにＮ^１，Ｎ^１−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド，塩酸塩を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５４．２

【0360】

実施例７５
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化95】

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【0361】

工程Ａ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを、工程Ａにおいて、２−メチル−２−イソチオ尿素スルフェートの代わりにｏ−メチルイソ尿素スルフェートを用いて、工程Ｄにおいて、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸の代わりに（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸を用いて、中間体Ｅと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．１

【0362】

工程Ｂ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、市販の１−エチルピペラジン（０．０８０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で一晩６５℃で撹拌した。ついで、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを赤色固体として調製した（０．１４５ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５８．３

【0363】

工程Ｃ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１４５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｃ）（０．０３０ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、一般法Ａ、工程Ｃに記載の標準的な水素化条件下に置いて、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを赤色固体として得た（０．１１９ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６８．４

【0364】

実施例７６
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化96】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販の（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを用いて、一般法Ｈの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８８．１

【0365】

実施例７７
Ｎ２−（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド

【化97】

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Ｎ２−（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−アラニンアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりにＮ^１，Ｎ^１−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド（実施例７４）を用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６８．１

【0366】

実施例７８
Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（ブチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化98】

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Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［６−（ブチルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販のブチルアミンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１１．１

【0367】

実施例７９
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−６−｛［（１Ｓ）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド

【化99】

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【0368】

工程Ａ：
［（１Ｓ）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］アミン
フェニルメチル［（１Ｓ）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］カルバメート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，３１４９−５８）をメタノール（２０ｍＬ）（５５９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）中に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（１４０ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を、脱保護が完了するまで、水素バルーン下で撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、［（１Ｓ）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］アミンを得た（２９１ｍｇ、９７％）。

【0369】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドは、工程Ａにおいて、２−メチル−２−イソチオ尿素スルフェートの代わりに、ｏ−メチルイソ尿素スルフェートを用い、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸の代わりに、工程Ｄにおいて、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸を用いて、中間体Ｅと同様の方法で調製することができる。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．１

【0370】

工程Ｃ：
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−６−｛［（１Ｓ）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、［（１Ｓ）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］アミン（４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で６日間撹拌した。反応物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製して、ベンジル保護中間体を得、ついで、脱気したＭｅＯＨ中に溶解した（７ｍＬ）。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．３ｍｇ）を加え、合した混合物を、水素バルーン雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、粗残渣を得、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。これにより、｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−６−｛［（１Ｓ）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミドを得た（１５ｍｇ、２０％）。

【0371】

実施例８０
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化100】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、［（１Ｓ）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］アミンの代わりに（２Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン（実施例３９）を用いて、実施例７９に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６８．３

【0372】

実施例８１
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化101】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販の（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを用いて、一般法Ｈの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８８．３

【0373】

実施例８２
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化102】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて、一般法Ｈの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３１．３

【0374】

実施例８３
（２Ｓ）−２−［（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド

【化103】

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【0375】

工程Ａ：
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド，塩酸塩
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド，塩酸塩を、工程Ａにおいて、Ｎ−ＣＢＺ−グリシンの代わりに、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−２−アミノ酪酸を用い、ピロリジンの代わりに、ジメチルアミン，塩酸塩を用い、３当量のＮＭＭを用いて、２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エタナミン，塩酸塩（実施例６９）と同様に調製した。（Ｍ＋Ｈ）^＋：１３０．９

【0376】

工程Ｂ：
（２Ｓ）−２−［（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
（２Ｓ）−２−［（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド，塩酸塩を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６８．１

【0377】

実施例８４
（２Ｓ）−２−［（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド

【化104】

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（２Ｓ）−２−［（６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル］ヒドラジノ｝−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド，塩酸塩（実施例８３）を用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８２．１

【0378】

実施例８５
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド

【化105】

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｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（実施例１９３）を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．３

【0379】

実施例８６
（２Ｓ）−２−｛［６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド

【化106】

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【0380】

工程Ａ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドは、工程Ａの２−メチル−２−イソチオ尿素スルフェートの代わりに、ｏ−メチルイソ尿素スルフェートを用い、工程Ｄの（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸の代わりに、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸を用いて、中間体Ｅに従って調製することができる。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．１

【0381】

工程Ｂ：
（２Ｓ）−２−｛［６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］ヒドラジノ｝−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１３３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド，塩酸塩（実施例８３）（０．０７５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中６５℃で一晩撹拌した。ついで、さらにジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、反応物を７日間８０℃で撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）−２−｛［６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］ヒドラジノ｝−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミドを得た（０．０３６ｇ、２３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７４．３

【0382】

工程Ｃ：
（２Ｓ）−２−｛［６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
（２Ｓ）−２−｛［６−｛２−［（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパノイル］ヒドラジノ｝−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（０．０３６ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｃ）（０．００８ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、一般法Ａ、工程Ｃの標準的な水素化条件に付して、（２Ｓ）−２−｛［６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミドを橙色固体として得た（０．０１９ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８４．４

【0383】

実施例８７
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化107】

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【0384】

工程Ａ：
フェニルメチル （ｃｉｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート
フェニルメチル ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（市販されている）（５．０７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中に溶解した。ＮＭＯ（５．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ついで、触媒ＯｓＯ_４を加えた。反応物を１９時間撹拌し、ついで、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加えてクエンチした。標準的に処理し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：酢酸エチル〜純粋な酢酸エチル〜９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）に付して、フェニルメチル （ｃｉｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（０．８７２ｇ、１５％）を透明油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３７．９

【0385】

工程Ｂ：
（ｃｉｓ）−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール
フェニルメチル （３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（０．８７２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびジメトキシメタン（１０ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、５滴のトリフロ酸を加え、得られた溶液を、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断されるまで撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ついで、標準的に処理し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより処理して、中間体フェニルメチル（ｓｙｎ）−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボキシレートを得た。これをすぐに脱気したＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加え、反応物を、水素バルーン下で、ＬＣＭＳにより完了したと判断されるまで撹拌した。濾過し、減圧下で濃縮し、（ｃｉｓ）−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロールを得た（８８ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１１６．１

【0386】

工程Ｃ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（テトラヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（ｃｉｓ）−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロールを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５３．３

【0387】

実施例８８
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化108】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販のジメチルアミンを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４０３

【0388】

実施例８９
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化109】

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【0389】

工程Ａ：
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン
市販の１，１−ジメチルエチル （ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．６９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、室温にて１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をエーテルで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。この物質をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２４ｍＬ）に溶解し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミンを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0390】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミンを用いて、一般法Ａの方法に従ってジアステレオマーの混合物として調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．４

【0391】

実施例９０
（ｔｒａｎｓ）−１−｛６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンカルボキサミド（ジアステレオマーの混合物）

【化110】

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【0392】

工程Ａ：
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンカルボキサミド
市販のフェニルメチル（ｔｒａｎｓ）−３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート（１．０６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中溶液を、５分間撹拌し、ジメチルアミン（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。反応物を、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断できるまで、撹拌し、１ＭのＨＣｌでクエンチした。標準的に処理し、所望のアミド中間体を得た。この物質を、すぐに、脱気したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素バルーン雰囲気下で、脱保護の完了がＬＣＭＳにより確認されるまで撹拌した。触媒を濾過により除去して、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１５７．２

【0393】

工程Ｂ：
（ｔｒａｎｓ）−１−｛６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンカルボキサミド
（ｔｒａｎｓ）−１−｛６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンカルボキサミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンカルボキサミドを用いて、一般法Ａの方法に従ってジアステレオマーの混合物として調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９４．４

【0394】

実施例９１
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化111】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン（実施例８９）を用いて、一般法Ｈの方法に従って、ジアステレオマーの１：１混合物として調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０２．４

【0395】

実施例９２
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化112】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン（実施例８９）を用いて、一般法Ｂの方法に従ってジアステレオマーの１：１混合物として調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．３

【0396】

実施例９３
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化113】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに（２Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩（実施例３９）を用いて、一般法Ｈの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８８．７

【0397】

実施例９４
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド

【化114】

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【0398】

工程Ａ：
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンテン酸
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）の混合物に、Ｌ−２−アミノ−４−ペンタン酸（２．０２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．１２ｇ、８８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２時間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、ｐＨ２に、１ＭのＨＣｌで酸性化した。ＭｅＯＨを除去して水溶液を得、これをＤＣＭで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンテン酸を得た（３．４７ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）^＋：２３８．１

【0399】

工程Ｂ：
１，１−ジメチルエチル ｛（１Ｓ）−１−［（２−プロパン−１−イルアミノ）カルボニル］−３−ブタン−１−イル｝カルバメート
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンテン酸（２．８２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルアリルアミン（１．３８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を得た。反応物を７２時間撹拌し、ついで、１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加してクエンチした。得られた二相混合物を分離し、水相をＤＣＭで１回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１，１−ジメチルエチル ｛（１Ｓ）−１−［（２−プロパン−１−イルアミノ）カルボニル］−３−ブタン−１−イル｝カルバメートを得た（０．９４ｇ、２８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ−^ｔＢｕｔ）^＋：２３８．１

【0400】

工程Ｃ：
１，１−ジメチルエチル ［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル ｛（１Ｓ）−１−［（２−プロパン−１−イルアミノ）カルボニル］−３−ブタン−１−イル｝カルバメート（０．９４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中に溶解し、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（０．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１，１−ジメチルエチル ［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメートを得た（０．６ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４２．３

【0401】

工程Ｄ：
（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン・ＨＣｌ
１，１−ジメチルエチル ［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（６．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、得られた混合物を１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン・ＨＣｌ（５００ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0402】

工程Ｅ：
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミドを、Ｎ−メチル−１−（４−ピリミジニル）メタンアミンの代わりに、（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン．ＨＣｌを用い、トリエチルアミンの代わりに、ジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例１０５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７８．５

【0403】

実施例９５
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化115】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに（２Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩（実施例４０）を用いて、一般法Ｈの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８８．６

【0404】

実施例９６
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化116】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに（３Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン（実施例６４）を用いて、一般法Ｈの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８８．５

【0405】

実施例９７
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化117】

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【0406】

工程Ａ：
１，１−ジメチルエチル （３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
市販の１，１−ジメチルエチル （３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（３．０５ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７％）（２．１３ｍＬ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５．５２ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）を、一晩撹拌した。溶媒を除去し、１ＮのＮａＯＨを残渣に加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル （３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを透明油として得た（３．１５ｇ．９７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１５．３

【0407】

工程Ｂ：
（２Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（３．１５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）中溶液を、一晩撹拌した。ついで、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、反応物を一晩撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去して、（２Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩を白色固体として得た（２．８８ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１１５．１

【0408】

工程Ｃ：
４−クロロ−６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．１８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩（０．１８９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて、溶解度を改善した。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、媒を減圧下で除去した。エーテル、ＴＨＦおよび水を得られた残渣に加えた。有機物を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、４−クロロ−６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジンを黄色固体として得た（０．２５４ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５９．３

【0409】

工程Ｄ：
４−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン
４−クロロ−６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．２５４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温にて３日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジンを黄色固体として得た（０．１６１ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５５．６

【0410】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．１８４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン（０．１６１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２１ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０８６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１２１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、反応物を一晩撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを得た（０．２１９ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４２．７

【0411】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．２１９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃ）（０．０４２ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、一般法Ａ、工程Ｃの標準的な水素化条件下に付して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た（０．１７２ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５２．３

【0412】

実施例９８
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化118】

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【0413】

工程Ａ：
１，１−ジメチルエチル （３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
市販の１，１−ジメチルエチル （３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２．７８ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７％）（１．９４ｍＬ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５．０３ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を一晩撹拌した。溶媒を除去し、１ＮのＮａＯＨを残渣に加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル （３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを透明油として得た（２．７０ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１５．４

【0414】

工程Ｂ：
（２Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２．７０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）中溶液を、一晩撹拌した。ついで、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、反応物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、（２Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩を白色固体として得た（２．５３ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１１５．１

【0415】

工程Ｃ：
４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．１８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩（０．１８９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて溶解度を改善した。反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＴＨＦおよびエーテルを得られた残渣に加え、これを水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジンを黄色油として得た（０．２４２ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５９．３

【0416】

工程Ｄ：
４−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン
４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．２４２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を加えた。反応物を、室温にて３日間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、４−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジンを黄色固体として得た（０．０７９ｇ、３３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５５．３

【0417】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．０７９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン（０．０７９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０４２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．０５９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、一般法Ａ、工程Ｂと同様の方法で処理して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを得た（０．０８２ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４２．７

【0418】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．０８２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｃ）（０．０１６ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、一般法Ａ、工程Ｃと同様の標準的な水素化条件に付して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た（０．０６７ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５２．４

【0419】

実施例９９
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化119】

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【0420】

工程Ａ：
［（ｃｉｓ）−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジイル］ジメタノール
ジメチル （ｃｉｓ）−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジカルボキシレート（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５ ３３；８９６−８９８）（２．４４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を一晩６０℃で加熱した。０℃に冷却し、湿ったエーテル、ついで、水（１ｍＬ）、１５ｗ／ｗＮａＯＨ（ａｑ）（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、セライトにより濾過して、粗［（ｃｉｓ）−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジイル］ジメタノール（２，．５ｇ）を得、これを次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２２２．３

【0421】

工程Ｂ：
（ｃｉｓ）−３，４−ピロリジンジイルジメタノール
粗［（ｃｉｓ）−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジイル］ジメタノール（２．５ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）、ついで、Ｐｅａｒｌｍａｎｓ触媒（７００ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を、４８時間、５０ｐｓｉでＰａｒｒシェーカーで水素化し、さらに７００ｍｇの触媒を加えた。さらに７２時間、５０ｐｓｉで水素化し、反応を完了させた。濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（ｃｉｓ）−３，４−ピロリジンジイルジメタノールを得た（９７０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0422】

工程Ｃ：
フェニルメチル （ｃｉｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
（ｃｉｓ）−３，４−ピロリジンジイルジメタノール（９７０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃に冷却した。Ｎａ_２ＣＯ_３（１．９６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、ついで、クロロギ酸ベンジル（１．１５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４時間撹拌し、温度を０℃に保持した。反応物を、減圧下で濃縮して、ほとんどのメタノールを除去し、残った水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣに付して、フェニルメチル （ｃｉｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（４５０ｍｇ、２２％、１．７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６６．１

【0423】

工程Ｄ：
フェニルメチル テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボキシレート
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物に、フェニルメチル （ｃｉｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ついで、トシル−クロライド（５４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンと共沸させ、ついで、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。これにより、フェニルメチル テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボキシレートを得た（１７０ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４８．４

【0424】

工程Ｅ：
ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール
脱気したＭｅＯＨ（５ｍＬ）に、フェニルメチル テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ついで、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。水素バルーン下で、３時間撹拌し、ついで、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロールを得た（７０ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0425】

工程Ｆ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロールを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５１．３

【0426】

実施例１００
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（Ｄ１）

【化120】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりにｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン（実施例８９）を用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。工程Ｂの生成物をキラルクロマトグラフィーに付して、単一のエナンチオマーを得、これを、工程Ｃに従って脱保護した。この化合物の絶対配置は未知であり、上記構造のピロリジン環に任意に指定した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．６

【0427】

実施例１０１
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（Ｄ２）

【化121】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりにｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン（実施例８９）を用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。工程Ｂの生成物をキラルクロマトグラフィーに付して、単一のエナンチオマーを得、これを、工程Ｃに従って脱保護した。この化合物の絶対配置は未知であり、上記構造のピロリジン環に任意に指定した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．４

【0428】

実施例１０２
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーのＩ混合物）

【化122】

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【0429】

工程Ａ：
メチル ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ）−４−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）およびクロトン酸メチル（０．６２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．０４５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。これにより、粗メチル ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ）−４−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート（１．５８ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３４．３

【0430】

工程Ｂ：
Ｒａｃ−［（ｔｒａｎｓ）−４−メチル−３−ピロリジニル］メタノール
［（ｔｒａｎｓ）−４−メチル−３−ピロリジニル］メタノールを、工程Ａのジメチル（ｃｉｓ）−１−（フェニルメチル）−３，４−ピロリジンジカルボキシレートの代わりに、メチル ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ）−４−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレートを用いて、実施例９９、工程ＡおよびＢに従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0431】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりにＲａｃ−（ｔｒａｎｓ）［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−ピロリジニル］メタノールを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。生成物はジアステレオマーの混合物であった。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５３．３

【0432】

実施例１０３
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化123】

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【0433】

工程Ａ：
６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．２ｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、ついで、市販の（２−ピリジニルメチル）アミン（０．１１ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。反応物を４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミンを黄色ワックスとして得た（０．２５１７ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５３．３

【0434】

工程Ｂ：
５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン
６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミン（０．２５１７ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＳＯおよび１ｍＬのヒドラジン一水和物中に溶解した。得られた反応混合物を一晩撹拌した。ついで、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾンをベージュの固体として得た（０．０９５４ｇ、３９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４９．３

【0435】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（０．０９５４ｇ、０．３８４６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．１４１ｇ、０．４６２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（０．１３ｍＬ、１．１８２４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．０６３ｇ、０．４６３２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．０８８ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを白色固体として得た（０．０９９９ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３６．３

【0436】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．０９９９ｇ、０．１８６７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、窒素雰囲気下に置いた。ついで、１０％Ｐｄ（Ｃ）（０．０２５ｇ）を加え、内容物を脱気し、水素バルーン下で、２．７５時間撹拌した。ついで内容物を脱気し、Ａｃｒｏｄｉｓｃ（ＣＲ ＰＴＦＥ０．４５μｍ）で濾過した。得られた濾液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た（０．０２３１ｇ、２８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４６．５

【0437】

実施例１０４
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化124】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに市販の（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用い、ＭｅＯＨの代わりにＤＭＳＯを用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。

【0438】

実施例１０５
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化125】

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【0439】

工程Ａ：
５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．１８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、市販のＮ−メチル−１−（４−ピリジニル）メタンアミン（０．１２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３時間撹拌した。ついで、ヒドラジン一水和物を加え、得られた反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を６０℃に９０分間加熱した。冷却した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミンを得た（０．１３０ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６３．０

【0440】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミン（０．１３０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸，ジイソプロピルアミン塩（０．２３８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（０．２７２ｍＬ、２．４７３９ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．０８１ｇ、０．５９５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１１４ｇ、０．５９４６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドをベージュの固体として得た（０．０９７９ｇ、３６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋２Ｈ）^＋＝５４５．６

【0441】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．０９７９ｇ、０．１８０２ｍｍｏｌ）を、酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。反応物を、一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た（０．０２７３ｇ、３３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６０．７

【0442】

実施例１０６
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化126】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに、市販の（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用いて、一般法Ｈに従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0443】

実施例１０７
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化127】

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【0444】

工程Ａ：
５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、室温にて撹拌した。（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミン（１２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を３時間撹拌し、ついで、ヒドラジンを加え（１．０ｍＬ）、内容物を６０℃に１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジンを加えた（９７ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５５．２

【0445】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（ヒューニッヒ塩基塩、１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＮＭＭ（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを得た（７２ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３６．２

【0446】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の４：１ＡｃＯＨ：水（５ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（３０ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５２．１

【0447】

実施例１０８
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化128】

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【0448】

工程Ａ：
４−クロロ−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．３０９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液に、（３Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩（実施例６４）（０．３２０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えて溶解度を改善し、反応物を４日間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、エーテル、ＴＨＦおよび水を得られた残渣に加えた。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジンを橙色固体として得た（０．２７７ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５９．３

【0449】

工程Ｂ：
４−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン
４−クロロ−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．２７７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）を、室温にて一晩撹拌した。ついで、反応物を５０℃に加熱し、７時間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、４−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジンを橙色固体として得た（０．１１８ｇ、４３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５５．３

【0450】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．１３９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン（０．１１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０６３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．０８８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。反応物を一晩撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを白色固体として得た（０．１１８ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４２．７

【0451】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１１８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃ）（０．０１８ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、一般法Ａ、工程Ｃに従って処理して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た（０．０８９ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５２．４

【0452】

実施例１０９
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化129】

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【0453】

工程Ａ：
４−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジン
（３Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩（実施例６３）（５．８８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．１１ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）、および４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（５．６９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３５℃で加熱し、３日間撹拌した。溶液を室温に冷却して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を、新たなＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（９．６０ｇ、＞１００％収率）を褐色油として得、さらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５８．９

【0454】

工程Ｂ：
４−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン
４−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（９．６ｇ、推定３１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２６ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物を加えた（８．５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）。混合物を８５℃で加熱し、２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）間で分配した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン（８．０４ｇ、＞１００％粗収率）を暗橙色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５４．９

【0455】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
４−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン（８．０４ｇ、推定３１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸ジイソプロピルエチルアミン塩，イソプロパノール溶媒和物（１５．４８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１７．２１ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．１１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（７．２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合した水相をＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出し、この有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄した。すべて合した水相をさらにＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出し、この有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄した。合した有機相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（１５．６０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、９２％収率）を淡褐色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４１．７

【0456】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（１５．６０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０％水、３．１ｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で２時間水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと共沸させた（１００ｍＬ）。得られた固体を、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、減圧濾過により回収した。上清を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化し、固体を最初のクロップと合した。合した固体を減圧下で一晩乾燥して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（８．１５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ、６２．７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５１．８

【0457】

実施例１１０
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化130】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン（実施例８９）を用いて、一般法Ｃの方法に従ってジアステレオマーの１：１混合物として調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４９８．５

【0458】

実施例１１１
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化131】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販の（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４９６．２

【0459】

実施例１１２
Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマー混合物）

【化132】

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Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに、市販の（＋／−）−１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカンを用い、１当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ｇに従ってジアステレオマーの混合物として調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９８．３

【0460】

実施例１１３
［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［Ｓｙｎ−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化133】

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【0461】

工程Ａ：
フェニルメチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
フェニルメチル ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０．３０ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中０℃溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（湿；約７５％；１７．４９ｇ）を加えた。溶液を撹拌し、室温に一晩加温した。溶液をＤＣＭで希釈し、２×１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液−１ＮのＮａＯＨ水溶液（１：１）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、フェニルメチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（７．９０ｇ、７１％収率）を明黄色油として得た。

【0462】

工程Ｂ：
フェニルメチル ｓｙｎ−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート
フェニルメチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１．００２９ｇ、４．５７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．６ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、マイクロ波を照射して、１４０℃で１時間加熱し、ついで、室温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）と共沸し、ついで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。溶液にＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）、およびＭｓＣｌ（０．３９０ｍＬ、５．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ついで、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間撹拌し、ついで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の残渣の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、マイクロ波を照射して、１４０℃で３０分間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、ラセミフェニルメチル ｓｙｎ−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（９１１．４ｍｇ、６８％収率）を明黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９２．２

【0463】

工程Ｃ：
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｓｙｎ−３，４−ピロリジンジアミン
フェニルメチル ｓｙｎ−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（９１１．４ｍｇ、３．１２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、２７０ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で１時間水素化し、ついで、濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗ラセミＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｓｙｎ−３，４−ピロリジンジアミン（５１６．０ｍｇ、＞１００％粗収率）を明黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１５８．１

【0464】

工程Ｄ：
１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｓｙｎ−３，４−ピロリジンジアミン
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（３３０ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４２ｍＬ、１．９６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｓｙｎ−３，４−ピロリジンジアミン（２５７．４ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間室温にて撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を撹拌し、７０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。溶液を、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣ（水中７％ＭｅＣＮ〜３０％ＭｅＣＮ、８分勾配）により直接精製して、第一のラセミ１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｓｙｎ−３，４−ピロリジンジアミン（１１８．３ｍｇ）を橙色固体として得、ついで、ラセミ４−［ｓｙｎ−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−６−クロロ−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（１９４．６ｍｇ、２工程を合して６０％）を橙色油として得た。

【0465】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［Ｓｙｎ−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
ラセミ１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｓｙｎ−３，４−ピロリジンジアミン（１１６．３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン塩（１２１．２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６０ｍＬ、１．４５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［ｓｙｎ−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（１３３．４ｍｇ、７８％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９９．４

【0466】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［Ｓｙｎ−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［ｓｙｎ−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（１３３．４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の４：１ＨＯＡｃ−Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、３０℃で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［ｓｙｎ−３，４−ビス（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１５．２

【0467】

実施例１１４
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）

【化134】

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【0468】

工程Ａ：
フェニルメチル （ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート
ＣｕＩ（１０．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）のエーテル（１２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、−１０℃で、ＭｅＬｉ（７３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ、エーテル中１．５Ｍ）を滴下し、確実に温度を−５℃以下に保った。得られた溶液を−１０℃で２０分間撹拌し、フェニルメチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（実施例１１３）（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）中溶液を加え、温度を−２℃以下に保持した。反応物を−１０℃で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、ＤＣＭで分配した。標準的に処理し、フェニルメチル （ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートを得、これを精製し、キラルクロマトグラフィーに付して、絶対立体配置が未知の鏡像的に純粋な化合物を得た。（Ｅ_１の収率＝１．５５ｇ、Ｅ_２の収率＝１．５８ｇ）

【0469】

工程Ｂ：
フェニルメチル （ｃｉｓ）−３−メチル−４−｛［（４−ニトロフェニル）カルボニル］オキシ｝−１−ピロリジンカルボキシレート
鏡像的に純粋なフェニルメチル （ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｅ１）（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中溶液に、４−ニトロ安息香酸（１．４２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、フェニルメチル （ｃｉｓ）−３−メチル−４−｛［（４−ニトロフェニル）カルボニル］オキシ｝−１−ピロリジンカルボキシレートを得た（１．３０ｇ、７９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３８５．０（単一の未知のエナンチオマー）

【0470】

工程Ｃ：
（ｃｉｓ）−４−メチル−３−ピロリジノール
１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（１３ｍＬ）を、フェニルメチル （ｃｉｓ）−３−メチル−４−｛［（４−ニトロフェニル）カルボニル］オキシ｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１．３０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に、０℃で滴下し、反応物を一晩撹拌し、氷浴を除去した。約版部の反応容量を減圧下で除去し、クロロホルムを加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、粗アルコールを得た。この物質をすぐに脱気したＭｅＯＨ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応物を、水素バルーン下で、３．５時間撹拌し、触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去して、（ｃｉｓ）−４−メチル−３−ピロリジノールを得た（３９０ｍｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１０２．２（単一の未知のエナンチオマー）

【0471】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに、（ｃｉｓ）−４−メチル−３−ピロリジノールを用いて、一般法Ａの方法に従って、単一のジアステレオマー（ピロリジン環周囲の立体化学を、任意に指定する）として調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３９．２

【0472】

実施例１１５
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化135】

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（３Ｓ）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール塩酸塩
（３Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４２０５−４２１３）（０．７７３８ｇ、３．７６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、２３０ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で１８時間水素化し、ついで、０．２μｍフィルターチップシリンジで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させて（２×５０ｍＬ）、（３Ｓ）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール塩酸塩（０．５２６７ｇ、９３％収率）を明橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１１６．１

【0473】

工程Ｂ：
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（０．３３６２ｇ、１．６６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、（３Ｓ）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール塩酸塩（０．２５３０ｇ、１．６９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４０ｍＬ、３．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液にヒドラジン水和物（０．６ｍＬ）を加え、溶液を一晩撹拌した。ついで、溶液をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、最初に（３Ｓ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール（０．１４６４ｇ、３２％収率）を橙色固体として得、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７６．０、ついで、４−クロロ−５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−２（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（０．２１４９ｇ、４７％収率）を明桃色固体として得た。

【0474】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
（３Ｓ）−１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール（０．１３１ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（０．１１８１ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２２０ｍＬ、２．００１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．１２９４ｇ、５９％収率）を橙色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５７．３

【0475】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．１２９４ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の４：１ＨＯＡｃ−水（５ｍＬ）中溶液を３０℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却して、減圧下で濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（６９．１ｍｇ、６３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７３．２

【0476】

実施例１１６
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化136】

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【0477】

工程Ａ：
（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール
（３Ｓ）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール塩酸塩（実施例１１５）（０．１３７０ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．１６４６ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．００９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、マイクロ波を照射して、１２０℃で３０分間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液にヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加え、溶液を５０℃で加熱し、２４時間撹拌した。ついで、溶液をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール（０．１５６０ｇ、６７％収率）を明黄色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５６．２

【0478】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール（０．１２５ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．１２４６ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２２５ｍＬ、２．０４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１６０６ｇ、７３％収率）を淡紫色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４３．３

【0479】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１６０６ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、４８ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で１時間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（０．１２０５ｇ、９０％収率）を明桃色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５３．３

【0480】

実施例１１７
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化137】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、ピロリジンの代わりに（３Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン，二塩酸塩（実施例６３）を用い、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジンの代わりに、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリミジンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７０．２

【0481】

実施例１１８
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化138】

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【0482】

工程Ａ：
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンアミン
ａ）市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート，塩酸塩（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１．２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．５ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）を溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０℃で撹拌した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。この後、反応混合物をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、１，１−ジメチルエチル （３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（５．０ｇ）を得た。

【0483】

ｂ）１，１−ジメチルエチル （３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（５．０ｇ 粗、推定２１．１２ｍｍｏｌ）を溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２１ｍＬ、４当量）の混合物中で撹拌した。白色沈殿が形成した。反応は約７０％完了しており、したがって、さらに２１ｍＬのジオキサン中４ＭのＨＣｌを反応混合物に加えた。室温にて４時間後、溶媒を蒸発させ、（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンアミン，二塩酸塩を白色固体として得た（３．５ｇ、２工程で８９％）。

【0484】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンアミン，二塩酸塩を用い、２当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．３

【0485】

実施例１１９
Ｎ−［（２Ｒ）−３−［２−（６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化139】

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【0486】

工程Ａ：
４−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−アミン
４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４９０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、４０％メチルアミン水溶液（２５ｍｌ）中で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を９５：５ジクロロメタン／メタノール（２５ｍｌ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、４−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−アミンを得、さらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４４．０

【0487】

工程Ｂ；
Ｎ−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジンアミン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（４８０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、室温にて撹拌した。（４−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２．６５ｍｍｏｌ、理論値）を加え、ついで、トリエチルアミン（４００μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を水中で撹拌し、固体沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、Ｎ−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジンアミン（４５０ｍｇ、５９％）を得、さらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８８．１

【0488】

工程Ｃ：
６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン
Ｎ−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジンアミン（４５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、５ｍＬのヒドラジン一水和物を加えた。混合物を一晩撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチルピリミジンを得た（１２５ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８４．１

【0489】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−［２−（６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＮＭＭ（０．１５ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−［２−（６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを得た（１１４ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６５．３

【0490】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−３−［２−（６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−［２−（６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（１１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の４：１ＡｃＯＨ：水（５ｍＬ）中溶液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−［２−（６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（１８ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８１．２

【0491】

実施例１２０
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（ｃｉｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）

【化140】

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【0492】

工程Ａ：
（ｔｒａｎｓ）−４−メチル−３−ピロリジノール
フェニルメチル （ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート（Ｅ１、実施例１１４、工程Ａ）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、メタノール（７ｍＬ）中に懸濁し、水素バルーン下で１９時間撹拌した。結晶を濾過し、溶媒を蒸発させて、（ｔｒａｎｓ）−４−メチル−３−ピロリジノールを得た（単一の未知のエナンチオマー）。

【0493】

工程Ｂ：
１，１−ジメチルエチル （ｔｒａｎｓ）−３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート
（ｔｒａｎｓ）−４−メチル−３−ピロリジノール（単一の未知のエナンチオマー）（７０７ｍｇ、７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１．８４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。水を、ついで、クロロホルムを加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗Ｂｏｃ−保護アルコール（１．３７ｇ）を得た。これを、すぐに、ピリジン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌを加えた。低温で１０分間撹拌した後、クロロホルムを加え、相を分離した。水相をクロロホルムで２回抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、１，１−ジメチルエチル （ｔｒａｎｓ）−３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）^＋：３７８．１（単一の未知のエナンチオマー）

【0494】

工程Ｃ：
１，１−ジメチルエチル （ｃｉｓ）−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル （ｔｒａｎｓ）−３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］オキシ｝−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＮ_３（４．２ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで、６０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濾過して不溶性沈殿物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残った物質をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、１．２６ｇの粗中間体を得た。この粗アジドをすぐに脱気したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた（１２６ｍｇ）。得られた懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌し、この後、触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。これにより、１，１−ジメチルエチル （ｃｉｓ）−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレートを得た（１．０２ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ−^ｔＢｕｔ）^＋：１４５．１（単一の未知のエナンチオマー）

【0495】

工程Ｄ：
（ｃｉｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン．ＨＣｌ
１，１−ジメチルエチル （ｃｉｓ）−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（４．１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を加えた。得られた混合物を４０分間撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１４．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７２時間撹拌し、ついで、１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）を添加してクエンチした。エーテルを加え、相を分離した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体ジメチル化アミン（１．６５ｇ）を得た。これをＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）に溶解し、一晩撹拌した。溶媒および過剰の酸を蒸発させて、（ｃｉｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン・ＨＣｌを得た（１．４２ｇ）。（単一の未知のエナンチオマー）

【0496】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジンの代わりに、（ｃｉｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン．ＨＣｌを用いて、一般法Ｂと同様の方法で、単一の未知のジアステレオマーとして調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．３

【0497】

実施例１２１
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化141】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに（２Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン（実施例４０）を用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４８４．４

【0498】

実施例１２２
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（ｃｉｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）

【化142】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（ｃｉｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに、鏡像的に純粋な（ｃｉｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン（実施例１２０）を用いて、一般法Ｄに従って、単一の未知のジアステレオマーとして調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．１／４８３．３

【0499】

実施例１２３
Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）

【化143】

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【0500】

工程Ａ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（ジアステレオマー１）
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（ジアステレオマー混合物）を、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに、市販の（＋／−）−１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカンを用いて、一般法Ｇの工程Ａおよび工程Ｂに従って調製した。［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（ジアステレオマー１）を、キラルクロマトグラフィーにより分割した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２１．２×２５０ｍｍ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８８．３

【0501】

工程Ｂ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）
Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）を、工程Ｃの［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドの代わりに、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（ジアステレオマー１）を用いて、一般法Ｇの工程Ｃに従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９８．３

【0502】

実施例１２４
Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）

【化144】

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【0503】

工程Ａ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（ジアステレオマー２）
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（ジアステレオマー混合物）を、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに、市販の（＋／−）−１，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカンを用いて、一般法Ｇの工程Ａおよび工程Ｂに従って調製した。［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（ジアステレオマー２）をキラルクロマトグラフィーにより分割した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２１．２×２５０ｍｍ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８８．３

【0504】

工程Ｂ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）
Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）を、工程Ｃの［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドの代わりに、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（ジアステレオマー２）を用いて、一般法Ｇの工程Ｃに従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９８．３

【0505】

実施例１２５
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化145】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに（２Ｒ）−１，２−ジメチルピペラジン（実施例３９）を用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４８４．５

【0506】

実施例１２６
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化146】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、ピロリジンの代わりに（３Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン，二塩酸塩（実施例４０）を用いて、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジンの代わりに４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリミジンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７０．２

【0507】

実施例１２７
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化147】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販のシクロプロピルアミンを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１５．２

【0508】

実施例１２８
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化148】

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【0509】

工程Ａ：
エチル １−アセチルシクロプラパンカルボキシレート
３−オキソブタン酸エチル（１０ｍＬ、７８．４５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（６．５ｍＬ、７８．４５ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのＤＭＦ中撹拌溶液に、炭酸カリウム（２２．７ｇ、１６４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて２日間撹拌した。溶液を３００ｍＬの水で希釈した。生成物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を水（１×１０００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過し、エーテルを常圧で蒸留して粗生成物を得、これを、減圧下で蒸留して（１０ｍＢａｒ）、エチル １−アセチルシクロプラパンカルボキシレートを得た（６．４２７３ｇ、５２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0510】

工程Ｂ：
５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン
エチル １−アセチルシクロプラパンカルボキシレート（６．４２７３ｇ、４１．１５３ｍｍｏｌ）を４６ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解した。臭素（２．３２ｍＬ、４５．２６８３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくりと加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。粗残渣を４６ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、混合物を氷水浴で０℃に冷却した。この溶液に、ベンジルアミン（１１．２ｍＬ１０２．８８２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）中にて溶解した。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水ＭｇＳＯ_４にて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶出系（６０：４０）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン（２．４２８３ｇ２７％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0511】

工程Ｃ：
５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール
５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン（９９７．４ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、４６ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ＬｉＡｌＨ_４（９９７ｍｇ）を撹拌しながら少しずつ加えた。混合物を６５℃に５時間加熱し、ついで、０℃に冷却した。反応をＮａ_２ＳＯ_４・Ｈ_２Ｏでクエンチし、室温にて一晩撹拌した。内容物をセライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。ＣｅｌｉｔｅフィルターケークをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁し、５分間煮沸した。懸濁液を濾過し、ついで、合した有機濾液を減圧下で濃縮して、５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オールを得た（９８３ｍｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０４．１

【0512】

工程Ｄ：
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール塩酸塩
５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール（推定９４１．９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＭｅＯＨ中の４．６ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に一晩置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させ（３×４０ｍＬ）、純粋な５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール塩酸塩を得た（６８５ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0513】

工程Ｅ：
５−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１１０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、ついで、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール塩酸塩（６８５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（２４３μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１２０℃で３０分間マイクロ波照射し、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶解した。ついで、ヒドラジン一水和物を加え（６００μＬ）、内容物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オールを得た（８２ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５４

【0514】

工程Ｆ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
５−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール（８２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（４４ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＮＭＭ（０．０８９ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（６２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを得た（９１ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３５．３

【0515】

工程Ｇ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（９１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、４：１）の混合物中に溶解し、ＬＣＭＳが脱保護の完了を示すまで、室温で撹拌した（一晩）。反応混合物を濃縮して、減圧下で乾燥し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを得た（２５ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５１．２

【0516】

実施例１２９
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化149】

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【0517】

工程Ａ：
（３Ｒ）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール塩酸塩
（３Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４２０５−４２１３）（１．８６３４ｇ、９．０７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、３７５ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で２日間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させ（４×２０ｍＬ）、（３Ｒ）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール塩酸塩（１．２６５４ｇ、９３％収率）を琥珀色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１１６．１

【0518】

工程Ｂ：
フェニルメチル （４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジンカルボキシレート
（３Ｒ）−４，４−ジメチル−３−ピロリジノール塩酸塩（０．９９２０ｇ、６．６３０ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＭ−１ＮのＮａＯＨ水溶液（３３ｍＬ）中混合物に、クロロギ酸ベンジル（０．９９４ｍＬ、６．９６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩強く撹拌し、ついで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。相を分配し、有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、フェニルメチル （４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジンカルボキシレート（１．４６５４ｇ、８９％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５０．１

【0519】

工程Ｃ：
フェニルメチル ３，３−ジメチル−４−オキソ−１−ピロリジンカルボキシレート
フェニルメチル （４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−ピロリジンカルボキシレート（１．４０８８ｇ、５．６５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．８６１ｇ、７．３５０ｍｍｏｌ）およびテトラ−Ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネート（０．０９９ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、フェニルメチル ３，３−ジメチル−４−オキソ−１−ピロリジンカルボキシレート（１．１３２１ｇ、７９％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）^＋：２７０．４

【0520】

工程Ｄ：
フェニルメチル （４Ｚ）−３，３−ジメチル−４−［（メチルオキシ）イミノ］−１−ピロリジンカルボキシレート
フェニルメチル ３，３−ジメチル−４−オキソ−１−ピロリジンカルボキシレート（０．９１３５ｇ、３．６９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（０．６０６ｇ、７．３８７ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６２０ｇ、７．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）、水（５ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）間で分配した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、フェニルメチル （４Ｚ）−３，３−ジメチル−４−［（メチルオキシ）イミノ］−１−ピロリジンカルボキシレート（０．９１２４ｇ、８９％収率）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７７．０

【0521】

工程Ｅ：
フェニルメチル ４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジンカルボキシレート
フェニルメチル （４Ｚ）−３，３−ジメチル−４−［（メチルオキシ）イミノ］−１−ピロリジンカルボキシレート（０．７１２６ｇ、２．５７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で加熱し、２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物をブラインで希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（３×１００ｍＬ）。合した有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、５０％ＮＨ_２ＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、溶液を６０℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）間で分配し、有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミフェニルメチル ４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジンカルボキシレート（０．５８９９ｇ、９２％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４９．１

【0522】

工程Ｆ：
フェニルメチル ４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジンカルボキシレート
ラセミフェニルメチル ４−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジンカルボキシレート（０．５８９９ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）およびホルマリン（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で加熱し、２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に調節した。ついで、混合物をＥｔ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。２相の存在が確認され、ＭｅＯＨ溶解部分を回収し、減圧下で濃縮して、粗ラセミフェニルメチル ４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジンカルボキシレート（０．６８６２ｇ、＞１００％粗収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７７．２

【0523】

工程Ｇ：
Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン
ラセミフェニルメチル ４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジンカルボキシレート（推定０．６５６５ｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、１９５ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で１時間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、ラセミＮ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（０．３４７９ｇ、定量的収率）をほとんど無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４３．１

【0524】

工程Ｈ：
１−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン
Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（０．０９１８ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．１０８８ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１２０℃で、マイクロ波を照射し、３０分間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣の４：１ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を６５℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製して、ラセミ１−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（０．０６１７ｇ、３６％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８３．２

【0525】

工程Ｉ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
ラセミ１−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（０．０６１７ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．０６３７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２０ｍＬ、１．０９１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（４８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．０７７５ｇ、６５％収率、ジアステレオマーの混合物）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７０．３

【0526】

工程Ｊ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．０７７５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、２３ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で１時間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（０．０５６６ｇ、８７％収率、ジアステレオマーの混合物）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．１

【0527】

実施例１３０
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化150】

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【0528】

工程Ａ：
５−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（６１１ｍｇ、３．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１６３ｍＬ、６．６７９ｍｍｏｌ）、ついで、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール塩酸塩（実施例１２８）（４７７ｍｇ、３．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて撹拌した。１時間後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中に溶解した。ヒドラジン一水和物を加え（３．０５５ｍＬ）、内容物を室温で一晩撹拌した。過剰のヒドラジンを減圧下で除去し、残った溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、推定５−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール（第一に溶出、１６７ｍｇ）および、推定６−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドラジノ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン（第二に溶出、３１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７４．０

【0529】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
５−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−オール（１６７ｍｇ０．６１０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（２１７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（８３ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＮＭＭ（０．１６７ｍＬ、１．５２５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（１１７ｍｇ、０．６１０１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを得た（２２３ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５５．３

【0530】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（２２３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ、４：１）の混合物中に溶解し、ＬＣＭＳが脱保護の完了を示すまで室温で撹拌した（一晩）。反応混合物を濃縮して、減圧下で乾燥し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（１４ｍｇ、７％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７１．１

【0531】

実施例１３１
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化151】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに（３Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン（実施例６４）を用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４８４．４

【0532】

実施例１３２
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化152】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピペリジンアミン（実施例１１８）を用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４９８．５

【0533】

実施例１３３
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化153】

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【0534】

工程Ａ：
１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン
ラセミＮ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（０．１６２９ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ、実施例１２９に従って調製した）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（０．２２１９ｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて３時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣の４：１ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加え、溶液を一晩撹拌した。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製して、最初にラセミ１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（０．０５４６ｇ、１６％収率）を黄色／橙色油として、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０３．１、ついで、ラセミ４−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（０．０８５９ｇ、２６％収率）を黄色／橙色油として得た。

【0535】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
ラセミ１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（０．０５４６ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン塩（７１．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１００ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．０６８１ｇ、７０％収率、ジアステレオマーの混合物）を明黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８４．４

【0536】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．０６８１ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の４：１ＨＯＡｃ−水（５ｍＬ）中溶液を、５６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で処理し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（０．０３００ｇ、５１％収率、ジアステレオマーの混合物）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0537】

実施例１３４
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−（オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化154】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−（オクタヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販のデカヒドロイソキノリンを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋５１０．５

【0538】

実施例１３５
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化155】

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【0539】

工程Ａ：
５−（２−エチル−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン
ラセミＮ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン二塩酸塩（０．１６３ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、実施例１３６の方法に従って調製した）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、４，６−ジクロロ−２−エチル−５−フルオロピリミジン（０．１３５８ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２０℃で加熱し、３０分間マイクロ波を照射し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣の３：１ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を５０℃で加熱し、３日間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）により抽出した。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製して、ラセミ５−（２−エチル−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（０．０８１８ｇ、４０％収率）を明黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９５．２

【0540】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
ラセミ５−（２−エチル−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（０．０８１８ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．０７７８ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１４０ｍＬ、１．２７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（５９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１０５８ｇ、７１％収率、ジアステレオマーの混合物）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８２．３

【0541】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１０５８ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、３２ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で１時間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと共沸させ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−エチル−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（０．０７９５ｇ、８９％収率、ジアステレオマーの混合物）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９２．３

【0542】

実施例１３６
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化156】

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【0543】

工程Ａ：
エチル １−アセチルシクロプラパンカルボキシレート
３−オキソブタン酸エチル（１０．０ｇ、７６．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２２．３０ｇ、１６１．３ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（６．６２ｍＬ、７６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間撹拌し、ついで、濾過した。溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、約１０ｍｂａｒで減圧蒸留に付し、フラクションを１００℃で煮沸し、回収して、エチル １−アセチルシクロプラパンカルボキシレート（７．６４８２ｇ、６４％）を無色油として得た。

【0544】

工程Ｂ：
５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン
エチル １−アセチルシクロプラパンカルボキシレート（７．６４８２ｇ、４８．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５４ｍＬ）中溶液に、臭素（２．７６ｍＬ、５３．８７ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。橙色溶液を２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣のＥｔＯＨ（５４ｍＬ）中０℃溶液に、ベンジルアミン（１３．４ｍＬ、１２２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりとシリンジで加え、混合物を撹拌し、室温に一晩加温した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）間で分配した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン（２．７８４２ｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１６．１

【0545】

工程Ｃ：
（７Ｚ）−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン７−（Ｏ−メチルオキシム）
５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン（２．７８０２ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（２．１２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（７Ｚ）−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン７−（Ｏ−メチルオキシム）（３．４０９４ｇ、＞１００％粗収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４５．１

【0546】

工程Ｄ：
５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン
（７Ｚ）−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン７−（Ｏ−メチルオキシム）（推定３．１５５３ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．５８ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で加熱し、３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、１ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間激しく撹拌し、ついで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ粗５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（２．５３５５ｇ、２工程で９７％）を明黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０３．１

【0547】

工程Ｅ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン
ラセミ５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（２．５３５５ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）のギ酸（２０ｍＬ）およびホルマリン（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃で加熱し、３時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に調節した。得られた懸濁液を、Ｅｔ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ溶解部を、ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製して、ラセミＮ，Ｎ−ジメチル−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（１．７６４３ｇ、６１％）を橙色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３１．１

【0548】

工程Ｆ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン二塩酸塩
ラセミＮ，Ｎ−ジメチル−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（０．８０１５ｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（６．９６ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、１６０ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で一晩水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、粗ラセミＮ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン二塩酸塩を得た（０．８０６０ｇ、＞１００％粗収率）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４１．１

【0549】

工程Ｇ：
５−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン
ラセミＮ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン二塩酸塩（０．４５８５ｇ、２．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（０．３２３４ｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣の３：１ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ中溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を加え、溶液を３日間撹拌し、ついで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製して、最初にラセミ５−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（０．０９６８ｇ、２０％収率）を橙色油として、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０１．１、ついで、ラセミ４−クロロ−６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（０．１９９０ｇ、４１％）を橙色泡沫体として得た。

【0550】

工程Ｈ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
ラセミ５−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（０．０９６８ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン塩（１２２．１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６０ｍＬ、１．４５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（６６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．０９６１ｇ、５８％、ジアステレオマーの混合物）を淡紫色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８２．３

【0551】

工程Ｉ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．０９６１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の４：１ＨＯＡｃ−水（５ｍＬ）中溶液を３日間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製し、所望のフラクションを減圧下で濃縮し、最初にＭｅＯＨと共沸させ、ついで、ＥｔＯＡｃと共沸させた。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（０．０４６９ｇ、５７％、ジアステレオマーの混合物）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９８．１

【0552】

実施例１３７
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化157】

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【0553】

工程Ａ：
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミン
市販のＮ−メチル−１−（４−ピリジニル）メタンアミン（０．３０５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、ついで、２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応物を２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。得られた物質を、移動相として９５％ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミンを褐色油性固体として得た（０．３５１６ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８７．０

【0554】

工程Ｂ：
２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミン
２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミン（０．３５１６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＳＯおよびヒドラジン一水和物（０．３６ｍＬ、７．４２２９ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応容器を加圧して封をし、５０℃で２．５時間加熱した。ついで、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミンをワイン色固体として得た（０．０８０３ｇ、２３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８３．０

【0555】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−４−ピリミジンアミン（０．０８０３ｇ、０．２８４７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸，ジイソプロピルアミン塩（０．１４６ｇ、０．３４０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（０．１６ｍＬ、１．４５５２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．０４６ｇ、０．３３８２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．０６５ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドをベージュの固体として得た（０．０９５８ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６４．３

【0556】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．０９５８ｇ、０．１７０１ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（４−ピリジニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た（０．０２４９ｇ、３１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８０．１

【0557】

実施例１３８
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化158】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（ｔｒａｎｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに（ｔｒａｎｓ）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−ピロリジンアミン（実施例８９）を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．６

【0558】

実施例１３９
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化159】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−ピロリジノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，１２５４７−１２５６０）を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３９．２

【0559】

実施例１４０
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化160】

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【0560】

工程Ａ：
３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノール
市販の１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノン（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびエーテル（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（トルエン：ＴＨＦ（３：１）中１．４Ｍ溶液）（６．１ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、抽出した。減圧下で溶媒を除去し、エーテルで再び抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、ラセミ３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノールを黄色油として得た（０．５０１ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１９２．３

【0561】

工程Ｂ：
３−メチル−３−ピロリジノール
３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノール（０．５０１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を、一般法Ａ、工程Ｃのように標準的な水素化条件下で３日間処理し、３−メチル−３−ピロリジノールを橙色油として得た（０．２３９ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１０２．１

【0562】

工程Ｃ：
１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−３−メチル−３−ピロリジノール
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（０．４７６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、３−メチル−３−ピロリジノール（０．２３９ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温にて２．５時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−３−メチル−３−ピロリジノールを橙色固体として得た（０．４８６ｇ、７７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６６．１

【0563】

工程Ｄ：
１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−３−メチル−３−ピロリジノール
１−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−３−メチル−３−ピロリジノール（０．４８６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．５３ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、反応が完了したと思われるまで５０℃で加熱した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−３−メチル−３−ピロリジノールを褐色固体として得た（０．１０４ｇ、２１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６２．１

【0564】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．１２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ラセミ１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−３−メチル−３−ピロリジノール（０．１０４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０５４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を合した。反応が完了した後、混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドをジアステレオマーの混合物として得た（０．０３５ｇ、１６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４９．５

【0565】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．０３５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｃ）（０．００５ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、一般法Ａ、工程Ｃに記載のような標準的な水素化条件下に置いた。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た（ジアステレオマーの混合物）（０．０１０ｇ、３４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５９．４

【0566】

実施例１４１
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化161】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販の（３Ｓ）−３−モルホリニルメタノールを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４８７．５

【0567】

実施例１４２
Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化162】

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Ｎ−［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに市販のデカヒドロ−ピラジノ［１，２−Ａ］アゼピンを用い、１当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０２．４

【0568】

実施例１４３
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化163】

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［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販の４−（２−アミノエチル）モルホリンを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８８．３

【0569】

実施例１４４
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化164】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに［（２Ｒ）−４−メチル−２−ピペラジニル］メタノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９３，４，２３８９−２３９８）を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６８．３

【0570】

実施例１４５
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化165】

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【0571】

工程Ａ：
１，１−ジメチルエチル （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン（１．１４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ビス（１，１−ジメチルエチル） ジカルボネート（２．１６１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで一度逆抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、１，１−ジメチルエチル （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た（２．０４ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１５．１

【0572】

工程Ｂ：
１，１−ジメチルエチル （３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２．０４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ホルムアルデヒド（１．０７５ｍＬ、３７％水溶液、１４．３ｍｍｏｌ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．６２８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。ついで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、１，１−ジメチルエチル （３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た（２．０６ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２２９．２

【0573】

工程Ｃ：
（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン，ＴＦＡ塩
１，１−ジメチルエチル （３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を溶解し、ジクロロメタン（３ｍＬ）中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を滴下し、得られた反応混合物を室温にて２．５時間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、粗（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジンのＴＦＡ塩を、次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0574】

工程Ｄ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに、（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン，ＴＦＡ塩を用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．３

【0575】

実施例１４６
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化166】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−３−ピロリジンアミン（Ｔｅｔｏｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，１２５４７−１２５６０）を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．４

【0576】

実施例１４７
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（２，２，４−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化167】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（２，２，４−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに１，３，３−トリメチル−ピペラジン（市販）を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．３

【0577】

実施例１４８
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（３，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化168】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（３，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに１，２，２−トリメチル−ピペラジン（市販）を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．３

【0578】

実施例１４９
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化169】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン，ＴＦＡ塩（実施例１４５）を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．４

【0579】

実施例１５０
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）

【化170】

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【0580】

工程Ａ：
（７Ｚ）−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン７−（Ｏ−メチルオキシム）
５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン（実施例１２８）（２．８６１９ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．２３ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）、およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２２ｇ、２６．５９）を、６５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（７Ｚ）−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン７−（Ｏ−メチルオキシム）を得た（３．０８６４ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４５．１

【0581】

工程Ｂ：
７−アミノ−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
７−アミノ−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オンを、５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオンの代わりに、（７Ｚ）−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン７−（Ｏ−メチルオキシム）を用いて、実施例１３０、工程Ｃに従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０３．１

【0582】

工程Ｃ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン
７−アミノ−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（２．５３５ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）およびＨＣＨＯ水溶液（２０ｍＬ）中に溶解した。内容物を１００℃に３時間加熱し、ついで、０℃に冷却した。溶液を６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に調製し、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンを得た（２．６０６２ｇ、９２．５％）。エナンチオマー混合物をキラルＬＣにより分割した。Ｅ１（１．４ｇ）ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３１；Ｅ２（１．５ｇ）ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３１

【0583】

工程Ｅ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（フェニルメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（Ｅ１）（１．４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＭｅＯＨ中の１２ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液の混合物に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に一晩置いた。ついで内容物を脱気し、０．２μｍフィルターチップシリンジで濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、１ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に調節した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で調節し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋なＮ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンを得た（７１８ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0584】

工程Ｆ：
２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ビス（フェニルチオ）ピリミジン
２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（１０．０６３５ｇ、４９．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、−３０℃で、ヒドロ亜硫酸フェニル（１０．２６ｍＬ、９９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に、ＤＩＥＡ（２１．８ｍＬ、１２４．９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で撹拌しながら加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中に溶解した。得られた淡黄色固体沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥して、２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ビス（フェニルチオ）ピリミジン（１７．４０８０ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３４９．０

【0585】

工程Ｇ：
２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ビス（フェニルスルホニル）ピリミジン
２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ビス（フェニルチオ）ピリミジン（３．０１８５ｇ、８．６５２ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（４３ｍＬ）および水（８６ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１１．１０ｇ、５１．９１６ｍｍｏｌ）、ついで、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋な２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ビス（フェニルスルホニル）ピリミジンを得た（２．５１ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４１３．０

【0586】

工程Ｈ：
５−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（４６４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５８０μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４３ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。２−クロロ−５−フルオロ−４，６−ビス（フェニルスルホニル）ピリミジン（１．２４２７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＤＣＭ中溶液を、撹拌しながら加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン一水和物を加え（１．４ｍＬ）、内容物を室温で一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。粗残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中に溶解し、混合物をＮａＨＣＯ_３（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（１×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンを得た（４６５．５ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０１．２

【0587】

工程Ｉ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛５−クロロ−３−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−フルオロフェニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛５−クロロ−３−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−フルオロフェニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを、（５−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドラジノフェニル）（１−メチルエチル）アミンの代わりに５−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンを用いて、一般法Ｅ、工程Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８８．３

【0588】

工程Ｊ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛５−クロロ−３−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−フルオロフェニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛５−クロロ−３−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−フルオロフェニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。５％のアルミナ担持ロジウム（２４０ｍｇ）を加え、内容物を水素バルーン下で一晩撹拌した。ついで、内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛５−クロロ−３−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−２−フルオロフェニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（単一の未知のジアステレオマー）（１４２ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９８．３

【0589】

実施例１５１
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）

【化171】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［７−（ジメチルアミノ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）を、工程Ｅにおいて、Ｅ１エナンチオマーの代わりに、Ｅ２エナンチオマーを用いて、実施例１５０に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９８．３

【0590】

実施例１５２
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化172】

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【0591】

工程Ａ：
メチル ２−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］アラニネート
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−メチルアラニン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，７２，２５９９）（２２．５８ｇ）の１．２５Ｍメタノール性ＨＣｌ（４６０ｍＬ）中溶液を、７５℃で一晩撹拌した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル ２−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］アラニネート（１１．７１ｇ、４０％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０４．１

【0592】

工程Ｂ：
メチル ２−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−（フェニルカルボニル）アラニネート
メチル ２−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］アラニネート（１１．７１ｇ、５７．６２ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＭ−水（３００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨＣＯ_３（９．６８ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）、ついで、ベンゾイルクロライド（７．０２ｍＬ、６０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩激しく撹拌し、相を分離した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル ２−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−（フェニルカルボニル）アラニネート（３．６７８７ｇ、２１％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０８．１

【0593】

工程Ｃ：
メチル ５，５−ジメチル−４−オキソ−１−（フェニルカルボニル）−３−ピロリジンカルボキシレート
メチル ２−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−（フェニルカルボニル）アラニネート（３．５５８９ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（１１５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（０．９４ｍＬ、２３．２１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＭｅ（１．２５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で加熱し、２時間撹拌した。さらに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに２時間６０℃で撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）間で分配した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗メチル ５，５−ジメチル−４−オキソ−１−（フェニルカルボニル）−３−ピロリジンカルボキシレート（２．７４６ｇ、８６％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７６．１

【0594】

工程Ｄ：
２，２−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−３−ピロリジノン
メチル ５，５−ジメチル−４−オキソ−１−（フェニルカルボニル）−３−ピロリジンカルボキシレート（２．５７８１ｇ、９．３６４ｍｍｏｌ）の１０：１ＨＯＡｃ−水（５０ｍＬ）中溶液を、１００℃で加熱し、４２時間撹拌した。溶液を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２，２−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−３−ピロリジノンを明黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１８．１

【0595】

工程Ｅ：
（３Ｅ）−２，２−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−３−ピロリジノンＯ−メチルオキシム
２，２−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−３−ピロリジノン（２．０６０２ｇ、９．４８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（０．９５６ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（０．９５０ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｅ）−２，２−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−３−ピロリジノンＯ−メチルオキシム（１．９５６７ｇ、８４％収率）を明黄色油として得、減圧下で固体化した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４７．２

【0596】

工程Ｆ：
２，２−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン
（３Ｅ）−２，２−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−３−ピロリジノンＯ−メチルオキシム（１．９４９２ｇ、７．９１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．９００ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で加熱し、５時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（２ｇ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔ_２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ラセミ２，２−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（１．８２４７ｇ、＞１００％粗収率）を明黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０５．２

【0597】

工程Ｇ：
Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン
ラセミ２，２−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（推定１．６１６９ｇ、７．９１４ｍｍｏｌ）のギ酸（１５ｍＬ）およびホルマリン（１５ｍＬ）中溶液を、１００℃で３時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に調節した。混合物をＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製し、ラセミＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（０．５６３７ｇ、２工程で３１％収率）を橙色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３３．３

【0598】

工程Ｈ：
Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−ピロリジンアミン
ラセミＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（０．５６３７ｇ、２．４２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（４．９ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、１１３ｍｇ）を加えた。混合物を一晩水素化し、ついで、０．２μＭ膜で濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ラセミＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（０．２９３０ｇ、８５％収率）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４３．１

【0599】

工程Ｉ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
ラセミＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（０．１４６６ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６３ｍｍｏｌ）およびトリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．５１３ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩撹拌した。溶液をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配し、有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄した。合した水相を新たなＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミトリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．４６４７ｇ、７５％収率）を白色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０３．３

【0600】

工程Ｊ：
１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−ピロリジンアミンペンタヒドロクロライド
ラセミトリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．４６１８ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。溶液を３日間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、ラセミ１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−ピロリジンアミンペンタヒドロクロライド（０．３６７３ｇ、９９％収率）を橙色油として得、これを減圧下で結晶化した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０３．１

【0601】

工程Ｋ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
ラセミ１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−ピロリジンアミンペンタヒドロクロライド（０．３６４９ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．２１４０ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．７７０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１４ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１６１ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１７５５ｇ、４２％収率、ジアステレオマーの混合物）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９０．４

【0602】

工程Ｌ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１７３７ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、５％Ｒｈ／Ｃ（１７５ｍｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉで一晩撹拌し、ついで、０．２μＭ膜で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％水、５ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で５０分間水素化した。ついで、混合物を、０．２μＭ膜で濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（０．０６７０ｇ、４６％収率、ジアステレオマーの混合物）を白色固体として得、ついで、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0603】

実施例１５３
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−（３−ピリジニル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化173】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−（３−ピリジニル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに市販の３−（３−ピロリジニル）ピリジンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した（ジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４８６．３

【0604】

実施例１５４
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化174】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに市販の２−モルホリニルメタノールを用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した（ジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４８７．５

【0605】

実施例１５５
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（Ｄ１、単一の未知のジアステレオマー）

【化175】

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【0606】

工程Ａ：
フェニルメチル （ｔｒａｎｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー混合物）
（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン（市販されている）（３．４９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３．７６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、クロロギ酸ベンジル（４．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させて、乾燥した。残渣を１ＮのＨＣｌ溶液中に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液で２回洗浄し、合した水層を６ＮのＮａＯＨで約ｐＨ１１に塩基性化した。得られた塩基性水溶液を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）蒸発させて、フェニルメチル ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー混合物）を得た（１．３５ｇ、１８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４９．１

【0607】

工程Ｂ：
フェニルメチル ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー１）
フェニルメチル ｔｒａｎｓ−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー混合物）（１．３５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ホルムアルデヒド（０．８１７ｍＬ、３７％水溶液、１０．８７ｍｍｏｌ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．７２６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、フェニルメチル ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー混合物）（１．４２ｇ、１００％）を加えた。フェニルメチル ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー１）（４８０ｍｇ）およびフェニルメチル ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー２）（４００ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィーにより分割した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６３．３

【0608】

工程Ｃ：
ｔｒａｎｓ−１，２，５−トリメチルピペラジン，塩酸塩（エナンチオマー１）
フェニルメチル ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー１）（４８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（９６ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。１ＮのＨＣｌ（３．８ｍＬ）を得られた濾液に加え、減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−１，２，５−トリメチルピペラジン，塩酸塩（エナンチオマー１）を得た（３７０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0609】

工程Ｄ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（Ｄ１、単一の未知のジアステレオマー）
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりにｔｒａｎｓ−１，２，５−トリメチルピペラジン，塩酸塩（エナンチオマー１）を用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．１

【0610】

実施例１５６
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−モルホリニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド

【化176】

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【0611】

工程Ａ：
（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキサミド
（３Ｓ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８５，２５７７−２５８０）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）、ＥＤＣ（１．４６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．０６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＴＨＦを蒸発させ、ＥｔＯＡｃで置換した。１ＭのＨＣｌを加え、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３モルホリンカルボキサミドを得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６３．１

【0612】

工程Ｂ：
ジメチル｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝アミン
（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３モルホリンカルボキサミド（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（２２５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩還流した。０℃に冷却し、水（１．４ｍＬ）を、ついで、１５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（ａｑ）（１．４ｍＬ）を加え、最後に、さらに水（４．２ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌し、ついで、濾過し、減圧下で濃縮して粗混合物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、ジメチル｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝アミンを得た（５１０ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３５．２

【0613】

工程Ｃ：
ジメチル［（３Ｒ）−３−モルホリニルメチル］アミン．ＨＣｌ
ジメチル｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝アミン（５１０ｍｇ）の脱気したＭｅＯＨおよび４滴の濃ＨＣｌ中溶液に、１０％（Ｐｄ／Ｃ）（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、５０ｐｓｉ、Ｐａｒｒ振盪器で３時間水素化し、ついで、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、ジメチル［（３Ｒ）−３−モルホリニルメチル］アミンを塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４５．２

【0614】

工程Ｄ：
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−モルホリニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛（３Ｒ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−モルホリニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりにジメチル［（３Ｒ）−３−モルホリニルメチル］アミン塩酸塩を用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０２．２

【0615】

実施例１５７
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化177】

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【0616】

工程Ａ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
市販の［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミン（０．１５８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ついで、すぐにトリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．４９７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にし、一晩撹拌した。ついで、エーテルを加え、混合物を水で洗浄した。水層をエーテルで逆抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５−６０％酢酸エチル、１％トリエチルアミン）により精製して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを透明油として得た（０．５７８ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１９．４

【0617】

工程Ｂ：
２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．５７８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中懸濁液に、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（８ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で処理し、抽出処理して、２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾンを褐色油として得た（０．２４９ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１９．２

【0618】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．２３８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（０．２４９ｇ）、ＮＭＭ（０．２６ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１０６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を合し、溶液を一晩撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを褐色油として得た（０．１６９ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０６．３

【0619】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．１６９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（０．０１７ｇ）を、一般法Ｅ、工程Ｄに記載のように処理して、［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−メチル−２−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た（０．０７０ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１６．３

【0620】

実施例１５８
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（Ｄ２、単一の未知のジアステレオマー）

【化178】

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【0621】

工程Ａ：
ｔｒａｎｓ−１，２，５−トリメチルピペラジン，塩酸塩（エナンチオマー２）
フェニルメチル ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー２）（実施例１５５、工程Ｂ）（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。１ＮのＨＣｌ（３．２ｍＬ）を得られた濾液に加え、これを減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−１，２，５−トリメチルピペラジン，塩酸塩を得た（エナンチオマー２）（３７０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0622】

工程Ｂ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（Ｄ２、単一の未知のジアステレオマー）
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−（ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりにｔｒａｎｓ−１，２，５−トリメチルピペラジン，塩酸塩（エナンチオマー２）を用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．１

【0623】

実施例１５９
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（Ｄ１、単一の未知のジアステレオマー）

【化179】

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【0624】

工程Ａ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
ラセミ１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（７．３７ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ、実施例１３３の方法にしたがって調製した）のＤＭＦ（７７ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（７．０８ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１２．７５ｍＬ、１１６．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．７９ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（５．３３ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合した水相を新たなＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ついで、有機相を新たな水（５０ｍＬ）で洗浄した。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを得た（１２．５２ｇ、９２％収率、ジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９０．２

【0625】

ジアステレオマー混合物を精製し、キラル分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ２１．２×２５０ｍＭ、１５％ＭｅＯＨ（０．５％イソプロピルアミン）８５％ＣＯ_２、７０ｍＬ／分、３５℃、２８０ｎＭ検出、１６ｍｇのサイクル当たりの注入量）で分割して、両方のエナンチオマーを純粋な形態で得た。

【0626】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（Ｄ１、単一の未知のジアステレオマー）
最初に溶出された［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（３．９０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のエナンチオマのＭｅＯＨ（６６ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％水、３９０ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間バルーン圧下で水素化し、ついで、０．２μＭ膜で濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させた。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（１．６８２０ｇ、５１％収率、単一のエナンチオマー、未知の相対配置）を明桃色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0627】

実施例１６０
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（Ｄ２、単一の未知のジアステレオマー）

【化180】

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第二に溶出された［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（３．１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、実施例１５９のように調製した）のエナンチオマー中ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％水、３１０ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で３０分間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ、ついで、ＥｔＯＡｃと共沸させた。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（１．０２９４ｇ、３９％収率、単一のエナンチオマー、未知の相対配置）を明桃色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0628】

実施例１６１
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［１−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化181】

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【0629】

工程Ａ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン
ラセミ３−（フェニルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００３，４４，２４８５）（０．５９３０ｇ、３．１５０ｍｍｏｌ）のギ酸（６ｍＬ）およびホルマリン（６ｍＬ）中溶液を、１００℃で加熱し、２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に調節した。混合物をＥｔ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ、１％Ｅｔ_３Ｎ）により精製して、ラセミＮ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（０．５８０６ｇ、８５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１７．２

【0630】

工程Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン二塩酸塩
ラセミＮ，Ｎ−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（０．５８００ｇ、２．６８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、１２０ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で一晩水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させ（４×５０ｍＬ）、粗ラセミＮ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン二塩酸塩（０．５４５３ｇ、＞１００％粗収率）を明黄色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２７．２

【0631】

工程Ｃ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［１−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
ラセミＮ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン二塩酸塩（推定０．５３３９ｇ、２．６８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中溶液に、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（１．３３ｇ、２．６７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８７ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合した水相を、新たなＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ；１％Ｅｔ_３Ｎ）により精製して、ラセミトリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［１−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（１．３２６１ｇ、８４％）を白色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８７．３

【0632】

工程Ｄ：
３−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン
ラセミトリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［１−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（１．３２３１ｇ、２．２５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１３ｍＬ）を加えた。溶液を３日間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％Ｋ_２ＣＯ_３およびＤＣＭ間で分配し、水相を新たなＤＣＭで抽出した。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ３−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（０．３４１５ｇ、５３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８７．１

【0633】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［１−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
ラセミ３−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−アミン（０．３３７４ｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．３２５７ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５９０ｍＬ、５．３６６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１７４ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．２４５ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合した水相を新たなＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機相を新たな水（５０ｍＬ）で洗浄し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［１−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．６４２８ｇ、＞１００％粗収率、ジアステレオマーの混合物）を橙色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５７４．２

【0634】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［１−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［１−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（推定０．６１２３ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％水、６１ｍｇ）を加えた。混合物を、６．５時間水素化し、ついで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［１−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（０．２５３７ｇ、２工程で４９％収率、ジアステレオマーの混合物）を明桃色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８４．２

【0635】

実施例１６２
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）

【化182】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（ｔｒａｎｓ−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（単一の未知のジアステレオマー）を、工程Ａのピロリジンの代わりにｔｒａｎｓ−１，２，５−トリメチルピペラジン，塩酸塩（エナンチオマー２）（実施例１５８）を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0636】

実施例１６３
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化183】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４３．２／４４５．４

【0637】

実施例１６４
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（４−モルホリニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化184】

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【0638】

工程Ａ：
４−［１−（ジフェニルメチル）−３−メチル−３−アゼチジニル］モルホリン
１−（ジフェニルメチル）−３−メチル−３−アゼチジニルメタンスルホネートを、報告された方法にしたがって調製した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，８０１−８１０）。この化合物（１．５０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．９０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍｌ）中混合物を、７０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、減圧下で乾燥した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した有機溶液を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、４−［１−（ジフェニルメチル）−３−メチル−３−アゼチジニル］モルホリンを得た（１．０５ｇ、７１．９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋３２３．３

【0639】

工程Ｂ：
４−（３−メチル−３−アゼチジニル）モルホリン二塩酸塩
４−［１−（ジフェニルメチル）−３−メチル−３−アゼチジニル］モルホリン（１．０５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．１２ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）中混合物を、６０ｐｓｉで、Ｈ_２で一晩処理した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をベンゼン（３×５ｍｌ）で洗浄し、高減圧下で乾燥して、４−（３−メチル−３−アゼチジニル）モルホリン二塩酸塩を得た（０．５２ｇ、７４．９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋１５６．９

【0640】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（４−モルホリニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（４−モルホリニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに４−（３−メチル−３−アゼチジニル）モルホリン二塩酸塩を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋５１４．４

【0641】

実施例１６５
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−（４−ピリジニル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化185】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−（４−ピリジニル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩の代わりに、４−（３−ピロリジニル）ピリジンを用いて、実施例１８２と同様の方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４８６．２

【0642】

実施例１６６
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（Ｄ１、単一の未知のジアステレオマー）

【化186】

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【0643】

工程Ａ：
２，２−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン
ラセミ２，２−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミンを、実施例１５２に記載の方法に従って調製した。エナンチオマーを、分取ＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μ１００×２５０ｍｍカラム、７５：２５：０．１ ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ−ｉＰｒＮＨ_２、４００ｍＬ／分、２５４ｎｍ検出）により分割して、２，２−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミンの（＋）−および（−）−エナンチオマーを得た。

【0644】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
２，２−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミンの（＋）−エナンチオマーを用いて、実施例１５２の方法に従って、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、未知の相対配置を有するジアステレオマーとして調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0645】

実施例１６７
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（Ｄ２、単一の未知のジアステレオマー）

【化187】

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実施例１６６の方法に従って調製した２，２−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミンの（−）−エナンチオマーを用いて、実施例１５２の方法に従って、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、未知の相対配置を有するジアステレオマーとして調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0646】

実施例１６８
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化188】

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【0647】

工程Ａ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−［２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．４９７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）、ついで、すぐに市販のシクロブチルアミン（０．０８５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４日間撹拌し、ついで、エーテルを加え、混合物を水で洗浄し、水層を逆抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨで１回共沸させて、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−［２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを白色固体として得た。

【0648】

工程Ｂ：
２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−［２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．４９５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させ、残渣を、標準的にＫ_２ＣＯ_３水溶液で処理して、２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾンを赤褐色油として得た（０．２２５ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３２．０

【0649】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．２８２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（０．２２５ｇ）、ＨＯＡｔ（０．１３２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５３ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣ（０．１８６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、水層をエーテルで逆抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを褐色油として得た（０．０５５ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１９．２

【0650】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．０５５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に室温にて溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．００６ｇ）を加え、内容物を、水素バルーン雰囲気下４時間で撹拌した。内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。上記の方法を３回以上繰り返した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０１０ｇ）を２回用い、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０１５ｇ）を３回用いた。反応物を５．５時間撹拌した。内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（シクロブチルアミノ）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを黄褐色固体として得た（０．００５ｇ、１１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２８．９

【0651】

実施例１６９
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化189】

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【0652】

工程Ａ：
（３Ｓ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸
Ｎ−ベンジルセリン（１９．１５ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）の２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中０℃溶液に、塩化クロロアセチル（１０．２ｍＬ、１２６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を４５分間撹拌した。溶液に、３０％のＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を滴下し、反応物を１時間撹拌し、ついで、室温に７２時間加温した。反応物をｐＨ１に調節し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、（３Ｓ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸（４．６１ｇ、１９％収率）を得た。

【0653】

工程Ｂ：
（３Ｓ）−５−オキソ−Ｎ，４−ビス（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキサミド
（３Ｓ）−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボン酸（４．６１１ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中溶液に、ベンジルアミン（２．６ｍＬ、２３．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１１ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．２０ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（４．５１ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｓ）−５−オキソ−Ｎ，４−ビス（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキサミド（６．４５４ｇ、＞１００％粗収率）を淡黄色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３２５．２

【0654】

工程Ｃ：
１−フェニル−Ｎ−｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝メタンアミン
（３Ｓ）−５−オキソ−Ｎ，４−ビス（フェニルメチル）−３−モルホリンカルボキサミド（６．３１０９ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２．６ｇ、６８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で加熱し、６時間撹拌し、ついで、６０℃に冷却し、一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチした。混合物をＥｔ_２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、１−フェニル−Ｎ−｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝メタンアミン（３．８３４２ｇ、６６％）を明黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９７．１

【0655】

工程Ｄ：
メチル オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝アミノ）アセテート
１−フェニル−Ｎ−｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝メタンアミン（３．３７７７ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液にクロロ（オキソ）酢酸メチル（１．１５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ついで、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝アミノ）酢酸メチル（４．６８８１ｇ、＞１００％粗収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３８３．１

【0656】

工程Ｅ：
（９ａＲ）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，７−ジオン
粗オキソ（（フェニルメチル）｛［（３Ｒ）−４−（フェニルメチル）−３−モルホリニル］メチル｝アミノ）酢酸メチル（推定４．３５８３ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１４ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、８７０ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で１６時間水素化し、ついで、０．２μｍ膜で濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでトリチュレートした。得られた固体を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、（９ａＲ）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，７−ジオン（２．５６１０ｇ、２工程で８６％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６１．１

【0657】

工程Ｆ：
（９ａＲ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
（９ａＲ）−８−（フェニルメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−６，７−ジオン（２．５６１０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中０℃溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１．１２ｇ、２９．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃で加熱し、１週間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（２ｇ）、ついで、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物をＥｔ_２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ；１％Ｅｔ_３Ｎ）により精製して、（９ａＲ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．８１４７ｇ、７９％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３３．１

【0658】

工程Ｇ：
（９ａＲ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩
（９ａＲ）−８−（フェニルメチル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．８０５５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、３６０ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で一晩水素化し、ついで、０．２μｍＰＴＦＥ膜により濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）と共沸させて、粗（９ａＲ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（１．７１８５ｇ、＞１００％粗収率）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４２．９

【0659】

工程Ｈ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
粗（９ａＲ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（１．７１８５ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（３．９７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６０ｍＬ、２６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合した水相を、新たなＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を新たな水（５０ｍＬ）で洗浄し、ついで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ；１％Ｅｔ_３Ｎ）により精製して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（４．３４ｇ、９０％）を白色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０３．３

【0660】

工程Ｉ：
（９ａＲ）−８−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（４．３４ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３日間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で溶解し、溶液を、２０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ１０に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（９ａＲ）−８−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．４１ｇ、６５％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０３．１

【0661】

工程Ｊ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（９ａＲ）−８−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１．４１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（１．３６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．４５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．７３０ｇ、５．３６４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合した水相を新たなＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。このＥｔ_２Ｏ層を新たな水（５０ｍＬ）で洗浄し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と共沸させて、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（２．４０２７ｇ、９１％粗収率）を赤／橙色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９０．２

【0662】

工程Ｋ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（２．３９４７ｇ、４．０５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％水、２４０ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で２．５時間水素化し、ついで、０．２μｍ膜で濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣ（水中１０％ＭｅＣＮ〜水中６５％ＭｅＣＮ；８分勾配）により精製した。所望のフラクションを合し、ＭｅＣＮを減圧下で除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１５０ｍＬ）、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（１．２７５９ｇ、６３％）を淡桃色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．１

【0663】

実施例１７０
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−４−メチル−３−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化190】

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（２Ｓ）−１−メチル−２−（１−メチルエチル）ピペラジン，二塩酸塩
ａ）市販の（Ｓ）−Ｎ４−ベンジル−２−イソプロピルピペラジン（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中３７％、１．１２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中で１時間室温にて撹拌した。この後、反応混合物をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−１−メチル−２−（１−メチルエチル）−４−（フェニルメチル）ピペラジン（２．１４ｇ）を無色油として得た。

【0664】

ｂ）（２Ｓ）−１−メチル−２−（１−メチルエチル）−４−（フェニルメチル）ピペラジン（２．１４ｇ、粗、推定９．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に置いた。得られた反応混合物を一晩撹拌し、ついで、内容物を脱気し、濾過した。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４．６ｍＬ）を濾液に加え、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−１−メチル−２−（１−メチルエチル）ピペラジン，二塩酸塩を得た。

【0665】

［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−４−メチル−３−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−４−メチル−３−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに（２Ｓ）−１−メチル−２−（１−メチルエチル）ピペラジン，二塩酸塩を用い、２当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0666】

実施例１７１
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−４−メチル−２−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化191】

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（３Ｓ）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）ピペラジン，二塩酸塩
ａ）市販の（Ｓ）−Ｎ−１−Ｂｏｃ−２−イソプロピルピペラジン（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．７６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびホルムアルデヒド（Ｈ_２０中３７％、１．０６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中一晩室温にて撹拌した。この後、反応混合物をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−メチル−２−（１−メチルエチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（２．１８ｇ）を無色油として得た。

【0667】

ｂ）１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−メチル−２−（１−メチルエチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（２．１８ｇ、粗、推定８．７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）、およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）の混合物中に溶解した。一晩室温にて撹拌した後、さらに８ｍＬのジオキサン中４ＮのＨＣｌおよび８ｍＬのＭｅＯＨを加え、形成した白色沈殿物を溶解し、反応を完了させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、（３Ｓ）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）ピペラジン，二塩酸塩（１．９７ｇ）を白色固体として得た。

【0668】

［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−４−メチル−２−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−４−メチル−２−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、Ｎ−メチルピペラジンの代わりに（（３Ｓ）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）ピペラジン，二塩酸塩を用い、２当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0669】

実施例１７２
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化192】

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【0670】

工程Ａ：
メチル １−アミノシクロプラパンカルボキシレート
１−アミノシクロプラパンカルボン酸（１３．１ｇ、１２９．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を０℃に３０分間冷却した。ついで、塩化チオニル（１１．８４ｍＬ、１６１．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に４時間加熱した。混合物を室温に一晩冷却した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解し、３０分間撹拌した。得られた白色固体沈殿物を濾過により回収して、メチル １−アミノシクロプラパンカルボキシレートを得た（１５．８３ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１１６．１

【0671】

工程Ｂ：
メチル １−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロプラパンカルボキシレート
メチル １−アミノシクロプラパンカルボキシレート（１５．８３ｇ、１０４．４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の混合物中に溶解した。この混合物に、ＮａＨＣＯ_３（３５．０９ｇ、４１７．７２ｍｍｏｌ）、ついで、クロロギ酸ベンジル（１５．４３ｍＬ、１０９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間強く撹拌し、２層を分離し、水層を１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル １−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロプラパンカルボキシレートを得た（１２．０ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０６．１

【0672】

工程Ｃ：
メチル １−（メチル｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロプラパンカルボキシレート
水素化ナトリウム（９９５ｍｇ、４１．４６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に３０分間冷却した。ついで、メチル １−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロプラパンカルボキシレート（６．４６ｇ、２５．９１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物をゆっくりと１０分にわたって加えた。得られた混合物を４５分間撹拌し、ついで、ヨウドメタン（４．８４ｍＬ、７７．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に一晩加温した。ついで、混合物を、水（１０ｍＬ）で注意深く希釈し、水層をＥｔ_２Ｏ（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、ついで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、０％−５０ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配を用いるＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、メチル １−（メチル｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロプラパンカルボキシレート（１６．９ｇ、＞１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６４．１

【0673】

工程Ｄ：
メチル １−（メチルアミノ）シクロプラパンカルボキシレート
メチル １−（メチル｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロプラパンカルボキシレート（推定６．８ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ、１００％理論的収率）を３０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０４ｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下で一晩撹拌した。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅにより濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なメチル １−（メチルアミノ）シクロプラパンカルボキシレートを得た（１．５３ｇ、２工程で４５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１３０．１

【0674】

工程Ｅ：
メチル １−［メチル（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシル）アミノ］シクロプラパンカルボキシレート
メチル １−（メチルアミノ）シクロプラパンカルボキシレート（１．５３ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．９２０ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン（５．２ｍＬ、４７．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（２．４８ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２．７３ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ついで、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、純粋なメチル １−［メチル（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシル）アミノ］シクロプラパンカルボキシレートを得た（３．６６ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３２１．１

【0675】

工程Ｆ：
４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン
メチル １−［メチル（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシル）アミノ］シクロプラパンカルボキシレート（３．６６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０４ｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅにより濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、６０℃で撹拌しながら４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、純粋な４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオンを加えた（１．７６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１５５．１

【0676】

工程Ｇ：
４−メチル−７−（フェニルメチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン
水素化ナトリウム（３０２ｍｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に３０分間冷却した。ついで、４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン（１．７６９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１０分にわたってゆっくりと加えた。この混合物を４５分間撹拌し、ついで、臭化ベンジル（４．０８ｍＬ、３４．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに４５分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で注意深く希釈し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−メチル−７−（フェニルメチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオンを得た（１．５３５ｇ、５４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４５．１

【0677】

工程Ｈ；
４−メチル−７−（フェニルメチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン
４−メチル−７−（フェニルメチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−５，８−ジオン（１．５３５ｇ、６．２８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ボラン−ＴＨＦ複合体（２５．１３ｍＬ、２５．１３ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴下した。混合物を６０℃に４時間加熱し、ついで、ＬＣＭＳにより確認した。１５％以上の出発物質が残存する場合、さらにボラン−ＴＨＦ複合体（１２．５６ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物をさらに４５分間撹拌した。反応が完了したのをＬＣＭＳにより確認し、反応混合物を室温に冷却した。１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液をｐＨ１４に調節した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−メチル−７−（フェニルメチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタンを得た（１．４３ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１７．２

【0678】

工程Ｉ：
４−メチル−４−アザ−７−アゾビアスピロ［２．５］オクタン，二塩酸塩
４−メチル−７−（フェニルメチル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン（１．４３ｇ、６．６２４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。Ｐｄ（ＯＨ）_２（１４０ｍｇ）を加え、内容物を４時間５０ｐｓｉで水素化した。ついで、内容物を濾過して触媒を除去し、１ＮのＨＣｌ（１４．５７ｍＬ、１４．５７ｍｍｏｌ）を濾液に加え、濾液を減圧下で濃縮して、純粋な４−メチル−４−アザ−７−アゾビアスピロ［２．５］オクタン，二塩酸塩を得た（０．８ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２７．２

【0679】

工程Ｊ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、イソプロピルアミンの代わりに４−メチル−４−アザ−７−アゾビアスピロ［２．５］オクタン，二塩酸塩を用い、３．５当量のＤＩＥＡを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８４．２

【0680】

実施例１７３
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化193】

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【0681】

工程Ａ：
（２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，塩酸塩
フェニルメチル （２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（実施例１７５）（７７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。６．２ｍＬの１ＮのＨＣｌを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３−トリメチルピペラジンの二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0682】

工程Ｂ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，二塩酸塩を用いて、一般法０Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．１

【0683】

実施例１７４
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化194】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２３１１−２０）（二ＨＣｌ塩として）を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８４．２

【0684】

実施例１７５
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化195】

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【0685】

工程Ａ：
フェニルメチル ｃｉｓ−２，３−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー混合物）
１００ｍＬの三首丸底フラスコに、ｃｉｓ−２，３−ジメチルピペラジン（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９４，７７，１０５７−６４）（１．７８１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを氷浴で冷却し、メタンスルホン酸（２．０２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）の１．４ｍＬの水中溶液をゆっくりと、温度を４０℃以下に保持しながら加えた。溶液を２０℃に冷却し、２ｍＬのエタノールを加えた。ｐＨを、６０％酢酸カリウム水溶液で４に調節し、ついで、クロロギ酸ベンジル（２．０８ｍＬ、１ｍＬのＴＨＦ中１４．８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム溶液を同時にゆっくりと、反応溶液のｐＨ４に保持する速度で、かつ温度を２５℃以下に保持しながら加えた。混合物をさらに１時間撹拌した後、有機溶媒を除去し、残った水溶液を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルを１ＭのＨＣｌで２回抽出して、所望の生成物を回収した。酸抽出物を元の水溶液と合し、ｐＨを６ＮのＮａＯＨを滴下し、温度を４０℃以下に保持しながら、１１に調節した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フェニルメチル ｃｉｓ−２，３−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー混合物）を黄色油として得た（１．７７ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４９．１

【0686】

工程Ｂ：
フェニルメチル （２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレートおよびフェニルメチル （２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
フェニルメチル ｃｉｓ−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー混合物）（１．７７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ホルムアルデヒド（０．８０３ｍＬ、３７％水溶液、１０．７ｍｍｏｌ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．９６４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液を加えた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、フェニルメチル ｃｉｓ−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（エナンチオマー混合物）（１．７２ｇ、９２％）を得た。フェニルメチル （２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（９５０ｍｇ）およびフェニルメチル （２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（７７０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィーにより分割した。絶対配置を、Ａｂ Ｉｎｉｔｉｏ 振動円二色性スペクトルを用いて決定した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６３．３

【0687】

工程Ｃ：
（２Ｒ，３Ｓ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，二塩酸塩
フェニルメチル （２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（９５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。７．６ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、得られた濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−１，２，３−トリメチルピペラジンの二塩酸塩（７４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0688】

工程Ｄ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａにおいて、（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに、（２Ｒ，３Ｓ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，二塩酸塩を用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．１

【0689】

実施例１７６
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化196】

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【0690】

工程Ａ：
１−［１−（ジフェニルメチル）−３−メチル−３−アゼチジニル］ピロリジン
１−（ジフェニルメチル）−３−メチル−３−アゼチジニルメタンスルホネート（１．５５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，８０１−８１０）およびピロリジン（３．８６ｍＬ、４６．６８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍｌ）中混合物を、７０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、減圧下で乾燥した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍｌ）。合した有機溶液をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、−［１−（ジフェニルメチル）−３−メチル−３−アゼチジニル］ピロリジンを得た（０．９４ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０７．２

【0691】

工程Ｂ：
１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩
１−［１−（ジフェニルメチル）−３−メチル−３−アゼチジニル］ピロリジン（０．９４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．１１ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（７ｍｌ）中混合物を、６０ｐｓｉのＨ_２で一晩処理した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をベンゼン（３×５ｍｌ）で洗浄し、高減圧下で乾燥して、１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩を得た（０．７６ｇ、推定８６％純度）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４１．０

【0692】

工程Ｃ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩（０．１２８ｇ、８６％純度、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、ついで、すぐにトリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．２４、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを得た（０．２２５ｇ、７７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０１．２

【0693】

工程Ｄ：
２−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］ピリミジン
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．２２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）中の溶液を、室温にて３日間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、粗２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−ピリミジンアミンを三ＨＣｌ塩（推定）として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０１．０

【0694】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（１１２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドラジノ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］ピリミジン（推定１１２ｍｇの遊離塩基、０．３７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．２５ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを得た（１４５ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８２．５

【0695】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（１４５ｍｇ）の４：１ＡｃＯＨ：水（２０ｍＬ）中溶液を、室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、脱保護が約４５％完了したことを示した。さらに混合溶媒（４：１ＡｃＯＨ：水、２０ｍＬ）を加え、一晩撹拌を続けた。ついで、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（４５ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９８．２

【0696】

実施例１７７
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化197】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２３１１−２０）（ジＨＣｌ塩として）を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６４．２

【0697】

実施例１７８
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化198】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛２−エチル−５−フルオロ−６−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２３１１−２０）（ジＨＣｌ塩として用いた）を用い、４当量のＤＩＰＥＡを用いて、ＭｅＯＨまたは純粋なＤＭＳＯの代わりに１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯの混合溶媒系を用いて、一般法Ｂの方法に従って調製した。

【0698】

実施例１７９
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化199】

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【0699】

工程Ａ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
市販のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．１２２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。ついで、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびトリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．６００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にし、一晩撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、得られた水層をエーテルで抽出した。合したエーテル層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５−６０％酢酸エチル、１％トリエチルアミン）により精製して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを白色固体として得た（０．６０２ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−２Ｂｏｃ）^＋＝３６２．１

【0700】

工程Ｂ：
２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．６０２ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。室温にて２日間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３を加えた。水層を抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾンを赤色固体として得た（０．１９９ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６１．８

【0701】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（０．２２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（０．１９９ｇ）、ＮＭＭ（０．４２ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１０３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。反応物を一晩撹拌した。エーテルを加え、水で洗浄し、水層をエーテルで逆抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを暗褐色固体として得た（０．３２１ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４９．２

【0702】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（０．３２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０６４ｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を合し、一般法Ｅ、工程Ｄに記載のように、４時間処理した。反応は完了しておらず、したがって、内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に再び溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２（０．０８０ｇ）を加え、内容物を再び、一般法Ｅ、工程Ｄに記載の水素化条件に２．５時間付した。ついで、内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを灰白色固体として得た（０．０２４ｇ、９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５９．５

【0703】

実施例１８０
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化200】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｒ，３Ｓ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，二塩酸塩（実施例１７５）を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0704】

実施例１８１
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化201】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，二塩酸塩（実施例１７３）を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0705】

実施例１８２
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化202】

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【0706】

工程Ａ：
５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］ピリミジン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩（実施例１７６）（１３１ｍｇ、推定８６％純度、０．５３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＭＳＯ中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３４５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を加え、内容物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］ピリミジンを得た（１００ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８１．０

【0707】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（１０７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．２０ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを得た（１１８ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６２．２

【0708】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（１１８ｍｇ）の４：１ＡｃＯＨ：水（２０ｍＬ）中溶液を、室温にて３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［３−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを得た（６５ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７８．１

【0709】

実施例１８３
｛（２Ｒ）−２−［（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）カルボニル］ヘキシル｝ヒドロキシホルムアミド

【化203】

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｛（２Ｒ）−２−［（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）カルボニル］ヘキシル｝ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに（Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩（実施例３９）を用い、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭ含有エーテル中２．０ＭのＨＣｌを用い、工程Ｃの（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸の代わりに、（２Ｒ）−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝ヘキサン酸（実施例２０１）を用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４４６．１／４４８．２

【0710】

実施例１８４
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４，４，５−トリメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化204】

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【0711】

工程Ａ：
（Ｒａｃ）−ｃｉｓ−１，１，２−トリメチル−５−（フェニルメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
４，４，５−トリメチル−２−（フェニルメチル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（５．３９ｇ、２０ｍｍｏｌ）（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８７，６０，４０７９−４０８９）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（２．２５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を一晩還流した。０℃に冷却し、反応物をさらに水（２．２５ｍＬ）、ついで、１５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ（ａｑ）（２．２５ｍＬ）およびさらに水（６．７５ｍＬ）を添加してクエンチした。クエンチした反応物を撹拌し、ついで、セライトにより濾過し、ついで、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（ｒａｃ）−ｃｉｓ−１，１，２−トリメチル−５−（フェニルメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを得た（１．４４ｇ、３０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４５．２

【0712】

工程Ｂ：
（Ｒａｃ）−ｃｉｓ−１，１，２−トリメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
（ｒａｃ）−ｃｉｓ−１，１，２−トリメチル−５−（フェニルメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１．４４ｇ、６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の脱気した溶液に、１ＭのＨＣｌ（１２．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、ついで、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を一晩水素バルーン下で撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（ｒａｃ）−ｃｉｓ−１，１，２−トリメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを定量的に塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１５５．１

【0713】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４，４，５−トリメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４，４，５−トリメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
を、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりにｒａｃ−（ｃｉｓ）−１，１，２−トリメチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１２．３／５１４．２

【0714】

実施例１８５
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［３−（ジメチルアミノ）−３−メチル−１−アゼチジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化205】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［３−（ジメチルアミノ）−３−メチル−１−アゼチジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりにＮ，Ｎ，３−トリメチル−３−アゼチジンアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，８０１−８１０）を用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４８４．１

【0715】

実施例１８６
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（ｃｉｓ）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デク−４−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化206】

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【0716】

工程Ａ：
（ｃｉｓ）−４−（フェニルメチル）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デク−８−エン−３，５−ジオン
フラン（６ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を、密閉したチューブにて、Ｎ−ベンジルマレイミド（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）のエーテル（３０ｍＬ）中溶液に加え、反応物を９０℃に一晩加えた。溶媒を蒸発させて、残渣を冷ＭｅＯＨでトリチュレートして、（ｃｉｓ）−４−（フェニルメチル）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デク−８−エン−３，５−ジオン（２．７２ｇ、６７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）^＋：２７８．１

【0717】

工程Ｂ：
（ｃｉｓ）−４−（フェニルメチル）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン−３，５−ジオン
（ｃｉｓ）−４−（フェニルメチル）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デク−８−エン−３，５−ジオン（２．７２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の１，２ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の脱気した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５４０ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を加えた。得られた懸濁液を、水素バルーン下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、減圧下で濾液を濃縮して、（ｃｉｓ）−４−（フェニルメチル）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン−３，５−ジオンを定量的な収率で得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５８．１

【0718】

工程Ｃ：
（ｃｉｓ）−４−（フェニルメチル）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン
（ｃｉｓ）−４−（フェニルメチル）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン−３，５−ジオン（２．３９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９３ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４を加え、得られた溶液を６５℃に加熱した。反応物をこの温度で７２時間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨでクエンチした。クエンチした反応物をエーテルで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残った物質をＤＣＭ中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ、１％Ｅｔ_３Ｎ）により精製して、（ｃｉｓ）−４−（フェニルメチル）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカンを黄色油として得た（１．７２ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３０．１

【0719】

工程Ｄ：
（ｃｉｓ）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン
（ｃｉｓ）−４−（フェニルメチル）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン（１．７２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中脱気溶液に、１ＭのＨＣｌ（７．５ｍＬ）、ついで、１０％Ｐｄ／Ｃ（３４４ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）を加えた。水素バルーン下で７２時間撹拌し、ついで、濾過し、減圧下で濃縮して、（ｃｉｓ）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカンの塩酸塩（１．２６ｇ、９６％）を黄色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４０．１

【0720】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（ｃｉｓ）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デク−４−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（ｃｉｓ）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デク−４−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（ｃｉｓ）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７７．３

【0721】

実施例１８７
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（ｃｉｓ）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デク−４−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化207】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（ｃｉｓ）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デク−４−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに（ｃｉｓ）−１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカン（実施例１８６）を用い、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９７．１／４９９．２

【0722】

実施例１８８
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化208】

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【0723】

工程Ａ：
メチル （２Ｒ）−１−（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシル）−２−ピペリジンカルボキシレート
メチル （２Ｒ）−２−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（１．０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．９０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン（２．４４ｍＬ、２２．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（１．１６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．２８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機層を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ついで、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル （２Ｒ）−１−（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシル）−２−ピペリジンカルボキシレート（２．０２９ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３３５．１

【0724】

工程Ｂ：
（９ａＲ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン
メチル （２Ｒ）−１−（Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシル）−２−ピペリジンカルボキシレート（２．０２９ｇ、６．０６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（６１０ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に３時間置いた。内容物を脱気し、Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅにより濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な（９ａＲ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（７７９ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１６９．１

【0725】

工程Ｃ：
フェニルメチル （９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート
（９ａＲ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（７７９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、４６ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（３５２ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８５℃に２時間加熱し、ついで、０℃に冷却した。反応をナトリウムスルホネートデカヒドラートｅ（７０４ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）でクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ついで、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ついで、クロロギ酸ベンジル（０．７８３ｍＬ、５．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、強く撹拌し、相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、フェニルメチル （９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートを得た（６８８ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７５．１

【0726】

工程Ｄ：
（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
フェニルメチル （９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（６８８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２０６ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン雰囲気下に２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅにより濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを得た（３６４ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４１．１

【0727】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ｅの１−｛１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］シクロプロピル｝ピロリジン塩酸塩の代わりに、（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンを用いて、実施例２１０、工程ＥおよびＦと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７８．４

【0728】

実施例１８９
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛（２Ｓ）−２−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化209】

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【0729】

工程Ａ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］シクロプロパンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］シクロプロパンアミンを、工程Ｂのピロリジンの代わりに、市販のジメチルアミンを用いて、実施例２１０、工程Ａ〜工程Ｄに従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0730】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛（２Ｓ）−２−［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］シクロプロパンアミンを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１２．３

【0731】

実施例１９０
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛メチル［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化210】

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【0732】

工程Ａ：
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−ピリミジンアミン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（２８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、室温にて撹拌した。メチル［２−（４−ピリジニル）エチル］アミン（２１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、トリエチルアミン（２４０μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−ピリミジンアミンを得（３５０ｍｇ、８１％）、さらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８１．１

【0733】

工程Ｂ：
５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−ピリミジンアミン
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−ピリミジンアミン（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、４ｍＬのヒドラジン一水和物を加えた。混合物を一晩撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−ピリミジンアミンを得た（２２０ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７７．２

【0734】

工程Ｃ：
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛メチル［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−ピリミジンアミン（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．２５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の５ｍｌＤＭＦ中混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛メチル［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（２９０ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６４．３

【0735】

工程Ｄ：
Ｎ−｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛メチル［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛メチル［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（２９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。１０％Ｐｄ／炭素（６０ｍｇ）を加え、内容物を、水素バルーン雰囲気下に約５時間置いた。ついで、内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛メチル［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド（２３０ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７４．３

【0736】

実施例１９１
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化211】

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【0737】

工程Ａ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．９８８ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３７６５ｍｍｏｌ）、ついで、市販の２−アミノメチルチアゾール塩酸塩（０．３０ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に懸濁した。反応物を２日間撹拌し、この間に１０ｍＬＴＨＦおよび２−アミノメチルチアゾール塩酸塩（０．０６１ｇ、０．４０４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに３日後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを黄色油として得た（０．５８２６、５１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−３Ｂｏｃ）^＋＝３７５．０

【0738】

工程Ｂ：
２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン二塩酸塩
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．５８２６、１．０１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン二塩酸塩（推定）をベージュの固体として得た（０．３５０７、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７４．８

【0739】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン二塩酸塩（０．３０５２ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（０．４５７ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（０．５８ｍＬ、５．２７５３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．１４４ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．２０３ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドをベージュの固体として得た（０．３０３１ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５６．２

【0740】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．３０３１ｇ、０．５４６１ｍｍｏｌ）を、酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た（０．１４８４ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７２．０

【0741】

実施例１９２
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化212】

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【0742】

工程Ａ：
Ｎ−メチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミン
市販の２−チアゾールカルボキシアルデヒド（３．６１ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（９０ｍＬ）中に溶解し、シーブ（３．６５ｇ）を反応容器に加えた。ついで、メチルアミン塩酸塩（１７．２８ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７．８５ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（３．０７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下に置き、３日間撹拌した。シーブを濾取し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。合した水層を、クロロホルム中１Ｌの１０％ＭｅＯＨの溶媒混合物で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−５％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−メチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミンを黄色油として得た（０．９３０ｇ、２３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１２９．０

【0743】

工程Ｂ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（１．１６ｇ、２．３３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、ついで、Ｎ−メチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミン（０．３０ｇ、２．３４３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を一晩撹拌した。ついで、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを白色固体として得た（１．５１ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）^＋＝４８９．１

【0744】

工程Ｃ：
２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン二塩酸塩
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（１．５１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２５ｍＬ）に、室温にて溶解した。反応混合物を４日間撹拌し、ついで、蒸発させて、２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン，二塩酸塩（推定）をベージュの固体として得た（０．９０３４ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）^＋＝２８９．０

【0745】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン（推定二塩酸塩）（０．９０３４ｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（１．２９９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（１．６５５ｍＬ、１５．０５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．４０９５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．５７７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド赤色粘性物質として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７０．２

【0746】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを、酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を２日間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た（０．３４６９ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８６．１

【0747】

実施例１９３
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化213】

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【0748】

工程Ａ：
１，１−ジメチルエチル ［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル ［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート（実施例９４）（６８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の脱気した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を一晩、水素バルーン下で撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、１，１−ジメチルエチル ［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメートを得た（４７０ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ−^ｔＢｕｔ）^＋：１８６．２

【0749】

工程Ｂ：
（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン
１，１−ジメチルエチル ［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメート（４７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを定量的収率でた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４３．１

【0750】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに（３Ｓ）−３−アミノ−１−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを用い、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．１／５０２．２

【0751】

実施例１９４
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛（２Ｒ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化214】

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［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛（２Ｒ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに市販の（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７３．２／４７５．２

【0752】

実施例１９５
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（Ｄ１、単一の未知のジアステレオマー）

【化215】

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【0753】

工程Ａ：
メチル ３−メチル−３−［（フェニルメチル）アミノ］ブタノエート
ベンジルアミン（１０．０ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）の９５％ＭｅＯＨ−水（１８０ｍＬ）中溶液に、メチル ３−メチル−２−ブテノエート（１２．３ｍＬ、１００．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５５℃で加熱し、２週間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ；１％Ｅｔ_３Ｎ）により精製して、メチル ３−メチル−３−［（フェニルメチル）アミノ］ブタノエート（５．５８９３ｇ、２８％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２２２．１

【0754】

工程Ｂ：
メチル ３−メチル−３−［［（メチルオキシ）（オキソ）アセチル］（フェニルメチル）アミノ］ブタノエート
メチル ３−メチル−３−［（フェニルメチル）アミノ］ブタノエート（５．５８５３ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６ｍＬ、３７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、０℃に冷却し、メチル クロロ（オキソ）アセテート（２．５５ｍＬ、２７．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。ついで、混合物を撹拌し、室温に一晩加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、ついで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して白色固体を得、これを減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。得られたメチル ３−メチル−３−［［（メチルオキシ）（オキソ）アセチル］（フェニルメチル）アミノ］ブタノエート（７．０７０９ｇ、９１％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０８．１

【0755】

工程Ｃ：
メチル ２，２−ジメチル−４，５−ジオキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
メチル ３−メチル−３−［［（メチルオキシ）（オキソ）アセチル］（フェニルメチル）アミノ］ブタノエート（６．９７０２ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１１０ｍＬ）中混合物に、ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗＮａＯＭｅ（１４ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で加熱し、２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、約半分容量にした。残渣を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）間で分配した。水相を新たなＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体をヘキサンでトリチュレートし、減圧濾過により回収して、メチル ２，２−ジメチル−４，５−ジオキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート（５．５９６５ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７６．１

【0756】

工程Ｄ：
５，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，３−ピロリジンジオン
メチル ２，２−ジメチル−４，５−ジオキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート（５．６４２９ｇ、２０．５０ｍｍｏｌ）の１０：１ＨＯＡｃ−水（１００ｍＬ）中溶液を、１００℃で加熱し、２日間撹拌した。溶液を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）間で分配した。水相を新たなＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗５，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，３−ピロリジンジオン（３．９０９６ｇ、８８％粗収率）を明橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１８．１

【0757】

工程Ｅ：
（３Ｅ）−５，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，３−ピロリジンジオン３−（Ｏ−メチルオキシム）
５，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，３−ピロリジンジオン（３．９０３６ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（１．８１ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（１．８０ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、および水間で分配した。水相を新たなＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｅ）−５，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，３−ピロリジンジオン３−（Ｏ−メチルオキシム）（４．５２８２ｇ、＞１００％粗収率）を黄色／橙色油として得たＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４７．１

【0758】

工程Ｆ：
５，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン
（３Ｅ）−５，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−２，３−ピロリジンジオン３−（Ｏ−メチルオキシム）（４．２８７２ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中０℃溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２．６４ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７０℃で加熱し、６．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ（３ｇ）を加えてクエンチし、ついで、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を得た。混合物をＥｔ_２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ラセミ５，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（３．２２９３ｇ、８６％）を明黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０５．２

【0759】

工程Ｇ：
Ｎ，Ｎ，５，５−テトラメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン
ラセミ５，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（３．２２９３ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）のギ酸（２０ｍＬ）およびホルマリン（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃で加熱し、１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に調節した。混合物をＥｔ_２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ；１％Ｅｔ_３Ｎ）により精製して、ラセミＮ，Ｎ，５，５−テトラメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（２．８１５８ｇ、７７％）を橙色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３２．９。この物質を、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２０×２５０ｍｍ；６％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ_２ＮＨ）、９４％ＣＯ_２；５０ｍＬ／分；２３０ｎｍ検出；５０ｍｇ注入／サイクル）により、２つの構造エナンチオマーに分割した。

【0760】

工程Ｈ：
Ｎ，Ｎ，５，５−テトラメチル−３−ピロリジンアミン二塩酸塩
最初に溶出したＮ，Ｎ，５，５−テトラメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（１．０６０７ｇ、４．５６９ｍｍｏｌ）のエナンチオマーのＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、２６５ｍｇ）を加えた。混合物を一晩水素化して、ついで、０．２μｍ ＰＴＦＥ膜により濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５×５０ｍＬ）で共沸して、粗Ｎ，Ｎ，５，５−テトラメチル−３−ピロリジンアミン二塩酸塩（１．０２０６ｇ、＞１００％粗収率）を白色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４３．１

【0761】

工程Ｉ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
Ｎ，Ｎ，５，５−テトラメチル−３−ピロリジンアミン二塩酸塩（推定０．９８３１ｇ、４．５６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３ｍＬ）中溶液に、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（２．２７ｇ、４．５６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６３ｍＬ、１５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合した水相を新たなＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機相を新たな水（２０ｍＬ）で洗浄し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ；１％Ｅｔ_３Ｎ）により精製して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（２．２０３４ｇ、８０％）を明黄色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０３．３

【0762】

工程Ｊ：
１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，５，５−テトラメチル−３−ピロリジンアミン
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（２．２００４ｇ、３．６４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ）を加えた。溶液を３日間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と共沸し、ついで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）間で分配した。水相を新たなＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，５，５−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（１．０５５２ｇ、９６％）を橙色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０３．１

【0763】

工程Ｋ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
１−（２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−４−ピリミジニル）−Ｎ，Ｎ，５，５−テトラメチル−３−ピロリジンアミン（１．０５０２ｇ、３．４６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（１．００７５ｇ、３．２９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．８ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．５４０ｇ、３．９６８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．７６０ｇ、３．９６４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合した水相を新たなＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機相を新たな水（２５ｍＬ）で洗浄し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（１．６５３９ｇ、８５％粗収率）を暗赤色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５９０．２

【0764】

工程Ｌ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（１．６４９３ｇ、２．７９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％水、１６５ｍｇ）を加えた。混合物を３．５時間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（０．７５８０ｇ、５４％、単一の未知のジアステレオマー）を桃色固体として得、ついで、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0765】

実施例１９６
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（Ｄ２，単一の未知のジアステレオマー）

【化216】

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第二に溶出したＮ，Ｎ，５，５−テトラメチル−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミンのエナンチオマーを用いて、実施例１９５の方法に従って［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0766】

実施例１９７
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化217】

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【0767】

工程Ａ：
｛１−メチル−１−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］エチル｝アミン
｛１−メチル−１−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］エチル｝アミンを、文献記載の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１０１６−１０２１）に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１９．１

【0768】

工程Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンアミン
｛１−メチル−１−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］エチル｝アミン（１．０７２６ｍｇ、４．９１２ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（３０ｍＬ）およびギ酸（３０ｍＬ）の混合物中に溶解し、ついで、１００℃に２時間加熱した。０℃に冷却した後、６ＮのＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨを１４に調節した。ついで、水層をＥｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンアミンを得た（１．８５ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４７．２

【0769】

工程Ｃ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ピロリジニル）−２−プロパンアミン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンアミン（２．０８９ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１８．６５ｍＬ、１８．６５ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（６２５ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／Ｃをグラスファイバーフィルターで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なＮ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ピロリジニル）−２−プロパンアミン塩酸塩を得た（１．２４５ｇ、７６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１５７．２

【0770】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエチル ］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛３−［２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエチル ］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ピロリジニル）−２−プロパンアミン塩酸塩を用いて、一般法Ｅの方法に従って、ジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１４．２

【0771】

実施例１９８
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化218】

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【0772】

工程Ａ：
フェニルメチル ２，３−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
１００ｍＬの三首丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−２，３−ジメチルピペラジンおよびｃｉｓ−２，３−ジメチルピペラジン（Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，１９５８，７８，２２９−２３２）（３．５７１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。フラスコを氷浴で冷却し、メタンスルホン酸（３．９５ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）の２．７ｍＬの水中溶液を、４０℃以下に保持しながら、ゆっくりと加えた。溶液を２０℃に冷却し、４ｍＬのエタノールを加えた。ｐＨを、６０％の酢酸カリウム水溶液で４に調節し、ついで、クロロギ酸ベンジル（３．８６ｍＬ、２ｍＬのＴＨＦ中２７．４ｍｏｌ）および酢酸カリウム溶液を、温度を２５℃以下に保持し、反応溶液のｐＨを４に維持する速度に調節しながら、同時に加えた。混合物をさらに１時間撹拌した後、有機溶媒を除去し、残った水溶液を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル洗浄液を１ＭのＨＣｌで２回抽出して、所望の生成物を回収した。酸抽出物を最初の水溶液と合し、温度を４０℃以下に保持しながら、６ＮのＮａＯＨを加えてｐＨを１１に調節した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して、フェニルメチル ２，３−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートの４つの立体異性体を暗褐色油として得た（３．１１ｇ、４１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４９．１

【0773】

工程Ｂ：
フェニルメチル （２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレートおよびフェニルメチル （２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート
フェニルメチル ２，３−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４つの立体異性体の混合物）（３．１０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ホルムアルデヒド（１．４０９ｍＬ、３７％水溶液、１８．７５ｍｍｏｌ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３．４４５ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、フェニルメチル ２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（すべての４つの立体異性体の混合物）（３．０４ｇ、９３％）を得た。フェニルメチル （２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（３６５ｍｇ）およびフェニルメチル （２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４２０ｍｇ）を、分取およびキラルクロマトグラフィーの組み合わせにより分割した。絶対配置を、Ａｂ Ｉｎｉｔｉｏ 振動円二色性スペクトルで決定した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６３．３

【0774】

工程Ｃ：
（２Ｒ，３Ｒ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，塩酸塩
フェニルメチル （２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（３２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（８１ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。２．７５ｍＬの１ＮのＨＣｌを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−１，２，３−トリメチルピペラジンの塩酸塩（２５１ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0775】

工程Ｄ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，塩酸塩を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．１

【0776】

実施例１９９
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化219】

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【0777】

工程Ａ：
３−エチル−３−アゼチジノール塩酸塩
１−（ジフェニルメチル）−３−エチル−３−アゼチジノｌ（０．２００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，８０１−８１０）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（２００ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）および１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）中混合物を、Ｈ_２で、５５ｐｓｉで一晩処理した。標準的に処理し、３−エチル−３−アゼチジノール塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋１０２．２

【0778】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（３−エチル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに３−エチル−３−アゼチジノール塩酸を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４５９．１

【0779】

実施例２００
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化220】

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（［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりにヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール（実施例９９）を用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７１．１／４７３．１

【0780】

実施例２０１
｛（２Ｒ）−２−［（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）カルボニル］ヘキシル｝ヒドロキシホルムアミド

【化221】

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【0781】

工程Ａ：
（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサン酸
（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサン酸を、工程Ａの３−シクロペンチルプロピオニルクロライドの代わりに、ヘキサノイルクロライドを用いて、中間体Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８０．２

【0782】

工程Ｂ；
｛（２Ｒ）−２−［（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）カルボニル］ヘキシル｝ヒドロキシホルムアミド
｛（２Ｒ）−２−［（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）カルボニル］ヘキシル｝ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに（９ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２３１１−２３２０）を用い、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用い、工程Ｃの（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸の代わりに
（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサン酸を用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７２．２／４７４．１

【0783】

実施例２０２
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化222】

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【0784】

工程Ａ：
（２Ｓ，３Ｓ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，塩酸塩
フェニルメチル （２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（３２３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）（実施例１９８）を２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（８１ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。２．７０ｍＬ１ＮのＨＣｌを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）−１，２，３−トリメチルピペラジンの塩酸塩（２４６ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0785】

工程Ｂ：
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，塩酸塩を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0786】

実施例２０３
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化223】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，塩酸塩（実施例１９８）を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0787】

実施例２０４
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化224】

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トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（１．４１３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４４３８ｍｍｏｌ）、ついで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した市販の（３−チエニルメチル）アミン（０．３２２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌後、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを白色固体として得た（１．６２１４ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−３Ｂｏｃ）^＋＝３７４．１

【0788】

２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン二塩酸塩
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（１．６２１４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２８ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、蒸発させて、２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン，二塩酸塩（推定）をワイン色固体として得た（１．０８２８ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）^＋＝２７３．９

【0789】

［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン二塩酸塩（１．０８２８ｇ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸ジイソプロピルアミン塩形態（１．６３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（２．１ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．５１２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．７２２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを赤褐色固体として得た（０．７０４５ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）^＋＝４７１．１

【0790】

［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．７０４５ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た（０．２２８４ｇ、３８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７１．０

【0791】

実施例２０５
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化225】

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【0792】

工程Ａ：
Ｎ−メチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミン
市販の２−チアゾールカルボキシアルデヒド（３．６１ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（９０ｍＬ）中に溶解し、シーブ（３．６５ｇ）を反応容器に加えた。ついで、メチルアミン塩酸塩（１７．２８ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７．８５ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（３．０７ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、３日間撹拌した。シーブを濾過により除去し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。合した水層を１Ｌのクロロホルム中１０％ＭｅＯＨ溶媒混合物で抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−５％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−メチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミンを黄色油として得た（０．９３０ｇ、２３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１２９．０

【0793】

工程Ｂ：
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（ｓｅｅ中間体Ｅ）（０．３３１３ｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）メタンアミン（０．２００ｇ、１．５６２５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８６５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、一晩撹拌した。ついで、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミンを黄色油として得た（０．４９２８ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０５．０

【0794】

工程Ｃ：
５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン（０．４９２８ｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＳＯおよびヒドラジン一水和物（０．６３ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応容器を、加圧シールし、８０℃に２時間加熱した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミンをベージュの固体として得た（０．２１１２ｇ、４３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０１．０

【0795】

工程Ｄ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジン｝−３−オキソプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン（０．２１１２ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（０．３６５ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（０．３１ｍＬ、２．８１９５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．１１５ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１６２ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジン｝−３−オキソプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドをベージュの−橙色固体として得た（０．２６０１ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８２．２

【0796】

工程Ｅ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジン｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジン｝−３−オキソプロピル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．２６０１ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を、酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を３日間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［メチル（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジン｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た（０．１３９６ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９８．１

【0797】

実施例２０６
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化226】

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【0798】

工程Ａ：
６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（中間体Ｅを参照）（０．４２２ｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）、市販の（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミン塩酸塩（０．３００ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３７６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、４日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミンを黄色−橙色固体として得た（０．６７７３ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９１．０

【0799】

工程Ｂ：
５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン
６−クロロ−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン（０．６７７３ｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（０．９１ｍＬ、１８．７２ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応容器を加圧シールし、８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾンを橙色固体として得た（０．１９５８ｇ、２９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８７．１

【0800】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（０．１９５８ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（０．３５５ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（０．３０ｍＬ、２．７２８６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．１１２ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１５７ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを橙色固体として得た（０．２１９７ｇ、５７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６８．２

【0801】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．２１９７ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を、酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を３日間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−（メチルチオ）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た（０．０８７８ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８４．２

【0802】

実施例２０７
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−フラニルメチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化227】

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【0803】

工程Ａ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−フラニルメチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（６．２２ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．０６６７ｍｍｏｌ）、ついで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した市販の（２−フラニルメチル）メチルアミン（１．３９４ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。ついで、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−フラニルメチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートをベージュの固体として得た（７．１４３９ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７２．３

【0804】

工程Ｂ：
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−フラニルメチル）−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−４−ピリミジンアミン
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−フラニルメチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（７．１４３９ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（６５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を５時間撹拌し、蒸発し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−フラニルメチル）−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−４−ピリミジンアミンを橙色固体として得た（０．８５６１ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７２．１

【0805】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−フラニルメチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−フラニルメチル）−６−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−４−ピリミジンアミン（０．４００ｇ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（０．７６４ｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解した。ＮＭＭ（０．６５ｍＬ、５．９１２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．２４１ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．３３９６ｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−フラニルメチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを橙色固体として得た（０．６３１８ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５３．２

【0806】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−フラニルメチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−フラニルメチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．６３１８ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を、酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２−フラニルメチル）（メチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た（０．３１８２ｇ、５９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６９．２

【0807】

実施例２０８
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化228】

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【0808】

工程Ａ：
フェニルメチル （２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
フェニルメチル （２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（市販されている）（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびベンジルオキシアセトアルデヒド（０．９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を、３０分間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．３６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、１ＭのＮａＯＨでクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５−９５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、フェニルメチル （２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．９３ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３６９．１

【0809】

工程Ｂ：
２−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］エタノール
フェニルメチル （２Ｓ）−２−メチル−４−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−ピペラジンカルボキシレート（０．９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌したが、ＬＣＭＳはＣＢＺ基だけが消失したことを示した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残った残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、さらに２００ｍｇのＰｄ／Ｃを加え、５滴の濃ＨＣｌを加えた。この混合物を、５０ｐｓｉのＰａｒｒ振盪器で９６時間水素化し、ついで、触媒を濾過により除去した。減圧下で濾液を濃縮して、２−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］エタノール塩酸塩を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４５．１

【0810】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに２−［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］エタノール塩酸塩を用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０２．２

【0811】

実施例２０９
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化229】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに２−［（Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］エタノール塩酸塩（実施例２０８、工程ＡおよびＢに従って、フェニルメチル （２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートの代わりにフェニルメチル （２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを用いて調製した）を用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０２．１

【0812】

実施例２１０
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛（２Ｓ）−２−［１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル］−１−ピロリジニル｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド

【化230】

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【0813】

工程Ａ：
１−（フェニルメチル）−Ｌ−プロリン塩酸塩
エチル １−（フェニルメチル）−Ｌ−プロリネート（１３．２０ｇ、５６．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１６ｍＬ）の混合物中に溶解した。この溶液に、固体水酸化ナトリウム（６．７８９ｇ、１６９．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶液を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調節し、ついで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物は１−（フェニルメチル）−Ｌ−プロリン塩酸塩（０．８ｇ）であった。水層を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に懸濁し、得られた固体沈殿物を濾過により回収し、有機抽出物からの生成物と合して、１−（フェニルメチル）−Ｌ−プロリン塩酸塩（１３．３０ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０６．１

【0814】

工程Ｂ：
（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン
１−（フェニルメチル）−Ｌ−プロリン塩酸塩（２．０ｇ、８．２４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．３４ｇ、９．９２８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解し、４−メチルモルホリン（３．６３ｍＬ、３３．０９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．７６０ｍＬ、９．１０１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１．９０６ｇ、９．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３×５０ｍＬ）、合した有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、１％トリエチルアミン）により精製して、（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン（１．６１９ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５９．２

【0815】

工程Ｃ：
（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−［１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル］ピロリジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）の−７８℃に冷却した撹拌溶液に、エチル マグネシウムブロマイド（１１．６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）、ついで、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．０４２ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）、ついで、（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン（１．６１９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ついで、ＬＣＭＳにより確認した。４０％を超える出発物質が残っており、この混合物を一晩撹拌し、ついで、ＬＣＭＳにより再び確認した。２０％を超える出発物質が残っており、したがって、さらにエチル マグネシウムブロマイド（５．８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌し、ついで、再びＬＣＭＳにより確認した。５％を超える出発物質が残っており、さらにエチル マグネシウムブロマイド（２．３２ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを確認し、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた白色固体沈殿を濾取した。濾液のｐＨを、６ＮのＮａＯＨ水溶液により＞１２に調節した。水溶液をＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、１％トリエチルアミン）により精製して、（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−［１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル］ピロリジン（１．０８３７ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７１．２

【0816】

工程Ｄ：
１−｛１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］シクロプロピル｝ピロリジン塩酸塩
（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−［１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル］ピロリジン（１．０８３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（８．８ｍＬ）の混合物中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（３２５ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン雰囲気下に２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／Ｃを、グラスファイバーフィルターで濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な１−｛１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］シクロプロピル｝ピロリジン塩酸塩（０．９７８ｇ、＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１８１．２

【0817】

工程Ｅ：
５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−｛（２Ｓ）−２−［１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル］−１−ピロリジニル｝ピリミジン
４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（４２８ｍｇ、２．３６８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、ついで、１−｛１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］シクロプロピル｝ピロリジン塩酸塩（４８９ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（１．５７２ｍＬ、９．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物に、１２０℃で３０分間マイクロ波を照射し、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中に溶解した。ヒドラジン一水和物を加え（２．４４ｍＬ）、内容物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−｛（２Ｓ）−２−［１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル］−１−ピロリジニル｝ピリミジン（６９ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３２１．２

【0818】

工程Ｆ：
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛（２Ｓ）−２−［１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル］−１−ピロリジニル｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（５−フルオロ−２−メチル−６−｛（２Ｓ）−２−［１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル］−１−ピロリジニル｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミドを、工程Ｂの５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）ピリミジンの代わりに５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−｛（２Ｓ）−２−［１−（１−ピロリジニル）シクロプロピル］−１−ピロリジニル｝ピリミジンを用いて、一般法Ａ工程Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１８．４

【0819】

実施例２１１
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−３−エチル−１−アゼチジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化231】

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【0820】

工程Ａ：
１−（ジフェニルメチル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン
１−（ジフェニルメチル）−３−エチル−３−アゼチジニルメタンスルホネート（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）（Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈ，Ｅｄｍｕｎｄ Ｌｅｅ；Ｈｏｙｅｒ，Ｄｅｎｔｏｎ Ｗａｄｅ；Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ，Ｋｉｍ Ｍａｒｉｅ；Ｋｅｎｄａｌｌ，Ｊａｃｋｉｅ Ｄｉａｎｅ；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｓｅａｎ Ｔｉｍｏｔｈｙ；Ｓｔａｒｒ，Ｊｅｒｅｍｙ Ｔｙｓｏｎ；Ｔｒａｎ，Ｔｕａｎ Ｐｈｏｎｇ．ＷＯ２００５０４９６０５），ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１４．４５ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８０ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール中混合物を、７０℃に一晩加熱した。標準的に処理し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−（ジフェニルメチル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン（０．２１５ｇ、２５．３％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋２９５．２

【0821】

工程Ｂ：
３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン二塩酸塩
１−（ジフェニルメチル）−３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン（０．２１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）中混合物を、６０ｐｓｉのＨ_２で、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（１００ｍｇ）の存在下で処理した。標準的に処理して、３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン二塩酸塩（０．１６５ｇ、１１２．２％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋１２９．１

【0822】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−３−エチル−１−アゼチジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［３−（ジメチルアミノ）−３−エチル−１−アゼチジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ｃの１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩の代わりに、３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン二塩酸塩を用いて、実施例１７６に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４８６．２

【0823】

実施例２１２
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［３−（ジメチルアミノ）−３−エチル−１−アゼチジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化232】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［３−（ジメチルアミノ）−３−エチル−１−アゼチジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、の代わりに３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン塩酸塩（実施例２１１）工程Ａのアゼチジン塩酸塩を用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４９８．３

【0824】

実施例２１３
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化233】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに３−シクロプロピル−３−アゼチジノール塩酸塩（Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈ，Ｅｄｍｕｎｄ Ｌｅｅ；Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ，ＫｉｍＭａｒｉｅ；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｓｅａｎ Ｔｉｍｏｔｈｙ；Ｐｏｗｅｌｌ，Ｓｈａｒｏｎ Ａｎｎｅ；Ｓｃｉｏｔｔｉ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊｏｈｎ；Ｔｒａｎ，Ｔｕａｎ Ｐｈｏｎｇ．ＷＯ２００５０２６１４６）を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４７１．０

【0825】

実施例２１４
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化234】

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【0826】

工程Ａ：
（２Ｒ，５Ｒ）−１，２，５−トリメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）ピペラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，７１６−７２６に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンを用いて調製した）（６６７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物に、０℃で、ホルムアルデヒド（０．３６７ｍＬ、３７％水溶液、４．８９ｍｍｏｌ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９００ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、（２Ｒ，５Ｒ）−１，２，５−トリメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン（６８０ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１９．１

【0827】

工程Ｂ：
（２Ｒ，５Ｒ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，塩酸塩
（２Ｒ，５Ｒ）−１，２，５−トリメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン（６８０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。６．５ｍＬの１ＮのＨＣｌを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，５Ｒ）−１，２，５−トリメチルピペラジンの塩酸塩（２５１ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0828】

工程Ｃ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに（２Ｒ，５Ｒ）−１，２，５−トリメチルピペラジン，塩酸塩を用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．１

【0829】

実施例２１５
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化235】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｒ，５Ｒ）−１，２，５−トリメチルピペラジン，塩酸塩（実施例２１４）を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．４

【0830】

実施例２１６
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化236】

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［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−（フルオロメチル）−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（実施例２２）を用い、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジンの代わりに、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリミジンを用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９８．３

【0831】

実施例２１７
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化237】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに３−シクロプロピル−３−アゼチジノール塩酸塩（Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈ，Ｅｄｍｕｎｄ Ｌｅｅ；Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ，Ｋｉｍ Ｍａｒｉｅ；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｓｅａｎ Ｔｉｍｏｔｈｙ；Ｐｏｗｅｌｌ，Ｓｈａｒｏｎ Ａｎｎｅ；Ｓｃｉｏｔｔｉ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊｏｈｎ；Ｔｒａｎ，Ｔｕａｎ Ｐｈｏｎｇ．ＷＯ２００５０２６１４６）を用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４８３．１

【0832】

実施例２１８
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［３−エチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化238】

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【0833】

工程Ａ：
１−（３−エチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩
１−（３−エチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩を、３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン二塩酸塩（実施例２１１）の調製に関する方法に従って、工程Ａのジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋１５５．１

【0834】

工程Ｂ：
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［３−エチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−［３−エチル−３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−５−フルオロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに１−（３−エチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩を用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋５２４．３

【0835】

実施例２１９
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化239】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ｃの１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩の代わりに、１−シクロプロピルメタンアミンを用いて、実施例１７６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４２９．１

【0836】

実施例２２０
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化240】

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【0837】

工程Ａ：
２−（３−チエニル）アセトアミド
市販の３−チオフェン酢酸（２．０ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）中に、窒素雰囲気下で溶解した。ついで、オキサリルクロライド（１．３５ｍＬ、１５．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。ついで、水酸化アンモニウム（ＮＨ_３溶液として３０％）（８．２２ｍＬ）を、撹拌しながら滴下した。反応混合物を蒸発させて、２−（３−チエニル）アセトアミドをベージュの固体として得た（３．２０８２ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１４２．１

【0838】

工程Ｂ：
［２−（３−チエニル）エチル］アミン
水素化アルミニウムリチウムを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に、氷浴で０℃、アルゴン雰囲気下で置いた。ついで、２−（３−チエニル）アセトアミド（０．９８２８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液として加えた。反応混合物を６５℃で一晩加熱し、ついで、常温に冷却し、氷浴中に置いた。反応を水（１０ｍＬ）、３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、およびさらに水（１０ｍＬ）でクエンチした。。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、［２−（３−チエニル）エチル］アミンを黄色油として得た（０．４７０ｇ、５３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１２８．１

【0839】

工程Ｃ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（１．８４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４４８２ｍｍｏｌ）、ついで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁した［２−（３−チエニル）エチル］アミン（０．４７０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを橙色油として得た（２．３８９ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８８．３

【0840】

工程Ｄ：
２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（２．３８９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（２５ｍＬ）中に室温にて溶解した。反応混合物を３日間撹拌し、蒸発し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾンを褐色粘性固体として得た（０．１４０１ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８８．０

【0841】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
褐色粘性固体としての２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（０．１４０１ｇ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（０．２５３ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（０．２７ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．０８０ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１１２ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを橙色固体として得た（０．１６７７ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６９．３

【0842】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．１６７７，０．２９５ｍｍｏｌ）を、酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た（０．０７１５ｇ、５０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８５．１

【0843】

実施例２２１
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化241】

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【0844】

工程Ａ：
（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−２，３−キノキサリンジオン
ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（４．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）のジメトキシエチレン（１００ｍＬ）中溶液に、ゆっくりとシュウ酸ジエチル（２８．５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて０．５時間撹拌し、１００℃で２時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却した後、得られた白色固体沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をジエチルエーテルにより洗浄し、乾燥して、（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（４．６ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１６９．１

【0845】

工程Ｂ：
（４ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロキノキサリン
（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（４．６７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、１ＭのＬＡＨ（１１１ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を加熱還流し、還流温度で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、Ｈ_２Ｏ（４．２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（４．２ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（１２．６ｍＬ）を連続してクエンチした。混合物を０．５時間撹拌し、固体を濾取し、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮して、（４ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロキノキサリンを白色固体として得た（３．６ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４１．１

【0846】

工程Ｃ：
フェニルメチル オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（エナンチオマー混合物，ｃｉｓ）
（４ａＲ，８ａＳ）−デカヒドロキノキサリン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、ついで、クロロギ酸ベンジル（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、ついで、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、フェニルメチル オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（エナンチオマー混合物，ｃｉｓ）を得た（２．３２ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７５．１

【0847】

工程Ｄ：
フェニルメチル （４ａＳ，８ａＲ）−４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート，フェニルメチル （４ａＲ，８ａＳ）−４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート
フェニルメチル オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（エナンチオマー混合物）（２．３２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ホルムアルデヒド（０．７６ｍＬ、３７％水溶液、１０．２ｍｍｏｌ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．７ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、２．３ｇのフェニルメチル ４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（エナンチオマー混合物，ｃｉｓ）（２．３ｇ）を得、これをキラルＬＣにより分割して、フェニルメチル （４ａＳ，８ａＲ）−４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレートおよびフェニルメチル （４ａＲ，８ａＳ）−４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレートを得た。絶対配置を、Ａｂ Ｉｎｉｔｉｏ振動円二色性スペクトルにより決定した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２８９．２

【0848】

工程Ｅ：
（４ａＲ，８ａＳ）−１−メチルデカヒドロキノキサリン，塩酸塩
フェニルメチル （４ａＳ，８ａＲ）−４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（２．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約２時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。１９．６ｍＬ１ＮのＨＣｌを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、（４ａＲ，８ａＳ）−１−メチルデカヒドロキノキサリンの塩酸塩を得た（２．１ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１５５．１

【0849】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに（４ａＲ，８ａＳ）−１−メチルデカヒドロキノキサリン，塩酸塩を用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１２．３

【0850】

実施例２２２
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化242】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（４ａＲ，８ａＳ）−１−メチルデカヒドロキノキサリン（実施例２２１を参照して調製した）を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９２．３

【0851】

実施例２２３
Ｎ−［（２Ｒ）−３−［２−（６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ｝−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化243】

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【0852】

工程Ａ：
４−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−アミン
４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（４９０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、４０％メチルアミン水溶液（２５ｍｌ）中で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５５ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４４．０

【0853】

工程Ｂ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛６−［［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
４−［（メチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、ついで、すぐに、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛６−［［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを得た（２３０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０４．２

【0854】

工程Ｃ：
６−［［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロ−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン三塩酸塩
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛６−［［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール中に溶解し、撹拌した。この溶液に、５ｍＬのジオキサン中４ＭのＨＣｌをゆっくりと加えた。混合物を３日間撹拌し、蒸発させて、６−［［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロ−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン三塩酸塩（１５０ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０３．９

【0855】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
６−［［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロ−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン三塩酸塩（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＮＭＭ（０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（１１０ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８５．２

【0856】

工程Ｅ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−［２−（６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ｝−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の４：１ＡｃＯＨ：水（５ｍＬ）中混合物を、室温にて２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［（２Ｒ）−３−［２−（６−｛［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］（メチル）アミノ｝−２−クロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド（２０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０１．１

【0857】

実施例２２４
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化244】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに市販の１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］ピロリジンを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１２．３

【0858】

実施例２２５
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化245】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりにアニリンを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５１．２

【0859】

実施例２２６
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化246】

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【0860】

工程Ａ：
（４ａＳ，８ａＲ）−１−メチルデカヒドロキノキサリン，塩酸塩
フェニルメチル （４ａＲ，８ａＳ）−４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（実施例２２１）（２．５８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（３８０ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約２時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。１９．０ｍＬ１ＮのＨＣｌを加え、得られた濾液を減圧下で濃縮して、（４ａＳ，８ａＲ）−１−メチルデカヒドロキノキサリンの塩酸塩（２．０ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１５５．１

【0861】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに（４ａＳ，８ａＲ）−１−メチルデカヒドロキノキサリン，塩酸塩を用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１２．３

【0862】

実施例２２７
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化247】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチルオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノキサリニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（４ａＳ，８ａＲ）−１−メチルデカヒドロキノキサリン，塩酸塩（実施例２２６）を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９２．３

【0863】

実施例２２８
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化248】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３，４−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに（２Ｒ，３Ｓ）−１，２，３−トリメチルピペラジン二塩酸塩（実施例１７５）を用い、（２Ｒ）−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）ヘキサン酸（実施例２０１）を用いて、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用い、工程Ｃの（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸の代わりに、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６０．２．／４６２．１

【0864】

実施例２２９
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化249】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−ピロリジン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，６３，７２１−７２７）を用い、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２８．２／５３０．２

【0865】

実施例２３０
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛３−エチル−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−アゼチジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化250】

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【0866】

工程Ａ：
Ｎ，３−ジエチル−Ｎ−メチル−３−アゼチジンアミン二塩酸塩
Ｎ，３−ジエチル−Ｎ−メチル−３−アゼチジンアミン二塩酸塩を、工程Ａのジメチルアミンの代わりに、Ｎ−メチルエタンアミンを用いて、３−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アゼチジンアミン二塩酸塩（実施例２１１）の調製に関する記載に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋１４４．１

【0867】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛３−エチル−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−アゼチジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛３−エチル−３−［エチル（メチル）アミノ］−１−アゼチジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ｃの１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩の代わりに、Ｎ，３−ジエチル−Ｎ−メチル−３−アゼチジンアミン二塩酸塩を用いて、実施例１７６の方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋５００．３

【0868】

実施例２３１
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化251】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのアゼチジン塩酸塩の代わりに（９ａＳ）−オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン二塩酸塩（実施例２２）を用いて、一般法Ｃの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋５１２．２

【0869】

実施例２３２
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化252】

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【0870】

工程Ａ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド（２．５０ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物中に溶解し、ついで、固体炭酸水素ナトリウム（２．９５ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ベンゾイルクロライド（２．１ｍＬ、１８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−Ｌ−プロリンアミド（４．５０２ｇ、＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４７．２

【0871】

工程Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メタンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−Ｌ−プロリンアミド（４．５０ｇ、１８．２６９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した１００ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ついで、ＬｉＡｌＨ_４（１．３８６ｍｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８０℃に２時間加熱し、ついで、室温に冷却した。反応物を、Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４．５ｍＬ）を連続して加えてクエンチし、室温にて一晩撹拌した。内容物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メタンアミンを得た（３．７３０５ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１９．１

【0872】

工程Ｃ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］メタンアミン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メタンアミン（３．７３０ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（３５ｍＬ、３４．１６ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１１９ｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／Ｃをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、ＭｅＯＨにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なＮ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］メタンアミン塩酸塩（３．３７０１ｇ、＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0873】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］メタンアミン塩酸塩を用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．０

【0874】

実施例２３３
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化253】

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【0875】

工程Ａ：
２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
市販のフタルイミドアセトン（２．０ｇ、９．８５２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジエチレングリコール（１３ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。臭素（０．５１ｍＬ、９．９２４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を光から遮蔽し、常温にし、一晩撹拌した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８２．０

【0876】

工程Ｂ：
２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
エーテル（７．５ｍＬ）を、２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの上記溶液加え、氷／ＮａＣｌ塩浴で０℃に冷却した。ついで、チオホルムアミド（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，３９，８６７−８７２．）（１．２０ｇ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中溶液を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４５．１

【0877】

工程Ｃ：
（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（０．１４５ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）中に溶解した２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．６５５６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、シールした丸底フラスコに加え、７０℃に２．５時間加熱し、ついで、常温で一晩撹拌した。ＥｔＯＨで希釈した後、固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させて、（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミンをベージュの固体として得た（０．１４９１ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１１５．１

【0878】

工程Ｄ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミン（０．１４９１ｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．６４９ｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５７８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。さらいＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、反応物を一晩撹拌した。ついで、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを黄色油として得た（０．５１ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ−２Ｂｏｃ）＝３７５．０

【0879】

工程Ｅ：
２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．５１ｇ、０．８８６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾンを橙色油として得た（０．１０５ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７５．０

【0880】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（０．１０５ｇ）および（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝プロパン酸（０．１８２ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ＮＭＭ（０．２１ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＨＯＡｔ（０．０６３ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．０８８ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。２日間撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを、くり色固体として得た（０．１１３３ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５６．０

【0881】

工程Ｇ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．１１３３ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（０．０４９７ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７２．１

【0882】

実施例２３４
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化254】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに（２Ｒ）−フルオロメチルピロリジン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，１４４３−１４４６）を用い、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６１．１／４６３．０

【0883】

実施例２３５
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド

【化255】

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｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］メタンアミン塩酸塩を用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６６．２

【0884】

実施例２３６
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化256】

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（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノールを用いて、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、実施例２４１の方法に従って調製した。

【0885】

実施例２３７
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化257】

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【0886】

工程Ａ：
（２Ｓ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン
（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（フェニルメチル）ピペラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，７１６−７２６）（７７０ｍｇ、３．．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ホルムアルデヒド（０．３９６ｍＬ、３７％水溶液、５．２８ｍｍｏｌ）を、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９５９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、（２Ｓ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン（７８２ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２１９．１

【0887】

工程Ｂ：
（２Ｓ，５Ｓ）−１，２，３−トリメチルピペラジン，塩酸塩
（２Ｓ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン（７８２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。７．５ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、得られた濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンの塩酸塩を得た（７１５ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0888】

工程Ｃ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに（２Ｓ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジン，塩酸塩を用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．１

【0889】

実施例２３８
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化258】

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【0890】

工程Ａ：
５−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン
２−アミノ−５−フルオロピリミジン（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％の油中分散液）（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を低温で１０分間撹拌し、室温で２０分間撹拌し、ついで、再び０℃に冷却した。４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。ついで、水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗物質を得た。これをＤＭＳＯ（４ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、５時間撹拌した。冷却し、５−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾン（６３ｍｇ、２５％）を沈殿させ、濾過により単離した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５３．１

【0891】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ｂの５−フルオロ−４−ヒドラジノ−２−メチル−６−（１−ピロリジニル）ピリミジンの代わりに５−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］−２−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノンヒドラゾンを用いて、一般法Ａ、工程Ｂの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５０．１

【0892】

実施例２３９
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２−シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化259】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２−シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに市販の３−（シクロプロピルアミノ）プラパンニトリルを用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４６８．１

【0893】

実施例２４０
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化260】

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【0894】

工程Ａ：
（３Ｓ）−４−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−３−メチルモルホリン
（３Ｓ）−３−メチルモルホリン塩酸塩（０．１５９１ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ、実施例２４１の方法に従って調製した）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４０ｍＬ、２．５２６ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（０．２０８５ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、マイクロ波で１４０℃で３０分間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた固体を水でトリチュレートし、減圧濾過により回収し、水で洗浄した。得られた固体のジオキサン（１１ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．２１０ｍＬ）を加えた。混合物を加熱し、８０℃で一晩撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）間で分配した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）−４−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−３−メチルモルホリン（０．２１４８ｇ、７７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２４２．１

【0895】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
（３Ｓ）−４−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−３−メチルモルホリン（０．２１２３ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン塩，イソプロパノール溶媒和物（３２７．１ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２９０ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１０８ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．１５２ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製した。残渣のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、８８ｍｇ）を加えた。混合物を、バルーン圧下で１時間水素化し、ついで、ＰＴＦＥ膜で濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、減圧下で濃縮した。固体を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（０．２３２６ｇ、８０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３９．２

【0896】

実施例２４１
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化261】

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【0897】

工程Ａ：
（２Ｓ）−２−［（フェニルメチル）アミノ］−１−プロパノール
（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（５．０１ｇ、６６．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）中溶液に、ベンズアルデヒド（７．０８ｍＬ、７０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装着し、溶液を１５０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中０℃の溶液に、ＮａＢＨ_４（６．３１ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ）および十分なジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加えて、ｐＨを約２に調節した。混合物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）間で分配した。水相を、新たなＤＣＭ（１００ｍＬ）により洗浄し、ついで、６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１３に調節した。水相をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２−［（フェニルメチル）アミノ］−１−プロパノール（１０．５２ｇ、９５％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１６６．１

【0898】

工程Ｂ：
（５Ｓ）−５−メチル−４−（フェニルメチル）−３−モルホリノン
（２Ｓ）−２−［（フェニルメチル）アミノ］−１−プロパノール（１０．５２ｇ、６３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２６．４０ｇ、１９１．０ｍｍｏｌ）の水（６５ｍＬ）中溶液を加えた。激しく撹拌した混合物を、０℃に冷却し、クロロアセチルクロライド（７．１０ｍＬ、８９．１４ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下した。混合物を１時間撹拌し、ついで、さらにクロロアセチルクロライド（０．５００ｍＬ、６．２７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、ついで、混合物を５０％のＮａＯＨ水溶液（約２０ｍＬ）でｐＨ＞１３に調節した。混合物を撹拌し、室温に一晩加温し、ついで、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液で、ついで、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（５Ｓ）−５−メチル−４−（フェニルメチル）−３−モルホリノン（１２．７４ｇ、９７％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０６．１

【0899】

工程Ｃ：
（３Ｓ）−３−メチル−４−（フェニルメチル）モルホリン
（５Ｓ）−５−メチル−４−（フェニルメチル）−３−モルホリノン（１２．７４ｇ、６２．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中０℃溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（ＰｈＭｅ中６５％ｗ／ｗ、３８ｍＬ）を滴下漏斗により滴下した。得られた溶液を６０℃で加熱し、４時間撹拌し、ついで、４０℃に一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、ついで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と共沸して、（３Ｓ）−３−メチル−４−（フェニルメチル）モルホリン（１１．３３ｇ、９５％）を薄い桃色油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１９２．２

【0900】

工程Ｄ：
（３Ｓ）−３−メチルモルホリン塩酸塩
（３Ｓ）−３−メチル−４−（フェニルメチル）モルホリン（１１．３３ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（９．９ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水、１．１３ｇ）を加えた。懸濁液をバルーン圧下で一晩水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過した。得られた黄色溶液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（４×１５０ｍＬ）と共沸して、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン塩酸塩（８．１７ｇ、定量的収率）を黄色油として得、これを減圧下で固体化した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１０２．２

【0901】

工程Ｅ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
（３Ｓ）−３−メチルモルホリン塩酸塩（０．２０５９ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中溶液に、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．７４５１ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７５ｍＬ、３．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合した水相を新たなＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。このＥｔ_２Ｏ層を新たな水（５０ｍＬ）で洗浄し、合した有機相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと共沸させた。固体を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。上清を減圧下で濃縮し、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ；１％Ｅｔ_３Ｎ）により精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、得られた固体を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、最初のクロップの固体と合して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．６６１０ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６２．２

【0902】

工程Ｆ：
（３Ｓ）−４−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−３−メチルモルホリン二塩酸塩
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．６５５２ｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ_２Ｏ中２ＮのＨＣｌの溶液（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２日間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。固体をＥｔ_２Ｏでトリチュレートし、減圧濾過により回収して、（３Ｓ）−４−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−３−メチルモルホリン二塩酸塩（０．２５４３ｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６２．０

【0903】

工程Ｇ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
（３Ｓ）−４−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−３−メチルモルホリン二塩酸塩（２５１．５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン塩，イソプロパノール溶媒和物（３０６．１ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．４１０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１０１ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．１４２ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより直接精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（３１４．６ｍｇ、９３％）を橙色泡沫体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５４９．２

【0904】

工程Ｈ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（３０９．１ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０％水、６２ｍｇ）を加えた。懸濁液を１時間水素化し、ついで、ＰＴＦＥ膜で濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（９４．０ｍｇ、３６％）を白色固体として得、ついで、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ_２Ｏから結晶化した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５９．１

【0905】

実施例２４２
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化262】

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【0906】

工程Ａ：
（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−２−ピペリジノン
メチル Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−Ｌ−アラニネート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，４１７７−４１８３）（２．１５６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、濃塩酸３７％（０．８０５ｍＬ）、５％炭素担持パラジウム（０．８６３ｇ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物を、水素バルーン下で４８時間水素化した。混合物をセライトにより濾過し、固体をＭｅＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を合し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５５ｍＬ）中に再び溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３４４ｇ）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮａＨＣＯ_３間で分配した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出し、合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）により精製して、メチル Ｎ−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル｝−Ｌ−アラニネート（６８５ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１．残りの水層をさらにＣＨＣｌ_３中４０％イソプロパノールで２回抽出し、合した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−２−ピペリジノン（３０６ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0907】

工程Ｂ：
（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−２−ピペリジノン
（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−２−ピペリジノンのメタノール（１２ｍＬ）中溶液に、室温にて、ホルムアルデヒド（０．３４５ｍＬ、３７％水溶液、４．６ｍｍｏｌ）、ついで、ボロヒドリドナトリウム（２６１ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回逆抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−２−ピペリジノン（１２８ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４３．１

【0908】

工程Ｃ：
（２Ｓ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン，塩酸塩
ＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−２−ピペリジノン（１２３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に滴下した。反応物を室温に加温し、ついで、室温にて４０分間撹拌し、さらに還流温度で５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応を、Ｈ_２Ｏ（０．１１４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１１４ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（０．３４２ｍＬ）を連続して添加してクエンチした。混合物を０．５時間撹拌し、固体を濾過し、過剰のＴＨＦで洗浄した。合した濾液に、１．８ｍＬの１ＮのＨＣｌを添加し、ついで、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジンの塩酸塩（１６２ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２９．１

【0909】

工程Ｄ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに（２Ｓ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン，塩酸塩を用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８６．１

【0910】

実施例２４３
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−２−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化263】

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【0911】

工程Ａ：
４−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］モルホリン塩酸塩
４−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］モルホリン塩酸塩を、実施例２６４、工程Ａ〜工程Ｃに従って、工程Ａのピペリジンの代わりに市販のモルホリンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１７１．１

【0912】

工程Ｂ：
４−｛［（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピロリジニル］メチル｝モルホリン
４−｛［（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−ヒドラジノ−２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピロリジニル］メチル｝モルホリンを、実施例２１０、工程Ｅおよび工程Ｆに従って、工程Ｅの１−｛１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］シクロプロピル｝ピロリジン塩酸塩の代わりに４−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］モルホリン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０８．２

【0913】

実施例２４４
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化264】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに３−フルオロアゼチジンヒドロクロライド（Ｈｕｌｉｎ，Ｂｅｒｎａｒｄ；Ｐｉｏｔｒｏｗｓｋｉ，Ｄａｖｉｄ Ｗ．ＵＳ２００５２５６３１０）を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４３３．０

【0914】

実施例２４５
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化265】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに市販の（２Ｓ）−２−ピロリジニルメタノールを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５９．１

【0915】

実施例２４６
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（２−メチル−１−ピラゾリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化266】

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【0916】

工程Ａ：
１，１−ジメチルエチル ３−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシレート
３−ピラゾリジノン塩酸塩（３．８４ｇ、３１．３３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中混合物に、炭酸ナトリウム（６．６４ｇ、６２．６６ｍｍｏｌ）、ついで、ビス（１，１−ジメチルエチル） ジカルボネートのジオキサン（２０ｍｌ）中溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（２×１５０ｍｌ）。合した有機溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、１，１−ジメチルエチル ３−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシレートを得た（４．００ｇ、６８．６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋１８６．９

【0917】

工程Ｂ：
１，１−ジメチルエチル ２−メチル−３−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル ３−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシレート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物に、ヨウドメタン（ＭＴＢＥ中２Ｍ、３．２２ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１５０ｍｌ）で希釈し、水（５×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、１，１−ジメチルエチル ２−メチル−３−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシレート（０．５７ｇ、５３．０％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋２０１．０

【0918】

工程Ｃ：
１，１−ジメチルエチル ２−メチル−１−ピラゾリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル ２−メチル−３−オキソ−１−ピラゾリジンカルボキシレート（０．９８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン中溶液に、ボランジメチルスルフィド複合体（１．１６ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、約４０％の出発物質が残っていることを示した。さらにボランジメチルスルフィド複合体（０．５ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。メタノールを反応混合物に、発泡が収まるまで加えた。水（１ｍｌ）を加え、混合物を１時間還流した。室温に冷却し、混合物を濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を水（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（４５ｍｌ）中に溶解し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（４５ｍｌ）。合した有機溶液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、１，１−ジメチルエチル ２−メチル−１−ピラゾリジンカルボキシレートを得た（０．４８ｇ、５２．７％）。ＬＣＭＳ：（２Ｍ＋Ｈ）^＋３７２．９

【0919】

工程Ｄ：
１−メチルピラゾリジン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル ２−メチル−１−ピラゾリジンカルボキシレート（０．４８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。減圧下で揮発性物質を除去し、１−メチルピラゾリジン塩酸塩（０．４１ｇ、推定７７％純度）を白色固体として得た。

【0920】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（２−メチル−１−ピラゾリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（２−メチル−１−ピラゾリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、実施例１７６と同様の方法に従って、工程Ｃの１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩の代わりに１−メチルピラゾリジン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４４４．１

【0921】

実施例２４７
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化267】

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【0922】

工程Ａ：
２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］エタノール
２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］エタノールを、文献記載の方法（ＷＯ９７４８６８１，１９９７）に従って、（Ｒ）エナンチオマーの代わりに（Ｓ）−２−ピロリジンメタノールを用いて調製した。

【0923】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］エタノールを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５３．１

【0924】

実施例２４８
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化268】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］エタノール（実施例２４７）を用い、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７３．１／４７５．２

【0925】

実施例２４９
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（（２Ｓ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化269】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（（２Ｓ）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、実施例２６４と類似の方法で、工程Ａのピペリジンの代わりに市販の２−（メチルアミノ）エタノールを用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１７．０

【0926】

実施例２５０
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化270】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、実施例２６４と同様の方法で、工程Ａのピペリジンの代わりに市販のＮ−メチル−２−（メチルオキシ）エタナミンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５３０．１

【0927】

実施例２５１
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化271】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、実施例１７６と同様の方法で、工程Ｃの１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロアゼチジンヒドロクロライド（Ｃａｒｌｉｎｇ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｒｏｂｅｒｔ；Ｍｉｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ａｎｄｒｅｗ；Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｇｅｏｆｆｒｅｙ Ｎｅｉｌ；Ｓｔｒｅｅｔ，Ｌｅｓｌｉｅ Ｊｏｓｅｐｈ．ＷＯ２００００４７５８２）を用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４５０．９

【0928】

実施例２５２
［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化272】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛６−［（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの３−ピロリンの代わりに市販の（２Ｓ）−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩を用いて、一般法Ｆの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４３４．１

【0929】

実施例２５３
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（（２Ｓ）−２−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化273】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［６−（（２Ｓ）−２−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、実施例２４３と同様の方法で、工程Ａのモルホリンの代わりに市販のエチル（メチル）アミンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．３

【0930】

実施例２５４
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛（２Ｓ）−２−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミド

【化274】

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｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛（２Ｓ）−２−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミドを、実施例２４３の方法に従って、工程Ａのモルホリンの代わりに市販のジエチルアミンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９４．４

【0931】

実施例２５５
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（（２Ｓ）−２−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化275】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−６−（（２Ｓ）−２−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−５−フルオロ−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、実施例１９７と類似の方法で、工程Ａのピペリジンの代わりに市販のエチル（メチル）アミンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．１

【0932】

実施例２５６
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛（２Ｓ）−２−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化276】

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［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛（２Ｓ）−２−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、実施例２６４と類似の方法で、工程Ａのピペリジンの代わりに市販のジエチルアミンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１４．０

【0933】

実施例２５７
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化277】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジン．の代わりに市販の（２Ｓ）−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５４．０

【0934】

実施例２５８
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化278】

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【0935】

工程Ａ：
フェニルメチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
（２Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸（１．０ｇ、３．７９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、−１８℃に冷却し、ボラン−ＴＨＦ複合体（３．７９８ｍＬ、３．７９８ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下した。混合物を、撹拌しながら一晩室温に加温し、ついで、０℃に冷却し、水（４ｍＬ）を加え、ついで、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４ｇ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機相をブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、フェニルメチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（８１５ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２５０．２

【0936】

工程Ｂ：
（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
フェニルメチル （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（８１５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（７．１９ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）の混合物中に加え、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２２５ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／Ｃをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なＮ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ピロリジニル）−２−プロパンアミン塩酸塩（４９２ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１１６．１

【0937】

工程Ｃ：
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、実施例２１０、工程Ｅおよび工程Ｆと類似の方法で、工程Ｅの１−｛１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］シクロプロピル｝ピロリジン塩酸塩の代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ピロリジニル）−２−プロパンアミン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５３．３

【0938】

実施例２５９
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（２−エチル−１−ピラゾリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化279】

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【0939】

工程Ａ：
１−エチルピラゾリジン塩酸塩
１−エチルピラゾリジン塩酸塩を、１−メチルピラゾリジン塩酸塩（実施例２４６）の調製に関する記載に従って、工程Ｂのヨウドメタンの代わりにヨウドエタンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋１０２．２

【0940】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（２−エチル−１−ピラゾリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（２−エチル−１−ピラゾリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、実施例１７６と類似の方法で、工程Ｃの１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩の代わりに１−エチルピラゾリジン塩酸塩を用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４５８．３

【0941】

実施例２６０
１−｛２−クロロ−６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド

【化280】

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【0942】

工程Ａ：
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（フェニルメチル）−Ｌ−プロリンアミド
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（フェニルメチル）−Ｌ−プロリンアミドを、実施例２１０、工程Ａ〜工程Ｂと類似の方法で、工程Ｂのピロリジンの代わりに市販のジメチルアミンを用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６１．１

【0943】

工程Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−（フェニルメチル）−Ｌ−プロリンアミド（１．６０３ｇ、６．１５６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（４８０ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／Ｃをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なＮ，Ｎ−ジエチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（１．６５８ｇ、＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１７１．１

【0944】

工程Ｃ：
１−｛２−クロロ−６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
１−｛２−クロロ−６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩を用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５２８．３

【0945】

実施例２６１
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化281】

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【0946】

工程Ａ：
（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−１，５−ジメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン
（２Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−２−メチル−１−（フェニルメチル）ピペラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，７１６−７２６の方法に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンの代わりにＢｏｃ−Ｄ−２−アミノ酪酸を用いて調製した）（９０２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ホルムアルデヒド（０．４３５ｍＬ、３７％水溶液、５．７８ｍｍｏｌ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０５０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−１，５−ジメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン（８７５ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３３．３

【0947】

工程Ｂ：
（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−１，５−ジメチルピペラジン，塩酸塩
（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−１，５−ジメチル−４−（フェニルメチル）ピペラジン（８７３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約３時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨにより洗浄した。７．９ｍＬの１ＮのＨＣｌを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−１，５−ジメチルピペラジンの塩酸塩（８００ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１４３．１

【0948】

工程Ｃ：
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ジヒドロブロマイドの代わりに（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−１，５−ジメチルピペラジン，塩酸塩を用いて、一般法Ｇの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５００．３

【0949】

実施例２６２
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド

【化282】

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Ｎ−［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピロリジンの代わりに（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−１，５−ジメチルピペラジン，塩酸塩（実施例２６１）を用い、３当量のＤＩＰＥＡを用いて、一般法Ａの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８０．１

【0950】

実施例２６３
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（３−メチル−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化283】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（３−メチル−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、実施例１８２と類似の方法で、工程Ａの１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩の代わりに３−メチルアゼチジンヒドロクロライド（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７１，８，９６１−６）を用いて調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４０９．１

【0951】

実施例２６４
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（１−ピペリジニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化284】

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【0952】

工程Ａ：
（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピロリジン
１−（フェニルメチル）−Ｌ−プロリン塩酸塩（２．０ｇ、８．２４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．３４ｇ、９．９２８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解し、４−メチルモルホリン（２．７２ｍＬ、２４．８２２ｍｍｏｌ）ピペリジン（０．９８１ｍＬ、９．９２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．９０６ｇ、９．９２８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。一晩撹拌した後、溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピペリジン（０．９０１ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７３．１

【0953】

工程Ｂ：
１−｛［（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル｝ピペリジン
（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ピペリジン（９０１ｍｇ、３．３０７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却し、ついで、ＬｉＡｌＨ_４（２５１ｍｇ、６．６１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８０℃に２時間加熱し、ついで、室温に冷却した。この反応物を、Ｈ_２Ｏ（０．３００ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．３００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．９００ｍＬ）で連続してクエンチし、室温にて一晩撹拌した。内容物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−｛［（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル｝ピペリジン（７１０ｍｇ、８３％）を得た。

【0954】

工程Ｃ：
１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］ピペリジン塩酸塩
１−｛［（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジニル］メチル｝ピペリジン（７１０ｍｇ、２．７４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（６ｍＬ、６．０４４ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２１３ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下で２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／Ｃをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］ピペリジン塩酸塩（６９２ｍｇ、＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１６９．２

【0955】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（１−ピペリジニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（１−ピペリジニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］ピペリジン塩酸塩を用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５８１．４

【0956】

実施例２６５
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（２−メチル−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化285】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（２−メチル−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａの１−（３−メチル−３−アゼチジニル）ピロリジン二塩酸塩の代わりに、２−メチルアゼチジンヒドロクロライド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，１３８−１４４）を用いて、実施例１８２の方法に従って調製して、ジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４０９．２

【0957】

実施例２６６
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（２−メチル−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（ジアステレオマーの混合物）

【化286】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（２−メチル−１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程ＡのＮ−メチルピペラジンの代わりに、２−メチルアゼチジンヒドロクロライド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，１３８−１４４）を用いて、一般法Ｄの方法に従って調製して、ジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋４２９．１

【0958】

実施例２６７
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化287】

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【0959】

工程Ａ：
フェニルメチル （２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート（２Ｓ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸（２．０ｇ、７．５９５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．２３１ｇ、９．１１４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中に溶解し、４−メチルモルホリン（２．５ｍＬ、２２．７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．５５ｍＬ、９．１１４ｍｍｏｌ）中２．０Ｍジメチルアミン溶液およびＥＤＣＩ（１．７５０ｇ、９．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一晩撹拌し、ついで、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×２５ｍＬ）。合した有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、フェニルメチル （２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１．９１９ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９１．１

【0960】

工程Ｂ：
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
フェニルメチル （２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１．９１８ｇ、６．６０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１４．５３ｍＬ、１４．５３ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（５７５ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／Ｃをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩（１．４８３ｇ、＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１５７．２

【0961】

工程Ｃ：
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩（８８０ｍｇ、４．５６７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中に溶解し、ついで、固体炭酸水素ナトリウム（１．５３４ｇ、１８．２６８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ベンゾイルクロライド（０．５５６ｍＬ、４．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（８８３ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0962】

工程Ｄ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジニル］メタンアミン
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（フェニルカルボニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（８８３ｍｇ、３．３９６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却し、ついで、ＬｉＡｌＨ_４（１．３８６ｍｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８０℃に２時間加熱し、ついで、室温に冷却した。反応物を、Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ）、１５％ａｑ．ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ）で連続してクエンチし、室温にて一晩撹拌した。内容物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジニル］メタンアミン（５９０ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３３．１

【0963】

工程Ｅ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−ピペリジニル］メタンアミン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジニル］メタンアミン（５９０ｍｇ、２．５３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１１７ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／Ｃをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なＮ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−ピペリジニル］メタンアミン塩酸塩（４２５ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：検出されなかった。

【0964】

工程Ｆ：
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−６−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−１−［（２Ｓ）−２−ピペリジニル］メタンアミン塩酸塩を用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０１．１

【0965】

実施例２６８
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−フェニル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化288】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−フェニル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−ノルニコチン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，６３０５−６３１２）を用い、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０６．２／５０８．２

【0966】

実施例２６９
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（（２Ｓ）−２−｛［メチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化289】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（（２Ｓ）−２−｛［メチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピペリジンの代わりに市販のメチル（１−メチルエチル）アミンを用いて、実施例２６４と類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１４．３

【0967】

実施例２７０
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（（２Ｓ）−２−｛［メチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化290】

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｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（６−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピロリジニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのモルホリンの代わりに、市販のメチル（１−メチルエチル）アミンを用いて、実施例２４３と類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９４．２

【0968】

実施例２７１
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（（２Ｓ）−２−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化291】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（（２Ｓ）−２−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのモルホリンの代わりに市販のＮ−メチル−１−プロパンアミンを用いて、実施例２４３と類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４９４．４

【0969】

実施例２７２
［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（（２Ｓ）−２−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化292】

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［（２Ｒ）−３−｛２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（（２Ｓ）−２−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのピペリジンの代わりに市販のＮ−メチル−１−プロパンアミンを用いて、実施例２６４と類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１４．３

【0970】

実施例２７３
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化293】

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【0971】

工程Ａ：
４−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジンアミン
市販の１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒド（０．３８８ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）および市販の４−メチル−１−ピペラジンアミン（０．５３２ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却いした。ついで、メチルオレンジ指示薬および十分なジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えて、反応混合物を酸性および淡桃色を維持した。ついで、シアノボロヒドリドナトリウム（０．５５５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗４−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジンアミンを、ベージュ−黄色固体として得た（２．２１６８ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１３．０

【0972】

工程Ｂ：
トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート
４−メチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１−ピペラジンアミン（２．２１６９ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．３７ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）中に溶解し、ついで、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（３．８９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーおよびＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、トリス（１，１−ジメチルエチル）２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレートを得た（０．２０１４ｇ、３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６７４．６

【0973】

工程Ｃ：
２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン
トリス（１，１−ジメチルエチル） ２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，１，２−ヒドラジントリカルボキシレート（０．２０１４ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。ついで、２ＭのＨＣｌ（２．９９ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミンを黄色固体として得た（０．１６８３ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７３．０

【0974】

工程Ｄ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド
（２Ｒ）−４−エチル−２−｛［ホルミル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］メチル｝ヘプタン酸（０．３７６４ｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノ−Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−４−ピリミジンアミン（０．１６８３ｇ）、ＮＭＭ（０．２９８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０７４ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．１０４ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。反応物を、一晩撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミドを褐色油性固体として得た（０．１６８８ｇ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５５．４

【0975】

工程Ｅ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ホルムアミド（０．１６８８ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）および酢酸（８ｍＬ）中に溶解した。反応物を一晩撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た（０．０４８３ｇ、２５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７１．２

【0976】

実施例２７４
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化294】

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【0977】

工程Ａ：
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−（｛［２−クロロ−５−（ジヒドロキシアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
２，４−ジクロロ−５−（ジヒドロキシアミノ）ピリミジン（２．５ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１．２７７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．１１４ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解した。混合物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより反応が完了したことを確認し、溶液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−（｛［２−クロロ−５−（ジヒドロキシアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１．６３６２ｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３５７．８

【0978】

工程Ｂ：
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−｛［（５−アミノ−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−（｛［２−クロロ−５−（ジヒドロキシアミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（２．０６４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（６１９ｍｇ）を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に２時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Ｐｄ／Ｃをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−｛［（５−アミノ−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１．５８９ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９４．１

【0979】

工程Ｃ：
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−｛［（５−アミノ−４−ピリミジニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１．６６３３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および硝酸ナトリウム（４６９ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合物中に溶解し、混合物を１時間強く撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１．９８ｇ、＞９９％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０５．２

【0980】

工程Ｄ：
３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１．９８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）の混合物中に溶解し、室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを確認し、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合した有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た（７５８ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０５．１

【0981】

工程Ｅ：
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピリミジン
ヒドラジン一水和物（２８９μＬ、５．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８３０μＬ、５．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、２，４，６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを確認し、溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピリミジン（３５８ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：１９６．９

【0982】

工程Ｆ：
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−６−ヒドラジノピリミジン（３５８ｍｇ１．８１７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（７４６ｍｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（２４７ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ＮＭＭ（０．７９８ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＥＤＣ（３４８ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（４４２ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４８３．６

【0983】

工程Ｇ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド
｛（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−［２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−３−オキソプロピル｝［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（１３６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）および３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し、ついで、ＤＩＥＡ（５９μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６５℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことを確認し、溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミド（４３ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：６５１．６

【0984】

工程Ｈ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ｄの［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドの代わりに、［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］［（フェニルメチル）オキシ］ホルムアミドを用いて、一般法Ｅ、工程Ｄの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６２．２

【0985】

実施例２７５
（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミド

【化295】

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（（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−６−（４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクト−７−イル）−４−ピリミジニル］ヒドラジノ｝−３−オキソプロピル）ヒドロキシホルムアミドを、工程Ｅの１−｛１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］シクロプロピル｝ピロリジン塩酸塩の代わりに、４−メチル−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩（実施例１７２）を用いて、実施例２１０、工程Ｅおよび工程Ｆと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６３．８

【0986】

実施例２７６
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロブチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化296】

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【0987】

工程Ａ：
（２Ｒ）−３−シクロブチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸
（２Ｒ）−３−シクロブチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸を、工程Ａの３−シクロペンチルプロピオニルクロライドの代わりに、ブロモメチルシクロブタンを用いて、中間体Ａと同様の方法で調製した。

【0988】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロブチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−６−［（２Ｒ）−２，４−ジメチル−１−ピペラジニル］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロブチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ｆの（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸の代わりに、（２Ｒ）−３−シクロブチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸を用いて、実施例６３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４５７．６

【0989】

実施例２７７
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロブチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化297】

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［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロブチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ｆの（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸の代わりに、（２Ｒ）−３−シクロブチル−２−（｛ホルミル［（フェニルメチル）オキシ］アミノ｝メチル）プロパン酸（実施例２８１）を用いて、実施例６４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６５．８

【0990】

実施例２７８
メチル （（３Ｓ）−１−｛２−クロロ−６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−３−ピロリジニル）カルバメート

【化298】

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【0991】

工程Ａ：
フェニルメチル （３Ｓ）−３−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−ピロリジンカルボキシレート
炭酸水素ナトリウム（２．０７３ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）を、水（２０．００ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中に溶解し、フェニルメチル （３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジンカルボキシレート（２．８８ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、ついで、クロロギ酸メチル（０．９５３ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間撹拌した。ついで、二相系混合物を分離し、水相をＤＣＭで１回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ついで、残った物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−１００％ＥｔｏＡｃ）により精製して、フェニルメチル （３Ｓ）−３−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−ピロリジンカルボキシレート（２ｇ、６４％）を透明油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７８．９

【0992】

工程Ｂ：
メチル （３Ｓ）−３−ピロリジニルカルバメート
フェニルメチル （３Ｓ）−３−｛［（メチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−ピロリジンカルボキシレート（２．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を、脱気したメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器から排出し、バルーンにより水素を充填した。反応物を２時間撹拌し、ついで、触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過して除去した。溶媒を蒸発させて、メチル （３Ｓ）−３−ピロリジニルカルバメート（０．９９ｇ、７６％）を透明油として得た。

【0993】

工程Ｃ：
メチル （（３Ｓ）−１−｛２−クロロ−６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−３−ピロリジニル）カルバメート
メチル （（３Ｓ）−１−｛２−クロロ−６−［２−（（２Ｒ）−３−シクロペンチル−２−｛［ホルミル（ヒドロキシ）アミノ］メチル｝プロパノイル）ヒドラジノ］−５−フルオロ−４−ピリミジニル｝−３−ピロリジニル）カルバメートを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりにメチル （３Ｓ）−３−ピロリジニルカルバメートを用いて、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５０２．２／５０４．１

【0994】

実施例２７９
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化299】

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【0995】

工程Ａ：
３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを、実施例２７９、工程Ａの２，４−ジクロロ−５−（ジヒドロキシアミノ）ピリミジンの代わりに、市販の２−クロロ−３−（ジヒドロキシアミノ）ピリジンを用いて、工程Ａ〜工程Ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：２０４．１

【0996】

工程Ｂ：
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド
［（２Ｒ）−３−（２−｛２−クロロ−５−フルオロ−６−［（２Ｓ）−２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６１．２

【0997】

実施例２８０
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（２−フラニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化300】

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［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（２−フラニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、Ａのイソプロピルアミンの代わりに［２−（２−フラニル）エチル］アミン（ＷＯ９６１１２１０，１９９６）を用い、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６９．２／４７１．１

【0998】

実施例２８１
［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−フラニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド

【化301】

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［（２Ｒ）−３−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−６−｛［２−（３−フラニル）エチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）ヒドラジノ］−２−（シクロペンチルメチル）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドを、工程Ａのイソプロピルアミンの代わりに［２−（３−フラニル）エチル］アミン（ＷＯ９６１１２１０，１９９６）を用いて、工程Ｂの溶媒としてＤＣＭを含有するエーテル中の２．０ＭのＨＣｌを用いて、一般法Ｅの方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４６９．２／４７１．１

【0999】

多形体実施例
実施例１Ｐ
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態１
形態１を、実施例２４の一般法、工程Ｌ、別法に従って調製した。

【1000】

別法
酢酸エチル（０．５ｍＬ）を、結晶性［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（形態１、３０．８ｍｇ）に加えた。得られたスラリーを、０〜４０℃のの温度サイクルに約４８時間にわたって１６回付した。スラリー中の固体は、この時点で酢酸エチル溶媒和物であった。得られた固体および上清を、室温にて濾過により分離した。固体を研究室条件下で１時間減圧乾燥し、溶媒和物を脱溶媒して、形態１を得た。

【1001】

実施例２Ｐ
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態２
５．３ｍｇの［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（形態１）を、５００ｕＬの水中にスラリー化した。試料をヒートガンでゆっくりと加熱し、溶解度を高めたが、固体は完全には溶解しなかった。固体を研究室条件下で減圧乾燥し、得られた固体を分析して特徴付け、形態２を見出した。

【1002】

別法
反応容器に、［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（形態１、１．０当量）および水（２０ｖｏｌ）を加えた。懸濁液を、Ｔ＝２０℃で、約６０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、２．５ｖｏｌの水で２回洗浄した。物質を減圧下６０℃で乾燥し、ミルした（Ｑｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌ、ステンレス、メッシュサイズ：１ｍｍ）。［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド形態２を、白色固体として得た。

【1003】

実施例３Ｐ
［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態３
１−プロパノール（０．５ｍＬ）を、結晶性［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミド（形態１、３０．８ｍｇ）に加えた。得られたスラリーを、０〜４０℃のの温度サイクルに約４８時間にわたって１６回付した。得られた固体および上清を、室温にて濾過により分離した。固体を研究室条件下で減圧１時間乾燥した。得られた固体を分析して特徴付け、形態３を見出した。

【1004】

［（２Ｒ）−２−（シクロペンチルメチル）−３−（２−｛５−フルオロ−６−［（９ａＳ）−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−２−メチル−４−ピリミジニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ヒドロキシホルムアミドの多形体形態の分析
形態１および形態２を、ＦＴ−ＩＲ、ＦＴ−Ｒａｍａｎ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡで分析した。形態３を、ＦＴ−Ｒａｍａｎ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡにより分析した。分析に用いた試料を、当該分野の標準的な方法および通常の条件下で調製した。一般的に、１−５ｍｇの乾燥形態１、形態２または形態３を、装置／サンプルホルダーに置いた。以下の装置およびパラメータを用いた。

【1005】

ＦＴ−ＩＲ
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａｇｎａ ＭｉｄＩＲ Ｓｙｓｔｅｍ
主なオペレーティングパラメータ：
サンプルスキャン数：６４
分解能：４．０００ｃｍ^−１
ゼロファイリングレベル：２
アポディゼーション：Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌ
相補正：Ｍｅｒｔｚ
バックグラウンドスキャン数：６４
検出：ＤＴＧＳ
ビームスプリッター：ＫＢｒ
サンプリング装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｍａｒｔ ＤｕｒａＳｃｏｐｅ ＡＴＲ，ｄｉａｍｏｎｄ ＡＴＲ ｅｌｅｍｅｎｔ

【1006】

ＦＴ−ラマン
装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＦＴ−Ｒａｍａｎ Ｓｙｓｔｅｍ ９６０ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
主なオペレーティングパラメータ：
検出：Ｌｉｑｕｉｄ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ−Ｃｏｏｌｅｄ Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ
ビームスプリッター：ＣａＦ_２
試料スキャン：６４
分解能：４．０ｃｍ^−１
ゼロファイリングレベ：２
アポディゼーション：Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌ
相補正：Ｐｏｗｅｒ Ｓｐｅｃｔｏｒｕｍ
ラマンレーザー周波数：９３９３．６４１６ｃｍ^−１

【1007】

ＸＲＰＤ
装置：Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＰＸＲＤ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ
主なオペレーティングパラメータ：
スキャン範囲：３−４２°２シータ
電源出力：４０ｋＶ、４０ｍＡ
放射線源：Ｃｕ Ｋａ
スキャンタイプ：Ｃｏｕｐｌｅｄ ｓｃａｎ
フレーム数：３フレーム
フレーム毎の時間：５分
試料振幅：０．１−０．５ｍｍ振幅（試料サイズ依存）
検出器距離２５ｃｍ
フィルター／モノクロメーター：Ｓｉｎｇｌｅ Ｇｏｅｂｅｌ Ｍｉｒｒｏｒ
検出型：Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ

【1008】

熱分析
装置：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＳｙｓｔｅＭ、Ｍｏｄｅｌ ＤＳＣ Ｑ１００
主なオペレーティングパラメータ：
モジュール−ＤＳＣ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｃｅｌｌ ＦＣ
方法−Ｒａｍｐ
パン：Ｃｌｏｓｅｄ ａｌｕｍｉｎｕｍ
パージガス：Ｎ_２、４０ｍＬ／分
細胞＃：ＦＣ−００６１５
方法１：Ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｅ（３０．００℃）
２：Ｒａｍｐ １５．００℃／分〜３５０．００℃
装置：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＳｙｓｔｅＭ、Ｍｏｄｅｌ ＴＧＡ Ｑ５００
主なオペレーティングパラメータ：
方法−Ｒａｍｐ
パージガス：Ｎ_２、４０ｍＬ／分
バランスガス：Ｎ_２、４０ｍＬ／分
方法１：Ｒａｍｐ １５．００℃／分〜３００．００℃

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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【図11】

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【図12】

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【図13】

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【図14】

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