特許 5731486 ＰＡＲＰ−１阻害剤としてのイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5731486

(24)【登録日】2015年4月17日

(45)【発行日】2015年6月10日

(54)【発明の名称】ＰＡＲＰ−１阻害剤としてのイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 217/24 20060101AFI20150521BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20150521BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20150521BHJP

   A61K 31/472 20060101ALI20150521BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150521BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20150521BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150521BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150521BHJP

   C07D 221/18 20060101ALN20150521BHJP

【ＦＩ】

   C07D217/24CSP

   C07D401/12

   C07D409/04

   A61K31/472

   A61K31/5377

   A61K31/496

   A61K45/00

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61K31/4725

   A61P9/00

   A61P25/00

   A61P29/00

   !C07D221/18

【請求項の数】13

【全頁数】74

(21)【出願番号】特願2012-511282(P2012-511282)

(86)(22)【出願日】2010年5月19日

(65)【公表番号】特表2012-527428(P2012-527428A)

(43)【公表日】2012年11月8日

(86)【国際出願番号】EP2010056921

(87)【国際公開番号】WO2010133647

(87)【国際公開日】20101125

【審査請求日】2013年5月16日

(31)【優先権主張番号】09160869.5

(32)【優先日】2009年5月21日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】307012403

【氏名又は名称】ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】パペオ，ジヤンルカ・マリアーノ・エンリコ

(72)【発明者】

【氏名】バートランド，ジエイ・アーロン

(72)【発明者】

【氏名】セルビ，ジヨバンニ

(72)【発明者】

【氏名】フオルテ，バルバラ

(72)【発明者】

【氏名】ルーピ，ロジータ

(72)【発明者】

【氏名】モンタニヨーリ，アレツシア

(72)【発明者】

【氏名】スコラロ，アレツサンドラ

(72)【発明者】

【氏名】ズツコツト，フアビオ

(72)【発明者】

【氏名】オルシーニ，パオロ

(72)【発明者】

【氏名】ポステーリ，エレナ

【審査官】 堀 洋樹

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５２８３７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０４８３３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭６０−２３７０７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−１１６２６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０２３２９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基であり、或いはＲ_１が存在しない場合に、Ｌ−Ｎ基は、場合により置換されている窒素含有ヘテロシクリルであり；
Ｒ及びＲ_１は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールまたはＣＯＲ_５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ_２及びＲ_３は独立して水素またはハロゲン原子、ニトロ、ＣＯＲ_５、ＮＲ_６Ｒ_７または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_４は場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_５はＯＲ_８または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ_６及びＲ_７は水素原子であり；
Ｒ_８は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。

【請求項2】

Ｒ及びＲ_１は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣＯＲ_５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ_５は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。

【請求項3】

Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_４アルキル基であり、或いはＲ_１が存在しない場合に、Ｌ−Ｎ基は、場合により置換されている窒素含有ヘテロシクリルであり；
Ｒ及びＲ_１は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣＯＲ_５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピロリル基を形成し；
Ｒ_２及びＲ_３は独立して水素、塩素またはフッ素原子、またはニトロ、アミノ、ＣＯＲ_５、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基であり；
Ｒ_４は場合により置換されているフェニルまたはチエニル基であり；
Ｒ_５は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基である；
ことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。

【請求項4】

４−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−［２−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド、
４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド、
３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
Ｎ−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンズアミド、
３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピロル−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（３−ピロル−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−チオフェン−３−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−アセチル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ニトロ−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−クロロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−クロロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−フェニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５−メチル−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−５−メチル−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−フルオロ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−ベンジル−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３−ベンジル−７−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−（２−アミノ−エトキシ）−８−フルオロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
７−フルオロ−３−フェニル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−（３−アミノプロポキシ）−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［３−（ベンジルアミノ）プロポキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
７−フルオロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
７−フルオロ−３−フェニル−４−［２−（フェニルアミノ）エトキシ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項5】

請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ステップ１）式（ＩＩＩ）：

【化2】

（式中、Ｒ_２及びＲ_３は請求項１に規定されている通りである。）
の化合物を式（ＩＶ）：

【化3】

（式中、Ｒ_４は請求項１に規定されている通りであり、並びにＬｇは適当な離脱基を表す。）
の化合物を用いてアルキル化し；
ステップ２）生じた式（Ｖ）：

【化4】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上に規定されている通りである。）
の化合物を脱水環化し；
ステップ３）生じた式（ＶＩ）：

【化5】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上に規定されている通りである。）
の化合物を転位させて、式（ＶＩＩ）：

【化6】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上に規定されている通りである。）
の化合物を得；
並びに
ステップ５）上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）：

【化7】

（式中、Ｌは請求項１に規定されている通りであり、並びにＲ、Ｒ_１及びＬｇは上に規定されている通りである。）
の化合物を用いてアルキル化して、請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得；
場合により、公知の化学反応により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；及び／または所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を（Ｉ）の遊離化合物に変換する
ことを含む方法。

【請求項6】

請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ステップ１）式（ＩＩＩ）：

【化8】

（式中、Ｒ_２及びＲ_３は請求項１に規定されている通りである。）
の化合物を式（ＩＶ）：

【化9】

（式中、Ｒ_４は請求項１に規定されている通りであり、並びにＬｇは適当な離脱基を表す。）
の化合物を用いてアルキル化し；
ステップ２）生じた式（Ｖ）：

【化10】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上に規定されている通りである。）
の化合物を脱水環化し；
ステップ３）生じた式（ＶＩ）：

【化11】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上に規定されている通りである。）
の化合物を転位させて、式（ＶＩＩ）：

【化12】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上に規定されている通りである。）
の化合物を得；
並びに
ステップ５）上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
Ｘ’−Ｌ−Ｌｇ
（式中、Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基であり、Ｌｇは上に規定されている通りであり、並びにＸ’は適当な離脱基を表す。）
の化合物を用いてアルキル化し；
ステップ６）生じた式（ＸＩＩＩ）：

【化13】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＸ’は上に規定されている通りであり、Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基である。）
の化合物を式（ＸＩＶ）：
Ｒ−ＮＨ−Ｒ_１
（式中、Ｒ及びＲ_１は上に規定されている通りである。）
の化合物と反応させて、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得；
場合により、公知の化学反応により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；及び／または所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を（Ｉ）の遊離化合物に変換する
ことを含む方法。

【請求項7】

請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ステップ４）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）：

【化14】

（式中、Ｒ_４は上に規定されている通りであり、並びにＲ_１２はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）
の化合物と反応させ；
ステップ３ａ）生じた式（Ｘ）：

【化15】

（式中、Ｒ_４及びＲ_１２は上に規定されている通りである。）
の化合物を転位させて、式（ＶＩＩ）：

【化16】

（式中、Ｒ_２及びＲ_３は共に水素原子である。）
の化合物を得；
並びに
ステップ５）上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）：

【化17】

（式中、Ｌは請求項１に規定されている通りであり、並びにＲ、Ｒ_１及びＬｇは上に規定されている通りである。）
の化合物を用いてアルキル化して、請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得、
場合により、公知の化学反応により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；及び／または所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を（Ｉ）の遊離化合物に変換する
ことを含む方法。

【請求項8】

請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ステップ４）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）：

【化18】

（式中、Ｒ_４は上に規定されている通りであり、並びにＲ_１２はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）
の化合物と反応させ；
ステップ３ａ）生じた式（Ｘ）：

【化19】

（式中、Ｒ_４及びＲ_１２は上に規定されている通りである。）
の化合物を転位させて、式（ＶＩＩ）：

【化20】

（式中、Ｒ_２及びＲ_３は共に水素原子である。）の化合物を得；
並びに
ステップ５）上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
Ｘ’−Ｌ−Ｌｇ
（式中、Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基であり、Ｌｇは上に規定されている通りであり、並びにＸ’は適当な離脱基を表す。）
の化合物を用いてアルキル化し；
ステップ６）生じた式（ＸＩＩＩ）：

【化21】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＸ’は上に規定されている通りであり、Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基である。）
の化合物を式（ＸＩＶ）：
Ｒ−ＮＨ−Ｒ_１
（式中、Ｒ及びＲ_１は上に規定されている通りである。）
の化合物と反応させて、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得；
場合により、公知の化学反応により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；及び／または所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を（Ｉ）の遊離化合物に変換する
ことを含む方法。

【請求項9】

治療有効量の請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体及び／または希釈剤を含む医薬組成物。

【請求項10】

薬剤として使用するための請求項１に規定されている式（Ｉ）の化合物。

【請求項11】

更に１つ以上の化学療法剤を含む請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項12】

抗癌治療において同時に、別にまたは逐次使用するための配合製剤として、請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物または請求項９に規定されている通りのその医薬組成物及び１つ以上の化学療法剤を含む製品。

【請求項13】

癌、心血管疾患、神経系損傷及び炎症からなる群より選択される疾患の治療用薬剤の製造における請求項１に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性をポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２に比して選択的に阻害する置換イソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体に関する。従って、本発明の化合物は疾患（例えば、癌、心血管疾患、中枢神経系損傷及び各種形態の炎症）の治療において有用である。本発明は、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物を含む医薬組成物を用いる疾患の治療方法をも提供する。

【背景技術】

【0002】

ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼは、複製、転写、分化、遺伝子調節、タンパク質分解及び紡錘体維持のような多種の細胞プロセスに影響を与えるＤＮＡまたは異なる受容体タンパク質に対するＡＤＰ−リボース単位の付加を触媒する１７メンバーのファミリーに属する。ＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２はＤＮＡ損傷により活性化され、ＤＮＡ修復に関与しているＰＡＲＰの中で唯一の酵素である。

【0003】

ＰＡＲＰ−１は３つのドメイン、すなわち２つの亜鉛フィンガーを含むＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修飾ドメイン及びＣ末端触媒ドメインからなる核タンパク質である。ＰＡＲＰ−１は亜鉛フィンガードメインを介して一本鎖ＤＮＡ切断（ＳＳＢ）に結合し、ＮＡＤ＋を開裂し、標的タンパク質（例えば、ヒストン）及び各種ＤＮＡ修復酵素に対して複数のＡＤＰ−リボース単位を結合する。こうすると、高度に負に帯電した標的が生じ、これにより塩基除去修復経路を介して損傷されたＤＮＡが巻き戻され、修復される。ノックアウトマウスモデルで、ＰＡＲＰ−１の欠失はＤＮＡ修復を弱めるが、胚生致死性ではない。ダブルノックアウトＰＡＲＰ−１及びＰＡＲＰ−２マウスは初期胚発生中に死亡し、このことから２つの酵素は完全に重複しない機能を発揮することが示唆される。高いＰＡＲＰ−１発現及び／または活性が悪性リンパ腫、肝細胞癌、子宮頸癌、大腸癌、白血病を含めた各種腫瘍細胞株で見られた。これにより、腫瘍細胞は遺伝毒性ストレスに耐え、そのＤＮＡ損傷剤に対する耐性を高めることができ得る。その結果、小細胞によりＰＡＲＰ−１を阻害すると、腫瘍細胞が細胞傷害性治療（例えば、テモゾロマイド、白金、トポイソメラーゼ阻害剤及び放射線）に対して感作することが判明した。治療効果を増強させるＰＡＲＰ阻害剤の能力と望ましくない副作用の間に重要なウィンドウが存在するようである。ＰＡＲＰ阻害剤とＤＮＡ損傷剤との併用は新規でないが、これらの物質の単独治療、特に相同組換えＤＮＡ修復が乏しい腫瘍遺伝的背景としての使用は新しいアプローチに相当する。ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２相同組換え修復遺伝子のいずれかにおいてヘテロ接合性生殖細胞変異を有する個体は乳癌及び他の癌を発生する高い生涯リスクを示す。変異担体を生ずる腫瘍は通常野生型対立遺伝子を失い、機能性ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２タンパク質を発現しない。

【0004】

従って、これらの２つのタンパク質が失われると、相同組換えによる二本鎖切断の修復において腫瘍特異的機能不全が起こる。ＰＡＲＰ−１が阻害されると塩基除去修復が減り、正常な細胞周期中に生じる一本鎖切断が持続することは公知である。また、非修復切断に出会う複製フォークは二本鎖切断を形成し得、これは通常相同組換えにより修復されることも立証されている。従って、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２変異体のような相同組換え修復が欠乏している腫瘍細胞は野生型細胞に比してＰＡＲＰ阻害に対してかなり感受性である。これは、２つの経路欠陥が単独なら無害であるが、合わさると致死に至る合成致死の概念に一致している。ＰＡＲＰ阻害剤は、正常なヘテロ接合性組織に影響を及ぼすことなく特異的ＤＮＡ修復欠陥を持つ腫瘍を有する患者においてより有効であり得る。推定される患者集団には、遺伝性乳癌及び卵巣癌の大部分に相当するＢＲＣＡ変異体以外に、「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」と称される現象である相同組換え修復に欠陥がある散発性癌の大部分も含まれる。例えば、ＢＲＣＡ−１またはＦＡＮＣＦ遺伝子のプロモーターのメチル化及びＢＲＣＡ−２相互作用タンパク質をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅。ＰＡＲＰとＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２の合成致死の推論を広げることにより、二本鎖切断修復が豊富でない遺伝子の欠乏はＰＡＲＰ阻害に対して感受性でなければならないと見られる。例えば、前駆Ｔ細胞リンパ球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病及び乳癌を有する患者で見られるＡＴＭ欠乏、並びに肉芽腫、乳癌、卵巣癌及び脳腫瘍で同定されているＣＨＫ２生殖細胞変異がＰＡＲＰ欠乏及び他の公知のＨＲ経路タンパク質（ＲＡＤ５１、ＤＳＳ１、ＲＡＤ５４、ＲＰＡ１、ＮＢＳ１、ＡＴＲ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡ及びＦＡＮＣＣを含む）の欠乏と共に合成的に致死性であることも判明している。

【0005】

ＦＡＮＣＣ及びＦＡＮＣＧの変異は膵臓癌で判明している。ＦＡＮＣＦプロモーターのメチル化は卵巣癌、乳癌、子宮頸癌及び肺癌で見られた。ＢＲＣＡ変異癌がＰＡＲＰ阻害剤単独治療に対して感受性であり得るという第１の臨床証拠は、経口の小分子ＰＡＲＰ阻害剤ＡＺＤ２２８１のフェーズＩトライアルの予備データに由来する。ＢＲＣＡ変異キャリアについての濃縮フェーズＩ集団において、ＢＲＣＡ−１変異が確認された１０人の卵巣癌患者のうち４人で部分応答が見られた。ＡＧ０１４６９９及びＢＳＩ−２０１のような他のＰＡＲＰ阻害剤がＢＲＣＡ欠乏腫瘍でのＤＮＡ損傷剤との併用及び単独剤としてのフェーズＩＩ臨床トライアルにおいて現在公知である。早期には、これらの治療の毒性が低いことが示されている。いずれにせよ、ＰＡＲＰ−１に対して高い感受性を有する化合物は慢性治療スケジュールの点からみて余り有毒でないと予想される。

【0006】

ＰＡＲＰ−１は血管形成にも関与している。特に、ＰＡＲＰ−１を阻害すると、低酸素症に対する腫瘍細胞順応の重要な調節剤である転写低酸素誘導因子１の蓄積が低下するようである。プロ炎症性刺激はペルオキシナイトレート及びヒドロキシラジカルの生成を誘発するプロ炎症性メディエーターの放出をトリガーし、こうしてＤＮＡ一本鎖切断が生じ、その結果ＰＡＲＰ−１が活性化する。ＰＡＲＰ−１が過剰活性化すると、ＮＡＤ＋及びエネルギーストアが欠乏し、終に細胞機能不全及び壊死に至る。この細胞自殺メカニズムは卒中、心筋虚血、糖尿病、糖尿病関連心血管機能不全、ショック、外傷性中枢神経系損傷、関節炎、大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎及び各種の他の形態の炎症の病理メカニズムに関係している。炎症性サイトカイン、ケモカイン及び炎症性メディエーターの発現において中心的役割を発揮する核因子ｋＢ媒介転写のＰＡＲＰ−１による増強が特に興味深い。

【0007】

本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性をポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２に比して選択的に阻害する置換イソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体に関する。従って、本明細書中に記載されている化合物は増殖性疾患（例えば、癌、並びに心血管疾患、神経系損傷及び炎症）の治療において有用である。

【0008】

ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１，（１９７７），（９），９５９−６５中の窒素ヘテロ環に関する研究で、３−フェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノンが記載されている。薬理活性を有するイソキノリン−１（２Ｈ）−オンはＳｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５），１５，８３９−９０６に記載されている。幾つかの特許出願が緑内障の治療のためのイソキノリン誘導体（ＥＰ３８９９９５）及びアテローム性動脈硬化症及び高リポタンパク血症の治療のためのイソキノリン誘導体（ＥＰ５９１９３７）を記載している。ＫＵＤＯＳ ＰＨＡＲＭの名義のＷＯ ２００２０９０３３４はＰＡＲＰ活性を阻害するために使用されるイソキノリノン誘導体を記載している。ＷＯ ２００８０９２２９２は２−置換（２Ｈ）−イソキノリノンを用いるメラトニン受容体に関連する病的状態の治療方法を記載している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】欧州特許出願公開第３８９９９５号明細書

【特許文献2】欧州特許出願公開第５９１９３７号明細書

【特許文献3】国際公開第２００２／０９０３３４号

【特許文献4】国際公開第２００８／０９２２９２号

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１，（１９７７），（９），９５９−６５

【非特許文献2】Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００５），１５，８３９−９０６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明は、ＰＡＲＰ−２に比してＰＡＲＰ−１に対して選択的な阻害活性を有し、よって癌、心血管疾患、神経系損傷及び炎症の治療において有用な新規な１（２Ｈ）−イソキノリノンを提供する。

【課題を解決するための手段】

【0012】

従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）：

【0013】

【化1】

（式中、
Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ及びＲ_１は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＣＯＲ_５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ_２及びＲ_３は独立して水素またはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ_５、ＣＯＲ_５、ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＲ_６ＣＯＲ_５，ＯＲ_８、ＳＲ_８、ＳＯＲ_１１、ＳＯ_２Ｒ_１１、ＮＨＳＯＲ_１１、ＮＨＳＯ_２Ｒ_１１、Ｒ_９Ｒ_１０Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ_９Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ_４は場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリールＣ_２−Ｃ_６アルケニル、アリールＣ_２−Ｃ_６アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリルＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリルＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ヘテロシクリルＣ_２−Ｃ_６アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロアリールＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ヘテロアリールＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；
Ｒ_５は水素原子、またはＮＲ_６Ｒ_８、ＯＲ_８、ＳＲ_８、Ｒ_９Ｒ_１０Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ_９Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ_６及びＲ_７は独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｒ_９Ｒ_１０Ｎ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、Ｒ_９Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、或いはＲ_６及びＲ_７はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得；
Ｒ_８は水素、ＣＯＲ_６、ＳＯＲ_１１、ＳＯ_２Ｒ_１１、Ｒ_９Ｒ_１０Ｎ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキルまたはＲ_９Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ_６は上に規定されている通りであり；
Ｒ_９及びＲ_１０は独立して水素、ＣＯＲ_５、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、或いはＲ_９及びＲ_１０はこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得、Ｒ_５は上に規定されている通りであり；
Ｒ_１１は水素原子、ＮＲ_６Ｒ_７、ＯＲ_８、Ｒ_９Ｒ_１０Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ_９Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０は上に規定されている通りである。）
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供することである。

【0014】

本発明の第２の主題は、幾つかのＰＡＲＰタンパク質を結合し得る化合物を同定するためのスクリーニング方法及び前記方法において使用されるプローブに関する。

【0015】

従って、
ａ）調査対象のＰＡＲＰタンパク質イソフォーム、式（ＩＩ）：

【0016】

【化2】

（式中、Ｒ_１３は水素原子またはメチル基であり、Ｂは（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ基であり、ｎは２から６であり、ｍは０または１であり、Ｘ⁻は対イオンである。）
の化合物、及び試験化合物の連続希釈物を含む反応混合物を用意するステップ；
ｂ）試験化合物の非存在下で発生する偏光シグナルを異なる濃度の試験化合物の存在下で発生する偏光シグナルと比較するステップ；及び
ｃ）減少した蛍光偏光レベルから示される試験化合物の上に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物を置換させる能力を評価するステップ；
を含むスクリーニング方法も提供する。

【0017】

スクリーニング方法においてプローブとして使用される上に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物及びその製造方法も本発明の主題である。

【0018】

本発明は、標準の合成変換からなる方法により上に規定されている通りの式（Ｉ）のイソキノリン−１（２Ｈ）−オン誘導体を合成する方法をも提供する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

上述したように、我々は、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物がＰＡＲＰ−２に比して強力且つ選択的なＰＡＲＰ−１阻害剤であり、よって癌、心血管疾患、神経系損傷の治療において及び抗炎症治療のために有用であることを知見した。従って、本発明は、ＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患の治療方法をも提供する。

【0020】

本発明の好ましい方法は、癌、心血管疾患、神経系損傷及び炎症からなる群から選択されるＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患を治療することである。

【0021】

本発明の別の好ましい方法は、特定タイプの癌を治療することであり、前記癌には膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含めた皮膚癌のような癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血性腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群及び前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血性腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫及びシュワン鞘腫を含めた中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫を含めた他の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。

【0022】

本発明の別の好ましい方法は特定タイプの心血管疾患を治療することであり、前記疾患には心筋再潅流傷害、心筋症、糖尿病性心血管機能不全が含まれるが、これらに限定されない。

【0023】

本発明の別の好ましい方法は特定タイプの中枢神経系損傷を治療することであり、前記損傷には卒中、脳損傷及び神経変性障害が含まれるが、これらに限定されない。

【0024】

本発明は更に、抗癌治療において同時に、別にまたは逐次使用するための式（Ｉ）の化合物を放射線治療または化学療法レジメンと組み合わせて含む治療方法を提供する。

【0025】

更に、本発明は、ＰＡＲＰ−１タンパク質を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む前記タンパク質活性を選択的に阻害するための方法を提供する。

【0026】

本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。

【0027】

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を公知の細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質、抗生物質タイプ物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫物質、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と組み合わせて含む医薬組成物をも提供する。

【0028】

加えて、本発明は、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩またはその医薬組成物及び１つ以上の化学療法剤を含む抗癌治療において同時に、別にまたは逐次使用するための配合剤とての製品またはキットを提供する。

【0029】

さらに別の態様で、本発明は、薬剤として使用するための上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。

【0030】

更に、本発明は、ＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患の治療用薬剤の製造における上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。

【0031】

最後に、本発明は、ＰＡＲＰ−１タンパク質により媒介される疾患、好ましくは癌、心血管疾患、神経系損傷及び炎症の治療方法において使用するための上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。

【0032】

本発明は、標準の合成変換からなる方法により製造される式（Ｉ）の置換誘導体の合成方法をも提供する。

【0033】

本発明の化合物中にキラル中心または別の形の異性体中心が存在するならば、エナンチオマー及びジアステレオマーを含めた前記異性体のすべての形態が本発明に包含されると意図される。キラル中心を含む化合物はラセミ混合物、エナンチオマー的に富む混合物として使用され得、ラセミ混合物は公知技術を用いて分離され得、個々のエナンチオマーは単独で使用され得る。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有している場合には、シス（Ｚ）及び（Ｅ）異性体が本発明の範囲に入る。

【0034】

用語「式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩」は、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持している前記塩を指す。前記塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等）または有機酸（例えば、酢酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、（Ｄ）または（Ｌ）乳酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、イセチオン酸及びマロン酸）との酸付加塩が含まれる。

【0035】

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、非環状または環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等との塩も含まれる。

【0036】

本発明の第二の主題に相当するスクリーニング方法の好ましい実施形態では、ＰＡＲＰタンパク質及び上に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物を前混合する。

【0037】

スクリーニング方法の別の好ましい実施形態では、ＰＡＲＰタンパク質及び試験化合物を前混合する。

【0038】

スクリーニング方法の更に好ましい実施形態では、ＰＡＲＰタンパク質はＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２及びＰＡＲＰ−３である。

【0039】

用語「ＰＡＲＰタンパク質」は完全長未変性タンパク質及びその断片を包含する。

【0040】

別段の定めがない限り、式（Ｉ）の化合物そのもの及びその医薬組成物、または前記化合物を含む治療的処置を言及する場合、本発明は本発明の化合物のすべての異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、担体、Ｎ−オキシド及び医薬的に許容され得る塩を含む。

【0041】

化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性体で存在し得る場合、平衡状態でまたは１つの異性体が主流で存在していても各互変異性体が本発明の範囲に含まれると考えられる。

【0042】

用語「ハロゲン原子」に関し、我々はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意図する。

【0043】

用語「線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」に関して、我々は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基を意図する。

【0044】

用語「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」に関して、我々は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、線状または分岐状であり得る脂肪族Ｃ_２−Ｃ_６炭化水素鎖を意図する。代表例にはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0045】

用語「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」に関して、我々は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、線状または分岐状であり得る脂肪族Ｃ_２−Ｃ_６炭化水素鎖を意図する。代表例にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。

【0046】

用語「Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル」に関して、我々は１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役されているπ電子系を持たない３から７員のすべて炭素の単環式環を意図する。シクロアルキル基の例は、非限定的にシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンである。

【0047】

用語「ヘテロシクリル」に関して、我々は炭素原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び硫黄）で置換されている３から８員の飽和または部分不飽和炭素環式環を意図する。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。

【0048】

用語「アリール」は、１から４個の環系を含み、場合により更に単結合により相互に縮合または連結されている単、二または多−炭素環式炭化水素であって、前記炭素環式環の少なくとも１つが芳香族である炭素環式炭化水素を指す。ここで、用語「芳香族」は完全に共役しているπ電子結合系を指す。前記アリール基の非限定例はフェニル、α−またはβ−ナフチル、またはビフェニル基である。

【0049】

本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ環式環、典型的にはＮ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から８員ヘテロ環を指す。ヘテロアリール環が場合により更に芳香族及び非芳香族炭素環式及びヘテロ環式環に縮合または連結していてもよい。前記ヘテロアリール基の非限定例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。

【0050】

本発明によれば、特に断りがない限り、上記Ｌ、ＲからＲ_１１基は場合によりその遊離位置でハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから独立して選択される１個以上の基、例えば１から６個の基で置換されていてもよい。また、適切ならば、上記置換基の各々が更に１つ以上の上に挙げた基で置換されていてもよい。

【0051】

好ましくは、置換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ_５、ＣＯＲ_５、ＮＲ_６Ｒ_７、ＮＲ_６ＣＯＲ_５、ＯＲ_８、ＳＲ_８、ＳＯＲ_１１、ＳＯ_２Ｒ_１１、ＮＨＳＯＲ_１１、ＮＨＳＯ_２Ｒ_１１、Ｒ_９Ｒ_１０Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｒ_９Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、場合により更に置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基から選択され、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１１は上に規定されている通りである。

【0052】

用語「ポリフッ素化アルキル」または「ポリフッ素化アルコキシ」に関して、我々は２個以上のフッ素原子で置換されている上記線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはアルコキシ基、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等を意図する。

【0053】

用語「ヒドロキシアルキル」に関して、我々はヒドロキシル基を有する上記Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等を意図する。

【0054】

上記すべてから、その名前がアリールアミノのような複合名の基は誘導元の部分により、例えば更に上に規定されている通りであるアリールで置換されているアミノ基により慣用的に解釈されると意図されなければならないことは当業者にとって明らかである。

【0055】

同様に、用語（例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等）には前記したアルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上に規定されている通りである基が含まれる。

【0056】

好ましくは、本発明は、
Ｌが場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
Ｒ及びＲ_１が独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣＯＲ_５基であり、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ_２及びＲ_３が独立して水素またはハロゲン原子、またはニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ_５、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ_４が場合により置換されているアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ_５が場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである；
ことを特徴とする上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。

【0057】

より好ましくは、
Ｌが場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_４アルキル基、或いはこれが結合している窒素原子を含めることにより場合により置換されているヘテロシクリルを表し；
Ｒ及びＲ_１が独立して水素原子、場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣＯＲ_５基、或いはこれらが結合している窒素原子と一緒に場合により置換されているピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピロリル基を形成し；
Ｒ_２及びＲ_３が独立して水素、塩素またはフッ素原子、またはニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯＲ_５、または場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基であり；
Ｒ_４が場合により置換されているフェニルまたはチエニル基であり；
Ｒ_５が場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基である；
ことを特徴とする上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。

【0058】

本発明の具体的に好ましい化合物を以下にリストする：
１． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２． Ｎ−［２−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド、
３． ４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４． Ｎ−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド、
５． ３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６． ３−フェニル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７． ４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８． Ｎ−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンズアミド、
９． ３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１０． ３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１１． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１２． ４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１３． ３−フェニル−４−（２−ピロル−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１４． ３−フェニル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１５． ３−フェニル−４−（３−ピロル−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１６． ４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１７． ４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１８． ４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
１９． ４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２０． ４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２１． ３−フェニル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２２． ４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２３． ３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２４． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２５． ４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２６． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２７． ３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２８． ４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
２９． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−チオフェン−３−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３０． ７−アセチル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３１． ６−ニトロ−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３２． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３３． ３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３４． ６−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３５． ７−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３６． ７−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３７． ７−クロロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３８． ７−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
３９． ４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４０． ６−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４１． ６−クロロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４２． ６−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４３． ７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４４． ３−（３−クロロ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４５． ７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４６． ４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４７． ４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４８． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
４９． ４−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５０． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５１． ３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５２． ４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５３． ３−フェニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５４． ４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５５． ５−メチル−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５６． ４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５７． ７−フルオロ−５−メチル−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５８． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
５９． ３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６０． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６１． ３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６２． ４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６３． ７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６４． ４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６５． ７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６６． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６７． ３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６８． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６９． ３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−７−フルオロ−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７０． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７１． ３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７２． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７３． ３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７４． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７５． ３−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７６． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７７． ３−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７８． ４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７９． ７−フルオロ−３−（４−フェノキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８０． ４−（２−アミノ−エトキシ）−３−ベンジル−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８１． ３−ベンジル−７−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８２． ４−（２−アミノ−エトキシ）−８−フルオロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８３． ８−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
８４． ４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８５． ７−フルオロ−３−フェニル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８６． ４−（３−アミノプロポキシ）−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩、
８７． ４−［３−（ベンジルアミノ）プロポキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８８． ４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
８９． ７−フルオロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、及び
９０． ７−フルオロ−３−フェニル−４−［２−（フェニルアミノ）エトキシ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン。

【0059】

本発明は、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法をも提供する。従って、本発明の方法は、
ステップ１）式（ＩＩＩ）：

【0060】

【化3】

（式中、Ｒ_２及びＲ_３は上に規定されている通りである。）
の化合物を式（ＩＶ）：

【0061】

【化4】

（式中、Ｒ_４は上に規定されている通りであり、Ｌｇは適当な離脱基を表す。）；
の化合物を用いてアルキル化し；
ステップ２）生じた式（Ｖ）：

【0062】

【化5】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上に規定されている通りである。）
の化合物を脱水環化し；
ステップ３）生じた式（ＶＩ）：

【0063】

【化6】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上に規定されている通りである。）
の化合物を転位させて、式（ＶＩＩ）：

【0064】

【化7】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上に規定されている通りである。）
の化合物を得；或いは
ステップ４）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）：

【0065】

【化8】

（式中、Ｒ_４は上に規定されている通りであり、Ｒ_１２はＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）
の化合物と反応させ；
ステップ３ａ）生じた式（Ｘ）：

【0066】

【化9】

（式中、Ｒ_４及びＲ_１２は上に規定されている通りである。）
の化合物を転位させて、上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ_２及びＲ_３は共に水素原子である。）の化合物を得；
ステップ５）上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）：

【0067】

【化10】

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｌ及びＬｇは上に規定されている通りである。）
の化合物を用いてアルキル化して、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得、または式（ＸＩＩ）：
Ｘ’−Ｌ−Ｌｇ
（式中、Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基であり、Ｌｇは上に規定されている通りであり、Ｘ’は適当な離脱基または適当なリビング基に変換され得る基を表す。）
の化合物を用いてアルキル化し；
ステップ６）生じた式（ＸＩＩＩ）：

【0068】

【化11】

（式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＸ’は上に規定されている通りであり、Ｌは場合により置換されている線状または分岐状Ｃ_２−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル基である。）
の化合物を式（ＸＩＶ）：
Ｒ−ＮＨ−Ｒ_１
（式中、Ｒ及びＲ_１は上に規定されている通りである。）
の化合物と反応させて、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得る；
ことを含む。

【0069】

所要または所望により、上記方法は、公知の化学反応により式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；及び／または所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を（Ｉ）の遊離化合物に変換することを含む。

【0070】

式（Ｉ）または式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）または式（ＸＩＩＩ）の別の化合物への可能な変換のための公知の化学反応は、例えば
変換Ａ）所要により、Ｒ及び／またはＲ_１が保護基を含んでいるときには対応する未保護の上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得るための上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の脱保護；
変換Ｂ）上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ_４は環の自由位置で−ＯＲ_１２により置換されているアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_１２は上に規定されている通りである。）の化合物の上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ_４は自由位置で−ＯＨにより置換されているアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）の化合物への変換；
変換Ｃ）上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ_２またはＲ_３はニトロ基である。）の化合物の上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ_２またはＲ_３はアミノ基である。）の化合物への変換；
変換Ｄ）対応するジアゾ誘導体を介する上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ_２またはＲ_３はアミノ基である。）の化合物の上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ_２またはＲ_３はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩのようなハロゲン原子である。）の化合物への変換；
変換Ｅ）上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ及び／またはＲ_１は水素原子である。）の化合物の式（Ｉ）（式中、Ｒ及びＲ_１は上に規定されている通りであるが、ＣＯＲ_５でも共に水素原子でもない）の化合物への変換；
変換Ｆ）上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ及び／またはＲ_１は水素原子である。）の化合物の上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、ＲまたはＲ_１はＣＯＲ_５であり、Ｒ_５は上に規定されている通りである。）の化合物への変換；
変換Ｇ）変換ＡからＤで記載した手順により、または基Ｘ’を適当なリビング基に変換することによる上に規定されている通り式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の別の化合物への変換；
である。

【0071】

上記した方法はすべて公知の方法に従って、当業界で公知の適当な条件下で実施され得る類似方法である。

【0072】

以下のスキーム１は本発明の方法のステップシーケンスを例示する。

【0073】

【化12】

方法のステップ１によれば、上に規定されている通りの式（ＩＩＩ）の化合物を適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で式（ＩＶ）（式中、Ｌｇは離脱基、例えばハロゲン（例：臭素、塩素またはヨウ素）、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである。）の化合物と０℃から還流の範囲の温度で反応させると、上に規定されている通りの式（Ｖ）の化合物が得られる。

【0074】

方法のステップ２によれば、上に規定されている通りの式（Ｖ）の化合物を水を連続除去するのに適した装置において溶媒（例えば、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン等）中、触媒量の酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸等）の存在下で還流すると、上に規定されている通りの式（ＶＩ）の化合物が生ずる。脱水環化は、Ｗａｎｇ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２，２３６７−２３７０に記載されているように実施され得る。

【0075】

方法のステップ３によれば、上に規定されている通りの式（ＶＩ）の化合物を不活性雰囲気下、適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等）の存在下で加温すると、上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。転位は、Ｓｃｈｅｎｋｅｒ，Ｋ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９６８，５１，４１３−２１またはＷａｎｇ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２，２３６７−２３７０に記載されていように実施され得る。

【0076】

方法のステップ４によれば、Ｐｅｕｋｅｒｔ，Ｓ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５，９，１５５０−１５５４に記載されているように、ラセミ混合物、エナンチオマー的に富む混合物または個々のエナンチオマーとして使用される上に規定されている通りの式（ＶＩＩＩ）の化合物をマイクロ波照射下で上に規定されている通りの式（ＩＸ）の化合物と反応させると、上に規定されている通りの式（Ｘ）の化合物が得られ得る。

【0077】

方法のステップ３ａによれば、ステップ４においてラセミ混合物、エナンチオマー的に富む混合物または個々のエナンチオマーとして得られた上に規定されている通りの化合物（Ｘ）を還流下、溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）で処理すると、上に規定されている通りの化合物（ＶＩＩ）が形成された。転位はＰｅｕｋｅｒｔ，Ｓ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５，９，１５５０−１５５４に記載されているように実施され得る。

【0078】

方法のステップ５によれば、上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物を適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等）中、適当な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、ジアソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウムまたはカリウム等）の存在下で０℃から還流の範囲の温度で上に規定されている通りの式（ＸＩ）の化合物と反応させると、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物が得られる。Ｌｇが臭素の場合には、反応を溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、塩基として炭酸セシウムを用いて室温で実施することが有利である。Ｌｇが塩素の場合には、ヨウ化カリウムを添加し、反応を塩基として炭酸カリウム、溶媒としてメタノールを用いてマイクロ波照射下で実施することが有利である。

【0079】

また、上に規定されている通りの式（ＶＩＩ）の化合物を溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン等）中、適当な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウムまたはカリウム等）の存在下で０℃から還流の範囲の温度で上に規定されている通りの式（ＸＩＩ）（式中、Ｌｇ及びＸ’は上に規定されている通りである。）の化合物と反応させると、上に規定されている通りの（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。

【0080】

方法のステップ６によれば、その後上に規定されている通りの式（ＸＩＩＩ）の化合物を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、エタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下で０℃から還流の範囲の温度でまたはマイクロ波条件を用いて上に規定されている通りの式（ＸＩＶ）の化合物と反応させると、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物が得られる。

【0081】

方法の変換Ａによれば、式（Ｉ）の化合物中のＲまたはＲ_１が窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチル保護基）を含んでいる場合には、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、低級アルコール（例：メタノールまたはエタノール））中、酸性条件下、好ましくは無機または有機酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸、三臭化ホウ素または三塩化アルミニウム）の存在下、室温から還流の範囲の温度でこれらの保護基を除去することにより上に規定されている通りの式（Ｉ）の別の化合物を得ることができる。

【0082】

式（Ｉ）の化合物中のＲまたはＲ_１が窒素保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）を含んでいる場合には、適当な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはその混合物）中、還元条件下で、例えば水素及び水素化触媒の存在下でこれらの保護基で除去することにより上に規定されている通りの式（Ｉ）の別の化合物を得ることができる。触媒は通常金属、最も多くの場合にはパラジウム誘導体（例えば、炭素担持パラジウム、水酸化パラジウムまたはパラジウム黒）である。

【0083】

式（Ｉ）の化合物中のＲまたはＲ_１が窒素保護基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）を含んでいる場合には、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）中、塩基性条件（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、水酸化ナトリウム、カリウムまたはバリウム、ヒドラジン、ピペリジン、モルホリン等）下、室温から還流の範囲の温度でこれらの保護基を除去することにより上に規定されている通りの式（Ｉ）の別の化合物を得ることができる。

【0084】

方法の変換Ｂによれば、上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ_４は環の有利位置で−ＯＲ_１２により置換されているアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり、Ｒ_１２は上に規定されている通りである。）の化合物は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸、無水酢酸等）中、０℃から還流の範囲の温度で酸（例えば、臭化水素酸、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等）を用いることにより式（Ｉ）（式中、Ｒ_４は環の有利位置で−ＯＨにより置換されているアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基である。）の別の化合物に変換され得る。

【0085】

方法の変換Ｃによれば、上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ_２またはＲ_３はニトロ基である。）の化合物は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン等）中、水素化触媒（例えば、炭素担持パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム黒、ラネーＮｉ等）の存在下で適当な還元剤（例えば、分子状水素、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等）と室温から還流の範囲の温度で反応させることにより式（Ｉ）（式中、Ｒ_２またはＲ_３はアミノ基である。）の別の化合物に変換され得る。或いは、この変換は、場合により適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール）中でプロトン酸（例えば、塩酸、酢酸等）の存在下、室温から還流の範囲の温度で金属（例えば、錫、鉄、亜鉛等）を用いて実施され得る。

【0086】

方法の変換Ｄによれば、上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ_２またはＲ_３はアミノ基である。）の化合物は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、０℃から室温の範囲の温度で亜硝酸アルキル及び塩化銅（ＩＩ）または臭化銅（ＩＩ）と反応させることにより式（Ｉ）（式中、Ｒ_２またはＲ_３は塩素または臭素原子のようなハロゲンである。）の別の化合物に変換され得る。或いは、同じ変換は塩酸または臭化水素酸の存在下で０℃から室温の範囲の温度で亜硝酸ナトリウムまたはカリウム及び塩化銅（ＩＩ）または臭化銅（ＩＩ）を用いることにより実施され得る。更に、上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ_２またはＲ_３はＮＨ_２基である。）の化合物は、溶媒（例えば、ｏ−ジクロロベンゼン）中、０℃から還流の範囲の温度でニトロソニウムテトラフルオロボレートと反応させることにより式（Ｉ）（式中、Ｒ_２またはＲ_３はフッ素である。）の別の化合物に変換され得る。或いは、同じ変換は溶媒（例えば、ｏ−ジクロロベンゼン）中で亜硝酸アルキル及び三フッ化ホウ素を用いて、またはジクロロメタン中で四フッ化ケイ素を用いて、または亜硝酸ナトリウムまたはカリウム及びフッ化水素ピリジン複合体を用いて０℃から還流の範囲の温度で実施され得る。

【0087】

方法の変換Ｅによれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ及び／またはＲ_１は水素原子である。）の化合物は、出発物質を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、亜鉛）の存在下で、場合によりプロトン酸（例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下またはルイス酸（例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化錫（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素等）の存在下で０℃から室温の範囲の温度で適当なアルデヒドまたはケトンと反応させることにより式（Ｉ）（式中、Ｒ及び／またはＲ_１はＣＯＲ_５でも両方が水素原子でもない）の別の化合物に変換され得る。或いは、変換は適当な塩基（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下で０℃から還流の範囲の温度で適当なＲまたはＲ_１誘導体（例えば、対応するヨウ化物、臭化物、塩化物、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等）を用いることにより実施され得る。

【0088】

方法の変換Ｆによれば、上に規定されている通りの式（Ｉ）（式中、Ｒ及び／またはＲ_１は水素原子である。）の化合物は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下で０℃から還流の範囲の温度でＲ_５ＣＯＣｌ（式中、Ｒ_５は上に規定されている通りである。）と反応させることにより式（Ｉ）（式中、Ｒ及び／またはＲ_１はＣＯＲ_５である。）の別の化合物に変換され得る。或いは、変換は溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、適当なカップリング剤（例えば、クロロギ酸アルキル）、適当なカルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等）の存在下、場合によりＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）または他のカップリング剤（例えば、カルボニルジイミダゾール、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）等）の存在下で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等、炭酸ナトリウムまたはカリウム）の存在下で０℃から還流の範囲の温度で式Ｒ_５ＣＯＯＨ（式中、Ｒ_５は上に規定されている通りである。）の化合物と反応させることにより実施され得る。

【0089】

方法の変換Ｇによれば、上に規定されている通りの式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｘ’はＯＨである。）の化合物は式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｘ’は別のリビング基である。）の別の化合物に変換され得る。この変換は適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、適当なハロゲン化系（例えば、Ｉ_２／Ｐｈ_３ＰまたはＣＢｒ_４＋イミダゾール）の存在下で０℃から還流の範囲の温度で実施され得る。上記した方法はすべて、公知の方法に従って、例えばＳｍｉｔｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−第６版，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），２００７に報告されているような当業界で公知の適当な条件下で実施され得る類似方法である。

【0090】

上記した方法の中間体は本明細書に上記した変換反応と同様に操作することにより別の中間体に変換され得る。

【0091】

上記すべてから、式（Ｉ）の他の化合物を得るべく当業界で公知の方法に従って処理することにより更に別の官能基に加工し得る官能基を有する式（Ｉ）の化合物が本発明の範囲に入ると意図されることは当業者にとって明らかである。

【0092】

式（Ｉ）の化合物の製造方法のいずれの方法も、出発物質及び他の反応物質は公知であるかまたは公知方法に従って容易に製造される。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は市販されており、または公知方法に従って製造され得る。

【0093】

上記すべてから、式（Ｉ）の化合物を上記方法の任意の改変に従って製造する場合、出発物質またはその中間体内の望ましくない副反応を生ずる恐れがある官能基は慣用の技術に従って適切に保護されなければならないことは当業者にとって明らかである。また、これらの保護されていない化合物への変換は、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９９９に記載されている公知手順に従って実施され得る。

【0094】

容易に認識されるように、上記した方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られたならば、該混合物を慣用技術に従って式（Ｉ）の単一異性体に分離することは本発明の範囲内である。

【0095】

ラセミ分割するための慣用技術には、例えばジアステレオマー塩誘導体の分割結晶化、分取キラルＨＰＬＣ等が含まれる。１つ以上の不斉中心を含有する化合物を分離するための一般的方法は、例えばＪａｃｑｕｅｓ．Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．，−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９８１に報告されている。

【0096】

加えて、本発明の式（Ｉ）の化合物は当業界で広く公知のコンビナトリアル化学技術に従っても、例えば中間体間で上記反応を並行に及び／または逐次実施することにより、固相合成（ＳＰＳ）条件下で処理することにより製造され得る。

【0097】

上述したように、スクリーニング方法で使用するプローブは上に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物である。

【0098】

好ましくは、本発明は、Ｘ⁻で表される対イオンが過塩素酸塩、トリフルオロ酢酸塩等であり、Ｒ_１３が水素原子またはメチルであり、ｍが０または１であり、ｍが１のときにはｎは好ましくは６であり、より好ましくはＸ⁻はトリフルオロ酢酸塩であることを特徴とする上に規定されている通りの式（ＩＩ）のプローブを提供する。

【0099】

上に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物は、完全長未変性タンパク質及びその断片を含めたＰＡＲＰタンパク質へ結合させる際に非常に有効なプローブである。

【0100】

偏光シグナルは、例えばＳａｐｈｉｒｅ２（Ｔｅｃａｎ）のようなプレートリーダーにより測定され得る。試験化合物の置換能力は酵素のＮＡＤポケットに対する化合物のアファニティーと相関している。試験化合物のアフィニティー結合定数（ＫＤ）及びＤＣ_５０は実施例の欄に説明するように測定され得る。

【0101】

本発明のアッセイは、蛍光シグナルを与える上に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物のプローブとしての使用に基づいている。

【0102】

本発明の上に規定されている通りの式（ＩＩ）の好ましい化合物は、
Ｐ１ ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩、
Ｐ２ ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩、または
Ｐ３ ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩
である。

【0103】

本発明は、上に規定されている通りの式（ＩＩ）の化合物の製造方法をも提供し、その方法は、
ステップｉ）式（ＸＶ）：

【0104】

【化13】

（式中、Ｌｇは上に規定されている通りである。）
の化合物を式（ＸＶＩ）：
Ｒ_１３−ＮＨ_２
（式中、Ｒ_１３は上に規定されている通りである。）
の化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）：

【0105】

【化14】

（式中、Ｒ_１３及びＢは上に規定されている通りであり、ｍは０である。）
の化合物を得るか、または
ステップｉａ）上に規定されている通りの式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩａ）：

【0106】

【化15】

（式中、Ｒ_１３及びＢは上に規定されている通りであり、ｍは１であり、Ｒ_１４は水素原子、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等である。）
の化合物と反応させ；
ステップｉｂ）所要により、生じた式（ＸＶＩＩａ）：

【0107】

【化16】

（式中、Ｒ_１３及びＢは上に規定されている通りであり、ｍは１であり、Ｒ_１４はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等である。）
の化合物を式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ_１４は水素原子である。）の化合物に変換し；
ステップｉｉ）生じた上に規定されている通りの式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）：

【0108】

【化17】

（式中、Ｘ⁻は上に規定されている通りである。）
の化合物とカップリングして、上に規定されている通りの式（ＩＩ）の最終化合物を得；
所要により、式（ＩＩ）の化合物をＸ⁻が異なる式（ＩＩ）の別の化合物に変換する。

【0109】

式（ＸＶ）の出発化合物は、例えばＷＯ ２００１０４２２１９に詳細に記載されているように製造され得る。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物はＣｈａ，Ｊ．Ｈ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，７５１３−７５１６に記載されており、そのＮＨＳエステルとして活性化されているＡＴＴＯ ６１０蛍光部分は市販されている（ドイツ国ジーゲンに所在のＡＴＴＯ−ＴＥＣ ＧｍｂＨ）。

【0110】

以下のスキーム２は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｂ及びｍは上に規定されている意味を有する。）の化合物の製造方法を示す。

【0111】

【化18】

方法のステップｉ及びｉａによれば、上に規定されている通りの式（ＸＶ）の化合物を適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、エタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下０℃から還流の範囲の温度で上に規定されている通りの式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩａ）の化合物と反応させると、上に規定されている通りの化合物（ＸＶＩ）から出発すると上に規定されている通りの式（ＸＶＩＩ）の化合物、上に規定されている通りの化合物（ＸＶＩａ）から出発すると上に規定されている通りの式（ＸＶＩＩａ）の化合物が得られる。

【0112】

方法のステップｉｂによれば、式（ＸＶＩＩａ）（式中、ｍ＝１、Ｒ_１４はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等である。）の化合物は対応する窒素保護基を除去することにより上に規定されている通りの式（ＸＶＩ）の化合物に変換される。特に、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、低級アルコール（例：メタノールまたはエタノール））中、酸性条件下、好ましくは無機または有機酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸）の存在下室温から還流の範囲の温度で除去され得る。保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン等）中、水素化触媒（例えば、炭素担持パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム黒、ラネーＮｉ等）の存在下室温から還流の範囲の温度で適当な還元剤（例えば、分子状水素、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等）を用いて除去され得る。保護基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）は、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）中、塩基性条件（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、水酸化ナトリウム、カリウムまたはバリウム、ヒドラジン、ピペリジン、モルホリン等）下で室温から還流の範囲の温度で除去され得る。

【0113】

方法のステップｉｉによれば、上に規定されている通りの式（ＸＶＩＩ）の化合物を溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下で０℃から室温の範囲の温度で式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させると、所望の式（ＩＩ）の化合物が得られる。

【0114】

薬理
化合物力価をＰＡＲＰ−１阻害のためのマーカーとしてポリ（ＡＤＰ−リボース）（ＰＡＲ）連鎖形成の阻害を測定することにより評価した。

【0115】

ＰＡＲＰ−１は、ＮＡＤ＋のニコチンアミド及びＡＤＰ−リボースへの開裂を触媒し、次いで後者を分岐状核酸様ポリマーポリ（ＡＤＰ−リボース）を合成するために使用するＤＮＡ損傷誘導性ポリメラーゼである。インビボで、最も豊富なポリ（ＡＤＰ−リボシル化）タンパク質はＰＡＲＰ−１そのものであり、次はヒストンである。ＰＡＲＰ−１はこのＤＮＡ損傷誘導性活性の９０％に関与し、残りの１０％はＰＡＲＰ−２による。

【0116】

本明細書中で使用されている短縮形及び略語は以下の意味を有する：
ＰＡＲ（ポリ（ＡＤＰ−リボース））、
ＭＥＭ（最少必須培地）、
ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、
ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、
ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、
ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）、
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、
ＤＣ_５０（半数置換濃度）、
ＩＣ_５０（半数阻害濃度）、
ＳＴＤ（標準偏差）。

【0117】

細胞アッセイ
ＰＡＲＰ−１阻害剤の細胞活性をＨｅＬａ細胞（ＥＣＡＣＣ）における過酸化水素誘導性ＰＡＲ形成の阻害を測定することにより評価した。細胞ＰＡＲレベルを免疫細胞化学により測定し、ＡｒｒａｙＳｃａｎ ｖＴｉ計器（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて定量した。

【0118】

研究は以下のように実施した：９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において６０００細胞／ウェルをＭＥＭ／１０％ ＦＣＳに接種し、３７℃、５％ 二酸化炭素で２４時間インキュベートした。次いで、試験化合物を所要濃度で３０分間添加した。次いで、過酸化水素を０．１ｍＭの濃度で１５分間添加することによりＤＮＡ損傷を誘導した。濃度曲線をＤＭＳＯ中の化合物ストックからＭＥＭ／１０％ ＦＣＳを用いて作成し、最終ＤＭＳＯ濃度は０．００２％（ｖ／ｖ）であった。濃度毎に２つのウェルを作成し、典型的な最高化合物濃度は２０μＭ、連続希釈は１：３とした。プレートを乾燥し、冷メタノール／アセトン（７０：３０）溶液を室温で１５分間添加することにより固定し、固定溶液を吸引し、ウェルを５分間風乾させた後、ＰＢＳ中で脱水した。ウェルを５％（ｗ／ｖ）ＦＢＳ、０．０５％ トゥイーン２０を含有するＰＢＳ中で３０分間インキュベートすることにより非特異的結合部位をブロックした。次いで、ウェルをブロッキング溶液を用いて１：２００希釈した抗ＰＡＲマウスモノクローナル抗体（Ａｎｔｉ−ＰＡＲ，マウスｍＡｂ １０Ｈ，Ｔｕｌｉｐカタログ番号１０２０）を含有するＰＢＳ中で室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、ウェルを２μｇ／ｍｌのＣｙ２コンジュゲートしたヤギ抗マウス二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，カタログ番号ＰＡ ４２００２）（吸収極大４８９ｎｍ，蛍光極大５０６ｎｍ）及び１μｇ／ｍｌの核酸染色のための高感度染料であるＤＡＰＩ（吸収極大３５９ｎｍ，蛍光極大４６１ｎｍ）（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール二乳酸塩）（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ９５６４）を含有するＰＢＳ（ｗ／ｖ）５％ ＦＢＳ、０．０５％ トゥイーン２０中でインキュベートした。ＰＢＳで更に３回洗浄した後、細胞ＰＡＲ免疫反応性をＺｅｉｓｓ １０×０．５開口数対物レンズを有するＡｒｒａｙＳｃａｎ ｖＴｉ計器を用い、ＸＦ１００フィルターを有する細胞毒性Ｖ３アルゴニズム（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ／Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を適用することにより評価した。ウェル毎に少なくとも９００個の細胞に相当する少なくとも１０個の視野を観察した。ＩＣ_５０値は、細胞ＰＡＲシグナルを未処理対照に比して５０％減少させる化合物濃度を表す。

【0119】

以下の式を使用する：
ＩＣ_５０＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０^Λ（（ＬｏｇＥＣ_５０−Ｘ）））
Ｘは濃度の対数である。ＩＣ_５０は応答である。ＩＣ_５０はボトムで始まり、Ｓ字状でトップに達する。

【0120】

上記アッセイを考えると、式（Ｉ）の化合物により１０μＭ以下のＩＣ_５０値でＰＡＲ形成が阻害された（表３）。

【0121】

生化学アッセイ
当該の各種ＰＡＲＰイソフォームに対する試験化合物のアフィニティー及びその選択性を置換アッセイで定量した。

【0122】

このアッセイは、ＮＡＤ結合ポケットに結合し、プローブのＰＡＲＰ−１、２及び３に結合したときに観察される偏光シグナルの有意な変化を利用する式（ＩＩ）のプローブの使用に基づいている。

【0123】

滴定実験で、プローブ（ＩＩ）のＦＬ ＰＡＲＰ−１、２及び３に結合する能力について試験した。次いで、アッセイ性能（Ｚ’ファクター）及びプローブのその足場及び公知の市販されているＰＡＲＰ阻害剤による置換を評価した。すべての実験で、Ｓａｐｈｉｒｅ２プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を用いて偏光シグナルを測定した。データ分析はＤｙｎａｆｉｔソフトウェアを用いて実施した。特に、滴定データは以下の式：酵素＋プローブ⇔複合酵素−プローブに当てはめ、置換データは以下の式：酵素＋プローブ⇔複合酵素−プローブ、酵素＋化合物⇔複合酵素−化合物に当てはめ、これによりプローブ及び化合物の酵素に対する結合を手動で排除する（純粋な競合メカニズム）。置換データもＥｘｃｅｌスプレッドシート（米国シアトルに所在のＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｉｎｃ．）を用いて４パラメーターロジスティックモデル（４ＰＬ）またはＨｉｌｌ−Ｓｌｏｐｅモデルに当てはめて、ＤＣ_５０を計算した。ＤＣ_５０値は、偏光シグナルが未処理対照に比して５０％低下する化合物濃度を表す。

【0124】

滴定実験は次のように実施した：５０ｎＭ プローブ（化合物Ｐ１）、５μＭから０の濃度のＦＬ ＰＡＲＰ−１、２及び３であり、希釈は５０ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．００１％ トリトンＸ１００、１％ ＤＭＳＯ（バッファー１）で１：１．５に段階的に実施した。類似の手順を化合物Ｐ３滴定に対して実施した。

【0125】

得られた結果（下表１に示す。）は、プローブ（化合物Ｐ１）が試験したＰＡＲＰのイソフォームのすべてに結合し得ることを示した。化合物Ｐ３については、ＰＡＲＰ−１ ＫＤのみを報告する。Ｚ’ファクター（Ｚ’＝１−（３^＊（ＳＤプローブ＋タンパク質＋ＳＤプローブ）／（平均プローブ＋タンパク質−平均プローブ）））を次のように求めた：５０ｎＭ プローブ（化合物Ｐ１）、２５０ｎＭのＰＡＲＰ−１及び２，２００ｎＭのＰＡＲＰ−３。化合物Ｐ３をプローブとして使用したとき、ＰＡＲＰ−１濃度は１００ｎＭに等しかった。いずれの場合も、Ｚ’は０．７より高く、アッセイがロバストであったことを示している（表１）。

【0126】

【表1】

【0127】

アッセイを以下のように実施した置換アッセイにおいて３−アミノベンズアミド（３−ＡＢ）及びＰＪ−３４を用いて確認した。まず試験化合物の連続希釈物を１００％ ＤＭＳＯ中で作成し、１％最終ＤＭＳＯ濃度とするためにアッセイバッファー１で更に希釈した。３−ＡＢは最高濃度として１００μＭで試験し、１０μＭはＰＪ−３４最高濃度であった。酵素をＰＡＲＰ−１（化合物Ｐ３をプローブとして使用したときには１００ｎＭ）及びＰＡＲＰ−２の場合には２５０ｎＭの最終濃度で存在させ、ＰＡＲＰ−３の場合には２００ｎＭを使用した。プローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）最終濃度は５０ｎＭであった。予め希釈した化合物に対して酵素及びプローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）の混合物を添加した。結果（表２）は、プローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）は試験したＰＡＲＰイソフォームのすべてから３−ＡＢ及びＰＪ−３４により完全に置換され得ることを示し、プローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）結合が特異的であることが分かる。従って、アフィニティー結合定数（ＫＤ）を純粋競合メカニズムを用いて当てはめることにより調べた。ＫＤ値は３つの独立した実験の平均である。

【0128】

予想したように、３−ＡＢはＰＡＲＰイソフォームの中で選択的でなく、ＰＪ−３４に比して低いアフィニティーを示した。

【0129】

【表2】

総合すると、これらの結果は置換アッセイが特異的であることを示している。更に、試験した標準ＰＡＲＰ阻害剤の力価を定量的に評価し、従ってアッセイの中で選択性を評価することができる。

【0130】

化合物Ｐ１またはＰ３のいずれかを使用することにより、同一アッセイを使用して表３に報告されている式（Ｉ）の幾つかの代表的化合物を評価するために使用した。

【0131】

【表3】

上記から、式（Ｉ）の化合物が生化学及び細胞アッセイの両方において強力且つ選択的なＰＡＲＰ−１阻害剤であることは当業者にとって明らかである。

【0132】

薬物動態
化合物の薬物動態プロフィール及び経口バイオアベイラビリティーを特別な薬物動態研究においてマウス（Ｂａｌｂ，Ｎｕ／Ｎｕ，Ｈａｒｌａｎ，イタリア）で調べた。静脈ボーラス投与のために化合物を１０％ トゥイーン８０／デキストロース中で製剤化し、経口投与は０．５％ メチルセルロース中で製剤化した化合物を用いて実施した。１０ｍｇ／ｋｇの用量で１回投与し、ルート毎に３匹の雄動物を使用した。血液サンプルはすべて静脈投与から５分、３０分、１時間、６時間、２４時間後に、経口投与から１５分、３０分、１時間、６時間、２４時間後に伏在静脈から採取した。９６ウェルプレートにおいて１０ ｌの血漿に対して２００ ｌのメタノールを添加して血漿タンパク質を沈降させることにより血漿サンプルを作成した。キャッピングし、渦状混合した後、プレートを６℃で３７００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清を最終抽出物とみなし、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳシステム（ＨＰＬＣシステム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ Ｓｉｌｉｃａ ５０^＊２．１ｍｍ ５．０ Ｍ分析カラムを用いるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズ；ＭＳ計器：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ２０００；ポジティブイオン化モードでＴｕｒｂｏイオンスプレーを用いて実施）に注入した。定量の下限は５．０ｎｇ／ｍｌ、定量の上限は１００００ｎｇ／ｍｌである。分析はＷａｔｓｏｎパッケージ（バージョン６．４．０．０４）及びＥｘｃｅｌスプレッドシート（米国シアトルに所在のＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｉｎｃ．）を用いて実施した。非コンパートメント法（線形台形則及び自然対数変換した血漿濃度対時間データの線形回帰分析）を使用した。静脈内投与した後、Ｃ_０をＣ_{０．０８３}に等しく設定した。平均経口対ＩＶ（静脈内）投与−正規化血漿ＡＵＣ（曲線下面積）値の比から絶対バイオアベイラビリティー（Ｆ）を計算した。

【0133】

本明細書中で使用した略号は以下の意味を有する：
ＡＵＣ（最後の検出可能な濃度までの血漿濃度対時間曲線の下の面積）、
Ｃｌ（血漿クリアランス）、
Ｃ_ｍａｘ（最大血漿濃度）、
Ｔ_１／２（ターミナル半減期）、
Ｖ_ｄｓｓ（定常状態での分布容量）。

【0134】

幾つかの式（Ｉ）の代表的化合物について薬物動態パラメーターを評価し、表４中に平均値として報告する。

【0135】

【表4】

上記から、式（Ｉ）の化合物が良好乃至優秀な薬物動態プロフィール及び経口バイオアベイラビリティーを有していることが当業者には明らかである。

【0136】

インビボ有効性研究
Ｈａｒｌａｎ（イタリア）からのＢａｌｂ無胸腺Ｎｕ／Ｎｕ雄マウスを実験または他の科学的目的で使用する動物の保護に関する欧州共同体理事会指令ｎｏ．８６／６０９／ＥＥＣに従って維持した。ケージには紙フィルターカバーを被せ、飼料及び寝わらは滅菌し、酸性化水を用いた。Ｃａｐａｎ−１ヒト膵臓癌腫瘍の断片を皮下に移植した。触診可能な腫瘍（１００から２００ｍｍ^３）を有するマウスを選択し、対照群及び治療群にランダムに分けた。各群７匹の動物とした。治療はランダム化後１日目に始めた。式（Ｉ）の化合物をメトセル懸濁液として１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日または１日２回指定時間経口ルートにより投与した。腫瘍寸法を実験中カリパスを用いて定期的に測定し、腫瘍質量はＳｉｍｅｏｎｉ Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６４，１０９４−１１０１（２００４）に記載されているように計算した。腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ，％）は式：％ＴＧＩ＝１００−（治療群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量）^＊１００に従って計算した。

【0137】

式（Ｉ）の幾つかの代表的化合物の化合物（２５）、化合物（３９）及び化合物（１１）をＣａｐａｎ−１ ＢＲＣＡ−２変異マウスモデルで単剤としての抗腫瘍活性について評価した。毒性は体重減少及び動物の生存率に基づいて評価した。結果を表５中に報告する。

【0138】

【表5】

式（Ｉ）の代表的化合物の化合物（３９）をＣａｐａｎ−１ ＢＲＣＡ−２変異マウスモデルでテモゾロマイドと併用したときの抗腫瘍活性について評価した。化合物（３９）を１００ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回、連続１０日間（１日目から１０日目）経口ルートにより投与した。テモゾロマイドは３、４、５、６及び７日目に５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口ルートにより投与した。腫瘍増殖及び体重を３日毎に測定した。腫瘍増殖はカリパスにより評価した。２つの寸法を記録し、腫瘍重量を以下の式：長さ（ｍｍ）×幅^２／２に従って計算した。抗腫瘍治療の効果を腫瘍の指数増殖の開始の遅れとして評価した（文献Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ，７：４３７−６０，１９９６を参照されたい）。この遅れ（Ｔ−Ｃ値）は、治療群（Ｔ）及び対照群（Ｃ）腫瘍が所定の大きさ（１ｇ）に達するのに要した時間（日）の差として定義した。毒性は体重減少及び動物の生存率に基づいて評価した。結果を表６中に報告する。

【0139】

【表6】

化合物（３９）をテモゾロマイドと組み合わせたときに観察されたＴ−Ｃは、単一治療で得られたＴ−Ｃの単純な相加による予想以上に優れており、強い相乗効果が分かった。

【0140】

上記から、式（Ｉ）の化合物が単剤として良好な腫瘍増殖阻害活性、細胞傷害剤と組み合わせて相乗的腫瘍増殖阻害活性を有することは当業者にとって明らかである。

【0141】

実験欄
場合により医薬的に許容され得る塩の形態の本発明の式（Ｉ）の具体的化合物を参照する場合、実験欄及び特許請求の範囲を参照されたい。下記実施例を参照して、本発明の化合物を本明細書中に記載されている方法または当業界で公知の他の方法を用いて合成した。

【0142】

本明細書中で使用されている短縮形及び略語は以下の意味を有する：
ｍｉｎ（分）、
ｍｍｏｌ（ミリモル）、
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）。

【0143】

限定を加えることなく本発明をより良く理解する目的で、ここで以下の実施例を提示する。

【0144】

方法、スキーム及び実施例中で使用されている記号及び慣例は同時期の科学文献、例えばｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中で使用されているものと一致する。

【0145】

特に断らない限り、材料はすべて市販供給業者から最良のグレードで入手し、更に精製することなく使用した。無水溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びトルエン）はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気または水分に感受性の化合物が関与する反応はすべて窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。

【0146】

（一般的精製及び分析方法）
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５，６０Ａ）を用いて実施した。ＨＰＬＣは、９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２７９０ ＨＰＬＣシステム及びエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析計を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ）カラムを用いて実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭバッファー（ｐＨ５．２，酢酸−アセトニトリルで９５：５）、移動相Ｂは水−アセトニトリル（５：９５）であった。８分間で１０→９０％ Ｂの勾配、２分間９０％ Ｂを保持した。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでＵＶ検出した。流速は１ｍＬ／分であった。注入容量は１０μＬであった。フルスキャン質量範囲は１００から８００ａｍｕであった。キャピラリー電圧は２．５ＫＶであった。ソース温度は１２０℃であった。コーンは１０Ｖであった。質量をｍ／ｚ比として示す。

【0147】

所要により、化合物を９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極質量分析計、エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモードを備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ ６００を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（１９×５０ｍｍ，５ ｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（３０×１５０ｍｍ，５μｍ）カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは水−０．０１％ トリフルオロ酢酸、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間で１０→９０％ Ｂの勾配、２分間９０％ Ｂを保持した。流速は２０ｍＬ／分であった。或いは、移動相Ａは水−０．１％ ＮＨ_３、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間で１０→１００％ Ｂの勾配、２分間１００％ Ｂを保持した。流速は２０ｍＬ／分であった。

【0148】

^１Ｈ ＮＭＲ分光測定は、５ｍｍ二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ Ｖａｒｉａｎ］を備えた４００．４５ＭＨｚで操作するＭｅｒｃｕｒｙ ＶＸ ４００を用いて実施した。

【実施例1】

【0149】

ステップ１
２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンズアミド
サリチルアミド（５ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に含む懸濁液に２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（８．３６ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．５７ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。攪拌しながら水を添加し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、９ｇ（９０％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

【0150】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
２−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ）。

【0151】

５−アセチル−２−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。

【0152】

２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．８８（ｓ，３Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0153】

５−クロロ−２−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ）。

【0154】

５−フルオロ−２−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ）。

【0155】

４−ニトロ−２−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）。

【0156】

５−ニトロ−２−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）。

【0157】

３−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。

【0158】

２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ）。

【0159】

５−フルオロ−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

【0160】

５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。

【0161】

２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ］−５−フルオロ−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ）。

【0162】

２−（２−オキソ−２−チオフェン−３−イル−エトキシ）−ベンズアミド
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．００，７．０８，１．２８Ｈｚ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，７．０２，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．１０，０．４９Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）。

【0163】

ステップ２
３−（３−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンズアミド（９ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（０．３Ｌ）中に含む懸濁液を十分に攪拌し、これをディーン・スターク装置を用いて２時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル及びジエチルエーテルで処理し、生じた固体を濾過し、上記溶媒の混合物で洗浄し、真空中で乾燥して、７．５５ｇ（８３％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．７６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。

【0164】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．７７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ）。

【0165】

７−アセチル−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．９７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。

【0166】

３−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．７６（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，０．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．５４，１．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６，７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ）。

【0167】

７−クロロ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ）。

【0168】

７−フルオロ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．９３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ）。

【0169】

８−ニトロ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）。

【0170】

７−ニトロ−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ）。

【0171】

９−メチル−３−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。

【0172】

３−（３−クロロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，１Ｈ），７．５３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ）。

【0173】

７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．９１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。

【0174】

７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。

【0175】

３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．９７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）。

【0176】

３−チオフェン−３−イル−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，０．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．５０，１．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３９，７．１１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８７，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。

【0177】

ステップ３
４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−（３−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オン（１ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に含む懸濁液に厳重に酸素を排除した雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．２２５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４５分間加熱した。室温まで冷却した後、ｐＨ１まで２Ｎ 塩酸を添加した後、生成物が完全に沈殿するまで水を添加した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、０．８２ｇ（８２％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。

【0178】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
４−ヒドロキシ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）。

【0179】

７−アセチル−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。

【0180】

４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０３，７．０５，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２４，７．０２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６，０．９８，０．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．３４，０．６０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。

【0181】

７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ）。

【0182】

４−ヒドロキシ−６−ニトロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。

【0183】

４−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，３Ｈ）。

【0184】

３−（３−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。

【0185】

４−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＭＳ 計算値：２５１．０９４６；ＭＳ 実測値：２５１．０９５０。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２（ＭＨ^＋）。

【0186】

７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。

【0187】

７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。

【0188】

３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ）。

【0189】

４−ヒドロキシ−３−チオフェン−３−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９９，７．０８，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，２．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２４，７．０２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，０．９８，０．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．９９，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．００，１．３４，０．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ）。

【0190】

ステップ５
｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝３−メトキシフェニル）
４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３．７９ｇ，１４．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９０ｍＬ）中に含む溶液に（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１８ｇ，１４．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．０９ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物をアルゴン下、室温で２時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、これを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を少なくとも３回水で洗浄した後、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン １／１）により精製して、３．２ｇ（５５％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0191】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
［２−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，７．０４，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，１．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１７，７．０７，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．３４，０．６１Ｈｚ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）。

【0192】

［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０１，６．７３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，１．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，６．８３，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１５，１．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．２２，０．７０Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。

【0193】

４−［２−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，７．０７，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１７，７．０７，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９８，０．７９Ｈｚ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）。

【0194】

｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝４−メトキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０３，７．０５，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１２，７．０２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．３４，０．５０Ｈｚ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ）。

【0195】

［２−（７−フルオロ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0196】

｛２−［３−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝３−クロロフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0197】

［２−（５−メチル−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_２＝Ｈ，Ｒ_３＝５−メチル，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，Ｊ＝７．４，１．４，０．５，０．５，０．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。

【0198】

｛２−［７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝３−メトキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0199】

｛２−［７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝４−メトキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0200】

｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝３−クロロフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0201】

［２−（１−オキソ−３−チオフェン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝チオフェン−３−イル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，６Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．５４，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，２．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，６．９９，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．８１，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９９，０．６７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。

【0202】

７−アセチル−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３０）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝７−アセチル，Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

【0203】

６−ニトロ−３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３１）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝６−ニトロ，Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．２８−１．４５（ｍ，６Ｈ）。

【0204】

４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物８４）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｆ，Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ_１＝メチル，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．２５，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．５５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ）。

【0205】

４−［（７−フルオロ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｉ；Ｌはこれらが結合している窒素と一緒に＝ピペリジン−４−イル，Ｒ_２＝Ｆ，Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｔ，Ｊ＝４．２６，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．３０，５．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ）。

【0206】

３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１０）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲとＲ_１は一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝３−メトキシフェニル）
４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７６６ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２９ｍＬ）中に含む懸濁液に１−（３−クロロ−プロピル）−ピペリジン塩酸塩（１．４５ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５８ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４７ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一時的に冷却しながら８５℃でマイクロ波に１５分間かけた。溶媒を真空中で濃縮し、混合物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて後処理した。有機層をブラインで洗浄した後、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９６／４）により精製して、４５６ｍｇ（４１％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

【0207】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物９）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝３−メトキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２９，２．５６，０．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６８，１．３４，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．５６，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１７，７．０７，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９８，７．１３，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．２２，０．４９Ｈｚ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ）。

【0208】

３−（４−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物２３）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝４−メトキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，６．９３，１．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０６，７．０５，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），１１．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0209】

３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オントリフルオロ酢酸塩（化合物５）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝フェニル）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｑｔ，Ｊ＝１２．８０，３．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１４．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄｑ，Ｊ＝１０．８０，５．８０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ）。

【0210】

４−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１７，７．１９，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．３０，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．００，１．１０，０．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．２２，０．５０Ｈｚ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）。

【0211】

６−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３４）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｈ，Ｒ_３＝６−ニトロ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

【0212】

７−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３５）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｈ，Ｒ_３＝７−ニトロ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．９１（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．７４（ｍ，８Ｈ）。

【0213】

７−クロロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３７）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝７−Ｃｌ，Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，２Ｈ）。

【0214】

７−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３８）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

【0215】

３−（３−クロロ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物４４）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝３−クロロフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ）。

【0216】

メチル−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝メチル，Ｒ_１＝ｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
ＭＳ 計算値：４０８．２０４９；ＭＳ 実測値：４０８．２０４６。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９（ＭＨ^＋）。

【0217】

４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物１８）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．０９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，６．５５，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９９，１．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．０５，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0218】

３−フェニル−４−（２−ピロル−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１３）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピロール，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．６５（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，０．７３Ｈｚ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）。

【0219】

３−フェニル−４−（３−ピロル−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１５）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピロール，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｔ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．９３，０．９１Ｈｚ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ）。

【0220】

３−フェニル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物２１）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピロリジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．７４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，６．８９，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１７，６．９５，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ）。

【0221】

７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物４３）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｈ，Ｒ_３＝７−Ｆ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝３−メトキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４１（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｑ，Ｊ＝１１．０，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．７０（ｍ，２Ｈ）。

【0222】

４−（２−クロロ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−ヒドロキシ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）中に含む懸濁液に炭酸カリウム（３１５ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（１９０ Ｌ，２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波にかけた。溶媒を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン １／２）により精製して、１００ｍｇ（４４％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄｔ，４Ｈ）。

【0223】

｛３−［（７−フルオロ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）オキシ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｆ，Ｒ_３＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，Ｒ_４＝フェニル）
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．４５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中に含む溶液に（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．０８４ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物をアルゴン下、室温で２時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、これを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で少なくとも３回洗浄した後、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン ４／６）により精製して、０．４ｇ（５５％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４−１．３７（ｍ，８Ｈ）。

【0224】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
７−フルオロ−３−フェニル−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２５，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）。

【0225】

ステップ６
４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物５４）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝モルホリノ，Ｒ_４＝フェニル）
４−（２−クロロ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３５ｍＬ）中に含む懸濁液に炭酸カリウム（１１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（７ Ｌ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１時間マイクロ波にかけた。溶媒を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７ｍｇ（２８％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。

【0226】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている誘導体を用いて、以下の化合物を製造した：
３−フェニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物５１）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0227】

４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物５２）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝エチル，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

【0228】

３−フェニル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物５３）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピロリジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄｔ，４Ｈ）。

【0229】

４−［３−（ベンジルアミノ）プロポキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物８７）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｆ，Ｒ_３＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝ベンジル，Ｒ_４＝フェニル）
４−（３−アミノプロポキシ）−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に含む懸濁液に酢酸ナトリウム（２３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１０．５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２１ ｌ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体残渣を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９／１）により精製して、３２ｍｇ（５７％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．１７（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0230】

４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（化合物８８）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｆ，Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ＝Ｒ_１＝エチル，Ｒ_４＝フェニル）
７−フルオロ−４−（２−ヨードエトキシ）−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に含む溶液に炭酸カリウム（１３．５ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．０１ｍｌ，０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２ｍｇ（３％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（幅広シグナル，１Ｈ）。

【0231】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている誘導体を用いて、以下の化合物を製造した：
７−フルオロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（化合物８９）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｆ，Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝４−メチルピペラジン−１−イル，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，８．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝２．８１，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，３Ｈ）。

【0232】

７−フルオロ−３−フェニル−４−［２−（フェニルアミノ）エトキシ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（化合物９０）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｆ，Ｒ_３＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ_１＝Ｒ_４＝フェニル）
ＭＳ＋１ 計算値：３７５．１５０４；ＭＳ＋１ 実測値：３７５．１５０４。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５（ＭＨ^＋）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝２．８１，８．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．０４，８．６１Ｈｚ，２Ｈ），５．４３−５．５０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ）。

【実施例2】

【0233】

４−（３−アミノプロポキシ）−７−フルオロ−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物８６）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｆ，Ｒ_３＝Ｒ＝Ｒ_１＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
｛３−［（７−フルオロ−１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）オキシ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ 塩酸（７ｍＬ）中に含む溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、塩酸塩が沈殿するまで固体残渣をジエチルエーテルで処理した。生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、４９０ｍｇ（９５％）の標記化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４２（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝２．８１，８．７３Ｈｚ，４Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ）。

【0234】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
７−フルオロ−３−フェニル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（化合物８５）
（Ｉ；Ｌはこれが結合している窒素と一緒に＝ピペリジン−４−イル，Ｒ_２＝Ｆ，Ｒ_３＝Ｒ＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．５５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．８１，９．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝２．８１，８．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１．８５，３．７５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

【実施例3】

【0235】

変換Ａ
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物１１）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝３−メトキシフェニル）
｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に含む溶液にジオキサン中４Ｍ 塩酸（１０ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、塩酸塩が沈殿するまで固体残渣をメタノール、次いでジエチルエーテルで処理した。生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、２．６２ｇ（９７％）の標記化合物を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓｘｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【0236】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物１）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．９５（ｓｘｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，７．０４，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１７，７．０７，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．２２，０．５０Ｈｚ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ）。

【0237】

４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物３）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１１，４．８８，３．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ）。

【0238】

４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物１２）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝メチル，Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，３Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．０５，４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．９９，１．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）。

【0239】

４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物２２）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．９９，４．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ）。

【0240】

３−フェニル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン二塩酸塩（化合物６）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペラジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．６６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，７．０７，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１１，７．１３，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，０．７３Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ）。

【0241】

４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物２４）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝４−メトキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．９７（ｓｘｔ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１４（ｍ，３Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，０．７３Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。

【0242】

３−フェニル−４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン二塩酸塩（化合物１４）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペラジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，６．４９，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，７．０２，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１．２２Ｈｚ，０Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），９．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0243】

４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物３９）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0244】

４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物２５）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_４＝４−メトキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓｘｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0245】

４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物４６）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_４＝３−メトキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，２Ｈ）。

【0246】

４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物４８）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝３−クロロフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−３．０２（ｍ，２Ｈ）。

【0247】

４−（２−アミノ−エトキシ）−５−メチル−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物４９）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝５−メチル，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

【0248】

４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物５０）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_４＝３−クロロフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0249】

４−（２−アミノ−エトキシ）−３−チオフェン−３−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物２９）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝チオフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．１３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，０．７３Ｈｚ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）。

【実施例4】

【0250】

変換Ｂ
７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物４５）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_４＝３−ヒドロキシフェニル）
７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物４３）（６８ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む溶液に三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトン／メタノール中７Ｎ アンモニア：９３／３／３／１→８８／６／５／１）により精製すると、遊離塩基が生じた。次いで、これを一般的な化学手順に従って塩酸塩に変換して、５８ｍｇ（８１％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，Ｊ＝１２．３，１２．３，９．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ）。

【0251】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物４７）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_４＝３−ヒドロキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓｘｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0252】

４−（２−アミノ−エトキシ）−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン臭化水素酸塩（化合物２８）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_２＝７−Ｆ，Ｒ_４＝４−ヒドロキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：３．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．７３，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，２．８１Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，５．３１Ｈｚ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ）。

【0253】

３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３３）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝３−ヒドロキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．１０（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，Ｊ＝５．３，５．３，５．３，５．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【0254】

３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物２７）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝４−ヒドロキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．００，７．０８，１．２８Ｈｚ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１８，７．０２，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９３，１．１０，０．４９Ｈｚ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）。

【0255】

４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物３２）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝３−ヒドロキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．１９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，２Ｈ）。

【0256】

４−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物２６）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝４−ヒドロキシフェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．６４（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．６０，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，０．６７Ｈｚ，１Ｈ）。

【実施例5】

【0257】

変換Ｃ
７−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３６）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_２＝７−アミノ，Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
７−ニトロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物３５）（５７５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中に含む懸濁液にシクロヘキセン（５ｍＬ，４９．４ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（１０重量％充填）（２５０ｍｇ）を添加した後、混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを介して濾過し、次いでジオキサンで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトン／メタノール中７Ｎ アンモニア：９０／５／５／１）により精製して、２１０ｍｇ（３９％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

【0258】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
６−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物４０）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_２＝６−アミノ，Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，２Ｈ）。

【実施例6】

【0259】

変換Ｄ
６−クロロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物４１）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_２＝６−クロロ，Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
塩化銅（ＩＩ）（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む懸濁液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７ Ｌ，０．３１６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を氷浴を用いて冷却し、６−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物４０）（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中に含む懸濁液を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した後、水及びジクロロメタンを用いて後処理した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄した後、減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトン／メタノール中７Ｎ アンモニア：９０／５／５／１）により精製して、３２ｍｇ（３８％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．６１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，２Ｈ）。

【0260】

６−フルオロ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物４２）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，ＲはＲ_１と一緒に＝ピペリジノ，Ｒ_２＝６−フルオロ，Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
ニトロソニウムテトラフルオロボレート（６７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む懸濁液に６−アミノ−３−フェニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物４０）（１４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に含む懸濁液をアルゴン雰囲気下、０℃で攪拌しながら添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。１，２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）を添加し、混合物を１７０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、反応物を水及びジクロロメタンを用いて後処理した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトン／メタノール中７Ｎ アンモニア：９５／２／２／１）により精製して、２５ｍｇ（１７％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．２９−１．４０（ｍ，２Ｈ）。

【実施例7】

【0261】

変換Ｅ
４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１６）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝メチル，Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（化合物１）（２５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）をギ酸（０．１ｍＬ）中に含む溶液にホルムアルデヒド（水中３７％）（８μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２ｍｇ（５１％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，７．０４，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．２２，０．４０Ｈｚ，１Ｈ）。

【0262】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１７）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝Ｒ_１＝メチル，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．０８（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，７．０４，１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，７．０４，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．１０，０．５０Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。

【0263】

４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン二塩酸塩（化合物１９）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝Ｎ−メチル−ピペラジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．７８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，７．１３，０．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１１，７．１３，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0264】

４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン二塩酸塩（化合物２０）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝Ｎ−メチル−ピペラジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，６．４３，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．０５，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），１１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【実施例8】

【0265】

変換Ｆ
Ｎ−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−アセトアミド（化合物４）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝アセチル，Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
４−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１）（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中に含む溶液にトリエチルアミン（１９０ Ｌ，１．３６ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（３９．３ Ｌ，０．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール ９７：３）により精製して、６４ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，７．０４，１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．２２，０．４０Ｈｚ，１Ｈ）。

【0266】

この同一方法に従って、ただし適当に置換されている出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
Ｎ−［２−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−エチル］−アセトアミド（化合物２）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝アセチル，Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．７８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２９，７．０２，１．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２９，０．９１，０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．２２，０．４９Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。

【0267】

４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−フェニル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物７）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，ＲはＲ_１と一緒に＝Ｎ−アセチル−ピペラジノ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．９８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９５，７．１０，０．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，１．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１４，７．１０，１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。

【0268】

Ｎ−［３−（１−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イルオキシ）−プロピル］−ベンズアミド（化合物８）
（Ｉ；Ｌ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２，Ｒ＝ベンゾイル，Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｒ_３＝Ｈ，Ｒ_４＝フェニル）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０１，７．０４，１．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９８，１．２０，０．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）。

【0269】

７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造
７−フルオロ−３−フェニル−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５９０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）中に含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸（８８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を５５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４３８ｍｇ（９５％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２５，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）。

【0270】

７−フルオロ−４−（２−ヨードエトキシ）−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造
７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）中に含む溶液にトリフェニルホスフィン（３５０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及びヨウ化物（２５１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下、室温で１８時間攪拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：６／４）により精製して、５７ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．６２，９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ）。

【実施例9】

【0271】

ステップｉ
２−メチルアミノ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（ＸＶ）（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中に含む攪拌懸濁液にエタノール中メチルアミンの３３％溶液（９ｍＬ，ｍＭ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、エタノールを減圧下で蒸発させ、混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。次いで、薄黄色固体を収集し、エーテル、次いで冷水で洗浄し、乾燥した。標記化合物を中程度の収率（１００ｍｇ、６８％）で得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．６８（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。

【0272】

ステップｉａ
（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（ＸＶ）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に含む攪拌懸濁液に（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固した後、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（１９×２５０ｍｍ，５ ｍ）カラムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは０．０５％ アンモニア／アセトニトリル：９５／５であり、移動相Ｂはアセトニトリル／水：９５／５であった。１５分で１０→７５％ Ｂの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥して、３２ｍｇ（４４％の収率）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．６５（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

【0273】

（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（ＸＶ）（６５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に含む攪拌懸濁液に（６−アミノ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１７５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、生じた溶液をまず水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（１９×２５０ｍｍ，５ ｍ）カラムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは０．０５％ アンモニア／アセトニトリル：９５／５であり、移動相Ｂはアセトニトリル／水：９５／５であった。１５分で１０→７５％ Ｂの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥して、５０ｍｇ（４７％の収率）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．５１（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

【0274】

ステップｉｂ
２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド塩酸塩
（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｎ 塩酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させて、３２ｍｇ（９７％の収率）の標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９２（ｓｘｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0275】

２−（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させ、ジエチルエーテルに取り、濾過し、集めた固体を真空下で乾燥して、３０ｍｇ（６５％の収率）の標記化合物を薄黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，４Ｈ）。

【0276】

ステップｉｉ
９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩
（化合物Ｐ１；Ｘ⁻＝ＣＦ_３ＣＯ_２⁻，Ｒ_１３＝メチル，ｍ＝０）
２−メチルアミノ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（３．６５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中に含む攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．００６７ｍＬ，０．０３９ｍｍｏｌ）及びＡＴＴＯ ６１０ ＮＨＳエステル過塩素酸塩（ＸＶＩＩＩ）（５ｍｇ，０．００８５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応物を室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発させ、生じた粗生成物をＨｙｐｅｒｓｉｌ（２１×２５０ｍｍ，５μｍ）カラムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは０．１％ トリフルオロ酢酸／アセトニトリル：９５／５であり、移動相Ｂはアセトニトリル／水：９５／５であった。２０分で０→７０％ Ｂの勾配。所望の化合物を含有する画分を乾燥して、１．６ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ 計算値：６５４．３４４４；ＭＳ 実測値：６５４．３４４７。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ６５４（Ｍ^＋）。

【0277】

この同一方法に従って、ただし適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造した：
９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩
（化合物Ｐ２；Ｘ⁻＝ＣＦ_３ＣＯ_２⁻，Ｒ_１３＝Ｈ，ｍ＝１，Ｂ＝（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−）
ＭＳ 計算値：６９７．３８６６；ＭＳ 実測値：６９７．３８６４。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ６９７（Ｍ^＋）。

【0278】

９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロ酢酸塩
（化合物Ｐ３；Ｘ⁻＝ＣＦ_３ＣＯ_２⁻，Ｒ_１３＝Ｈ，ｍ＝１，Ｂ＝（ＣＨ_２）_６−ＮＨ−）
ＭＳ 計算値：７３９．４３３７；ＭＳ 実測値：７３９．４３３３。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ７３９（Ｍ^＋）。