特許 5735518 エストロゲン受容体リガンドとしての置換ピラゾール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5735518

(24)【登録日】2015年4月24日

(45)【発行日】2015年6月17日

(54)【発明の名称】エストロゲン受容体リガンドとしての置換ピラゾール

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/38 20060101AFI20150528BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20150528BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20150528BHJP

   C07D 407/04 20060101ALI20150528BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20150528BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20150528BHJP

   A61K 31/42 20060101ALI20150528BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20150528BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20150528BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20150528BHJP

   A61K 31/425 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20150528BHJP

【ＦＩ】

   C07D231/38 B

   C07D413/04CSP

   C07D403/04

   C07D407/04

   C07D401/04

   C07D417/04

   A61K31/42

   A61K31/4155

   A61K31/415

   A61K31/4439

   A61K31/425

   A61P43/00 111

   A61P19/08

   A61P19/10

   A61P15/08

   A61P9/00

   A61P25/28

   A61P9/10

   A61P3/04

   A61P13/02

   A61P25/22

   A61P25/24

   A61P25/20

   A61P25/00

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P21/04

   A61P29/00

   A61P37/06

   A61P35/00

   A61P27/02

   A61P25/04

   A61P9/12

   A61P15/10

   A61P31/04

【請求項の数】31

【全頁数】79

(21)【出願番号】特願2012-532583(P2012-532583)

(86)(22)【出願日】2010年10月6日

(65)【公表番号】特表2013-507336(P2013-507336A)

(43)【公表日】2013年3月4日

(86)【国際出願番号】EP2010064941

(87)【国際公開番号】WO2011042475

(87)【国際公開日】20110414

【審査請求日】2013年10月1日

(31)【優先権主張番号】0917576.1

(32)【優先日】2009年10月7日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】1011859.4

(32)【優先日】2010年7月14日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】500561610

【氏名又は名称】カロ バイオ アクチェブラーグ

(74)【代理人】

【識別番号】100077780

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 泰甫

(74)【代理人】

【識別番号】100106024

【弁理士】

【氏名又は名称】稗苗 秀三

(74)【代理人】

【識別番号】100167841

【弁理士】

【氏名又は名称】小羽根 孝康

(74)【代理人】

【識別番号】100168376

【弁理士】

【氏名又は名称】藤原 清隆

(72)【発明者】

【氏名】ロフステット ヨアキム

(72)【発明者】

【氏名】ウ ションウィ

(72)【発明者】

【氏名】クリューガー ラルス

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５１７６７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−１５８２４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５２２４２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０２２７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０３４６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００３／０１９９５７０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２００６−３１６０５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５８−２０８２７５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物または医薬として許容可能な溶媒和物もしくは塩

【化1】

［式中、Ｇは、基：

【化2】

のうちの１つを表し、
Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ^Ａ、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロＣ_１〜６アルキル、ジハロＣ_１〜６アルキル、トリハロＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_２〜６アルケニル、ジハロＣ_２〜６アルケニル、トリハロＣ_２〜６アルケニル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲ^Ａ、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロＣ_１〜６アルキル、ジハロＣ_１〜６アルキル、およびトリハロＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^２は、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ及び−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、ジハロＣ_１〜６アルキル、トリハロＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ベンジルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニル、ベンジルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲ^Ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロＣ_１〜６アルキル、ジハロＣ_１〜６アルキル、およびトリハロＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１およびＲ^３のうちの１つのみが、同時に置換または非置換のフェニルであってもよく、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７のそれぞれは、水素、ＯＲ^Ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロＣ_１〜６アルキル、ジハロＣ_１〜６アルキル、およびトリハロＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
それぞれのＲ^Ａは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよび５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されており、
それぞれのＲ^Ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよび５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている］。

【請求項2】

Ｇが、

【化3】

から選択される基である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、または５〜１０員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、およびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^ＢはＣ_１〜６アルキルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、および５〜１０員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキルおよびトリハロＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれのＲ^Ｂは、Ｃ_１〜６アルキルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１が、Ｃ_２〜６アルケニル、フェニル、および５〜１０員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜３アルキル、およびトリハロＣ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択される、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^Ｂが、Ｃ_１〜３アルキルである請求項４に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^３が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、フェニル、または５〜１０員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、およびトリハロＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^３が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、およびＣ_２〜６アルキニル、およびＣ_３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれが、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｇが、

【化4】

を表し、Ｒ^１が、２個のＣ_１〜３アルキルで置換された５員複素環を表し、Ｒ^２が−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨを表し、Ｒ^３がＣ_１〜３アルキルを表し、Ｒ^４がフルオロを表し、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７が水素を表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１が、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、および５〜１０員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、およびトリハロＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれのＲ^ＢはＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^２が、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ及び−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、およびＣ_３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれが、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、またはＣ_１〜６アルキルを独立に表す、
請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれが、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群から独立に選択される、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^４が水素、ハロゲン、またはメチルを表し、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７が水素を表す、請求項１１または請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^４がフルオロを表す、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｇが、

【化5】

を表す、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｇが、

【化6】

を表す、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^２が、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ及び−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択される、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^３がＣ_１〜３アルキルである、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^１がフェニルおよび５員または６員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲンおよびＣ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択される、請求項１１から１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^１が５員または６員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルは、２個のＣ_１〜３アルキル基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^１が５員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルは、２個のメチル基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

前記５員のヘテロシクリルが、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、およびチオフェニルから選択される、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

前記５員のヘテロシクリルがジメチルイソオキサゾリルである、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

Ｇが、

【化7】

を表し、
Ｒ^１が、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれのＲ^Ｂは、Ｃ_１〜３アルキルを表し、
Ｒ^２が、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ及び−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^３が、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれが、水素、ハロゲン、またはメチルを独立に表す、
請求項１１に記載の化合物。

【請求項25】

Ｇが、

【化8】

を表し、
Ｒ^１が５員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルは２個のメチル基で置換されており、
Ｒ^２が、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ及び−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^３が水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^４がハロゲンを表し、
Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７がそれぞれ水素を表す、
請求項１１に記載の化合物。

【請求項26】

以下の化合物：
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（ジエチルアミノ）−３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム（異性体Ａ）；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム（異性体Ｂ）；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２’，４’，５−トリメチル−２Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２’，４’，５−トリメチル−２Ｈ，２’Ｈ−３，３’−ビピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（２，６−ジメチルフェニル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（２，６−ジメチルフェニル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
５−（（Ｚ）−ブタ−２−エン−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−メチル−５−（２−メチル−５−プロピル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
４−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
（Ｚ）−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
（Ｅ）−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（２，６−ジメチルフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド
のうちのいずれか１つ、または医薬として許容可能な溶媒和物もしくは塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項27】

医薬として許容可能な担体と一緒に、また任意選択でさらなる治療剤と一緒に、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【請求項28】

薬物として使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防において使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防用薬物の製造のための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項31】

前記エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、年齢関連性軽度認知障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧、網膜変性症、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）と命名された胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、良性前立腺過形成、下部尿路症状、過活動膀胱、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症状、膣萎縮、創傷治癒、慢性疼痛、敗血症、炎症性および神経障害性疼痛、卵巣癌、黒色腫、ならびにリンパ腫から選択される、請求項２９に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、好ましくはエストロゲン受容体βイソ型に対して選択的である化合物、そのような化合物の調製方法、およびエストロゲン受容体に関係する疾患、例えば、抑うつ障害、不安障害、アルツハイマー病、認知障害、骨粗鬆症、血中トリグリセリドレベル上昇、アテローム性動脈硬化、子宮内膜症、尿失禁、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮および前立腺の癌を含む様々な癌などの治療における、そのような化合物の使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

エストロゲン受容体（ＥＲ）は、遺伝子発現の上方および下方制御に関与するリガンド活性化哺乳動物転写因子である。エストロゲン受容体に関する天然ホルモンは、β−１７−エストラジオール（Ｅ２）および密接に関係した代謝産物である。エストロゲン受容体へのエストラジオールの結合により、受容体の二量体化が生じ、次にこの二量体は、ＤＮＡ上のエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）に結合する。ＥＲ／ＤＮＡ複合体は、ＥＲＥより下流のＤＮＡをｍＲＮＡへ転写に関与する他の転写因子を動員し、ｍＲＮＡは最終的にタンパク質に翻訳される。あるいは、ＥＲのＤＮＡとの相互作用は、他の転写因子、最も顕著にはｆｏｓとｊｕｎの媒介を通して間接的となり得る。数多くの遺伝子の発現は、エストロゲン受容体によって制御され、エストロゲン受容体は、多くの細胞型において発現されるので、天然ホルモン、または合成ＥＲリガンドのいずれかの結合を介したエストロゲン受容体の調節は、生物体の生理および病態生理に対して大きな影響を及ぼす場合がある。

【0003】

歴史的には、ただ１種のエストロゲン受容体が存在すると考えられてきた。しかし、第２の亜型（ＥＲ−β）が発見された。「古典的な」ＥＲ−αと、つい最近発見されたＥＲ−βの両方は、様々な組織中に広く分布しているが、これらは、顕著に異なる細胞型および組織分布を示す。したがって、ＥＲ−αまたはＥＲ−β選択的のいずれかである合成リガンドは、望ましくない副作用のリスクを低減すると同時に、エストロゲンの有益な効果を維持することができる。

【0004】

エストロゲンは、メスの性的発育に重要である。さらに、エストロゲンは、骨密度の維持、血中脂質レベルの制御において重要な役割を果たし、神経保護効果も有するように思われる。したがって、閉経後の女性におけるエストロゲン産生の減少は、いくつかの疾患、例えば、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、抑うつおよび認知障害などに関連している。反対に乳癌および子宮癌などのある特定の種類の増殖性疾患ならびに子宮内膜症は、エストロゲンによって刺激され、したがって、抗エストロゲン剤（すなわち、エストロゲンアンタゴニスト）は、これらの種類の障害の予防および治療において有用性を有する。

【0005】

様々な形態の抑うつ病の治療に対する、天然エストロゲンである１７β−エストラジオールの効力も実証されており、エストロゲンの抗うつ活性は、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性の制御、および引き続くセロトニン合成によって媒介され得ることが示された（例えば、Ｌｕ Ｎ Ｚ、Ｓｈｌａｅｓ Ｔ Ａ、Ｃｕｎｄｌａｈ Ｃ、Ｄｚｉｅｎｎｉｓ Ｓ Ｅ、Ｌｙｌｅ Ｒ Ｅ、Ｂｅｔｈｅａ Ｃ Ｌ、「Ｏｖａｒｉａｎ ｓｔｅｒｏｉｄ ａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｏｆ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ．」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ １１：２５７〜２６７、１９９９を参照）。天然エストロゲンの多面的性質は、乳房、子宮および卵巣組織への増殖効果のリスクの増大のため、その普及した、より長期的な使用を妨げる。エストロゲン受容体、ＥＲβの同定により、ＥＲαによって媒介される増殖効果の非存在下で、所望の抗うつ活性を有する、より選択的なエストロゲン剤を同定するための手段が提供された。したがって、ＥＲβ選択性を有する治療剤は、抑うつの治療において潜在的に有効であることが示された。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

当技術分野で必要とされるものは、負の副作用を伴うことなく、エストロゲン代償療法と同じ正の応答を生じさせることができる化合物である。身体の様々な組織に対して、選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も必要とされている。

【0007】

Ｈａｒｏｕｔｏｕｎｉａｎら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｎｉｔｒｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｔｒｉａｒｙｌ ｐｙｒａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００７、１２、１２５９〜１２７３には、ある特定のニトロ置換されたトリアリールピラゾール誘導体の合成、ならびにエストロゲン受容体（ＥＲ）サブタイプＥＲαおよびＥＲβに対するこれらの結合親和性が開示されている。ＷｉｇｌｅｎｄａおよびＧｕｓｔ、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ｔｈｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｅｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｙｌ− ａｎｄ ａｌｋｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、５０、１４７５〜１４８４には、一連のＣ５置換された１，２，４−トリアリール−１Ｈ−イミダゾールの合成、およびプラスミドＥＲＥ_ｅｔｃｌｕｃを安定にトランスフェクトしたエストロゲン受容体α陽性ＭＣＦ−７乳癌細胞（ＭＣＦ−７−２ａ細胞）に対するこれらの遺伝子活性化特性の判定が開示されている。ＷＯ２００８／００６６２６には、３つのフェニル部分で置換されたある特定の５員複素環、好ましくは、ピロール、フラン、およびチオフェンが開示され、この化合物は、抗増殖効果、およびシクロオキシゲナーゼに対する阻害効果を示すことがさらに開示されている。Ｐｅｒｕｍａｌら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｉｓｏｘａｚｏｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００９、１９、３３７０〜３３７３には、ある特定のジフェニルピラゾリルイソオキサゾリンおよびピラゾリルイソオキサゾールの合成および抗侵害活性が開示されている。ＷＯ００／０７９９６には、エストロゲン受容体モジュレーターとしての生物活性を有する化合物が開示されている。ＷＯ２００３／０５５８６０、ＪＰ２００６３０６７５５、およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．７巻、１１号、２００５、２１５７〜２１６０頁には、熱ショックタンパク質９０阻害剤としての生物活性を有するピラゾール化合物が開示されている。ＵＳ２００７／０１９１３３６には、ニコチンアセチルコリン受容体モジュレーターとしての生物活性を有する化合物が開示されている。

【0008】

本発明の化合物は、エストロゲン受容体のためのリガンドであり、それ自体は、エストロゲン機能に関係する様々な状態の治療または予防に有用となり得る。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそのエステル、もしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を提供し、

【化1】

（Ｉ）
式中、Ｇは、基：

【化2】

のうちの１つを表し、
Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ^Ａ、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロＣ_１〜６アルキル、ジハロＣ_１〜６アルキル、トリハロＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_２〜６アルケニル、ジハロＣ_２〜６アルケニル、トリハロＣ_２〜６アルケニル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲ^Ａ、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロＣ_１〜６アルキル、ジハロＣ_１〜６アルキル、およびトリハロＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^２は、シアノ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ_１〜６アルキル−ＮＨ_２およびＣ_１〜６アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル；ハロＣ_１〜６アルキル、ジハロＣ_１〜６アルキル、トリハロＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよび５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ベンジルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲ^Ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロＣ_１〜６アルキル、ジハロＣ_１〜６アルキル、およびトリハロＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^１およびＲ^３のうちの１つのみが、同時に置換または非置換のフェニルであってもよく、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７のそれぞれは、水素、ＯＲ^Ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロＣ_１〜６アルキル、ジハロＣ_１〜６アルキル、およびトリハロＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
それぞれのＲ^Ａは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよび５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されており、
それぞれのＲ^Ｂは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよび５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている。

【0010】

本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであることが驚いたことに判明した。したがってこの化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する状態の治療または予防において使用される。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明の化合物は、キラル（不斉）中心を含有することができ、または分子全体がキラルとなり得る。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内にある。

【0012】

本発明のある特定の化合物はオキシム基を含有し、これは、（Ｅ）または（Ｚ）オキシム異性体として存在することができる。個々の（Ｅ）および（Ｚ）オキシム異性体、ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内である。本明細書全体にわたって、オキシム構造が波線の結合で示されている場合、これは、単一の異性体が存在するが、立体配置は未知であること、または両異性体の混合物が存在することを示す。

【0013】

本発明は、エストロゲン受容体リガンドであるピラゾール化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「エストロゲン受容体リガンド」は、エストロゲン受容体に結合する任意の部分を網羅することが意図されている。このリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用することができる。このリガンドは、ＥＲβ選択的となることができ、または混合したＥＲαとＥＲβの活性を示すことができる。例えば、このリガンドは、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニスト、およびＥＲαのアンタゴニストまたは部分アンタゴニストの両方として作用することができる。本発明の化合物は、ＥＲβ選択的アゴニズムを示すエストロゲン受容体リガンドであることが好ましい。

【0014】

Ｇは、以下から選択されるピラゾール基であることが好ましい。

【化3】

Ｒ^１がヘテロシクリル基を表す場合、この基は飽和していても、不飽和であってもよく、１つまたは複数のＯ、Ｎおよび／またはＳ原子を含有することができる。好適な一実施形態では、これは、６員、または特に５員であり、好ましくは、不飽和、特に芳香族である。適当なヘテロシクリル基として、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、モルホリニル、およびピペリジルが挙げられ、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルが好ましいヘテロシクリル基であり、イソオキサゾリルが特に好ましいヘテロシクリル基である。
ヘテロシクリル基に対する好ましい置換基は、１〜３個、例えば、１個または２個の置換基を含み、それぞれの置換基は、ＯＲ^Ａ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ハロＣ_１〜４アルキル、ジハロＣ_１〜４アルキルおよびトリハロＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される。特に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、およびＯＲ^Ａ（Ｒ^Ａは、好ましくは水素原子またはＣ_１〜４アルキル基を表す）から選択される。さらに特に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、およびＣ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）から選択される。

【0015】

フェニル基Ｒ^１に対する好ましい置換基には、ヘテロシクリル基Ｒ^１について上述したものが含まれる。

【0016】

別段の記載のない限り、それぞれのＲ^Ａは、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択されることが好ましい。それぞれのＲ^Ａは、水素またはＣ_１〜４アルキル、特にメチルを独立に表すことが好ましい。

【0017】

別段の記載のない限り、それぞれのＲ^Ｂは、水素およびＣ_１〜４アルキル、特にメチルからなる群から独立に選択されることが好ましい。

【0018】

Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、ベンジル、または５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ベンジルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基は、上記のように置換されていることが好ましい。Ｒ^１は、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、または５〜１０員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲンおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^ＢはＣ_１〜６アルキルを表すことがより好ましい。Ｒ^１は、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、または５〜６員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲンおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^ＢはＣ_１〜６アルキルを表すことが最も好ましい。さらに好適な実施形態では、Ｒ^１は、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、または５員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１個または２個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲンおよびＣ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^ＢはＣ_１〜３アルキルを表す。

【0019】

Ｒ^１がＮ（Ｒ^Ｂ）_２基を表す場合、それぞれのＲ^Ｂは、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、および５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、それぞれは１〜３個のハロゲン原子によって場合により置換されており、好適なＲ^Ｂ置換基は、Ｃ_１〜６アルキル基、特にＣ_１〜３アルキル基である。

【0020】

好適な一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、および５〜１０員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル、特にＣ_１〜３アルキル、およびトリハロＣ_１〜６アルキル、特にトリハロＣ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれのＲ^Ｂは、Ｃ_１〜６アルキル、特にＣ_１〜３アルキルを表す。

【0021】

Ｒ^２は、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、特に−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨまたは−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨを表すことが好ましい。

【0022】

一実施形態では、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、フェニル、または５〜１０員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、上記のように置換されている。好適な複素環は上述した通りである。Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、フェニル、または５〜１０員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、およびトリハロＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択されることがより好ましい。さらに好適な実施形態では、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、およびＣ_２〜６アルキニル、およびＣ_３〜８シクロアルキルからなる群から選択される。

【0023】

Ｒ^３は、水素、ハロゲン、またはＣ_１〜３アルキル、特に水素、フッ素、メチル、またはエチルを表すことが最も好ましい。

【0024】

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは、水素、ＯＲ^Ａ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜４アルキル、例えば、メチル、ハロＣ_１〜４アルキル、例えば、クロロ−またはフルオロメチル、ジハロＣ_１〜４アルキル、例えば、ジクロロ−またはジフルオロメチル、およびトリハロＣ_１〜４アルキル、例えば、トリクロロ−またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは、水素、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、もしくはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され、またはＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、もしくはＣ_１〜６−、好ましくはＣ_１〜３−アルキルを独立に表す。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは、水素、メチルおよび／またはハロゲン、特にフッ素を表すことが最も好ましい。例えば、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは、水素を表すことができ、またはＲ^４は、水素、メチル、またはハロゲン、特にフッ素を表すことができ、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは、水素を表すことができる。

【0025】

本発明の一実施形態では、Ｇは、

【化4】

を表し、Ｒ^１は、２個のＣ_１〜３アルキル基で置換された５員複素環を表し、Ｒ^２は−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨを表し、Ｒ^３はＣ_１〜３アルキルを表し、Ｒ^４はフルオロを表し、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は水素を表す。

【0026】

好適な一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、および５〜１０員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または前記フェニルもしくはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルキル（特にＣ_１〜３アルキル）、およびトリハロＣ_１〜６アルキル（特にトリハロＣ_１〜３アルキル）からなる群から独立に選択され、それぞれのＲ^Ｂは、Ｃ_１〜６アルキル（特にＣ_１〜３アルキル）を表し、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキル、およびＣ_３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、またはＣ_１〜６アルキル（特にＣ_１〜３アルキル）を独立に表す。

【0027】

この実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群、例えば、水素およびハロゲンから独立に選択されることが好ましい。例えば、Ｒ^４は、水素、メチル、またはハロゲン、特にハロゲンを表すことができ、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、水素を表すことができる。Ｒ^４は、水素、メチル、またはフルオロを表し、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは、水素を表すことが好ましい。

【0028】

上記実施形態では、Ｇは、

【化5】

特に

【化6】

を表すことが好ましく、Ｒ^２は、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、特に−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨおよびＣ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択されることが好ましく、Ｒ^３はＣ_１〜３アルキル、特にメチルまたはエチル、最も特にメチルであることが好ましい。

【0029】

この実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、および５員または６員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲンおよびＣ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択されることが好ましい。最も好ましくは、Ｒ^１は、５員または６員のヘテロシクリル、特に５員のヘテロシクリルを表し、好ましくは、前記ヘテロシクリルは、２個のＣ_１〜３アルキル基、例えば、メチル基で置換されている。Ｒ^１中の成分は、５員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルは、２個のメチル基で置換されていることが特に好適である。

【0030】

５員のヘテロシクリルは、好ましくは芳香族であり、適切にはイソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、およびチオフェニル、特にイソオキサゾリル、特にジメチルイソオキサゾリルから選択される。

【0031】

したがって、特定の実施形態では、Ｇは、

【化7】

を表し、Ｒ^１は、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｎ（Ｒ^Ｂ）_２、フェニル、および５〜６員のヘテロシクリルから選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン、シアノ、およびＣ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれのＲ^Ｂは、Ｃ_１〜３アルキルを表し、Ｒ^２は、シアノ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、およびＣ_１〜６アルキル−ＯＨからなる群から選択され、Ｒ^３は、水素およびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは、水素またはハロゲンを独立に表す。

【0032】

さらなる特定の実施形態では、Ｇは、

【化8】

を表し、Ｒ^１は、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル、１，３−ジメチルピロール−２−イル、または−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ．ＣＨ_３を表し、Ｒ^２は、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨまたは−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨを表し、Ｒ^３は、メチルまたはエチルを表し、Ｒ^４は、水素、フッ素、またはメチルを表し、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは水素を表す。

【0033】

Ｇが、

【化9】

を表し、Ｒ^１は、５員のヘテロシクリル、特にイソオキサゾリルを表し、前記ヘテロシクリルは、２個のメチル基で置換されており、Ｒ^２は、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、特に−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨからなる群から選択され、Ｒ^３は、水素およびＣ_１〜３アルキル、特にメチルからなる群から独立に選択され、Ｒ^４は、ハロゲン、特にフッ素を表し、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７のうちのそれぞれは水素を表す化合物が特に好適である。

【0034】

式（Ｉ）の化合物には、それだけに限らないが、本明細書の実施例において具体的に命名された化合物、ならびに医薬として許容可能なそのエステルおよびアミドの塩や、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、および塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なエステル、アミド、溶媒和物、および塩が含まれる。

【0035】

式（Ｉ）のさらなる化合物には、それだけに限らないが、以下の化合物、すなわち、
５−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（５−フルオロ−２，４−ジメチルフラン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（５−クロロ−２，４−ジメチルフラン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
５−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド；
５−（５−フルオロ−２，４−ジメチルフラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（５−クロロ−２，４−ジメチルフラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
５−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド；
４−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（５−フルオロ−２，４−ジメチルフラン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（５−クロロ−２，４−ジメチルフラン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
５−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
５−（５−フルオロ−２，４−ジメチルフラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
５−（５−クロロ−２，４−ジメチルフラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム；
５−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム；
または医薬として許容可能なそのエステルもしくはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩が含まれる。

【0036】

上記に挙げた化合物においておよび実施例において、化合物名は、ＡＣＤ Ｌａｂｓ ８．０／名称プログラム、バージョン８．０５によるＩＵＰＡＣ、ならびに／またはＩＳＩＳ ＤＲＡＷ Ａｕｔｏｎｏｍ２０００、および／もしくはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１１．０に従って作成した。

【0037】

式Ｉの化合物中に存在する置換基に応じて、化合物は、エステル、アミド、カルバメートおよび／または塩を形成することができる。医薬において使用するのに適した、式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連する溶媒が医薬として許容可能であるものである。しかし、医薬として許容可能でない対イオンまたは関連する溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬として許容可能な塩、溶媒和物、および生理的機能性誘導体の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内にある。用語「生理的機能性誘導体」とは、例えば、体内で式（Ｉ）の遊離化合物に転換可能であることによって、式（Ｉ）の遊離化合物と同じ生理的機能を有する、式（Ｉ）の化合物の化学誘導体を意味する。エステル、アミド、およびカルバメートが、生理的機能性誘導体の例である。

【0038】

本発明による適当な塩には、有機または無機の酸で形成されるものが含まれる。特に、本発明による、酸で形成される適当な塩として、鉱酸、非置換であるか、例えば、ハロゲンによって置換されている１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸など、ヒドロキシカルボン酸など、アミノ酸など、または非置換であるか、例えば、ハロゲンによって置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸で形成されるものが挙げられる。医薬として許容可能な酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リシンおよびアルギニンから形成されるものが挙げられる。それ自体は医薬として許容可能ではないが、シュウ酸などの他の酸も、本発明の化合物およびその医薬の許容可能な酸付加塩を得ることにおいて、中間体として有用となり得る。

【0039】

式（Ｉ）の化合物は、エステル、アミド、またはカルバメートに転換される適切な基を有することができる。式Ｉの化合物中の−ＯＨまたは−ＮＨＲ^Ｂ基から形成される、一般的なエステルおよびアミドおよびカルバメート基には、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、−ＮＲ^ＢＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、−ＮＲ^ＢＣＯ_２Ｒ^Ｂ−ＯＳＯ_２Ｒ^Ｂ、および−ＮＲ^ＢＳＯ_２Ｒ^Ｂが含まれ、Ｒ^Ｂは、上記に示した意味のうちの１つを有する。

【0040】

有機化学の当業者は、多くの有機化合物は、これらが反応する、またはこれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。

【0041】

レシピエントに投与すると、上述した式（Ｉ）の化合物、またはその活性な代謝産物、もしくは残基に転換されることができる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。プロドラッグは、例えば、血中での加水分解によって体内で転換されて、医療効果を有する活性形態になることができる。医薬の許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（１９７６）の１４巻（１９７６）；「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれている。

【0042】

以下の定義は、特定の場合において別に制限されていない限り、本明細書全体にわたって使用される用語に適用する。

【0043】

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が挙げられる。非分岐アルキル基の中では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基が好ましい。分岐アルキル基の中では、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、１−エチルプロピルおよび１−エチルブチル基を挙げることができる。

【0044】

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキルを意味し、「アルキル」は、上述した通りに使用される。アルコキシ基の例として、メトキシおよびエトキシ基が挙げられる。他の例として、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。

【0045】

本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有する、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。好ましいアルケニル基として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびブタ−２−エニルが挙げられる。

【0046】

本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有する、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。好ましいアルキニル基として、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられる。

【0047】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、環系における飽和基を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式とすることができる。二環式の基は、例えば、縮合または架橋することができる。単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられる。単環式シクロアルキル基の他の例は、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルが含まれる。シクロアルキル基は、単環式であることが好ましい。

【0048】

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が特に好ましい。

【0049】

本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「アルキル」および「ハロゲン」は、上記に概説した意味を有すると理解される。同様に、用語「ジハロアルキル」は、２個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「トリハロアルキル」は、３個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、フルオロプロピルおよびフルオロブチル基が挙げられ、ジハロアルキル基の例として、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチル基が挙げられ、トリイハロアルキル（ｔｒｉｉｈａｌｏａｌｋｙｌ）基の例として、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチル基が挙げられる。

【0050】

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、１から３個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される、１個または複数個のヘテロ原子によって置換されている、芳香族または非芳香族の炭素原子の環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば、単環式または二環式とすることができる。二環式ヘテロシクリル基では、各環、または環のうちの１つのみに１個または複数個のヘテロ原子が存在することができる。ヘテロ原子は、ＯまたはＮであることが好ましい。適当な窒素原子を含有するヘテロシクリル基には、対応するＮ−オキシドが含まれる。

【0051】

単環式の非芳香族へテロシクリル基（単環式へテロシクロアルキル環とも呼ばれる）の例として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルが挙げられる。

【0052】

環のうちの１つが非芳香族である、二環式ヘテロシクリル基の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾアゼパニルが挙げられる。

【0053】

単環式の芳香族へテロシクリル基（単環式ヘテロアリール基とも呼ばれる）の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルが挙げられ、好ましい単環式の芳香族へテロシクリル基は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルである。

【0054】

二環式の芳香族ヘテロシクリル基（二環式ヘテロアリール基とも呼ばれる）の例として、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジイル、ピリドピリミジニル、イソキノリニルおよびベンゾドロキサゾールが挙げられる。

【0055】

好ましいヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジニルおよびインドリルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基には、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリルおよびイミダゾリルも含まれる。

【0056】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を通じて結合した基シクロアルキル−アルキル−を意味し、「シクロアルキル」および「アルキル」は、上記に概説した意味を有すると理解される。

【0057】

上述したように、本発明の化合物は、エストロゲン受容体リガンドとしての活性を有する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターとしての活性を有し、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとなり得る。本発明の特に好ましい化合物は、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニストとしての活性を有する。この種類の好ましい化合物は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）の選択的アゴニストである。

【0058】

したがって、本発明の化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害の治療において使用することができる。特に、エストロゲン受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アゴニストまたは部分アゴニストが適応される疾患または障害の治療において使用することができる。エストロゲン受容体のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アンタゴニストまたは部分アンタゴニストが適応される疾患または障害の治療において使用することができる。

【0059】

アゴニストまたは部分アゴニストが適応される臨床状態として、それだけに限らないが、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、リンパ腫、ならびに／またはエストロゲン機能に関係する障害が挙げられる。

【0060】

本発明の化合物は、以下のもの、すなわち、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、年齢関連性軽度認知障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧、網膜変性症、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）と命名された胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）の治療または予防において特定の用途を見出す。本発明の化合物はまた、以下のもの、すなわち、良性前立腺肥大症、下部尿路症状、過活動膀胱、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症状、膣萎縮、創傷治癒、慢性疼痛、敗血症、炎症性疼痛および神経因性疼痛、卵巣癌、黒色腫、ならびにリンパ腫（Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫）の治療または予防において特定の用途を見出す。

【0061】

血管運動症状を誘発することが知られている薬剤と組み合わせて、本発明の化合物は、以下、すなわち、ＳＥＲＭによって誘発される血管運動症状を軽減するために、乳癌の治療のためのその使用におけるタモキシフェン、ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防のために使用されるラロキシフェンなどのＳＥＲＭと組み合わせて；アロマターゼ阻害剤によって誘発される血管運動症状を軽減するために、乳癌または子宮内膜症を治療するのに使用されるアロマターゼ阻害剤と組み合わせて；アンドロゲン遮断療法を受けた男性の前立腺癌患者において、有用性を見出す。

【0062】

本発明の一実施形態では、本化合物は、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、および躁うつ病の治療または予防において特定の用途を見出す。

【0063】

男性におけるのぼせ（ｈｏｔ ｆｌａｓｈ）（または顔面紅潮（ｈｏｔ ｆｌｕｓｈ））の治療または予防は、前立腺癌を治療するためにアンドロゲン除去をした患者にとって好ましい。

【0064】

語句「抑うつ」として、それだけに限らないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、気分循環性障害、一般的な医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、産後抑うつ、および月経前不快気分障害が挙げられる。

【0065】

本発明は、エストロゲン受容体によって媒介される、哺乳動物における状態の治療または予防方法も提供し、これは、治療有効量の、本発明による化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む。本発明の方法によって治療することができる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は、好ましくは上述したものである。

【0066】

本発明は、エストロゲン受容体によって媒介される状態の治療または予防用薬物の製造のための、本発明による化合物の使用も提供する。本発明の方法によって治療することができる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は、好ましくは上述したものである。

【0067】

治療効果を達成するのに必要とされる活性成分の量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、種類、種、年齢、体重、性別を含めた、治療下にある対象、対象の医学的状態、ならびに対象の腎機能および肝機能、ならびに治療中の特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって変動することになる。通常に熟練した医師、獣医、または臨床医は、状態の進行を防止する、進行に対抗する、または進行を停止するのに必要とされる薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。

【0068】

示した効果のために使用される場合、本発明の経口投与量は、成人について、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲となる。経口投与については、組成物は、治療される患者への投与量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの活性成分を含有する別個の単位で提供される、錠剤の形態、または他の提示形態で提供されることが好ましい。薬物は、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を一般に含有する。静脈内投与では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間で、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。有利には、本発明の化合物は、単回の１日量で投与することができ、または全１日投与量は、１日に２、３または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用する、経皮経路によって、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるためには、投与量投与は、もちろん、投与計画全体を通して、断続的ではなく、連続的となる。

【0069】

活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分は、医薬製剤または医薬組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物、および医薬として許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、まとめて「担体」材料と呼ばれる）を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、以下に説明される医薬製剤の形態をとることができる。

【0070】

本発明による医薬製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内［ボーラスまたは注入］、および関節内を含めて）、吸入（様々な種類の定量加圧エアロゾルによって生成することができる微粒子ダストまたはミストを含めて）、噴霧器または注入器、直腸、腹腔内および局所（皮膚、頬側、舌下、および眼内を含めて）の投与に適したものが含まれるが、最も適当な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。

【0071】

製剤は、適宜単位剤形として存在することができ、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、活性成分を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要な場合、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

【0072】

経口投与に適した本発明の製剤は、別個の単位、例えば、カプセル、カシェ剤、ピル、または錠剤として提供することができ、それぞれは、所定量の活性成分を、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、例えば、エリキシル剤、チンキ、懸濁液もしくはシロップとして、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして含有する。活性成分は、巨丸剤、舐剤またはペーストとしても提供することができる。

【0073】

錠剤は、場合により１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、場合により、結合剤、滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、不活性希釈剤、滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤または分散剤と混合した、易流動性形態、例えば粉末または顆粒などとしての活性成分を、適当な装置中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な装置中で成形することによって作製することができる。錠剤は、場合によりコーティングする、または切れ目を入れることができ、錠剤中の活性成分が緩徐放出または徐放されるように製剤化することができる。本化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本化合物を含む適当な医薬組成物の使用、または特に、持続放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成することができる。本化合物は、リポソームで投与することもできる。

【0074】

経口投与用の例示的組成物として、例えば、バルクを与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性エンハンサーとしてのメチルセルロース、および当技術分野で既知のものなどの甘味剤または香味剤を含有することができる懸濁液、ならびに例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコースおよび／またはラクトース、および／または当技術分野で既知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、滑剤を含有することができる即時放出錠剤が挙げられる。適当な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。崩壊剤として、制限することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、舌下および／または頬側投与による口腔を通じて送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、使用することができる例示的な形態である。例示的な組成物には、本化合物（複数も）を、速溶性希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどと製剤化しているものが含まれる。高分子量賦形剤、例えば、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などもそのような製剤に含めることができる。そのような製剤は、粘膜付着を助長するための賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）など、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４）などの放出を制御するための作用剤も含むことができる。滑剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定剤も、製造および使用を容易にするために加えることができる。これらの剤形に使用される滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液体形態での経口投与については、経口薬剤成分は、任意の経口、無毒性の医薬として許容可能な不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。

【0075】

本発明の化合物は、リポソーム送達システム、例えば、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などの形態でも投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。

【0076】

非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる、水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または多回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水を加えるだけが必要な、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｓｅｄ））状態で貯蔵することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および以前に説明した種類の錠剤から調製することができる。非経口投与用の例示的な組成物には、注射用溶液または懸濁液が含まれ、これらは、例えば、適当な無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液など、あるいは合成モノグリセリドもしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含めた脂肪酸、またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含めた他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を含有することができる。

【0077】

経鼻、エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物には、生理食塩水溶液が含まれ、これは、例えば、ベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、および／または当技術分野で既知のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含有することができる。

【0078】

直腸投与用の製剤は、通常の担体、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどを含む坐剤として提供することができる。そのような担体は、常温で一般に固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する。

【0079】

口内、例えば頬側または舌下での局所投与用の製剤には、スクロース、およびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチン、およびグリセリンまたはスクロース、およびアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠が含まれる。局所投与用の例示的な組成物には、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所担体が含まれる。

【0080】

好ましい単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、先に述べたような有効用量、またはその適切な一部の活性成分を含有するものである。

【0081】

特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、当該の製剤の種類を考慮して、当技術分野で通常の他の作用剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含むことができることを理解するべきである。

【0082】

本発明の化合物は、薬物中の唯一の活性成分として使用することができるが、この化合物を、１つまたは複数の追加の活性剤と組み合わせて使用することも可能である。そのような追加の活性剤は、本発明による追加の化合物とすることができ、あるいはこれらは、異なる治療剤、例えば、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な薬剤、癌の予防もしくは治療に有用な薬剤、または他の医薬として活性な物質とすることができる。例えば、本発明の化合物は、有効量の他の薬剤、例えば、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホネート、またはカテプシンＫ阻害剤などと組み合わせて有効に投与することができる。好適な一実施形態では、本発明の化合物は、有効量の抗うつ剤と組み合わせて有効に投与することができる。抗うつ剤の限定しない例として、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、ドーパミン再取込み阻害剤（ＤＲＩ）、オピオイド、選択的セレトニン再取込みエンハンサー（ｓｅｒｅｔｏｎｉｃ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、四環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤、メラトニンアゴニスト、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１α受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、リチウムおよび異型抗精神病薬が挙げられる。ＳＳＲＩの分類の抗うつ剤の例には、フルオキセチンおよびセルトラリンが含まれ、ＳＮＲＩの分類の抗うつ剤の例は、ベンラファキシン、シタロプラム、パロキセチン、エスシタロプラム、フルボキサミンであり、ＳＮＲＩの分類の抗うつ剤の例には、デュロキセチンが含まれ、ＤＲＩおよびＮＲＩの分類の抗うつ剤の例には、ブプロピオンが含まれ、ＴＣＡの分類の抗うつ剤の例には、アミトリプチリンおよびドチエピン（ドスレピン）が含まれる。異型抗精神病薬の例として、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドンおよびドーパミン部分アゴニストが挙げられる。抗不安薬の限定しない例には、ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアザピン（ｎｏｎ−ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）が含まれる。ベンゾジアザピンの例として、ロラゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムが挙げられる。非ベンゾジアザピンの例には、ブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標））、バルビツレートおよびメプロバメートが含まれる。これらの追加の抗うつ剤の１つまたは複数を、組み合わせて使用することができる。

【0083】

抗癌剤の例には、乳癌の治療において使用される、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤が含まれる。

【0084】

のぼせが特定の治療によって誘発される場合、本発明の化合物は、そのような治療の薬剤とともに併用療法で使用することができる。そのような併用療法の非限定例として、乳癌のタモキシフェン治療と組み合わせた本発明の化合物、乳癌のアロマターゼ阻害剤治療と組み合わせた本発明の化合物、または骨粗鬆症のラロキシフェン治療と組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。

【0085】

上記有機ビスホスホネートの限定しない例として、アデンドロネート（ａｄｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、医薬として許容可能なそれらの塩またはエステル、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい有機ビスホスホネートには、アレンドロネート、ならびに医薬として許容可能なその塩および混合物が含まれる。アレンドロネート一ナトリウム三水和物が最も好ましい。

【0086】

ビスホスホネートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択した特定のビスホスホネートの経口効力（ｏｒａｌ ｐｏｔｅｎｃｙ）、哺乳動物またはヒトの年齢、サイズ、性別、および状態、治療される障害の性質および重症度、ならびに他の関連する医学的および身体的要因とともに変動することになる。したがって、正確な医薬有効量は、前もって特定することはできないが、介護者または臨床医によって容易に求めることができる。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究から、日常的な実験によって求めることができる。一般に、ビスホスホネートの適切な量は、骨吸収疎外作用を得るように選択され、すなわち、ビスホンスホナートの骨吸収阻害量が投与される。ヒトについては、ビスホスホネートの有効経口用量は、一般に、体重１ｋｇ当たり約１．５から約６０００μｇであり、体重１ｋｇ当たり約１０から約２０００μｇが好ましい。

【0087】

アレンドロネート、医薬として許容可能なその塩、または医薬として許容可能なその誘導体を含むヒトの経口組成物については、単位投与量は、一般に、アレンドロン酸活性重量に基づいて、すなわち、対応する酸に基づいて、約８．７５ｍｇから約１４０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。

【0088】

本発明の化合物は、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような組合せの個々の成分は、治療過程の間、異なる時間に別々に投与するか、または分割もしくは単一の組合せ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明は、同時治療または交互治療のすべてのそのような投与法を包含すると理解され、用語「投与すること」は、それに応じて解釈される。本発明の化合物の、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤との組合せの範囲は、原理的には、エストロゲン機能に関係する障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解されよう。

【0089】

本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、上記の他の治療剤は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示された量、またはさもなければ当業者によって決定される量で使用することができる。

【0090】

本発明の化合物が、同時または逐次的に、１つまたは複数の治療剤と組み合わせて利用される場合、以下の組合せの比および投与量の範囲が好ましい。抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホネートまたはカテプシンＫ阻害剤と組み合わされる場合、式（Ｉ）の化合物は、約１０：１から約１：１０の範囲内の、追加の薬剤との重量比で使用することができる。

【0091】

上述した本発明の化合物は、エストロゲン受容体の機能不全に関連する状態の診断用診断薬として、場合により、標識された形態でも使用される。例えば、そのような化合物は、放射能標識することができる。

【0092】

場合により標識された形態での、上述した本発明の化合物は、エストロゲン受容体の他のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストの発見方法において、参照化合物としても使用される。したがって、本発明は、エストロゲン受容体のリガンドの発見方法を提供し、これは、参照化合物としての、本発明の化合物、または標識された形態での本発明の化合物の使用を含む。例えば、そのような方法は、競合的結合実験を伴うことができ、この実験において、本発明の化合物の、エストロゲン受容体への結合は、エストロゲン受容体結合特性、例えば、当該の本発明の化合物よりも強いエストロゲン受容体結合特性を有する、追加の化合物の存在によって低減される。

【0093】

本発明の化合物への多数の合成経路は、任意の当業者によって考案することができ、以下に説明される可能な合成経路により、本発明は限定されない。ピラゾールの合成についての文献、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．２０００において、多くの方法が存在する。いくつかの可能な合成経路を以下に概略的に示す。適切な場合、本発明による任意の最初に生成される化合物は、既知の方法によって、本発明による別の化合物に転換することができる。

【0094】

一般的な方法Ｉ
Ｇが、

【化10】

を表し、Ｒ^２がシアノ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、または−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を調製するのに、以下の一般的な方法を使用することができる。

【0095】

【化11】

【0096】

上記反応スキームに示した一般的な方法Ｉを、以下の実施例１〜３、１７〜３７、３９、５４および５５の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例１、２、３、４および５に示す。

【0097】

一般的な方法ＩＩ
Ｇが、

【化12】

を表し、Ｒ^２が、シアノ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、または−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を調製するのに、以下の一般的な方法を使用することができる。

【0098】

【化13】

【0099】

上記反応スキームに示した一般的な方法ＩＩを、実施例４および５の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例４および５に示す。

【0100】

一般的な方法ＩＩＩ
Ｇが、

【化14】

を表し、Ｒ^１が、その窒素を通じて結合したピロリル基であり、Ｒ^２がシアノまたは−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を調製するのに、以下の一般的な方法を使用することができる。

【0101】

【化15】

【0102】

上記反応スキームに示した一般的な方法ＩＩＩを、以下の実施例６、４０、４１、４２、５６および５７の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例６に示す。

【0103】

一般的な方法ＩＶ
Ｇが、

【化16】

を表し、Ｒ^１がＮ（Ｒ^Ｂ）_２基であり、Ｒ^２が−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を調製するのに、以下の一般的な方法を使用することができる。

【0104】

【化17】

【0105】

上記反応スキームに示した一般的な方法ＩＶを、実施例７の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例７に示す。

【0106】

一般的な方法Ｖ
Ｇが、

【化18】

を表し、Ｒ^１が、炭素を通じて結合したピロリル基であり、Ｒ^２がシアノまたは−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を調製するのに、以下の一般的な方法を使用することができる。

【0107】

【化19】

【0108】

上記反応スキームに示した一般的な方法Ｖを、以下の実施例８、９、１０、４３、４４および４５の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例８、９および１０に示す。

【0109】

一般的な方法ＶＩ
Ｇが、

【化20】

を表し、Ｒ^２が、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、または−Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｎ−ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を調製するのに、以下の一般的な方法を使用することができる。

【0110】

【化21】

【0111】

上記反応スキームに示した一般的な方法ＶＩを、以下の実施例１１、１２、１３、１４、１６、４６、４７、４８、４９、５０、５９、６０、６１、６３、６４および６５の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例１１、１２、１３、１４および１６に示す。

【0112】

一般的な方法ＶＩＩ
Ｇが、

【化22】

を表し、Ｒ^２がＣ_１〜６アルキル−ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を調製するのに、以下の一般的な方法を使用することができる。

【0113】

【化23】

【0114】

上記反応スキームに示した一般的な方法ＶＩＩを、実施例１５の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例１５に示す。

【0115】

一般的な方法ＶＩＩＩ

【化24】

【0116】

上記反応スキームに示した一般的な方法ＶＩＩＩを、以下の実施例５１、５２および５３の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例５１および５２に示す。

【0117】

一般的な方法ＩＸ

【化25】

【0118】

上記反応スキームに示した一般的な方法ＩＸを、実施例５８、６６、６７および６８の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例５８および６６に示す。

【実施例】

【0119】

［実施例１、２、および３］
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ１）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｅ２）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム（Ｅ３）

【化26】

【0120】

ステップ（ａ）：無水酢酸（９ｍＬ）中のマロノニトリル（２．６４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリエトキシエタン（６．４８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流しながら１５時間撹拌し、冷却し、水中に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、有機抽出液をＮａＨＣＯ_３水溶液、次いでブラインで洗浄した。この溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮することによって、２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（４．３５ｇ、８０％）として同定された固体を得た。この手順は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、５８９４〜５９１１から適応させた。

【0121】

ステップ（ｂ）：ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（９５８ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（１．１２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加えた。（ヒドラジンを使用する前に、そのＨＣｌ塩をＮａＨＣＯ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。有機相を濃縮し、直接使用した。）この溶液を、電子レンジ内で１０５℃に２０分間加熱した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、有機相を１ＭのＨＣｌで洗浄し、有機抽出液をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。この溶液を、相分離器を使用して乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、５−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．３０ｇ、８１％）を得、これをそのまま次ステップに使用した。この手順は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、５８９４〜５９１１から適応させた。

【0122】

ステップ（ｃ）：ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の５−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジヨードメタン（１．９３ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、その後亜硝酸イソアミル（０．１９ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を、加熱ガンを使用して加熱することによって反応を開始した。亜硝酸イソアミルの残り（１．７２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を５０℃で１時間撹拌した。この反応物をシリカ中に濃縮し、シリカゲル（ヘプタン−ＣＨ_２Ｃｌ_２ １：０〜０：１）を使用して精製して、５−ヨード−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．４５ｇ、７５％）を得た。

【0123】

ステップ（ｄ）：５−ヨード−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール（９０７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、電子レンジ用バイアル中、窒素下で、１ｍＬの脱気したジオキサンおよび１ｍＬの脱気したＤＭＥとともに混合した。反応は、電子レンジ内で、１４５℃で３０分間実施した。水を加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、相分離器を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物を、シリカを使用して精製することによって、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５５５ｍｇ、＞１００％）を得、これをそのまま次ステップに使用した。

【0124】

ステップ（ｅ）：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５５５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。相分離器に通した濾過、濃縮、およびシリカを使用した精製により、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３０３ｍｇ、７８％）を得た。

【0125】

ステップ（ｆ）：ヒドロキシルアミン溶液を調製した。水（０．２ｍＬ）、メタノール（０．４ｍＬ）中に溶解したヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ガスが発生するのが止まるまで２分撹拌し、この混合物を濾過し、脱気した（Ｎ_２）。これを、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）に加え、電子レンジ内で、１３０℃で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびブラインを加え、相を分離した。分取ＨＰＬＣを使用して精製することにより、Ｅ１である５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（２．５２ｍｇ、７．７１μｍｏｌ、２１％）ES/MS m/z: 328.19 (M+H), 326.22 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.10 m 2H; 6.84 m 2H; 2.36 s 3H; 2.10 s 3H; 1.89 s 3Hを得た。出発原料の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．９９ｍｇ、３．３６μｍｏｌ）、ならびにＥ２である５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３．２２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）ES/MS m/z: 313.17 (M+H), 311.22 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.10 m 2H; 6.85 m 2H; 2.47 s 3H; 2.12 s 3H; 1.95 s 3Hを回収した。 ^１Ｈ−ＮＭＲによる実施例６の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。

【0126】

ステップ（ｇ）：−７８℃のＮ_２下の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍの溶液、１．１７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、約１０分にわたって加えた。この反応物を室温に到達させた。１時間後、反応物を−７８℃に再び冷却し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、その後３ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）を、慎重に加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、シリカ上への濃縮および精製（シリカの短いプラグ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン １：１）の後、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを定量的収率で得、これを次ステップに直接使用した。

【0127】

ステップ（ｈ）：半粗製の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを、乾燥エタノール（１．５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１５ｍＬ）とともに混合し、電子レンジ内で、１５０℃で１０分間加熱した。１ＭのＨＣｌおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、相を分離した。オキシムを分取ＨＰＬＣで精製することによって、Ｅ３である５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム（３７ｍｇ、５０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、生成物が、（Ｅ）および（Ｚ）オキシム異性体の約１：１の混合物であることが示された。ES/MS m/z: 313.17 (M+H), 311.19 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.83 s 1H;7.13 m 2H; 6.87 m 2H; 2.41 s 3H; 1.88 s 3H.

【0128】

ステップ（ｉ）：ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍの溶液、６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、窒素下のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の４−ヨード−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１．４７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）の溶液に加えた。１５分後、トリブチルスズ塩化物（２６ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、室温に加温しながら一晩撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌによってクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、相を分離し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ヘプタン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５：２５〜０：１００）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、３，５−ジメチル−４−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール（１．００ｇ、３９％）を得た。

【0129】

［実施例４および５］
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４）
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ５）

【化27】

【0130】

ステップ（ａ）：ＡｃＯＨ（３．５ｍＬ）中のエチル３−オキソヘキサノエート（０．５８ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（０．５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．５８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で３０時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、これを、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、その後水で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させた。真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：Ｅｔ_２Ｏ ３：１）を使用して精製することにより、１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（４９５ｍｇ、５９％）を得た。

【0131】

ステップ（ｂ）：１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（４９５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をマイクロ波管内に入れて閉じ、ＭｅＣＮ（２．１ｍＬ）およびＰＢｒ_３（６．４ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、この反応物を電子レンジ内で、１５０℃で４０分間撹拌した。生成物を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水相から分離し、蒸発させた。粗生成物をシリカカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ、１：１）で精製することによって、５−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（２８７ｍｇ、４６％）を得た。

【0132】

ステップ（ｃ）：５−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（２８７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（２７４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８０６ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２９１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、電子レンジ用バイアル中、窒素下で、脱気したジオキサン（１ｍＬ）および脱気したＨ_２Ｏ（１ｍＬ）とともに混合した。この反応物を１５０℃で２０分間加熱した。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄した。有機相を水相から分離し、相分離器を使用して乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２：Ｅｔ_２Ｏ、９０：１０）で精製することによって、４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１７８ｍｇ、５９％）を得た。

【0133】

ステップ（ｄ）：オキシ塩化リン（５９９μＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を、０℃で、トルエン（０．６ｍＬ）中の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９７μＬ、６．４２ｍｍｏｌ）に液滴で加えた。この混合物を５分間撹拌した。次いで、４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、トルエン（０．５ｍＬ）中に溶解させ、この反応混合物を、電子レンジ内で、１５０℃で２０分間加熱した。ＣＨ_２Ｃｌ_２および水を加え、相分離器を使用して分離し、有機相を乾燥させた。短いシリカプラグを通して濾過することにより、半粗製の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを得、これを、さらに精製することなくそのまま次ステップに使用した。

【0134】

ステップ（ｅ）：ステップ（ｄ）からの半粗製の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを、乾燥エタノール（３ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）とともに混合し、電子レンジ内で、１５０℃で１０分間加熱した。１ＭのＨＣｌおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、相を分離した。オキシムを分取ＨＰＬＣで精製することによって、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。

【0135】

ステップ（ｆ）：ステップ（ｅ）からの粗製の（Ｅ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシムのうちの１０％（１．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、０．４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、相を分離した。有機相を分取ＨＰＬＣで精製することによって、Ｅ４である５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム（０．５８ｍｇ、３つのステップにわたって３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 341.16 (M+H), 339.25 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.84 s 1H; 7.14 m 2H; 6.85 m 2H; (m 2H、水に隠れて不明); 2.18 s 3H; 1.85 s 3H; 1.75 m 2H; 0.99 t (7.6Hz) 3H.

【0136】

ステップ（ｇ）：ステップ（ｅ）からの粗製の（Ｅ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシムのうちの９０％（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸中に溶解させ、電子レンジ内で、１４０℃で４０分間加熱した。この反応混合物をシリカ上で濃縮し、シリカプラグを通して濾過することによって、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２ｍｇ、１００％）を得た。

【0137】

ステップ（ｈ）：（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、０．３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、相を分離した。有機相をシリカプラグで精製することによって、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５．４ｍｇ、４７％）を得た。

【0138】

ステップ（ｉ）：水中のヒドロキシルアミン塩酸塩およびＮａＯＨの２Ｍの中性溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に加え、６５℃で一晩撹拌した。反応混合物に対する大雑把なＬＣＭＳは、４１％の生成物、３８％のアミド、および２１％の出発原料を示す。分取ＨＰＬＣを使用した精製により、Ｅ５である５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（１．４２ｍｇ、２４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 356.2 (M+H), 354.21 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.11 m 2H; 6.85 m 2H; 2.77 m 2H; 2.11 s 3H; 1.88 s 3H; 1.75 m 2H; 0.98 t (7.5Hz) 3H.

【0139】

［実施例６］
５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ６）

【化28】

【0140】

ステップ（ａ）：０℃に冷却した濃ＨＣｌ（５．５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メトキシアニリン塩酸塩（６６５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（３１２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の冷溶液を加えた。この混合物を０℃で９０分間撹拌した。次いで、濃ＨＣｌ（５．５ｍＬ）中のＳｎＣｌ_２−２Ｈ_２Ｏ（３．４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の冷溶液を、ジアゾニウム塩の溶液に徐々に加えた。この反応物を室温に加温させ、３０分間撹拌し、反応物を濾過した。収集した析出物を、フィルター上で、いくつかの大量のエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、抽出し、相分離器を使用して乾燥させた。蒸発により（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン（２２０ｍｇ、３８％）を得、これを、さらに精製することなく、次ステップに使用した。この手順は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、４７０１から適応させた。

【0141】

ステップ（ｂ）：２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（１６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ヒドラジン（２２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、電子レンジ内で１０５℃に３０分間加熱した。ＣＨ_２Ｃｌ_２および１ＭのＨＣｌを加え、分離し、有機抽出液をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。この溶液を、相分離器を使用して乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２５６ｍｇ、８５％）を得、これを、さらに精製することなく次ステップに使用した。

【0142】

ステップ（ｃ）：上記からの粗製の５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２５６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２および水を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）で再び抽出した。この溶液を、相分離器を使用して乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２１７ｍｇ、７６％）を得、これを、そのまま次ステップに使用した。

【0143】

ステップ（ｄ）：氷酢酸（３ｍＬ）中の５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびアセトニルアセトン（５０７μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ内で、１４０℃で３０分間加熱した。この混合物を、ＥｔＯＡｃを使用して丸底フラスコに移し、蒸発させ、トルエンを加え、再び蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびシリカを最後に加え、この混合物を蒸発させて乾燥させた。シリカクロマトグラフィー（短いプラグ）を使用した精製により、出発原料のアセトニルアセトンとの１：１の混合物として、５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３２ｍｇ、９９％）を得た。この生成物をそのまま次ステップに使用した。

【0144】

ステップ（ｅ）：ヒドロキシルアミン（水中５０ｗｔ％の溶液、０．８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中に溶解した５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を、電子レンジ内で、１５０℃で１５分間加熱した。分取ＨＰＬＣを使用した精製により、５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（８．６８ｍｇ、２８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 344.14 (M+H), 342.25 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.13 (t, 1H, J=8.5Hz), 6.68 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)および1.95 (s, 6H).

【0145】

［実施例７］
５−（ジエチルアミノ）−３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ７）

【化29】

【0146】

ステップ（ａ）：無水酢酸（９ｍＬ）中のマロノニトリル（２．６４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，１，１−トリエトキシプロパン（８．０４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流しながら１５時間撹拌し、冷却し、水中に注いだ。この混合物をエーテルで抽出し、有機抽出液をＮａＨＣＯ_３水溶液、次いでブラインで洗浄した。この溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮することによって、２−（１−エトキシプロピリデン）マロノニトリル（５．８０ｇ、９７％）として同定された固体を得た。この手順は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、５８９４〜５９１１からから適応させた。

【0147】

ステップ（ｂ）：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（１．２９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。（ヒドラジンを使用する前に、そのＨＣｌ塩をＮａＨＣＯ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。有機相を濃縮し、直接使用した。）この溶液を、電子レンジ内で１０５℃に２０分間加熱した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、有機相を１ＭのＨＣｌで洗浄し、有機抽出液をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。この溶液を、相分離器を使用して乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、５−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．３８ｇ、８５％）を得、これを、そのまま次ステップで使用した。この手順は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、５８９４〜５９１１から適応させた。

【0148】

ステップ（ｃ）：−７８ＣのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−アミノ−３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、４．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、その後ＥｔＢｒ（５００μＬ、６．８１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。Ｅｔ_２Ｏおよび水を加え、有機相を分離した。水相を、１ＭのＨＣｌを使用して酸性化し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ_４を使用して乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、未精製物を、シリカクロマトグラフィーを使用して精製することによって、３−エチル−５−（エチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３０ｍｇ、２３％）を得た。

【0149】

ステップ（ｄ）：−７８ＣのＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の３−エチル−５−（エチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の０．６Ｍの溶液、１．０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、その後ＥｔＢｒ（１１８μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。Ｅｔ_２Ｏおよび水を加え、有機相を分離した。水相を１ＭのＨＣｌを使用して酸性化し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ_４を使用して乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、未精製物を、シリカクロマトグラフィーを使用して精製することによって、３−エチル−５−（エチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３９ｍｇ、２７％）を得た。

【0150】

ステップ（ｅ）：上記からの５−（ジエチルアミノ）−３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中の１Ｍの溶液、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２および水を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）で再び抽出した。この溶液を、相分離器を使用して乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣを使用した精製により、５−（ジエチルアミノ）−３−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３６ｍｇ、９７％）を得た。

【0151】

ステップ（ｆ）：ヒドロキシルアミン（水中の５０ｗｔ％の溶液、０．４５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を、電子レンジ用バイアル中のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した５−（ジエチルアミノ）−３−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、電子レンジ内で、１６０℃で３０分間加熱した。分取ＨＰＬＣを使用した精製により、（Ｚ）−５−（ジエチルアミノ）−３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（６．２２ｍｇ、３５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 318.29 (M+H), 316.32 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.40 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 2.96 (q, 4H, J=7.2Hz), 2.65 (q, 2H, J=7.4Hz), 1.19 (t, 3H, J=7.4Hz)および0.95 (t, 6H, J=7.2Hz).

【0152】

［実施例８および９］
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ８）
５−（５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ９）

【化30】

【0153】

ステップ（ａ）：ヘプタン（５ｍＬ）中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）プロパノエート（４５０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２，２−ジメトキシアセトアルデヒド（水中６０％、１．０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を６０℃で１５時間撹拌した。この反応物を冷却した後、水を加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、相分離器およびシリカプラグを通して濾過した。減圧下での濃縮により、（Ｅ）−エチル４，４−ジメトキシ−２−メチルブト−２−エノエート（４８０ｍｇ、＞１００％）を得た。この手順は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２、２５３３から適応させた。

【0154】

ステップ（ｂ）：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル４，４−ジメトキシ−２−メチルブト−２−エノエート（１．３２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＰｔＯ_２（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーを一晩水素化した。セライトに通した濾過、濃縮、およびシリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２−Ｅｔ_２Ｏ １：０〜０：１）を使用した精製により、エチル４，４−ジメトキシ−２−メチルブタノエート（０．８８ｇ、６６％）を得た。

【0155】

ステップ（ｃ）：−２０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル４，４−ジメトキシ−２−メチルブタノエート（９０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、０．８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。−１０℃で９０分間撹拌した後、水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出し、相分離器を使用して乾燥させた。濃縮により、Ｎ，４，４−トリメトキシ−Ｎ，２−ジメチルブタンアミド（８０ｍｇ、７４％）を得た。大雑把なＨ−ＮＭＲにより、ワインレブアミドへの完全な変換が示された。この生成物をそのまま次ステップで使用した。

【0156】

ステップ（ｄ）：−７８℃のＥｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍの溶液、０．１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、Ｎ，４，４−トリメトキシ−Ｎ，２−ジメチルブタンアミドをＥｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中に加えた。この反応物を−７８℃で１５時間撹拌する一方で、−４０℃に加温した。反応を水でクエンチし、Ｅｔ_２ＯおよびＤＣＭの混合物を使用して抽出した。相分離器を使用して乾燥させ、その後の濃縮、およびシリカゲル（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、１：０〜０：１）を使用した精製により、５−（４，４−ジメトキシ−２−メチルブタノイル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３３ｍｇ、４８％）を得た。

【0157】

ステップ（ｅ）：ＣＨＣｌ_３（１．５ｍＬ）中の５−（４，４−ジメトキシ−２−メチルブタノイル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。次いで有機相を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄した。合わせた抽出液を、相分離器を用いて乾燥させ、濃縮した。所望の１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（２−メチル−４−オキソブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２９ｍｇ、１００％）を得、次ステップに直ちに使用した。

【0158】

ステップ（ｆ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（２−メチル−４−オキソブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メチルアミン（メタノール中２．０Ｍの溶液、０．６１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、閉じたマイクロ波管内で、周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカプラグ（ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ−１：０：０−１：１：０−０：１：０−０：１：１）を使用した精製により、５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２０ｍｇ、６２％）を得た。

【0159】

ステップ（ｇ）：５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ_３（ＤＣＭに対して１Ｍの溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応を、水を使用してクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。濃縮および分取ＨＰＬＣを使用した精製により、５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｍｇ、５３％）を得た。５−（５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（７ｍｇ）も単離した。

【0160】

ステップ（ｈ）：ヒドロキシルアミン（水中１６．３Ｍの溶液、０．３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間撹拌した。粗反応物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、Ｅ８である５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（４．２７ｍｇ、３９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 344.12 (M+H), 342.24 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.11 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J=8.8Hz), 6.70 (d, 1H, J=2.87Hz), 6.67 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H, J= 2.6, 11.9Hz), 5.83 (d, 1H, J=2.71), 3.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)および1.72 (s, 3H).

【0161】

ステップ（ｉ）：ヒドロキシルアミン（水中１６．３Ｍの溶液、０．３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を、電子レンジ内で、１５０℃で２０分間撹拌した。粗反応物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、Ｅ９である５−（５−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（２．４７ｍｇ、３３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 422.00, 424.00 (M+H), 420.09, 422.07 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.11 (s, 1H), 7.20 (t, 1H, J=8.8Hz), 6.86 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H, J= 2.6, 11.9Hz), 3.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)および1.66 (s, 3H).

【0162】

［実施例１０］
３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ１０）

【化31】

【0163】

ステップ（ａ）：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の５−（４，４−ジメトキシ−２−メチルブタノイル）−３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メチルアミン（メタノール中２．０Ｍの溶液、０．２０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を、閉じたマイクロ波管内で、周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、次いで、さらなるメチルアミン（メタノール中２．０Ｍの溶液、２．７０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、この反応物を８０Ｃで１４時間加熱した。水およびＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。シリカプラグ（ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ−１：０：０−１：１：０−０：１：０−０：１：１）を使用した精製により、３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−（３−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３０％）を得た。

【0164】

ステップ（ｂ）：３−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−（３−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ_３（ＤＣＭに対して１Ｍの溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応を、水を使用してクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。濃縮により、粗製の３−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１００％）を得、これをそのまま次ステップに使用した。

【0165】

ステップ（ｃ）：ヒドロキシルアミン（水中１６．３Ｍの溶液、０．３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の３−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に加え、この反応物を、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間撹拌した。粗反応物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、３−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（３．３４ｍｇ、６３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 327.1 (M+H), 325.23 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.13 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.05 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.36 (d, 2H, J=1.9Hz), 2.83 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.76 (s, 3H),および1.26 (t, 3H, J=7.6Hz).

【0166】

［実施例１１、１２、１３、および１４］
４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（Ｅ１１）
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム（Ｅ１２）
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド（Ｅ１３）
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｅ１４）

【化32】

【0167】

ステップ（ａ）：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のプロプ−２−イン−１−オール（６１．７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、メトキシベンゾイルクロリド（３９６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２２９μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５０分間撹拌し、次いでＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３０．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および別の１．５当量のトリエチルアミン（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、Ｎ_２を用いて脱気し、室温で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）、およびメチルヒドラジン（１１８μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、電子レンジ内で、１５０℃で２５分間照射した。この混合物を濃縮し、シリカゲルで精製することによって、（３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル４−メトキシベンゾエート（２６９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６９％）を得た。

【0168】

ステップ（ｂ）：ＴＨＦ／エーテル（２ｍＬ／３ｍＬ）中の（３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル４−メトキシベンゾエート（８０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ_４（１２．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより低い消費量が示されたので、さらにＬｉＢＨ_４（１２．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、シリカゲルで精製することによって、（３−（４−メトキシフェニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、８９％）を得た。

【0169】

ステップ（ｃ）：ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の（３−（４−メトキシフェニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（３９８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３４１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４０分間撹拌した。この溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（８１２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製することによって、４−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（４７７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、８９％）を得た。

【0170】

ステップ（ｄ）：ＤＭＥ／水（１ｍＬ／１ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（７４．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（５３．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１４．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを流し、電子レンジ内で、１４０℃で３０分間照射し、３ｍＬの水を加えた後、ＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。この混合物を濃縮し、シリカゲルで精製することによって、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２５．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３３％）を得た。

【0171】

ステップ（ｅ）：ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（４．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ_４（１２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。次いで、水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、相分離器を通して濾過し、濃縮した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の未処理生成物に、ＢＦ_３＊Ｍｅ_２Ｓ（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。形成した析出物を、０．５ｍＬのＤＣＭで２回洗浄し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、Ｅ１１である４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（２．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、７１％）を得た。ES/MS m/z: 299.6 (M+H), 297.7 (M-H); ¹H NMR (MeOD, 500MHz): 7.18 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)および1.87 (s, 3H).

【0172】

ステップ（ｆ）：乾燥ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（９．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５４．９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（６９μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ内で、１００℃で３分間加熱した。１ｍＬの２ＭのＨＣｌおよび５ｍＬのＤＣＭを加え、相を分離した。有機相を、相分離器を通して濾過し、濃縮することによって未処理生成物を得、これをＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。ＢＦ_３＊Ｍｅ_２Ｓ（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを加えて反応をクエンチし、この混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、Ｅ１２である４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム（３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 313.22 (M+H), 311.21 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.92 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)および1.86 (s, 3H).

【0173】

ステップ（ｇ）：エタノール（１ｍＬ）中の４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（４５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１２９μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ内で、１００℃で３分間加熱した。１ｍＬの２ＭのＨＣｌおよび５ｍＬのＤＣＭを加えた。析出物が形成され、これは、所望の生成物であることが判明した。残りの溶液をＤＣＭ（５×３ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を、相分離器を通して濾過し、析出物と一緒に濃縮することによって、未処理生成物を得た。これに塩化チオニル（３ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＢＦ_３＊Ｍｅ_２Ｓ（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを加えて反応をクエンチした。粗生成物をシリカゲルで精製することによって、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（３０．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、６８％）、および３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（６．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１３％）を得た。

【0174】

ステップ（ｈ）：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリルの溶液に、中性のヒドロキシルアミン溶液（水中２Ｍ、１．２７ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、相を分離した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、Ｅ１３である４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド（１１．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、３４％）ES/MS m/z: 328.1 (M+H), 326.5 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.29 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)および1.88 (s, 3H)、およびＥ１４である４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、４０％）、ES/MS m/z: 313.1 (M+H), 311.5 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.25 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)および1.92 (s, 3H)を得た。実施例１８について、^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。

【0175】

［実施例１５］
４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（Ｅ１５）

【化33】

【0176】

ステップ（ａ）：ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に加え、脱気した。４−メトキシ安息香酸クロリド（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ブト−３−イン−１−オール（７７．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２９２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、室温で１時間撹拌した。メチルヒドラジン（５０．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）と一緒に反応混合物に加え、この混合物を、電子レンジ内で、１５０℃で１０分間照射した。この溶液を濃縮し、シリカゲルで精製することによって、２−（３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（１７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、７４％）を得た。

【0177】

ステップ（ｂ）：乾燥ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の２−（３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（１５３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１２３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で４０分間撹拌し、濃縮し、さらに精製することなく使用した。未処理生成物をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（１８３μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＴＢＳＯＴｆ（１５９μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この反応物を０℃で１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルで精製することによって、４−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール（２８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。

【0178】

ステップ（ｃ）：ＤＭＥ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（９２．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３２８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを流し、電子レンジ内で、１４０℃で２０分間照射した。完全な変換は、達成されなかった。この混合物を濾過してパラジウム黒を除去した。完全な変換が達成されるまで、電子レンジ内の照射を継続した。全体で、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（２３３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用し、３回の照射を実施した。水を加え、粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルでの精製により、４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（３４．４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、２４％）を得た。

【0179】

ステップ（ｄ）：ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（４１．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に、ＢＦ３^＊Ｍｅ２Ｓ（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ層を廃棄し、析出物を別の０．２ｍｌのＤＣＭで洗浄した。未処理生成物をシリカゲルで精製することによって、４−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（２８．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、９７％）を得た。ES/MS m/z: 314.22 (M+H), 312.31 (M-H); ¹H NMR (MeOD, 500MHz): 7.15 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.70 (t, 2H, J=6.8Hz), 2.16 (s, 3H)および1.87 (s, 3H).

【0180】

［実施例１６］
４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド（Ｅ１６）

【化34】

【0181】

ステップ（ａ）：無水酢酸（１ｍＬ）中の４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム（３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、電子レンジ内で２０分間照射した。１．５ｍｌの水を加え、この混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、相分離器を通して濾過し、濃縮した。未処理生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、中性のヒドロキシルアミン溶液（水中５０ｗｔ％、０．１２ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、電子レンジ内で、１３０℃で１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、相を分離した。この混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、（Ｚ）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド（５．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 345.11 (M+H), 343.26 (M-H); ¹H NMR (MeOD, 500MHz): 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.65 (m, 2H)および3.99 (s, 3H).

【0182】

［実施例１７〜４２］
以下の化合物を、上記の一般的な方法Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩに従って調製した。その一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１、２、３、４、５、および６に記載されている。

【0183】

実施例１８、１９、２０、２３、２４、２５、２７、および３０〜４２のそれぞれについて、^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。実施例２１、２２、２６、２８、および２９のそれぞれについて、^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、生成物が（Ｅ）オキシム異性体と（Ｚ）オキシム異性体の約１：１の混合物であることが示された。

【化35】

【0184】

【0185】

［実施例４３〜５０］
以下の化合物を、上記の一般的な方法ＶおよびＶＩに従って調製した。この一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１１、１２、１３および１４に記載されている。

【0186】

実施例４４、４５、４７、４８および５０のそれぞれについて、^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。

【化36】

【0187】

【0188】

［実施例５１および５２］
５−（（Ｚ）−ブト−２−エン−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ５１）
５−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ５２）

【化37】

【0189】

ステップ（ａ）：５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、４．９１ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応を、水を使用してクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、相分離器を使用して乾燥させた。濃縮により、５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２３２．１ｍｇ、１００％）を得、これをそのまま次ステップに使用した。

【0190】

ステップ（ｂ）：ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１１４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジヨードメタン（０．２９３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、その後亜硝酸イソアミル（０．０２９ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を、加熱ガンを使用して加熱することによって反応を開始した。亜硝酸イソアミルの残り（０．２６１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を５０℃で１時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、シリカ中に濃縮し、シリカゲル（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ １：０〜０：１）を使用して精製することによって、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（９０．０ｍｇ、５３％）を得た。

【0191】

ステップ（ｃ）：ＤＭＥ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ブト−２−エン−２−イルボロン酸（２３．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９６．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３．４７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物にＮ_２を流し、電子レンジ内で、１５０℃で１０分間照射した。水およびＤＣＭを加え、相を分離した。有機層を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣで精製することによって、（Ｚ）−５−（ブト−２−エン−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２３．０ｍｇ、７３％）を得た。

【0192】

ステップ（ｄ）：１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリブチル（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）スタンナン（１４０．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２４．５５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、電子レンジ用バイアル中、窒素下で０．５ｍＬの脱気したジオキサンおよび０．５ｍＬの脱気したＤＭＥとともに混合した。反応を、電子レンジ内で、１４５℃で３０分間実施した。水を加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製することによって、５−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３ｍｇ、３４％）を得た。

【0193】

ステップ（ｅ）：ヒドロキシルアミン（水中５０ｗｔ％の溶液、０．５ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解した（Ｚ）−５−（ブト−２−エン−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加え、またはヒドロキシルアミン（水中５０ｗｔ％の溶液、０．２４ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中に溶解した５−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に加えた。この反応物を、電子レンジ内で、１５０℃で１５分間加熱した。分取ＨＰＬＣを使用した精製により、５−（（Ｚ）−ブト−２−エン−２−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ５１）（１１．４４ｍｇ、４６％）、ES/MS m/z: 305.08 (M+H), 303.13 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.22 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)および1.39 (d, 3H, J=6.7Hz)または５−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシミドアミド（Ｅ５２）（４．３１ｍｇ、３０％）ES/MS m/z: 361.05 (M+H), 359.17 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.14 (t, 1H, J=8.8Hz), 6.83 (q, 1H, J=1.0Hz), 6.66 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H, J=11.9, 2.7Hz), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)および1.94 (d, 3H, J=1.0Hz)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。

【0194】

［実施例５３〜５７］
以下の化合物を、上記の一般的な方法Ｉ、ＩＩＩおよびＶＩＩＩに従って調製した。この一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１、２、３、６および５１に記載されている。

【0195】

実施例５３〜５７のそれぞれについて、^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。

【化38】

【0196】

【0197】

［実施例５８］
４−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド（Ｅ５８）

【化39】

【0198】

ステップ（ａ）：エタノール（２ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（６４．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１８４μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ内で、１１０℃で３分間加熱した。ＤＣＭを加え、析出物が形成され、これは所望の生成物であった。残りの溶液をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を、相分離器を通して濾過し、析出物と一緒に濃縮することによって、未処理生成物を得た。これに無水酢酸（１ｍＬ）を加え、この混合物を、電子レンジ内で、１５０℃で５０分間加熱した。ＤＣＭを加え、この混合物をＨＣｌ（２Ｍ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和）で洗浄し、次いで相分離器を通して濾過した。溶媒を濃縮することによって、４−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（５８．０ｍｇ、８９％）を得た。

【0199】

ステップ（ｃ）：４−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリブチル（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）スタンナン（８２．２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４．４４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびトリオ−トリルホスフィン（９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＤＭＦとともに混合し、この混合物を、バイアル中、窒素下で脱気した。バイアルを密封し、反応物を８５℃で一晩加熱した。水を加え、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物をシリカで精製することによって、４−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（１７ｍｇ、３２％）を得た。

【0200】

ステップ（ｃ）：４−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＢＦ_３＊Ｍｅ_２Ｓ（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを加えることによって反応をクエンチした。粗生成物をシリカゲル精製することによって、−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（７．０ｍｇ、４３％）を得た。

【0201】

ステップ（ｄ）：ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の４−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、中性のヒドロキシルアミン溶液（水中１６Ｍ、０．３３ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、電子レンジ内で、１５０℃で１５分間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、相を分離した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、４−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシミドアミド（３．６２ｍｇ、４７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 361.06 (M+H), 359.14 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.05 (t, 1H, J=8.6Hz), 6.77 (q, 1H, J=0.9Hz), 6.59 (dd, 1H, J=8.6, 2.5Hz), 6.51 (dd, 1H, J=11.7, 2.5Hz), 4.01 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)および1.88 (d, 3H, J=0.9Hz).

【0202】

［実施例５９〜６８］
以下の化合物を、上記の一般的な方法ＶＩおよびＩＸに従って調製した。この一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１２、１３、１４、１６および５８に記載されている。
実施例５９、６１、６２、６３、６４、６６、６７および６８のそれぞれについて、^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。

【化40】

【0203】

【0204】

［実施例６９］
４−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム（Ｅ６９）

【化41】

【0205】

ステップ（ａ）：メチル４−（５−ホルミル−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフラン−２−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ_３（ＤＣＭに対して１Ｍの溶液、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応を、水を使用してクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。濃縮、およびシリカの短いプラグに通す濾過により、４−（５−ホルミル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフラン−２−カルボン酸（４５ｍｇ、７５％）を得、これをそのまま次ステップに使用した。

【0206】

ステップ（ｂ）：キノリン（０．７３ｍｌ）およびＮＭＰ（２．１９ｍＬ）中の４−（５−ホルミル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフラン−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、フェナントロリン（９．５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｕ_２Ｏ（３．７８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ_２を流し、電子レンジ内で、１９０℃で１５分間照射した。ＨＣｌ（１Ｍ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、相を分離した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、４−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２０．０ｍｇ、５１％）を得た。

【0207】

ステップ（ｆ）：乾燥ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）中の４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９３．８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１６４μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ内で、１２０℃で１５分間加熱した。水およびＤＣＭを加え、相を分離した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、４−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドオキシム（６．２ｍｇ、３０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。ES/MS m/z: 312.1 (M+H), 310.26 (M-H); ¹H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.77 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (q, 1H, J=1.0Hz), 6.76 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)および1.63 (q, 3H, J=1.0Hz).

【0208】

［実施例７０および７１］
以下の化合物を、上記の一般的な方法ＶＩＩに従って調製した。この一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１２、１３、１４および１６に記載されている。実施例７０および７１のそれぞれについて、^１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。

【化42】

【0209】

【0210】

結合アッセイ１：エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム標識したエストラジオール（^３Ｈ−Ｅ２）を使用し、および組換え発現されたビオチン標識したエストロゲン受容体結合ドメインを使用する、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として設計される。ヒトＥＲα（ＥＲα−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ ＃１、ａａ３０１−５９５）およびＥＲβ（ＥＲβ−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ ＃１、ａａ２５５−５３０）タンパク質の結合ドメインは、５０μＭのビオチンを補充した２×ＬＢ培地中、２２Ｃで、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（（ＢＬ２１、（ＤＥ３）、ｐＢｉｒＡ））において産生される。３時間のＩＰＴＧ誘導（０．５５ｍＭ）の後、細胞を７３００×ｇで１５分間遠心することによって採取し、細胞ペレットを−２０Ｃで凍結して貯蔵する。ＥＲαおよびＥＲβの抽出は、５０ｍＬの抽出緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＥＤＴＡ、４ｍＭのＤＤＴおよび０．１ｍＭのＰＭＳＦ）中に懸濁した、５ｇの細胞を使用して実施する。細胞懸濁液を、マイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｌ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）に２回かけ、１５，０００×ｇで６０分間遠心する。上澄みをアリコートし、−７０Ｃで貯蔵する。

【0211】

ＥＲα−ＬＢＤまたはＥＲβ−ＬＢＤ抽出物を、アッセイ緩衝液（１８ｍＭのＫ_２ＨＰＯ_４、２ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、２０ｍＭのＮａ_ｓＭｏＯ_４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＴＣＥＰ）で、αおよびβそれぞれについて、１：６７６および１：５１７に希釈する。希釈した受容体濃度は、９００ｆｍｏｌ／Ｌであるはずである。この抽出物を、０．４３ｍｇ／ｍＬの濃度で、室温で１時間、ストレプトアビジンをコーティングしたポリビニルトルエンＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とプレインキュベートする。

【0212】

試験化合物を、１５７μＭから３７．５ｐＭの濃度範囲にわたって評価する。試験化合物原液は、アッセイでの試験に対して望まれる最終濃度の５倍で、１００％ＤＭＳＯで作製されるべきである。３８４ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯ量は、２０％になる。１８μｌの試験化合物のアリコートをアッセイプレートに加え、その後に３５μｌのプレインキュベートした受容体／ＳＰＡビーズ混合物を加え、最後に３５μｌの、３ｎＭの^３Ｈ−Ｅ２を加える。このプレートをプラスチックシーラーで覆い、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機上で、室温で一晩平衡化する。翌朝、このプレートを２０００ｒｐｍで５分遠心し、プレートシンチレーションカウンター、例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０ Ｔｒｉｌｕｘで測定する。

【0213】

受容体からの３［Ｈ］−Ｅ２を置換することができる化合物について、ＩＣ_５０値（３［Ｈ］−Ｅ２の結合の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、非線形４パラメータロジスティックモデル；ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ_５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎ（Ｉは、結合阻害剤の添加濃度であり、ＩＣ_５０は、最大半量の結合での阻害剤の濃度であり、Ｓは、傾き係数である）によって求めた。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ装置は、平均ｃｐｍ（カウント毎分）値／分をもたらし、検出器同士間の個々の変動を補正し、したがって補正されたｃｐｍ値をもたらす。

【0214】

トランス活性化アッセイ１：ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体αを安定にトランスフェクトされたヒト胚腎臓２９３細胞におけるトランス活性化アッセイ
発現ベクターｐＭＴｈＥＲαは、リーダーが欠失した野生型ヒトエストロゲン受容体αのインサートを含有する。ｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーターコンストラクトは、胎盤アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびビテロゲニンエストロゲン応答要素（ＥＲＥ）の分泌型についての遺伝子を含有する。ヒト胚腎臓２９３細胞を２ステップでトランスフェクトする。第１に、選択のために、ｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーター遺伝子コンストラクトおよびｐＳＶ２−Ｎｅｏをトランスフェクトされた安定なクローンミックス（ｃｌｏｎｅ ｍｉｘ）を作る。第２に、選択のために安定なクローンミックスにｐＭＴｈＥＲαおよびｐＫＳＶ−Ｈｙｇ耐性ベクターをトランスフェクトする。すべてのトランスフェクションは、供給者の勧告に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して実施する。ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびｐＭＴｈＥＲαの両方を有する選択されたクローンを、トランス活性化アッセイに使用する。

【0215】

細胞を、１０％のデキストランコート木炭処理（ＤＣＣ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２ Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）中で、１ウェル当たり１２５００細胞で３８４ウェルプレート中に播種する。２４時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ_２）の後、播種培地を処分し、１．５％ＤＣＣ−ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンを含み、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した２０μｌのＨａｍ’ｓ Ｆ１２ Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）と置換する。選択した化合物を、３．３ｐＭから３３μＭの範囲の１２の濃度でウェルに加える。この化合物を、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。７２時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ_２）の後、化学発光アッセイによってＡＬＰ活性について培地をアッセイする；細胞培地の１０μｌのアリコートを、１００μｌのアッセイ緩衝液（０．１Ｍのジエタノールアミン、１ｍＭのＭｇＣｌ_２）、および０．５ｍＭの二ナトリウム３−（４−メトキシスピロ １，２−ジオキセタン−３，２’−（５’−クロロ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル）フェニルホスフェート（ＣＳＰＤ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と混合し、３７℃で２０分間、および室温で１５分間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ １４５０−０２８（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光シグナル（１ウェル当たり１秒）を測定する。最大半量の有効濃度（ＥＣ_５０）を、ＸＬｆｉｔソフトウェアバージョン２．０（ＩＤＢＳ）またはそれ以降における４パラメータロジスティックモデルを用いて濃度−応答データにフィットした曲線から計算する。

【0216】

トランス活性化アッセイ２：ｐＥＲＥ２−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体βを安定にトランスフェクトしたヒト胚腎臓２９３細胞におけるトランス活性化アッセイ
レポーターベクターｐＥＲＥ２−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体β（ｈＥＲβ５３０）を発現する、安定なＨＥＫ２９３細胞系（ＣＲＬ−１５７３；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の生成が記載されている（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９８、５４、１０５〜１１２；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００２、１４３、１５５８〜１５６１）。

【0217】

細胞を、１０％デキストランコート木炭処理（ＤＣＣ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む、Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２ Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）中で、１ウェル当たり１２５００細胞で３８４ウェルプレート中に播種する。２４時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）の後、播種培地を処分し、１．５％ＤＣＣ−ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンを含み、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した２０μｌのＨａｍ’ｓ Ｆ１２ Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）と置換する。選択した化合物を、３．３ｐＭから３３μＭの範囲の１２の濃度でウェルに加える。この化合物を、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。７２時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）の後、化学発光アッセイによってＡＬＰ活性について培地をアッセイする；調整培地の１０μｌのアリコートを、１００μｌのアッセイ緩衝液（０．１Ｍのジエタノールアミン、１ｍＭのＭｇＣｌ２）、および０．５ｍＭの二ナトリウム３−（４−メトキシスピロ １，２−ジオキセタン−３，２’−（５’−クロロ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル）フェニルホスフェート（ＣＳＰＤ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と混合し、３７℃で２０分間、および室温で１５分間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ１４５０−０２８（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光シグナル（１ウェル当たり１秒）を測定する。ＬＣＰＳにおいて発現されるＡＬＰ活性は、細胞によって発現されるＡＬＰのレベルに直接比例する。試験化合物の最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）を、ＸＬｆｉｔソフトウェアバージョン２．０（ＩＤＢＳ）またはそれ以降における４パラメータロジスティックモデルを用いて濃度−応答データにフィットした曲線から計算する。

【0218】

実施例化合物を、結合アッセイ１、ならびにトランス活性化アッセイ１および２で試験した。

【0219】

実施例１〜７１の化合物は、以下のうちの１つまたは複数を示す：
（ｉ）結合アッセイ１における１〜１０，０００ｎＭのＩＣ_５０の範囲でのエストロゲン受容体α−サブタイプに対する結合親和性；
（ｉｉ）結合アッセイ１における１〜１０，０００ｎＭのＩＣ_５０の範囲でのエストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性；
（ｉｉｉ）トランス活性化アッセイ１における、エストロゲン受容体α−サブタイプでの１〜１０，０００ｎＭのＥＣ_５０の範囲の効力；
（ｉｖ）トランス活性化アッセイ２における、エストロゲン受容体β−サブタイプでの１〜１０，０００ｎＭのＥＣ_５０の範囲の効力。

【0220】

本発明の好ましい実施例の化合物は、上記に示したＩＣ_５０の範囲内で、より低い濃度で、エストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性を示すものである。例えば、実施例１２、１８、１９、２７、４４、４５、４８および６３の化合物は、結合アッセイ１において、１〜１００ｎＭのＩＣ_５０の範囲で、エストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性を示す。

【0221】

本発明の好ましい実施例の化合物は、結合アッセイ１において、エストロゲン受容体α−サブタイプよりもエストロゲン受容体β−サブタイプに対して選択的であるものである。例えば、実施例３、４、６、８、１２、１８、１９、２６、２７、３３、３８、３９、４４、４５、５６、５８、５９、６３、６６および６８の化合物は、結合アッセイにおいて、１０以上のエストロゲン受容体β−サブタイプに対する選択性を示す。

【0222】

本発明の好ましい実施例の化合物は、上記に示したＥＣ_５０の範囲内で、より低い濃度で、エストロゲン受容体β−サブタイプでの効力を示すものである。例えば、実施例３〜６、８、９、１２、１３、１８、１９、２０、２４〜２７、３０〜３５、３７〜４１、４４、４５、４７、４８、５０、５１、５２、５４〜５７、６２〜６４、６６〜６８、７０および７１の化合物は、トランス活性化アッセイ２におけるエストロゲン受容体βサブタイプでの０．１〜１００ｎＭのＥＣ_５０の範囲の効力を示す。

【0223】

本発明の好ましい実施例の化合物は、トランス活性化アッセイ１および２において、エストロゲン受容体α−サブタイプよりもエストロゲン受容体β−サブタイプに対して選択的であるものである。例えば、実施例３、５、８、１３、１９〜２２、２４、３１、３２、３６、４８、５０、５１、５４、６４、６７、７０および７１の化合物は、トランス活性化アッセイにおいて、５０以上のエストロゲン受容体β−サブタイプに対する選択性を示す。