特許 5730986 プラスグレル塩の結晶性形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5730986

(24)【登録日】2015年4月17日

(45)【発行日】2015年6月10日

(54)【発明の名称】プラスグレル塩の結晶性形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/04 20060101AFI20150521BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20150521BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/04 105A

   C07D495/04CSP

   A61K31/4365

   A61P7/02

【請求項の数】12

【全頁数】45

(21)【出願番号】特願2013-503957(P2013-503957)

(86)(22)【出願日】2011年4月7日

(65)【公表番号】特表2013-523837(P2013-523837A)

(43)【公表日】2013年6月17日

(86)【国際出願番号】US2011031602

(87)【国際公開番号】WO2011127300

(87)【国際公開日】20111013

【審査請求日】2012年12月4日

(31)【優先権主張番号】61/348,914

(32)【優先日】2010年5月27日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/326,882

(32)【優先日】2010年4月22日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/355,304

(32)【優先日】2010年6月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/322,165

(32)【優先日】2010年4月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】501079705

【氏名又は名称】テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100064908

【弁理士】

【氏名又は名称】志賀 正武

(74)【代理人】

【識別番号】100089037

【弁理士】

【氏名又は名称】渡邊 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(72)【発明者】

【氏名】ミハエラ・トゥクサール

(72)【発明者】

【氏名】トミスラフ・ビリャン

(72)【発明者】

【氏名】ミロスラフ・ジェガラック

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 中国特許出願公開第１０１２５５１６９（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４１３８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０５７５９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０５７５９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／００４３９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１１４５２６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９５／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

７．８、１４．４、１６．９、２２．０および２５．１度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、７．１、１１．２、６３．６、１２３．７および２０３．４±０．２ｐｐｍにてピークを有する固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、図２３に示される固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ならびにこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、結晶性形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩。

【請求項2】

１３．５、１９．９、２３．６、２７．０および２９．７度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって更に特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩。

【請求項3】

無水物である、請求項１又は２に記載の結晶性形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩。

【請求項4】

７．９、８．１、１３．５、１４．６および２５．２度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、結晶性形態ＩＡのプラスグレル臭化水素酸塩。

【請求項5】

１６．８、２１．４、２３．７、２４．９および２７．２度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって更に特徴付けられる、請求項４に記載の結晶性形態ＩＡのプラスグレル臭化水素酸塩。

【請求項6】

無水物である、請求項４又は５に記載の結晶性形態ＩＡのプラスグレル臭化水素酸塩。

【請求項7】

医薬組成物の製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの結晶性形態の使用。

【請求項8】

プラスグレル塩酸塩の製造における、請求項１から６のいずれか一項に記載の結晶性形態の使用。

【請求項9】

請求項１から６のいずれか一項に記載の結晶性形態を含む薬剤。

【請求項10】

血小板の凝集を抑制するための請求項９記載の薬剤。

【請求項11】

請求項１から６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの結晶性形態、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項12】

請求項１から６のいずれか一項に記載の結晶性形態のいずれか１つを本発明の方法によって調製し、それをプラスグレル塩酸塩に転換することを含む、プラスグレル塩酸塩を調製する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１０年４月８日に出願された米国特許仮出願番号第６１／３２２，１６５号、２０１０年４月２２日に出願された米国特許仮出願番号第６１／３２６，８８２号、２０１０年５月２７日に出願された米国特許仮出願番号第６１／３４８，９１４号、および２０１０年６月１６日に出願された米国特許仮出願番号第６１／３５５，３０４号の優先権を享受し、これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、プラスグレル塩、それらの固体状態の形態、それらの調製およびそれらの医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

プラスグレル（式Ｉ）［ＣＡＳ番号：１５０３２２−４３−３］は、化学名５−（２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］−ピリジン−２−イルアセテートを有する。

【化1】

【0004】

プラスグレルは、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体抑制剤のチエノピリジンクラスからの血小板凝集抑制剤である。これらの抑制剤は、Ｐ２Ｙ_１２受容体に不可逆的に結合することによって血小板の凝集または集塊を減らす。

【0005】

プラスグレル、およびそれらの塩は、いくつかの固体状態形態において、米国特許第５，２８８，７２６号明細書、同第６，６９３，１１５号明細書、国際公開第２００７／１１４５２６号、同第２００８／０００４１８号、同第２００９／０６２０４４号、中国特許第１０１２５５１６９号、国際公開第２０１０／０１５１４４号、同第２００９／０６６３２６号、同第２００９／０９８１４２号、同第２００９／１２９９８３号、同第２００９／１３０２８９号、中国特許第１０／８９９０５６号、英国特許第２４６９８８３号、国際公開第２０１０／０７０６７７号、同第２０１０／１１１９５１号、同第２０１０／０９４４７１号および同第２０１１／００４３９２号に記載されている。

【0006】

種々の結晶形態（ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ）が出現する多形性は、一部の分子および分子錯体の特性である。単一分子または分子錯体、例えばプラスグレル塩酸塩、プラスグレル臭化水素酸塩、プラスグレルリン酸塩、プラスグレル硫酸水素塩またはプラスグレル硝酸塩は、区別可能な結晶構造および物理的特性、例えば融点、熱的挙動（例えば、熱重量分析−「ＴＧＡ」、または示差走査熱量測定−「ＤＳＣ」によって測定される）、Ｘ線回折パターン、例えば粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、赤外線吸収フィンガープリント（ＩＲ）、および固体ＮＭＲスペクトルを有する多様な多形体を生じる場合がある。１つ以上のこれらの技術は、化合物の種々の多形形態を区別するために使用されてもよい。

【0007】

医薬品の新しい多形形態および溶媒和物を開発することは、所望の処理加工特性、例えば取り扱い容易性、処理加工容易性、貯蔵安定性、精製容易性を有する材料、または他の多形形態への転換を促進する所望の中間結晶形態としての材料を提供できる。医薬的に有用な化合物またはそれらの塩の新しい多形形態および溶媒和物はまた、医薬品の性能特徴を改善する機会を提供できる。これはまた、製剤研究者（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ）が、例えば製品に種々の特性、例えば良好な処理加工または取り扱い特徴、改善された溶解プロファイル、または改善された貯蔵寿命を提供することによって、製剤の最適化のために利用可能な材料のレパートリーを拡大するように作用する。少なくともこれらの理由に関し、当該技術分野において、プラスグレル塩酸塩、プラスグレル臭化水素酸塩、プラスグレルリン酸塩、プラスグレル硫酸水素塩およびプラスグレル硝酸塩の新しい多形形態が必要とされている。

【0008】

本発明は、プラスグレルリン酸塩、プラスグレル硝酸塩、プラスグレル塩酸塩、プラスグレル臭化水素酸塩、プラスグレルリン酸塩、プラスグレル硫酸水素塩およびプラスグレル硝酸塩の固体状態の物理的特性を与える。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】米国特許第５，２８８，７２６号明細書

【特許文献2】米国特許第６，６９３，１１５号明細書

【特許文献3】国際公開第２００７／１１４５２６号

【特許文献4】国際公開第２００８／０００４１８号

【特許文献5】国際公開第２００９／０６２０４４号

【特許文献6】中国特許第１０１２５５１６９号

【特許文献7】国際公開第２０１０／０１５１４４号

【特許文献8】国際公開第２００９／０６６３２６号

【特許文献9】国際公開第２００９／０９８１４２号

【特許文献10】国際公開第２００９／１２９９８３号

【特許文献11】国際公開第２００９／１３０２８９号

【特許文献12】中国特許第１０／８９９０５６号

【特許文献13】英国特許第２４６９８８３号

【特許文献14】国際公開第２０１０／０７０６７７号

【特許文献15】国際公開第２０１０／１１１９５１号

【特許文献16】国際公開第２０１０／０９４４７１号

【特許文献17】国際公開第２０１１／００４３９２号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

１つの実施形態によれば、本発明は、プラスグレル硝酸塩およびプラスグレルリン酸塩を包含する。

【0011】

別の実施形態において、本発明は、プラスグレル塩酸塩、プラスグレル臭化水素酸塩、プラスグレルリン酸塩、プラスグレル硫酸水素塩およびプラスグレル硝酸塩の結晶形態を包含する。

【0012】

別の実施形態において、本発明は、上記で記載された塩および結晶形態のいずれか、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を包含する。

【0013】

別の実施形態において、本発明は、製剤の調製のために上記で記載された塩および結晶形態のいずれかの使用を提供する。

【0014】

別の実施形態において、本発明は、上記で記載された塩および結晶形態のいずれかの、プラスグレル塩酸塩の調製のための使用を包含する。

【0015】

別の実施形態において、本発明は、血小板の凝集（「集塊」）を低減するための上記医薬組成物のいずれかの使用を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】結晶性プラスグレル塩酸塩ニトロメタン溶媒和物についてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図2】結晶性プラスグレル塩酸塩の形態ＦについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図3】結晶性プラスグレル硝酸塩についてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図4】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＩについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図5】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＩＩについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図6】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＩについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図7】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＶについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図8】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＶについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図9】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＶＩについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図10】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＶＩＩについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図11】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＡについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図12】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＶＩＩＩについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図13】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＸについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図14】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＸについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図15】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＸＩについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図16】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＸＩＩについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図17】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＸＩＩＩについてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図18】結晶性プラスグレルリン酸塩形態Ｐ１についてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図19】結晶性プラスグレルリン酸塩形態Ｐ２についてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図20】結晶性プラスグレル硫酸水素塩形態Ｓ１についてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図21】結晶性プラスグレル硫酸水素塩形態Ｓ２についてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図22】結晶性プラスグレル硫酸水素塩形態Ｓ３についてのＸ線粉末回折パターンを示す。

【図23】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態Ｉについての固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図24】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＩＩについての固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。

【図25】結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＶＩＩについての固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本明細書で使用される場合、「室温」という用語は、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。通常室温は、約２０℃〜約２５℃の範囲である。

【0018】

本明細書で使用される場合、「一晩」という用語は、約１５〜約２０時間、通常約１６〜約２０時間の期間を指す。

【0019】

本明細書で使用される場合、特に指示されない限り、「無水（の）（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）」という用語は、結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＩおよびＩＡに関連して、ＴＧＡによって測定される場合に１％（ｗ／ｗ）以下の水または有機溶媒のいずれかを含有する結晶性プラスグレル臭化水素酸塩形態ＩおよびＩＡに関する。

【0020】

結晶形態は、本明細書において、実質的に図「に示される」図形データによって特徴付けられるものを指す場合がある。こうしたデータは、例えば粉末Ｘ線回折図形および固体ＮＭＲスペクトルを含む。当業者は、こうしたデータの図形表示は、軽微の変動、例えば当業者にとっては周知である機器応答における変動ならびにサンプル濃度および純度における変動のような種々の要因によるピーク比較強度およびピーク位置における変動を受け易い場合があることを理解する。それにもかかわらず、当業者は、容易に、本明細書の図面における図形データを、未知の結晶形態について得られた図形データと比較することができ、図形データの２つの組が、同じ結晶形態または２つの異なる形態を特徴付けているかどうかを確認する。

【0021】

プラスグレル塩酸塩、プラスグレル臭化水素酸塩、プラスグレルリン酸塩、プラスグレル硫酸水素塩およびプラスグレル硝酸塩の結晶性形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｏｒｍ）は、以下の少なくとも１つから選択される有利な特性を有する：化学純度、流動性、溶解性、モルホロジーまたは結晶挙動、安定性−例えば貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形転換に対する安定性、低吸湿性、および低含有量の残留溶媒。

【0022】

本明細書に記載される結晶性形態ＩおよびＩＡのプラスグレル臭化水素酸塩は、活性剤またはプラスグレルの他の塩を調製するための出発材料として有利である。特に、結晶性形態ＩおよびＩＡは、他のプラスグレル形態と比較して有利な特性を有する。例えば、形態ＩおよびＩＡのプラスグレル臭化水素酸塩は、例えばプラスグレル塩酸塩に比べて、例えば化学的分解に関して安定性を示す。

【0023】

本発明のいずれかの実施形態において、「実質的に含まない」とは、本発明の形態が、２０％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、特に１％（ｗ／ｗ）以下、より詳細には０．５％（ｗ／ｗ）以下、最も詳細には０．２％（ｗ／ｗ）以下のプラスグレルのいずれかの他の多形体または特定多形体のいずれかを含有することを意味する。他の実施形態において、本発明のプラスグレル塩の多形体は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜２０％（ｗ／ｗ）、または５％〜１０％（ｗ／ｗ）のプラスグレルのいずれかの他の多形体または特定多形体を含有する。

【0024】

本発明は、流動性、溶解性、モルホロジーまたは結晶挙動、安定性−例えば貯蔵安定性、脱水に対する安定性、多形転換に対する安定性−および低吸湿性の少なくとも１つから選択される有利な特性を有する、プラスグレルの塩および結晶性形態、特にプラスグレル塩酸塩、プラスグレル臭化水素酸塩、プラスグレルリン酸塩、プラスグレル硫酸水素塩およびプラスグレル硝酸塩を提供することによって、当該技術分野における必要性に対処する。

【0025】

１つの実施形態では、本発明は、プラスグレル硝酸塩およびプラスグレルリン酸塩を提供する。

【0026】

１つの実施形態では、本発明は、プラスグレル塩酸塩ニトロメタン溶媒和物を提供する。好ましくは、プラスグレル塩酸塩ニトロメタン溶媒和物は、固体、より好ましくは結晶性の固体である。

【0027】

別の実施形態において、本発明は、８．４、１０．２、１３．８、２１．７および２３．８度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる、結晶性形態のプラスグレル塩酸塩ニトロメタン溶媒和物を提供する。結晶性形態のプラスグレル塩酸塩ニトロメタン溶媒和物はさらに、１１．７、１２．４、１６．７、１７．７および２６．６度２θ±０．２度２θにて追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ得る。

【0028】

１つの実施形態では、本発明は、形態Ｆとして指定される、結晶性形態のプラスグレル塩酸塩を提供する。形態Ｆは、１０．３、１１．６、１２．４、１４．０および２３．７度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図２に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。結晶性プラスグレル塩酸塩酢酸溶媒和物の形態Ｆはさらに、８．５、１６．０、１８．６、１８．９および２３．３度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。好ましくは、形態Ｆのプラスグレル塩酸塩は、酢酸溶媒和物であり得る。

【0029】

本発明は、プラスグレル硝酸塩を提供する。好ましくはプラスグレル硝酸塩は固体であり、より好ましくは結晶性固体である。

【0030】

本発明はさらに、８．３、９．３、１２．２、１９．２および２３．５度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図３に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられる結晶性形態のプラスグレル硝酸塩を提供する。結晶性形態のプラスグレル硝酸塩はさらに、９．１、１８．１、２０．２、２４．７および２５．２度２θ±０．２度２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられることができる。好ましくは、結晶性形態のプラスグレル硝酸塩は、アセトン溶媒和物であることができる。

【0031】

本発明は、形態ＩＩとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＩＩは、７．１、８．３、１０．１、１３．８および２１．７度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図４に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。結晶性形態ＩＩはさらに、１２．２、１７．６、１８．４、２４．２および２５．９度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。好ましくは結晶性形態ＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩は、アセトン溶媒和物であることができる。

【0032】

本発明は、形態ＩＩＩとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＩＩＩは、８．０、８．４、１２．６、１８．２および２０．５度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図５に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、５２．３、７０．４、１２４．２、１４９．２および１９９．７±０．２ｐｐｍにてピークを有する固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、図２４に実質的に示されるような固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ならびにこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。結晶性形態ＩＩＩはさらに、６．５、１１．９、１５．２、２３．４および２４．５度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。好ましくは、結晶性形態ＩＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩は、２−プロパノール溶媒和物であることができる。

【0033】

本発明は、形態Ｉとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態Ｉは、７．８、１４．４、１６．９、２２．０および２５．１度２θ±０．２度２θに追加のピークを有するＸ線粉末回折パターン、図６に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、７．１、１１．２、６３．６、１２３．７および２０３．４±０．２ｐｐｍにてピークを有する固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、図２３に実質的に示されるような固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ならびにこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態Ｉはさらに、１３．５、１９．９、２３．６、２７．０および２９．７度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。好ましくは、結晶性形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩は無水物であることができる。

【0034】

本発明は、形態ＩＶとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＩＶは、８．５、１２．８、１３．０、２０．７および２４．７度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図７に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態ＩＶはさらに、８．０、１８．３、２２．９、２６．１および２７．２度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。好ましくは、結晶性形態ＩＶのプラスグレル臭化水素酸塩は、エタノール溶媒和物であることができる。

【0035】

本発明は、形態Ｖとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態Ｖは、７．１、８．５、１７．２、１７．８および２３．５度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図８に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態Ｖはさらに、１０．２、１１．５、１２．３、１８．４および２３．１度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。好ましくは結晶性形態Ｖのプラスグレル臭化水素酸塩は、酢酸溶媒和物であることができる。

【0036】

本発明は、形態ＶＩとして指定される結晶形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＶＩは、７．９、８．３、１１．８、１８．１および２０．４度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図９に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態ＶＩはさらに、１６．７、１９．６、２２．４、２５．１および２５．９度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。好ましくは結晶性形態ＶＩのプラスグレル臭化水素酸塩は、ＴＨＦ溶媒和物であり得る。

【0037】

本発明は、形態ＶＩＩとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＶＩＩは、８．１、８．４、１１．９、２０．６および２３．６度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図１０に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、２０．８、３０．４、３６．４、１１０．２および１２５．９±０．２ｐｐｍにてピークを有する固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、図２５に実質的に示されるような固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ならびにこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態ＶＩＩはさらに、１２．７、１３．０、１５．４、２２．８および２６．２度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。好ましくは、結晶性形態ＶＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩は、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）溶媒和物であり得る。

【0038】

本発明は、形態ＩＡとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＩＡは、７．９、８．１、１３．５、１４．６および２５．２度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図１１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態ＩＡはさらに、１６．８、２１．４、２３．７、２４．９および２７．２度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。好ましくは結晶性形態ＩＡのプラスグレル臭化水素酸塩は、無水物であり得る。

【0039】

本発明は、形態ＶＩＩＩとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＶＩＩＩは、１１．９、１２．７、１２．９、１５．３および２４．７度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図１２に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態ＶＩＩＩはさらに、８．５、２０．６、２３．４、２６．１および２７．２度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。好ましくは結晶性形態ＶＩＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩は、１−ブタノール溶媒和物であり得る。

【0040】

本発明は、形態ＩＸとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＩＸは、８．５、１３．０、１５．４、２０．８および２４．７度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図１３に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態ＩＸはさらに、８．０、１１．９、１２．８、１８．３および２２．９度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る。

【0041】

本発明は、形態Ｘとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態Ｘは、１０．３、１２．４、１４．０、１８．０および１８．７度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図１４に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態Ｘはさらに、７．２、１４．５、２２．１、２４．８および２６．３度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る。

【0042】

本発明は、形態ＸＩとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＸＩは、８．６、１２．５、１４．５、２２．２および２４．８度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図１５に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態ＸＩはさらに、７．３、７．９、１４．１、１８．１および１８．７度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る。

【0043】

本発明は、形態ＸＩＩとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＸＩＩは、８．３、１２．６、１２．９、２０．４および２３．５度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図１６に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態ＸＩＩはさらに、８．１、１３．０、１８．３、１９．４および２４．３度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る。

【0044】

本発明は、形態ＸＩＩＩとして指定される結晶性形態のプラスグレル臭化水素酸塩を提供する。形態ＸＩＩＩは、８．０、８．３、１１．９、１５．２および２０．２度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図１７に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態ＸＩＩＩはさらに、１２．４、１３．０、１７．５、１８．３および２３．４度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられることができる。通常、結晶性形態ＸＩＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩は、ｎ−ブチルアセテート溶媒和物であり得る。

【0045】

本発明はさらに、形態Ｐ１として指定される結晶性形態のプラスグレルリン酸塩を提供する。形態Ｐ１は、６．７、８．０、１５．０、２０．３および２６．５度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図１８に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態Ｐ１はさらに、１０．１、１０．６、１４．２、２２．３および２５．９度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る。

【0046】

本発明はさらに、形態Ｐ２として指定される結晶性形態のプラスグレルリン酸塩を提供する。形態Ｐ２は、６．６、８．１、１６．２、２０．０および２２．９度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図１９に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態Ｐ２はさらに、１２．３、１３．２、１７．０、１８．３および２４．８度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る。

【0047】

本発明はまた、形態Ｓ１として指定される結晶性形態のプラスグレル硫酸水素塩を提供する。形態Ｓ１は、８．８、９．３、１２．９、２２．９および２３．２度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図２０に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態Ｓ１はさらに、１０．１、１４．０、２１．７、２２．６および２４．４度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る。

【0048】

本発明はまた、形態Ｓ２として指定される結晶性形態のプラスグレル硫酸水素塩を提供する。形態Ｓ２は、８．２、９．５、９．９、１８．３および２４．５度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図２１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態Ｓ２はさらに、１２．２、１４．６、１６．２、１９．８および２５．１度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る。

【0049】

本発明は、形態Ｓ３として指定される結晶性形態のプラスグレル硫酸水素塩を提供する。形態Ｓ３は、１４．５、１９．３、２１．１、２２．５および２４．１度２θ±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折パターン、図２２に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターン、およびこれらの組み合わせから選択されるデータによって特徴付けられることができる。形態Ｓ３はさらに、９．５、９．８、１２．２、１７．７および２４．８度２θ±０．２度２θに追加のピークを有する粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられ得る。

【0050】

上記塩および固体状態形態のプラスグレルは、好ましくは血小板の凝集（「集塊」）を低減するための、プラスグレル塩酸塩およびそれらの製剤を調製するために使用できる。上記で記載された塩および結晶性形態は、プラスグレル塩を塩基と反応させ、プラスグレル塩基を得て、さらに塩酸と反応させてプラスグレル塩酸塩を得ることを含む方法によってプラスグレル塩酸塩に転換できる。この方法は、例えば米国特許第６６９３１１５Ｂ２号明細書の実施例１、３、４および６に従って行われ得る。

【0051】

本発明はさらに、上記で記載される塩および結晶性形態および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、２）医薬組成物の製造における、上記で記載される塩および結晶性形態のいずれか１つまたはそれらの組み合わせの使用、３）血小板の凝集（「集塊」）を低減するための上記医薬組成物のいずれか１つの使用、ならびに４）上記で記載される塩および結晶性形態の少なくとも１つの医薬的に有効な量を、処置が必要な被検体に投与することを含む、血小板の凝集（「集塊」）を抑制するための方法を包含する。この医薬組成物は、薬剤を調製するのに有用であり得る。本発明はまた、薬剤として使用するための上記で記載された塩および結晶性形態の少なくとも１つを提供する。

【0052】

特定の好ましい実施形態を参照して本発明を記載したが、他の実施形態もまた、本明細書を考慮することにより当業者に当然明らかとなる。本発明はさらに、本発明の組成物の調製および使用の方法を詳細に記載した以下の実施例を参照することによって明確となる。材料および方法の両方にとって多くの変形が、本発明の範囲から逸脱することなく、実施され得ることが当業者には明らかである。

【0053】

計器装備
Ｘ線粉末回折:
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）は、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器（有効長さ２θ＝２．０２２°）を備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ粉末回折装置（ＣｕＫα放射線、実験室温度２２〜２５℃にてλ＝１．５４１８４Å）にて行った。分析前に、微粉末を得るためにサンプルをすり鉢とすりこぎとを用いて徐々に挽き、シリコン製ゼロバックグラウンドホルダーに直接適用した。スキャンニングパラメータは：範囲３〜４０度２θ、スキャンモード：連続スキャン、ステップサイズ：０．０１６７°、およびステップあたりの時間：３７秒であった。

【0054】

記載されたピーク位置を、測定されたサンプルとの混合物中の内部標準としてケイ素粉末を用いて決定した。ケイ素（Ｓｉ）ピークの位置をシリコン理論ピーク：２８．４５度２θに補正し、測定されたピークの位置をそれぞれ補正した。

【0055】

固体^１３Ｃ ＮＭＲ：
固体^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１２５ＭＨｚおよび周囲温度（約２５℃−制御なし）において操作するＢＲＵＫＥＲ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ＋分光器を用いて、可変振幅交差分極、マジック角スピニングおよび高電力プロトンデカップリングで記録した。４ｍｍ ｏ．ｄ．のジルコニアローターを用いるプローブを使用した。操作条件は：接触時間２ｍｓ、形態Ｉについてリサイクル遅延：２５ｓの２５６スキャン、形態ＩＩＩおよびＶＩＩについてリサイクル遅延５ｓの１０２４スキャン、スピン速度１１ｋＨｚであった。化学シフトは、グリシンの置換サンプルを介して参照した（テトラメチルシランのシグナルに対して１７６．０３ｐｐｍとして割り当てられるカルボキシル炭素化学シフト）。

【実施例】

【0056】

参照実施例：
プラスグレル塩酸塩の形態ＡおよびＢならびにプラスグレル塩基は、参考として本明細書に組み込まれる米国特許第６，６９３，１１５号明細書の実施例１、３および参照実施例１（それぞれ）に従って調製されてもよい。

【0057】

実施例１：プラスグレル塩酸塩ニトロメタン溶媒和物の調製
プラスグレル塩酸塩（３０ｍｇ）を、瓶において６０℃に加熱することによって０．５ｍｌのニトロメタン中に溶解させた。この瓶を密封し、２５℃に静置して結晶化させた。３日後、白色結晶が得られた。結晶のＸＲＰＤパターンを図１に示す。

【0058】

実施例２：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩酸塩（３５ｍｇ）を、２４℃にて０．５ｍｌの無水酢酸に溶解させた。溶液上方の雰囲気を窒素を用いて不活性化し続け、この瓶を密封し、窒素下２４℃にて静置し、結晶化させた。５日後、白色結晶が得られた。

【0059】

実施例３：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩基（１０ｍｇ）を、試験管において、２４℃にて、１５０μｌのｔｅｒｔ−ブチルアセテート中に溶解させた。氷酢酸（０．０２５ｍｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０２５ｍｌ）を溶液に添加した。クロロトリメチルシランを添加直後に、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物が油滴になった。試験管を密封し、２４℃にて静置して結晶化させた。２日後、白色結晶が得られた。

【0060】

実施例４：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩基（１０ｍｇ）を、試験管において、約６０℃に加熱することによって１５０μｌのイソプロピルアセテート中に溶解させた。氷酢酸（０．０２５ｍｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０２５ｍｌ）を２４℃にて溶液に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、２４℃にて静置し、結晶化した。２日後、白色結晶が得られた。

【0061】

実施例５：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩基（１０ｍｇ）を、試験管において、約４０℃に加熱することによって、１５０μｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に溶解させた。氷酢酸（０．０２５ｍｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０２５ｍｌ）を、２４℃にてこの溶液に添加した。クロロトリメチルシランを添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、２４℃にて静置し、結晶化させた。２日後、白色結晶が得られた。

【0062】

実施例６：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩基（１０ｍｇ）を、試験管において、約５０℃に加熱することによって、１５０μｌのテトラクロロメタン中に溶解させた。氷酢酸（０．０２５ｍｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０２５ｍｌ）を、２４℃にて溶液に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後に、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、２４℃に静置し、結晶化させた。２日後に、白色結晶が得られた。

【0063】

実施例７：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩基（１０ｍｇ）を、試験管において、約７０℃に加熱することによって、１５０μｌのｐ−シモール中に懸濁させた。透明溶液をデカントした。氷酢酸（０．０２５ｍｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０２５ｍｌ）を、２４℃にて溶液に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、２４℃にて静置し、結晶化させた。２日後、白色結晶が得られた。

【0064】

実施例８：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩基（１０ｍｇ）、試験管において、約６０℃に加熱することによって、１５０μｌのエチルアセテート中に溶解させた。氷酢酸（０．０２５ｍｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０２５ｍｌ）を、２４℃にて溶液に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、２４℃にて静置し、結晶化させた。２日後、白色結晶が得られた。

【0065】

実施例９：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩基（１０ｍｇ）を、試験管において、約６０℃に加熱することによって、１５０μｌのメシチレン中に溶解させた。氷酢酸（０．０２５ｍｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０２５ｍｌ）を２４℃にて溶液中に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、２４℃にて静置し、結晶化させた。２日後、白色結晶が得られた。

【0066】

実施例１０：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩基（１０ｍｇ）を、試験管において、約６０℃に加熱することによって、１５０μｌのイソブチルアセテート中に溶解させた。氷酢酸（０．０２５ｍｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．０２５ｍｌ）を２４℃にて溶液中に添加した。クロロトリメチルシランの添加直後、白色沈殿物が得られた。試験管を振とう後、沈殿物は油滴になった。試験管を密封し、２４℃に静置し、結晶化させた。２日後、白色結晶が得られた。

【0067】

実施例１１：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩酸塩形態Ｂ（１９９ｍｇ）を、７０℃にて９ｍｌの酢酸無水物中に溶解させた。溶液を室温（２０〜２５℃）に冷却させ、６時間撹拌した。次いで、溶液を、プラスグレル塩酸塩形態Ｆのいくつかの結晶を用いてシード化し、一晩静置して、室温（２０〜２５℃）で撹拌した。希薄懸濁液を０〜５℃で２４時間撹拌した。形成された結晶をろ過により回収した。結晶を室温で一晩乾燥させた。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Ｆの結晶が得られた。収率：４５．２％。

【0068】

実施例１２：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩酸塩形態Ｂ（２００ｍｇ）を、５０℃にて１ｍｌの氷酢酸中に溶解させた。次いで溶液を室温（２０〜２５℃）まで冷却させ、４時間静置し、結晶化させた。得られた懸濁液をろ過し、ろ過された結晶を０．３ｍｌの氷酢酸で洗浄した。結晶を室温（２０〜２５℃）にて一晩乾燥させた。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Ｆの結晶が得られた。収率：６３．５％。

【0069】

実施例１３：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩酸塩形態Ｂ（１．０ｇ）を、４０℃にて４ｍｌの氷酢酸中に溶解させ、室温（２０〜２５℃）まで冷却し、３時間静置し、結晶化させた。得られた懸濁液をろ過し、結晶を２．０ｍｌの氷酢酸で洗浄した。結晶を室温（２０〜２５℃）で一晩乾燥させた。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Ｆの結晶が得られた。収率：９０．８％。

【0070】

実施例１４：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩酸塩形態Ｂ（４９９ｍｇ）を、室温（２０〜２５℃）にて３ｍｌの氷酢酸中に懸濁させた。希薄懸濁液を室温で３時間撹拌して結晶化させ、次いでろ過した。ろ過された結晶を１ｍｌの氷酢酸で洗浄した。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Ｆの結晶が得られた。収率：８３．８％。

【0071】

実施例１５：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩酸塩形態Ｂ（４９９ｍｇ）を室温（２０〜２５℃）にて３ｍｌの氷酢酸中に懸濁させた。得られた希薄懸濁液を、室温で３時間撹拌して結晶化させ、次いでろ過した。ろ過された結晶を、１ｍｌの氷酢酸で洗浄し、室温（２０〜２５℃）にて一晩乾燥させた。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Ｆの結晶が得られた。収率：８０．９％。

【0072】

実施例１６：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩酸塩形態Ｂ（１．００１ｇ）を、４０℃にて４ｍｌの氷酢酸中に溶解させ、室温（２０〜２５℃）まで冷却し、静置して、３時間結晶化させた。ろ過された結晶を２ｍｌの氷酢酸および１ｍｌの蒸留水で洗浄した。結晶を室温（２０〜２５℃）で一晩乾燥させた。黄色味を帯びたプラスグレル塩酸塩形態Ｆの結晶が得られた。収率：６２．９％。

【0073】

実施例１７：結晶性プラスグレル塩酸塩酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩酸塩形態Ｂ（１５．００５ｇ）を、４０℃にて６０ｍｌの氷酢酸中に溶解させ、次いで室温（２０〜２５℃）まで冷却し、静置して、４．５時間結晶化させた。得られた結晶をろ過し、２０ｍｌの氷酢酸（５＋１５ｍｌに分けて）で洗浄し、３０℃／１０ｍｂａｒにて３０分間乾燥させ、室温（２０〜２５℃）にて一晩静置した。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Ｆの結晶が得られた。収率：８７．９％。

【0074】

実施例１８：結晶性プラスグレル塩酸塩形態Ｆ、酢酸溶媒和物の調製
プラスグレル塩酸塩形態Ａ（１．２９５ｇ）を、６０℃にて６．５ｍｌの氷酢酸中に溶解させ、室温（２０〜２５℃）まで冷却し、静置して５時間結晶化させた。得られた結晶をろ過し、３ｍｌの氷酢酸（２＋１ｍｌに分けて）で洗浄し、３０℃／１０ｍｂａｒにて３０分間乾燥させ、室温（２０〜２５℃）で一晩静置した。オフホワイト色のプラスグレル塩酸塩形態Ｆの結晶が得られた。収率：７０．３％。

【0075】

実施例１９：結晶性形態のプラスグレル硝酸塩の調製
室温（２０〜２５℃）にて、３．７５ｍｌのアセトン中、２５１ｍｇのプラスグレル塩基形態Ｉの溶液に、１．２５ｍｌのアセトン中、５０．６μｌ（１．１当量）の６５％水性硝酸の溶液を分けて添加し、得られた混合物を室温で約１５分間撹拌した。０〜５℃（氷浴）にて５ｍｌのヘプタンを添加した後、透明な反応混合物は、エマルションになった（フラスコの底部において透明な油滴）。約−２５℃にて１７時間貯蔵した後に、白色沈殿物が得られた。沈殿物を含有する混合物を、０〜５℃（氷浴）にて１時間撹拌し、ろ過により取り除き（ｆｉｌｔｅｒ ｏｆｆ）、１ｍｌの冷アセトン／ヘプタン（１：１）で洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて乾燥させ、約２．５時間乾燥させた。白色結晶（２６９ｍｇ）のプラスグレル硝酸塩が得られた。

【0076】

実施例２０：結晶性形態のプラスグレル硝酸塩の調製
室温（２０〜２５℃）にて５ｍｌのアセトン中、５０４ｍｇのプラスグレル塩基形態Ｉの溶液に、２ｍｌのアセトン中、１０１．２μｌ（１．１当量）の６５％水性硝酸溶液を添加した。１０分後、得られた透明反応混合物を、少量のプラスグレル硝酸塩（実施例１１に従って調製された）でシード化し、得られた混合物を０〜５℃（氷浴）にて４時間撹拌して、結晶化させた。白色沈殿物が形成し、それをろ過により取り除き、１ｍｌのアセトンで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて１７時間乾燥させた。白色結晶（３５０ｍｇ）のプラスグレル硝酸塩が得られた。

【0077】

実施例２１：結晶性形態ＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
プラスグレル塩基（１．００ｇ）を、２０〜２５℃にてアセトン（１５．５ｍｌ）中に溶解させた。４．８ｍｌのアセトン中、０．３４ｍｌの４７％ＨＢｒの溶液を塩基溶液中に添加した。透明溶液を５〜０℃に冷却させた。５分後、結晶化が生じた。懸濁液を５〜０℃で２時間撹拌し、ろ過し、結晶をアセトンで洗浄し、４０℃／真空にて乾燥させ、形態ＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩（１．２６ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ純度：９９．９４％。

【0078】

サンプルを、室温（２０〜２５℃、相対湿度２０〜３０％）にて１ヶ月間開放ペトリ皿に静置し、次いでＨＰＬＣにて再分析し、９９．８４％の純度を得た。

【0079】

実施例２２：結晶性形態ＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
プラスグレル塩基（２．００ｇ）を、２０〜２５℃にてアセトン（２０ｍｌ）中に溶解させた。８ｍｌのアセトン中、０．４１ｍｌの４７％ＨＢｒの溶液に１０分間かけて添加した。直後に結晶化が生じた。得られた懸濁液を２０〜２５℃で１．５時間撹拌し、次いで５〜０℃にて２時間撹拌させた。結晶が形成され、それをろ過し、アセトンで洗浄して、４０℃／真空にて乾燥させ、形態ＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩（１．７５ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ純度：９９．６７％。

【0080】

実施例２３：結晶性形態ＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
窒素雰囲気下、２０〜２５℃にてアセトン（３０ｍｌ）中、プラスグレル塩基（１．５０６ｇ）の溶液は、撹拌しながら、ｐＨ約０．５まで臭化水素ガスでスパージした。約５分後に結晶化が生じた。３０分後、得られた懸濁液を５〜０℃に冷却し、２時間撹拌した。結晶を窒素雰囲気下でろ過により取り除き、６ｍｌのアセトン（（４＋２）ｍｌに分けて）で洗浄し、３０℃／１０ｍｂａｒにて約４５分間乾燥させた。形態ＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩（１．９４１ｇ）が得られた。

【0081】

実施例２４：結晶性形態ＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
窒素雰囲気下、２０〜２５℃にてアセトン（１６ｍｌ）中、プラスグレル塩基（０．９９８ｇ）の溶液に、４ｍｌのアセトン中、０．３４ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）の溶液を滴下した。添加中に結晶化が生じた。３０分後、得られた懸濁液を５〜０℃に冷却し、２時間撹拌した。結晶を窒素雰囲気下でろ過により取り除き、６ｍｌのアセトン（（４＋２）ｍｌに分けて）で洗浄し、３０℃／１０ｍｂａｒにて約４５分間乾燥させた。形態ＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩（１．２６９ｇ）が得られた。

【0082】

実施例２５：結晶性形態ＩＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
プラスグレル塩基（１．００ｇ）を、４０℃にて２−プロパノール（１０．０ｍｌ）中に懸濁させた。５．０ｍｌの２−プロパノール中、０．３４ｍｌの４７％ＨＢｒの溶液を添加した。得られた透明溶液を２０〜２５℃に冷却し、プラスグレル臭化水素酸塩結晶でシード化した。直後に結晶化が生じた。得られた懸濁液を、２０〜２５℃にて１．５時間撹拌した。形成した結晶をろ過し、２−プロパノールで洗浄し、４０℃／真空で乾燥し、形態ＩＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩（１．２５ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ純度：９９．３９％。

【0083】

実施例２６：結晶性形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
約３０ｍｇのプラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＩを、約６０℃まで加熱することによって、５ｍｌのエチルアセテート中に懸濁させ、次いで懸濁液をろ過した。得られたろ液を２０〜２５℃で静置し、冷却およびエバポレーションによって結晶化させた。４日後、形成された結晶をろ過により取り除き、６０℃／１０ｍｂａｒにて約３時間乾燥した。形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶が得られた。

【0084】

実施例２７：結晶性形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
約３０ｍｇのプラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＩを、約５０℃まで加熱することによって３ｍｌのメチルエチルケトン中に溶解させた。得られた溶液を、２０〜２５℃にて静置し、冷却およびエバポレーションによって結晶化させた。４日後、形成された結晶をろ過により取り除き、約３時間６０℃／１０ｍｂａｒにて乾燥させた。形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶が得られた。

【0085】

実施例２８：結晶性形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて７．３１ｍｌのメチルイソブチルケトン／４．２％メタノール中、０．５００ｇのプラスグレル塩基の懸濁液に、３ｍｌのメチルイソ−ブチルケトン中、０．１７ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）の溶液を滴下した。得られた透明反応混合物を、少量の結晶性形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩を用いてシード化した。直後に結晶化を生じた。３０分後、得られた懸濁液を、０〜５℃に冷却し、約２時間撹拌した。結晶をろ過により取り除き、０．５ｍｌのメチルイソ−ブチルケトンで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約３時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩（０．５２４ｇ）が得られた。

【0086】

実施例２９：結晶性形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃において５．２９ｍｌのイソプロピルアセテート／５．５％メタノール中、０．４９９ｇのプラスグレル塩基の懸濁液に、１．５３ｍｌのイソプロピルアセテート／２％メタノール中、０．１７ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）の溶液を滴下した。結晶化が生じ、綿毛様結晶が形成された。４５分後、得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却し、約４時間撹拌した。結晶をろ過により取り除き、１ｍｌのイソプロピルアセテートで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約１７時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩（０．５５３ｇ）が得られた。

【0087】

実施例３０：結晶性形態ＩＶのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
約３０ｍｇのプラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＩを、２０〜２５℃にて１ｍｌの９６％エタノール中に溶解させた。得られた溶液を２０〜２５℃にて静置し、エバポレーションによって結晶化させた。４日後、得られた結晶をろ過により取り除き、６０℃／１０ｍｂａｒにて約３時間乾燥させた。形態ＩＶのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶が得られた。

【0088】

実施例３１：結晶性形態Ｖのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
約３０ｍｇのプラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＩを、約５０℃に加熱することによって酢酸（１ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を２０〜２５℃にて静置し、冷却およびエバポレーションによって結晶化させた。４日後、結晶をろ過により取り除き、６０℃／１０ｍｂａｒにて約３時間乾燥させた。形態Ｖのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶が得られた。

【0089】

実施例３２：結晶性形態ＶＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
約３０ｍｇのプラスグレル臭化水素酸塩形態ＩＩを、約５５℃に加熱することによって５ｍｌのテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）中に懸濁させ、次いで懸濁液をろ過した。透明ろ液を２０〜２５℃にて静置し、冷却およびエバポレーションによって結晶化させた。４日後、そこで形成された結晶をろ過により取り除き、６０℃／１０ｍｂａｒにて約３時間乾燥させた。形態ＶＩのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶が得られた。

【0090】

実施例３３：結晶性形態ＶＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて５ｍｌのメチルエチルケトン中、０．５０３ｇのプラスグレル塩基の溶液に、２ｍｌのメチルエチルケトン中、０．１７ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）の溶液を添加した。添加終了時に結晶化が生じた。２時間後、得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却し、約３０分間撹拌した。形成された結晶をろ過により取り除き、１ｍｌのメチルエチルケトンで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約３時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩（０．５９５ｇ）が得られた。

【0091】

実施例３４：結晶性形態ＶＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
プラスグレル塩基（５．００ｇ）を、５０．０ｍｌのメチルエチルケトン中に溶解させた。２０ｍｌのメチルエチルケトン中、１．７ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）の溶液を添加した。プラスグレル臭化水素酸塩が５分後に結晶化した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌させ、次いで０〜５℃で０．５時間撹拌させた。形成された結晶をろ過し、メチルエチルケトンで洗浄し、５０℃／真空にて乾燥させ、６．０６ｇのプラスグレル臭化水素酸塩が得られた。

【0092】

実施例３５：結晶性形態ＩＡのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて５ｍｌのイソペンタノール中、０．４０３ｇのプラスグレル塩基の懸濁液に、１ｍｌのイソペンタノール中、０．１３６ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）の溶液を滴下した。１時間後、得られた透明反応混合物を０〜５℃まで冷却し、少量の結晶性形態Ｉのプラスグレル臭化水素酸塩を用いてシード化し、０〜５℃にて約３時間撹拌し、次いで８〜１０℃にて約１７時間撹拌した。形成された結晶をろ過により取り除き、４０℃／１０ｍｂａｒにて約３時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩（０．３２１ｇ）が得られた。

【0093】

実施例３６：結晶性形態ＩＡのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて５ｍｌの１−ペンタノール中、０．５００ｇのプラスグレル塩基の懸濁液に、１ｍｌの１−ペンタノール中、０．１７ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）溶液を滴下した。３０分後、得られた透明反応混合物を、０〜５℃に冷却させ、少量のプラスグレル臭化水素酸塩結晶性形態ＩＡでシード化し、０〜５℃にて約５時間撹拌し、８〜１０℃にて約１７時間撹拌した。結晶が形成され、それをろ過により取り除き、２ｍｌの１−ペンタノールで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約５時間乾燥し、プラスグレル臭化水素酸塩（０．３４２ｇ）が得られた。

【0094】

実施例３７：結晶性形態ＩＡのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて３．３ｍｌのメチルアセテート／９．１％メタノール中、０．５０３ｇのプラスグレル塩基の懸濁液に、１ｍｌのメチルアセテート中、０．１７ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）の溶液を滴下した。得られた透明反応混合物を、少量のプラスグレル臭化水素酸塩結晶性形態Ｉでシード化した。直後に結晶化が生じた。４５分後、懸濁液を０〜５℃に冷却し、約３時間撹拌した。結晶が形成され、それをろ過により取り除き、３ｍｌのメチルアセテート（２×１．５ｍｌに分けて）で洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約１７時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩（０．４９６ｇ）が得られた。

【0095】

実施例３８：結晶性形態ＩＡのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて５．１２ｍｌのメチルアセテート／２．４％メタノール中、０．５０４ｇのプラスグレル塩基の溶液に、１ｍｌのメチルアセテート中、０．１７ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）の溶液を滴下した。得られた透明反応混合物を、少量のプラスグレル臭化水素酸塩結晶性形態Ｉでシード化した。直後に結晶化が生じた。４５分後、懸濁液を０〜５℃まで冷却し、約３時間撹拌した。結晶が形成され、それをろ過により取り除き、３ｍｌのメチルアセテート（２×１．５ｍｌに分けて）で洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約１７時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩（０．５２９ｇ）が得られた。

【0096】

実施例３９：結晶性形態ＶＩＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
プラスグレル塩基（０．５１ｇ）を５．０ｍｌの１−ブタノール中に懸濁させた。２．５ｍｌの１−ブタノール中、０．１７ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）溶液を添加し、透明溶液を形成させた。室温で１５分後、結晶化が始まった。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、１．５時間撹拌させた。結晶が形成され、それをろ過し、１−ブタノールで洗浄し、５０℃／真空にて乾燥させ、０．５３ｇのプラスグレル臭化水素酸塩が得られた。

【0097】

実施例４０：結晶性形態ＩＸのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて３０ｍｌのメチルアセテート／２％メタノール中、プラスグレル塩基（２．４５４ｇ）の溶液を、少量のプラスグレル臭化水素酸塩形態Ｉでシード化した。得られた懸濁液を２．０〜２．５のｐＨが得られるまで臭化水素ガスでパージした。反応混合物を再び、約３．６のｐＨにて少量のプラスグレル臭化水素酸塩形態Ｉでシード化した。次いで懸濁液を２０〜２５℃にて約４５分間撹拌し、次いで５〜０℃に約４時間冷却した。結晶が形成され、それを不活性雰囲気下でろ過し、２ｍｌのメチルアセテートで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約１７時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩（２．８０５ｇ）が得られた。

【0098】

実施例４１：結晶性形態Ｘのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて７．２９ｍｌのトルエン／４％メタノール中、プラスグレル塩基（０．５００ｇ）の溶液に、２．０〜２．５のｐＨが得られるまで臭化水素ガスをパージした。パージング中、透明な反応混合物を少量のプラスグレル臭化水素酸塩形態Ｉでシード化した。得られた懸濁液を２０〜２５℃で約４５分間撹拌し、次いで０〜５℃まで約３時間冷却させた。結晶が形成され、それをろ過し、１ｍｌのトルエンで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約１７時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩形態Ｘ（０．１４９ｇ）が得られた。

【0099】

実施例４１：結晶性形態ＸＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて、３０ｍｌのイソブチルアセテート／５．５％のＭｅＯＨ中、プラスグレル塩基（２．３５７ｇ）の懸濁液に、２．０〜２．５のｐＨが得られるまで臭化水素をパージした。パージング後、懸濁液を２０〜２５℃にて約４５分間撹拌し、０〜５℃に約３．５時間冷却した。結晶が形成され、それを不活性雰囲気下でろ過し、（２＋２）ｍｌのイソブチル−アセテートで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約１８時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩形態ＸＩが得られた（２．２７５ｇ）。

【0100】

実施例４２：結晶性形態ＸＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて３０ｍｌのメチルアセテート／２％ＭｅＯＨ中、プラスグレル塩基（２．４５３ｇ）の溶液に、２．２〜２．７のｐＨが得られるまで（ｐＨ−メーターによって）臭化水素をパージした。パージング後、懸濁液を２０〜２５℃にて約４５分間撹拌し、０〜５℃まで約２時間冷却した。結晶が得られ、それを不活性雰囲気下でろ過し、（２＋２）ｍｌのメチルアセテートで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約１８時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩形態ＸＩＩが得られた（１．０３９ｇ）。

【0101】

実施例４３：結晶性形態ＸＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
実施例４２に従って得られた母液に、２．５〜３のｐＨが得られる（指示紙により）まで再び臭化水素をパージした。懸濁液が得られ、２０〜２５℃にて約２０分間撹拌し、次いで０〜５℃に約４５分間冷却した。得られた結晶を不活性雰囲気下でろ過し、（２＋２）ｍｌのメチルアセテートで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約１５．５時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩形態ＸＩＩが得られた（１．７２７ｇ）。

【0102】

実施例４４：結晶性形態ＸＩＩＩのプラスグレル臭化水素酸塩の調製
２０〜２５℃にて６．０ｍｌのｎ−ブチルアセテート中、プラスグレル塩基（０．５０１ｇ）の懸濁液に、１．０ｍｌのｎ−ブチルアセテート中、０．１７０ｍｌの４７％ＨＢｒ（水性）の溶液を滴下した。酸溶液の最初の滴下後、０．３ｍｌのメタノールを添加した。添加後、懸濁液を２０〜２５℃にて約３０分間撹拌し、０〜５℃にて約２時間冷却した。得られた結晶をろ過し、１ｍｌのｎ−ブチルアセテートで洗浄し、４０℃／１０ｍｂａｒにて約２２時間乾燥させた。プラスグレル臭化水素酸塩形態ＸＩＩＩが得られた（０．６１６ｇ）。

【0103】

実施例４５：結晶性形態Ｐ１のプラスグレルリン酸塩の調製
２０〜２５℃にて２１．６７ｍｌのメチルアセテート／７．７％エタノール中、プラスグレル塩基（１．００６ｇ）の溶液に、２ｍｌのメチルアセテート中、９９％リン酸（３２９．９ｍｇ）を滴下した。３０分以内に結晶化が生じた。２０〜２５℃にて３時間後、懸濁液を０〜５℃に冷却し、その温度で約２時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、４ｍｌのメチルアセテートで洗浄し、４０℃／真空にて約１．５時間乾燥させた。プラスグレルリン酸塩形態Ｐ１（０．８８３ｇ）が得られた。

【0104】

実施例４６：結晶性形態Ｐ２のプラスグレルリン酸塩の調製
０〜５℃にて２．０ｍｌのジクロロメタン中、プラスグレル塩基（０．２５２ｇ）の溶液に、５５．０μＬの８５％Ｈ_３ＰＯ_４（水性）の溶液を滴下した。油状の反応混合物が得られ、それを０〜５℃にて約７時間撹拌し、８〜１０℃にてさらに１７時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、４０℃／真空にて約５時間乾燥させた。プラスグレルリン酸塩形態Ｐ２が得られた（０．１８６ｇ）。

【0105】

実施例４７：結晶性形態Ｓ１のプラスグレル硫酸水素塩の調製
０〜５℃にて６．１９ｍｌのメチルアセテート／３％メタノール中、プラスグレル塩基（０．３９９ｇ）の溶液に、５８．６μｌの濃硫酸の溶液を滴下した。０〜５℃にて約４時間後、透明反応混合物を撹拌することなく−２０℃にて約１７時間貯蔵し、次いで０〜５℃に再び加温し、少量のプラスグレル硫酸水素塩形態Ｓ１でシード化した。得られた懸濁液を−２０℃にて２日間静置した。こうして得られた結晶を０〜５℃にて約３０分間再び混合し、ろ過し、１ｍｌのメチルアセテートで洗浄し、４０℃／真空にて約３時間乾燥させた。プラスグレル硫酸水素塩形態Ｓ１（６３ｍｇ）が得られた。

【0106】

実施例４８：結晶性形態Ｓ１のプラスグレル硫酸水素塩の調製
０〜５℃にて２．３４ｍｌのメチルアセテート／１．５％エタノール中、プラスグレル塩基（０．２０４ｇ）の溶液に、２９．３μｌの濃硫酸の溶液を滴下した。得られた油状反応混合物を２０〜２５℃に約３０分間加温し、次いで０〜５℃まで再び冷却し、少量のプラスグレル硫酸水素塩形態Ｓ１でシード化し、約３時間撹拌した。こうして得られた結晶をろ過し、４０℃／真空にて約１７時間乾燥させた。プラスグレル硫酸水素塩（６３ｍｇ）が得られた。フラスコを２ｍｌのメチルアセテートで洗浄し、残った結晶を別個にろ過し、４０℃／真空にて約１７時間乾燥させた。プラスグレル硫酸水素塩（８４ｍｇ）が得られた。

【0107】

実施例４９：結晶性形態Ｓ１のプラスグレル硫酸水素塩の調製
−２５℃にて３．１３ｍｌのアセトン中、０．１５６ｍｌの濃硫酸の溶液に、約−２０℃に冷却された４．６３ｍｌのアセトン中、プラスグレル塩基（０．５００ｇ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を−２３℃〜−２０℃にて約４時間撹拌した。結晶が形成され、それをろ過し、２ｍｌの氷冷却されたアセトンで洗浄し、６０℃／真空にて約１．５時間乾燥させた。プラスグレル硫酸水素塩形態Ｓ１（０．３７９ｇ）が得られた。

【0108】

実施例５０：結晶性形態Ｓ２のプラスグレル硫酸水素塩の調製
２０〜２５℃にて２．５ｍｌのエチルホルメート中、プラスグレル塩基（０．２０４ｇ）の溶液に、２９．３μＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４溶液を滴下した。油状反応混合物が得られ、少量のプラスグレル硫酸水素塩形態Ｓ１でシード化したが、シード化結晶が溶解した。０．１ｍｌのエタノールを添加し、透明な反応混合物を得た。数分以内に結晶化が生じた。希薄懸濁液を２０〜２５℃にて約２時間撹拌し、０〜５℃にて約２時間冷却した。約−２０℃にて５日後、懸濁液を８〜１０℃にて再び約１７時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、２ｍｌのエチルホルメートで洗浄し、４０℃／真空にて約３時間で乾燥させた。プラスグレル硫酸水素塩形態Ｓ２が得られた（０．１２７ｇ）。

【0109】

実施例５１：結晶性形態Ｓ３のプラスグレル硫酸水素塩の調製
４ｍｌのエチルアセテートおよび２ｍｌの２−プロパノール中、プラスグレル塩基（０．５０ｇ）の懸濁液に、２ｍｌのエチルアセテート中、７５μｌの９６％Ｈ_２ＳＯ_４の溶液を添加して、混合物を得た。この混合物を２〜８℃の冷蔵庫に静置した。約１７時間後、結晶が形成された。懸濁液を氷浴にてさらに６時間撹拌し、得られた結晶をろ過して、４０℃／真空にて約１７時間乾燥させて、プラスグレル硫酸水素塩形態Ｓ３（０．１９ｇ）が得られた。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

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【図24】

【図25】