特許 5732016 インスリン及びＧＬＰ−１アゴニストの組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5732016

(24)【登録日】2015年4月17日

(45)【発行日】2015年6月10日

(54)【発明の名称】インスリン及びＧＬＰ−１アゴニストの組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/28 20060101AFI20150521BHJP

   A61K 38/26 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 3/08 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20150521BHJP

   A61P 5/48 20060101ALI20150521BHJP

【ＦＩ】

   A61K37/26

   A61K37/28

   A61P43/00 121

   A61P43/00 111

   A61P3/10

   A61P3/08

   A61P3/04

   A61P5/48

【請求項の数】9

【全頁数】33

(21)【出願番号】特願2012-221012(P2012-221012)

(22)【出願日】2012年10月3日

(62)【分割の表示】特願2011-531457(P2011-531457)の分割

【原出願日】2009年10月9日

(65)【公開番号】特開2012-255040(P2012-255040A)

(43)【公開日】2012年12月27日

【審査請求日】2012年10月3日

(31)【優先権主張番号】102008051834.4

(32)【優先日】2008年10月17日

(33)【優先権主張国】DE

(31)【優先権主張番号】102008053048.4

(32)【優先日】2008年10月24日

(33)【優先権主張国】DE

(31)【優先権主張番号】102009038210.0

(32)【優先日】2009年8月20日

(33)【優先権主張国】DE

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】397056695

【氏名又は名称】サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ウルリッヒ・ヴェルナー

(72)【発明者】

【氏名】ベールベル・ロットホイザー

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー・ジェイムズ・スミス

【審査官】 六笠 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０２−２６４７９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−０５３９９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０４−５０２４６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１５２６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１２−５０５８５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Horm.Metab.Res.，２００８年 ３月，40，p.172-180

【文献】 Br.J.Clin.Pharmacol.，２００６年，Vol.61,No.6，p.702-705

【文献】 Expert Opinion on Pharmacotherapy，２００７年，Vol.8,No.15，p.2593-2608

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３８／００−３８／５８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＷＰＩ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１型若しくは２型糖尿病患者を処置するため、空腹時、食後及び／又は吸収後の血中グルコース濃度を調節するため、耐糖能を改善するため、低血糖を予防するため、減量のため、及び／又は体重増加を予防するための薬剤であって、該薬剤は第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物を含み、これらがそれぞれＧｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン及びｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂又はそれらの薬理学的に許容される塩を含み、そしてＧｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン及びｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂を組成物の総質量に対して異なる質量分率で含有する、上記薬剤。

【請求項2】

第一の医薬組成物中及び第二の医薬組成物中のＧｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン及びｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂の質量分率は、これらの医薬組成物がその質量分率に基づいてｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂に対して異なる比率のＧｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリンを含有するように選択される、請求項１に記載の薬剤。

【請求項3】

第一の組成物及び第二の組成物が、同一の質量分率でＧｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリンを含み、そして異なる質量分率でｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂を含む、請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項4】

第一の組成物及び第二の組成物が、同一の質量分率でｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂を含み、そして異なる質量分率でＧｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリンを含む、請求項１又は２に記載の薬剤。

【請求項5】

請求項１に記載の薬剤を含むキット。

【請求項6】

請求項１に記載の薬剤又は該薬剤を含むキットを用いて患者を処置する方法において使用する薬剤であって、該方法が、
（ａ） 投与しようとするＧｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリンの用量を選択すること、
（ｂ） 投与しようとするｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−
ＮＨ₂の用量を選択すること、
（ｃ） （ａ）及び（ｂ）からの用量が同じ体積中に存在するような濃度で（ａ）及び（ｂ）からの用量を含む薬剤の、第一及び第二の組成物から、組成物を選択すること、並びに
（ｄ） （ａ）及び（ｂ）からの用量に対応する量を決定しそして投与すること、
を含む、上記薬剤。

【請求項7】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤又は請求項５に記載のキットを調製する方法であって、該薬剤がＧｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン及びｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂をそれぞれ所定の量で含み得るように、そして患者の個別の要求に適合する用量で投与することができるように製剤化及び／又は調剤することを含む、上記方法。

【請求項8】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤又は請求項５に記載のキットを含むデバイスであって、別々の容器中に薬剤の医薬組成物を含み、かつ互いに独立して医薬組成物を調薬することを可能にする、デバイス。

【請求項9】

注射用である、請求項８に記載のデバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１受容体アゴニスト（以下ではＧＬＰ−１アゴニストと呼ぶ）を含む薬剤であって、インスリン及びＧＬＰ−１アゴニストをそれぞれ所定の量で含むことになるように、そして患者の個別の要求に適合する用量で投与することができるように製剤化及び／又は製剤化される、上記薬剤に関する。

【0002】

本発明は、特に、第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、及び場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含み、これらがそれぞれ、少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含み、そして少なくとも１つのインスリン及び／又は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを、組成物の総質量に対して異なる質量分率（weight fraction）で含有する薬剤に関する。

【0003】

とりわけ、本発明は、第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、及び場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含む薬剤であって、第一の医薬組成物は少なくとも１つのインスリンを含み、そして第二の医薬組成物は少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含み、そして少なくとも１つのさらなる医薬組成物は、少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのさらなる活性化合物を含む、上記薬剤に関する。

【背景技術】

【0004】

世界中で約２億５０００万の人々が糖尿病を患っている。そのうち１型糖尿病については、欠乏した内分泌性インスリン分泌の代替が彼らに対する現在可能な唯一の治療法である。罹患した人々は、死ぬまで通常は毎日数回のインスリン注射に依存する。２型糖尿病は常にインスリン欠乏であるわけではないが、多くの場合、特に進行した状態では、場合により経口抗糖尿病剤と組み合わせたインスリンによる処置が最も有利な治療形態と考えられる点で１型糖尿病と対照的である。

【0005】

健康な個体では、膵臓によるインスリン放出は血中グルコース濃度と厳密に連動する。食事の後に起こるような上昇した血中グルコースレベルは、対応するインスリン分泌の上昇により迅速に補正される。空腹状態において、血漿インスリンレベルは、インスリン感受性器官及び組織へのグルコースの継続的な供給を確実にするために十分なベースライン値まで下がり、夜間に肝臓のグルコース産生を低く維持する。内因性インスリン分泌を、外因性のもの、通常はインスリンの皮下投与で置き換えると、一般的に、血中グルコースの生理的調節の質は上記の質には及ばない。血中グルコースが上方又は下方に大幅に外れてしまう事例は頻繁にあり、それらの最も深刻な形態では、これらは生命に関わる。しかし、さらに、初期症状もなく何年にもわたって上昇した血中グルコースレベルは、相当な健康上のリスクを構成する。米国における大規模なＤＣＣＴ研究（非特許文献１）は、慢性的に上昇した血中グルコースレベルが後期糖尿病合併症の発症の原因であることを明らかに示した。後期糖尿病合併症は微小血管及び大血管の損傷であり、これは網膜症、ネフロパシー又はニュロパシーとして特定の状況で現れ、そして失明、腎不全及び四肢の喪失をもたらし、さらに心血管障害の増加したリスクを伴う。このことから、血中グルコースをできるだけ生理的範囲内に近く維持するには糖尿病の改善された治療を第一に目指さなければならないということが推測され得る。強化されたインスリン治療という考え方に従えば、これは、速効性及び遅効性のインスリン調製物の一日に数回の注射により達成されるべきである。速効性製剤は、血中グルコースの食後の上昇を補正するために食事時間に投与される。遅効性基礎（ｂａｓａｌ）インスリンは、低血糖になることなく、特に夜間
のインスリンの基本的供給を確実にすることを意図される。

【0006】

インスリンは、２つのアミノ酸鎖に分けられる５１個のアミノ酸から構成されるポリペプチドであり：Ａ鎖は２１個のアミノ酸を有し、そしてＢ鎖は３０個のアミノ酸を有する。これらの鎖は２つのジスルフィド架橋により一緒に連結されている。インスリン調製物は、長年の間糖尿病治療に使用されてきた。このような調製物は、天然に存在するインスリンだけでなく、より最近ではインスリン誘導体及びインスリン類似体も使用する。

【0007】

インスリン類似体は、少なくとも１つの天然に存在するアミノ酸残基の他のアミノ酸による置換、及び／又は対応するかそうでなければ同一の天然に存在するインスリンからの少なくとも１つのアミノ酸残基の付加／欠失で異なる、天然に存在するインスリン、すなわちヒトインスリン又は動物インスリンの類似体である。対象のアミノ酸は天然似存在しないアミノ酸でもよい。

【0008】

インスリン誘導体は、天然に存在するインスリンの、又は化学修飾により得られるインスリン類似体の誘導体である。化学修飾は、例えば１つ又はそれ以上の規定された化学基に加えて、及び１つ又はそれ以上のアミノ酸に対してなされ得る。一般的に言えば、インスリン誘導体及びインスリン類似体の活性はヒトインスリンと比較していくらか変更されている。

【0009】

作用の開始が加速されているインスリン類似体は、特許文献１、特許文献２、及び特許文献３に記載される。特許文献１は特にＢ２７及びＢ２８の置換に関する。特許文献３は、Ｂ２９の位置に異なるアミノ酸（好ましくはプロリンであるがグルタミン酸ではない）を有するインスリン類似体を記載する。特許文献２はリジン又はアルギニンをＢ２８に有するインスリン類似体を包含し、これは場合によりＢ３及び／又はＡ２１において修飾されていてもよい。加速された活性は、特許文献４に記載されるインスリン類似体によっても示されている。

【0010】

特許文献５は、Ｂ３におけるアスパラギンの修飾及びＡ５、Ａ１５、Ａ１８又はＡ２１の位置における少なくとも１つのさらなるアミノ酸の修飾により化学修飾から保護されているインスリン類似体を開示する。

【0011】

特許文献６は、Ｂ１−Ｂ６の位置における少なくとも１つのアミノ酸がリジン又はアルギニンで置き換えられているインスリン類似体を記載する。特許文献６によれば、このようなインスリンは延長された活性を有する。遅延した活性は、特許文献７において記載されるインスリン類似体、並びに特許文献８及び特許文献９において記載されるインスリン類似体によっても示される。

【0012】

販売されているインスリン代替品のための天然に存在するインスリンのインスリン調製物は、インスリンの起源が異なり（例えば、ウシ、ブタ、ヒトインスリン）、そしてそれらの組成も異なり、それにより作用プロファイルが影響を受け得る（作用開始及び作用持続期間）。異なるインスリン製品を組み合わせることにより、多種多様な作用プロファイルを得ることが可能であり、そしてできるだけ生理的状態（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ）に近い血中糖レベルを設定することが可能である。現在では、組み換えＤＮＡ技術によりこのような修飾インスリンの製造が可能となる。これらには延長された作用持続期間を有するインスリングラルギン（Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン）が含まれる。インスリングラルギンは、皮下組織の生理的ｐＨ範囲におけるその溶解特性のために酸性の透明溶液として注射され、安定な六量体会合物として沈殿する。インスリングラルギンは１日に１回注射され、そしてその平坦な血清プロファイル及び夜間の低血糖のリスクの関連した減少に関して、他の長期活性インスリンよりも顕
著である（非特許文献２）。

【0013】

長期の作用持続期間をもたらすインスリングラルギンの特定の製造は、酸性ｐＨを有する透明溶液を特徴とする。

【0014】

グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は、グルコース又は脂肪の経口摂取後にインスリン応答を増大させる内分泌性ホルモンである。ＧＬＰ−１は一般的に、グルカゴンの濃度を調節し、胃排出を遅らせ、（プロ−）インスリンの生合成を刺激し、インスリンに対する感受性を増大させ、そしてグリコゲンのインスリン依存性生合成を刺激する（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。

【0015】

ヒトＧＬＰ−１は３７個のアミノ酸残基を有する（非特許文献６、非特許文献７）。ＧＬＰ−１の活性フラグメントはＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びＧＬＰ−１（７−３７）を含む。

【0016】

エキセンジンは、血中グルコース濃度を低下させることができる別のグループのペプチドである。エキセンジンはＧＬＰ−１（７−３６）と一定の類似性を有する（５３％、非特許文献８）。エキセンジン−３及びエキセンジン−４は、モルモット膵臓の腺房細胞においてエキセンジン受容体との相互作用により細胞ｃＡＭＰ産生の増加を刺激する（非特許文献９）。エキセンジン−４と対照的に、エキセンジン−３は膵臓の腺房細胞においてアミラーゼ放出の増加をもたらす。

【0017】

エキセンジン−３、エキセンジン−４、及びエキセンジンアゴニストは、糖尿病の処置及び低血糖の予防に提案されており；これらは胃運動及び胃排出を低減する（特許文献１０及び特許文献１１）。

【0018】

エキセンジン類似体は、天然のエキセンジン−４配列のアミノ酸置換及び／又はＣ末端切断で特徴付けられ得る。この種類のエキセンジン類似体は、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４に記載される。

【0019】

インスリンとＧＬＰ−１との組み合わせは糖尿病の処置に関して特許文献１５より公知である。

【0020】

診療において、投与されるインスリンの量は、個々の糖尿病患者の個別の要件に対して調整される。個々の患者は一般的に異なる量のインスリン及び／又はＧＬＰ−１アゴニストを必要とする。典型的には、所定の用量が、規定された濃度を有する規定された量の組成物を投与することにより投与される。この結果は、インスリン及びＧＬＰ−１を同時に含む組成物は１つの特定の比率のインスリン及びＧＬＰ−１しか投与できないということである。これは、インスリン及びＧＬＰ−１の２つの量の一方しか患者の要件に最適に適合することができないということを意味する。実際には、投与されるインスリンの量の正確な調整が必須であるため、ＧＬＰ−１に対して特定の比率のインスリンが投与される場合、ＧＬＰ−１アゴニストは過少量投与か過量投与のいずれかであり、そしてせいぜい偶然にしか補正されない。

【0021】

活性化合物の組み合わせの注射について種々のシステムが公知である。活性化合物は、組成物で製剤化されて、例えばプレフィルドシリンジのようなデバイスで提供されてもよい。この種類のシステムは組み合わせの投薬を可能にするが、組成物中に存在する固定された比率の活性化合物のみである。そこで述べられているように、治療上の要件によって異なる量のインスリン及びＧＬＰ−１アゴニストを投与しなければならないので、このことはインスリンとＧＬＰ−１アゴニストとの組み合わせには不利である。

【0022】

２つの活性化合物を、それぞれが２つの活性化合物のうち１つを含む２つの別個の製剤で投与することも可能であり、これらは互いに独立してそれぞれ１つのデバイス（例えばプレフィルドシリンジ）を用いて注射される。例えばインスリン注射のような注射の治療の場合には、患者コンプライアンスは治療の成功のための鍵となる必要条件である。一般的に言えば、注射治療の場合には、痛み、針恐怖症、及び注射装置の運搬設備が問題であり、これがコンプライアンスの低下をもたらし得る。患者が２つの別個のデバイスを注射に使用する場合、これらの問題は増大する。

【0023】

インスリン及びＧＬＰ−１アゴニストの投与のための単一のデバイスは、 患者／使用者が関与する限り、インスリン及びＧＬＰ−１アゴニストの投与のための２つの別個のデバイスの使用よりも有利である。さらに、２つのデバイスよりもむしろ１つのみのデバイスの使用が、患者／使用者が行わなければならない工程の数を減らし得、これにより使用における過失の頻度が低下する。これにより望ましくない副作用のリスクが低減される。

【0024】

特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８及び特許文献１９は、２つの注射剤を患者に同時投与するためのデバイスを記載する。これらのデバイスは、それぞれ１つの組成物を含有する２つの容器を含む。これらのデバイスにおいて、２つの組成物は針を介して注入される。これにより２つの別個のデバイスの使用により生じる不利な点を克服することが可能となる。混合処理の結果として、２つの活性化合物の濃度の希釈がある。これは薬物動態に対して悪影響を与えることがある。

【0025】

インスリン、特にインスリングラルギンの薬物動態は、投与される組成物におけるインスリンの希釈に影響を受ける。従って、特定の用量のインスリンの信頼性のある活性を確実にするために、インスリンの濃度は可能な限り一定に維持するべきである。投薬は、投与されるインスリン組成物の体積により本質的に行われるべきである。このことはインスリン及びＧＬＰ−１アゴニストの組み合わせの投与にも当てはまる。インスリン及びＧＬＰ−１アゴニストの組み合わせが投与される場合、両方の物質が１つの組成物中で互いに固定された比率で投薬される場合にのみこの条件が満たされる。両方の物質が別個の組成物で提供されて適切なデバイス（例えば特許文献１９）で注射用に混合される場合、一定の濃度のインスリンは、インスリン組成物がＧＬＰ−１アゴニストの組成物により実質的に希釈されない場合にのみ実現できる。このことは、インスリンとＧＬＰ−１アゴニストとの独立した投薬の可能性に制限を課す。

【0026】

１つの考えられる解決法は、ＧＬＰ−１アゴニストを投薬用に加えることによりインスリン組成物の大幅な希釈を生じない（例えば多くて１０％）ような高い濃度でＧＬＰ−１アゴニストを提供することだろう。インスリン（例えばインスリングラルギン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））又はＧＬＰ−１アゴニストのようなポリペプチドは、無限に濃縮することができない。第一に、タンパク質の溶解度は限定されており、高濃度のタンパク質は溶液の流動特性を変更し得る。高濃度の活性化合物を含む溶液の使用に関して最も重要な問題は投薬の正確性である。高濃度では、小さい体積を投与すること又は異なる溶液への投薬を行うことが必要になるだろう。小さいか又は非常に小さい体積の正確な投薬について知られているデバイスがある。しかし、このようなデバイスは高価であり、そしてそれらの操作を踏まえて、例えば研究所におけるような訓練された人物による使用のみを意図されている。一般的に言えば患者が患者自身にインスリン及び／又はＧＬＰ−１アゴニストを注射するので、インスリン及び／又はＧＬＰ−１アゴニストを投与するためのこのようなデバイスの使用は認められない。患者が患者自身に活性化合物溶液を注射することを可能にする、例えば特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８及び特許文献１９に記載されるデバイスは、小さい体積及び非常に小さい体積の投薬には不適切である。

【0027】

インスリン及びＧＬＰ−１アゴニストの組み合わせの注射で生じる問題は以下のとおりである
・ 活性化合物の比率が変わりやすいはずである；
・ 活性化合物の少なくとも１つ（インスリン）の薬物動態が濃度／希釈により影響を受ける；
・ 少なくとも１つの他の活性化合物（ＧＬＰ−１アゴニスト）の薬物動態が濃度／希釈により影響を受けないか又は実質的に影響を受けない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0028】

【特許文献1】ＥＰ０２１４８２６

【特許文献2】ＥＰ０３７５４３７

【特許文献3】ＥＰ０６７８５２２

【特許文献4】ＥＰ−Ａ−０ ８８５ ９６１

【特許文献5】ＥＰ０４１９５０４

【特許文献6】ＷＯ９２／００３２１

【特許文献7】ＥＰ−Ａ ０ ３６８ １８７

【特許文献8】独国特許出願第１０ ２００８ ００３ ５６８．８号

【特許文献9】独国特許出願第１０ ２００８ ００３ ５６６．１号

【特許文献10】ＵＳ ５，４２４，２８６

【特許文献11】ＷＯ９８／０５３５１

【特許文献12】ＷＯ ９９／０７４０４

【特許文献13】ＷＯ ９９／２５７２７

【特許文献14】ＷＯ ９９／２５７２８

【特許文献15】ＷＯ ２００４／００５３４２

【特許文献16】ＵＳ ４，６８９，０４２

【特許文献17】ＵＳ ５，４７８，３２３

【特許文献18】ＵＳ ５，２５３，７８５

【特許文献19】ＷＯ ０１／０２０３９

【非特許文献】

【0029】

【非特許文献1】Ｔｈｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ （１９９３） Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２９， ９７７−９８６

【非特許文献2】Ｓｃｈｕｂｅｒｔ−Ｚｓｉｌａｖｅｃｚ ｅｔ ａｌ．， ２：１２５−１３０（２００１）

【非特許文献3】Ｈｏｌｓｔ （１９９９）， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ ６：１００５

【非特許文献4】Ｎａｕｃｋ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ １０５： １８７

【非特許文献5】Ｌｏｐｅｚ−Ｄｅｌｇａｄｏ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３９：２８１１

【非特許文献6】Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １１５：２１７６ （１９８４）

【非特許文献7】Ｕｔｔｅｎｔｈａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂｏｌ （１９８５） ６１：４７２

【非特許文献8】Ｇｏｋｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６８， １９６５０−５５

【非特許文献9】Ｒａｕｆｍａｎ， １９９６， Ｒｅｇ． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ６１：１−１８

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0030】

従って、先行技術の上記の不利な点を少なくとも部分的に克服する薬剤を提供することが本発明の目的であった。できるだけ１日に１回だけの投与であるべきということがさらに意図される。

【課題を解決するための手段】

【0031】

驚くべきことに、インスリンとＧＬＰ−１アゴニストとの組み合わせが、インスリン又はＧＬＰ−１アゴニストの単独での使用と比較して、食後期及び吸収後期（postprandial
and postabsorptive phases）における血中グルコースの調節において相乗効果を示すことが見出されている：
・ 空腹時及び食後のグルコースレベルに対する補完的な活性の組み合わせ（これらは互いに補完する）に基づくより高い活性（実施例２及び３）。この組み合わせは、単独のＧＬＰ−１アゴニストと同様に食後グルコース濃度の低下（すなわち改善された耐糖能）を示し、そしてさらにインスリンと同様のグルコースの吸収後の低下を示す（実施例９）。・ 低血糖リスクの低減（実施例２〜４）。
・ 血中グルコース濃度の正常血糖レベルへの改善された適応（実施例８）。
・ 改善された耐糖能及び吸収後グルコース濃度の低下（実施例９）。
・ グルコース濃度に対するこの組み合わせの相乗的活性が、ＧＬＰ−１アゴニスト濃度範囲で一桁の大きさで（１０倍）観察される。（実施例４及び２と比較した実施例６）。比較的小さなＧＬＰ−１用量及び／又はＧＬＰ−１に対するインスリンの比較的大きな比率の場合のみ、インスリンの活性が主となる。
・ β細胞の機能を維持する（実施例１０）。
・ 減量／体重増加の低減。
・ 全ての実施例は、ＧＬＰ−１アゴニストとインスリンとが有害な相互作用を示さないことを示している。
・ 空腹時、食後及び吸収後の血中グルコース濃度に対する活性の結果として、組み合わせの投与回数を１日１回まで減らすことが可能となる。

【0032】

本発明は、少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含む薬剤を提供し、本薬剤は、インスリン及びＧＬＰ−１アゴニストをそれぞれ所定の量で含み、かつ患者の個別の要件に適合する用量で投与することができるように製剤化及び／又は調合されている。

【0033】

本発明の薬剤は特に糖尿病患者、より詳細には１型又は２型糖尿病患者を処置するために使用される。

【0034】

本発明の薬剤は、糖尿病、より詳細には１型又は２型糖尿病の患者の場合に血中グルコース濃度を正常血糖レベルまでより効果的に適合させることを可能にする。

【0035】

本薬剤は、好ましくは糖尿病患者、より詳細には１型又は２型糖尿病患者の空腹時、食後及び／又は吸収後の血中グルコース濃度を調節するために使用される。より好ましくは、本発明の薬剤は、糖尿病患者、より詳細には１型又は２型糖尿病患者の食後及び／又は吸収後の血中グルコース濃度を調節するために使用される。この文脈における調節は、正常血糖の血中グルコース濃度が実質的に達成されるか、又は少なくともそれに近い値が得られることを意味する。正常血糖レベルは、より詳細には正常範囲（変動幅６０〜１４０ｍｇ／ｄｌ、３．３〜７．８ｍｍｏｌ／ｌに相当する）の血中グルコース濃度を意味する。この変動の範囲は、空腹条件、食後条件及び吸収後条件下での血中グルコース濃度を包含する。

【0036】

食後及び吸収後は、糖尿病学分野の当業者にはよく知られた用語である。本明細書で使用される食後は、より詳細には食事の後及び／又は実験における糖負荷の後の段階を指す。この段階は、より詳細には、健康な個体において血液中のグルコース濃度の増加及び降下を特徴とする。吸収後、又は吸収後期は、本明細書において、より詳細には食後期に続く段階を指すために使用される。食後期は、典型的には食事及び／又はグルコース負荷の４時間後までに終了する。吸収後期は、典型的には８〜１６時間まで続く。

【0037】

本発明の薬剤はまた、好ましくは糖尿病患者、より詳細には１型又は２型糖尿病患者の処置において耐糖能を改善するために使用される。耐糖能を改善することは、本発明の薬剤が食後血中グルコース濃度を低下させることを意味する。耐糖能を改善することはまた、本発明の薬剤が吸収後血中グルコース濃度を低下させることを意味するとも解釈される。低下させることとは、より詳細には、血中グルコース濃度が実質的に正常血糖値に達するか又は少なくともそれに近づくことを意味する。

【0038】

本発明の薬剤は、例えば吸収後期で起こり得る低血糖のリスクを低下させることができる。本発明の薬剤は、好ましくは糖尿病、より詳細には１型又は２型糖尿病の患者の処置において低血糖を予防するために使用され、より詳細には低血糖は吸収後期において起こり得る。

【0039】

本発明の薬剤は、膵臓β細胞の機能を維持し得る。本発明の薬剤は、糖尿病、より詳細には１型又は２型糖尿病の患者において膵臓β細胞の機能の喪失を予防するために好ましく使用される。β細胞の機能の喪失は、より詳細にはアポトーシスにより引き起こされ得る。

【0040】

さらに、本発明の薬剤は、糖尿病、より詳細にはＩ型又はＩＩ型糖尿病の患者において減量をもたらし得、かつ／又は体重増加を予防し得る。糖尿病患者、特に２型糖尿病患者において、体重増加及び過剰な体重は頻繁に起こる問題である。従って、本発明の薬剤を投与することは、過剰体重の処置のための治療を支持し得る。

【0041】

当然のことながら、本発明の薬剤は、糖尿病、より詳細には１型又は２型糖尿病の患者において、本明細書で記載される好ましい適応症の１つより多くを処置するために使用することができる。従って本発明は、個々の好ましい適応症だけでなく適応症の任意の組み合わせも包含する。従って本発明の薬剤は、糖尿病、より詳細には１型又は２型糖尿病の患者において、例えば空腹時、食後及び／若しくは吸収後の血中グルコース濃度を調節する目的のため、耐糖能を改善するため、低血糖を予防するため、膵臓β細胞の機能の喪失を予防するため、減量のため、並びに／又は体重増加を予防するために、本明細書に記載される適応症の１つ又はそれ以上を処置するために使用することができる。空腹時、食後及び／若しくは吸収後の血中グルコース濃度の調節、耐糖能の改善、並びに／又は低血糖の予防が好ましい。

【0042】

本発明の薬剤はまた、例えば空腹時、食後及び／若しくは吸収後の血中グルコース濃度を調節するため、耐糖能を改善するため、低血糖を予防するため、膵臓β細胞の機能の喪失を予防するため、減量のため、並びに／又は体重増加を予防するためのような、本明細書に記載される適応症の１つ又はそれ以上を処置するための医薬品を製造するために使用することができる。

【0043】

少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストはまた、例えば空腹時、食後及び／若しくは吸収後の血中グルコース濃度を調節するため、耐糖能を改善するため、低血糖を予防するため、膵臓β細胞の機能の喪失を予防するため、減量のた
め、並びに／又は体重増加を予防するためのような、本明細書に記載される適応症の１つ又はそれ以上を処置するための医薬品を製造するためにも使用され得る。

【0044】

少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニスト及び少なくとも１つのインスリンは、１つの医薬組成物で一緒に提供されてもよい。この場合、第一及び第二の組成物、ならびに場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物が提供され、それぞれがインスリン及びＧＬＰ−１アゴニストを含む。従って本発明は、それぞれが少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含み、そして組成物の総質量に対して異なる質量分率で少なくとも１つのインスリン及び／又は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含有する、第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、並びに場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含む薬剤を提供する。

【0045】

本明細書において、「場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物」は、本発明の薬剤が、第一及び第二の医薬組成物に加えて、少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含み得るということを意味する。それ故、本発明の薬剤は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の本発明の医薬組成物を含み得る。

【0046】

好ましい薬剤は、本発明の第一及び第二の医薬組成物を含む薬剤である。

【0047】

本発明の第一、第二及び第三の医薬組成物を含む薬剤も同様に好ましい。

【0048】

本発明の第一、第二、第三及び第四の医薬組成物を含む薬剤も同様に好ましい。

【0049】

第一、第二、第三、第四、及び第五の医薬組成物を含む薬剤も同様に好ましい。

【0050】

少なくとも１つのインスリンの質量分率及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストの質量分率は、質量分率に基づいて医薬組成物がＧＬＰ−１アゴニストに対して異なる比率のインスリンを含むように、第一の医薬組成物、第二の医薬組成物、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる医薬組成物において選択され得る。

【0051】

この場合、第一の組成物は最小比率を含有し得、そして第二の組成物は次に大きい比率を含有し得る。少なくとも１つのさらなる組成物が存在する場合、それは次に大きな比率を含有し得る。その上さらなる組成物が存在する場合、それが今度は次に大きな比率を含有し得る。従って組成物は、質量分率に基づいて、第一の組成物から第二の組成物へと、そして使用された場合はさらなる組成物へと増加する、ＧＬＰ−１アゴニストに対するインスリンの比率を含有し得る。

【0052】

第一の医薬組成物、第二の医薬組成物、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる医薬組成物中の、２つの活性化合物、すなわち少なくとも１つのインスリン又は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストのうち一方の質量分率は、好ましくはこの活性化合物の所定の用量が、規定された体積の第一、第二及び／又は少なくとも１つのさらなる組成物を投与することにより投与され得るようにそれぞれの場合において選択される。この活性化合物が少なくとも１つのインスリンであることが特に好ましい。

【0053】

第一の医薬組成物、第二の医薬組成物、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる医薬組成物中の、２つの活性化合物、すなわち少なくとも１つのインスリン又は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストのうち他方の質量分率は、好ましくは、質量分率に基づいてＧＬＰ−１アゴニストに対するインスリンの比率が、第一の組成物から第二の組成物、そして使用される場合はさらなる組成物へと増加するように選択される。この活性化合物が少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストであることが特に好ましい。

【0054】

さらに、医薬組成物中の２つの活性化合物のうち他方の質量分率は、医薬組成物の一方が、投与しようとする２つの活性化合物の第一のものの用量及び投与しようとする第二の活性化合物の用量が規定された体積で与えられるように選択され得るように決定される。それ故、所望の比率を含有する医薬組成物が選択される。

【0055】

理論的には、全ての患者のために両方の活性化合物について要件に合わせた最適の投薬量を得るために、少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストに対する少なくとも１つのインスリンのそれぞれ個々の治療的に望ましい質量分率の比率の医薬組成物を提供することは可能だろう。

【0056】

本発明において、特定の数の医薬組成物は、２つの活性化合物について実際に必要とされる投薬量を網羅するために十分である。各患者について、規定された投薬量範囲は、２つの活性化合物のそれぞれについて治療上合理的な間隔内で規定される。これにより、投与しようとする用量は過量投与も過少量投与もなく、特定の患者について本質的にこの投薬範囲内で変動するべきである。

【0057】

驚くべきことに、血漿中のグルコース濃度に対する少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストの組み合わせの相乗効果がＧＬＰ−１アゴニストの１桁の大きさ（１０倍）の濃度範囲で起こるということが見出されている。個々の患者に適合されて正確に投薬されなければならないのは主にインスリンの量であるので、ＧＬＰ−１アゴニストの相乗的濃度範囲により、少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストに対して規定された比率の少なくとも１つのインスリンを含有する本発明の医薬組成物が、関連した相乗作用量のＧＬＰ−１アゴニストと同時に治療範囲のインスリン用量を網羅することが可能となる。この比率は、全ての所望のインスリン用量がその対応する用量の少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを有するように選択することができ、これは所望の範囲、例えば相乗作用範囲内にある。上で先に述べたように、本薬剤の第一、第二、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物の比率はまた、これらの比率が第一の組成物から第二の組成物、そして使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物へと増加するように選択され得る。組成物の（例えば第一の組成物の）所望のインスリン用量でＧＬＰ−１アゴニストの用量がＧＬＰ−１アゴニストの所望の投薬量範囲外（一般的には上方）である場合、少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストに対してより高い比率の少なくとも１つのインスリンを含む次の組成物（例えば第二の組成物）又はさらなる組成物が使用のために選択され、ここで所望のインスリン用量におけるＧＬＰ−１アゴニストの量は所望の範囲内にある。本薬剤の第一、第二及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物の比率は、少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストの所望の投薬量に対応するインスリン投薬量範囲が互いに境界を接するか、かつ／又は互いに重なるようにさらに選択され得る。好ましくはこれらの範囲は重なる。重なるとは、より詳細には少なくとも１つのインスリンの所望の用量において、それぞれが所望の投薬量範囲内にある量の少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含有する少なくとも２つの組成物を選択することが可能であるということを意味する。

【0058】

例えば、３つの組成物は、個々の患者について少なくとも１つのインスリンの用量を１５〜８０単位のインスリンの範囲から選択されるレベルに調節し、かつ同時に１０〜２０μｇの範囲内の量でＧＬＰ−１アゴニストを投薬するために十分である（実施例１１を参照のこと）。

【0059】

ＧＬＰ−１アゴニストのそれぞれ所望の投薬量について、所望の範囲、例えば相乗作用範囲内にある少なくとも１つのインスリンの対応する投薬量が存在するように、これらの比率が選択される本発明の薬剤を提供することも可能である。本薬剤の第一、第二及び使
用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物の比率はまた、少なくとも１つのインスリンの所望の投薬量に対応するＧＬＰ−１アゴニストの投薬量の範囲が互いに境界を接するか、かつ／又は互いに重なるように選択され得る。好ましくはこれらの範囲は重なる。この文脈における重なるとは、より詳細には、少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストの所望の投薬量において、それぞれが所望の投薬量範囲内にある量の少なくとも１つのインスリンを含有する少なくとも２つの組成物を選択することが可能であるということを意味する。

【0060】

好ましくは、本発明の薬剤は、上で定義される医薬組成物を多くとも１０まで、より好ましくは多くとも５まで、４まで、３まで、又は２つの医薬組成物を含む。

【0061】

本発明の組成物は、同一であるか又は異なる質量分率で少なくとも１つのインスリンを含有し得る。例えば、本発明の組成物の少なくとも２つは、少なくとも１つのインスリンを実質的に同一の質量分率で含有し得る。

【0062】

第一、第二、及び使用される場合はさらなる組成物が、少なくとも１つのインスリンを実質的に同一の質量分率で、そして少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを異なる質量分率で含有することが好ましい。

【0063】

本発明の組成物は、少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを同一であるか又は異なる質量分率で含有し得る。例えば、本発明の組成物のうち少なくとも２つは、少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを実質的に同一の質量分率で含有し得る。

【0064】

第一、第二、及び使用される場合はさらなる組成物が、少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを実質的に同一の質量分率で、そして少なくとも１つのインスリンを異なる質量分率で含有することもまた好ましい。

【0065】

第一、第二、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物に加えて、本発明の薬剤は、少なくとも１つのインスリン又は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストのいずれかを含有する少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含み得る。本発明の薬剤はまた、本明細書に記載される第一、第二、又は使用される場合はさらなる医薬組成物のような質量分率の比率で少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含有する少なくとも１つのさらなる医薬組成物も含み得る。

【0066】

本発明はさらに、第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物を含む薬剤を提供し、第一の医薬組成物は少なくとも１つのインスリンを含み、そして第二の医薬組成物は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含み、本薬剤は、第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物の独立した投与のために製剤化及び／又は調合されている。

【0067】

実施例１２は、２つ又はそれ以上の組成物を組み合わせる場合に、両方の活性化合物をいずれかの所望の量でかつ互いに所望の比率で投与することができるように、どのようにして２つ又はそれ以上の活性化合物の組み合わせを製剤化することができるかを示す。これは、活性化合物のうち少なくとも１つが組み合わせの結果として（例えば投与直前の混合により）希釈されてはならないという事実を考慮する。

【0068】

本発明は、第一の活性化合物及び第二の活性化合物、並びに場合により少なくとも１つのさらなる活性化合物を含む薬剤を提供し、これらの活性化合物は、第一、第二、及び場合により少なくとも１つのさらなる組成物で提供される。第一の活性化合物は全ての組成物中に存在する。第二の活性化合物は第二の製剤中に存在し、そして少なくとも１つのさらなる活性化合物は、使用される場合、場合により少なくとも１つのさらなる組成物中に
存在する。それ故、第二の組成物及び各さらなる組成物は、別の活性化合物と組み合わせた第一の活性化合物を含む。

【0069】

従って、本発明はさらに、第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、並びに場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含む薬剤を提供し、第一の医薬組成物は少なくとも１つの第一の活性化合物を含み、そして第二の医薬組成物は少なくとも１つの第一の活性化合物及び少なくとも１つの第二の活性化合物を含み、そして少なくとも１つのさらなる医薬組成物は、少なくとも１つの第一の活性化合物及び少なくとも１つのさらなる活性化合物を含む。本明細書における活性化合物は、任意の所望の活性化合物であり得る。

【0070】

第一の組成物は、好ましくは活性化合物として少なくとも１つの第一の活性化合物のみを含む。

【0071】

第一、第二、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物は、組成物の総質量に対して実質的に同一の質量分率又は異なる質量分率で第一の活性化合物を含み得る。

【0072】

第一の医薬組成物、第二の医薬組成物、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる医薬組成物が組成物の総質量に対して実質的に等しい質量分率で第一の活性化合物を含むことが好ましい。これは、いずれかの所望の比率の第一及び第二の組成物、並びに適切な場合はいずれかの所望の比率の第一及び少なくとも１つのさらなる組成物を使用することができることを確実にすることが可能であるということを意味し、第一の活性化合物の投薬は、投与される組成物の総量に従って行われる。２つの組成物の比率を介して、第二の組成物のみに、及び適切な場合は少なくとも１つのさらなる組成物に存在する活性化合物の量を無段階式に（ｓｔｅｐｌｅｓｓｌｙ）増加させることが可能である。従って、このようにして、第二の活性化合物に対するいずれかの所望の量及びいずれかの所望の比率の第一の化合物、並びに適切な場合は、さらなる活性化合物に対するいずれかの所望の量及びいずれかの所望の比率の第一の活性化合物を、第一の活性化合物の濃度を変更することなく投薬することが容易に可能である。

【0073】

第一の活性化合物は少なくとも１つのインスリンであり得る。第二の活性化合物は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストであり得る。第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、並びに場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含む薬剤であって、第一の医薬組成物が少なくとも１つのインスリンを含み、かつ第二の医薬組成物が少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含み、かつ少なくとも１つのさらなる医薬組成物が少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのさらなる活性化合物を含む、薬剤が好ましい。

【0074】

第一の組成物は、好ましくは活性化合物として少なくとも１つのインスリンのみを含む。

【0075】

さらなる活性化合物はいずれかの所望の活性化合物であり得る。より詳細には、さらなる活性化合物は、糖尿病（１型及び／又は２型）患者を処置するために使用される活性化合物であり、糖尿病に付随する障害を処置するための活性化合物も含まれる。

【0076】

第一、第二、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物は、組成物の総質量に対して実質的に等しい質量分率又は異なる質量分率のインスリンを含み得る。

【0077】

第一の医薬組成物、第二の医薬組成物、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる医薬組成物が、組成物の総質量に対して実質的に等しい質量分率でインスリンを含むことが好ましい。これは、いずれかの所望の比率の第一及び第二の組成物、並びに適切な場
合はいずれかの所望の比率の第一及び少なくとも１つのさらなる組成物を使用することができることを確実にすることが可能であるということを意味し、インスリンの投薬は、投与される組成物の総量により行われる。２つの組成物の比率を介して、第二の組成物のみに、及び適切な場合は少なくとも１つのさらなる組成物に存在する活性化合物の量を無段階式に増加させることが可能である。従って、このようにして、ＧＬＰ−１アゴニストに対するいずれかの所望の量及びいずれかの所望の比率のインスリン、並びに適切な場合は、さらなる活性化合物に対するいずれかの所望の量及びいずれかの所望の比率のインスリンを、少なくとも１つのインスリンの濃度を変更することなく投薬することが容易に可能である。

【0078】

本発明において、２つの組成物における活性化合物の「実質的に等しい質量分率」は、２つの組成物の一方が、他方の組成物におけるその質量分率よりも例えば、多くとも１０％、多くとも５％、多くとも１％又は多くとも０．１％高い質量分率で活性化合物を含有することを意味する。

【0079】

第一の活性化合物はまた、少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストであってもよい。第二の活性化合物は少なくとも１つのインスリンであってもよい。第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、並びに場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含む薬剤であって、第一の医薬組成物が少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含み、かつ第二の医薬組成物が少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニスト及び少なくとも１つのインスリンを含み、かつ少なくとも１つのさらなる医薬組成物が少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニスト及び少なくとも１つのさらなる活性化合物を含む、薬剤が好ましい。

【0080】

第一の組成物は、好ましくは活性化合物として少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストのみを含む。

【0081】

第一、第二、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物は、組成物の総質量に対して実質的に等しい質量分率または異なる質量分率でＧＬＰ−１アゴニストを含み得る。第一の医薬組成物、第二の医薬組成物、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる医薬組成物が、組成物の総質量に対して実質的に等しい質量分率で少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含むことが好ましい。

【0082】

従って本発明は、それぞれが１つの活性化合物（より詳細にはインスリン又はＧＬＰ−１アゴニスト）を含有する別個の組成物を含み、先行技術の組成物を超える多数の利点を示す薬剤を提供し、これら利点としては以下が挙げられる：
・ 第二の活性化合物に対する第一の活性化合物の比、及び適切な場合は少なくとも１つのさらなる活性化合物に対する第一の活性化合物の比を、使用者が自由に選択することができる。
・ 第一の活性化合物が全ての組成物中に、より詳細には等しい質量分率で存在するので、この活性化合物は第一の組成物が第二の組成物と、適切な場合はさらなる組成物と混合される場合に希釈されない。このことは、例えば薬物動態が濃度／希釈により影響を受ける場合にインスリンのような活性化合物に関して重要である。
・ 注射体積が低減される（実施例１２を参照のこと）。それ故、第二の活性化合物（例えばＧＬＰ−１アゴニスト）の希釈、及び適切な場合はさらなる活性化合物の希釈が低減される。

【0083】

本発明はさらに、本発明の薬剤を含むキットを提供する。本発明のキットは、医療従事者による使用、又は専門家の医療訓練を行っていない人物、より詳細には患者自身又は血縁者のような助力者による使用を意図され得る。本発明のキットにおいて、本発明の薬剤を含む個別の医薬組成物が別個のパックにまとめられているので、患者は現在の要件に適
した組成物を選択することができ、そしてその要件に一致する量を投与することができる。本発明のキットは、例えば本発明の組成物を含む一組のシリンジ、ガラスアンプル及び／又はペン（ｐｅｎｓ）の形態で本発明の薬剤を含む。

【0084】

本発明の薬剤を投与することができる種々の方法が存在する。本薬剤は非経口投与してもよい。本薬剤は注射されてもよく、針を用いるか又は用いない注射システムの使用が見込まれる。さらに、本薬剤は吸入により投与されてもよい。この場合、液体組成物を吸入することが可能であり、又は組成物を粉末形態で吸入することができる。さらに、本発明の薬剤は、スプレー剤として、より詳細には鼻腔スプレー剤として投与されてもよい。さらに、本発明の薬剤は経皮システムにより投与されてもよい。当業者はこれらの投与方法を知っており、本発明の薬剤をこれらの投与方法の１つにより有効に投与することができるようなやり方で製剤化することができる。本発明の薬剤の組成物は好ましくは液体である。さらに、本発明の薬剤が非経口投与、より詳細には注射により投与されることが好ましい。

【0085】

本発明はさらに、本発明の薬剤を投与するためのデバイスを提供する。このデバイスは、本発明の薬剤に含まれる医薬組成物を別個の容器中に含み、そして医薬組成物が互いに独立して投薬されることを可能にする。本発明のデバイスは非経口投与用のデバイスであってもよい。本発明のデバイスは針を用いるか又は用いない注射用のデバイスであってもよい。さらに、本デバイスは吸入用のデバイスであってもよく、この場合には、液体組成物が吸入されるか、又は組成物が粉末の形態で吸入される。さらに、本デバイスはスプレー剤、より詳細には鼻腔スプレー剤を投与するためのデバイスであってもよい。さらに、本デバイスは経皮投与システムであってもよい。本発明のデバイスが非経口投与用のデバイス、より詳細には注射デバイスであることが好ましい。

【0086】

「調合すること」は、当業者に知られている用語であり、薬理学では、例えば最終使用者による使用のための薬剤の仕上げの処理、例えば分割及び包装することと特定される。本明細書において、「調合された」又は「調合すること」は、より詳細には、本発明の医薬組成物を適切なやり方で治療有効量で包装して、本発明の薬剤の組成物のうち少なくとも１つの本明細書に記載される選択を、少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストの所望の投薬のために可能にすることを意味する。より詳細には、非経口投与、好ましくは注射、より好ましくは皮下注射が意図される。適切な包装は、例えばシリンジ又は適切に密閉されるガラス容器であり、これらから、必要に応じて個々の治療上活性な用量を取り出すことができる。本発明の医薬組成物を含有する容器（例えばカートリッジ）を含む、インスリン投与のための注射ペン（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｐｅｎ）も適切である。

【0087】

「製剤化すること」又は「製剤化」は、当業者に知られている用語であり、そして薬理学の分野では、薬剤及び薬組成物の製造、並びに添加剤を用いたそれらの製造を指す。本明細書において、「製剤化すること」又は「製剤化」は、より詳細には、本発明の組成物が治療有効量の活性化合物の投与を可能にする適切な形態で提供されることを意味する。より詳細には、製剤化は非経口投与、好ましくは注射、より好ましくは皮下注射を意図される。

【0088】

本発明において、用語「ＧＬＰ−１アゴニスト」には、ＧＬＰ−１、その類似体及び誘導体、エキセンジン−３及びその類似体及び誘導体、並びにエキセンジン−４及びその類似体及び誘導体が含まれる。本発明の組成物は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１の類似体及び誘導体、エキセンジン−３、エキセンジン−３の類似体及び誘導体、エキセンジン−４、エキセンジン−４の類似体及び誘導体、並びにそれらの薬理学的に許容しうる塩からなる群から互いに独立して選択される１つ又はそれ以上のものを
含む。ＧＬＰ−１の生物学的活性を示す物質も含まれる。

【0089】

ＧＬＰ−１類似体及び誘導体はＷＯ９８／０８８７１に記載されており、例えば；エキセンジン−３、エキセンジン−３の類似体及び誘導体、並びにエキセンジン−４及びエキセンジン−４の類似体及び誘導体はＷＯ０１／０４１５６、ＷＯ９８／３０２３１、ＵＳ５，４２４，２８６、ＥＰ出願第９９６１００４３．４号、ＷＯ２００４／００５３４２及びＷＯ０４／０３５６２３に見出され得る。これらの書類は参照により本明細書に含まれる。これらの書類に記載されるエキセンジン−３及びエキセンジン−４、並びにそこに記載されるそれらの類似体及び誘導体を、本発明の組成物においてＧＬＰ−１アゴニストとして使用することができる。これらの書類に記載されるエキセンジン−３及びエキセンジン−４、並びにそこに記載される類似体及び誘導体のいずれかの所望の組み合わせをＧＬＰ−１アゴニストとして使用することも可能である。少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストは、好ましくはエキセンジン−４、エキセンジン−４の類似体及び誘導体、並びにそれらの薬理学的に許容しうる塩からなる群より独立して選択される。

【0090】

さらなる好ましいＧＬＰ−１アゴニストは：
Ｈ−ｄｅｓＰｒｏ³⁶−エキセンジン−４−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂、
Ｈ−ｄｅｓ（Ｐｒｏ^36,37）−エキセンジン−４−Ｌｙｓ₄−ＮＨ₂、
Ｈ−ｄｅｓ（Ｐｒｏ^36,37）−エキセンジン−４−Ｌｙｓ₅−ＮＨ₂、及びそれらの薬理学的に許容しうる塩
からなる群より選択されるエキセンジン−４の類似体である。

【0091】

さらなる好ましいＧＬＰ−１アゴニストは：
ｄｅｓＰｒｏ³⁶ ［Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ³⁶ ［ＩｓｏＡｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ³⁶ ［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ³⁶ ［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，ＩｓｏＡｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）、ｄｅｓＰｒｏ³⁶ ［Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−２（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ³⁶ ［Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，ＩｓｏＡｓｐ²⁸］エキセンジン−２（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ³⁶ ［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ³⁶ ［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，ＩｓｏＡｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）及びそれらの薬理学的に許容しうる塩
からなる群より選択されるエキセンジン−４の類似体である。

【0092】

さらなる好ましいＧＬＰ−１アゴニストは、ペプチド−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂がエキセンジン−４類似体のＣ末端に結合されている、上の段落に記載される群より選択されるエキセンジン−４の類似体である。

【0093】

さらなる好ましいＧＬＰ−１アゴニストは：
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶［Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂
ｄｅｓ Ａｓｐ²⁸Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ₃₈エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）₅ ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（
Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）₅− ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶［Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂、
Ｈ− ｄｅｓ Ａｓｐ²⁸ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆− ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）₅−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸ ［Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）₅−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂、
ｄｅｓ Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴ Ａｓｐ²⁸ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ａｓｐ²⁸
］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）₅−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）₅ ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂、
ｄｅｓ Ａｓｐ²⁸ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）₅−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂、
ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、
Ｈ−（Ｌｙｓ）₆−ｄｅｓ Ｐｒｏ^36,Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）₅−ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶，Ｐｒｏ³⁷，Ｐｒｏ³⁸［Ｍｅｔ（Ｏ）¹⁴，Ｔｒｐ（Ｏ₂）²⁵，Ａｓｐ²⁸］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）₆−ＮＨ₂、及びその薬理学的に許容しうる塩
からなる群より選択されるエキセンジン−４類似体である。

【0094】

さらなる好ましいＧＬＰ−１アゴニストは、Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎ^ε（γ−グルタミル（Ｎ^α−ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）［リラグルチド］及びその薬理学的に許容しうる塩からなる群より選択される。

【0095】

さらなる好ましいＧＬＰ−１アゴニストはＡＶＥ００１０である。ＡＶＥ００１０はＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂の配列を有する。この物質はＷＯ０１／０４１５６において配列番号９３として公開されている。ＡＶＥ００１０の薬理学的に許容しうる塩もまた好ましい。

【0096】

用語「少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニスト」は、本発明の組成物において使用される本明細書に記載されるＧＬＰ−１アゴニストの組み合わせを含み、例は本明細書に記載されるＧＬＰ−１アゴニストから選択される２つ又はそれ以上のＧＬＰ−１アゴニストのいずれかの所望の組み合わせである。

【0097】

少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストは、さらに好ましくはエキセンジン−４、Ｐｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂及びＡｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎ^ε（γ−グルタミル（Ｎ^α−ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）［リラグルチド］、並びにその薬理学的に許容しうる塩から独立して選択される。

【0098】

本発明の組成物は、ＧＬＰ−１アゴニストを１０μｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの量で、好ましくは２５μｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの量で含有する。酸性から中性で溶解されたＧＬＰ−１アゴニストについては、量は好ましくは２０μｇ／ｍｌ〜３００μｇ／ｍｌであり、そして中性から塩基性のアゴニストについては、好ましくは５００μｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌである。エキセンジン−４類似体については、２０μｇ／ｍｌ〜１５０μｇ／ｍｌが好ましい。

【0099】

本明細書において、用語「インスリン」は、未修飾インスリンだけでなく、インスリン類似体、インスリン誘導体、及びインスリン代謝物も包含する。本発明の組成物は、インスリン（例えば未修飾インスリン）、インスリン類似体、インスリン誘導体、及びインスリン代謝物、並びにそれらのいずれかの所望の組み合わせからなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上のものを含む。

【0100】

少なくとも１つのインスリンは、ウシインスリン、その類似体、誘導体及び代謝物、ブタインスリン、その類似体、誘導体及び代謝物、並びにヒトインスリン、その類似体、誘導体及び代謝物からなる群より独立して選択され得る。好ましくは、少なくとも１つのインスリンはヒトインスリン、その類似体、誘導体及び代謝物から独立して選択される。

【0101】

さらに、本発明のインスリンは、未修飾インスリン、より詳細にはウシインスリン、ブタインスリン、及びヒトインスリンから独立して選択され得る。

【0102】

少なくとも１つのインスリンは、ウシインスリン、ブタインスリン、及びヒトインスリンからなる群より独立して選択され得る。より好ましくは、少なくとも１つのインスリンはヒトインスリンより独立して選択される。本発明のインスリンは、未修飾インスリン、より詳細にはウシインスリン、ブタインスリン、及びヒトインスリンから選択され得る。

【0103】

本発明のインスリン誘導体は、化学修飾により得られる、天然に存在するインスリン及び／又はインスリン類似体の誘導体である。化学修飾は、１つ又はそれ以上の規定された化学基を１つ又はそれ以上のアミノ酸上に付加することにあり得る。

【0104】

ＥＰ ０ ２１４ ８２６、ＥＰ ０ ３７５ ４３７、ＥＰ ０ ６７８ ５２２、
ＥＰ ０ ８８５ ９６１、ＥＰ ０ ４１９ ５０４、ＷＯ ９２／００３２１、独国特許出願第１０ ２００８ ００３ ５６８．８号及び１０ ２００８ ００３ ５６６．１号、並びにＥＰ−Ａ ０ ３６８ １８７に記載されるインスリン類似体は、本発明の組成物の一部であり得る。書類ＥＰ ０ ２１４ ８２６、ＥＰ ０ ３７５ ４３７、ＥＰ ０ ６７８ ５２２、ＥＰ ０ ４１９ ５０４、ＷＯ ９２／００３２１及びＥＰ−Ａ ０ ３６８ １８７は参照により本明細書に含まれる。

【0105】

本発明の１つの好ましいインスリン類似体は、Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン（インスリングラルギン、Ｌａｎｔｕｓ）；Ａｒｇ（Ａ０）−Ｈｉｓ（Ａ８）−Ｇｌｕ（Ａ１５）−Ａｓｐ（Ａ１８）−Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリンアミド、Ｌｙｓ（Ｂ３）−Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ^B28Ｐｒｏ^B29ヒトインスリン（インスリンｌｙｓｐｒｏ）、Ｂ２８ Ａｓｐヒトインスリン（インスリンａｓｐａｒｔ）、Ｂ２８の位置におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ若しくはＡｌａで置換されており、そしてここでＢ２９の位置におけるＬｙｓがＰｒｏで置換されていてもよいヒトインスリン；ＡｌａＢ２６ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン又はＢ２９Ｌｙｓ（ε−テトラデカノイル），ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（インスリンｄｅｔｅｍｉｒ）からなる群より選択され得る。

【0106】

本発明の好ましいインスリン誘導体は、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓ^B28Ｐｒｏ^B29ヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−Ｌｙｓ^B28Ｐｒｏ^B29ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−Ｔｈｒ^B29Ｌｙｓ^B30ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−Ｔｈｒ^B29Ｌｙｓ^B30ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−Υ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル（ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｙｌ）−Υ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンからなる群より選択され得る。

【0107】

本発明のより高度に好ましいインスリン誘導体は、Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン、Ｌｙｓ^B28Ｐｒｏ^B29ヒトインスリン（インスリンｌｙｓｐｒｏ）、Ｂ２８ Ａｓｐヒトインスリン（インスリンａｓｐａｒｔ）、Ｂ２９Ｌｙｓ（ε−テトラデカノイル），ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（インスリンｄｅｔｅｍｉｒ）からなる群より選択される。

【0108】

用語「少なくとも１つのインスリン」には、本発明の組成物において使用される、本明細書に記載されるインスリン、その類似体、誘導体及び代謝物の組み合わせ、例えば本明細書に記載されるインスリン、類似体、誘導体及び代謝物より選択される２つ又はそれ以上のいずれかの所望の組み合わせが含まれる。

【0109】

本発明の組成物は、６０〜６０００ｎｍｏｌ／ｍｌ、好ましくは２４０〜３０００ｎｍｏｌ／ｍｌの本明細書で定義されるインスリンを含有する。使用されるインスリンに依存して、２４０〜３０００ｎｍｏｌ／ｍｌの濃度がおおよそ１．４〜３５ｍｇ／ｍｌ又は４０−５００単位／ｍｌの濃度に相当する。

【0110】

２〜１０、好ましくは３〜５ペンカバーオール（ｃｏｖｅｒ ａｌｌ）システムにおいて、本組成物は、ＧＬＰ−１アゴニスト２０μｇ／ｍｌ及びインスリン１００Ｕ／ｍｌからＧＬＰ−１アゴニスト３００μｇ／ｍｌ及びインスリン５００Ｕ／ｍｌの範囲である。
以下の濃度範囲が好ましい：２５μｇ／ｍｌ及び１００Ｕ／ｍｌ、３３μｇ／ｍｌ及び１００Ｕ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ及び１００Ｕ／ｍｌ、６６μｇ／ｍｌ及び１００Ｕ／ｍｌ、並びに７５μｇ／ｍｌ及び１００Ｕ／ｍｌ。

【0111】

インスリンの望ましい投薬量範囲は、特に相乗効果のある投薬量である。ここではこれらの値は５〜１００Ｕ、好ましくは１５〜８０Ｕである。ＧＬＰ−１アゴニストについては、投薬量範囲の値は５μｇ〜２ｍｇ、好ましくは１０μｇ〜１．８ｍｇ、より好ましくは１０μｇ〜３０μｇである。

【0112】

［使用される量及び投薬量に関するここでのより正確な詳細］
本発明の医薬組成物の好ましい提示形態は、特に非経口投与、より好ましくは注射、最も好ましくは皮下注射に適した液体組成物の形態である。特に、本発明の医薬組成物は１日に１回の注射に適している。

【0113】

本発明の医薬組成物は、酸性又は生理的ｐＨを有し得る。酸性ｐＨ範囲は、好ましくはｐＨ１〜６．８の範囲、より好ましくはｐＨ３．５〜６．８、なおより好ましくはｐＨ３．５〜４．５、最も好ましくは約４．０〜４．５のｐＨ範囲に位置づけられる。生理的ｐＨは、好ましくはｐＨ４．０〜８．５の範囲、より好ましくはｐＨ５．０〜８．５、なおより好ましくはｐＨ６．０〜８．５の範囲に位置づけられる。

【0114】

本発明の組成物は適切な保存料を含み得る。適切な保存料の例としては、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール及び／又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。

【0115】

本発明の組成物はさらに適切な緩衝剤を含み得る。特にｐＨレベルを約４．０〜８．５の間に設定するために使用することができる緩衝物質としては、例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。その他では、生理学的に好ましくない点のない希酸（典型的にはＨＣｌ）又はアルカリ（典型的にはＮａＯＨ）がｐＨレベルを設定するために適している。緩衝剤及び対応する塩の好ましい濃度は、５〜２５０ｍＭの範囲、より好ましくは１０〜１００ｍＭの範囲である。

【0116】

本発明の組成物は亜鉛イオンを含み得る。亜鉛イオンの濃度は、好ましくは０μｇ／ｍｌ〜５００μｇ／ｍｌの範囲、より好ましくは５μｇ〜２００μｇの亜鉛／ｍｌの範囲である。

【0117】

本発明の組成物はさらに、適切な等張剤を含み得る。適切な例としては、グリセロール、デキストロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、ＮａＣｌ、カルシウム化合物又はマグネシウム化合物、例えばＣａＣｌ₂などが挙げられる。グリセ
ロール、デキストロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール及びグルコースは、典型的には１００〜２５０ｍＭの範囲、ＮａＣｌは１５０ｍＭまでの濃度である。

【0118】

本発明の組成物は界面活性剤をさらに含み得る。界面活性剤は、酸性インスリン組成物の安定性を大きく増加させ得る。界面活性剤を使用して、何ヶ月にもわたる温度曝露でも疎水性凝集核に関して優れた安定性を保証する組成物を製造することも可能である。

【0119】

界面活性剤は、好ましくはグリセロール及びソルビトールのような多価アルコールの脂肪酸部分エステル及び脂肪酸エステル及びエーテル、並びにポリオール類からなる群より選択され、グリセロール及びソルビトールの部分エステル及び脂肪酸エステル及びエーテルは、Ｓｐａｎ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）、Ｂｒｉｊ（登録商標）及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）を含む群より選択され；そしてポリ
オール類は、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリソルベート、プルロニック、及びテトロニックの群より選択される。界面活性剤の好ましい濃度は、５〜２００μｇ／ｍｌの範囲、好ましくは５〜１２０μｇ／ｍｌ、そしてより好ましくは２０〜７５μｇ／ｍｌの範囲である。

【0120】

本発明の組成物はさらに、例えば少なくとも１つのインスリンの放出を遅らせる塩のような他の添加物を含み得る。

【0121】

本発明の１つの特に好ましい主題は、Ｌｙｓ^B28Ｐｒｏ^B29ヒトインスリン（インスリンｌｙｓｐｒｏ）、Ｂ２８ Ａｓｐヒトインスリン（インスリンａｓｐａｒｔ）、Ｂ２９Ｌｙｓ（ε−テトラデカノイル），ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（インスリンｄｅｔｅｍｉｒ）、及びインスリングラルギン（Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン）から独立して選択される少なくとも１つのインスリンを含み、そしてＡＶＥ００１０及び／又はその薬理学的に許容しうる塩を含む、本明細書に記載される薬剤である。さらなる特に好ましい主題は、インスリングラルギン（Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン）並びにＡＶＥ００１０（ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂）及び／又はその薬理学的に許容しうる塩を含む本明細書に記載される薬剤である。これらの特に好ましい薬剤の組成物は、好ましくは１〜６．８の酸性ｐＨ、より好ましくはｐＨ３．５〜６．８、なおより好ましくはｐＨ３．５〜５．０、最も好ましくは約４．０〜４．５のｐＨを有する。さらに、これらの特に好ましい薬剤の組成物は、本明細書に記載されるような界面活性剤を含み得る。

【0122】

本発明のさらなる主題は、インスリングラルギン（Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン）とＡＶＥ００１０（ｄｅｓ Ｐｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂）及び／又はその薬理学的に許容しうる塩との組み合わせである。

【0123】

本発明はさらに、本明細書に記載される本発明のキット又は薬剤を用いて患者を処置する方法を提供する。

【0124】

患者を処置するための本発明の方法は、少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含む本発明の薬剤を投与することを含み、この薬剤は、インスリン及びＧＬＰ−１アゴニストをそれぞれ所定の量で含み、かつ患者の個別の要件に適合する用量で投与することができるように製剤化及び／又は調合されている。

【0125】

より詳細には、本方法は第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、並びに場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含む薬剤を投与することを含み、組成物はそれぞれ少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含み、そして少なくとも１つのインスリン及び／又は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを組成物の総質量に対して異なる質量分率で含有し、上記方法は：
（ａ） 投与しようとする少なくとも１つのインスリンの用量を選択すること、
（ｂ） 投与しようとする少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストの用量を選択すること、
（ｃ） （ａ）及び（ｂ）からの用量が同じ体積中に存在するような濃度で（ａ）及び（ｂ）からの用量を含む薬剤の、第一、第二及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物から、組成物を選択すること、並びに
（ｄ） （ａ）及び（ｂ）からの用量に対応する量を決定しそして投与すること、
を含む。

【0126】

工程（ａ）及び／又は工程（ｂ）に従う用量は、患者の個別の要件に従って決定される。

【0127】

本発明の処置方法の工程（ｃ）は表に基づいて行われ得る。この表は、本発明の薬剤の一部であり得る。実施例１１は本発明の表の例を含む。

【0128】

患者を処置する方法は、より詳細には薬剤を投与することを含み得、この薬剤は、第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、並びに場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含み、第一の医薬組成物は少なくとも１つの第一の活性化合物を含み、そして第二の医薬組成物は少なくとも１つの第一の活性化合物及び少なくとも１つの第二の活性化合物を含み、少なくとも１つのさらなる医薬組成物は少なくとも１つの第一の活性化合物及び少なくとも１つのさらなる活性化合物を含み、そしてこの方法は以下の工程を含む：
（ｉ．） 投与しようとする少なくとも１つの第一の活性化合物の用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも１つの第一の活性化合物が総量中に存在できるように、第一、第二、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物の総量を決定すること、
（ｉｉ．） 投与しようとする少なくとも１つの第二の活性化合物の用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも１つの第二の活性化合物が、第二の組成物の総量中に存在できるように第二の組成物の総量を決定すること、
（ｉｉｉ．） 必要に応じて、投与しようとする少なくとも１つのさらなる活性化合物の用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも１つのさらなる活性化合物が、少なくとも１つのさらなる組成物の総量中に存在できるように少なくとも１つのさらなる組成物の総量を決定すること、
（ｉｖ．） 工程（ｉ）による総量から、工程（ｉｉ）による第二の組成物の総量を差し引いて、そして必要に応じて工程（ｉｉｉ）による少なくとも１つのさらなる組成物の総量を差し引いた量に相当する投与量の第一の組成物を患者に投与すること、並びに
（ｖ．） 工程（ｉｉ）において決定された総量の第二の組成物、及び必要に応じて、工程（ｉｉｉ）において決定された総量の少なくとも１つのさらなる組成物を、患者に投与すること、
を含む。

【0129】

第一の活性化合物はインスリンであり得、そして第二の活性化合物はＧＬＰ−１アゴニストであり得る。従って、患者を処置する方法はより詳細には薬剤を投与することを含み得、この薬剤は第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、並びに場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含み、第一の医薬組成物は少なくとも１つのインスリンを含み、そして第二の医薬組成物は少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含み、そして少なくとも１つのさらなる医薬組成物は少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのさらなる活性化合物を含み、そして本方法は：
（ｉ．） 投与しようとする少なくとも１つのインスリンの用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも１つのインスリンが総量中に存在できるように、第一、第二、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物の総量を決定する工程、
（ｉｉ．） 投与しようとする少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストの用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストが、第二の組成物の総量中に存在できるように第二の組成物の総量を決定する工程、
（ｉｉｉ．） 必要に応じて、投与しようとする少なくとも１つのさらなる活性化合物の用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも１つのさらなる活性化合物が、少なくとも１つのさらなる組成物の総量中に存在できるように少なくとも１つのさらなる組成物の総量を決定する工程、
（ｉｖ．） 工程（ｉ）による総量から、工程（ｉｉ）による第二の組成物の総量を差し引いて、そして必要に応じて工程（ｉｉｉ）による少なくとも１つのさらなる組成物の総量を差し引いた量に相当する投与量の第一の組成物を患者に投与する工程、並びに
（ｖ．） 工程（ｉｉ）において決定された総量の第二の組成物、及び必要に応じて、工程（ｉｉｉ）において決定された総量の少なくとも１つのさらなる組成物を、患者に投与する工程、
を含む。

【0130】

第一の活性化合物はＧＬＰ−１アゴニストであり得、そして第二の活性化合物はインスリンであり得る。従って、患者を処置する方法は、より詳細には薬剤を投与することを含み得、この薬剤は、第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、並びに場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含み、第一の医薬組成物は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含み、そして第二の医薬組成物は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニスト及び少なくとも１つのインスリンを含み、そして少なくとも１つのさらなる医薬組成物は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニスト及び少なくとも１つのさらなる活性化合物を含み、そして本方法は：
（ｉ．） 投与しようとうする少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストの用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストが総量中に存在できるように、第一、第二、及び使用される場合は少なくとも１つのさらなる組成物の総量を決定する工程、
（ｉｉ．） 投与しようとする少なくとも１つのインスリンの用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも１つのインスリンが、第二の組成物の総量中に存在できるように第二の組成物の総量を決定する工程、
（ｉｉｉ．） 必要に応じて、投与しようとするなくとも１つのさらなる活性化合物の用量を選択し、そして選択した用量の少なくとも１つのさらなる活性化合物が、少なくとも１つのさらなる組成物の総量中に存在できるように少なくとも１つのさらなる組成物の総量を決定する工程、
（ｉｖ．） 工程（ｉ）による総量から、工程（ｉｉ）による第二の組成物の総量を差し引いて、そして必要に応じて工程（ｉｉｉ）による少なくとも１つのさらなる組成物の総量を差し引いた量に相当する投与量の第一の組成物を患者に投与する工程、並びに
（ｖ．） 工程（ｉｉ）において決定された総量の第二の組成物、及び必要に応じて、工程（ｉｉｉ）において決定された総量の少なくとも１つのさらなる組成物を、患者に投与する工程、
を含む。

【0131】

工程（ｉ）、（ｉｉ）及び／又は（ｉｉｉ）は、少なくとも１つの表に基づいて行われてもよく、この表は本薬剤の一部であり得る。工程（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各工程について、互いに独立して表が提供され得る。

【0132】

本発明の処置方法は、より詳細には、糖尿病患者、より詳細には１型又はＩＩ型糖尿病患者を処置するために使用され得る。好ましくは本方法は、空腹時、食後及び／若しくは吸収後の血中グルコース濃度を調節するため、耐糖能を改善するため、低血糖を予防するため、膵臓β細胞の機能の喪失を予防するため、減量のため、並びに／又は体重増加を予防するために使用される。

【0133】

本発明はさらに、本発明の薬剤を製造する方法を提供し、この方法は、該薬剤がインスリン及びＧＬＰ−１アゴニストをそれぞれ所定の量で含み、かつ患者の個別の要件に適合する用量で投与することができるように製剤化及び／又は調合することを含む。本製造方法において、薬剤は好ましくは、例えば第一の医薬組成物及び第二の医薬組成物、並びに場合により少なくとも１つのさらなる医薬組成物を含み、各組成物が少なくとも１つのインスリン及び少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを含み、かつ少なくとも１つのインスリン及び／又は少なくとも１つのＧＬＰ−１アゴニストを組成物の総質量に対して異なる質量分率で含む、本発明の薬剤のような、本明細書に記載される本発明の薬剤の１つを
得ることができるように製剤化及び調合される。

【0134】

本発明を、以下の図面及び以下の実施例によって説明するが、これらはどのような形であれ本発明を何ら限定しない。

【図面の簡単な説明】

【0135】

【図1】経口耐糖能試験のための研究デザイン。

【図2】イヌにおけるＯＧＴＴ：プラセボと比較したインスリングラルギンの効果。

【図3】イヌにおけるＯＧＴＴ：プラセボと比較したＡＶＥ００１０の効果。

【図4】イヌにおけるＯＧＴＴ：血中グルコースレベルに対するＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせの効果。

【図5】イヌにおけるＯＧＴＴ：血漿インスリン及びｃ−ペプチドレベルに対するＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせの効果。

【図6】イヌにおけるＯＧＴＴ：組み合わせ製剤中のインスリングラルギンに対して異なる比率を有するＡＶＥ００１０の、用量低下効果。

【図7】糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースに対するＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせの効果。

【図8】糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける経口耐糖能試験におけるＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせの効果。

【図9】インビトロでのサイトカイン誘導及び脂肪毒性誘発β細胞アポトーシスに対するＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせの効果。

【図10】「３ペンカバーオール（ｐｅｎｓ ｃｏｖｅｒ ａｌｌ）」システム。

【実施例】

【0136】

実施例１
モデル：健常なイヌにおける経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）：インスリングラルギン／ＡＶＥ００１０の組み合わせと２つの個々の活性化合物との比較。
動物
・ 雄性正常血糖ビーグル犬
・ 体重：約１５ｋｇ
・ 一群あたりの例数：ｎ＝６
試験デザイン（図１を参照のこと）
・ 時間０でのプラセボ又は試験製剤の個々の皮下注射
・ ２ｇグルコース／体重ｋｇでの時間３０分及び５時間での２回のグルコース経口投与・ 血中グルコース、血漿インスリン、及びｃ−ペプチドを決定するために血液サンプルを採取する
群分け（ｎ＝６）
・ プラセボ（ＡＰＩを含まないＬａｎｔｕｓプラセボ製剤）
・ インスリングラルギン（０．３ＩＵ／ｋｇ ｓ．ｃ．、１．８ｎｍｏｌ／ｋｇと等価）。インスリングラルギンはＧｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリンである。
・ ＡＶＥ００１０（Ｌａｎｔｕｓプラセボ製剤で１０μｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．、２ｎｍｏｌ／ｋｇと等価）。ＡＶＥ００１０はｄｅｓＰｒｏ³⁶エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ₆−ＮＨ₂である。
・ ＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせ（１０μｇ／ｋｇ ＡＶＥ００１０／０．３ＩＵ／ｋｇインスリングラルギンｓ．ｃ．）

【0137】

実施例２
イヌにおけるＯＧＴＴ：プラセボと比較したインスリングラルギンの効果
この実験は実施例１に記載したプロトコルに従って行った。
・ 反復ＯＧＴＴ（２ｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）
・ 雄性ビーグル犬、ｎ＝６
・ 平均±Ｓｅｍ
・ プラセボ＝Ｌａｎｔｕｓプラセボ
・ インスリングラルギン（０．３Ｕ／ｋｇ ｓ．ｃ．）
結果：データを図２に示す。インスリングラルギンの単回投与は血中グルコースのＯＧＴＴ誘発増加を防げない。インスリングラルギンは吸収後期（postabsorptive phase）での血中グルコース濃度の期待される遅延した低下を強化する。

【0138】

実施例３
イヌにおけるＯＧＴＴ：プラセボと比較したＡＶＥ００１０の効果
この実験は実施例１に記載したプロトコルに従って行われた。
・ 反復ＯＧＴＴ（２ｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）
・ 雄性ビーグル犬、ｎ＝６
・ 平均±Ｓｅｍ
・ プラセボ＝Ｌａｎｔｕｓプラセボ
・ ＡＶＥ００１０（１０μｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）
結果：データを図３に示す。ＡＶＥ００１０は血中グルコースのＯＧＴＴ誘発食後増加をほとんど完全に防止する。吸収後期でのグルコース濃度に対する効果はない。この実施例は、血中グルコースのＯＧＴＴ誘発食後増加に対するＡＶＥ００１０の効果が吸収後期でのインスリングラルギンの血糖低下効果に対して補完的であることを示す。

【0139】

実施例４
イヌにおけるＯＧＴＴ：血中グルコースレベルに対するＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせの効果
この実験を実施例１に記載されるプロトコルに従って行った。
・ 反復ＯＧＴＴ（２ｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）
・ 雄性ビーグル犬、ｎ＝６
・ 平均±Ｓｅｍ
・ プラセボ＝Ｌａｎｔｕｓプラセボ
・ ＡＶＥ００１０（１０μｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）
・ インスリングラルギン（０．３Ｕ／ｋｇ ｓ．ｃ．）
・ ＡＶＥ＋Ｌａｎ（＝１つの製剤中の１０μｇ／ｋｇのＡＶＥ００１０及び０．３Ｕ／ｋｇのインスリングラルギンのプレミックス）
結果：データを図４に示す。この組み合わせは食後グルコース増加に対してＡＶＥ００１０と同じ作用を有する（実施例３を参照のこと）。吸収後期におけるインスリングラルギンの血糖低下効果は同様に存在するが希釈されている（実施例２を参照のこと）。ＡＶＥ００１０単独ではグルコースレベルに対して効果を有さず、グルコース投与後に再降下しており、インスリングラルギン単独では食後グルコースレベルに対して効果を有していないので、これはインスリングラルギンとＡＶＥ００１０との相乗効果である。

【0140】

実施例５
イヌにおけるＯＧＴＴ：血漿インスリン及びｃ−ペプチドレベルに対するＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせの効果
この実験は実施例１に記載されるプロトコルに従って行った。
・ 反復ＯＧＴＴ（２ｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）
・ 雄性ビーグル犬、ｎ＝６
・ 平均±Ｓｅｍ
・ プラセボ＝Ｌａｎｔｕｓプラセボ
・ ＡＶＥ００１０（１０μｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）
・ インスリングラルギン（０．３Ｕ／ｋｇ ｓ．ｃ．）
・ ＡＶＥ＋Ｌａｎ（＝１０μｇ／ｋｇのＡＶＥ００１０及び０．３Ｕ／ｋｇのインスリングラルギンの１つの製剤でのプレミックス）
Ｃ−ペプチドは、プロインスリンのインスリンへの変換の過程で放出され、そして膵臓β細胞によるインスリンの分泌のマーカーとして役立つ。グルコース負荷試験において、ｃ−ペプチドを使用して膵臓の応答能を決定することができる。
結果：データを図５ａ及び５ｂに示す。組み合わせの群において、インスリンの食後の減少に続いて吸収後のインスリングラルギンレベルが増加する。組み合わせについてのＣ−ペプチドレベルは食事期の間のＡＶＥ００１０のインスリン曲線、及び吸収後期の間のインスリングラルギンのインスリン曲線に対応する。

【0141】

実施例６
イヌにおけるＯＧＴＴ：組み合わせ製剤中インスリングラルギンに対して異なる比率を有するＡＶＥ００１０の用量低下効果。
この実験は実施例１に記載されるプロトコルに従って行った。
・ 反復ＯＧＴＴ（２ｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）
・ 雄性ビーグル犬、ｎ＝１１／６／６／６
・ 平均±Ｓｅｍ
・ コントロール＝Ｌａｎｔｕｓプラセボ
・ ＡＶＥ＋Ｌａｎ（＝０．１５〜１．０μｇ／ｋｇのＡＶＥ００１０及び０．３Ｕ／ｋｇのインスリングラルギンの１つの製剤でのプレミックス）。実施例２〜５において、１０μｇ／ｋｇのＡＶＥ００１０濃度を使用した。
結果：データを図６に示す。１０μｇ／ｋｇ（特に実施例４を参照のこと）から１μｇ／ｋｇ（すなわち１０の倍数で）へのＡＶＥ００１０用量の減少と、その結果としてのＡＶＥ００１０に対するインスリングラルギンの比率の増加は、ＡＶＥ００１０とインスリングラルギンとの組み合わせの相乗的活性（特に実施例４を参照のこと）に対して効果を有していない。有意により小さいＡＶＥ００１０用量においてのみ、組み合わせの効果がインスリングラルギン単独での効果に匹敵する（特に図２を参照のこと）。従ってＡＶＥ００１０の用量は、相乗効果を失うことなく少なくとも１桁の大きさ内で変化し得る。

【0142】

実施例７
モデル：糖尿病のインスリン抵抗性ｄｂ／ｄｂマウス：インスリングラルギン／ＡＶＥ００１０の組み合わせ物と２つの個々の活性化合物との比較。
動物
・ 雌性ｄｂ／ｄｂマウス
・ 年齢：１０〜１１週
・ 一群あたりの例数：ｎ＝１０
試験デザイン
・プラセボ又は試験製剤の個々の皮下注射
・血中グルコースを決定するための血液サンプル採取
群分け
・プラセボ（＝ＡＰＩを含まないＬａｎｔｕｓプラセボ製剤）
・ＡＶＥ００１０（１０μｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）
・インスリングラルギン（５ＩＵ／ｋｇ ｓ．ｃ．）
・ＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせ物（１０μｇ／ｋｇのＡＶＥ００１０と５ＩＵ／ｋｇのインスリングラルギンとのプレミックス ｓ．ｃ．）

【0143】

実施例８
糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースに対するＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせの効果
この実験は実施例７に記載されるプロトコルに従って行った。
・ 雌性ｄｂ／ｄｂマウス、１０週
・ ｎ＝１０、平均±Ｓｅｍ
・ ビヒクル＝Ｌａｎｔｕｓプラセボ
・ ＡＶＥ００１０（１０μｇ／ｋｇ ｓｃ）
・ Ｌａｎｔｕｓ（５Ｕ／ｋｇ ｓｃ）
・ ＡＶＥ００１０／インスリングラルギン（＝ＡＶＥ００１０ １０μｇ／ｋｇ及びインスリングラルギン５Ｕ／ｋｇの１つの製剤でのプレミックス）
結果：データを図７に示す。糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、ＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせは、２つの個々の活性化合物と比較して血中グルコース濃度のより迅速でより顕著な減少をもたらした。その結果として、この組み合わせは、２つの単独の活性化合物のいずれよりも糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスを正常血糖により近づけた。

【0144】

実施例９
糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおける経口耐糖能試験におけるＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせの効果
この実験は実施例７に記載されるプロトコルにしたがって行われた。さらに、ＯＧＴＴ（２ｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ＠３０分）を行った。
・雌性ｄｂ／ｄｂマウス、１１週
・ｎ＝１０、平均±Ｓｅｍ
・コントロール＝Ｌａｎｔｕｓプラセボ
・ＡＶＥ００１０（１０μｇ／ｋｇ ｓｃ）
・インスリングラルギン（５Ｕ／ｋｇ ｓｃ）
・ＡＶＥ００１０／インスリングラルギン（＝ＡＶＥ００１０ １０μｇ／ｋｇ及びインスリングラルギン５Ｕ／ｋｇの１つの製剤でのプレミックス）
結果：データを図８に示す。ＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせは、有意に改善した耐糖能及びより低い吸収後グルコースレベルをもたらす。

【0145】

実施例１０
インビトロでのサイトカイン誘導及び脂肪毒性誘導β細胞アポトーシスに対するＡＶＥ００１０／インスリングラルギンの組み合わせの効果
・インスリノーマ細胞株ＩＮＳ−１、ラット
・試験化合物と共に５時間インキュベート
・サイトカインミックス（ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｍｉｘ）と共に２２時間さらにインキュベート（１ｎｇ／ｍＬ ＩＦＮ−γ＋４ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−１β）又は
・０．５ｍＭ ＦＦＡと共に１８時間さらにインキュベート（パルミテート：ＢＳＡ ３：１）
アポトーシスについて使用した尺度は、アポトーシスと相関する、カスパーゼ−３活性及び細胞核の断片化である。
結果：データを図９に示す。ＡＶＥ００１０又はインスリングラルギン（グラルギン、Ｇｌａｒ）は単独でアポトーシスを約４０〜５０％防止する。ＡＶＥ００１０及びインスリングラルギンの組み合わせは、アポトーシスを有意により良好に防止する。この相乗効果に基づいて、この組み合わせはサイトカイン誘導及び脂肪毒性誘導アポトーシスに対する増加した防御をもたらす。

【0146】

実施例１１
「３ペンカバーオール」システム（図１０）
・３つの異なる所定の比率を有する３プレミックスペン：
−ミックスＡ：１ｍＬあたりインスリングラルギン１００Ｕ＋ＡＶＥ００１０ ６６．６６μｇ
−ミックスＢ：１ｍＬあたりインスリングラルギン１００Ｕ＋ＡＶＥ００１０ ４０μｇ
−ミックスＣ：１ｍＬあたりインスリングラルギン１００Ｕ＋ＡＶＥ００１０ ２５μｇ
・３つのプレミックスペンの使用：一例を示す図１０における表は、１用量あたり１５〜８０Ｕのインスリングラルギン及び１０〜２０μｇのＡＶＥ００１０の治療範囲から始まる。特定の患者について、投与しようとするインスリングラルギンの用量を指定するか又は予め定めた。この所定の用量は左の列に見られる。ミックスＡ〜ミックスＣの列が対応するＡＶＥ００１０の用量を１０〜２０μｇの間の範囲で指定している箇所で、対応するミックスが選択され、調薬され（ｄｏｓｅｄ）、そして投与される。これらの範囲は重なっている：例えば、インスリングラルギン２６〜３０Ｕという条件の場合、ミックスＡ又はミックスＢ（より高い用量のＡＶＥ００１０を含む）を選択することが可能だろう。同じことがミックスＢ及びＣに当てはまる。例えばインスリン５０Ｕの用量とするつもりである場合、ミックスＢ又はミックスＣ ０．５ｍｌを処方することができる。この用量はＡＶＥ００１０を２０μｇ（ミックスＢ）又は１２．５μｇ（ミックスＣ）含有する。
・結論：起り得るＡＶＥ００１０の効果が１０〜１５μｇの間で、そして治療効果は１５〜２２μｇの間で得られるという想定に基づいて、インスリングラルギン用量１５〜８０Ｕを投与されたほとんど全ての患者は、３つの異なるインスリングラルギン：ＡＶＥ００１０比を含有する３つのプレミックスペン（ミックスＡ、Ｂ又はＣ）のうち１つを彼らが使用する場合、１０〜２０μｇの間のＡＶＥ００１０治療用量を得ることもできる。相乗効果を有するインスリングラルギン対ＡＶＥ００１０の広範囲の可能な比率に基づいて（実施例６を参照のこと）、ペンにおける比率は、インスリングラルギンの各用量について少なくとも１つのペン中にＡＶＥ００１０の相乗的用量が存在するように仕立てることができる。

【0147】

実施例１２
この実施例は、２つ又はそれ以上の組成物を組み合わせる場合、両方の活性化合物をいずれかの所望の量でかつ互いに対していずれかの所望の比率で投与できるように、２つ又はそれ以上の活性化合物の組み合わせを如何にして製剤化するかを示す。ここでは、少なくとも１つの活性化合物が組み合わせの結果として（例えば、投与前に直接混合することを通して）希釈されてはならないということを考慮に入れている。

【0148】

この実施例では、「活性体Ａ」及び「活性体Ｂ」という表示は、いずれかの所望の活性化合物を示す。特に、活性体Ａはインスリンであり、そして活性体ＢはＧＬＰ−１アゴニストである。活性体ＡはＧＬＰ−１アゴニストであってもよく、そして活性体Ｂはインスリンであってもよい。

【0149】

１．比較例
活性体Ａ（例えばインスリン）及び活性体Ｂ（例えばＧＬＰ−１アゴニスト）を用いた組み合わせ治療について、ａ ｍｇ／ｍｌの濃度で活性体Ａを含む組成物を含む容器１、及びｂ ｍｇ／ｍｌの濃度で活性体Ｂを含む組成物を含む容器２を用意する。
これら２つの活性体の組み合わせ物を投与するために、容器１からの体積Ｖ₁ｍｌ及び
容器２からの体積Ｖ₂ｍｌを混合する。
所定の濃度ａ及びｂで２つの活性体を処方するために、投与しようとする体積Ｖ₁及び
Ｖ₂は、投与しようとする活性体Ａ及びＢの量に依存して選択される。２つの活性体の体
積Ｖ₁及びＶ₂は、活性体の量に基づいて以下のように決定される：
活性体Ａの量： Ｖ₁・ａ ｍｇ
活性体Ｂの量： Ｖ₂・ｂ ｍｇ
２つの組成物の混合物中の活性体Ａ及びＢの濃度は以下のように決定される
活性体Ａ： ｘ ｍｇ／ｍＬ＝Ｖ₁・ａ／（Ｖ₁＋Ｖ₂）
活性体Ｂ： ｙ ｍｇ／ｍＬ＝Ｖ₂・ｂ／（Ｖ₁＋Ｖ₂）
Ｖ₁＋Ｖ₂は投与される総体積である。これは２つの活性体が互いに希釈することを意味する。従ってこのシステムでは、例えば活性体Ｂの量が変動する場合に活性体Ａ（例えばインスリン）の濃度を所定のレベルを維持することは不可能である。

【0150】

２．本発明の実施例
この実施例では、活性体Ａ（例えばインスリン）及び活性体Ｂ（例えばＧＬＰ−１アゴニスト）を用いた組み合わせ治療のために、ａ ｍｇ／ｍｌの濃度で活性体Ａを含む組成物を含む容器１、及びａ ｍｇ／ｍｌの濃度で活性体Ａ及びｂ ｍｇ／ｍｌの濃度で活性体Ｂを含む組成物を含む容器２を用意した。従って、活性体Ａの濃度は両方の組成物で同じである。
２つの活性体の組み合わせ物を投与するために、容器１からの体積Ｖ₃ｍｌ及び容器２
からの体積Ｖ₂ｍｌを混合した。
所定の濃度ａ及びｂで２つの活性体を処方するために、投与しようとする体積Ｖ₃及び
Ｖ₂は、投与しようとする活性体Ａ及びＢの量に依存して選択される。２つの活性体の体
積Ｖ₃及びＶ₂は活性体の量に基づいて以下のように決定される：
活性体Ａの量：（Ｖ₃・ａ＋Ｖ₂・ａ） ｍｇ
活性体Ｂの量：Ｖ₂・ｂ ｍｇ
活性体Ａ及びＢの濃度は以下のように決定される。
活性体Ａ： ａ ｍｇ／ｍＬ＝（Ｖ₃・ａ＋Ｖ₂・ａ）／（Ｖ₃＋Ｖ₂）
活性体Ｂ： ｚ ｍｇ／ｍＬ＝Ｖ₂・ｂ／（Ｖ₃＋Ｖ₂）
Ｖ₃＋Ｖ₂は投与される総体積である。上記の計算から、活性体Ａの濃度が、どんな体積比Ｖ₃／Ｖ₂が処方されているかに関わらず常にａ ｍｇ／ｍｌである、すなわち一定であるということは明らかである。

【0151】

比較例（１の項を参照のこと）と本発明の実施例を比較すると、活性体Ａ及びＢの等しい処方量のために本発明の実施例において必要とされる総体積の方がより低いことは明らかである。

【0152】

活性体Ａの所定の用量（活性体の量）のために、
比較例における数量は： Ｖ₁・ａ ｍｇである。
本発明の実施例では： それは（Ｖ₃・ａ＋Ｖ₂・ａ）ｍｇである。

【0153】

活性体の量は両方の場合で同じであるべきなので、
（Ｖ₃・ａ＋Ｖ₂・ａ）＝Ｖ₁・ａ
（Ｖ₃＋Ｖ₂）・ａ＝Ｖ₁・ａ
すると Ｖ₃＋Ｖ₂＝Ｖ₁
又は Ｖ₃＝Ｖ₁−Ｖ₂ である。

【0154】

ここで、活性体Ｂが投与される体積Ｖ₂は、両方の場合で同じである。

【0155】

比較例における総体積は Ｖ₁＋Ｖ₂ であり
本発明の実施例における総体積は Ｖ₃＋Ｖ₂ である。
上の等式によって、本発明の実施例については：
Ｖ₃＋Ｖ₂＝Ｖ₁−Ｖ₂＋Ｖ₂＝Ｖ₁
ということである。

【0156】

この体積Ｖ₁は比較例の体積Ｖ₁＋Ｖ₂よりも小さい。

【0157】

活性体Ａ及びＢを含む組成物を活性体Ａを含む組成物と混合する結果として、活性体Ｂ
は希釈される。この希釈は比較例における活性体Ｂの希釈よりも少ない（すなわち濃度ｂ＞濃度ｚ＞濃度ｙ）：
ｂ ＞ｚ
ｂ ＞Ｖ₂・ｂ／（Ｖ₃＋Ｖ₂）
ｂ ＞ｂ・Ｖ₂／（Ｖ₃＋Ｖ₂）［ここでＶ₂／（Ｖ₃＋Ｖ₂）は＜１である］であり、
ｚ ＞ｙ
Ｖ₂・ｂ／（Ｖ₃＋Ｖ₂） ＞Ｖ₂・ｂ／（Ｖ₁＋Ｖ₂）
１／（Ｖ₃＋Ｖ₂） ＞１／（Ｖ₁＋Ｖ₂）
１／（Ｖ₁−Ｖ₂＋Ｖ₂） ＞１／（Ｖ₁＋Ｖ₂）
１／Ｖ₁ ＞１／（Ｖ₁＋Ｖ₂）
である。

【0158】

従って、変化する活性体Ａ（例えばインスリン）及びＢ（例えばＧＬＰ−１アゴニスト）の用量を投与するための本発明の処方システムは、比較システムを超える３つの利点を有する：
・活性体Ａ（例えばインスリン）の濃度を所定のレベルで一定に維持することができる。・投与しようとする活性体Ａ及びＢの用量が同じである場合、投与しようとする総体積がより小さい。
・活性体Ｂ（例えばＧＬＰ−１アゴニスト）の希釈は比較例よりも少ない。従って活性体Ｂの濃度を所定の範囲内により容易に保持することができる。

【0159】

本発明の実施例を、第一の活性体が全ての組成物中に（好ましくは等しい質量分率で）存在し、かつ少なくとも１つのさらなる活性体がさらなる組成物の各々に存在する、３つ又はそれ以上の活性体を含む薬剤に容易に拡大することができる。第一の組成物は、第一の組成物中の活性体の濃度を希釈することなく同じ比率でさらなる組成物の各々と混合することができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】