特許 5734853 神経系疾患用の診断ツール及び治療としてのブチリルコリンエステラーゼリガンド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5734853

(24)【登録日】2015年4月24日

(45)【発行日】2015年6月17日

(54)【発明の名称】神経系疾患用の診断ツール及び治療としてのブチリルコリンエステラーゼリガンド

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/64 20060101AFI20150528BHJP

   A61K 51/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61K 31/4412 20060101ALI20150528BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/64CSP

   A61K49/02 A

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61K31/4412

【請求項の数】19

【全頁数】36

(21)【出願番号】特願2011-525232(P2011-525232)

(86)(22)【出願日】2009年8月28日

(65)【公表番号】特表2012-501343(P2012-501343A)

(43)【公表日】2012年1月19日

(86)【国際出願番号】US2009055365

(87)【国際公開番号】WO2010025368

(87)【国際公開日】20100304

【審査請求日】2012年8月27日

(31)【優先権主張番号】61/092,861

(32)【優先日】2008年8月29日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511048188

【氏名又は名称】トレヴェンティス コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】ＴＲＥＶＥＮＴＩＳ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】110001302

【氏名又は名称】特許業務法人北青山インターナショナル

(72)【発明者】

【氏名】ダーヴェッシュ，サルタン

(72)【発明者】

【氏名】ジョイ，エリック

(72)【発明者】

【氏名】マーティン，アール

(72)【発明者】

【氏名】マクドナルド，イアン

(72)【発明者】

【氏名】ポティ，イアン

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００３−５１５５９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭４９−０６１１９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５２４２３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２３１８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０３５４２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０４０３８３９６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５００１６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−０７７００６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０６−２６３７３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００１／０７７０７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Database REGISTRY，２００１年，RN 353259-43-5，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 25 August 2014

【文献】 Database REGISTRY，２００７年，RN 959352-48-8，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 25 August 2014

【文献】 HWANG,D.R. et al，Pyridones as potential antitumor agents，Journal of Pharmaceutical Sciences，１９７９年，Vol.68, No.7，pp.816-819

【文献】 BORMANS, G. et al.，Synthesis of carbon-11- and fluorine-18-labeled 1-methyl-4-piperidyl-4'-fluorobenzoate and their biodistribution in mice，Nuclear Medicine and Biology，１９９６年，Vol.23, No.4，pp.513-517

【文献】 CHAMBERS, Howard W. et al.，Protective activity of 1,3-disubstituted 2-and 6-pyridones against selected neurotoxic agents，Toxicology and Applied Pharmacology，１９６９年，Vol.14, No.2，pp.249-258

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２１３／００−２１３／９０

Ｃ０７Ｄ２１１／００−２１１／９８

Ｃ０７Ｄ２０７／００−２０７／５０

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

Ａ６１Ｋ ５１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｒ_１およびＲ_２が両方とも水素であり、ＸがＣＨ_２Ｏであり、Ｙが存在せず、Ｚが、フルオロフェニル、シアノフェニル、及びヨードフェニルからなる群から選択される。

【請求項2】

Ｚが、^１８Ｆ−フェニル、^１２３Ｉ−フェニル、及び^１３１Ｉ−フェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−^１２３ヨードベンゾアート。

【請求項4】

式ＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩：

式中、
Ｒ_１およびＲ_２が両方とも水素であり、ＸがＣＨ_２Ｏであり、Ｙが存在せず、Ｚが、シアノフェニル、フルオロフェニル、及びヨードフェニルからなる群から選択される。

【請求項5】

Ｚが、^１８Ｆ−フェニル、^１２３Ｉ−フェニル、及び^１３１Ｉ−フェニルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

神経学的状態を早期発見するための薬剤の製造用の請求項１に記載の化合物の使用。

【請求項7】

前記化合物が、（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−^１２３ヨードベンゾアートである、請求項６に記載の使用。

【請求項8】

前記神経学的状態が、アルツハイマー病及び関連認知症である、請求項６に記載の使用。

【請求項9】

前記神経学的状態が、多発性硬化症である、請求項６に記載の使用。

【請求項10】

前記神経学的状態が、悪性脳腫瘍である、請求項６に記載の使用。

【請求項11】

前記対象体がヒトである、請求項６に記載の使用。

【請求項12】

神経学的状態を治療するための薬剤の製造用の請求項１に記載の化合物の使用。

【請求項13】

前記化合物が、（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−ヨードベンゾアートである、請求項１２に記載の使用。

【請求項14】

前記神経学的状態が、アルツハイマー病及び関連認知症である、請求項１２に記載の使用。

【請求項15】

前記神経学的状態が、多発性硬化症である、請求項１２に記載の使用。

【請求項16】

前記神経学的状態が、悪性脳腫瘍である、請求項１２に記載の使用。

【請求項17】

前記対象体がヒトである、請求項１２に記載の使用。

【請求項18】

前記化合物が、ブチリルコリンエステラーゼの阻害剤である、請求項１２−１７のいずれかに記載の使用。

【請求項19】

前記化合物が、前記化合物の酵素的切断後にＢｕＣｈＥと接触したままである前記化合物の官能基に放射性標識されている、請求項６−１１のいずれかに記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体か本明細書に組み込まれる、２００８年８月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／０９２，８６１号の利益を請求するものである。

【0002】

技術分野
本発明は、アルツハイマー病及び神経系の関連疾患を早期発見、治療、及び診断するための化合物に関し、特にコンピュータ断層撮影法、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法、及び／又は陽電子放射型断層撮影法の造影剤及び／又は放射性リガンドとしてのそれらの使用に関する。そのような化合物は、癌及び多発性硬化症の診断としての有用性も有する。

【背景技術】

【0003】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症を引き起こす一般的な神経変性障害であり、主要な死因である。ＡＤには、この疾患の特徴、すなわち老人斑（ＮＰ）、神経原線維変化（ＮＦＴ）、及びアミロイド血管症（ＡＡ）として認識されている３つの主要な微視的特徴が存在する。加えて、特に脳のコリン作動性ニューロンの広範な細胞消失がある。コリン作動性細胞の消失は、神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）、その合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ、並びにその不活化酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）のレベル低減に結び付く。コリン作動性神経伝達の低減は、ＡＤの症状の幾つかに結び付く。このようにコリン作動性活性が低減するため、コリンエステラーゼの活性を阻害し、ＡＣｈのレベルを増加させる、ドネペジル、メトリホナート、リバスチグミン、フペルジンＡ、及びテトラヒドロアミノアクリジン等の薬物は、ＡＤの症状（疾患進行ではないが）を治療するために使用されている。

【0004】

しかしながら、現在のところＡＤ等の認知症の診断を確認することは困難であり、確実に確認することができるのは剖検のみであるため、ＡＤの治療を開始する時期を決定することは非常に困難な課題である。ＡＤ、レビー小体型認知症、血管性痴呆、及び前頭側頭型認知症等の異なる形態の認知症を区別することは難しい。更に、軽症認知障害等の初発認知症の早期診断は、対症療法を開始するために、並びに新しい疾患修飾性ＡＤ薬を開発する際に必須となる。従って、初期のＡＤを識別及び診断する手段に対する必要性は依然として高い。

【0005】

神経画像検査は、診断の支援に使用されることが増えているが、十分な診断ツールはこれまで出現していない。コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴ）及び磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）等の構造画像化法は、萎縮症、脳卒中、悪性腫瘍、及び白質変化等の脳の変化に関する情報を提供するが、それは肉眼的解剖レベルの変化についてである。単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）及び陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）を使用する機能的画像化法は非特異的である。例えば、使用されるＰＥＴリガンドの１つは、^１８フルオロデオキシグルコースであり、ＳＰＥＣＴの場合は^９９ｍＴｃヘキサ−メチル−プロピル−アミノオキシム（ＨＭＰＡＯ）又は^９９ｍＴｃエチレンジシステインジエチルエステル（ＥＣＤ）である。これら技術の各々は、脳の異なる部分の機能的完全性の低減に関する情報を提供するが、これら領域に機能低減がある理由に関する情報を提供しない。より最近になって、ＡＤ関連βアミロイドタンパク質に結合する放射性リガンドが開発された（例えば、ＡＶ−４５）。これらリガンドは、β−アミロイドが、脳内に存在するかどうか及び脳内の何処に存在しているかに関する情報を提供する。神経病理学的な観点からすると、アミロイドの沈着及びＮＰの形成は、ＡＤ進行の中心的機序の１つである。しかしながら、アミロイド斑は、認知症を罹患していない高齢個体の脳にも見出されており、この手法の適用可能性を限定的なものにしている。

【0006】

より有用な技術は、コリンエステラーゼ、特にブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）への結合を含む。ＡＤではＡＣｈＥのレベルは低減するが、密接に関連する酵素であるＢｕＣｈＥのレベルは、ＡＤの脳で増加する。ＡＤでは、前脳基底コリン作動性ニューロンが著しく消失し（Ｃｏｙｌｅ Ｊ．Ｔ．，Ｐｒｉｃｅ Ｄ．Ｌ．，ａｎｄ ＤｅＬｏｎｇ Ｍ．Ｒ．，１９８３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１９：１１８４−９０）、ＡＣｈＥのレベルが著しく減少し、ＢｕＣｈＥのレベルが同様に著しく増加する（Ｐｅｒｒｙ Ｅ．Ｋ．，Ｐｅｒｒｙ Ｒ．Ｈ．，Ｂｌｅｓｓｅｄ Ｇ．，ａｎｄ Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ Ｂ．Ｅ．，１９７８，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．４：２７３−２７７；Ｍｅｓｕｌａｍ Ｍ−Ｍ．ａｎｄ Ｇｅｕｌａ Ｃ，１９９４，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６：７２２−７２７）。ＢｕＣｈＥは、ＡＤに関連する神経病理学的病変（ＮＰ、ＮＦＴ、及びＡＡ）全てに見出される。認知症ではない個体のアミロイド斑は「良性」であり、それらがＮＰに変換されると「悪性」となり、認知症を引き起こす。重要なことには、ＢｕＣｈＥは、ＡＤではない高齢個体の脳に見出される斑にではなく、ＡＤ患者の脳にあるＮＰに見出される。まとめると、これらの知見は、脳におけるその正常な調節的役割を変更するＢｕＣｈＥの生化学的特性が、ＡＤ患者の脳では著しく変更されることを示す（Ｇｕｉｌｌｏｚｅｔ Ａ．Ｌ．，Ｓｍｉｌｅｙ Ｊ．Ｆ．，Ｍａｓｈ Ｄ．Ｃ．，ａｎｄ Ｍｅｓｕｌａｍ Ｍ−Ｍ．，１９９７，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４２：９０９−９１８）。そのため、特に放射性リガンドによるＢｕＣｈＥの高親和性標識化は、ＡＤの早期診断に有用性を有する。

【0007】

脳内のＢｕＣｈＥを検出するという状況では、１つの実験的放射性リガンド、すなわちｌ−［^１１Ｃ］−メチル−４−ピペリジニルｎ−ブチラートが利用可能であるに過ぎない。しかしながら、この化合物は欠点を有する。第１に、この化合物は、ＰＥＴスキャナーでのみ検出することができる放射性陽電子である^１１Ｃで標識されており、ＰＥＴスキャナーは、ＳＰＥＣＴスキャナーほど広く利用可能ではない。第２には、放射性標識は、この放射性医薬品の酵素触媒性加水分解の機序における最初の脱離基である部分でこの分子に結合されている。従って、この酵素を標識するための放射性原子は反応の初期段階で失われ、そのためこのリガンドの酵素検出能力は短命であることに結び付き、標的酵素の特異的な領域分布ではなく、標識の拡散分布を示すに過ぎないだろう。

【発明の概要】

【0008】

本出願では、以前の放射性リガンドの欠点を克服し、ＡＤを診断するための及びＡＤの治療効果をモニターするための特異的で長寿命の放射性リガンドを提供する分子が開示される。これら化合物は、ＢｕＣｈＥの特異的基質であり、より長い間ＢｕＣｈＥと結合している部分で放射性原子と効率的に置換することができる原子を含有し、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ走査による検出を容易にする。そのような化合物は、ＡＤ及び関連認知症、多発性硬化症、並びに悪性腫瘍を含む、ＢｕＣｈＥの調節異常と関連する疾患の早期診断及び治療に有用であり、ＡＤ脳と正常脳を区別することができる。

【課題を解決するための手段】

【0009】

ある実施形態では、本発明は、リガンドの酵素的切断（例えば、加水分解）後に酵素と接触したままである放射性標識部分を有するＢｕＣｈＥリガンドに関する。この配置は、放射性標識部分がより長い間酵素と接触したままであることを可能にする。

【0010】

本発明は、ＡＤ及び関連認知症、多発性硬化症、並びに悪性腫瘍を含む、ＢｕＣｈＥの調節異常に関連する疾患を治療するために、この酵素を阻害する治療上有効量のＢｕＣｈＥリガンドを、その必要性がある患者に投与することにも関する。

【0011】

本発明の目的は、式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せを提供することである：

式中、Ｒ_１は、水素、シアノ、フルオロ、ヨード、アルキル、及びアリールからなる群から選択され；Ｒ_２は、水素、アルキル、及びアリールからなる群から選択され；Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、酸素、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｙは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｚは、シアノ、フルオロ、又はヨードで置換されたアルキル、及びシアノ、フルオロ、又はヨードで置換されたアリールからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒ_１及びＲ_２は両方とも水素であり、ＸはＣＨ_２Ｏであり、Ｙは存在せず、Ｚは、フルオロフェニル、シアノフェニル、及びヨードフェニルからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｚは、^１８Ｆ−フェニル、^１２３Ｉ−フェニル、及び^１３１Ｉ−フェニルからなる群から選択される。ある他の実施形態では、化合物は、（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−^１２３ヨードベンゾアートである。

【0012】

本発明の別の目的は、式ＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せを提供することである：

式中、Ｒ_１は、水素、シアノ、フルオロ、ヨード、アルキル、及びアリールからなる群から選択され；Ｒ_２は、水素、アルキル、及びアリールからなる群から選択され；Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、酸素、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｙは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｚは、シアノ、フルオロ、又はヨードで置換されたアルキル、及びシアノ、フルオロ、又はヨードで置換されたアリールからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒ_１及びＲ_２は水素であり、ＸはＣＨ_２Ｏであり、Ｙは存在せず、Ｚは、シアノフェニル、フルオロフェニル、及びヨードフェニルからなる群から選択される。ある他の実施形態では、Ｚは、^１８Ｆ−フェニル、^１２３Ｉ−フェニル、及び^１３１Ｉ−フェニルからなる群から選択される。

【0013】

本発明の別の目的は、式ＩＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せを提供することである：

式中、Ｒは、アルキル、アルキル−Ｉ、アルキル−Ｆ、アルキル−ＣＮ、アリール−Ｉ、アリール−ＣＮ、及びアリール−Ｆからなる群から選択され；
Ｘは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｙは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｚは、シアノ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒはアルキルであり、Ｘは酸素であり、Ｙは存在しないか又はＮＨであり、Ｚは、シアノ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される。ある他の実施形態では、Ｚは、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、及び^１３１Ｉからなる群から選択される。

【0014】

本発明の別の目的は、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せを提供することである：

式中、Ｒは、アルキル、アルキル−Ｉ、アルキル−Ｆ、アルキル−ＣＮ、アリール−Ｉ、アリール−ＣＮ、及びアリール−Ｆからなる群から選択され；Ｘは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｙは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｚは、シアノ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される。ある実施形態では、Ｒはアルキルであり、Ｘは酸素であり、Ｙは存在せず、Ｚは、ヨード及びフルオロからなる群から選択される。ある他の実施形態では、Ｚは、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、及び^１３１Ｉからなる群から選択される。

【0015】

本発明の別の目的は、神経学的状態を早期発見するための方法であって、対象体に有効量のブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物を投与することと；ＣＴ、ＰＥＴ、及びＳＰＥＣＴからなる群から選択される走査を使用して、前記対象体の脳を画像化し、前記化合物の位置及び相対的存在量をｉｎ ｖｉｖｏで特定することと；前記位置及び相対的存在量を基準症例と区別して、対象体の診断を決定することとを含む方法を提供することである。ある実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せである。ある他の実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−^１２３ヨードベンゾアートである。ある実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、式ＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せである。ある実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、式ＩＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せである。ある実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、式ＩＶ（ａ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せである。ある実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、式ＩＶ（ｂ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せである。

【0016】

上記の目的のいずれかによると、本発明は、神経学的状態がアルツハイマー病及び関連認知症である方法にも関する。ある他の実施形態では、神経学的状態は多発性硬化症である。ある他の実施形態では、神経学的状態は悪性脳腫瘍である。ある他の実施形態では、対象体はヒトである。

【0017】

上記の目的のいずれかによると、本発明は、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物が、化合物の酵素的切断後にＢｕＣｈＥと接触したままである化合物の官能基に放射性標識されている方法に関する。

【0018】

本発明の別の目的は、有効量のブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物を、その必要性のある対象体に投与することを含む神経学的状態を治療するための方法を提供することである。ある実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せである。ある他の実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−ヨードベンゾアートである。ある実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、式ＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せである。ある実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、式ＩＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せである。ある実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、式ＩＶ（ａ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せである。ある実施形態では、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物は、式ＩＶ（ｂ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せである。

【0019】

上記の目的のいずれかによると、本発明は、神経学的状態がアルツハイマー病及び関連認知症である方法にも関する。ある他の実施形態では、神経学的状態は、多発性硬化症である。ある他の実施形態では、神経学的状態は、悪性脳腫瘍である。ある他の実施形態では、対象体はヒトである。

【0020】

上記の目的のいずれかによると、本発明は、ブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物が、ブチリルコリンエステラーゼの阻害剤である方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】ＢｕＣｈＥの存在下における、ｌ，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−ヨードベンゾアートの反復走査を示す図である。

【図2】ＢｕＣｈＥの存在下における、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル４−ヨードベンゾアートの反復走査を示す図である。

【図3】ＢｕＣｈＥの存在下における、１−メチルピペリジン−４−イル４−ヨードベンゾアートの反復走査を示す図である。

【図4】（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−^１２３ヨードベンゾアートのＨＰＬＣ精製及び収集のシンチレーション計数を示す図である。放射線の溶出時間は、この産物に対応するＵＶ／可視吸光度と一致していた。

【発明を実施するための形態】

【0022】

上述の目的によると、本発明の１つの態様は下記式の化合物に関する。

【0023】

本発明は、式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せに関する：

式中、Ｒ_１は、水素、シアノ、フルオロ、ヨード、アルキル、及びアリールからなる群から選択され；Ｒ_２は、水素、アルキル、及びアリールからなる群から選択され；Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、酸素、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｙは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｚは、シアノ、フルオロ、又はヨードで置換されたアルキル、及びシアノ、フルオロ、又はヨードで置換されたアリールからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ_１及びＲ_２は水素であり、ＸはＣＨ_２Ｏであり、Ｙは存在せず、Ｚは、フルオロ、シアノ、又はヨードで置換されたフェニルである。より好ましい実施形態では、Ｚは、より具体的には^１８Ｆ−フェニル又は^１２３Ｉ−フェニル又は^１３１Ｉ−フェニルである。Ｙが存在しない場合、Ｚは、適用可能なものとして例えば芳香族性及び互変異性を考慮した後、この系に適切な結合次数で、Ｙに隣接するカルボニルに直接結合されることが理解されるべきである。Ｙが存在せず、Ｚが、フルオロ、シアノ、又はヨードで置換されたフェニルである化合物では、フェニル環は、上述のようにカルボニルと直接結合されており、フェニル置換基は、カルボニルとの結合に対してオルト、メタ、又はパラ位のいずれかで結合されている。

【0024】

本発明は、式ＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せにも関する：

式中、Ｒ_１は、水素、シアノ、フルオロ、ヨード、アルキル、及びアリールからなる群から選択され；Ｒ_２は、水素、アルキル、及びアリールからなる群から選択され；Ｘは、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、酸素、ＯＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＳＣＨ_２、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｙは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｚは、シアノ、フルオロ、又はヨードで置換されたアルキル、及びシアノ、フルオロ、又はヨードで置換されたアリールからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ_１及びＲ_２は水素であり、ＸはＣＨ_２Ｏであり、Ｙは存在せず、Ｚは、シアノ、フルオロ、又はヨードで置換されたフェニルである。より好ましい実施形態では、Ｚは、より具体的には^１８Ｆ−フェニル又は^１２３Ｉ−フェニル又は^１３１Ｉ−フェニルである。Ｙが存在しない場合、Ｚは、適用可能なものとして例えば芳香族性及び互変異性を考慮した後、この系に適切な結合次数で、Ｙに隣接するカルボニルに直接結合されることが理解されるべきである。Ｙが存在せず、Ｚが、フルオロ、シアノ、又はヨードで置換されたフェニルである化合物では、フェニル環は、上述のようにカルボニルと直接結合されており、フェニル置換基は、カルボニルとの結合に対してオルト、メタ、又はパラ位のいずれかで結合されている。

【0025】

更に、本発明は、式ＩＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せに関する：

式中、Ｒは、アルキル、アルキル−Ｉ、アルキル−Ｆ、アルキル−ＣＮ、アリール−Ｉ、アリール−ＣＮ、及びアリール−Ｆからなる群から選択され；Ｘは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｙは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｚは、シアノ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒはアルキルであり、Ｘは酸素であり、Ｙは存在しないか又はＮＨであり、Ｚは、シアノ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、Ｚは、より具体的には^１８Ｆ又は^１２３Ｉ又は^１３１Ｉである。Ｘが存在しない場合、六員環は、環窒素が結合点に対して４位であり、結合が環に対してｃｉｓ又はｔｒａｎｓのいずれかの炭素間単結合であるように、Ｘに隣接したカルボニルと直接結合されることが理解されるべきである。Ｙが存在しない場合、Ｚで置換されているフェニルは、Ｙに隣接しているカルボニルに炭素間単結合で直接接続され、Ｚは、カルボニルとの結合に対してオルト、メタ、又はパラ位のいずれかで結合されることが理解されるべきである。

【0026】

本発明は、式ＩＶａ及び式ＩＶｂの鏡像異性化合物、並びにその薬学的に許容される塩、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せにも関する：

式中、Ｒは、アルキル、アルキル−Ｉ、アルキル−Ｆ、アルキル−ＣＮ、アリール−Ｉ、アリール−ＣＮ、及びアリール−Ｆからなる群から選択され；Ｘは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｙは、随意のスペーサー基であるか、存在しないか、又は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−アルキル、及びＮ−アリールからなる群から選択され；Ｚは、シアノ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒはアルキルであり、Ｘは酸素であり、Ｙは存在しないか又はＮＨであり、Ｚは、ヨード、フルオロ、及びシアノからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、Ｚは、より具体的には^１８Ｆ又は^１２３Ｉ又は^１３１Ｉである。Ｘが存在しない場合、五員環は、環窒素が結合点に対して３位であり、結合が環に対してｃｉｓ又はｔｒａｎｓのいずれかの炭素間単結合であるように、Ｘに隣接したカルボニルと直接結合されることが理解されるべきである。Ｙが存在しない場合、Ｚで置換されているフェニルは、Ｙに隣接しているカルボニルと炭素間単結合で直接接続され、Ｚは、カルボニルとの結合に対してオルト、メタ、又はパラ位のいずれかで結合されることが理解されるべきである。

【0027】

ある実施形態では、アルツハイマー病及び関連認知症を早期発見するための方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せからなる群から選択される有効量のブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物を対象体に投与することと；ＣＴ、ＰＥＴ、及び／又はＳＰＥＣＴを使用して前記対象体を画像化し、前記化合物の位置及び相対的存在量をｉｎ ｖｉｖｏで特定することと；前記位置及び相対的存在量を基準症例と区別して、対象体の診断を決定することとを含む方法が提供される。好ましい実施形態では、前記対象体はヒトであり、前記画像化は対象体の脳である。

【0028】

ある実施形態では、多発性硬化症を早期発見するための方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せからなる群から選択される有効量のブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物を対象体に投与することと；コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、ＰＥＴ、及び／又はＳＰＥＣＴを使用して、前記対象体を画像化し、前記化合物の位置及び相対的存在量をｉｎ ｖｉｖｏで特定することと；前記位置及び相対的存在量を基準症例と区別して、対象体の診断を決定することとを含む方法が提供される。好ましい実施形態では、前記対象体はヒトであり、前記画像化は対象体の脳である。

【0029】

ある実施形態では、悪性腫瘍を早期発見するための方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せからなる群から選択される有効量のブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物を対象体に投与することと；ＣＴ、ＰＥＴ、及び／又はＳＰＥＣＴを使用して、前記対象体を画像化し、前記化合物の位置及び相対的存在量をｉｎ ｖｉｖｏで特定することと；前記位置及び相対的存在量を基準症例と区別して、対象体の診断を決定することとを含む方法が提供される。好ましい実施形態では、前記対象体はヒトであり、前記画像化は対象体の脳である。

【0030】

ある実施形態では、ＡＤ及び関連認知症、多発性硬化症、並びに悪性腫瘍を含む、ＢｕＣｈＥの調節異常に関連する疾患を治療するための方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶａ、及びＩＶｂの化合物、並びに薬学的に許容される塩、立体異性体、多形体、代謝産物、プロドラッグ、及びそれらの組合せからなる群から選択される有効量のブチリルコリンエステラーゼ特異的化合物を、その必要性のある対象体に投与することを含む方法である。

【0031】

上述の化合物の安定的トリアルキルスズ誘導体（例えば、Ｚ内のシアノ、ヨード、又はクロロ基が、トリアルキルスズ部分、好ましくはトリブチルスズで置換されている）は、本明細書に提示されている放射性標識化合物の合成に有用な新規前駆物質であり、従って別の実施形態を表すことに留意されたい。そのような誘導体を製作するプロセスも、本明細書に提示されている放射性標識化合物を精製するプロセスと同様に、実施形態である。

【0032】

本発明のある態様では、本明細書に記述されている化合物は、磁気共鳴分光法（「ＭＲＳ」）若しくは磁気共鳴映像法（「ＭＲＩ」）、又は陽電子放射型断層撮影法（「ＰＥＴ」）若しくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（「ＳＰＥＣＴ」）等のガンマ画像化法等の非侵入性の神経画像検査技術と共に、老人斑（「ＮＰ」）を識別するために使用することができるプローブとみなすことができる。ｉｎ ｖｉｖｏ画像化の場合、検出装置の使用可能性は、所与の標識の選択に大きな影響を及ぼす。使用される装置のタイプが、放射性核種又は安定同位体の選択を導くことになる。例えば、選択される放射性核種（例えば、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、又は^１３１Ｉ）は、所与のタイプの装置により検出可能なタイプの崩壊を示すだろう。別の考察は、放射性核種の半減期に関する。好ましくは、半減期は、標的による最大取り込み時に依然として検出可能である程度に長いが、宿主が有害な放射線を受けない程度に短い。本明細書に記述されているような適切に放射性標識された化合物は、適切な波長の放射ガンマ線照射が検出されるガンマ画像化法を使用して検出することができる。ガンマ画像化法には、これらに限定されないが、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴが含まれる。

【0033】

診断用又は治療用化合物は、診断又は治療のために有効な経路により対象体に投与される。好適な投与経路には、これらに限定されないが、経口、皮下、静脈内、舌下、動脈内、及び髄腔内、皮内、腔内、及び腹腔内が含まれる。好ましい投与経路は、静脈内投与である。本治療用化合物は、薬学的に許容される媒体と共に投与することができる。特に好ましい医薬組成物は、選択的に高親和性でＢｕＣｈＥと結合し、血液脳関門を越えることに加えて、適切な用量レベルで無毒であり、十分な効果継続期間も示すものである。有効量は、対象体の体重、年齢、及び所与の化合物の効力等の要因に応じて変動することになり、同様のサイズの対象体における生体内分布及び占有研究を認めることに基づいて選択することができる。

【0034】

本発明の化合物は、経口及び非経口剤形を含むがそれらに限定されない種々の薬学的に許容される剤形に組み込むことができる。経口剤形には、錠剤、カプセル剤、及び液剤等が含まれていてもよい。非経口剤形には、これらに限定されないが、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、動脈内、及び皮内投与用の剤形が含まれていてもよい。本発明の剤形は、治療上有効量の本明細書に記述されている化合物（複数可）を含有することになり、治療上有効量は、対象体のＢｕＣｈＥ活性を阻害するのに十分である。

【0035】

治療上有効量の本明細書に記述されている化合物（複数可）を含有することに加えて、投与製剤は、薬学的に許容される賦形剤も含有することができる。例えば、本発明の組成物は、単糖、二糖、多価アルコール、及びそれらの２つ以上の混合物を含むがそれらに限定されない、薬学的に許容される希釈剤を含有していてもよい。好ましい医薬品用希釈剤には、例えば、デンプン、ラクトース、デキストロース、マンニトール、スクロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、及びそれらの２つ以上の混合物が含まれる。

【0036】

他の実施形態では、医薬品用希釈剤は、ラクトース、デキストロース、マンニトール、スクロース、又はそれらの２つ以上の混合物等のように、水溶性である。

【0037】

本発明の組成物に使用するための他の好適な賦形剤には、これらに限定されないが、例えば、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）、乳酸及びグリコール酸のコポリマー、ポリ（乳酸）、ゼラチン、コラーゲンマトリックス、ポリサッカライド、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（カプロラクトン）、セルロース、アルブミン、デンプン、カゼイン、デキストラン、ポリエステル、エタノール、メタクリレート、ポリウレタン、ポリエチレン、ビニルポリマー、グリコール、及びそれらの混合物等が含まれる。

【0038】

他の賦形剤には、これらに限定されないが、レシチン、アカシアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、糖、及びデンプンが含まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９９５，Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄを参照されたい。

【0039】

当業者であれば明白であるように、当技術分野で公知の特定の賦形剤を、使用目的を考慮し、それらの特性及び放出特徴に基づいて選択することができる。具体的には、担体は、ｐＨ感受性、熱感受性、感熱ゲル化であってもよく、徐放又は迅速崩壊用に配置されていてもよい。幾つかの実施形態では、異なるクラスの担体を、多重効果、例えば迅速崩壊その後の徐放性放出のために、組合せて使用することができる。

【0040】

他の実施形態では、本発明の化合物の１つ又は複数が、送達のために封入されていてもよい。具体的には、本化合物は、生分解性のミクロスフェア、マイクロカプセル、微粒子、又はナノスフェアに封入されていてもよい。送達媒体は、例えば、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸）、ゼラチン、ポリ（Ｅ−カプロラクトン）、又はポリ（乳酸−グリコール）酸ポリマーで構成されていてもよい。組合せも使用することができ、例えば、ゼラチンナノスフェアは、ポリ（乳酸−グリコール酸）のポリマーで被覆されていてもよい。当業者であれば明白であるように、これら及び他の好適な送達媒体は、当技術分野で公知のプロトコールにより調製することができ、本化合物の送達用に使用することができる。

【0041】

本発明の化合物は、送達を向上させるために、当技術分野で公知の透過促進剤と混合することができることに留意されたい。透過促進剤の例には、米国特許第３，４７２，９３１号；３，５２７，８６４号；第３，８９６，２３８号；第３，９０３，２５６号；第３，９５２，０９９号；第４，０４６，８８６号；第４，１３０，６４３号；第４，１３０，６６７号；第４，２９９，８２６号；第４，３３５，１１５号；第４，３４３，７９８号；第４，３７９，４５４号；第４，４０５，６１６号；第４，７４６，５１５号；第４，７８８，０６２号；第４，８２０，７２０号；第４，８６３，７３８号；第４，８６３，９７０号；及び第５，３７８，７３０号；英国特許第１，０１１，９４９号；及びＩｄｓｏｎ，１９７５，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４：９０１−９２４に記述されている化合物が含まれるが、これらに限定されることは決してない。

【0042】

本発明の化合物が診断に使用される場合、本化合物がＢｕＣｈＥに結合するのに十分な時間が経過した後（例えば、３０分〜４８時間の範囲）、検査中の対象体の区域を、ＭＲＳ／ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、及びＣＴ等の日常的な画像検査技術により検査する。正確なプロトコールは、上述のような患者特有の要因に応じて、並びに検査中の身体部位、投与方法、及び使用される標識のタイプに応じて、必然的に変動することになる。

【0043】

放射性リガンドを生成するためには、トリブチルスズ、トリフレート、又はトシラート等の脱離基を有する化合物を、適切な溶媒に溶解する。脱離基をヨウ素と交換するために、化合物を適切な試薬で処理して、放射性ヨウ化物を組み込む。フッ素の交換は、フッ化ナトリウムを使用して行われる。薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）分析を使用して出発物質が消失するまで、これらの反応を実施する。その後、アセトンを減圧下で蒸発させ、産物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。産物を、結晶化又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製し、５００ｍＨｚ ^１Ｈ ＮＭＲ、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、及び高分解能質量分析を使用して特徴付けを行う。

【0044】

放射性ヨウ素標識化には、適切な脱離基を有する前駆物質を置換することが伴う。化学試薬等級の放射性核種は、水酸化ナトリウム溶液中のヨウ化ナトリウムとして市販されている（^１２３Ｉ ＮａＩ、^１３１Ｉ ＮａＩ）。放射性ヨウ素化用の前駆物質には、トリブチルスズ、トリフレート、及びトシラート誘導体等の脱離基を有する分子が含まれる。放射性標識分子は、酵素評価及び結合アッセイに使用するのが目的である。^１３１Ｉ標識化は、フリーラジカル開始剤としてヨードビーズ（ｉｏｄｏｂｅａｄ）又はヨードゲン（ｉｏｄｏｇｅｎ）を使用して実施される。前駆物質を適切な溶媒に溶解し、^１３１Ｉヨウ化ナトリウムと共にインキュベートする。

【0045】

^１８Ｆの放射性フッ素標識化は、サイクロトロン内の照射条件に応じて、Ｆ”又はＦ_２形態のいずれかとして取得することができる。^１８Ｆ同位体の一般的な生産方法には、［^１８Ｏ］Ｈ_２Ｏを陽子照射して［^１８Ｆ］をＦ陰イオンとして得ることが伴う。合成用保護ボックスを使用し、［^１８Ｆ］ＦＤＧの合成用試薬を、標識される分子のトリフレート誘導体に対して［^１８Ｆ］陰イオンを使用する単純な合成に応用することができる。

【0046】

下記は、例として提示されており、主題発明を更に限定するものと解釈されるべきでない。本出願の全体にわたって引用された参考文献及び公開特許出願の内容は全て、参照により本明細書に組み込まれる。

【0047】

方法
スキーム１は、６置換エステル化合物を調製するための方法を示す。容易に入手可能な６−ヒドロキシピコリン酸を、水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応する６−ヒドロキシメチル２−ヒドロキシピリジンに還元した。これを水素化ナトリウム又はブチルリチウムで処理して、アルコキシドイオン種を生成することができ、それを非置換又は置換ベンジル酸クロリドと反応させて、一般式Ｉの様々なエステルを得ることができる。

【0048】

スキーム２は、３置換エステル化合物を調製するための方法を示す。容易に入手可能な２−ヒドロキシニコチン酸を、水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応する３−ヒドロキシメチル２−ヒドロキシピリジン（１）に還元した。これを水素化ナトリウム又はブチルリチウムで処理して、アルコキシドイオン種を得ることができ、それを非置換又は置換ベンジル酸クロリドと反応させて、一般式ＩＩの様々なエステルを生成することができる。

【0049】

スキーム３は、４置換エステル化合物を調製するための方法を示す。容易に入手可能な４−ヒドロキシ−ｌ−メチルピペリジンを、ブチルリチウムを用いて、その対応するアルコキシドイオン種に変換した。それを置換又は非置換ベンジル酸クロリドと反応させて、一般式ＩＩＩの様々なエステルを生成することができる。

【0050】

スキーム４は、４置換エステル化合物を調製するための方法を示す。容易に入手可能な（Ｓ）−（＋）−ｌ−メチル−３−ピロリジノールを、ブチルリチウムを用いて、その対応するアルコキシドイオン種に変換した。それを置換又は非置換ベンジル酸クロリドと反応させて、一般式ＩＶａ／Ｉｖｂの様々なエステルを生成することができる。

【0051】

スキーム５は、４置換エステル化合物を調製するための方法を示す。容易に入手可能なＲ−（−）−ｌ−メチル−３−ピロリジノールを、ブチルリチウムを用いて、その対応するアルコキシドイオン種に変換した。それを置換又は非置換ベンジル酸クロリドと反応させて、一般式ＩＶの様々なエステルを生成することができる。

【実施例】

【0052】

実施例１：（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−ヨードベンゾアート
実施例１では、１．６０６３ｇ（４２．３３ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で２５０ｍＬ丸底フラスコ（ＲＢＦ）中の１００ｍＬテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁し、氷浴で０℃に冷却した。５．０９４６ｇ（３６．６２ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシニコチン酸をゆっくりと添加し、溶液を室温に戻し、その後８時間還流した。反応物を室温に冷却し、１．６ｍＬの水、１．６ｍＬの１５％ＮａＯＨ、及び更に４．８ｍＬの水で反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１００ｍＬの還流エタノールで取り出した。溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去して、１．４８４８ｇ（収率３２．４０％）の３−ヒドロキシメチル−２−ピリドンを生成した。産物の特徴付けデータは、文献と一致していた。

【0053】

２５ｍＬ丸底フラスコに、０．２０９ｇ（１．６７ｍｍｏｌｅ）の３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを充填し、アルゴンガスの存在下で１５ｍＬのＴＨＦに懸濁した。溶液を、メタノール浴で−８０℃に冷却し、１．０５ｍＬ（１．６８ｍｍｏｌ）のブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を滴加し、溶液を２０分間撹拌した。０．４４５４ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の４−ヨードベンゾイルクロリドを１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、メタノール浴で−８０℃に冷却し、その後アルコール反応混合物に滴加した。反応物を、アルゴンガスの存在下で４８時間−８０℃で撹拌した。その後、反応を室温に戻し、２０ｍＬの水で反応を停止させた。反応物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を混合し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、くすんだ褐色固形物を得た。化合物をトルエンから結晶化により精製した。産物の収量は、０．０６５２ｇ（収率１０．９９％）だった。ＭＰ：２０３〜２０５℃。ＩＲ：（ｃｍ^−１）：３４１５．２１（ｍ、ブロード）、υ（Ｏ−Ｈ）、３１２８．９７（ｍ、ブロード）、υ（Ｎ−Ｈ）、１７２０．３０（ｍ）、υ（Ｃ＝Ｏ）、１６１３．７７（ｍ）、υ（Ｃ＝Ｃ 芳香族）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ：５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１１．７８（ｓ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１６５．７６、１６１．８４、１３９．７５、１３８．２９、１３５．７９、１３１．４１、１２９．５８、１２６．４３、１０５．０９、１０２．３５、６２．８１。ＨＲＭＳ：ｍ／ｅ、測定値３７７．９５８３（Ｍ^＋Ｎａ^＋）、Ｃ_１３Ｈ_１０ＩＮＯ_３Ｎａの計算値：３７７．９６０３。

【0054】

実施例２：（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−フルオロベンゾアート
実施例２では、０．０７２５ｇの６０％水素化ナトリウム（ＮａＨ）を鉱油に分散させ（１．６０ｍｍｏｌ）、アルゴンガスの存在下で１００ｍＬ ＲＢＦ中の４０ｍＬ ＴＨＦに懸濁した。その後、０．２００３ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−１−オンをゆっくりと添加し、溶液を穏やかに加熱して３０分間撹拌し、その後０．２５０ｍＬ（２．０８ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゾイルクロリドを滴加した。反応物を穏やかに加熱して４８時間撹拌させた。２０ｍＬの水を添加して反応を停止させた。反応物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を混合した。有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固形物を得た。化合物をトルエンから結晶化により精製した。反応の収量は、０．０５９０ｇ（収率１４．９４％）だった。ＭＰ：１７０〜１７３℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：３４１５．２１（ｍ、ブロード）、υ（Ｏ−Ｈ）、３１２５．４７（ｍ、ブロード）、υ（Ｎ−Ｈ）、１７１６．９０（ｍ）、υ（Ｃ＝Ｏ）、１６１４．４４（ｍ）、υ（Ｃ＝Ｃ 芳香族）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ：５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１１．７８（ｓ、１Ｈ）。

【0055】

実施例３：（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−シアノベンゾアート
実施例３では、０．０７２３ｇの６０％ＮａＨを鉱油に分散させ（０．６４ｍｍｏｌ）、アルゴンガスの存在下で１００ｍＬ ＲＢＦ中の５０ｍＬ ＴＨＦに懸濁した。その後、０．２０２６ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、溶液にゆっくりと添加した。この溶液を穏やかに加熱して３０分間撹拌し、その後０．２６６１ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の４−シアノベンゾイルクロリドを添加した。反応物を穏やかに加熱して４８時間撹拌させた。２０ｍＬの水で反応を停止させ、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を混合した。有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固形物を得た。溶出液としてジクロロメタン中１０％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、産物を精製した。反応の収量は、０．１１７５ｇ（収率２８．５４％）だった。ＭＰ：２００〜２０３℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：３４０６．０４（ｍ、ブロード）、υ（Ｏ−Ｈ）、３１１３．０７（ｍ、ブロード）、υ（Ｎ−Ｈ）、１７２８．７１（ｍ）、υ（Ｃ＝Ｏ）、１６１７．９６（ｓ）、υ（Ｃ＝Ｃ 芳香族）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ：５．１７（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝４．８、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝４．７、２Ｈ）、１１．８０（ｓ、１Ｈ）。

【0056】

実施例４：（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−ヨードベンゾアート
実施例４では、４．０２９１ｇ（１０６．１７ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを、アルゴンガスの存在下で２５０ｍＬ ＲＢＦ中の１５０ｍＬ ＴＨＦに懸濁し、氷浴で０℃に冷却した。その後、９．９９９０ｇ（７１．８８ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシピコリン酸を、溶液に添加した。反応物を室温に暖め、その後２４時間還流した。溶液を室温に冷却し、４．０ｍＬの水、４．０ｍＬの１５％ＮａＯＨ、及び更に１２．０ｍＬの水で反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を６００ｍＬの還流エタノールで取り出した。高温溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去して、淡褐色固形物を得た。この化合物を、さらなる精製を行わずにその後の反応で使用した。産物、６−ヒドロキシメチル−２−ピリドンの収量は、５．２７２９ｇ（収率５８．６３％）だった。産物の特徴付けデータは、文献と一致していた。

【0057】

０．２０２１ｇ（１．６１５ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシメチル−２−ピリドンを、アルゴンガスの存在下で１００ｍＬ ＲＢＦ中の１５ｍＬ ＴＨＦに懸濁し、−８０℃のメタノール浴に設置した。１．０３ｍＬ（１．６４８ｍｍｏｌ）のＢｕＬｉを反応物に滴加し、それを２０分間撹拌した。０．４３７４グラム（１．６４１ｍｍｏｌ）の４−ヨードベンゾイルクロリドを、１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、−８０℃に冷却し、その後反応混合物に滴加した。反応物を−８０℃で４８時間撹拌させ、その後室温に暖めた。２０ｍＬの水で反応を停止させ、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、褐色固形物を得た。化合物をトルエンから結晶化により精製した。反応の収量は、０．０３２ｇ（収率５．５８％）だった。ＭＰ：２０６〜２０８℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）３４２６．４８（ｍ、ブロード）、υ（Ｏ−Ｈ）、３１２６．３８（ｍ、ブロード）、υ（Ｎ−Ｈ）、１７２２．４５（ｍ）、υ（Ｃ＝Ｏ）、１６５６．５７（ｓ）、１３９２．３３（ｍ）υ（Ｃ＝Ｃ 芳香族）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ：５．１２（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｅ、測定値３７７．９５９８（Ｍ^＋Ｎａ^＋）、Ｃ_１３Ｈ_１０ＩＮＯ_３Ｎａの計算値：３７７．９６０３。

【0058】

実施例５：（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−フルオロベンゾアート
実施例５では、０．２００６グラム（１．６０ｍｍｏｌｅ）の６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、アルゴンガスの存在下で２５０ｍＬ丸底フラスコ中の１６０ｍＬ ＴＨＦに懸濁した。その後、鉱油に分散させた０．０６７１ｇ（１．６８ｍｍｏｌｅ）の６０％ＮａＨを添加し、溶液を２０分間撹拌した。０．１９ｍＬ（１．５８ｍｍｏｌｅ）の４−フルオロベンゾイルクロリドを、２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、１０μＬ／分の速度でアルコール反応混合物に滴加した。反応物をアルゴンガスの存在下で４８時間撹拌し、その後２０ｍＬの水で反応停止させた。反応物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を混合し、飽和ＮａＨＣＯ_３（４×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、くすんだ黄色固形物を得た。化合物をカラムクロマトグラフイーで精製した（メタノール／ジクロロメタン）。結果は白色微粉末だった（０．１２８７グラム、収率３２．４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ：５．１２（ｓ、２Ｈ）６．２９〜６．４１（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｔ、２Ｈ）７．４５（ｔ、１Ｈ）８．０８（ｔ、２Ｈ）１１．７４（ｓ、１Ｈ）。

【0059】

実施例６：（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−シアノベンゾアート
実施例６では、０．２０５５グラム（１．６４ｍｍｏｌｅ）の６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、アルゴンガスの存在下で２５０ｍＬ丸底フラスコ中の１６０ｍＬ ＴＨＦに懸濁した。その後、鉱油に分散させた０．０６７２ｇ（１．６８ｍｍｏｌｅ）の６０％ＮａＨを添加し、溶液を２０分間撹拌した。０．２６３８ｇ（１．５９ｍｍｏｌｅ）の４−フルオロベンゾイルクロリドを、２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、１０μＬ／分の速度でアルコール反応混合物に滴加した。反応物をアルゴンガスの存在下で４８時間撹拌し、その後２０ｍＬの水で反応停止させた。反応物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を混合し、飽和ＮａＨＣＯ_３（４×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、くすんだ黄色固形物を得た。化合物をカラムクロマトグラフイーで精製した（メタノール／ジクロロメタン）。結果は白色微粉末だった（０．０１１４グラム、収率２．７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ：５．１６（ｓ、２Ｈ）６．３９（ｍ、２Ｈ）７．４５（ｔ、１Ｈ）８．０３（ｄ、２Ｈ）８．１６（ｄ、２Ｈ）１１．７８（ｓ、１Ｈ）。

【0060】

実施例７：１’−メチルピペリジン−４’−イル４−ヨードベンゾアート
実施例７では、１．０８ｇ（９．３８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、２５０ｍＬ丸底フラスコ（ＲＢＦ）中の５０ｍＬ乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、１０．５ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって滴加した。計量ボートで、３．９９８６ｇ（１５．０１ｍｍｏｌ）の４−ヨードベンゾイルクロリドを測定し、その後５０ｍＬのＲＢＦに移した。その後、４−ヨードベンゾイルクロリドを、アルゴンガスの存在下で２５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、透明の無色溶液を得た。その後、４−ヨードベンゾイルクロリド溶液を、１０分間にわたって４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン溶液に滴加した。その結果生じた反応混合物を、２時間にわたって連続的に撹拌しながら、−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な暗赤褐色の外観を示した。反応溶液（７５ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×２５ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、１．８５５４ｇ（収率３６％）の白色に近い固形物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、５００．１ＭＨｚ）δ ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．８４（ｍ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、１２５．８ＭＨｚ）δ １６６（０）、１３８（１）１３１（１）、１３０（０）、１００（０）、７０（１）、５３（２）、４６（３）、３１（２）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｅ、測定値３４５．０２３３±０．０００８（Ｍ^＋）、Ｃ_１３Ｈ_１６ＩＮＯ_２の計算値：３４５．０２２６。ＭＰ：１２８．６〜１２９．９℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：（ヌジョール）２７９９、１７１１、１５８５、１２８３、１２６８、１１１８。

【0061】

実施例８：１’−メチルピペリジン−４’−イル４−フルオロベンゾアート
実施例８では、０９４１８ｇ（８．１７ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、１００ｍＬ ＲＢＦ中の１５ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、５．０ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって滴加した。その後、０．８８ｍＬ（７．３４ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゾイルクロリドを、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン溶液に２分間にわたって滴加した。その結果生じた反応混合物を、１３時間にわたって連続的に撹拌しながら、−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な黄色の外観を示した。反応溶液（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×１０ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、０．７２０４ｇ（収率４２％）の薄黄色固形物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、５００．１ＭＨｚ）δ ８．０７〜８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５〜５．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．００〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．８９（ｍ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、１２５．８ＭＨｚ）δ １６７（０）、１６５（０）、１３２（１）、１２７（０）、１１５（１）、７０（１）、５３（２）、４６（３）、３１（２）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｅ、測定値２３７．１１７３±０．０００８（Ｍ^＋）、Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮＯ_２の計算値：２３７．１１６５。ＭＰ：４７．８〜４８．４℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：２９４２、２７８５、１７１７、１６０４、１５０８、１４６７、１４５４、１４１２、１２７５、１１１７、１００７、８５４。

【0062】

実施例９：１’−メチルピペリジン−４’−イル４−シアノベンゾアート
実施例９では、０．９４６３ｇ（８．２２ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、１００ｍＬ ＲＢＦ中の１５ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、５．０ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって滴加した。その後、１．２１２４ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）の４−シアノベンゾイルクロリドを５０ｍＬ ＲＢＦに量り取り、アルゴンガスの存在下で２５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、透明で無色の溶液を得た。その後、この４−シアノベンゾイルクロリドを、２分間にわたって４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン溶液に滴加した。その結果生じた反応混合物を、１３時間にわたって連続的に撹拌しながら、−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な黄色の外観を示した。反応溶液（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×１０ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、１．０６１９ｇ（収率５９％）の白色に近い固形物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、５００．１ＭＨｚ）δ ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、５．０８〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０６〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．８４（ｍ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、１２５．８ＭＨｚ）δ １６４（０）、１３４（０）、１３２（１）、１３０（１）、１１８（０）、１１６（０）、７１（１）、５３（２）、４６（３）、３１（２）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｅ、測定値２４４．１２１６±０．０００８（Ｍ^＋）、Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２の計算値：２４４．１２１２。ＭＰ：１１９．８〜１２０．４℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：（ヌジョール）２７９５、２２２８、１７１８、１２７８、１１２２、１０３０。

【0063】

実施例１０：１’−メチルピペリジン−４’−イルベンゾアート
実施例１０では、０．６７９１ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、１００ｍＬ ＲＢＦ中の２０ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、３．８ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって滴加した。その後、０．６２ｍＬ（５．３５ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを、２分間にわたって４−ヒドロキシ−ｌ−メチルピペリジン溶液に滴加した。その結果生じた反応混合物を、１８時間にわたって連続的に撹拌しながら、−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な黄色の外観を示した。反応溶液（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×２０ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、０．５９８７ｇ（収率５１％）の透明な薄黄色油状物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（５００．１ＭＨｚ）δ ８．０６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｔｔ、Ｊ＝１．３、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）、５．０６〜５．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）２．０１〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９２（ｍ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（１２８．５ＭＨｚ）δ １６６（０）、１３３（１）、１３０（０）、１３０（１）、１２８（１）、５３（２）、４６（３）、３１（２）。ＭＰ：液体。ＩＲ（ｃｍ^−１）：（未希釈）３４１０、２９４２、２７９２、１７１７、１６０２、１５８５、１４５１、１２７５、１１１２、１０３５、７１３。

【0064】

実施例１１：１’−メチルピペリジン−４’−イル３−ヨードベンゾアート
実施例１１では、３−ヨードベンゾイルクロリドを、１００ｍＬ ＲＢＦ中の１．６０ｍＬ塩化チオニルに溶解された１．８０８１ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）の３−ヨード安息香酸から合成した。この溶液を２時間還流し、ＴＬＣでモニターした。塩化チオニルを減圧下で除去し、薄黄色固形物を得た。０．９８３５ｇ（８．５４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、１００ｍＬ ＲＢＦ中の１５ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、５．０ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって滴加した。薄黄色固形物である３−ヨードベンゾイルクロリドを、アルゴンガスの存在下で２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、透明の無色溶液を得た。その後、この３−ヨードベンゾイルクロリドを、２分間にわたって４−ヒドロキシ−ｌ−メチルピペリジン溶液に滴加した。その結果生じた反応混合物を、１３時間にわたって連続的に撹拌しながら、−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な黄色の外観を示した。反応溶液（４０ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×１５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×１５ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、１．３８３１ｇ（収率５５％）の白色に近い固形物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、５００．１ＭＨｚ）δ ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．０５〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．８５（ｍ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、１２５．８ＭＨｚ）δ １６４（０）、１４２（１）、１３８（１）、１３３（０）、１３０（１）、１２９（１）、９４（０）、７１（１）、５３（２）、４６（３）、３１（２）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｅ、測定値３４６．０２９８±０．０００８（Ｍ^＋）、Ｃ_１３Ｈ_１６ＩＮ_１Ｏ_２の計算値：３４５．０２２６。ＭＰ：６７．９〜６８．２℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：（ヌジョール）２７３５、１７２５、１５６７、１３２３、１２７６、１２５４、１１２０。

【0065】

実施例１２：１’−メチルピペリジン−４’−イル３−フルオロベンゾアート
実施例１２では、０．９４００ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、１００ｍＬ ＲＢＦ中の１５ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、５．０ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって滴加した。その後、０．９０ｍＬ（７．５０ｍｍｏｌ）の３−フルオロベンゾイルクロリドを、２分間にわたって４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン溶液に滴加した。その結果生じた反応混合物を、１３時間にわたって連続的に撹拌しながら、−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な黄色の外観を示した。反応溶液（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×１０ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、１．２０４５ｇ（収率６９％）の白みがかった固形物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、５００．１ＭＨｚ）δ ７．８５〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．０７〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０６〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．８４（ｍ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、１２５．８ＭＨｚ）δ １６５（０）、１６４（ｄ、Ｊ＝２４７．０３）（０）、１３３（ｄ、Ｊ＝７．３０）（０）、１３０（ｄ、Ｊ＝７．７１）（１）、１２５（１）、１２０（ｄ、Ｊ＝２１．３４）（１）、１１６（ｄ、Ｊ＝２２．９４）（１）、７１（１）、５３（２）、４６（３）、３１（２）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｅ、測定値２３８．１２３４±０．０００８（Ｍ^＋Ｈ^＋）、Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮＯ_２＋Ｈの計算値：２３８．１２４４。ＭＰ：液体。ＩＲ（ｃｍ^−１）：（未希釈）２９４３、２７８６、１７１７、１４８７、１４６８、１２７９、１２０５、７５７。

【0066】

実施例１３：１’−メチルピペリジン−４’−イル３−シアノベンゾアート
実施例１３では、０．９７６４ｇ（８．４８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、１００ｍＬ ＲＢＦ中の１５ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、５．０ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって滴加した。その後、１．２０１６ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）の３−シアノベンゾイルクロリドを５０ｍＬ ＲＢＦに量り取り、アルゴンガスの存在下で１５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、透明で無色の溶液を得た。その後、この３−シアノベンゾイルクロリドを、２分間にわたって４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン溶液に滴加した。その結果生じた反応混合物を、１３時間にわたって連続的に撹拌しながら、−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な黄色の外観を示した。反応溶液（３５ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×１５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×１５ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、１．２８４４ｇ（収率７７％）の白色に近い固形物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、５００．１ＭＨｚ）δ ８．３６（ｄ、Ｊ＝１．３、１Ｈ）、８．３１（ｄｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ １Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、Ｊ＝１．２、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、５．１０〜５．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０７〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８９〜１．９５（ｍ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、１２５．８ＭＨｚ）δ １６３（０）、１３６（１）、１３４（１）、１３３（１）、１３２（１）、１２９（１）、１１８（０）、１１３（０）、５３（２）、４６（３）、３１（２）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｅ、測定値２４４．１２２１±０．０００８（Ｍ^＋）、Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２の計算値：２４４．１２１２。ＭＰ：７３．１〜７４．０℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：（ヌジョール）２７８６、２２３５、１７２０、１６０４、１２７８、１１８８、１０３３、７５７。

【0067】

実施例１４：（Ｓ）−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−ヨードベンゾアート
実施例１４では、０．２５７ｍＬ（２．５２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−１−メチル−３−ピロリジノールを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、５０ｍＬ ＲＢＦ中の１０ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、１．６０ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって滴加した。その後、０．５８７０ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の４−ヨードベンゾイルクロリドを５０ｍＬのＲＢＦに量り取り、アルゴンガスの存在下で１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄黄色溶液を得た。その後、この４−ヨードベンゾイルクロリド溶液を、（Ｓ）−（＋）−ｌ−メチル−３−ピロリジノール溶液に、２分間にわたって滴加した。その結果生じた反応混合物を、３時間にわたって連続的に撹拌しながら−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な黄色の外観を示した。反応溶液（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２×１５ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、０．３０５３ｇ（収率３６％）の薄黄色固形物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（５００．１ＭＨｚ）δ ７．７９（ｄｔ、Ｊ＝２．０、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．７５（ｄｔ、Ｊ＝２．０、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、５．４０〜５．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、２．７７〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．９９〜２．０３（ｍ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（１２８．５ＭＨｚ）δ １６６（０）、１３８（１）、１３１（１）、１３０（０）、１０１（０）、７６（１）、６２（２）、５５（２）、４２（３）、３３（２）。ＭＰ：６８．７〜７０．４℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：（ヌジョール）２７７６、１７２４、１５８６、１３３３、１２６８、１１９７、１１４７、１１１５、１１０３、１００８、７５４。

【0068】

実施例１５：（Ｓ）−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−シアノベンゾアート
実施例１５では、０．２６０ｍＬ（２．５５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−１−メチル−３−ピロリジノールを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、５０ｍＬ ＲＢＦ中の１０ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、１．６０ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって滴加した。その後、０．３７０５ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の４−シアノベンゾイルクロリドを５０ｍＬのＲＢＦに量り取り、アルゴンガスの存在下で１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄黄色溶液を得た。その後、この４−シアノベンゾイルクロリド溶液を、（Ｓ）−（＋）−ｌ−メチル−３−ピロリジノール溶液に、２分間にわたって滴加した。その結果生じた反応混合物を、１４時間にわたって連続的に撹拌しながら、−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な黄色の外観を示した。反応溶液（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２×２０ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、０．１５４１ｇ（収率２７％）の黄褐色固形物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（５００．１ＭＨｚ）δ ８．１５（ｄｔ、Ｊ＝１．４、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝１．４、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、５．４３〜５．４６（ｍ、ＩＨ）、２．８７〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．０１〜２．０６（ｍ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（１２８．５ＭＨｚ）δ １６５（０）、１３４（０）、１３２（１）、１３０（１）、１１８（０）、１１６（０）、７７（１）、６２（２）、５５（２）、４２（３）、３３（２）。ＭＰ：５４．５〜５６．０℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：（ヌジョール）２７７６、２２２８、１７１７、１３２９、１２９９、１２７５、１１７８、１１４６、１１０９、７６８。

【0069】

実施例１６：Ｒ−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−ヨードベンゾアート
実施例１６では、０．２６０ｍＬ（２．５５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ピロリジノールを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、５０ｍＬ ＲＢＦ中の１０ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、１．６０ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって添加した。その後、０．５９３２ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の４−ヨードベンゾイルクロリドを５０ｍＬのＲＢＦに量り取り、アルゴンガスの存在下で１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄黄色溶液を得た。その後、この４−ヨードベンゾイルクロリド溶液を、（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ピロリジノール溶液に、２分間にわたって滴加した。その結果生じた反応混合物を、３時間にわたって連続的に撹拌しながら、−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な黄色の外観を示した。反応溶液（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×１５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２×１５ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、０．３６９６ｇ（収率４７％）の黄褐色固形物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（５００．１ＭＨｚ）δ ７．８０（ｄｔ、Ｊ＝１．７、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．７６（ｄｔ、Ｊ＝１．９、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、５．３１〜５．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、２．７７〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．００〜２．０３（ｍ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（１２８．５ＭＨｚ）δ １６６（０）、１３８（１）、１３１（１）、１３０（０）、１０１（０）、７６（１）、６２（２）、５５（２）、４２（３）、３３（２）。ＭＰ：６８．７〜７０．１℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：（ヌジョール）２７９３、１７２４、１５８６、１３３３、１２６８、１１１４、１１０３、１００８、８４４、７５４。

【0070】

実施例１７：Ｒ−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−シアノベンゾアート
実施例１７では、０．２７０ｍＬ（２．４６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ピロリジノールを、アルゴンガス（純度９９．９９９％）の存在下で、５０ｍＬ ＲＢＦ中の１０ｍＬ乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄褐色溶液を得た。この溶液を、酢酸エチル／液体窒素浴で−７８℃に冷却し、１．６０ｍＬのヘキサン中１．６Ｍブチルリチウムを、１０分間にわたって添加した。その後、０．３７４０ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の４−シアノベンゾイルクロリドを５０ｍＬのＲＢＦに量り取り、アルゴンガスの存在下で１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、透明な薄黄色溶液を得た。その後、この４−シアノベンゾイルクロリド溶液を、（Ｒ）−（−）−１−メチル−３−ピロリジノール溶液に、２分間にわたって滴加した。その結果生じた反応混合物を、１８時間にわたって連続的に撹拌しながら、−７８℃から室温へとゆっくり暖めた。最終反応溶液は、透明な黄色の外観を示した。反応溶液（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気から取り出し、水（２×２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２×２０ｍＬ）で反応停止及び洗浄し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで３０分間乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。溶出液としてメタノール−ジクロロメタン混合液（１：９、容積／容積）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製した。産物の収量は、０．３６９６ｇ（収率４７％）の黄褐色固形物だった。^１Ｈ ＮＭＲ：（５００．１ＭＨｚ）δ ８．１６（ｄｔ、Ｊ＝１．９、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝２．０、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、５．４３〜５．４６（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．０１〜２．０６（ｍ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（１２８．５ＭＨｚ）δ １６５（０）、１３４（０）、１３２（１）、１３０（１）、１１８（０）、１１６（０）、７７（１）、６２（２）、５５（２）、４２（３）、３３（２）。ＭＰ：５８．２〜５９．６℃。ＩＲ（ｃｍ^−１）：（ヌジョール）２７７６、２２２８、１７２８、１２９８、１２７４、１１０８、８６０、７６８。

【0071】

実施例１８：（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−（トリブチルスタンニル）ベンゾアート（式Ｖ）

実施例１８では、０．１０３４ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−ヨードベンゾアート及び０．０１００ｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、２５０ｍＬフラスコ中で混合し、アルゴンガスで通気し、１６０ｍＬのトルエンをこの混合物に添加した。その後、０．３３ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）のヘキサブチル二スズを、２０ｍＬのトルエンに溶解し、添加した。反応物を暗所で４８時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。粗油状物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（４：１ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．０６１１ｇ（３９．４１％）の（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−（トリブチルスタンニル）ベンゾアートを、静置時に凝固した黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ：０．８４（ｔ、Ｊ＝７．４、９Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝８．０、６Ｈ）、１．２８（ｈｅｘ、Ｊ＝７．４、６Ｈ）、１．５０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４、６Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１１．７５（ｓ、１Ｈ）。

【0072】

実施例１９：（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル４−（トリブチルスタンニル）ベンゾアート
実施例１９では、０．１００１ｇ（０．３０２２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル４−ヨードベンゾアートを、３０ｍＬの乾燥脱気トルエンに溶解し、０．３５５ｍＬ（０．７０９ｍｍｏｌ）のヘキサブチル二スズを添加した。その後、０．０１０７ｇ（０．００９２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、１５ｍＬの乾燥トルエンに溶解し、反応物にゆっくりと添加した。その結果生じた溶液を２０時間還流し、その後溶媒を減圧下で除去した。その結果生じた粗産物をカラムクロマトグラフイー（４０：５５：５、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／トリエチルアミン）により精製して、０．１１５７ｇ（７７．４４％）の（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル４−（トリブチルスタンニル）ベンゾアートを黄色油状物として得た。ＩＲ：（未希釈）２９５６．３６、２９２６．７２、２８７０．９０、２８５１．７０、２７７７．３７、１７１７．００、１４６３．２５、１３８５．５９、１３７６．７７、１３２９．２８、１２７５．２２、１１８４．４３、１１５２．７９、１１１５．８０、１１０４．７７、１０６３．０２、１０１７．８４、７５２．４３、６９８．１５。^１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、９Ｈ）、１．０８（ｍ、６Ｈ）、１．２８（ｓｅｘ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．５１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７１、（ｍ、２Ｈ）、５．２６、（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９（２）、１３（３）、２７（２），２８（２）、３２（２）、４２（３）、５４（２）、６２（２）、７５（１）、１２８（１）、１２９（０）、１３６（１）、１４９（０）、１６６（０）。

【0073】

実施例２０：１−メチルピペリジン−４−イル４−（トリブチルスタンニル）ベンゾアート
実施例２０では、０．１６６０ｇ（０．４８１０ｍｍｏｌ）の１−メチルピペリジン−４−オールを、アルゴンガスの雰囲気下で４０ｍＬのトルエンに溶解した。０．６０ｍＬのヘキサブチル二スズ（１．１９８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、その後１５ｍＬのトルエンに溶解された０．０３０３ｇ（０．０２６２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ）_３を含有する溶液を添加した。その結果生じた溶液を２０時間還流し、その後室温に戻して減圧下で濃縮した。産物を、カラムクロマトグラフイー（１５：１ トルエン／Ｅｔ_３Ｎ）により精製して、０．１７９５ｇ（７３．３％）を黄色油状物として得た。ＩＲ：（未希釈）２９５５．２２、２９２７．０８、２８７０．７８、２８５０．７１、２７８３．２２、１７１７．２１、１４６３．８８、１３８５．４４、１２７４．７７、１１８５．４５、１１１６．２４、１１０４．３７、１０９３．５６、１０６３．１２、１０３９．３３、１０１７．６１、７５１．９５、６９７．７８ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、９Ｈ）、１．１２（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．５７（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．８９〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、５Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、５．０９〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（１２８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）１０、１３、２７、２９、３３、４２、５３、１２８、１３０、１３６、１４９、１６６。Ｅｌ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１、５５、８２、９６、１７０、１９８、２４１、３４０、３９６、４５２、５０９。ＨＲＭＳ（Ｅｌ）ＭＨ^＋（測定値）：５１０．２３８９±０．０００８（計算値）５１０．２３１６。

【0074】

実施例２１：（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−^１２３ヨードベンゾアート（式ＶＩ）：

Ｎａ^１２３Ｉの溶液（０．１ＮのＮａＯＨ中６ｍＣｉ、３０μＬ）に、１００μＬのＭｅＯＨを添加した。６μＬの水中ＨＣｌ（７×ｌ０^−６ｍｏｌ）を添加し、溶液を混合し、短時間遠心分離した。４分後に、５０μＬ（３．８５９０×１０^−７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ中（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−（トリブチルスタンニル）ベンゾアート（実施例１８）を添加し、反応物を混合した。２８μＬ（８．３８７７×１０^−８ｍｏｌ）のＮ−クロロサクシニミドを添加し、溶液を混合した。１５分後、反応物を、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）により精製及び収集した。（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル４−［１２３Ｉ］ヨードベンゾアートは、８０％ＭｅＯＨ−２０％Ｈ_２Ｏを溶出液として使用して（１ｍｌ／分）、８．３〜１０．３分の間で溶出した。溶媒をＮ_２ガス流動下で除去し、その結果生じた固形物を、動物注射用に８０％Ｈ_２Ｏ−２０％ＥｔＯＨに溶解した。産物の収量は、１．６ｍＣｉ（２７％）だった。

【0075】

実施例２２：メチル１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート（式ＶＩＩ）：

実施例２２では、０．４００６ｇ（２．６１１ｍｍｏｌ）のメチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート及び０．４００６ｇ（２．８９９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、２５ｍＬのＲＢＦ中で混合した。１ｍＬのＤＭＳＯ、その後４ｍＬ（６４．２５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加し、反応物を４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、その結果生じた油状物を、高温ヘキサン（８×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を混合し、溶媒を除去して黄色油状物を得た。ヘキサンから再結晶させて、産物を白色／黄色結晶として得た（０．１２４５ｇ、２８．５２％）。融点：５６〜５７℃。ＩＲ：（ヌジョール）３４３７．６１、１７３１．１３、１６５２．９４、１５９０．７７、１４５７．４５、１４４３．４８、１３７９．４３、１２６５．５３、１２１８．０８、１１５６．７８、１０８６．０６、９００．８９、８２５．４５、８１７．０６、７６５．０３、７５５．４８、７２２．８５ｃｍ^−１。^１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、９．１Ｈｚ、１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ：（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）３３．４０、５２．９０、１１０．４２、１２４．４６、１３７．２１、１３８．２１、１６２．４５、１６２．７０。

【0076】

この化合物を使用して、上述の合成法、つまりアルコールに還元し、その後酸塩化物でエステル化することにより、Ｎ−メチル置換ピリドンリガンドを生成することができる。非限定的な例として、式ＩのＲ_２の部分を使用する他のＮ−置換は、エチル１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート、プロピル１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート、ヘキシル１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート、フェニル１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシラート等を同様に合成することにより得ることができた。

【0077】

実施例２３〜２８：アセチルコリンエステラーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
実施例２３〜２８では、リガンドとＡＣｈＥの相互作用を、酵素を含有する緩衝液中でリガンドの加水分解の速度を測定することにより決定した。ＡＣｈＥ原液は、１．５ｍＬの０．１％ゼラチン水溶液に溶解された２４０μｇのヒト組換えＡＣｈＥで構成されていた。アッセイで使用したリガンドは全て、リガンド溶液を形成するための最低限量のアセトニトリルに溶解した。０．１Ｍリン酸緩衝液ＰＨ８．０は、１００ｍＬの水に溶解され、適切なｐＨに調整された１．２ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４で構成されていた。アッセイは、０．１μｍｏｌｅのリガンド溶液を５μＬのＡＣｈＥ原液と混合し、１ｃｍ光路長の石英キュベット中の容積をリン酸緩衝液で１．５ｍＬにすることにより実行した。ＵｌｔｒａＳｐｅｃ ２１００Ｐｒｏ ＵＶ／可視分光光度計を使用して、２００〜９００ｎｍの波長にわたって走査することにより、酵素によるリガンドの加水分解の速度をモニターした。スペクトルにおける吸光度の変化は、酵素によるリガンドの加水分解を示した。

【0078】

実施例２３：（１，２ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−ヨードベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例２３では、３．５ｍｇの（１，２ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−ヨードベンゾアートを、２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0079】

実施例２４：（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−フルオロベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例２４では、６．５ｍｇの（１，２ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−フルオロベンゾアートを、１０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。１分毎に合計２０分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0080】

実施例２５：（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−シアノベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例２５では、２．５ｍｇの（１，２ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−シアノベンゾアートを、１５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。１分毎に合計２０分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0081】

実施例２６：（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−ヨードベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例２６では、３．５ｍｇの（１，６ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−ヨードベンゾアートを、２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。１分毎に合計２０分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0082】

実施例２７：（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−フルオロベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例２７では、２．７ｍｇの（１，６ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−フルオロベンゾアートを、１０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。３０秒毎に合計５．５分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0083】

実施例２８：（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−シアノベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例２８では、２．５ｍｇの（１，６ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−シアノベンゾアートを、８ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。３０秒毎に合計７．５分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0084】

実施例２９：１’−メチルピペリジン−４’−イル４−ヨードベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例２９では、１．８ｍｇの１’−メチルピペリジン−４’−イル４−ヨードベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0085】

実施例３０：１’−メチルピペリジン−４’−イル４−フルオロベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例３０では、２．４ｍｇの１’−メチルピペリジン−４’−イル４−フルオロベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0086】

実施例３１：１’−メチルピペリジン−４’−イル４−シアノベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例３１では、２．４ｍｇの１’−メチルピペリジン−４’−イル４−シアノベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0087】

実施例３２：１’−メチルピペリジン−４’−イルベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例３２では、２．２ｍｇの１’−メチルピペリジン−４’−イルベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0088】

実施例３３：１’−メチルピペリジン−４’−イル３−ヨードベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例３３では、０．３５ｍｇの１’−メチルピペリジン−４’−イル３−ヨードベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬのＡＣｈＥ作業濃度液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0089】

実施例３４：１’−メチルピペリジン−４’−イル３−シアノベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例３４では、１’−メチルピペリジン−４’−イル３−シアノベンゾアートを、実施例２３で上述されているプロセスに従って試験した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0090】

実施例３５：（Ｓ）−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−ヨードベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例３５では、３．２ｍｇの１’−メチルピペリジン−３’−イル４−ヨードベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0091】

実施例３６：（Ｓ）−１’メチルピロリジン−３’−イル４−シアノベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例３６では、２．３ｍｇの（Ｓ）−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−シアノベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0092】

実施例３７：（Ｒ）−１’メチルピロリジン−３’−イル４−ヨードベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例３７では、３．２ｍｇの（Ｒ）−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−ヨードベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0093】

実施例３８：（Ｒ）−１’メチルピロリジン−３’−イル４−シアノベンゾアートのＡＣｈＥ分析
実施例３８では、２．２ｍｇの（Ｒ）−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−シアノベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬのＡＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解は、ＡＣｈＥの存在下で生じないことを示す。

【0094】

実施例３９〜５４：ブチリルコリンエステラーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
実施例３９〜５４では、リガンドとＢｕＣｈＥとの相互作用を、酵素を含有する緩衝液中でリガンドの加水分解の速度を測定することにより決定した。アッセイで使用したリガンドは全て、リガンド溶液を形成するための最低限量のアセトニトリルに溶解した。０．１Ｍリン酸緩衝液ＰＨ８．０を、上記で指定したように調製した。アッセイは、０．１μｍｏｌのリガンド溶液を５μＬのＢｕＣｈＥ原液と混合し、１ｃｍ光路長の石英キュベット中の容積をリン酸緩衝液で１．５ｍＬにすることにより実施した。ＵｌｔｒａＳｐｅｃ ２１００Ｐｒｏ ＵＶ／可視分光光度計を使用して、２００〜９００ｎｍの波長にわたって走査することにより、酵素によるリガンドの加水分解の速度をモニターした。スペクトルにおける吸光度の変化は、酵素によるリガンドの加水分解を示した。これら実験の結果は、一般的に、これら化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。実施例２３〜３８の実験の結果と合わせると、これらの結果は、本明細書に開示されている化合物が、一般的に、ＢｕＣｈＥの酵素部位とは選択的に結合するが、ＡＣｈＥの酵素部位には結合しないことを示す。

【0095】

実施例３９：（１，２ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−ヨードベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例３９では、３．５ｍｇの（１，２ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−ヨードベンゾアートを、２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0096】

実施例４０：（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−フルオロベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例４０では、６．５ｍｇの（１，２ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−フルオロベンゾアートを、１０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。１分毎に合計２０分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0097】

実施例４１：（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−シアノベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例４１では、２．５ｍｇの（１，２ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル）メチル４−シアノベンゾアートを、１５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0098】

実施例４２：（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−ヨードベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例４２では、３．５ｍｇの（１，６ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−ヨードベンゾアートを、２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２０秒毎に合計５分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0099】

実施例４３：（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−フルオロベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例４３では、２．７ｍｇの（１，６ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−フルオロベンゾアートを、１０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。３０秒毎に合計７．５分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0100】

実施例４４：（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−シアノベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例４４では、２．５ｍｇの（１，６ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−シアノベンゾアートを、８ｍＬのアセトニトリルに溶解した。１００μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４０ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、５μＬのＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。３０秒毎に合計７．５分間、２００〜９００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0101】

実施例４５：１’−メチルピペリジン−４’−イル４−ヨードベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例４５では、１．８ｍｇの１’−メチルピペリジン−４’−イル４−ヨードベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬの３０％ＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0102】

実施例４６：１’−メチルピペリジン−４’−イル４−フルオロベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例４６では、２．４ｍｇの１’−メチルピペリジン−４’−イル４−フルオロベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬの３０％ＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0103】

実施例４７：１’−メチルピペリジン−４’−イル４−シアノベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例４７では、２．４ｍｇの１’−メチルピペリジン−４’−イル４−シアノベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬの３０％ＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0104】

実施例４８：１’−メチルピペリジン−４’−イルベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例４８では、２．２ｍｇの１’−メチルピペリジン−４’−イルベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬの３０％ＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0105】

実施例４９：１’−メチルピペリジン−４’−イル３−ヨードベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例４９では、１’−メチルピペリジン−４’−イル３−ヨードベンゾアーを、実施例３９で上述されている手順に従って試験した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0106】

実施例５０：１’−メチルピペリジン−４’−イル３−シアノベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例５０では、１’−メチルピペリジン−４’−イル３−シアノベンゾアートを、実施例３９で上述されている手順に従って試験した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0107】

実施例５１：（Ｓ）−１’メチルピロリジン−３’−イル４−ヨードベンゾアートのＢｕＣｈＥ解析
実施例５１では、３．２ｍｇの１’−メチルピペリジン−３’−イル４−ヨードベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬの３０％ＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0108】

実施例５２：（Ｓ）−１’メチルピロリジン−３’−イル４−シアノベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例５２では、２．３ｍｇの（Ｓ）−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−シアノベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬの３０％ＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0109】

実施例５３：（Ｒ）−１’メチルピロリジン−３’−イル４−ヨードベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例５３では、３．２ｍｇの（Ｒ）−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−ヨードベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬの３０％ＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0110】

実施例５４：（Ｒ）−１’メチルピロリジン−３’−イル４−シアノベンゾアートのＢｕＣｈＥ分析
実施例５４では、２．２ｍｇの（Ｒ）−１’−メチルピロリジン−３’−イル４−シアノベンゾアートを、２ｍＬの５０％アセトニトリル／水に溶解した。５０μＬのこの溶液を、１ｃｍ光路長の石英キュベットに入れ、１．４５ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ８．０を添加した。反応は、１５μＬの３０％ＢｕＣｈＥ原液を添加することで開始した。２分毎に合計３０分間、２００〜３００ｎｍの範囲にわたって吸光度を走査した。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。この実験の結果は、一般的に、この化合物の酵素的加水分解がＢｕＣｈＥの存在下で生じることを示す。

【0111】

実施例５５：ミカエリス−メンテン定数及び最大反応速度の測定
実施例５５では、ＢｕＣｈＥにより加水分解されると特定された化合物のＫ_ｍ及び相対的Ｖ_ｍａｘ値を決定した。アッセイは、１μＬのＢｕＣｈＥ原液を１．４ｍＬのリン酸緩衝液に混合することにより実施した。この溶液の吸光度を０に較正し、１００μＬの１００％アセトニトリル中リガンド溶液を添加することで反応を開始した。反応は室温で実施した。酵素によるリガンドの加水分解速度を反映する吸光度の変化率（ΔＡ／分）を、λ＝２８５ｎｍに設定したＭｉｌｔｏｎ−Ｒｏｙ社製ＵＶ可視分光光度計を使用して、３秒毎に合計３６秒間記録した。

【0112】

ラインウィーバーバークプロットを使用して、Ｋ_ｍ値（反応速度がその最大値の半分に達する基質濃度）及び相対的Ｖ_ｍａｘ（最大反応速度）値を決定した。選択した化合物（Ｎ＝３）の平均ミカエリス−メンテン定数及び最大反応速度値を測定し、結果を下記の表１に示す。ＢｕＣｈＥの存在下におけるブチリルチオコリンのＫ_ｍ値は、３０．６±７．０μＭである：

【0113】

実施例５６：（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル−４−^１２３ヨードベンゾアートを使用したＳＰＥＣＴ画像化
実施例２１に詳述されている合成及び精製の直後、放射性標識化合物（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル−４−^１２３ヨードベンゾアートをラットに注射し、数時間の間定期的にＳＰＥＣＴ画像を撮った。画像化の後、ラットを犠牲し、灌流した。脳画分に残っていた（１，６−ジヒドロ−６−オキソピリジン−２−イル）メチル４−^１２３ヨードベンゾアートに起因するＨＰＬＣからの放射線計数を図４に示す。この結果は、この化合物が脳に浸透し、画像化され得ることを示す。

【0114】

等価物
本開示を検討すると、当業者であれば、本明細書に記述されているもののある種の等価物を認識することができ、それらは、添付の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。

【0115】

本明細書で引用されている公開参考文献及び特許の開示は全て、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】