特許 5728487 三環式ヘテロ環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5728487

(24)【登録日】2015年4月10日

(45)【発行日】2015年6月3日

(54)【発明の名称】三環式ヘテロ環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 261/20 20060101AFI20150514BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20150514BHJP

   C07D 417/06 20060101ALI20150514BHJP

   C07F 9/6558 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/424 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/661 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20150514BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 17/08 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 5/16 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20150514BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20150514BHJP

【ＦＩ】

   C07D261/20CSP

   C07D413/14

   C07D413/06

   C07D487/10

   C07D413/04

   C07D498/04 105

   C07D417/14

   C07D403/06

   C07D417/06

   C07F9/6558

   A61K31/423

   A61K31/424

   A61K31/454

   A61K31/506

   A61K31/661

   A61K31/437

   A61K31/4439

   A61K31/5377

   A61K31/422

   A61K31/427

   A61K31/416

   A61P43/00 111

   A61P37/02

   A61P29/00

   A61P37/06

   A61P29/00 101

   A61P3/10

   A61P1/04

   A61P1/16

   A61P27/02

   A61P25/00

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P21/00

   A61P11/06

   A61P5/14

   A61P21/04

   A61P13/12

   A61P19/02

   A61P37/08

   A61P17/08

   A61P9/00

   A61P17/10

   A61P17/14

   A61P11/00

   A61P9/10

   A61P25/06

   A61P11/02

   A61P25/02

   A61P5/16

   A61P7/06

   A61P7/00

   A61P19/10

   A61P9/10 101

   A61P1/02

   A61P35/00

   A61P27/12

   A61P31/04

   A61P1/18

   A61P43/00

   A61P31/18

   A61P25/28

   A61P17/02

   A61P31/12

【請求項の数】10

【全頁数】322

(21)【出願番号】特願2012-537086(P2012-537086)

(86)(22)【出願日】2010年10月29日

(65)【公表番号】特表2013-509431(P2013-509431A)

(43)【公表日】2013年3月14日

(86)【国際出願番号】US2010054594

(87)【国際公開番号】WO2011059784

(87)【国際公開日】20110519

【審査請求日】2013年10月1日

(31)【優先権主張番号】61/255,999

(32)【優先日】2009年10月29日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100068526

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 恭生

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(72)【発明者】

【氏名】ティ・ジー・ムラリ・ダー

(72)【発明者】

【氏名】シャオ・ハイ−ユン

(72)【発明者】

【氏名】スコット・ハンター・ワターソン

(72)【発明者】

【氏名】スー・エス・コ

(72)【発明者】

【氏名】アラリック・ジェイ・ディックマン

(72)【発明者】

【氏名】チャールズ・エム・ラングバイン

(72)【発明者】

【氏名】ジャガバンズ・ダス

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・ジェイ・チャーニー

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／０７８９８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０２３７８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／１０５８４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５２９８４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５２２４２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１１８７９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０３０４６１１６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０８０３９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１２３９７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５３８１４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０２８１６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０３９５２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５１７４４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０２０９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５３３５１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ponomarev, O. A. et al.，Nature of the excited states of dialkylamino derivatives of aromatic and heteroaromatic compounds with annelated oxazole rings，Teoreticheskaya i Eksperimental'naya Khimiya，１９９０年，Vol.26, No.6，pp.644-650

【文献】 Ponomarev, O. A et al.，Spin-orbit interactions of the ππ*-states in molecules with annelated oxazole rings，Teoreticheskaya i Eksperimental'naya Khimiya，１９９０年，Vol.26, No.4，pp.403-406

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２６１／００−２７３／０８

Ｃ０７Ｄ２７５／００−２７７／８４

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４

Ｃ０７Ｄ４８７／００−４９１／２２

Ｃ０７Ｄ４９８／００−４９８／２２

Ｃ０７Ｄ５１３／００−５２１／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

Ｃ０７Ｆ ９／６５５８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

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（Ｉ）
［式中：
（ｉ） Ｘ₁は、Ｃ−Ｇ₂であり、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個は、Ｎであり、ならびにＸ₂およびＸ₃のうちのもう一方は、ＯまたはＳであり；
（ｉｉ） Ｘ₁は、Ｃ−Ｇ₂であり、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個は、Ｎであり、Ｘ₂およびＸ₃のうちのもう一方は、ＮＨまたはＮＣＨ₃であり；あるいは
（ｉｉｉ） Ｘ₁は、Ｎ−Ｇ₂であり、Ｘ₂は、Ｎであり、ならびにＸ₃は、ＣＨであり；
破線で示された円は、環Ａ内の２つの隣接していない二重結合を表し；
Ｗは、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、または−ＣＨ_２ＣＦ_２−であり；
Ｑ₁は、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ_３）、またはＣＦであり；
Ｑ_２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｇ₁は、−ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₂）_1-2ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＲ_g（ＣＨ₂）_1-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＮＲ_g（ＣＨ₂）_1-2Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＲ_g（ＣＨ₂）_1-2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）_0-2Ｃ（ＮＨ₂）（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）_0-2ＣＲ_g（ＮＨ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ₂）_0-2Ｃ（ＮＨ₂）（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）_1-2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＮＨ₂）（ＣＨ₂ＯＨ）₂、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、−ＣＲ_g（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂（ヒドロキシピロリジニル）、−ＣＨ₂（ヒドロキシメチルピロリジニル）、

【化2】

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であり；
Ｇ₂は、
（ｉ）ペンチルまたは−ＮＨ₂；
（ｉｉ）プロピル、ブチル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、シクロヘキシル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃および／または−ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉｉ）−ＣＦ₃、−ＣＮ、ブチル、メチルシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、クロロフェニル、ピリジニルおよび／またはフルオロピリジニルから独立して選択された１または２個の置換基で置換されたピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルまたはピリミジニル；
（ｉｖ）クロロフェニルで置換されたシクロヘキシル；
（ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_0-2−（フェニル）または−ＮＨＣ（Ｏ）（ペンチル）；
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_g−（ＣＨＲ_g）_0-3−Ａ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_g−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ_g）（Ａ₁）（Ａ₁）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂（テトラヒドロナフタレニル）［式中、Ａ₁は、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂および／またはフェノキシから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである］；
（ｖｉｉ）

【化3】

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［式中、Ｒ_eは、ナフタレニルまたは−（ＣＨ₂）_0-2（フェニル）であり、前記フェニルは、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ₃から選択される０から１個の置換基で置換される］；あるいは
（ｖｉｉｉ）−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ_eＲ_eＢ₄［式中、Ｂ₄が、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨおよび／またはブチルから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルであり；ならびに各Ｒ_eは、独立してＨおよび／または−ＣＨ₃であるか、あるいは２個の同一原子上のＲ_eは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_4-6スピロシクロアルキル環を形成する］
であり；ならびに
各Ｒ_gは、独立して、Ｈおよび／または−ＣＨ₃である］
の化合物あるいはその立体異性体または塩。

【請求項2】

Ｘ₁が、Ｃ−Ｇ₂であり、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ₂およびＸ₃のうちのもう一方が、ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。

【請求項3】

Ｘ₁が、Ｃ−Ｇ₂であり、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ₂およびＸ₃のうちのもう一方が、ＮＨまたはＮＣＨ₃である、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。

【請求項4】

Ｘ₁が、Ｎ−Ｇ₂であり、Ｘ₂が、Ｎであり、ならびにＸ₃が、ＣＨである、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。

【請求項5】

１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２２）；
１−（（１−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（７８）；または
１−（（２−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（７９）
である、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。

【請求項6】

１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１０５）；
１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ塩（４４）；
１−（（３−（２，２−ジフェニルエチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ塩（４５）；
１−（（３−（２−クロロベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４６）；
１−（（３−（ネオペンチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４７）；
１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（５４）；

【化1】

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【化2】

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である、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体または塩。

【請求項7】

１−（（５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１）；
１−（（３−（５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト−［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４）；
１−（（３−（５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（５）；
１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（６）；
１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（７）；
３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（８）；
３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（９）；
１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１１）；
（Ｒ）−３−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール（１２）；
（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸（１３）；
１−（（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１４）；
１−（（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５）；
３−（（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミン）プロパン酸（１６）；
１−（（３−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１７）；
２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（１８）；
２−（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸（１９）；
１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２０）；
３−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン酸（２１）；
１−（（３−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２３）；
（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール（２４）；
１−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２５）；
１−（（３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２６）；
１−（（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２７）；
１−（（３−（２−（１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２８）；
１−（（３−（３−（４−クロロフェニル）−３−メチルブチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２９）；
１−（（３−（（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（３０）；
１−（（３−（３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロピル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（３１）；
３−（５−フェニルイソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３２）；
３−（５−（２−クロロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３３）；
３−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３４）；
３−（２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３５）；
３−（２−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３６）；
３−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３７）；
３−（２−（１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３８）；
３−（２−（１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３９）；
（Ｅ）−３−（２−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）ビニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（４０）；
３−（４−イソブチルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（４１）；
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール（５０）；
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸（５１）；
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル二水素ホスフェート（５２）；
１−（（３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（６３）；
１−（（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（６４）；
（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフトｌ［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸（６５）；
１−（（５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（６６）；
１−（（８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（６７）；
３−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパン酸（６８）；
３−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパン酸（６９）；
（３Ｓ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸（７０）；
２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）酢酸（７１）；
３−ヒドロキシ−２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）プロパン酸（７２）；
３−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド（７３）；
４−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）モルホリノ−３−イル）メタノール（７４）；
１−（（３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（７５）；
３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボン酸（７６）；
１−（（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（８０）；
（３Ｓ）−１−（２−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボン酸，ＨＣｌ（８１）；
２−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）酢酸（８８）；
（±）２−（ヒドロキシ（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）フラン−３−カルボン酸（８９）；
（±）２−（アミノ（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）フラン−３−カルボン酸（９０）；
（±）２−アミノ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸（９１）；
２−アミノ−２−（２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）プロパン−１，３−ジオール（９２）；
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール（９３）；
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸（９４）；
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル二水素ホスフェート（９５）；
（±）２−アミノ−２−メチル−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロピル二水素ホスフェート（９６）；
２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）エチル二水素ホスフェート（９７）；
２−アミノ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロピル二水素ホスフェート（９８）；
（１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスフェート（９９）；
１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール（１０２）；
１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１０３）；
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル二水素ホスフェート（１０４）；
１−（（３−（４−シアノ−３−フェニルイソチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１０６）；
２−アミノ−２−メチル−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン−１−オール（１０７）；
２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）エタノール（１０８）；
（±）４−ヒドロキシ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸（１０９）；
２，２’−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアザンジイル）ジエタノール（１１０）；
（２Ｒ）−３−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（１１１）；
（２Ｓ）−３−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（１１２）；
２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−イル）エチルアミノ）プロパン−１，３−ジオール（１１３）；
（３Ｒ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（１１４）；
（３Ｓ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（１１５）；
（（２Ｒ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１１６）；
（（２Ｓ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１１７）；
１−（（３−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１１８）；
（１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンチル）メタノール（１２１）；
１−（（３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１２２）；
２−アミノ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン−１−オール（１２５）；
Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド（１２６）；
（±）−２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（１２７）；
（±）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１２８）；
（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１２９）；
（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１３０）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１３１）；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１３２）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１３３）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパンアミド（１３４）；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパンアミド（１３５）；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１７０Ａ）；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（シアノ（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１７０Ｂ）；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１７１Ａ）；または
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（シアノ（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１７１Ｂ）
である化合物あるいはその立体異性体または塩。

【請求項8】

（Ｓ）−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール（４３）；
１−（（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４８）；
１−（（２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４９）；または
１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１３６）
である化合物あるいはその立体異性体または塩。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、自己免疫疾患または慢性炎症疾患の治療のための医薬組成物。

【請求項10】

自己免疫疾患または慢性炎症疾患の治療剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般に、Ｓ１Ｐ₁アゴニストとして有用な三環式ヘテロ環化合物に関する。三環式ヘテロ環化合物は、かかる化合物を含む組成物およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。さらに、本発明は、自己免疫疾患および血管性疾患などのＳ１Ｐ₁受容体活性化作用に関連する状態の治療に有用である、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、血小板凝集、細胞増殖、細胞の形態形成、腫瘍細胞の浸潤、内皮細胞および白血球の走化性、内皮細胞のインビトロ血管形成およびリンパ球輸送を生じる細胞効果を含む多くの効果を誘導することが示されている。それゆえ、Ｓ１Ｐ受容体は、腫瘍増殖の抑制、血管性疾患および自己免疫疾患のような広範囲の治療用途のための優れた標的である。Ｓ１Ｐは、一部、Ｓ１Ｐ₁またはＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ₂またはＳ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ₃またはＳ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ₄またはＳ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ₅またはＳ１Ｐ５（旧称でそれぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−６およびＥＤＧ−８）と呼ばれる一組のＧタンパク質共役受容体を介して細胞を伝達する。

【0003】

Ｓ１Ｐは、血管および免疫系の主要な調節因子でもあるため、ヒトの体全体にとって重要である。血管系において、Ｓ１Ｐは、血管形成、血管の安定性および透過性を調節する。免疫系において、Ｓ１Ｐは、ＴおよびＢ細胞の輸送の主要な調節因子として認識されている。Ｓ１Ｐとその受容体Ｓ１Ｐ₁との相互作用は、リンパ系器官（胸腺およびリンパ節など）からリンパ管への免疫細胞の放出に必要とされる。よって、Ｓ１Ｐ受容体の調節は、免疫調節に不可欠であることが示されており、Ｓ１Ｐ受容体の調節因子は、新規な免疫抑制剤である。

【0004】

Ｓ１Ｐ₁受容体は、多くの組織で発現されている。それは、リンパ球上で発現される主なファミリーメンバーであり、リンパ球の輸送において重要な役割を果たしている。Ｓ１Ｐ₁受容体の下方調節は、リンパ球の遊走および様々な組織への輸送を妨げる。これがリンパ管でのリンパ球の捕捉を生じ、これによって罹患した組織にホーミング（homing）できる循環リンパ球の数が減少する。よって、自己免疫および炎症過程の異常に関連する標的部位へのリンパ球の遊走を抑制するＳ１Ｐ₁受容体薬剤の開発は、多くの自己免疫および炎症の病状に有効でありうる。

【0005】

５種類のＳ１Ｐ受容体の中で、Ｓ１Ｐ₁は、広範囲の分布を示し、内皮細胞で極めて豊富に存在し、Ｓ１Ｐ₃と協調して、細胞の遊走、分化および関門機能を調節する。非選択性Ｓ１Ｐ受容体調節によるリンパ球再循環の阻害は、移植の拒絶反応を抑える臨床的な免疫抑制を生じるが、かかる調節はまた、一過性の徐脈を生じる。実験により、Ｓ１Ｐ₁活性が循環するリンパ球の減少と極めて相関関係を有することが示された。対照的に、Ｓ１Ｐ₃受容体の活性化作用は、有効性に必要とされていない。それどころか、Ｓ１Ｐ₃活性は、非選択性Ｓ１Ｐ受容体アゴニストで見られる急性毒性に大きく関与し、望ましくない心血管効果、例えば、徐脈および高血圧症を生じる（例えば、非特許文献１〜４を参照）。

【0006】

Ｓ１Ｐ₁アゴニストの一例は、ＦＴＹ７２０である。この免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（JPI 1080026-A）は、動物およびヒトにおいて再循環リンパ球を減少させ、臓器拒絶反応および免疫疾患の動物モデルにおいて疾患調節活性を有することが示されている。ＦＴＹ７２０のヒトにおける使用は、ヒトの腎臓移植時の臓器拒絶反応の速度を減少させ、再発寛解型多発性硬化症の寛解率を増加させるのに有効である（非特許文献５〜１３を参照のこと）。この知見の後に、ＦＴＹ７２０は、インビボでスフィンゴシンキナーゼによりリン酸化されて、Ｓ１Ｐ₁、Ｓ１Ｐ₃、Ｓ１Ｐ₄およびＳ１Ｐ₅受容体に対してアゴニスト活性を有するより生物学的に活性な薬剤となるプロドラッグであることが立証された。受容体のＳ１Ｐファミリーに対するこの活性がＦＴＹ７２０の動物およびヒトにおける薬理効果に大きな役割を果たしている。

【0007】

臨床実験により、ＦＴＹ７２０を用いた治療が処置の最初の２４時間で徐脈を引き起こすことが示された（非特許文献１３）。観察された徐脈は、一般に、Ｓ１Ｐ₃受容体に対する受容体活性化作用によるものと考えられている。この結論は、多くの細胞および動物実験に基づいている。これらには、野生型マウスとは異なりＦＴＹ７２０投与後に徐脈を示さないＳ１Ｐ₃ノックアウト動物の使用、およびＳ１Ｐ₁選択性化合物の使用が含まれる（非特許文献１、２および１４）。

【0008】

下記の特許出願は、Ｓ１Ｐ₁アゴニストとしての化合物を記載している：特許文献１〜２８。非特許文献１５も参照のこと。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】ＷＯ０３／０６１５６７

【特許文献2】米国公開第２００５／００７０５０６号

【特許文献3】ＷＯ０３／０６２２４８

【特許文献4】米国特許第７，３５１，７２５号

【特許文献5】ＷＯ０３／０６２２５２

【特許文献6】米国特許第７，４７９，５０４号

【特許文献7】ＷＯ０３／０７３９８６

【特許文献8】米国特許第７，３０９，７２１

【特許文献9】ＷＯ０３／１０５７７１

【特許文献10】ＷＯ０５／０５８８４８

【特許文献11】ＷＯ０５／０００８３３

【特許文献12】ＷＯ０５／０８２０８９

【特許文献13】米国公開第２００７／０２０３１００号

【特許文献14】ＷＯ０６／０４７１９５

【特許文献15】ＷＯ０６／１００６３３

【特許文献16】ＷＯ０６／１１５１８８

【特許文献17】ＷＯ０６／１３１３３６

【特許文献18】ＷＯ２００７／０２４９２２

【特許文献19】ＷＯ０７／１０９３３０

【特許文献20】ＷＯ０７／１１６８６６

【特許文献21】ＷＯ０８／０２３７８３

【特許文献22】米国公開第２００８／０２００５３５号

【特許文献23】ＷＯ０８／０２９３７０

【特許文献24】ＷＯ０８／１１４１５７

【特許文献25】ＷＯ０８／０７４８２０

【特許文献26】ＷＯ０９／０４３８８９

【特許文献27】ＷＯ０９／０５７０７９

【特許文献28】米国特許第６，０６９，１４３号

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004)

【非特許文献2】Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004)

【非特許文献3】Anliker et al., J. Biol. Chem., 279:20555 (2004)

【非特許文献4】Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:758 (2004)

【非特許文献5】Brinkman et al., J. Biol. Chem., 277:21453 (2002)

【非特許文献6】Mandala et al., Science, 296:346 (2002)

【非特許文献7】Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:45658 (2003)

【非特許文献8】Brinkman et al., Am. J. Transplant., 4:1019 (2004)

【非特許文献9】Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108 (2004)

【非特許文献10】Morris et al., Eur. J. Immunol., 35:3570 (2005)

【非特許文献11】Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308 (2005)

【非特許文献12】Kahan et al., Transplantation, 76:1079 (2003)

【非特許文献13】Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)

【非特許文献14】Koyrakh et al., Am. J. Transplant., 5:529 (2005)

【非特許文献15】Hale et al., J. Med. Chem., 47:6662 (2004)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

Ｓ１Ｐ₁アゴニストとして有用であり、Ｓ１Ｐ₃に対する選択性をさらに有する化合物は、いまもなお必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0012】

出願人は、Ｓ１Ｐ₁アゴニストとしての活性を有する強力な化合物を見出した。さらに、出願人は、Ｓ１Ｐ₁アゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ₃に対して選択性を有する化合物を見出した。これらの化合物は、薬としての能力（drugability）に重要である所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品としての有用性が提供される。

【0013】

（発明の簡単な説明）
本発明は、Ｓ１Ｐ₁活性の調節因子として有用である三環式ヘテロ環化合物（その立体異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む）を提供する。

【0014】

本発明はまた、本発明の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを調製するための方法および中間体を提供する。

【0015】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ；および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0016】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグを哺乳類の患者に投与することを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ₁の活性に関連する疾患または障害の治療方法を提供する。

【0017】

本発明はまた、治療用途のための、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。

【0018】

本発明はまた、自己免疫疾患および血管性疾患などのＳ１Ｐ₁受容体関連状態の治療剤または予防剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用を提供する。

【0019】

式（Ｉ）の化合物および前記化合物を含む組成物は、Ｓ１Ｐ₃活性よりＳ１Ｐ₁活性に対して選択性を有するＳ１Ｐ₁アゴニストである。式（Ｉ）の化合物および前記化合物を含む組成物は、様々なＳ１Ｐ₁受容体関連状態を治療し、予防し、または治癒する一方で、Ｓ１Ｐ₃活性による副作用を減少させ、または最少にすることに用いられ得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、自己免疫および血管性疾患などの様々な治療部位の疾患または障害を治療し、予防し、その進行を遅延させるために有用である。

【発明を実施するための形態】

【0020】

（発明の詳細な説明）
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉ）
［式中：
（ｉ） Ｘ₁は、Ｃ−Ｇ₂であり、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個は、Ｎであり、ならびにＸ₂およびＸ₃のうちのもう一方は、ＯまたはＳであり；
（ｉｉ） Ｘ₂は、Ｃ−Ｇ₂であり、Ｘ₁およびＸ₃のうちの１個は、Ｎであり、Ｘ₁およびＸ₃のうちのもう一方は、ＯまたはＳであり；
（ｉｉｉ） Ｘ₁は、Ｃ−Ｇ₂であり、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個は、Ｎであり、Ｘ₂およびＸ₃のうちのもう一方は、ＮＨまたはＮＣＨ₃であり；あるいは
（ｉｖ） Ｘ₁およびＸ₂のうちの１個は、Ｎ−Ｇ₂であり、Ｘ₁およびＸ₂のうちのもう一方は、ＮまたはＣＲ₁であり、ならびにＸ₃は、ＮまたはＣＲ₁であり、ただし、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃のうちの０個または１個は、ＣＲ₁であるものとし；
破線で示された円は、環Ａ内の２個の隣接していない二重結合を表し；
Ｒ₁は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3フルオロアルコキシまたはＣ_3-6シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＲ₂Ｒ₂）_n−、−Ｏ−、−ＮＲ₃−、−ＮＲ₃Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃−、−（ＣＲ₂Ｒ₂）_mＯ−、−（ＣＲ₂Ｒ₂）_mＮＲ₃−、−Ｏ（ＣＲ₂Ｒ₂）_m−、−ＮＲ₃（ＣＲ₂Ｒ₂）_m−、−ＣＲ₂Ｒ₂ＮＲ₃Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ₂Ｒ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃−、−ＮＲ₃Ｃ（Ｏ）ＣＲ₂Ｒ₂−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃ＣＲ₂Ｒ₂−、−ＣＲ₂Ｒ₂ＯＣＲ₂Ｒ₂−、−ＣＲ₂Ｒ₂ＮＲ₃ＣＲ₂Ｒ₂−、−ＣＲ₄＝ＣＲ₄−、−ＣＲ₂Ｒ₂ＣＲ₄＝ＣＲ₄−または−ＣＲ₄＝ＣＲ₄ＣＲ₂Ｒ₂−であり；
各Ｒ₂は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3フルオロアルコキシおよび／またはＣ_3-4シクロアルキルであるか；あるいは、２個の同一原子上のＲ₂基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_3-6スピロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ₃は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-3フルオロアルキルおよび／またはＣ_3-6シクロアルキルであり；
各Ｒ₄は、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3フルオロアルコキシおよび／またはＣ_3-4シクロアルキルであり；
各ｍは、独立して、１および／または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｑ₁およびＱ₂は、独立して、Ｎおよび／またはＣＲ₅であり；
各Ｒ₅は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3フルオロアルコキシおよび／またはシクロプロピルであり；
Ｇ₁は、
（ｉ）−（ＣＲ_cＲ_c）_aＯＨ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣＮ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＮＲ₆Ｒ₆、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₆、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＮＲ₆Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＮＲ₆（ＣＲ_cＲ_c）_aＣＯＯＨまたは−（ＣＲ_cＲ_c）_aＢ₁；
（ｉｉ）Ｃ_1-12アルキル；
（ｉｉｉ）−（Ｃ_0-4アルキレン）Ｂ₂；
（ｉｖ）−（Ｃ_0-4アルキレン）Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）；
（ｖ）−（Ｃ_0-4アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）；
（ｖｉ）−（Ｃ_0-4アルキレン）ＮＲ₆Ｂ₃；
（ｖｉｉ）−（Ｃ_0-4アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆（Ｃ_1-4アルキル）；
（ｖｉｉｉ）−（Ｃ_0-4アルキレン）Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₆（Ｃ_1-4アルキル）；
（ｉｘ）−（Ｃ_0-4アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₆；あるいは
（ｘ）−（Ｃ_0-4アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｂ₃
であって、基（ｉｉ）から（ｘ）の各々は、原子価が許容すればＲ_aおよび０から７個のＲ_bで置換されるものであり；
Ｂ₁は、１から６個のＲ_bで置換された４から６員ヘテロサイクリルであり；
Ｂ₂は、Ｃ_3-6シクロアルキル、単環および二環ヘテロサイクリル、あるいは単環および二環ヘテロアリールであるが、ただし、Ｂ₂は、オキサゾリジノンではないものとし；
Ｂ₃は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは単環ヘテロサイクリルであり；
各Ｒ_aは、独立して、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＯＨ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣＮ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ_0-4アルキレン）ＮＲ₆Ｒ₆、−Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₆、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＮＲ₆Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＮＲ₆（ＣＲ_cＲ_c）_aＣＯＯＨおよび／または−（ＣＲ_cＲ_c）_aＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂であり；
各Ｒ_bは、独立して、Ｒ_a、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ₂、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-3フルオロアルコキシおよび／またはＣ_3-5シクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲ_bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子を有するＣ_3-6スピロ環を形成するものであって、該スピロ環は、原子価が許容すれば、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよび／または＝Ｏから独立して選択される０から３個の置換基で置換され；
各Ｒ_cは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₆、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ_1-3ヒドロキシアルキル、−（Ｃ_1-3アルキレン）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂および／またはＣ_1-2フルオロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲ_cは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-6スピロ環を形成し；
各Ｒ₆は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよび／またはＣ_3-6シアノシクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲ₆基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される０個または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から６員ヘテロサイクリル環を形成するものであって、該ヘテロサイクリル環は、０から６個のＲ_dで置換されるものであり；
各Ｒ_dは、独立して、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3フルオロアルキルおよび／またはＣ_3-6シクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲ_dは、＝Ｏであり；
各ａは、独立して、０、１、２、３、４および／または５であり；
Ｇ₂は、
（ｉ）Ｃ_1-6アルキルまたは−ＮＲ₃Ｒ₃；
（ｉｉ）０、１、２、３または４個のＲ_eで各々置換されたフェニルまたはナフチル；
（ｉｉｉ）０、１、２または３個のＲ_eで置換された５から１０員ヘテロアリール；
（ｉｖ）０、１または２個のＲ_eで置換されたＣ_3-6シクロアルキル；
（ｖ）−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＮＲ₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₇；
（ｖｉ）−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₇；あるいは
（ｖｉｉ）−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_e（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄、−ＮＲ₃（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＢ₄、−（ＣＲ₅Ｒ₅）_a−ＣＲ₈＝ＣＲ₈−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄または−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＯ（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄
であり；
Ｂ₄は、０、１または２個のＲ_fで置換されたフェニルであり；
各Ｒ₇は、独立して、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）０、１、２または３個のＲ_eで各々置換されたＣ_1-6アルキルおよび／またはＣ_3-6シクロアルキル；ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）フェニル、ナフタレニル、ならびに／あるいはＮ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する単環から二環ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール［ここで、該フェニル、ナフタレニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールの各々は、０、１または２個のＲ_fで置換される］；および／または
（ｉｖ）２個の同一原子上のＲ₇［ここで、かかるＲ₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員ヘテロサイクリル環を形成し、該４から７員ヘテロサイクリル環は、０、１または２個のＲ_eで置換される］
であり；
各Ｒ₈は、独立して、Ｈ、Ｆおよび／または−ＣＨ₃であり；
各Ｒ_eは、独立して、
（ｉ）Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_1-4クロロアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ₃Ｒ₃、−ＮＲ₃Ｒ₃、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₃、−（ＣＲ₂Ｒ₂）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₃Ｒ₃および／またはＣ_3-6シクロアルキル；
（ｉｉ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−（ＣＨ₂）_1-2−（アリール）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）および／または−Ｏ（ヘテロサイクリル）［ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの各々は、単環または二環を有し、該ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの各々は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有し、ならびに該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルの各々は、０、１または２個のＲ_fで置換される］；および／または
（ｉｉｉ）２個の同一原子上のＲ_e［ここで、かかるＲ_eは、それらが結合している炭素原子が一緒になってＣ_3-6スピロシクロアルキル環を形成する］
であり；ならびに
各Ｒ_fは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、フェノキシ、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、アルコキシアルキルおよび／またはフルオロアルコキシアルキルである］
の化合物、あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。

【0021】

一実施態様は、Ｘ₁がＣ−Ｇ₂であり、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個が、Ｎであり、ならびにＸ₂およびＸ₃のうちのもう一方が、ＯまたはＳである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩ）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。

【0022】

一実施態様は、Ｘ₁が、Ｃ−Ｇ₂であり、Ｘ₂がＮであり、ならびにＸ₃が、ＯまたはＳである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩａ）：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩａ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。この実施態様には、式（ＩＩｂ）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩｂ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する、Ｘ₃がＯである化合物が含まれる。この実施態様には、式（ＩＩｃ）：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩｃ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する、Ｘ₃がＳである化合物も含まれる。

【0023】

一実施態様は、Ｘ₁がＣ−Ｇ₂であり、Ｘ₂がＯまたはＳであり、ならびにＸ₃がＮである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩｄ）：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩｄ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。この実施態様には、式（ＩＩｅ）：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩｅ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する、Ｘ₂がＯである化合物が含まれる。この実施態様には、式（ＩＩｆ）：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩｆ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する、Ｘ₂がＳである化合物も含まれる。

【0024】

一実施態様は、Ｘ₂がＣ−Ｇ₂であり、Ｘ₁およびＸ₃のうちの１個がＮであり、Ｘ₁およびＸ₃のうちのもう一方がＯまたはＳである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩＩ）：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩＩ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。

【0025】

一実施態様は、Ｘ₁がＮであり、Ｘ₂がＣ−Ｇ₂であり、ならびにＸ₃がＯまたはＳである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩＩａ）：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩＩａ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。この実施態様には、式（ＩＩＩｂ）：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩＩｂ）
によって表される構造を有する、Ｘ₃がＯである化合物が含まれる。この実施態様には、式（ＩＩＩｃ）：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩＩｃ）
によって表される構造を有する、Ｘ₃がＳである化合物も含まれる。

【0026】

一実施態様は、Ｘ₁がＯまたはＳであり、Ｘ₂がＣ−Ｇ₂であり、ならびにＸ₃がＮである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＩＩｄ）：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩＩｄ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。この実施態様には、式（ＩＩＩｅ）：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩＩｅ）
によって表される構造を有する、Ｘ₁がＯである化合物が含まれる。この実施態様には、式（ＩＩＩｆ）：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＩＩｆ）
によって表される構造を有する、Ｘ₁がＳである化合物も含まれる。

【0027】

一実施態様は、Ｘ₁がＣ−Ｇ₂であり、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個がＮであり、ならびにＸ₂およびＸ₃のうちのもう一方がＮＨまたはＮＣＨ₃である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。

【0028】

一実施態様は、Ｘ₁がＣ−Ｇ₂であり、Ｘ₂がＮＨまたはＮＣＨ₃であり、ならびにＸ₃がＮである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＶａ）：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＶａ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。この実施態様には、式（ＩＶｂ）：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＶｂ）
によって表される構造を有する、Ｘ₂がＮＨである化合物が含まれる。この実施態様には、式（ＩＶｃ）：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＶｃ）
によって表される構造を有する、Ｘ₂がＮＣＨ₃である化合物も含まれる。

【0029】

一実施態様は、Ｘ₁がＣ−Ｇ₂であり、Ｘ₂がＮであり、ならびにＸ₃がＮＨまたはＮＣＨ₃である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＶｄ）：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＶｄ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。この実施態様には、式（ＩＶｅ）：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＶｅ）
によって表される構造を有する、Ｘ₃がＮＨである化合物が含まれる。この実施例態様には、式（ＩＶｆ）：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（ＩＶｆ）
によって表される構造を有する、Ｘ₃がＮＣＨ₃である化合物も含まれる。

【0030】

一実施態様は、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１個がＮ−Ｇ₂であり；Ｘ₁およびＸ₂のうちのもう一方がＮまたはＣＲ₁であり；ならびにＸ₃がＮまたはＣＲ₁であるが、ただし、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃のうちの０または１個がＣＲ₁であるものとする、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。

【0031】

一実施態様は、Ｘ₁がＮ−Ｇ₂であり、Ｘ₂がＮまたはＣＲ₁であり、ならびにＸ₃がＮまたはＣＲ₁であるが、ただし、Ｘ₂およびＸ₃のうちの０または１個がＣＲ₁であるものとする、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｖ）：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｖ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。

【0032】

一実施態様は、Ｘ₁がＮ−Ｇ₂であり、Ｘ₂がＮであり、ならびにＸ₃がＮまたはＣＲ₁である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｖａ）：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｖａ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。この実施態様には、式（Ｖｂ）：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｖｂ）
によって表される構造を有する、Ｘ₃がＮである化合物が含まれる。この実施態様には、式（Ｖｃ）：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｖｃ）
によって表される構造を有する、Ｘ₃がＣＲ₁である化合物も含まれる。

【0033】

一実施態様は、Ｘ₁がＮ−Ｇ₂であり、Ｘ₂がＣＲ₁であり、ならびにＸ₃がＮである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｖｄ）：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｖｄ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。

【0034】

一実施態様は、Ｘ₁がＮまたはＣＲ₁であり、Ｘ₂がＮ−Ｇ₂であり、ならびにＸ₃がＮまたはＣＲ₁であるが、ただし、Ｘ₁およびＸ₃のうちの０または１個がＣＲ₁であるものとする、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＶＩ）：

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

（ＶＩ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。

【0035】

一実施態様は、Ｘ₁がＮであり；Ｘ₂がＮ−Ｇ₂であり；ならびにＸ₃がＮまたはＣＲ₁である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＶＩａ）：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

（ＶＩａ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。この実施態様には、式（ＶＩｂ）：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

（ＶＩｂ）
によって表される構造を有する、Ｘ₃がＮである化合物が含まれる。この実施態様には、式（ＶＩｃ）：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

（ＶＩｃ）
によって表される構造を有する、Ｘ₃がＣＲ₁である化合物も含まれる。

【0036】

一実施態様は、Ｘ₁がＣＲ₁であり；Ｘ₂がＮ−Ｇ₂であり；ならびにＸ₃がＮである、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＶＩｄ）：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

（ＶＩｄ）
［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。

【0037】

一実施態様は、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１個がＣ−Ｇ₂であり、Ｘ₁およびＸ₂のうちのもう一方がＮ、ＯまたはＳであり、ならびにＸ₃がＮ、ＯまたはＳであるが、ただし、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個のみがＮである、式（Ｉ）［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物には、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、例えば、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｅ）、式（ＩＩｆ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｅ）および式（ＩＩＩｆ）の化合物が含まれる。

【0038】

一実施態様は、Ｘ₁およびＸ₂のうちの１個がＮ−Ｇ₂であり、Ｘ₁およびＸ₂のもう一方がＮまたはＣ−Ｒ₁であり、ならびにＸ₃がＮまたはＣ−Ｒ₁であるが、ただし、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃のうちの０または１個がＮまたはＣ−Ｒ₁であるものとする、式（Ｉ）［式中、Ｗ、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｇ₁およびＧ₂は、本発明の第１の態様で定義される］の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物には、式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物、例えば、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩｃ）および式（ＶＩｄ）の化合物が含まれる。

【0039】

一実施態様は、Ｑ₁がＣＲ₅であり、Ｑ₂がＣＲ₅である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉａ）：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉａ）
［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｒ₅、ＷおよびＧ₁は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。

【0040】

一実施態様は、Ｑ₁がＣＲ₅であり、Ｑ₂がＮおよび／またはＣＲ₅である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉｂ）：

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉｂ）
［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｒ₅、ＷおよびＧ₁は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。この実施態様には、式（Ｉｃ）：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉｃ）
によって表される構造を有する、Ｑ₂がＮである化合物が含まれる。この実施態様には、式（Ｉａ）によって表される構造を有する、Ｑ₁がＣＲ₅である化合物も含まれる。

【0041】

一実施態様は、Ｑ₂がＣＲ₅であり、Ｑ₁がＮおよび／またはＣＲ₅である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｉｄ）：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉｄ）
［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｒ₅、ＷおよびＧ₁は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。この実施態様には、式（Ｉｅ）：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉｅ）
によって表される構造を有する、Ｑ₁がＮである化合物が含まれる。この実施態様には、式（Ｉａ）によって表される構造を有する、Ｑ₂がＣＲ₅である化合物も含まれる。

【0042】

一実施態様は、Ｗが−（ＣＲ₂Ｒ₂）_n−であり、ｎが１、２または３である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＶＩＩａ）から（ＶＩＩｃ）：

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ₂およびＧ₁は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。例として、Ｗが−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−または−ＣＨ₂ＣＦ₂−である、化合物が挙げられる。その他の例として、各Ｒ₂が、独立してＨおよび／または−ＣＨ₃である化合物が含まれる。

【0043】

一実施態様は、Ｗが、−Ｏ−、−（ＣＲ₂Ｒ₂）_mＯ−、−Ｏ（ＣＲ₂Ｒ₂）_m−または−ＣＲ₂Ｒ₂ＯＣＲ₂Ｒ₂−であり、ｍが１または２である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）から（ＶＩＩＩｆ）：

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ₂およびＧ₁は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。例として、Ｗが−Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−である化合物が挙げられる。その他の例として、各Ｒ₂が、独立してＨおよび／または−ＣＨ₃である化合物が含まれる。

【0044】

一実施態様は、Ｗが−ＮＲ₃−、−（ＣＲ₂Ｒ₂）_mＮＲ₃−、−ＮＲ₃（ＣＲ₂Ｒ₂）_m−または−ＣＲ₂Ｒ₂ＮＲ₃ＣＲ₂Ｒ₂−であり、ｍが１または２である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＩＸａ）から（ＩＸｆ）：

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ₂、Ｒ₃およびＧ₁は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。例として、Ｗが−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−である化合物が含まれる。

【0045】

一実施態様は、Ｗが−ＮＲ₃Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃−、−ＣＲ₂Ｒ₂ＮＲ₃Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ₂Ｒ₂Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃−、−ＮＲ₃Ｃ（Ｏ）ＣＲ₂Ｒ₂−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₃ＣＲ₂Ｒ₂−である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（Ｘａ）から（Ｘｆ）：

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ₂、Ｒ₃およびＧ₁は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。

【0046】

一実施態様は、Ｗが−ＣＲ₄＝ＣＲ₄−、−ＣＲ₂Ｒ₂ＣＲ₄＝ＣＲ₄−または−ＣＲ₄＝ＣＲ₄ＣＲ₂Ｒ₂−である、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式（ＸＩａ）から（ＸＩｃ）：

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｑ₁、Ｑ₂、Ｒ₂およびＧ₁は、本発明の第１の態様で定義される］によって表される構造を有する。例として、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂である化合物が挙げられる。さらなる例には、各Ｒ₄がＨである化合物が含まれる。その他の例には、各Ｒ₄がＨであり、各Ｒ₂がＨおよび／または−ＣＨ₃である化合物が含まれる。

【0047】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、
Ｇ₁は、
（ｉ）−（ＣＲ_cＲ_c）_aＯＨ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣＮ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＮＲ₆Ｒ₆、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₆、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＮＲ₆Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＮＲ₆（ＣＲ_cＲ_c）_aＣＯＯＨまたは−（ＣＲ_cＲ_c）_aＢ₁；
（ｉｉ）Ｃ_1-12アルキル；
（ｉｉｉ）−（Ｃ_0-4アルキレン）Ｂ₂；または
（ｉｖ）−（Ｃ_0-4アルキレン）Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）
であって、基（ｉｉ）から（ｉｖ）の各々は、原子価が許容すればＲ_aおよび０から７個のＲ_bで置換されており；
Ｂ₁は、１から６個のＲ_bで置換された４から６員ヘテロサイクリルであり；
Ｂ₂は、単環および二環ヘテロサイクリルまたは単環および二環ヘテロアリールであるが、ただし、Ｂ₂はオキサゾリジノンではないものとし；
各Ｒ_aは、独立して、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＯＨ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣＮ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ_0-4アルキレン）ＮＲ₆Ｒ₆、−Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₆、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＮＲ₆Ｃ（Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＮＲ₆（ＣＲ_cＲ_c）_aＣＯＯＨおよび／または−（ＣＲ_cＲ_c）_aＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂であり；
各Ｒ_bは、独立して、Ｒ_a、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ₂、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-3フルオロアルコキシおよび／またはＣ_3-5シクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲ_bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子を有するＣ_3-6スピロ環を形成するものであって、前記スピロ環は、原子価が許容すれば、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよび／または＝Ｏから独立して選択される０から３個の置換基で置換されており；
各Ｒ_cは、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₆、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ_1-3ヒドロキシアルキル、−（Ｃ_1-3アルキレン）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂および／またはＣ_1-2フルオロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲ_cは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_3-6スピロ環を形成し；
各Ｒ₆は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3フルオロアルキルおよび／またはＣ_3-6シクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲ₆基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から６員ヘテロサイクリル環を形成するものであって、該ヘテロサイクリル環は０から６個のＲ_dで置換されるものであり；
各Ｒ_dは、独立して、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3フルオロアルキルおよび／またはＣ_3-6シクロアルキルであるか、あるいは２個の同一原子上のＲ_dは、＝Ｏであり；
各ａは、独立して、０、１、２、３、４および／または５である。

【0048】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、
式中、Ｇ₁は、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ｘは、１または２であり；
ｙは、１または２であり；
Ｍは、（ｘ＋ｙ）が２、３または４である場合、ＣＨ₂であり；あるいは
Ｍは、（ｘ＋ｙ）が４である場合、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ_aは、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＯＨ、−（ＣＲ_cＲ_d）_aＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₆、−（ＣＲ_cＲ_c）_aテトラゾリル；または−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ_1-4アルキル）であり；
各Ｒ_bは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-2フルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ_1-3アルコキシおよび／または−ＮＨ₂であり；
Ｒ_xおよびＲ_yは、独立して、Ｈおよび／またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＲ_xおよびＲ_yは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される０または１個のヘテロ原子を含有する３から６員環を形成し；
Ｒ_zは、ＨまたはＣ_1-4アルキルであり；ならびに
ｔは、０、１、２、３または４である］
である。例えば、適当なＧ₁基には、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれる。その他の適当なＧ₁基には、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれる。

【0049】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、Ｇ₁は、

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ_aは、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＯＨ、−（ＣＲ_cＲ_d）_aＣ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₆、−（ＣＲ_cＲ_c）_aテトラゾリル；または−（ＣＲ_cＲ_c）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₆Ｓ（Ｏ）₂（Ｃ_1-4アルキル）であり；ならびに
各Ｒ_bは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-2フルオロアルキル、−ＯＨ、Ｃ_1-3アルコキシおよび／または−ＮＨ₂である］
である。

【0050】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、Ｇ₁は、−（ＣＲ_cＲ_c）_aＢ₁であって、Ｂ₁は、１から６個のＲ_bで置換された４から６員ヘテロサイクリルであり、Ｒ_b、Ｒ_cおよびａは、本発明の第１の態様で定義されるものである。例えば、この実施態様の化合物には、Ｂ₁がアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであるＧ₁基が含まれる。適当なＧ₁基の例として

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、ｔは、０、１、２、３または４である］
が挙げられる。

【0051】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、Ｇ₁は−（ＣＲ_cＲ_c）_aＢ₁であって、Ｂ₁は、１から６個のＲ_bで置換された４から６員ヘテロサイクリルであり、Ｒ_b、Ｒ_cおよびａは、本発明の第１の態様で定義されるものである。例えば、この実施態様の化合物には、Ｂ₁が２から６個のＲ_bで置換されたアゼチジニルであるＧ₁基が含まれるものであって、２個の同一原子上のＲ_bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎおよび／またはＯから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子を有するＣ_3-6スピロ環を形成するものであって、前記スピロ環は、原子価が許容すれば、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルおよび／または＝Ｏから独立して選択される０から３個の置換基で置換される。適当なＧ₁基の一例は、

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0052】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、Ｇ₂は、Ｃ_1-6アルキルまたは−ＮＲ₃Ｒ₃であり、Ｒ₃は、本発明の第１の態様で定義されるものである。一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、Ｇ₂は、０、１、２、３または４個のＲ_eで各々置換されたフェニルまたはナフチルであり、Ｒ_eは、本発明の第１の態様で定義されるものである。例えば、この実施態様には、Ｇ₂が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-4フルオロアルキルおよび／または−ＣＮから選択される０から４個の置換基で独立して置換されたフェニルである化合物が含まれる。Ｇ₂のその他の例には、

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれる。

【0053】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、Ｇ₂は、０、１、２または３個のＲ_eで置換された５から１０員ヘテロアリールであり；ならびにＲ_eは、本発明の第１の態様で定義されるものである。Ｇ₂に適当なヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルおよびナフチリジニルが含まれる。
Ｇ₂が、１個の窒素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである化合物がこの実施例に含まれる。適当なＧ₂基として、イソオキサゾリル、ピラゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられ、これらの各々は、−ＣＮ、ブチル、プロポキシ、メチルシクロプロピル、−ＣＦ₃、フェニルおよび／またはクロロフェニルから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されているものである。例えば、適当なＧ₂基には、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれる。

【0054】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、Ｇ₂は、−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_e（Ｃ_1-3アルキル）、−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄、−ＮＲ₃（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＢ₄、−（ＣＲ₅Ｒ₅）_a−ＣＲ₈＝ＣＲ₈−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄または−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＯ（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄であり；ならびにＢ₄、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ_eおよびａは、本発明の第１の態様で定義されるものである。Ｇ₂が、−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄または−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＯ（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄であり、ならびに各ａが、独立して、１、２および／または３である化合物がこの実施態様に含まれる。例えば、適当なＧ₂基には、以下に限定されないが、−（ＣＨ₂）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄または−（ＣＨ₂）_aＯ（ＣＨ₂）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄が含まれるものであって、各Ｒ₂は、独立して、Ｈおよび／またはＣ_1-2アルキルであるか；あるいは２個の同一原子上のＲ_eは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_5-6スピロシクロアルキル環を形成するものである。Ｇ₂の例には、

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれる。

【0055】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、Ｇ₂は、０、１または２個のＲ_eで置換されたＣ_3-6シクロアルキルであり、Ｒ_eは、本発明の第１の態様で定義されるものである。Ｇ₂が、フェニルまたはヘテロアリールで置換されたＣ_3-6シクロアルキルであって、該フェニルまたはヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3フルオロアルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、アルコキシアルキルおよび／またはフルオロアルコキシアルキルから独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されるものである化合物がこの実施態様に含まれる。Ｇ₂の例には、フェニルで置換されたシクロヘキシルが含まれるものであって、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、メチル、−ＯＣＨ₃、−ＣＦ₃および／または−ＯＣＦ₃から独立して選択される０、１または２個の置換基で置換されるものである。Ｇ₂の一例は、

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0056】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、Ｇ₂は、−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣ（Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₇であり、Ｒ₅、Ｒ₇およびａは、本発明の第１の態様で定義されるものである。Ｇ₂が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₇である化合物は、この実施態様に含まれる。この実施態様には、化合物もまた含まれる。Ｇ₂は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₇であって、Ｒ₇は、０、１、２または３個のＲ_eで各々置換されたＣ_1-6アルキルおよび／またはＣ_3-6シクロアルキル；あるいはフェニル、ナフタレニルおよび／またはＮ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する単環から二環ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであって、該フェニル、ナフタレニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールの各々は、０、１または２個のＲ_fで置換されるものである。Ｇ₂の例には、

【化52】

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が含まれる。

【0057】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、Ｒ₁は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-2フルオロアルキル、Ｃ_1-2フルオロアルコキシまたはＣ_3-6シクロアルキルである。この実施態様には、Ｒ₁が、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、−ＯＣＨ₃および−ＯＣＦ₃である化合物が含まれる。また、Ｒ₁がＨである化合物も含まれる。

【0058】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、各Ｒ₂は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-2フルオロアルキル、Ｃ_1-2フルオロアルコキシおよび／またはＣ_3-4シクロアルキルである。この実施例には、各Ｒ₂が、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、メチル、−ＯＣＨ₃、−ＣＦ₃および／または−ＯＣＦ₃である化合物が含まれる。また、各Ｒ₂がＨである化合物も含まれる。

【0059】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、２個の同一原子上のＲ₂基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_3-6スピロシクロアルキル環を形成する。

【0060】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、各Ｒ₃は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3フルオロアルキルおよび／またはＣ_3-6シクロアルキルである。この実施態様には、各Ｒ₃が、独立してＨおよび／またはメチルである化合物が含まれる。また、各Ｒ₃がＨである化合物が含まれる。

【0061】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、式中、各Ｒ₄は、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_1-2アルコキシ、Ｃ_1-2フルオロアルキル、Ｃ_1-2フルオロアルコキシおよび／またはＣ_3-4シクロアルキルである。この実施態様には、各Ｒ₄が、独立して、Ｈ、Ｆ、−ＣＮ、−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃および／またはＣ_3-4シクロアルキルである化合物が含まれる。各Ｒ₄がＨである化合物も含まれる。

【0062】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、各Ｒ₅は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-2フルオロアルキル、Ｃ_1-2フルオロアルコキシおよび／またはシクロプロピルである。この実施態様には、各Ｒ₄が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃および／またはシクロプロピルである化合物が含まれる。また、この実施態様には、各Ｒ₅がＨである化合物が含まれる。

【0063】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、各Ｒ₆は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3フルオロアルキルおよび／またはＣ_3-6シクロアルキルである。この実施態様には、各Ｒ₆が、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、−ＣＦ₃および／またはＣ_3-6シクロアルキルである化合物が含まれる。また、各Ｒ₆が、独立して、Ｈ、Ｃ_1-2アルキル、−ＣＦ₃および／またはＣ_5-6シクロアルキルである化合物も含まれる。

【0064】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、２個の同一原子上のＲ₆基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から６員ヘテロサイクリル環を形成し、前記ヘテロサイクリル環は０から６個Ｒ_dで置換され、Ｒ_dは、本発明の第１の態様で定義されるものである。適当なヘテロサイクリル環の例には、以下に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。

【0065】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、各Ｒ₇は、独立して、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）０、１、２または３個のＲ_eで各々置換されたＣ_1-6アルキルおよび／またはＣ_3-6シクロアルキル；および／または
（ｉｉｉ）フェニル、ナフタレニルおよび／またはＮ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する単環から二環ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール［ここで、前記フェニル、ナフタレニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、０、１または２個のＲ_fで置換される］
であり；
ここで、Ｒ_eおよびＲ_fは、本発明の第１の態様で定義されるものである。この実施態様には、各Ｒ₇が、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび／またはピペラジニルである化合物が含まれる。

【0066】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、２個の同一原子上のＲ₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有する４から７員ヘテロサイクリル環を形成するものであって、前記４から７員ヘテロサイクリル環は、０、１または２個のＲ_eで置換され、Ｒ_eは本発明の第１の態様で定義されるものである。適当なヘテロサイクリル環の例には、以下に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。

【0067】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、各Ｒ₈は、独立して、Ｈおよび／または−ＣＨ₃である。

【0068】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって：
（ｉ）Ｘ₁が、Ｃ−Ｇ₂であり、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個がＮであり、ならびにＸ₂およびＸ₃のうちのもう一方がＯまたはＳであり；
（ｉｉ）Ｘ₂が、Ｃ−Ｇ₂であり、Ｘ₁およびＸ₃のうちの１個がＮであり、ならびにＸ₁およびＸ₃のうちのもう一方がＯであり；
（ｉｉｉ）Ｘ₁がＣ−Ｇ₂であり、Ｘ₂およびＸ₃のうちの１個がＮであり、ならびにＸ₂およびＸ₃のうちのもう一方がＮＨまたはＮＣＨ₃であり；あるいは
（ｉｖ）Ｘ₁がＮ−Ｇ₂であり、Ｘ₂がＮであり、ならびにＸ₃がＣＨであり；
Ｑ₁が、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ₃）またはＣＦであり；
Ｑ₂が、ＣＨまたはＮであり；
Ｗが、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ₂ＣＦ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂Ｏ−または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり；
Ｇ₁が、−ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ（ＣＨ₂）_1-2ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＲ_g（ＣＨ₂）_1-2ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＮＲ_g（ＣＨ₂）_1-2Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＮＲ_g（ＣＨ₂）_1-2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）_0-2Ｃ（ＮＨ₂）（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）_0-2ＣＲ_g（ＮＨ₂）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ₂）_0-2Ｃ（ＮＨ₂）（ＣＨ₃）（ＣＨ₂）_1-2ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＮＨ₂）（ＣＨ₂ＯＨ）₂、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）₂、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃、−ＣＲ_g（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂（ヒドロキシピロリジニル）、−ＣＨ₂（ヒドロキシメチルピロリジニル）、

【化53】

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であり、
Ｇ₂が、
（ｉ）ペンチルまたは−ＮＨ₂；
（ｉｉ）プロピル、ブチル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、シクロヘキシル、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃および／または−ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉｉ）−ＣＦ₃、−ＣＮ、ブチル、メチルシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、クロロフェニル、ピリジニルおよび／またはフルオロピリジニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されたピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルまたはピリミジニル；
（ｉｖ）クロロフェニルで置換されたシクロヘキシル；
（ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_0-2−（フェニル）または−ＮＨＣ（Ｏ）（ペンチル）；
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_g−（ＣＨＲ_g）_0-3−Ａ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_g−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ_g）（Ａ₁）（Ａ₁）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂（テトラヒドロナフタレニル）［式中、Ａ₁は、Ｃｌ、−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂および／またはフェノキシから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである］；
（ｖｉｉ）

【化54】

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［式中、Ｒ_eは、ナフタレニルまたは−（ＣＨ₂）_0-2（フェニル）であり、前記フェニルは、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ₃から選択される０から１個の置換基で置換される］；あるいは
（ｖｉｉｉ）−（ＣＲ₅Ｒ₅）_aＣＲ_eＲ_eＢ₄または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＲ_eＲ_eＢ₄［式中、Ｂ₄が、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨおよび／またはブチルから独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルであり；ならびに各Ｒ_eは、独立してＨおよび／または−ＣＨ₃であるか、あるいは２個の同一原子上のＲ_eは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_4-6スピロシクロアルキル環を形成する］
であり；ならびに
各Ｒ_gは、独立して、Ｈおよび／または−ＣＨ₃である。

【0069】

一実施態様は、式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供するものであって、前記化合物は、
１−（（５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１）；１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（２）；１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（３）；１−（（３−（５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト−［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４）；１−（（３−（５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（５）；１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（６）；１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（７）；３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（８）；３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（９）；３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキサゾール６−オール（１０）；１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１１）；（Ｒ）−３−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール（１２）；（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸（１３）；１−（（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１４）；１−（（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５）；３−（（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミン）プロパン酸（１６）；１−（（３−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１７）；２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（１８）；２−（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸（１９）；１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２０）；３−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン酸（２１）；１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２２）；１−（（３−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２３）；（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール（２４）；１−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２５）；１−（（３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２６）；１−（（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２７）；１−（（３−（２−（１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２８）；１−（（３−（３−（４−クロロフェニル）−３−メチルブチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２９）；１−（（３−（（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（３０）；１−（（３−（３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロピル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（３１）；３−（５−フェニルイソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３２）；３−（５−（２−クロロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３３）；３−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３４）；３−（２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３５）；３−（２−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３６）；３−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３７）；３−（２−（１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３８）；３−（２−（１−（３−フルオロフェニル）シクロペンチル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（３９）；（Ｅ）−３−（２−（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）ビニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（４０）；３−（４−イソブチルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（４１）；１−（（２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４２）；（Ｓ）−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール（４３）；１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ塩（４４）；１−（（３−（２，２−ジフェニルエチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ塩（４５）；１−（（３−（２−クロロベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４６）；１−（（３−（ネオペンチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４７）；１−（（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４８）；１−（（２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４９）；２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール（５０）；（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸（５１）；２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル二水素ホスフェート（５２）；１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（５３）；１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（５４）；１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−［４，５−ｄ］イソキサゾール８−イル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸（５５）；１−（（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（５６）；１−（（２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（５７）；１−（（２−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（５８）；１−（（２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（５９）；１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸（６０）；１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸（６１）；１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）−アゼチ
ジン−３−カルボン酸（６２）；１−（（３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（６３）；１−（（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（６４）；（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフトｌ［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸（６５）；１−（（５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（６６）；１−（（８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（６７）；３−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパン酸（６８）；３−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパン酸（６９）；（３Ｓ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸（７０）；２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）酢酸（７１）；３−ヒドロキシ−２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）プロパン酸（７２）；３−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド（７３）；４−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）モルホリノ−３−イル）メタノール（７４）；１−（（３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（７５）；３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボン酸（７６）；１−（（５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（７７）；１−（（１−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（７８）；１−（（２−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（７９）；１−（（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（８０）；（３Ｓ）−１−（２−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボン酸，ＨＣｌ（８１）；（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸，ＨＣｌ（８２）；（±）１−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）エタン−１，２−ジオール（８３）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）アセトアミド（８４）；Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）アセトアミド（８５）；１−（（２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（８６）；１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキサゾール６−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（８７）；２−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）酢酸（８８）；（±）２−（ヒドロキシ（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）フラン−３−カルボン酸（８９）；（±）２−（アミノ（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）フラン−３−カルボン酸（９０）；（±）２−アミノ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸（９１）；２−アミノ−２−（２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）プロパン−１，３−ジオール（９２）；２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール（９３）；２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸（９４）；２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル二水素ホスフェート（９５）；（±）２−アミノ−２−メチル−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロピル二水素ホスフェート（９６）；２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）エチル二水素ホスフェート（９７）；２−アミノ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロピル二水素ホスフェート（９８）；（１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスフェート（９９）；（１−アミノ−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスフェート（１００）；２−（１−アミノ−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）エチル二水素ホスフェート（１０１）；１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール（１０２）；１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１０３）；２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル二水素ホスフェート（１０４）；１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１０５）；１−（（３−（４−シアノ−３−フェニルイソチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１０６）；２−アミノ−２−メチル−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン−１−オール（１０７）；２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）エタノール（１０８）；（±）４−ヒドロキシ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸（１０９）；２，２’−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアザンジイル）ジエタノール（１１０）；（２Ｒ）−３−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（１１１）；（２Ｓ）−３−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（１１２）；２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−イル）エチルアミノ）プロパン−１，３−ジオール（１１３）；（３Ｒ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（１１４）；（３Ｓ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（１１５）；（（２Ｒ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）
メチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１１６）；（（２Ｓ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１１７）；１−（（３−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１１８）；２−アミノ−２−メチル−４−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）ブタン−１−オール（１１９）；２−アミノ−２−メチル−４−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）ブチル二水素ホスフェート（１２０）；（１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンチル）メタノール（１２１）；１−（（３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１２２）；（１−アミノ−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）メタノール（１２３）；２−（１−アミノ−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）エタノール（１２４）；２−アミノ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン−１−オール（１２５）；Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド（１２６）；（±）−２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（１２７）；（±）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１２８）；（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１２９）；（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１３０）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１３１）；Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１３２）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１３３）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパンアミド（１３４）；２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパンアミド（１３５）；１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１３６）；（１−アミノ−３−（２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）メタノール（１３７）；（１−アミノ−３−（２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスフェート（１３８）；（Ｒ）−３−（２−アミノ−４，５−ジヒドロナフトｌ［１，２−ｄ］チアゾール−７−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール（１３９）；Ｎ−（７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１４０）；Ｎ−（７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（１４１）；Ｎ−（７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド（１４２）；Ｎ−（７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヘキサンアミド（１４３）；１−（（３−（２−メトキシベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１４４）；１−（（３−（２−エトキシベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１４５）；１−（（３−（２−メチルベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１４６）；１−（（３−（４−クロロベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１４７）；１−（（３−（２，２−ジフェニルプロピルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１４８）；１−（（３−（２−フェニルプロピルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１４９）；１−（（３−（フェネチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５０）；１−（（３−（２−クロロフェネチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５１）；１−（（３−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５２）；１−（（３−（ベンジル（メチル）カルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５３）；１−（（３−（３−クロロベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５４）；１−（（３−（３−クロロフェネチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５５）；１−（（３−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５６）；１−（（３−（３−ベンジルピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５７）；１−（（３−（３−フェネチルピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５８）；１−（（３−（２−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１５９）；１−（（３−（３−（ナフタレン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１６１）；１−（（３−（３−フェニルピペリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１６２）；１−（（３−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１６３）；１−（（３−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１６４）；１−（（３−（３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１６５）；１−（（３−（３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１６６）；１−（（３−（２−イソプロポキシベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１６７）；１−（（３−（２−フェノキシベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１６８）；１−（（３−（３−メチルベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１６９）；１−（（３−（４−メチルベンジルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１６９）；（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１７０Ａ）；（１Ｓ，３Ｓ）−３−（シアノ（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１７０Ｂ）；（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１７１Ａ）；および（１Ｒ，３Ｒ）−３−（シアノ（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸（１７１Ｂ）
から選択されるものである。

【0070】

式（Ｉ）の化合物は、下記に記載のＳ１Ｐ₁受容体ＧＴＰγＳ結合アッセイによって測定されるように、１５μＭまたはこれより低いＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₁ ＥＣ₅₀値を有する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、０．０１ｎＭから５μＭの範囲で、より好ましくは、０．０１ｎＭから１μＭの範囲でＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₁ ＥＣ₅₀値を有する。その他に好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、０．０１ｎＭから１００ｎＭの範囲でＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₁ ＥＣ₅₀値を有する。

【0071】

式（Ｉ）の化合物は、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₃ ＥＣ₅₀値のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₁ ＥＣ₅₀値に対する選択率によって測定されるように、Ｓ１Ｐ₃活性よりＳ１Ｐ₁活性に対して選択性を有する。Ｓ１Ｐ₁受容体ＧＴＰγＳ結合アッセイおよびＳ１Ｐ₃受容体ＧＴＰγＳ結合アッセイは、下記の明細書に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３．５またはそれ以上、好ましくは、少なくとも５０またはそれ以上、より好ましくは、少なくとも１００またはそれ以上の選択比（ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₃／Ｓ１Ｐ₁）を有する。例えば、適当な式（Ｉ）の化合物は、５０から５０，０００の範囲で選択比を有しうる。その他の適当な式（Ｉ）の化合物は、１００から５０，０００の範囲で選択比を有しうる。

【0072】

１の実施態様において、０．０１ｎＭから１００ｎＭの範囲でＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₁ ＥＣ₅₀値および少なくとも５０、より好ましくは、少なくとも１００の選択比（ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₃／Ｓ１Ｐ₁）を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。

【0073】

定義
本発明の特徴および利点は、下記の詳細な説明を読むことによって当業者にとってより簡単に理解されうる。明確にするために、別の実施態様として上記および下記に記載される本発明の一定の特徴は、組み合わされて１つの実施態様を形成することも理解されるべきである。反対に、簡潔さのために、１の実施例として記載される本発明の様々な特徴は、そのサブコンビナーションを形成するために組み合わされうる。典型的もしくは好ましいものとして本明細書で特定される実施態様は、例示するためであり、限定することが目的とされていない。

【0074】

特に本明細書で特段示されていない限り、単数形で示されている対象には複数のものも含まれうる。例えば、［ａ］および「ａｎ」は、１個あるいは１個もしくはそれ以上のいずれかを意味しうる。

【0075】

特に断りがなければ、満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。

【0076】

本明細書で示される定義は、出典明示により本明細書に取り込まれる特許、特許出願および／または特許出願公報に示される定義より優先される。

【0077】

本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義が下記に記載される。これらの定義は、独立して、あるいは大きな基の一部として、（それらが特に具体的な例で限定されていない限り）本明細書を通して用いられるように用語に適用する。

【0078】

本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を供するように当業者によって選択されうる。

【0079】

当該技術分野で用いられる慣用に従って、

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

は、コア構造または骨格構造への部分または置換基の結合点である結合を表すために本明細書の構造式で用いられる。

【0080】

本明細書で用いられるように、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。

【0081】

本明細書で用いられるように、用語「アルキル」は、例えば、１から１２個の炭素原子、１から６個の炭素原子および１から４個の炭素原子を含有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが含まれる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字が表される場合、この下付き数字は、特定の基に含まれうる炭素原子のより具体的な数を定義している。例えば、「Ｃ_1-6アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を表す。

【0082】

本明細書で用いられるように、「アルキレン」は、一般式−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは１から１０である）を有する二価アルキル基を意味する。非限定的な例として、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、「Ｃ_1-6アルキレン」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキレン基を表す。さらに、例えば、「Ｃ_0-4アルキレン」は、０から４個の炭素原子を有する結合ならびに直鎖および分枝鎖アルキレン基を表す。

【0083】

本明細書で用いられるように、用語「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味し、その数は、１個から親アルキル基に他に存在しうる水素原子の合計数までの範囲でありうる。ハロアルキル基の代表的な例には、以下に限定されないが、クロロメチル（−ＣＨ₂Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ₃）および２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ₂ＣＦ₃）が含まれる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字が表される場合、下付き数字は、特定のハロアルキル基に含まれうる炭素原子のより具体的な数を定義する。例えば、「Ｃ_1-4ハロアルキル」は、１から４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖ハロアルキル基を表す。

【0084】

本明細書で用いられるように、用語「フルオロアルキル」には、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれるものとされる。例えば、「Ｃ_1-4フルオロアルキル」は、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃およびＣ₄アルキル基が含まれるものとされる。フルオロアルキル基の代表的な例には、以下に限定されないが、−ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＦ₃が含まれる。

【0085】

本明細書で用いられるように、用語「クロロアルキル」は、１個またはそれ以上の塩素原子で置換された分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれるものとされる。例えば、「Ｃ_1-4クロロアルキル」は、１個またはそれ以上の塩素原子で置換されたＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃およびＣ₄アルキル基が含まれるものとされる。クロロアルキル基の代表的な例には、以下に限定されないが、−ＣＣｌ₃および−ＣＨ₂ＣＣｌ₃が含まれる。

【0086】

用語「ヒドロキシアルキル」には、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換された分枝鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「ヒドロキシアルキル」には、−ＣＨ₂ＯＨ、-ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨおよびＣ_1-4ヒドロキシアルキルが含まれる。

【0087】

用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。

【0088】

用語「シアノアルキル」には、１個またはそれ以上のシアノ基で置換された分枝鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基が含まれる。例えば、「シアノアルキル」には、−ＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮおよびＣ_1-4シアノアルキルが含まれる。

【0089】

本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から１個の水素原子を取り除くことによって非芳香族単環式または多環式の炭化水素分子から生じた基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。記号「Ｃ」の後に下付きで数字が表される場合、下付き数字は、特定のシクロアルキル基に含まれうる炭素原子のより具体的な数を定義する。例えば、「Ｃ_3-6シクロアルキル」は、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。

【0090】

用語「シアノシクロアルキル」は、１個またはそれ以上の水素原子がシアノ基で置換されているシクロアルキル基を意味する。

【0091】

用語「アルケニル」は、２から１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。典型的なかかる基には、エテニルまたはアリルが含まれる。例えば、「Ｃ_2-6アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖アルケニル基を表す。

【0092】

用語「アルキニル」は、２から１２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素と炭素との三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。典型的なかかる基には、エチニルが含まれる。例えば、「Ｃ_2-6アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝基アルキニル基を表す。

【0093】

本明細書で用いられるように、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合したアルキル基を意味する。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ₃）である。

【0094】

「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合した、上記に定義されるフルオロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ_1-4フルオロアルコキシ」には、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃およびＣ₄フルオロアルコキシ基が含まれるものとされる。

【0095】

「クロロアルコキシ」および「−Ｏ（クロロアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合した、上記に定義されるクロロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ_1-4クロロアルコキシ」には、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃およびＣ₄クロロアルコキシ基が含まれるものとされる。

【0096】

本明細書で用いられるように、用語「アルコキシアルキル」は、アルキレン基を介して結合したアルコキシ基を意味する。

【0097】

本明細書で用いられるように、用語「フルオロアルコキシアルキル」は、アルキレン基を介して結合したフルオロアルコキシ基を意味する。

【0098】

本明細書で用いられるように、用語「アリール」は、芳香族環に結合している１個の水素を取り除くことによって芳香族環を含有する分子から生じた基を意味する。アリール基の代表的な例には、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−５−イルが含まれる。

【0099】

本明細書で用いられるように、用語「ベンジル」は、水素原子の１個がフェニル基によって置換されているメチル基を意味する。

【0100】

本明細書で用いられるように、用語「フェノキシ」は、酸素基を介して結合したフェニル基（−Ｏ−フェニル）を意味する。

【0101】

用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）および窒素（Ｎ）を意味する。

【0102】

用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロサイクリル」は、相互に交換して用いることができ、非芳香族３から７員単環式基および６から１１員二環式基を意味し、前記環の少なくとも１個は、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、前記ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するかかる基の各環は、１もしくは２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含有するが、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個またはそれ以下であるものとし、さらに、前記環は、少なくとも１個の炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、前記窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。二環基を形成している縮合環には、炭素原子のみが含まれていてもよく、飽和され、部分的に飽和され、または飽和されていなくてもよい。ヘテロシクロ基は、利用可能な窒素または炭素原子のいずれかで結合していてもよい。ヘテロシクロ環は、置換されていなくてもよく、あるいは、原子価が許容すれば１個またはそれ以上の置換基を含有していてもよい。

【0103】

典型的な単環式ヘテロサイクリル基には、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが含まれる。典型的な二環式ヘテロシクロ基として、キヌクリジニルが挙げられる。

【0104】

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および無置換芳香族５もしくは６員単環式基ならびに９もしくは１０員二環式基を意味するものであって、前記ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するものである。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１もしくは２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含有することができるが、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個またはそれ以下であり、各環は、少なくとも１個の炭素原子を有するものとする。二環基を形成している縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和され、部分的に飽和され、または飽和されていなくてもよい。窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていもよく、前記窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基には、少なくとも１個の完全な芳香族環が含まれていなければならないが、その他の縮合環または環は、芳香族または非芳香族であってもよい。前記ヘテロアリール基は、いずれかの環の利用可能な窒素もしくは炭素原子で結合していてもよい。前記ヘテロアリール環基は、置換されていなくてもよく、あるいは１個またはそれ以上の置換基を含有していてもよい。

【0105】

典型的な単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが含まれる。

【0106】

典型的な二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリルおよびテトラヒドロキノリニルが含まれる。

【0107】

本明細書で用いられるように、用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、本明細書で定義されるように、アルキレン基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義されるようなヘテロサイクリル基を意味する。

【0108】

用語「医薬的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトの組織と接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物および／または製剤を意味するものとして用いられる。

【0109】

本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は、その親化合物がその酸もしくは塩基性塩を調製することによって改変されている本発明化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸もしくは有機酸塩；ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機酸塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機もしくは有機酸から生成した親化合物の慣用的な非毒性塩もしくは四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性もしくは酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒またはこれら２種類の混合液中で、化学量論量の適当な塩基もしくは酸と反応させることによって調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩の記載は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418, (1985)で見出され、これらの開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる。

【0110】

式（Ｉ）化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）化合物を、例えば、新たに生成される塩を、例えば、沈殿させるか、または凍結乾燥によって単離させることができる媒体中で同等量の酸もしくは塩基と反応させることによって生成することができる。式（Ｉ）の化合物が無機および／または有機酸と共に生成することができる典型的な酸性塩には、以下に限定されないが、例えば、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酸性クエン酸塩（acid citrate）、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（glucaronate）、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩（acid phosphate）、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩およびパモ酸［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩が含まれる。かかる塩は、当業者に公知な方法に従って生成することができる。

【0111】

式（Ｉ）の化合物が無機および／または有機塩基と共に生成することができる典型的な塩基性塩には、以下に限定されないが、塩基性窒素含有基を四級化するために、例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など：アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩など；有機塩基と共に生成された塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスアミンまたはトリス）、ヒドラバミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンなど）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミドおよびｔ−ブチル アミンなど；アミノ酸と共に生成された塩、例えば、アルギニンおよびリジンなど；ならびに薬剤を用いて生成された塩、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）ならびにアラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）が含まれる。かかる塩は、当業者に公知の方法に従って生成することができる。

【0112】

さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの調製後に、好ましくは、単離され、精製されて、式（Ｉ）の化合物の９９％と同等またはそれ以上の重量（「実質的に純粋な」）を含有する組成物を得て、続いて本明細書に記載されるように用いられ、あるいは製剤化される。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の一部として本明細書に包含されるものである。

【0113】

インビボで変換されて生物学的に活性な薬剤（すなわち、式（Ｉ）の化合物）を供することができる化合物は、本発明の範囲および精神内であるプロドラッグである。

【0114】

本明細書で用いられるように、用語「プロドラッグ」には、式（Ｉ）の化合物の１個またはそれ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシまたはアリールで置換したアシル化剤と当業者に公知の手順を用いて反応させて、酢酸塩、ピバル酸塩、メチル炭酸塩、安息香酸塩などを調製することによって生成されるエステルおよびカルボネートが含まれる。

【0115】

プロドラッグの様々な形態は、当該技術分で周知であり：
ａ）Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
ｂ）Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., Elsevier (1985)；
ｃ）Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｄ）Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載されている。

【0116】

さらに、式（Ｉ）の化合物は、それらの調製後、好ましくは単離され、精製されて、９９％と同等またはそれ以上の重量の式（Ｉ）化合物（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含有する組成物が得られて、続いて本明細書に記載されるように用いられるか、または製剤化される。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の一部として本明細書に含まれる。

【0117】

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離され、有効な治療剤に製剤化されるために十分な強度を有する化合物を示すものとされる。本発明は、安定な化合物を具体化するものとされる。

【0118】

「治療上有効量」は、本発明の化合物のみの量または本発明の化合物の併用量、またはＳ１Ｐ₁に対してアゴニストとして作用するのに有効であるか、または血管性疾患または自己免疫疾患を治療もしくは予防するのに有効であるその他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量を含むものとされる。

【0119】

本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特に、ヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態が哺乳類で生じることを予防すること、特に、かかる哺乳類が、まだ疾患状態にかかっていると診断されていないが、かかりやすい場合；（ｂ）疾患状態を防ぐこと、すなわち、その発症を停止させる；および／または（ｃ）疾患状態を軽減させること、すなわち、疾患状態の退縮を引き起こすことが含まれる。

【0120】

本発明の化合物は、１個またはそれ以上のさらなる不斉炭素原子を含有し、それゆえ、２つまたはそれ以上の立体異性体型で存在しうる。本発明には、全ての可能な各立体異性体、その各互変異性体型がその混合物と共に含まれる。ジアステレオ異性体の分離は、従来技術によって、例えば、本発明の化合物の立体異性体混合物またはその適当な塩もしくは誘導体の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって行うことができる。本化合物の各エナンチオマーはまた、必要に応じて、分解によって、例えば、適当なキラル担体を用いる対応するラセミ体のＨＰＬＣによって、あるいは対応するラセミ体を適当な光学的に活性な酸もしくは塩基と反応させて生成したジアステレオ異性体塩の分別結晶によって、対応する光学的に純粋な中間体から調製されうる。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合して、または純粋もしくは実質的に純粋で包含される。

【0121】

本発明の化合物は、本化合物に生じる原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例のためであって、限定するものではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、¹³Ｃおよび¹⁴Ｃが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適当な試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法と同様の方法によって調製することができる。

【0122】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１個またはそれ以上の非毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では「担体」物質と総称される）、必要ならば、他の活性成分と共に含む医薬組成物の一種もまた、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、適当な経路によって、好ましくは、かかる経路に用いられる医薬組成物の形態で、ならびに目的とする治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口、粘膜または非経口（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内を含む）および吸入技術で、従来の医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルを含有する用量単位製剤中で投与されうる。例えば、医薬担体には、マンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物が含まれうる。前記混合物には、さらなる成分、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤およびクロスポビドンのような崩壊剤が含まれうる。担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填され、または錠剤として圧縮されうる。

【0123】

本発明の医薬的に活性な化合物が薬学の従来方法に従って加工されることによって患者（ヒトおよびその他の哺乳類が含まれる）への投与のための薬剤を生産することができる。

【0124】

経口投与においては、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態でありうる。医薬組成物は、好ましくは、一定量の活性成分を含有する用量単位の形態で調製される。かかる用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらには、約０．５から２０００ｍｇ、好ましくは、約０．５から５００ｍｇ、より好ましくは、約０．５から１５０ｍｇの活性成分の量が含有されうる。ヒトまたはその他の哺乳類に適当な１日の用量は、患者の状態およびその他の因子に応じて様々に変化しうるが、再度、所定の方法を用いて決定することができる。

【0125】

本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための投与される化合物の量および投薬計画は、年齢、体重、性別、対象の病状、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路および頻度ならびに用いられる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。それゆえ、投薬計画は、広く変動しうるが、通常、標準的な方法を用いて決定することができる。１日の投与量として、約０．０１から１５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ体重が適当でありうる。１日の用量は、１日あたり１から４回の投薬で投与されうる。

【0126】

治療目的においては、本発明の活性化合物は、通常、示される投与経路に適当な１個またはそれ以上の補助剤と組み合わされる。経口に投与される場合、前記化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロース アルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよび／またはポリビニルピロリドンと混合され、続いて利便的な投与のために錠剤化されるか、またはカプセルで被包されうる。かかるカプセル剤または錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散剤中で提供されうるような制御放出製剤が含有されうる。

【0127】

式（Ｉ）の化合物を含む乳濁液の油相は、公知の方法で公知の活性成分から構成されうる。前記相は乳濁液のみを含みうるが、少なくとも１個の乳濁液と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含みうる。好ましくは、親水性の乳濁液には、安定化剤として作用する親油性の乳濁液が一緒に含まれる。油および脂肪の両方が含まれることも好ましい。安定化剤を含むか、含まない乳濁液は、いわゆる乳化ろうを組成し、油および脂肪を一緒に含むろうは、クレーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を組成する。本発明の製剤化における使用に適する乳濁液および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ドデシル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリン単独もしくはワックスと一緒に含まれ、あるいは当該技術分野で周知のその他の物質が含まれる。

【0128】

前記製剤に適した油または脂肪の選択は、医薬的な乳化製剤で用いられる可能性が高いほとんどの油における活性化合物の溶解性が極めて低いため、所望の化粧品特性をもたらすことに基づくものである。よって、クリームは、好ましくは、チューブまたはその他の容器から漏れないように適当な稠度を有するベトベトしない非染色性の水溶性生成物でなければならない。直鎖または分枝鎖の一塩基もしくは二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート（di-isoadipate）、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分枝鎖エステルの混合物が用いられ得る。これらは、必要とされる特性に応じて、単独もしくは組み合わせて用いられ得る。あるいは、高い融点の脂質、例えば、白い軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたはその他の鉱油が用いられ得る。

【0129】

非経口投与のための製剤は、水性もしくは非水性の等張無菌注射溶液もしくは懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤における使用に記載の１個またはそれ以上の担体もしくは希釈剤を用いて、あるいはその他の適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌散剤もしくは顆粒剤から調製されうる。前記化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび／または様々な緩衝液に溶解されうる。その他の補助剤および投与様式は、医薬分野で十分に広く知られている。前記活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を含む適当な担体を含むか、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ ８０）を含む組成物として注射によって投与されうる。

【0130】

無菌注射調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液もしくは懸濁液でありうる。適用可能なベヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒もしくは懸濁化媒体として慣用的に用いられている。このため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいくつかの種類の固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の製造において使用できる。

【0131】

医薬組成物は、滅菌などの慣用的な医薬的な操作に付されうるか、および／または従来の補助剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳濁液および緩衝剤を含有しうる。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングがさらに施されうる。かかる組成物には、補助剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤および香料剤も含まれうる。

【0132】

本発明の医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、適宜、医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルのいずれかから選択されるさらなる薬剤が含まれる。本発明の別の組成物には、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体、補助剤またはベヒクルが含まれる。

【0133】

本明細書の医薬組成物に用いられ得る医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートのような自己乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたはその他の類似ポリマー性送達マトリックスなどの医薬製剤で用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質のような緩衝物質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基にした物質、ポリエチレングリコール、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。アルファ、ベータおよびガンマシクロデキストリンなどのシクロデキストリンまたはヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む）のような化学的に改変された誘導体、あるいはその他の可溶化誘導体はまた、本明細書に記載の製剤の化合物の送達を高めるのに有効に用いられうる。

【0134】

有用性
ヒト免疫系は、感染、疾患または死を引き起こしうる微生物、ウイルスおよび寄生虫から体を防御するために進化してきた。複雑な調節メカニズムは、その個体に回復不能または顕著な損傷を引き起こすことなく、免疫系の様々な細胞成分が外部の物質または生物を標的とすることを可能にする。発症事象は現時点で十分に理解されていないが、自己免疫疾患の状態において、免疫系が罹っている患者の標的とする器官に応答するその炎症に関与している。異なる自己免疫疾患は、典型的に、罹っている優勢もしくは最初の標的器官もしくは組織；例えば、関節リウマチの場合の関節、橋本甲状腺炎の場合の甲状腺、多発性硬化症の場合の中枢神経系、Ｉ型糖尿病の場合の膵臓、および炎症性腸疾患の場合の腸によって特徴付けられる。それゆえ、免疫系または免疫系の一定の細胞型（例えば、Ｂリンパ球およびＴリンパ球、Ｔ細胞）に作用する治療剤は、１種類より多くの自己免疫疾患に有用性を示しうることが観察されている。

【0135】

Ｓ１Ｐ受容体が自己免疫疾患を含む広範囲の治療適用に適した標的になることは、本明細書で引用されている参考文献を含む当該技術分野で十分に認識されている。Ｓ１Ｐ受容体は、各受容体が組織および応答特異性の両方を有しているため、適した薬物標的になる。Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は、ある受容体に対して選択性を有するアゴニストまたはアンタゴニストの発生がその受容体を含む組織に対する細胞応答にとどめ、不要な副作用を限定することから、重要である。また、Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性は、他のプロセスに影響を与えることなく一定の細胞応答を開始し、または抑止するアゴニストまたはアンタゴニストの発生を可能にすることから、重要である。それゆえ、いくつかのＳ１Ｐ受容体ファミリーメンバーで作用するが、他のファミリーメンバーでは減少するか、もしくは活性を有さない化合物が、改善された副作用プロファイル（すなわち、望ましくない副作用の減少もしくは軽減）を有する治療効果を提供することが望まれ、期待されている。

【0136】

本明細書で用いられるように、Ｓ１Ｐ₁に関する用語「アゴニスト」は、Ｔ細胞の走化性の減少、Ｔ細胞の輸送の減少またはＴ細胞のリンパ系組織からの放出の低下などの薬理効果を発揮する薬剤を意味する（Rosen et al., Trends in Immunology, 28;102 (2007)）。

【0137】

それらのアゴニストとしてのＳ１Ｐ₁活性のため、本発明の化合物は、自己免疫または慢性炎症疾患を治療するか、または予防するのに有用な免疫調節薬剤である。本発明の化合物は、免疫抑制が、例えば、骨髄、臓器もしくは移植片拒絶反応、自己免疫および慢性炎症疾患（全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息を含む）などを正常にする場合などの免疫系を抑制するのに有用である。。

【0138】

より具体的には、本発明の化合物は、臓器もしくは組織の移植、移植によって引き起こされる移植片対宿主疾患、自己免疫症候群（関節リウマチを含む）、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、感染後自己免疫疾患（リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む）、炎症および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚性好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎関連ベーチェット疾患、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、腸損傷関連熱傷、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎障害、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、突発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯根膜、歯槽骨、セメント質の損傷、糸球体腎炎、脱毛を予防するか、または発毛を供するか、および／または発毛および毛の増殖を促進することによって男性型脱毛症もしくは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血性疾患によって生じる臓器の虚血再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺の酸素もしくは薬物によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕（vitreal scarring）、角膜アルカリ熱傷（corneal alkali burn）、皮膚炎紅斑多形、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ₄放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット疾患、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除、急性肝壊死、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性慢性」肝不全、化学治療効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、外傷、神経因性疼痛および慢性細菌性感染からなる群から選択される疾患または障害を治療し、または予防するのに有用である。

【0139】

一実施態様は、少なくとも１個の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、自己免疫および／または炎症疾患の治療方法を提供する。別の実施態様は、自己免疫および／または炎症疾患の治療のための療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。別の態様において、自己免疫および／または炎症疾患の治療剤または予防剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上有効量は、これらの実施態様で用いられ得る。好ましくは、これらの実施態様において、自己免疫および炎症疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、ならびに移植臓器の拒絶反応を抑制する薬剤としてから選択される。本実施態様の方法には、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に有効な塩を投与することが含まれる。

【0140】

別の態様において、少なくとも１個の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、血管性疾患の治療方法が提供される。別の実施態様は、血管性疾患の治療のための療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。別の態様において、血管性疾患の治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上有効量は、これらの実施態様で用いられ得る。好ましくは、これらの実施態様において、血管性疾患は、アテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害から選択される。

【0141】

Ｓ１Ｐ₁に関連する状態の治療方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは各々他のおよび／またはかかる状態を治療するのに有用なその他の適当な治療剤と組み合わせて投与することを特徴としうる。よって、「治療上有効量」はまた、Ｓ１Ｐ₁受容体でアゴニストとして作用するのに有効である本化合物の組み合わせ量を含むものとされる。化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的な組み合わせである。相乗的とは、例えば、Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984)に記載されるように、組み合わせて投与された場合の化合物の効果が、単独で１個の薬剤として投与した場合のその化合物の相加効果より大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適濃度で最も明確に示される。相乗は、各構成成分と比較して、より低い細胞毒性、有効性の増大またはいずれかの他の有益な効果に関しうる。

【0142】

かかる他の治療剤の典型例には、副腎皮質ステロイドまたはグルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラストおよびオグレミラスト；サイトカイン抑制抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）およびｐ３８キナーゼ阻害剤、米国特許第４，２００，７５０号に開示されるような４−置換イミダゾ［１，２−Ａ］キノキサリン；細胞表面分子に関する抗体または融合タンパク質、例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）などのＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ、例えば、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））、ベラタセプトまたはそれらのリガンド（ＣＤ１５４（ＧＰ３９またはＣＤ４０Ｌ）を含む）；ヒトサイトカインまたは増殖因子に対する抗体、融合タンパク質または可溶性受容体、例えば、ＴＮＦ、例えば、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、エタネルセプト（エンブレル）、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、ＬＴ、ＩＬ−１（アナキンラ（キネレット（登録商標）（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト）など）、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉｌ−６（ＣＮＴＯ３２８（キメラ抗ＩＬ−６抗体）など）、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３（ウステキヌマブ（ヒト抗ＩＬ−１２／２３モノクローナル抗体）など）およびインターフェロン、例えば、インターフェロン１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標））、インターフェロンベータ１ｂ（ベタフェロン（登録商標））；インテグリン受容体アンタゴニスト、例えば、タイサブリ（登録商標）；ポリマー性薬剤、例えば、酢酸グラチラマー（コパキソン（登録商標））；スルファサラジン、メサラミン、ヒドロキシクロロキン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、サリチル酸塩（アスピリン、サルサレートおよびサリチル酸マグネシウムを含む）および非サリチル酸塩（イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブなど）；抗ウイルス薬、例えば、アバカビル；抗増殖薬、例えば、メトトレキセート、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、ミコフェノレート、ＦＫ５０６（タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標）））；細胞毒性薬、例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド；核移行阻害剤、例えば、デオキシスパガリン（ＤＳＧ）；金含有生成物、例えば、オーラノフィン；ペニシラミン（penicllamine）およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン（登録商標））またはその誘導体が含まれる。

【0143】

上記他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference （PDR）に記載される量で、あるいは当業者によって特に決定されるような量で用いられ得る。本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本化合物の投与前、同時または後に投与されうる。

【0144】

製造方法
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の技術分野で周知の合成方法または当業者によって認識されるようなそれらの変形と共に、下記の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に限定されないが、下記に記載されるものが含まれる。本明細書で引用される全ての引用文献は、出典明示によりそれら全体が本明細書に取り込まれる。

【0145】

本発明の化合物は、この項目に記載の反応および技術を用いて調製されうる。該反応は、用いられる試薬および物質に適当な溶媒中で行われ、もたらされる変換に適するものである。また、下記に記載される合成方法の記載において、全ての推奨される反応条件（溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ手順を含む）は、その反応に標準的な条件であるように選択され、当業者によって容易に認識されるべきものと理解されるべきである。分子の様々な部分上に存在する官能基は、推奨される試薬および反応に適合されるべきであることは、有機合成の当業者によって理解される。このような反応条件に適合する置換基への制限は、当業者によって明らかであり、よって別の方法が用いられるべきである。このことは、所望の本化合物を得るために、合成工程の手順を改変し、あるいは別のスキームに対してある特定の工程スキームを選択する判断を要することもある。また、この分野では合成経路の計画における別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の賢明な選択であることも認識されている。当業者にとって多くの代替方法を記載する信頼すべき説明は、Greene et al.（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons (2006)）である。

【0146】

本発明に有用な三環式化合物の合成のための一般的な方法は、下記のスキームに概略が示される。
スキーム１

【化56】

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【0147】

Ｄ１型のイソキサゾール化合物は、スキーム１で概略が示されるプロトコールを用いて合成されうる。環状ケトン化合物Ａ１を、適当な塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、オキシム中間体化合物Ｂ１を得る。オキシム化合物のジアニオンを適当な塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム ２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの存在下で調製し、続いてエステルまたは酸ハライドまたはアミドで処理してＣ１型化合物を得る（例えば、Synthesis, 989-992 (1994); J. Org. Chem., 5828-5832 (1994); Syn. Comm., 3391-3404 (2000)）を参照のこと）。あるいは、オキシムＯＨは、例えば、トリメチルシリル基を用いて保護され、続いて上記のような塩基を用いて脱プロトン化されうる。Ｃ１化合物は、例えば、バージェス試薬、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸または塩化チオニルを用いて脱水されると、Ｄ１型の三環イソキサゾール化合物を生じる。Ａ１型の環状ケトン化合物は、市販品として入手可能であるか、あるいは当該技術分野で周知の方法によって調製することができる（例えば、Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)）。

【0148】

あるいは、Ｄ１型の化合物は、スキーム１Ａに示される反応の手順によって調製されうる。
スキーム１Ａ

【化57】

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【0149】

アセチレンアルデヒド化合物Ｅ１をヒドロキシルアミンと反応させて、オキシム化合物Ｆ１を得る。オキシム化合物を、ジクロロメタンまたはＤＭＦのような溶媒中のＮ−クロロスクシンアミドのような酸化剤の存在下で１，３−双極子環化付加に付して所望のイソキサゾール化合物Ｄ１を得る（例えば、Org. Lett., 323 (2002)を参照のこと）。

【0150】

Ｄ１における基Ｘは、スキーム２および３に示されるようなその他の基に改変されうる。
スキーム２

【化58】

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【0151】

ａ）ＢＢｒ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｂ）トリブチルビニルスズ、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、ＬｉＣｌ；（ｃ）Ｏ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＯｓＯ₄、ＮａＩＯ₄；（ｄ）アゼチジンカルボン酸またはエステル、あるいは適当に置換されたアミン、ＭｅＯＨ、Ｃｌ（ＣＨ₂）₂Ｃｌ、ＮａＣＮＢＨ₄；（ｅ）ＴＦＡ、ＣＨ₂Ｃｌ₂またはＮａＯＨ；（ｆ）ＮＨＲ₁Ｒ₂、ＢＯＰ、Ｅｔ₃Ｎ、ＴＨＦ；（ｇ）（１）ＮＨ₂ＳＯ₂ＮＲ₂、ＥＤＡＰ、ＤＭＡＰ、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（２）ＮａＨ、ＤＭＦ、Ｒ₁−ＣｌまたはＲ₁−Ｂｒ；（ｈ）ＮａＣｌＯ₂、２−メチル−２−ブテン、ＮａＨ₂ＰＯ₄、Ｈ₂Ｏ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ；（ｉ）ＣＯ、ＭｅＯＨ、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰＰｈ₃；（ｊ）（１）Ｃｌ₂、ジオキサン；（２）Ｒ₁Ｒ₂ＮＨ；（ｋ）ＺｎＢｒ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；（ｌ）ＮａＨ、ＤＭＦ、Ｒ−Ｂｒ；（ｍ）Ｎａ（ＯＡｃ）₃ＢＨ、ＡｃＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、適当に置換されたケトン；（ｎ）ＮａＢＨ₄、ＭｅＯＨ。
スキーム３

【化59】

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【0152】

試薬ａ〜ｎに関しては、スキーム２を参照のこと。（ｏ）ＲＢ（ＯＨ）₂、Ｐｄ（ＰＰｈ）₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＥｔＯＨ；（ｐ）（ｉ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｉｉ）ＮＲ₁Ｒ₂、ＥｔＯＨ；（ｑ）（ｉ）９−ＢＢＮ、ＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ₂；（ｉｉ）ＣＢｒ₄、ＰＰｈ₃；（ｉｉｉ）ジメチルアセトアミドマロネート、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｉｖ）ＬＡＨ、ＴＨＦ；（ｒ）（ｉ）ＴＭＳＣＮ、ＺｎＩ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｉｉ）ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、ＡｃＯＨ；（ｓ）（ｉ）ＰＰｈＣＨＣＯ₂Ｅｔ、ＴＨＦ；（ｉｉ）ＣＨ₂Ｎ₂、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＴＨＦ；（ｔ）（ｉ）ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｓｉ（ＯＥｔ）₄；（ｉｉ）（（トリメチルシリル）メチル）アリルアセテート、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、ＰＰｈ₃；（ｕ）（ｉ）９−ＢＢＮ、ＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ₂；（ｉｉ）ジョーンズ試薬；（ｖ）スピロ環アゼチジン−ヒダントイン、ＮａＣＮＢＨ₄、モレキュラーシーブス、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｗ）置換シクロペンチルＢＦ₃^-Ｋ⁺、Ｋ₃ＰＯ₄、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、２−ＰＣｙ₂−２’６’−（Ｏ−ｉＰｒ）₂−ビフェニル、トルエン−Ｈ₂Ｏ（ｙ）（ｉ）９−ＢＢＮ、ＮａＯＨ、Ｈ₂Ｏ₂；（ｉｉ）ＣＢｒ₄、ＰＰｈ₃；（ｉｉｉ）アラニン、Ｎ−（フェニルメチレン）−１−メチルエチルエステル、ＮａＨＭＤＳ；（ｉｖ）ＨＣｌ；（ｖ）ＬＡＨ、ＴＨＦ（ｚ）（ｉ）ＮａＨＭＤＳｉ、テトラベンジルジホスフェート；（ｉｉ）Ｈ₂、Ｐｄ（ＯＨ）₂、ＭｅＯＨ。

【0153】

タイプＥ２のイソキサゾール化合物は、スキーム４に概略が示されるプロトコールを用いて合成されうる。
スキーム４

【化60】

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【0154】

環状ケトン化合物Ａ１を第二級アミン、例えば、モルホリンおよび四塩化チタンで処理して、エネアミン化合物Ｂ２を生成した。アルデヒド化合物Ｃ２のクロロオキシム化合物Ｄ２への変換は、ヒドロキシルアミンと酢酸ナトリウムまたはピリジンで最初に処理し、続いてＤＭＦのような溶媒の存在下でＮ−クロロスクシンアミドで処理することによって行うことができる。クロロオキシム化合物Ｄ２のエネアミン化合物Ｂ２による１，３−双極子環付加は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で達成されうる（例えば、J.Het.Chem., 203-208 (1992)）。中間体ジヒドロオキサゾール−モルホリン付加物を、ＥｔＯＨまたはジクロロエタンのような適当な溶媒中でＨＣｌまたはＴＦＡのような酸と反応させて、所望のイソキサゾール化合物Ｅ２を得た。タイプＡ１の環状ケトン化合物は、市販品として入手可能であるか、あるいは当該技術分野で周知な方法によって調製することができる（例えば、Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)）。タイプＣ２のアルデヒド化合物は、市販品として入手可能であるか、あるいは当該分野で周知な方法によって調製することができる。

【0155】

Ｅ２における基Ｘは、スキーム２および３に示されるような他の基に改変されうる。

【0156】

タイプＣ３、Ｄ３およびＥ３のピラゾール化合物は、スキーム５に概略が示される反応手順で調製されうる。
スキーム５

【化61】

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【0157】

１，３−ジケトン化合物Ｂ３は、ケトン化合物Ａ３を、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザンのような適当な塩基の存在下で、酸ハライド化合物またはエステル化合物または第三級アミドと反応させることによって合成されうる。１，３−ジケトン化合物Ｂ３を、ヒドラジンまたは置換ヒドラジンで処理して、ピラゾール化合物Ｃ３、Ｄ３およびＥ３を形成する。

【0158】

あるいは、タイプＤ３のピラゾール化合物は、スキーム６に概略が示される反応の手順を用いて位置特異的な手法で合成されうる。
スキーム６

【化62】

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【0159】

環状ケトン化合物Ａ１を、酢酸などの酸の存在下でエタノールなどの溶媒中にて置換ヒドラジンで処理して、タイプＢ４のヒドラゾン化合物を得る。ヒドラゾン化合物を、スキーム１に概略が示される条件を用いて環化して、所望のピラゾール化合物Ｄ３を得た。

【0160】

Ｃ３、Ｅ３およびＤ３における基Ｘは、スキーム２および３に示されるような他の基に改変されうる。

【0161】

タイプＣ７およびＣ８のイソチアゾール化合物は、スキーム７および８に概略が示される反応手順を用いて合成されうる。
スキーム７

【化63】

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スキーム８

【化64】

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【0162】

タイプＥ２（スキーム４）またはＤ１（スキーム１）のイソキサゾール化合物を、例えば、水素ガスまたはラニー−ＮｉまたはＰｄ／Ｃを用いて還元して、エネアミノケトン化合物Ｂ７およびＢ８を得た。五硫化リンで硫化し、続いてクロラニルまたはヨウ素を用いて酸化して、イソキサゾール化合物Ｃ７およびＣ８を得る（例えば、J. Am. Chem. Soc., 2721 (1985)）。

【0163】

あるいは、タイプＢ７のエネアミノケトン化合物は、スキーム９に概略が示されるようなＢ３から合成されうる（スキーム５）（例えば、New J. Chem., 28 (2002)）。
スキーム９

【化65】

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【0164】

Ｃ７およびＣ８における基Ｘは、スキーム２および３に示されるようなその他の基に改変されうる。

【0165】

タイプＥ９のオキサゾール化合物は、スキーム１０に概略が示される反応手順によって合成されうる。
スキーム１０

【化66】

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【0166】

環状ケトン化合物Ａ１を、カリウム t−ブトキシドおよびｎ−ブチルニトライト、続いて濃ＨＣｌで処理して、対応するオキシム化合物Ｂ９を得る。該オキシム化合物をＨＣｌの存在下で接触水素化して、α−アミノ−ケトン塩酸塩塩Ｃ９を得る（文献J. Heterocyclic Chem., 29:1245 (1992)を参照のこと）。アミノ−ケトン化合物Ｃ９を、ＤＭＦまたはジクロロメタンのような溶媒中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンの存在下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のようなカップリング試薬の存在下にて適当な酸Ｇ２−ＣＯＯＨとカップリングさせて、アミド化合物Ｄ９を得る。化合物Ｄ９をオキシ塩化リンで処理してタイプＥ９の三環式オキサゾールを得る。タイプＡ１の環状ケトン化合物は、市販品として入手可能であるか、あるいは、当該技術分野で周知な方法によって調製することができる（例えば、Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006)； Bioorg. Med.Chem., 4876-4890 (2007)を参照のこと）。

【0167】

Ｅ９における基Ｘは、スキーム２および３に示されるような他の基に改変されうる。

【0168】

タイプＥ１０のオキサゾール化合物は、スキーム１１に概略が示されるプロトコールを用いて合成されうる。環状ケトン化合物Ａ１を酢酸マンガン（ＩＩＩ）または過マンガン酸カリウムおよび酢酸で処理して、α−アセトキシ−ケトン化合物Ｂ１０を得る（文献，Tetrahedron, 60:3427-3432 (2004)およびTetrahedron, 64:6196-6201 (2008)を参照のこと）。化合物Ｂ１０をＬｉＯＨまたはＮａＯＨで加水分解して、対応するα−ヒドロキシ−ケトン化合物Ｃ１０を得る。ヒドロキシル基のエステル化合物Ｄ１０への変換は、化合物Ｃ１０を適当な塩化アシルＧ２−ＣＯＣｌで処理することによって達成することができ、これは、トリエチルアミンのような塩基またはヒューニッヒ塩基の存在下で、および触媒量の４−ジメチルアミノ−ピリジンの存否で、対応する酸Ｇ２−ＣＯＯＨおよび塩化チオニルまたは塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦから調製される。化合物Ｄ１０を、酢酸中の酢酸アンモニウムで処理してタイプＥ１０の三環式オキサゾール化合物を得る。タイプＡ１の環状ケトン化合物は、市販品として入手可能であるか、あるいは、当該分野で周知な方法によって調製することができる（例えば、Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006)； Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)を参照のこと）。
スキーム１１

【化67】

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【0169】

Ｅ１０における基Ｘは、スキーム２および３に示されるように他の基に改変されうる。

【0170】

タイプＣ１１のチアゾール化合物は、スキーム１２に概略が示されるプロトコールを用いて合成されうる。環状ケトン化合物Ａ１をＮＢＳおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理して、α−ブロモ−ケトン化合物Ｂ１１を得る（Pravst, I. et al., Tet. Lett., 47:4707 (2006)）。ブロモ−ケトン化合物Ｂ１１を、チオアミドＧ２−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂で処理することによって対応するチアゾール化合物Ｃ１１に変換させることは当該技術分野で周知である（例えば、Davies, J.R. et al., Tetrahedron, 60:3969 (2004)を参照のこと）。タイプＡ１の環状ケトン化合物は、市販品として入手可能であるか、あるいは当該技術分野で周知な方法によって調製することができる（例えば、Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)）。
スキーム１２

【化68】

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【0171】

Ｃ１１における基Ｘは、スキーム２および３に示されるように他の基に改変されうる。

【0172】

タイプＣ１２のトリアゾール化合物は、スキーム１３に概略が示されるプロトコールを用いて調製することができる。
スキーム１３

【化69】

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【0173】

環状ケトン化合物Ａ１は、第二級アミン、例えば、モルホリンおよび四塩化チタンで処理されて、エナミン化合物Ｂ１２を形成する。該エナミンの対応するトリアゾールへの変換は、適当に置換されたアジド化合物との環付加反応によって行うことができる。（例えば、J. Med. Chem., 7(5):584-589 (1964)）。タイプＡ１の環状ケトン化合物は、市販品として入手可能であるか、あるいは当該技術分野で周知の方法によって調製することができる（例えば、Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006)； Bioorg.Med.Chem..,4876-4890 (2007)を参照のこと）。上記の環付加に有用なアジド化合物は、当該技術分野で周知の方法によって調製することができる（例えば、Organic Letters, 9(9):1809-1811 (2007)を参照のこと）。Ｃ１２における基Ｘは、スキーム２および３に示されるように改変されうる。

【0174】

タイプＣ１３のトリアゾール化合物は、スキーム１４に概略が示される手順を用いて調製することができる。
スキーム１４

【化70】

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【0175】

化合物Ｂ１１（スキーム１２を参照）を臭化銅（ＩＩ）の存在中にてヒドラジンで処理して、タイプＣ１３のトリアゾール化合物を得る（例えば、J. Het. Chem., 22(6)：1671-1673 (1985)を参照のこと）。Ｃ１３における基Ｘは、スキーム２および３に示されるように他の基に改変されうる。

【0176】

タイプＤ１４のイミダゾール化合物は、スキーム１５に概略が示されるプロトコールを用いて調製することができる。
スキーム１５

【化71】

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【0177】

化合物Ｂ１１（スキーム１２を参照）をアミジンで処理してタイプＣ１４のイミダゾール化合物を得る。タイプＤ１４の置換イミダゾール化合物は、文献で公知の様々な方法を用いて、タイプＣ１４のイミダゾール化合物から合成することができる（例えば、Synth.Comm., 37(6):1001-1009 (2007); Synlett, 19:3068-3072 (2008); J. Org. Chem., 73(22):9121-9124 (2008); J. Org. Chem., 71(25):9522-9524 (2006)を参照のこと）。生成物の混合物がこのカップリング工程中に得られる場合、これらは、利用可能な様々な分離技術によって容易に分離し、精製することができる。Ｃ１４における基Ｘは、スキーム２および３に示されるように他の基に改変されうる。

【0178】

タイプＣ１５およびＤ１５のピラゾール化合物は、スキーム１６に概略が示される手順を用いて調製することができる（例えば、Bioorg. Med. Chem. Letters, 15(5):1315-1319 (2005); Bioorg. Med. Chem. Letters, 13(5):789-794 (2003); Tetrahedron, 58(8):1557-1563 (2002)を参照のこと）。
スキーム１６

【化72】

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【0179】

ジメチルアミノ−メチレン誘導体Ｂ１５は、ケトン化合物Ａ１を、触媒量の酸化合物（例えば、ｐ−トリルスルホン酸）の存在中で１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと反応させることによって合成されうる。

【0180】

ジメチルアミノ−メチレン誘導体Ｂ１５を置換ヒドラジンで処理して、ピラゾール化合物Ｃ１５およびＤ１５を形成させる。生成物の混合物は、カップリング工程中に得られ、利用可能な様々な分離技術によって容易に分離し、精製することができる。Ｃ１５およびＤ１５における基Ｘは、スキーム２および３に示されるように他の基に改変されうる。

【0181】

タイプＣ１６およびＤ１６のピラゾール化合物は、スキーム１７に概略が示される手順を用いて調製することができる。
スキーム１７

【化73】

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【0182】

１，３−ジケトン化合物Ｂ１６は、ケトン化合物Ａ１をリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザンのような適当な塩基の存在中で酸ハライドまたはエステルまたは第三級アミドと反応させることによって合成されうる。１，３−ジケトン化合物Ｂ１６を置換ヒドラジン化合物で処理すると、ピラゾール化合物Ｃ１６およびＤ１６が形成される。生成物の混合物は、このカップリング工程の間に得られ、利用可能な様々な分離技術によって容易に分離し、精製することができる。Ｃ１６およびＤ１６における基Ｘは、スキーム２および３に示されるように他の基に改変されうる。

【0183】

タイプＣ１７のピラゾール化合物は、スキーム１８に概略が示される手順を用いて調製することができる（例えば、Synthetic Communications, 38(23):4150-4159 (2008); Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 341(3):181-190 (2008), Bioorg.Med. Chem., 15(10):3463-3473 (2007)を参照のこと）。
スキーム１８

【化74】

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【0184】

１，３−ジケトン化合物Ｂ１７は、ケトン化合物Ａ１を、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザンのような適当な塩基の存在中で酸ハライドまたはエステル化合物または第三級アミドと反応させることによって合成されうる。１，３−ジケトン化合物Ｂ１７を置換ヒドラジン化合物で処理すると、ピラゾール化合物Ｃ１７が形成される。生成物の混合物がこのカップリング工程の間に得られる場合、これらは、利用可能な様々な分離技術によって容易に分離し、精製することができる。Ｃ１７における基Ｘは、スキーム２および３に示されるように他の基に改変されうる。

【0185】

略語
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｎｈｙｄ． 無水
ａｑ． 水溶液
９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＰ ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸
Ｂｕ ブチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ−Ｎ Ｎ−カルボベンジルオキシ
ＣＨ₂Ｎ₂ ジアゾメタン
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ジクロロメタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＰ エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｈ 水素
ｈ 時間
ｈｒｓ 時間
ｉ イソ
ＨＡＴＵ （２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＭＰＡ ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ｍ−ＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ． 分
ｍｉｎｓ 分
Ｍ⁺¹ （Ｍ＋Ｈ）⁺
ＭＳ 質量分析
ｎ 正常
ＮａＨＭＤＳ ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンアミド
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
２−ＰＣｙ₂−２’６’−（Ｏ−ｉＰｒ）₂−ビフェニル
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−イソプロポキシビフェニル
ＰｈＣＯＮＣＳ イソチオシアン酸ベンゾイル
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）₂ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン
Ｐｒ プロピル
ＰＳＩ ポンド毎平方インチ
Ｒｅｔ Ｔｉｍｅ 保持時間
ｒｔまたはＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチルシラン
ＴＭＳＣＮ トリメチルシリルシアニド

【0186】

実施例
下記の実施例は、本発明の特定の好ましい実施態様を例示しており、本発明の範囲を限定するものではない。化学的な略語および記号ならびに科学的な略語および記号は、特に断りがなければ、それらの通常の慣習的な意味を示す。本出願の実施例およびその他の部分で用いられるさらなる略語は、上記で定義されている。共通の中間体は、１つより多くの実施例の製造に一般に有用であり、順次同定される（例えば、中間体１、中間体２などは、Int. 1、Int. 2などと略記される）。実施例の化合物は、それらが調製された実施例および工程によって（例えば、「１−Ａ」は、実施例１の工程Ａを表す）、あるいは化合物が実施例の表題化合物である場合の実施例番号のみによって（例えば、「１」は、実施例１の表題化合物を表す）同定される。ある例において、中間体または実施例の代替的な製造が記載される。多くの場合、化学合成の分野の化学者は、より短い反応時間、より低い価格の出発物質、実験操作の簡便性、触媒に対する適合性、毒性試薬の回避、特殊な器具の利用可能性および連続工程の減少などの１つまたはそれ以上の検討事項に基づいて所望されうる別の製造を考え出しうる。代替的な製造を記載する目的は、本発明の実施例をさらに製造できることに寄与することである。ある例において、概略が示される実施例および特許請求の範囲におけるいくつかの官能基は、当該技術分野で公知のバイオ同配体的置換（biosteric replacement）によって置換され得、例えば、カルボン酸基をテトラゾールまたはリン酸部分で置換され得る。

【0187】

マイクロ波オーブン中で行われた実験を特定するものは、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙによって製造されたスミスシンセサイザーオーブンまたはＣＥＭ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されたＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）マイクロ波オーブン中で行われた。マイクロ波オーブンは、６０〜２５０℃の間であるように選択されうる温度を生じる。マイクロ波オーブンは、０〜３００ＰＳＩの間である圧力を自動的にモニターする。時間および温度の設定点を保持する反応が示される。

【0188】

ＨＰＬＣ分析条件の略語：
条件Ａ：カラム：ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標） ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．
条件Ｂ：ＹＭＣ ＣＯＭＢＩＳＣＲＥＥＮ（登録商標） ＯＤＳ−Ａ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．２％ Ｈ₃ＰＯ₄；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．２％ Ｈ₃ＰＯ₄．
条件Ｃ：カラム：ＹＭＣ ＣＯＭＢＩＳＣＲＥＥＮ（登録商標） Ｓ５ ５０ｘ４．６ｍｍ（４分；溶媒Ａ＝水 ９０％／ＭｅＯＨ１０％／Ｈ₃ＰＯ₄ ０．２％；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ９０％／Ｈ₂Ｏ １０％／Ｈ₃ＰＯ₄ ０．２％．
条件Ｄ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ，３．０ｘ１５０ｍｍ；（１２分）；溶媒Ａ＝Ｈ₂Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ：ＭｅＣＮ（９５：５）；溶媒Ｂ＝Ｈ₂Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ：ＭｅＣＮ（５：９５）．
条件Ｅ：カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１ｘ５０ｍｍ １．７μ，溶媒Ａ＝１００％Ｈ₂Ｏ ｗ／０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１００％ＡＣＮ ｗ／０．０５％ＴＦＡ．
条件Ｆ：カラム：Ｍａｃ−ｍｏｄ ハロ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ粒子；溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ アセトニトリル：水．
条件Ｇ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，３．５μｍ 粒子（３．０ｘ１５０ｍｍ）；１２分かけて１０−１００％Ｂのグラジエント、続いて１００％ Ｂで３分保持した。
移動相Ａ＝ＣＨ₃ＣＮ：水（１０：９０）中の０．０５％ ＴＦＡ，移動相Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ：水（９０：１０）中の０．１％ ＴＦＡ；流速＝０．５ｍｌ／分；ｕｖ検出 ２２０ｎＭ．

【0189】

中間体１
６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム

【化75】

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（Ｉ−１）
ステップＡ：５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化76】

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（Ｉ−１Ａ）
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２ｇ，１２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５ｍＬ，１４．８０ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて加えた。反応混合液を室温にし、室温で４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。生じた茶褐色の残渣をエーテル（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間で分液処理した。エーテル層を１Ｎ 塩酸（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（３．４ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ，収率９４％）を液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.14 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.17-7.24 (2 H, m), 3.02 (2 H, t, J=6.1 Hz), 2.69 (2 H, t, J=6.5 Hz), 2.15-2.22 (2 H, m).

【0190】

ステップＢ：６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン

【化77】

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（Ｉ−１Ｂ）
無水ジオキサン中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル−トリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｉ−１Ａ，３．４ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（３．７３ｍＬ，１２．７１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．４７０ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３３５ｇ，１．１５５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合液を窒素ガスで５分間パージし、１００℃で１４時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、濾過した。黄色の残渣を酢酸エチルで洗浄した（３ｘ２０ｍｌ）。濾液を減圧下で濃縮した。赤色の油状物に、エーテル（５０ｍＬ）を加え、該内容物を室温で１５分間攪拌した。該内容物を濾過し、得られた赤煉瓦色の残渣をエーテルで洗浄した（３ｘ２０ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮し、得られた赤色の油状物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．６ｇ，９．２９ｍｍｏｌ，収率８０％）を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.10-2.17 (m, 2 H) 2.63-2.67 (m, 2 H) 2.96 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 5.37-5.41 (m, 1 H) 5.87 (dd, J=17.61, 0.66 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=17.61, 11.00 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=8.14, 1.10 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.14 Hz, 1 H).

【0191】

中間体１：
メタノール（１０ｍＬ）中の６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（中間体Ｉ−１Ｂ，１．６ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７７５ｇ，１１．１５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．９１５ｇ，１１．１５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合液を８０℃（油浴温度）で１．５時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を加えた。内容物をトリチュレートし、濾過した。該固形物質を水で洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）、終夜乾燥させて、６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（１．２ｇ，６．４１ｍｍｏｌ，収率６９．０％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.81-1.94 (m, 2 H) 2.71-2.87 (m, 4 H) 5.23-5.32 (m, 1 H) 5.78 (dd, J=17.61, 0.88 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=17.61, 10.78 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H).

【0192】

中間体２
６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム

【化78】

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（Ｉ−２）
無水メタノール（２０ｍＬ）中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３６６ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．７９ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃（油浴温度）で２時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。次に、７５ｍＬの水を得られた固形物に加え、内容物をトリチュレートし、濾過した。該固形物を、水（２ｘ５０ｍＬ）、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて８０時間乾燥させて、４．２ｇのオキシム化合物を白色の固形物として得た。さらなる生成物の２番目の収集物（１．１ｇのピンク色の固形物）を母液から得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.83-1.91 (m, 2 H) 2.70-2.83 (m, 4 H) 3.81 (s, 3H) 6.66 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.78, 2.76 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.32 (br. s., 1 H).

【0193】

中間体３
メチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキシレート

【化79】

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（Ｉ−３）
ステップＡ：４，４，４−トリフルオロブチ−２−イン−１−オール

【化80】

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（Ｉ−３Ａ）
−７８℃でエーテル（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２４．７ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のブチルリチウムの１０Ｍ溶液（１７．６ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。１０分後、−７８℃で２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペ−１−エン（１４．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）を、淡黄色の溶液に加えた。さらに１０分後、パラホルムアルデヒド（２．４０ｇ，８０ｍｍｏｌ）を加え、乾燥氷浴を取り外し、反応混合液を室温で終夜攪拌した。該反応液を１Ｎ 塩酸溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、塩酸の１Ｎ溶液（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、暗色の液体を得て、低圧力下で蒸留して（〜５０トール，〜５０℃）、４，４，４−トリフルオロブチ−２−イン−１−オール（７．１ｇ，５７．２ｍｍｏｌ，収率７２％）を淡黄色の液体として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.31 (br. s., 1H)および4.38-4.42 (m, 2H).

【0194】

ステップＢ：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド

【化81】

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（Ｉ−３Ｂ）
（参考文献：Liu, K.-C. et al., J. Org. Chem., 45:3916-1918(1980)）
室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（２４．４ｇ，２０１ｍｍｏｌ）の無色均一溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２６．９ｇ，２０１ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。添加中、反応混合液は黄色に変化し、続いて徐々に無色に近づいていった。また、少しずつ加えながら発熱に留意した。（Ｎ−クロロコハク酸イミドの最初の〜１／５を加えてから反応が始まることを確かめておくことが極めて重要であった）。添加完了後、均一な反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を２５０ｍＬの水で希釈し、エーテルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせて、水（２ｘ１００ｍＬ）、塩化リチウムの１０％水溶液（２ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。４つの水層をエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて（４００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（３０．８４ｇ，１９８ｍｍｏｌ，収率９８％）をふわふわした淡黄色の固形物として得た。生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．５７分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 155.8; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.30-7.64 (m, 3H), 7.73-7.87 (m, 2H), および12.42 (s, 1H).

【0195】

ステップＣ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）メタノール

【化82】

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（Ｉ−３Ｃ）
７０℃で２５０ｍＬの丸底フラスコ内のジクロロエタン（８５ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（中間体Ｉ−３Ｂ，５．５０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロブチ−２−イン−１−オール（中間体Ｉ−３Ａ，５．４６ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）の淡黄色の均一混合物に、滴下漏斗により２．５時間かけて（最初の〜５０％を２時間かけ、残りの５０％を０．５時間かけた）２２ｍＬのジクロロエタン中のトリエチルアミン（９．８５ｍＬ，７０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を収集した。水層をジクロロメタンで抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を減圧下で除去した。分析により、生成混合物は、所望の位置異性体である（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）メタノール、および所望していない位置異性体である（３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール４−イル）メタノールの８６：１４混合物からなることが示された。該混合物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）メタノール（５．３４ｇ，２１．９６ｍｍｏｌ，収率６２．１％）を淡黄色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．９１分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 244.2; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.21 (br. s., 1H), 4.97 (s, 2H), 7.47-7.56 (m, 3H), および7.65 (d, J=6.60 Hz, 2H).

【0196】

ステップＤ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸

【化83】

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（Ｉ−３Ｄ）
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）メタノール（中間体Ｉ−３Ｃ，２．１ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．０９４ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム緩衝液（０．６７Ｍ）（３２．２ｍＬ，２１．５９ｍｍｏｌ）の混合液を３５℃で加熱した。ＮａＨ₂ＰＯ₄（２０ｍＬ，０．６７Ｍ）およびＮａ₂ＨＰＯ₄（２０ｍＬ，０．６７Ｍ）の１：１溶液からなるリン酸ナトリウム緩衝液（４０ｍＬ，ｐＨ〜６．５）の新たな溶液を調製し、使用した。水（４．５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（３．９１ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）溶液および漂白剤（４．３ｍＬ，６重量％）を４０分かけて同時に加えた。反応物をＨＰＬＣによりモニターし、２時間後、出発物質の〜３０％が残存した。６時間後、１０％が残存した。さらなる量の漂白剤（１００μＬ）を加え、反応混合液を室温で終夜そのままにした。

【0197】

さらなる量の漂白剤（１００μＬ）を加えた。生じた混合物を３５℃でさらに２時間撹拌させた。反応液を水（９０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（２．０７ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）溶液に０℃でゆっくり加えてクエンチし、茶色の反応色が消失した。該溶媒を減圧下で除去し、残った残渣溶液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。有機層を合わせて、水（８ｍＬ）で洗浄し、食塩水（８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（２．２ｇ，８．５５ｍｍｏｌ，収率９９％）を淡黄色の固形物として得た。生成物は、保持時間＝１．６０分のＨＰＬＣによる＞９９％の純度であった。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 258.1; ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.55-7.63 (m, 5H).

【0198】

中間体３：
室温でジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（中間体Ｉ−３Ｄ，０．５００ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルジアゾメタン（エーテル中で２．０Ｍ）（１．２６ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を５分かけてゆっくり加えた。生じた反応混合液を３０分間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、メチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（０．５１３ｇ，１．８９ｍｍｏｌ，収率９７％）を黄色の油状物として得た。生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．５５分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 272.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.07 (s, 3H), 7.47-7.56 (m, 3H), および7.59 (d, J=7.04 Hz, 2H).

【0199】

中間体４
３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニルフルオリド

【化84】

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（Ｉ−４）
室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（中間体Ｉ−３Ｄ，３．００ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１３ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）の混合液に、２，４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジン（フッ化シアヌル）（１．１８ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ 塩酸溶液の氷冷溶液で洗浄し（２ｘ１００ｍＬ）、有機層を収集した。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニルフルオリド（２．９１ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，収率９６％）を黄色の粘稠性油状物として得た。生成物は、メタノールと容易に反応し、分析により、ＨＰＬＣ保持時間＝２．５６分を示すメチルエステルとして特徴付けられることが見出された。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 272.3 （メチルエステル）.

【0200】

中間体５
メチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート

【化85】

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（Ｉ−５）
ステップＡ：エチル ５−フェニルイソキサゾール−３−カルボキシレート

【化86】

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（Ｉ−５Ａ）
室温でエーテル（８０ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル ２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（３．０３ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびエチニルベンゼン（４．３９ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）の混合液に、エーテル（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（５．５８ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）溶液を６０分かけて滴下して加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油状物を得、ヘキサン中の酢酸エチル（０−１２％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル ５−フェニルイソキサゾール−３−カルボキシレート（３．０６ｇ，１４．０９ｍｍｏｌ，収率７０％）を白色の固形物として得た。該化合物は、１０−９０％ メタノール溶液＋０．２％ リン酸で４分のグラジエントにかけて溶出して、ＨＰＬＣ保持時間＝２．９９分を示した（ＹＭＣ−Ｃｏｍｂｉ ４．６ｘ５０ｍｍ Ｓ−５ ＯＤＳカラム）。MS:(M+H) = 218.12. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 (t, J=7.3Hz, 3H), 4.48 (q, J=7.3, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), および7.77-7.85 (m, 2H).

【0201】

ステップＢ：エチル ４−ヨード−５−フェニルイソキサゾール−３−カルボキシレート

【化87】

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（Ｉ−５Ｂ）
ＴＦＡ（７８ｍＬ）中のエチル ５−フェニルイソキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｉ−５Ａ，３．０５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（３．７９ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を室温で３．５時間撹拌した。該揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）の１Ｎ水溶液で洗浄し、亜硫酸水素ナトリウムの３％水溶液で洗浄し（２ｘ１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、エチル ４−ヨード−５−フェニルイソキサゾール−３−カルボキシレート（４．６９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，収率９７％） を淡黄色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．３６分を示した（条件Ａ）；MS:(M+H) = 343.97; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.50 (q, J=7.0Hz, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), および8.05 (m, 2H).

【0202】

ステップＣ：エチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート

【化88】

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（Ｉ−５Ｃ）
室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５９．８ｍＬ）およびＨＭＰＡ（７．４８ｍＬ）中のエチル ４−ヨード−５−フェニルイソキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｉ−５Ｂ，４．６２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５１３ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（６．８６ｍＬ，５３．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。すぐに反応混合液を７５−８０℃の油浴に浸した。この温度で３．５時間撹拌を続けた。室温に冷まし、反応混合液を氷浴中で冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（〜５０ｍＬ）をゆっくり加えて反応をクエンチした。混合液をエチルエーテル（４００ｍＬ）および塩化アンモニウム（４００ｍＬ）の飽和水溶液の間で分液処理した。有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、水で洗浄し（２ｘ２００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてヘキサン中の酢酸エチル混合液（０−１０％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（３．６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ，収率９４％）を無色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４４分を示した（条件Ａ）；MS:(M+H) = 286.01; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.51 (q, J=7.3 Hz, 2H), 7.52-7.62 (m, 3H), および 7.69 (d, J=7.5 Hz, 2H).

【0203】

ステップＤ：５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボン酸

【化89】

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（Ｉ−５Ｄ）
室温でメタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のエチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｉ−５Ｃ，３．６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム，一水和物（０．５８３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を水（〜１００ｍＬ）で希釈した。エチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、水層のｐＨを１Ｎ 塩酸溶液で＜１に調整した。混合物を分液漏斗に移し、攪拌し、層を分離した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボン酸（３．１２ｇ，１２．１３ｍｍｏｌ，収率９６％）を白色の結晶性固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．５８分を示した（条件Ｂ）；MS:(M+Na) = 279.95; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.53-7.64 (m, 3H), および7.70 (d, J=7.5 Hz, 2H).

【0204】

中間体５：
室温でジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボン酸（中間体Ｉ−５Ｄ，０．５００ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルジアゾメタン（エーテル中で２．０Ｍ）（１．１７ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり加えた。添加の間、溶液は無色のままであり、窒素ガスの発生に注意した。添加終了の少し前に、泡は立たなくなり、溶液は淡黄色になった。反応混合液を終夜攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、メチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（０．５０９ｇ，１．８８ｍｍｏｌ，収率９７％）を黄色の油状物として得た。該生成物は、保持時間＝２．５２分のＨＰＬＣを示した。（条件Ａ）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.05 (s, 3H), 7.50-7.64 (m, 3H), および7.70 (d, J=7.48 Hz, 2H).

【0205】

中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート酢酸塩

【化90】

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（Ｉ−６）
ステップＡ：１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化91】

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（Ｉ−６Ａ）
室温で水（１．７５Ｌ）中のアゼチジン−３−カルボン酸（８８ｇ，０．８７１ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１６１ｇ，１．９２ｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（３．５Ｌ）中のベンジル ２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカルボネート（２３９ｇ，０．９５９ｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、水層を酢酸エチルで洗浄した（２ｘ５００ｍＬ）。水層を１．０Ｎ 塩酸水溶液で酸性にし、続いて酢酸エチルで抽出した（３ｘ７５０ｍＬ）。有機層を水、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を無色の油状物（２０２ｇ，収率９９％）として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．２７分を示した（条件Ｂ）； LC/MS M⁺¹ = 236.15. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.39 - 3.49 (m, 1H), 4.22 (d, J=7.28 Hz, 4H), 5.11 (s, 2H), および7.29-7.39 (m, 5H).

【0206】

ステップＢ：１−ベンジル ３−ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート

【化92】

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（Ｉ−６Ｂ）
０℃でジクロロメタン（６．０Ｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（中間体Ｉ−６Ａ，２００ｇ，０．８５１ｍｏｌ）溶液に、t−ブタノール（１５８ｇ，２．１３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２．０ｇ，０．４２５ ｍｏｌ）およびＥＤＣI（１６３ｇ，０．８５３ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させた。有機層を１０％のクエン酸水溶液、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−ベンジル−３−ｔｅｒｔブチル−アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（２００ｇ，収率８１％）を無色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２７分を示した。（条件Ｂ）；LC/MS M⁺¹ = 292.15. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.46 (s, 9H), 3.24-3.33 (m, 1H), 4.14 (d, J=7.53 Hz, 4H), 5.10 (s, 2H), および7.30-7.39 (m, 5H).

【0207】

中間体６：
酢酸エチル（１．４０Ｌ）中の１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（中間体Ｉ−６Ｂ，１４０ｇ，０．４８０ｍｏｌ）および１０％ パラジウム炭素（２８．０ｇ）の混合液を、３．０ｋｇ／ｃｍ²の水素圧力で終夜オートクレーブにかけた。反応混合液をセライト（登録商標）に通して濾過し、該セライト（登録商標）ベッドを酢酸エチルで洗浄した。酢酸（２８．９ｇ，０．４８０ｍｏｌ）を該濾液に加え、５０℃より低い温度に保ちながら、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート酢酸塩（９６ｇ，収率９２％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.47 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 3.52-3.63 (m, 1H), および4.00-4.10 (m, 4H).

【0208】

中間体７
エチル ３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパノエート

【化93】

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（Ｉ−７）
ステップＡ：１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド

【化94】

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（Ｉ−７Ａ）
０℃でトルエン（１４０ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１４ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタン中の１Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウム（１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合液に、１７０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを攪拌しながらゆっくり加えた。２０分間攪拌し、該生成物を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を水および食塩水で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（１４．２ｇ，収率１００％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.34 (1 H, s), 7.28 (2 H, dd, J=9.02, 5.28 Hz), 7.04 (2 H, t, J=8.80 Hz), 2.28 (2 H, dd, J=13.29, 4.72 Hz), 1.76-1.85 (2 H, m), 1.24-1.73 (6 H, m).

【0209】

ステップＢ：（Ｅ）−エチル ３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アクリレート

【化95】

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（Ｉ−７Ｂ）
０℃で１０ｍＬのＴＨＦ中のエチル ２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（０．７１４ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（３．５７ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを滴下して加え、該混合物を同一温度で１５分間攪拌した。続いて、３ｍＬのＴＨＦ中の１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体Ｉ−７Ａ，３６８ｍｇ，１．７８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、油状残渣を得て、ヘキサン、続いて５：９５のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するＣｏｍｂｉフラッシュ（８０ｇのシリカゲル）により精製して、所望の（Ｅ）−エチル ３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アクリレート（４５３ｍｇ，収率９２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.28 (2 H, dd, J=9.02, 5.28 Hz), 7.01 (2 H, t, J=8.80 Hz), 6.95 (1 H, d, J=16.07 Hz), 5.60 (1 H, d, J=16.07 Hz), 4.16 (2 H, q, J=7.26 Hz), 1.99-2.08 (2 H, m), 1.85-1.94 (2 H, m), 1.39-1.62 (6 H, m), 1.27 (3 H, t, J=7.15 Hz).

【0210】

中間体７：
メタノール（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル ３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アクリレート（中間体Ｉ−７Ｂ，１ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴン下で１０％のＰｄ／Ｃ（〜０．５ｇ，湿度５０％）を加え、混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１６時間攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）に通して濾過し、蒸発させて、所望のエチル ３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパノエート（１ｇ，収率９９％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.25 (2 H, dd, J=9.02, 5.28 Hz), 7.00 (2 H, t, J=8.80 Hz), 4.02 (2 H, q, J=7.26 Hz), 2.00-2.08 (2 H, m), 1.89-1.96 (2 H, m), 1.81-1.87 (2 H, m), 1.34-1.61 (8 H, m), 1.18 (3 H, t, J=7.15 Hz).

【0211】

中間体８
エチル ３−（１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）プロパノエート

【化96】

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（Ｉ−８）
ステップＡ：１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル

【化97】

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（Ｉ−８Ａ）
０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトニトリル（２ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ 水素化ナトリウム（０．９４６ｇ，２３．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１分間攪拌した。続いて、１，５−ジブロモペンタン（１．４６４ｍＬ，１０．７５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で１４時間撹拌した。約１００ｍＬの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。該抽出物を水および食塩水で洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチルで１回抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、油状残渣を得た。これを５：９５のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出することによってＣｏｍｂｉフラッシュ（１２０ｇのシリカゲル）で精製して、所望の１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（２．１６ｇ，収率７９％）を結晶性固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.38 (2 H, d, J=1.76 Hz), 7.32 (1 H, t, J=1.76 Hz), 2.14 (2 H, d, J=11.86 Hz), 1.67-1.94 (8 H, m).

【0212】

この化合物は、中間体７について概略が示されているプロトコールを用いて表題化合物のエチル ３−（１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）プロパノエートに変換した。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.05-7.12 (3 H, m), 3.93 (2 H, q, J=7.32 Hz), 1.68-1.94 (6 H, m), 1.18-1.53 (8 H, m), 1.11 (3 H, t, J=7.03 Hz).

【0213】

中間体９
エチル ４−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタノエート

【化98】

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（Ｉ−９）
ステップＡ：２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパナール

【化99】

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（Ｉ−９Ａ）
−５℃で４０ｍＬのジクロロメタン中の塩化オキサリル（１．４２２ｍＬ，１６．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド（１．１５３ｍＬ，１６．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分間撹拌し、１５ｍＬのジクロロメタン中の２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１．０ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、生じた混合物を同一温度で３０分間攪拌した。続いて、トリエチルアミン（３．０２ｍＬ，２１．６６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を−２０℃で１時間撹拌し、２時間かけて室温まで徐々に温めた。該反応液を水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄した。続いて、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いてクロマトグラフに付して、２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパナール（０．８２ｇ，４．４９ｍｍｏｌ，収率８３％）を清澄な油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.48 (1 H, s), 7.33-7.39 (2 H, m), 7.21 (2 H, d, J=8.79 Hz), 1.46 (6 H, s).

【0214】

ステップＢ：エチル ４−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンテ−２−エノエート

【化100】

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（Ｉ−９Ｂ）
０℃で１０ｍＬのＴＨＦ中のトリエチル ホスホノアセテート（１．６９５ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＴＨＦ（８．５４ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。生じた赤みがかった橙色の溶液を３０分間攪拌し、続いて２．５ｍＬのＴＨＦ中の２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパナール（中間体Ｉ−９Ａ，０．７８ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温までゆっくり温めた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合液を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。次いで有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いてクロマトグラフに付して、エチル ４−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンテ−２−エノエート（０．４８ｇ，１．８９９ｍｍｏｌ，収率４４.５％）を清澄な油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.28 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.22 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.08 (1 H, d, J=16.26 Hz), 5.79 (1 H, d, J=15.82 Hz), 4.20 (2 H, q, J=7.03 Hz), 1.29 (3 H, t, J=7.25 Hz).

【0215】

中間体９：
エチル ４−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンテ−２−エノエート（中間体Ｉ−９Ｂ，０．２４ｇ，０．９５０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）で水素雰囲気下にてバルーンを用いて１時間処理した。反応混合液をセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、定量的収率でエチル ４−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタノートを得た。LC/MS M⁺¹ = 255.11.

【0216】

中間体１０
メチル ２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート

【化101】

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（Ｉ−１０）
ステップＡ：（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メタノール

【化102】

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（Ｉ−１０Ａ）
ボラン−ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液（１６．７ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（９２８ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下にて室温でゆっくり加えた。２０分後、反応混合液を１６時間再還流させ、室温に冷まし、１Ｎ ＨＣｌを滴下して加え、ガスの発生が止むまでさらに加えてクエンチした。酢酸エチルおよび１Ｎ 水酸化ナトリウムを加えた。有機層を１Ｎ 水酸化ナトリウム（２ｘ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で蒸発させて、（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メタノール（９５０ｍｇ，収率１００％）をある程度の固形物を含有する淡い黄褐色の油状物として得た。

【0217】

ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート

【化103】

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（Ｉ−１０Ｂ）
トルエン ９１ｍＬ中の（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メタノール（中間体Ｉ−１０Ａ，１０８．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５００μＬ）を加え、続いてテトラ−ｎ−ブチル 硫酸水素アンモニウム（４４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌し続けた。Ｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート（１５２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、２時間撹拌し続けた。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機抽出物を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、無色の油状物を得て、シリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標） １２gのシリカゲルカラム）におけるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン（５０ｍＬ）、続いてヘキサン中の１％および３％のＥｔＯＡ（各１００ｍＬ）で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（１００ｍｇ，収率６０％）を粘稠性油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.28-7.46 (2 H, m), 6.92-7.09 (2 H, m), 3.78 (2 H, s), 3.39 (2 H, s), 2.09 (2 H, d, J=15.31 Hz), 1.67-1.86 (2 H, m), 1.47-1.59 (4 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.31-1.38 (2 H, m).

【0218】

ステップＣ：２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸

【化104】

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（Ｉ−１０Ｃ）
ＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（中間体Ｉ−１０Ｂ，１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で８５分間攪拌した。ＴＦＡを減圧中で除去し、残渣をエーテルで同時蒸着させた。残った油状物を減圧中で乾燥させて、２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）酢酸（７９ｍｇ，収率９６％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.30-7.43 (2 H, m), 6.93-7.17 (2 H, m), 3.91 (2 H, s), 3.46 (2 H, s), 2.13 (2 H, d, J=13.55 Hz), 1.60-1.76 (2 H, m), 1.55 (3 H, dd, J=12.17, 3.64 Hz), 1.26-1.44 (3 H, m).

【0219】

中間体１０：
この化合物は、製造２７Ａの合成に記載の一般的な手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.37 (2 H, dd, J=9.02, 5.50 Hz), 7.02 (2 H, t, J=8.80 Hz), 3.91 (2 H, s), 3.70 (3 H, s), 3.43 (2 H, s), 2.05-2.14 (2 H, m), 1.70-1.80 (2 H, m), 1.48-1.61 (4 H, m), 1.35-1.40 (2 H, m).

【0220】

中間体１１
メチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブタノエート

【化105】

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（Ｉ−１１）
ステップＡ：（Ｅ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロペ−２−エン−１−オール

【化106】

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（Ｉ−１１Ａ）
トルエン（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル ３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アクリレート（中間体Ｉ−７Ｂ，１．５ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中の２．５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．５１ｍＬ，１６．２８ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、次いで該混合液を同じ温度で５．５時間撹拌した。該反応液を、メタノール（１．３４ｍＬ）を滴下して加えてクエンチし、数分間攪拌し続けた。次いで、水（１．９６ｍＬ）を滴下して加え、該混合液を室温で終夜攪拌した。生じた混合物を、セライト（登録商標）に通して濾過し、蒸発させて、油状残渣を得た。これを、５：９５、続いて１：９および２：８の酢酸エチル−ヘキサンで溶出してＣｏｍｂｉフラッシュ（シリカゲル，４０ｇ）で精製して、所望の（Ｅ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロペ−２−エン−１−オール（９６４ｍｇ，収率７６％）を２３２ｍｇの未反応の出発物質と共に得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.30 (2 H, dd, J=8.91, 5.39 Hz), 7.00 (2 H, t, J=8.80 Hz), 5.70 (1 H, d, J=15.85 Hz), 5.43 (1 H, dt, J=15.74, 5.94, 5.83 Hz), 4.11 (2 H, dd, J=5.72, 1.32 Hz), 1.97-2.05 (2 H, m), 1.78-1.86 (2 H, m), 1.53-1.63 (3 H, m), 1.40-1.52 (5 H, m).

【0221】

ステップＢ：（Ｅ）−４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブタ−３−エンニトリル

【化107】

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（Ｉ−１１Ｂ）
−２０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロペ−２−エン−１−オール（中間体Ｉ−１１Ａ，９１２ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５３１ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．９２４ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を約２０から約−１０℃の範囲の温度で２０分間攪拌した。続いて、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリル（０．１０９ｍＬ，１．１９６ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり加え、混合液を約−２０から約１０℃の範囲の温度で１時間撹拌し、室温で２０時間攪拌した。反応液を数滴のメタノールでクエンチし、２０分間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を、１：９、続いて２：８の酢酸エチル−ヘキサンで溶出しながらカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル）により精製して、所望の（Ｅ）−４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブタ−３−エンニトリル（７６０ｍｇ，収率８０％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.25-7.30 (2 H, m), 7.01 (2 H, t, J=8.80 Hz), 5.85 (1 H, d, J=15.63 Hz), 5.10 (1 H, ddd, J=15.74, 5.72, 5.61 Hz), 3.06 (2 H, dd, J=5.61, 1.65 Hz), 1.98-2.06 (2 H, m), 1.77-1.86 (2 H, m), 1.41-1.60 (6 H, m).

【0222】

ステップＣ：（Ｅ）−メチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブタ−３−エノエート

【化108】

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（Ｉ−１１Ｃ）
ＨＣｌを、無水メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブタ−３−エンニトリル（中間体Ｉ−１１Ｂ，７６９ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に通して泡立たせ、混合液を密封した管の中で６０℃で１時間撹拌した。冷却し、続いて約１０ｍＬの水を加え、混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、該混合液を酢酸エチルに加え、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−メチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブテ−３−エノエート（５６０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，収率６４.１％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.30 (2 H, dd, J=9.02, 5.28 Hz), 6.99 (2 H, t, J=8.80 Hz), 5.51-5.56 (1 H, m), 5.35-5.45 (1 H, m), 3.68 (3 H, s), 3.05 (2 H, dd, J=6.82, 1.10 Hz), 1.90-2.00 (2 H, m), 1.79-1.88 (2 H, m), 1.45-1.63 (6 H, m).

【0223】

中間体１１：
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブタ−３−エノエート （中間体Ｉ−１１Ｃ，４２１ｍｇ，１．５２３ｍｍｏｌ）の溶液に、約１００ｍｇの１０％ Ｐｄ炭素（湿度，５０％）を加え、該混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で終夜攪拌した。該触媒を濾過して除去し、溶媒を留去して、所望のメチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブタノエート（定量的収率）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.26 (2 H, dd, J=8.91, 5.39 Hz), 7.00 (2 H, t, J=8.80 Hz), 4.07 (2 H, q, J=7.12 Hz), 2.12 (2 H, t, J=7.37 Hz), 2.04 (2 H, dd, J=13.42, 5.72 Hz), 1.24-1.63 (12 H, m), 1.21 (3 H, t, J=7.15 Hz).

【0224】

中間体１２
Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボイミドイルクロリド

【化109】

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（Ｉ−１２）
ステップＡ：（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）メタノール

【化110】

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（Ｉ−１２Ａ）
−１０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（中間体Ｉ−３Ｄ，１ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．４７０ｍＬ，４．２８ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（０．５６２ｍＬ，４．２８ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。−１０℃で１５分後、この不均一の反応混合液を、−７８℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．１９１ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液にパスツールピペットを用いて１０分かけて加えた。該反応混合液を−７８℃で１０分間攪拌した。反応混合液を３０分かけて−２０℃に温め、水中のＡｃＯＨ（１：９ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチした。反応混合液を室温にし、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理させた。酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた油状物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）メタノール（０．４４ｇ，１．８０９ｍｍｏｌ，収率４６．５％）を油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.21 (br. s., 1H), 4.97 (s, 2H), 7.47-7.56 (m, 3H), および7.65 (d, J=6.60 Hz, 2H); LCMS M⁺¹ = 244.

【0225】

ステップＢ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルバルデヒド

【化111】

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（Ｉ−１２Ｂ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）メタノール（中間体Ｉ−１２Ａ，０．４ｇ，１．６４５ｍｍｏｌ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．７６７ｇ，１．８０９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で２分間かけて加えた。乳白色の懸濁液を０℃で１０分間攪拌し、室温で３０分間攪拌した。さらに６５ｍｇのデス・マーチン試薬を室温で加え、該内容物を室温で３時間攪拌した。該反応混合液に、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびチオ硫酸ナトリウム溶液の１：１混合液を室温でゆっくり加えた。該反応混合液を室温で１０分間攪拌し、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で再抽出した。ジクロロメタン層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルバルデヒド（０．３８５ｇ，１．５９６ｍｍｏｌ，収率９７％）を油状物として得て、それ自体をさらに精製することなく後の工程に用いた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.14 (s, 1 H) 7.63-7.70 (m, 2 H) 7.47-7.60 (m, 3 H).

【0226】

ステップＣ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルバルデヒド オキシム

【化112】

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（Ｉ−１２Ｃ）
エタノール（５ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルバルデヒド（中間体Ｉ−１２Ｂ，０．３８ｇ，１．５７６ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１３１ｇ，１．８９１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１５５ｇ，１．８９１ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。該反応混合液を８０℃で２０分間攪拌した。反応混合液を濃縮し、水（１０ｍｌ）を加えた。淡黄色の固形物を溶液から取り出し、濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍＬ）、終夜乾燥させて、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルバルデヒド オキシム（０．３５ｇ，１．３６６ｍｍｏｌ，収率８７％）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.74 (br. s., 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.62-7.67 (m, 2 H) 7.47-7.57 (m, 3 H).

【0227】

中間体１２：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルバルデヒド オキシム（中間体Ｉ−１２Ｃ，０．３４ｇ，１．３２７ｍｍｏｌ）に、Ｎ−クロロスクシンアミド（０．１７７ｇ，１．３２７ｍｍｏｌ）をバッチ中にて室温で２分間かけて加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。さらに０．０９ｇのＮ−クロロスクシンアミドを一度に室温で加え、内容物を２０分間攪拌した。該反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および食塩水（２ｘ２０ｍＬ）の間で分液処理した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボイミドイルクロリド（０．２５０ｇ，０．８６０ｍｍｏｌ，収率６４.８％）を白色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 291.2.

【0228】

中間体１３
Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボイミドイルクロリド

【化113】

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（Ｉ−１３）
ステップＡ：（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）メタノール

【化114】

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（Ｉ−１３Ａ）
０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボン酸（中間体１−５Ｄ，３．０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．９２ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロホルメート（２．３０ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより５分かけて加えた。生じた懸濁液を０℃で１５分間攪拌した。続いて、該懸濁液を、−７８℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．７９４ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０ｍＬのシリンジにより加えた。添加中、発泡が見られた。該反応混合液を６０分間攪拌した。反応混合液を約−２０℃にゆっくり温め、２０ｍＬの水中の酢酸の１：９混合液でクエンチした。次いで、反応混合液を室温で６０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いて、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（ロードするために１％；５％−９％−１２％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）メタノール（１．７９ｇ，７．３６ｍｍｏｌ，収率６３％）を清澄な無色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．０２分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 243.8.

【0229】

ステップＢ：５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルバルデヒド

【化115】

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（Ｉ−１３Ｂ）
０℃でジクロロメタン（２３ｍＬ）中の（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）メタノール（ステップＡ，１．７９ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）の混合液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３．４３ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１０分間攪拌し、続いて室温で３０分間攪拌した。さらに１．０ｇのデス・マーチン・ペルヨージナンを加え、反応混合液をさらに３０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸溶液（５０ｍＬ）の１：１混合液をゆっくり加えた。有機層を収集し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低真空下で濃縮して、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルバルデヒド（１．８７ｇ，７．７５ｍｍｏｌ，定量的収率）を淡黄色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．０９分を示した。（条件Ａ）。

【0230】

ステップＣ：５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルバルデヒドオキシム

【化116】

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（Ｉ−１３Ｃ）
メタノール（５ｍＬ）中の５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルバルデヒド（ステップＢ，０．４１５ｇ，１．７２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１７９ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．２１２ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を４５分間加熱還流させた。該反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、該固形物を真空濾過により収集し、水で洗浄し（２ｘ５ｍＬ）、減圧下で終夜乾燥させて、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルバルデヒドオキシム（０．３６０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，収率８２％）を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．４３分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 256.9.

【0231】

中間体１３：
室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルバルデヒドオキシム（ステップＣ，０．３６０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．２８１ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生じた緑色の均一混合液を室温で３０分間攪拌した。さらに２２０ｍｇのＮＣＳを加え、反応混合液をさらに３０分間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（３５ ｍＬ）で希釈し、塩化リチウムの１０％水溶液で洗浄し（２ｘ）、食塩水で洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチル（３５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、淡い緑色の固形物を得て、エーテルでトリチュレートし、濾過した。該白色の固形物をエーテルですすぎ、濾液を減圧下で濃縮し、減圧下で終夜乾燥させて、定量的収率のＮ−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボイミドイルクロリドを緑色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７２分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 291.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.51-7.58 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.48 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), および9.69 (s, 1H).

【0232】

中間体１４
５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボニルフルリド

【化117】

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（Ｉ−１４）
室温でジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボン酸（Ｉ−５Ｄ，１９７ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７４ｍＬ，０．９１９ｍｍｏｌ）の混合物に、フッ化シアヌル（０．０７８ｍＬ，０．９１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、氷冷した０．５Ｎの塩酸溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、氷冷した水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボニルフロリド（１９９ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ，収率１００％）を淡黄色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．５３分を示した。（メチルエステル）−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．

【0233】

実施例１
１−（（５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化118】

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（１）
製造１Ａ：６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン

【化119】

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（１Ａ）
０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）中の６−メトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．０ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（ジクロロメタン中で１．０Ｍ）（２４．５ｍＬ，２４.５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、暗色溶液を得た。氷浴を取り外し、反応混合液を終夜攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２ｘ２５ｍＬ）。水層をジクロロメタンで抽出し（２ｘ２５ｍＬ）、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、赤色の粘稠性油状物を得た。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（５％−１２．５％−２０％）の混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（０．２９９ｇ，１．５７ｍｍｏｌ，収率３２％）を橙色固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．６８分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 190.9.

【0234】

製造１Ｂ：８，８−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化120】

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（１Ｂ）
水浴内に浸したピリジン（３ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造１Ａ，０．２９１ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３１０ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。氷浴を取り除き、反応混合液を室温で３．５時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残渣をエーテル（７０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２ｘ２５ｍＬ）。有機層を収集し、水層をエーテル（２５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ 塩酸溶液（２０ｍＬ）、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。エーテルを減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（５％−１２.５％−２０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８，８−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（０．４４３ｇ，１．３７ｍｍｏｌ，収率９０％）を淡黄色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．８２分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 323.00.

【0235】

製造１Ｃ：４，４−ジメチル−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン

【化121】

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（１Ｃ）
密封した管内のジオキサン（２．５ｍＬ）中の８，８−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（製造１Ｂ，０．４４３ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．４４４ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１７５ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を順次加えた。該混合物を減圧下で脱気し、窒素を入れた（２ｘ）。該混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５９ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、該混合液を窒素の強い気流下で５分間攪拌した。反応混合液を密封し、１００℃で油浴中に浸し、室温で終夜攪拌した。反応混合液を減圧下で濾過し、該固形物を酢酸エチルですすいだ（〜５０ｍＬ 合計）。濾液を減圧下で 濃縮し、生じた残渣をエーテル（〜２５ｍＬ）で希釈した。生じた固形物を真空濾過により取り除き、エーテル（〜２５ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（５％−１０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４，４−ジメチル−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（０．２０１ｇ，１．００ｍｍｏｌ，７３％ 収率）を無色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．５５分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 200.9.

【0236】

製造１Ｄ：（Ｅ）−４，４−ジメチル−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム

【化122】

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（１Ｄ）
室温でメタノール（３ｍＬ）中の４，４−ジメチル−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造１Ｃ，０．２０１ｇ，１．００４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０８４ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）混合物に、酢酸ナトリウム（０．０９９ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。不均一反応混合液を１．５時間加熱還流した。不均一混合液を濃縮し、固形残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、（Ｅ）−４，４−ジメチル−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（０．２１０ｇ，０．９７５ｍｍｏｌ，収率９７％）を淡黄色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．６４分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 216.0.

【0237】

製造１Ｅ：５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト−［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化123】

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（１Ｅ）
０℃で（Ｅ）−４，４−ジメチル−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（製造１Ｄ，０．２１０ｇ，０．９７３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（０．９７３ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該混合物を０℃で２０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ中のメチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（中間体Ｉ−３，０．３４５ｍＬ，０．６４９ｍｍｏｌ）の１．８８Ｍ溶液をシリンジにより加え、該反応混合物を０℃でさらに２０分間攪拌した。反応混合液を１Ｎ 塩酸溶液（〜１．０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチルおよび食塩水の間で分液処理した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物に、トルエン（６ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２４７ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１００℃で６０分間攪拌した。ＨＰＬＣによると、反応は部分的にのみ進行していた。暗色の混合物を室温で週末にかけて攪拌した。反応混合物を１日中１００℃で攪拌した。ＨＰＬＣにより、まだ多くの残存するヒドロキシ中間体が存在したので、油浴の温度を１００℃から１１５℃に２時間上昇させた。ＨＰＬＣにより、〜２０％の残存ヒドロキシ中間体がまだ存在したので、反応混合物を１１５℃で６時間攪拌した。ＨＰＬＣにより、残存中間体が少ししか存在しなかったため、反応を止めた。室温に冷まし、トルエンを減圧下で除去し、残渣をメタノールで共沸した（３ｘ）。茶色の固形残渣を〜２０ｍＬのメタノール中に懸濁し、超音波で５分間分解し、減圧下で濾過した。該固形物をメタノールで洗浄し、乾燥させて、生成物（１３７ｍｇ，収率４８％）を褐色の固形物として得た。該固形物を、ヘキサン中の酢酸エチルの５％ 混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（０．０３６ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，収率１２．７％）を淡黄色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．８１分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 437.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.41 (s, 6H) 3.02 (s, 2H), 5.39 (d, J=11.22 Hz, 1H), 5.88 (d, J=17.61 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=17.61, 10.78 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.92, 1.54 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 4H), 7.66-7.71 (m, 2H), および8.03 (d, J=7.92 Hz, 1H).

【0238】

製造１Ｆ：５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化124】

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（１Ｆ）
室温でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造１Ｅ，０．０３６ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）および水中のＮＭＯ（０．０１７ｍＬ，０.０８２ｍｍｏｌ）の混合物に、水中の四酸化オスミウム（０．０１３ｍＬ，１．６５μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で７時間攪拌した。水（１ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．０２６ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより加えた。得られた混濁した反応混合液を室温で終夜攪拌し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．０３４ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，収率９４％）を黄褐色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５１分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 439.1.

【0239】

実施例１：
室温でメタノール（０．５ｍＬ）およびジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造１Ｅ，０．０３４ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（９．４１ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物に、３滴の酢酸をパスツールピペットにより加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．９４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、生成物（４０ｍｇ）を黒色の固形物として得た。該固形物を、超音波で分解しながらメタノールでトリチュレートし、減圧下で濾過して、暗灰色の固形物（１３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣにより、該固形物は、該生成物であるようだった。

【0240】

濾液を減圧下で濃縮して、該生成物（２７ｍｇ）を黄色の固形物として得て、メタノール、ジクロロメタンおよび水酸化アンモニウム（１０：９０：０−２０：８０：１）の混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（（５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−c］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．００９ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，収率２２％）を黄色の固形物として得た。該化合物を超音波で分解しながらメタノールで希釈し、混濁した溶液を得て、セライト（登録商標）プラグに通した。該溶媒を除去し、該化合物をメタノールからの再結晶によりさらに精製して、１−（（５，５−ジメチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．００２ｇ，３．８２μｍｏｌ，４．９％収率）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．９９分を示した。（条件Ａ）；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.37 (s, 6H), 3.01 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.03-4.11 (m, 2H), 4.17-4.27 (m, 3H), 7.45 (d, J=6.94 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.66 (d, J=7.21 Hz, 3H), および8.05 (d, J=7.77 Hz, 1H).

【0241】

実施例２および３
１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−c］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（２）、ならびに
１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−d］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（３）

【化125】

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（２）

【化126】

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（３）
製造２Ａ：３−クロロ−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン

【化127】

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（２Ａ）
レゾルシン（１０ｇ，９１ｍｍｏｌ）および３−クロロプロパン酸（９．９５ｇ，９２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（５０ｇ，３３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該溶液を８０℃で３０分間温め、室温まで１５分かけて冷まし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生じた溶液を水（２００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れ、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮して、３−クロロ−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（１３．６２ｇ，６７．９ｍｍｏｌ，収率７４．８％）を橙色の半固形物として得た。該化合物をさらに精製することなく用いた。LC/MS M⁺¹ = 200; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.39 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.58 Hz), 7.19 (1H, s), 6.17-6.49 (1H, m), 5.23 (1H, s), 3.78-4.01 (2H, m), および3.34 (2H, t, J=6.71 Hz).

【0242】

製造２Ｂ：７−ヒドロキシクロマノ−４−オン

【化128】

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（２Ｂ）
５℃で水酸化ナトリウムの攪拌した２Ｍ溶液（５００ｍＬ，１０００ｍｍｏｌ）に、３−クロロ−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（製造２Ａ，１３．６ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該溶液を室温で２時間にわたり温め、５℃まで再度冷却し、ｐＨを６Ｍ 硫酸水溶液（〜５０ｍＬ）で２に調整した。橙色の沈殿物が形成され、真空濾過により収集し、減圧下で乾燥させた。濾液を酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、橙色の固形物を得た。該２つの回収した固形物を合わせて、７−ヒドロキシクロマノ−４−オン（９．０ｇ，５４．８ｍｍｏｌ，収率８１％）を得た。LC/MS M⁺¹ = 165.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.77 (1H, d, J=8.58 Hz), 6.45 (1H, dd, J=8.69, 2.31 Hz), 6.33 (1H, d, J=2.42 Hz), 5.62 (1H, br. s.), 4.33-4.66 (2H, m), および2.58-2.90 (2H, m).

【0243】

製造２Ｃ：４−オキソクロマニ−７−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化129】

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（２Ｃ）
０℃でピリジン（１０ｍＬ）中の７−ヒドロキシクロマノ−４−オン（製造２Ｂ，２．０２４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５００ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。氷浴を取り外し、該反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残渣をエーテル（７０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、水層をエーテル（２５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ 塩酸溶液、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。エーテルを減圧下で除去し、粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（５％−１５％−２０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−オキソクロマニ−７−イル トリフルオロメタンスルホネート（３．１３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，収率８６％）を黄色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．４０分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 297.2.

【0244】

製造２Ｄ：７−ビニルクロマノ−４−オン

【化130】

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（２Ｄ）
密封した管内のジオキサン（１０ｍＬ）中の４−オキソクロマニ−７−イル トリフルオロメタンスルホネート（製造２Ｃ，２．００ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（２．１８ｍＬ，７．４３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．８５９ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。該混合物を減圧下で脱気し、窒素で充填した（２ｘ）。該混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７８０ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素の強い気流下で５分間攪拌した。反応混合液を密封し、１００℃の油浴に浸し、終夜攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濾過した。該固形物を酢酸エチルで洗浄し（４ｘ５０ｍＬ）、濾液を濃縮した。粗生成混合物をエーテル（〜１００ｍＬ）で希釈し、超音波で数分間分解し、濾過した（該ケーキをエーテルですすいだ）。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（５％−１２％−１５％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７−ビニルクロマノ−４−オン（０．９３８ｇ，５．３８ｍｍｏｌ，収率８０％）を黄色油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．９３分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 174.9; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.78-2.85 (m, 2H), 4.52-4.58 (m, 2H), 5.42 (d, J=10.78 Hz, 1H), 5.88 (d, J=17.61 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=17.61, 11.00 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.54 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.25, 1.43 Hz, 1H), および7.87 (d, J=8.14 Hz, 1H).

【0245】

製造２Ｅ：３−（４−プロピルベンゾイル）−７−ビニルクロマノ−４−オン

【化131】

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（２Ｅ）
０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ）（０．８７５ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を入れた、窒素下で火力乾燥させた１０ｍＬの丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（０．３１２ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該溶液を０℃で２０分間攪拌した。続いて、溶液を−７８℃に冷却し、７−ビニルクロマノ−４−オン（製造２Ｄ，ＴＨＦ中で１．７９Ｍ）（１．０２ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。該混合液液を−７８℃で２０分間攪拌した。次いで、１ｍＬのＴＨＦ中の４−プロピルベンゾイルフルオリド（０．３０３ｇ，１．８２３ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加え、該反応混合物を−７８℃で６０分間攪拌し、続いて室温に温めた。１Ｎ 塩酸溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色の残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（５％−１２％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−プロピルベンゾイル）−７−ビニルクロマノ−４−オン（０．１７９ｇ，０．５５９ｍｍｏｌ，収率３１％）を得た。該化合物を、超音波で分解させながらメタノールでトリチュレートし、濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、３−（４−プロピルベンゾイル）−７−ビニルクロマノ−４−オン（０．１２５ｇ，０．３９０ｍｍｏｌ，収率２１％）を黄色の固形物として得た。LC/MS M⁺¹ = 321.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.91 (t, 3H), 1.58-1.68 (m, J=7.42, 7.42, 7.42, 7.42, 7.21 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 4.71-4.77 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 5.20 (dd, J=9.16, 4.99 Hz, 1H), 5.47 (d, J=11.10 Hz, 1H), 6.05 (d, J=17.76 Hz, 1H), 6.73-6.82 (m, 1H), 7.17 (s, 1 H) 7.24 (dd, J=8.18, 1.25 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.32 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.05 Hz, 1H), および7.96 (d, J=8.32 Hz, 2H).

【0246】

製造２Ｆ：３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾールおよび３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾールの混合物

【化132】

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３つの反応を下記のとおりに行った：
１．）３−（４−プロピルベンゾイル）−７−ビニルクロマノ−４−オン（製造２Ｅ，０．０２０ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．６８ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍＬ）の混合物をマイクロ波中にて１６０℃で３０分間加熱した。
２．）３−（４−プロピルベンゾイル）−７−ビニルクロマノ−４−オン（０．０３２ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２１ｇ，０．３００ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍＬ）の混合物をマイクロ波中にて１６０℃で３０分間加熱した。
３．）３−（４−プロピルベンゾイル）−７−ビニルクロマノ−４−オン（０．０４８ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３１ｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０ｍＬ）の混合物をマイクロ波中にて１６０℃で３０分間加熱した。

【0247】

粗反応混合液を、水（１：２ｍＬ、２：２ｍＬおよび３：３ｍＬ）でそれぞれ希釈した。生じた固形物を、減圧下で１５ｍＬのフリット漏斗中に一緒に収集し、水で十分に洗浄、乾燥させて、７１ｍｇのイソキサゾール位置異性体の混合物をオフホワイト色の固形物として得た。該固形物を超音波で分解しながらメタノールでトリチュレートして、４０ｍｇの３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾールおよび３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾールの混合物を白色の固形物として得た。該生成混合物（該２つの位置異性体のイソキサゾールの混合物）は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．８５分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 318.2.

【0248】

製造２Ｇ：３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドおよび３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドの混合物

【化133】

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室温でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾールと３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾールの混合物（製造２Ｆ，０．０４０ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）および水中のＮＭＯ（０．０２６ｍＬ，０．１２６ｍｍｏｌ）に、水中で４％の四酸化オスミウム（０．０４０ｍＬ，５．０４μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を週末にかけて室温で攪拌した。中間体ジオール化合物（ＭＷ ３５１．４０）は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０３分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 352.3. 水（１ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．０４０ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）溶液をシリンジにより加えた。生じた混濁反応混合物を６０分間攪拌した。該反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてヘキサン中の酢酸エチルの２０％ 混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドおよび３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール（０．０２４ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，収率６０％）の混合物を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４５分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 320.2.

【0249】

実施例２および３：
室温でメタノール（０．５ｍＬ）およびジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドと３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドの混合物（製造２Ｇ，０．０２３ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（８．７４ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）に、３滴の酢酸をパスツールピペットにより加えた。不均一反応混合物を６０℃で１時間加熱した。該反応液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．５２ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、淡黄色の固形物（〜２２ｍｇ）を得て、超音波で分解しながら、メタノールでトリチュレートし、濾過した。生じた淡黄色の固形物（７．５ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣで精製して、１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩および１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩（０．００５ｇ，９．１６μｍｏｌ，収率１３％）の特定されていない３：２混合物（¹Ｈ ＮＭＲ）を白色の固形物として得た。該生成混合物は、２．７４および２．８０分のＨＰＬＣ保持時間を示した。（条件Ａ）; LC/MS M⁺¹ = 405.4. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.94-0.99 (m, 3H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 4H), 4.39-4.44 (m, 2H), [5.57 (s, 1.2H) および5.70 (s, 0.8H)], 7.10-7.20 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.32 Hz, 1H), および[7.69 (d, J=7.77 Hz, 0.6H) および7.92 (d, J=8.32 Hz, 0.4H)].

【0250】

実施例４
１−（（３−（５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト−［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化134】

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（４）
製造４Ａ：トリメチル（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）シラン

【化135】

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（４Ａ）
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（９６ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ）を、室温でジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の（シクロプロピルエチニル）トリメチルシラン（１６．６ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に３０分かけてゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を−７８℃に冷却し、硫酸ジメチル（１３．６ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を、該攪拌溶液に３０分かけてゆっくり加えた。添加完了後、反応混合液を室温に温め、室温で１時間攪拌した。反応混合液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該生成混合物をさらに蒸留して、より低い沸点のジエチルエーテル、ヘキサンおよび未反応の出発物質を除去して、トリメチル（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）シラン（１５．７ｇ，収率８６％）を清澄な黄色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 04-0.06 (m, 9H), 0.45 (d, J=2.42 Hz, 2H), 2.78(d, J=2.42 Hz, 2H), および1.13(s, 3H).

【0251】

製造４Ｂ：１−エチニル−１−メチルシクロプロパン

【化136】

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（４Ｂ）
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のトリメチル（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）シラン（製造４Ａ，７．６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１．１７ｍＬ，４９．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液を蒸留した。７０〜８０℃で蒸留したフラクションを収集して、１−エチニル−１−メチルシクロプロパン（２．３３ｇ，収率６４％）を清澄な液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.51 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), および1.77 (s, 1H).

【0252】

製造４Ｃ：エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）イソキサゾール−３−カルボキシレート

【化137】

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（４Ｃ）
ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の１−エチニル−１−メチルシクロプロパン（製造４Ｂ，５．０ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−エチル ２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（４．７３ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（８．６７ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して７５分かけて加えた。添加完了後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（３．５４ｇ，収率６５％）を黄色の液体として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．２３分を得た。−（条件Ｂ）；LC/MS M⁺¹ = 196.07. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.79 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 4.31 (q, J=7.12 Hz, 2H), および6.23 (s, 1H).

【0253】

製造４Ｄ：エチル−４−ヨード−５−（１−メチルシクロプロピル）イソキサゾール−３−カルボキシレート

【化138】

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（４Ｄ）
ＴＦＡ（２５ｍＬ）のエチル ５−（１−メチルシクロプロピル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（製造４Ｃ，１．５ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）および１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（２．０７ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、２．５Ｍ 亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル−４−ヨード−５−（１−メチルシクロプロピル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（１．９３ｇ，収率７５％）を黄色の液体として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．４９分を示した。（条件Ｂ）；LC/MS M⁺¹ = 321.9; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.85 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), および4.41 (q, J=7.15 Hz, 2H).

【0254】

製造４Ｅ：エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート

【化139】

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（４Ｅ）
無水ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）中のエチル ４−ヨード−５−（１−メチルシクロプロピル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（製造４Ｄ，１．６０ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９０ｇ，０．９９７ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（３ｍＬ）混合物に、メチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（３．１７ｍＬ，２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７５℃で６時間加熱し、続いて室温で終夜攪拌した。該反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中で酢酸エチルの１０％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル−５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（１．１５ｇ，収率８３％）を清澄な無色の液体として得た。（条件Ｂ）；LC/MS M⁺¹ = 285.9. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.86 (m, 2H), 1.07 (m, J=1.10 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), および4.39 (q, J=7.26 Hz, 2H).

【0255】

製造４Ｆ：３−（５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト−［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化140】

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（４Ｆ）
リチウムジイソプロピルアミドの新たな溶液を、ｎ−ブチルリチウム（０．８５５ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０.２９９ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えることによって調製した。３０分間攪拌し、リチウムジイソプロピルアミド溶液を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１，０．２００ｇ，１．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分かけて加え、この間に該反応混合物の色は橙色になった。反応混合液をさらに２０分間攪拌し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル ５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（製造４Ｅ，０．１７７ｇ，０．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、１Ｎ 塩酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗残渣をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２７１ｇ，１．４２４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１１０℃で４５分間加熱した。反応混合液をメタノールを用いて濃縮して、トルエン溶媒を共沸して除去した。粗残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に入れ、攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して、０．４４２ｇの粗生成物を得て、ヘキサン中の酢酸エチルの５％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該生成物を含有するフラクションを合わせて、濃縮して、３−（５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（０．０４３ｇ，１６％）を黄色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．３５分を示した（条件Ｂ）；LC/MS M⁺¹ = 387.12; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.79-0.93 (m, 2H), 1.02-1.16 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 2.75-3.12 (m, 4H), 5.26 (dd, J=11.37 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=17.48 Hz, 1H), 6.44-6.89 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), および7.88 (d, J=8.05 Hz, 1H).

【0256】

製造４Ｇ：３−（５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフトール［１，２−ｃ］−イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化141】

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（４Ｇ）
−７８℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造４Ｆ，０．０４３ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、該溶液が深い青色になるまでオゾン発生器からのオゾンを通した。反応混合液を青色が消えるまで酸素でパージし、次いで窒素で５分間パージした。反応混合液を室温に温め、トリエチルアミン（０．０４６ｍＬ，０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、３−（５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフトール［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．０４４ｇ，収率９６％）を黄褐色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０２分を示した。（条件Ｂ）； LC/MS M⁺¹ = 389.09.

【0257】

実施例４：
メタノール（２ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の３−（５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造４Ｇ，０．０４４ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０１４ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、続いて５滴の酢酸を加えた。反応混合液を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、続いて減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタンおよび水の間で分液処理し、該ジクロロメタン抽出物を濃縮し、ジクロロメタン中のメタノールの１０％混合液、続いて１％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中のメタノールの２０％混合液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、該生成物（０．０１１ｇ）を得た。該化合物をメタノールでトリチュレートし、濾過して、１−（（３−（５−（１−メチルシクロプロピル）−４−（トリフルオロメチル） イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト−［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（５．２ｍｇ）を得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２３分を示した。（条件Ｂ）； LC/MS M⁺¹ = 474.17. ¹H NMR (500 mhz, CD₃OD) δ ppm 0.63-1.02 (m, 2H), 1.00-1.23 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 2.68-3.13 (m, 4H), 3.50-3.80 (m, 1H), 4.10-4.32 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 7.10-7.44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), および7.94(d, J = 7.63 Hz, 1H).

【0258】

実施例５
１−（（３−（５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化142】

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（５）
製造５Ａ：メチル ５−イソブチルイソキサゾール−３−カルボキシレート

【化143】

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（５Ａ）
ジクロロメタン（１８ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合液中の５−イソブチルイソキサゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中で２．０Ｍ）（５．９１ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を、黄色が持続し泡立ちが止まるまで（〜３．９ｍＬが必要であった）まで滴下して加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いて、ヘキサン中の酢酸エチルの５％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル ５−イソブチルイソキサゾール−３−カルボキシレート（０．９２５ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，収率８５％）を片状の白色固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．８３分を示した。−カラム：（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 184.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm [イソブチル回転体の混合物] 0.96-1.00 (m, 6H), [1.94-2.03 (m, 0.1H)および2.03-2.14 (m, 0.9H)], [2.62 (d, J=7.21 Hz, 0.2H)および2.70 (d, J=7.21 Hz, 1.8H)], 3.96-3.99 (m, 3H), および[6.41-6.44 (m, 0.9H)および6.80 (s, 0.1H)].

【0259】

製造５Ｂ：メチル ４−ヨード−５−イソブチルイソキサゾール−３−カルボキシレート

【化144】

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（５Ｂ）
ＴＦＡ（２５ｍＬ）中のメチル ５−イソブチルイソキサゾール−３−カルボキシレート（製造５Ａ，０．９２３ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（１．２４７ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）、亜硫酸水素ナトリウムの２．５％水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてヘキサン中の酢酸エチルの５％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル ４−ヨード−５−イソブチルイソキサゾール−３−カルボキシレート（１．２１ｇ，３．９１ｍｍｏｌ，収率７８％）を淡黄色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．４０分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 310.1.

【0260】

製造５Ｃ：メチル ５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート

【化145】

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（５Ｃ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）中のメチル ４−ヨード−５−イソブチルイソキサゾール−３−カルボキシレート（製造５Ｂ，１．２１ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４９ｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（２．５９ｍＬ）の溶液に、メチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１．９９３ｍＬ，１５．６６ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。反応混合液を７５℃の油浴にすぐに浸し、終夜攪拌した。清澄な橙色の反応混合液を室温に冷まし、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し（２ｘ１００ｍＬ）、塩化リチウムの１０％水溶液で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をエーテル（１００ｍＬ＋５０ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてヘキサン中の酢酸エチルの５％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル ５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（０．８１９ｇ，３．２６ｍｍｏｌ，収率８３％）を清澄な無色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．５２分を示した。（条件Ａ）；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.99 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H), 2.86 (dd, J=7.21, 1.11 Hz, 2H), および4.01 (s, 3H).

【0261】

製造５Ｄ：（５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化146】

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（５Ｄ）
ｎ−ブチルリチウム（２．１５ｍＬ，５．３７ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．７５３ｍＬ，５．３７ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えることによって調製したリチウムジイソプロピルアミドの新たな溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（中間体１，０．３３５ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて加えた。添加完了後、反応混合液は橙色に変化し、さらに２０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル ５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（製造５Ｃ，０．３００ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、得られた反応混合液は暗い黒褐色に変化し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液を室温に温め、１Ｎ 塩酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をトルエン（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液に、ピリジン（０．５ｍＬ）および塩化チオニル（０．２６１ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を１１０℃で約２０分間攪拌した。該混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１０２ｍｇの暗褐色の粗生成混合物を得て、ヘキサン中の１０％ 酢酸エチルを用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（４６ｍｇ，収率１０％）を黄色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．３９分を示した。（条件Ｂ）； LC/MS M⁺¹ = 389.20.

【0262】

製造５Ｅ：３−（５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化147】

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（５Ｅ）
−７８℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造５Ｄ，０．０４５ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）溶液に、該溶液が深い青色に変化するまでオゾン発生器からオゾンを通した。次いで、反応混合液を青色が消えるまで酸素でパージし、続いて窒素で５分間パージした。反応混合液を室温に温め、トリエチルアミン（０．０１６ｍＬ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、続いて減圧下で濃縮して、３−（５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．０４５ｇ，収率８５％）を黄褐色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０２分を示した。（条件Ｂ）； LC/MS M⁺¹ = 391.09.

【0263】

実施例５：
メタノール（２ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の３−（５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造５Ｅ，０．０２２ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（６．８４ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、続いて２滴の酢酸を加えた。反応混合液を６０℃で１.５時間加熱し、室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．２５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合液を室温で１５分間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層を収集し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％のメタノール混合液、続いて１％ 水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の２０％のメタノール混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２１ｍｇの生成物を得た。該化合物を分取ＨＰＬＣでさらに精製して、１−（（３−（５−イソブチル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（３．２ｍｇ，収率１２％）をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．３６分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 476.29. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 0.94 (s, 6H), 2.07 (m, 1H), 2.87 (d, J=7.37 Hz, 2H), 2.92-3.11 (m, 4H), 3.56-3.77 (m, 1H), 4.14-4.30 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 7.39 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.43 (dd, 2H), および7.95 (d, J=7.96 Hz, 1H).

【0264】

実施例６
１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化148】

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（６）
製造６Ａ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化149】

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（６Ａ）
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．８０ｍＬ，１９．６２ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７．８５ｍＬ，１９．６２ｍｍｏｌ）（ヘキサン中で２．５Ｍ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下して加えた。黄色の混濁溶液を同一温度で２０分間攪拌し、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１，１．７０５ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にて０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で５０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（中間体５，１．９ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。暗赤色の混合物を０℃で７０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色の泡状固形物を得た。該固形物に、無水トルエン（４０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．６７ｇ，１４．０１ｍｍｏｌ）を加え、該内容物を窒素下にて１１０℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、該液体をデカンテーションにより該固形物から分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。残った固形物を、時々超音波分解にかけながらジクロロメタン（７０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で１時間攪拌した。該固形物を濾過して除去し、ジクロロメタンで洗浄した（２ｘ５ｍＬ）。濾液をアンモニア水溶液（２ｍＬ）で塩基性にした。水層を分離し、先程の炭酸水素ナトリウム溶液の洗浄物を合わせて、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中で１０から１００％のジクロロメタン）により、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（１．０７ｇ，２．６２ｍｍｏｌ，収率３７．４％）を黄色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 409.4.

【0265】

製造６Ｂ：（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール

【化150】

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（６Ｂ）
クロロホルム（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６Ａ，１．０６ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、室温で水中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．８０７ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）および水中の四酸化オスミウム（０．３１７ｍＬ，０．０５２ｍｍｏｌ）を順次加えた。該溶液を室温で終夜攪拌した。さらなる量の水中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．４０ｍＬ）を加えた。該混合液を室温で２時間攪拌し、水（４ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．６６６ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を窒素下にて室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、該混合液を濃縮して、ＴＨＦを除去した。該固形物を濾過し、水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドを黄色の固形物として得た。濾液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ６ｍＬ）。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体を得た。この液体を上記で得られた黄色の固形物と、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）中で合わせた。得られた懸濁液を、室温で窒素下にて水素化ホウ素ナトリウム（０．１４７ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で１時間攪拌し、水（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。該混合液を濃縮して、有機溶媒を除去した。該固形物を濾過し、水で洗浄し（２ｘ２ｍＬ）、メタノール中で結晶化させて、（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール（５００ｍｇ，１．２１３ｍｍｏｌ，収率４６．７％）を黄色の固形物として得た。濾液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、結晶化からの母液と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０から１００％ ジクロロメタン、続いてヘプタン中の２０−＞１００％ 酢酸エチル）を用いて精製して、（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール（２０５ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ，１９．１５％ 収率）のさらなる生成物を黄色の固形物として得た。
LC/MS M⁺¹ = 413.1.

【0266】

製造６Ｃ：７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化151】

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（６Ｃ）
無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−c］イソキサゾール７−イル）メタノール（製造６Ｂ，７００ｍｇ，１．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（０．２４０ｍＬ，２．５５ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃でゆっくり加えた。次いで、反応混合液を室温で終夜攪拌した。次に、１０ｍＬの氷水を０℃で加えて反応をクエンチした。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、セライト（登録商標）で濾過した。水層を分離し、先の水層と合わせて、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、ジクロロメタンですすぎ、減圧下で濃縮して、７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（５８０ｍｇ，１．２２０ｍｍｏｌ，収率７１．９％）を黄色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 477.

【0267】

実施例６：
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６Ｃ，５５０ｍｇ，１．１５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート酢酸（３７７ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）の混濁溶液に、トリエチルアミン（０．６４５ｍＬ，４．６３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下して加えた。反応混合液を同一温度で１時間攪拌し、濃縮した。該固形残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）の間で分液処理した。水層をジクロロメタンで抽出した（２Ｘ２ｍＬ）。ジクロロメタン溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中で２０から７５％ 酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（５２０ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ，収率８１％）を固形物として得た。該固形物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、該混合物を室温で７０分間攪拌し、濃縮した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、該混合液を再度濃縮した。残渣を水（４ｍｌ）と混合し、酢酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝５まで中和した。生じた固形物を濾過し、水で洗浄した（３ｘ１ｍＬ）。該固形物に、メタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、該内容物を超音波で分解し、濾過した。該固形物に、アセトニトリル（０．５ｍＬ）および水（６ｍＬ）を加えた。凍結乾燥させて、１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（４２０ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ，収率６９．６％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２５分を示した。（条件Ｃ）。LC/MS M⁺¹ = 496.2. ¹H NMR (400 MHz, MeOD+CDCl₃) δ ppm 8.06 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.59-7.71 (3 H, m), 7.51 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=7.7 Hz), 4.42 (2 H, s), 4.25-4.34 (4 H, m), 3.55-3.65 (1 H, m), 3.14 (4 H, s).

【0268】

実施例７
１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化152】

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（７）
この化合物は、実施例６の化合物について概略を示したプロトコールと同様のプロトコールを用いて、ステップＡにおけるメチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレートをメチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（中間体３）に置き換えることにより調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２３分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 496.4. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.96 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.58 (2 H, d, J=6.8 Hz), 7.43-7.53 (4 H, m), 7.39 (1 H, d, J=7.7 Hz), 4.26 (2 H, s), 4.02-4.12 (4 H, m), 3.28-3.37 (1 H, m), 3.02-3.12 (4 H, m).

【0269】

実施例７の別の合成：
製造７Ａ：３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化153】

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（７Ａ）
ＬｉＴＭＰの製造：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１０．８８ｍＬ，６４．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２５．８ｍＬ，６４．５ｍｍｏｌ）（ヘキサン中で２．５Ｍ）を窒素にて０℃で滴下して加えた。次いで、淡黄色の溶液を同一温度で２０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（I−１，４．０３ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．８３ｍＬ，３９．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳ−Ｃｌ（２．７５ｍＬ，２１．５０ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で滴下して加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌した。先に調製したＬｉＴＭＰ溶液を窒素下にて−７８℃で滴下して加えた。該混合液を同一温度で３０分間攪拌し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（I−３，５．３ｇ，１９．５４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。該溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、続いて３０分かけて０℃に温めた。該反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチした。該混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と混合させ、室温で３０分間攪拌し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機溶液を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカゲルカラム，ヘキサン中で１５−３０％ 酢酸エチル）で精製して、３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−オール（５ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ，収率６０．０％）を黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７４分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 426.9.

【0270】

３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−オール（５ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１．７１２ｍＬ，２３．４５ｍｍｏｌ）および無水トルエン（８０ｍＬ）と混合させた。次いで、ピリジン（０．１９０ｍＬ，２．３４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を窒素下にて室温で３０分間攪拌し、９０℃で１５分間攪拌した。該混合液を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ，２ｘ５０ｍＬ）の間で分液処理した。ジクロロメタン抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇのシリカゲルカラム，ヘキサン中で２５−＞６０％ ジクロロメタン）で精製し、メタノールでトリチュレートして、３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（１．９６ｇ，４．８０ｍｍｏｌ，収率４０．９％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．２８分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 408.9.

【0271】

製造７Ｂ：３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化154】

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（７Ｂ）
３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（７Ａ，１．９６ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の攪拌混合物に、ＮＭＯ（水中で５０％，１．４９３ｍＬ，７．２０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中で４％，１．１７３ｍＬ，０．１９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合液を室温で終夜激しく攪拌した。水（１０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．５４０ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合液を窒素下にて室温で３０分間攪拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を加えた。該固形物を濾過し、水（２ｘ５ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（１．９２ｇ，４．６８ｍｍｏｌ，９８％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．９５分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 410.9.

【0272】

製造７Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート

【化155】

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（７Ｃ）
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および無水１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（７Ｂ，２．１ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート，ＡｃＯＨ（１．６６８ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５８６ｍＬ，１０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．０５ｍＬ，１０．２４ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で滴下して加えた。該溶液を室温で１時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３４ｇ，２０．４７ｍｍｏｌ）を１０回に分けて３．５時間かけて加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（７０ｍＬ）をゆっくり加えて、該混合物を塩基性にした。セライトを加え、該混合物を室温で３０分間攪拌し、続いてセライトのパッドに通して濾過した。濾液を分離し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機溶液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲルカラム，ヘキサン中で２５−＞７０％ 酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（２．２４ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，収率７９％）を黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４０分を示した（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 552.1.

【0273】

実施例７：
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（７Ｃ，２．２４ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温でゆっくり加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。該混合液を濃縮してジクロロメタンを除去し、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。該混合液を、出発物質の消失が確認されるまで室温で攪拌した。ジクロロエタン（６ｍＬ）を加え、該混合液を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）と混合し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８まで塩基性にし、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝５まで酸性にした。該混合液を超音波で３０分間分解した。該固形物を濾過し、水で洗浄した（４ｘ１０ｍＬ）。該湿った固形物をメタノール（４０ｍＬ）と混合し、超音波で３０分間分解し、濾過し、メタノールで洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、乾燥させて、１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色の固形物として得た。

【0274】

実施例８
３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール

【化156】

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（８）
製造８Ａ：７−メトキシ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化157】

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（８Ａ）
３ｍＬのＴＨＦ中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（中間体２，０．３２８ｇ，１．７１５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ブチルリチウム（１．３７２ｍＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下して加えた。該内容物を０℃で３０分間攪拌した。２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させたメチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（中間体３，０．３１ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を３分かけて加えた。淡黄色の反応混合液を室温になるまで温め、２０分間攪拌した。該反応混合液に、０．５ｍＬの濃硫酸を０℃で３分かけて滴下して加え、該内容物を１０分かけて室温にし、続いて室温で１．５時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。ジオキサン（５ｍＬ）を加え、該内容液を１００℃で１．５時間加熱し、室温で１８時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７−メトキシ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（０．１２５ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，収率２６．５％）を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 413.0.

【0275】

実施例８：
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の７−メトキシ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト ［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造８Ａ，０．１２５ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中で１．０Ｍ，３．０３ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）を０℃で３分かけて加えた。該内容物を１５分かけて室温にし、室温で１時間攪拌した。さらなる量の三臭化ホウ素（４ｍＬ）を室温で２分かけて加え、該反応液を３時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、高真空ポンプに１０分間かけた。ジクロロメタン（５ｍＬ）を室温で加え、続いて３ｍＬの三臭化ホウ素を加えた。該内容物を室温で６０時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、メタノール（〜０ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチした。該内容液を１０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた固形物を酢酸エチル（５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄し（２ｘ３ｍＬ）、乾燥させて、３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（０．０５０ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ，収率３９．３％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７７分を示した（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 399.

【0276】

実施例９
３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール

【化158】

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（９）
製造９Ａ：４−プロピル安息香酸メチル

【化159】

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（９Ａ）
メタノール（３．００ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−プロピル安息香酸（２ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（７．９２ｍＬ，１５．８３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下して加えた。添加終了直前に、該反応混合液は淡黄色であった。反応液を０℃で３０分間攪拌し、過剰量のジアゾ試薬を、０℃で酢酸（〜１．５ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチした。無色の溶液を濃縮し、エーテル（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該エーテル層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−プロピル安息香酸メチル（２．１ｇ，１１．７８ｍｍｏｌ，収率９７％）を液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.95 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.61-2.67 (m, 2 H) 1.59-1.71 (m, 1 H) 0.94 (t, J=7.40 Hz, 1 H).

【0277】

製造９Ｂ：７−メトキシ−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化160】

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（９Ｂ）
０℃に冷却した４ｍＬのＴＨＦ中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体２，０．４８３ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）に、ブチルリチウム（２．５Ｍ，２．０２０ｍＬ，５．０５ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下して加えた。該内容液を０℃で３０分間攪拌した。２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させたメチル ４−プロピルベンゾエート（製造９Ａ，０．３ｇ，１．６８３ｍｍｏｌ）の溶液を３分かけて加えた。淡黄色の反応混合液を室温にし、室温で２０分間攪拌した。該反応混合液に、０．５ｍＬの濃Ｈ₂ＳＯ₄を０℃で３分かけて滴下して加えた。該反応液を１０分かけて室温にし、室温で４０分間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有するフラクションを収集し、濃縮して、７−メトキシ−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（０．３５５ｇ，１．１１１ｍｍｏｌ，収率６６．０％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.93 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.83-6.91 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 2.95-3.06 (m, 4 H) 2.61-2.68 (m, 2 H) 1.62-1.74 (m, J=7.47, 7.47, 7.47, 7.47, 7.28 Hz, 2 H) 0.97 (t, 3 H).

【0278】

実施例９：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−メトキシ−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造９Ｂ，０．３５ｇ，１．０９６ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素（１．４２５ｍＬ，１．４２５ｍｍｏｌ）を０℃で３分かけて滴下して加えた。添加約２分後にで完了し、白色の固形物が分離された。反応混合液を１０分かけて室温にし、続いて室温で３０分間攪拌した。さらなる量の三臭化ホウ素（２ｍＬ）を室温で加え、該内容物を室温で１．５時間撹拌した。さらなる量の三臭化ホウ素（１０ｍＬ）を室温で加えた。不均一溶液は均一になり、茶色になった。該内容物をさらに３時間室温で攪拌し、続いて０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（〜５ｍＬ）を極めてゆっくり加えてクエンチした。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、緑がかった固形物を得た。ジクロロメタン（２ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、続いて超音波で３分間分解して、オフホワイト色の固形物を得て、濾過により収集し、エーテルで洗浄して（２ｘ５ｍＬ）、３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（０．１１５ｇ）を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．８０分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 306. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.72 (dd, J=8.16, 1.38 Hz, 3 H) 7.38 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.76-6.84 (m, 2 H) 2.93-3.07 (m, 4 H) 2.65-2.72 (m, 2 H) 1.65-1.78 (m, 2 H) 0.99 (t, 3 H).

【0279】

実施例１０
３−（４−プロピルフェニル）−４Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキサゾール６−オール

【化161】

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（１０）
この化合物は、実施例９の化合物について概略を示したプロトコールと同様のプロトコールを用いて、ステップＢにおける６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシムを５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−オン オキシムに置き換えることにより調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７１分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 291.9. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.06 (s, 1 H) 7.73 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H) 3.99 (s, 2 H) 2.64 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 1.58-1.70 (m, 2 H) 0.92 (t, 3 H).

【0280】

実施例１１
１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化162】

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（１１）
製造１１Ａ：３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート

【化163】

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（１１Ａ）
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（実施例９，１１５ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４．６０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６２ｍＬ，１．８８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（０．１０２ｍＬ，０．５６５ｍｍｏｌ）を窒素にて室温で滴下して加えた。該混合液を室温で４．５時間撹拌し、フリーザー内で終夜静置させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えてクエンチした。該ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｍＬ）で再度抽出した。有機溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（１６０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ，収率７２．３％）を白色の固形物として得た。LC/MS M⁺¹ = 588.

【0281】

製造１１Ｂ：３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化164】

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（１１Ｂ）
３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−c］イソキサゾール７−イル １，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート（製造１１Ａ，１６０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）、無水塩化リチウム（３４．６ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．１２０ｍＬ，０．４０９ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（１ｍＬ）の混合液に、窒素ガスを３分間泡立て、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（６２．９ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を窒素ガスでさらに３分間パージし、室温で１時間攪拌し、次いで１１０℃で４時間攪拌した。反応混合液を冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）で処理した。該二相混合液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮して、３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（７４ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。 LC/MS M⁺¹ = 316.17.

【0282】

製造１１Ｃ：３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化165】

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（１１Ｃ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させた３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造１１Ｂ，７０ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、青色が持続するまで−７８℃でオゾンガスを泡立たせた。過剰量のオゾンを大気でパージした。トリエチルアミン（０．８ｍＬ）を加え、該混合液を窒素下にて室温で１時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中で０％から５０％ 酢酸エチル）で精製して、３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドを固形物（２２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ，収率３１．２％）として得た。 LC/MS M⁺¹ = 318.11.

【0283】

実施例１１：
３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造１１Ｃ，２２ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、３−アゼチジンカルボン酸（１４．０２ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合物を、窒素下にて室温で２０分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．７１ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌し、濃縮した。該固形残渣をメタノール中に溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分．ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）で精製した。該生成物を含有するフラクションを凍結乾燥させて、１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（１３ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，収率３４．９％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２４分を示した（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 403.1. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.00 (d, J=7.77 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.32 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=7.91, 1.53 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.32 Hz, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 4.31-4.39 (m, 4 H) 3.64-3.73 (m, 1 H) 3.06-3.12 (m, 4 H) 2.68 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 1.70 (sxt, J=7.44 Hz, 2 H) 0.98 (t, J=7.35 Hz, 3 H).

【0284】

実施例１２
（Ｒ）−３−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール

【化166】

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（１２）
アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（実施例９，０．１ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１００ｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（０．０９４ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。不均一反応混合液を、マイクロ波反応器中で１２０℃で１時間加熱した。次に、２ｍＬのメタノールを加え、さらなる量の（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ）を加えた。該内容物をマイクロ波反応器中で１２０℃で１時間加熱した。該反応液に、１．０ｍＬのエタノール中の２．５Ｍ 塩酸を室温で加えた。不均一反応混合液を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。メタノール（３ｍＬ）を加え、３滴の水を加え、該内容液を濾過した。淡黄色の濾液を分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分。グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）で精製した。所望生成物に相当するフラクションを単離し、濃縮して、（Ｒ）−３−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール（０．０１６ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，収率１３％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７３分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 380.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.93 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.85-6.92 (m, 2 H) 4.08-4.15 (m, 3 H) 3.74-3.91 (m, 2 H) 2.96-3.05 (m, 4 H) 2.55-2.68 (m, 3 H) 1.97 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 1.68 (sxt, J=7.43 Hz, 2 H) 0.97 (t, 3 H).

【0285】

実施例１３
（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸

【化167】

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製造１３Ａ：７−（オキシラン−２−イル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化168】

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（１３Ａ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６Ａ，０．０９ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゾペルオキシ酸（０．１０９ｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。次に、３ｍＬの１０％ 亜硫酸ナトリウム溶液を、反応混合液に室温で加え、該内容物を１０分間攪拌した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。 LC/MS M⁺¹ = 425.

【0286】

実施例１３：
２ドラムバイアルに、７−（オキシラン−２−イル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造１３Ａ，０．０８５ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）、（Ｓ）−エチル ピペリジン−３−カルボキシレート（０．０６２ｍＬ，０．４０１ｍｍｏｌ）および 過塩素酸リチウム（４．２６ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を入れた。該バイアルを密封し、該内容物を１００℃で６．５時間加熱し、続いて室温で６５時間攪拌し続けた。反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および食塩水（２ｘ１５ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物を得た。褐色の油状物に、アセトニトリル（２ｍＬ）および６Ｎ 塩酸（２ｍＬ）を加え、該内容物を６０℃で５時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣に、ＴＦＡ（５滴）、続いて２ｍＬのＭｅＯＨを加え、該物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分．グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有するフラクションを単離し、濃縮した。アセトニトリル（２ｍＬ）および６Ｎ 塩酸（２ｍＬ）を得られた油状物に加え、該内容物を６０℃で２時間加熱した。反応混合液を濃縮し、凍結乾燥させて、（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸，塩酸塩（０．０４６ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，収率３７．０％）を淡黄色の固形物として得た。

【0287】

該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１１分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 554.2.

【0288】

各ジアステレオマーは、ＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．１％ ジエチルアミンを含有する３０％ イソプロピルアルコール）下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを用いて分離した。異性体１，ＨＰＬＣにおける保持時間，７．８４分；異性体２，キラルＨＰＬＣにおける保持時間，９．５１分。異性体１および異性体２の二級アルコールを固定している炭素の絶対立体化学は調べなかった。

【0289】

実施例１４
１−（（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化169】

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（１４）
製造１４Ａ：４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸イソプロピル

【化170】

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（１４Ａ）
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．３ｇ，１．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードプロパン（０．４３７ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４０２ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応物を８０℃で１８時間加熱した。さらなる量の２−ヨードプロパン（０．２ｍＬ）を加え、続いて０．１５ｇの炭酸カリウムを加え、該内容物を８０℃で７時間加熱した。反応混合液を室温で終夜攪拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を食塩水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。褐色の油状物をＴＨＦ（５ｍＬ）で共沸し、高真空ポンプで１０分間保って４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸イソプロピル（０．４０８ｇ，１．４０６ｍｍｏｌ，収率９７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.23 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.69, 2.09 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 5.24 (dt, J=12.54, 6.27 Hz, 1 H) 4.73 (dt, J=12.10, 6.05 Hz, 1 H) 1.38 (dd, 12 H).

【0290】

製造１４Ｂ：３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化171】

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（１４Ｂ）

【0291】

ＬＤＡの製造：ヒートガンで乾燥させた５０ｍＬの二頸フラスコに、ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ）（１．３５９ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。該フラスコを０℃で冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、続いてジイソプロピルアミン（０．４８ｍＬ，３．４０ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。該内容物を０℃で１５分間攪拌した。

【0292】

０℃でＬＤＡ溶液に、６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１，０．２１２ｇ，１．１３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として、１分かけて滴下して加えた。１５分後、１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸イソプロピル（製造１４Ａ，０．３２９ｇ，１．１３２ｍｍｏｌ）を０℃で１分かけて滴下して加え、該内容物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合液を１Ｎ 塩酸（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）−ＴＨＦの間で分液処理した。１Ｎ 塩酸層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で逆抽出した。酢酸エチル層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗色の油状物を得た。この油状物に、トルエン（５ｍＬ）を加えた。該内容物を超音波で２分間分解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４３１ｇ，２．２６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該内容物を１１０℃で２５分間加熱した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にかけた。生成物フラクションを収集し、濃縮して、３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾールを半固形物（１８０ｍｇ）として得た。 LC/MS M⁺¹ = 400.1.

【0293】

製造１４Ｃ：３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化172】

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（１４Ｃ）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造１４Ｂ，０．１８ｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（水中で５０％）（０．０９３ｍＬ，０．４５１ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウム（０．０７１ｍＬ，９．０１μｍｏｌ）を室温で一度に加えた。該内容物を室温で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、ジオール中間体に相当する主要なピークの生成を示した。２ｍＬの水中に溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム（０．１４５ｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。乳状の不均一溶液を室温で４５分間攪拌した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド （０．０６ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ，収率３３．２％）を白色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 402.1.

【0294】

実施例１４：
メタノール（２ｍＬ）およびジクロロエタン（２ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造１４Ｃ，０．０６ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）に、アゼチジン−３−カルボン酸 （０．０１８ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、続いて５滴の酢酸を加えた。該内容物を７０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。混濁した反応混合物は、室温で１５分後に清澄になった。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた白色の固形物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。濁ったジクロロメタン層を分離し、食塩水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた半固形物に、メタノール（３ｍＬ）を加え、該内容物をトリチュレートし、濾過した。該固形物を濾液と合わせて、分取ＨＰＬＣにかけた。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮した。該固形物に、アセトニトリル（２ｍｌ）および２ｍＬの６Ｎ 塩酸（水溶液）を加えた。該内容物を７０℃で３０分間加熱した。反応混合液を濃縮し、ＴＨＦで共沸し（２ｘ２ｍＬ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を用いて凍結乾燥させて、１−（（３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，塩酸塩（０．０１７ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，収率１８％）を淡黄色の固形物として得た。LC/MS M⁺¹ = 487.1; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95-8.03 (3 H, m), 7.45-7.58 (2 H, m), 7.39 (1 H, d, J=8.8 Hz), 4.31-4.53 (6 H, m), 3.67-3.79 (1 H, m), 3.04-3.15 (4 H, m), 1.40 (6 H, d, J=6.2 Hz).

【0295】

実施例１５
１−（（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化173】

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（１５）
製造１５Ａ：３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル

【化174】

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（１５Ａ）
ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）の混合液中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（０．３ｇ，１．４６２ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルジアゾメタン（０．９５０ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を０℃で３分かけて滴下して加えた。淡黄色の溶液を１５分かけて室温にし、室温で１．５時間撹拌した。過剰量のトリメチルシリルジアゾメタンを、黄色が消えるまで酢酸（〜０．５ｍｌ）を室温でゆっくり加えてクエンチした。該反応混合液を濃縮し、エーテル（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該エーテル層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた油状物をＴＨＦ（５ｍＬ）で共沸し、高真空下で乾燥させて、３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル（０．３２ｇ，１．４６０ｍｍｏｌ，収率１００％）を油状物として得た。LC/MS M⁺¹ = 219.9.

【0296】

製造１５Ｂ：５−（７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル

【化175】

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（１５Ｂ）
ＬＤＡの製造：ヒートガンで乾燥させた５０ｍＬの２頸フラスコに、ブチル リチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ）（０．８５０ｍＬ，２．１２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。該フラスコを０℃で冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）、続いてジイソプロピルアミン（０．２９７ｍＬ、２．１２４ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下して加えた。該内容物を０℃で１５分間攪拌した。

【0297】

ＬＤＡ溶液に、１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（ステップＣと同様の方法で調製した，中間体１，６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを開始物質とした，０．１７ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を０℃で１分かけて滴下して加えた。橙色〜黄色の溶液を０℃で１５分間攪拌した。１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル（製造１５Ａ，０．１５５ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を、０℃で１分かけて滴下して加え、該内容物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合液を１Ｎ 塩酸（４ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）−ＴＨＦの間で分液処理した。１Ｎ 塩酸層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で逆抽出した。酢酸エチル層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、青緑色の半固形物を得た。この半固形物に、トルエン（５ｍＬ）を加えた。該内容物を超音波で２分間分解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２６９ｇ，１．４１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該内容物を１１０℃で２５分間加熱した。反応混合液を濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）で共沸した。メタノール（５ｍＬ）を加え、該内容物をトリチュレートし、濾過した。濾紙上の該固形物をさらなる量のメタノールで洗浄し（２ｘ２ｍＬ）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にかけた。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、５−（７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１００ｍｇ）を白色の固形物として得た。

【0298】

濾液をまた、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にかけた。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、さらに２６ｍｇの５−（７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２６ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 411.0.

【0299】

製造１５Ｃ：２−イソプロポキシ−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）ベンゾニトリル

【化176】

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（１５Ｃ）
ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させた５−（７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（製造１５Ｂ，０．１５ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬ 密封した管に移した。トリブチル（ビニル）スタンナン（０．１１８ｍＬ，０．４０３ｍｍｏｌ）、続いて塩化リチウム（０．０４７ｇ，１．１００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。該内容物を窒素ガスで５分間パージし、油浴に浸し、１００℃で１４時間加熱した。反応混合液を濃縮し、赤褐色の油状物に、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。該内容物を超音波で５分間分解し、濾過した。該濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した（２ｘ５ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にかけた。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、２−イソプロポキシ−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）ベンゾニトリル（０．０８８ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ，収率６７％）を淡黄色の固形物として得た。LC/MS M⁺¹ = 357.1.

【0300】

製造１５Ｄ：５−（７−ホルミル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル

【化177】

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（１５Ｄ）
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）ベンゾニトリル（製造１５Ｃ，０．０８８ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（水中で５０％）（０．１７ｍＬ，０．３７０ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウム（０．０３９ｍＬ，４．９４μｍｏｌ）を室温で加えた。該内容物を室温で３．５時間撹拌した。０．５ｍＬの水中に溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム（０．１０６ｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）を室温で２分かけて加え、該内容物を室温で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−（７−ホルミル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０９０ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，収率７１％）を、橙色〜黄色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 359.1.

【0301】

実施例１５：
メタノール（１．５ｍＬ）およびジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の５−（７−ホルミル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（製造１５Ｄ，０．０９ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）に、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０３０ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）、続いて４滴の酢酸をパスツールピペットにより加えた。該内容物を６０℃で１時間加熱した。混濁した溶液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該混濁したジクロロメタン層を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた半固形物に、メタノール（３ｍＬ）を加え、該内容物をトリチュレートし、濾過した。褐色の固形物をメタノールで洗浄した（２ｘ３ｍＬ）。褐色の固形物のＬＣＭＳは、所望の生成物と一致した（１４ｍｇ，最初の収集物）。濾液を濃縮し、該半固形物に、エタノール（４ｍＬ）を加えた。該内容物をトリチュレートし、濾過し、該固形物をエタノールで洗浄して（２ｘ２ｍＬ）、淡い黄褐色の固形物（５５ｍｇの２番目の収集物）を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．６９分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 444.2; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.02-8.07 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.46 (1 H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 7.38 (1 H, d), 4.38 (2 H, s), 4.13-4.23 (5 H, m), 3.40-3.50 (1 H, m), 3.04-3.13 (4 H, m), 1.44 (6 H, d, J=5.9 Hz).

【0302】

実施例１６
３−（（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミン）プロパン酸

【化178】

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（１６）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−（７−ホルミル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（製造１５Ｄ，０．０２ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエート，塩酸塩（０．０１１ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．５６μＬ，０．０６１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。次に、３滴のＡｃＯＨを室温でパスツールピペットにより加え、該内容物を室温で１．５時間撹拌した。粉末モレキュラシーブス（〜５００ｍｇ）を加え、該内容物を室温で２時間攪拌した。該反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．５１ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。該内容物を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を、中間焼結漏斗（medium sintered funnel）に通して濾過し、該固形物をジクロロメタンで洗浄した（２ｘ５ｍＬ）。濾液を〜３ｍＬに濃縮し、室温で終夜静置した。該ジクロロメタン溶液に、６滴のＴＦＡを室温でパスツールピペットにより加えた。該反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で加えた。該反応混合液を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を濃縮し、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）により精製した。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮した。油状生成物を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中に溶解させ、凍結乾燥させて、３−（（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）プロパン酸，ＴＦＡ塩（０．０１５ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，収率４９．３％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．６９分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 432.2; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.22 (2 H, br. s.), 7.89 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.81-7.87 (2 H, m), 7.39 (1 H, s), 7.35 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.07 (1 H, d, J=9.2 Hz), 4.73 (1 H, spt, J=6.0 Hz), 4.17 (2 H, br. s.), 3.21 (2 H, br. s.), 2.90-3.02 (4 H, m), 2.79 (2 H, br. s.), 1.44 (6 H, d, J=6.1 Hz).

【0303】

実施例１７
１−（（３−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化179】

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（１７）
製造１７Ａ：４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸イソプロピル

【化180】

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（１７Ａ）
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５ｇ，２．４２６ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．６７１ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．７２８ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。反応混合液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチル（２０ｍＬ）および食塩水の間で分液処理した（２ｘ１０ｍＬ）。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸イソプロピル（０．３４４ｇ，１．１８５ｍｍｏｌ，収率４８．９％）を油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.81 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 5.23 (1 H, spt, J=6.3 Hz), 4.65 (1 H, spt, J=6.1 Hz), 1.37 (6 H, d, J=6.1 Hz), 1.36 (6 H, d, J=6.1 Hz).

【0304】

製造１７Ｂ：３−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化181】

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（１７Ｂ）
ＬＤＡの製造：ヒートガンで乾燥させた５０ｍＬの二頸フラスコに、ブチルリチウム（１．４０６ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）、続いて２ｍＬの無水ＴＨＦを窒素雰囲気下で加えた。該フラスコを０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（０．４９ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下して加えた。該内容物を０℃で１５分間撹拌した。ＬＤＡ溶液に、１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１，０．２１９ｇ，１．１７１ｍｍｏｌ）を０℃で１分かけて滴下して加えた。橙色〜赤色の溶液を０℃で２５分間攪拌した。１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させたイソプロピル ４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（製造１７Ａ，０．３４０ｇ，１．１７１ｍｍｏｌ）を０℃で１分かけて滴下して加え、該内容物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合液を、１Ｎ 塩酸（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）−ＴＨＦの間で分液処理した。１Ｎ 塩酸層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で逆抽出した。酢酸エチル層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗色の油状物を得た。この油状物に、トルエン（５．００ｍＬ）を加えた。該内容物を超音波で２分間分解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４４６ｇ，２．３４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該内容物を１１０℃で２５分間加熱した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にかけた。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、３−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（０．２２５ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ，収率４８％）を油状物として得た。LC/MS M⁺¹ = 400.1.

【0305】

製造１７Ｃ：３−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化182】

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（１７Ｃ）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造１７Ｂ，０．２２５ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（水中で５０％）（０．３ｍＬ，０．５６３ｍｍｏｌ）、続いて四酸化オスミウム（水中で４％）（０．０８８ｍＬ，０．０１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該内容物を室温で１４時間攪拌した。１ｍＬの水中に溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム（０．１８１ｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該内容物を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）の間で分液処理した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．２２２ｇ，０．５５３ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た。 LC/MS M⁺¹ = 402.1.

【0306】

実施例１７：
ジクロロエタン（２ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）中の３−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造１７Ｃ，０．２２ｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）に、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０６６ｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）および８滴のＡｃＯＨを室温で順次加えた。該内容物を８０℃で７５分間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。内容物を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を濃縮し、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）にかけた。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて、１−（（３−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ塩（０．１３５ｇ，０．２２５ｍｍｏｌ，収率４１．０％）を黄褐色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０１分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 487.2; ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.01 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.48 (1 H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 7.36 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=8.6, 2.5 Hz), 4.79 (1 H, spt, J=6.1 Hz), 4.46 (2 H, s), 4.32-4.41 (4 H, m), 3.71 (1 H, quin, J=8.3 Hz), 3.04 (2 H, t, J=7.1 Hz), 2.77 (2 H, t, J=7.2 Hz), 1.39 (6 H, d, J=6.1 Hz).

【0307】

実施例１８
２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン

【化183】

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（１８）
製造１８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ６，８−ジオキソ−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート

【化184】

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（１８Ａ）
長い密封管に、固形物ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２．５００ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（９．８２ｇ，１０２ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１．９０２ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。該管を密封し、固形物の全てが湿るまで前後に振り、次いで送風シールド（blast shield）上で８０℃の油浴に終夜置いた。該反応管を氷浴中で１５分間冷却し、該管の内容物を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて分液漏斗に慎重に移し、〜３ｇの塩化アンモニウムを加えた。水層（２００ｍＬ）を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、〜１０ｍＬの黄色の均一液体を得た。粗製物質を、純粋な酢酸エチルを用いて８０ｇのＳｉＯ₂カートリッジ上でクロマトグラフに付した。所望のフラクションを収集し、減圧中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ６，８−ジオキソ−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１．５４ｇ，４４％）を白色の固形物として得た。MS (M -1) = 240. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.8 (1 H, s), 8.48 (1 H, s), 4.05 (2 H, d), 3.39 (2 H, d), 1.06 (9 H, s).

【0308】

製造１８Ｂ：２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン

【化185】

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（１８Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル ６，８−ジオキソ−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（製造１８Ａ，６２０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を、均一な黄色の溶液が形成されるまで１５ｍＬの温ジオキサン中に溶解させた。この溶液に、３０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ 塩酸を加えた。反応液を３時間攪拌し、続いて減圧中で濃縮して、２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン，塩酸塩（４２０ｍｇ，９２％）を得た。MS (M +1) = 142.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.9 (1 H, s), 9.30 (2 H, br d), 8.70 (1 H, s), 4.15 (1 H, br s), 4.05 (1 H, br s), 3.39 (2 H, br s).

【0309】

実施例１８：
７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６Ｃ，２５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン，塩酸塩（製造１７Ｂ，１１ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の攪拌混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ，０．２６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。該混合液を、０℃で３０分間および室温で８０分間攪拌した。反応混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ条件（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）に付した。所望のフラクションを濃縮して、該生成物の懸濁水溶液を得て、これに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加えて、混合塩基性化合物を調製した。該固形物を濾過し、水で洗浄し（３ｘ１ｍＬ）、続いて凍結乾燥させて、２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（１９ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率６５．４％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１９分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 536.3; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.92 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.58-7.71 (3 H, m), 7.40 (1 H, s), 7.37 (1 H, d, J=7.7 Hz), 3.78 (2 H, s), 3.75 (2 H, d, J=8.6 Hz), 3.48 (2 H, d, J=8.8 Hz), 3.08 (4 H, s).

【0310】

実施例１９
２−（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸

【化186】

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製造１９Ａ：エチル ２−（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）アセテート

【化187】

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（１９Ａ）
２−プロパノール（５ｍＬ）中の７−（オキシラン−２−イル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造１３Ａ，１５０ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−エチル ２−（ピペリジン−３−イル）アセテート（９０ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて８５℃で５時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン、続いて酢酸エチル中の１０％ メタノールを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル ２−（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）アセテート（１２５ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ，収率５９．４％）を黄色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 596.3.

【0311】

実施例１９：
エチル ２−（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）アセテート（製造１９Ａ，１２５ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（３ｍＬ）および６Ｎ 塩酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合液を６０℃で４時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮して固形物を得た。該固形物に、アセトニトリル（０．５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。該内容物を超音波で分解し、凍結乾燥させて、２−（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）酢酸，塩酸塩（１５０ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ，収率７０．３％）を白色の固形物として得た。各エナンチオマーを、ＳＦＣ条件下で（ＣＯ₂中で０．２％ ジエチルアミンおよびＴＦＡを含有する１８％ メタノール）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０Ｘ３０ｍｍ ＩＤ，５μｍ）を用いて分離した。各々異性体を以下のように処理した：

【0312】

実施例１９，異性体１：各フラクションを濃縮し、該残渣を１Ｎ 水酸化ナトリウムを用いて中性ｐＨにし、ジクロロメタンに抽出した。該ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、凍結乾燥させて、異性体１（３９ｍｇ，１９．４％）を黄色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣにおける保持時間，９．４５分。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２２分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 568.5; ¹H NMR (400 MHz, MeOD+CDCl₃) δ ppm 7.99 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.5 Hz), 7.57-7.70 (3 H, m), 7.43-7.52 (2 H, m), 5.12-5.20 (1 H, m), 3.51 (1 H, br. s.), 3.13-3.24 (3 H, m), 3.11 (4 H, s), 2.88-2.98 (1 H, m), 2.72 (1 H, br. s.), 2.18-2.41 (1 H, m), 1.90-2.01 (4 H, m), 1.28 (2 H, br. s.).

【0313】

実施例１９，異性体２：各フラクションを収集し、濃縮し、凍結乾燥させて、異性体２（３９ｍｇ，１６．２％．¹Ｈ ＮＭＲに基づく０．５ ジエチルアンモニウム塩）を黄色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣにおける保持時間，１４．７９分。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１８分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 568.5; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.78 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.60-7.71 (3 H, m), 7.49 (1 H, s), 7.45 (1 H, dd, J=7.9, 1.3 Hz), 4.99-5.05 (1 H, m), 3.09 (4 H, s), 2.91 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.48-2.58 (1 H, m), 2.31-2.42 (1 H, m), 2.04-2.29 (3 H, m), 1.68-1.93 (3 H, m), 1.05-1.24 (2 H, m).

【0314】

実施例２０
１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化188】

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（２０）
製造２０Ａ：４−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）モルホリン

【化189】

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（２０Ａ）
トルエン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（０．４７５ｇ，２．１１０ｍｍｏｌ）に、モルホリン（０．７３５ｍＬ，８．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を０℃に冷却し、四塩化チタン（トルエン中で１．０Ｍ）（１．１６１ｍＬ，１．１６１ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。褐色の不均一反応混合液を室温にし、２０時間攪拌した。反応混合液を５ｍＬの無水トルエンで希釈し、セライト（登録商標）の薄いパッドに通して濾過した。該濾過パッドをさらなる量の無水トルエンで洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。淡黄色の濾液を減圧下で濃縮して、４−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）モルホリン（０．５８０ｇ，１．９７２ｍｍｏｌ，収率９３％）を油状物として得た。

【0315】

製造２０Ｂ：Ｎ−ヒドロキシ−４−プロピルベンズイミドイルクロリド

【化190】

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（２０Ｂ）
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−プロピルベンズアルデヒドオキシム（１．４ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−クロロスクシンアミド（１．１４５ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を室温で１０分かけてバッチに加えた。反応混合液をこの温度でさらに１０分間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および食塩水（２ｘ２０ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、表題化合物を得て、次の工程にすぐに使用した。 LCMS M⁺¹ = 198.

【0316】

製造２０Ｃ：７−ブロモ−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール

【化191】

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（２０Ｃ）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）モルホリン（製造２０Ａ，０．３６ｇ，１．２２４ｍｍｏｌ）に、１ｍＬのジクロロメタン中に溶解させたＮ−ヒドロキシ−４−プロピルベンズイミドイルクロリド（製造２０Ｂ，０．２４２ｇ，１．２２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、トリエチルアミンを室温で５分かけて滴下して加えた。反応混合液を室温で１４時間攪拌し、濃縮した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。該油状物に、ジクロロエタン（４．００ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．１４１ｍＬ，１．８３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で４５分加熱し、室温で２時間攪拌し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分液処理した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、７−ブロモ−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール（０．３２ｇ，０．８６９ｍｍｏｌ，収率７１．０％）を白色の固形物として得た。 LCMS M⁺¹ = 369.

【0317】

製造２０Ｄ：３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール

【化192】

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（２０Ｄ）
ジオキサン（３ｍＬ）中の７−ブロモ−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール（製造２０Ｃ，０．３２ｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）に、塩化リチウム（０．１１１ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（０．２５１ｍＬ，０．８６９ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合液を窒素ガスで３分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１００ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色の溶液を窒素ガスで２分間パージし、１００℃で２時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。所望生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール（０．２０５ｇ，０．６５０ｍｍｏｌ，収率７４．８％）を淡黄色の固形物として得た。 LCMS M⁺¹ = 316.2.

【0318】

製造２０Ｅ：３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化193】

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（２０Ｅ）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール（製造２０Ｄ，０．２０５ｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．３ｍＬ，０．６５０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．１０２ｍＬ，０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。該内容物を室温で８５時間攪拌した。次に、１．５ｍＬの水中に溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム（０．２０９ｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、該反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）の間で分液処理した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．１９ｇ，０．５９９ｍｍｏｌ，収率９２％）を黄褐色の固形物として得た。 LCMS M⁺¹ = 318.2.

【0319】

実施例２０：
ジクロロエタン（２ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）中の３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造２０Ｅ，０．１９１ｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）に、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０７３ｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）および８滴の酢酸を加えた。反応混合液を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合液を室温で２０分間攪拌し、続いて濃縮した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を生じた残渣に加えた。該内容物を超音波で〜２分分解し、濾過した。該固形物をアセトニトリル（２ｘ１０ｍＬ）、水（２ｘ１０ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を灰色の固形物（９０ｍｇ）として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０８分を示した（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 403.

【0320】

実施例２１
３−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン酸

【化194】

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（２１）
製造２１Ａ：エチル ３−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパノエート

【化195】

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（２１Ａ）
２−ドラムバイアル中の５−（７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（製造１５Ｂ，０．１ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。該バイアルを窒素ガスで３分間パージし、（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中で０．５Ｍ）（０．９７７ｍＬ，０．４８９ｍｍｏｌ）を加え、続いてジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．９２１ｍｇ，２．４４３μｍｏｌ）を室温で加えた。該バイアルを窒素ガスで３０秒間再度パージし、淡黄色の不均一反応混合物を室温で１８時間攪拌した。該反応混合液に、フッ化カリウム（６０ｍｇ）を加え、０．２ｍＬの水中に室温で溶解させた。該内容物を室温で５分間攪拌し、続いて濾過した。該固形物を酢酸エチルで洗浄した（２ｘ５ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固形物を得た。LC/MS M⁺¹ = 401.1.

【0321】

実施例２１：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル ３−（３−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパノエート（製造２１Ａ，０．０５ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（０．０５８ｍＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を６０℃で４５分間加熱した。さらなる量の６Ｎ 水酸化ナトリウム（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合液を６０℃でさらに３時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、１Ｎ 塩酸（５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）の間で分液処理した。塩酸層をジクロロメタン（５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、表題化合物を白色の固形物（２３ｍｇ）として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４５分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 403.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.86-7.99 (m, 3 H) 7.17-7.24 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 4.74 (dt, J=12.16, 6.13 Hz, 1 H) 2.95-3.07 (m, 6 H) 2.74 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 1.60 (br. s., 1 H) 1.41-1.50 (m, 6 H).

【0322】

実施例２２
１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化196】

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（２２）
製造２２Ａ：２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニル）−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン

【化197】

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（２２Ａ）
ＬＤＡの製造：ヒートガンで乾燥させた５０ｍＬの二頸フラスコに、ブチルリチウム（０．７６４ｍＬ，ヘキサン中で２．５Ｍ，１．９１ｍｍｏｌ）、続いて２ｍＬの無水ＴＨＦを窒素雰囲気下で加えた。該フラスコを０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（０．２７２ｍＬ，１．９１０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた。該内容物を０℃で２０分間攪拌した。

【0323】

ＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却し、６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（中間体Ｉ−１Ｂ，０．２９９ｇ，１．７３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、これを２分かけて滴下して加えた。該淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。続いて、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニル フルオリド（中間体４，０．４５０ｇ，１．７３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、これを２分かけて滴下して加えた。反応混合液を−７８℃で２０分間攪拌し、室温にし、室温で１０分間攪拌した。反応混合液を１Ｎ 塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）に抽出した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニル）−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（０．２５ｇ，０．６０８ｍｍｏｌ，収率３５．０％）を黄色の固形物として得た。LC/MS M⁺¹ = 412.1.

【0324】

製造２２Ｂ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）イソキサゾール

【化198】

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（２２Ｂ）
５０ｍＬの丸底フラスコ中の２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニル）−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造２２Ａ，０．２５ｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）に、メタノール（２ｍＬ）、続いてヒドラジン水和物（０．０４０ｍＬ，０．７９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ジオキサン（２ｍＬ）を加え、均一反応混合液を９０℃で１時間加熱した。反応混合液を室温で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、メタノールで共沸し（２ｘ１０ｍＬ，〜６０℃に加熱した水浴）、高真空下に１５分間保ち、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）イソキサゾール（０．２４ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ，収率７４．６％）を濃い油状物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 408.1.

【0325】

製造２２Ｃ：３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルバルデヒド

【化199】

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（２２Ｃ）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）イソキサゾール（製造２２Ｂ，０．１５ｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（５０％の水溶液，０．１７ｍＬ，０．３６８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４％の水溶液，０．０５８ｍＬ，７．３６μｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で順次加えた。反応液を室温で４５分間攪拌し、水（１ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．１１８ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）を室温で１分かけて加えた。乳状の不均一反応混合物を室温で４５分攪拌し、濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルバルデヒド（０．１６４ｇ，０．４０１ｍｍｏｌ，定量的収率）を暗褐色の油状物として得た。LC/MS M⁺¹ = 410.1.

【0326】

実施例２２：
メタノール（２ｍＬ）およびジクロロエタン（２ｍＬ）中の３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルバルデヒド（製造２２Ｃ，０．１５ｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）に、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０４４ｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて、５滴の酢酸を加えた。反応混合液を６０℃で１時間加熱し、室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２８ｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合液を室温で１４時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた褐色の油状物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。混濁したジクロロメタン層を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた半固形物質に、メタノール（５ｍＬ）を加え、該内容物をトリチュレートし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製した。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮した。ＬＣＭＳは、フラクションが所望生成物およびメチルエステルの混合物であることを示した。残った溶液のｐＨを１Ｎ 水酸化ナトリウムで〜５に調整した。生じた固形物を濾過して除去し、水（２ｘ５ｍＬ）、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。該固形物をアセトニトリル（３ｍＬ）および６Ｎ 塩酸（３ｍＬ）中に溶解させ、該内容物を９０℃で２．５時間加熱した。ＬＣＭＳは、フラクションが所望生成物およびメチルエステルの混合物であることを示した。該内容物を９０℃でさらに４時間加熱した。反応混合液を濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で２回共沸した。淡黄色の固形物を、アセトニトリル（３ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、アセトニトリルで洗浄し（２ｘ３ｍＬ）、乾燥させて、１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，塩酸塩（０．０４ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，収率２１％）を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．８８分を示した（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 495.1.

【0327】

実施例２３
１−（（３−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化200】

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（２３）
製造２３Ａ：４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸

【化201】

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（２３Ａ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．７ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、内容物を窒素ガスで排気と流入を行った。該工程を２回繰り返し、続いてイソブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１１．２０ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ）を室温で３分かけて加えた。次に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．３０７ｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該フラスコを窒素ガスで排気と流入を行った。該工程を２回繰り返し、該反応混合液を７０℃で３時間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、該内容物を室温で５分間攪拌し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチルおよび水（１５ｍＬ）の間で分液処理した。水層の大半を分離し、該乳濁液をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を分液漏斗に移した。該酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた半固形物に４ｍＬの酢酸、４ｍＬの濃塩酸および８ｍＬの水を加えた。該内容物を１１０℃で１４時間加熱した。反応混合液を室温に冷ました。該固形物および淡黄色の塩酸−ＡｃＯＨ−Ｈ₂Ｏ層を別々に処理した。該固形物ビーカーに移し、２０ｍＬの酢酸エチルを加え、該内容物を超音波で５分間分解し、濾過した。濾紙状の該固形物を酢酸エチルで洗浄した（２ｘ５ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮し、エーテル（２０ｍｌ）を得られた褐色の固形物に加えた。該内容物をトリチュレートし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５５ｇ，１．９６６ｍｍｏｌ，収率７０．２％）を淡い黄褐色の固形物として得た。塩酸−ＡｃＯＨ−Ｈ₂Ｏ層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。該酢酸エチル層を１０％ ＬｉＣｌ溶液で洗浄した（２ｘ２０ｍＬ）。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、さらに６０ｍｇを得た。MS M^-1 = 245.4.

【0328】

製造２３Ｂ：４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル

【化202】

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（２３Ｂ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（２．００ｍＬ）中の４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（製造２３Ａ，０．５５ｇ，２．２３４ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルジアゾメタン（１．４５２ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。過剰量のトリメチルシリルジアゾメタンは、酢酸（〜０．５ｍｌ）を室温でゆっくり加えてクエンチした。反応混合液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分液処理した。エーテル層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた暗色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にかけた。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して油状物を得た。該油状物をＴＨＦで共沸し（２ｘ５ｍＬ）、高真空下で乾燥させて、４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．５２ｇ，１．９９８ｍｍｏｌ，収率８９％）を清澄な液体として得た。

【0329】

製造２３Ｃ：３−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化203】

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（２３Ｃ）
ＬＤＡの製造：ヒートガンで乾燥させた５０ｍＬの二頸フラスコに、ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ）（１．６０２ｍＬ，４．０１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加え、続いて２ｍＬの無水ＴＨＦを加えた。該フラスコを０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（０．０５６ｍＬ，４．０１ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。該内容物を０℃で１５分間攪拌した。

【0330】

ＬＤＡ溶液に、６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１，０．２５ｇ，１．３３５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＴＨＦ中に０℃で１分かけて滴下して溶解させた。１５分後、メチル ４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（製造２３Ｂ，０．３４７ｇ，１．３３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、これを０℃で１分かけて滴下して加え、内容物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合液を１Ｎ 塩酸（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）−ＴＨＦの間で分液処理した。１Ｎ 塩酸層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で逆抽出した。酢酸エチル層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた黄色の固形物をトルエン（５ｍＬ）で共沸した。該固形物に、トルエン（５．００ｍＬ）、続いて塩化チオニル（０．１９５ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）および１滴のピリジンを加えた。該内容物を１１０℃で５分間加熱した。該暗色の反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にかけた。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、３−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（０．３０５ｇ，０．７６７ｍｍｏｌ，収率５７．５％）を淡黄色の固形物として得た。

【0331】

製造２３Ｄ：３−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化204】

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（２３Ｄ）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造２３Ｃ，０．３ｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（水中で５０％）（０．３５ｍＬ，０．７５５ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中で４％）（０．１１８ｍＬ，０．０１５ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。反応混合液を室温で６０時間攪拌した。次に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．２４２ｇ，１．１３２ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬの水に溶解させ、これを室温で加えた。不均一反応混合液を室温で３０分間攪拌し、反応混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．３ｇ，０．７５１ｍｍｏｌ、収率１００％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS M⁺¹ = 400.2.

【0332】

実施例２３：
ジクロロエタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の３−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造２３Ｄ，０．３ｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０９１ｇ，０．９０１ｍｍｏｌ）、続いて８滴のＡｃＯＨを加えた。反応混合液を８０℃で１時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを一度に加えた。該内容物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣ精製（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）にかけた。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮した。油状残渣を凍結乾燥させて、１−（（３−（４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ塩（０．１４６ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，収率３２．５％）を黄褐色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５５分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 485.4. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.83-7.94 (m, 3 H) 7.50 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.34 (dd, J=8.05, 1.66 Hz, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 4.18-4.28 (m, 3 H) 3.58 (qd, J=8.37, 8.18 Hz, 1 H) 3.15 (1H, CD₃ODピークで隠れている) 2.96-3.01 (m, 4 H) 2.62 (d, J=6.94 Hz, 2 H) 1.85-1.94 (m, 1 H) 0.84 (d, J=6.66 Hz, 6 H).

【0333】

実施例２４および２５
（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール（２４）および１−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（２５）

【化205】

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製造２４Ａ：３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化206】

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（２４Ａ）
６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１，０．１５１ｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）に、５ｍＬのトルエンを加え、該内容物を減圧下で濃縮した。生じた固形物を高真空下で１０分間保った。白色の固形物を０℃に冷却し、リチウム ジイソプロピルアミド（２．０Ｍ，０．８ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下して加えた。反応混合液を０℃で２０分間攪拌し、続いてメチル ３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（０．０８７ｍＬ，０．５３９ｍｍｏｌ）を０℃で１分かけて滴下して加えた。０℃で１０分後、濃硫酸（０．２ｍＬ）を０℃で滴下して加え、該反応液を２０分間攪拌した。水（２ｍＬ）を加え、均一溶液を６０℃で〜２時間加熱した。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該内容物を減圧下で濃縮した。次に、５ｍＬのジオキサンを加え、内容物を１００℃で１．５時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。該生成物に相当するフラクションを収集し、濃縮して、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（０．１５ｇ，０．４３９ｍｍｏｌ，収率８２％）を淡黄色の固形物として得た。
LC/MS M⁺¹ = 342.

【0334】

製造２４Ｂ：３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化207】

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（２４Ｂ）
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造２４Ａ，０．１５ｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（７ｍＬ）を加えた。該内容物を青色が残るまで（〜５分）−７８℃でオゾン化した。過剰量のオゾンを窒素ガスを用いてパージした。トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、冷却槽を取り外した。反応混合液の色は、黄から緑色から室温に達すると黄褐色に変化した。反応混合液をジクロロメタン（２０ｍＬ）および１Ｎ 塩酸（５ｍｌ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、橙色から黄色の固形物（１６０ｍｇ）を得た。 LC/MS M⁺¹ = 344.

【0335】

実施例２４および２５：
メタノール（３ｍＬ）および酢酸（１．００ｍＬ）の混合液中の３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造２４Ｂ，０．１５ｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）に、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０６６ｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加１分後、該反応混合液はくすんだ緑色に変化した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３２ｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、不均一反応混合液を室温で６５時間攪拌した。該反応混合液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５５ｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該内容物を室温で６時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、メタノール（３ｍＬ）を加え、該内容物をトリチュレートし、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ精製（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）にかけた。実施例２４および２５に相当するフラクションを収集し、濃縮し、メタノール（０．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を用いて凍結乾燥させた。

【0336】

実施例２４は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．８５分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 429.1; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.86-8.06 (m, 3 H) 7.60-7.76 (m, 2 H) 7.33-7.48 (m, 2 H) 4.36 (s, 2 H) 4.19-4.31 (m, 4 H) 3.54-3.69 (m, 1 H) 3.02 (s, 4 H).

【0337】

実施例２５は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４５分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 346.2; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.93-8.00 (m, 2 H) 7.78 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.63-7.73 (m, 2 H) 7.23-7.32 (m, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 2.95-3.03 (m, 4 H).

【0338】

実施例２６
１−（（３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化208】

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（２６）
製造２６Ａ：３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化209】

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（２６Ａ）
−６０℃で５ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（０．２３０ｍＬ，１．６１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチル リチウム（０．６５７ｍＬ，１．６４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該溶液を約−２０℃まで徐々に温めながら攪拌させた。この新たに調製したＬＤＡ溶液を、１ｍＬのＴＨＦ中の６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１，０．１５１ｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に氷浴温度でゆっくり加え、該反応混合液をこの温度で１５分間攪拌した。この混合液に、２ｍＬのＴＨＦ中のエチル ３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパノエート（中間体７，０．１５ｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。該反応液を室温に温め、４時間撹拌した。これを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、減圧中で乾燥させた。残渣を３ｍＬのトルエン中に入れ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２０５ｇ，１．０７８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて該混合物を６０℃で１時間弱かけて加熱した。反応混合液を冷まし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフ（４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカートリッジ；１０％ 酢酸エチル−ヘキサンで溶離）にかけて、３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（８９．８ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ，収率４１．５％）を淡い油状物として得た。LC/MS M⁺¹ = 402.22.

【0339】

製造２６Ｂ：１−（３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール

【化210】

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（２６Ｂ）
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造２６Ａ，０．０８９８ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５ ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．０３９ｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）の溶液、続いて０．３７ｍＬの２．５％ 四酸化オスミウムを加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせて、続いて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオールを油状物として得た。LC/MS M⁺¹ = 436.25.

【0340】

製造２６Ｃ：３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化211】

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（２６Ｃ）
０℃でメタノール（２ｍＬ）中の１−（３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール（製造２６Ｂ，０．０９７ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．０５７ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。白色の不均一反応混合液を０℃で４０分間攪拌し、酢酸エチルおよび水の間で分離した。該酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、減圧中で乾燥させて、３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドを得た。
LC／MS M⁺¹ ＝ ４０２．２３．

【0341】

実施例２６：
室温でメタノール（１．５ｍＬ）およびジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造２６Ｃ，８９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（２６．７ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、４から５滴の氷酢酸を加えた。反応混合液を６０℃で１時間加熱し、室温に冷まし、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．５９ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、〜１ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０分間攪拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび水の間で分液処理した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、減圧中で乾燥させ、下記条件（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ 粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ 粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ メタノール：水；グラジエント：５０−１００％ Ｂで２５分、続いて１００％ Ｂで５分保つ；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。）を用いて分取ＨＰＬＣで精製して、４．５ｍｇ（３工程で４．１４％）の１−（（３−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．５３分を示した。（条件Ｆ）；LC/MS M⁺¹ = 489.16; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.84 (1 H, d, J=7.78 Hz), 7.36-7.44 (4 H, m), 7.05 (2 H, t, J=8.78 Hz), 4.34 (2 H, s), 4.19 (2 H, s), 4.17 (2 H, s), 3.42 (1 H, quin, J=8.34 Hz), 2.91 (2 H, t, J=7.15 Hz), 2.51 (2 H, t, J=7.15 Hz), 2.38-2.45 (2 H, m), 2.14 (2 H, br. s.), 1.92-1.99 (2 H, m), 1.35-1.70 (8 H, m).

【0342】

実施例２７
１−（（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化212】

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（２７）
製造２７Ａ：メチル ４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート

【化213】

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（２７Ａ）
メタノール（１０ｍＬ）中の４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．５ｇ，２．０９５ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、１滴の濃硫酸を加えた。室温で終夜攪拌し、反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。続いて、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、減圧中で乾燥させて、メチル ４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレートを白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.23-7.30 (2 H, m), 7.10-7.17 (2 H, m), 3.70 (3 H, s), 2.44-2.56 (1 H, m), 2.36 (1 H, tt, J=12.13, 3.60 Hz), 2.07-2.16 (2 H, m), 1.92-2.01 (2 H, m), 1.38-1.67 (4 H, m).

【0343】

製造２７Ｂ：３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化214】

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（２７Ｂ）
この化合物は、メチル ４−（４−クロロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレートを出発物質として用いて製造２６Ａについて記載の一般的な手順に従って調製した。LC/MS M⁺¹ = 390.3.

【0344】

製造２７Ｃ：１−（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール

【化215】

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（２７Ｃ）
この化合物は、３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造２７Ｂ）を出発物質として用いて製造２６Ｂについて記載の一般的な手順に従って調製した。LC/MS M⁺¹ = 424.19.

【0345】

製造２７Ｄ：（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール

【化216】

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（２７Ｄ）
０℃でメタノール（１．０ｍＬ）中の１−（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール（製造２７Ｃ，０．０５ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．０３０ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。白色の不均一反応混合液を同一温度で４０分間攪拌し、続いて酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５．３５ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。１時間後、該反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。３０分間攪拌し、該反応混合液を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノールを得た。

【0346】

製造２７Ｅ：（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルメタンスルホネート

【化217】

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（２７Ｅ）
室温でジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール（製造２７Ｄ，０．０４６ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ，０．３５４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０１４ｍＬ，０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮して、（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル メタンスルホネートを得た。

【0347】

実施例２７：
室温でジメチルスルホキシド（２．５ｍｌ）中の３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル メタンスルホネート（製造２７Ｅ，０．０５６ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレートの酢酸塩（０．０３８ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１１５ｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。該酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣に、２ｍＬのＴＦＡを室温で加え、３０分間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を下記条件を用いて分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ 粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ 粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ アセトニトリル：水；グラジエント：３５−１００％ Ｂで２５分、続いて１００％ Ｂで５分保つ；流速：２０ｍＬ／分。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、０．９ｍｇ（５工程で１．６％の収率）の１−（（３−（４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．８４１分を示した。（条件Ｆ）；LC/MS M⁺¹ = 477.22; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=8.28 Hz), 7.65-7.75 (2 H, m), 7.53 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.45 (2 H, d, J=8.53 Hz), 4.70 (2 H, s), 4.46 (4 H, br. s.), 3.31 (2 H, t, J=7.15 Hz), 3.19-3.28 (1 H, m), 3.12 (2 H, t, J=7.15 Hz), 2.84-2.95 (1 H, m), 2.42 (2 H, d, J=11.54 Hz), 2.30 (2 H, d, J=11.80 Hz), 2.04-2.18 (2 H, m, J=12.92, 12.80, 12.80, 3.14 Hz), 1.80-1.95 (3 H, m).

【0348】

実施例２８
１−（（３−（２−（１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化218】

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（２８）
該化合物は、エチル ３−（１−（３，５−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）プロパノエート（中間体８）を用いて、実施例２７に記載の一般的な手順に従って調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１３５分を示した。（条件Ｆ）；LC/MS M⁺¹ = 539.18. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=8.28 Hz), 7.35-7.40 (3 H, m), 7.20 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.15 (1 H, t, J=1.76 Hz), 4.40 (2 H, s), 4.06 (4 H, br. s.), 2.95 (2 H, t, J=6.90 Hz), 2.55 (2 H, t, J=7.15 Hz), 2.39-2.46 (1 H, m), 2.06-1.32 (10 H, m).

【0349】

実施例２９
１−（（３−（３−（４−クロロフェニル）−３−メチルブチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化219】

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（２９）
該化合物は、製造２６Ｂの合成におけるエチル ４−（４−クロロフェニル）−４−メチルペンタノエート（中間体９）を用いて、実施例２６に記載の一般的な手順に従って調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．０８８分を示した。（条件：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，４．６ｘ５０ｍｍ；（４分）、５μｍ 粒子；溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ 水−０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ 水−０．１％ ＴＦＡ；開始％Ｂ＝５０から最終％Ｂ＝１００）；LC/MS M⁺¹ = 465.24; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.83 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.34-7.40 (2 H, m), 7.34 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.24-7.28 (2 H, m, J=8.80 Hz), 4.18 (2 H, s), 3.95-4.08 (4 H, m), 3.31-3.41 (1 H, m), 2.92 (2 H, t, J=7.15 Hz), 2.48-2.58 (4 H, m), 2.04-2.11 (2 H, m), 1.37 (6 H, s).

【0350】

実施例３０
１−（（３−（（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化220】

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（３０）
該化合物は、製造２６Ａの合成におけるエチル ２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）アセテート（中間体１０）を用いて、実施例２６に記載の一般的な手順に従って調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．２１３分を示した（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，２．５μｍ；２．１ｘ３０ｍｍ；（２分）；溶媒Ａ：ＭｅＯＨ−水（１０：９０）中の０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ−水（１０：９０）中の０．１％ ＴＦＡ；開始％Ｂ＝５０から最終％Ｂ＝１００）；LC/MS M⁺¹ = 505.39; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.38 (2 H, dd, J=9.02, 5.50 Hz), 6.99 (2 H, t, J=8.91 Hz), 4.48 (2 H, s), 4.43 (2 H, s), 4.34 (4 H, d, J=7.26 Hz), 3.70 (1 H, quin, J=8.31 Hz), 3.44 (2 H, s), 2.91 (2 H, t, J=7.15 Hz), 2.55 (2 H, t, J=7.15 Hz), 2.06-2.16 (2 H, m), 1.64-1.74 (2 H, m), 1.47-1.58 (3 H, m), 1.30-1.39 (3 H, m).

【0351】

実施例３１
１−（（３−（３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロピル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化221】

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（３１）
該化合物は、製造２６Ａの合成におけるエチル ４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）ブタノエート（中間体１１）を用いて、実施例２６に記載の一般的な手順に従って調製した。該化合物は、１０．３８分のＨＰＬＣ保持時間を示した（条件：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍ；（１５分）；溶媒Ａ：０．０５％ ＴＦＡを含有する９５／５ 水／ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含有する５／９５ 水／ＭｅＣＮ；開始％Ｂ＝１０から最終％Ｂ＝１００；波長＝２２０ｎｍ） LC/MS M⁺¹ = 503.3; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.92 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.35 (1 H, d, J=8.58 Hz), 7.24 (2 H, dd, J=8.69, 5.39 Hz), 6.98 (2 H, t, J=8.69 Hz), 4.32 (2 H, s), 4.36 (2 H, br. s.), 4.12 (2 H, br. s.), 3.70 (1 H, m), 3.46-3.50 (2 H, m), 3.38 (2 H, d, J=1.10 Hz), 2.91 (2 H, t, J=6.93 Hz), 2.49-2.63 (4 H, m), 2.05 (2 H, d, J=5.50 Hz), 1.18-1.64 (8 H, m).

【0352】

実施例３２から３４
一般的な反応手順

【化222】

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ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（０．０４ｍＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）に、ブチルリチウム（ヘキサン中で２．６Ｍ，０．１２ｍＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液に６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体２）（３０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、３０分間攪拌した。０．５ｍＬのＴＨＦ中の対応するエステル化合物（０．１０２ｍｍｏｌ，０．６５当量）を０℃で加え、室温で４０分間攪拌した。続いて、反応混合液に、０．１ｍＬの濃硫酸を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。該反応液をＬＣＭＳでモニターし、該生成物への完全な変換が観察され、該反応混合液を濃縮し、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗イソキサゾール誘導体を得た。

【0353】

粗イソキサゾール誘導体に、０℃でジクロロメタン中の０．５ｍＬのジクロロメタン、続いて３ｍＬの三臭化ホウ素を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合液をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ，１９ｘ１００，５μ，２０分グラジエント；溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃ、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ）で精製して、表１で示される生成物を得た。下記のエステル化合物は、このプロトコールを用いて最終生成物の合成で用いた。

【化223】

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表１

【化224】

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【表1】

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^*Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ ２．７μＭ（４分グラジエント）溶媒Ａ：５％ アセトニトリル、９５％ 水、１０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９５％ アセトニトリル、５％ 水、１０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃ．
化合物３２に関する代表的な¹H NMR（表１）：(400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.80-7.98 (m, 3 H) 7.43-7.61 (m, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 6.77-6.89 (m, 2 H) 3.08-3.22 (m, 2 H) 2.93-3.08 (m, 2 H).

【0354】

実施例３５から４１
一般的な反応手順

【化225】

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０．５ｍＬ ＴＨＦ中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体２）（３０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）に、０℃でブチルリチウム溶液（ヘキサン中で２．６Ｍ，０．１２ｍＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１５分間攪拌し、室温に温め、室温で３０分間攪拌した。０．５ｍＬのＴＨＦ中の相当するエステル化合物（０．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０分間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、濃硫酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、水（２ｍＬ）および酢酸エチルの間で分液処理した。該酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、イソキサゾールを得た。

【0355】

粗生成物に、ジクロロメタン中の０．５ｍＬのジクロロメタンおよび３ｍＬの三臭化ホウ素を０℃で加えた。反応混合液を０℃で５時間撹拌した。反応混合液をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ，１９ｘ１００，５μ，２０分グラジエント；溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃ，溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ）で精製して、表２に示される生成物を得た。下記のエステルを、このプロトコールを用いた最終生成物の合成時に用いた。

【化226】

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表２

【化227】

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【表2】

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^*Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ ２．７μＭ（４分グラジエント）溶媒Ａ：５％ アセトニトリル、９５％ 水、１０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９５％ アセトニトリル、５％ 水、１０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃ．

【0356】

実施例４２
１−（（２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化228】

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（４２）
製造４２Ａ：３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸

【化229】

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（４２Ａ）
メタノール（２０ｍＬ）中のエチル ３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパノエート（中間体７，１．３４７ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム（９．６８ｍＬ，９．６８ｍｍｏｌ）を加え、該混合液を６０℃で７時間撹拌した。冷却し、メタノールを留去し、残渣を１２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。該生成物を酢酸エチルで抽出し（２ｘ）、抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、所望の３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸（１．１８３ｇ，４．７３ｍｍｏｌ，収率９８％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.26 (2 H, dd, J=8.80, 5.28 Hz), 7.01 (2 H, t, J=8.69 Hz), 2.01-2.10 (2 H, m), 1.95-2.01 (2 H, m), 1.82-1.88 (2 H, m), 1.31-1.62 (8 H, m).

【0357】

製造４２Ｂ：３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパノイル クロリド

【化230】

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（４２Ｂ）
０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸（製造４２Ａ，２０９ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１４６ｍＬ，１．６７０ｍｍｏｌ）、続いて２〜３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、該混合物を同一温度で２０分間攪拌し、室温まで温めた。揮発物を留去し、残渣をさらに精製することなく次の反応に用いた。

【0358】

製造４２Ｃ：２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール

【化231】

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（４２Ｃ）
１，２−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）中の３−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパノイル クロリド（製造４２Ｂ，２１５ｍｇ，０．７９９ｍｍｏｌ）および６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１，２２４ｍｇ，１．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．１５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をマイクロ波で１８０℃にて１０分間加熱した。該混合液を、５：９５、続いて２：８の酢酸エチル−ヘキサンで溶出してＣｏｍｂｉフラッシュ（シリカゲル，２４ｇ）で精製して、所望の２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール（４７ｍｇ，収率１４．６％）を油状物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 402.26.

【0359】

製造４２Ｄ：１−（２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）エタン−１，２−ジオール

【化232】

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（４２Ｄ）
ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中の２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール（製造４２Ｃ，４７ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２０．５７ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の４％ 四酸化オスミウム（０．０１８ｍＬ，２．３４１μｍｏｌ）を加え、該混合液を室温で１８時間撹拌した。次に、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合液を酢酸エチルで抽出し（２ｘ）、抽出液を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去して所望の１−（２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）エタン−１，２−ジオールを油状物として得た。LC/MS M⁺¹ = 434.24.

【0360】

製造４２Ｅ：２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−カルバルデヒド

【化233】

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（４２Ｅ）
０℃でメタノール（１ｍＬ）中の１−（２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）エタン−１，２−ジオール（製造４２Ｄ，０．０５１ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．０００ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．０３８ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、該混合液を同一温度で３０分間攪拌した。次に、約５ｍＬの酢酸エチルを加え、該混合物を０〜１０℃でさらに１時間撹拌した。該混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、所望の２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−カルバルデヒドを油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.17 (1 H, s), 8.51 (1 H, d, J=8.58 Hz), 8.44 (1 H, s), 8.09 (1 H, dd, J=8.58, 1.32 Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.02 Hz), 7.68 (1 H, d, J=9.02 Hz), 7.35 (2 H, dd, J=9.02, 5.28 Hz), 7.02 (2 H, t, J=8.69 Hz), 2.66-2.72 (2 H, m), 2.15-2.22 (2 H, m), 1.17-1.92 (10 H, m).

【0361】

実施例４２：
ジクロロエタン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−カルバルデヒド（製造４２Ｅ，４７．０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（２３．６６ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）、続いて２滴の酢酸を加えた。次に、該反応混合物を、油浴内にて６０℃で１時間攪拌した。室温に冷まし、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４．７１ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。次に、該反応液をＣｏｍｂｉフラッシュ カラム（１２ｇのシリカゲル）上に置き、７：９３ メタノール−ジクロロメタンで満たし、２：８、続いて３：７および１：１ ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出して、１−（（２−（２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を褐色の固形物として得た。LC/MS M⁺¹ = 487.31; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.31 (1 H, d, J=8.36 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.58 (1 H, d, J=9.02 Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.46 (1 H, d, J=9.02 Hz), 7.24-7.31 (2 H, m), 6.98 (2 H, t, J=8.69 Hz), 4.03 (2 H, br. s.), 3.79-3.96 (4 H, m), 3.31 (1 H, br. s.), 2.51-2.60 (2 H, m), 2.00-2.14 (4 H, m), 1.29-1.65 (8 H, m).

【0362】

実施例４３
（Ｓ）−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール

【化234】

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（４３）
製造４３Ａ：Ｎ−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化235】

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（４３Ａ）
０℃でジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（中間体Ｉ−３Ｄ，３００ｍｇ，１．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．２０４ｍＬ，２．３３３ｍｍｏｌ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、該混合液を同一温度で２０分間攪拌した。次に、該反応混合液を室温で５分間攪拌し、溶媒および過剰量の塩化オキサリルを留去した。残渣を無水ジクロロメタン中に溶解させ、蒸発させて、油状残渣を得て、減圧下で乾燥させて固形物となった。該固形物質を５ｍＬのジクロロメタンおよび２−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２２３ｍｇ，１．１６７ｍｍｏｌ，J. Heterocyclic Chem., 29:1245 (1992)）中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７．１３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。該酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗緑色の固形残渣を得た。該生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して、３１７ｍｇの所望のＮ−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキサミドを得た。母液を、２：８ 酢酸エチル−ヘキサンで溶出してＣｏｍｂｉフラッシュ（４０ｇのシリカゲル）で精製して、さらなる量の１１９ｍｇの生成物（収率８７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.05 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.82 (1 H, br. s.), 7.61 (2 H, d, J=6.82 Hz), 7.47-7.58 (3 H, m), 6.89 (1 H, dd, J=8.80, 2.42 Hz), 6.75 (1 H, d, J=2.20 Hz), 4.77 (1 H, ddd, J=13.31, 4.84, 4.73 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.23-3.36 (1 H, m), 3.02-3.10 (1 H, m), 2.94-3.02 (1 H, m), 1.96-2.10 (1 H, m).

【0363】

製造４３Ｂ：７−メトキシ−２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール

【化236】

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（４３Ｂ）
無水ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＮ−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（製造４３Ａ，１３５．６ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．４６８ｍＬ，１５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて８５℃で１３時間加熱した。該溶媒および過剰量のオキシ塩化リンを留去し、残渣を、２：８ 酢酸エチル−ヘキサンで溶出してＣｏｍｂｉフラッシュ（１２ｇのシリカゲル）で精製して、所望の７−メトキシ−２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール（１２６ｍｇ，収率９７％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.62-7.66 (2 H, m), 7.53-7.60 (3 H, m), 7.48 (1 H, d, J=8.14 Hz), 6.94 (1 H, d, J=2.20 Hz), 6.89-6.93 (1 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.18 (2 H, t, J=8.03 Hz), 2.95-3.01 (2 H, m).

【0364】

製造４３Ｃ：２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−オール

【化237】

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（４３Ｃ）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール（製造４３Ｂ，１２３ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の１Ｍ 三臭化ホウ素（１．４９１ｍＬ，１．４９１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を、飽和塩化アンモニウムをゆっくり加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、水および食塩水で洗浄した。水層を合わせて、ジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、黄色の結晶性固形物（定量的収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄と混合させたCDCl₃) δ ppm 7.66 (2 H, d, J=6.82 Hz), 7.49-7.59 (4 H, m), 7.46 (1 H, d, J=8.58 Hz), 6.76-6.83 (2 H, m), 3.14 (2 H, t, J=7.70 Hz), 3.03 (2 H, t, J=7.59 Hz).

【0365】

実施例４３：
窒素を、室温でＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−オール（製造４３Ｃ，０．０２１ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（０．０２１ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液中で２分間泡立てた。この混合液に、トリフェニルホスフィン（０．０４４ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。窒素を２分より長く泡立て、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．０２７ｍＬ，０．１６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応管を、前もって６５℃に加熱した油浴中に浸し、３時間加熱し、冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで抽出し、水で洗浄した。水層をエーテルで再抽出し、該有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、減圧中で乾燥させた。残渣を２ｍＬの酢酸中に入れ、０℃に冷却し、１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで処理した。該反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、減圧下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル（０から３０％）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール（４．３ｍｇ，８．９２μｍｏｌ，１１．８４％ 収率）を清澄な油状物として得た。該化合物は、９．３９分のＨＰＬＣ保持時間を示した（条件：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍ；（１５分）；溶媒Ａ：０．０５％ ＴＦＡを含有する９５／５ 水／ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含有する５／９５ 水／ＭｅＣＮ；開始％Ｂ＝１０から最終％Ｂ＝１００；波長＝２２０ｎｍ）。LC/MS M⁺¹ = 473.27. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.58-7.68 (5 H, m), 7.45 (1 H, d, J=8.36 Hz), 7.02 (1 H, d, J=2.42 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=8.36, 2.42 Hz), 4.99 (1 H, d, J=5.06 Hz), 4.70 (1 H, t, J=5.61 Hz), 4.02-4.09 (1 H, m), 3.88-3.95 (1 H, m), 3.74-3.84 (1 H, m), 3.42-3.50 (2 H, m), 3.14 (2 H, t, J=7.92 Hz), 2.90-3.00 (2 H, m).

【0366】

実施例４４
１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ塩

【化238】

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（４４）
該化合物は、ステップＢにおけるＮ−ヒドロキシ−４−プロピルベンズイミドイル クロリドを、Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボイミドイル クロリド（中間体１２）と置き換えることによって、実施例２０に記載の一般的な手順に従って調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１５分を示した（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 496.6.

【0367】

実施例４５
１−（（３−（２，２−ジフェニルエチルカルバモイル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ塩

【化239】

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（４５）
製造４５Ａ：メチル ２−オキソ−２−（１−オキソ−６−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート

【化240】

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（４５Ａ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）中の６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（中間体１，４００ｍｇ，２．３２３ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（０．６３０ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中で２５重量％）（２００８ｍｇ，９．２９ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。添加完了後、暗色の反応混合物を１０時間加熱還流した。該反応液を５０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、続いて蒸発させてメタノールを除去した。残渣溶液を水（８０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。有機層を合わせて、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＩｓｃｏカラム，ヘキサン中で０％から２５％ 酢酸エチルのグラジエント）で精製して、表題化合物を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．０５／２．０分を示した。（条件Ｅ）； MS：(M+H)= 259.1.

【0368】

製造４５Ｂ：メチル ７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボキシレート

【化241】

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（４５Ｂ）
メタノール（３ｍＬ）中のメチル ２−オキソ−２−（１−オキソ−６−ビニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（製造４５Ａ，１８０ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１４５ｍｇ，２．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０分間還流状態で攪拌した。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該生成物を、室温で攪拌しながら溶液から結晶化した。該固形物を真空濾過により精製し、乾燥させて、メチル ７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボキシレート（６５ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，２工程で収率３５．１％）を黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．０５／２．０分を示した。（条件Ｅ）； MS：(M+H)= 256.2.

【0369】

製造４５Ｃ：メチル ７−ホルミル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボキシレート

【化242】

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（４５Ｃ）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル ７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボキシレート（製造４５Ｂ，６５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、水中のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．０８４ｍＬ，０．４０７ｍｍｏｌ）および水中の四酸化オスミウム（０．０６２ｍＬ，１０．１９μｍｏｌ）を室温で順次加えた。該溶液を室温で終夜激しく攪拌した。水（１ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１０９ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、該混合液を窒素下にて室温で２時間撹拌した。次いで、水（２ｍＬ）を加え、該混合液を濃縮してＴＨＦを除去した。生じた固形物を濾過し、水で洗浄し（２ｘ２ｍＬ）、乾燥させて、７２ｍｇの生成物を黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝０．８８／２．０分を示した（条件Ｅ）。

【0370】

製造４５Ｄ：メチル ７−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボキシレート

【化243】

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（４５Ｄ）
メタノール（５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中のメチル ７−ホルミル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボキシレート（製造４５Ｃ，７２ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート酢酸塩（７３．０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。該内容物を室温で４０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。さらなる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加え、反応混合液を室温で２時間攪拌した。さらなる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を加え、該反応混合液を室温で３日間攪拌した。さらなる量のアミン（０．５当量）、続いてさらなる量のトリアセトキシ水素化ホウ素（３当量）を加え、該反応混合物を室温で６時間より長く攪拌して、約９０％が変換されるまで反応を続けた。溶媒を留去し、残渣を８０ｍＬの酢酸エチルに再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、９５ｍｇの生成物を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝０．７５／２．０分を示した。（条件Ｅ）； MS:(M+H)= 399.3.

【0371】

製造４５Ｅ：７−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸

【化244】

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（４５Ｅ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）中のメチル ７−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボキシレート（製造４５Ｄ，９５ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１２．０１ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。ＴＨＦを留去し、残渣を５ｍＬの水で希釈した。ｐＨを５〜６に調整し、酢酸エチルで６回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１１０ｍｇの生成物（ＨＰＬＣ純度 ７５〜８０％）を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝０．６７／２．０分を示した。（条件Ｅ）； MS:(M+H)= 385.3.

【0372】

実施例４５：
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０００ｍＬ）中の７−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］イソキサゾール−３−カルボン酸（製造４５Ｅ，３０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２．４４ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１７．９３ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。２，２−ジフェニルエタンアミン（３０．８ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、該残渣を１ｍＬのジクロロメタン中に再溶解させた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、該内容物を室温で終夜攪拌した。該混合液を分取逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０ｘ７５ｍｍ；９分グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ₂Ｏ、０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ₂Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）で精製し、該生成物を含有するフラクションを濃縮して、該生成物を白色の固形物として得た（１．０ ＴＦＡ塩，７．８ｍｇ，０．０１２６ｍｍｏｌ）。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝０．８５／２．０分を示した。（条件Ｅ）；MS:(M+H)= 508.3; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.72 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.40-7.48 (2 H, m), 7.26-7.37 (8 H, m), 7.16-7.24 (2 H, m), 4.39-4.47 (3 H, m), 4.30-4.38 (4 H, m), 4.02 (2 H, dd, J=8.14,5.94 Hz), 3.64-3.75 (1 H, m), 3.06 (2 H, d, J=7.92 Hz), 2.86-2.96 (2 H, m).

【0373】

下記の表３の実施例化合物は、適当なアミンを置き換えることによって、上記に記載の一般的な手順に従って調製した。
表３

【化245】

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【表3】

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【0374】

実施例４８
１−（（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化246】

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（４８）
製造４８Ａ：２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化247】

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（４８Ａ）
０℃でピリジン（１ｍＬ）中の２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−オール（実施例４３のステップＣ，１１９ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフル酸無水物（triflicanhydride）（０．０６１ｍＬ，０．３５８ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下して加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。大部分のピリジンを減圧下での蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分液処理した。該酢酸エチル層を水、１Ｎ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。水の洗浄物および１Ｎ 塩酸の洗浄物を合わせて、酢酸エチルで逆抽出した。該抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。酢酸エチル抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、固形残渣を得て、５：９５、続いて２：８ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出してＣｏｍｂｉフラッシュ（１２ｇのシリカゲル）で精製して、２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル トリフルオロメタンスルホネート（１４２ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ，収率９０％）を固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.65-7.69 (2 H, m), 7.63 (1 H, d, J=8.36 Hz), 7.50-7.60 (3 H, m), 7.20-7.27 (2 H, m), 3.25 (2 H, t), 3.07-3.14 (2 H, m).

【0375】

製造４８Ｂ：２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール

【化248】

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（４８Ｂ）
１５０ｍＬの密封管内のジオキサン（１ｍＬ）中の２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル トリフルオロメタンスルホネート（製造４８Ａ，１４０ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（０．０８５ｍＬ，０．２９０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３３．６ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を順次加えた。該溶液をアルゴンで５分間パージした。これを１００℃の油浴中で２０時間攪拌した。冷却後、溶液を〜２０ｍＬのエーテルで希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、蒸発させて油状残渣を得た。残渣を、１：９、続いて２：８ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出してＣｏｍｂｉフラッシュ（２４ｇのシリカゲル）で精製して２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール（４９．４ｍｇ，収率４６％）を得た。 LC/MS M⁺¹ = 409.25.

【0376】

製造４８Ｃ：２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−カルバルデヒド

【化249】

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（４８Ｃ）
０．５ｍＬのＴＨＦ中の２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール（製造４８Ｂ，２６．２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．１１３ｍＬの水中の１０％ Ｎ−メチル−モルホリン−１−オキシドおよび０．０４ｍＬの水中の４％ ＯｓＯ₄、次いで０．２ｍＬの水を加えた。不均一混合液を室温で１８時間撹拌した。均一反応混合液に、０．１４ｍＬの水中の１０％ 過ヨウ素酸ナトリウムを加え、該混合液を３時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて固形残渣を得て、１：９、続いて３：７ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出してＣｏｍｂｉフラッシュ（２４ｇのシリカゲル）で精製して、２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−カルバルデヒド（２０．２ｍｇ，収率７７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.69 (1 H, s), 7.51-7.61 (2 H, m), 7.44 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.36 (2 H, d, J=7.70 Hz), 7.22-7.30 (3 H, m), 2.99-3.05 (2 H, m), 2.83 (2 H, t, J=8.03 Hz).

【0377】

実施例４８：
メタノール（１．５ｍＬ）およびジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−カルバルデヒド（製造４８Ｃ，２０．２ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（５．９７ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で約５滴の酢酸を加えた。反応混合液を油浴に浸し、８０℃で１時間加熱した。これを室温に冷まし、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合液を減圧下で濃縮し、該残渣を下記の条件を用いて分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５ミクロンカラム（２５０ｘ３０ｍｍ）；２５−１００％ ＣＨ₃ＣＮ／水（０．１％ ＴＦＡ）；２５分グラジエント；３０ｍＬ／分。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d) δ ppm 7.66-7.71 (3 H, m), 7.59-7.66 (3 H, m), 7.47-7.51 (2 H, m), 4.44 (2 H, s), 4.34 (2 H, d, J=2.42 Hz), 4.32 (2 H, s), 3.63 (1 H, quin, J=8.36 Hz), 3.31 (2 H, t, J=8.14 Hz), 3.07-3.12 (2 H, m).

【0378】

実施例４９
１−（（２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化250】

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（４９）
製造４９Ａ：Ｎ−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキサミド

【化251】

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（４９Ａ）
表題化合物は、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボン酸（中間体５のステップＤ）を用いて製造４３Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.85 (1 H, d, J=5.28 Hz), 7.70 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.52-7.62 (3 H, m), 6.88 (1 H, dd, J=8.80, 2.42 Hz), 6.74 (1 H, d, J=2.20 Hz), 4.78 (1 H, ddd, J=13.53, 4.95, 4.84 Hz), 3.89 (3 H, s), 3.29 (1 H, ddd, J=17.11, 12.93, 4.29 Hz), 2.93-3.08 (2 H, m), 1.97-2.10 (1 H, m).

【0379】

製造４９Ｂ：７−メトキシ−２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール

【化252】

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（４９Ｂ）
表題化合物は、Ｎ−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（製造４９Ａ）を用いて製造４３Ｂについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.73 (2 H, d, J=7.26 Hz), 7.51-7.60 (3 H, m), 7.48 (1 H, d, J=9.02 Hz), 6.78-6.84 (2 H, m), 3.82 (3 H, s), 3.08-3.17 (2 H, m), 2.95-3.03 (2 H, m).

【0380】

製造４９Ｃ：２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−オール

【化253】

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（４９Ｃ）
表題化合物は、７−メトキシ−２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール（製造４９Ｂ）を用いて製造４３Ｃについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。 LC/MS M⁺¹ = 399.03.

【0381】

製造４９Ｄ：２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化254】

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（４９Ｄ）
表題化合物は、２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−オール（製造４９Ｃ）を用いて製造４８Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.75 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.55-7.65 (4 H, m), 7.19-7.24 (2 H, m), 3.23 (2 H, t, J=8.03 Hz), 3.08 (2 H, t).

【0382】

製造４９Ｅ：２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール

【化255】

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（４９Ｅ）
表題化合物は、２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−イル トリフルオロメタンスルホネート（製造４９Ｄ）を用いて製造４８Ｂについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。 LC/MS M⁺¹ = 409.05.

【0383】

製造４９Ｆ：２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−カルバルデヒド

【化256】

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（４９Ｆ）
表題化合物は、２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール（製造４８Ｅ）を用いて製造４８Ｃについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。 LC/MS M⁺¹ = 411.1.

【0384】

実施例４９：
実施例４９は、２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−７−カルバルデヒド（製造４９Ｆ）を用いて製造４８について記載の実験プロトコールを用いて調製した。該生成物を下記の条件を用いて分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５ミクロンカラム（２５０ｘ３０ｍｍ）；２５−１００％ ＣＨ₃ＣＮ／水（０．１％ ＴＦＡ）；２５分グラジエント；３０ｍＬ／分。LC/MS M⁺¹ = 496.02; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=7.26 Hz), 7.72 (1 H, d, J=7.26 Hz), 7.63-7.70 (3 H, m), 7.47 (2 H, d, J=4.40 Hz), 4.44 (2 H, s), 4.30-4.40 (4 H, m), 3.61-3.72 (1 H, m), 3.29 (2 H, t, J=8.03 Hz), 3.07 (2 H, t, J=8.03 Hz).

【0385】

実施例５０
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール

【化257】

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（５０）
製造５０Ａ：３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化258】

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（５０Ａ）
ＬＤＡの製造：無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．１０３ｍＬ，７．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．１０ｍＬ，７．７４ｍｍｏｌ）（ヘキサン中で２．５Ｍ）を窒素下にて０℃で滴下して加えた。淡黄色の溶液を同一温度で２０分間攪拌し、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１，０．６５９ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）溶液を窒素下にて０℃で滴下して加えた。該混合液を０℃で１時間攪拌し、続いて乾燥氷浴に移した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル １−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の溶液を４分かけて滴下して加えた。該溶液を乾燥氷冷しながら４０分間攪拌し、０℃で４５分間攪拌した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の泡状固形物を得た。該固形物を無水トルエン（２０ｍＬ）と混合させ、塩化チオニル（０．５１４ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５７ｍＬ，０．７０４ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で加えた。反応混合液を室温で５分間、続いて１００℃で２５分間撹拌し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合液をジクロロメタン（２０ｍＬ、続いて２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフ（４０ｇのシリカゲルカラム，ｎ−ヘプタン中の２０−＞１００％ ジクロロメタン、次いでｎ−ヘプタン中の２０％−＞５０％ 酢酸エチル）に付して、３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（５６０ｍｇ，１．３７５ｍｍｏｌ，収率３９．１％）を緑色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．９８分を示した（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 407.8.

【0386】

製造５０Ｂ：エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート

【化259】

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（５０Ｂ）
無水ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中のエチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート（３１５ｍｇ，１．１７８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間パージし、炭酸セシウム（１９２ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素で５分間パージし、室温で３０分間攪拌した。次に、３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造５０Ａ，１００ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素で５分間パージし、続いて４０℃で５時間撹拌した。該反応混合液を冷まし、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３ｘ５ｍＬ）。該酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯ設定（４ｇのシリカゲルカラム，ヘキサン中の１０−＞１００％ 酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（１６０ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ，収率９７％）をガラス状固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 675.4.

【0387】

製造５０Ｃ：エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート

【化260】

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（５０Ｃ）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（製造５０Ｂ，１５０ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）の攪拌した清澄な溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３３３μＬ，０．３３３ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を窒素下にて０℃で滴下して加えた。反応混合液を同一温度で３０分間攪拌し、ヨードメタン（５０μＬ，０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。該反応は完全ではなかった。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を同一温度で３０分間攪拌し、ヨードメタン（０．２ｍＬ）を加えた。該混合液を０℃で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。水溶液を分離し、酢酸エチルで再抽出した（２ｘ５ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯ（４ｇのシリカゲルカラム，ヘキサン中の１０−＞１００％ 酢酸エチル）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（１２０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，収率７８％）を固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 689.5.

【0388】

製造５０Ｄ：エチル ２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート

【化261】

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（５０Ｄ）
ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のエチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（製造５０Ｃ，１２０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の攪拌した清澄な溶液に、４Ｎ ＨＣｌ溶液（０．２６１ｍＬ，１．０４５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。該エーテル層を分離し、該水層をエーテル（２ｍＬ）で再抽出した。水溶液を固体炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル ２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（８６ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，収率９４％）を黄色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２２分を示した（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 525.5.

【0389】

実施例５０：
エタノール（１ｍＬ）中のエチル ２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（製造５０Ｄ，８０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応混合物を室温で１９時間撹拌し、酢酸エチル（４ｍＬ）および水（２ｍｌ）を加え、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。酢酸エチル溶液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して白色の固形物を得た。該固形物を酢酸エチルでトリチュレートして、２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール（３２ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，収率４３．５％）を白色の固形物として得た。

【0390】

母液を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分のラン、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥して、さらなる量の２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール，ＴＦＡ塩（２３ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，２４．０２％ 収率）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０３分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 483.3; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.54-7.64 (5 H, m), 7.25-7.34 (2 H, m), 3.67 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.56 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.03 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.90 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.66-2.81 (2 H, m), 1.86-2.07 (2 H, m), 1.37 (3 H, s).

【0391】

実施例５１
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸

【化262】

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（５１）
メタノール（０．２ｍＬ）中のエチル ２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（製造５０Ｄ，４ｍｇ，７．６３μｍｏｌ）および１０％ 水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）の溶液を、窒素下にて６０℃で１．５時間撹拌し、続いて室温で終夜攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸，ＴＦＡ塩（３ｍｇ，４．８２μｍｏｌ，収率６３．１％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０７分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M+1 = 497.3; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.54-7.64 (5 H, m), 7.22-7.30 (2 H, m), 3.03 (2 H, t, J=7.0 Hz), 2.90 (2 H, t, J=7.0 Hz), 2.83 (1 H, td, J=13.1, 5.0 Hz), 2.65 (1 H, td, J=13.0, 5.0 Hz), 2.26 (1 H, td, J=13.5, 4.7 Hz), 2.10 (1 H, td, J=13.5, 4.7 Hz), 1.62 (3 H, s).

【0392】

実施例５２
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル 二水素ホスフェート

【化263】

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（５２）
五酸化リン（３００ｍｇ，１．０５７ｍｍｏｌ）および８５％ リン酸（０．３ｍＬ，０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて１００℃で１時間攪拌し、２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール（実施例５０，１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。清澄な溶液を同一温度で２時間撹拌し、氷（〜２グラム）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、最少量のメタノールおよびジクロロメタン中に溶解させた。逆相ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ、１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル 二水素ホスフェート，０．４ＴＦＡ（８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，収率６０．３％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１６分を示した（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 563.4; ¹H NMR (400 MHz, MeOD + CDCl₃) δ ppm 8.07 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.52-7.63 (5 H, m), 7.24-7.33 (2 H, m), 3.98 (1 H, dd, J=11.5, 5.5 Hz), 3.89 (1 H, dd, J=11.5, 5.5 Hz), 3.04 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.90 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.65-2.85 (2 H, m), 2.08 (1 H, td, J=13.1, 4.7 Hz), 1.94 (1 H, td, J=13.1, 4.7 Hz), 1.41 (3 H, s).

【0393】

実施例５３
１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化264】

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（５３）
製造５３Ａ：４−（７−ビニル−２Ｈ−クロメン−４−イル）モルホリン

【化265】

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（５３Ａ）
０℃でトルエン（８ｍＬ）中の７−ビニルクロマノ−４−オン（製造２Ｄ，０．３７０ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．９２５ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チタン（ＩＶ）（トルエン中で１．０Ｍ）（１．１７ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、橙色の不均一反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）のパッドに通して減圧下で濾過し、トルエンですすいだ（３ｘ１０ｍＬ）。淡黄色の濾液を減圧下で濃縮して、４−（７−ビニル−２Ｈ−クロメニ−４−イル）モルホリン（０．４４８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，収率８７％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.85-2.90 (m, 4), 3.84-3.89 (m, 4), 4.71 (d, J=4.16 Hz, 2), 5.10 (t, J=4.16 Hz, 1), 5.27 (d, J=11.37 Hz, 1), 5.76 (d, J=17.48 Hz, 1), 6.67 (dd, J=17.62, 10.96 Hz, 1), 6.98-7.03 (m, 2 H), および7.29 (s, 1H).

【0394】

製造５３Ｂ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール

【化266】

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（５３Ｂ）
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボイミドイル クロリド（中間体１３，０．２２１ｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）および４−（７−ビニル−２Ｈ−クロメニ−４−イル）モルホリン（製造５３Ａ，ジクロロメタン中で０．５３５Ｍ，１．２１ｍＬ，０．６４６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でトリエチルアミン（０．１０８ｍＬ，０．７７６ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下して加えた。氷浴を取り外し、該反応混合液を室温で３０分間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して泡状固形物を得た。生成混合物をジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．０７５ｍＬ，０．９７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で〜６０分間加熱した。反応混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてヘキサン中の酢酸エチルの混合液（５％−１２％−２０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール（０．０３３ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，収率１２％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．９３分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M+1 = 411.0.

【0395】

製造５３Ｃ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化267】

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（５３Ｃ）
室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール（製造５３Ｂ，０．０３３ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（水中で５０％，０．０１７ｍＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）の混合液に、四酸化オスミウム（水中で４％，０．０２５ｍＬ，３．２２μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該反応混合液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．０２６ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）および水（０．０５ｍＬ）を加え、該反応混合液を終夜攪拌した。ＨＰＬＣによると、該反応液には〜５０％のジオール化合物がまだ含まれていた。反応混合物中に浮遊する著しい量の固形物のため、さらなる量のＴＨＦ（１ｍｌ）を加えて溶かした。〜６０分後、該反応はいくらか進行した。さらに１０ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウムを加え、該反応混合物を終夜攪拌した。ＨＰＬＣによると反応が完了した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせて、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、該生成物をオフホワイト色の固形物として得た。該化合物を、メタノールでトリチュレートすることによってさらに精製して、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．０２２ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，収率６６％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．１３分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M+1 = 413.1.

【0396】

実施例５３：
室温でメタノール（０．４ｍＬ）およびジクロロエタン（０．８ｍＬ）の混合液中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造５３Ｃ，０．０２２ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（６．４７ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物に、３滴の酢酸をパスツールピペットにより加えた。不均一反応混合液を７０℃で１．７５時間加熱した。反応混合液は最初の１分以内に均一になった。反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水、塩化リチウムの１０％水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製して該生成物のＴＦＡ塩を得た（１４ｍｇ）。ＨＰＬＣによると〜１０％のアゼチジンメチルエステル化合物が存在した。該混合物をアセトニトリル（０．５ｍＬ）および６Ｎ 塩酸水溶液（０．５ｍＬ）の混合液中に懸濁し、７５℃で５時間加熱し、続いて９０℃で３０分間加熱した。該化合物を、メタノール、ジクロロメタンおよび水酸化アンモニウムの混合液（１０：９０：０−２０：８０：１）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、続いてメタノールでトリチュレートして、１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．００４ｇ，８．０３μｍｏｌ，収率１５％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．９０分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 498.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.16-3.43 (m, 5H), 3.55 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.03 (dd, J=7.77, 1.39 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), および7.78 (d, J=7.21 Hz, 2H).

【0397】

実施例５４
１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化268】

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（５４）
実施例５４Ａ：７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン

【化269】

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（５４Ａ）
３−アミノシクロヘキセ−２−エノン（５．００ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸メチル（５．００ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌することなく１００〜１０５℃で２時間加熱した。還流コンデンサーを取り外し、褐色の均一反応混合液を１７０℃で加熱して、過剰量のプロピオール酸メチルを除去した。〜１６５℃で該生成物は結晶化し始めた。生じた暗褐色の固形反応混合物をジクロロメタンで素早くトリチュレートした（２ｘ５ｍＬ）。次いで、該固形物をメタノール中に懸濁し、超音波で６０分間分解し、真空濾過により収集し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．４９ｇ，９．１３ｍｍｏｌ，収率２０％）を黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝０．６３８分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 163.9. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.99 (quin, J=6.38 Hz, 2H), 2.39-2.44 (m, 2H), 2.78 (t, J=6.24 Hz, 2H), 6.23 (d, J=9.43 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.43 Hz, 1H), および12.07 (br. s., 1H).

【0398】

製造５４Ｂ：５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化270】

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（５４Ｂ）
水浴内に浸したピリジン（７ｍＬ）中の７，８−ジヒドロキノリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（製造５４Ａ，１．２７ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）の不均一混合液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５７８ｍＬ，９．３４ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。水浴を取り外し、反応混合液を室温で１０分間攪拌した。暗色の均一反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（５％−１２％）を用いて、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（２．２１ｇ，７．４９ｍｍｏｌ，収率９６％）を淡黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．１８分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 295.8.

【0399】

製造５４Ｃ：２−ビニル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン

【化271】

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（５４Ｃ）
密封した管内のジオキサン（１２ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（製造５４Ｂ，２．２１ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（２．４１８ｍＬ，８．２３ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．９５２ｇ，２２．４６ｍｍｏｌ）を順次加えた。該混合液を減圧下で脱気し、窒素で充填した（３ｘ）。該混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８６５ｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）を加え、該混合液を窒素の強い気流下で５分間攪拌した。反応混合液を密封し、１００℃の油浴中に浸し、終夜攪拌した。反応混合液を濾過し、該固形物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。生じた固形物を真空濾過により除去し、エーテル（１５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（５％−１２．５％−２０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−ビニル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（１．０９ｇ，６．２９ｍｍｏｌ，収率８４％）を淡黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝０．７３８分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 273.8; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.21 (quin, 2H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.15 (t, J=6.10 Hz, 2H), 5.65 (d, J=10.82 Hz, 1H), 6.35 (d, J=17.48 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=17.48, 10.54 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.05 Hz, 1H), および8.25 (d, J=8.05 Hz, 1H).

【0400】

製造５４Ｄ：２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン

【化272】

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（５４Ｄ）
室温でＴＨＦ（１１ｍＬ）中の２−ビニル−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（製造５４Ｃ，０．４００ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルホルホリン−Ｎ−オキシド（水中で５０％，０．４７９ｍＬ，２．３１ｍｍｏｌ）の混合液に、四酸化オスミウム（水中で４％，０．７２５ｍＬ，０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．２２６ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，収率４７％）を黄色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝０．３３０分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 207.9.

【0401】

製造５４Ｅ：２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン

【化273】

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（５４Ｅ）
アセトン（６ｍＬ）中の２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（製造５４Ｄ，０．２２６ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（０．４０２ｍＬ，３．２７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸（０．０５１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を収集し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（５０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．１８２ｇ，０．７３６ｍｍｏｌ，収率６８％）を清澄な無色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．７５分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 247.9.

【0402】

製造５４Ｆ：４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５−イル）モルホリン

【化274】

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（５４Ｆ）
０℃でトルエン（３ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．１８２ｇ，０．７３６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３２１ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）の混合液に、塩化チタン（ＩＶ）（トルエン中で１．０Ｍ）（０．４０５ｍＬ，０．４０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、橙色の不均一反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、続いてトルエンですすいだ（３ｘ１０ｍＬ）。淡黄色の濾液を減圧下で濃縮して、４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５−イル）モルホリン（０．１９４ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ，収率８３％）を黄色の油状物として得た。

【0403】

製造５４Ｇ：１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）エタン−１，２−ジオール

【化275】

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（５４Ｇ）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７，８−ジヒドロキノリン−５−イル）モルホリン（製造１５Ｆ，０．１９４ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボイミドイル クロリド（中間体１３，０．２１０ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０９３ｍＬ，０．６７４ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた。氷浴を取り外し、得られた混濁溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、モルホリノ中間体である７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−９ｂ−モルホリノ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−イソキサゾール３−イル）−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリンを橙色の油状物として得た。油状物に、ジクロロエタン（３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０７１ｍＬ，０．９２０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を８０℃で６０分間加熱した。反応混合液を室温で終夜加熱した。さらにＴＦＡ（０．０７１ｍＬ，０．９２０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を８０℃で６時間加熱した。反応混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いて超音波で分解しながらメタノールでトリチュレートして、４４ｍｇの１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）エタン−１，２−ジオールおよび７−（オキシラン−２−イル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリンの３：７混合液を淡褐色の固形物として得た。

【0404】

濾液を、ヘキサン中の酢酸エチルの２０％混合液、続いてジクロロメタン中のメタノールの５％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８０ｍｇの生成物（および他の極性物質）を赤色がかった油状物として得た。該油状物をメタノールでトリチュレートして固形物を得て、真空濾過により収集し、メタノールですすぎ、十分に乾燥させて、２０ｍｇの生成物を黄色の固形物として得た。濾液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、中和し、さらに１０ｍｇの生成物をオフホワイト色の固形物として得た。２つの試料を合わせて、１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）エタン−１，２−ジオール（３０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．８２分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 444.2.

【0405】

製造５４Ｈ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−カルバルデヒド

【化276】

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（５４Ｈ）
室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）エタン−１，２−ジオール（製造５４Ｇ，０．０３０ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．０２２ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、続いて水（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−カルバルデヒド（０．０２９ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，定量的収率）を黄褐色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０８分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 412.1.

【0406】

実施例５４：
メタノール（０．４ｍＬ）およびジクロロエタン（０．８ｍＬ）の混合液中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−カルバルデヒド（ステップＨ，０．０２９ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（８．５５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を、６７℃で１．７５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分のラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）で精製した。所望のフラクションを収集し、減圧下で濃縮して、１４．６ｍｇの生成物を得た。該化合物をジクロロメタンおよびトリエチルアミンで希釈し、均一溶液を濃縮した。残渣を、メタノール、ジクロロメタンおよび水酸化アンモニウムの混合液（１０：９０：０−８０：２０：１）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１１．８ｍｇの生成物をオフホワイト色の固形物として得た。続いて該固形物を、超音波で処理しながらメタノールでトリチュレートし、濾過し、メタノールですすぎ、十分に乾燥させて、１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．００８ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，収率２３％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７４分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 497.2. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.05-3.10 (m, 2H), 3.16-3.34 (m, 5H), 3.49 (t, J=7.63 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.21 Hz, 2H), および8.06 (d, J=8.05 Hz, 1H).

【0407】

実施例５５
１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−［４，５−ｄ］イソキサゾール８−イル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸

【化277】

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（５５）
製造５５Ａ：エチル ４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエート

【化278】

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（５５Ａ）
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（２ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１１．３０ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）およびエチル ４−ブロモブタノエート（１．６６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。不均一反応混合液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合液をエーテル（７５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分液処理した。エーテル層を収集し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してエチル ４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエート（３．３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ，収率９９％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.25-1.29 (m, 3H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 2H), 3.99 (t, J=6.16 Hz, 2H), 4.13-4.15 (m, 1H), 4.16-4.19 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 7.05 (t, J=1.98 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), および7.11-7.16 (m, 1H).

【0408】

製造５５Ｂ：４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸

【化279】

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（５５Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエート （製造５５Ａ，３．３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中に溶解させた水酸化リチウム（０．５５０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を５０℃で３時間加熱した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および１Ｎ 塩酸水溶液（２０ｍＬ）（水層のｐＨ〜３）の間で分液処理した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸（２．９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，収率９７％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.10-2.15 (m, 2H), 2.59 (t, J=7.26 Hz, 2H), 4.01 (t, J=6.05 Hz, 2H), 6.82 (ddd, J=8.14, 2.42, 1.10 Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), および7.14 (t, J=8.03 Hz, 1 H).

【0409】

製造５５Ｃ：８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−５（２Ｈ）−オン

【化280】

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（５５Ｃ）
４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸（製造５５Ｂ，２．９ｇ，１１．１９ｍｍｏｌ）に、ＰＰＡ（１３．６ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で１４時間加熱した。暗色の反応混合液に、角氷を５分かけて加えた（〜５ｇ）。該混合物を室温に冷まし、２０分間攪拌した。暗色の反応混合液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（４．５：０．５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−５（２Ｈ）−オン（０．１７０ｇ，０．７０５ｍｍｏｌ，６．３％収率）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.22 (quin, 2H) 2.89 (t, J=6.90 Hz, 2H), 4.25 (t, J=6.65 Hz, 2H), 7.25 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.01 Hz, 1H), および7.64 (d, J=8.53 Hz, 1H).

【0410】

製造５５Ｄ：（Ｅ）−４−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）モルホリン

【化281】

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（５５Ｄ）
０℃でトルエン（３ｍＬ）中の８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（０．１７０ｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３０７ｍＬ，３．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チタン（ＩＶ）（トルエン中で１．０Ｍ）（０．３８８ｍＬ，０．３８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、橙色の不均一反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を減圧下でセライト（登録商標）に通して濾過し、続いてトルエンですすいだ（３ｘ１０ｍＬ）。淡黄色の濾液を減圧下で濃縮して（Ｅ）−４−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）モルホリン（０．１８２ｇ，０．５８７ｍｍｏｌ，収率８３％）を黄色の油状物として得た。

【0411】

製造５５Ｅ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−［４，５−ｄ］イソキサゾール

【化282】

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（５５Ｅ）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル）モルホリン（製造５５Ｄ，０．１８２ｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボイミドイルクロリド（中間体１３，０．２０１ｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた。氷浴を取り外し、得られた混濁溶液を室温で３０分間攪拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して橙色の油状物を得た。該油状物に、ジクロロエタン（３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．０６８ｍＬ，０．８８０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を８０℃で６０分間加熱した。反応混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いて超音波で処理しながらメタノールでトリチュレートして、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ［４，５−ｄ］イソキサゾール（０．１１０ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ，収率３９％）を黄褐色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．８１分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M+1 = 479.

【0412】

製造５５Ｆ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−８−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−［４，５−ｄ］イソキサゾール

【化283】

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（５５Ｆ）
密封した管内のジオキサン（２ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ［４，５−ｄ］イソキサゾール（製造５５Ｅ，０．１１０ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）の不均一溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．０７４ｍＬ，０．２５４ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０２９ｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）を順次加えた。該混合物を減圧下で脱気し、窒素で充填した。該混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素の強い気流下で５分間攪拌した。反応混合液を密封し、１００℃の油浴中に浸し、終夜攪拌した。１００℃に達し、該溶液は均一に近くなった。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの５％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−８−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−［４，５−ｄ］イソキサゾール（０．０５２ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，収率５３％）を淡黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７５分を示した。（条件Ａ）； LC/MS M⁺¹ = 425.1.

【0413】

製造５５Ｇ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−［４，５−ｄ］イソキサゾール−８−カルバルデヒド

【化284】

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（５５Ｇ）
室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−８−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−［４，５−ｄ］イソキサゾール（製造５５Ｆ，０．０５２ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（水中で５０％，０．０２５ｍＬ，０．１２３ｍｍｏｌ）の混合液に、四酸化オスミウム（水中で４％，０．０３８ｍＬ，４．９０μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。該反応混合液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．０３９ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）および水（０．０５ｍＬ）を加え、該内容物を室温で４時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせて、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、アルデヒド化合物をオフホワイト色の固形物として得た。該化合物 を、メタノールでトリチュレートしてさらに精製して、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−［４，５−ｄ］イソキサゾール−８−カルバルデヒド（０．０３６ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，収率６９％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４４分を示した。（条件Ａ）．

【0414】

実施例５５
メタノール（０．４ｍＬ）およびジクロロエタン（０．８ｍＬ）の混合液中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−［４，５−ｄ］イソキサゾール−８−カルバルデヒド（製造５５Ｇ，０．０３６ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１０．２４ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）の混合物に、１滴の酢酸をパスツールピペットから加えた。反応混合液を６７℃で２．０時間加熱した。続いて、反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．４７ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。 反応混合液を減圧下で濃縮し、該残渣を超音波で処理しながら水（５ｍＬ）中で懸濁させた。該固形物を真空濾過により収集し、水で十分にすすぎ、週末にわたり乾燥させて、３３ｍｇの生成混合物を白色の固形物として得た。該固形物を超音波で処理しながらメタノールでトリチュレートして、２０ｍｇの生成物を白色の固形物として得た。該化合物を、メタノール、ジクロロメタンおよび水酸化アンモニウム（１０：９０：０−８０：２０：１）の混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、６．９ｍｇの生成物を白色の固形物として得て、続いて超音波で処理しながらメタノールでトリチュレートし、濾過し、メタノールですすぎ、十分に乾燥させて、１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル）− ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピノ−［４，５−ｄ］イソキサゾール８−イル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸（０．００４２ｇ，８．０５μｍｏｌ，９．５％の収率）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．８５分を示した。（条件Ａ）；LC/MS M⁺¹ = 512.5. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.14 (t, J=4.95 Hz, 2H), 3.16-3.46 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 4.37 (t, J=4.84 Hz, 2H), 7.05 (d, J=1.10 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.25, 1.43 Hz, 1H), 7.64-7.76 (m, 3H), 7.80 (d, J=7.26 Hz, 2H), および7.95 (d, J=7.92 Hz, 1H).

【0415】

実施例５６
１−（（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化285】

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（５６）
製造５６Ａ：Ｎ−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化286】

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（５６Ａ）
製造５６Ａは、製造４３Ａについて概略が示される手順に従って、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（中間体Ｉ−３Ｄ）および２−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩を用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.06 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.82 (1 H, d, J=4.40 Hz), 7.59-7.64 (2 H, m), 7.49-7.57 (2 H, m), 6.90 (1 H, dd, J=8.80, 2.42 Hz), 6.75 (1 H, d, J=2.20 Hz), 4.77 (1 H, dt, J=13.42, 4.84 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.30 (1 H, ddd, J=17.28, 13.09, 4.62 Hz), 3.05 (1 H, ddd, J=17.22, 4.24, 2.31 Hz), 2.95-3.02 (2 H, m). (M+H)⁺ = 431.1.

【0416】

製造５６Ｂ：５−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール

【化287】

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（５６Ｂ）
ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中のＮ−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（製造５６Ａ，３３７ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２，４−ビス−［４−メトキシフェニル］−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド）（４７５ｍｇ，１．１７５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波にて１４０℃で３３分間加熱し、不完全な反応を生じた。次いで、反応混合液を１４０℃で１５分より長くマイクロ波で処理した。粗反応混合物を４０ｇのシリカゲルＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カートリッジに載せ、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで前もって飽和させ、同一溶液で溶出した。５−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（０．３６５ｇ，０．８５２ｍｍｏｌ，定量的収率）を黄色の固形物として単離した。該生成物は、ＬＣ保持時間＝２．６２分を示した。（条件：開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝２分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０；溶媒ペア＝ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ；溶媒Ａ＝ＭｅＯＨ中の０．１％ ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ（１０：９０）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（１０：９０）中の０．１％ ＴＦＡ；カラム１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５μｍ ４．６ｘ３０ｍｍ）； LC/MS M⁺¹ = 429.04.

【0417】

製造５６Ｃ：２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−オール

【化288】

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（５６Ｃ）
ジクロロメタン（１３．０７ｍＬ）中の５−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（製造５６Ｂ，０．４４８ｇ，１．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の１Ｍ ＢＢｒ₃（５．２３ｍＬ，５．２３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を室温で４．５時間撹拌した。該反応液を飽和ＮａＨＣＯ₃でゆっくりクエンチした。５分間攪拌し、続いて飽和ＮＨ₄Ｃｌを加えた。次いでこれをジクロロメタンおよび水の間で分液処理した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、続いて食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフに付して２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−オール（０．３８８ｇ，０．９３６ｍｍｏｌ，収率９０％）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.63-7.69 (2 H, m), 7.46-7.58 (3 H, m), 7.31 (1 H, d, J=8.14 Hz), 6.80 (1 H, d, J=2.42 Hz), 6.76 (1 H, dd, J=8.25, 2.53 Hz), 3.15-3.23 (2 H, m), 3.05-3.14 (2 H, m).

【0418】

製造５６Ｄ：２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化289】

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（５６Ｄ）
０℃でピリジン（１５ｍＬ）中の２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−オール（製造５６Ｃ，０．３８８ｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフル酸無水物（triflic anhydride）（０．１９０ｍＬ，１．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、冷却槽を取り外した。室温で２時間後、該反応混合液を濃縮した。残渣をエーテルおよび１Ｎ ＨＣｌの間で分液処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラムにかけた（４０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カートリッジ、これを５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで前もって飽和させ、同一溶液、続いて１０％の同一溶液で溶出した）。２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル トリフルオロメタンスルホネート（０．４５１ｇ，０．８２５ｍｍｏｌ，収率８８％）をふわふわした白色の固形物として得た。該生成物は、ＬＣ保持時間＝４．３４３分を示した。（条件：開始％Ｂ＝０，最終％Ｂ＝１００，グラジエント時間＝４分，流速＝４ｍｌ／分，波長＝２２０，溶媒ペア＝ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ−ＴＦＡ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；カラム１＝１：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分グラジエント））； LC/MS M⁺¹ = 547.03. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.64-7.68 (2 H, m), 7.50-7.59 (3 H, m), 7.47 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.21 (1 H, dd, J=8.14, 2.42 Hz), 3.23-3.28 (2 H, m), 3.17-3.23 (2 H, m).

【0419】

製造５６Ｅ：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）イソキサゾール

【化290】

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（５６Ｅ）
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（製造５６Ｄ，０．４５１ｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．２６５ｍＬ，０．９０８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１０５ｇ，２．４７６ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波反応管中に入れた。これに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９５ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）およびアルゴンを該混合液中で３分間泡立てた。該管の蓋をし、赤褐色の混合物を１００℃の油浴中に浸した。６時間攪拌し、該反応混合液を室温に冷ました。ＥｔＯＡｃを加え、該内容物を３０分間攪拌した。続いてこれをセライトのプラグに通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した（２Ｘ）。有機層を合わせて、続いて減圧中で濃縮した。残渣をエーテル中で懸濁し、さらに３０分間激しく攪拌し、セライトのプラグに通して濾過し、濾過ケーキ物をエーテルで洗浄した（２Ｘ）。有機層を合わせて、濃縮し、クロマトグラフにかけた。該生成物は、ＬＣ保持時間＝３．９９６分を示した。（条件：開始％Ｂ＝５０，最終％Ｂ＝１００，グラジエント時間＝４分，流速＝４ｍｌ／分，波長＝２２０，溶媒ペア＝ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ−ＴＦＡ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；カラム１＝１：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分グラジエント））； LC/MS M⁺¹ = 425.07.

【0420】

製造５６Ｆ：２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド

【化291】

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（５６Ｆ）
室温でＴＨＦ（７．５ｍｌ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）イソキサゾール（製造５６Ｅ，０．３５０ｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（ブタノール中で２．５％，１．７ｍＬ，０．０１７ｍｍｏｌ）、続いて７．５ｍｌの水中の溶液として過ヨウ素酸ナトリウム（０．２６５ｇ，１．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。９０分間攪拌し、これを亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチした。暗色の懸濁液をセライトに通して濾過した。濾過ケーキ物をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフに付して、２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒドを橙色の固形物として得た。該生成物は、ＬＣ保持時間＝３．１３６分を示した。（条件：開始％Ｂ＝５０，最終％Ｂ＝１００，グラジエント時間＝４分，流速＝４ｍｌ／分，波長＝２２０，溶媒ペア＝ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ−ＴＦＡ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；カラム１＝１：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分グラジエント））； LC/MS M⁺¹ = 427.03.

【0421】

実施例５６：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（５．００ｍＬ）中の２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド（製造５６Ｆ，３５２ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で約３〜４滴のＡｃＯＨを加えた。反応混合液を８０℃に加熱した油浴に浸し、１時間攪拌した。これを室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２．２ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）で処理し、一度に加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、該物質の半分量を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５ミクロンカラム（２５０ｘ３０ｍｍ）；２５−１００％ ＣＨ₃ＣＮ／水（０．１％ ＴＦＡ）；２５分グラジエント；３０ｍＬ／分）で精製して、１−（（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ塩（１２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，２．２７９％の収率）をふわふわした淡黄色の固形物として得た。該生成物は、ＬＣ保持時間＝３．１５５分を示した。（条件：開始％Ｂ＝０，最終％Ｂ＝１００，グラジエント時間＝４分，流速＝４ｍｌ／分，波長＝２２０，溶媒ペア＝ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ−ＴＦＡ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；カラム１＝１：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分グラジエント））；LC/MS M⁺¹ = 512.12. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.65 (1 H, s), 7.63 (1 H, d, J=1.32 Hz), 7.53-7.62 (4 H, m), 7.46 (1 H, s), 7.41 (1 H, dd, J=7.92, 1.76 Hz), 4.42 (2 H, s), 4.34 (2 H, d, J=3.08 Hz), 4.32 (2 H, d, J=1.10 Hz), 3.60-3.70 (1 H, m), 3.21 (4 H, s).

【0422】

実施例５７−５８
下記の表４における実施例化合物は、適当な酸化合物で置き換えることによって上記に記載の一般的な手順に従って調製した。
表４

【化292】

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【表4】

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（^*）条件：開始％Ｂ＝５０，最終％Ｂ＝１００，グラジエント時間＝４分，流速＝４ｍｌ／分，波長＝２２０，溶媒ペア＝ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ−ＴＦＡ；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；カラム１＝１：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分グラジエント）．

【0423】

実施例５９
１−（（２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化293】

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（５９）
実施例５９は、下記に記載される手順の最終的な還元アミノ化反応以外、実施例５６について概略が示されるプロトコールと同一プロトコールに従って調製した。

【0424】

実施例５９：
室温で１，２−ジクロロエタン（２．０ｍｌ）中の２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド（０．１０６ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０７５ｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた淡い色の懸濁液を１５分間攪拌し、続いてチタン酸テトライソプロピル（０．２２２ｍＬ，０．７４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液は淡い橙色に変化した。４時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２３ｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。９０分後、反応混合液をＭｅＯＨで希釈し、セライトに通して濾過した。濾過ケーク物をＭｅＯＨで洗浄し（２Ｘ）、該濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２４ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カートリッジ，ジクロロメタン中の５％−ＭｅＯＨ、続いて１０％（ジクロロメタン中の１０％−アンモニア−ＭｅＯＨ）で溶出した）、５７ｍｇの所望の１−（（２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物は、ＬＣ保持時間＝１．９２７分を示した。
（条件：開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝２分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２５４；溶媒ペア＝ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＴＦＡ；溶媒Ａ＝ＭｅＯＨ中の０．１％ ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ（１０：９０）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ中の０．１％ ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ（１０：９０）；カラム１＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５μｍ ４．６ｘ３０ｍｍ）；LC/MS M⁺¹ = 512.08. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.75 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.59-7.68 (3 H, m), 7.53 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.38 (1 H, dd, J=7.92, 1.54 Hz), 4.34 (2 H, s), 4.16-4.23 (4 H, m), 3.42 (1 H, quin, J=8.36 Hz), 3.12-3.23 (4 H, m).

【0425】

実施例６０
１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸

【化294】

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（６０）
製造６０Ａ：７−（１，２−ジヒドロキシエチル）クロマノ−４−オン

【化295】

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（６０Ａ）
室温でＴＨＦ（１１ｍＬ）中の７−ビニルクロマノ−４−オン（製造２Ｄ，０．８０１ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）および水中のＮＭＯの５０％溶液（０．９５３ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）の混合液に、水中の四酸化オスミウムの４％溶液（１．４４ｍＬ，０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、７−（１，２−ジヒドロキシエチル）クロマノ−４−オン（０．９５０ｇ，４．５６ｍｍｏｌ，収率９９％）を暗黄色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝０．５８７分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。LC/MS M⁺¹ = 209.0.

【0426】

製造６０Ｂ：７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）クロマノ−４−オン

【化296】

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（６０Ｂ）
室温でアセトン（２０ｍＬ）中の７−（１，２−ジヒドロキシエチル）クロマノ−４−オン（製造６０Ａ，０．９５０ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（１．６８ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）の混合液に、（１Ｒ）−（−）−カンファースルホン酸（０．２１２ｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を収集し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を暗色の油状物として得て、これを酢酸エチルおよびヘキサンの２０％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）クロマノ−４−オン（０．６５７ｇ，２．６５ｍｍｏｌ，収率５８％）を清澄な無色の油状物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．１４分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。LC/MS M⁺¹ = 248.9.

【0427】

製造６０Ｃ：４−（７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメニ−４−イル）モルホリン

【化297】

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（６０Ｃ）
０℃でトルエン（１２ｍＬ）中の７−（８Ｃ，２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）クロマノ−４−オン（製造６０Ｃ，０．６５７ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．１５ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）の混合液に、トルエン中の塩化チタン（ＩＶ）の１．０Ｍ溶液（１．４６ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、橙色の不均一反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を、セライトのパッドに通して濾過しトルエンですすいだ（３ｘ２０ｍＬ）。淡黄色の濾液を減圧下で濃縮して、４−（７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメニ−４−イル）モルホリン（０．７５１ｇ，２．３７ｍｍｏｌ，収率８９％）を黄色の油状物として得た。

【0428】

製造６０Ｄ：７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール

【化298】

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（６０Ｄ）
ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボイミドイルクロリド（中間体Ｉ−１２，０．３４０ｇ，１．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメニ−４−イル）モルホリン（製造６０Ｃ，ジクロロメタン中で０．４７３Ｍ）（２．４７ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃に冷まし、トリエチルアミン（０．３２４ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。氷浴を取り外し、得られた混濁溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を橙色の油状物として得た。該化合物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５％−１２％−２０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール（０．０８０ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ，収率１２％）を黄色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２５分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。LC/MS M⁺¹ = 572.1.

【0429】

製造６０Ｅ：１−（９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール

【化299】

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（６０Ｅ）
７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール（製造６０Ｄ，０．０８０ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．００ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６０分間攪拌した。該ＴＦＡを減圧下で留去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、定量的収率の１−（９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオールを黄色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．６３分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。LC/MS M⁺¹ = 532.0.

【0430】

製造６０Ｆ：９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化300】

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（６０Ｆ）
室温でＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（０．１３ｍＬ）の混合液中の１−（９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール（製造６０Ｅ，０．０７４ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の均一溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．０４５ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０分間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、食塩水で洗浄した。有機層を収集し、水層を合わせて、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、定量的収率の９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドを黄色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０２分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。LC/MS M⁺¹ = 499.9.

【0431】

製造６０Ｇ：（９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メタノール

【化301】

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（６０Ｇ）
室温でメタノール（１．０ｍＬ）中の９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造６０Ｆ，０．０７０ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３０分間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、（９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メタノールを黄色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．８３分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。LC/MS M⁺¹ = 502.0.

【0432】

製造６０Ｈ：（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メタノール

【化302】

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（６０Ｈ）
室温でジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の（９ｂ−モルホリノ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，９ｂ−ジヒドロ−３ａＨ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メタノール（製造６０Ｇ，０．０７０ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０１６ｍＬ，０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で６０分間加熱した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して淡黄色の固形物を得て、これを超音波で処理しながらメタノールでトリチュレートし、乾燥させて（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メタノール（０．０２７ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，収率４７％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１８分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。LC/MS M⁺¹ = 414.9.

【0433】

製造６０Ｉ：３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化303】

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（６０Ｉ）
室温でジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メタノール（製造６０Ｈ，０．０２７ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．０３０ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間攪拌した。該反応物を、飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和炭酸水素ナトリウム（〜２．０ｍＬ）の１：１混合液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．０２７ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，収率１００％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．３１分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．

【0434】

製造６０Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート

【化304】

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（６０Ｊ）
室温でメタノール（０．３ｍＬ）およびジクロロエタン（０．９００ｍＬ）中の３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造６０Ｉ，０．０２７ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート，酢酸塩（０．０２１ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）および酢酸（７．５０μｌ，０．１３１ｍｍｏｌ）の混合液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０３８ｍＬ，０．１３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた均一反応混合液を８０分間攪拌した。該反応混合液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、該反応混合物を室温で６０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、いくらかの出発物質がまだ残存することを示した。さらに少量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、該反応混合物をさらに３時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。該反応液を、ｐＨがわずかに塩基性になるまで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。生じた乳濁液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（２０％〜３５％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（０．０３０ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，収率８３％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．９６分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。 LC/MS M⁺¹ = 554.0.

【0435】

実施例６０：
ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（製造６０Ｊ，０．０３０ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）の混合液を室温で４５分間静置した。ＴＦＡを減圧下で留去し、残渣を水中に懸濁させた。ｐＨを、超音波で処理しながら１Ｎ 水酸化ナトリウムで〜５に調整し、得られた懸濁物を２０分間攪拌した。ｐＨを一定に保った。該固形物を真空濾過により収集し、水で十分に洗浄し、乾燥させて、該生成物を白色の固形物として得た。該化合物を、超音波で処理しながらメタノール中に懸濁させ、濃縮し、超音波で処理しながらメタノール中に再懸濁させた。該固形物を真空濾過により収集し、減圧下で十分に乾燥させて、１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．０２７ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，収率９７％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．６７分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４ｍ分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。LC/MS M⁺¹ = 498.0. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.19-3.44 (m, 5H), 3.56 (br. s., 2H), 5.65 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.04 (d, J=7.49 Hz, 1H),および7.59-7.69 (m, 6H).

【0436】

実施例６１
１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸

【化305】

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（６１）
製造６１Ａ：７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール３−オール

【化306】

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（６１Ａ）
０℃で無水アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の４−（７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメニ−４−イル）モルホリン（製造６０Ｃ，０．２６６ｇ，０．８３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３２ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）の均一溶液に、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニルフルオリド（中間体Ｉ−４，０．２１７ｇ，０．８３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、続いて室温で６０分間攪拌した。水中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３３ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．２７５ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の均一溶液（０．５４４ｍＬ，３０．２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を４５℃で６０分間加熱した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてヘキサン中の酢酸エチル混合液（５％−１２％−２０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２４０ｍｇの生成混合物を得た。該生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（２ｘ１２０ｍｇ）でさらに精製して、中和し、７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール３−オール（０．０７０ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ，収率１７％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０８分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。 LC/MS M⁺¹ = 502.9.

【0437】

製造６１Ｂ：７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール

【化307】

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（６１Ｂ）
室温で無水トルエン（１．０ｍＬ）中の７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール３−オール（製造６１Ａ，０．０３５ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、ピリジン（０．０１２ｍＬ，０．１５３ｍｍｏｌ）、続いて塩化チオニル（８．６４μｌ，０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、続いて８０℃で１５分間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、濃縮した。該固形残渣をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 減圧下で濃縮して、黄色のフィルム状物を得た。粗生成物を合わせて、超音波で処理しながらメタノールでトリチュレートした。該固形物を収集して、７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（０．０４２ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，収率６２％）をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物は、保持時間＝３．６３分のＨＰＬＣを示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。 LC/MS M⁺¹ = 484.9.

【0438】

製造６１Ｃ：１−（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール

【化308】

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（６１Ｃ）
ＴＦＡ（１．００ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）中の７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（製造６１Ｂ，０．０４２ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４５分間静置した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、１−（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール（０．０３９ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，収率１００％）をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．００分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。 LC/MS M⁺¹ = 444.9.

【0439】

製造６１Ｄ：３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化309】

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（６１Ｄ）
室温でＴＨＦ（１．０ｍＬ）および水（０．０６５ｍＬ）の混合液中の１−（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール（製造６１Ｃ，０．０３９ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）の均一溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．０２８ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３０分間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、３６ｍｇの３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドおよび７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾールの〜１：１混合液を黄色の油状物として得た。極めて厳格な分離の結果として、ＴＬＣに示されるように、生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．３５分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。 LC/MS M⁺¹ = 412.9.

【0440】

製造６１Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート

【化310】

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（６１Ｅ）
室温でメタノール（０．３３３ｍＬ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の上記に記載の反応からの３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造６１Ｄ，０．０３６ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）および７−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾールの混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート，酢酸塩（０．０２８ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、酢酸（１０．００μｌ，０．１７５ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０５１ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた均一反応混合液を６０分間攪拌した。該反応混合液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を一度に加え、該反応混合液を室温で３０分間攪拌した。ｐＨがわずかに塩基性になるまで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（〜５ｍＬ）で反応をクエンチした。生じた乳濁液をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル混合液（２０％−３５％−５０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（０．０３１ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，収率６４％）をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０１分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ． LC/MS M⁺¹ = 553.9.

【0441】

実施例６１：
ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（製造６１Ｅ，０．０３１ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５８ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間静置させた。ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣を水中に懸濁させ、ｐＨを超音波で処理しながら５の値に調整し、得られた懸濁液を１時間攪拌した。ｐＨを５に保ち、該固形物を真空濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、定量的収率の生成物を白色の固形物として得た。該固形物質をメタノール中に溶解させ、超音波で１５分間処理した。該生成物を真空濾過により収集し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．０２９ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，収率１００％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７２分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．LC/MS M⁺¹ = 498.0. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.20-3.46 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 5H), および7.79 (d, J=7.77 Hz, 1H).

【0442】

実施例６２
１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸

【化311】

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（６２）
製造６２Ａ：３−（２，２−ジブロモビニル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール

【化312】

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（６２Ａ）
０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の四臭化炭素（１２．２４ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４．８４ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生じた混合物を０℃で５分間攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルバルデヒド（中間体Ｉ−１３Ｂ，１．５９ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより加え、該反応混合液を０℃で２０分間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。白色の沈殿物が有機層中に形成され、これを真空濾過により除去した。濾液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル混合液（１％−３％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（２，２−ジブロモビニル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（１．２１ｇ，３．０５ｍｍｏｌ，収率６６．０％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１０分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．LC/MS M⁺¹ = 397.9. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.43 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), および7.74 (d, J=7.49 Hz, 2H).

【0443】

製造６２Ｂ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）プロピ−２−イン−１−オール

【化313】

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（６２Ｂ）
−７８℃でＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の３−（２，２−ジブロモビニル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（製造６２Ａ，０．４９６ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１．０５ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を−７８℃で２５分間攪拌し、続いてヒートガンで穏やかに室温に温めた。室温になったら、パラホルムアルデヒド（０．７１３ｇ，２３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。該混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し（２ｘ）、食塩水で洗浄した。水層を合わせて、エーテルで抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（１％−５％−２０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）プロピ−２−イン−１−オール（０．１９９ｇ，０．７４５ｍｍｏｌ，収率６３％）を黄色がかった橙色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．３９分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ。 LC/MS M⁺¹ = 268.17.

【0444】

製造６２Ｃ：３−（３−ブロモプロピ−１−イニル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール

【化314】

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（６２Ｃ）
０℃でジクロロメタン（９．０ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）プロピ−２−イン−１−オール（製造６２Ｂ，０．４６５ｇ，１．７４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２．０９ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）中のトリブロモホスフィンの１．０Ｍ溶液を加えた。５分後、氷浴を取り外し、該反応混合液を室温で終夜攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、顕著に出発物質がまだ残存することを示した。さらなる量のトリブロモホスフィン（ジクロロメタン中で１．０Ｍ）（２．０９ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。さらにトリブロモホスフィン（ジクロロメタン中で１．０Ｍ）（２．０９ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で週末にわたり攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、シリカゲル層を載せたセライト層を含有するフリット漏斗上に最少量のジクロロメタンを載せた。プラグカラムを酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（１％−３％）で溶出して、３−（３−ブロモプロピ−１−イニル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（０．２１９ｇ，０．６６３ｍｍｏｌ，収率３８％）を清澄な無色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．９５分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．LC/MS M⁺¹ = 331.93.

【0445】

製造６２Ｄ：４−ブロモ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）プロピ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド

【化315】

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（６２Ｄ）
室温でジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の３−（３−ブロモプロピ−１−イニル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（製造６２Ｃ，０．２１９ｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．１３３ｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．１１５ｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、塩化リチウムの１０％水溶液で洗浄し（２ｘ２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、水相を合わせて、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、黄褐色の固形物を得て、超音波で処理しながらメタノールでトリチュレートして、４−ブロモ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）プロピ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．２２３ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ，収率７５％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２８分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．LC/MS M⁺¹ = 451.92. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.12 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.32 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.66 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.72 (d, J=7.21 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.32 Hz, 1H), および10.44 (s, 1H).

【0446】

製造６２Ｅ：（Ｅ）−４−ブロモ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）プロピ−２−イニルオキシ）−ベンズアルデヒド オキシム

【化316】

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（６２Ｅ）
メタノール（２．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）プロピ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（製造６２Ｄ，０．０５０ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．２６ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０１８ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、（Ｅ）−４−ブロモ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）プロピ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒドオキシム（０．０５０ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，収率９７％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２６分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ． LC/MS M⁺¹ = 466.8.

【0447】

製造６２Ｆ：７−ブロモ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール

【化317】

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（６２Ｆ）
次亜塩素酸ナトリウム（２３ｍＬ）、トリエチルアミン（製造６２Ｅ，０．０２１ｍＬ，０．１５５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）の混合液に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）プロピ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒドオキシム（０．０３６ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、続いて室温で１．５時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、有機層を収集した。水層をジクロロメタンで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いて超音波で処理しながらメタノールでトリチュレートして、７−ブロモ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（０．０２６ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，収率７３％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．９１分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．LC/MS M⁺¹ = 464.9. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.49 (s, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.73 (d, J=7.49 Hz, 2H),および7.78 (d, J=8.05 Hz, 1H).

【0448】

製造６２Ｆの別の合成：０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の（Ｅ）−４−ブロモ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）プロピ−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒドオキシム（製造６２Ｅ，０．１４２ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．０８１ｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ，０．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた均一反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、続いて室温で５０分間攪拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、〜６５％の出発物質が残存することを示した。次いで、反応混合液を７５℃で６０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が〜１：１の出発物質と生成物の比で進行したことを示した。さらなる量のＮ−ブロモコハク酸イミド（０．０８１ｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ，０．６１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに６０分間加熱した。ＨＰＬＣ分析により非常に小さな変化が見られた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、塩化リチウムの１０％水溶液で洗浄し（２ｘ）、食塩水で洗浄した。有機層を収集し、水層を酢酸エチルで順次抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該固形残渣を、超音波で処理しながらメタノールでトリチュレートして、７−ブロモ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（０．０６３ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ，収率４５％）を白色の固形物として得た。

【0449】

製造６２Ｇ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール

【化318】

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（６２Ｇ）
密封した管内のジオキサン（２．０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（製造６２Ｆ，０．１０５ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）の不均一溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．０７３ｍＬ，０．２４９ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０２９ｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）を順次加えた。該混合物を減圧下で脱気し、窒素で充填した（３ｘ）。該混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素の強い気流下で５分間攪拌した。反応混合液を加え、１００℃の油浴中に浸し、終夜攪拌した。１００℃に達したら、該溶液は均一に近くなった。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの５％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（０．０６２ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，収率６７％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．８４分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ （４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ． LC/MS M⁺¹ = 411.0.

【0450】

製造６２Ｈ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化319】

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（６２Ｈ）
室温で３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール（製造６２Ｇ，０．０６０ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＯの５０％水溶液（０．０３０ｍＬ，０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウムの４％水溶液（０．０４６ｍＬ，５．８５μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で５時間攪拌した。該中間体ジオール化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０９分およびLCMS M⁺¹ = 445.0を示した。過ヨウ素酸ナトリウム（０．０４７ｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）を均一混合液に加え、続いて水（０．１０ｍＬ）を加え、反応液を室温で６０分間攪拌した。減圧下で濃縮して、黄褐色の固形残渣を得て、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．０５７ｇ，０．１３８ｍｍｏｌ，収率９５％）を淡黄色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４９分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．

【0451】

製造６２Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート

【化320】

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（６２Ｉ）
室温でメタノール（３．０ｍＬ）およびジクロロエタン（０．９００ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造６２Ｈ，０．０５７ｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート酢酸塩（０．０４５ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１６ｍＬ，０．２７６ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０８１ｍＬ，０．２７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた均一反応混合物を９０分間攪拌した。該反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８８ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を一度に加え、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液を、ｐＨがわずかに塩基性になるまで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした（〜５ｍＬ）。生じた乳濁液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固形物として得た。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（２０％−３５％−５０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（０．０４４ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，収率５８％）をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０６分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ． LC/MS M⁺¹ = 554.2.

【0452】

実施例６２：
ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（製造６２Ｉ，０．０４４ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．００ｍＬ，３９．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６０分間静置した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣を水中に懸濁させ、ｐＨを、超音波で処理しながら５に調整し、得られた懸濁液を終夜攪拌した。ｐＨは５のままであり、該固形物を真空濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、定量的収率の生成物を白色の固形物として得た。該化合物をメタノール中に懸濁させ、超音波で１５分間分解させ、次いで終夜攪拌した。該生成物を真空濾過で収集し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．０２６ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，収率６５％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．８３分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．LC/MS M⁺¹ = 498.1. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.22 (br. s., 3H), 3.42 (br. s., 2H), 3.58 (s, 2 H), 5.51 (s, 2H) 7.03 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), および7.78 (dd, J=7.21, 5.83 Hz, 3H).

【0453】

実施例６３
１−（（３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化321】

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（６３）
製造６３Ａ：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシピコリンイミドイルクロリド

【化322】

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（６３Ａ）
室温でＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−ピコリンアルデヒドオキシム（１０．０ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクリンアミド（１０．９ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。添加中、発熱が観察された。反応混合液を室温で終夜攪拌し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、得られた固形物を真空濾過で収集し、乾燥させて、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシピコリンイミドイルクロリド（１２．８ｇ，５１．１ｍｍｏｌ，収率６２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.49 (ddd, 1H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.66 (ddd, J=4.73, 1.43, 1.32 Hz, 1H), および12.64 (s, 1 H).

【0454】

製造６３Ｂ：エチル ３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキシレート

【化323】

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（６３Ｂ）
水中に浸し、滴下漏斗および温度計を備えた１０００ｍＬの三頸フラスコ内のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシピコリンイミドイルクロリド（製造６３Ａ，８．００ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、プロピオール酸エチル（５．２１ｍＬ，５１．１ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（８．５５ｍＬ，６１．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合液を滴下漏斗に加え、続いて該反応液に、（氷を水浴に加えることによって）温度が２０℃と２８℃の間で保たれるようにゆっくり滴下して加えた。トリエチルアミンを完全に加え、続いて反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、食塩水で洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、続いてヘキサン中の酢酸エチルの２０％混合液を用いてシリカゲル上で精製して、エチル ３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（９．９０ｇ，４５．４ｍｍｏｌ，収率８９％）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (t, 3H), 4.47 (q, J=7.26 Hz, 2H), 7.39 (ddd, J=7.59, 4.84, 1.21 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (td, J=7.81, 1.76 Hz, 1H), 8.13 (dt, J=7.92, 1.10 Hz, 1H), および 8.71 (ddd, J=4.84, 1.76, 0.88 Hz, 1H).

【0455】

製造６３Ｃ：エチル ４−ヨード−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキシレート

【化324】

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（６３Ｃ）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル ３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（製造６３Ｂ，６．２５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．６１ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）および１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１２．９ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波にて１２０℃で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、約５０％の変換が生じたことを示した。さらに１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１２．９ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１２０℃でさらに３０分間加熱した。反応混合液をアセトニトリル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル ４−ヨード−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（４．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，４１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.48 (t, 3H), 4.51 (q, J=7.04 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J=7.48, 4.84, 1.32 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), および8.81 (ddd, J=4.18, 1.32, 1.10 Hz, 1H).

【0456】

製造６３Ｄ：エチル ３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキシレート

【化325】

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（６３Ｄ）
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（５．０ｍＬ）中のエチル ４−ヨード−３−（ピリジン−２−イル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（製造６３Ｃ，４．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４４３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、続いてメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（７．４０ｍＬ，５８．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を８５℃で加熱した。８５℃で数分後、該反応混合物は、気体を発生し始め、淡い橙色の溶液から暗い赤色の溶液に変化した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した（２ｘ）。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル ３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（１．４０ｇ，４．８９ｍｍｏｌ，収率４２％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.46 (t, 3H), 4.54 (q, J=7.26 Hz, 2H), 7.45 (ddd, J=7.70, 4.84, 1.32 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), および8.78 (d, J=4.18 Hz, 1H).

【0457】

製造６３Ｅ：３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−オール

【化326】

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（６３Ｅ）
火炎乾燥させたフラスコ内の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（製造６３Ｄ，０．３５４ｍＬ，２．０９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヘキサン中のブチルリチウム２．５Ｍ溶液（０．８３９ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。生じた暗黄色の反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。０℃で無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｅ）−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（中間体Ｉ−１，０．１３１ｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２２０ｍＬ，１．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０８９ｍＬ，０．６９９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じたオフホワイト色の懸濁液を０℃で６０分間攪拌した。反応混合液を−７８℃に冷却し、上記ＬｉＴＭＰ溶液を滴下して加え、該混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。該反応混合液に、エチル ３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキシレート（ＴＨＦ中で０．６９Ｍ）（１．０１ｍＬ，０．６９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて得られた橙色の混合液を−７８℃で３０分間攪拌した。乾燥氷浴を取り外し、該反応混合液を２５分かけて０℃にゆっくり温めた。該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（〜４．０ｍＬ）でクエンチし、該混合液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液および水の１：１混合液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、暗赤色の残渣を得て、これを、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５％−１２％−２０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−オール（０．０８０ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，収率２６．８％）を黄色の油状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７６分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ． LC/MS M⁺¹ = 427.9.

【0458】

製造６３Ｆ：３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化327】

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（６３Ｆ）
室温で無水トルエン（２．０ｍＬ）中の３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−オール（製造６３Ｅ，０．０８１ｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化チオニル（０．０２８ｍＬ，０．３７９ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（３．０７μＬ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで８０℃で１５分間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、濃縮した。該固形残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して黄褐色の固形物を得た。粗生成物を合わせて、超音波で処理しながらメタノールでトリチュレートした。該固形物を収集して、３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（０．０９８ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ，収率６４％）を黄褐色の固形物として得た。
該生成物は、保持時間＝３．３６分のＨＰＬＣを示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ． LC/MS M⁺¹ = 409.9.

【0459】

製造６３Ｇ：３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化328】

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（６３Ｇ）
室温で３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６３Ｆ，０．０９８ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）およびＮＭＯの５０％水溶液（０．０５０ｍＬ，０．２３９ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウムの４％水溶液（０．０７５ｍＬ，９．５８μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で週末にわたり攪拌した。中間体ジオール化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．６６分およびLCMS M⁺¹ = 443.8を示した。過ヨウ素酸ナトリウム（０．０７７ｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）を均一混合液、続いて水（０．１５ｍＬ）に加え、該反応物を室温で６０分間攪拌した。減圧下で濃縮して、黄褐色の固形残渣を得て、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．０９６ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ，収率９７％）を淡黄色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．００分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ． LC/MS M⁺¹ = 411.9.

【0460】

製造６３Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート

【化329】

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（６３Ｈ）
室温でメタノール（０．６ｍＬ）およびジクロロエタン（１．８ｍＬ）中の３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造６３Ｇ，０．０９６ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート，酢酸塩（０．０７６ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２７ｍＬ，０．４６７ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１３７ｍＬ，０．４６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた均一反応混合液を８０分間攪拌した。該反応混合液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４８ｇ，０．７００ｍｍｏｌ）を一度に加え、該反応混合液を室温で６０分間攪拌した。反応液を、ｐＨがわずかに塩基性になるまで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした（〜５ｍＬ）。生じた乳濁液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの混合液（２０％−３５％−５０％）を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（０．０９６ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，収率７４％）をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７０分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ． LC/MS M⁺¹ = 553.0.

【0461】

実施例６３：
ｔｅｒｔ−ブチル １−（（３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート（製造６３Ｈ，０．０９５ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．０１ｍＬ，３９．０ｍｍｏｌ）の混合液を室温で４５分間静置した。ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣をトルエンで希釈し、再濃縮した。残渣を水中に懸濁させ、ｐＨを超音波で処理しながら５に調整し、得られた懸濁液を３．５時間撹拌した。ｐＨを５に保ち、該固形物を真空濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、定量的収率の生成物を白色の固形物として得た。該化合物をメタノール中に懸濁し、超音波で１５分間分解した。該生成物を真空濾過により収集し、水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、１−（（３−（３−（ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．０６７ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ，収率７８％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．４１分を示した。−カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ．LC/MS M⁺¹ = 497.0. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.05 (d, 2H), 3.08 (d, J=5.50 Hz, 2H), 3.23 (br. s., 3H), 3.42 (br. s., 2H), 3.60 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.65 (dd, J=6.71, 4.95 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.70 Hz, 1H), 8.07 (td, J=7.65, 1.43 Hz, 1H), および8.81 (d, J=4.40 Hz, 1H).

【0462】

実施例６４
１−（（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化330】

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（６４）
製造６４Ａ：（Ｅ）−６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム

【化331】

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（６４Ａ）
メタノール（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（０．５００ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９２ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．３４５ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。反応混合液を６０℃で２時間加熱した。反応混合液を減圧濃縮した。残渣を２５ｍＬの酢酸エチル中に溶解させ、分液漏斗に移し、水で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｅ）−６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシムを粘稠性の橙色液体（０．４９８ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，９２％）として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１０分（条件Ｂ）を示した。LC/MS M⁺¹ = 206.0.

【0463】

製造６４Ｂ：７−メトキシ−８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化332】

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（６４Ｂ）
ブチルリチウム（２．９２ｍＬ，７．３０ｍｍｏｌ）を０℃で１０ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアミンの攪拌溶液（１．０２３ｍＬ，７．３０ｍｍｏｌ）に加えることによって調製したリチウムジイソプロピルアミドの新たな溶液に、２ｍＬのＴＨＦ中の（Ｅ）−６−メトキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（製造６４Ａ，０．５００ｇ，２．４３４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて加えた。添加完了後、該反応混合液は橙色に変化し、これをさらに２０分間攪拌した。次いで、１ｍＬのＴＨＦ中のメチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｉ−５，０．４４０ｇ，１．６２２ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。生じた反応混合液は暗褐色に変化し、これを０℃で３０分間攪拌した。反応混合液を室温に温め、メタノールでクエンチし、濃縮した。残渣を、１０％ 酢酸エチル：９０％ ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフに付した。中間体生成物を含有するフラクションを合わせて、減圧濃縮して、０．１５７ｇの固形物質を得た。該物質を１５ｍＬのトルエン中に溶解させ、濾過し、乾燥させた。窒素下にて丸底フラスコ内の該濾液に、１．５ｍＬのピリジンおよび塩化チオニル（０．３５５ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１１０℃で約１０分間加熱した。残渣を５０ｍＬの酢酸エチル中に溶解させ、攪拌し、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、７−メトキシ−８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾールをオフホワイト色の固形物として得た（０．１３０ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，１９％）。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．４４分（条件Ｂ）を示した。 LC/MS M⁺¹ = 427.07.

【0464】

製造６４Ｃ：８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール

【化333】

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（６４Ｃ）
０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中の７−メトキシ−８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６４Ｂ，０．１３０ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三臭化ホウ素（１．５２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、続いて室温に冷まし、終夜攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン抽出液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２ｘ２５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この粗生成物を短いシリカゲルパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（０．１２１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ，９６％）を黄褐色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０８分を示した（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 413.30.

【0465】

製造６４Ｄ：８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化334】

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（６４Ｄ）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７４ｍＬ，０．４４０ｍｍｏｌ）を、０℃でピリジン（５ｍＬ）中の８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（製造６４Ｃ，０．１２１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加えた。反応混合液を０℃で１０分間攪拌し、続いて室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、黄褐色の残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。酢酸エチル層を、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、１５％ 酢酸エチル：８５％ ヘキサンの混合液を溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル トリフルオロメタンスルホネートを黄褐色の固形物（０．１２３ｇ，０．２２６ｍｍｏｌ，７７％）として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．５２分を示した（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 545.2.

【0466】

製造６４Ｅ：８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化335】

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（６４Ｅ）
ジオキサン（１５ｍＬ）中の８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル トリフルオロメタンスルホネート（製造６４ｄ，０．１２０ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．０１４ｍＬ，０．６６１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５分間脱気した。室温でトリブチル（ビニル）スタンナン（０．０７７ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合液を１００℃で終夜加熱した。反応混合液を室温に冷まし、濾過した。褐色の残渣を酢酸エチルで洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ 酢酸エチルおよび９０％ ヘキサンの混合液で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフに付して、８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−c］イソキサゾール（０．０８８ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ，収率６２％）を黄褐色の粘稠性液体として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．５８分を示した（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 423.30.

【0467】

製造６４Ｆ：８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化336】

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（６４Ｆ）
−７８℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６４Ｅ，０．０５８ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液が深青色に変わるまでオゾン発生器からのオゾンに通した。続いて、反応混合液を、当該青色が消えるまで酸素でパージし、続いて窒素で５分間パージした。反応混合液を室温に温め、トリエチルアミン（０．０１９ｍＬ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、続いて減圧濃縮して、８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒドを黄褐色の固形物（０．０４３，０．１０１ｍｍｏｌ，７４％）として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４３分を示した（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 425.10.

【0468】

実施例６４：
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造６４Ｆ，０．０４３ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（０．０１２ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、続いて２滴の酢酸（５．３７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（７．６４ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。続いて反応混合液を室温で１５分間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタンと水の間で分液処理した。ジクロロメタン抽出液を濃縮し、粗生成残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分，流速２０ｍｌ／分、波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、２４ｍｇの生成物を白色の固形物として得て、メタノールおよびジエチルエーテルでさらにトリチュレートして、１−（（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色の固形物（８．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，１５％）として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４７分を示した（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 510.20. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.91 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=7.26 Hz), 7.58-7.75 (3H, m), 7.44 (1H, s), 4.43 (2H, br. s.), 4.21 (4H, br. s.), 3.40-3.63 (1H, m), 3.10 (4H, s), および2.51 (3H, s).

【0469】

実施例６５
（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフトール［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸

【化337】

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（６５）
製造６５Ａ：８−メチル−７−（オキシラン−２−イル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフトール［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化338】

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（６５Ａ）
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１６３ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン中の８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６４Ｅ，０．２００ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくり加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で終夜攪拌し、減圧濃縮し、該残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの１０−２０％混合液（１０％−２０％）で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いてクロマトグラフに付して、８−メチル−７−（オキシラン−２−イル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフトール［１，２−ｃ］イソキサゾールを白色の固形物（０．１５６ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，７５％）として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．５７を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 439.90.

【0470】

製造６５Ｂ：（３Ｓ）−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフトール［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキシレート

【化339】

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（６５Ｂ）
２−プロパノール（５．０ｍＬ）およびジオキサン（１．０ｍＬ）中の８−メチル−７−（オキシラン−２−イル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６５Ａ，０．２００ｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−エチル ピペリジン−３−カルボキシレート（０．０７２ｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１１ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）の攪拌混合液を、５０℃で２４時間加熱した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分，流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、（３Ｓ）−エチル−１−（２−ヒドロキシ−２−（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフトール［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキシレートを粘稠性の黄褐色液体（０．０２５ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，９％）として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．６８分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 596.07.

【0471】

実施例６５：
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−エチル １−（２−ヒドロキシ−２−（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（製造６５Ｂ，０．０２５ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）および６Ｎ 塩酸溶液（１．４０ｍＬ，８．３９ｍｍｏｌ）の混合液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。該酢酸エチル抽出液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、０．０１８ｇの生成物をオフホワイト色の固形物として得た。粗生成物をメタノールで超音波処理し、終夜静置した。固形物をメタノール溶液から沈殿させた。上澄み液を濾過して除去し、残渣を乾燥させて、（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（８−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフトール［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸をオフホワイト色の固形物として得た［０．０１０ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，４２％］。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５５分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 568.01. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.85-8.12 (1H, m), 7.75-7.87 (1H, m), 7.53-7.73 (5H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 3.42-3.88 (4H, m), 3.19-3.50 (4H, m), 3.09 (3H, s), 2.27-2.63 (1H, m), および1.54-1.88 (6H, m).

【0472】

実施例６６
１−（（５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化340】

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（６６）
製造６６Ａ：７−メトキシ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化341】

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（６６Ａ）
ブチルリチウム（６．６４ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミンの攪拌混合液（２．３３ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）に加えることによって調製したリチウムジイソプロピルアミドの新たな溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｅ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（Ｉ−２，１．０６ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）の溶液を２分かけて加えた。添加完了後、該反応混合液は橙色に変化し、これをさらに２０分間攪拌した。続いて、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（Ｉ−５，１．００ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。生じた反応混合液は暗褐色に変化し、これを０℃で３０分間攪拌した。反応混合液を室温に温め、濃硫酸（１．０ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をトルエン（２５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、乾燥させた。該濾液に、ピリジン（１．５ｍＬ）および塩化チオニル（０．２３４ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を１１０℃で約２０分間加熱した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、攪拌し、濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、暗褐色の粗生成混合物を得た。この粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％混合液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフに付して、７−メトキシ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（４１６ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ，２７％）を黄色がかった固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．３２分を示した（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 413.15.

【0473】

製造６６Ｂ：７−メトキシ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール５（４Ｈ）−オン

【化342】

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（６６Ｂ）
室温でアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の７−メトキシ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６６Ａ，０．１０３ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．４７６ｍｇ，０．００２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に［注釈：該生成物はアセトニトリルに難溶性であるため、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加えて該生成物を可溶化した］、ｔ−ブチル ヒドロペルオキシド（０．２５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏＬ）を加えた。反応混合液を５０℃で終夜加熱した。さらに一定分量のｔ−ブチル ヒドロペルオキシド（０．２５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で終夜加熱した。生成物の量にわずかな変化が見られ、さらに一定分量のｔ−ブチル ヒドロペルオキシド（０．２５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で終夜加熱した。反応混合液を減圧中で濃縮し、粗混合物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフに付して、生成物［３９ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，収率３６％］を黄褐色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．９０分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹= 427.10.

【0474】

製造６６Ｃ：５，５−ジフルオロ−７−メトキシ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化343】

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（６６Ｃ）
三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（９．３０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を、室温で１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の７−メトキシ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール５（４Ｈ）−オン（製造６６Ｂ，０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくり加えた。反応混合液を６０℃で２４時間加熱した。反応混合液を冷まし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌しながら氷水中に入れた。ジクロロメタン抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートし、濾過して、４４ｇの褐色の粘稠性液体を得た。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ、グラジエント時間１２分，停止時間２０分、流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、５，５−ジフルオロ−７−メトキシ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（３２ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ，３０％）を黄褐色の粘稠性液体として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．６６分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 449.30.

【0475】

製造６６Ｄ：５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール

【化344】

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（６６Ｄ）
０℃でジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の５，５−ジフルオロ−７−メトキシ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（６６Ｃ，０．０３２ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三臭化ホウ素（０．３５７ｍＬ，０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌し、室温に温め、終夜攪拌した。反応混合液を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間で分液処理した。ジクロロメタン抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（２ｘ２５ｍＬ）、食塩水で洗浄し（２５ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２５ｍｇの粗生成物を得た。該生成物を、短いシリカゲルパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オールを黄褐色の固形物として得た［２３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，７４％］。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．６７分を示した（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 435.30.

【0476】

製造６６Ｅ：５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化345】

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（６６Ｅ）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０１２ｍＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）を、０℃でピリジン（５．０ｍＬ）中の５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−オール（製造６６Ｄ，０．０２０ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加えた。反応混合液を０℃で１０分間攪拌し、室温に温め、終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、黄褐色の残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。酢酸エチル層を収集し、１Ｎの塩酸溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、続いて酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（１０％-２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル トリフルオロメタンスルホネート（０．０２４ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，収率９２％）を粘稠性液体として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．３４分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 566.3, 568.4.

【0477】

製造６６Ｆ：５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化346】

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（６６Ｆ）
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル トリフルオロメタンスルホネート（製造６６Ｅ，０．０２４ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２．６０μＬ，０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５分間脱気した。該反応混合物に、室温でトリブチル（ビニル）スタンナン（０．０１５ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．９０ｍｇ，４．２４μｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合液を室温に冷まし、濾過した。褐色の残渣を酢酸エチルで洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、濾液を合わせて、減圧中で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分、流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（０．０１２ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，収率６３．７％）を黄褐色の粘稠性液体として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７７分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 444.20. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.75 (1H, d, J=7.93 Hz), 7.55-7.68 (2H, m), 7.38-7.57 (4H, m), 7.18-7.38 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=17.70, 10.99 Hz), 5.75 (1H, d, J=17.70 Hz), 5.19 (1H, d, J=10.99 Hz), および2.85-3.02 (2H, m).

【0478】

製造６６Ｇ：５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化347】

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（６６Ｇ）
−７８℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６６Ｆ，０．０１２ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液が深い青色に変化するまでオゾン発生器からのオゾンを通した。次いで、反応混合液を青色が消えるまで酸素でパージし、続いて窒素で５分間パージした。反応混合液を室温に温め、トリエチルアミン（３．７８μＬ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、次いで減圧濃縮して、５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド［０．０１１ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，９５％］を黄褐色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１５分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 447.26.

【0479】

実施例６６：１−（（５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
メタノール（２．０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（６６Ｇ，０．０１５ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（４．０８ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、続いて２滴の酢酸（１．７８ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合液を室温に冷まし、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２．５３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合液を室温で１５分間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮し、粗残渣を、ジクロロメタンおよび水の間で分液処理した。ジクロロメタン抽出液を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分，流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、１−（（５，５−ジフルオロ−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ塩［２．５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１４％］を黄褐色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４４分を示した（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 630.30. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.95 (1H, d, J=7.93 Hz), 7.57-7.79 (3H, m), 7.49-7.64 (1H, m), 7.27-7.62 (3H, m), 4.45 (2H, s), 4.14-4.40 (4H, m), 3.84-4.14 (2H, m), および3.62 (1H, t, J=8.24 Hz).

【0480】

実施例６７
１−（（８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化348】

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（６７）
製造６７Ａ：メチル ３−フルオロ−５−モルホリノ−７，８−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート

【化349】

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（６７Ａ）
０℃でトルエン（５．０ｍＬ）中のメチル ３−フルオロ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（０．１５５ｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３０４ｍＬ，３．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チタン（ＩＶ）（トルエン中で１Ｍ）（０．３８４ｍＬ，０．３８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、橙色の不均一反応混合物を室温で１６時間攪拌した。不均一な橙色の反応混合液を、セライトのパッドに通して減圧下で濾過し、次いでトルエンですすいだ（３ｘ１０ｍＬ）。淡黄色の濾液を減圧下で濃縮して、メチル ３−フルオロ−５−モルホリノ−７，８−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレートを得た（０．１２２ｇ，０．４１９ｍｍｏｌ，収率６０．０％）。該生成物は、LC／MS M⁺¹ = 292.2を示した。

【0481】

製造６７Ｂ：メチル ８−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−３，３ａ，４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボキシレート

【化350】

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（６７Ｂ）
０℃でアセトニトリル（５．０ｍＬ）中のメチル ３−フルオロ−５−モルホリノ−７，８−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（製造６７Ａ，０．１２２ｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１６ｍＬ，０．８３８ｍｍｏｌ）の均一溶液に、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニルフルオリド（Ｉ−４，０．１０９ｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で２．５時間攪拌し、室温で２時間攪拌し、続いて室温で終夜攪拌した。水（０．２７２ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１１６ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１３７ｇ，１．６７５ｍｍｏｌ）の均一溶液を加え、該反応混合液を４５℃で６０分間加熱した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、続いてヘキサン中の酢酸エチルの１０％混合液で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル ８−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−３，３ａ，４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボキシレート（０．０５５ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，２７％）を白色の固形物として得た。該生成物は、LC／MS M⁺¹ = 477.07を示した。

【0482】

製造６７Ｃ：メチル ８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボキシレート

【化351】

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（６７Ｃ）
室温で無水トルエン（１．０ｍＬ）中のメチル ８−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボキシレート（製造６７Ｂ，０．０５５ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ピリジン（０．２ｍＬ）、続いて塩化チオニル（０．０１４ｍＬ，０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、続いて８０℃で１５分間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、濃縮した。固形残渣をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間で分液処理した。該ジクロロメタン抽出液を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、メチル ８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボキシレート［０．０５０ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ，９４％］をオフホワイト色の固形生成物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２８分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 459.1.

【0483】

製造６７Ｄ：８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボン酸

【化352】

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（６７Ｄ）
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のメチル ８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボキシレート（製造６７Ｃ，０．０５０ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．００５ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）の混合液を室温で４時間攪拌した。さらなる量の水酸化リチウム一水和物（０．００５ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、該内容物を室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣を、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）の間で分液処理した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥させ、濃縮して、８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボン酸を白色の固形物として得た［４０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，８３％］。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．１５分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 445.0.

【0484】

製造６７Ｅ：８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール

【化353】

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（６７Ｅ）
０℃でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボン酸（製造６７Ｄ，０．０４０ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０１５ｍＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．０１８ｍＬ，０．１３５ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。生じた懸濁液を０℃で１５分間攪拌した。続いて、該懸濁液を、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（６．１３ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０ｍＬのシリンジにより加えた。反応混合液を−７８℃で１２０分間撹拌した。反応混合液を〜−２０℃にゆっくり温め、水中の酢酸の１：９混合液でクエンチした。次いで反応混合液を室温で６０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２ｘ２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧中で濃縮して、５３ｍｇの粗生成混合物を得た。この混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン（１０％−１５％）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフに付して、８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール（３０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，３７％）を粘稠性の清澄なフィルム状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０４６分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ 431.05.

【0485】

製造６７Ｆ：８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化354】

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（６７Ｆ）
デス・マーチン試薬（０．０６５ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の（８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メタノール（製造６７Ｅ，０．０３０ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、続いて室温で３０分間攪拌した。反応混合液を、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液の１：１混合液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．０２６ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，８７％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．１２分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 429.2.

【0486】

実施例６７：
室温でＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造６７Ｆ，０．０２３ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート，酢酸塩（０．０１２ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）および酢酸（６．１５μｌ，０．１０７ｍｍｏｌ）の混合液に、チタン酸テトライソプロピル（０．０９６ｍＬ，０．３２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた均一反応混合液を８０分間攪拌した。該反応混合液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３４ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を一度に加え、該反応混合液を室温で６０分間攪拌した。さらなる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３４ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温でさらに１時間撹拌した。該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、得られた乳濁液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３３ｍｇの粗生成物を黄褐色の粘稠性のフィルム状物として得て、これを、ヘキサン中の酢酸エチルの３０％混合液で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル エステル−１−（（８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．００８ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，収率２９．０％）を黄褐色の粘稠性のフィルム状物として得た。ｔ−ブチル エステル生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７０分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 570.07.

【0487】

該生成物をジクロロメタン（３．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を０．５ｍＬの水中に溶解させ、０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約５まで塩基性にし、水層を静かに移した。残った固形物を、超音波で処理しながらメタノール（０．２ｍＬ）でトリチュレートし、メタノール上澄み液を静かに移した。得られた固形物を減圧下で終夜乾燥させて、１−（（８−フルオロ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アゼチジン−３−カルボン酸［０．０１０ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，２９％］を黄褐色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５４分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 514.07. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.70-7.93 (1H, m), 7.37-7.81 (6H, m), 4.51 (2H, s), 4.31 (4H, br. s.), 2.92-3.27 (4H, m), および2.31 (1H, s).

【0488】

実施例６８
３−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパン酸

【化355】

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（６８）
室温でメタノール（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造８８Ａ，０．０５４ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルアミノ）プロパノエート（０．０３１ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１６ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）の混合液に、チタン酸テトライソプロピル（０．０９６ｍＬ，０．３２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた均一反応混合物を室温で８０分間攪拌した。該反応混合液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８４ｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）を一度に加え、該反応混合物を室温で６０分間攪拌した。該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、得られた乳濁液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６８ｍｇの生成物を淡い褐色の固形物として得た。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％混合液で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。

【0489】

中間体エステル化合物をＴＦＡで１時間処理し、次いで１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で中和して、乾燥させて、３−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパン酸［０．０２４ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，３７％］をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４３分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 498.1. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (1H, d, J=7.92 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.48 Hz), 7.37-7.77 (5H, m), 4.48 (2H, br. s.), 3.07-3.29 (4H, m), および2.58-3.09 (7H, m).

【0490】

実施例６９
３−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパン酸

【化356】

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（６９）
トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．１２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（６Ｃ，０．０２０ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエート（９．１７ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、該反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、３８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル エステル中間体化合物を得て、これを、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分、流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、１５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル エステル化合物を得た。

【0491】

ｔｅｒｔ−ブチル中間体化合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＴＦＡ（０．２ｍＬ）で終夜攪拌し、次いで１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを５に中和した。生じた生成物を真空乾燥させて、３−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパン酸［０．００８ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，４１％］を黄褐色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４９分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 484.07. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (1H, d, J=7.92 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.48 Hz), 7.37-7.77 (5H, m), 4.48 (2H, br. s.), 3.07-3.29 (4H, m), および2.58-3.09 (4H, m).

【0492】

実施例７０
（３Ｓ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸

【化357】

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（７０）
トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．１２６ｍｍｏｌ）を、室温でジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６Ｃ，０．０２０ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−３−カルボキシレートを加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、乾燥させ、濃縮した。粗中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物（５４ｍｇ）を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分，流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、１９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を得た。

【0493】

中間体エステル化合物をジクロロメタン（５ｍＬ）中のＴＦＡ（０．２ｍＬ）で終夜攪拌し、続いて１Ｎ 水酸化ナトリウムでｐＨを５に中和した。該生成物を真空乾燥させて、（３Ｓ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸（０．００９ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，４１％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５９分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 524.07. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.99-8.26 (1H, m), 7.78 (2H, d, J=7.26 Hz), 7.27-7.71 (5H, m), 4.43 (2H, d, J=2.64 Hz), 3.66-3.83 (1H, m), 3.60 (2H, s), 2.80-3.23 (6H, m), 2.00-2.39 (2H, m), および1.64 (2H, br. s.).

【0494】

実施例７１
２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）酢酸

【化358】

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（７１）
ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（０．０２５ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート（製造６Ｃ，６．９０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３３ｍＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３ｘ１．０ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分，流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、５．１ｍｇの中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物を得た。

【0495】

該エステル化合物をＴＦＡ（１．０ｍＬ）で３０分間処理した。過剰量のＴＦＡを蒸発させ、該残渣を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ５まで中和し、沈殿物を真空濾過により収集し、乾燥させて、２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）酢酸［０．０１２ｇ，０．５００ｍｍｏｌ，５０％］を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．４５分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 470.07. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (1H, d, J=7.92 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.48 Hz), 7.37-7.77 (5H, m), 4.48 (2H, br. s.), 3.07-3.29 (4H, m), および2.58-3.09 (2H, m).

【0496】

実施例７２
３−ヒドロキシ−２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）プロパン酸

【化359】

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（７２）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（６Ｃ，０．０２５ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート（８．４８ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３３ｍＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ１．０ｍＬ）で洗浄した。該酢酸エチル抽出液を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分，流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、０．００１５ｇの中間体ｔｅｒｔ−ブチル エステル化合物を得た。

【0497】

エステル化合物をＴＦＡ（１．０ｍＬ）で３０分間処理した。過剰量のＴＦＡを除去し、残渣を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５まで中和した。該沈殿物を真空濾過により収集し、乾燥させて、３−ヒドロキシ−２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）プロパン酸（０．０１３ｇ，０．５００ｍｍｏｌ，５０％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０９分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 500.1. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.79 (2H, d, J=7.48 Hz), 7.34-7.77 (5H, m), 4.54 (2H, s), 3.25-3.42 (3H, m), および2.82-3.25 (4H, m).

【0498】

実施例７３
３−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド

【化360】

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（７３）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（６Ｃ，０．０２５ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、３−（メチルアミノ）プロパンアミド（５．３７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３３ｍＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３ｘ１．０ｍＬ）。該酢酸エチル抽出液を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分，流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、３−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）プロパンアミドＴＦＡ（０．０１２ｇ，０．４９３ｍｍｏｌ，４８％）を粘稠性の黄褐色の液体として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０２分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 497.07. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.09 (1H, d, J=7.92 Hz), 7.79 (2H, d, J=7.26 Hz), 7.32-7.77 (5H, m), 4.54 (2H, s), 3.23-3.44 (4H, m), 2.98-3.21 (4H, m), および2.89 (3H, s).

【0499】

実施例７４
４−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）モルホリノ−３−イル）メタノール

【化361】

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（７４）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（６Ｃ，０．０２５ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−イルメタノール（６．１６ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３３ｍＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３ｘ１．０ｍＬ）。該酢酸エチル抽出液を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分，流速２０ｍｌ／分，波長２２０Ｎｍ）を用いてクロマトグラフに付して、４−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）モルホリノ−３−イル）メタノールＴＦＡ［０．０１３ｇ，０．５００ｍｍｏｌ，５０％］を粘稠性の黄褐色のフィルム状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０２分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 512.1. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.97-8.14 (1H, m), 7.78 (2H, d, J=7.48 Hz), 7.44-7.73 (5H, m), 4.20 (2H, br. s.), 3.76 (6H, br. s.), および2.96-3.25 (7H, m).

【0500】

実施例７５
１−（（３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化362】

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（７５）
製造７５Ａ：３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化363】

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（７５Ａ）
ブチルリチウム（０．４０４ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．１４２ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えることによって調製したリチウムジイソプロピルアミドの新たな溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（Ｉ−Ａ，０．０５７ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて加えた。添加完了後、反応混合液は橙色に変化し、これをさらに２０分間攪拌した。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のメチル ５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（０．０７０ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を、５分かけて加えた。生じた暗褐色〜黒色の反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合液をメタノール（１０ｍＬ）と３滴の濃硫酸でクエンチし、濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％混合液で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフに付して、１９５ｍｇの中間体である３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−オールを得た。トルエン（５．０ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）中の３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−オールおよび塩化チオニル（０．０３０ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、１１０℃で１０分間加熱した。反応混合液を冷まし、１Ｎ 塩酸水溶液（５．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。該酢酸エチル抽出液を合わせ、濃縮して３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール［０．０１６ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，１６％］を橙色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．９１６分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 415.08.

【0501】

製造７５Ｂ：３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化364】

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（７５Ｂ）
−７８℃でジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造７５Ａ，０．０１５ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液が深青色に変化するまでオゾン発生器からのオゾンを通した。次いで、反応混合液を青色が消えるまで酸素でパージし、続いて窒素で５分間パージした。反応混合液を室温に温め、トリエチルアミン（５．０７μｌ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌した。減圧下で濃縮して、３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド［０．０１４ｇ，０．０．０３６ｍｍｏｌ，９８％］を黄褐色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．４４分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 417.07.

【0502】

実施例７５：
メタノール（２．０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．０１５ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸（３．６４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、続いて３滴の酢酸（２．１６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．８３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合液を室温で１５分間攪拌し、減圧濃縮し、粗残渣をジクロロメタンおよび水の間で分液処理した。ジクロロメタン抽出液を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分，流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いてクロマトグラフに付して、１−（（３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸ＴＦＡ（０．００８ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，４４％）を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７８分を示した（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 502.07. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.04 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.52 (2H, m), 4.41 (2H, s), 4.05-4.34 (4H, m), 3.43-3.62 (1H, m), 2.90-3.21 (4H, m), 2.71 (1H, s), 2.01 (2H, br. s.), 1.76 (4H, br. s.), および1.28-1.57 (4H, m).

【0503】

実施例７６
３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボン酸

【化365】

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（７６）
実施例７５の最終反応で生成した副産物を、逆相分取ＨＰＬＣにより単離し、白色の固形物としての３−（５−シクロヘキシル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルボン酸［０．００８ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，１５％］であることを決定した。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．４３分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 433.07. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.04 (1H, d, J=7.70 Hz), 7.21-7.53 (2H, m), 4.07-4.36 (4H, m), 3.63 (1H, t, J=8.47 Hz), 1.68-2.09 (6H, m), および1.28-1.62 (4H, m).

【0504】

実施例７７
１−（（５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化366】

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（７７）
製造７７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−４−モルホリノキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

【化367】

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（７７Ａ）
０℃でトルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．５００ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．６６８ｍＬ，７．６６ｍｍｏｌ）の混合液に、塩化チタン（ＩＶ）［トルエン中で１Ｍ］（０．８４３ｍＬ，０．８４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り外し、橙色の不均一反応混合物を室温で終夜攪拌した。該不均一の橙色反応混合物を、減圧下でセライトのパッドに通して濾過し、トルエンですすいだ（３ｘ１０ｍＬ）。淡黄色の濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−４−モルホリノキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．５９８ｇ，１．５１３ｍｍｏｌ，収率９９％）を黄色の油状物として得た。該生成物は、LC/MS M⁺¹ = 395.1および397.1を示した。

【0505】

製造７７Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−３ａ，４−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５（３Ｈ）−カルボキシレート

【化368】

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（７７Ｂ）
０℃でアセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−４−モルホリノキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（製造７７Ａ，０．５９８ｇ，１．５１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４１９ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）の均一溶液に、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボニルフルオリド（Ｉ−４，０．３９２ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を０℃で２．５時間攪拌し、続いて室温で終夜攪拌した。水（０．９８１ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４２１ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４９６ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）の均一溶液を加え、該反応混合物を４５℃で６０分間加熱した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、ヘキサン中の酢酸エチルの１０％混合液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いてクロマトグラフに付して、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−３ａ，４−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５（３Ｈ）−カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，６％収率）を黄色がかった固形物として得た。該生成物は、LC/MS M⁺¹ = 636.2および637.2を示した。

【0506】

製造７７Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボキシレート

【化369】

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（７７Ｃ）
室温で無水トルエン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−３ａ，４−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５（３Ｈ）−カルボキシレート（製造７７Ｂ，０．０５０ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ピリジン（０．２ｍＬ）、続いて塩化チオニル（１０．７μｌ，０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１５分間攪拌し、続いて８０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、濃縮した。該固形残渣を、ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間で分液処理し、該ジクロロメタン抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成混合物を、ヘキサン中の酢酸エチルの１５％混合液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いてクロマトグラフに付して、４２．７ｍｇの黄色がかった固形物を得た。該化合物をメタノールでトリチュレートし、濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボキシレート［０．０３１ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，６２％］を白色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．６５分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 562.07および564.07.

【0507】

製造７７Ｄ：７−ブロモ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン

【化370】

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（７７Ｄ）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）イソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（製造７７Ｃ，０．０３０ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）および６Ｎ 塩酸水溶液（０．１０７ｍＬ，０．６４０ｍｍｏｌ）の混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で２時間処理した。反応混合液を減圧濃縮し、５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、１ＮのＮａＯＨで約ｐＨ＝７に慎重に中性にし、濾過し、濾液を濃縮して、７−ブロモ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン（０．０２５ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，１００％）を黄色がかった固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．４３分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 463.4および465.2.

【0508】

製造７７Ｅ：７−ブロモ−５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン

【化371】

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（７７Ｅ）
ヨードメタン（０．０２０ｍＬ，０．３２５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン（製造７７Ｄ，０．０５０ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２．６０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）の攪拌混合液にゆっくり加えた。反混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を１Ｎ 塩酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。該酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、７−ブロモ−５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン（０．０４１ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，７８％）を橙色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．４５分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ 478.0.

【0509】

製造７７Ｆ：５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン

【化372】

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（７７Ｆ）
密封した管内のジオキサン（５．０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン（製造７７Ｅ，０．０４０ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の不均一溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．０２７ｍＬ，０．０９２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１０．７ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合液を窒素で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．７１ｍｇ，８．４０μｍｏｌ）を加え、攪拌反応混合液を１００℃の油浴内で４時間終夜攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、該固形残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの５％混合液を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗生成混合物を得た。粗混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８，２１ｘ１００ｍｍ：溶媒ＭｅＯＨ（Ｂ）−Ｈ₂Ｏ（Ａ），０．１％ＴＦＡ：０％Ｂ−１００％Ｂ，グラジエント時間１２分，停止時間２０分，流速２０ｍｌ／分，波長２２０ｎＭ）を用いて精製して、５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン［０．０２０ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，５６％］を粘稠性の黄褐色のフィルム状物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．８５分を示した。（条件Ｂ）； LC/MS M⁺¹ = 424.1.

【0510】

製造７７Ｇ：５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−カルバルデヒド

【化373】

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（７７Ｇ）
−７８℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン（製造７７Ｆ，０．０２０ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、溶液が深青色に変化するまでオゾン発生器からのオゾンを通した。次いで、青色が消えるまで反応混合液を酸素でパージし、続いて５分間窒素でパージした。反応混合液を室温に温め、トリエチルアミン（５．０７μｌ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、続いて減圧濃縮して、５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−カルバルデヒドを黄褐色の固形物として得た。（０．０１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，７４％）。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．６１分を示した。（条件Ｂ）。 LC/MS M⁺¹ = 426.1分

【0511】

実施例７７：
室温でメタノール（１．０ｍＬ）およびジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−カルバルデヒド（７７Ｇ，０．０２０ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレート（７．３９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）および酢酸（５．３８μｌ，０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物に、テトライソプロポキシチタン（０．０２８ｍＬ，０．０９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた均一反応混合液を室温で８０分間攪拌した。反応混合液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を一度に加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温でさらに１時間撹拌した。該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、得られた乳濁液をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３３ｍｇの淡黄褐色の粘稠性のフィルム状物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの３０％混合液で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルエステル １−（（５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を黄褐色の粘稠性フィルム状物として得た。

【0512】

該ｔｅｒｔ−ブチル中間体化合物をＴＦＡ（１．０ｍＬ）で１時間攪拌し、続いて減圧濃縮し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５まで中性にし、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、１−（（５−メチル−３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾロ［４，３−ｃ］キノリン−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（０．００２５ｇ，０．００５ｍｍｏｌ，１０％）をオフホワイト色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．６０分を示した。（条件Ｂ）。LC/MS M⁺¹ = 511.07. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.09 (1H, d, J=7.92 Hz), 7.78 (2H, d, J=7.26 Hz), 7.32-7.77 (5H, m), 4.44 (2H, s), 3.47 (2H, s), 3.09-3.21 (4H, m), および2.78-3.01 (4H, m).

【0513】

実施例７８および７９
１−（（１−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（７８）および１−（（２−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（７９）

【化374】

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製造７８Ａ：２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボニル）−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン

【化375】

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（７８Ａ）
ヒートガンで乾燥させた１００ｍＬの二頸フラスコに、窒素雰囲気下でジイソプロピルアミン（０．９１０ｍＬ，６．３９ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。該フラスコを０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５５ｍＬ，６．３９ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた。該内容物を０℃で２０分間攪拌し、−７８℃に冷却し、２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（Ｉ−１Ｂ，１ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下して加えた。淡黄色の反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。次いで、２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボニルフルオリド（Ｉ−１４，１．５０５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、室温に温め、室温で１０分間攪拌した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ装置（８０ｇ，ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボニル）−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．５５ｇ，３．７７ｍｍｏｌ，収率６４．９％）を黄色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 412.12.

【0514】

製造７８Ｂおよび７９Ｂ：３−（１−メチル−７−ビニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（７８Ｂ）および３−（２−メチル−７−ビニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（７８Ｂ）

【化376】

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ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の２−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボニル）−６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（製造７８Ａ，０．７ｇ，１．７０２ｍｍｏｌ）に、メチルヒドラジン（０．１０９ｍＬ，２．０４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を１００℃で４時間加熱し、室温で終夜攪拌し、減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分液処理した。該ＥｔＯＡｃ層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ装置（４０ｇ，ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）を用いてカラムクロマトグラフィーに付した。Ｂ１およびＢ２に相当するフラクションを収集し、濃縮して、５０ｍｇの７８Ｂおよび２４４ｍｇの７９Ｂを得た。78B1-LC/MS M⁺¹ = 422.2 および 78B2-LC/MS M⁺¹ = 422.1.

【0515】

製造７８Ｃ：１−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルバルデヒド

【化377】

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（７８Ｃ）
この化合物は、５０ｍｇの３−（１−メチル−７−ビニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（７８Ｂ）を用いて、製造２３Ｄについて記載の一般的な手順に従って調製した。収率：４８ｍｇ（９６％）； LC/MS M⁺¹ = 424.2.

【0516】

製造７９Ｃ：２−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルバルデヒド

【化378】

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（７９Ｃ）
この化合物は、２４０ｍｇの３−（２−メチル−７−ビニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）−５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（７９Ｂ）を用いて、製造２３Ｄについて記載の一般的な手順に従って調製した。収率：２３５ｍｇ（９７％）； LC/MS M⁺¹ = 424.2.

【0517】

実施例７８：
この化合物は、４８ｍｇの１−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルバルデヒド（７８Ｃ）を用いて、製造２３について記載の一般的な手順に従って調製した。収率：２０ｍｇ（２３％）；該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０３分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 509.2 ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.35-7.85 (m, 8 H) 4.3-4.6 (広範囲のCD₃ODピーク下で隠れた, 9H) 3.7-3.9 (m, 1 H) 2.85-3.2 (m, 4 H).

【0518】

実施例７９：
この化合物は、１００ｍｇの２−メチル−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−７−カルバルデヒド（７９Ｃ）を用いて、製造２３について記載の一般的な手順に従って調製した。収率：６６ｍｇ（４０％）； 該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．９６分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 509.2 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.90 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.82-7.87 (2 H, m), 7.61-7.72 (3 H, m), 7.40 (2 H, dd, J=4.1, 2.3 Hz), 4.41 (2 H, s), 4.30-4.38 (4 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.71 (1 H, quin, J=8.4 Hz), 3.02 (2 H, t, J=7.3 Hz), 2.76 (2 H, t, J=7.3 Hz).

【0519】

実施例８０
１−（（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化379】

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製造８０Ａ：３−（３，４−ジエトキシフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化380】

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（８０Ａ）
この化合物は、２００ｍｇの６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（Ｉ−１）およびメチル ３，４−ジエトキシベンゾエート（１当量）を用いて、製造２３Ｃについて記載の一般的な手順に従って調製した。収率：２１７ｍｇ（２５％）； LC/MS M⁺¹ = 362.1.

【0520】

製造８０Ｂ（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化381】

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（８０Ｂ）
この化合物は、６７ｍｇの３−（３，４−ジエトキシフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（８０Ａ）を用いて、製造２３Ｄについて記載の一般的な手順に従って調製した。収率：６７ｍｇ（９９％）； LC/MS M⁺¹ = 364.

【0521】

実施例８０：
この化合物は、７５ｍｇの３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（８１Ｂ）を用いて、製造２３について記載の一般的な手順に従って調製した。収率：６６ｍｇ（２８％）；該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝６．８分を示した。（条件Ｄ）；LC/MS M⁺¹ = 449; ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.96 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.44 (1 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 7.32-7.38 (2 H, m), 7.10 (1 H, d, J=8.0 Hz), 4.36 (2 H, s), 4.12-4.21 (8 H, m), 3.37-3.46 (1 H, m), 3.01-3.12 (4 H, m), 1.42-1.49 (6 H, m).

【0522】

実施例８１
（３Ｓ）−１−（２−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボン酸，ＨＣｌ

【化382】

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（８１）
製造８１Ａ：３−（３，４−ジエトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化383】

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（８１Ａ）
この化合物は、７０ｍｇの３−（３，４−ジエトキシフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（８０Ａ）を用いて、製造１３Ａについて記載の一般的な手順に従って調製した。収率：８０ｍｇ（２５％）； LC/MS M⁺¹ = 378.1.

【0523】

８１Ｂの製造：（３Ｓ）−エチル １−（２−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボキシレート

【化384】

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（８１Ｂ）
２−プロパノール（１ｍＬ）およびジオキサン（１．０００ｍＬ）の混合液中の３−（３，４−ジエトキシフェニル）−７−（オキシラン−２−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造８１Ａ，０．０８ｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）に、室温でＤＭＡＰ（５．１８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）−エチル ピペリジン−３−カルボキシレート（０．０３３ｍＬ，０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃（油浴温度）で２６時間加熱し、減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯ装置（１２ｇ，ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、生成物（０．０３ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，収率２６．５％）をジアステレオマー混合物として得た。各ジアステレオマーをＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．１％ ジエチルアミンを含有する２５％ ＭｅＯＨ）下でＣＨＩＲＡＬＣＥｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを用いて分離した。異性体１（７．７ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，４．３９分；異性体２（９ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，６．１５分。異性体１および異性体２の第二級アルコールが結合している炭素における絶対立体化学は調べなかった。

【0524】

実施例８１，異性体１：
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）−エチル １−（２−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（Ｘ−Ｂ，異性体１，７．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）に、室温でＨＣｌ（６Ｎ水溶液）（０．５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、該内容物を６０℃で１５時間加熱した。反応混合液を濃縮し、凍結乾燥させて、（３Ｓ）−１−（２−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボン酸，ＨＣｌ（０．００８ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率９４％）を淡黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７５分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 507.1.

【0525】

実施例８１，異性体２
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ）−エチル １−（２−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（Ｘ−Ｂ，異性体２，９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（６Ｎ水溶液）（０．５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、該内容物を６０℃で１５時間加熱した。反応混合液を濃縮し、凍結乾燥させて、（３Ｓ）−１−（２−（３−（３，４−ジエトキシフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−カルボン酸，ＨＣｌ（０．００９ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率９４％）を淡黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７４分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 507.1.

【0526】

実施例８２
（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボン酸，ＨＣｌ

【化385】

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（８２）
８２Ａの製造：６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンＯ−トシルオキシム

【化386】

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（８２Ａ）
ピリジン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（２．５ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．１８４ｇ，１１．４５ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。角氷（〜１０ｇ）を該フラスコに加え、該内容物を室温で３０分間攪拌した。分離させた固形物を濾過し、水で洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン Ｏ−トシルオキシム（３．９２ｇ，９．９４ｍｍｏｌ，収率９５％）を淡いピンク色の固形物として得た。該固形物をトルエン（１０ｍＬ）で共沸し、後の反応に用いた。MS M⁺¹ = 395.

【0527】

８２Ｂの製造：２−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン，ＨＣｌ

【化387】

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（８２Ｂ）
トルエン（２５ｍＬ）を２００ｍＬのＲＢフラスコに加え、続いてエタノール（８．０ｍＬ）を加えた。ナトリウム（０．２９７ｇ，１２．９２ｍｍｏｌ）金属を窒素雰囲気下でトルエン／ＥｔＯＨ混合液に室温で加え、該内容物を室温で３０分間攪拌した。該ナトリウムの大部分は溶解した。次に、トルエン（２０ｍＬ）中に溶解させた６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン Ｏ−トシルオキシム（製造８２Ａ，３．９２ｇ，９．９４ｍｍｏｌ）を、室温で３分かけて加えた。くすんだ緑色の反応混合物を室温で６０時間攪拌した。反応混合液を濾過してｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムを除去し、該濾過ケーキ物をトルエンで洗浄した（２ｘ１５ｍＬ）。該濾液に、１０％ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を室温で一度に加えた。該内容物を分液漏斗に移し、水層を分離した。該水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で一度洗浄し、高真空ポンプ（水浴を〜４０℃に加熱した）を用いて濃縮した。生じた固形物をトルエン（３０ｍＬ）で共沸した。該固形物に、アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、該内容物を超音波で５分間処理し、濾過し、乾燥させて、２−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン，ＨＣｌ（２．５２ｇ，９．１１ｍｍｏｌ，収率９２％）を白色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 241.

【0528】

８２Ｃの製造：Ｎ−（６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド

【化388】

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（８２Ｃ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸（中間体Ｉ−３Ｄ，０．４６５ｇ，１．８０８ｍｍｏｌ）に、室温でピリジン（０．１７５ｍＬ，２．１７０ｍｍｏｌ）を加え、続いてフッ化シアヌル（０．１８８ｍＬ，２．１７２μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２０時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および冷０．５Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、橙色〜赤色の固形物を得た。該固形物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、０℃でジクロロメタン（５．００ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７８９ｍＬ，４．５２ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（製造８２Ｂ，０．５ｇ，１．８０８ｍｍｏｌ）に２分かけて滴下して加えた。反応混合液を２０分間かけて室温にし、室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および冷０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた固形物をエーテル（１５ｍＬ）でトリチュレートし、５分間超音波で処理し、濾過して、Ｎ−（６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（０．６４０ｇ，１．３３５ｍｍｏｌ，収率７３．９％）を淡い黄褐色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 480.

【0529】

８２Ｄの製造：５−（７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール

【化389】

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（８２Ｄ）
ローソン試薬（１．３９３ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド（製造８２Ｃ，１．１ｇ，２．２９５ｍｍｏｌ）、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を安全シールドの後方で１４０℃で１５時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、（トルエンとともに）シリカゲルカラム上に載せ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９．２５：０．７５，６００ｍＬ）を用いて精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。該固形物をアセトニトリル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、アセトニトリルで洗浄して（２ｘ５ｍＬ）、５−（７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（０．９３５ｇ，１．９５９ｍｍｏｌ，収率８５％）を淡黄色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 478.

【0530】

８２Ｅの製造：３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）イソキサゾール

【化390】

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（８２Ｅ）
トルエン（２ｍＬ）中の５−（７−ブロモ−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（製造８２Ｄ，０．４ｇ，０．８３８ｍｍｏｌ）に、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．２９４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）、続いて塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラム上に載せ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９．２５：０．７５，３００ｍＬ）を用いて精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、０．３５ｍｇの黄色の固形物を得た。該固形物をアセトニトリル（５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、アセトニトリルで洗浄して（２ｘ５ｍＬ）、２００ｍｇの淡黄色の固形物を得た（Ｉ収集物）。母液を濃縮して、さらに１００ｍｇの緑黄色の固形物を得た（ＩＩ収集物）。 LC/MS M⁺¹ = 425.

【0531】

８２Ｆの製造：５−（７−（オキシラン−２−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール

【化391】

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（８２Ｆ）
この化合物は、１００ｍｇの３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）イソキサゾール（８２Ｅ）を用いて、製造１３Ａについて記載の手順に従って調製した。収率：１００ｍｇ（９６％）

【0532】

８２Ｇの製造：（３Ｓ）−エチル １−（２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキシレート

【化392】

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（８２Ｇ）
この化合物は、９０ｍｇの５−（７−（オキシラン−２−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（製造８２Ｆ）を用いて、製造８１Ｂについて記載の手順に従って調製した。収率：５０ｍｇ（４１％）。各ジアステレオマーは、ＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．２５％ ジエチルアミンを含有する２７％ ＭｅＯＨ）下でＣＨＩＲＡＬＣＥｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラムを用いて分離した。異性体１（２０ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，４．９１分；LC／MS M⁺¹ = 598.3；異性体２（１８ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，６．４４分； LC／MS M⁺¹ = 598.2。異性体１および異性体２の第二級アルコールが結合している炭素における絶対立体化学は調べなかった。

【0533】

実施例８２，異性体１：
この化合物は、（３Ｓ）−エチル １−（２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（８２，異性体１）を用いて、製造８１について記載の手順に従って調製した。収率：（１７ｍｇ，８０％）；該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２５分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 570.1.

【0534】

実施例８２，異性体２：
この化合物は、１８ｍｇの（３Ｓ）−エチル １−（２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（８２，異性体２）を用いて、製造８１について記載の手順に従って調製した。収率：（１８ｍｇ，９４％）；該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２４分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 570.1.

【0535】

実施例８３
（±）１−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）エタン−１，２−ジオール

【化393】

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（８３）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）イソキサゾール（製造８２Ｅ，０．２ｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）に、四酸化オスミウム（４％水溶液）（０．１４８ｍＬ，０．０１９ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（５０％水溶液）（０．２２ｍＬ，０．４７１ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、該内容物を窒素雰囲気下で終夜攪拌した。同一反応物を異なるフラスコに準備した。両方のフラスコからの反応混合物を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。該固形物に、アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、該内容物をトリチュレートし、超音波で分解し、濾過した。該固形物をアセトニトリルで洗浄し（２ｘ３ｍＬ）、乾燥させて、２４０ｍｇの淡黄色の固形物を得た。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ装置を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ，ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、さらに５５ｍｇの淡黄色の固形物を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．６９分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 459; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.66 (2 H, d, J=6.6 Hz), 7.48-7.58 (3 H, m), 7.41 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.28-7.36 (2 H, m), 4.82-4.90 (1 H, m), 3.83 (1 H, ddd, J=11.0, 7.3, 3.5 Hz), 3.71 (1 H, td, J=7.5, 4.0 Hz), 3.13-3.25 (4 H, m), 2.63 (1 H, OH, d, J=3.3 Hz).

【0536】

実施例８４
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）アセトアミド

【化394】

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（８４）
８４Ａの製造：２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド

【化395】

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（８４Ａ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）エタン−１，２−ジオール（実施例８３，０．２３３ｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）に、２ｍＬの水中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．１６３ｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）を室温で２分かけて加え、該内容物を室温で３０分間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分液処理した。該ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、得られた黄色の固形物をアセトニトリル（２０ｍＬ）で共沸し、高真空下で乾燥させた。収率：（１８３ｍｇ，８３％）； LC/MS M⁺¹ = 427.

【0537】

８４Ｂの製造：２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）アセトニトリル

【化396】

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（８４Ｂ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド（製造８４Ａ，０．１７５ｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）に、ヨウ化亜鉛（０．０３９ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルシリルシアニド（０．０８３ｍＬ，０．６１６ｍｍｏｌ）を室温で１分かけて加えた。赤褐色の反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（０．０６８ｍＬ，０．８２１ｍｍｏｌ）を１分かけて加え、該内容物を室温で５分間攪拌した。反応混合液を、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）およびＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃の１０％水溶液（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）アセトニトリル（０．１８５ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ，収率９９％）を黄色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 454.

【0538】

８４Ｃの製造：２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）酢酸

【化397】

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（８４Ｃ）
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）アセトニトリル（製造８４Ｂ，０．１８５ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）に、室温でＨＣｌ（６Ｎ水溶液）（３ｍＬ，１８．００ｍｍｏｌ）を加え、該内容物を１００℃で７０時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をアセトニトリル（３ｘ１０ｍＬ）で共沸し、凍結乾燥させて、２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）酢酸（０．２ｇ）を淡黄色の固形物として得た。各エナンチオマーを、ＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．１％ ＴＦＡを含有する２０％ ＭｅＯＨ）下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ カラムを用いて分離した。異性体１（６９ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，９．１１分； LC/MS M⁺¹ = 473.1；異性体２（７２ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，１０．３６分；LC/MS M⁺¹ = 473.1。異性体１および異性体２の第二級アルコールが結合している炭素の絶対立体化学は調べなかった。

【0539】

実施例８４，異性体１：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）酢酸（製造８４Ｃ，異性体１，０．０３３ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ，０．２７９ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（５．４８μｌ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０４０ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を０．５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９ｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）にかけた。所望のフラクションを収集し、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）を用いて凍結乾燥させて、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）アセトアミド（０．０１３ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，収率３４．３％）を淡黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５４分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 516; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.65 (2 H, d, J=6.9 Hz), 7.48-7.58 (3 H, m), 7.33-7.44 (3 H, m), 6.72 (1 H, br. s.), 5.12 (1 H, s), 3.76 (2 H, t, J=4.9 Hz), 3.46-3.53 (2 H, m), 3.12-3.25 (4 H, m).

【0540】

実施例８４，異性体２：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）酢酸（製造８４Ｃ，異性体２，０．０３５ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３３ｍＬ，０．２９６ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（５．８１μｌ，０．０９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０４２ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を０．５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９ｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ，９０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）にかけた。所望のフラクションを収集し、濃縮し、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）を用いて凍結乾燥させて、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）アセトアミド（０．０１４ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，収率３５％）を淡黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５３分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 516; ¹H NMR (500 MHz, C₃D₆O) δ ppm 6.91-6.97 (2 H, m), 6.82-6.90 (4 H, m), 6.69-6.77 (2 H, m), 4.62 (1 H, d, J=4.4 Hz), 4.36 (1 H, d, J=3.9 Hz), 3.18 (1 H, OH, br. s.), 2.87 (2 H, m.), 2.57-2.65 (2 H, m).

【0541】

実施例８５
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）アセトアミド

【化398】

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（８５）
実施例８５，異性体１：
この化合物は、３３ｍｇの２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）酢酸（製造８４Ｃ，異性体１）を用いて、製造８４について記載の手順に従って調製した。収率：（２ｍｇ，６％）；該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５９分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 537. ¹H NMR (400 MHz, C₃D₆O) δ ppm 8.43 (1 H, s), 7.69 (2 H, d, J=5.5 Hz), 7.57-7.65 (3 H, m), 7.40-7.54 (3 H, m), 5.14 (1 H, s), 3.14-3.21 (4 H, m), 1.44-1.51 (2 H, m), 1.18-1.35 (2 H, m).

【0542】

実施例８５，異性体２：
この化合物は、３５ｍｇの２−ヒドロキシ−２−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）酢酸（製造８４Ｃ，異性体２）を用いて、製造８４について記載の手順に従って調製した。収率：（７ｍｇ，１７％）；該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５９分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 537. ¹H NMR (400 MHz, C₃D₆O) δ ppm 8.40 (1 H, s), 7.66-7.72 (2 H, m), 7.57-7.65 (3 H, m), 7.41-7.54 (3 H, m), 5.14 (1 H, s), 3.14-3.20 (4 H, m), 1.44-1.53 (2 H, m), 1.18-1.34 (2 H, m).

【0543】

実施例８６
１−（（２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ

【化399】

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（８６）
８６Ａの製造：Ｎ−（６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ヘキサンアミド

【化400】

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（８６Ａ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（製造８２Ｂ，１．１ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７３７ｍＬ，９．９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で加えた。均一溶液に、塩化ヘキサノイル（０．６０２ｍＬ，４．３８ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温（〜５分）にし、室温で３時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ヘキサンアミド（１．２ｇ，３．５５ｍｍｏｌ，収率８９％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS M⁺¹ 339.

【0544】

８６Ｂの製造：７−ブロモ−２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール

【化401】

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（８６Ｂ）
この化合物は、１．２５ｇのＮ−（６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ヘキサンアミド（８６Ａ）を用いて、製造８２Ｄについて記載の手順に従って調製した。収率：（４１５ｍｇ，３３％）。LC/MS M⁺¹ = 337.

【0545】

８６Ｃの製造：２−ペンチル−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール

【化402】

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（８６Ｃ）
この化合物は、２７０ｍｇの７−ブロモ−２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール（製造８６Ｂ）を用いて、製造８２Ｅについて記載の手順に従って調製した。収率：（１９３ｍｇ，８５％）．LC/MS M⁺¹ = 337.

【0546】

８６Ｄの製造：２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド

【化403】

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（８６Ｄ）
この化合物は、１９２ｍｇの２−ペンチル−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール（８６Ｃ）を用いて、製造２３Ｄについて記載の手順に従って調製した。収率：（１９０ｍｇ，９８％）。LC/MS M⁺¹ = 286.

【0547】

実施例８６：
この化合物は、１９５ｍｇの２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−カルバルデヒド（製造８６Ｄ）を用いて、製造２３について記載の手順に従って調製した。収率：５０ｍｇ（１４％）；該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７２分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 371 ¹H NMR (400 MHz, CD₃CN) δ ppm 7.22-7.34 (3 H, m), 4.27 (6 H, s), 3.67 (1 H, br. s.), 2.92-3.11 (6 H, m), 1.73-1.84 (2 H, m), 1.32-1.45 (4 H, m), 0.91 (3 H, t, J=7 Hz).

【0548】

実施例８７
１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキサゾール６−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化404】

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（８７）
製造８７Ａ：５−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−オン

【化405】

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（８７Ａ）
密封した管内の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−オン（２ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（３．３２ｍＬ，１１．３７ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混合液に、Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄（０．５４８ｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で反応物を５分間泡立てて、該管を密封し、１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびセライトを加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過した。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのシリカゲルカラム，ヘキサン中で５−＞５０％ 酢酸エチル）、５−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−オン（１．２ｇ，７．５９ｍｍｏｌ，収率８０％）を黄色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．５０分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 159.2.

【0549】

製造８７Ｂ：（Ｅ）−５−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−オンオキシム

【化406】

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（８７Ｂ）
５−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−オン（製造８７Ａ，１．０５ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５３ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合液に、室温で酢酸ナトリウム（０．６５３ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。不均一混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加えた。該混合物を〜６０℃に加熱し、冷却した。該固形物を濾過し、水およびエタノールの混合液（１：１）で洗浄し、乾燥させて、（Ｅ）−５−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−オンオキシム（１．１３ｇ，６．５２ｍｍｏｌ，収率９８％）を黄色の固形物として得た。該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７２分を示した。（条件Ｃ）； LC／MS M⁺¹ = 174.3.

【0550】

製造８７Ｃ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−６−ビニル−４Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化407】

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（８７Ｃ）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．４４１ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２３９ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）（ヘキサン中で２．５Ｍ溶液）を窒素下で０℃にて滴下して加えた。次いで、淡黄色の溶液を同一温度で２０分間攪拌し、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｅ）−５−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ−１−オンオキシム（製造８７Ｂ，０．２４９ｇ，１．４３８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃にて滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｉ−５，０．３ｇ，１．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。該混合物を０℃で７０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチした。該混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。該ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色の泡状固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのシリカゲルカラム，ｎ−ヘプタン中の１０−＞５０％ 酢酸エチル）、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−６−ビニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキサゾール３−オールを褐色の固形物として得た。

【0551】

該固形物を無水トルエン（５ｍＬ）、塩化チオニル（０．０７３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１６ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）と混合した。該混合物を窒素下にて１００℃で２０分間加熱し、冷ました。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機溶液を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのシリカゲルカラム，ｎ−ヘプタン中の１０−＞１００％ ジクロロメタン）、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−６−ビニル−４Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキサゾール（２５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，５．７３％収率）を黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．２０分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 395.1.

【0552】

実施例８７：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−６−ビニル−４Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造８７Ｃ，２５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、ＮＭＯ（水中で５０％，０．０１６ｍＬ，０．０７６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中で４％，０．０１２ｍＬ，１．９０２μｍｏｌ）を室温で順次加えた。該溶液を室温で１時間激しく攪拌し、さらに四酸化オスミウム（水中で４％，０．０２ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。水中の過ヨウ素酸ナトリウム（１７．６３ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）（０．１ｍＬ）を加えた。該混合物を窒素下にて室温で１時間激しく攪拌し、水（２ｍＬ）を加えた。該混合液を濃縮し、該固形物を濾過し、水で洗浄し（１ｘ０．５ｍＬ）、乾燥させて、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキサゾール−６−カルバルデヒドを黄色の固形物として得た。該固形物を、３−アゼチジンカルボン酸（１２．８２ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、無水硫酸ナトリウム（９００ｍｇ，６．３４ｍｍｏｌ）、無水１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）、無水ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および酢酸（０．０１８ｍＬ，０．３１７ｍｍｏｌ）と混合させた。該混合物を窒素下にて６０℃で１時間攪拌し、次いで冷ました。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．９７ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌し、該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキサゾール６−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（１５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，収率３７．４％）（８０５９２−０２９−０１）を黄色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１０分を示した。（条件Ｃ））；LC/MS M⁺¹ = 482.4. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.75-7.81 (3 H, m), 7.59-7.73 (4 H, m), 4.54 (2 H, s), 4.33-4.44 (4 H, m), 4.10 (2 H, s), 3.72 (1 H, quin, J=8.3 Hz).

【0553】

実施例８８
２−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）酢酸

【化408】

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（８８）
製造８８Ａ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化409】

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（８８Ａ）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６Ａ，１．６ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、ＮＭＯ（水中で５０％，１．２１９ｍＬ，５．８８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中で４％，０．９５８ｍＬ，０．１５７ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。該溶液を室温で終夜激しく攪拌した。水（１４ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．４２５ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）の混濁した溶液を加えた。該混合物を窒素下にて室温で０．５時間攪拌した。続いて水（２０ｍＬ）を加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。該固形物を濾過し、水（２ｘ２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（１．６ｇ，３．９０ｍｍｏｌ，収率１００％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０２分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 410.9.

【0554】

実施例８８：
３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造８８Ａ，２８ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、サルコシン塩酸塩（４２．８ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２８．０ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、無水硫酸ナトリウム（１ｇ）、無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および無水１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）の攪拌混合物を、窒素下にて６０℃で１時間攪拌した。該混合物を室温に冷まし、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．５８ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、２−（メチル（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アミノ）酢酸，ＴＦＡ（２５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，収率６０．７％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．３９分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 484.4. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.08 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.54-7.72 (5 H, m), 4.45 (2 H, s), 4.08 (2 H, s), 3.07-3.19 (4 H, m), 2.94 (3 H, s).

【0555】

実施例８９
（±）２−（ヒドロキシ（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）フラン−３−カルボン酸

【化410】

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（８９）
製造８９Ａ：３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化411】

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（８９Ａ）
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．１０３ｍＬ，７．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ，３．１０ｍＬ，７．７４ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で滴下して加えた。次いで、淡黄色の溶液を同一温度で２０分間攪拌し、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（Ｉ−１，０．６５９ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）溶液を、窒素下にて０℃で滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間攪拌した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル １−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えながら、該混合物をドライアイスで冷却した。溶液を４０分間冷却しながらドライアイスで攪拌した。温度を１５分かけて０℃に上げた。０℃で４５分間攪拌し、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の泡状固形物を得た。

【0556】

該固形物を無水トルエン（２０ｍＬ）と混合させた。ピリジン（０．０５７ｍＬ，０．７０４ｍｍｏｌ）中の塩化チオニル（０．５１４ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で加えた。該混合物を室温で５分間攪拌し、１００℃で２５分間攪拌した。該混合物を濃縮し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。該混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ、続いて２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ（４０ｇのシリカゲルカラム，ｎ−ヘプタン中の２０−＞１００％ ジクロロメタン、続いてｎ−ヘプタン中の２０％−＞５０％ 酢酸エチル）に付し、酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンでトリチュレートして、３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（５６０ｍｇ，１．３７５ｍｍｏｌ，収率３９．１％）を緑色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．９８分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 407.8.

【0557】

製造８９Ｂ：３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化412】

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（８９Ｂ）
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造８９Ａ，０．１５ｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、ＮＭＯ（水中で５０％，０．０９２ｍＬ，０．４４２ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中で４％，０．０６８ｍＬ，０．０１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該溶液を室温で終夜激しく攪拌した。水（０．５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．１０２ｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下にて室温で３０分間激しく攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、シリカゲルのパッドに通して濾過し、続いて酢酸エチルですすぎ、濃縮して、３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（０．１５ｇ，０．３６６ｍｍｏｌ，収率１００％）を緑色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．６４分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 409.9.

【0558】

実施例８９：
無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．０７２ｍＬ，０．５０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２０３ｍＬ，０．５０８ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ ＴＨＦ溶液を窒素下にて０℃で滴下して加えた。該混合物を同一温度で１５分間攪拌し、−７８℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のフラン−３−カルボン酸（２８．５ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造８９Ｂ，８０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を同一温度で加えた。次いで、該混合物を３０分かけて室温に温めた。該反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。該混合物を濃縮し、残渣溶液を１０％ クエン酸水溶液でｐＨ＝３まで酸性にした。該混合液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ３ｍＬ）。有機溶液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、２−（ヒドロキシ（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）フラン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，１０８％ 収率）を黄色の泡状固形物として得た。次に、４８ｍｇの該固形物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）で精製して、２−（ヒドロキシ（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）フラン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（３２ｍｇ）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４２分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 522.2; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.54-7.63 (6 H, m), 7.48-7.52 (2 H, m), 7.47 (1 H, d, J=7.9 Hz), 6.72 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.56 (1 H, s), 3.03 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.89 (2 H, t, J=6.9 Hz).

【0559】

実施例９０
（±）２−（アミノ（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）フラン−３−カルボン酸

【化413】

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（９０）
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（ヒドロキシ（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）フラン−３−カルボン酸（実施例８９，５０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．１ｍＬ，１．３７０ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で滴下して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。揮発物を留去し、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、濃アンモニア水溶液（１．５ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で１時間攪拌し、水（２ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。ジクロロメタン抽出物を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を、４８％ ＨＢｒ溶液（０．５ｍＬ）と混合させた。該混合物を窒素下にて１００℃で４時間攪拌し、冷まし、濃アンモニア水溶液で中和した。該固形物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製して、２−（アミノ（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）フラン−３−カルボン酸，１．５ＴＦＡ（４ｍｇ，５．４４μｍｏｌ，５．６７％収率）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０２分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M^-1 = 519.4; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.73 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.51-7.64 (7 H, m), 6.86 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.36 (1 H, s), 3.08 (2 H, t, J=7.0 Hz), 2.92 (2 H, t, J=7.0 Hz).

【0560】

実施例９１
（±）２−アミノ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸

【化414】

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（９１）
製造９１Ａ：エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート

【化415】

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（９１Ａ）
エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート（２３６ｍｇ，０．８８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１４４ｍｇ，０．４４１ｍｍｏｌ）、３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６Ａ，１００ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）の混合物を窒素で５分間パージし、続いて１ドラムのバイアル中で密封した。該混合物を５０℃で２時間攪拌した。該混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのシリカゲルカラム，ヘキサン中の１０−＞１００％ 酢酸エチル）、エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（１４０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，収率８５％）を粘性液体として得た。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 676.2を示した。

【0561】

実施例９１：
ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）中のエチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（製造９１Ａ，３４ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）および水（０．０２５ｍＬ）の攪拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０μＬ，０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。エーテル層を除去し、残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，１．０００ｍｍｏｌ）と混合させた。室温で３０分間攪拌し、該混合物をＴＦＡで酸性にして清澄な溶液を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、２−アミノ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸，ＴＦＡ（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，収率３０．６％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４０分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 484.1; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.59-7.72 (3 H, m), 7.33 (1 H, s), 7.30 (1 H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 4.00 (1 H, t, J=6.3 Hz), 3.04-3.10 (4 H, m), 2.74-2.95 (2 H, m), 2.12-2.36 (2 H, m).

【0562】

実施例９２
２−アミノ−２−（２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）プロパン−１，３−ジオール

【化416】

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（９２）
製造９２Ａ：ジエチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）マロネート

【化417】

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（９２Ａ）
表題化合物は、ジエチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）マロネートを出発物質として用いて、製造９１Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該反応物を７０℃で７時間加熱した。該化合物は、LC/MS [M−Boc]⁺¹ = 584.5を示した。

【0563】

実施例９２：
エタノール（２ｍＬ）中のジエチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）マロネート（製造９２Ａ，８０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ，１．３２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）をゆっくり加えて反応をクエンチした。該混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残渣をＴＦＡ（０．５ｍＬ）と混合させた。室温で３０分間攪拌し、該混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、白色の固形物を得た。該固形物をＳＦＣ（Ｌｕｘ−ｃｅｌｕｌｌｏｓｅ−２（３ｘ２５ｃｍ），ＣＯ₂中で３５％ＭＥＯＨ／ＤＥＡ（１００／０．１），２２０ｎｍ，１２０ｍｌ／分，３５℃）によりさらに精製して、２−アミノ−２−（２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エチル）プロパン−１，３−ジオール，ＴＦＡ（１２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，１６．０５％ 収率）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．３２分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 500.2. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.87 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.5 Hz), 7.59-7.71 (3 H, m), 7.32 (1 H, s), 7.29 (1 H, d, J=7.9 Hz), 3.67 (4 H, s), 3.02-3.10 (4 H, m), 2.69-2.78 (2 H, m), 1.89-1.98 (2 H, m).

【0564】

実施例９３
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール

【化418】

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（９３）
製造９３Ａ：エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート

【化419】

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（９３Ａ）
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（製造９１Ａ，５６０ｍｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を窒素下にて０℃で滴下して加えた。該混合物を同一温度で６０分間攪拌し、必要な量の半分のヨードメタン（０．２５ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で２０分間攪拌し、残り半分のヨードメタンを加えた。該混合物を０℃でさらに５０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。該混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ、続いて２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（２４ｇのシリカゲルカラム，ヘキサン中で５−＞５０％ 酢酸エチル）、エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（３００ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ，収率５２．５％）をガラス状固形物として得た。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 690.4を示した。

【0565】

実施例９３：
ジエチルエーテル（６ｍＬ）中のエチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（製造９３Ａ，２００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）および水（０．０２５ｍＬ）の攪拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．２９０ｍＬ，１．７４０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル層を静かに移し、残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄した。ジエチルエーテル溶液を合わせて、水（１ｍＬ）で抽出した。抽出溶液および上記残渣を合わせた。該混合物を炭酸カリウム固形物で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、液体を得た。該液体をＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（５４．９ｍｇ，１．４５０ｍｍｏｌ）と混合させた。該混合液を室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくり加えて反応をクエンチした。続いて、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。該固形物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（４ｘ５ｍＬ）。酢酸エチル溶液を合わせて、水（２ｘ５ｍＬ）および２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、油状生成物を得た（３０ｍｇ）。セライト上の固形物を１：１ ジクロロメタン／メタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させた。該混合物を２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、固形生成物を得た（５３ｍｇ）。該固形物および油状生成物を合わせて、ＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．１％ＥＡを含有する３５％ ＭｅＯＨ）下でＬｕｘ−セルロース−２カラムを用いて、各エナンチオマーに分離した。実施例９３，異性体１（２８ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，１０．６１分；LC/MS M⁺¹ = 484.1；実施例９３，異性体２（２６ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，１４．０５分；LC/MS M⁺¹ = 484.2。異性体１および異性体２の第二級アルコールに結合している炭素における絶対立体化学は調べなかった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.95 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.76 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.53-7.66 (3 H, m), 7.22 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.19 (1 H, s), 3.34-3.47 (2 H, m), 2.98-3.14 (4 H, m), 2.70 (2 H, t, J=8.7 Hz), 1.64-1.85 (2 H, m), 1.18 (3 H, s).

【0566】

実施例９４
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸

【化420】

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（９４）
製造９４Ａ：エチル ２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート

【化421】

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（９４Ａ）
ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のエチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（製造９３Ａ，３６ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌの４Ｍ水溶液（１２０μＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。該エーテル層を分離し、水（１ｍＬ）で抽出した。水抽出液を反応液中の水層と合わせた該混合液を、固形炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（４ｘ１．５ｍｌ）。酢酸エチル抽出液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、ガラス状固形物を得た。各エナンチオマーを、ＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．１％ ＥＡを含有する２０％ＩＰＡ）下でＬｕｘ−セルロース−２カラムを用いて分離した。異性体１（製造９４Ａ，８ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，８．３分；異性体２（製造９４Ａ，６ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，９．３分。異性体１および異性体２の第二級アルコールに結合している炭素における絶対立体化学は、調べなかった。

【0567】

実施例９４，異性体１：
エチル ２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（製造９４Ａ，異性体１，８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（０．０１５ｍＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）の混合物を窒素下にて６６℃で３０分間攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸，ＴＦＡ（６ｍｇ，９．４２μｍｏｌ，収率６１．９％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４５分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 498.5.

【0568】

実施例９４，異性体２：
同様に、２番目のエナンチオマー（製造９４Ａ，異性体２，６ｍｇ）を（２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸，ＴＦＡ（６ｍｇ，９．３２μｍｏｌ，収率６１．２％）に白色の固形物として変換した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４６分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 498.4. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.78 (2 H, d, J=7.5 Hz), 7.60-7.72 (3 H, m), 7.29 (1 H, s), 7.27 (1 H, d, J=8.1 Hz), 3.07 (4 H, s), 2.84 (1 H, td, J=13.0, 4.8 Hz), 2.66 (1 H, td, J=13.0, 5.1 Hz), 2.26 (1 H, td, J=13.6, 4.5 Hz), 2.10 (1 H, td, J=13.2, 5.0 Hz), 1.62 (3 H, s).

【0569】

実施例９５
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル二水素ホスフェート

【化422】

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（９５）
実施例９５，異性体１：五酸化リン（１５０ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）および８５％ リン酸（０．１５ｍＬ，０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて１００℃で１時間攪拌し、２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール（実施例９３の異性体１，８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。清澄な溶液を同一温度で３時間攪拌し、冷却した。該混合物を氷で冷却しながら、水（０．４ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌した。該混合物をメタノールおよび少量のジクロロメタン中に溶解させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、２−アミノ−２−メチル−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル二水素ホスフェート（５ｍｇ，８．６μｍｏｌ，収率５２％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５５分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 564.6. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.76 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.57-7.69 (3 H, m), 7.31 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J=7.9 Hz), 3.82-3.99 (2 H, m), 3.04-3.10 (4 H, m), 2.67-2.83 (2 H, m), 1.89-2.10 (2 H, m), 1.40 (3 H, s).
実施例９５，異性体２：表題化合物は、実施例９３の異性体２を用いて同じ方法で調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５４分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 564.5。

【0570】

下記の表の化合物は、対応するアルコール化合物を用いて同じ方法で調製した。

【表5】

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^*条件Ｃ

【0571】

実施例１０２
１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオール

【化423】

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（１０２）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造６Ａ，０．４ｇ，０．９７９ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、ＮＭＯ（水中で５０％，０．３０５ｍＬ，１．４６９ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中で４％，０．２３９ｍＬ，０．０３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該溶液を室温で終夜激しく攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタン−１，２−ジオールを白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．６１分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 443.2. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.92 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.5 Hz), 7.58-7.72 (3 H, m), 7.45 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J=7.9 Hz), 4.74 (1 H, dd, J=6.8, 4.8 Hz), 3.61-3.72 (2 H, m), 3.08 (4 H, s).

【0572】

実施例１０３
１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化424】

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（１０３）
製造１０３Ａ：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルシアニド

【化425】

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（１０３Ａ）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（１６．００ｇ，１３７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−フェニルアセトニトリル（１６ｇ，１３７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５．４６ｇ，１３７ｍｍｏｌ）の溶液に氷浴で冷やしながら滴下して加えた。添加が完了すると、該混合物を室温に温めた。室温で２時間攪拌し、続いて反応物をジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。該固形物を空気乾燥させ、続いて真空乾燥させて、表題化合物（１０ｇ，６８．９ｍｍｏｌ，収率５０．４％）を淡黄色の固形物として得た。

【0573】

製造１０３Ｂ：（Ｚ）−Ｎ−（トシルオキシ）ベンズイミドイルシアニド

【化426】

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（１０３Ｂ）
トルエン（７０ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルシアニド（製造１０３Ａ，８ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０．５１ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）の混合液を加熱還流した。２時間還流し、該反応物を冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｚ）−Ｎ−（トシルオキシ）ベンズイミドイルシアニド（１０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ，収率６０．４％）を淡黄色の固形物として得た。

【0574】

製造１０３Ｃ：メチル ４−アミノ−３−フェニルイソチアゾール−５−カルボキシレート

【化427】

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（１０３Ｃ）
トリエチルアミン（５．３９ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（トシルオキシ）ベンズイミドイルシアニド（製造１０３Ｂ，８ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）およびメチル ２−メルカプトアセテート（２．８６ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で滴下して加えた。室温で３時間攪拌し、該反応物を冷却し、１００ｍＬの氷／水で処理した。得られた固形物を濾過し、水で洗浄した。該固形物を真空乾燥させて、６ｇの褐色の固形物を得た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化して表題化合物（３ｇ）をベージュ色の針状物として得た。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 235.2を示した。

【0575】

製造１０３Ｄ：メチル ４−ヨード−３−フェニルイソチアゾール−５−カルボキシレート

【化428】

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（１０３Ｄ）
クロロホルム（８０ｍＬ）中のメチル ４−アミノ−３−フェニルイソチアゾール−５−カルボキシレート（製造１０３Ｃ，７００ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（４０１９ｍｇ，１５．８４ｍｍｏｌ）および亜硝酸アミル（０．６０２ｍＬ，４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を３０分間加熱還流した。反応混合液を室温に冷まし、チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧中で溶媒を除去し、メタノールから結晶化して、メチル ４−ヨード−３−フェニルイソチアゾール−５−カルボキシレート（６００ｍｇ，１．７３８ｍｍｏｌ，収率５８．２％）を淡黄色の固形物として得た。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 346.0を示した。

【0576】

製造１０３Ｅ：メチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−カルボキシレート

【化429】

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（１０３Ｅ）
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル ４−ヨード−３−フェニルイソチアゾールe−５−カルボキシレート（製造１０３Ｄ，７００ｍｇ，２．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素気流下でヨウ化銅（Ｉ）（７７２ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）およびメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．５１９ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８５℃で終夜加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了しなかったことを示す。該反応物を、ヨウ化銅（４００ｍｇ）およびメチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．２５ｍＬ）に密封した管内にて８５℃で３時間再度かけた。該混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水（３ｘ２０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけて、メチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−カルボキシレート（３５０ｍｇ，１．２１８ｍｍｏｌ，収率６０．１％）を油状物として得た。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 288.1を示した。

【0577】

製造１０３Ｆ：３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化430】

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（１０３Ｆ）
表題化合物は、６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１）およびメチル ３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−カルボキシレート（製造１０３Ｅ）を出発物質として用いて、製造８９Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．２５分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 424.8.

【0578】

実施例１０３：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造１０３Ｆ，４０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、ＮＭＯ（水中で５０％，０．０２９ｍＬ，０．１４１ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中で４％，０．０２３ｍＬ，３．７７μｍｏｌ）を室温で順次加えた。該溶液を室温で３時間激しく攪拌し、さらなる量のＮＭＯ（０．０５ｍＬ）および四酸化オスミウム（０．０５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。水（０．５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２８．２ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下にて室温で０．５時間撹拌した。該混合物を水（２ｍＬ）と混合させ、濃縮した。該固形物を濾過し、水で洗浄し（３ｘ１ｍＬ）、乾燥させた。該固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）、アゼチジン−３−カルボン酸（１９．０６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３２ｍＬ，０．５６５ｍｍｏｌ）と混合させた。反応混合液を窒素下にて６０℃（油浴温度）で１．５時間加熱し、続いて室温に冷ました。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．８４ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該混合物を反応が完了するまで室温で攪拌した。該混合液を濃縮した。残渣をある程度のジクロロメタンおよびＴＦＡを含有するＭｅＯＨ中に溶解させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、ＮａＯＡｃ水溶液で中和し、濾過して白色の固形物を得た。該固形物をメタノールおよび酢酸エチルの混合液でトリチュレートして、１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（１４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率２７．９％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１９分を示した。（条件Ｃ）; LC/MS M⁺¹ = 512.0. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.84 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.60-7.65 (2 H, m), 7.53-7.58 (3 H, m), 7.35 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J=7.8 Hz), 3.59 (2 H, s), 3.42 (2 H, s), 3.16-3.25 (3 H, m), 3.02 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.93 (2 H, t, J=6.9 Hz).

【0579】

実施例１０４
２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブチル二水素ホスフェート

【化431】

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（１０４）
製造１０４Ａ：２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール

【化432】

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（１０４Ａ）
表題化合物は、３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（８９Ａ）を出発物質として用いて、製造９１Ａおよび実施例９３に記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０３分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 483.3; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.53-7.65 (5 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J=7.9 Hz), 3.67 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.56 (1 H, d, J=11.5 Hz), 3.03 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.90 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.66-2.81 (2 H, m), 1.86-2.07 (2 H, m), 1.37 (3 H, s).

【0580】

各エナンチオマーをＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．１％ ＤＥＡを含有する２５％ ＭｅＯＨ）下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを用いて分離した。異性体１（製造１０４Ａ，９ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，４．９５分；LC/MS M⁺¹ = 483.3；異性体２（製造１０４Ａ，１１ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，７．４６分； LC/MS M⁺¹ = 483.3. 異性体１および異性体２のキラル中心に結合している炭素における絶対立体化学は、調べなかった。

【0581】

実施例１０４，異性体１：
表題化合物は、２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール（製造１０４Ａ，異性体１）を出発物質として用いて、実施例９５について記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１５分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 563.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.50-7.65 (5 H, m), 7.24-7.31 (2 H, m), 3.85-4.04 (2 H, m), 3.02 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.90 (2 H, d, J=7.3 Hz), 2.65-2.84 (2 H, m), 1.88-2.13 (2 H, m), 1.41 (3 H, s).

【0582】

実施例１０４，異性体２：
表題化合物は、２−アミノ−２−メチル−４−（３−（１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン−１−オール（製造１０４Ａ，異性体２）を出発物質として用いて、実施例９５について記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１５分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 563.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.51-7.82 (5 H, m), 7.24-7.31 (2 H, m), 3.85-4.04 (2 H, m), 3.02 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.90 (2 H, d, J=7.3 Hz), 2.65-2.84 (2 H, m), 1.88-2.13 (2 H, m), 1.41 (3 H, s).

【0583】

実施例１０５
１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化433】

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（１０５）
製造１０５Ａ：メチル ４−ヨード−５−フェニルイソチアゾール−３−カルボキシレート

【化434】

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（１０５Ａ）
管内のメチル ５−フェニルイソチアゾール−３−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．２８０ｍｍｏｌ）に、ヨウ素（５７９ｍｇ，２．２８０ｍｍｏｌ）および硝酸（２．２８０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を褐色が消えるまで飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液で洗浄した。有機層を濃縮した。ＨＰＬＣおよびフラッシュクロマトグラフィーにより、メチル ４−ヨード−５−フェニルイソチアゾール−３−カルボキシレート（１６８ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ，２１．３４％収率）を得た。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 345.9を示した。

【0584】

製造１０５Ｂ：メチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−３−カルボキシレート

【化435】

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（１０５Ｂ）
ヨウ化銅（Ｉ）（１７７ｍｇ，０．９２７ｍｍｏｌ）、メチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．１１７ｍＬ，０．９２７ｍｍｏｌ）およびメチル ４−ヨード−５−フェニルイソチアゾール−３−カルボキシレート（製造１０５Ａ，１６０ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）を窒素下で２−ドラムバイアルに加えた。該内容物を８５℃で６時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、メチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−３−カルボキシレート（８４ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ，収率６３．１％）を清澄な油状物として得た。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 288.0を示した。

【0585】

製造１０５Ｃ：３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化436】

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（１０５Ｃ）
表題化合物は、６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体Ｉ−１）およびメチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−３−カルボキシレート（製造１０５Ｂ）を出発物質として用いて、実施例８９Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．３０分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 424.9．

【0586】

実施例１０５：
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−３−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造１０５Ｃ，４２ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、ＮＭＯ（水中で５０％，０．０４１ｍＬ，０．１９８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（水中で４％，０．０６０ｍＬ，９．９０μｍｏｌ）を室温で加えた。該溶液を室温で１．５時間激しく攪拌した。さらに多くの四酸化オスミウム（水中で４％，０．０６０ｍＬ，９．９０μｍｏｌ）を加え、該混合液を室温で４時間攪拌した。水（０．５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２９．６ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を窒素下にて室温で０．５時間撹拌し、濃縮した。該固形物を濾過し、水で洗浄し（３ｘ１ｍＬ）、乾燥させた。

【0587】

該固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）、アゼチジン−３−カルボン酸（２０．０１ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３４ｍＬ，０．５９４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合液を窒素下にて６０℃（油浴温度）で２時間加熱し、続いて室温に冷ました。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．４４ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を出発物質が見えなくなるまで室温で攪拌した。該混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソチアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（３５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，収率５２．６％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２２分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 512.1. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.05 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.55-7.63 (5 H, m), 7.53 (1 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 4.47 (2 H, s), 4.32-4.43 (4 H, m), 3.67-3.78 (1 H, m), 3.11 (4 H, s).

【0588】

実施例１０６
１−（（３−（４−シアノ−３−フェニルイソチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化437】

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（１０６）
製造１０６Ａ：メチル ４−シアノ−３−フェニルイソチアゾール−５−カルボキシレート

【化438】

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（１０６Ａ）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のメチル ４−ヨード−３−フェニルイソチアゾール−５−カルボキシレート（製造１０３Ｄ，６００ｍｇ，１．７３８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（３１１ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をマイクロ波リアクター中にて１００℃で４５分間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、水（２ｘ２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、メチル ４−シアノ−３−フェニルイソチアゾール−５−カルボキシレート（３６０ｍｇ，１．４７４ｍｍｏｌ，収率８５％）を白色の固形物として得た。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 245.1を示した。

【0589】

製造１０６Ｂ：３−フェニル−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）イソチアゾール−４−カルボニトリル

【化439】

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（１０６Ｂ）
表題化合物は、６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１）およびメチル ４−シアノ−３−フェニルイソチアゾール−５−カルボキシレート（製造１０６Ａ）を出発物質として用いて、実施例８９Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．３０分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 424.9.

【0590】

実施例１０６：
表題化合物は、３−フェニル−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール３−イル）イソチアゾール−４−カルボニトリル（製造１０６Ｂ）を出発物質として用いて、実施例１０５について記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．０９分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 469.1. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.02-8.08 (3 H, m), 7.53-7.59 (3 H, m), 7.48 (1 H, s), 7.46 (1 H, d, J=7.7 Hz), 4.41 (2 H, s), 4.23-4.35 (4 H, m), 3.59-3.68 (1 H, m), 3.14 (4 H, s).

【0591】

実施例１０７
２−アミノ−２−メチル−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン−１−オール

【化440】

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（１０７）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）プロパノエート（８９ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０．３５８ｍＬ，０．３５８ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を窒素下にて−７８℃で加えた。該溶液を同一温度で４０分間攪拌し、７−（ブロモメチル）−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（６Ｃ，５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を−７８℃で３０分間攪拌し、０℃で７０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）でクエンチした。該混合液を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３ｍＬ）。有機溶液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。

【0592】

残渣をジエチルエーテル（３ｍＬ）と混合し、４Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ，１．２００ｍｍｏｌ）で処理した。該混合液を室温で３０分間攪拌した。該エーテル層を水で抽出した（２ｘ０．２ｍＬ）。反応混合物からの該抽出溶液および固形物を合わせて、Ｎａ₂ＣＯ₃固形物で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、中和して、エチル ２−アミノ−２−メチル−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパノエート（１１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をガラス状固形物として得た。該固形物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）で処理した。該混合物を室温で終夜攪拌した。該反応液をアセトンでクエンチし、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して２−アミノ−２−メチル−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン−１−オール（６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，１１．５４％収率）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．３４分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 470.0; ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.76 (2 H, d, J=7.0 Hz), 7.52-7.66 (3 H, m), 7.31-7.42 (1 H, m), 7.23 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.20 (1 H, s), 3.39 (2 H, q, J=10.8 Hz), 3.01-3.13 (4 H, m), 2.77 (2 H, s), 1.11 (3 H, s).

【0593】

実施例１０８
２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）エタノール

【化441】

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（１０８）
３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造８８Ａ，４０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０５９ｍＬ，０．９７５ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２．０ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、水（１ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１ｍＬ）。有機溶液を合わせて、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して、２−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）エタノール（２８ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，収率６１．８％）を白色の固形物として得た。

【0594】

実施例１０９
（±）４−ヒドロキシ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸

【化442】

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（１０９）
１０９Ａの製造：メチル ４−オキソ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート

【化443】

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（１０９Ａ）
３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造８８Ａ，８０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、５−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメチルチアゾリウムヨージド（１１．１２ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．０００ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０８２ｍＬ，０．５８５ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（０．０５３ｍＬ，０．５８５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素で１分間泡立て、続いて１−ドラムバイアル中に密封した。該混合物を７５℃で１５時間加熱した。さらなる量の５−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメチルチアゾリウムヨージド（３０ｍｇ）およびアクリル酸メチル（０．０５３ｍＬ，０．５８５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を７５℃で７時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去した。残渣を水（２ｍＬ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（４ｇのシリカゲルカラム，ヘプタン中の２０−＞１００％ ジクロロメタン）、メチル ４−オキソ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（２３ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，２３．７６％収率）をガラス状固形物として得た。

【0595】

実施例１０９：
メチル ４−オキソ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタノエート（製造１０９Ａ，２２ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）および２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ，０．４００ｍｍｏｌ）の混合液を窒素下にて室温で７０時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を１０％ クエン酸（１．５ｍＬ）で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した（４ｘ２ｍＬ）。ジクロロメタン抽出物を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して４−オキソ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸（２０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，収率９４％）を黄色の固形物として得た。

【0596】

該固形物を無水メタノール（４ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．９２ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）と混合させた。該混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮して固形物を得た。該固形物をエタノール−水混合液中で結晶化させて固形物を得た。該固形物をＥｔＯＡｃ−ヘプタン混合液中で再結晶化させて、４−ヒドロキシ−４−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）ブタン酸（４ｍｇ，７．６８μｍｏｌ，１７．３３％の収率）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．６６分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 484.8. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.78 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.59-7.71 (3 H, m), 7.44 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J=7.9 Hz), 4.74 (1 H, t, J=6.6 Hz), 3.08 (4 H, s), 2.39 (2 H, t, J=7.4 Hz), 1.99-2.07 (2 H, m).

【0597】

実施例１１０
２，２’−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアザンジイル）ジエタノール

【化444】

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（１１０）
３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造８８Ａ，２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、ジエタノールアミン（１８．６８ｍＬ，０．１９５ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて室温で２日間攪拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、水（１ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、２，２’−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアザンジイル）ジエタノール，ＴＦＡ（１５．６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率５１．６％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２０分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 500.1; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.5 Hz), 7.56-7.72 (5 H, m), 4.55 (2 H, s), 3.94 (4 H, t, J=5.2 Hz), 3.39 (4 H, t, J=4.8 Hz), 3.07-3.18 (4 H, m).

【0598】

下記の表の化合物は、対応するアルコール化合物を用いて同一の方法で調製した。

【表6】

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【0599】

実施例１１４
（３Ｒ）−１−（（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）ピロリジン−３−オール

【化445】

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（１１４）
３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造８８Ａ，２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、３Ｒ−ピロリジノール（２１．２３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を濃縮し、メタノール中に溶解させた。ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ アセトニトリル：水；グラジエント：２５分間２５−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで５分間保つ；流速：２０ｍＬ／分）、濃縮して、表題化合物（１８．８ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，収率８０％）を固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．１５分を示した。（カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ−１８，４．６ｘ５０ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝Ｈ₂Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ：ＭｅＣＮ（９５：５）；溶媒Ｂ＝Ｈ₂Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ：ＭｅＣＮ（５：９５））；LC/MS M⁺¹ = 482.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.95 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.73 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.53-7.66 (3 H, m), 7.36-7.43 (2 H, m), 4.39-4.47 (1 H, m), 3.87-4.01 (2 H, m), 2.97-3.14 (6 H, m), 2.83 (2 H, d, J=19.6 Hz), 2.14-2.27 (1 H, m), 1.81-1.93 (1 H, m, J=13.6 Hz).

【0600】

下記の表の化合物は、対応するアミンを用いて同じ方法で調製し、分析した。

【表7】

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【0601】

実施例１１８
１−（（３−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化446】

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（１１８）
製造１１８Ａ：４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

【化447】

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（１１８Ａ）
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６ｇ，２４．００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（３０ｍＬ）、ヨウ化銅（０．９１４ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．７５６ｇ，２．４００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間泡立て、シクロヘキシル亜鉛ブロミドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を２０分かけてカニューレにより室温で加えた。黒色の反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。該固形物をセライトパッド上で濾過して除去し、酢酸エチルで洗浄した（３ｘ２０ｍＬ）。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ４０ｍＬ）、続いて食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルカラム，ヘキサン中の２０−＞１００％ 酢酸エチル）、４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．７７ｇ，１０．９４ｍｍｏｌ，収率４５．６％）を固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．４４分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS [M+H₂O]⁺¹ = 272.2.

【0602】

製造１１８Ｂ：４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸

【化448】

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（１１８Ｂ）
４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（製造１１８Ａ，８ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍＬ）、３７％（３０ｍＬ）の濃塩酸および水（６０ｍＬ）の混合物を、窒素（油浴温度）下にて１１０℃で２０時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、該混合物を冷ました。該固形物を濾過し、水で洗浄し（３ｘ１５ｍＬ）、乾燥させて、４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（７ｇ，２５．７ｍｍｏｌ，収率８１％）を褐色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．８０分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 273.1.

【0603】

製造１１８Ｃ：４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル

【化449】

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（１１８Ｃ）
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（製造１１８Ｂ，０．５ｇ，１．８３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタンの２Ｍ ジエチルエーテル溶液（１．８３６ｍＬ，３．６７ｍｍｏｌ）をガスが発生しなくなるまで０℃で滴下して加えた。該混合液を室温で１時間攪拌し、ＡｃＯＨ（０．２１０ｍＬ，３．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えて反応をクエンチした。該混合液を濃縮した。該残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ３ｍＬ）。ジクロロメタン抽出液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルカラム，ｎ−ヘプタン中の１０−＞４０％ ジクロロメタン）、４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．５ｇ，１．７４６ｍｍｏｌ，収率９５％）を無色の液体として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０３分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 287.2.

【0604】

製造１１８Ｄ：３−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化450】

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（１１８Ｄ）
表題化合物は、６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（中間体１）および４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（製造１１８Ｃ）を出発物質として用いて、製造８９Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．８３分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 424.3.

【0605】

製造１１８Ｅ：３−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化451】

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（１１８Ｅ）
表題化合物は、３−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（１１８Ｄ）を出発物質として用いて、製造８９Ｂについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．４３分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 426.2.

【0606】

実施例１１８：
３−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造１１８Ｅ，２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）、アゼチジン−３−カルボン酸（１４．２６ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１６ｍＬ，０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて５０℃（油浴温度）で１時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９．９ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該内容物を室温で３時間攪拌した。該混合液を濃縮し、メタノール（１．８ｍＬ）およびジクロロメタン（０．２ｍＬ）中に溶解させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて１−（（３−（４−シクロヘキシル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（１６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率５２．３％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７７分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 511.2; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.99-8.05 (3 H, m), 7.78 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.51 (1 H, d, J=1.1 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 4.46 (2 H, s), 4.33-4.38 (4 H, m), 3.63-3.74 (1 H, m), 3.09-3.15 (4 H, m), 3.00 (1 H, t, J=11.7 Hz), 1.77-1.96 (5 H, m), 1.54-1.67 (2 H, m, J=12.0, 12.0, 11.9, 2.1 Hz), 1.35-1.53 (3 H, m).

【0607】

実施例１１９
２−アミノ−２−メチル−４−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）ブタン−１−オール

【化452】

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（１１９）
製造１１９Ａ：エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）ブタノエート

【化453】

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（１１９Ａ）
表題化合物は、３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−（７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）イソキサゾール（製造８２Ｅ）を出発物質として用いて、製造９１Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該反応物を７０℃で７時間加熱した。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 692.4を示した。

【0608】

製造１１９Ｂ：エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−４−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）ブタノエート

【化454】

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（１１９Ｂ）
表題化合物は、エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−４−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）ブタノエート（製造１１９Ａ）を出発物質として用いて、製造９３Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 706.4を示した。

【0609】

実施例１１９：
表題化合物は、エチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）−２−メチル−４−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）ブタノエート（製造１１９Ｂ）を出発物質として用いて、製造８９Ｂについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。

【0610】

各エナンチオマーをＳＦＣ条件下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（ＣＯ₂中で０．１％ ＤＥＡを含有する２５％ ＭｅＯＨ）を用いて精製した。異性体１は、キラルＨＰＬＣにおける保持時間，１３．５分；LC/MS M⁺¹ = 499.7を示した；異性体２は、キラルＨＰＬＣにおける保持時間，１５．２分；LC/MS M⁺¹ = 499.7を示した。異性体１および異性体２の炭素キラル中心における絶対立体化学は、調べなかった。

【0611】

実施例１２０
２−アミノ−２−メチル−４−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）ブチル二水素ホスフェート

【化455】

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（１２０）
実施例１２０，異性体１：
表題化合物は、２−アミノ−２−メチル−４−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）ブタン−１−オール（実施例１１９，異性体１）を出発物質として用いて、製造９５について記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７０分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 580.0; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.59-7.64 (2 H, m), 7.47-7.57 (3 H, m), 7.37 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.14-7.22 (2 H, m), 3.79-3.96 (2 H, m), 3.09-3.18 (4 H, m), 2.58-2.79 (2 H, m), 1.83-2.09 (2 H, m), 1.37 (3 H, s).

【0612】

実施例１２０，異性体２：
表題化合物は、２−アミノ−２−メチル−４−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）ブタン−１−オール（実施例１１９，異性体２）を出発物質として用いて、製造９５について記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７０分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 579.9; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.59-7.64 (2 H, m), 7.47-7.57 (3 H, m), 7.37 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.14-7.22 (2 H, m), 3.79-3.96 (2 H, m), 3.09-3.18 (4 H, m), 2.58-2.79 (2 H, m), 1.83-2.09 (2 H, m), 1.37 (3 H, s).

【0613】

実施例１２１
（１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンチル）メタノール

【化456】

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（１２１）
製造１２１Ａ：（Ｅ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム

【化457】

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（１２１Ａ）
表題化合物は、６−ヨード−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２H）−オンを出発物質として用いて、製造８７Ｂについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２８分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 288.1.

【0614】

製造１２１Ｂ：７−ヨード−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化458】

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（１２１Ｂ）
表題化合物は、（Ｅ）−６−ヨード−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（１２１Ａ）およびメチル ５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−カルボキシレート（中間体Ｉ−５）を出発物質として用いて、製造８９Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．４２分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 509.0.

【0615】

製造１２１Ｃ：３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタノン

【化459】

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（１２１Ｃ）
７−ヨード−３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（製造１２１Ｂ，３７０ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２０２ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１４ｍｇ，２．１８４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に窒素で３分間泡立て、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．３４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）およびシクロペンテ−２−エノール（１２２ｍｇ，１．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２分間泡立て、２−ドラムバイアル内で密封した。該混合物を７５℃で３時間攪拌した。該混合物を冷まし、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルカラム，ｎ−ヘプタン中の５−＞５０％ 酢酸エチル）、３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタノン（２３０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ，収率６８．０％）を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０４分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 465.2.

【0616】

製造１２１Ｄ：１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタンカルボニトリル

【化460】

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（１２１Ｄ）
３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタノン（製造１２１Ｃ，２３０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７９ｍｇ，１．４８６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（７２．８ｍｇ，１．４８６ｍｍｏｌ）、アンモニアの７Ｍメタノール溶液（４．９５ｍＬ，３４．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を室温で１日攪拌した。さらなる量のアンモニアの７Ｍメタノール溶液（２ｍＬ）を加え、該混合物を室温で２．５日間攪拌した。該混合液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）の間で分液処理した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１．５ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタンカルボニトリル（２４５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，収率１００％）をガラス状固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５１分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 491.2.

【0617】

製造１２１Ｅ：１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタンカルボン酸

【化461】

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（１２１Ｅ）
１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタンカルボニトリル（製造１２３Ｄ，２４５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）、ジオキサン（１ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１．７ｍＬ，５６．０ｍｍｏｌ）および水（０．８５ｍＬ，４７．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて１００℃で９時間攪拌し、続いて室温に冷ました。該固形物を濾過し、水で洗浄し（３ｘ１ｍＬ）、乾燥させて、１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタンカルボン酸，ＨＣｌ（２４５ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ，収率９０％）を灰色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５３分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 510.3.

【0618】

製造１２１Ｆ：メチル １−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタンカルボキシレート

【化462】

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（１２１Ｆ）
無水ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中の１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタンカルボン酸，ＨＣｌ（中間体１２１Ｅ，２４４ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、０℃で塩化チオニル（０．０６５ｍＬ，０．８９４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。続いて反応混合物を７０℃で６時間、室温で終夜攪拌した。さらなる量の塩化チオニル（０．２ｍＬ）を０℃で滴下して加え、続いて無水ＭｅＯＨ（７ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を７０℃で６時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。該混合物を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）と混合した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。酢酸エチル溶液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲルカラム，ヘプタン中の２０−＞１００％ 酢酸エチル；ＥｔＯＡｃ中の０−１０％ ＭｅＯＨ）、メチル １−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタンカルボキシレート（１６０ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ，収率６８．４％）をガラス状固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５５分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 524.3.

【0619】

実施例１２１：
メチル １−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンタンカルボキシレート（製造１２１Ｆ，１６０ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（５７．８ｍｇ，１．５２８ｍｍｏｌ）と混合させた。該混合物を室温で終夜攪拌した。次に、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。該混合液を４０℃で３０分間攪拌し、冷ました。水（１０ｍＬ）を加えた。該混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ，２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、（１−アミノ−３−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）シクロペンチル）メタノール（１５１ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，収率１００％）を泡状固形物として得た。

【0620】

４種類のジアステレオマーを、ＳＦＣ条件下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（ＣＯ₂中で０．５％ ＤＥＡを含有する３０％ ＭｅＯＨ）を用いて２つのフラクションに分離した。次いで第一のフラクションを、ＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．５％ ＤＥＡを含有する１５％ ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ（１：１））下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラムを用いて２つのピークに分離した［Ｆ１Ａ（９ｍｇ，保持時間＝１５．５分）およびＦ１Ｂ（１２ｍｇ，保持時間＝１８分）］。第二のフラクションを、ＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．５％ ＤＥＡを含有する３０％ ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ（１：１））下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを用いて２つのピークに分離した［Ｆ２Ａ（１３ｍｇ，保持時間＝４．６分）およびＦ２Ｂ（９ｍｇ，保持時間＝７．２分）］。炭素キラル中心における絶対立体化学は、調べなかった。それらは全て、LC/MS M⁺¹ = 496.0を示した。

【0621】

実施例１２２
１−（（３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化463】

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（１２２）
製造１２２Ａ：エチル １−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

【化464】

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（１２２Ａ）
エタノール（２ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル ２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（０．４４１ｇ，１．８３５ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２７ｍＬ，２．４４７ｍｍｏｌ）、続いて１ｍＬのエタノール中に溶解させた（わずかに発熱した）５−フルオロ−２−ヒドラジニルピリジン，フッ化水素酸（０．３ｇ，２．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で１時間加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、ＩＳＣＯ装置（４０ｇ，ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけた。所望のフラクションを収集し、濃縮して、エチル １−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．１６５ｇ，２７％）を白色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 304.

【0622】

製造１２２Ｂ：３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール

【化465】

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（１２２Ｂ）
表題化合物は、６−ビニル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（Ｉ−１）およびエチル １−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（製造１２２Ａ）を出発物質として用いて、製造８９Ａについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．９３分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 426.9.

【0623】

製造１２２Ｃ：３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド

【化466】

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（１２２Ｃ）
表題化合物は、３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール（１２２Ｂ）を出発物質として用いて、製造８９Ｂについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５６分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 428.9.

【0624】

実施例１２２：
３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造１２２Ｃ，４０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の攪拌混合物に、アゼチジン−３−カルボン酸（２８．３ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてＤＢＵ（０．０２８ｍＬ，０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．４ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、該混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を濃縮し、メタノールおよびジクロロメタン中に溶解した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、１−（（３−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸，ＴＦＡ（５１ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，収率８４％）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝２．７７分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 513.9; ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.89-7.93 (2 H, m), 7.52 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=7.7 Hz), 4.46 (2 H, s), 4.31-4.42 (4 H, m), 3.70 (1 H, quin, J=8.3 Hz), 3.09 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.93 (2 H, t, J=7.0 Hz).

【0625】

実施例１２３
（１−アミノ−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）メタノール

【化467】

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（１２３）
製造１２３Ａ：５−（７−ヨード−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール

【化468】

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（１２３Ａ）
この化合物は、６−ヨード−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（１２１Ａ）を出発物質として、実施例８２Ａ−Ｄについて記載の手順に従って調製した。 LC/MS M⁺¹ = 525.

【0626】

実施例１２３：
表題化合物は、（製造１２３Ａ）を出発物質として用いて、製造１２１ＣからＦおよび実施例１２１について記載の一般的な実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５５分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 512.1.

【0627】

４種類のジアステレオマーを、ＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．５％ ＤＥＡを含有する３０％ ＭｅＯＨ）下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを用いて３つのフラクションに分離した。次いで、第三のフラクションをＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．５％ ＤＥＡを含有する２５％ ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ（１：１））下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを用いて２つのピーク［Ｆ３Ａ（１３ｍｇ，保持時間＝１１．２分）およびＦ３Ｂ（９ｍｇ，保持時間＝１３分）］に分離した。炭素キラル中心における絶対立体化学は、調べなかった。各ジアステレオマーは、LC/MS M⁺¹ = 512を示した。

【0628】

実施例１２４
２−（１−アミノ−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）エタノール

【化469】

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（１２４）
製造１２４Ａ：１−アリル−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンタンアミン

【化470】

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（１２４Ａ）
３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンタノン（製造１２１Ｃに従って５−（７−ヨード−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−２−イル）−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール（製造１２３Ａ）から調製した，２００ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）、アンモニアの７Ｍメタノール溶液（２ｍＬ，１４．００ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）の攪拌混合物に、アリルボロン酸ピナコールエステル（０．１１７ｍＬ，０．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のアリルボロン酸ピナコールエステル（０．１ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）と混合し、ジクロロメタンで抽出した（４ｘ２ｍＬ）。ジクロロメタン抽出液を合わせて、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出して、１−アリル−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンタンアミン（１０３ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，収率４７．４％）をガラス状固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．７５分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 521.9.

【0629】

製造１２４Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル １−アリル−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチルカルバメート

【化471】

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（１２４Ｂ）
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−アリル−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンタンアミン（製造１２４Ａ，１０３ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ₂Ｏ（０．０６９ｍＬ，０．２９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（０．０８３ｍＬ，０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１日中攪拌した。該混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解させた。該溶液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、続いて食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。該溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル １−アリル−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチルカルバメート（１３７ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ，１１２％収率）をガラス状固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．６８分を示した。（条件Ｃ）； LC/MS M⁺¹ = 622.3.

【0630】

実施例１２４：
Ｂｏｃで保護された表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル １−アリル−３−（２−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチルカルバメート（製造１２４Ｂ）を出発物質として用いて、製造６Ｂについて記載の実験プロトコールを用いて調製した。ＴＦＡで脱保護して表題化合物を得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５９分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 526.0. 各ジアステレオマーは、ＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．５％ ＤＥＡを含有する３０％ ＭｅＯＨ）下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを用いて分離した。異性体１は、キラルＨＰＬＣにおける保持時間，５．３分；LC/MS M⁺¹ = 525.9を示した；異性体２および３は、キラルＨＰＬＣにおける保持時間，７分；LC/MS M⁺¹ = 525.9を示した；異性体４は、キラルＨＰＬＣにおける保持時間，１０．９分；LC/MS M⁺¹ = 526.1を示した。炭素キラル中心における絶対立体化学は、調べなかった。

【0631】

実施例１２５
２−アミノ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン−１−オール

【化472】

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（１２５）
製造１２４Ａ：１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタノール

【化473】

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（１２５Ａ）
−５０℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造８８Ａ，０．４２５ｇ，１．０３６ｍｍｏｌ）に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中で３．０Ｍ）（０．３８０ｍＬ，１．１３９ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。該内容物を３０分かけて室温にした。反応混合液を−５０℃に再度冷却し、０．１５ｍＬの臭化メチルマグネシウムを加え、該内容物を１０分かけて室温にした。反応混合液を、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（２ｘ１５ｍＬ）。該ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタノール（０．４４ｇ，１．０３２ｍｍｏｌ，収率１００％）を黄褐色の固形物として得た。 LC／MS M⁺¹ ＝ ４２７．

【0632】

製造１２５Ｂ：１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタノン

【化474】

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（１２５Ｂ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタノール（製造１２５Ａ，０．４４ｇ，１．０３２ｍｍｏｌ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．４８１ｇ，１．１３５ｍｍｏｌ）をバッチ中に室温で２分かけて加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素水溶液の１：１混合液（３．６ｍＬ）を、室温で反応混合物にゆっくり加え、該内容物を１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタノン（０．４１５ｇ，０．９７８ｍｍｏｌ，収率９５％）を黄褐色の固形物として得た。 LC/MS M⁺¹ = 425.

【0633】

実施例１２５：
表題化合物は、１−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）エタノン（製造１２５Ｂ）を出発物質として用いて、製造１２１ＤからＦおよび実施例１２１に記載の実験プロトコールを用いて調製した。。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．１９分を示した。（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 456.2; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.01 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.75 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.54-7.66 (3 H, m), 7.44-7.50 (2 H, m), 3.58-3.76 (2 H, m), 3.03-3.14 (4 H, m), 1.47-1.53 (3 H, m). 各エナンチオマーは、ＳＦＣ条件（ＣＯ₂中で０．１％ ＤＥＡを含有する３０％ ＭｅＯＨ）下でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムを用いて分離した。異性体１および異性体２の炭素キラル中心における絶対立体化学は、調べなかった。

【0634】

実施例１２６
Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド

【化475】

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（１２６）
１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（実施例７，８０ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（７７ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．９５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１３ｍＬ，０．８０７ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（５ｍＬ）の攪拌混合物に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（９２ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合液を室温で５時間攪拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよび少量のジクロロメタン中に溶解させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ５μ ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ，１０分ラン、溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ：９０％ Ｈ₂Ｏ：０．１％ ＴＦＡ，溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ，１０％ Ｈ₂Ｏ，０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製し、濃縮し、凍結乾燥させて、Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキサミド，ＴＦＡ（１５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，１２．５８％ 収率）を白色の固形物として得た。該化合物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．２１分を示した（条件Ｃ）；LC/MS M⁺¹ = 573.1. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.08 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.64-7.69 (2 H, m), 7.54-7.64 (4 H, m), 7.51 (1 H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 4.48 (2 H, s), 4.36 (4 H, d, J=7.9 Hz), 3.68 (1 H, quin, J=8.0 Hz), 3.27 (3 H, s), 3.11-3.22 (4 H, m).

【0635】

実施例１２７
（±）−２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸

【化476】

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（１２７）
製造１２７Ａ：２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトニトリル

【化477】

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（１２７Ａ）
０℃でジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造１１Ｃ，２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（０．１３ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．４６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）をさらなる量のジクロロメタンと一緒に加えた。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム上）、濾過し、濃縮して、粗２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトニトリル（製造１２７Ａ，２６５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た： LC/MS M⁺¹ = 345.1.

【0636】

実施例１２７：
氷ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトニトリル（製造１２７Ａ，１２０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で８時間攪拌した。冷却し、該溶液を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム上）、濾過し、濃縮した。生じた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ ２１．２ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ ＭｅＯＨ，グラジエント：１０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭの生成物の保持時間＝１２．１分）で精製して、２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，収率１３％）を得た：該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝９．５９分を示した。（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 364.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.87 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.70 (2 H, d, J=8.14 Hz), 7.41-7.57 (2 H, m), 7.35 (2 H, d, J=8.14 Hz), 5.19 (1 H, s), 3.04 (4 H, s), 2.66 (2 H, t, J=7.59 Hz), 1.60-1.77 (2 H, m), 0.97 (3 H, t, J=7.26 Hz).

【0637】

実施例１２８
（±）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド

【化478】

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（１２８）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（実施例１２７，２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０３６ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトニトリル（５．５５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（４３．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ ２１．２ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ ＭｅＯＨ，グラジエント：１０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭの生成物の保持時間＝１１．９分）で精製して、Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１１．２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率４６．９％）を得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝９．８９分．（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 402.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.88 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.43-7.53 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.36 Hz), 5.13 (1 H, s), 4.19 (2 H, d, J=1.76 Hz), 3.06 (4 H, s), 2.67 (2 H, t, J=7.59 Hz), 1.62-1.77 (2 H, m), 0.97 (3 H, t, J=7.37 Hz).

【0638】

実施例１２９
（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド

【化479】

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（１２９）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（実施例１２７，１８ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（５．４５ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０３３ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（３９．４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を終夜攪拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ ２１．２ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ ＭｅＯＨ，グラジエント：１０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭの生成物の保持時間＝１１．９分）で精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１４．５ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，収率６７．４％）を得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝８．７９分．（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 407.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.87 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.72 (2 H, d, J=8.36 Hz), 7.44-7.55 (2 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8.36 Hz), 5.07 (1 H, s), 3.58-3.69 (2 H, m), 3.34-3.43 (2 H, m), 3.05 (4 H, s), 2.59-2.74 (2 H, m), 1.61-1.80 (2 H, m), 0.97 (3 H, t, J=7.37 Hz).

【0639】

実施例１３０
（±）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド

【化480】

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（１３０）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（実施例１２７，３５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０６４ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）、２−アミノエチルメチルスルホン塩酸塩（２７．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、続いて分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ２５０ｍｍ，５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する５：９５ メタノール：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する９５：５ メタノール：水；グラジエント：２５分間で４５〜１００％Ｂ、続いて１００％Ｂで５分間保った；流速：２０ｍＬ／分）で精製した。所望生成物を含有するフラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（８．３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，収率１８．４％）を得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝２．５４分。（条件Ｆ）；LC/MS M⁺¹ = 468; ¹H NMR (400 MHz, 1:1 CD₃ODおよびCDCl₃) δ ppm 7.87 (1 H, d, J=8.36 Hz), 7.67 (2 H, d, J=8.14 Hz), 7.40-7.50 (2 H, m), 7.31 (2 H, d, J=8.36 Hz), 5.06 (1 H, s), 3.73 (2 H, t, J=6.49 Hz), 3.19-3.30 (2 H, m), 2.94 (3 H, s), 2.57-2.70 (2 H, m), 1.60-1.77 (2 H, m), 0.94 (3 H, t, J=7.37 Hz).

【0640】

実施例１３１
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド

【化481】

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（１３１）
製造１３１Ａ：（±）−２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトニトリル

【化482】

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（１３１Ａ）
アセトニトリル（７５ｍＬ）中の３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−c］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（製造８８Ａ，１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルシアニド（０．４９ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（０．７９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７０分間攪拌した。氷水浴中で冷却し、該混合物を、塩酸水溶液（１Ｎ，４．４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加えて酸性にした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した（５ｍＬｘ２）。続いて有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（±）−２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトニトリル（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た；LC/MS M⁺¹ = 438.00; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.76 (2 H, d, J=7.26 Hz), 7.50-7.68 (5 H, m), 5.62 (1 H, s), 3.11 (4 H, s).

【0641】

１３１ｂの製造：２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸

【化483】

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（１３１Ｂ）
ジオキサン（１８．０ｍＬ）中の（±）−２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトニトリル（製造１３１Ａ，１．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）に、水（１２．０ｍＬ）および３７％の塩酸（１２ｍＬ）を加えた。反応混合液を１００℃で３時間加熱した。冷却し、これを濃縮して生成物をラセミ混合物として得た。LC/MS M⁺¹ = 458.0. 各エナンチオマーは、ＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ５ｘ２５ｃｍ，カラム温度２０℃，移動相 ＣＯ₂中で３５％ アセトニトリル＋０．１ ＴＦＡの定組成溶離液，２８０ｍＬ／分，２５０ｎＭ）下でキラル分取カラムを用いて分離した。異性体１（５００ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，７．２６分；異性体２（６００ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，９．８８分。異性体１および異性体２の第二級アルコールが結合している炭素における絶対立体化学は、調べなかった。

【0642】

実施例１３１，異性体１：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（製造１３１Ｂ，異性体１，３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）に、２−（メチルスルホニル）エタンアミン，ＨＣｌ（１５．７４ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２．５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３９．９ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。メタノールを加え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１ｘ２５０ｍｍ 溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ ＭｅＯＨ，グラジエント：３０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭ）で精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（２３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，収率６２．３％）を白色の固形物として得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝９．２分（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 562.10; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.59-7.72 (3 H, m), 7.49-7.57 (2 H, m), 5.09 (1 H, s), 3.73 (2 H, q, J=6.38 Hz), 3.34 (2 H, q, J=6.38 Hz), 3.08 (4 H, s), 2.97 (3 H, s).

【0643】

実施例１３１，異性体２：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（製造１３１Ｂ，異性体２，３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）に、２−（メチルスルホニル）エタンアミン，ＨＣｌ（１５．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２．５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３９．９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１時間攪拌した。メタノールを加え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１ｘ２５０ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ ＭｅＯＨ，グラジエント：３０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭ）で精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（２３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，収率６２．３％）を白色の固形物として得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝９．２３分（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 562.1; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.94 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.78 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.59-7.71 (3 H, m), 7.49-7.56 (2 H, m), 5.09 (1 H, s), 3.73 (2 H, q, J=6.24 Hz), 3.34 (2 H, q, J=6.24 Hz), 3.08 (4 H, s), 2.97 (3 H, s).

【0644】

実施例１３２
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド

【化484】

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（１３２）
実施例１３２，異性体２：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（製造１３１Ｂ，異性体２，２５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）に、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル、ＨＣｌ（９．７４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４．９９ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３６ｍＬ，０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。メタノールを加え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２ｘ２５０ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ ＭｅＯＨ，グラジエント：３０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭ）で精製して、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１１ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，収率３８．２％）を白色の固形物として得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝９．９６分（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 521.06; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.06 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.80 (2 H, d, J=7.26 Hz), 7.63-7.76 (3 H, m), 7.41-7.51 (2 H, m), 6.43 (1 H, d, J=4.18 Hz), 5.02 (1 H, d, J=3.74 Hz), 3.05 (4 H, s), 1.46 (2 H, q, J=2.79 Hz), 1.07-1.24 (2 H, m).

【0645】

実施例１３２，異性体１：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（製造１３１Ｂ，異性体１，４０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）に、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル，ＨＣｌ（１５．５９ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０５８ｍＬ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。メタノールを加え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２ｘ２５０ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ ＭｅＯＨ，グラジエント：３０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭ）で精製して、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率３３．４％）を得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝９．９５分（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 521.06; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.06 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.80 (2 H, d, J=7.26 Hz), 7.63-7.76 (3 H, m), 7.42-7.50 (2 H, m), 6.43 (1 H, d, J=4.40 Hz), 5.02 (1 H, d, J=4.40 Hz), 3.05 (4 H, s), 1.46 (2 H, q, J=2.79 Hz), 1.07-1.24 (2 H, m).

【0646】

実施例１３３
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド

【化485】

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（１３３）
実施例１３３，異性体２：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（製造１３１Ｂ，異性体２，２５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）に、２−アミノエタノール（５．０２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３１．５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３３．２ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。メタノールを加え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２ｘ２５０ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ ＭｅＯＨ，グラジエント：３０分間で０％Ｂから１００％Ｂ、２０ｍＬ／分，２２０ｎＭ）で精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（１８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，収率６５．３％）を白色の固形物として得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝８．６６分（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 500.04; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.96 (1 H, t, J=5.72 Hz), 7.87 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.80 (2 H, d, J=7.26 Hz), 7.63-7.76 (3 H, m), 7.44-7.53 (2 H, m), 6.34 (1 H, d, J=4.84 Hz), 4.98 (1 H, d, J=4.62 Hz), 4.71 (1 H, t, J=5.50 Hz), 3.43 (2 H, q, J=5.94 Hz), 3.11-3.24 (2 H, m), 3.04 (4 H, s).

【0647】

実施例１３３，異性体１：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（製造１３１Ｂ，異性体１，４０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）に、２−アミノエタノール（８．０３ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４６．５ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（５３．２ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１時間攪拌した。メタノールを加え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２１．２ｘ２５０ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ アセトニトリルおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ アセトニトリル，グラジエント：３０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭ）で精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセトアミド（２３ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，収率５１．５％）を白色の固形物として得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝８．８３分（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 500.04; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.96 (1 H, t, J=5.83 Hz), 7.87 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.80 (2 H, d, J=7.26 Hz), 7.63-7.75 (3 H, m), 7.45-7.52 (2 H, m), 6.34 (1 H, d, J=4.84 Hz), 4.99 (1 H, d, J=4.62 Hz), 4.71 (1 H, t, J=5.28 Hz), 3.43 (2 H, q, J=5.94 Hz), 3.12-3.24 (2 H, m), 3.04 (4 H, s).

【0648】

実施例１３４
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパンアミド

【化486】

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（１３４）
製造１３４Ａ：メチル ２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセテート

【化487】

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（１３４Ａ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）酢酸（製造１３１Ｂの異性体１，２３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．４２ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。過剰量の試薬を、氷ＡｃＯＨ（０．０２ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えてクエンチし、該溶液を濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と混合した。該酢酸エチル溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、シリカゲルのパッドに通して濾過し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン ４５％）で精製して、メチル ２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセテート（２３０ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ，収率９７％）を油状物として得た： LC/MS M⁺¹ = 471.09; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=8.58 Hz), 7.76 (2 H, d, J=7.26 Hz), 7.50-7.67 (3 H, m), 7.41-7.49 (2 H, m), 5.23 (1 H, d, J=5.28 Hz), 3.82 (3 H, s), 3.03-3.15 (4 H, m).

【0649】

製造１３４Ｂ：メチル ２−オキソ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセテート

【化488】

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（１３４Ｂ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル ２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセテート（製造１３４Ａ，２６０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）に、１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（１９３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＭＰＯ（１２．９５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間攪拌した。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、続いて１Ｎ 塩酸（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、メチル ２−オキソ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）アセテート（２５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，収率９７％）を得た：LC/MS M⁺¹ = 470.02; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.16-8.22 (1 H, m), 8.01-8.08 (2 H, m), 7.77 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.53-7.68 (3 H, m), 4.03 (3 H, s), 3.15 (4 H, s).

【0650】

製造１３４Ｃ：メチル ２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパノエート

【化489】

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（１３４Ｃ）
−１０℃でジクロロエタン（４０ｍＬ）中のメチル ２−オキソ−２−（４−（５−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（製造１３４Ｂ，１．８９ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）に、トリメチルアルミニウム（５．３ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−１０℃で１０分間攪拌し、これを１Ｎ 塩酸でクエンチした。生じた溶液を１Ｎ 塩酸（１０ｍＬｘ２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、ラセミ体のメチル ２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパノエート（２８０ｍｇ，９７％）を得た： LC／MS M⁺¹ = 485.16. 各エナンチオマーは、ＳＦＣ条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５ｘ３ｃｍ−５μｍ，カラム温度 ３５℃，移動相ＣＯ₂／ＭｅＯＨ＝９０／１０の定組成溶離液，１８０ｍＬ／分，２６２ｎＭ）下でキラル分取カラムを用いて分離した。異性体１（９０ｍｇ）、キラルＨＰＬＣにおける保持時間，４．２８分；異性体２（９０ｍｇ），キラルＨＰＬＣにおける保持時間，５．１８分。異性体１および異性体２の第二級アルコールに結合している炭素における絶対立体化学は、調べなかった。

【0651】

製造１３４Ｄ：２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン酸

【化490】

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（１３４Ｄ）
メチル ２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパノエート（製造１３４Ｃ，異性体１，８５ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ 塩酸（１ｍＬ）に溶解させた。反応混合液を６０℃で４８時間撹拌し、これを濃縮して２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン酸（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率９７％）を得た： LC/MS M⁺¹ = 472.03. 異性体２：メチル ２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパノエート（製造１３４Ｃ，異性体２，８３ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ 塩酸（１ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌し、これを濃縮して、２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン酸（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た： LC/MS M⁺¹ = 472.03.

【0652】

実施例１３４，異性体２：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン酸（製造１３４Ｄ，異性体２，１５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を、２−アミノエタノール（２．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１２．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１８．３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。メタノールを加え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ ２１．２ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ アセトニトリルおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ アセトニトリル，グラジエント：１０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭ）で精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパンアミド（５ｍｇ，９．５２μｍｏｌ，収率２９．９％）を白色の固形物として得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝９．１５分．（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 514.06; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.09-8.20 (1 H, m), 7.91 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.51-7.72 (5 H, m), 3.60 (2 H, td, J=5.72, 3.08 Hz), 3.36-3.40 (2 H, m), 3.07 (4 H, s), 1.78 (3 H, s).

【0653】

実施例１３４，異性体１：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン酸（製造１３４Ｄ，異性体１，１５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）に、２−アミノエタノール（２．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１８．３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１２．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。メタノールを加え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ ２１．２ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ アセトニトリルおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ アセトニトリル，グラジエント：１０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭ）で精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパンアミド（５ｍｇ，９．４５μｍｏｌ，収率２９．６％）を得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝９．０７分（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 514.16; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.91 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.26 Hz), 7.58-7.71 (5 H, m), 3.60 (2 H, td, J=5.72, 3.30 Hz), 3.33-3.41 (2 H, m), 3.07 (4 H, s), 1.78 (3 H, s).

【0654】

実施例１３５
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパンアミド

【化491】

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（１３５）
実施例１３５，異性体２：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン酸（製造１３４Ｄ，異性体２，１５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）に、２−（メチルスルホニル）エタンアミン，ＨＣｌ（５．０９ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１２．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１時間攪拌した。メタノールを加え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ ２１．２ｘ１００ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ アセトニトリルおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ アセトニトリル，グラジエント：１０分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭ）で精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパンアミド（５ｍｇ，８．０４μｍｏｌ，収率２５．２％）を白色の固形物として得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝９．６５分（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 576.03; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.45 (1 H, t, J=5.94 Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.77 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.58-7.71 (5 H, m), 3.63-3.73 (2 H, m), 3.24-3.30 (2 H, m), 3.07 (4 H, s), 2.94 (3 H, s), 1.78 (3 H, s).

【0655】

実施例１３５，異性体１：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパン酸（製造１３４Ｄ，異性体１，４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）に、２−（メチルスルホニル）エタンアミン，ＨＣｌ（２０．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３４．４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。メタノールを加え、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ ２１ｘ２５０ｍｍ，溶媒Ａ：１０％ アセトニトリルおよび０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ 水，溶媒Ｂ：１０％ 水および０．１％ ＴＦＡを含有する９０％ アセトニトリル，グラジエント：３２分間で０％Ｂから１００％Ｂ，２０ｍＬ／分，２２０ｎＭ）で精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（３−（５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール３−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）プロパンアミド（２９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，収率５５．４％）を白色の固形物として得た：生成物のＨＰＬＣ保持時間＝９．６６分（条件Ｇ）；LC/MS M⁺¹ = 514.06; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.44 (1 H, t, J=5.94 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.76 (2 H, d, J=7.26 Hz), 7.58-7.70 (5 H, m), 3.65-3.72 (2 H, m), 3.35 (1 H, s), 3.27-3.30 (2 H, m), 3.06 (4 H, s), 2.94 (3 H, s), 1.78 (3 H, s).

【0656】

実施例１３６
１−（（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール−７−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸

【化492】

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（１３６）
製造１３６Ａ：（Ｅ）−１−（（ジメチルアミノ）メチレン）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン

【化493】

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（１３６Ａ）
６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（４６０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（８ｍＬ，２６．１ｍｍｏｌ）中に室温で溶解させた。５分以内に、該溶液は暗緑色に変化した。次に、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を暗赤色の油状物として得た。LC/MS M⁺¹ = 232.2. 該物質をさらに精製することなく後の反応に使用した。

【0657】

製造１３６Ｂ：７−メトキシ−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール

【化494】

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（１３６Ｂ）
（Ｅ）−１−（（ジメチルアミノ）メチレン）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（製造１３６Ａ，０．６ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、（４−プロピルフェニル）ヒドラジン，ＨＣｌ（０．７２６ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７０℃で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の間で分液処理した。該ジクロロメタン層を濃縮し、８０ｇのシリカゲルカラム（ヘキサン中の０−２０％ 酢酸エチルのグラジエント）で精製して、５７０ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。LC/MS M⁺¹ = 319.2.

【0658】

製造１３６Ｃ：３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール−７−オール

【化495】

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（１３６Ｃ）
０℃に冷却したジクロロメタン（８ｍＬ）中の７−メトキシ−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール（製造１３６Ｂ，５７０ｍｇ，１．７９０ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素（７．１６ｍＬ，７．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応混合物をゆっくり室温に温め、室温で終夜攪拌した。反応混合物を１ｍＬのＭｅＯＨでゆっくりクエンチした。形成された暗色の固形物を濾過し、高真空下で乾燥させて、３７０ｍｇの生成物を得た。（収率：６２％）。 LC/MS M⁺¹ = 305.1.

【0659】

製造１３６Ｄ：（３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール−７−イル トリフルオロメタンスルホネート

【化496】

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（１３６Ｄ）
ピリジン（８ｍＬ）中の３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール−７−オール（製造１３６Ｃ，１７０ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１１３ｍＬ，０．６７０ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、高真空ポンプを用いて減圧下で濃縮した。得られた茶褐色の残渣をエーテル（６０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の間で分液処理した。該エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（４０ｍＬ）および食塩水で順次洗浄した。続いて有機層を濃縮し、ＩＳＣＯシステム（４０ｇのカラム；１０−４０％ 溶媒Ｂグラジエント．溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：酢酸エチル）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、２４０ｍｇの表題化合物を得た。（収率：９６％）。LC/MS M⁺¹ = 437.1.

【0660】

製造１３６Ｅ：３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール

【化497】

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（１３６Ｅ）
ジオキサン中の３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール−７−イル トリフルオロメタンスルホネート（製造１３６Ｄ，２４０ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）に、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．１７８ｍＬ，０．６０５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６９．９ｍｇ，１．６５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．１ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。該内容物を窒素ガスで５分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、粗い焼結ガラス漏斗に通して濾過した。黄色の残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した（３ｘ２０ｍｌ）。濾液を減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯ装置（カラム４０ｇ，１０−３５％溶媒Ｂ グラジエント．溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：酢酸エチル）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１７０ｍｇの生成物およびいくらかの分離できなかった不純物を黄色の固形物として得た。 LC/MS M+1 = 315.2.

【0661】

製造１３６Ｆ：３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール−７−カルバルデヒド

【化498】

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（１３６Ｆ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（４−プロピルフェニル）−７−ビニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール（製造１３６Ｅ，８５ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）の清澄な溶液に、水中のＮＭＯ（０．０９０ｍＬ，０．４３３ｍｍｏｌ）および水中の四酸化オスミウム（０．０６６ｍＬ，１０．８１μｍｏｌ）を室温で順次加えた。該溶液を室温で終夜激しく攪拌した。水（２ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１１６ｍｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下にて室温で２時間攪拌した。白色の固形物を沈殿させた。続いて水（２ｍＬ）を加え、該固形物を濾過し、水で洗浄し（２ｘ２ｍＬ）、乾燥させて、６５ｍｇの粗生成物を得て、これを次の工程に直接用いた。LC/MS M⁺¹ = 317.1. 該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．９２分を示した。（条件Ａ）；

【0662】

実施例１３６：
メタノール（３ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（３．００ｍＬ）中の３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール−７−カルバルデヒド（製造１３６Ｆ，４０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレートおよびＡｃＯＨ（３５．７ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間攪拌させ、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌させた。反応混合液を濃縮し、６０ｍｌの酢酸エチルに再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に再度溶解し、次いでＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、該内容物を室温で３時間撹拌させた。該内容物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ ２１．２^*１００ｍｍ カラム；１５−１００％ １０分グラジエント；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。所望のフラクションを収集し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させて、５ｍｇの生成物を得た。LC/MS M⁺¹ = 402.1. 該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝８．２３分を示した。（条件Ｂ）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.03 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.28-7.48 (6 H, m), 4.26-4.41 (6H, m), 3.73 (1 H, s), 3.03 (4 H, dd, J=16.2, 6.5 Hz), 2.68 (2 H, t, J=7.6 Hz), 1.70 (2 H, d, J=7.5 Hz), 0.98 (3 H,t, J=7.4 Hz).

【0663】

実施例１３７
（１−アミノ−３−（２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）メタノール

【化499】

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（１３７）
製造１３７Ａ：７−ヨード−２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール

【化500】

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（１３７Ａ）
この化合物は、６−ヨード−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン オキシム（製造１２１Ａ）を出発物質として用い、ステップ８２Ｃにおける３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−カルボン酸を塩化ヘキサノイルに置換して、製造８２Ａ〜Ｄについて記載の一般的な手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 7.56 (1 H, s), 7.49-7.56 (1 H, m), 6.93 (1 H, d, J=7.9 Hz), 2.95-3.05 (6 H, m), 1.76-1.87 (2 H, m), 1.63 (1 H, s), 1.34-1.47 (4 H, m), 1.27 (2 H, t, J=7.0 Hz).

【0664】

実施例１３７
表題化合物は、７−ヨード−２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール（製造１３７Ａ）を出発物質として用いて、実施例１２１に記載の一般的な手順に従って調製した。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 371を示した。

【0665】

実施例１３８
（１−アミノ−３−（２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）メチル二水素ホスフェート

【化501】

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（１３８）
表題化合物は、（１−アミノ−３−（２−ペンチル−４，５−ジヒドロナフト［２，１−ｄ］チアゾール−７−イル）シクロペンチル）メタノール（実施例１３７）を出発物質として用いて、実施例９５について記載の実験プロトコールを用いて調製した。該化合物は、LC/MS M⁺¹ = 451を示した。

【0666】

実施例１３９
（Ｒ）−３−（２−アミノ−４，５−ジヒドロナフトール［１，２−ｄ］チアゾール−７−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール

【化502】

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（１３９）
１３９Ａの製造：２−アミノ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−７−オール

【化503】

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（１３９Ａ）
０℃に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中の７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（１５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素（０．２５８ｍＬ，０．２５８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、室温で終夜攪拌した。反応混合物を数滴のＭｅＯＨをゆっくり加えてクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ ２１．２^*１００ｍｍ カラム；０％−１００％ １０分グラジエント；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、１３．５ｍｇの表題化合物を白色の固形物として得た。LC/MS M⁺¹ = 219.1. 該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．５１分を示した。（条件Ａ）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.35 (1 H, d, J=8.36 Hz), 6.71-6.83 (2 H, m), 3.04 (2 H, d, J=8.14 Hz), 2.78-2.90 (2 H, m).

【0667】

実施例１３９：
２−アミノ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−７−オール（製造１３９Ａ，７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）に、エタノール（２ｍＬ）、続いてＫ₂ＣＯ₃（１７．７３ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（５５．１ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中にて１２０℃で４５分間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、Ｋ₂ＣＯ₃を濾過により除去した。該濾液に、２．０ｍＬのＥｔＯＨ中の２．５Ｍ ＨＣｌを室温で加えた（ｐＨ＜１．０）。反応混合液を室温で終夜攪拌し、分取ＨＰＬＣ（カラムＬＵＮＡ ５μ Ｃ１８ ２１．２０^*１００ｍｍ．溶媒Ａ：１０％ ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ₂Ｏ−０．１％ ＴＦＡ）を用いて精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮し、終夜乾燥させて、３．１ｍｇ（２３％）の表題化合物を白色の固形物として得た。 LC/MS M+１ = 293.1. 該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝１．５７分を示した。（条件Ａ）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.37-7.46 (1 H, m), 6.93-6.97 (1 H, m), 6.87-6.92 (1 H, m), 4.06-4.15 (1 H, m), 3.94-4.05 (2 H, m), 3.62-3.73 (2 H, m), 3.01-3.10 (2 H, m), 2.78-2.86 (2 H, m).

【0668】

実施例１４０
Ｎ−（７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド

【化504】

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（１４０）
ジクロロエタン（２ｍＬ）およびピリジン（１７．３７ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）中の７−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミン（１７ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）に、塩化ベンゾイル（０．０１５ｍＬ，０．１３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４５℃で加熱し、２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、３ｍＬのジクロロメタンを加え、該内容物を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、減圧下で終夜乾燥させた。残渣を２ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、氷浴を用いて０℃に冷却した。三臭化ホウ素（０．２９３ｍＬ，０．２９３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、室温で４時間攪拌した。反応混合液を数滴のＭｅＯＨでクエンチし、分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ ２１．２^*１００ｍｍカラム；０％−１００％ １０分グラジエント；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮し、終夜乾燥させて、３．５ｍｇの生成物を得た。（２工程で収率：１１％）。 LC/MS M⁺¹ = 323.1. 該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．３１分を示した。（条件Ａ）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.99-8.07 (2 H, m), 7.63 (2 H, d, J=7.48 Hz), 7.57 (2 H, d, J=7.70 Hz), 6.70 (2 H, s), 2.98 (4 H, d, J=4.84 Hz).

【0669】

下記の３つの類似体は、実施例１４０に概略が示される一般的なプロトコールを用いて合成した。

【化505】

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【表8】

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【0670】

実施例１４４−１６９
合成方法
種々の対応の試薬（０．１ｍｍｏｌ，２当量）を１６ｍｍｘ１００ｍｍバイアルに入れた。カルボン酸コア（中間体４５Ｅ）を０．２Ｍ ＤＭＦ中に溶解した。ＥＤＣおよびＨＯＢｔを０．２Ｍ ＤＭＦ中に溶解した。前もって重量を測定した試薬を含有する各バイアルに、０．２５ｍＬのコア溶液（１反応あたり５０μｍｏｌ，１当量）および０．２５ｍＬ ＥＤＣ／ＨＯＢｔ溶液（１反応あたり７５μｍｏｌの各試薬，１．５当量）を加えた。反応物をテフロンキャップのマットを用いて密封し、室温で１６時間かき混ぜた。反応完了後、バイアルを窒素気流下にて４５℃で３時間濃縮した。続いて試料を１ｍＬ ジクロロメタン中で再構成し、１ｍＬのＴＦＡで処理した。反応物をテフロンキャップのマットを用いて密封し、室温で１６時間かき混ぜた。反応完了後、反応物をＳｐｅｅｄＶａｃで４５℃にて３時間濃縮した。

【0671】

精製方法：ＤＭＦ中の試料は、１９ｘ１０ｍｍ ５μｍ Ｃ１８ガードカラムを用いて１５分グラジエントでＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５μｍ Ｃ１８カラム（０−１００％ Ｂグラジエント，Ａ＝５：９５ メタノール：水，Ｂ＝９５：５ メタノール：水，改質剤＝１０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃ）において分取ＬＣＭＳで精製した。ＵＶおよび質量を用いてフラクションを収集した。試料を２２０ｎｍで視覚化し、ＥＳＩ陽性モードでイオン化した。精製後、試料は、８ｍｂａｒの真空圧力にてＧｅｎｅｖａｃ ＨＴ−１２において４５℃で約１５時間乾燥させた。

【0672】

分析方法：１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＥ中の試料は、１００％Ｂで１分間保ちながら、０−１００％Ｂ（Ａ＝５：９５ アセトニトリル：水，Ｂ＝９０：１０ アセトニトリル：水，改質剤＝１０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃ）から４分グラジエントで４５℃にてＭａｃ−Ｍｏｄハロ ４．６ｘ５０ｘ２．７μＭカラムにおけるＬＣＭＳにより特徴付けた。試料は、２２０ｎｍのＵＶにより検出し、ＥＳＩ陽性モードでイオン化した。

【化506】

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【表9】

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【0673】

実施例１７０Ａおよび１７０Ｂ
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸および
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（シアノ（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸

【化507】

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（１７０Ａ）

【化508】

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（１７０Ｂ）
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブタンカルボン酸，ＴＦＡ（３１．３ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ₃Ｎ（０．０３６ｍＬ，０．２５６ｍｍｏｌ）および３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（中間体７Ｂ，３５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を５０℃で５０分間撹拌し、続いて室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．０８ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。実施例１７０Ａは、主要なピークであり、実施例１７０Ｂは、微小なピークであった。反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ ２１．２^*１００ｍｍカラム；０％−１００％ １０分グラジエント；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。実施例１７０Ａおよび１７０Ｂに相当するフラクションを収集し、濃縮した。実施例１７０Ａ：LC/MS M⁺¹ = 510.2. 該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝３．３９分を示した。（条件Ａ）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.08 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.80 (2 H, d, J=7.3 Hz), 7.62-7.76 (3 H, m), 7.50-7.61 (2 H, m), 4.21 (2 H, s), 3.84 (1 H, s), 3.15 (4 H, s), 3.00-3.12 (1 H, m), 2.67 (2 H, dd, J=10.1, 2.4Hz), 2.46 (2 H, d, J=2.6 Hz).
実施例１７０Ｂ：LC/MS M⁺¹ = 535.2. 該生成物は、ＨＰＬＣ保持時間＝４．１８分を示した。（条件Ａ）ＨＰＬＣ純度 ８５％．

【0674】

実施例１７１Ａおよび１７１Ｂ
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸および
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（シアノ（３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール７−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸

【化509】

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（１７１Ａ）

【化510】

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（１７１Ｂ）
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロブタンカルボン酸，ＴＦＡ（１８．１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ₃Ｎ（０．０２５ｍＬ，０．１８３ｍｍｏｌ）および３−（３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）イソキサゾール５−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソキサゾール−７−カルバルデヒド（７Ｂ，２５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で５０分間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．４９ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。実施例１７１Ａは、主要なピークであり、実施例１７１Ｂは、微小なピークであった。反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に再溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ ２１．２^*１００ｍｍカラム；０％−１００％ １０分グラジエント；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。実施例１７１Ａおよび実施例１７１Ｂに相当するフラクションを収集し、濃縮した。
実施例１７１Ａ： LC/MS M⁺¹ = 510.2.該生成物は、保持時間＝３．３７分を示した。（条件Ａ）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.06-8.14 (1 H, m), 7.77-7.85 (2 H, m), 7.67 (3 H, d, J=7.48 Hz), 7.58 (2 H, s), 4.22 (2 H, s), 4.01-4.13 (1 H, m), 3.11-3.28 (5 H, m), 2.64-2.77 (2 H, m), 2.51-2.63 (2 H, m).
実施例１７１Ｂ：LC/MS M⁺¹ = 535.3. 該生成物はＨＰＬＣ保持時間＝４．１７分を示した。（条件Ａ）。ＨＰＬＣ純度 ８７％。

【0675】

生物学的アッセイ
Ｓ１Ｐ₁結合アッセイ：
細胞膜は、ヒトＳ１Ｐ₁を発現するＣＨＯ細胞から調製した。細胞沈殿物（１ｘ１０⁸細胞／ペレット）は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含有する緩衝液中に懸濁させ、ポリトロンホモジェナイザーを用いて氷上で破壊した。破砕物を２０，０００ｒｐｍ（４８，０００ｇ）で遠心分離し、上澄み液を捨てた。膜沈殿物を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＥＤＴＡを含有する緩衝液中に再懸濁させ、タンパク質濃度を測定し、−８０℃にて一定分量で保存した。

【0676】

膜（２μｇ／ウェル）およびアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、０．５％ 脂肪酸フリーＢＳＡ、１ｍＭ ＮａＦ）で希釈した０．０３ｎＭの最終濃度の³³Ｐ−Ｓ１Ｐリガンド（１ｍＣｉ／ｍｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、化合物プレート（３８４ Ｆａｌｃｏｎ ｖ−ボトルプレート（１１点で０．５μｌ／ウェル、３倍希釈）に加えた。室温で４５分間結合させ、膜を３８４ウェルのミリポアＦＢフィルタープレート上に採取することによって終結させ、放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。試験化合物の濃度の範囲にわたる競合データをプロットし、放射性リガンド特異的結合のパーセンテージ阻害としてプロットした。ＩＣ₅₀は、特異的結合を５０％まで減少させるのに必要とされる競合リガンドの濃度として定義される。下記の表Ａは、上記に記載のＳ１Ｐ₁結合アッセイで測定した本発明の下記実施例に由来するＳ１Ｐ₁結合ＩＣ₅₀値を記載する。表Ａにおける結果は二桁を繰り上げた。
表Ａ

【表10】

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【0677】

受容体［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
化合物を３８４ Ｆａｌｃｏｎ ｖ−ボトルプレート（１１点で０．５μｌ／ウェル，３倍希釈）に載せた。Ｓ１Ｐ₁／ＣＨＯ細胞またはＥＤＧ３−Ｇａ１５−ｂｌａ ＨＥＫ２９３Ｔ細胞から調製した膜は、マルチドロップで化合物プレート（４０μｌ／ウェル，最終タンパク質 ３μｇ／ウェル）に添加した。［³⁵Ｓ］ＧＴＰ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をアッセイ緩衝液：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＧＤＰ、０．１％ 脂肪酸フリーＢＳＡおよび１０μｇ／ｍｌ サポニン中で０．４ｎＭに希釈した。４０μｌの［³⁵Ｓ］ＧＴＰ溶液を０．２ｎＭの最終濃度で化合物プレートに加えた。反応物を室温で４５分間保った。インキュベーション終了後、全ての化合物プレート中の混合物は、Ｖｅｌｏｃｉｔｙ１１ Ｖｐｒｅｐリキッドハンドラーによりミリポア３８４−ウェルＦＢフィルタープレートに移した。フィルタープレートは、ｍａｎｉｆｏｌｄ Ｅｍｂｌａプレートウォッシャーを用いて水で４回洗浄し、６０℃で４５分間乾燥させた。Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔでカウントするために、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ２０シンチレーション液（３０μｌ）を各ウェルに加えた。ＥＣ₅₀は、試験した各化合物について得られたＹ_max（最大応答値）の５０％に相当するアゴニスト濃度として定義される。表Ｂにおける結果は二桁で繰り上げた。
表Ｂ

【表11】

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【0678】

ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₁ ＥＣ₅₀値についてのより低い値は、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₁結合アッセイにおける化合物のより高い活性を示した。ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₃ ＥＣ₅₀値のより高い値は、ＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₃結合アッセイにおけるより低い活性を示した。本発明の化合物は、表Ｂの実施例により例示されるように、５μＭまたはそれ以下のＧＴＰγＳ Ｓ１Ｐ₁ ＥＣ₅₀値を示した。

【0679】

本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ₁のアゴニストとしての活性を有し、Ｓ１Ｐ₃に対して選択性を有し、それゆえ、Ｓ１Ｐ₃活性による副作用を減少させるか、または最少にしつつ、様々なＳ１Ｐ₁受容体関連状態を治療し、予防し、あるいは治癒することに用いられ得る。本発明の化合物の驚くべき選択性は、徐脈および高血圧症などの心血管性副作用の可能性を減少させ、あるいは最少にしつつ、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患または乾癬などの自己免疫および炎症性疾患を治療し、予防し、あるいは治癒するために利用できる可能性を示す。本発明の化合物のその他の利用できる用途には、Ｓ１Ｐ₃活性による副作用を減少させ、あるいは最少にしつつ、移植組織の拒絶反応を最少にし、あるいは減少させることが含まれる。

【0680】

げっ歯類における血中リンパ球減少アッセイ（ＢＬＲ）
ルイスラットに試験薬剤（ベヒクル中の溶液または懸濁液として）またはベヒクルのみ（ポリエチレングリコール３００，「ＰＥＧ３００」）を経口投与した。血液を後眼窩採血により４時間および２４時間後に採血した。血中リンパ球数をＡＤＶＩＡ１２０血液分析器（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で調べた。結果は、４時間および２４時間でベヒクルで処理した群と比較して、循環リンパ球の割合が減少することが測定された。この結果は、各処理群内の全ての動物の平均的な結果を示す（ｎ＝３〜４）。

【0681】

下記の実施例は、上記に記載の血中リンパ球減少アッセイ（ＢＬＲ）で試験し、その結果をラットについて表Ｃに示す。
表Ｃ

【表12】

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