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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5732212
(24)【登録日】2015年4月17日
(45)【発行日】2015年6月10日
(54)【発明の名称】多型体の医薬品
(51)【国際特許分類】
C07D 277/28 20060101AFI20150521BHJP
A61K 31/427 20060101ALN20150521BHJP
【ＦＩ】
C07D277/28
!A61K31/427
【請求項の数】12
【外国語出願】
【全頁数】16
(21)【出願番号】特願2010-164769(P2010-164769)
(22)【出願日】2010年7月22日
(62)【分割の表示】特願2000-560122(P2000-560122)の分割
【原出願日】1999年7月19日
(65)【公開番号】特開2010-270135(P2010-270135A)
(43)【公開日】2010年12月2日
【審査請求日】2010年8月3日
(31)【優先権主張番号】09/119,345
(32)【優先日】1998年7月20日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】09/326,093
(32)【優先日】1999年6月4日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】512212195
【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジヨン・エフ・バウアー
(72)【発明者】
【氏名】アツイータ・ザレキ−ゲルハルト
(72)【発明者】
【氏名】ビクサンダルコイル・エイ・ナラヤナン
(72)【発明者】
【氏名】サンジエイ・アール・チエンバーカー
(72)【発明者】
【氏名】キータン・パテール
(72)【発明者】
【氏名】ハリー・オー・スピベーク
(72)【発明者】
【氏名】フイリツプ・イー・バウアー
(72)【発明者】
【氏名】キンバリー・エイ・アレン
【審査官】
東 裕子
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００２−５３１４９２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表平０８−５０５８４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００３−５０１３８６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
松本 光雄，薬剤学マニュアル，南山堂，１９８９年，p.28,76
【文献】
橋田 充，経口投与製剤の設計と評価，薬事時報社，１９９５年 ２月１０日，p.76-79
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ２７７／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
リトナビルの溶液を抗溶媒に加えることを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項2】
リトナビルの塩化メチレン溶液をヘキサンに加えることを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項3】
Ｉ型リトナビルの塩化メチレン溶液を、１．５ｍＬ〜２．０ｍＬの塩化メチレンあたり１ｇのリトナビルの濃度で、ヘキサンに、１ｇのリトナビルあたり６０ｍＬ〜１１０ｍＬのヘキサンの濃度で加えることを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項4】
Ｉ型リトナビルの塩化メチレン溶液を、１．５ｍＬの塩化メチレンあたり１ｇのリトナビルの濃度で、ヘキサンに、１ｇのリトナビルあたり８５ｍＬ〜９０ｍＬのヘキサンの濃度で加えることを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項5】
リトナビルのメタノール溶液をメチルｔ−ブチルエーテルに加えることを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項6】
Ｉ型リトナビルのメタノール溶液を、１．５ｍＬ〜２．０ｍＬのメタノールあたり１ｇのリトナビルの濃度で、ヘキサンに、１ｇのリトナビルあたり６０ｍＬ〜１５０ｍＬのヘキサンの濃度で加えることを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項7】
Ｉ型リトナビルのメタノール溶液を、１．５ｍＬのメタノールあたり１ｇのリトナビルの濃度で、ヘキサンに、１ｇのリトナビルあたり９０ｍＬ〜１１０ｍＬのヘキサンの濃度で加えることを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項8】
リトナビルのメタノール溶液を水に加えることを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項9】
Ｉ型リトナビルのメタノール溶液を、１．５ｍＬ〜２．０ｍＬのメタノールあたり１ｇのリトナビルの濃度で、水に、１ｇのリトナビルあたり４００ｍＬ〜５００ｍＬの水の濃度で加えることを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項10】
Ｉ型リトナビルのメタノール溶液を、１．６ｍＬのメタノールあたり１ｇのリトナビルの濃度で、水に、１ｇのリトナビルあたり４００ｍＬの水の濃度で加えることを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項11】
リトナビルの溶液を凍結乾燥することを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【請求項12】
リトナビルのイソブタノール溶液を凍結乾燥することを含む純度が９０％よりも大きいリトナビルの非晶質の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの新規な結晶性多型体、その調製方法、薬学的薬剤としての使用方法、およびこの新規な結晶性多型体を含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの非晶質形態およびその調製方法に関する。
【0002】
発明の背景ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの様々な阻害剤が、数年間にわたるＨＩＶ感染の処置における使用のために承認されている。特に効果的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）であり、これはノルビル（ＮＯＲＶＩＲ）（登録商標）として販売されている。リトナビルは、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の阻害、シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼの阻害、およびシトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態学を増強することに関して有用であることが知られている。リトナビルは、単独で使用されたとき、あるいは１つまたは複数の逆転写酵素阻害剤および／または１つまたは複数の他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と併用されたときにＨＩＶ感染の阻害に特に効果的である。
【0003】
リトナビルおよびその調製方法が米国特許第５，５４１，２０６号（１９９６年７月３０日発行）に開示されている。この特許には、Ｉ型結晶と名付けられたリトナビルの結晶性多型体を製造するリトナビルの調製方法が開示されている。実質的に純粋なＩ型は、図１、４、６および８にそれぞれ示される粉末Ｘ線回折パターン、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、ＦＴ近赤外スペクトルおよびＦＴ中赤外スペクトルを有する。図１に示される実質的に純粋なＩ型の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの角度位置（２θ）は、３．３３°±０．１°、６．７６°±０．１°、８．３３°±０．１°、１４．６１°±０．１°、１６．３３°±０．１°、１６．７６°±０．１°、１７．０３°±０．１°、１８．０２°±０．１°、１８．６２°±０．１°、１９．４７°±０．１°、１９．８６°±０．１°、２０．２５°±０．１°、２１．４６°±０．１°、２３．４６°±０．１°および２４．３６°±０．１°である。
【0004】
リトナビルの調製に関する別の方法が米国特許第５，５６７，８２３号（１９９６年１０月２２日発行）に開示されている。この特許で開示されている方法によってもまた、リトナビルはＩ型結晶として得られる。
【0005】
リトナビルまたはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物が、米国特許第５，５４１，２０６号（１９９６年７月３０日発行）、同第５，４８４，８０１号（１９９６年１月１６日発行）、同第５，７２５，８７８号（１９９８年３月１０日発行）および同第５，５５９，１５８号（１９９６年９月２４日発行）ならびに国際特許出願公開ＷＯ９８／２２１０６（１９９８年５月２８日公開、これは米国特許出願第０８／９６６，４９５号（１９９７年１１月７日出願）に対応する）に開示されている。
【0006】
ＨＩＶ感染を阻害するためのリトナビルの使用が米国特許第５，５４１，２０６号（１９９６年７月３０日発行）に開示されている。ＨＩＶ感染を阻害するために１つまたは複数の逆転写酵素阻害剤と組み合わせたリトナビルの使用が米国特許第５，６３５，５２３号（１９９７年６月３日発行）に記載されている。ＨＩＶ感染を阻害するために１つまたは複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせたリトナビルの使用が米国特許第５，６７４，８８２号（１９９７年１０月７日発行）に記載されている。シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害して、シトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される化合物の薬物動態学を増強するためのリトナビルの使用が、国際特許公開ＷＯ９７／０１３４９（１９９７年１月１６日公開）（これは米国特許出願第０８／６８７，７７４号（１９９６年６月２６日出願）に対応する）に開示されている。
【0007】
今回、予想外にも、リトナビルが、ＩＩ型結晶と名付けられた新規な結晶性多型体として調製できることが発見された。
【0008】
本明細書中に引用されているすべての刊行物、発行された特許および特許出願は本明細書に参考として援用される。
【0009】
図面の簡単な説明図１は、リトナビルの実質的に純粋なＩ型結晶性多型体の粉末Ｘ線回折パターンである。
図２は、リトナビルの実質的に純粋なＩＩ型結晶性多型体の粉末Ｘ線回折パターンである。
図３は、実質的に純粋な非晶質のリトナビルの粉末Ｘ線回折パターンである。
図４は、リトナビルの実質的に純粋なＩ型結晶性多型体の４００ＭＨｚ固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
図５は、リトナビルの実質的に純粋なＩＩ型結晶性多型体の４００ＭＨｚ固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
図６は、リトナビルの実質的に純粋なＩ型結晶性多型体のＦＴ近赤外スペクトルである。
図７は、リトナビルの実質的に純粋なＩＩ型結晶性多型体のＦＴ近赤外スペクトルである。
図８は、リトナビルの実質的に純粋なＩ型結晶性多型体のＦＴ中赤外スペクトルである。
図９は、リトナビルの実質的に純粋なＩＩ型結晶性多型体のＦＴ中赤外スペクトルである。
図１０は、実質的に純粋な非晶質のリトナビルの示差走査熱量測定法によるサーモグラムである。
【0010】
発明の開示本発明により、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）の新規な実質的に純粋な結晶性多型体が提供される。識別するために、この結晶性多型体は、リトナビルのＩＩ型結晶性多型体と呼ばれる。
【0011】
実質的に純粋なＩＩ型は、図２、５、７および９にそれぞれ示される粉末Ｘ線回折パターン、１３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル、ＦＴ近赤外スペクトルおよびＦＴ中赤外スペクトルを有する。図２に示されるように、実質的に純粋なＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの角度位置（２θ）は、８．６７°±０．１°、９．８８°±０．１°、１６．１１°±０．１°、１６．７０°±０．１°、１７．３６°±０．１°、１７．７８°±０．１°、１８．４０°±０．１°、１８．９３°±０．１°、２０．０７°±０．１°、２０．６５°±０．１°、２１．７１°±０．１°および２５．３８°±０．１°である。
【0012】
より好ましくは、実質的に純粋なＩＩ型は、図２に示されるように、下記の２θの角度位置を有する粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークを特徴とする：８．６７°±０．１°、９．５１°±０．１°、９．８８°±０．１°、１０．９７°±０．１°、１３．７４°±０．１°、１６．１１°±０．１°、１６．７０°±０．１°、１７．３６°±０．１°、１７．７８°±０．１°、１８．４０°±０．１°、１８．９３°±０．１°、１９．５２°±０．１°、１９．８０°±０．１°、２０．０７°±０．１°、２０．６５°±０．１°、２１．４９°±０．１°、２１．７１°±０．１°、２２．２３°±０．１°、２５．３８°±０．１°、２６．１５°±０．１°および２８．６２°±０．１°。
【0013】
リトナビルの実質的に純粋なＩＩ型結晶性多型体は、非晶質のリトナビルをＣ１〜Ｃ３アルコールと接触させることによって非晶質のリトナビルから調製することができる。接触方法は、非晶質の化合物を周囲温度で溶媒に飽和させ、次いで混合物を長時間（例えば、一晩）放置すること、あるいは非晶質の化合物を高温（好ましくは、還流下）の溶媒に溶解し、その後、溶液を室温に冷却してＩＩ型を単離することのいずれかであり得る。
【0014】
本方法の実施形態において、リトナビルの実質的に純粋なＩＩ型の結晶性多型体は、非晶質リトナビルのＣ１〜Ｃ３アルコールにおける飽和溶液を室温で調製し、生じたＩＩ型を単離することによって、非晶質のリトナビルから調製することができる。実際には、これは、溶液が室温に冷却されたときに飽和溶液が得られ、その飽和溶液からＩＩ型を沈澱させて、単離できるように、十分な量の非晶質リトナビルを（還流するまでの）高温のＣ１〜Ｃ３アルコールに溶解することによって達成することができる。ＩＩ型の調製に好ましい溶媒は無水エタノールである。得られる固体を単離することによってＩＩ型が得られる。
【0015】
実質的に純粋な非晶質のリトナビルは、Ｉ型リトナビルを融解して、融解物を急冷することによってリトナビルのＩ型結晶性多型体から調製される。得られる固体を単離することによって、非晶質のリトナビルが得られる。
【0016】
実質的に純粋な非晶質のリトナビルはまた、好適な溶媒（塩化メチレンなど、好ましくは塩化メチレン）におけるＩ型リトナビルの溶液を、好ましくは、約１．５ｍＬ〜２．０ｍＬの溶媒あたり約１ｇのリトナビル（好ましくは、約１ｇのリトナビル／約１．５ｍＬの塩化メチレン）の濃度で、抗溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）（例えば、ヘキサンまたはヘプタンなど、好ましくはヘキサン）に、約６０ｍＬ〜１１０ｍＬの抗溶媒／ｇリトナビルの濃度で、好ましくは約８５ｍＬ〜９０ｍＬのヘキサン／ｇリトナビルの濃度でゆっくり加え、その後、得られた固体を（例えば、ろ過により）単離することによって調製することができる。
【0017】
同様に、実質的に純粋な非晶質のリトナビルはまた、メタノールなどの好適な溶媒におけるＩ型リトナビルの溶液を、好ましくは、約１．５ｍＬ〜２．０ｍＬの溶媒あたり約１ｇのリトナビル（好ましくは、約１ｇのリトナビル／約１．５ｍＬのメタノール）の濃度で、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの抗溶媒に、約６０ｍＬ〜１５０ｍＬの抗溶媒／ｇリトナビルの濃度で、好ましくは約９０ｍＬ〜１１０ｍＬのＭＴＢＥ／ｇリトナビルの濃度で、最も好ましくは約１００ｍＬのＭＴＢＥ／ｇリトナビルの濃度でゆっくり加え、その後、得られた固体を（例えば、ろ過により）単離することによって調製することができる。
【0018】
実質的に純粋な非晶質のリトナビルはまた、好適な溶媒（例えば、メタノールなど、好ましくはメタノール）におけるＩ型リトナビルの溶液を、約１．５ｍＬ〜２．０ｍＬの溶媒あたり約１ｇのリトナビル（好ましくは、約１ｇのリトナビル／約１．６ｍＬのメタノール）の濃度で、水に、約０℃で、約４００ｍＬ〜５００ｍＬの水／ｇリトナビル（好ましくは、約４００ｍＬの水／ｇリトナビル）の濃度でゆっくり加え、その後、得られた固体を（例えば、ろ過により）単離し、乾燥することによって調製することができる。
【0019】
実質的に純粋な非晶質のリトナビルはまた、Ｉ型リトナビルの溶液を凍結乾燥することによって調製することができる。好ましい溶媒は、Ｃ１〜Ｃ６アルコールである。より好ましい溶媒はイソブタノールである。
【0020】
あるいは、好ましい方法において、実質的に純粋なＩＩ型はまた、好適な溶媒（好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコール、最も好ましくはエタノール）におけるＩ型リトナビルの溶液に未溶解の（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）エチル）−２−（（（（２−イソプロピル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミドを接種することによって調製することができる。好ましい方法において、Ｉ型リトナビルは、エタノール（好ましくは、２００プルーフのエタノール）に、約１５０ｇ／Ｌ〜約２００ｇ／Ｌの濃度で、好ましくは約１６０ｇ／Ｌの濃度で溶解される。この溶液に、（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）エチル）−２−（（（（２−イソプロピル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミドの種晶が、１ｇのリトナビルあたり約０．０２ｇ〜０．１０ｇの種晶の量で加えられる。加えられる種晶の量は、リトナビルの溶液に未溶解の種晶が存在するように、使用されている溶媒での飽和量を超えるようにされる。この混合物は、約０℃〜約１５℃（好ましくは、約５℃）の温度で、約１２時間〜約４８時間（好ましくは、約２４時間）放置することができる。得られたＩＩ型結晶性リトナビルはろ過により単離される。
【0021】
さらに別の好ましい代わりの方法において、実質的に純粋なＩＩ型は、ＩＩ型結晶を接種し、その後、抗溶媒（例えば、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、石油エーテル、および類似する比誘電率を有するような他の抗溶媒；好ましくはヘプタン）を加えることによって、Ｉ型またはＩ型とＩＩ型との混合物を好適な溶媒（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルまたはクロロホルム、および類似する比誘電率を有するような他の溶媒；好ましくは酢酸エチル）における溶液から再結晶することによって調製することができる。加えられる種晶の量は、リトナビルの溶液に未溶解の種晶が存在するように、使用されている溶媒における飽和量を超えるようにされる。好ましい方法において、リトナビル（Ｉ型またはＩ型とＩＩ型との混合物）は、（約６５℃〜約７０℃で）加熱しながら、（１ｋｇのリトナビルあたり約４．０Ｌ〜約６．０Ｌの）酢酸エチルに溶解される。溶液は、約５５℃〜約５０℃に、好ましくは約５２℃にゆっくり冷却される。ＩＩ型リトナビルの種晶（約０．５ｇのＩＩ型種晶／ｋｇリトナビル〜約１０．０ｇのＩＩ型種晶／ｋｇリトナビル、好ましくは約１．２５ｇのＩＩ型リトナビル／ｋｇリトナビル）を加え、そして混合物を、約５５℃〜約５０℃の温度で、好ましくは約５２℃の温度で約１時間攪拌する。加えられる種晶の量は、リトナビルの溶液に未溶解の種晶が存在するように、使用されている溶媒における飽和量を超えるようにされる。攪拌しながらヘプタン（約１．０Ｌ／ｋｇリトナビル〜約４．０Ｌ／ｋｇリトナビル；好ましくは約２．８Ｌ／ｋｇリトナビル）を加え、混合物を約２５℃に冷却し、次いで、約２５℃で少なくとも１２時間攪拌する。生成物は、ろ過／遠心分離によって単離され、加熱しながら真空下で乾燥される。製造規模（３００ｋｇ〜４００ｋｇの回分処理）においては、ろ過／遠心分離による単離が、ＩＩ型の場合、対応する量のＩ型の場合よりもかなり早いことが見出された（１６時間対２４時間〜３０時間）。
【0022】
ＩＩ型またはＩＩ型とＩ型との混合物は、ＩＩ型またはＩＩ型とＩ型との混合物を、加熱しながら、好適な溶媒（例えば、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルなど；好ましくは酢酸エチル）に、約１ｋｇのリトナビル／４Ｌの溶媒（好ましくは、酢酸エチル）の濃度で溶解することによって実質的に純粋なＩ型に変換できることもまた見出された。リトナビルの熱溶液が、抗溶媒（例えば、ヘプタンまたはヘキサンなど；好ましくはヘプタン）におけるＩ型リトナビルの種晶のスラリー（ＩＩ型リトナビルまたはＩＩ型とＩ型との混合物の量に対して約０．５重量％〜約１０重量％；好ましくは約０．５重量％〜約５重量％、最も好ましくは約０．５重量％〜約１重量％）に、４Ｌ〜８Ｌの抗溶媒あたり約１ｋｇのリトナビル（ＩＩ型またはＩＩ型とＩ型との混合物）の濃度で、好ましくは、約１ｋｇのリトナビル（ＩＩ型またはＩＩ型とＩ型との混合物）／約４Ｌのヘプタンの濃度でゆっくり（好ましくは、フィルターを通して）加えられる。混合物は約２０℃に冷却され、少なくとも３時間攪拌される。得られる固体を（例えば、ろ過により）単離および乾燥することによって、Ｉ型リトナビルが得られる。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】リトナビルの実質的に純粋なＩ型結晶性多型体の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図2】リトナビルの実質的に純粋なＩＩ型結晶性多型体の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図3】実質的に純粋な非晶質のリトナビルの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図4】リトナビルの実質的に純粋なＩ型結晶性多型体の４００ＭＨｚ固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図5】リトナビルの実質的に純粋なＩＩ型結晶性多型体の４００ＭＨｚ固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図6】リトナビルの実質的に純粋なＩ型結晶性多型体のＦＴ近赤外スペクトルである。
【図7】リトナビルの実質的に純粋なＩＩ型結晶性多型体のＦＴ近赤外スペクトルである。
【図8】リトナビルの実質的に純粋なＩ型結晶性多型体のＦＴ中赤外スペクトルである。
【図9】トナビルの実質的に純粋なＩＩ型結晶性多型体のＦＴ中赤外スペクトルである。
【図10】実質的に純粋な非晶質のリトナビルの示差走査熱量測定法によるサーモグラムである。
【0024】
下記の実施例は、本発明のリトナビルの新規な形態の調製およびＩＩ型からＩ型への変換をさらに例示するのに役立つ。
【0025】
実施例１非晶質リトナビルの調製
リトナビルのＩ型結晶性多型体（１００ｇ）を、Ｉ型を加熱することによって１２５℃で融解した。融解物を１２５℃の温度で３時間維持した。融解物を保持する容器を、液体窒素を含有するジュワービンに入れることによって、融解物を急冷した。得られたガラスを乳鉢および乳棒で粉砕して、非晶質のリトナビル（１００ｇ）が得られた。粉末Ｘ線回折分析により、生成物が非晶質であることが確認された。示差走査熱量測定法による分析により、ガラス転移点が約４５℃〜約４９℃であることが求められた（始まりが４５．４℃で測定され、４９．０８℃で終了し、中間点は４８．９９℃であった）。
【0026】
実施例２結晶性リトナビル（ＩＩ型）の調製
非晶質リトナビル（４０．０ｇ）を、沸騰した無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を室温に冷却したときに、飽和溶液が得られた。室温で一晩放置した後、得られた固体を混合物からろ過によって単離し、風乾して、ＩＩ型を得た（約２４．０ｇ）。
【0027】
実施例３（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）エチル）−２−（（（（２−イソプロピル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミドの調製
実施例３ａ
（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・コハク酸塩（３０ｇ、６３ｍｍｏｌ；米国特許第５，６５４，４６６号）、（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カルボナート・塩酸塩（２２．２ｇ；米国特許第５，５９７，９２６号）、および重炭酸ナトリウム（１６．２ｇ）を３００ｍＬの水および３００ｍＬの酢酸エチルと混合し、混合物を室温で約３０分間攪拌した。次いで、有機層を分離して、約６０℃で約１２時間加熱し、次いで２０℃〜２５℃で６時間攪拌した。３ｍＬの水酸化アンモニウム（２９％アンモニア水）を加えて、混合物を１．５時間攪拌した。得られた混合物を４ｘ２００ｍＬの１０％重炭酸カリウム水溶液で洗浄して、有機層を分離し、真空下で蒸発させてオイルを得た。オイルを約２５０ｍＬのヘプタンに懸濁した。ヘプタンを真空下で蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体を３００ｍＬのＴＨＦに溶解して、２５ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。約３時間攪拌した後、４ＮのＨＣｌ（約１６ｍＬ）を加えることによって混合物をｐＨ７に調節した。ＴＨＦを真空下で蒸発させ、水性残留物を得た。これに３００ｍＬの蒸留水を加えた。この混合物を攪拌した後、固体の細かい懸濁物が得られた。固体をろ過により集め、ろ過された固体を水（１４００ｍＬ）で数回洗浄して、所望する生成物を得た。
【0028】
実施例３ｂ（４Ｓ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製
実施例３ａの湿った粗生成物を１ＮのＨＣｌ（１９２ｍＬ）においてスラリー化して、攪拌しながらスラリーを７０℃に加熱した。１時間後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、６５℃で攪拌を４時間続けた。次いで、混合物を２０℃〜２５℃に冷却し、２０℃〜２５℃で一晩攪拌した。ＴＨＦを真空下での蒸発によって除き、得られた水溶液を約５℃に冷却した。これにより、少量の沈澱が生じた。この水性混合物を、５０％水酸化ナトリウム水溶液（約１８．３ｇ）を加えることによってｐＨ７に調節した。得られた混合物を約１５℃で酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１００ｍＬの食塩水で洗浄して、有機層を分離し、硫酸ナトリウム（５ｇ）およびＤａｒｃｏ Ｇ−６０（３ｇ）とともに攪拌した。この混合物をホットプレートにおいて４５℃で１時間加温した。次いで、熱混合物をケイソウ土床でろ過し、ろ過床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させ、オイルを得た。オイルを塩化メチレン（３００ｍＬ）に再溶解して、溶媒を真空下で蒸発させた。得られたオイルを真空下において室温で乾燥し、所望する生成物（１８．４ｇ）をガラス状シロップとして得た。
【0029】
実施例３ｃ（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−ベンジル−２−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）エチル）−２−（（（（２−イソプロピル−１，３−チアゾル−４−イル）メチル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミドの調製
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（１０．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ；米国特許第５，５３９，１２２号および国際特許出願公開ＷＯ９８／００４１０）、実施例３ｂの生成物（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。次いで、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、７．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ混合物に加え、混合物を２２℃で４時間攪拌した。クエン酸（２５ｍＬの１０％水溶液）を加え、攪拌を３０分間続けた。次いで、ＴＨＦを真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸溶液（１７５ｍＬ）で洗浄した。ＮａＣｌ（５ｇ）を、層分離を促進させるために加えた。有機層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。得られた生成物（２０．７ｇの泡状物）を熱酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、次いでヘプタン（７５ｍＬ）を加えた。冷えたときに、さらに７５ｍＬのヘプタンを加えて、混合物を加熱して還流させた。室温に冷却したとき、沈澱は生成しなかった。溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を２００ｍＬの酢酸エチル／１００ｍＬのヘプタンの混合物に再溶解した。少量の未溶解の固体をろ過により除いた。ろ液を真空下で蒸発させ、残留物を１００ｍＬの酢酸エチル／５０ｍＬのヘプタンの混合物に溶解して、透明な溶液を得た。溶液を−１０℃に冷却すると、白色の固体が得られた。混合物を−１５℃で２４時間静置した。得られた固体をろ過により集め、１：１の酢酸エチル／ヘプタン（２ｘ２４ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥機において５５℃で乾燥し、所望する生成物をベージュ色の固体として得た（１６．４ｇ）。
【0030】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（１Ｈ、二重線、Ｊ＝８．６）、７．７１（１Ｈ、一重線）、７．３２〜７．１１（１１Ｈ、多重線）、６．０９（１Ｈ、二重線、Ｊ＝８．５）、４．５１（１Ｈ、ＡＢ Ｊ＝１６．２）、４．４３（１Ｈ、ＡＢ Ｊ＝１６．２）、４．２２（１Ｈ、多重線）、４．０７（１Ｈ、多重線）、３．９６（１Ｈ、二重線の二重線、Ｊ＝７．３、７．４）、３．６５（１Ｈ、多重線）、３．２３（１Ｈ、七重線、Ｊ＝６．９）、２．８９（３Ｈ、一重線）、２．８４〜２．６０（４Ｈ、多重線）、１．９４（１Ｈ、多重線）、１．７６〜１．４９（２Ｈ、多重線）、１．３０（６Ｈ、二重線、Ｊ＝６．９）、０．８０（３Ｈ、二重線、Ｊ＝５．８）、０．７７（３Ｈ、二重線、Ｊ＝５．８）。
【0031】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７７．２、１７１．５、１５７．６、１５７．５、１５２．８、１３８．３、１３６．５、１２９．５、１２９．２、１２８．２、１２８．０、１２６．４、１２６．０、１１４．０、７７．２、５９．９、５７．６、４８．２、４６．２、４０．４、４０．１、３９．１、３４．５、３２．４、３０．３、２２．８、２２．８、１９．４、１８．３。
【0032】
実施例４結晶性リトナビル（ＩＩ型）の調製
１．５９５ｇのＩ型リトナビルを含む１０ｍＬの２００プルーフエタノールの溶液に、実施例３ｃの生成物の添加量のすべてが溶解しないような量の実施例３ｃの生成物（約５０マイクログラム）を加えた。この混合物を約５℃で２４時間放置した。得られた結晶を０．４５ミクロンのナイロン製フィルターによるろ過によって集め、風乾して、ＩＩ型リトナビルを得た。
【0033】
実施例５結晶性リトナビル（ＩＩ型）の別の調製
酢酸エチル（６．０Ｌ／ｋｇリトナビル）を反応容器内のリトナビル（Ｉ型またはＩ型とＩＩ型との混合物）に加えた。混合物を攪拌し、固体が溶解するまで７０℃に加熱した。溶液を（遠心ポンプおよび多孔度が１．２ミクロンの５Ｘ２０インチのカートリッジフィルターを用いて）ろ過し、ろ液を２〜２０℃／時間の速度で５２℃に冷却した。この溶液に、種晶のすべてが溶解しないような量のＩＩ型リトナビルの種晶（約１．２５ｇのＩＩ型種晶／ｋｇリトナビル）を加え、混合物を、１５ＲＰＭの攪拌速度で、５２℃で１時間以上攪拌した。次いで、混合物を１０℃／時間の速度で４０℃に冷却した。ヘプタン（２．８Ｌ／ｋｇリトナビル）を、７Ｌ／分の速度で、混合しながら加えた。混合物を、混合しながら、１０℃／時間の速度で２５℃に冷却した。次いで、混合物を２５℃で１２時間以上攪拌した。生成物を、Ｈｅｉｎｋｅｌ型遠心分離を使用して、ろ過により単離した（操作時間、約１６時間）。生成物を真空下（５０ｍｍＨｇ）において５５℃で１６時間〜２５時間乾燥し、リトナビルのＩＩ型結晶を得た。
【0034】
実施例６非晶質リトナビルの調製
Ｉ型リトナビル（４０ｇ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、上部攪拌機を備え、ヘキサン（３．５Ｌ）を含有する丸底フラスコに１５分かけてゆっくり加えた。得られたスラリーを１０分間攪拌した。沈殿物をろ過して、真空乾燥機において室温で乾燥し、非晶質のリトナビルを得た（４０ｇ）。
【0035】
実施例７非晶質リトナビルの調製
Ｉ型リトナビル（５ｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を、上部攪拌機を備え、蒸留水（２Ｌ）を含有する丸底フラスコに、内部温度をほぼ０℃で維持しながらゆっくり加えた。得られた固体をろ過して、粘着性固体を得た。これを真空乾燥機において２０℃〜２５℃で１２時間〜１８時間乾燥して、非晶質のリトナビルを得た（２．５ｇ）。
【0036】
実施例８Ｉ型リトナビルの調製
ＩＩ型リトナビル（１ｋｇ）を反応器（Ａ）に加え、その後、酢酸エチル（４Ｌ）を加えた。この混合物を、すべての固体が溶解するまで還流した。
【0037】
別の反応器（Ｂ）に、すべての種晶が溶解しないような量のＩ型リトナビルの種晶（５ｇ）を加え、その後、ヘプタン（４Ｌ）を加えた。この混合物（スラリー）を２３℃±５℃で攪拌した。
【0038】
反応器Ａからの熱溶液を、０．２ミクロンのフィルターカートリッジを使用してゆっくりろ過して、２時間以上かけて反応器Ｂ内の混合物に加えた。反応器Ｂにおいて得られたスラリーを２０℃に冷却して、３時間以上攪拌した。得られたスラリーをろ過して、ろ過された固体をヘプタンで洗浄し、次いで真空乾燥機において６５℃で乾燥して、Ｉ型リトナビルを得た。
【0039】
リトナビル（特に、ＩＩ型リトナビル）を含む好ましい薬学的組成物は、下記の組成を有し、軟ゼラチンカプセルにカプセル化される。ＩＩ型リトナビル １００．０ｍｇ
エタノール、脱水 １２０．０ｍｇ
オレイン酸 ７０９．７５ｍｇ
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．２５ｍｇ
ポリオキシル３５ひまし油 ６０．０ｍｇ
（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（（登録商標））
水 １０．０ｍｇ。
【0040】
好ましい組成物は、下記の方法に従って調製することができる。下記のプロトコルは、１０００錠の軟ゼラチンカプセルを調製する際に用いられる：
分量 品名 量
（ｍｇ／カプセル） （ｇ）
適量 窒素、Ｎ．Ｆ． 適量
１１８．０ エタノール １１８．０
脱水、米国薬局方、２００プルーフ
２．０ エタノール ２．０
脱水、米国薬局方、２００プルーフ
０．２５ ブチル化ヒドロキシトルエン、ＮＦ ０．２５
７０４．７５ オレイン酸、ＮＦ ７０４．７５
１００．０ ＩＩ型リトナビル １００．０
１０．０ 精製水、米国薬局方（蒸留水） １０．０
６０．０ ポリオキシル３５ひまし油、ＮＦ ６０．０
５．０００ オレイン酸、ＮＦ ５．０００。
【0041】
混合タンクおよび好適な容器を窒素でパージする。１１８．０ｇのエタノールを計量し、窒素で覆い、その後の使用のために保つ。次いで、第２の量のエタノール（２ｇ）を計量し、０．２５ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと、透明になるまで混合する。混合物を窒素で覆って保つ。主混合タンクを（３０℃を超えないように）２８℃に加熱する。次いで、７０４．７５ｇのオレイン酸を混合タンクに入れる。次いで、混合しながら、１００．０ｇのＩＩ型リトナビルをオレイン酸に加える。次いで、エタノール／ブチル化ヒドロキシトルエンを混合タンクに加え、その後、以前に計量された１１８．０ｇのエタノールを加え、少なくとも１０分間混合する。次いで、１０ｇの水をタンクに入れ、溶液が透明になるまで混合する（３０分以上）。６０．０ｇのポリオキシル３５ひまし油をタンクに入れ、均一になるまで混合する。溶液は、カプセル化するまで２℃〜８℃で保存される。国際特許出願公開ＷＯ９８／２２１０６に記載されている手順に従って、１．０ｇの溶液をそれぞれの軟ゼラチンカプセルに充填し、次いで軟ゼラチンカプセルを乾燥し、２℃〜８℃で保存する。
【0042】
本明細書中で使用されている用語「実質的に純粋」は、リトナビルの多型体に関して使用される場合、純度が約９０％よりも大きいリトナビルの多型体（Ｉ型またはＩＩ型）を示す。これは、リトナビルの多型体が、約１０％を超える任意の他の化合物を含有していないこと、特に、約１０％を超える任意の他のリトナビルの形態を含有していないことを意味する。より好ましくは、用語「実質的に純粋」は、純度が約９５％よりも大きいリトナビルの多型体（Ｉ型またはＩＩ型）を示す。これは、リトナビルの多型体が、約５％を超える任意の他の化合物を含有していないこと、特に、約５％を超える任意の他のリトナビルの形態を含有していないことを意味する。さらにより好ましくは、用語「実質的に純粋」は、純度が約９７％よりも大きいリトナビルの多型体（Ｉ型またはＩＩ型）を示す。これは、リトナビルの多型体が、約３％を超える任意の他の化合物を含有していないこと、特に、約３％を超える任意の他のリトナビルの形態を含有していないことを意味する。
【0043】
本明細書中で使用されている用語「実質的に純粋」は、非晶質のリトナビルに関して使用される場合、純度が約９０％よりも大きい非晶質のリトナビルを示す。これは、非晶質のリトナビルが、約１０％を超える任意の他の化合物を含有していないこと、特に、約１０％を超える任意の他のリトナビルの形態を含有していないことを意味する。より好ましくは、用語「実質的に純粋」は、非晶質のリトナビルに関して使用される場合、純度が約９５％よりも大きい非晶質のリトナビルを示す。これは、非晶質のリトナビルが、約５％を超える任意の他の化合物を含有していないこと、特に、約５％を超える任意の他のリトナビルの形態を含有していないことを意味する。さらにより好ましくは、用語「実質的に純粋」は、非晶質のリトナビルに関して使用される場合、純度が約９７％よりも大きい非晶質のリトナビルを示す。これは、非晶質のリトナビルが、約３％を超える任意の他の化合物を含有していないこと、特に、約３％を超える任意の他のリトナビルの形態を含有していないことを意味する。
【0044】
サンプルの粉末Ｘ線回折分析は下記の方法で行った：粉末Ｘ線回折分析用のサンプルを、サンプルの粉末（事前に粉砕する必要はない）をサンプルホルダーにおいて薄い層に広げ、顕微鏡のスライドガラスでサンプルを静かに平らにすることにより調製した。Ｎｉｃｏｌｅｔの１２／Ｖ Ｘ線回折システムを下記のパラメーターで使用した：Ｘ線源：Ｃｕ−Ｋα１；範囲：２．００〜４０．００°の２θ；走査速度：１．００度／分；ステップサイズ：０．０２度；波長：１．５４０５６２オングストローム。
【0045】
特徴的な粉末Ｘ線回折パターンのピーク位置は、多型体の場合、角度位置（２θ）に関して、±０．１°の許容変動を伴って報告される。この許容変動は、米国薬局方（１８４３頁〜１８４４頁、１９９５年）により規定されている。±０．１°の変動は、２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較するときに使用されるものとする。実際には、１つのパターンから得られる回折パターンピークが、測定ピーク位置±０．１°である角度位置（２θ）の範囲に特定され、もう一方のパターンから得られる回折パターンピークが、測定ピーク位置±０．１°である角度位置（２θ）の範囲に特定され、そしてピーク位置のそのような範囲が重なる場合、その２つのピークは、同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。例えば、１つのパターンから得られる回折パターンピークが５．２０°の角度位置を有すると測定された場合、比較するために、許容変動により、そのピーク位置には、５．１０°〜５．３０°の範囲内の位置を指定することができる。もう一方の回折パターンから得られる比較ピークが５．３５°のピーク位置を有すると測定された場合、比較するため、許容変動により、そのピーク位置には、５．２５°〜５．４５°の範囲内の位置を指定することができる。ピーク位置のこの２つの範囲（すなわち、５．１０°〜５．３０°および５．２５°〜５．４５°）の間には重なりが存在するために、比較されているこの２つのピークは、同じ角度位置（２θ）を有していると見なされる。
【0046】
サンプルの固体核磁気共鳴分析は下記の方法で行った。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ−４００ＭＨｚ装置を下記のパラメーターで使用した：ＣＰ−ＭＡＳ（交差分極マジックアングルスピニング）；１３Ｃに関する分光計の周波数は１００．６２７６５２５７６ＭＨｚであり；パルス系列はｃｐ２１ｅｖであり；接触時間は２．５ミリ秒であり；温度は２７．０℃であり；スピン速度は７０００Ｈｚであり；緩和遅延は６．０００秒であり；第１パルス幅は３．８ミリ秒であり；第２パルス幅は８．６ミリ秒であり；捕捉時間は０．０３４秒であり；掃引幅は３０３０３．０Ｈｚであった；２０００回の走査。
【0047】
サンプルのＦＴ近赤外分析は下記の方法で行った。サンプルを、透明なガラスの１ドラムバイアルに含有される未希釈のニート粉末として分析した。Ｎｉｃｏｌｅｔ ＳａｂＩＲ近赤外用の光ファイバープローブアクセサリーを用いたＮｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ Ｓｙｓｔｅｍ ７５０ＦＴ−ＩＲ分光計を下記のパラメーターで使用した：光源は白色光であり；検出器はＰｂＳであり；ビームスプリッターはＣａＦ２であり；サンプル間隔は１．００００であり；デジタイザービットは２０であり；鏡速度は０．３１６５であり；開口度は５０．００であり；サンプルゲインは１．０であり；高域フィルターは２００．００００であり；低域フィルターは１１０００．００００であり；サンプルの走査回数は６４回であり；集積時間は７５．９秒であり；分解能は８．０００であり；走査点の数は８４８０であり；ＦＦＴ点の数は８１９２であり；レーザー周波数は１５７９８．０ｃｍ−１であり；インターフェログラムピーク位置は４０９６であり；アポジゼーションはＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌであり；バックグラウンド走査回数は６４回であり、バックグラウンドゲインは１．０であった。
【0048】
サンプルのＦＴ中赤外分析は下記の方法で行った。サンプルを未希釈のニート粉末として分析した。Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ ＩｎｓｐｅｃｔＩＲビデオマイクロ分析アクセサリーおよびＧｅｒｍａｎｉｕｍ全反射吸収（ＧｅＡＴＲ）結晶を用いたＮｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ Ｓｙｓｔｅｍ ７５０ＦＴ−ＩＲ分光計を下記のパラメーターで使用した：光源は赤外線であり；検出器はＭＣＴ／Ａであり；ビームスプリッターはＫＢｒであり；サンプル間隔は２．００００であり；デジタイザービットは２０であり；鏡速度は１．８９８８であり；開口度は１００．００であり；サンプルゲインは１．０であり；高域フィルターは２００．００００であり；低域フィルターは２００００．００００であり；サンプルの走査回数は１２８回であり；集積時間は７９．９秒であり；分解能は４．０００であり；走査点の数は８４８０であり；ＦＦＴ点の数は８１９２であり；レーザー周波数は１５７９８．０ｃｍ−１であり；インターフェログラムピーク位置は４０９６であり；アポジゼーションは三角形型であり；バックグラウンド走査回数は１２８４回であり、バックグラウンドゲインは１．０であった。
【0049】
サンプルの示差走査熱量測定法による分析は下記の方法で行った。Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙモデル２９１０を有するＡ．Ｔ．Ａ．Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ ３１００を、モジュール化ＤＳＣソフトウエア・バージョン１．１Ａとともに使用した。分析パラメーターは下記の通りであった：サンプル重量：２．２８ｍｇ（カバーをかぶせ、端を押しつけなかったアルミニウム皿に入れた）；加熱速度：窒素パージ下で５℃／分で室温から１５０℃まで。
【0050】
前記は、本発明の単なる例示であり、本発明を、開示された実施形態に限定することを目的としない。当業者に自明な様々な変形および変化は、添付された請求項に規定される本発明の範囲および本質に含まれるものとする。