特許 5730350 ケモカイン受容体モジュレーターとしてのピリミジンスルホンアミド誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5730350

(24)【登録日】2015年4月17日

(45)【発行日】2015年6月10日

(54)【発明の名称】ケモカイン受容体モジュレーターとしてのピリミジンスルホンアミド誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/14 20060101AFI20150521BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/14CSP

【請求項の数】1

【全頁数】146

(21)【出願番号】特願2013-120663(P2013-120663)

(22)【出願日】2013年6月7日

(62)【分割の表示】特願2011-13745(P2011-13745)の分割

【原出願日】2005年8月23日

(65)【公開番号】特開2013-177447(P2013-177447A)

(43)【公開日】2013年9月9日

【審査請求日】2013年6月7日

(31)【優先権主張番号】0419235.7

(32)【優先日】2004年8月28日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】0502544.0

(32)【優先日】2005年2月8日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】391008951

【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100067035

【弁理士】

【氏名又は名称】岩崎 光隆

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド・ラヌルフ・チェシャー

(72)【発明者】

【氏名】ローナ・ジェーン・コックス

(72)【発明者】

【氏名】プレムジ・メガニ

(72)【発明者】

【氏名】シェリリン・フランシス・プレストン

(72)【発明者】

【氏名】ニール・マイケル・スミス

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー・ポール・ストーンハウス

【審査官】 春日 淳一

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００４／０１１４４３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド：

【化1】

である化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ある種のヘテロ環式化合物、それらの製造に使用する方法および中間体、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾患および障害における免疫および炎症性応答、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病理において重要な役割を有する。これらの小さい分泌分子は、保存されたシステインモチーフにより特徴付けられる８−１４ｋＤａタンパク質の増え続けているスーパーファミリーである。現在、ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す３群、Ｃ−Ｘ−Ｃ、Ｃ−ＣおよびＣ−Ｘ₃−Ｃファミリーを含む。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーは、構造類似性を有し、システイン残基のＮＨ隣接対の間の１アミノ酸挿入に基づき区別される。Ｃ−Ｘ₃−Ｃファミリーは、他の２種のファミリーと、システイン残基のＮＨ隣接対の間に３アミノ酸挿入を有することにより区別される。

【0003】

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような好中球の数個の強力な化学誘引物質および活性化物質を含む。

【0004】

Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含むが、好中球のものは含まない。例は、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を含む。

【0005】

Ｃ−Ｘ₃−Ｃケモカイン(フラクタルカインとしても既知)は中枢神経系(ＣＮＳ)におけるミクログリアならびに単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞の強力な化学誘引物質および活性化物質である。

【0006】

ケモカインの作用が、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーにより介在されることが試験により証明されており、その中で、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに関して)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに関して)およびＣ−Ｘ₃−Ｃファミリーに関してＣＸ₃ＣＲ１と呼ばれる受容体である。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記のような障害および疾患の処置に有用であり得るため、薬剤開発の良い標的である。

【0007】

我々のＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／０１１４４３において、ケモカイン受容体のモジュレーターとして使用するためのアミノ置換ピリミジンスルホンアミドを記載している。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、式(１)：

【化1】

〔式中、
Ｒ¹はＣ_3-7カルボシクリル、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから選択される基であり；ここで、該基は所望により、フルオロ、ニトリル、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、Ｃ_1-6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｘは−ＣＨ₂−、結合、酸素、硫黄、スルホキシド、またはスルホンであり；
Ｒ²は、所望により、フルオロ、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ_3-7カルボシクリルであるか；
またはＲ²は所望によりＯ、Ｓ、−ＮＲ⁸から選択される１個、２個または３個の原子を含んでいてよい３−８員環であり、そして該環は、所望により、Ｃ_1-3アルキル、フルオロ、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいか；
またはＲ²はフェニルまたはヘテロアリールであり、その各々は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、Ｃ_1-6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいか；
またはＲ²はＣ_1-8アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニルから選択される基であり、ここで、該基はヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹および−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ³はトリフルオロメチルまたは基−ＮＲ⁵Ｒ⁶であるか、

【0009】

またはＲ³はフェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく、そして１個以上の環炭素原子はカルボニル基を形成してよく、そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、フェニル、ヘテロアリール、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＲ^7-、−ＣＯＲ²⁰、−ＣＯＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、トリフルオロメチルまたはＣ_1-6アルキル[所望により、さらにハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ²⁰、−ＣＯＯＲ²⁰、−ＣＯＲ²⁰、−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＮＲ¹⁸ＣＯＲ¹⁹、−ＳＯ₂Ｒ²⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、ＮＲ¹⁸ＳＯ₂Ｒ¹⁹、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく；そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ²⁰、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキル(所望により、さらにハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ²⁰、−ＣＯＯＲ²⁰、−ＣＯＲ²⁰、−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＮＲ¹⁸ＣＯＲ¹⁹、−ＳＯ₂Ｒ²⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、ＮＲ¹⁸ＳＯ₂Ｒ¹⁹から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい]から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいか；
またはＲ³はＣ_3-7カルボシクリル、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＲ⁷,−ＣＯＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく；そして、各フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリール基は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、Ｃ_1-6アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルおよびフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、−ＯＲ¹¹および−ＮＲ¹²Ｒ¹³から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して水素またはＣ_1-6アルキルおよびフェニルおよび単環式または二環式ヘテロアリールから選択される基であり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく；ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、−ＯＲ¹⁴、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、−ＣＯＯＲ¹⁴、−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、−ＮＲ¹⁵ＣＯＲ¹⁶、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶およびＮＲ¹⁵ＳＯ₂Ｒ¹⁶から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいか；
または
Ｒ⁵およびＲ⁶は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により酸素、−ＳＯ_(n)−(式中、ｎ＝０、１または２)および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、４〜７員飽和ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環は所望により、フェニル、ヘテロアリール、−ＯＲ¹⁴、−ＣＯＲ²⁰、−ＣＯＯＲ¹⁴、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、−ＮＲ¹⁵ＣＯＲ¹⁶、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＮＲ¹⁵ＳＯ₂Ｒ¹⁶またはＣ₁−₆アルキル(所望により、さらにから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているハロ、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶および−ＯＲ¹⁷またはシアノ、ニトロ、−ＯＲ²⁰、−ＣＯＯＲ²⁰、−ＣＯＲ²⁰、−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＮＲ¹⁸ＣＯＲ¹⁹、−ＳＯ₂Ｒ²⁰、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、およびＮＲ¹⁸ＳＯ₂Ｒ¹⁹基)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；

【0010】

Ｒ¹⁰は水素またはＣ_1-6アルキルまたはフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、−ＯＲ¹⁷および−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；そして、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷の各々は、独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、およびＲ²⁰は水素またはＣ_1-6アルキルまたはヘテロアリール(ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよい)またはフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＯＲ⁷、−ＣＯＯＲ⁷、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＲ¹⁰、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、Ｃ_1-6アルキルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。

【0011】

ある種の式(１)の化合物は、立体異性形態で存在できる。本発明は、式(１)の化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物を包含すると理解されるべきである。

【0012】

光学活性形態の合成は、当分野で既知の有機化学の標準技術により、例えば、光学活性の出発物質から合成して、または、ラセミ形態の分割により、行うことができる。同様に、上記活性は、後記の標準実験技術を使用して、評価できる。

【0013】

本発明の範囲内で、式(１)の化合物またはその塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルは、互変異性の現象を示し得て、本明細書に記載の式は、可能性のある互変体形態の１個しか示し得ないことは、理解されよう。本発明は、全ての互変体形態およびその混合物を含み、式の図内で使用されている何らかの１個の互変体形態にのみ限定されるものではないことは理解されよう。本明細書中の式の図は、可能性のある互変体形態の１個しか示し得ず、本明細書は、ここでちょうど図式的に示すことが可能であった形ではない、化合物の全ての可能性のある互変体形態を含むことは理解すべきである。

【0014】

ある種の式(１)の化合物およびその塩は、溶媒和し、ならびに溶媒和していない形態、例えば、水和した形態で存在できることも理解されるべきである。本発明は、全てのこのような溶媒和された形態を含むことは理解すべきである。

【0015】

本発明は、前記で定義の式(１)の化合物ならびにその塩に関する。医薬組成物中で使用される塩は薬学的に許容される塩であるが、他の塩は、式(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩を作るのに十分に塩基性である式(１)の化合物のそのような塩である。このような酸付加塩は、例えば、ハロゲン化水素(とりわけ塩酸塩または臭化水素酸であり、その中で塩酸が特に好ましい)または硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸とのような、薬学的に許容されるアニオンを供給する無機または有機酸との塩を含む。適当な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩はまた、例えば、塩基付加塩を作るのに十分に酸性である式(１)の化合物のそのような塩である。そのような塩は、薬学的に許容されるカチオンを供給する無機または有機塩基と形成され得る。このような無機または有機塩基との塩は、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩または有機アミン塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩を含む。他の塩基付加塩は、アルミニウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインを含む。

【0016】

本発明は、さらに、式(１)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルに関する。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(１)の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば人または動物体内で開裂され、親酸またはアルコールを産生する薬学的に許容されるエステルである。このようなエステルは、試験下の化合物を、例えば、試験動物に静脈内投与し、続いて動物の体液を試験することにより同定できる。

【0017】

カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ_1-6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_1-6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ_1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物内の任意のカルボキシ基で形成され得る。

【0018】

ヒドロキシについての適当な薬学的に許容されるエステルは、リン酸エステル(ホスホロアミジン環状エステルを含む)のような無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび、エステルのインビボ加水分解の結果として親ヒドロキシ基(複数もある)分解される関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシについての、インビボで加水分解可能なエステル形成基は、Ｃ₁−₁₀アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、Ｃ₁−₁₀アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルとなる)、例えばエトキシカルボニル；ジ−(Ｃ₁−₄)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ₁−₄)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ₁−₄)アルキルカルバモイル(カルバメートとなる)；ジ−(Ｃ₁−₄)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ_1-4)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ₁−₄)アルキル)アミノメチル、および環窒素原子からメチレン架橋基を介してベンゾイル環の３位または４位に結合しているモルホリノまたはピペラジノを含む。他の興味深いインビボ加水分解可能エステルは、例えば、Ｒ^AＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_1-6)アルキル−ＣＯ−(式中、Ｒ^Aは例えば、ベンジルオキシ−(Ｃ₁−₄)アルキル、またはフェニルである)を含む。このようなエステル中のフェニル基上の適当な置換基は、例えば、４−(Ｃ₁−₄)ピペラジノ−(Ｃ₁−₄)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ₁−₄)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ₁−₄)アルキルを含む。

【0019】

本明細書中、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基両方を含む。しかしながら、“プロピル”のような個々のアルキル基の言及は、直鎖形のみに特異的であり、ｔ−ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基の言及は、該分枝鎖形のみに特異的である。例えば、“Ｃ_1-3アルキル”はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、“Ｃ_1-6アルキル”の例は、“Ｃ_1-3アルキル”の例と、さらにｔ−ブチル、ペンチル、２,３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルを含む。“Ｃ_1-8アルキル”の例は、“Ｃ_1-6アルキル”の例と、さらにヘプチル、２,３−ジメチルペンチル、１−プロピルブチルおよびオクチルを含む。同様の慣習が、他の用語にも適用され、例えば“Ｃ_2-6アルケニル”はビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチルブト−１−エニル、１−ペンテニルおよび４−ヘキセニルを含み、“Ｃ_2-6アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチルペント−２−イニルを含む。

【0020】

“Ｃ_3-7カルボシクリル”は飽和、３個から７個の炭素環原子を含む部分的飽和または不飽和、単環式環であり、ここで、−ＣＨ₂−基は、所望により−Ｃ(Ｏ)−で置換されていてよい。“カルボシクリル”の適当な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、４−オキソシクロヘキシ−１−イルおよび３−オキソシクロヘプト−５−エン−１−イルを含む。
用語“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

【0021】

“Ｃ_1-6アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシを含む。“Ｃ_1-6アルキルアミノ”の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノおよび２−メチルプロピルアミノを含む。“ジ(Ｃ_1-6アルキル)アミノ”の例は、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−３−メチルブチルアミノを含む。“Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ”の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−フェニルアミノおよびＮ−(２−メチルブチル)−Ｎ−フェニルアミノ。“Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル”の例は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−(２−エチルブチルカルバモイルを含む。“Ｎ−(Ｃ_1-6アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル”の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルカルバモイルおよびＮ−(３−メチルペンチル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイルを含む。“Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_1-6アルキル)カルバモイル”の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピル−Ｎ−(２−メチルブチル)カルバモイルを含む。“Ｃ_1-6アルキルチオ”の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよび２−メチルブチルチオを含む。

【0022】

“ヘテロアリール”は、５個から１０個の環原子を含み、その中の１個、２個、３個または４個の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、単環式または二環式アリール環である。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジノイル、ピリミジノイル(pyrimidindionyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチエノ、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、４Ｈ−クロメン−４−オニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびナフチリジニルを含む。簡便には、ヘテロアリールはイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、またはインダゾリルから選択される。完全に飽和されたヘテロ環式環は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イソキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１−オキシド、チオモルホリニル−１,１−ジオキシド、オキサジナノニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニルおよびホモピペラジニル、９−メチル−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナニルおよびテトラヒドロピリジニルのような例を含む。

【0023】

“所望によりＯ、ＳおよびＮＲ⁸から選択される１個、２個または３個の原子を含んでいてよい３−８員環”の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ベンゾジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イソキサゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１−オキシド、チオモルホリニル−１,１−ジオキシド、オキサジナノニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニルおよびホモピペラジニルテトラヒドロジオキサニルを含む。“４〜７員飽和ヘテロ環式環系”の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１−オキシド、チオモルホリニル−１,１−ジオキシド、オキサジナノニル、キヌクリジニルおよびモルホリニルを含む。

【0024】

所望により存在する置換基が“１個、２個または３個”の基から選択されるとき、この定義が、特定の基の１個から選択された全ての置換基を含むか、または該置換基が特定の基の２個以上から選択された置換基を含むことは理解すべきである。同様の慣習が“１個または２個”の基から選択される置換基にも適用される。

【0025】

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＸの簡便な意味は下記の通りである：
Ｒ¹がＣ_1-8アルキルであり、ここで、該基は所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニルで置換されている。
Ｘが−ＣＨ₂−、結合、酸素、硫黄、スルホキシド、またはスルホンである。
Ｒ²がＣ_1-8アルキルであり、ここで、該基は所望により、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ²が、所望によりＯ、Ｓ、−ＮＲ⁸から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子５−６員環であり、該環は、所望により、−ＯＲ⁴で置換されていてよい。
Ｒ³がＣ_3-7カルボシクリル、Ｃ_1-8アルキル、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル、単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく、そして１個以上の環炭素原子はカルボニル基を形成してよく、そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は、所望により、シアノ、ヘテロアリール、−ＯＲ⁴、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＲ^7-、−ＣＯＲ²⁰、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、−ＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ_1-6アルキル[所望により、さらに−ＯＲ²⁰、−ＣＯＲ²⁰、−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく；そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は、所望により、ニトロ、−ＯＲ²⁰、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキル(所望により、さらにシアノ、−ＯＲ²⁰から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい]から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。

【0026】

Ｒ⁴−Ｒ¹⁷の簡便な定義は、下記の通りである：
Ｒ⁴が水素またはＣ_1-6アルキルである。
Ｒ⁵およびＲ⁶がＣ_1-6アルキルから選択される基であるが、またはＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい４〜７員飽和ヘテロ環式環を形成する。
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷が独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルである。

【0027】

Ｒ¹⁸−Ｒ²⁰の簡便な意味は下記の通りである：
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が水素、フェニル、ヘテロアリール、またはＣ_1-6アルキル(所望により、さらにＮＲ⁸Ｒ⁹で置換されていてよい)である。

【0028】

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＸの好ましい意味は、下記の通りである：
Ｒ¹がＣ_1-3アルキル(例えば−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₃−、−ＣＨ₂(ＣＨ₃)−または−ＣＨ₂(ＣＨ₃)ＣＨ₂−)であり、ここで、該基は所望により、フルオロおよびクロロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいフェニルで置換されている。ベンジルが特に好ましい。
Ｘが−ＣＨ₂−、結合、酸素、または硫黄である。酸素が特に好ましい。
Ｒ²がＣ_1-8アルキル、例えばＣ_1-4アルキルであり、ここで、該基は所望により、Ｃ_1-3アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシまたはイソプロピルオキシ)、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、ヒドロキシが特に好ましい；または
Ｒ²が所望によりＯまたは−ＮＲ⁸から選択されるヘテロ原子を含む５員環であり、ここで、該基は−ＯＲ⁴で置換されていてよい。
Ｒ³がＣ_1-3アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピル)または−ＮＲ⁵Ｒ⁶(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル)またはフェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリール基(例えば１−メチルイミダゾリルまたは１,２−ジメチルイミダゾリル)である。

【0029】

Ｒ⁴−Ｒ¹⁷の好ましい意味は、下記の通りである：
Ｒ⁴が水素、またはＣ_1-3アルキル(例えばメチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル)である。
Ｒ⁵およびＲ⁶がＣ_1-2アルキル(例えばメチルおよびエチル)から選択される基であるか、またはＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合している窒素原子と一体となって、４〜６員飽和ヘテロ環式環(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル)を形成するか、または所望により、酸素(例えばモルホリニル)または窒素(例えばピペラジニル)から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい。
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷が独立して水素、またはＣ_1-2アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。

【0030】

Ｒ¹⁸−Ｒ²⁰の好ましい意味は、下記の通りである：
Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰が水素またはＣ_1-6アルキル(所望により、さらにＮＲ⁸Ｒ⁹で置換されていてよい)である。

【0031】

このような意味は、適当であるときに、定義、前記または後記で定義の請求の範囲または態様のいずれかと組み合わせて使用できる。

【0032】

特定の本発明の化合物は下記を含む：
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
Ｒ,Ｓ)
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[３,４−ジヒドロキシブチル]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド；および
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド：および
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−２−チアゾールスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−４−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−ピペラジンスルホンアミドＮ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１,６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミドＮ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−４−モルホリンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−ピロリジンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−シクロプロパンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【0033】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ,２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ]−４−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝−４−ピリミジニル]−１−ピペラジンスルホンアミド
５−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]ピリミジン−４−イル｝フラン−２−スルホンアミド。

【0034】

上記の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの各々は、個々に取って、本発明の特定の局面である。

【0035】

本発明は、さらに、上記で定義の式(１)の化合物の製造法を提供し、それは：
(ａ)式(２ａ)：

【化2】

〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは、式(１)で定義の通りであり、そしてＬはハロゲンのような脱離基である。〕
の化合物を、スルホンアミド(Ｒ³ＳＯ₂ＮＨ₂)(式中、Ｒ³は、式(１)で定義の通りである)で処理することを含み、
そしてその後所望により下記(ｉ)、(ii)、(iii)、(iv)、または(ｖ)を任意の順番で行う：
ｉ)任意の保護基を除去し；
ii)式(１)の化合物を別の式(１)の化合物に変換し
iii)塩を形成させ
iv)プロドラッグを形成させ
ｖ)インビボで加水分解可能なエステルを形成させる。

【0036】

Ｒ¹、Ｒ²およびＸが式（１）で定義の通りである式(２ａ)の化合物と、Ｒ³が式(１)で定義の通りであるスルホンアミド(Ｒ³ＳＯ₂ＮＨ₂)との反応は、適当な塩基、溶媒および触媒存在下、熱またはマイクロ波により加熱して行うことができる。適当な塩基の例は、金属炭素塩、例えば、セシウム、カリウム、リチウムまたはナトリウムからのものを含む。最も好ましくは炭酸セシウムを使用する。適当な溶媒は、トルエンおよびエーテル、例えばアニソール、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。好ましくは１,４−ジオキサンを使用する。本反応の温度は、１０℃から１２０℃の間、好ましくは１００℃で行うことができる。適当な触媒の例は、適当なリガンド、例えば(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス[ジフェニル−ホスフィン(Ｘａｎｔｐｈｏｓ)、または２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルまたは２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル,１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(いずれも０.０１−０.５mol当量で)存在下の、適当なパラジウム(０)源、例えばパラジウムトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ₂(ｄｂａ)₃)、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Ｐｄ(Ｐｈ₃)₄)(いずれも０.０１−０.５mol当量で)である。好ましくは、触媒組合せは、１００℃で、塩基としての炭酸セシウムと共に、１,４−ジオキサン中０.０１−０.５mol当量のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ₂(ｄｂａ)₃)と２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル,１,１'−ビフェニル(Ｘｐｈｏｓ)である；

【0037】

または(ｂ)式(２ｂ)：

【化3】

〔式中、
Ｒ¹およびＲ³は、式（１）で定義の通りであり、Ｌは、ハロゲンのような脱離基であり、ＰＧは便利な保護基または水素である。〕
の化合物を、Ｘが酸素または硫黄であるとき、各々アルコールＨＯＲ²またはチオールＨＳＲ²(式中、Ｒ²は、式(１)で定義の通りである)で、適当な塩基および溶媒の存在下処理し、
そしてその後所望により下記(ｉ)、(ii)、(iii)、(iv)、または(ｖ)を任意の順番で行う：
ｉ)任意の保護基を除去し；
ii)式(１)の化合物を別の式(１)の化合物に変換し
iii)塩を形成させ
iv)プロドラッグを形成させ
ｖ)インビボで加水分解可能なエステルを形成させる。

【0038】

適当な塩基は、アルカリ金属水素化物、例えばＮａまたはＫ、または金属アルコキシド、例えばＬｉ、ＮａまたはＫ−ｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド、例えばＬｉ、ＮａまたはＫ−ヘキサメチルジシラジド、または金属炭酸塩、例えばＮａ、Ｋ、Ｃｓを含む。適当な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、トルエンおよびエーテル、例えばアニソール、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。

【0039】

また、Ｒ¹およびＲ³が式（１）で定義の通りであり、Ｌがハロゲンのような脱離基であり、ＰＧが簡便な保護基または水素であり、Ｘが−ＣＨ₂−または結合である式(１)の化合物は、Ｒ²が式(１)で定義の通りである式(２ｂ)の化合物から、適当なパラジウム触媒、リガンド、塩、塩基および溶媒存在下、熱またはマイクロ波加熱しながら、適当の保護されたアルケンでの“Ｈｅｃｋカップリング”タイプ反応条件下の処理(Synlett, 2003, no 8 pp1133-1136)または適当に保護されたボロン酸またはエステルでの“鈴木カップリング”タイプ反応条件での処理(JACS, 1999, no 121, pp9550-9561, JACS 2001, no 123, pp10099-10100)により製造できる。

【0040】

“Ｈｅｃｋ”タイプカップリングについて、適当なパラジウム触媒、塩、塩基および溶媒の例は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ₂(ｄｂａ)₃)、またはパラジウムジアセテート(Ｐｄ(ＯＡｃ)₂)を含み；添加塩は塩化カリウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含み；そして塩基はトリ−ｎ−ブチルアミンまたはジ−イソプロピルエチルアミンを含み；そして溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−ピロリジン−２−オンを含む。

【0041】

“鈴木”タイプカップリングについて、適当なパラジウム触媒、リガンド、塩、塩基および溶媒の例は、溶媒であるテトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサン中のパラジウムジアセテートと；リガンドであるトリ−シクロヘキシルホスフィン、または２,２'−ビス−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−１,１'−ビフェニルまたはジ−ｔ−ブチル−ホスフィノ−１,１'−ビフェニルまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンと；塩であるリン酸カリウム(Ｋ₃ＰＯ₄)またはフッ化カリウムである。

【0042】

Ｒ¹、およびＲ²が式（１）で定義の通りであり、そしてＸが酸素または硫黄である式(２ａ)の化合物は、Ｒ¹が式(１)で定義の通りであり、そしてＬがハロゲンのような脱離基である式(３)の化合物から、Ｒ²が式(１)で定義の通りであるアルコールＨＯＲ²またはチオールＨＳＲ²での、適当な塩基および溶媒存在下の処理により製造できる。

【化4】

【0043】

適当な塩基の例は、アルカリ金属水素化物、例えばＮａまたはＫ、または金属アルコキシド、例えばＬｉ、ＮａまたはＫ−ｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド、例えばＬｉ、ＮａまたはＫ−ヘキサメチルジシラジド、または金属炭酸塩、例えばＮａ、Ｋ、Ｃｓを含む。適当な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。好ましくは、環境温度から還流温度でのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムを用いる。

【0044】

また、Ｒ¹およびＲ²が式（１）で定義の通りであり、そしてＸが−ＣＨ₂−または結合である式(２ａ)の化合物は、Ｒ¹が式(１)で定義の通りであり、そしてＬがハロゲンのような脱離基である式(３)の化合物から、適当なパラジウム触媒、リガンド、塩、塩基および溶媒存在下、熱またはマイクロ波加熱しながら、適当の保護されたアルケンでの“Ｈｅｃｋカップリング”タイプ反応条件下の処理(Synlett, 2003, no 8 pp1133-1136)または適当に保護されたボロン酸またはエステルでの“鈴木カップリング”タイプ反応条件での処理件(JACS, 1999, no 121, pp9550-9561, JACS 2001, no 123, pp10099-10100)により製造できる。

【0045】

“Ｈｅｃｋ”タイプカップリングについて、適当なパラジウム触媒、塩、塩基および溶媒の例は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ₂(ｄｂａ)₃)、またはパラジウムジアセテート(Ｐｄ(ＯＡｃ)₂)を含み；添加塩は塩化カリウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含み；そして塩基はトリ−ｎ−ブチルアミンまたはジ−イソプロピルエチルアミンを含み；そして溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−ピロリジン−２−オンを含む。好ましくは、９５℃で、溶媒であるＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中のパラジウムジアセテートと塩である塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと塩基であるトリ−ｎ−ブチルアミンを用いる。

【0046】

“鈴木”タイプカップリングについて、適当なパラジウム触媒、リガンド、塩、塩基および溶媒の例は、溶媒であるテトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサン中の、パラジウムジアセテートと；リガンドであるトリ−シクロヘキシルホスフィン、または２,２'ビス−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−１,１'−ビフェニルまたはジ−ｔ−ブチル−ホスフィノ−１,１'−ビフェニルまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィンと；塩であるリン酸カリウム(Ｋ₃ＰＯ₄)またはフッ化カリウムである。好ましくは、還流温度で、溶媒であるテトラヒドロフラン中、パラジウムジアセテートと、リガンドである２,２'ビス−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−１,１'−ビフェニルと、塩であるリン酸カリウム(Ｋ₃ＰＯ₄)を用いる。

【0047】

Ｒ¹およびＲ³が式（１）で定義の通りであり、Ｌがハロゲンのような脱離基であり、そしてＰＧが適当な保護基またはハロゲンである式(２ｂ)の化合物は、適当な塩基、溶媒および触媒存在下、熱またはマイクロ波により加熱しながら、Ｒ¹が式(１)で定義の通りであり、そしてＬがハロゲンのような脱離基である式(３)の化合物と、Ｒ³が式(１)で定義の通りであり、そしてＰＧが適当な保護基または水素であるスルホンアミド(Ｒ³ＳＯ₂ＮＨＰＧ)の反応により製造でき、
そしてその後所望により(ｉ)または(ii)を任意の順番で行う：
ｉ)何らかの保護基の添加；
ii)式(２ｂ)の化合物の別の式(２ｂ)の化合物への変換。

【0048】

適当な塩基の例は、アルカリ金属水素化物、例えばＮａまたはＫ、または金属アルコキシド、例えばＬｉ、ＮａまたはＫ−ｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド、例えばＬｉ、ＮａまたはＫ−ヘキサメチルジシラジド、または金属炭酸塩、例えばＮａ、Ｋ、Ｃｓを含む。適当な溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムを含む。反応の温度は、１０℃から１２０℃の間で行い得る。適当な触媒の例は、適当なリガンド、例えば(９,９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４,５−ジイル)ビス[ジフェニル−ホスフィン(Ｘａｎｔｐｈｏｓ)、または２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルまたは２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル,１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)存在下の、適当なパラジウム(０)源、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(Ｐｄ(Ｐｈ₃)₄)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ₂(ｄｂａ)₃)である。

【0049】

Ｒ¹が式(１)で定義の通りであり、そしてＬがハロゲンである式(３)の化合物は、Ｒ¹が式(１)で定義の通りであり、そしてＬがＯＨである式(３)の化合物から、ハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンとの反応により製造できる。本反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン存在下、還流温度で行い得る。

【0050】

Ｒ¹が式(１)で定義の通りであり、そしてＬがＯＨである式(３)の化合物は、式(４)：

【化5】

〔式中、ＬはＯＨである。〕
の化合物から、アルキルハライド(Ｒ¹Ａ)(式中、Ｒ¹は、式(１)で定義の通りであり、そしてＡはハロゲンである)との、適当な塩基および溶媒存在下での反応により製造できる。

【0051】

適当な塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えばＬｉ、Ｎａ、またはＫ、または金属炭酸塩、例えばＬｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓ、または金属酢酸塩、例えばＬｉ、Ｎａ、ＫまたはＣｓ、または金属アルコキシド、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ−ｔｅｒｔ−ブトキシドを含む。適当な溶媒は水、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムおよびアルコール、例えばメタノール、エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールまたはアセトニトリルを含む。好ましくは４０℃の温度での、アセトニトリルおよび水中の酢酸ナトリウムを使用する。

【0052】

式(４)の化合物は、市販されているか、文献から既知であるか、または既知の技術を使用して容易に製造できる。

【0053】

式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルの製造について上記に外接した各方法において、記載の簡便なまたは適当な材料もしくは反応条件は、独立したそして異なる本発明の局面を示す。

【0054】

当業者には、本発明の方法において、ヒドロキシルまたはアミノ基のような、出発試薬または中間体化合物に存在するある種の官能基を、保護基で保護する必要があるかもしれないことが明白である。故に、式(１)の化合物の製造法は、適当な段階で、１個以上の保護基の脱離を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press(1973), および‘Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience(1991)に十分に記載されている。

【0055】

簡便な脱離基の例は、“Organic Chemistry” by Jonathan Clayden et al, published by Oxford University Press(3^rd Edn 2005)のような標準化学教本に提供される。それらはハロゲン、メシレートおよびトシレート基を含む。ハロゲン、例えば塩素が好ましい脱離基である。

【0056】

式(１)の化合物は他の式(１)の化合物から、式(２ｂ)の化合物は他の式(２ｂ)の化合物から化学修飾により製造できる。化学修飾の例は、標準アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、リン酸化、芳香族ハロゲン化およびカップリング反応を含む。これらの反応は、新規置換基を付加するために、または既存の置換基を修飾するために使用できる。あるいは、式(１)および式(２ｂ)の化合物における既存の置換基は、各々他の式(１)および式(２ｂ)の化合物を産生するために、例えば、酸化、還元、除去、加水分解または他の開裂反応により修飾し得る。

【0057】

式(２ａ)

【化6】

〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＸは、式(１)で定義の通りであり、そしてＬがハロゲンのような脱離基である。ただし、Ｒ¹がベンジルであり、Ｘが酸素であり、Ｒ²がメチルであるならば、Ｌは塩素ではなく、またはＲ¹がベンジルであり、Ｘが結合であり、Ｒ²がプロピルであるならば、Ｌは塩素ではない。〕
の化合物は、さらなる本発明の局面を示す。

【0058】

上記式(１)の化合物は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルに、上記の通り変換できる。塩は好ましくは塩基付加塩である。

【0059】

式(１)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(とりわけＣＸＣＲ２)活性のモジュレーターとしての活性を有し、そして、ケモカインの過剰なまたは脱制御された産生により悪化するまたは引き起こされるヒトおよび非ヒト動物における状態／疾患の(治療的または予防的)処置に使用できる。このような状態／疾患の例は、(各々独立して)下記を含む：

【0060】

(１)呼吸管 − 慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答)；気管支炎；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む、急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎を含む、膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類繊維肺(fibroid lung)および特発性間質性肺炎；

【0061】

(２)骨および関節 − リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３)皮膚 − 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
(４)胃腸管 − セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能腸炎、顕微鏡的大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹；

【0062】

(５)中枢および末梢神経系 − 神経変性疾患および認知症疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(ＡＩＤＳ性認知症合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症および血管性認知症；多発神経障害、例えばギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎；神経筋疾患、例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群；脊髄疾患、例えば熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群：新生物随伴症候群、例えば小脳変性および脳脊髄炎；ＣＮＳ外傷；偏頭痛；および卒中；

【0063】

(６)その他の組織および全身性疾患 − アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑；手術後癒着、および敗血症；

【0064】

(７)同種移植片拒絶反応 − 例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の、急性および慢性のもの；および慢性移植片対宿主病；
(８)癌 − とりわけ非小細胞性肺癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮肉腫、および腫瘍転移、非黒色腫皮膚癌および化学予防転移；

【0065】

(９)疾患 − 血管形成が上昇したＣＸＣＲ２ケモカインレベルと関与するもの(例えばＮＳＣＬＣ、糖尿病性網膜症)；
(１０)嚢胞性線維症；
(１１)火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２)生殖器疾患 − 例えば排卵、月経および着床の障害、早産、子宮内膜症；
(１３)再灌流傷害 − 心臓、脳、末梢四肢および他の臓器におけるもの、アテローム性動脈硬化症の阻害。

【0066】

故に、本発明は、治療において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。

【0067】

好ましくは本発明の化合物を、ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイン受容体サブファミリーに属する、より好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＸＣＲ２受容体である、疾患の処置に使用する。

【0068】

本発明の化合物で処置できる特定の状態は、癌、血管形成が上昇したＣＸＣＲ２ケモカインレベルと関連する疾患、および炎症性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節症または骨粗鬆症である。

【0069】

さらなる本発明の局面として、式(１)の化合物は、ＣＸ₃ＣＲ１受容体のアンタゴニストとしての有用性を有し得る。このような化合物は、中枢および末梢神経系内の障害の処置およびミクログリアの活性化および／または白血球浸潤を特徴とする他の状態(例えば卒中／虚血および頭部外傷)の処置に特に有用であることが期待される。特に、本化合物は、ヒトを含む哺乳動物の神経変性障害または脱髄疾患の処置における使用が、指示される。より特に、本化合物は、多発性硬化症の処置に置ける使用が指示される。本化合物はまた疼痛、リウマチ性関節炎、骨関節症、卒中、アテローム性動脈硬化症および肺動脈高血圧の処置における使用が指示される。

【0070】

本発明の化合物はまた、ケモカイン受容体がＣＣＲケモカイン受容体サブファミリーに属する、より好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＣＲ２ｂ受容体である、疾患の処置に使用する。

【0071】

さらなる局面において、本発明は、医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。

【0072】

さらに別の局面において、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬として使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。

【0073】

さらに別の局面において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節症または骨粗鬆症の処置用医薬として使用するための、ここに定義の式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。

【0074】

さらに別の局面において、本発明は、治療において使用するための医薬の製造における前記で定義の式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。

【0075】

さらに別の局面において、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。

【0076】

さらに別の局面において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節症または骨粗鬆症の処置用医薬の製造において使用するための、前記で定義の式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。

【0077】

本明細書の文脈内で、反対の具体的指示がない限り、用語“治療”はまた“予防”を含む。用語“治療的”および“治療的に”はそれに従って解釈される。

【0078】

本発明はまた、ケモカインがケモカイン(とりわけＣＸＣＲ２)受容体に結合するケモカイン介在疾患の処置法であり、患者に治療的有効量の前記で定義の式（１）の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを投与することを含む、方法を提供する。

【0079】

本発明はまた炎症性疾患、とりわけ喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節症または骨粗鬆症の、該疾患に罹患している、またはリスクがある患者における処置法であり、患者に治療的有効量の前記で定義の式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを投与することを含む、方法を提供する。

【0080】

上記の治療的使用について、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与形態、望む処置および適応される障害に依存して変化する。

【0081】

式(１)の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルは、それら自体でも使用できるが、一般には式(１)の化合物／塩／溶媒和物／エステル(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合されている医薬組成物の形で投与される。投与形態に依存して、本医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から７０％ｗ、およびなおより好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全重量％は全組成物に基づく。

【0082】

本発明はまた、前記で定義の式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。

【0083】

本発明は、さらに、前記で定義の式(１)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルと、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供する。本医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾールおよび乾燥粉末製剤の形で、局所的に(例えば肺および／または気道または皮膚に)；または全身に、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形の経口投与で、または溶液または懸濁液の形の非経腸投与で、または皮下投与でまたは坐薬の形の直腸投与でまたは経皮的に投与できる。好ましくは本発明の化合物は経口投与する。

【0084】

治療的医薬としてのそれらの使用に加えて、式(１)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルはまた、新規治療剤の研究の一部として、実験動物、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおけるケモカイン調節活性の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。

【0085】

本発明は、さらに式(１)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル、または式(１)の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症または骨粗鬆症のいずれか一つを処置するための治療および／または薬剤と同時にまたは連続的に投与する、組合せ治療に関する。

【0086】

特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、ＴＮＦ−α阻害剤例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばＲｅｍｉｃａｄｅ、ＣＤＰ−８７０およびＤ.ｓｕｂ２.Ｅ.ｓｕｂ７.)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばＥｎｂｒｅｌ.ｒｅｇ.)、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ)、低用量メトトレキサート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸もしくは経口金と組合せ得る。症性腸疾患および過敏性腸障害のために、さらに簡便な薬剤は、スルファサラジンおよび５−ＡＳＡ、局所および全身ステロイド、免疫調節剤および免疫抑制剤、抗生物質、プロバイオティクスおよび抗インテグリンを含む。

【0087】

本発明は、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；インドールおよびキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ×１００５との組合せ剤に関する。

【0088】

本発明は、さらに、本発明の化合物と、Ｌ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−オンから選択されるロイコトリエンＬＴＢ.ｓｕｂ４.、ＬＴＣ.ｓｕｂ４.、ＬＴＤ.ｓｕｂ４.、およびＬＴＥ.ｓｕｂ４に対する受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢＩＩＬ２８４／２６０；およびザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ×７１９５の組合せ剤に関する。

【0089】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤を含む、ＰＤＥ４の阻害剤を含む、組合せ剤に関する。

【0090】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、抗ヒスタミンＨ.ｓｕｂ１．受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロロフェニラミンを含む、組合せ剤に関する。

【0091】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、胃保護Ｈ.ｓｕｂ２．受容体アンタゴニストを含む、組合せ剤に関する。

【0092】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、α.ｓｕｂ１.−およびα.ｓｕｂ２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、およびエチルノルエピネフリンヒドロクロライドを含む、組合せ剤に関する。

【0093】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、抗コリン剤、例えばイプラトロピウムブロマイド；チオトロピウムブロマイド；オキシトロピウムブロマイド；ピレンゼピン；およびテレンゼピンを含む、組合せ剤に関する。

【0094】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、β.ｓｕｂ１.ないしβ.ｓｕｂ４.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ナトリウムクロモグリケート；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む、組合せ剤に関する。

【0095】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、インシュリン様増殖因子タイプＩ(ＩＧＦ−１)摸倣物を含む、組合せ剤に関する。

【0096】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、全身性副作用を減少させた吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、およびモメタゾンフロエートを含む、組合せ剤に関する。

【0097】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグレカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−１２の阻害剤を含む、組合せ剤に関する。

【0098】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ₃−ＣファミリーについてＣＸ₃ＣＲ１の他の調節化合物を含む、組合せ剤に関する。

【0099】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、抗ウイルス剤、例えばＶｉｒａｃｅｐｔ、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、および抗敗血症化合物、例えばＶａｌａｎｔを含む、組合せ剤に関する。

【0100】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、心血管治療剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、脂質低下剤、例えばスタチン、フィブラート、β−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤を含む、組合せ剤に関する。

【0101】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ｄｏｐａ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよび神経型酸化窒素合成酵素の阻害剤)、および抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホネート(metryfonate)を含む、組合せ剤に関する。

【0102】

本発明は、またさらに本発明の化合物と、(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシンｓ；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６ホスファターゼデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)カイニン−Ｂ.ｓｕｂ１．−およびＢ.ｓｕｂ２．−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンゾブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物剤；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(talnetant)；およびＤ−４４１８から成る群から選択されるタキキニンＮＫ.ｓｕｂ１．およびＮＫ.ｓｕｂ３．受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ□変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)または(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)。

【0103】

本発明の化合物はまた、骨粗鬆症剤、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォサマックス(fosomax)および免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートと組み合わせても使用できる。

【0104】

本発明の化合物は、骨関節症の処置のための既存の治療剤と組み合わせても使用できる。組合せで使用すべき適当な薬剤は、標準の非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛剤および関節内治療、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビクス(synvisc)およびＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストを含む。

【0105】

本発明の化合物はまた、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせても使用できる。組合せで使用すべき適当な薬剤は：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用されているとおりの、抗増殖／抗新生物剤およびそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば抗葉酸剤、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標))；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン)；

【0106】

(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole）およびエキセメスタン)および５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；

【0107】

(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質受容体機能阻害剤のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ[Herceptin^TM]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む、このような阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３))、例えば血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；

【0108】

(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子を阻害するもの、(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[Avastin^TM]、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４)に記載のもののような化合物および他の機構により働く化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤)；

【0109】

(vi)血管傷害因子、例えばコンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に記載の化合物；
(vii)アンチセンス治療、例えば上記の標的に対するもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；

【0110】

(viii)例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療(gene-directed enzyme pro-drug therapy))アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む、遺伝子治療アプローチ；および

【0111】

(ix)例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインでトランスフェクトした樹状細胞のようなトランスフェクトした免疫細胞を使用したアプローチ、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む、免疫療法アプローチ。

【0112】

薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
[¹²⁵Ｉ]ＩＬ−８(ヒト、組み換え)を、Amersham, U.K.から購入し、２,０００Ci／mmolの特異的活性であった。全ての他の試薬は、分析グレードであった。高レベルのｈｒＣＸＣＲ２をＨＥＫ２９３細胞(ヒト胚腎臓２９３細胞ECACC No. 85120602)中で発現させた(Lee et al. (1992)J. Biol. Chem. 267, pp16283-16291)。ｈｒＣＸＣＲ２ ｃＤＮＡを増幅し、ヒト好中球ｍＲＮＡからクローン化した。本ＤＮＡをPCRScript(Stratagene)にクローン化し、クローンをＤＮＡを使用して同定した。本コード配列を真核細胞発現ベクターＲｃＣＭＶ(Invitrogen)中にサブクローン化した。プラスミドＤＮＡを、Quiagen Megaprep 2500を使用して調製し、ＨＥＫ２９３細胞にLipofectamine試薬(Gibco BRL)を使用してトランスフェクトした。最も発現するクローンの細胞を、０.２％(ｗ／ｖ)エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)含有リン酸緩衝化食塩水中に回収し、遠心分離した(２００ｇ、５分)。本細胞ペレットを氷冷均質化緩衝液[１０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１mM ジチオスレイトール、１mM ＥＤＴＡおよび一団のプロテアーゼ阻害剤(１mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、２μｇ／ml ダイズトリプシン阻害剤、３mM ベンズアミジン、０.５μｇ／ml ロイペプチンおよび１００μｇ／ml バシトラシン)]に再懸濁し、細胞を１０分放置して膨張させた。本細胞調製物を、手持ち式のガラス臼／ＰＴＦＥ杵ホモゲナイザーを使用して破壊し、細胞膜を遠心分離(４５分、１００,０００ｇ、４℃)により回収した。本膜調製物を、タイロード塩溶液(１３７mM ＮａＣｌ、２.７mM ＫＣｌ、０.４mM ＮａＨ₂ＰＯ₄)、０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチンおよび１０％(ｖ／ｖ)グリセロール添加均質化緩衝液中、−７０℃で貯蔵した。

【0113】

全アッセイを９６ウェルMultiScreen ０.４５μm 濾過プレート(Millipore, U.K.)上で行った。各アッセイは、アッセイ緩衝液[１０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１.８mM ＣａＣｌ₂、１mM ＭｇＣｌ₂、０.１２５mg／ml バシトラシンおよび０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチン添加タイロード塩溶液]中に〜５０pM[¹²⁵Ｉ]ＩＬ−８および膜(〜２００,０００細胞に相当)を含んだ。加えて、実施例の式(Ｉ)の化合物をＤＭＳＯに予め溶解し、１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯの最終濃度に到達するように添加した。本アッセイを膜添加により開始し、１.５時間、室温の後、本膜を、Millipore MultiScreen真空マニホルドを使用して濾過し、アッセイ緩衝液(バシトラシンなし)で２回洗浄した。支持プレートをMultiScreenプレート・アッセンブリから除き、フィルターを室温で乾燥させ、打ち抜き、その後Cobra γ−カウンターで計測した。

【0114】

実施例１−１５６の式(Ｉ)の化合物は、５.０より大きい(＞)ｐＩＣ₅₀値を有することが判明した。

【0115】

細胞内カルシウム流動アッセイ
ヒト好中球を、先に記載の通り(Baly et al. (1997)Methods in Enzymology 287 pp70-72)、ＥＤＴＡ処理末梢血から貯蔵緩衝液[５.７mM グルコースおよび１０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)添加タイロード塩溶液(１３７mM ＮａＣｌ、２.７mM ＫＣｌ、０.４mM ＮａＨ₂ＰＯ₄)]中に調製した。

【0116】

ケモカインＧＲＯα(ヒト、組み換え)はR&D Systems(Abingdon, U.K.)から購入した。全ての他の試薬は、分析グレードであった。細胞内遊離カルシウムの変化を、蛍光測定で、好中球にカルシウム感受性蛍光色素、ｆｌｕｏ−３を先に記載の通り負荷することにより測定した(Merritt et al. (1990)Biochem. J. 269, pp513-519)。細胞を１時間、３７℃で５μM ｆｌｕｏ−３ＡＭエステルを含む負荷緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチン含有貯蔵緩衝液)中で負荷し、負荷緩衝液で洗浄し、次いで５.７mM グルコース、０.１％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、１.８mM ＣａＣｌ₂および１mM ＭｇＣｌ₂添加タイロード塩溶液で洗浄した。本細胞を黒色壁、透明底、９６ウェルマイクロプレート(Costar, Boston, U.S.A.)にピペット輸送し、遠心分離(２００ｇ、５分、室温)した。

【0117】

実施例の式(Ｉ)の化合物を、ＤＭＳＯに予め溶解し、０.１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯの最終濃度まで添加した。アッセイをＡ₅₀濃度のＧＲＯ□添加により開始させ、ｆｌｕｏ−３蛍光(λ_Ex＝４９０nmおよびλ_Em＝５２０nm)の一過性の増加をＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターした。

【0118】

実施例の式(Ｉ)の化合物を試験し、ヒト好中球におけるＣＸＣＲ２受容体のアンタゴニストであることが判明した。

【0119】

本発明をここで下記非限定的実施例により説明し、その中で、特記されない限り、下記のことが適用される：
(ｉ)核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルは、記載されているとき、Varian Unity Inova 300または400MHz分光計で測定した。¹Ｈ ＮＭＲデータを主要診断的プロトンのデルタ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する100万分の1(ppm)として示す。

【0120】

(ii)質量分析(ＭＳ)スペクトルは、Finnigan Mat SSQ7000またはMicromass Platform分光計で測定した。

【0121】

(iii)実施例および方法の表題および副題化合物は、Advanced Chemical Development Inc, CanadaのＡＣＤ／Ｎａｍｅプログラム(version 4.55)を使用して命名した。

【0122】

(iv)順相カラムクロマトグラフィーおよび順相ＨＰＬＣは、シリカカラムを使用して行った。逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)精製は、Waters Micromass LCZとWaters 600ポンプコントローラー、Waters 2487検出器およびGilson FC024フラクションコレクターまたはWaters Delta Prep 4000またはGilson Auto Purification Systemで、Symmetry, NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを使用して行った。

【0123】

(ｖ)下記略語を使用する：

【表1】

【実施例】

【0124】

実施例１
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化7】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(工程(iv)の生成物)(２２０mg)のメタノール(５ml)／水(０.１ml)懸濁液を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(２０mg)を添加し、混合物を環境温度で１.５時間、次いで還流温度で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した(２回)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで塩化メチレンおよびメタノール９８：２混合物を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１２０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６３、[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 2.13(quintet, 2H), 3.57(m, 4H), 3.89(t, 4), 4.44(s, 2H), 4.78(t, 2H), 5.13(quintet, 1H), 6.15(s, 1H), 7.17(dq, 1H), 7.36(dq, 1H), 7.45(dt, 1H), 11.11(bs, 1H)。

【0125】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジオール
２−メルカプトピリミジン−４,６−ジオール(５５.６ｇ)の水(７３５ml)中のスラリーに、酢酸ナトリウム(４７.４ｇ)を、２０分にわたり完全な溶液を形成させるために撹拌しながら添加した。２,３−ジフルオロ臭化ベンジル(８０ｇ)のアセトニトリル(７３.５ml)溶液を、次いで１５分にわたり滴下し、得られた混合物を４０℃で撹拌しながら１８時間加熱した。環境温度に冷却後、得られた沈殿を次いで濾過し、Ｈ₂Ｏ(１Ｌ)で洗浄し、その後真空で１００℃で乾燥させて、副題化合物をクリーム色固体として得た。
収量：１０１.５ｇ。
¹H NMR:δ (DMSO)7.74(1H, s), 7.39-7.32(2H, m), 7.21-7.15(1H, m), 4.48(2H, s)。

【0126】

ii)４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン
、工程(ｉ)の副題生成物(１０１.５ｇ)と塩化ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(８.６ｇ)の１,２−ジメトキシエタン(５５０ml)中の混合物に、オキシ塩化リン(７０ml)を添加し、混合物を８５℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒および過剰のオキシ塩化リンを真空で除去し、その後酢酸エチルと氷水に分配した。層を分離し、分離し、乾燥させた(ＭｇＳＯ₄)有機物を真空で濃縮し、薄褐色油状物として粗生成物を得て、それは放置により固化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(４％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量：９０ｇ。
¹H NMR:δ (DMSO)7.74(1H, s), 7.39-7.32(2H, m), 7.21-7.15(1H, m)4.48(2H, s)。

【0127】

iii)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−ピリミジン
２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−オール(４８４mg)の無水テトラヒドロフラン(１０ml)溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム(１１０mg)を添加し、混合物を還流温度に２５分加熱した。環境温度に冷却後、４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(工程(ii)の生成物)(７５mg)を添加し、反応物を還流温度でさらに９０分加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(３回)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでイソヘキサンおよび酢酸エチルの９５：５から９０：１０混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量：３５０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４５１[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0128】

iv)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
アゼチジン−１−スルホンアミド(４２０mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７１mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３７mg)、炭酸セシウム(３８０mg)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−ピリミジン(３５０mg)の無水ジオキサン(８ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１０分冷却した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでイソヘキサンおよび酢酸エチルの８０：２０から７０：３０混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。
収量：２２０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５５１[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0129】

実施例２
(Ｒ,Ｓ)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[３,４−ジヒドロキシブチル]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド

【化8】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[２−(２,２−ジメチル[１,３]ジオキソラン−４−イル)−エチル]−ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(iii)の生成物)(４３mg)およびピリジニウムパラ−トルエンスルホネート(４３mg)の、メタノール(１ml)および１滴の水中の溶液を６０℃で１.５時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させた。残った黄色固体を、酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーで精製した。単離生成物をジクロロメタンに溶解し、溶媒を室温で減圧下蒸発させ、表題生成物を白色固体として得た。収量２０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４５９[Ｍ−１]
¹H NMR:δ (DMSO)11.18(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.33(q, 1H), 7.14(m, 1H), 6.66(s, 1H), 4.57(d, 1H), 4.51(t, 1H), 4.45(s, 2H), 3.93(t, 4H), 3.41(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.12(p, 2H), 1.82(m, 1H), 1.53(m, 1H)。

【0130】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)(ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[２−(２,２−ジメチル[１,３]ジオキソラン−４−イル)−ビニル]−ピリミジン
４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(４５mg)、２,２−ジメチル−４−ビニル−１,３−ジオキソラン(６３０mg)、トリ−ｎ−ブチルアミン(６１０mg)および塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム(４６０mg)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６.５ml)中の混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を１０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を、黄色粘性油状物として得た。収量：９８mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３９９[Ｍ＋１]

【0131】

ii)(Ｒ,Ｓ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[２−(２,２−ジメチル[１,３]ジオキソラン−４−イル)エチル]−ピリミジン
、工程(ｉ)の生成物(９６.８mg)のエタノール(１０ml)溶液を、３気圧で酸化白金(５mg)上で２日間にわたり水素化した。さらに酸化白金(２０mg)を添加し、混合物をさらに３日間５気圧で水素化した。触媒を濾過し(セライト)、濾液を減圧下蒸発させた。残渣を１０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を粘性油状物として得た。収量：３３mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４０１[Ｍ＋１]

【0132】

iii)(Ｒ,Ｓ)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[２−(２,２−ジメチル[１,３]ジオキソラン−４ｙｌ)−エチル]−ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
工程(ii)の生成物(４７mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(６mg)、アゼチジン−１−スルホンアミド(６２mg)、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(６mg)および炭酸セシウム(５２mg)の無水ジオキサン(１ml)溶液を１００℃で４５分加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸(０.２ml)を添加し、分離した有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を、黄色粘性油状物として得た。収量：４６mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０１[Ｍ＋１]

【0133】

実施例３
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド

【化9】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル]−４−ピリミジニル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)(７８mg)およびピリジニウムパラ−トルエンスルホネート(７９mg)のメタノール(１.８ml)および１滴の水中の溶液を６０℃で１５分加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、２Ｎ 塩酸および水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させ、粘性黄色油状物(１７mg)を得た。水性洗液を合わせ、ｐＨを水性重炭酸ナトリウムで５に合わせ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させた。残った粘性油状物をジクロロメタンに溶解し、溶媒を室温で減圧下蒸発させ、表題生成物を白色固体として得た。収量６２mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４５９[Ｍ−１]
¹H NMR:δ (DMSO)11.17(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.33(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.65(s, 1H), 4.45(s, 4H), 3.92(t, 4H), 3.38(m, 4H), 2.57(d, 2H), 2.12(p, 2H), 1.98(m, 1H)。

【0134】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル]ピリミジン
０.５Ｍ ９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(９−ＢＢＮ)のテトラヒドロフラン(１７.１２ml)および２,２−ジメチル−５−メチレン−１,３−ジオキサン(Tet. Lett. (1988)29(45)5703-5706)(１.３ｇ)中の溶液を、４５℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸パラジウム(II)、リン酸カリウム(１.１６ｇ)、(ビフェニル−２−イル)ジシクロヘキシル−ホスフィン(０.１４ｇ)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(１.５ｇ)の混合物に窒素下撹拌しながら添加した。混合物をマイクロ波中、７０℃、２５０Ｗで合計１.５時間、次いで７０℃のホットプレート上２日間加熱した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で精製して、黄色油状物を得た。油状物をさらにフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタンで溶出して精製し、副題生成物を粘性油状物として得た。収量：１１０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)３９９[Ｍ−１]

【0135】

ii)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)メチル]−４−ピリミジニル]アゼチジン−１−スルホンアミド
工程(ｉ)の生成物(１０９mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１４mg)、アゼチジン−１−スルホンアミド(１４５mg)、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル,１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１４mg)および炭酸セシウム(１２０mg)の無水ジオキサン(２.３ml)溶液を、１００℃で４５分加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸(０.２ml)を添加し、分離した有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を、黄色粘性油状物として得た。
収量：７８mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４９９[Ｍ−１]

【0136】

実施例４
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド

【化10】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(１５０mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２５mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(２５mg)、炭酸セシウム(２４４mg)および(２Ｒ,３Ｒ)−３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)ブタン−２−オール(２００mg)の無水ジオキサン(１０ml)中の混合物を使用して製造した。を、アセトニトリル／水性０.１％酢酸アンモニウム混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：７９mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６１[Ｍ＋１]
¹H NMR:δ (CDCl₃)7.26-7.22(1H, m), 7.10-6.99(2H, m), 6.33(1H, s), 5.07-5.00(1H, m), 4.37(2H, s), 4.02(4H, t), 3.89-3.82(1H, m), 2.25(2H, quintet), 1.26-1.21(6H, m)

【0137】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)(２Ｒ,３Ｒ)−３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)ブタン−２−オール
(２Ｒ,３Ｒ)−ブタン−２,３−ジオール(２５０mg)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(４２７mg)の無水テトラヒドロフラン(２０ml)溶液に、環境温度で６０％水素化ナトリウム(３３.４mg)を添加した。１５分撹拌後、反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機物を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を真空下で除去し、副題化合物を無色ゴムとして得た。収量：５２５mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３６１[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0138】

実施例５
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド

【化11】

表題化合物を、実施例４に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(１５０mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２５mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(２５mg)、炭酸セシウム(２４４mg)および(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)ブタン−２−オール(２００mg)の無水ジオキサン(１０ml)中の混合物を使用して製造した。精製を、アセトニトリル／水性０.１％酢酸アンモニウム混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：６０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６１[Ｍ＋１]
¹H NMR:δ (CDCl₃)7.25-7.21(1H, m), 7.10-6.99(2H, m), 6.32(1H, s), 5.07-5.00(1H, m), 4.37(2H, s), 4.02(4H, t), 3.88-3.81(1H, m), 2.26(2H, quintet), 1.26-1.21(6H, m)。

【0139】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)(２Ｓ,３Ｓ)−３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)ブタン−２−オール
副題化合物を、実施例４、工程(ｉ)に概説の方法に従い、(２Ｓ,３Ｓ)−ブタン−２,３−ジオール(２５０mg)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(４２７mg)の無水テトラヒドロフラン(２０ml)溶液および６０％水素化ナトリウム(３３.４mg)を使用して製造し、副題化合物を無色ゴムとして得た。収量：４４０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３６１[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0140】

実施例６
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化12】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２Ｓ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−２−イルメトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(工程(ii)の生成物)(０.３４ｇ)のメタノール(５mL)／Ｈ₂Ｏ(０.１mL)溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(７８mg)を添加し、混合物を還流温度で２時間、次いで環境温度で２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、Ｈ₂Ｏに懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した(２×)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９８：２)を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６３[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)2.13(quintet, 2H), 3.42(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.82(t, 4H), 4.16(dd, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.46(s, 2H), 4.67(t, 1H), 4.97(d,1H), 6.16(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.44(m, 1H), 11.13(br s, 1H)。

【0141】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２Ｓ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−２−イルメトキシ]−ピリミジン
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、(２Ｓ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−２−メタノール(０.４６ｇ)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物(０.７５ｇ)のＴＨＦ(８mL)溶液および６０％水素化ナトリウム(３９mg)を使用して製造し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.７０ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４０３／４０５[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0142】

ii)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２Ｓ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−２−イルメトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.２５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(８３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(４３mg)、炭酸セシウム(０.４４ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２Ｓ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−２−イルメトキシ]−ピリミジン(０.４０ｇ)のジオキサン(８mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡＣ／イソヘキサン(１：９から１：２勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：０.３４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５４３[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0143】

実施例７
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化13】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(工程(ii)の生成物)(０.４８ｇ)のメタノール(５mL)／Ｈ₂Ｏ(０.１mL)溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(０.１２ｇ)を添加し、混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、Ｈ₂Ｏに懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した(２×)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.３０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６３[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)2.15(quintet, 2H), 3.42(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.90(t, 4H), 4.17(dd, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.46(s, 2H), 4.67(t, 1H), 4.98(d,1H), 6.16(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.44(m, 1H), 11.13(br s, 1H)。

【0144】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]−ピリミジン
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、２,２−ジメチル−(４Ｒ)−１,３−ジオキソラン−４−メタノール(０.２６ｇ)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.５０ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液および６０％水素化ナトリウム(７９mg)を使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：０.４７ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４０３／４０５[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0145】

ii)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.２４ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１１ｇ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５５mg)、炭酸セシウム(０.５７ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]−ピリミジン(０.４７ｇ)のジオキサン(８mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：７)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.４９ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０３[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0146】

実施例８
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−１,１−ジメチルプロピル]オキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化14】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(工程(iii)の生成物)０.３４ｇ)のＤＣＭ(９mL)中の懸濁液に、塩化鉄(III)６水和物(０.６１ｇ)を添加し、混合物を環境温度で３５分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭ(３×)で希釈した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＭｅＯＨ／ＤＣＭ(９９：１から９８：２勾配)を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色泡状物として得た。収量：０.２０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.41(s, 3H), 1.44(s, 3H), 2.16(quintet, 2H), 3.32(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.91(t, 4H), 4.46(m, 3H), 4.98(d, 1H), 6.06(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.42(m, 1H), 11.06(br s, 1H)

【0147】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)α,α−２,２−テトラメチル−(４Ｒ)−１,３−ジオキソラン−４−メタノール
無水塩化セリウム(III)(８.１ｇの７水和物、高真空下、１５０℃で２０時間乾燥)に、ＴＨＦ(１０mL)、次いでメチルリチウム(１.６Ｍ、１１.７mL)を添加し、反応混合物を環境温度で１０分撹拌した。２,２−ジメチル−(４Ｒ)−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル(１ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液を添加し、混合物を環境温度で１.５時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ(１０mL)のゆっくりの添加によりクエンチし、次いでＥｔ₂Ｏで抽出した(２×)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.４０ｇ。
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.16(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.46(s, 3H), 3.83(m, 1H), 3.96(m, 2H)

【0148】

ii)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−メチルエトキシ]−ピリミジン
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、α,α−２,２−テトラメチル−(４Ｒ)−１,３−ジオキソラン−４−メタノール(０.３２ｇ)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.５６ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液および６０％水素化ナトリウム(８０mg)を使用して製造し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：０.４３ｇ。
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.16(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.87(dd, 1H), 4.02(dd, 1H), 4.35(t, 1H), 4.41(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.26(m, 1H)

【0149】

iii)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.２０ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９１mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(４２mg)、炭酸セシウム(０.４９ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−メチルエトキシ]−ピリミジン(０.４３ｇ)のジオキサン(８mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量：０.４３ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５２９[Ｍ＋Ｈ^-]

【0150】

実施例９
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１,１−ジメチルプロピル]オキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化15】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(工程(iii)の生成物)(０.３７ｇ)のＤＣＭ(１０mL)中の懸濁液に、塩化鉄(III)６水和物(０.６６ｇ)を添加し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した(３×)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＭｅＯＨ／ＤＣＭ(９９：１から９８：２勾配)を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１６ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.42(s, 3H), 1.44(s, 3H), 2.15(quintet, 2H), 3.33(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.90(t, 4H), 4.44(m, 3H), 4.98(d, 1H), 6.06(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.41(m, 1H), 11.06(br s, 1H)

【0151】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)α,α−２,２−テトラメチル−(４Ｓ)−１,３−ジオキソラン−４−メタノール
無水塩化セリウム(III)(８.１ｇの７水和物、高真空下、１５０℃で２０時間乾燥)にＴＨＦ(１０mL)、次いでメチルリチウム(１.６Ｍ、１１.７mL)を添加し、反応混合物を環境温度で１０分撹拌した。２,２−ジメチル−(４Ｓ)−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル(１ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液を添加し、混合物を環境温度で１.５時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏ(１０mL)のゆっくりした添加によりクエンチし、次いでＥｔ₂Ｏで抽出した(２×)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.７５ｇ。
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.15(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.43(s, 3H), 3.84(m, 1H), 3.97(m, 2H)

【0152】

ii)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−メチルエトキシ]−ピリミジン
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、α,α−２,２−テトラメチル−(４Ｓ)−１,３−ジオキソラン−４−メタノール(０.３２ｇ)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.５６ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液および６０％水素化ナトリウム(８０mg)を使用して製造し、副題化合物を無色油状物として得た。収量：０.３７ｇ。
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.15(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.88(dd, 1H), 4.02(dd, 1H), 4.35(t, 1H), 4.41(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.03(m, 2H), 7.26(m, 1H)

【0153】

iii)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７８mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(４０mg)、炭酸セシウム(０.４２ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−メチルエトキシ]−ピリミジン(０.３７ｇ)のジオキサン(８mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８から３：７勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：０.３７ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５２９[Ｍ＋Ｈ^-]

【0154】

実施例１０
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化16】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(工程(ii)の生成物)(０.４６ｇ)のＤＣＭ(１５mL)中の懸濁液に、塩化鉄(III)６水和物(０.８５ｇ)を添加し、混合物を環境温度で３０分撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、次いでＤＣＭ(４×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＭｅＯＨ／ＤＣＭ(９９：１から９８：２勾配)を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色泡状物として得た。収量：１００mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４７５[Ｍ＋Ｈ^-]
¹H NMR:δ (DMSO)1.43(s, 3H), 2.15(quintet, 2H), 3.63(dd, 2H), 3.73(dd, 2H), 3.92(t, 4H), 4.44(s, 2H), 4.78(t, 2H), 6.09(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.43(m, 1H), 11.06(s, 1H)

【0155】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−ピリミジン
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−オール(Synthesis, 1998, p879の通り製造)(０.２９ｇ)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.５１ｇ)のＴＨＦ(５mL)溶液および６０％水素化ナトリウム(８０mg)を使用して製造し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.４４ｇ。
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.16(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.53(s, 3H), 3.85(d, 2H), 4.14(d, 2H), 4.38(s, 2H), 6.48(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.26(m, 1H)

【0156】

ii)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.２２ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９７mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.５２ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−ピリミジン(０.４４ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８から３：７勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：０.４６ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１７[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0157】

実施例１１
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−２−チアゾールスルホンアミド

【化17】

２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−チアゾリルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(工程(ii)の生成物)(０.１１ｇ)のＴＨＦ(３mL)溶液に、リチウムボロハイドライド(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０.２３mL)を添加し、混合物を環境温度で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０.５Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した(２×)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＭｅＯＨ／ＤＣＭ(９９：１から９８：２勾配)を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１５mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７５[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.44(d, 3H), 3.72(m, 2H), 4.34(q, 2H), 5.25(m, 1H), 5.29(s, 1H), 6.43(s, 1H), 7.03(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.66(s, 1H), 7.98(s, 1H)

【0158】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、２−ヒドロキシ−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(１.４５mL)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(３ｇ)のＴＨＦ(４０mL)溶液および６０％水素化ナトリウム(０.５５ｇ)を使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：２.８５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３８９／３９１[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0159】

ii)２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−チアゾリルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、２−チアゾールスルホンアミド(０.１７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(６４mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３３mg)、炭酸セシウム(０.３４ｇ)および２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(０.２７ｇ)のジオキサン(５mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９から１：１勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：０.１１ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１７[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0160】

実施例１２
Ｎ−[６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化18】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１１ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１０ｇ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(６０mg)、炭酸セシウム(０.２６ｇ)、４−クロロ−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−ピリミジン(工程(ii)の生成物)(０.１８ｇ)および無水ジオキサン(５mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：７)を溶離剤として使用して行い、関連フラクションを蒸発させた。得られた油状物をジエチルエーテル／イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：７０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)2.13(quintet, 2H), 3.93(t, 4H), 4.50(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.19-7.12(m, 1H), 7.45-7.30(m, 2H), 7.79(t, 1H), 11.53(s, 1H)

【0161】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジノール
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４,６−ピリミジンジオール(３ｇ)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、炭酸セシウム(４.３ｇ)およびクロロジフルオロ−酢酸ナトリウム塩(１.９ｇ)を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４２１[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)4.53(s, 2H), 7.13-7.22(m, 1H), 7.30-7.42(m, 2H), 7.75(t, 1H)

【0162】

ii)４−クロロ−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−ピリミジン
６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジノール(工程(ｉ)の生成物(０.４ｇ)の１,２−ジメトキシエタン溶液に、塩化ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(３mg)およびオキシ塩化リン(０.２３mL)を添加した。得られた混合物を還流温度で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：０.３５ｇ
¹H NMR:δ (DMSO)4.54(s, 2H), 7.12-7.22(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.30-7.42(m, 2H), 7.81(t, 1H)

【0163】

実施例１３
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−４−ピリジンスルホンアミド

【化19】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−４−ピリミジニル]−４−ピリジンスルホンアミド(工程(iv)の生成物)(１００mg)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸(３１mg)およびアニソール(０.１５ｇ)を添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(１００mL)とＨ₂Ｏ(１００mL)に分配した。水層を次いでさらにＥｔＯＡｃで抽出した(２×１００mL)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで、ＴＦＡ(０.２％)／ＭｅＣＮを使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：５０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４９６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.13(d, 3H), 4.30(s, 2H), 5.06-5.12(m, 1H), 6.0(s, 1H), 7.07-7.38(m, 3H), 7.84(d, 2H), 8.86(d, 2H)

【0164】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−ピリジンスルホンアミド
４−ピリジンチオン(３.３３ｇ)の濃ＨＣｌ(２２.５mL)およびＨ₂Ｏ(６mL)溶液を、塩素ガスで室温で３時間バブリングした。反応混合物を次いで氷(１５ｇ)に注ぎ、スラリーを次いで氷冷０.８８アンモニア(１２０mL)に移した。この混合物を次いで室温で一晩撹拌し、その後真空で固体が沈殿し始めるまで濃縮した。この時点で、反応混合物を一晩冷蔵庫で冷却し、固体を、濾過により黄色固体として回収した。収量：１.５１ｇ。
¹H NMR:δ (DMSO)7.73(s, 2H), 7.75(d, 2H), 8.84(d, 2H)

【0165】

ii)(２Ｒ)−１−(トリフェニルメトキシ)−２−プロパノール
(２Ｒ)−１,２−プロパンジオール(１.９mL)のトルエン(２０mL)中の懸濁液に、トリエチルアミン(８.３mL)および４−ジメチルアミノピリジン(３２mg)を添加した。混合物を氷冷し、１,１',１''−(クロロメチリデン)トリス−ベンゼン(６.６ｇ)を添加し、混合物を環境温度で２０時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、次いで塩化アンモニウム溶液(２×)、次いで塩水(１×)で抽出し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をイソヘキサンでトリチュレートし、副題化合物を白色固体として得た。収量：４ｇ
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.09(d, 3H), 2.34(d, 1H), 2.97(dt, 1H), 3.15(dd, 1H), 3.97(m, 1H), 7.23(m, 3H), 7.28(m, 6H), 7.45(m, 6H)

【0166】

iii)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、(２Ｒ)−１−(トリフェニルメトキシ)−２−プロパノール(１.３５ｇ)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物(１ｇ)のＴＨＦ(１５mL)溶液および６０％水素化ナトリウム(０.１８ｇ)を使用して製造し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：１.８ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５８９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0167】

iv)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−４−ピリミジニル]−４−ピリジンスルホンアミド
４−ピリジンスルホンアミド(工程(ｉ)の生成物)(０.２１ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.６６ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン(工程(iii)の生成物)(０.４０ｇ)のジオキサン(２０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３時間冷却した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで、ＴＦＡ(０.２％)／ＭｅＣＮ系を使用して精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.２１ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)７１１[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)8.85-8.76(m, 2H), 7.83-7.73(m, 2H),7.26-7.17(m, 18H), 6.03(s, 1H), 5.44-5.35(m, 1H), 4.29(s, 2H), 3.08-3.01(m, 2H), 1.22-1.14(m, 3H)

【0168】

実施例１４
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−エトキシ−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化20】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７５mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(４０mg)、炭酸セシウム(０.４０ｇ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−エトキシ−ピリミジン(工程(ｉ)の生成物)(０.２６ｇ)のジオキサン(５mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９)を溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１７ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４１７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.27(t, 3H), 2.13(quintet, 2H), 3.90(t, 4H), 4.34(q, 2H), 4.47(s, 2H), 6.12(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42(m, 1H), 11.11(br s, 1H)

【0169】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−エトキシ−ピリミジン
４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(０.５０ｇ)のエタノール(５mL)溶液に、６０％水素化ナトリウム(７２mg)を添加し、反応混合物を環境温度で６時間撹拌した。混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(２×)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：０.５３ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３１７／３１９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0170】

実施例１５
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−エトキシ−４−ピリミジニル]−１−ピペラジンスルホンアミド

【化21】

４−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−エトキシ−４−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]−１−ピペラジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル(工程(ii)の生成物)(０.２４ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(２mL)を添加し、反応混合物を環境温度で２.５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ(２×)と共沸し、次いで逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水性０.２％トリフルオロ酢酸混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.28(t, 3H), 3.18(m, 4H), 3.44(m, 4H), 4.36(q, 2H), 4.47(s, 2H), 6.05(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.37(m, 2H), 8.73(br s, 1H), 11.33(br s, 1H)

【0171】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−(アミノスルホニル)−１,１−ジメチルエチルエステル−１−ピペラジンカルボン酸
１,１−ジメチルエチルエステル−１−ピペラジンカルボン酸(２.９４ｇ)のジオキサン(４０mL)溶液に、スルファミド(４.０ｇ)を添加した。反応混合物を次いで還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、その後真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(３００mL)とＨ₂Ｏ(３００mL)に濃縮し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した(２×３００mL)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量：２.０３ｇ。
¹H NMR:δ (DMSO)1.41(s, 9H), 2.89(t, 4H), 3.40(t, 4H), 6.81(s, 2H)

【0172】

ii)４−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−エトキシ−４−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]−１−ピペラジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、４−(アミノスルホニル)−１−ピペラジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル(工程(ｉ)の生成物)(０.２９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(６７mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３５mg)、炭酸セシウム(０.３６ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−エトキシ−ピリミジン(実施例１４、工程(ｉ)の生成物)(０.２３ｇ)のジオキサン(５mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９から１：３勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.２５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５４４[Ｍ＋Ｈ^-]

【0173】

実施例１６
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化22】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１４ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(６０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３０mg)、炭酸セシウム(０.３２ｇ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(工程(ｉ)の生成物)(０.２４ｇ)のジオキサン(５mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９から２：８勾配)を溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１１ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７１[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)2.1(quintet, 2H), 3.83(t, 4H), 4.51(s, 2H), 5.03(q, 2H), 6.22(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.42(m, 1H), 11.33(s, 1H)

【0174】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、２,２,２−トリフルオロエタノール(０.１６mL)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.６０ｇ)のＴＨＦ(６mL)溶液および６０％水素化ナトリウム(９４mg)を使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：０.６ｇ。
¹H NMR:δ (DMSO)4.54(s, 2H, 5.14(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.37(m, 2H)

【0175】

実施例１７
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジンスルホンアミド

【化23】

４−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−４−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]−１−ピペラジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル(工程(ｉ)の生成物)(０.２１ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(２mL)を添加し、反応混合物を環境温度で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ₂Ｏ(２×)と共沸し、次いで逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水性０.２％トリフルオロ酢酸混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５００[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)3.17(m, 4H), 3.50(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.06(q, 2H), 6.17(s, 1H), 6.96-7.42(m, 3H), 8.82(br s, 2H)

【0176】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−４−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]−１−ピペラジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、４−(アミノスルホニル)−１−ピペラジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル(実施例１５、工程(ｉ)の生成物)、０.４０ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９１mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(４８mg)、炭酸セシウム(０.４９ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(実施例１６、工程(ｉ)の生成物)(０.３７ｇ)のジオキサン(６mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９から２：８勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.２２ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５９８[Ｍ＋Ｈ^-]

【0177】

実施例１８
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(１,１−ジメチルエトキシ)−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化24】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１６ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３６mg)、炭酸セシウム(０.３７ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(１,１−ジメチルエトキシ)−ピリミジン(工程(ｉ)の生成物)(０.２６ｇ)のジオキサン(６mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９から２：８勾配)を溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４４３[Ｍ＋Ｈ^-]
¹H NMR:δ (DMSO)1.48(s, 9H), 2.16(quintet, 2H), 3.92(t, 4H), 4.46(s, 2H), 6.03(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.42(m, 1H), 11.05(br s, 1H)

【0178】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(１,１−ジメチルエトキシ)−ピリミジン
４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(２ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.８ｇ)を添加し、反応混合物を環境温度で２０時間撹拌した。さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.８ｇ)を添加し、反応混合物を環境温度で４時間撹拌した。混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(３×)。合わせた有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＭｅＯＨ／ＤＣＭ(９９：１から９８：２勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：０.６８ｇ
¹H NMR:δ (DMSO)1.50(s, 9H), 4.47(s, 2H), 6.70(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.37(m, 2H)

【0179】

実施例１９
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]チオ]−ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド

【化25】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)(０.１１ｇ)およびピリジニウムパラ−トルエンスルホネート(９９mg)のメタノール(５mL)およびＨ₂Ｏ(２滴)中の溶液を、６０℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(８：２)で溶出して精製し、副題生成物を黄色ゴムとして得た。ゴムをＤＣＭおよびメタノールに溶解し、炭を通して濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。残った固体を４０℃で高真空下で乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た。収量：５０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４７７[Ｍ−Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)2.13(m, 2H), 3.66(octet, 4H), 3.92(t, 5H), 4.49(s, 2H), 4.99(t, 2H), 6.65(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.36(m, 2H), 11.18(s, 1H)。

【0180】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)チオ]ピリミジン
ナトリウムメトキシド(０.１mLの２５−３０％メタノール溶液)を、エチルＳ−(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)エタンチオエート(０.１２ｇ；Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, (5), p694-707の方法に従い製造)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加した。１５分撹拌後、実施例１、工程(ii)の生成物(０.１２ｇ)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔ₂Ｏ／イソヘキサン(１：９)で溶出して精製し、副題生成物 ベージュ色固体として得た。収量：０.１８ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６７／４６９[Ｍ＋Ｈ]

【0181】

ii)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
副題化合物をアゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１１ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)チオ]ピリミジン(工程(ｉ)の生成物(０.１７ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)で溶出して精製し、副題化合物を無色油状物として得た。収量：０.１１ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５６７[Ｍ＋Ｈ]

【0182】

実施例２０
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−ピペラジンスルホンアミド

【化26】

４−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]、１,１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン酸(工程(ii)の生成物)(０.２３ｇ)のＤＣＭ(３mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(３mL)を添加した。反応混合物を次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで、ＴＦＡ(０.２％)／ＭｅＣＮ法を使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：７７mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.13(d, 3H), 3.01-3.05(m, 4H), 3.13-3.17(m, 4H), 4.34-4.41(m, 2H), 4.79(s, 1H), 4.97-5.05(m, 1H), 5.84(s, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H)

【0183】

この中間体は下記の通り製造した：
(ｉ)４−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]、１,１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン酸
４−(アミノスルホニル)−１,１−ジメチルエチルエステル−１−ピペラジンカルボン酸(実施例１５、工程(ｉ)の生成物)(０.４０ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(１ｇ)および(２Ｒ)−プロパン酸−２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−、エチルエステル(実施例１１、工程(ｉ)の生成物)(０.４０ｇ)のジオキサン(２０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、２０分冷却した。反応物をarbocelを通して濾過し、次いでＥｔＯＡｃ(２００mL)とＨ₂Ｏ(２００mL)に分配し、水層を次いでさらにＥｔＯＡｃで抽出した(２×２００mL)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。
収量：０.９３ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)６１８[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0184】

(ii)、４−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]−、１,１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン酸
４−[[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]、１,１−ジメチルエチルエステル−１−ピペラジンカルボン酸(工程(ｉ)の生成物)(０.９３ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、２Ｍ ＬｉＢＨ₄のＴＨＦ(３.０mL)溶液を添加した。反応混合物を次いでを、５０℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１０分冷却した。反応混合物を次いで２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、揮発物を蒸発させた。残渣を次いでＥｔＯＡｃ(２００mL)とＨ₂Ｏ(２００mL)に分配し、水層を次いでさらにＥｔＯＡｃで抽出した(２×２００mL)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで、ＴＦＡ(０.２％)／ＭｅＣＮ法を使用して精製し、表題化合物を透明油状物として得た。
収量：０.２３ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５７６[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0185】

実施例２１
Ｎ−[６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

【化27】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド(０.２５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１０ｇ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(６０mg)、炭酸セシウム(０.２６ｇ)、４−クロロ−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−ピリミジン(実施例１２、工程(ii)の生成物)(０.１８ｇ)および無水ジオキサン(５ml)の混合物を使用して製造した。精製は、メタノール／ＤＣＭでのトリチュレーションにより行った。得られた白色固体をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ₂Ｏで洗浄し(２×)次いで塩水および乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をメタノール／ＤＣＭでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：１５mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６４[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)3.67(s, 3H), 4.45(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.10-7.18(m, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.70(t, 1H), 7.82(s, 1H), 8.08(s, 1H)

【0186】

実施例２２
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１,６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジンスルホンアミド

【化28】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−４−ピリミジニル]−１,６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジンスルホンアミド(工程(ii)の生成物)(０.１６ｇ)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸(５０mg)およびアニソール(０.２２ｇ)を添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(１００mL)とＨ₂Ｏ(１００mL)に分配した。水層を次いでさらにＥｔＯＡｃで抽出した(２×１００mL)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで、を使用して精製し、ＴＦＡ(０.２％)／ＭｅＣＮ、白色固体として得た。収量：９mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４９９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (CD₃OD)1.12(d, 3H), 3.47(s, 3H), 3.50-3.53(m, 2H), 4.30-4.33(m, 2H), 5.08-5.19(m, 1H), 5.95(s, 1H), 6.45(d, 1H), 6.93-7.11(m, 2H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 8.39(d, 1H)

【0187】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)[(１,６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル)スルホニル]−、１,１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸
クロロスルホニルイソシアネート(６mL)を、２−メチル−２−プロパノール(６.５mL)のＤＣＭ(７５mL)溶液に０℃で滴下した。５分後、１−メチル−２(１Ｈ)−ピリジノン(９mL)を滴下し、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１４.５mL)も滴下した。反応混合物を次いで１８時間にわたり室温まで温めた。Ｈ₂Ｏ(１００mL)を反応混合物に添加し、有機層を分離した。水層を次いでさらにＤＣＭで抽出した(２×１００mL)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：７ｇ
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.45(s, 9H), 3.62(s, 3H), 6.60-6.64(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 8.21-8.24(m, 1H)

【0188】

ii)４−ピリジンスルホンアミド−Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−４−ピリミジニル]
[(１,６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル)スルホニル]−、１,１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸(工程(ｉ)の生成物)(０.６０ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(１ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン(実施例１３、工程(iii)の生成物、０.４０ｇ)のジオキサン(２０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３時間冷却した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで、ＴＦＡ(０.２％)／ＭｅＣＮ系を使用して精製し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.１２ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)７４１[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.16-1.23(m, 3H), 3.06(d, 2H), 3.35(s, 3H), 4.33-4.41(m, 2H), 5.39-5.47(m, 1H), 6.06(s, 1H), 6.47(d, 1H), 7.04-7.11(m, 2H), 7.17-7.34(m, 17H), 7.67-7.71(m, 1H), 8.54-8.56(m, 1H)

【0189】

実施例２３
２−[[６−[(１−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル

【化29】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.６１ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１５ｇ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１０５mg)、炭酸セシウム(０.７７ｇ)、２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例１１、工程(ｉ)の生成物)(０.６１ｇ)およびジオキサン(１５mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＭｅＯＨ／ＤＣＭ(５：９５)を溶離剤として使用し、続いて逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)で行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：４６mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.12(t, 3H), 1.49(d, 3H), 2.14(quintet, 2H), 3.92(t, 4H), 4.05-4.16(m, 2H), 4.42(dd, 2H), 5.26(q, 1H), 6.21(s, 1H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.31-7.41(m, 2H), 11.24(s, 1H)

【0190】

実施例２４
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化30】

２−[[６−[(１−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル、(実施例２３の生成物)(０.４０ｇ)のＴＨＦ(１０mL)中の懸濁液に、ＴＨＦ中の２Ｍ リチウムボロハイドライド溶液(０.８２mL)を滴下し、混合物を環境温度で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ 水性塩酸でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(２×)。合わせた有機層を１Ｍ 水性塩酸、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して精製した。得られた油状物をＤＣＭでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４４５[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR δ (CD₃OD)1.15(d, 3H), 2.11(quintet, 2H), 3.54(d, 2H), 3.88(t, 4H), 4.36(dd, 2H), 5.16(dt, 1H), 6.12(s, 1H), 6.93-7.12(m, 2H), 7.22-7.31(m, 1H)

【0191】

実施例２５
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化31】

表題化合物を実施例２４に概説の方法に従い、２−[[６−[(１−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸,エチルエステル、(工程(ii)の生成物)(０.２８ｇ)、ＴＨＦ(８mL)および２Ｍ リチウムボロハイドライドのＴＨＦ(０.５７mL)溶液を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：３)を溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４４５[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR:δ (CD₃OD)1.27(d, 3H), 2.23(quintet, 2H), 3.66(d, 2H), 4.00(t, 4H), 4.48(dd, 2H), 5.28(q, 1H), 6.24(s, 1H), 7.05-7.23(m, 2H), 7.33-7.43(m, 1H)

【0192】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、４,６−ジクロロ−２−[(２、３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.７７ｇ)、ＴＨＦ(１５mL)、２−ヒドロキシ−(２Ｓ)−プロパン酸エチルエステル(０.４０mL)および６０％水素化ナトリウム(０.１４ｇ)を使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：１ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３８９／３９１[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.13(t, 3H), 1.51(d, 3H), 3.99-4.17(m, 2H), 4.37-4.50(m, 2H), 5.28-5.38(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.13-7.23(m, 1H), 7.28-7.42(m, 2H)

【0193】

ii)２−[[６−[(１−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１３ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５８mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(４２mg)、炭酸セシウム(０.３１ｇ)、２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸エチルエステル(工程(ｉ)の生成物(０.２５ｇ)およびジオキサン(１０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：７)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：０.２８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0194】

実施例２６
２−[[６−[(１−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパンアミド

【化32】

２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例２３の生成物)(１０３mg)のメタノール(８mL)溶液に、アンモニアガスを０℃でバブリングした。得られた混合物を密封試験管中で、環境温度で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：８８mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６０[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.43(d, 3H), 2.13(quintet, 2H), 3.91(t, 4H), 4.45(dd, 2H), 5.21(q, 1H), 6.23(s, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 7.31-7.43(m, 2H), 7.59(s, 1H), 11.17(s, 1H)

【0195】

実施例２７
２−[[６−[(１−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−Ｎ−メチル−(２Ｒ)−プロパンアミド

【化33】

２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例２３の生成物)(１００mg)のエタノール(１.５mL)溶液に、８Ｍ メチルアミンのエタノール溶液を添加した。得られた混合物を密封試験管中で、環境温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)により行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：６０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７４[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.41(d, 3H), 2.14(quintet, 2H), 2.57(d, 3H), 3.92(t, 4H), 4.43(dd, 2H), 5.26(q, 1H), 6.23(s, 1H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.30-7.41(m, 2H), 8.00-8.07(m, 1H), 11.18(s, 1H)

【0196】

実施例２８
２−[[６−[(１−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸

【化34】

２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例２３の生成物)(０.２４ｇ)のメタノール(１mL)溶液に、１Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１mL)を添加した。得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ 水性ＨＣｌを使用して酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した(２×)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をＤＣＭ／イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４５９[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR:δ (DMSO)1.49(d, 3H), 2.13(quintet, 2H), 3.91(t, 4H), 4.43(dd, 2H), 5.23(q, 1H), 6.19(s, 1H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.30-7.42(m, 2H)

【0197】

実施例２９
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド

【化35】

表題化合物を実施例２４に概説の方法に従い、２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル、(工程(ｉ)の生成物(０.２８ｇ)、ＴＨＦ(８mL)および２Ｍ リチウムボロハイドライドのＴＨＦ(１.３mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)により行った。得られた油状物をトルエン、ＤＣＭ、次いでエーテル／イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４４０[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR:δ (DMSO)1.17(d, 3H), 3.29(s, 3H), 3.47-3.50(m, 3H), 4.47(dd, 2H), 5.09-5.18(m, 1H), 5.99(s, 1H), 7.13-7.21(m, 1H), 7.29-7.43(m, 2H), 11.14(s, 1H)

【0198】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、メタンスルホンアミド(９３mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７１mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５２mg)、炭酸セシウム(０.３８ｇ)、２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例２３、工程(ｉ)の生成物)(０.３０ｇ)およびジオキサン(１０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量：０.２８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４８[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0199】

実施例３０
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−４−モルホリンスルホンアミド

【化36】

表題化合物を実施例２４に概説の方法に従い、２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(４−モルホリニルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル、(工程(ｉ)の生成物(０.３４ｇ)、ＴＨＦ(８mL)および２Ｍ リチウムボロハイドライドのＴＨＦ(１mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相として酢酸アンモニウム／アセトニトリル)により行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４７５[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR:δ (DMSO)1.16(d, 3H), 3.11(s, 4H), 3.42-3.53(m, 2H), 3.59(t, 4H), 4.43(dd, 2H), 4.84(t, 1H), 5.10(q, 1H), 5.98(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.29-7.37(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H)

【0200】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(４−モルホリニルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、４−モルホリンスルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７１mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５２mg)、炭酸セシウム(０.３８ｇ)、２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例２３、工程(ｉ)の生成物)(０.３０ｇ)およびジオキサン(１０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量：０.３４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0201】

実施例３１
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−ピロリジンスルホンアミド

【化37】

表題化合物を実施例２４に概説の方法に従い、２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１−ピロリジニルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル、工程(ｉ)の生成物(０.３８ｇ)、ＴＨＦ(８mL)および２Ｍ リチウムボロハイドライドのＴＨＦ溶液(１.３mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)により行った。得られた油状物をメタノール、トルエン、ＤＣＭ、次いでエーテル／イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４５９[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR:δ (DMSO)1.16(d, 3H), 1.75-1.82(m, 4H), 3.27-3.38(m, 4H), 3.44-3.51(m, 2H), 4.45(dd, 2H), 5.10-5.18(m, 1H), 5.97(s, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.29-7.42(m, 2H), 10.91(s, 1H)

【0202】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１−ピロリジニルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、１−ピロリジンスルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７１mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５２mg)、炭酸セシウム(０.３８ｇ)、２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例２３、工程(ｉ)の生成物)(０.３０ｇ)およびジオキサン(１０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量：０.３８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７５[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0203】

実施例３２
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−シクロプロパンスルホンアミド

【化38】

表題化合物を実施例２４に概説の方法に従い、２−[[６−[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル、(工程(ｉ)の生成物(０.３０ｇ)、ＴＨＦ(８mL)および２Ｍ リチウムボロハイドライドのＴＨＦ(２mL)溶液を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)により行った。得られた油状物をメタノール、トルエン、ＤＣＭ、次いでエーテル／イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４３０[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR:δ (DMSO)1.00-1.10(m, 4H), 1.17(d, 3H), 2.93-3.04(m, 1H), 3.47-3.50(m, 2H), 4.47(s, 2H), 5.08-5.20(m, 1H), 6.06(s, 1H), 7.11-7.21(m, 1H), 7.28-7.45(m, 2H), 11.10(s, 1H)

【0204】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−[[６−[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、シクロプロパンスルホンアミド(特許ＷＯ２００３／０９９２７４に従い製造、０.１４ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７１mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５２mg)、炭酸セシウム(０.３８ｇ)、２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例２３、工程(ｉ)の生成物)(０.３０ｇ)およびジオキサン(１０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量：０.３０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０３[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0205】

実施例３３
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

【化39】

表題化合物を実施例２４に概説の方法に従い、２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)スルホニル]アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(工程(ｉ)の生成物(０.２８ｇ)、ＴＨＦ(８mL)および２Ｍ リチウムボロハイドライドのＴＨＦ(０.８１mL)溶液を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)により行った。得られた油状物をトルエン、メタノール、次いでエーテル／イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１２ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４７０[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR:δ (DMSO)1.14(d, 3H), 3.46(m, 2H), 3.67(s, 3H), 4.39(t, 2H), 5.01-5.14(m, 1H), 6.17(s, 1H), 7.09-7.19(m, 1H), 7.27-7.42(m, 2H), 7.80(s, 1H), 8.01(s, 1H), 11.55(s, 1H)

【0206】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−[[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)スルホニル]アミノ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド(０.１９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７１mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５２mg)、炭酸セシウム(０.３８ｇ)、２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例２３、工程(ｉ)の生成物)(０.３０ｇ)およびジオキサン(１０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量：０.２８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１４[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0207】

実施例３４
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｓ)−２−エトキシ−１−(ヒドロキシメチル)エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化40】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１−(エトキシメチル)エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド、(工程(ｖ)の生成物)(０.７９ｇ)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液(２.４mL)添加し、環境温度で７２時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(２×)。有機層をＨ₂Ｏ、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでＤＣＭ、続いてエーテル／イソヘキサンでのトリチュレーションにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４８９[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR:δ (DMSO)1.06(t, 3H), 2.13(quintet, 2H), 3.36-3.46(m, 2H), 3.54-3.59(m, 4H), 3.91(t, 4H), 4.46(dd, 2H), 4.88(t, 1H), 5.25(quintet, 1H), 6.12(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.40-7.45(m, 1H), 11.14(s, 1H)

【0208】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)(４Ｒ)−４−(エトキシメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
２,２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−メタノール(１.５ｇ)のメチルホルミルアミド(３０mL)溶液に、６０％水素化ナトリウム(０.５０ｇ)を少しずつ０℃で添加し、次いで環境温度に温めた。ヨードエタン(３.５mL)を混合物に０℃で添加し、次いで１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濾液をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ₂Ｏ(２×)、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₂Ｏ(１：１)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：１ｇ
¹H NMR:δ (DMSO)1.10(t, 3H), 1.27(s, 3H), 1.32(s, 3H), 3.32-3.50(m, 4H), 3.54-3.62(m, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.11-4.20(m, 1H)

【0209】

ii)(２Ｓ)−３−エトキシ−１,２−プロパンジオール
(４Ｒ)−４−(エトキシメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(工程(ｉ)の生成物)(１ｇ)の８０％氷酢酸(３０mL)溶液を、環境温度で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール、エタノールおよびトルエンと共沸し、次いでＤＣＭに再溶解し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.５５ｇ。
¹H NMR:δ (DMSO)1.10(t, 3H), 3.22-3.44(m, 6H), 3.54(quintet, 1H), 4.45(t, 1H), 4.58(d, 1H)

【0210】

iii)(２Ｒ)−１−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−３−エトキシ−２−プロパノール
(２Ｓ)−３−エトキシ−１,２−プロパンジオール(工程(ii)の生成物)(０.５０ｇ)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(０.８８ｇ)、トリエチルアミン(０.４３mL)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(３１mg)を０℃で添加した。溶液を、次いで環境温度に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量：０.６９ｇ
¹H NMR:δ (DMSO)0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.14(t, 3H), 3.28-3.65(m, 7H), 4.70(d, 1H)

【0211】

iv)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１−(エトキシメチル)エトキシ]−ピリミジン
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、４,６−ジクロロ−２−[(２、３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.４３ｇ)、(２Ｒ)−１−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−３−エトキシ−２−プロパノール(工程(iii)の生成物)(０.４７ｇ)、ＴＨＦ(２０mL)および６０％水素化ナトリウム(６７mg)を使用して製造し、副題化合物を無色油状物として得た。収量：０.７ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０５／５０７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)0.03(s, 6H), 0.80(s, 9H), 1.09(t, 3H), 3.39-3.50(m, 2H), 3.60(d, 2H), 3.75-3.81(m, 2H), 4.49(s, 2H), 5.35-5.44(m, 1H), 6.90(s, 1H), 7.14-7.23(m, 1H), 7.32-7.43(m, 2H)

【0212】

ｖ)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１−(エトキシメチル)エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.２９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１３ｇ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(９３mg)、炭酸セシウム(０.６８ｇ)、４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１−(エトキシメチル)エトキシ]−ピリミジン(工程(iv)の生成物)(０.７０ｇ)およびジオキサン(１５mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：７)７０：３０を溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２２ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)６０５[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)0.02(s, 6H), 0.84(s, 9H), 1.04-1.11(m, 3H), 2.08-2.18(m, 2H), 3.53-3.59(m, 2H), 3.72-3.77(m, 2H), 3.86-3.94(m, 4H), 3.99-4.07(m, 2H), 4.49(s, 2H), 5.34(s, 1H), 6.14(s, 1H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.29-7.45(m, 2H), 11.17(s, 1H)

【0213】

実施例３５
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド

【化41】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、製造した。アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(４４mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'４'６'−トリ−イソ−プロピル−１,１'ビフェニル(４４mg)、炭酸セシウム(０.３６ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(工程(ｉ)の生成物(０.２３ｇ)のジオキサン(７.２mL)中の混合物に酢酸(０.６７mL)を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(３×)。合わせた有機層をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：７)を溶離剤として使用して精製した。得られた固体をさらにイソヘキサンからのトリチュレーションにより精製し、４０℃で高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.２９ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４０３[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)2.12(m, 2H), 3.9(m, 7H), 4.49(s, 2H), 6.15(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.39(m, 2H), 11.12(s, 1H)。

【0214】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン
撹拌している４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(５ｇ)の乾燥メタノール(４０mL)溶液に、６０％水素化ナトリウム(０.６８ｇ)を一度に５分にわたり添加した。反応混合物を５時間撹拌し、Ｈ₂Ｏを添加し、溶媒を部分的に蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、それをＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔ₂Ｏ／イソヘキサン(５：９５)で溶出して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量：４.０５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３０３／３０５[Ｍ＋Ｈ]

【0215】

実施例３６
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩

【化42】

１,１−ジメチルエチル４−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イルスルファモイル]ピペラジン−１−カルボキシレート(工程(ｉ)の生成物(０.３６ｇ)およびトリフルオロ酢酸(１mL)のジクロロメタン(４mL)溶液を、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をトルエン(３×)で共沸した。残った淡黄色固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過し、４０℃で高真空下乾燥させ、表題化合物をクリーム色固体として得た。収量：０.２４ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３２[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)3.17(m, 4H), 3.40(m, 4H), 3.90(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.38(m, 2H)。

【0216】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)１,１−ジメチルエチル４−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イルスルファモイル]ピペラジン−１−カルボキシレート。
副題化合物を１,１−ジメチルエチル４−スルファモイルピペラジン−１−カルボキシレート(実施例１５、工程(ｉ)の生成物、(０.２２ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２５ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.３６ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５３０[Ｍ−Ｈ]
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.45(s, 9H), 3.27(t, 4H), 3.48(t, 4H), 3.94(s, 3H), 4.40(s, 2H), 6.23(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.22(m, 1H)。

【0217】

実施例３７
４−アセチル−Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド

【化43】

酢酸無水物(０.７８mL)を、Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩(実施例３６の表題生成物、０.８４ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１mL)のＤＣＭ(５mL)中の混合物に添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、それを水性クエン酸、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：７８mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７４[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)1.98(s, 3H), 3.20(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.32(br d, 4H), 4.48(s, 2H), 6.07(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42(t, 1H), 11.18(s, 1H)。

【0218】

実施例３８
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]モルホリン−４−スルホンアミド

【化44】

表題化合物をモルホリン−４−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.２０ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２５ｇ)から実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.２６ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３３[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)3.17(t, 4H), 3.59(t, 4H), 3.88(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.09(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.43(t, 1H), 11.17(s, 1H)。

【0219】

実施例３９
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]メタン−スルホンアミド

【化45】

表題化合物をメタンスルホンアミド(０.１１ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２５ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.１２ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３６２[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)3.28(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.03(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.37(m, 2H), 11.14(s, 1H)。

【0220】

実施例４０
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

【化46】

表題化合物を１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド(０.１９ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２５ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.１１ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４２８[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)3.67(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.41(s, 2H), 6.20(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.78(s, 1H), 8.00(s, 1H), 11.55(s, 1H)

【0221】

実施例４１
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(Ｓ)−イソキサゾリジン−４−イル)オキシ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド

【化47】

１,１−ジメチルエチル(Ｓ)−４−[６−(アゼチジン−１−スルホニルアミノ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イルオキシ]イソキサゾリジン−２−カルボキシレート(工程(ii)の生成物)(０.１４ｇ)およびトリフルオロ酢酸(１mL)のジクロロメタン(２mL)溶液を室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をトルエン(３×)で共沸した。残渣を逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／０.１％水性酢酸アンモニウム混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：８０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４５８[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)7.37(m, 2H), 7.18(m, 1H), 6.16(s, 1H), 5.65(bm, 1H), 4.49(s, 2H), 3.91-3.81(bs+t, 6H), 3.01(bs, 1H), 2.13(m, 2H)。

【0222】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)１,１−ジメチルエチル(Ｓ)−４−[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イルオキシ]−イソキサゾリジン−２−カルボキシレート。
撹拌している４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.２５ｇ)および１,１−ジメチルエチル(Ｓ)−４−ヒドロキシイソキサゾリジン−２−カルボキシレート(０.１６ｇ)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液に、６０％水素化ナトリウム(０.０３４ｇ)を５分にわたり添加した。反応混合物を撹拌し、６０℃で７日間加熱し、Ｈ₂Ｏを添加し、溶媒を部分的に蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、それをＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔ₂Ｏ／イソヘキサン(１：９)で溶出して精製し、副題化合物をゴムとして得た。収量：０.１５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６０／４６２[Ｍ＋Ｈ]

【0223】

ii)１,１−ジメチルエチル(Ｓ)−４−[６−(アゼチジン−１−スルホニルアミノ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イルオキシ]イソキサゾリジン−２−カルボキシレート。
副題化合物をアゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.２２ｇ)および１,１−ジメチルエチル(Ｓ)−４−[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イルオキシ]−イソキサゾリジン−２−カルボキシレート(工程(ｉ)の生成物(０.１３ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.１４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５５８[Ｍ−Ｈ]

【0224】

実施例４２
Ｎ−[６−((Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエトキシ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド

【化48】

表題化合物を１,１−ジメチルエチル[(Ｒ)−２−[６−アゼチジン−１−スルホニルアミノ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イルオキシ]プロピル｝カルバメート(０.２６ｇ)(工程(ii)の生成物)から、実施例４１に概説の方法に従い、製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.１１ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４６[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)1.19(d, 3H), 1.97(m, 2H), 2.99(m, 2H), 3.58(t, 4H), 4.38(q, 2H), 5.15(s, 1H), 5.97(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.43(t, 1H), 7.49(br s, 3H)。

【0225】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)１,１−ジメチルエチル[(Ｒ)−２−[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イルオキシ]プロピル]カルバメート
副題化合物を１,１−ジメチルエチル((Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル)カルバメート(０.１５ｇ)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.２５ｇ)から、実施例４１、工程(ｉ)に概説の方法に従い、４５℃で１８時間加熱して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.２３ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４４４／４４６[Ｍ−Ｈ]

【0226】

ii)１,１−ジメチルエチル[(Ｒ)−２−[６−アゼチジン−１−スルホニルアミノ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イルオキシ]ｐｒｏｐｙ]カルバメート
副題化合物をアゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１１ｇ)および１,１−ジメチルエチル[(Ｒ)−２−[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イルオキシ]プロピル]カルバメート(工程(ｉ)の生成物(０.２ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.１４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５４４[Ｍ−Ｈ]

【0227】

実施例４３
Ｎ−[(Ｒ)−２−[６−[アゼチジン−１−スルホニルアミノ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イルオキシ]プロピル]アセトアミド

【化49】

Ｎ−[６−((Ｒ)−２−アミノ−１−メチルエトキシ)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(実施例４２の表題生成物)(０.０５ｇ)のジクロロメタン(１０mL)中の懸濁液に、ピリジン(０.０２mL)、続いて酢酸無水物(０.０２mL)を添加した。混合物を一晩、室温で撹拌した。ピリジン(０.０２mL)および酢酸無水物(０.０２mL)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。ピリジン(１.０mL)および酢酸無水物(０.５０mL)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性クエン酸、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで４０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液を溶離剤として使用して精製した。単離生成物をさらに逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水性０.１％酢酸アンモニウム混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：５５mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４８６[Ｍ−Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)1.11(d, 3H), 1.80(s, 3H), 1.96(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.55(t, 4H), 4.34(q, 2H), 5.02(m, 1H), 5.88(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.41(t, 1H), 7.99(t, 1H)。

【0228】

実施例４４
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(Ｒ,Ｓ)−２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド

【化50】

表題化合物をアゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１５ｇ)および２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン(工程(ｉ)の生成物(０.２９ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。反応生成物を逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水性０.１％酢酸アンモニウム混合物で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.３０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７４[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)1.17(d, 3H), 2.07(m, 2H), 2.24(s, 6H), 2.44(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.79(t, 4H), 4.24(t, 2H), 5.27(m, 1H), 6.00(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42(t, 1H)。

【0229】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン
副題化合物を実施例４１、工程(ｉ)に概説の方法に従い、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール(８０mg)、４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.２５ｇ)および６０％水素化ナトリウム(３０mg)のＴＨＦ(２mL)溶液を室温で２日間使用して製造し、副題化合物を淡黄色ゴムとして得た。収量：０.２９ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３７４[Ｍ＋Ｈ]

【0230】

実施例４５
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化51】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(工程(vi)の生成物)(０.１３ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に塩化鉄(III)６水和物(０.２６ｇ)を添加した。反応混合物を環境温度で１.５時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム(１mL)を添加した。層を分離し、水性物質をＤＣＭ(３×)および酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残った淡黄色固体をＤＣＭからゆっくり沈殿させ、濾過し、得られた物質を最少量の冷却ＤＣＭ(２×１mL)で洗浄し、表題化合物を白色粉末として得た。収量：６４mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.33(d, 3H), 2.27(quintet, 2H), 2.55(d, 1H), 3.61-3.70(m, 2H), 3.74-3.82(m, 1H), 4.02(t, 4H), 4.31-4.41(m, 2H), 5.32(quintet, 1H), 6.34(s, 1H), 6.98-7.24(m, 3H)。

【0231】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)(２Ｓ,３Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ酪酸
(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−酪酸(１.１ｇ)の２Ｍ 硫酸(６.３１mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(０.６５ｇ)の水(６mL)溶液を、反応の内部温度を０℃未満に保ちながら、２時間にわたり滴下した。反応混合物を−５℃で６時間撹拌し、次いで室温で一晩温めた。混合物を５０％水性水酸化ナトリウムでｐＨ４に調節し、次いで酢酸エチルを添加した。混合物を激しく撹拌し、濃硫酸でｐＨ２に酸性化した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した(２×)。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色結晶性固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：０.８４ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)２１１、[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (300 MHz, CDCl₃)1.31(d, 3H), 3.99-4.05(m, 1H), 4.16(d, 1H), 4.51(d, 1H), 4.69(d, 1H), 7.22-7.38(m, 5H)。

【0232】

ii)(２Ｒ,３Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)ブタン−１,２−ジオール
(２Ｓ,３Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシ酪酸(工程(ｉ)の生成物(０.７９ｇ)およびトリメチルボレート(０.６７mL)の無水テトラヒドロフラン(４mL)溶液に、０℃で、ボラン−ジメチルスルフィド錯体(３mL、テトラヒドロフラン中２Ｍ)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでさらにボラン−ジメチルスルフィド錯体(３mL、テトラヒドロフラン中２Ｍ)を０℃で添加し、反応混合物を室温でさらに２日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、メタノール(１０mL)をゆっくり添加した。発泡が止んだとき、揮発物を蒸発させ、さらにメタノールを添加し、混合物を再び濃縮し、副題化合物を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：０.６８ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)１９７、[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.25(d, 3H), 2.17(t, 1H), 2.77(d, 1H), 3.52-3.77(m, 4H), 4.43(d, 1H), 4.69(d, 1H), 7.27-7.39(m, 5H)。

【0233】

iii)(４Ｒ)−４−[(１Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)エチル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
撹拌している(２Ｒ,３Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)ブタン−１,２−ジオール(工程(ii)の生成物)(０.６８ｇ)、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物(３４mg)および２,２−ジメトキシプロパン(０.４３mL)のトルエン(１０mL)溶液を、還流温度に３０分加熱し、次いで無水硫酸ナトリウムを添加し、還流を２.５時間続けた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９から１：１勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を無色液体として得た。収量：０.４６ｇ。
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.13(d, 3H), 1.37(s, 3H), 1.42(s, 3H), 3.60(quintet, 1H), 3.71(dd, 1H), 3.99(dd, 1H), 4.15(quintet, 1H), 4.64(d, 1H), 4.67(d, 1H), 7.24-7.38(m, 5H)。

【0234】

iv)(１Ｒ)−１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エタノール
アンモニア(濃５０mL)を、一晩オーブン乾燥させた三首フラスコに、−７８℃に凝縮させ、それに、(４Ｒ)−４−[(１Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)エチル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(工程(iii)の生成物)(０.３９ｇ)のテトラヒドロフラン(７.５mL)溶液を添加した。ナトリウムを、反応混合物が暗青色になるまで小片で添加し、次いでそれを−４０℃に温め、その温度で１.５時間放置し、その間さらにナトリウムを、青色があせたとき添加した。反応混合物を過剰の固体塩化アンモニウムでクエンチし、室温に温めた。エーテル(２０mL)、続いて注意深く水(１０mL)を添加した。層を分離し、水層をさらにエーテルで抽出した(３×)。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を淡黄色液体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量：０.２４ｇ。
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.16(d, 3H), 1.37(s, 3H), 1.44(s, 3H), 3.67-3.77(m, 2H), 3.93(q, 1H), 4.00-4.05(m, 1H)。

【0235】

ｖ)４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン
(１Ｒ)−１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エタノール(工程(iv)の生成物)(０.２４ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で、水素化ナトリウム(９１mg、鉱油中６０％分散として)を少しずつ、続いて、４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.５０ｇ)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム(１０mL)でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１９から１：９勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.４２ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４１７／４１９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.24(d, 3H), 1.36(s, 3H), 1.40(s, 3H), 3.74(dd, 1H), 4.03(dd, 1H), 4.21(q, 1H), 4.40(s, 2H), 5.28(quintet, 1H), 6.44(s, 1H), 6.98-7.11(m, 2H), 7.26-7.31(m, 1H)。

【0236】

vi)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.２０ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(３３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１７mg)、炭酸セシウム(０.１８ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)−メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−ピリミジン(工程(ｖ)の生成物)(０.１５ｇ)のジオキサン(５mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、２５分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１９から３：７勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.１４ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.23(d, 3H), 1.38(s, 3H), 1.43(s, 3H), 2.25(quintet, 2H), 3.77(dd, 1H), 3.98-4.09(m, 5H), 4.24(q, 1H), 4.37(s, 2H), 5.30(quintet, 1H), 6.32(s, 1H), 6.98-7.11(m, 2H), 7.20-7.26(m, 1H)。

【0237】

実施例４６
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｒ,２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ]−４−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド

【化52】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド(工程(ｉ)の生成物)(０.２３ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、塩化鉄(III)６水和物(０.２５ｇ)を添加した。反応混合物を環境温度で２時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム(２mL)を添加した。層を分離し、水性物質ＤＣＭ(３×)および酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残った黄色固体を１０％ＤＣＭのＥｔ₂Ｏ溶液から沈殿させ、濾過し、得られた物質を最少量のＥｔ₂Ｏ(２×１mL)で洗浄して、表題化合物を白色粉末として得た。収量：２４mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３６、[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.19(d, 3H), 3.29(s, 3H), 3.36-3.40(m, 2H), 3.46-3.53(m, 1H), 4.43(d, 1H), 4.48(d, 1H), 4.54-4.57(m, 1H), 4.88(d, 1H), 5.16-5.24(m, 1H), 5.98(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.29-7.43(m, 2H), 11.10(s, 1H)。

【0238】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド
メタンスルホンアミド(０.１１ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２６mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１４mg)、炭酸セシウム(０.１４ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)−メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−ピリミジン(実施例４６、工程(ｖ)の副題生成物(０.１２ｇ)のジオキサン(６mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１５分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１９から３：７勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.１２ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR(CDCl₃)δ 1.23(d, 3H), 1.37(s, 3H), 1.42(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.76(dd, 1H), 4.04(dd, 1H), 4.23(q, 1H), 4.38(s, 2H), 5.30(quintet, 1H), 6.23(s, 1H), 6.97-7.11(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H)。

【0239】

実施例４７
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化53】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド(工程(ii)の生成物)(０.１３ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に、塩化鉄(III)６水和物(０.２４ｇ)を添加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム(１０mL)を添加した。層を分離し、水性物質ＤＣＭ(３×１０mL)およびＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残った淡黄色固体をＤＣＭからゆっくり沈殿させ、濾過し、得られた物質を最少量の冷ＤＣＭ(２×１mL)で洗浄して、表題化合物を白色粉末として得た。収量：４５mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.36(d, 3H), 2.27(quintet, 2H), 2.34(br s, 1H), 2.67(d, 1H), 3.59-3.65(m, 1H), 3.67-3.78(m, 2H), 4.02(t, 4H), 4.36(s, 2H), 5.23(quintet, 1H), 6.31(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.19-7.23(m, 1H)。

【0240】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エタノール(Liebigs Ann. Chem. 1987, 7-14に従い製造)(０.２５ｇ)および４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.５３ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液および６０％水素化ナトリウム(８０mg)を使用して製造した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：３)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：０.３７ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４１７／４１９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0241】

ii)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド
アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１６ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(３３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１７mg)、炭酸セシウム(０.２８ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)−メチル]チオ]−６−[(２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−イル)オキシ]−ピリミジン(工程(ｉ)の生成物(０.２５ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、２０分冷却した。飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：７)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.１３ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１７[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0242】

実施例４８
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝−４−ピリミジニル]−１−ピペラジンスルホンアミド

【化54】

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート(工程(ｉ)の生成物(０.２３ｇ)の１０％トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ(５mL)溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発乾固した。得られた粗油状物を逆相ＨＰＬＣ(溶離剤として０.１％水性酢酸アンモニウムのアセトニトリル溶液の７５％から５％)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：４０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR δ (DMSO)1.14(d, 3H), 2.99-3.05(m, 4H), 3.11-3.17(m, 4H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.54-3.61(m, 1H), 4.34(d, 1H), 4.41(d, 1H), 4.54(br s,1H), 4.81(d, 1H), 5.03(dq, 1H), 5.82(s, 1H), 7.09-7.16(m, 1H), 7.26-7.35(m, 1H), 7.43(dd, 1H)

【0243】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル４−｛[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
副題化合物を１,１−ジメチルエチル４−スルファモイルピペラジン−１−カルボキシレート(実施例１５、工程(ｉ)の生成物)、０.２６ｇ)および４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン(実施例４７、工程(ｉ)の生成物)(０.２１ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。収量：０.２８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)６４４[Ｍ−Ｈ]

【0244】

実施例４９
５−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]ピリミジン−４−イル｝フラン−２−スルホンアミド

【化55】

５−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメチルオキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル｝フラン−２−スルホンアミド(工程(iv)の生成物)(０.２４ｇ)のメタノール(５mL)溶液に、パラトルエンスルホン酸水和物(５８mg)およびアニソール(０.３４mL)を添加した。室温で２日間撹拌後、Ｈ₂Ｏ(５mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０mL)。合わせた有機層を塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、真空で蒸発乾固した。得られた粗固体を逆相ＨＰＬＣ(溶離剤として０.１％水性酢酸アンモニウムのアセトニトリル溶液の５０％から５％勾配)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５４１[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR δ (CDCl₃)1.28(d, 3H), 2.39(quintet, 2H), 3.70(dd, 1H), 3.76(dd, 1H), 4.20(t, 4H), 4.33(d, 1H), 4.37(d, 1H), 4.51(t, 2H), 5.31(dquintet, 1H), 6.41(s, 1H), 6.99-7.08(m, 2H), 7.11(d, 1H), 7.17-7.22(m, 1H), 7.21(d, 1H)

【0245】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)メチル５−[(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)スルホニル]−２−フロエート
メチル５−(クロロスルホニル)−２−フロエート(３.０ｇ)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン(３.６mL)を添加した。室温で２日間撹拌後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ(２×１０mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発乾固した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を泡状物として得た。収量：２.７５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)２６０[Ｍ−Ｈ]

【0246】

ii)５−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)フラン−２−スルホンアミド
メチル５−[(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)スルホニル]−２−フロエート(工程(ｉ)の生成物(２.１５ｇ)のメタノール(８０mL)溶液に、アゼチジン(１.１５mL)を添加した。室温で５時間撹拌後、混合物を真空で蒸発乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ(５０mL)とＨ₂Ｏ(５０mL)に分配した。分離した有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、真空で蒸発乾固した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡＣ)で精製し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：３ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)２８７[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0247】

iii)５−(アゼチジン−１−イルカルボニル)フラン−２−スルホンアミド
５−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)フラン−２−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)(３ｇ)のトリフルオロ酢酸(９０mL)溶液を、室温で撹拌した。１８時間後、混合物を真空で蒸発乾固した。得られた油状物をＥｔ₂Ｏでトリチュレートし、濾過し、副題化合物を白色固体として得た。収量：１.７５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)２３１[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0248】

iv)５−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメチルオキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル｝フラン−２−スルホンアミド
副題化合物を５−(アゼチジン−１−イルカルボニル)フラン−２−スルホンアミド(工程(iii)の生成物)(０.４０ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン(実施例１３、工程(iii)の生成物)(０.４１ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。収量：０.２５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)７８１[Ｍ−Ｈ]

【0249】

実施例５０
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−５−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]ピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]−２−フルアミド

【化56】

エチル(２Ｒ)−２−(｛６−[(｛５−[(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)カルボニル]−２−フリル｝スルホニル)アミノ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)プロパノエート(工程(iii)の生成物)(０.２５ｇ)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、リチウムボロハイドライド(０.６mL、ヘキサン中２.０Ｍ)を０℃で滴下した。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。０℃に冷却後、１Ｎ ＨＣｌ(２０mL)をゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(３×２０mL)。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、真空で蒸発乾固した。得られた粗油状物を逆相ＨＰＬＣ(溶離剤として０.２％水性トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の７５％から５％勾配)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：９０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５５５[Ｍ−Ｈ]
¹H NMR δ (CDCl₃):1.27(d, 3H), 1.44(s, 9H), 3.69(dd, 1H), 3.75(dd, 1H), 4.33(d, 1H), 4.38(d, 1H), 5.26-5.33(m, 1H), 6.23(br s, 1H), 6.32(s, 1H), 6.98-7.08(m, 2H), 7.09(d, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.23(d, 1H)

【0250】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−５−シアノフラン−２−スルホンアミド
５−ホルミルフラン−２−スルホン酸ナトリウム塩(２.９７ｇ)、およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１.０５ｇ)のＨ₂Ｏ(１.３５mL)および酢酸(２１mL)中の溶液を、６０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。粗残渣をＥｔ₂Ｏ(３×５０mL)でトリチュレートし、高真空下で乾燥させ、粗薄褐色固体を得た。この物質(３.７ｇ)のオキシ塩化リン(１００mL)溶液を６０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水(１００mL)とＥｔＯＡｃ(１００mL)に分配した。水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃで抽出した(２×１００mL)。合わせた有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、真空で蒸発乾固し、粗褐色油状物を得た。この粗油状物(１.６ｇ)のＤＣＭ(８５mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン(１.８mL)を添加した。室温で２日間撹拌後、混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ(２×２０mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発乾固した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：１.０ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)２２７[Ｍ−Ｈ]

【0251】

ii)５−(アミノスルホニル)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−フルアミド
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−５−シアノフラン−２−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物(１.０ｇ)のトリフルオロ酢酸(３０mL)溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を真空で蒸発乾固し、粗黄色油状物を残して、それをＥｔ₂Ｏでトリチュレートし、濾過し、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.２５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)２４５[Ｍ−Ｈ]

【0252】

iii)エチル(２Ｒ)−２−(｛６−[(｛５−[(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)カルボニル]−２−フリル｝スルホニル)アミノ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)プロパノエート
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、５−(アミノスルホニル)−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−フルアミド(０.２５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５８mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３０mg)、炭酸セシウム(０.６５ｇ)および２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例１１、工程(ｉ)の生成物)(０.２６ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を使用して製造した。精製はＥｔ₂Ｏでのトリチュレーションであり、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.２５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５９９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0253】

実施例５１
５−シアノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]ピリミジン−４−イル｝フラン−２−スルホンアミド

【化57】

５−シアノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメチルオキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル｝フラン−２−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)(０.１５ｇ)のメタノール(５mL)溶液に、パラトルエンスルホン酸水和物(３９mg)およびアニソール(０.２３mL)を添加した。室温で５時間撹拌後、Ｈ₂Ｏ(５mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(３×１０mL)。合わせた有機層を塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、真空で蒸発乾固した。得られた粗固体を逆相ＨＰＬＣ(溶離剤として０.１％水性酢酸アンモニウムのアセトニトリル溶液の７５％から５％)で精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：２０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４８１[Ｍ＋Ｈ^-]
¹H NMR δ (CDCl₃):1.28(d, 3H), 3.71(dd, 1H), 3.76(dd, 1H), 4.34(d, 1H), 4.38(d, 1H), 5.29-5.33(m, 1H), 6.31(s, 1H), 7.00-7.11(m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.18-7.21(m, 1H), 7.24(d, 1H)

【0254】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)５−シアノフラン−２−スルホンアミド
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−５−シアノフラン−２−スルホンアミド(実施例５０、工程(ｉ)の生成物)(１.０ｇ)のトリフルオロ酢酸(３０mL)溶液を、室温で２４時間撹拌した。混合物を真空で蒸発乾固し、粗黄色油状物を残し、それをＥｔ₂Ｏでトリチュレートし、濾過した。濾液を真空で蒸発乾固し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：０.２９ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)１７１[Ｍ−Ｈ^-]

【0255】

ii)５−シアノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメチルオキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル｝フラン−２−スルホンアミド
副題化合物を５−シアノフラン−２−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物(０.２９ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン(実施例１３、工程(ii)の生成物)(０.１５ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：４から２：３勾配)副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.２５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)７２３[Ｍ−Ｈ]

【0256】

実施例５２
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−スルホンアミド

【化58】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−スルホンアミド(０.２４ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(６０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３１mg)、炭酸セシウム(０.３２ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２０ｇ)のジオキサン(６ml)中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８から１：１勾配)を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量：０.１９ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１０[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)3.26(m, 4H), 3.77(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.08(s, 1H), 6.67(t, 1H), 7.13(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.40(dt, 1H), 8.37(d, 2H), 11.16(bs, 1H)

【0257】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−スルホンアミド
副題化合物を実施例１５、工程(ｉ)に概説の方法に従い、２−ピペラジン−１−イルピリミジン(３.０ｇ)およびスルファミド(１.２ｇ)のジオキサン(３０mL)溶液を使用して製造し、副題化合物を白色固体として得た。収量：２.０６ｇ。
¹H NMR:δ (DMSO)3.00(t, 2H), 3.83(t, 2H), 6.68(t, 1H), 6.81(bs, 1H), 8.39(d, 2H)

【0258】

実施例５３
Ｎ−｛５−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]−４−メチル−１,３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド

【化59】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾル−２−イル]アセトアミド(０.２５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(６４mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３３mg)、炭酸セシウム(０.６９ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２１ｇ)のジオキサン(６ml)中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２.５：７.５から４：６勾配)を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：８５mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０２[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (CDCl₃)2.26(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.38(s, 2H), 6.32(s, 1H), 7.03(m, 2H), 7.19(dt, 1H)

【0259】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−｛５−[(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)スルホニル]−４−メチル−１,３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド
２−(アセチルアミノ)−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホニルクロライド(１.０ｇ)のＤＣＭ(１０ml)中の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン(０.９２ml)を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した(３×)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物をベージュ色泡状物として得た。収量１.１ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)２９２[Ｍ＋Ｈ]

【0260】

ii)Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾル−２−イル]アセトアミド
Ｎ−｛５−[(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)スルホニル]−４−メチル−１,３−チアゾル−２−イル｝アセトアミド(１.１ｇ)のＴＦＡ(１０ml)溶液を、室温で３日間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＴＦＡ(１０ml)に再溶解し、さらに１日間撹拌した。蒸発により、得られた油状物をＤＣＭ(２×)と共沸し、Ｅｔ₂Ｏと共沸し、副題化合物をベージュ色固体として得た。収量０.７ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)２３６[Ｍ＋Ｈ]

【0261】

実施例５４
２−アミノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド

【化60】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、２−アミノ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド(０.２３ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３８mg)、炭酸セシウム(０.３９ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２４ｇ)のジオキサン(６ml)中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８から４.５：５.５勾配)を溶離剤として使用して精製し、Ｅｔ₂Ｏと共沸し、表題化合物をベージュ色固体として得た。収量：０.１５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６０[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)2.42(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.56(s, 2H), 6.07(s, 1H), 7.18(dq, 1H), 7.35(m, 2H), 7.55(bs, 2H), 11.91(bs, 1H)

【0262】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−アミノ−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド
Ｎ−[５−(アミノスルホニル)−４−メチル−１,３−チアゾル−２−イル]アセトアミド(実施例５３、工程(ii)の生成物)(０.４４ｇ)のヒドラジン水和物(１.５ml)中の懸濁液を室温で４時間撹拌した。混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(４×)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物をオフホワイト色固体として得た。収量０.２３ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)１９４[Ｍ＋Ｈ]

【0263】

実施例５５
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド

【化61】

Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド(０.２３ｇ)のＭｅＯＨ(２ml)溶液に、ＴＦＡ(０.４ml)を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム溶液に懸濁し、次いで氷酢酸で撹拌しながらｐＨ５に再酸性化した。得られた固体を回収し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ、表題化合物をクリーム色固体として得た。収量０.１７ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３６[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)1.18(d, 3H), 3.26(s, 3H), 3.36(t, 2H), 3.62(quintet, 1H), 4.45(quintet, 2H), 4.60(t, 1H), 4.93(d, 1H), 5.17(quintet, 1H), 5.97(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.40(m, 1H)

【0264】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、メタンスルホンアミド(０.２５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５５mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(２９mg)、炭酸セシウム(０.３０ｇ)および４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン(実施例４７、工程(ｉ)の生成物)(０.２５ｇ)のジオキサン(５ml)中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.２５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７６[Ｍ＋Ｈ]

【0265】

実施例５６
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)モルホリン−４−スルホンアミド

【化62】

Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン−４−イル)モルホリン−４−スルホンアミド(０.２０ｇ)のＭｅＯＨ(２ml)溶液にＴＦＡ(０.４ml)を添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム溶液に懸濁し、次いで氷酢酸で撹拌しながらｐＨ５に再び酸性化した。得られた固体を回収し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。収量０.１５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０７[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)1.18(d, 3H), 3.18(m, 4H), 3.33(m, 2H), 3.60(m, 5H), 4.44(q, 2H), 4.60(t, 1H), 4.89(d, 1H), 5.20(quintet, 1H), 6.03(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.38(m, 2H), 11.13(bs, 1H)

【0266】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン−４−イル)モルホリン−４−スルホンアミド
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、４−モルホリンスルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造)(０.１５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５５mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(２９mg)、炭酸セシウム(０.３０ｇ)および４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン(実施例４７、工程(ｉ)の生成物)(０.２５ｇ)のジオキサン(５ml)中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９から２.５：７.５勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物をオフホワイト色泡状物として得た。収量：０.２０ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５４７[Ｍ＋Ｈ]

【0267】

実施例５７
Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]メタンスルホンアミド

【化63】

メタンスルホンアミド(０.２２ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(３３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１７mg)、炭酸セシウム(０.５８ｇ)および４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(メチルチオ)ピリミジン(工程(ｉ)の生成物(０.３８ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水性０.１％ＴＦＡ混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３７８[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR(CDCl₃)δ 2.52(3H, s), 3.21(3H, s), 4.44(2H, s), 6.73(1H, s), 6.99-7.10(2H, m), 7.21-7.24(1H, m)

【0268】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(メチルチオ)ピリミジン
４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(１.５４ｇ)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、ナトリウムメタンチオラート(０.３９ｇ)を添加した。混合物を室温に温め、撹拌を２時間続けた。飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色固体として得た。収量：１.５１ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)３１７／３１９[Ｍ−Ｈ^-]

【0269】

実施例５８
Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド

【化64】

アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.３２ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(３３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１７mg)、炭酸セシウム(０.５８ｇ)および４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(メチルチオ)ピリミジン(実施例５７、工程(ｉ)の生成物)(０.３８ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水性０.１％酢酸アンモニウム混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：５０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４１９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR(CDCl₃)δ 2.25(2H, quintet), 2.51(3H, s), 4.01(4H, t), 4.43(2H, s), 6.81(1H, s), 6.98-7.10(2H, m), 7.21-7.24(1H, m)

【0270】

実施例５９
Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]モルホリン−４−スルホンアミド

【化65】

４−モルホリンスルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.３９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(３３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１７mg)、炭酸セシウム(０.５８ｇ)および４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(メチルチオ)ピリミジン(実施例５７、工程(ｉ)の生成物)(０.３８ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水性０.１％酢酸アンモニウム混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR(CDCl₃)δ 2.51(3H, s), 3.30(4H, t), 3.72(4H, t), 4.43(2H, s), 6.73(1H, s), 7.00-7.10(2H, m), 7.21-7.24(1H, m)

【0271】

実施例６０
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝−４−ピリミジニル]−１−モルホリンスルホンアミド

【化66】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−モルホリンスルホンアミド(工程(ｉ)の生成物(０.１７ｇ)のＤＣＭ(５ml)溶液に、塩化鉄(III)６水和物(０.２５ｇ)を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後さらに塩化鉄(III)６水和物(０.２５ｇ)を添加した。さらに３時間後、飽和水性重炭酸ナトリウム(１ml)を添加した。層を分離し、水性物質ＤＣＭ(３×)およびＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った固体を逆相ＨＰＬＣ(勾配２５−９５％アセトニトリルの０.２％水性ＴＦＡ溶液)で精製して、表題化合物を白色粉末として得た。収量：２３mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (400 MHz, CDCl₃) 1.31(d, 3H), 3.29-3.32(m, 4H), 3.60-3.80(m, 7H), 4.36(1/2Abq, 1H), 4.36(1/2Abq, 1H), 5.31(quintet, 1H), 6.23(s, 1H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.20-7.23(m, 1H)。

【0272】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ]−４−ピリミジニル]−１−モルホリンスルホンアミド
モルホリン−４−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.２３９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(３３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１７mg)、炭酸セシウム(０.１７６ｇ)および４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]エトキシ｝ピリミジン(実施例４５、工程(vii)の生成物)(０.１５０ｇ)の無水ジオキサン(６ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、２０分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃおよびイソヘキサン１：１９から２：３の混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色ゴムとして得た。収量：０.１６５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５４７[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0273】

実施例６１
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−｛[(１Ｓ,２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル]オキシ｝−４−ピリミジニル]−１−アゼチジンスルホンアミド

【化67】

Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｓ)−１−[(２Ｒ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−２−イル]エトキシ｝ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)(４３mg)のＤＣＭ(４ml)溶液に、塩化鉄(III)６水和物(７３mg)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後さらに塩化鉄(III)６水和物(４０mg)を添加した。３日間、−１８℃の後、Ｈ₂ＯおよびＤＣＭを添加した。層を分離し、水性物質をさらにＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＴＦＡ(１ml)およびＤＣＭ(４ml)を残渣に添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムとＤＣＭに分配し、次いで２Ｍ 水性塩酸で中和し、層を分離し、水性物質をさらにＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物をゆっくり蒸発させ、得られた固体を最少量の冷ＤＣＭで洗浄して、表題化合物を白色粉末として得た。収量：１１mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (300 MHz, CDCl₃)1.36(d, 3H), 2.27(quintet, 2H), 3.59-3.65(m, 1H), 3.68-3.78(m, 2H), 4.02(t, 4H), 4.37(s, 2H), 5.23(quintet, 1H), 6.31(s, 1H), 6.99-7.11(m, 2H), 7.19-7.23(m, 1H)。

【0274】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｓ)−１−[(２Ｒ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−２−イル]エトキシ｝ピリミジン
(１Ｓ)−１−[(２Ｒ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−２−イル]エタノール(J. Org. Chem. 1995, 60, 585-587に従い製造、０.１８３ｇの〜２：１ジアスレテオマー混合物)の乾燥ＴＨＦ(５ml)溶液を０℃に冷却し、それに(少しずつ)水素化ナトリウム(４６mg、鉱油中６０％分散として)、続いて少しずつ４,６−ジクロロ−２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物、０.２５２ｇ)を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム(２ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色油状物を残し、それをシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液０.５から４％混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.１０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４５７／４５９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0275】

ii)Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｓ)−１−[(２Ｒ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−２−イル]エトキシ｝ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド
アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.１３１ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(２２mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１１mg)、炭酸セシウム(０.１１７ｇ)および４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛(１Ｓ)−１−[(２Ｒ)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−２−イル]エトキシ｝ピリミジン(工程(ｉ)の生成物(０.１００ｇ)の無水ジオキサン(５ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１５分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃおよびイソヘキサン１：１９から３：７混合物を溶離剤として使用して、次いで逆相ＨＰＬＣ(勾配２５−９５％アセトニトリルの０.１％酢酸アンモニウム溶液)で精製し、副題化合物を無色ゴムとして得た。収量：４３mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５５７[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0276】

実施例６２
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]−４−エタンスルホニルピペラジン−１−スルホンアミド

【化68】

表題化合物を４−エタンスルホニルピペラジン−１−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物(０.３１ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２５ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.３７ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５２４[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.17(t, 3H), 3.06(q, 2H), 3.23(d, 4H), 3.28(d, 4H), 3.88(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.06(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42(t, 1H), 11.22(bs, 1H)。

【0277】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−エタンスルホニルピペラジン−１−スルホンアミド
１−エタンスルホニルピペラジン(１.０ｇ)のジオキサン(１０mL)溶液に、スルファミド(０.５１ｇ)を添加した。反応物を、次いで１００℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、その後真空濃縮した。残渣をＥｔ₂Ｏ中で４時間撹拌し、混合物を濾過し、生成物を白色固体として得た。収量：１.３ｇ。
¹H NMR:δ (DMSO)1.21(t, 3H), 3.02(t, 4H), 3.09(q, 2H), 3.28(t, 4H), 6.89(s, 2H)。

【0278】

実施例６３
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]−３−オキソピペラジン−１−スルホンアミド

【化69】

表題化合物を３−オキソピペラジン−１−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物(０.２２ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２５ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して精製し、白色固体として得た。この固体をＥｔＯＡｃおよびＥｔ₂Ｏに溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウムで抽出した。塩基性溶液をＥｔ₂Ｏで洗浄し、希塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を真空で蒸発させ、生成物を黄色泡状物として得た。収量：４０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)3.19(s, 2H), 3.43(t, 2H), 3.80(s, 2H), 3.88(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.03(s, 1H), 7.17(q, 1H), 7.34(m, 1H), 7.41(m, 1H), 8.07(s, 1H), 11.29(s, 1H)。

【0279】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)３−オキソピペラジン−１−スルホンアミド
副題化合物を実施例６２、工程(ｉ)に概説の方法に従い、２−オキソピペラジン(０.５ｇ)およびスルファミド(０.４５ｇ)を使用して製造し、ベージュ色固体を得た。収量：０.８３ｇ。
¹H NMR:δ (DMSO)3.14(t, 2H), 3.25(t, 2H), 3.50(s, 2H), 7.02(s, 2H), 8.04(s, 1H)。

【0280】

実施例６４
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]−１,１−ジオキソチオモルホリン−４−スルホンアミド

【化70】

表題化合物を１,１−ジオキソチオモルホリン−４−スルホンアミド(０.３１ｇ、McManus, J.M. et al, J. Med. Chem(1965)8 766-776)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２５ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.４８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８１[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)3.24(bt, 4H), 3.71(bm, 4H), 3.89(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.01(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.40(t, 1H)。

【0281】

実施例６５
４−Ｏ−｛６−[(アゼチジン−１−イルスルホニル)アミノ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−２,５−ジデオキシ−Ｄ−スレオ−ペンチトール

【化71】

４−Ｏ−｛６−[(アゼチジン−１−イルスルホニル)アミノ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−２,５−ジデオキシ−１,３−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−スレオ−ペンチトール(工程(vii)の生成物)のＭｅＯＨ(９ml)溶液に、ＴＦＡ(１ml)を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(２０ml)に再溶解し、その後真空で直接シリカ上に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで５０％ＥｔＯＡｃ／５０％イソヘキサンで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３２mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４８９[Ｍ＋Ｈ^-]
¹H NMR:δ (DMSO)1.25-1.29(m, 3H), 1.73-1.80(m, 2H), 2.25(q, 2H), 3.88-3.96(m, 3H), 4.02(t, 4H), 4.32-4.40(m, 2H), 5.12-5.20(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H)

【0282】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)(２Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝プロパン酸
(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロパン酸(５ｇ)のＤＭＦ(２０ml)溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ(３３.０ｇ)およびイミダゾール(１６.４ｇ)を添加した。反応物を、次いで一晩、ＲＴで撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(２００ml)とＨ₂Ｏ(２００ml)に分配した。有機層を回収し、１０％クエン酸(２００ml)、Ｈ₂Ｏ(２００ml)および最後に塩水(２００ml)で洗浄した。有機層を、次いで回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、その後真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(２００ml)に溶解し、氷浴で冷却し、炭酸カリウム(６.９ｇ)のＨ₂Ｏ溶液を添加した。室温で６時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣をＨ₂Ｏ(１００ml)で希釈した。ｐＨを、次いで１０％クエン酸でｐＨ４に調節し、水性層を３回ＥｔＯＡｃ(３×２００ml)で抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、その後真空で濃縮し、副題化合物を無色油状物として得た。収量：７.５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)３２７、[Ｍ＋Ｈ^-]

【0283】

ii)エチル(４Ｒ)−４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−３−オキソペンタノエート
(２Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝プロパン酸(工程(ｉ)の生成物、７.８５ｇ)のＴＨＦ(３００ml)溶液にＣＤＩ(４.２６ｇ)を添加し、反応物を室温で約１５分撹拌した。別のフラスコで、(７１.７ml)の１Ｍ ヘプタン溶液をマロン酸水素エチル(９.４７ｇ)のＴＨＦ(３００ml)溶液に０℃で添加した。この溶液を、次いでＲＴに温めた。アシルイミダゾール溶液を、次いでマグネシウム塩を含むフラスコに移し、反応物をその後２日間モニターした。反応が終了したとき、それを２５０mlの飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を、次いでＥｔ₂Ｏ(３×２００ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、濃縮して透明油状物を得て、それをシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、４％ＥｔＯＡｃ／９６％イソヘキサンで精製した。これにより、副題化合物を無色油状物として得た。収量：２.０ｇ
¹H NMR:δ (DMSO)1.03(m, 9H), 1.11-1.19(m, 6H), 3.31(s, 2H), 4.07(q, 2H), 4.23-4.31(m, 1H), 7.37-7.52(m, 6H), 7.57-7.66(m, 4H)

【0284】

iii)４−Ｏ−[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]−２,５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペンチトール
エチル(４Ｒ)−４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−３−オキソペンタノエート(工程(ii)の生成物)(２.０ｇ)のＴＨＦ(１００ml)溶液に、２Ｍ ＬｉＢＨ₄のＴＨＦ(１２ml)溶液を添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(２００ml)を反応混合物に添加して、残っている全てのＬｉＢＨ₄を消費させた。反応混合物を、次いでＥｔＯＡｃ(３×２００ml)を使用して抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、その後真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、３０％ＥｔＯＡｃ／７０％イソヘキサンで精製し、副題化合物を透明油状物として得た。収量：５４０mg
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.00-1.03(m, 3H), 1.07(s, 9H), 1.61-1.68(m, 2H), 3.63-3.84(m, 4H), 7.36-7.47(m, 6H), 7.65-7.70(m, 4H)

【0285】

iv)４−Ｏ−[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]−２,５−ジデオキシ−１,３−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−グリセロ−ペンチトール
４−Ｏ−[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]−２,５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペンチトール(工程(iii)の生成物)(０.６０ｇ)および１−(ジメトキシメチル)−４−メトキシベンゼン(０.３０ｇ)のＤＣＭ(６０ml)溶液に、トス酸(６０mg)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後さらに１−(ジメトキシメチル)−４−メトキシベンゼン(０.６１ｇ)を添加し、さらに２時間ＲＴで撹拌した。反応物を直接シリカ上に濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで１０％ＥｔＯＡｃ／９０％イソヘキサンで精製した。これにより、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量：０.４５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７７、[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0286】

ｖ)(１Ｒ)−１−[２−(４−メトキシフェニル)−１,３−ジオキサン−４−イル]エタノール
４−Ｏ−[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]−２,５−ジデオキシ−１,３−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−グリセロ−ペンチトール(工程(iv)の生成物、０.４０ｇ)のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ(２.７６ml)を添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、次いで直接シリカ上に濃縮し、シリカゲルカラムクトマトグラフィーで、２５％ＥｔＯＡｃ／７５％イソヘキサンで精製した。これにより、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量：０.１９ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)２３９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0287】

vi)２−Ｏ−｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−１,４−ジデオキシ−３,５−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−スレオ−ペンチトール
４−Ｏ−｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−２,５−ジデオキシ−１,３−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
(０.１８ｇ)(１Ｒ)−１−[２−(４−メトキシフェニル)−１,３−ジオキサン−４−イル]エタノールおよび４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物、０.２５ｇ)の無水ＴＨＦ(１０ml)溶液に、室温で６０％水素化ナトリウム(３８mg)を添加した。１８時間撹拌後、反応混合物をＨ₂Ｏ(５０ml)溶液とＥｔＯＡｃ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで(２×１５０ml)再抽出した。有機物を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を真空で除去し、副題化合物を無色油状物として得た。残渣を、次いでシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％イソヘキサンで精製し、２個のジアステレオ異性体を分離した。
２−Ｏ−｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−１,４−ジデオキシ−３,５−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−スレオ−ペンチトール
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.36(d, 3H), 1.52-1.59(m, 1H), 1.83-1.96(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.90-3.98(m, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 4.40(s, 2H), 5.28-5.33(m, 1H), 5.47(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.88(d, 2H), 6.96-7.10(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.37(d, 2H)。収量：０.１５ｇ。
４−Ｏ−｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−２,５−ジデオキシ−１,３−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.32(d, 3H), 1.52-1.59(m, 1H), 1.86-1.98(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.91-4.01(m, 1H), 4.26-4.31(m, 1H), 4.40(s, 2H), 5.35-5.41(m, 1H), 5.46(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.86(d, 2H), 6.96-7.09(m, 2H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.34(d, 2H)。収量：０.２０ｇ。

【0288】

vii)２−Ｏ−｛６−[(アゼチジン−１−イルスルホニル)アミノ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−１,４−ジデオキシ−３,５−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−スレオ−ペンチトール
アゼチジン−１−スルホンアミド(７３mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.１４ｇ)および２−Ｏ−｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−１,４−ジデオキシ−３,５−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−スレオ−ペンチトール(実施例６５、工程(vi)の生成物、最初に溶出したジアステレオ異性体)(０.１４５ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液(５０ml)とＥｔＯＡｃ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。有機物を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を真空で除去し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.４５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)６０９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0289】

実施例６６
４−Ｏ−｛６−[(アゼチジン−１−イルスルホニル)アミノ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−２,５−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール

【化72】

４−Ｏ−｛６−[(アゼチジン−１−イルスルホニル)アミノ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−２,５−ジデオキシ−１,３−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−エリスロ−ペンチトール(工程(ｉ)の生成物)のＭｅＯＨ(９ml)溶液に、ＴＦＡ(１ml)を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し(２０ml)、その後直接シリカ上で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで、５０％ＥｔＯＡｃ／５０％イソヘキサンで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１２mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.29(d, 3H), 1.72-1.77(m, 2H), 2.26(q, 2H), 3.83-3.94(m, 2H), 3.99-4.07(m, 5H), 4.37(s, 2H), 5.18-5.24(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H)

【0290】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−Ｏ−｛６−[(アゼチジン−１−イルスルホニル)アミノ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−２,５−ジデオキシ−１,３−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
アゼチジン−１−スルホンアミド(０.１３ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.２３ｇ)および４−Ｏ−｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−２,５−ジデオキシ−１,３−Ｏ−(４−メトキシベンジリデン)−Ｄ−エリスロ−ペンチトール(実施例６５、工程(vi)の生成物、２番目に溶出したジアステレオ異性体)(０.２０ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液(５０ml)とＥｔＯＡｃ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。有機物を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を真空で除去し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.５０ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)６０９.９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0291】

実施例６７
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]４−メチル−ピペラジン−１−スルホンアミド

【化73】

Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリチルオキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル｝−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)(１００mg)のＤＣＭ(３ml)溶液に、ＴＦＡ(３ml)を滴下した。反応物を、次いで室温で、終了するまでその後３時間撹拌した。反応物を、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：４５mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４９０[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.27(d, 3H), 2.31(s, 3H), 2.50(t, 4H), 3.36(t, 4H), 3.67-3.77(m, 2H), 4.31-4.41(m, 2H), 5.26-5.32(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.19-7.24(m, 1H)

【0292】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
１−メチルピペラジン(１.５８ｇ)のジオキサン溶液に、スルファミド(４.０ｇ)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中で１８時間加熱した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００mL)とＨ₂Ｏ(１００mL)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量：６４０mg
¹H NMR:δ (DMSO)2.18(s, 3H), 2.37(t, 4H), 2.94(t, 4H), 6.74(s, 2H)

【0293】

ii)Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリチルオキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル｝−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物)(０.６４ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.５５ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン((実施例１３、工程(iii)の生成物、０.５０ｇ)のジオキサン(４０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１時間冷却した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで、ＴＦＡ(０.２％)／ＭｅＣＮ系を使用して精製し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.２２ｇ。
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.27(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.33-2.47(m, 4H), 3.24-3.35(m, 4H), 4.29-4.42(m, 2H), 5.42-5.54(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.93-7.08(m, 2H), 7.18-7.31(m, 10H), 7.37-7.41(m, 6H)

【0294】

実施例６８
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−１,４−ジアゼパン−１−スルホンアミド

【化74】

Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリチルオキシ)エトキシ]−４−ピリミジニル]−スルファモイル−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程(ii)の生成物、１００mg)のＤＣＭ(３ml)溶液に、ＴＦＡ(３ml)を滴下した。反応物を、次いで室温で、終了までその後３時間撹拌した。反応物を、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：６２mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４９０[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (DMSO)1.13(d, 3H), 1.90-1.97(m, 2H), 3.34-3.55(m, 10H), 4.36-4.42(m, 2H), 5.02-5.08(m, 1H), 5.77(s, 1H), 7.11-7.18(m, 1H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.37-7.44(m, 1H)

【0295】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−スルファモイル−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.１６ｇ)のジオキサン(４０ml)溶液に、スルファミド(４.０ｇ)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００mL)とＨ₂Ｏ(１００mL)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量：４.２７ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.40(s, 9H), 1.70-1.77(m, 2H), 3.12-3.23(m, 4H), 3.32-3.44(m, 2H), 6.72(s, 2H)

【0296】

ii)Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリチルオキシ)エトキシ]ピリミジン−４−イル｝−４−ピリミジニル]スルファモイル−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−スルファモイル−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程(ｉ)の生成物)(０.８４ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.５５ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン(実施例１３、工程(iii)の生成物、０.５０ｇ)のジオキサン(２０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００mL)とＨ₂Ｏ(１００mL)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量：０.１１ｇ
¹H NMR:(CDCl₃)δ 1.27(d, 3H), 1.43(s, 9H), 1.88(quintet, 2H), 3.09-3.16(m, 1H), 3.24-3.30(m, 1H), 3.34-3.53(m, 8H), 4.28-4.44(m, 2H), 5.47-5.54(m, 1H), 6.03-6.11(m, 2H), 6.93-7.08(m, 2H), 7.18-7.30(m, 10H), 7.35-7.41(m, 6H)

【0297】

実施例６９
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−４−エチル−ピペラジン−１−スルホンアミド

【化75】

エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(４−エチルピペラジン−１−イル)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート(工程(ｉ)の生成物)(０.７２ｇ)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ₄(１.３ml)を添加した。反応物を、次いで１８時間、ＲＴで撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ(１５０ml)を、次いで反応混合物に添加し、それをＤＣＭで抽出した(３×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：４５mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０４[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CDCl₃)δ 1.15(d, 3H), 1.24(t, 3H), 3.13(q, 2H), 2.50(t, 4H), 3.36(t, 4H), 3.67-3.77(m, 2H), 4.31-4.41(m, 2H), 5.32-5.26(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.19-7.24(m, 1H)

【0298】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(４−エチルピペラジン−１−イル)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート
１−エチルピペラジン(１ｇ)のジオキサン(１０mL)溶液に、スルファミド(０.７４６ｇ)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中７２時間加熱した。反応混合物をＳＣＸに充填し、(２００ml)ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、４−エチルピペラジン−１−スルホンアミドを白色固体として得た。４−エチルピペラジン−１−スルホンアミド(０.２８９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.６２８ｇ)および２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル((実施例５、工程(ｉ)の生成物)、０.５０ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.７２０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５４６[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0299】

実施例７０
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−４−(４−ピリジル)ピペラジン−１−スルホンアミド

【化76】

エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(４−ピリジン−４−イルピペラジン)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート(工程(ｉ)の生成物)(０.７２ｇ)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ₄(１.３ml)を添加した。反応物を、次いで１８時間、ＲＴで撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ(１５０ml)を、次いで反応混合物に添加し、それをＤＣＭで抽出した(３×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５５３[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.16(d, 3H), 3.37-3.41(m, 4H), 3.46-3.51(m, 2H), 3.75-3.79(m, 4H), 4.40-4.48(m, 2H), 5.11-5.17(m, 1H), 6.01(s, 1H), 7.13-7.21(m, 3H), 7.31-7.39(m, 2H), 8.28(d, 2H)

【0300】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート
１−ピリジン−４−イルピペラジン(１.２３ｇ)のジオキサン(１０mL)溶液に、スルファミド(０.７４６ｇ)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中７２時間加熱した。反応混合物をＳＣＸに充填し、(２００ml)ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−スルホンアミドを白色固体として得た。４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−スルホンアミド(０.２６０ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４３８ｇ)および２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル((実施例５、工程(ｉ)の生成物)、０.３５０ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.７２０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５９５[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0301】

実施例７１
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−(３Ｒ)−３−エチルピペラジン−１−スルホンアミド

【化77】

エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[((３Ｒ)−３−エチルピペラジン)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート(工程(ｉ)の生成物)(０.７１ｇ)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ₄(１.３ml)を添加した。反応物を、次いで１８時間、ＲＴで撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ(１５０ml)を、次いで反応混合物に添加し、それをＤＣＭで抽出した(３×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：７０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０４[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CDCl₃)δ 0.87(t, 3H), 1.28(d, 3H), 1.53-1.63(m, 1H), 1.63-1.73(m, 1H), 2.79-2.88(m, 1H), 2.95-3.08(m, 2H), 3.61-3.80(m, 4H), 3.97-4.05(m, 1H), 4.08-4.16(m, 1H), 4.33-4.44(m, 2H), 5.28-5.36(m, 1H), 6.28(m, 1H), 6.99-7.12(m, 2H), 7.19-7.24(m, 1H)

【0302】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[((３Ｒ)−３−エチルピペラジン−１−スルホンアミド)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート
(３Ｒ)−３−エチルピペラジン(０.５ｇ)のジオキサン(１０mL)溶液に、スルファミド(０.３７３ｇ)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中３日間加熱した。反応混合物をＳＣＸに充填し、(２００ml)ＭｅＯＨ／ＮＨ₃で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、(３Ｒ)−３−エチルピペラジン−１−スルホンアミドを白色固体として得た。(３Ｒ)−３−エチルピペラジン−１−スルホンアミド(０.２６０ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４３８ｇ)および２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル((実施例５、工程(ｉ)の生成物)、０.３５０ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.７０５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５４６[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0303】

実施例７２
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド

【化78】

エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート(工程(ｉ)の生成物)、０.５０ｇ)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ₄(０.９ml)を添加した。反応物を、次いで１８時間、ＲＴで撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ(１５０ml)を、次いで反応混合物に添加し、それをＤＣＭで抽出した(３×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：８０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０４[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.13(d, 6H), 3.01-3.21(m, 2H), 3.37-3.57(m, 4H), 4.33-4.43(m, 2H), 4.76-4.81(m, 2H), 4.97-5.05(m, 1H), 5.81(s, 1H), 7.09-7.17(m, 1H), 7.26-7.35(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H)

【0304】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート
(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(１ｇ)のジオキサン(１０mL)溶液に、スルファミド(０.７４６ｇ)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中７２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配し、水性ＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミドを白色固体として得た(０.２９ｇ)を得た。(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド(０.２９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.６２８ｇ)および２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例５、工程(ｉ)の生成物)、０.５ｇ)のジオキサン(１０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.９４０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５４６[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0305】

実施例７３
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]ピリミジン−４−イル｝−９−メチル−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−スルホンアミド

【化79】

エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(９−メチル−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート(工程(ｉ)の生成物)、０.３５ｇ)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ₄(０.６ml)を添加した。反応物を、次いで１８時間、室温で撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ(１５０ml)を、次いで反応混合物に添加し、それをＤＣＭで抽出した(３×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量２０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５３０[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CDCL₃)δ 1.27(d, 3H), 1.32-1.40(m, 2H), 1.65-1.80(m, 4H), 2.54(s, 3H), 2.91-3.05(m, 2H), 3.39-3.48(m, 2H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.03-4.11(m, 1H), 4.16-4.24(m, 1H), 4.32-4.46(m, 2H), 5.22-5.28(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.98-7.08(m, 2H), 7.20-7.32(m, 1H)

【0306】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(９−メチル−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノン−３−イル)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート
９−メチル−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン(０.５６ｇ)の１,４−ジオキサン(１０ml)溶液にスルファミド(０.３７ｇ)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度で１,４−ジオキサン中７２時間加熱した。反応混合物をＳＣＸに充填し、７Ｎ ＮＨ₃／ＭｅＯＨ(２００ml)で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、９−メチル−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−スルホンアミド(０.１３ｇ)を黄色固体として得た。９−メチル−３,９−ジアザビシクロ[４.２.１]ノナン−３−スルホンアミド(０.１３ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.３１ｇ)および２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例５、工程(ｉ)の生成物)、０.２５ｇ)の１,４−ジオキサン(１０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量０.３５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５７２[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0307】

実施例７４
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]−４−ピリミジニル]−(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−スルホンアミド

【化80】

エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[((３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−スルホンアミド)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート(工程(ｉ)の生成物)(０.９４ｇ)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ₄(１.８ml)を添加した。反応物を、次いで１８時間、ＲＴで撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ(１５０ml)を、次いで反応混合物に添加し、それをＤＣＭで抽出した(３×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３５mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４９０[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CDCl₃)δ 1.36(d, 3H), 1.61(d, 3H), 2.81-3.03(m, 3H), 3.20-3.39(m, 4H), 3.67-3.84(m, 2H), 4.22-4.44(m, 2H), 5.29-5.37(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.02-7.11(m, 2H), 7.13-7.19(m, 1H)

【0308】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[((３Ｓ)−３−メチルピペラジン)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート
(２Ｓ)−２−メチルピペラジン(０.９１４ｇ)のジオキサン(１０mL)溶液に、スルファミド(０.７４６ｇ)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中３日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配し、水性ＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−スルホンアミドを白色固体として得た(０.２７ｇ)。(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−スルホンアミド(０.２７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.６２８ｇ)および２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル((実施例５、工程(ｉ)の生成物)、０.５０ｇ)のジオキサン(２０mL)の中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.９４０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５３２[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0309】

実施例７５
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−メチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)−１,４−ジアゼパン−１−スルホンアミド

【化81】

Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−メチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(１.６ｇ)をＤＣＭ(３０ml)に溶解し、溶けるまで撹拌した。この溶液に、ＴＦＡ(３０ml)を添加した。反応物を、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を、次いで真空で濃縮し、得られた黄色残渣をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：７６mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０４[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.04(d, 3H), 1.14(d, 3H), 1.96-2.02(m, 2H), 3.16-3.24(m, 2H), 3.41-3.45(m, 4H), 3.66-3.74(m, 2H), 4.41-4.49(m, 2H), 4.99-5.05(m, 1H), 5.09(s, 1H), 7.14-7.23(m, 1H), 7.31-7.40(m, 2H), 8.65-8.72(m, 2H)

【0310】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−メチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
４−スルファモイル−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６８、工程(ｉ)の生成物)(０.５４１ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.５５ｇ)および(２Ｒ,３Ｒ)−３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)ブタン−２−オール(実施例４、工程(ｉ)の生成物)、０.５４１ｇ)のジオキサン(４０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１５分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(２００ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×２００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：１.６ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)６０４[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0311】

実施例７６
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−メチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)−(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド

【化82】

(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(１ｇ)のジオキサン(１０mL)溶液に、スルファミド(０.７４６ｇ)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中３日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配し、水性ＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミドを白色固体として得た(１.０５ｇ)。(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド(０.５４１ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.７３１ｇ)および(２Ｒ,３Ｒ)−３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)ブタン−２−オール((実施例４、工程(ｉ)の生成物)、０.５４１ｇ)のジオキサン(４０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、２０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(２００ml)とＨ₂Ｏ(２００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×２００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：８０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１８[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CD₃OD)δ 1.16(d, 3H), 1.22(d, 3H), 1.33(d, 6H), 2.89-2.96(m, 2H), 3.37-3.48(m, 2H), 3.78-3.85(m, 1H), 3.99-4.04(m, 2H), 4.40-4.50(m, 2H), 5.09-5.16(m, 1H), 5.99(s, 1H), 7.07-7.21(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H)

【0312】

実施例７７
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−スルホンアミド

【化83】

Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノスルホニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１.４５ｇ)をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、均質になるまで室温で撹拌した。ＴＦＡ(１０ml)を、次いでゆっくり添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：２５mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４９０[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.02(d, 3H), 1.09(d, 3H), 3.01-3.05(m, 4H), 3.14-3.18(m, 4H), 3.64-3.71(m, 2H), 4.32-4.42(m, 2H), 4.69-4.73(m, 1H), 4.87-4.94(m, 1H), 5.84(s, 1H), 7.10-7.17(m, 1H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H)

【0313】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノスルホニル)ピペラジン−１−カルボキシレート
４−(アミノスルホニル)−１,１−ジメチルエチルエステル−１−ピペラジンカルボン酸(０.６６３ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.７３１ｇ)および(２Ｒ,３Ｒ)−３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)ブタン−２−オール((実施例４、工程(ｉ)の生成物)、０.５４１ｇ)のジオキサン(４０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１.５時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(２００ml)とＨ₂Ｏ(２００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×２００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：１.４５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５９０[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0314】

実施例７８
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド

【化84】

Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド(工程(iii)の生成物)、０.５４ｇ)を、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ₃溶液(２０ml)に添加し、密封し、室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１８０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５３７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 0.98(d, 3H), 1.04(d, 3H), 2.95(t, 2H), 3.30(t, 2H), 3.60-3.67(m, 1H), 4.22(s, 2H), 4.25-4.27(m, 2H), 4.78-4.85(m, 1H), 5.63(s, 1H), 7.09-7.15(m, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.26-7.39(m, 2H), 7.56-7.61(m, 2H)

【0315】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニルクロライド(３ｇ)のＤＣＭ(５０ml)溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン(１.７３ｇ)を添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物をＨ₂Ｏ(１００ml)とＤＣＭ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×２００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を無色油状物として得た。収量：３.５６ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.10(s, 9H), 2.95-3.02(m, 2H), 3.80-3.86(m, 2H), 4.79-4.86(m, 2H), 7.37-7.49(m, 2H), 7.63-7.72(m, 1H)

【0316】

ii)１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物)、１.７８ｇ)をＴＦＡに溶解し、室温で９６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、５０％ＥｔＯＡｃ／５０％イソヘキサンで精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.６５ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 2.95-3.02(m, 2H), 3.80-3.86(m, 2H), 4.80-4.85(m, 2H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.64-7.77(m, 2H)

【0317】

iii)Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)、０.６５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.７３１ｇ)および(２Ｒ,３Ｒ)−３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)ブタン−２−オール(実施例４、工程(ｉ)の生成物)、０.４３２ｇ)のジオキサン(４０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、２０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１００ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、５０％ＥｔＯＡｃ／５０％イソヘキサンで精製し、副題化合物を透明油状物として得た。収量：０.５４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)６３３[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0318】

実施例７９
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(イソプロポキシメチル)エトキシ]ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

【化85】

表題化合物を実施例３４に概説の方法に従い、Ｎ−｛６−[(１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−(イソプロポキシメチル)エトキシ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド(工程(ｖ)の生成物)(９０mg)のＴＨＦ(５mL)溶液およびＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液(０.２８mL)を使用して製造し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５３０[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 0.98-1.04(m, 6H), 3.47-3.56(m, 4H), 3.67(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.14(q, 1H), 6.17(s, 1H), 7.07-7.18(m, 1H), 7.28-7.41(m, 2H), 7.79(d, 1H), 8.00(d, 1H), 11.57(s, 1H)

【0319】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)(４Ｒ)−４−(イソプロポキシメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
２,２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−メタノール(２ｇ)のＤＭＳＯ(５０mL)溶液に、粉末水酸化カリウムを０℃で少しずつ添加し、次いで室温に温めた。２−ヨード−プロパン(４３mL)を混合物に０℃で添加し、次いで７２時間、室温で撹拌した。反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ₂Ｏ、次いで塩水(２×)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：２ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.08(d, 6H), 1.26(d, 3H), 1.31(s, 3H), 3.30-3.43(m, 2H), 3.51-3.61(m, 2H), 3.94-4.00(m, 1H), 4.08-4.15(m, 1H)

【0320】

ii)(２Ｓ)−３−イソプロポキシプロパン−１,２−ジオール
アセチルクロライドをＭｅＯＨ(３０mL)溶液に０℃で撹拌しながら５分滴下した。ＭｅＯＨ(３０mL)中の(４Ｒ)−４−(イソプロポキシメチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン(１.７ｇ)(工程(ｉ)の生成物)を反応混合物に滴下した。溶液を、次いで室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量：０.８ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.07(dd, 6H), 3.21-3.37(m, 4H), 3.47-3.55(m, 2H)

【0321】

iii)(２Ｒ)−１−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−３−イソプロポキシプロパン−２−オール
副題化合物を実施例３４、工程(iii)に概説の方法に従い、(２Ｓ)−３−イソプロポキシプロパン−１,２−ジオール(０.８０ｇ)(工程(ii)の生成物のＤＣＭ(１０mL)溶液)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１.５９ｇ)、トリエチルアミン(１.４３mL)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(５０mg)を０℃で使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量：１.８６ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 0.07(s, 6H), 0.91(s, 9H), 1.11(d, 6H), 3.26-3.35(m, 2H), 3.37-3.45(m, 2H), 3.49-3.61(m, 2H), 4.63(d, 1H)

【0322】

iv)４−[(１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−(イソプロポキシメチル)エトキシ]−６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン
副題化合物を実施例１、工程(iii)に概説の方法に従い、４,６−ジクロロ−２−[(２、３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)(０.４６ｇ)、(２Ｒ)−１−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−３−イソプロポキシプロパン−２−オール(工程(iii)の生成物)(０.６６ｇ)、ＴＨＦ(５mL)および６０％水素化ナトリウム(８０mg)を使用して製造し、副題化合物を無色油状物として得た。収量：０.５６ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１９／５２１[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0323】

ｖ)Ｎ−｛６−[(１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−(イソプロポキシメチル)エトキシ]−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−１−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造)(０.１９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.５３ｇ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３９mg)、炭酸セシウム(０.２８ｇ)、４−[(１Ｒ)−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−１−(イソプロポキシメチル)エトキシ]−６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(工程(iv)の生成物)(０.３ｇ)およびジオキサン(１５mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)５０：７０を溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：９０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)６４５[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0324】

実施例８０
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ]ピリミジン−４−イル｝−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド

【化86】

表題化合物を実施例１１に概説の方法に従い、エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート(工程(ｉ)の生成物(０.２５ｇ)、リチウムボロハイドライド(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０.４８mL)およびＴＨＦ(６mL)の混合物を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでトルエン、ＤＣＭ、次いでＥｔ₂Ｏ／イソヘキサンでのトリチュレートにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：４４mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.14(d, 3H), 2.27(s, 3H), 3.44-3.49(m, 2H), 3.56(s, 3H), 4.41(s, 2H), 5.02-5.14(m, 1H), 6.11(s, 1H), 7.08-7.20(m, 1H), 7.25-7.43(m, 2H), 7.92(s, 1H), 11.44(s, 1H)

【0325】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)エチル(２Ｒ)−２−[(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)スルホニル]アミノ｝ピリミジン−４−イル)オキシ]プロパノエート
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸アミド(０.１９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５６mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(４１mg)、炭酸セシウム(０.３２ｇ)、２−[[６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸エチルエステル(実施例１１、工程(ｉ)の生成物)(０.２４ｇ)およびジオキサン(２０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１００：１から９０：１０勾配)を溶離剤として使用して行い、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.２５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５２８[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0326】

実施例８１
２−｛４−[２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル]−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド

【化87】

Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド(０.５１ｇ)のジオキサン(２０mL)溶液に、スルファミド(０.２９ｇ)を添加した。反応混合物を、次いで還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、その後真空で濃縮し、中間体化合物をオフホワイト色固体として得た。収量：０.６５ｇ

【0327】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、上記中間体化合物(０.３８ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９２mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(６７mg)、炭酸セシウム(０.４９ｇ)、４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.３０ｇ)およびジオキサン(１０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでＭｅＯＨ、続いてＤＣＭでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CD₃OD)δ 3.00(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.41-3.53(m, 4H), 3.64-3.80(m, 4H), 3.97(s, 3H), 4.29(s, 2H), 4.54(s, 2H), 6.09(s, 1H), 7.08-7.25(m, 2H), 7.33-7.41(m, 1H)

【0328】

実施例８２
４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−スルホン酸[２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル]−アミド

【化88】

表題化合物を実施例８１に概説の方法に従い、１−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン(０.５３ｇ)、スルファミド(０.２９ｇ)およびジオキサン(２０mL)。続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９２mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(６７mg)、炭酸セシウム(０.４９ｇ)、４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.３０ｇ)およびジオキサン(１０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでＭｅＯＨ、続いてＤＣＭでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２３ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５２３[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CD₃OD)δ 2.77(t, 4H), 3.47(t, 4H), 3.96(s, 3H), 4.01(s, 2H), 4.51(s, 2H), 6.13(s, 1H), 7.07-7.24(m, 2H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.99(d, 2H), 8.76(d, 2H)

【0329】

実施例８３
４−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−ピペラジン−１−スルホン酸[２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル]−アミド

【化89】

表題化合物を実施例８１に概説の方法に従い、１−(テトラヒドロフラン−２−イル)−１−ピペラジン(０.５１ｇ)、スルファミド(０.２９ｇ)およびジオキサン(２０mL)、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９２mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(６７mg)、炭酸セシウム(０.４９ｇ)、４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.３０ｇ)およびジオキサン(１０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでトルエン、ＭｅＯＨ、続いてＤＣＭでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CD₃OD)δ 1.53-1.67(m, 2H), 1.92-2.03(m, 2H), 2.10-2.22(m, 1H), 3.13-3.96(m, 11H), 3.99(s, 3H), 4.21-4.34(m, 1H), 4.55(s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.08-7.25(m, 2H), 7.32-7.40(m, 1H)

【0330】

実施例８４
４−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−１−スルホン酸[２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル]−アミド

【化90】

表題化合物を実施例８１に概説の方法に従い、Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−ピペラジン−１−イルプロパン−１−アミン(０.５１ｇ)、スルファミド(０.２９ｇ)およびジオキサン(２０mL)の混合物、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９２mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(６７mg)、炭酸セシウム(０.４９ｇ)、４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.３０ｇ)およびジオキサン(１０mL)を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでトルエン、ＭｅＯＨ、続いてＤＣＭでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.85-2.00(m, 2H), 2.48-2.53(m, 10H), 2.78(s, 6H), 3.02-3.11(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.12(s, 1H), 7.13-7.22(m, 1H), 7.30-7.44(m, 2H)

【0331】

実施例８５
ピペラジン−１,４−ジスルホン酸[２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル]−アミドジメチルアミド

【化91】

表題化合物をジメチルスルファモイルクロライドをＮ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩(実施例３６の生成物)(０.２５ｇ)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加することにより製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでトルエン、ＤＣＭ、続いてＥｔ₂Ｏでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１１ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５３９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 2.73(s, 6H), 3.16-3.30(m, 8H), 3.88(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.07(s, 1H), 7.11-7.20(m, 1H), 7.29-7.45(m, 2H), 11.28(s, 1H)

【0332】

実施例８６
｛４−[２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル]−ピペラジン−１−イル｝−酢酸

【化92】

表題化合物を１Ｍ ＮａＯＨ(１mL)を｛４−[２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル]−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル(工程(ｉ)の生成物)(０.３１ｇ)のＭｅＯＨ(１mL)溶液への添加により製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでトルエン、ＤＣＭ、続いてＥｔ₂Ｏでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：８５mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４９０[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CD₃OD)δ 2.99-3.05(m, 4H), 3.39(s, 2H), 3.46-3.53(m, 4H), 3.92(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.05-7.24(m, 3H), 7.35(t, 1H)

【0333】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)｛４−[２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル]−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
副題化合物を６０％水素化ナトリウム(０.１８ｇ)を、Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩(実施例３６の生成物)(０.５３ｇ)およびエチル２−ブロモアセテート(０.３６mL)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、少しずつ添加することにより製造した。反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１８[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0334】

実施例８７
４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−スルホン酸[２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６−メトキシ−ピリミジン−４−イル]−アミド

【化93】

表題化合物を実施例２４に概説の方法に従い、｛４−[２−(２,３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−６−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル]−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル(実施例８６、工程(ｉ)の生成物)(０.３１ｇ)、リチウムボロハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液)(１.２mL)のＴＨＦ(５mL)中の混合物を使用して製造した。精製は逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよびＮＨ４ＯＡｃ／アセトニトリル移動相として)、次いでトルエン、ＭｅＯＨ、続いてＤＣＭでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：１３mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CD₃OD)δ 2.52-2.61(m, 6H), 3.34(t, 4H), 3.65(t, 2H), 3.91(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.14(s, 1H), 7.04-7.19(m, 2H), 7.35(t, 1H)

【0335】

実施例８８−１０７の合成
実施例８８−１０７を、下記方法を使用して合成した：−
アルデヒド(０.２mmol)のＮＭＰ(０.８mL)溶液に、Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例３６の生成物)(６５mg)をＮＭＰ溶液(０.４ml)として添加し、続いて樹脂結合シアノボロハイドライド(８８mg)および酢酸(１.８μL)を添加した。反応混合物を４８時間撹拌し、次いで樹脂を除去するために濾過し、続いて遠心分離し、蒸発乾固した。生成物をＬＣＭＳ指示精製(固定相としてXTerraおよび移動相としてアンモニア／アセトニトリル)により精製し、表題化合物を得た。

【表2】

【表3】

【0336】

【表4】

【表5】

【0337】

実施例１０８
Ｎ−｛２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−スルホンアミド

【化94】

表題化合物を実施例１５に概説の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−[(｛２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]ピペラジン−１−カルボキシレート(工程(ii)の生成物)(０.２６ｇ)、トリフルオロ酢酸(０.５mL)およびＤＣＭ(１０mL)を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでＭｅＯＨ、続いてＥｔ₂Ｏでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：４０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４８[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 3.15-3.24(m, 4H), 3.36-3.48(m, 4H), 3.92(s, 3H), 4.50(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.49-7.63(m, 2H), 8.74(s, 1H)

【0338】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン
副題化合物を実施例３５、工程(ｉ)に概説の方法に従い、４,６−ジクロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造)(０.６５ｇ)、メタノール(８mL)および６０％水素化ナトリウム(８８mg)を使用して製造した。収量：０.５７ｇ。
¹H NMR:(CDCl₃)δ 3.93(s, 3H), 4.41-4.43(m, 2H), 6.43(s, 1H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H)

【0339】

ii)ｔｅｒｔ−ブチル４−[(｛２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]ピペラジン−１−カルボキシレート
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、４−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン(工程(ｉ)の生成物)(０.２６ｇ)、４−(アミノスルホニル)−１,１−ジメチルエチルエステル−１−ピペラジンカルボン酸(実施例１５、工程(ｉ)の生成物)(０.２３ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５３mg)、炭酸セシウム(０.３３ｇ)、およびジオキサン(８mL)を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８から３：７勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.２６ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５４６[Ｍ−Ｈ^-]

【0340】

実施例１０９
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシアゼチジン−１−スルホンアミド

【化95】

表題化合物を実施例３４に概説の方法に従い、３−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)(０.２９ｇ)およびＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液(５mL)を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでＭｅＯＨ、Ｅｔ₂Ｏ、続いてイソヘキサンでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：４０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４１９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 3.70(t, 2H), 3.86(s, 3H), 3.97(t, 2H), 4.29-4.39(m, 1H), 4.46(s, 2H), 5.79(d, 1H), 6.16(s, 1H), 7.10-7.18(m, 1H), 7.32(q, 1H), 7.41(t, 1H), 11.23(s, 1H)

【0341】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−アゼチジン−１−スルホンアミド
副題化合物を実施例１５、工程(ｉ)に概説の方法に従い、３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−アゼチジン(特許ＷＯ２００３／０７２５５７に従い製造)(０.９３ｇ)、ジオキサン(２０mL)およびスルファミド(０.３４ｇ)を使用して製造した。単離は、過剰のスルファミドを除去するために濾過により行い、濾液を、次いで真空で濃縮し、副題化合物を褐色油状物として得た。収量：１.２ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)３８９[Ｍ−Ｈ^-]

【0342】

ii)３−｛[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ｝−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アゼチジン−１−スルホンアミド
副題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.１６ｇ)、３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物)(０.１７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(２４mg)、炭酸セシウム(０.１６ｇ)およびジオキサン(８mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：９から２：８勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.１２ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)６５７[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0343】

実施例１１０
Ｎ'−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルスルファミド

【化96】

表題化合物を実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い、４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.３５ｇ)、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルスルファミド(Org.Letts 2004, 6(16), 2705-2708に概説の方法に従い製造)(０.１８ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(７３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５３mg)、炭酸セシウム(０.３９ｇ)およびジオキサン(２０mL)の混合物を使用して製造した。精製は、逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよび移動相としてＴＦＡ／アセトニトリル)、次いでＭｅＯＨ、続いてＥｔ₂Ｏでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１２ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４８[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR(DMSO)δ 2.84(6H, s), 2.86(3H, s), 3.33(2H, t), 3.57(2H, t), 3.93(3H, s), 4.53(2H, s), 6.05(1H, s), 7.16-7.24(1H, m), 7.32-7.45(2H, m)

【0344】

実施例１１１
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)−(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−スルホンアミド

【化97】

Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノスルホニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(工程(ii)の生成物、０.６５ｇ)をＤＣＭ(１５ml)に溶解し、均質になるまで室温で撹拌した。ＴＦＡ(１５ml)を、次いでゆっくり添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。
収量１０５mg
¹H NMR:(DMSO)δ 1.04(d, 3H), 1.14(d, 3H), 1.27(d, 3H), 2.82-2.91(m, 1H), 2.97-3.06(m, 1H), 3.19-3.27(m, 2H), 3.36-3.44(m, 1H), 3.67-3.77(m, 2H), 4.14-4.21(m, 1H), 4.41-4.50(m, 2H), 4.98-5.05(m, 1H), 5.91(s, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.31-7.41(m, 2H), 11.28(s, 1H)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０４.１[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0345】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−４−(アミノスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−スルホンアミド(０.５ｇ)のジオキサン(４０ml)溶液に、スルファミド(０.２８８ｇ)を添加し、反応混合物を、次いでを、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、ジオキサン中４時間冷却した。反応混合物をＤＣＭ(１００ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配し、水性ＤＣＭで再抽出した(２×１００mL)。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を透明無色油状物として得た(７４５mg)。
¹H NMR:(DMSO)δ 1.11(d, 3H), 1.40(s, 9H), 2.84-3.13(m, 3H), 3.32(s, 2H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.78-3.93(m, 1H), 6.80(s, 2H)

【0346】

ii)Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−４−(アミノスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−４−(アミノスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート((工程(ｉ)の生成物)、０.３７３ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４８８ｇ)および(２Ｒ,３Ｒ)−３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)ブタン−２−オール((実施例４、工程(ｉ)の生成物)、０.３６１ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１.５時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(２００mL)とＨ₂Ｏ(２００mL)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×２００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。
収量０.６５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)６０４.５[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0347】

実施例１１２
Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル]メタンスルホンアミド

【化98】

メタンスルホンアミド(０.２２８ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.５８５ｇ)および２−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)エタノール((工程(ｉ)の生成物)、０.４００ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１０２mg
¹H NMR:(DMSO)δ 3.28(s, 3H), 3.63-3.68(m, 2H), 4.29(t, 2H), 4.47(s, 2H), 4.87(t, 1H), 6.03(s, 1H), 7.13-7.19(m, 1H), 7.31-7.43(m, 2H), 11.12(s, 1H)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３９１.９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0348】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)エタノール
４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン((実施例１、工程(ii)の生成物)、５ｇ)およびエチレングリコール(１.５１７ｇ)のＴＨＦ(１００ml)溶液にＮａＨ(１.３ｇ)をゆっくり添加し、反応物を、次いで一晩、ＲＴで撹拌した。反応混合物を、次いでＥｔＯＡｃ(２００ml)とＨ₂Ｏ(２００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した(２×２００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％イソ−Ｈｅｘで精製し、副題化合物を透明油状物として得た。収量：２.４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３３２／３３４[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 3.90-3.95(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.45-4.48(m, 2H), 6.48(s, 1H), 6.98-7.10(m, 2H), 7.24-7.30(m, 1H)

【0349】

実施例１１３
Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド

【化99】

Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル]ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノスルホニル)ピペラジン−１−カルボキシレート((工程(ｉ)の生成物)、０.７０ｇ)のＤＣＭ(２０ml)溶液に、ＴＦＡ(２０ml)を添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を、次いで真空で濃縮し、残渣を７Ｎ ＮＨ₃／ＭｅＯＨ(２０ml)に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応物を、次いで真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３３mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６２[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 3.01-3.05(m, 4H), 3.13-3.17(m, 4H), 3.60-3.64(m, 2H), 4.16(t, 2H), 4.38(m, 2H), 4.79(s, 1H), 5.87(s, 1H), 7.09-7.17(m, 1H), 7.26-7.35(m, 1H), 7.41-7.46(m, 1H)

【0350】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル]ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノスルホニル)ピペラジン−１−カルボキシレート
４−(アミノスルホニル)−１,１−ジメチルエチルエステル−１−ピペラジンカルボン酸(実施例１５、工程(ｉ)の生成物)(０.６３７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.３８５ｇ)および２−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)エタノール(実施例１１２、工程(ii)の生成物、０.４００ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.７０ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５６０[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR:(DMSO)δ 3.28(s, 3H), 3.63-3.68(m, 2H), 4.29(t, 2H), 4.47(s, 2H), 4.87(t, 1H), 6.03(s, 1H), 7.13-7.19(m, 1H), 7.31-7.43(m, 2H), 11.12(s, 1H)

【0351】

実施例１１４
Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル]モルホリン−４−スルホンアミド

【化100】

モルホリン−４−スルホンアミド(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造、０.３９９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.５８５ｇ)および２−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)エタノール(実施例１１２、工程(ii)の生成物)、０.４００ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６３[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 3.18(t, 4H), 3.60(t, 4H), 3.66(t, 2H), 4.30(t, 2H), 4.47(s, 2H), 4.88(s, 1H), 6.10(s, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.31-7.38(m, 1H), 7.39-7.44(m, 1H)

【0352】

実施例１１５
Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−４−イル]−アゼチジン−１−スルホンアミド

【化101】

アゼチジン−１−スルホンアミド(０.３３ｇ、特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.５８５ｇ)および２−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)エタノール((実施例１１２、工程(ii)の生成物)、０.４００ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１３ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３３[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 2.13(quintet, 2H), 3.65-3.68(m, 2H), 3.91(t, 4H), 4.30(t, 2H), 4.47(s, 2H), 4.91(s, 1H), 6.16(s, 1H), 7.13-7.19(m, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.40-7.45(m, 1H), 11.13(s, 1H)

【0353】

実施例１１６
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−イソプロポキシピリミジン−４−イル｝アゼチジン−１−スルホンアミド

【化102】

アゼチジン−１−スルホンアミド(０.３２７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.５８５ｇ)および４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−イソプロポキシピリミジン(工程(ｉ)の生成物)、０.４００ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３２[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.31(d, 6H), 2.26(quintet, 2H), 4.02(t, 4H), 4.41(s, 2H), 5.33(septet, 1H), 6.32(s, 1H), 6.98-7.10(m, 2H), 7.18-7.28(m, 1H)

【0354】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−イソプロポキシピリミジン
４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン((実施例１、工程(ii)の生成物、３ｇ)のプロパン−２−オール(２０ml)溶液に、ＮａＨ(０.４３ｇ)をゆっくり添加し、反応物を、次いで一晩、ＲＴで撹拌した。反応混合物を、次いでＤＣＭ(１００ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：１.８ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.26(d, 6H), 4.45(s, 2H), 5.23-5.32(m, 1H), 6.77(s, 1H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.31-7.39(m, 2H)

【0355】

実施例１１７
(３Ｓ)−３−アミノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝ピロリジン−１−スルホンアミド

【化103】

ｔｅｒｔ−ブチル｛(３Ｓ)−１−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]ピロリジン−３−イル｝カルバメート(工程(ii)の生成物、０.７５ｇ)のＤＣＭ(１０ml)溶液に、ＴＦＡをゆっくり添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：７０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３２[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.89-2.02(m, 1H), 2.07-2.20(m, 1H), 3.30-3.56(m, 4H), 3.74-3.81(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.43(s, 2H), 5.89(s, 1H), 7.12-7.20(m, 1H), 7.28-7.43(m, 2H)

【0356】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル[(３Ｓ)−１−(アミノスルホニル)ピロリジン−３−イル]カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−ピロリジン−３−イルカルバメート(１.３ｇ)のジオキサン(５０ml)溶液にスルファミド(１.５５ｇ)を添加し、反応物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、次いでＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：１.４４ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.39(s, 9H), 1.67-1.77(m, 1H), 1.98-2.07(m, 1H), 2.82-2.87(m, 1H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.93-4.00(m, 1H), 6.72(s, 2H)

【0357】

ii)ｔｅｒｔ−ブチル｛(３Ｓ)−１−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]ピロリジン−３−イル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル[(３Ｓ)−１−(アミノスルホニル)ピロリジン−３−イル]カルバメート(工程(ｉ)の生成物)、０.５２５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４２９ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン((実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.４００ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、４０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.７５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５３０[Ｍ−Ｈ^-]

【0358】

実施例１１８
(３Ｒ)−３−アミノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝ピロリジン−１−スルホンアミド

【化104】

ｔｅｒｔ−ブチル｛(３Ｒ)−１−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]ピロリジン−３−イル｝カルバメート(０.７５ｇ)のＤＣＭ(１０ml)溶液に、ＴＦＡ(１０ml)をゆっくり添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.１７ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.89-2.02(m, 1H), 2.07-2.20(m, 1H), 3.30-3.56(m, 4H), 3.74-3.81(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.43(s, 2H), 5.89(s, 1H), 7.12-7.20(m, 1H), ), 7.28-7.43(m, 2H)
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３１.９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0359】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル[(３Ｒ)−１−(アミノスルホニル)ピロリジン−３−イル]カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルカルバメート(１.３ｇ)のジオキサン(５０ml)溶液に、スルファミド(１.５５ｇ)を添加し、反応物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、次いでＤＣＭ(１００ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：１.６９ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.39(s, 9H), 1.68-1.76(m, 1H), 1.98-2.07(m, 1H), 2.82-2.87(m, 1H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.29-3.35(m, 1H), 3.92-4.00(m, 1H), 6.72(s, 2H)

【0360】

ii)(３Ｓ)−３−アミノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝ｔｅｒｔ−ブチル[(３Ｓ)−１−(アミノスルホニル)ピロリジン−３−イル]カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル[(３Ｓ)−１−(アミノスルホニル)ピロリジン−３−イル]カルバメート(０.５２５ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４２９ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.４００ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、４０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.７７ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５３９[Ｍ−Ｈ^-]

【0361】

実施例１１９
(３Ｒ)−３−アミノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝ピロリジン−１−スルホンアミド

【化105】

ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.７５ｇ)のＤＣＭ(１０ml)溶液に、ＴＦＡ(１０ml)をゆっくり添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２７ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CDCl₃)δ 1.43(d, 3H), 3.07(t, 1H), 3.15(d, 1H), 3.26(d, 1H), 3.33(d, 1H), 3.60(t, 1H), 3.86(d, 1H), 3.95(s, 3H), 4.30-4.37(m, 1H), 4.42(s, 2H), 6.01(s, 1H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.19-7.22(m, 1H)

【0362】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
(２Ｒ)−２−メチルピペラジン(１ｇ)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.４５ｇ)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、次いでＤＣＭ(１００ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を透明油状物として得た。収量：１.１ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 0.92(d, 3H), 1.38(s, 9H), 2.57-2.70(m, 1H), 2.76-2.81(m, 1H), 2.87-2.99(m, 1H), 3.66-3.74(m, 4H)

【0363】

ii)ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(アミノスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート((工程(ｉ)の生成物)、１.１ｇ)のジオキサン(６０ml)溶液に、スルファミド(１.０６ｇ)を添加し、反応物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、次いでＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：１.４４ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.10(d, 3H), 1.39(s, 9H), 3.00-3.11(m, 3H), 3.27-3.31(m, 2H), 3.63-3.71(m, 1H), 3.79-3.87(m, 1H), 6.79(s, 2H)

【0364】

iii)ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−(アミノスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート((工程(ii)の生成物)、０.５５４ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４２９ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.４００ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、６０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(３×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.７５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５４３[Ｍ−Ｈ^-]

【0365】

実施例１２０
(３Ｓ)−３−アミノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−(２Ｓ)−２−メチルピペリジン−１−スルホンアミド

【化106】

ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−４−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.７５ｇ)のＤＣＭ(１０ml)溶液に、ＴＦＡ(１０ml)をゆっくり添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(CDCl₃)δ 1.43(d, 3H), 3.07(t, 1H), 3.15(d, 1H), 3.26(d, 1H), 3.33(d, 1H), 3.60(t, 1H), 3.86(d, 1H), 3.95(s, 3H), 4.30-4.37(m, 1H), 4.42(s, 2H), 6.01(s, 1H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.19-7.22(m, 1H)

【0366】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−４−(アミノスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.５ｇ)のジオキサン(４０ml)溶液に、スルファミド(０.２９ｇ)を添加し、反応物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、次いでＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：０.６６ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.10(d, 3H), 1.40(s, 9H), 3.00-3.11(m, 3H), 3.26-3.34(m, 2H), 3.63-3.71(m, 1H), 3.79-3.87(m, 1H), 6.79(s, 2H)

【0367】

ii)ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−４−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−４−(アミノスルホニル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.３７２ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.２８６ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン((実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.３７３ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、６０分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(３×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.６５ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５４４[Ｍ−Ｈ^-]

【0368】

実施例１２１
Ｎ−[６−メトキシ−２−[(２−フェニルエチル)チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド

【化107】

Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[(２−フェニルエチル)チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(iii)の生成物、０.１７ｇ)のＤＣＭ(１ml)溶液およびＴＦＡ(２ml)を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよびイソヘキサンから再結晶し、表題生成物を白色固体として得た。収量：５０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３８１[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)2.12(quintet, 2H), 3.00(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.91(t, 7H), 6.13(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.29(m, 4H), 11.04(bs, 1H)。

【0369】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]アゼチジン−１−スルホンアミド
６０％水素化ナトリウム(０.４２ｇ)を、Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(実施例３５の生成物)(３.８２ｇ)の無水ＤＭＦ(３８ml)溶液に添加し、０℃で窒素下撹拌した。反応混合物を、４−メトキシベンジルクロライド(２.９８ｇ)を１分にわたり滴下し、続いてヨウ化カリウム(１.６６ｇ)を添加したときに、さらに１５分撹拌した。室温で１８時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏに分配した。水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃで抽出した(２×)。合わせた有機抽出物をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製した。生成物をさらにシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＤＣＭ／イソヘキサン(６：４)を溶離剤として使用して精製し、副題生成物を白色固体として得た。収量：２.４ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５２３[Ｍ＋Ｈ]

【0370】

ii)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]スルホニル]−６−メトキシピリミジン−４−イル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]アゼチジン−１−スルホンアミド
、工程(ｉ)の生成物(３.３ｇ)およびｍＣＰＢＡ(１.１ｇ)のＤＣＭ中の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウム溶液(３×１００ml；１５ｇ／１００ml)、水性ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過した。溶媒を減圧下蒸発させた、副題生成物を黄色泡状物として得た。収量：３.１８ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５５５[Ｍ＋Ｈ]

【0371】

iii)Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[(２−フェニルエチル)チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
６０％水素化ナトリウム(２９mg)を、工程(ii)の生成物(０.３６ｇ)および２−フェニルエチルチオール(０.１ｇ)の無水ＤＭＦ(４ml)溶液に、窒素下撹拌しながら添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。分離した有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔ₂Ｏ／イソヘキサン(３：７)を溶離剤として使用して精製し、生成物を白色固体として得た。収量：０.１７ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０１[Ｍ＋Ｈ]

【0372】

実施例１２２
Ｎ−｛６−メトキシ−２−[[(ピリジン−４−イル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−１−スルホンアミド

【化108】

表題化合物をＮ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[[(ピリジン−４−イル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物(４６mg)から、実施例１２１に概説の方法に従い製造した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃと０.５％の７Ｎ ＮＨ₃／ＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、表題生成物を白色固体として得た。収量：３１mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３６８[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)2.09(bt, 2H), 3.84(bm, 7H), 4.39(bs, 2H), 6.11(bs, 1H), 7.47(bs, 2H), 8.48(bs, 2H)。

【0373】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[[(ピリジン−４−イル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
６０％ＮａＨ(２７mg)を、４−ピリジルエタンチオールヒドロクロライド(６０mg)の無水ＤＭＦ(２ml)溶液に、窒素下で撹拌しながら一度に添加した。３０分後、実施例１２１、工程(ii)の副題生成物(０.２ｇ)を添加した。反応混合物をさらに１８時間撹拌した。ＫＯｔＢｕ(４０mg)を添加し、３０分後、さらにＫＯｔＢｕ(４０mg)を添加した。１０分後、ＫＯｔＢｕ(４０mg)、続いて４−ピリジルメチルブロマイドヒドロブロマイド(９６mg)を添加した。反応混合物を５分撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。分離した有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(７：３)を溶離剤として使用して精製し、生成物を黄色ゴムとして得た。収量：４６mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８８[Ｍ＋Ｈ]

【0374】

実施例１２３
Ｎ−｛２−[[(２−シアノフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アゼチジン−１−スルホンアミド

【化109】

表題化合物をＮ−[２−[[(２−シアノフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−アゼチジン−１−スルホンアミド(６０mg)(工程(ｉ)の生成物から、実施例１２１に概説の方法により製造した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：７)を溶離剤として使用して精製し、表題生成物を黄色ゴムとして得た。収量：３１mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３９２[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)2.12(quintet, 2H), 3.90(m, 7H), 4.59(s, 2H), 6.15(s, 1H), 7.47(t, 1H), 7.66(t, 1H), 7.84(m, 2H), 11.13(bs, 1H)。

【0375】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−｛２−[[(２−シアノフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]−Ｎ−[(４−メトキシ−フェニル)メチル｝アゼチジン−１−スルホンアミド
副題化合物を実施例１２１、工程(ii)の生成物(０.２０ｇ)および(２−シアノフェニル)メチルブロマイド(７８mg)から、実施例１２２、工程(ｉ)に概説の方法により製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３.５：６.５)を溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量：６０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１２[Ｍ＋Ｈ]

【0376】

実施例１２４
Ｎ−｛６−メトキシ−２−[(フェニルメチル)チオ]ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−１−スルホンアミド

【化110】

表題化合物をＮ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[２−[(フェニルメチル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物(４６mg)から、実施例１２１に概説の方法により製造した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：７)を溶離剤として使用して精製し、表題生成物をゴムとして得た。収量：１８mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３６７[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)2.04(quintet, 2H), 3.74(t, 4H), 3.81(s, 3H), 4.36(s, 2H), 6.02(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.48(d, 2H)。

【0377】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[(フェニルメチル)チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
ＫＯｔＢｕ(４６mg)を、実施例１２１、工程(ii)の生成物(０.２０ｇ)およびフェニルメチルチオール(５０mg)のＤＭＦ(３ml)中の混合物に窒素下撹拌しながら添加した。２.５時間後、６０％ＮａＨ(１２mg)を添加した。反応混合物をさらに１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。分離した有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量：４５mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８７[Ｍ＋Ｈ]

【0378】

実施例１２５
Ｎ−｛６−メトキシ−２−[[２(−ピラジン−２−イル)エチル]チオ]ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−１−スルホンアミド

【化111】

表題化合物をＮ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[２−[(ピラジン−２−イル)エチル]チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物(４４mg)から、実施例１２１に概説の方法により製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(７：３)を溶離剤として使用して精製し、生成物を白色固体として得た。収量：１５mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３８３[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)2.12(quintet, 2H), 3.22(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.72(t, 4H), 3.80(s, 3H), 5.98(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.63(s, 1H)。

【0379】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[(ピラジン−２−イルエチル)チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
副題化合物を実施例１２１、工程(ii)の生成物(０.２０ｇ)および２−(ピラジン−２−イル)エタンチオール(５７mg)から、実施例１２４、工程(ｉ)に概説の方法により製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量：４４mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０３[Ｍ＋Ｈ]

【0380】

実施例１２６
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−１,４−ジアゼパン−１−スルホンアミド

【化112】

ｔｅｒｔ−ブチル４−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(工程(ｉ)の生成物、０.２２ｇ)の１：１ ＴＦＡ：メタノール(６ml)溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで揮発物を蒸発させ、メタノール中７Ｍアンモニア(５ml)を残渣に添加した。溶液を３０分撹拌し、次いで揮発物を蒸発させ、得られた固体をメタノール、ＤＣＭ、ジメチルスルホキシドおよびＨ₂Ｏで洗浄し、表題化合物を白色粉末として得た。収量：５１mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ 4DMSO)1.90-1.98(2H, m), 3.17(4H, t, J=6.0 Hz), 3.36(2H, t, J=5.9 Hz), 3.49(2H, t, J=5.8 Hz), 3.77(3H, s), 4.41(2H, s), 5.78(1H, s), 7.11-7.19(1H, m), 7.28-7.37(1H, m), 7.42-7.46(1H, m)。

【0381】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル４−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(アミノスルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(実施例７５の生成物、０.２７７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(４５mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(２４mg)、炭酸セシウム(０.２４２ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.１５ｇ)の無水ジオキサン(６ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１５分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃおよびイソヘキサン１：１９から３：７混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.２２３ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５４６[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0382】

実施例１２７
(３Ｒ,５Ｓ)−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド

【化113】

(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド(実施例７２の生成物、０.２６ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(６１mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３２mg)、炭酸セシウム(０.３２ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.２０ｇ)の無水ジオキサン(８ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１５分冷却した。飽和水性塩化アンモニウム(５ml)およびＥｔＯＡｃ(５ml)、続いてＨ₂Ｏを添加した。層を分離し、有機層をＨ₂Ｏで抽出した(３×)。有機層を廃棄し、合わせた水性抽出物をさらにＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。これらの抽出物を合わせ、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体をＨ₂Ｏで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１１１ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６０[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.15(d, 6H), 2.44-2.51(m, 2H), 3.08-3.23(m, 2H), 3.57(dd, 2H), 3.78(s, 3H), 4.43(s, 2H), 5.84(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.29-7.38(m, 1H), 7.45-7.50(m, 1H)。

【0383】

実施例１２８
３−アミノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アゼチジン−１−スルホンアミド

【化114】

ｔｅｒｔ−ブチル｛１−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]アゼチジン−３−イル｝カルバメート(工程(ii)の生成物、０.４８ｇ)およびＴＦＡ(２ml)のメタノール(６ml)溶液を、室温で１.５時間撹拌し、次いで揮発物を蒸発させ、メタノール中７Ｍアンモニア(６ml)を残渣に添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで揮発物を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでメタノール中ＤＣＭの２−８％混合物を使用して精製し、次いでさらに逆相ＨＰＬＣ(勾配５−９５％アセトニトリルの０.１％水性酢酸アンモニウム溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７３mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４１８[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (300 MHz, DMSO)3.64(dd, 2H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.90(t, 2H), 4.43(s, 2H), 5.93(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.28-7.38(m, 1H), 7.43-7.48(m, 1H)。

【0384】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル[１−(アミノスルホニル)アゼチジン−３−イル]カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメートヒドロクロライド(J. Antibiot. 1986, 39, 1243-1256に従い製造、０.７５５ｇ)、Proton-Sponge(登録商標)(０.８５ｇ)およびスルファミド(０.４２ｇ)のジオキサン(２３ml)溶液を、還流温度で４８時間加熱した。残渣をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃに分配し、水層を、次いでさらにＥｔＯＡｃで抽出した(４×)。合わせた有機抽出物を素早く２Ｍ 水性塩酸(３×)で、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム、Ｈ₂Ｏおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を薄褐色粉末として得た。収量：０.４４ｇ
¹H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.38(s, 9H), 3.55(t, 2H), 3.82(t, 2H), 4.09-4.18(m, 1H), 6.87(s, 2H), 7.53(d, 1H)。

【0385】

ii)ｔｅｒｔ−ブチル｛１−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]アゼチジン−３−イル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル[１−(アミノスルホニル)アゼチジン−３−イル]カルバメート(０.５０ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(０.１２ｇ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(６３mg)、炭酸セシウム(０.６５ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.４００ｇ)の無水ジオキサン(１７ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１５分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃおよびイソヘキサン１：１９から３：７混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.４８ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１８[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0386】

実施例１２９
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド

【化115】

３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド(０.２５ｇ)(特許ＷＯ２００４／０１１４４３に従い製造)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(１３mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１０mg)、炭酸セシウム(０.６８ｇ)の混合物を４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.４ｇ)のジオキサン(１０mL)溶液で処理し、全体を、次いで還流温度で３０分加熱した。Ｈ₂Ｏ(１０ml)、続いて１Ｎ 塩酸溶液(５ml)を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ(１：４)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３３[Ｍ＋Ｈ⁺]
、ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４３１[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR δ (DMSO):1.28(s, 3H), 3.70(d, 1H), 3.80(d, 1H), 3.85(s, 3H), 4.30(s, 2H), 5.70(s, 1H), 6.10(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.43(t, 1H), 11.20(bs, 1H)

【0387】

実施例１３０
３−アミノ−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド

【化116】

Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド(実施例１２９の生成物、０.２ｇ)のＴＨＦ(５ml)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(０.４５ml)およびメタンスルホニルクロライド(０.１１ml)で窒素下処理した。全体を室温で４時間撹拌した。溶媒を、次いで真空で蒸発させて乾固し、残渣をメタノール中７Ｎアンモニア(９ml)で処理し、次いで密封容器中、７５℃で４８時間加熱した。揮発物を、次いで真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで１０％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、副題生成物を無色ゴムとして得た。これをＥｔ₂Ｏおよびイソヘキサン混合物でトリチュレートし、濾過し、表題生成物を白色固体として得た。収量：５０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３２[Ｍ＋Ｈ⁺]
、ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４３０[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR δ (CDCl₃):1.45(s, 3H), 2.90(bs, 2H), 3.80(q, 4H), 3.94(s, 3H), 4.40(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.10(m, 1H), 7.20(m, 2H)

【0388】

実施例１３１
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−３−メチル−３−(メチルアミノ)アゼチジン−１−スルホンアミド

【化117】

Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド(実施例１２９の生成物、０.１６ｇ)のＴＨＦ(８ml)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(０.５ml)およびメタンスルホニルクロライド(０.１１３ml)で、窒素下処理した。全体を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、次いで３３％メチルアミンのエタノール(１０ml)溶液で処理し、次いで密封容器中、７０℃で２４時間加熱した。揮発物を、次いで真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、１０％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出して精製し、副題生成物を無色ゴムとして得た。これをエタノールでトリチュレートし、濾過し、表題生成物を白色固体として得た。収量：５７mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４６[Ｍ＋Ｈ⁺]
、ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４４４[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR δ (DMSO):1.33(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.60(d, 2H), 3.80(s, 3H), 3.85(d, 2H), 4.40(s, 2H), 5.92(s, 1H), 7.10(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.40(m, 1H)

【0389】

実施例１３２
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−グリシルピペラジン−１−スルホンアミド、塩酸塩

【化118】

ｔｅｒｔ−ブチル(２−｛４−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル)カルバメート(工程(ii)の生成物、０.１９ｇ)の１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ(５mL)溶液を、室温で３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、次いでジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ(２mL)およびＭｅＯＨ(８mL)に再溶解した。蒸発により粗残渣を得て、それをＥｔ₂Ｏでトリチュレートし、濾過し、真空オーブンで４０℃で一晩乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。収量：１４０mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４８７[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR(DMSO)δ 3.20-3.27(4H, m), 3.41-3.46(2H, m), 3.53-3.58(2H, m), 3.86(2H, s), 3.88(3H, s), 4.48(2H, s), 6.09(1H, s), 7.13-7.21(1H, m), 7.37-7.44(2H, m), 8.06(2H, br s), 11.26(1H, br s)

【0390】

この中間体は下記の通り製造した
ｉ)Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド、塩酸塩
Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩(実施例３６の生成物、０.６ｇ)の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(２mL)溶液およびＥｔ₂Ｏ(２０mL)を室温で２０分撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、残渣を真空オーブンで４０℃で２時間乾燥させ、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.５５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３２[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0391】

ii)ｔｅｒｔ−ブチル(２−｛４−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル)カルバメート
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシン(０.１１ｇ)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、１,３−ジシクロヘキシカルボジイミド(０.１４ｇ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(９４mg)を添加した。室温で１時間撹拌後、Ｎ−[２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド、塩酸塩(工程(ｉ)の生成物、０.２７ｇ)およびＮ−メチルモルホリン(７８μL)のＤＭＦ(５mL)溶液を滴下し、撹拌を室温で２４時間続けた。混合物を濾過し、ＤＣＭで濯ぎ、濾液を蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：２)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を泡状物として得た。収量：０.２４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)５８７[Ｍ−Ｈ]

【0392】

実施例１３３
４−β−アラニル−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−スルホンアミド、塩酸塩

【化119】

表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル(３−｛４−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]ピペラジン−１−イル｝−３−オキソプロピル)カルバメート(工程(ｉ)の生成物、０.２２ｇ)から、実施例１３２に概説の方法に従い製造し、白色固体として得た。収量：０.１５ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０３[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR(DMSO)δ 2.66(2H, t), 2.98(2H, q), 3.19-3.26(4H, m), 3.45-3.49(2H, m), 3.51-3.54(2H, m), 3.88(3H, s), 4.48(2H, s), 6.08(1H, s), 7.14-7.20(1H, m), 7.31-7.39(1H, m), 7.40-7.44(1H, m), 7.72(2H, br s), 11.24(1H, br s)

【0393】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)ｔｅｒｔ−ブチル(３−｛４−[(｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アミノ)スルホニル]ピペラジン−１−イル｝−３−オキソプロピル)カルバメート
副題化合物をＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)β−アラニン(０.１２ｇ)から、実施例１３２、工程(ii)に概説の方法に従い製造した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：２)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を泡状物として得た。収量：０.２２ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(−ｖｅ)６０１[Ｍ−Ｈ]

【0394】

実施例１３４
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド

【化120】

Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル)２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド(０.８０５ｇ)を、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ₃溶液(２０ml)に添加し、密封し、室温で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：７０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 3.01-3.08(m, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.33-4.40(m, 2H), 4.38(s, 2H), 6.06(s, 1H), 7.09-7.20(m, 1H), 7.31-7.40(m, 2H), 7.44-7.50(m, 1H), 7.78-7.87(m, 2H), 9.00-9.09(m, 2H)

【0395】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル)２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド(実施例７８、工程(ii)の生成物、０.６１ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４３ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.４ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.８１ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５７５[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0396】

実施例１３５
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル)−(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド

【化121】

(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピペラジン(２ｇ)のジオキサン(１００ml)溶液にスルファミド(２.５ｇ)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度で、ジオキサン(１００ml)中７２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配し、水性ＥｔＯＡｃで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を回収し、乾燥させ、真空で濃縮し、(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミドを白色固体として得た(１.２ｇ)。(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド(０.３８ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４３ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.４ｇ)のジオキサン(２０mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、４時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、黄色固体を得た。この残渣を、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：９mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４６０[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.05(d, 3H), 1.23(d, 3H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 3.01-3.54(m, 4H), 3.77(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.83(s, 1H), 7.07-7.21(m, 1H), 7.24-7.47(m, 2H)

【0397】

実施例１３６
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル)−４−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド

【化122】

４−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド(０.３７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(１.０ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物、(０.２５ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、黄色固体を得た。この固体を、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１９mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４５３[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 3.83(s, 3H), 4.09-4.14(m, 2H), 4.37(s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.09-7.22(m, 1H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.66(d, 2H), 7.98(d, 2H), 8.16-8.24(m, 2H)

【0398】

実施例１３７
Ｎ−｛２−[[(３−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝アゼチジン−１−スルホンアミド

【化123】

表題化合物をＮ−｛２−[[(３−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(iv)の生成物)(４２mg)から、実施例１２１に概説の方法により製造した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(４：６)を溶離剤として使用して精製し、表題生成物をゴムとして得た。収量：２２mg。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３８５[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)2.10(quintet, 2H), 3.87(m, 7H), 4.41(s, 2H), 6.12(s, 1H), 7.07(m, 1H), 7.33(m, 3H), 11.11(bs, 1H)。

【0399】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
副題化合物をＮ−[６−メトキシ−２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(実施例１４６の生成物、(５.１ｇ)から、実施例１２１、工程(ｉ)に概説の方法により製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)を溶離剤として使用して精製し、生成物を油状物として得た。収量：４.２ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５４１[Ｍ＋Ｈ]

【0400】

ii)Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]スルホニル]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
副題化合物をＮ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(ｉ)の副題生成物、４.２ｇ)から、実施例１２１、工程(ii)に概説の方法により製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)を溶離剤として使用して精製し、生成物を白色泡状物として得た。収量：３.３ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５７３[Ｍ＋Ｈ]

【0401】

iii)Ｎ−[６−メトキシ−２−チオピリミジン−４−イル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]アゼチジン−１−スルホンアミド
ＮａＳＨ(４０mg)を、Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]スルホニル]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(副題工程(ii)の生成物)、(０.１０ｇ)の溶液に添加し、水(１ml)中、窒素下、９５℃で４５分撹拌した。ＮａＳＨ(４０mg)、続いてＤＭＦ(１ml)を添加した。反応混合物をさらに１.５時間、９５℃で撹拌し、冷却し、希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた、副題生成物を透明油状物として得た。
収量：９０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３９７[Ｍ＋Ｈ]

【0402】

iv)Ｎ−[２−[[(３−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル]−Ｎ−[(４−メトキシ−フェニル)メチル]−アゼチジン−１−スルホンアミド
６０％ＮａＨ(８mg)を、Ｎ−[６−メトキシ−２−チオピリミジン−４−イル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(iii)の副題生成物)、(９０mg)の無水ＤＭＦ(１ml)溶液に添加した。窒素下で５分撹拌後、(３−フルオロフェニル)メチルブロマイド(４２mg)を添加した。反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。分離した有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：７)を溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量：４７mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５０５[Ｍ＋Ｈ]

【0403】

実施例１３８
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−スルホンアミド

【化124】

表題化合物を実施例１２９に概説の方法に従い、４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.３ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(２０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(１５mg)、炭酸セシウム(０.７０ｇ)および４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物)、(０.４ｇ)を使用して製造した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーを使用し、５％メタノールのＤＣＭで溶出し、Ｅｔ₂Ｏと共沸して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２７ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５００[Ｍ＋Ｈ⁺]
、ＡＰＣＩ(−ｖｅ)４９８[Ｍ−Ｈ^-]
¹H NMR δ (DMSO) 1.60(m, 2H), 1.90(bs, 4H), 2.10(d, 2H), 3.10(m, 5H), 3.70(d, 4H), 3.90(3, 3H), 4.50(s, 2H), 6.05(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.40(m, 2H)

【0404】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−スルホンアミド
４−ピロリジン−１−イルピペリジン(０.６７ｇ)およびスルファミド(０.４６ｇ)の混合物を１１５℃で乾燥１,４−ジオキサン(３０ml)中、１６時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(少量のメタノール含有)とＨ₂Ｏに分配した。有機相を回収し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した(２×)。合わせた有機相を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ₂Ｏでトリチュレートし、濾過し、副題生成物をベージュ色固体として得た。収量：０.４３ｇ
¹H NMR δ (DMSO) 1.50(m, 2H), 1.70(m, 4H), 1.90(m, 2H), 2.05(m, 1H), 2.50(m, 2H), 2.60(m, 2H), 3.40(m, 4H), 6.70(s, 2H)

【0405】

実施例１３９
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−スルホンアミド

【化125】

Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−３−ヒドロキシアゼチジン−１−スルホンアミド(実施例１０９の生成物)(０.２８ｇ)のＤＣＭ(１０ml)溶液を、トリエチルアミン(０.８ml)およびメタンスルホニルクロライド(０.９ml)で窒素下処理した。混合物を５０℃で１６時間加熱後、反応混合物をＤＣＭと水性ＮａＨＣＯ₃に分配した。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。得られた残渣のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、モルホリン(８ml)およびＫ₂ＣＯ₃(０.１９ｇ)を添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、次いでＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏに分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ(固定相としてsymmetryおよびＮＨ４ＯＡｃ／アセトニトリル移動相として)で、次いでＥｔ₂Ｏでのトリチュレーションにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１５mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８８[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR δ (DMSO)2.23(s, 4H), 3.00-3.08(m, 1H), 3.51(t, 4H), 3.76-3.81(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.29-7.38(m, 1H), 7.44(t, 1H)

【0406】

実施例１４０−１４５
実施例１４０−１４５を、下記方法を使用して合成した：−
下記表の表題化合物を、適当な２−チオ置換Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物)から、実施例１２１に概説の方法により製造した。粗物質をマス指示精製により精製した。

【表6】

【0407】

化合物１４０−１４５の中間体は、下記の通り製造した：
ｉ)チオ置換Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド
ナトリウムチオラート(３０mg)を、撹拌している無水ＤＭＳＯ中のＮ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−[６−メトキシ−２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]スルホニル]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド(実施例１３７、工程(ii)の生成物)(０.１５ｇ)の溶液に、窒素下添加した。３０分後、適当なブロマイドまたはクロライド(下記表中のＲ'参照)(０.８１mM)を添加した。反応混合物をさらに３０分撹拌し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン混合物を溶離剤として使用して精製し、下記表の生成物、実施例１４０ｉ)−１４５ｉ)を得た。

【表7】

【0408】

実施例１４６
Ｎ−[６−メトキシ−２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド

【化126】

表題化合物を４−クロロ−６−メトキシ−２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン(副題工程(iii)の生成物)(７.２ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃからの再結晶により精製し、生成物を黄色固体として得た。収量：５.１ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４２１[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO) 2.13(quintet, 2H), 3.88(s, 3H), 3.90(t, 4H), 4.46(s, 2H), 6.15(s, 1H), 7.32-7.24(m, 1H), 7.53-7.46(m, 1H), 11.13(s, 1H)

【0409】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−４,６−ジオール
副題化合物を２−チオピリミジン−４,６−ジオール(８０.０ｇ)および(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチルブロマイド(１２５ｇ)から、実施例１、工程(ｉ)に概説の方法に従い、製造した。収量：１５０ｇ。
¹H NMR:δ (DMSO)4.41(s, 2H), 5.22(bs, 1H), 7.30(m, 1H), 7.49(m, 1H)。

【0410】

ii)４,６−ジクロロ−２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン
副題化合物を工程(ｉ)の副題生成物(１５０ｇ)から、実施例１、工程(ii)に概説の方法に従い、製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(３：７)を溶離剤として使用して精製し、生成物を白色固体として得た。収量：７０ｇ。
¹H NMR:δ (CDCl₃)4.37(s, 2H), 6.91(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.26(m, 1H)。

【0411】

iii)４−クロロ−６−メトキシ−２−[[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン
副題化合物を副題工程(ii)の生成物(２５.０ｇ)から、実施例３５、工程(ｉ)に概説の方法に従い、製造した。粗物質をイソヘキサンからの再結晶により精製し、生成物を白色結晶として得た。収量：１６.４ｇ。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３２１／３２３[Ｍ＋Ｈ]

【0412】

実施例１４７
Ｎ'−２｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)スルファミド

【化127】

表題化合物をＮ−メチル−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)スルファミド(工程(ｉ)の生成物(０.２６ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物)(０.２５ｇ)から、実施例１、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９：１から８.５：１.５)を溶離剤として使用して精製した。収量：０.１７ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７４[Ｍ＋Ｈ]
¹H NMR:δ (DMSO)1.50(bd, 2H), 1.66(m, 2H), 2.02(t, 2H), 2.20(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.84(bd, 2H), 3.63(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.44(s, 2H), 5.90(s, 1H), 7.14(q, 1H), 7.33(q, 1H), 7.41(t, 1H)。

【0413】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)スルファミド
１−メチル−４−(メチルアミノ)ピペリジン(２.６ｇ)およびスルファミド(４.０ｇ)の１,４−ジオキサン(３０ml)溶液を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水に溶解した。水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、それを少量の飽和水性塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させ、副題生成物を黄色固体として得た。収量：１.５ｇ
¹H NMR:δ (CDCl₃)1.80(m, 4H), 2.04(dt, 2H), 2.27(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.91(bd, 2H), 3.74(quintet, 1H), 4.44(bs, 2H)。

【0414】

実施例１４８
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−スルホンアミド

【化128】

ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.４８ｇ)を、Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−オキソピペリジン−１−スルホンアミド(工程(iii)の生成物)(０.２４９ｇ)、モルホリン(０.２mL)および２Ｍ 水性酢酸(０.５mL)のＤＣＭ(１２mL)溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで２Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１０mL)を残渣に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いでｐＨ８に２Ｍ 水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルおよびイソヘキサン３：７から１：０混合物を溶離剤として使用し精製し、次いでメタノールからゆっくち沈殿させ、濾過し、さらにメタノールで洗浄して、表題化合物を黄色固体として得た。収量：５３mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５１６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.26-1.41(m, 2H), 1.76-1.83(m, 2H), 2.28(t, 1H), 2.41-2.44(m, 4H), 2.83(t, 2H), 3.52-3.58(m, 4H), 3.68(d, 2H), 3.88(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.07(s, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.31-7.47(m, 2H)。

【0415】

この中間体は下記の通り製造した：
ｉ)１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−８−スルホンアミド
１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカン(２mL)およびスルファミド(１.６５ｇ)の１,４−ジオキサン(２８mL)溶液を還流温度で４８時間加熱し、次いで揮発物を蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。収量：３.４ｇ
¹H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.71(dd, 4H), 3.08(dd, 4H), 3.91(s, 4H), 6.77(s, 2H)。

【0416】

ii)Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−８−スルホンアミド
１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−８−スルホンアミド(工程(ｉ)の生成物、(０.２９ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(６１mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(３２mg)、炭酸セシウム(０.３２ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.２０ｇ)の無水ジオキサン(８mL)中の混合物を、１００℃、３００Ｗのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１５分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルおよびイソヘキサン１：１９から２：３混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色泡状物として得た。収量：０.２７ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0417】

iii)Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−オキソピペリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−８−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)(０.８５ｇ)を、５０℃で２Ｍ 水性塩酸(１７mL)およびＴＨＦ(１７mL)混合物中加熱した。２４時間後、反応物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、層を分離し、有機物質を飽和水性重炭酸ナトリウム、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.８３ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４５[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0418】

実施例１４９
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピペリジン−１−スルホンアミド

【化129】

１−メチル−ピペラジン(０.１３mL)のＤＣＭ(２mL)溶液を、酢酸(０.０３mL)およびＮ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−オキソピペリジン−１−スルホンアミド(実施例１４８、工程(iii)の生成物)(０.１０ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌した、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２４ｇ)を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭを蒸発させ、３Ｍ 水性水酸化ナトリウム(６mL)を残渣に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いでｐＨ８に２Ｍ 水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ(勾配２５−９５％アセトニトリルの０.１％水性酢酸アンモニウム溶液)で精製し、表題化合物を白色粉末として得た。収量：２２mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５２９[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.26-1.42(m, 2H), 1.75-1.78(m, 2H), 2.25-2.77(m, 11H), 2.27(s, 3H), 3.63(d, 2H), 3.84(s, 3H), 4.46(s, 2H), 6.01(s, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.31-7.40(m, 1H), 7.43-7.48(m, 1H)。

【0419】

実施例１５０
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホンアミド

【化130】

Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−スルホンアミド(実施例１４８)を製造するための後処理後に得られた粗物質から、２番目の生成物をまた単離した。これをさらに逆相ＨＰＬＣ(勾配２５−９５％アセトニトリルの０.１％水性酢酸アンモニウム溶液)で精製し、表題化合物を白色粉末として得た。収量：３３mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４４７[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.33-1.44(m, 2H), 1.70-1.76(m, 2H), 3.00-3.08(m, 2H), 3.41-3.49(m, 2H), 3.57-3.64(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.49(s, 2H), 4.75(d, 1H), 6.08(s, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.32-7.47(m, 2H), 11.07(s, 1H)。

【0420】

実施例１５１
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド

【化131】

アゼチジンヒドロクロライド(０.１１ｇ)を、酢酸(０.０２５mL)およびＮ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−オキソピペリジン−１−スルホンアミド(実施例１４８、工程(iii)の生成物)(０.１０ｇ)のＤＣＭ(４mL)溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２４ｇ)を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで３Ｍ 水性水酸化ナトリウム(６mL)を残渣に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いでｐＨ８に２Ｍ 水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、次いでメタノール(１mL)を添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し表題化合物を白色粉末として得た。収量：４７mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.15-1.26(m, 2H), 1.69-1.78(m, 2H), 2.01-2.09(m, 2H), 2.47-3.51(m, 9H), 3.83(s, 3H), 4.45(s, 2H), 5.96(s, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.30-7.39(m, 1H), 7.43-7.48(m, 1H)。

【0421】

実施例１５２
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−(エチルアミノ)ピペリジン−１−スルホンアミド

【化132】

エチルアミン(メタノール中２Ｍ溶液０.５６mL)を、酢酸(０.０２５mL)およびＮ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−オキソピペリジン−１−スルホンアミド(実施例１４８、工程(iii)の生成物)(０.１０ｇ)のＤＣＭ(４mL)溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２４ｇ)を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで３Ｍ 水性水酸化ナトリウム(６mL)を残渣に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いでｐＨ８に２Ｍ 水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、次いでメタノール(１mL)を添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を非常に淡黄色の粉末として得た。収量：５２mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７４[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.17(t, 3H), 1.41-1.52(m, 2H), 1.96-2.01(m, 2H), 2.57-2.61(m, 2H), 2.94(q, 2H), 3.00-3.08(m, 1H), 3.55(d, 2H), 3.74(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.84(s, 1H), 7.11-7.18(m, 1H), 7.28-7.36(m, 1H), 7.44-7.49(m, 1H)。

【0422】

実施例１５３
４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド

【化133】

シクロプロピルアミン(０.０８mL)のＤＣＭ(２mL)溶液に、酢酸(０.０２５mL)およびＮ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝−４−オキソピペリジン−１−スルホンアミド(実施例１４８、工程(iii)の生成物)(０.１０ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２４ｇ)を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで３Ｍ 水性水酸化ナトリウム(６mL)を残渣に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いでｐＨ８に２Ｍ 水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣ(勾配２５−９５％アセトニトリルの０.１％水性酢酸アンモニウム溶液)で精製し、表題化合物を白色粉末として得た。収量：２１mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:δ (300 MHz, DMSO) 0.02-0.17(m, 4H), 0.90-1.04(m, 2H), 1.53-1.58(m, 2H), 1.85-1.92(m, 1H), 2.40-2.48(m, 3H), 3.21(d, 2H), 3.48(s, 3H), 4.10(s, 2H), 5.63(s, 1H), 6.77-6.84(m, 1H), 6.95-7.03(m, 1H), 7.07-7.12(m, 1H)。

【0423】

実施例１５４
Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(３−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド

【化134】

ｔｅｒｔ−ブチル４−(｛[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(３−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−４−イル]アミノ｝スルホニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(工程(ii)の生成物、０.８３ｇ)のＤＣＭ(５ml)溶液に、ＴＦＡ(５ml)をゆっくり添加した。反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量１６０mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７６[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 2.52(q, 2H), 3.19(t, 4H), 3.44(t, 4H), 3.52(t, 2H), 4.38(t, 2H), 4.49(s, 2H), 4.59(s, 1H), 6.07(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.14-7.24(m, 1H), 7.31-7.45(m, 2H)

【0424】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
(ｉ)３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)プロパン−１−オール
４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物、３ｇ)およびプロパン−１,３−ジオール(１.１ｇ)のＴＨＦ(５０ml)溶液に、ＮａＨ(３９０mg)をゆっくり添加し、反応物を、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、次いでＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量２.９ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３４７／３４９[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0425】

ii)ｔｅｒｔ−ブチル４−(｛[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−(３−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−４−イル]アミノ｝スルホニル)ピペラジン−１−カルボキシレート
４−(アミノスルホニル)−１−ピペラジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル(実施例１５、工程(ｉ)の生成物、０.４ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４３ｇ)および３−(｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝オキシ)プロパン−１−オール(工程(ｉ)の生成物、０.４ｇ)の１,４−ジオキサン(４０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、３時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量０.８３ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)５７６[Ｍ＋Ｈ⁺]

【0426】

実施例１５５
Ｎ−｛２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−メトキシピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−スルホンアミド

【化135】

ピペリジン−４−スルホンアミド(０.３３ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４３ｇ)および４−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−メトキシピリミジン(実施例３５、工程(ｉ)の生成物、０.４ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、２時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１００ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１００ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた黄色残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量１３mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３１[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.74-1.86(m, 2H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.73-2.85(m, 2H), 3.24-3.60(m, 3H), 3.73(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.71(s, 1H), 7.09-7.18(m, 1H), 7.25-7.36(m, 1H), 7.42-7.50(m, 1H)

【0427】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
ｉ)ベンジル４−(アミノスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
０.８８ ＮＨ₃(５０ml)の溶液に、ベンジル４−(クロロスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(４ｇ)を添加し、反応物を、７２時間、ＲＴで撹拌した。反応物を、次いでＤＣＭで抽出した(３×１５０ml)。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、副題化合物を透明油状物として得た。収量３.３ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.40-1.52(m, 2H), 1.97-2.03(m, 2H), 2.81-2.92(m, 2H), 3.01-3.09(m, 1H), 4.07-4.12(m, 2H), 5.07(s, 2H), 6.77(s, 2H), 7.28-7.40(m, 5H)

【0428】

ii)ピペリジン−４−スルホンアミド
ベンジル４−(アミノスルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(工程(ｉ)の生成物、３.３ｇ)をＭｅＯＨ(２０ml)に溶解した。この溶液に、酢酸(０.５ml)および触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。反応混合物を５バールの圧力に、水素ガス下、１８時間、ＲＴで付した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量１.７ｇ
¹H NMR:(DMSO)δ 1.46-1.57(m, 2H), 1.91-1.98(m, 2H), 2.48-2.57(m, 2H), 2.85-2.93(m, 1H), 3.05-3.10(m, 2H), 5.38(s, 2H), 6.71(s, 1H)

【0429】

実施例１５６
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−｛[(ｔｒａｎｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]オキシ｝ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド

【化136】

アゼチジン−１−スルホンアミド(０.２７ｇ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(５０mg)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリ−イソプロピル−１,１'−ビフェニル(ＸＰＨＯＳ)(５０mg)、炭酸セシウム(０.４３ｇ)および(ｔｒａｎｓ)−２−｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝シクロペンタノール(工程(ｉ)の生成物、０.５０ｇ)のジオキサン(２０ml)中の混合物を、１００℃、３００Ｗでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、１時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量７４mg
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４７３[Ｍ＋Ｈ⁺]
¹H NMR:(DMSO)δ 1.61-1.84(m, 4H), 2.02-2.18(m, 2H), 2.26(q, 2H), 4.01(t, 4H), 4.11-4.18(m, 1H), 4.38(s, 2H), 4.98-5.03(m, 1H), 6.34(s, 1H), 6.98-7.11(m, 2H), 7.17-7.24(m, 1H)

【0430】

この化合物の中間体は下記の通り製造した：
(ｉ)(ｔｒａｎｓ)−２−｛６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル｝シクロペンタノール
４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例１、工程(ii)の生成物)、２.３ｇ)および(ｔｒａｎｓ)−シクロペンタン−１,２−ジオール(１ｇ)のＴＨＦ(５０ml)溶液に、ＮａＨ(０.３０ｇ)をゆっくり添加し、反応物を、次いで１８時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を、次いでＤＣＭ(１５０ml)とＨ₂Ｏ(１００ml)に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した(２×１５０ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空で濃縮し、得られた透明油状物をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(２：８)で精製し、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量０.９４ｇ
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３７３／３７５[Ｍ＋Ｈ⁺]