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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5734532
(24)【登録日】2015年4月24日
(45)【発行日】2015年6月17日
(54)【発明の名称】アゾールベンゼン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 417/10 20060101AFI20150528BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20150528BHJP
A61P 19/06 20060101ALI20150528BHJP
A61P 13/04 20060101ALI20150528BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20150528BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20150528BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20150528BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20150528BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20150528BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20150528BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20150528BHJP
【ＦＩ】
C07D417/10CSP
A61K31/427
A61P19/06
A61P13/04
A61P9/12
A61P3/10
A61P3/06
A61P9/00
A61P13/12
A61P11/00
A61P1/00
【請求項の数】16
【全頁数】67
(21)【出願番号】特願2014-557920(P2014-557920)
(86)(22)【出願日】2014年1月30日
(86)【国際出願番号】JP2014052154
(87)【国際公開番号】WO2014119681
(87)【国際公開日】20140807
【審査請求日】2014年12月1日
(31)【優先権主張番号】特願2013-17167(P2013-17167)
(32)【優先日】2013年1月31日
(33)【優先権主張国】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】503369495
【氏名又は名称】帝人ファーマ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100077517
【弁理士】
【氏名又は名称】石田 敬
(74)【代理人】
【識別番号】100087871
【弁理士】
【氏名又は名称】福本 積
(74)【代理人】
【識別番号】100087413
【弁理士】
【氏名又は名称】古賀 哲次
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(74)【代理人】
【識別番号】100134784
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 和美
(72)【発明者】
【氏名】河名 旭
(72)【発明者】
【氏名】金澤 親志
(72)【発明者】
【氏名】高橋 良昌
(72)【発明者】
【氏名】白倉 尚
【審査官】
三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第１９９６／０３１２１１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００７／０４３４００（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００８／１２６７７０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００８／１２６８９９（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４
Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、ＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲを表し、ここで、ＮＲＲ’が環を形成するとは、ＲおよびＲ’がそれらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素飽和環を形成することであり、ＲおよびＲ’は、独立して、水素原子、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＣＲ３もしくは窒素原子であるか、またはＸ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する。ここで、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【化1】
Ｒ１は、ＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲを表し、ここで、ＮＲＲ’が環を形成するとは、ＲおよびＲ’がそれらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素飽和環を形成することであり、ＲおよびＲ’は、独立して、水素原子、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＣＲ３もしくは窒素原子であるか、またはＸ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する。ここで、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１がＯＲである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１がＳＲである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ１が、環を形成していてもよいＮＲＲ’であり、ここで、ＮＲＲ’が環を形成するとは、ＲおよびＲ’がそれらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素飽和環を形成することである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項5】
ＲおよびＲ’が、独立して、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１−８のアルキル基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項6】
ＲおよびＲ’が、独立して、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基である、請求項５に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ１が、ＯＲまたはＳＲであり、Ｒが、イソプロピル基、イソブチル基またはネオペンチル基である、請求項６に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ２が、水素原子または炭素数１〜３のアルキル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ２がメチル基である、請求項８に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、ＣＲ３または窒素原子である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｘ１が窒素原子であり、Ｘ２がＣＲ３または窒素原子であり、Ｘ３がＣＲ３である、請求項１０に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｒ３が水素原子である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項13】
以下の（１）〜（５３）より選択されるいずれかの化合物またはその製薬学的に許容される塩：
（１） ２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２） ２−[４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３） ２−[４−（シクロブチルメトキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４） ２−[４−（シクロペンチルメトキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（５） ２−[４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（６） ２−[４−（シクロヘキシルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（７） ２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（８） ２−[４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（９） ４−メチル−２−[３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１０） ４−メチル−２−[３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１１） ２−[３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１２） ４−メチル−２−[３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１３） ４−メチル−２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１４） ４−メチル−２−[３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１５） ４−メチル−２−[４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１６） ４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１７） ４−メチル−２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１８） ２−[４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１９） ２−[４−（シクロブチルメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２０） ２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２１） ２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２２） ４−メチル−２−[４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２３） ２−[４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２４） ４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２５） ４−メチル−２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２６） ２−[４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２７） ２−[４−（シクロブチルメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２８） ２−[４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２９）２−[４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（３０）２−[４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（３１）２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３２） ２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３３） ４−メチル−２−[４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３４） ２−[４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３５） ２−[４−（２−メトキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３６） ２−[４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３７） ２−[４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３８） ２−[４−（３−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３９） ２−[４−（２−クロロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４０） ２−[４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（４１） ２−[４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（４２） ２−[４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４３） ２−[４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５
−カルボン酸
（４４） ２−[４−（２−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４５） ２−[４−（４−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４６） ２−[４−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（４７） ２−[４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４８） ２−[４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（４９） ４−メチル−２−｛４−[（２−メチルプロピル）スルファニル]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（５０） ４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルスルファニル）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（５１） ４−メチル−２−｛４−[（４−メチルフェニル）スルファニル]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（５２） ２−[４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（５３） ４−メチル−２−[４−（ピロリジン-１-イル）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸。
（１） ２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２） ２−[４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３） ２−[４−（シクロブチルメトキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４） ２−[４−（シクロペンチルメトキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（５） ２−[４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（６） ２−[４−（シクロヘキシルオキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（７） ２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（８） ２−[４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（９） ４−メチル−２−[３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１０） ４−メチル−２−[３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１１） ２−[３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１２） ４−メチル−２−[３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１３） ４−メチル−２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１４） ４−メチル−２−[３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１５） ４−メチル−２−[４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１６） ４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１７） ４−メチル−２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１８） ２−[４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（１９） ２−[４−（シクロブチルメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２０） ２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２１） ２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２２） ４−メチル−２−[４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２３） ２−[４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２４） ４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２５） ４−メチル−２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２６） ２−[４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２７） ２−[４−（シクロブチルメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２８） ２−[４−（シクロペンチルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（２９）２−[４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（３０）２−[４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（３１）２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３２） ２−[４−（２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３３） ４−メチル−２−[４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３４） ２−[４−（２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３５） ２−[４−（２−メトキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３６） ２−[４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３７） ２−[４−（３−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３８） ２−[４−（３−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（３９） ２−[４−（２−クロロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４０） ２−[４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（４１） ２−[４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（４２） ２−[４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４３） ２−[４−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５
−カルボン酸
（４４） ２−[４−（２−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４５） ２−[４−（４−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４６） ２−[４−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（４７） ２−[４−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（４８） ２−[４−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−
カルボン酸
（４９） ４−メチル−２−｛４−[（２−メチルプロピル）スルファニル]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（５０） ４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルスルファニル）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（５１） ４−メチル−２−｛４−[（４−メチルフェニル）スルファニル]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
（５２） ２−[４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
（５３） ４−メチル−２−[４−（ピロリジン-１-イル）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸。
【請求項14】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項15】
式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、ＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲを表し、ここで、ＮＲＲ’が環を形成するとは、ＲおよびＲ’がそれらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素飽和環を形成することであり、ＲおよびＲ’は、独立して、水素原子、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立してＣＲ３もしくは窒素原子であるか、またはＸ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する。ここで、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｒ４は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘプチル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシエチル基、およびベンジル基から成る群より選択されるカルボキシル基の保護基を表す。］
で表される化合物。
【化2】
Ｒ１は、ＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲを表し、ここで、ＮＲＲ’が環を形成するとは、ＲおよびＲ’がそれらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素飽和環を形成することであり、ＲおよびＲ’は、独立して、水素原子、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立してＣＲ３もしくは窒素原子であるか、またはＸ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する。ここで、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｒ４は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘプチル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシエチル基、およびベンジル基から成る群より選択されるカルボキシル基の保護基を表す。］
で表される化合物。
【請求項16】
式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＣＲ３もしくは窒素原子であるか、またはＸ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する。ここで、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｒ４は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘプチル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシエチル基、およびベンジル基から成る群より選択されるカルボキシル基の保護基を表す。
Ｒ５は、メチル基、イソプロピル基、アリル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アセチル基、トリメチルシリル基、およびｔ−ブチルジメチルシリル基から成る群より選択されるフェノール性水酸基の保護基を表す。］
で表される化合物。
【化3】
Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＣＲ３もしくは窒素原子であるか、またはＸ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する。ここで、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｒ４は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘプチル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシエチル基、およびベンジル基から成る群より選択されるカルボキシル基の保護基を表す。
Ｒ５は、メチル基、イソプロピル基、アリル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アセチル基、トリメチルシリル基、およびｔ−ブチルジメチルシリル基から成る群より選択されるフェノール性水酸基の保護基を表す。］
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する新規化合物、およびその製造方法、ならびに該化合物を有効成分して含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関する。特に、本発明は、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として有益なアゾールベンゼン誘導体に関する。
【背景技術】
【0002】
キサンチンオキシダーゼは核酸代謝においてヒポキサンチンからキサンチン、さらに尿酸への変換を触媒する酵素である。キサンチンオキシダーゼの作用に対して、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は尿酸合成を阻害することで血中尿酸値を低下させる。すなわち高尿酸血症およびこれに起因する各種疾患の治療に有効である。一方、高尿酸血症が持続して尿酸塩結晶が沈着した結果として起こる病態として、痛風と呼ばれる痛風関節炎、痛風結節がある。また、高尿酸血症は肥満、高血圧、脂質異常症および糖尿病などに関連した生活習慣病やメタボリックシンドロームの因子として重要視されており、最近では疫学調査により腎障害、尿路結石、心血管疾患の危険因子であることが明らかにされつつある（高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第２版）。また、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、その活性酸素種発生阻害活性により、活性酸素種が関与する疾患の治療への有用性、例えば、血管機能改善作用を通じた心血管疾患の治療への有用性、が期待されている（Circulation. 2006;114:2508-2516）。
臨床では、高尿酸血症の治療薬としてアロプリノール、フェブキソスタットが使用されているが、アロプリノールには、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、肝障害、腎機能障害等の副作用が報告されている（Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppul.1:197-201）。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、２−フェニルチアゾール誘導体（特許文献１〜３）が報告されている。
一方、特許文献４および特許文献５には、中央にベンゼン環を有するジチアゾールカルボン酸誘導体が報告されている。また、特許文献６および特許文献７には、ビフェニルチアゾールカルボン酸誘導体が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【特許文献1】国際公開第９２／０９２７９号
【特許文献2】特開２００２−１０５０６７号公報
【特許文献3】国際公開第９６／３１２１１号
【特許文献4】国際公開第２０１１／１３９８８６号
【特許文献5】国際公開第２０１１／１０１８６７号
【特許文献6】国際公開第２０１０／０１８４５８号
【特許文献7】国際公開第２０１０／１２８１６３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明が解決しようとする課題は、新規のキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物を提供することである。更に、本発明の課題は、優れた尿酸低下作用を有する化合物を提供することである。また、本発明の別の課題は、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物を提供することである。【課題を解決するための手段】
【0005】
発明者らはキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する化合物について鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）【0006】
【化1】
【0007】
で表される化合物、すなわち、３つの置換基を有するベンゼン構造であり、１位に２−チアゾール環を有し、３位に１，３−含窒素アゾール環を有するアゾールベンゼン誘導体が、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有すること、更には、優れた尿酸低下作用を伴うキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有すること、更には、特に優れた長時間にわたる尿酸低下作用を可能とする持続的なキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有することを見出して本発明を完成した。更に、このアゾールベンゼン誘導体は、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等の良好な治療薬または予防薬になりうることを見出して本発明を完成した。【0008】
本発明は、以下式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩である。【0009】
【化2】
【0010】
［式中、Ｒ１は、ＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲを表し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して、水素原子、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＣＲ３もしくは窒素原子であるか、またはＸ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する。ここで、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。］
【0011】
また、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。【0012】
また、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害剤である。【0013】
また、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬である。【0014】
さらに、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物の製造中間体として用いることができる、以下の式（ＩＩ）で表される化合物である。【0015】
【化3】
【0016】
［式中、Ｒ１は、ＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲを表し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して、水素原子、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＣＲ３もしくは窒素原子であるか、またはＸ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する。ここで、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。］
【0017】
さらに、本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物の製造中間体として用いることができる、以下の式（ＩＩＩ）で表される化合物である。【0018】
【化4】
【0019】
［式中、Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＣＲ３もしくは窒素原子であるか、またはＸ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する。ここで、Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。
Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。
Ｒ５は、フェノール性水酸基の保護基を表す。］
【発明の効果】
【0020】
本発明は、高いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する新規化合物、およびその製造方法を提供する。さらに本発明化合物は、特に、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として有用である。【発明を実施するための形態】
【0021】
本明細書で単独または組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。なお、いずれかの変数が、任意の構成要素においてそれぞれ存在するとき、その定義はそれぞれの構成要素において独立している。また、置換基および変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす限り許される。【0022】
「キサンチンオキシダーゼ」は、一般に、ヒポキサンチンからキサンチン、さらに尿酸への酸化反応を触媒する酵素という広義と、同反応を触媒する酵素の１つであるオキシダーゼ型のキサンチンオキシドレダクターゼという狭義で用いられるが、本発明において、「キサンチンオキシダーゼ」とは、特に断りのない限り、ヒポキサンチンからキサンチン、さらに尿酸への酸化反応を触媒する酵素を総称する。この反応を担うキサンチンオキシドレダクターゼには、オキシダーゼ型とデヒドロゲナーゼ型の２つの型が存在するが、いずれの型も本発明のキサンチンオキシダーゼに含まれる。「キサンチンオキシダーゼ阻害活性」、「キサンチンオキシダーゼ阻害剤」等においても、特に断りのない限り、「キサンチンオキシダーゼ」は上記定義と同じ意味を有する。【0023】
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。【0024】
本発明において「アルキル基」とは、１価の飽和の直鎖、環状または分岐状脂肪族炭化水素基を意味し、「炭素数１〜８のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、ｔ−ペンチル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、およびシクロヘプチルメチル基等が挙げられる。「炭素数１〜３のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。【0025】
本発明において「アルコキシ基」とは、１価の飽和の直鎖、環状または分岐状脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。「炭素数１〜８のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチロキシ基、ｎ−ヘキサオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオシキ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトシキ基、シクロペンチルメトキシ基、およびシクロヘキシルメトキシ基等が挙げられる。【0026】
本発明において「アリール基」とは、炭素数が６〜１０個の単環性または二環性の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、およびアズレニル基等が挙げられる。【0027】
本発明において「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子より選択される１〜５個のヘテロ原子を有する単環性または二環性の芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基等が挙げられる。【0028】
本発明において「置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基」とは、置換可能な位置に１または複数の置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基を表す。炭素数１〜８のアルキル基の置換基としては、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【0029】
本発明において「置換されていてもよいアリール基」とは、置換可能な位置に１または複数の置換基を有していてもよいアリール基を意味する。アリール基の置換基としては、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【0030】
本発明において「置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、置換可能な位置に１または複数の置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール基の置換基としては、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【0031】
本発明において「カルボキシル基の保護基」とは、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＩＲＤ ＥＤＩＴＩＯＮ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載の一般的なカルボキシル基の保護基であり、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘプチル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシエチル基、ベンジル基等を挙げることができる。【0032】
本発明において「フェノール性水酸基の保護基」とは、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＩＲＤ ＥＤＩＴＩＯＮ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載の一般的なフェノール性水酸基の保護基であり、例えば、メチル基、イソプロピル基、アリル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アセチル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等を挙げることができる。【0033】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１は、ＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲを表す。ここで、Ｒ及びＲ’は独立して、水素原子、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。Ｒ１は、好ましくは、ＯＲである。Ｒ１がＯＲまたはＳＲのとき、Ｒは、好ましくは、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である。より好ましくは、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基である。特に好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基である。Ｒ１が環を形成していてもよいＮＲＲ’において、「ＮＲＲ’が環を形成する」とは、ＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素飽和環を形成することをいう。Ｒ１が環を形成していてもよいＮＲＲ’のとき、ＲおよびＲ’は、独立して、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基であることが好ましく、ＲおよびＲ’が、独立して、メチル基、エチル基、イソプロピル基であるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、モルホリン−1−イル基を形成する場合がより好ましい。【0034】
前記式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。「炭素数１〜８のアルキル基」の具体例は、前記の定義の通りである。好ましくは、水素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子およびメチル基である。特に好ましくは、メチル基である。【0035】
前記式（Ｉ）中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＣＲ３もしくは窒素原子であるか、またはＸ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する。Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を表す。Ｘ１がＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ２とＸ３が一緒になってベンゼン環を形成する場合、以下の構造式で表すことができる。【0036】
【化5】
【0037】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＣＲ３もしくは窒素原子であることが好ましい。より好ましくは、Ｘ１は窒素原子であり、Ｘ２はＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ３はＣＲ３である組み合わせである。いずれの組み合わせにおいても、Ｒ３は水素原子であることが好ましい。Ｘ１は窒素原子であり、Ｘ２はＣＨもしくは窒素原子であり、Ｘ３はＣＨである場合、以下の構造式で表すことができる。【0038】
【化6】
【0039】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１がＯＲ、環を形成していてもよいＮＲＲ’、またはＳＲ、いずれの場合でも、好ましいＲ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の組み合わせは、それぞれについて上述した好ましい基同士を組み合わせたものであり、ここでＲ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基である。かかる好ましいＲ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の組み合わせにおいて、Ｒ３が水素原子であることがより好ましい。【0040】
より好ましいＲ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の組み合わせは、より好ましいとした基を組み合わせたものであり、ここでＲ３は、水素原子または炭素数１〜８のアルキル基である。かかるより好ましいＲ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の組み合わせにおいて、Ｒ３が水素原子であることがより好ましい。【0041】
さらに好ましいＲ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の組み合わせは、Ｒがイソプロピル基、イソブチル基またはネオペンチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｘ１は窒素原子であり、Ｘ２はＣＲ３もしくは窒素原子であり、Ｘ３はＣＲ３である組み合わせであり、ここで、Ｒ３は水素原子である。【0042】
上述のＲ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の好ましい組み合わせ、より好ましい組み合わせ、およびさらに好ましい組み合わせのいずれについても、Ｒ１がＯＲであることが好ましい。【0043】
本発明による式（Ｉ）における、Ｒ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の好ましい組み合わせの具体的なものとして、下記の組み合わせ１）〜９）を挙げることができる。１）Ｒ１がＯＲであり；Ｒが、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基であり；Ｒ２が水素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ２がＣＲ３または窒素原子であり；Ｘ３がＣＲ３であり：Ｒ３が水素原子である；
２）Ｒ１がＯＲであり；Ｒが１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基であり；Ｒ２が水素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ２がＣＲ３または窒素原子であり；Ｘ３がＣＲ３であり：Ｒ３が水素原子である；
３）Ｒ１がＯＲであり；Ｒがイソプロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基であり；Ｒ２が水素原子およびメチル基であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ２がＣＲ３または窒素原子であり；Ｘ３がＣＲ３であり：Ｒ３が水素原子である；
４）Ｒ１がＳＲであり；Ｒが、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、または１もしくは複数の炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基であり；Ｒ２が水素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ２がＣＲ３または窒素原子であり；Ｘ３がＣＲ３であり：Ｒ３が水素原子である；
５）Ｒ１がＳＲであり；Ｒが１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基であり；Ｒ２が水素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ２がＣＲ３または窒素原子であり；Ｘ３がＣＲ３であり：Ｒ３が水素原子である；
６）Ｒ１がＳＲであり；Ｒがイソプロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基であり；Ｒ２が水素原子およびメチル基であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ２がＣＲ３または窒素原子であり；Ｘ３がＣＲ３であり：Ｒ３が水素原子である；
７）Ｒ１が環を形成していてもよいＮＲＲ’であり；ＲおよびＲ’は、独立して、１もしくは複数の炭素数１〜８のアルコキシ基もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基であり；Ｒ２が水素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ２がＣＲ３または窒素原子であり；Ｘ３がＣＲ３であり：Ｒ３が水素原子である；
８）Ｒ１が環を形成していてもよいＮＲＲ’であり；ＲおよびＲ’が、独立して、メチル基、エチル基もしくはイソプロピル基であるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、モルホリン−1−イル基を形成し；Ｒ２が水素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ２がＣＲ３または窒素原子であり；Ｘ３がＣＲ３であり：Ｒ３が水素原子である；
９）Ｒ１が環を形成していてもよいＮＲＲ’であり；ＲおよびＲ’が、独立して、メチル基、エチル基もしくはイソプロピル基であるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン−１−イル基、ピぺリジン−１−イル基、モルホリン−1−イル基を形成し；Ｒ２が水素原子およびメチル基であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ２がＣＲ３または窒素原子であり；Ｘ３がＣＲ３であり：Ｒ３が水素原子である。
【0044】
本発明の化合物は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示す化合物である。また、本発明の化合物は、優れた尿酸低下作用を有する。さらに、本発明の化合物は、長時間にわたる持続的な尿酸低下作用を有する。【0045】
好ましい化合物の具体例としては、以下の化合物を挙げることができる。【0046】
【化7】
【0047】
【化8】
【0048】
【化9】
【0049】
【化10】
【0050】
【化11】
【0051】
【化12】
【0052】
【化13】
【0053】
【化14】
【0054】
このうち、より好ましい化合物は、化合物番号１、２、３、４、５、６、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２および５３であり、さらに好ましくは、化合物番号１、９、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２および５３であり、特に好ましくは、化合物番号１７、２４、２５および２６である。【0055】
本発明の前記の式（Ｉ）で表される化合物の製造中間体として用いることができる、前記の式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＣＲ３は前記の式（Ｉ）における定義と同じである。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。カルボキシル基の保護基の定義は上述の通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基、ベンジル基である。【0056】
さらに、本発明の前記の式（Ｉ）で表される化合物の製造中間体として用いることができる、前記の式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＣＲ３は前記の式（Ｉ）における定義と同じである。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。カルボキシル基の保護基の定義は上述の通りであり、好ましくは、メチル基、エチル基、ベンジル基である。Ｒ５は、フェノール性水酸基の保護基を表す。フェノール性水酸基の保護基の定義は上述の通りであり、好ましくは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基である。【0057】
＜一般的合成法＞本発明の式（Ｉ）の化合物および中間体は、例えば、以下に記載されるような合成法のいずれかに従って合成することができる。なお、各式中、Ｒ１、Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ1、Ｘ２およびＸ３は、式（Ｉ）の定義のとおりである。また、化学式中に記載の条件としての試薬または溶媒などは、本文にも記載のとおり例示にすぎない。各置換基は必要に応じて、適切な保護基で保護されていても良く、適切な段階において脱保護を行ってよい。なお、適切な保護基およびその除去方法は、この分野で汎用される各置換基の保護基および公知の方法を採用することができ、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＩＲＤ ＥＤＩＴＩＯＮ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載されている。
【0058】
合成法（Ａ）化合物（Ａ−２）の合成
【0059】
【化15】
【0060】
（式中、Ｙ１およびＹ２は脱離基を表す。）Ｙ１およびＹ２で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ａ−１）におけるフェノール性水酸基を塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬と反応させることにより化合物（Ａ−２）を合成する方法である。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ａ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルキル化試薬を加え、通常０．５〜１６時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【0061】
また、化合物（Ａ−２）は、例えば、以下に記載されるような合成法に従っても合成することができる。化合物（Ａ−２）の合成
【0062】
【化16】
【0063】
（式中、Ｙ１およびＹ３は脱離基を表す。）Ｙ１およびＹ３で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、アルコール類を塩基によりリチウム化、ナトリウム化あるいはカリウム化させた後に、化合物（Ａ−３）と反応させることにより化合物（Ａ−２）を合成する方法である。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、−２０℃〜１２０℃下で、反応に不活性な溶媒中、等量あるいは過剰量のアルコール類に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、化合物（Ａ−３）を加え、通常０．５〜１６時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【0064】
化合物（Ａ−５）の合成【0065】
【化17】
【0066】
（式中、Ｙ１は脱離基を表す。）本反応は、化合物（Ａ−２）と（Ａ−４）との置換反応により、化合物（Ａ−５）を合成する方法である。Ｙ１で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ａ−２）と（Ａ−４）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【0067】
化合物（Ａ−６）の合成【0068】
【化18】
【0069】
本反応は、シアノ基からチオアミド基への変換反応であり、上記式（Ａ−５）で表される芳香族シアノ基誘導体と硫黄源とを酸性条件下で反応させることにより行われる。本反応は、化合物（Ａ−５）と硫黄源を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。硫黄源としては、硫化水素、チオアセトアミドまたはチオ酢酸を用いる。用いる酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸等の有機酸、またはこれらの酸の水溶液が用いられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、酢酸等の酸を溶媒として用いることもできる。【0070】
化合物（Ａ−８）の合成【0071】
【化19】
【0072】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。また、Ｙ４は脱離基を表す。）Ｙ４で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、チアゾール環の環形成反応であり、化合物（Ａ−６）と（Ａ−７）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行なわれる。また、等量あるいは過剰量の塩基を加えることもできる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。【0073】
化合物（Ａ−９）の合成【0074】
【化20】
【0075】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。）本合成法は、化合物（Ａ−８）の保護基Ｒ４を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ａ−９）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ａ−８）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。【0076】
合成法（Ｂ）化合物（Ｂ−２）の合成
【0077】
【化21】
【0078】
（式中、Ｙ２およびＹ５は脱離基を表す。）Ｙ２およびＹ５で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、化合物（Ｂ−１）におけるフェノール性水酸基に塩基存在下で、脱離基を持ったアルキル化試薬を反応させることにより化合物（Ｂ−２）を合成する方法である。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、０℃〜１４０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｂ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のアルキル化試薬を加え、通常０．５〜１６時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【0079】
また、化合物（Ｂ−２）は、例えば、以下に記載されるような合成法に従っても合成することができる。【0080】
化合物（Ｂ−２）の合成【0081】
【化22】
【0082】
（式中、Ｙ３およびＹ５は脱離基を表す。）Ｙ３およびＹ５で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、アルコール類を塩基によりリチウム化、ナトリウム化あるいはカリウム化させた後に、化合物（Ｂ−３）と反応させることにより化合物（Ｂ−２）を合成する方法である。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、−２０℃〜１２０℃下で、反応に不活性な溶媒中、等量あるいは過剰量のアルコール類等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、化合物（Ｂ−３）を加え、通常０．５〜１２時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【0083】
化合物（Ｂ−５）の合成【0084】
【化23】
【0085】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基、Ｙ５は脱離基を表す。）本合成法は、化合物（Ｂ−２）と（Ｂ−４）とをカップリングさせることにより、化合物（Ｂ−５）を合成する方法である。Ｙ５で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は化合物（Ｂ−２）と（Ｂ−４）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基および遷移金属触媒存在下、場合により配位子、カルボン酸および銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩を加えて、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、炭素数１〜６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、炭素数１〜６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、テトラ（炭素数１〜４のアルキル）アンモニウム塩（フッ化塩、塩化塩、臭化塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、又はイミダゾール等が挙げられる。遷移金属触媒としては、銅、パラジウム、コバルト、鉄、ロジウム、ルテニウム、及びイリジウム等が挙げられる。配位子としては、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、ｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、又はジ（ｔ−ブチル）メチルホスフィン等が挙げられる。銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、フッ化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ），ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−ブチル酸、イソブチル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、ピバル酸、及びトリフルオロ酢酸等が挙げられる。【0086】
化合物（Ｂ−６）の合成【0087】
【化24】
【0088】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。）本合成法は、化合物（Ｂ−５）のニトロ基を還元することにより、化合物（Ｂ−６）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｂ−５）を、反応に不活性な溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒等が挙げられる。遷移金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、白金−炭素、ラネーニッケル等が好ましい。【0089】
化合物（Ｂ−９）の合成【0090】
【化25】
【0091】
（式中、Ｒ６はメチル基またはp−トリル基を表す。）本合成法は、ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，Ｖｏｌ．４８，Ｎｏ．４，１９９８ Ｐ６９５−７０２を参考にすることができる。すなわち、化合物（Ｂ−７）と（Ｂ−８）を縮合させることにより、化合物（Ｂ−９）を合成する方法である。本反応は化合物（Ｂ−７）と（Ｂ−８）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、０℃〜加熱還流下で、通常０．５時間〜１日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、プロピオン酸またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【0092】
化合物（Ｂ−１０）の合成【0093】
【化26】
【0094】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基、Ｒ６はメチル基またはp−トリル基を表す。）本合成法は、化合物（Ｂ−６）と化合物（Ｂ−９）を反応させて１，２，３−トリアゾール環を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｂ−６）と化合物（Ｂ−９）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【0095】
化合物（Ｂ−１１）の合成【0096】
【化27】
【0097】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。）本合成法は、化合物（Ｂ−１０）の保護基Ｒ４を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｂ−１１）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｂ−１０）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。【0098】
合成法（Ｃ）化合物（Ｃ−１）の合成
【0099】
【化28】
【0100】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基、Ｒ７はメチル基またはエチル基等のアルキル基を表す。）本合成法は、化合物（Ｂ−６）とオルソギ酸エステルとアジド化合物を反応させてテトラゾール環を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｂ−６）、オルソギ酸エステルとアジド化合物を等量、あるいはいずれかを過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。オルトギ酸エステルとしては、オルソギ酸トリメチル及びオルソギ酸トリエチル等が挙げられる。また、アジド化合物としては、ナトリウムアジド、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。用いる酸としてはギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、インジウムトリフラート、イットリビウムトリフラート、亜鉛トリフラート、トリクロロインジウム等のルイス酸が挙げられる。これらの反応に用いられる溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、酢酸等の酸を溶媒として用いてもよい。【0101】
化合物（Ｃ−２）の合成【0102】
【化29】
【0103】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。）本合成法は、化合物（Ｃ−１）の保護基Ｒ４を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｃ−２）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｃ−１）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。【0104】
化合物（Ｃ−４）の合成【0105】
【化30】
【0106】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基を表す。）本合成法は、化合物（Ｃ−３）の保護基Ｒ５を酸または塩基等により脱保護させることにより、化合物（Ｃ−４）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｃ−３）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。【0107】
また、化合物（Ｃ−１）は、例えば、以下に記載されるような合成法に従っても合成することができる。【0108】
化合物（Ｃ−１）の合成【0109】
【化31】
【0110】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。）本合成法は、化合物（Ｃ−４）とアルコール類を光延反応等により反応させることにより、化合物（Ｃ−１）を合成する方法である。本反応は、アルコール類をトリフェニルホスフィン、カルボジイミドと反応させた後に、化合物（Ｃ−４）と反応させることにより化合物（Ｃ−１）を合成する方法である。用いるカルボジイミドとしては、ジエチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜１２０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｃ−４）に等量、あるいは過剰量のアルコール類、トリフェニルホスフィン及びカルボジイミドを通常０．５〜１２時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【0111】
合成法（Ｄ）化合物（Ｄ−１）の合成
【0112】
【化32】
【0113】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基、Ｙ３およびＹ５は脱離基を表す。）Ｙ３およびＹ５で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本合成法は、化合物（Ｂ−３）と（Ｂ−４）をカップリングさせることにより、化合物（Ｄ−１）を合成する方法である。本反応は化合物（Ｂ−３）と（Ｂ−４）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基および遷移金属触媒存在下、場合により配位子、カルボン酸及び銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩を加えて、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、炭素数１〜６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、炭素数１〜６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、テトラ（炭素数１〜４のアルキル）アンモニウム塩（フッ化塩、塩化塩、臭化塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、又はイミダゾール等が挙げられる。遷移金属触媒としては、銅、パラジウム、コバルト、鉄、ロジウム、ルテニウム、及びイリジウム等が挙げられる。配位子としては、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、ｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、又はジ（ｔ−ブチル）メチルホスフィン等が挙げられる。銅（Ｉ価またはＩＩ価）塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、フッ化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ），ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−ブチル酸、イソブチル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、ピバル酸、及びトリフルオロ酢酸等が挙げられる。【0114】
化合物（Ｄ−２）の合成【0115】
【化33】
【0116】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基、Ｙ３は脱離基を表す。）Ｙ３で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、チオール類を塩基によりリチウム化、ナトリウム化、カリウム化あるいはセシウム化させた後に、化合物（Ｄ−１）と反応させることにより化合物（Ｄ−２）を合成する方法である。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミンが用いられる。本反応は、−２０℃〜１２０℃下で、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｄ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、等量あるいは過剰量のチオール類を加え、通常０．５〜１２時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【0117】
化合物（Ｄ−３）の合成【0118】
【化34】
【0119】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。）本合成法は、化合物（Ｄ−２）のニトロ基を還元することにより、化合物（Ｄ−３）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｄ−２）を、反応に不活性な溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。遷移金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、白金−炭素、ラネーニッケル等が好ましい。【0120】
化合物（Ｄ−４）の合成【0121】
【化35】
【0122】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基、Ｒ７はメチル基またはエチル基等のアルキル基を表す。）本合成法は、化合物（Ｄ−３）とオルソギ酸エステルとアジド化合物を反応させてテトラゾール環を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｄ−３）、オルソギ酸エステルとアジド化合物を等量、あるいはいずれかを過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。オルトギ酸エステルとしては、オルソギ酸トリメチル及びオルソギ酸トリエチル等が挙げられる。また、アジド化合物としては、ナトリウムアジド、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。用いる酸としてはギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、インジウムトリフラート、イットリビウムトリフラート、亜鉛トリフラート、トリクロロインジウム等のルイス酸が挙げられる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、酢酸等の酸を溶媒として用いてもよい。【0123】
化合物（Ｄ−５）の合成【0124】
【化36】
【0125】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。）本合成法は、化合物（Ｄ−４）の保護基Ｒ４を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｄ−５）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｄ−４）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。【0126】
合成法（Ｅ）化合物（Ｅ−２）の合成
【0127】
【化37】
【0128】
（式中、Ｙ３およびＹ５は脱離基を表す。）Ｙ３およびＹ５で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は、アミン類を塩基によりリチウム化、ナトリウム化あるいはカリウム化させた後に、化合物（Ｂ−３）と反応させることにより化合物（Ｅ−２）を合成する方法である。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−アミノピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン塩が用いられる。本反応は、−２０℃〜１２０℃下で、反応に不活性な溶媒中、アミン類（Ｅ−１）に等量、あるいは小過剰に塩基を反応させた後に、化合物（Ｂ−３）を加え、通常０．５〜１２時間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【0129】
化合物（Ｅ−３）の合成【0130】
【化38】
【0131】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基、Ｙ５は脱離基を表す。）本合成法は、化合物（Ｅ−２）と（Ｂ−４）とをカップリングさせることにより、化合物（Ｅ−３）を合成する方法である。Ｙ５で示される脱離基としてはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。本反応は化合物（Ｅ−２）と（Ｂ−４）を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基および遷移金属触媒存在下、場合により配位子、カルボン酸及び銅（Ｉ価またはII価）塩を加えて、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等、炭素数１〜６のアルコキシドの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、炭素数１〜６のアルキルアニオンの金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩）、テトラ（炭素数１〜４のアルキル）アンモニウム塩（フッ化塩、塩化塩、臭化塩）、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクタン、又はイミダゾール等が挙げられる。遷移金属触媒としては、銅、パラジウム、コバルト、鉄、ロジウム、ルテニウム、及びイリジウム等が挙げられる。配位子としては、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン、ｔ−ブチルジシクロヘキシルホスフィン、ジ（ｔ−ブチル）シクロヘキシルホスフィン、又はジ（ｔ−ブチル）メチルホスフィン等が挙げられる。銅（Ｉ価またはII価）塩としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、フッ化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ），ヨウ化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）及びこれらの水和物、ならびにこれらの混合物等が挙げられる。カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−ブチル酸、イソブチル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、ピバル酸、及びトリフルオロ酢酸等が挙げられる。【0132】
化合物（Ｅ−４）の合成【0133】
【化39】
【0134】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。）本合成法は、化合物（Ｅ−３）のニトロ基を還元することにより、化合物（Ｅ−４）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｅ−３）を反応に不活性な溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下で室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。遷移金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、白金-炭素、ラネーニッケル等が好ましい。【0135】
化合物（Ｅ−５）の合成【0136】
【化40】
【0137】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基、Ｒ７はメチル基またはエチル基等のアルキル基を表す。）本合成法は、化合物（Ｅ−４）とオルソギ酸エステルとアジド化合物を反応させてテトラゾール環を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｅ−４）、オルソギ酸エステルとアジド化合物を等量、あるいはいずれかを過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、室温〜加熱還流下で、通常０．５時間〜２日間反応させることによって行われる。本反応は窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。オルトギ酸エステルとしては、オルソギ酸トリメチル及びオルソギ酸トリエチル等が挙げられる。また、アジド化合物としては、ナトリウムアジド、トリメチルシリルアジド等が挙げられる。用いる酸としてはギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、インジウムトリフラート、イットリビウムトリフラート、亜鉛トリフラート、トリクロロインジウム等のルイス酸が挙げられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、酢酸等の酸を溶媒として用いてもよい。【0138】
化合物（Ｅ−６）の合成【0139】
【化41】
【0140】
（式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を表す。）本合成法は、化合物（Ｅ−５）の保護基Ｒ４を酸または塩基等により脱保護させることにより、本発明化合物（Ｅ−６）を合成する方法である。本反応は、化合物（Ｅ−５）に、反応に不活性な溶媒中、酸または塩基を等量、あるいは過剰に用い、室温〜加熱還流下で、通常０．５〜５日間反応されることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいはこれらの酸を水または有機溶媒で希釈した溶液等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、あるいはこれらの塩基を水等で希釈した溶液等が挙げられる。【0141】
上記の合成法（Ａ）〜（Ｅ）において、式（Ａ−８）、（Ｂ−１０）、（Ｃ−１）、（Ｃ−４）、（Ｄ−４）、(Ｅ−５)の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の製造中間体である式（ＩＩ）の化合物に対応し、式（Ｃ−３）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物に対応する。以下、前記式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましい化合物およびその製薬学的に許容される塩としては、製薬学的に許容される塩であれば特に限定されないが、かかる塩としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸などの無機酸との塩；マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などの有機酸との塩；グリシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸などのアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄などの金属との塩；テトラメチルアンモニウム、コリンなどのような有機オニウムとの塩；アンモニア、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、４−ヒドロキシピペリジン、ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルホリン、グルコサミン、フェニルグリシルアルキルエステル、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、Ｎ−ベンジルフェニルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
【0142】
さらに、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩には、各種の水和物や溶媒和物が包含される。溶媒和物の溶媒としては、特に限定されないが、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。【0143】
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される前記各種の塩は、当技術分野の通常の知識に基づいて適宜製造することができる。【0144】
本発明の化合物には、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩の立体異性体、ラセミ体、および可能なすべての光学活性体も含まれる。【0145】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、およびその製薬学的に許容される塩は、特に優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する。その優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性から、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、およびその製薬学的に許容される塩は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として有用である。【0146】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、およびその製薬学的に許容される塩は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として臨床で応用可能な、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療または予防のための医薬として使用することができる。【0147】
前記式（Ｉ）で表される化合物、およびその製薬学的に許容される塩は、製薬学的に許容される担体および／または希釈剤とともに、医薬組成物とすることができる。この医薬組成物は種々の剤形に成形して、経口的または非経口的に投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、または直腸内への投与が挙げられる。【0148】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【0149】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、通常成人１日あたり、０．０１〜１０００ｍｇの範囲で、１回または数回に分けて、投与することができる。しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。【実施例】
【0150】
本発明を以下、具体的な実施例に基づいて説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【0151】
単離された新規化合物の構造は、１Ｈ ＮＭＲおよび／または電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３）を測定したものについては、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。質量分析の結果については、Ｍ＋＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した値として観測された測定値を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。
【0152】
以下の実施例の方法に従って合成された化合物について、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析、および電子スプレーイオン源を備えた飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ−ＭＳ：Ｔｉｍｅ Ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ−Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いる質量分析法によっても分析を行った。下記分析条件でのＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間（単位：分）を、ＨＰＬＣ保持時間として示す。
ＨＰＬＣ測定条件
測定装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＨＰＬＣ
カラム：Ｉｍｔａｋｔ Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃｌ８ １００ｍｍ×４．６ｍｍ ３μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
カラム温度：４０度
グラジエント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：０〜１分、溶媒Ｂ：２％ 溶媒Ａ：９８％
１〜１４分、溶媒Ｂ：２％→１００％ 溶媒Ａ：９８％→０％
１４〜１７分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
１７〜１９分、溶媒Ｂ：１００％→２％ 溶媒Ａ：０％→９８％
また、質量分析の結果については、以下に示す装置および分析条件により観測された「Ｍ＋＋Ｈ」の値（Ｏｂｓ．Ｍａｓｓ：すなわち化合物の分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した実測値）、「Ｍ＋＋Ｈ」の計算値（Ｐｒｅｄ．Ｍａｓｓ）と共に、実測された「Ｍ＋＋Ｈ」の値から算出された組成式（Ｆｏｒｍｕｌａ）も示す。
ＴＯＦ−ＭＳ測定条件
質量分析装置：島津製作所 ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ
ＬＣ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ ４．０ｍｍ×２０ｍｍ ２．５μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
流量：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０度
検出電圧：１．６３ｋＶ
グラジェント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．１％ＨＣＯＯＨ
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．１％ＨＣＯＯＨ
流速：０．５ｍＬ／分
勾配：０〜０．２分、溶媒Ｂ：２％ 溶媒Ａ：９８％
０．２〜２．５分、溶媒Ｂ：２％→１００％ 溶媒Ａ：９８％→０％
２．５〜３．８分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
３．８〜４．０分、溶媒Ｂ：１００％→２％ 溶媒Ａ：０％→９８％
４．０〜５．０分、溶媒Ｂ：２％ 溶媒Ａ：９８％
【0153】
［参考例］Ｎ’−[（１Ｅ）−２，２−ジクロロエチリデン]−４−メチルベンゼン−１−スルホンヒドラジン（参考例化合物）の合成ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン１．８６ｇをプロピオン酸４ｍＬに溶解し、０℃に冷却させた後に、ジクロロアセトアルデヒド水和物１．３６ｇをプロピオン酸８ｍＬに溶解させた溶液をゆっくりと滴下させた。この反応溶液を０℃で１時間撹拌させた後に、析出した固体を濾過し、トルエン１０ｍＬで洗浄後、減圧乾燥させることで、Ｎ’−[（１Ｅ）−２，２−ジクロロエチリデン]−４−メチルベンゼン−１−スルホンヒドラジン１．９８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ）
【0154】
［実施例１］２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１）の合成（合成法（Ａ））（１）３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル４１．１ｍｇ、臭化イソブチル３３．４ｍｇおよび炭酸カリウム６２．２ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、３−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリルの粗体を得た。
（２）上記で得られた３−フルオロ−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリルの粗体に水素化ナトリウム１５．７ｍｇ、イミダゾール２４．５ｍｇを加え、ジメチルスルホキシド１ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリルの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２４２．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ）
（３）上記で得られた３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリルの粗体を酢酸０．２ｍＬ、チオ酢酸０．５ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、５０℃で１４時間加熱した。その後、減圧濃縮を行い、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン−１−カルボチオアミドの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２７６．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３ＯＳ）
（４）上記で得られた３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）ベンゼン−１−カルボチオアミドの粗体にエチル−２−クロロアセトアセテート７４．１ｍｇを加え、エタノール１ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、エチル ２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３８６．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ）
（５）上記で得られたエチル ２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体をテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを加えて、室温で４時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．２ｍＬを加えて撹拌した後に、水３ｍＬを加え、酢酸エチル４ｍＬで抽出した。有機相を濃縮した後に常法により精製し、２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２−メチルプロポキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸２．５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９６−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．９５−８．０７（３Ｈ，ｍ）
ＨＰＬＣ保持時間：８．１５分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５８．１２１５
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５８．１２２０
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ
【0155】
［実施例２−６］実施例１と同様にして、化合物番号２〜６を合成した。
【0156】
【表1】
【0157】
［実施例７］２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号７）の合成（合成法（Ａ））（１）３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル７７．８ｍｇ、フェノール５１．８ｍｇおよび炭酸カリウム８２．９ｍｇをジメチルスルホシキド２ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。続いて、反応混合液に水素化ナトリウム２４．０ｍｇ、イミダゾール４０．８ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１４０℃で５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシベンゾニトリル６５．２ｍｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２６２．２（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３Ｏ）
（２）上記で得られた３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシベンゾニトリル６５．２ｍｇを酢酸０．３ｍＬ、チオ酢酸１．０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、５０℃で１４時間加熱した。その後、減圧濃縮を行い、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシベンゼン−１−カルボチオアミドの粗体を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：２９６．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３ＯＳ）．
（３）上記で得られた３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシベンゼン−１−カルボチオアミドの粗体にエチル−２−クロロアセトアセテート１２３．２ｍｇを加え、エタノール２ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート７２．２ｍｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：４０６．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｓ）．
（４）上記で得られたエチル ２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２０．２ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．２ｍＬを加えて撹拌した後に、水３ｍＬを加え、酢酸エチル４ｍＬで抽出した。有機相を濃縮した後に常法により精製し、２−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−フェノキシフェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸９．０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６１（３Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ, Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：７．８６分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７８．０９０６
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７８．０９０７
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ
【0158】
［実施例８］実施例７と同様にして、化合物番号８を合成した。
【0159】
【表2】
【0160】
［実施例９−１４］実施例１と同様にして、化合物番号９−１４を合成した。
【0161】
【表3】
【0162】
［実施例１５］実施例７と同様にして、化合物番号１５を合成した。
【0163】
【表4】
【0164】
［実施例１６］４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号１６）の合成（合成法（Ｂ））（１）４−ブロモ−２−ニトロフェノール２．１８ｇおよび炭酸カリウム２．０７ｇをジメチルホルムアミド４０ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、ヨウ化イソプロピル２．０４ｇを加えて、１１０℃で１４時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、４−ブロモ−２−ニトロ−1−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン２．０８ｇを得た。
（２）上記で得られた４−ブロモ−２−ニトロ−1−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン２．０８ｇに炭酸水素化カリウム１．０５ｇ、塩化パラジウム（ＩＩ）２２ｍｇ、臭化銅（Ｉ）ジメチルスフフィド錯体１０２ｍｇを加え、トルエン１５ｍＬに懸濁させた。その後にエチル ４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．０２ｇ、イソ酪酸４６．２μＬ及びジ−ｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィン１１４ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合液をセライトろ過して不溶物を取り除き、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル ４−メチル−２−[３−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．３８ｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３５１．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ５Ｓ）
（３）エチル ４−メチル−２−[３−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．３８ｇをエタノール１５ｍＬに懸濁させ、パラジウム／炭素（１０％ｗｔ）１００ｍｇを加えた後に、水素雰囲気下、５０℃で１４時間撹拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで、エチル ２−[３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル]− ４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．２６ｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３２１．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓ）
（４）エチル ２−[３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル]− ４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．２６ｇをメタノール１０ｍＬに懸濁させた後、トリエチルアミン１．１２ｍＬを加え、反応溶液を０℃に冷却した。その後にＮ’−[（１Ｅ）−２，２−ジクロロエチリデン]−４−メチルベンゼン−１−スルホンヒドラジン１．０１ｇをメタノール１０ｍＬに溶解させた溶液をゆっくり加えて、窒素雰囲気下、４０℃で２時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート５０１ｍｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３７３．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ３Ｓ）
（５）エチル ４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート５０１ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．３５ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸１．３５ｍＬを加えて撹拌した後に、水８ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。有機相を濃縮した後に常法により精製し、４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸４１５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），４．８３−４．８９（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１３．３９（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：９．９６分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３４５．１００５
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３４５．１０１６
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ
【0165】
［実施例１７−２１］実施例１６と同様にして、化合物番号１７−２１を合成した。
【0166】
【表5】
【0167】
［実施例２２−２３］実施例７と同様にして、化合物番号２２、２３を合成した。
【0168】
【表6】
【0169】
［実施例２４］４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号２４）の合成（合成法（Ｃ））（１）エチル ２−[３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．２３ｇを酢酸２０ｍＬに懸濁させた後、アジ化ナトリウム４７８ｍｇ、オルソギ酸トリエチル１．０９ｇを加え、窒素雰囲気下、７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却させた後に反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル ４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．１３ｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３７４．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ３Ｓ）
（２）エチル ４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．１３ｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１５ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．０ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸３．０ｍＬを加えて撹拌した後に、水７ｍＬを加え、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。有機相を濃縮した後に常法により精製し、４−メチル−２−[４−（プロパン−２−イルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸９２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），４．８４−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１３．４１（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：９．９９分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３４６．０９５８
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３４６．０９６８
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ３Ｓ
【0170】
［実施例２５−３０］実施例２４と同様にして、化合物番号２５−２８を合成した。
【0171】
【表7】
【0172】
［実施例２９］２−[４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号２９）の合成（合成法（Ｃ））（１）実施例１６および２４と同様にして、４−ブロモ−２−ニトロフェノール４．３６ｇからエチル [４−（メトキシメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．９７ｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３７６．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１８Ｎ５Ｏ４Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ）
（２）エチル [４−（メトキシメトキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．９７ｇを１，４−ジオキサン２５ｍＬに溶解し、２Ｍ塩酸５．０ｍＬを加えて、６０℃で８時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後、析出した固体をろ過することにより、エチル ２−[４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．４９ｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３３２．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１４Ｎ５Ｏ３Ｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｓ）
（３）２−メチルプロパン−１，３−ジオール１３．５ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、トリフェニルホスフィン３９．３ｍｇ、ジエチル アゾジカルボキシレートの４０％トルエン溶液６５μＬを加えて、室温で３０分間撹拌した後、エチル ２−[４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３３．１ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル ２−[４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート６７．７ｍｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：４０４．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ４Ｓ）
（４）エチル ２−[４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３４．１ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１.０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．２ｍＬを加えて撹拌した後に、水３ｍＬを加え、酢酸エチル４ｍＬで抽出した。有機相を濃縮した後に常法により精製し、２−[４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸１５．４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９０−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．２８（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｓ），１３．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：８．２３分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７６．１０７４
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７６．１０７４
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ４Ｓ
【0173】
［実施例３０］２−[４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号３０）の合成（合成法（Ｃ））（１）エチル ２−[４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３３．１ｍｇをジメチルホルムアミド１．０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２０．７ｍｇ、３−ブロモ−２−メチルプロペン１６．２ｍｇを加えて、１００℃で４時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後に、水３ｍＬ、酢酸エチル４ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮し、エチル ４−メチル−２−｛４−[（２−メチルプロペン−１−イル）オキシ]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３４．１ｍｇを得た。
（２）エチル ４−メチル−２−｛４−[（２−メチルプロペン−１−イル）オキシ]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート３４．１ｍｇに３５％硫酸水溶液１．０ｍＬを加えて、８０℃で４時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却した後に、水３ｍＬ、酢酸エチル４ｍＬを加えて撹拌し、有機相を濃縮した後に常法により精製し、エチル ２−[４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９．９ｍｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：４０４．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ４Ｓ）
（３）エチル ２−[４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９．９ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液１.０ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．２ｍＬを加えて撹拌した後に、水３ｍＬを加え、酢酸エチル４ｍＬで抽出した。有機相を濃縮した後に常法により精製し、２−[４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸４．８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．０８（６Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｓ），１３．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：８．２９分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７６．１０７３
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７６．１０７４
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ４Ｓ
【0174】
［実施例３１−３２］実施例２４と同様にして、化合物番号３１および３２を合成した。
【0175】
【表8】
【0176】
［実施例３３］４−メチル−２−[４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号３３）の合成（合成法（Ｃ））（１）５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン２．２０ｇに炭酸水素化カリウム２．１０ｇ、塩化パラジウム（ＩＩ）４４ｍｇ、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体２０５ｍｇを加え、トルエン２０ｍＬに懸濁させた。その後にエチル ４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２．０５ｇ、イソ酪酸９２．５μＬ及びジ−ｔ−ブチルシクロヘキシルホスフィン２２８ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合液をセライトろ過して不溶物を取り除き、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート２．２８ｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３１１．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ２Ｏ４Ｓ）
（２）エチル ２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート９３１ｍｇ、フェノール３３９ｍｇおよび炭酸カリウム６２２ｍｇをジメチルホルムアミド１５ｍＬに懸濁させ、窒素雰囲気下、１００℃で１４時間加熱した。室温まで冷却させた後に反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ２−（３−ニトロ−４−フェノキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．１４ｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３８５．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ５Ｓ）
（３）エチル ２−（３−ニトロ−４−フェノキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．１４ｇをエタノール１５ｍＬに懸濁させ、パラジウム／炭素（１０％ｗｔ）３００ｍｇを加えた後に、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで、エチル ２−（３−アミノ−４−フェノキシフェニル）− ４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．０５ｇを得た。
ＥＳＩ／ＭＳ ｍ／ｅ：３５５．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓ）
（４）エチル ２−（３−アミノ−４−フェノキシフェニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１．０５ｇを用いて、実施例２４と同様にして、４−メチル−２−[４−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１，３−チアゾール−５−カルボン酸４５８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ２．６７（３Ｈ，ｓ），７．１１−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１０．７９分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３８０．０８０３
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３８０．０８１２
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ３Ｓ
【0177】
［実施例３４−４８］実施例３３と同様にして、化合物番号３４−４８を合成した。
【0178】
【表9】
【0179】
【表10】
【0180】
［実施例４９］４−メチル−２−｛４−[（２−メチルプロピル）スルファニル]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号４９）の合成（合成法（Ｄ））（１）エチル ２−[４−フルオロ−３−ニトロフェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１５５．２ｍｇと炭酸セシウム２４４．４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬに懸濁させ、２−メチルプロピルチオール４９．６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。室温まで冷却させた後に反応混合液に水３ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することでエチル ２−[４−（２−メチルプロピルチオ）−３−ニトロフェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を得た。
（２）上記で得られたエチル ２−[４−（２−メチルプロピルチオ）−３−ニトロフェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートの粗体を水素雰囲気下、パラジウム炭素で還元することによりエチル ２−[３−アミノ−４−（２−メチルプロピルチオ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを得た。
（３）上記で得られたエチル ２−[３−アミノ−４−（２−メチルプロピルチオ）フェニル]−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートを酢酸２．０ｍＬに懸濁させた後、アジ化ナトリウム６５ｍｇ、オルソギ酸トリエチル１４８ｍｇを加え、窒素雰囲気下、７０℃で５時間加熱した。室温まで冷却させた後に反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル ４−メチル−２−｛４−[（２−メチルプロピル）スルファニル]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１２３ｍｇを得た。
（４）上記で得られたエチル ４−メチル−２−｛４−[（２−メチルプロピル）スルファニル]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１２３ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液２ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬを加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸０．５ｍＬを加えて撹拌した後に、水３ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した後に常法により精製し、４−メチル−２−｛４−[（２−メチルプロピル）スルファニル]−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸６７．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７−８．１９（２Ｈ，ｍ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１３．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１１．１９分
Ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７６．０８８７
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３７６．０８９６
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ２
【0181】
［実施例５０−５１］実施例４９と同様にして、化合物番号５０、５１を合成した。
【0182】
【表11】
【0183】
［実施例５２］４−メチル−２−[４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物番号５２）の合成（１）５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン２２０ｍｇと炭酸カリウム２７６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン８８ｍｇを加え、窒素雰囲気下、４０℃で１４時間加熱した。室温まで冷却させた後に反応混合液に水３ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することで５−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ニトロベンゼンの粗体を得た。
（２）上記で得られた５−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ニトロベンゼンの粗体に炭酸水素化カリウム２１０．３ｍｇ、塩化パラジウム（II）５．３ｍｇ、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体４９．３ｍｇ、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル２１．５ｍｇを加え、トルエン２ｍＬに懸濁させた。その後にエチル ４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート１８８．３ｍｇ、イソ酪酸１０．６ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１３０℃で１３時間加熱した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮した後に、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することで、エチル ２−[４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−ニトロフェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシレート２５６．１ｍｇを得た
（３）上記で得られたエチル ２−[４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−ニトロフェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシレートを水素雰囲気下、パラジウム炭素で還元することによりエチル ２−[３−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシレートを得た。
（４）上記で得られたエチル ２−[３−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェ
ニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシレートを酢酸３．０ｍＬに懸濁させた後、アジ化ナトリウム９１．６ｍｇ、オルソギ酸トリエチル２０９．２ｍｇを加え、窒素雰囲気下、７０℃で５時間加熱した。室温まで冷却させた後に反応混合液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した後に常法により精製し、エチル ２−[４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボキシレート２９５．９ｍｇを得た。
（５）上記で得られたエチル ２−[４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル]−１,３−チアゾール−５−カルボキシレート２９５．９ｍｇをテトラヒドロフラン／メタノール＝１／１の混合溶液３ｍＬに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍＬを加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合液に２Ｍ塩酸２．０ｍＬを加え、常法により精製することで４−メチル−２−[４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル] −１,３−チアゾール−５−カルボン酸１９９．９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．８０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０， ４．０Ｈｚ），９．８２（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ保持時間：１０．５０分
ｏｂｓ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５９．１２８９
Ｐｒｅｄ Ｍａｓｓ（Ｍ＋＋Ｈ）：３５９．１２８５
Ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓ
【0184】
［実施例５３］実施例５２と同様にして、化合物番号５３を合成した。
【0185】
【表12】
【0186】
［実施例５４］以上の実施例の方法に従って合成された化合物について、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を測定した。
（１）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（シグマ社製）に２０ｍＭの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。
（２）測定方法
本発明化合物のキサンチンオキシダーゼ阻害活性評価を文献記載の方法（Ｍｅｔｈｏｄ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，１，５２１−５２２，１９７４）を一部改変して実施した。本評価は、オキシダーゼ型のキサンチンオキシドレダクターゼ活性の測定により行われた。すなわち、あらかじめ２０ｍＭ水酸化ナトリウム溶液にて１０ｍＭに調製したキサンチン（シグマ社製）溶液を１００ｍＭリン酸緩衝液を用いて３０μＭに調製し、９６穴プレートに７５μＬ/穴ずつ加えた。最終濃度の１００倍になるようにＤＭＳＯにて希釈した各試験化合物を１．５μＬ/穴ずつ添加し、ミキシング後にマイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ Ｐｌｕｓ３８４（モレキュラーデバイス社製）にて２９０ｎｍの吸光度を測定した。続けてオキシダーゼ型キサンチンオキシドレダクターゼ（バターミルク由来、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）を１００ｍＭリン酸緩衝液を用いて３０．６ｍＵ/ｍＬに調製し、７３．５μＬ/穴ずつ加えた。ミキシング後速やかに２９０ｎｍにおける吸光度変化を５分間測定した。試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加したときの酵素活性を１００％として試験化合物の阻害率を計算し、用量応答曲線にフィットさせてオキシダーゼ型キサンチンオキシドレダクターゼに対する５０％阻害濃度を計算した。
この結果を以下の表に示す。但し、表中の記号（＋、＋＋、＋＋＋）は以下の通りの阻害活性値を表しているものとする。
１０．０ｎＭ≦ＩＣ５０：＋
５．０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１０．０ｎＭ：＋＋
１．０ｎＭ≦ＩＣ５０＜５．０ｎＭ：＋＋＋
【0187】
【表13】
【0188】
［実施例５５］血中尿酸低下作用（正常ラット）
化合物番号１７、２４、２５および２６の化合物について、血中尿酸低下作用を確認した。８〜９週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）に０．５％メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を経口ゾンデを用いて強制投与した。投与後２時間に尾静脈より採血した後、血漿を分離した。血中尿酸値は尿酸測定キット（ＬタイプワコーＵＡ・Ｆ：和光純薬工業）を用いて、ウリカーゼ法にて吸光度計を用いて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率（％）＝（対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値）x１００／対照動物の尿酸値
化合物番号１７、２４、２５および２６の化合物はいずれも、１０ｍｇ／ｋｇの用量において尿酸低下率５０％以上を示した。
さらに、化合物番号２４、２５及び２６の化合物は１ｍｇ／ｋｇの用量においても、尿酸低下率５０％以上を示した。
この結果から、本発明の化合物が強力な血中尿酸低下効果を有することが示された。
【0189】
［実施例５６］血中尿酸低下作用の持続性（正常ラット）
化合物番号１７、２５及び２６の化合物を用いて、実施例５５と同じ方法でＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラットに試験化合物を投与した。投与後２４時間に尾静脈より採血した後、血漿を分離した。血中尿酸値は尿酸測定キット（ＬタイプワコーＵＡ・Ｆ：和光純薬工業）を用いて、ウリカーゼ法にて吸光度計を用いて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。尿酸低下率（％）
＝（対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値）x１００／対照動物の尿酸値 化合物番号１７、２５及び２６の化合物はいずれも、１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間において、尿酸低下率５０％以上を示した。
さらに、化合物番号２５及び２６の化合物はいずれも、３ｍｇ／ｋｇの用量においても、投与後２４時間において、尿酸低下率４０％以上を示した。
この結果から、本発明の化合物が長時間にわたる持続的な血中尿酸低下効果を有することが示された。
【0190】
[実施例５７]血中尿酸低下作用（高尿酸血症ビーグル犬）
化合物番号２５について、オキソン酸により高尿酸血症を惹起したビーグル犬における血中尿酸低下作用を確認した。ビーグル犬（北山ラベス）に０．５％メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を強制経口投与した。化合物投与前および投与４時間後にオキソン酸カリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。化合物投与８時間後、橈側皮静脈より採血した後、血漿を分離した。血中尿酸値はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率（％）＝（対照動物の尿酸値−試験化合物投与動物の尿酸値）x１００／対照動物の尿酸値
投与８時間後において、化合物２５は１０ｍｇ／ｋｇの用量において尿酸低下作用を示した。
この結果から、本発明の化合物がイヌにおいて強力な血中尿酸低下効果を有することが示された。
【0191】
[実施例５８]組織および血漿におけるキサンチンオキシダーゼ阻害活性の持続性
本発明の「キサンチンオキシダーゼ」について、本実施例に限り、オキシダーゼ型のキサンチンオキシドレダクターゼが担う酸化反応触媒活性と、オキシダーゼ型とデヒドロゲナーゼ型両方のキサンチンオキシドレダクターゼが担う酸化反応触媒活性とを区別するために、前者を「ＸＯ活性」、後者を「ＸＯＲ活性」と称する。「組織ＸＯ活性」、「血漿ＸＯ活性」、「組織ＸＯ阻害活性」、「組織ＸＯＲ阻害活性」等についても、「ＸＯ活性」および「ＸＯＲ活性」は同じ意味を有する。「組織」には、肝臓、腎臓、脂肪組織、腸、血管が含まれる。なお、下記の結果より、本発明の化合物について、同一サンプルにおけるＸＯＲ活性阻害率とＸＯ活性阻害率は同程度の数値となるものと解される。
化合物番号１７、２５および２６の化合物について、組織ＸＯ活性、組織ＸＯＲ活性および血漿ＸＯ活性を確認した。７〜９週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）に０．５％メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を経口ゾンデを用いて強制投与した。投与後２４時間または２７時間後に腹大動脈からの採血および組織の採材を行った。得られた血液は遠心分離し、血漿を採取した。
組織ＸＯ活性、組織ＸＯＲ活性および血漿ＸＯ活性は、ｐｔｅｒｉｎがそれぞれの型のキサンチンオキシドレダクターゼにより酸化され蛍光物質であるｉｓｏｘａｎｔｈｏｐｔｅｒｉｎが生成される反応を用いて測定した。組織を各組織濃度が肝臓：２５ｍｇ／ｍＬ、腎臓：２５ｍｇ／ｍＬ、脂肪：５ｍｇ／ｍＬ、腸：５ｍｇ／ｍＬ、血管：３０ｍｇ／ｍＬとなるように、１ｍＭＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含んだｐＨ７．４のリン酸カリウム溶液でホモジナイズし、４℃、１２０００ｒｐｍで１５分遠心した。ＸＯ活性の測定時は組織ホモジネートの上清または血漿を５０μＭ ｐｔｅｒｉｎを含んだ溶液と混合し３７℃で反応させた。ＸＯＲ活性の測定時は、組織ホモジネートの上清を５０μＭ ｐｔｅｒｉｎおよび５０μＭ Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅを含んだ溶液と混合し３７℃で反応させた。コントロールとしてオキシダーゼ型キサンチンオキシドレダクターゼ（バターミルク由来、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）と５０μＭ ｐｔｅｒｉｎを含んだ溶液を同様の方法で反応させた。生成されたｉｓｏｘａｎｔｈｏｐｔｅｒｉｎの蛍光強度を測定し、コントロールの酵素活性およびタンパク濃度で補正しＸＯまたはＸＯＲ活性として算出した。
ＸＯ阻害活性およびＸＯＲ阻害活性は下式により求めた。
ＸＯ阻害活性（％）＝（対照動物のＸＯ活性またはＸＯＲ活性−試験化合物投与動物のＸＯ活性またはＸＯＲ活性）x１００／対照動物のＸＯ活性またはＸＯＲ活性
化合物１７，２５，２６投与約２７時間後の組織および血漿ＸＯ阻害活性を次の表に示す。
【0192】
【表14】
【0193】
化合物２５投与２４時間後の腸、脂肪組織および血管のＸＯＲ阻害活性を次の表に示す。【0194】
【表15】
【0195】
化合物番号１７、２５及び２６の化合物はいずれも、１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２７時間の肝臓のＸＯ活性を対照動物と比較して８０％以上阻害した。化合物番号１７、２５及び２６の化合物はいずれも、１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２７時間の腎臓のＸＯ活性を対照動物と比較して７０％以上阻害した。
化合物番号１７、２５及び２６の化合物はいずれも、１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２７時間の血漿のＸＯ活性を対照動物と比較して４０％以上阻害した。
また、化合物２５は１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の腸のＸＯＲ活性を対照動物と比較して８０％以上阻害した。
化合物２５は１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の脂肪組織のＸＯＲ活性を対照動物と比較して６０％以上阻害した。
化合物２５は１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の血管のＸＯＲ活性を対照動物と比較して４０％以上阻害した。
化合物２５は１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の肝臓のＸＯＲ活性およびＸＯ活性それぞれを対照動物と比較して８０％以上阻害した。
化合物２５は１０ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の腎臓のＸＯＲ活性およびＸＯ活性それぞれを対照動物と比較して７０％以上阻害した。
さらに、化合物番号１７、２５及び２６の化合物はいずれも、１ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２７時間の肝臓のＸＯ活性を対照動物と比較して８０％以上阻害した。
化合物番号１７、２５及び２６の化合物はいずれも、１ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２７時間の腎臓のＸＯ活性を対照動物と比較して６０％以上阻害した。
化合物番号１７、２５及び２６の化合物はいずれも、１ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２７時間の血漿のＸＯ活性を対照動物と比較して２５％以上阻害した。
また、化合物２５は１ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の腸ＸＯＲ活性を対照動物と比較して６０％以上阻害した。
化合物２５は１ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の脂肪組織ＸＯＲ活性を対照動物と比較して３０％以上阻害した。
化合物２５は１ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の血管ＸＯＲ活性を対照動物と比較して２５％以上阻害した。
化合物２５は１ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の肝臓のＸＯＲ活性およびＸＯ活性それぞれを対照動物と比較して８０％以上阻害した。
化合物２５は１ｍｇ／ｋｇの用量において、投与後２４時間の腎臓のＸＯＲ活性およびＸＯ活性それぞれを対照動物と比較して６０％以上阻害した。
この結果から、本発明の化合物が長時間にわたる持続的なＸＯ活性、ＸＯＲ活性阻害作用を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【0196】
本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物、およびその製薬学的に許容される塩は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として臨床で応用可能な、特に、痛風、高尿酸血症、腫瘍崩壊症候群、尿路結石、高血圧症、脂質異常症、糖尿病、動脈硬化症や心不全等の心血管疾患、糖尿病性腎症等の腎疾患、慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器疾患、炎症性腸疾患または自己免疫性疾患等、キサンチンオキシダーゼの関与する疾患の治療薬または予防薬として使用することができる。