特許 5736040 Ｎ−アリル化合物の調製のための遷移金属触媒プロセスおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5736040

(24)【登録日】2015年4月24日

(45)【発行日】2015年6月17日

(54)【発明の名称】Ｎ−アリル化合物の調製のための遷移金属触媒プロセスおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 489/02 20060101AFI20150528BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20150528BHJP

【ＦＩ】

   C07D489/02

   !C07B61/00 300

【請求項の数】39

【全頁数】234

(21)【出願番号】特願2013-513776(P2013-513776)

(86)(22)【出願日】2011年6月10日

(65)【公表番号】特表2013-529596(P2013-529596A)

(43)【公表日】2013年7月22日

(86)【国際出願番号】IB2011001330

(87)【国際公開番号】WO2011154827

(87)【国際公開日】20111215

【審査請求日】2013年2月8日

(31)【優先権主張番号】61/354,036

(32)【優先日】2010年6月11日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】510288884

【氏名又は名称】ローズ テクノロジーズ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ギゲル，ジョシュア，アール．

(72)【発明者】

【氏名】マッカーシー，キース，イー．

(72)【発明者】

【氏名】レイシュ，ヘルゲ，エー．

(72)【発明者】

【氏名】サンドヴァル，セルジオ

(72)【発明者】

【氏名】スタイミエスト，ジェイク，エル．

【審査官】 松澤 優子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／００３６１２８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開昭６０−２５２４８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５０４８２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 MELLEGAARD-WAETZIG S R，ALLYLIC AMINATION VIA DECARBOXYLATIVE C-N BOND FORMATION，SYNLETT，ドイツ，GEORG THIEME VERLAG，２００５年 １月 １日，V2005 N18，P2759-2762

【文献】 SATTELY E S，DESIGN AND STEREOSELECTIVE PREPARATION OF A NEW CLASS OF CHIRAL OLEFIN METATHESIS CATALYSTS 以下備考，JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，米国，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，２００９年 １月２８日，V131 N3，P943-953，AND APPLICATION TO ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF QUEBRACHAMINE 以下省略

【文献】 社団法人日本化学会編，新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と反応Ｉ，丸善株式会社，１９７７年，84-85

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４８９／０２

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（３）

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）の化合物を生成するステップと
を含み、
前記式（２）の化合物が式（４５）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１７が酸素保護基であり、ならびに
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択される、
前記方法。

【請求項2】

式（２）

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（９３）

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（３）

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成し、
式中、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記式（９３）の化合物が、クロロギ酸アリルである、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

式（２）

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（６）

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（７）

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成し、
式（７）の化合物を式（３）の化合物に変換させ、
式中、ＹおよびＹ’の一方が脱離基であり、他方が−Ｈである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

脱離基が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項５または６に記載の方法。

【請求項8】

変換ステップが、式（７）の化合物と、脱離基の脱離を促進する試薬とを接触させることを含む、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記脱離基の脱離を促進する試薬が、遷移金属試薬、または、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌＨ_４、ＡｌＣｌ_３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、リチウムジエチルアミド、酢酸カリウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される試薬である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

式（３２）

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（３）

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１）の化合物を式（３２）の化合物に変換するステップと
を含み、
前記式（２）の化合物が式（４５）

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１７が酸素保護基であり、ならびに
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
Ｗが、ＣＨ_２であり、
前記方法が、
（Ａ）式（１）

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とＣＨＩ_３およびＣｒＣｌ_２とを接触させて、式（３７）

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
式（３７）の化合物と亜鉛含有試薬とを、酢酸の存在下で接触させて、式（３８）

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップとをさらに含む、または、
（Ｂ）式（１）

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とＣＨ_２Ｉ_２および亜鉛含有試薬とを接触させて、式（３８）

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップをさらに含む、方法。

【請求項11】

式（４１）

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
式（４５）

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（４６）

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを反応させて、式（４７）

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
式（４７）の化合物と塩基とを接触させて、式（４２）の化合物を生成するステップと、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

式（４２）の化合物と遷移金属触媒とを溶媒中で接触させて、式（４１）の化合物を生成するステップとを含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基であり、
Ｒ^１４’およびＲ^１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙおよび−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、＝Ｏ、＝ＣＨ_２および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙから選択され、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
Ｙが、脱離基である、
前記方法。

【請求項12】

Ｒ^１４が−ＯＨである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

Ｒ^１４が−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^１５が＝Ｏであり、Ｒ^１６が−ＯＨである、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ^１５が＝Ｏである、請求項１１に記載の方法。

【請求項15】

塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

脱離基Ｙが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択される、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

式（４１）

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
式（４５）

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（４８）

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（９５）

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
式（９５）の化合物を式（４２）の化合物に変換するステップと、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

式（４２）の化合物と遷移金属触媒とを溶媒中で接触させて、式（４１）の化合物を生成するステップとを含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基であり、
Ｒ^１４’およびＲ^１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏ、＝ＣＨ_２および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２から選択され、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、
前記方法。

【請求項18】

Ｒ^１４が−ＯＨである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

Ｒ^１４が−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^１５が＝Ｏであり、Ｒ^１６が−ＯＨである、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ^１５が＝Ｏである、請求項１７に記載の方法。

【請求項21】

塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

溶媒が、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

溶媒が、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

溶媒がｔｅｒｔ−アミルアルコールである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

溶媒がヨウ化物塩をさらに含む、請求項１７から２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

ヨウ化物塩がＮａＩである、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

式（４９）

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と塩基とを接触させて、式（４２）

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップをさらに含み、
式中、Ｒ^１４が−ＯＨである、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

式（４１）

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
式（４５）

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（４６）

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（４７）

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
式（４７）の化合物と遷移金属触媒とを溶媒中で接触させて、式（４１）の化合物を生成するステップとを含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１４’およびＲ^１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙから選択され、
Ｒ^１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２およびＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙから選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基であり、
Ｙが、脱離基である、
前記方法。

【請求項29】

脱離基Ｙが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

Ｒ^１４’が、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙから選択され、
Ｒ^１６が、−ＯＨであり、
Ｒ^１５が、＝Ｏである、
請求項２８または２９に記載の方法。

【請求項31】

式（９３）の化合物が反応全体にわたって３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の部分に分けて添加され、または、
式（９３）の化合物が反応全体にわたって連続的に添加される、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

式（９３）の化合物の総量対式（２）の化合物の総量のモル比が４．５：１を超えない、請求項２、３、４または３１に記載の方法。

【請求項33】

式（９３）の化合物の総量対式（２）の化合物の総量のモル比が１．５：１から４．５：１である、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

式（９３）の化合物の総量対式（２）の化合物の総量のモル比が１．５：１から３：１である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

式（９３）の化合物の総量対式（２）の化合物の総量のモル比が１．５：１から２．２：１である、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

式（３）の化合物が１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンである、請求項１から４および３１から３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

式（２）の化合物がオキシコドンまたはオキシモルホンである、請求項２から４および３１から３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

１．分野
本開示は、第３級Ｎ−アルキルアミンからＮ−アリルアミンを調製するためのプロセスを提供する。開示されているプロセスには、第３級アミンのハロホルメート促進Ｎ−脱アルキル化およびそれに続く、遷移金属で触媒されるアリル脱カルボキシル化によるＮ−アリルアミンの生成が含まれる。第３級アミンはアルカロイドであってよく、さらに特に、第３級アミンはオピオイドであってよい。

【背景技術】

【0002】

２．背景
第３級アミンのＮ−脱アルキル化は、臨床的および商業的に重要な化合物を調製するための多くの方法における重要な化学転換である。第３級アミンのＮ−脱アルキル化のための方法は、当技術分野において知られており、第３級アミンと、臭化シアン（例えば、米国特許第３，２５４，０８８号および米国特許第３，４３３，７９１号；およびCooleyら、「Amine Dealkylations with Acyl Chlorides」（1989）Synthesis 1〜7を参照のこと）、アゾジカルボン酸ジエチルおよびジ−ｉｓｏ−プロピルアゾジカルボキシレートを含めた、アゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、ＧＢ１，１２４，４４１を参照のこと）、ならびにビニル、メチル、エチル、アリル、プロピル、ヘプチル、フェニル、ベンジル、α−クロロ−エチルおよび２，２，２−トリ−クロロ−エチルクロロホルメートを含めた、ハロホルメート試薬（例えば、米国特許第３，９０５，９８１号および同４，４７２，２５３号；Olofsonら（1984）J. Org. Chem. 49（11）：2081〜2083；およびRiceら（1975）J. Org. Chem. 40（12）：1850〜1851を参照のこと）との反応が含まれる。

【0003】

第３級アミンのＮ−脱アルキル化、特にＮ−脱メチル化のための追加の方法は、光化学開裂に加え、ジチオカルバメート、メチオキシメチルエーテル（methyoxymethylether）およびアミンＮ−酸化物中間体の形成ならびに加水分解を伴って、対応する第２級アミン誘導体を生成する（例えば、Santamariaら（1989）Tetrahedron Lett. 30：2927；Santamariaら（1990）Tetrahedron Lett. 31：4735；Acostaら（1994）J. Chem. Soc.、Chem. Commun. 17（7）：1985〜1986；Murahashiら（1988）J. Am. Chem. Soc. 110：8256；Murahashi（1995）Angew. Chem.、Int. Ed.、Engl. 34：2443；Polniaszekら（1992）J. Org. Chem. 57：4103；Murahashiら（1992）Tetrahedron Lett. 33：6991；Murahashiら（2003）J. Am. Chem. Soc. 125：15312；McCamleyら（2003）J. Org. Chem. Soc. 68：9847；Gessonら、「Preparation of N-Demethyl and N-Alkyl Analogs of L-Rhodosamine」（Nov. 1990）Synlett. 669〜670；Rosenauら（2004）Org. Lett. 6：541；Menchacaら（2003）J. Org. Chem. 68：8859；Periasamyら（2000）J. Org. Chem. 65：3548；Saabyら（2000）Angew. Chem.、Int. Ed.、Engl. 39(22)：4114〜4116；Denisら（2002）Tetrahedron Lett. 43：4171；およびZhangら（2005）Org. Lett. 7：3239を参照のこと）。

【0004】

特に、ノルオキシモルホンおよびノルオキシコドンを調製する方法は、自然発生オピオイドＮ−メチル基の除去による、対応する第２級アミンの生成を伴う。他の半合成のアヘン誘導体、例えばナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、ナルメフェンおよびナルブフィンを調製するための方法は、その自然発生オピオイドＮ−メチル基の除去、およびその基を別のアルキルまたはアルケニル部分と置き換えることを伴う。これらの半合成化合物を調製するための究極の出発原料として、天然生成物のモルヒネ、コデイン、テバインおよびオリパビンが挙げられる。これらの中で、テバインおよびオリパビンが特に有用であるが、その理由は、それらが容易に酸化されて、上記半合成アヘン剤のそれぞれによって保有されている１４−ヒドロキシ基を導入するからである。同様に、ブプレノルフィン、レバロルファン、ペンタゾシン、シクラゾシンおよびケタゾシンの合成のための半合成法も、第３級アミンのＮ−メチル基をアルキルまたはアルケニル部分と置き換えることを伴う。リセルゴールまたはエリモクラビンのいずれか一方からのカベルゴリンの合成は、第３級Ｎ−メチル基をアリル部分と置き換えることも伴う。

【0005】

上記文献に記載されている通り、第３級アミンは中間体に変換され、これを引き続いて開裂して、対応する脱アルキル化（脱メチル化）第２級アミンを生成する。第２級アミンは次いで、ヨウ化プロピル、臭化シクロプロピルメチル、臭化シクロブチルメチルおよび臭化アリルの中から選択されるハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニルとの縮合によって、再アルキル化することができる（例えば、米国特許第３，９０５，９８１号；同４，１４１，８９７号；同３，２５４，０８８号；同３，３３２，９５０号；および同３，４３３，７９１号を参照のこと）。

【0006】

しかし、これらの反応は、比較的高価で、毒性があり環境負担である材料および試薬の使用を伴うことがある。さらに、開示されている合成スキームは、一般に、上記の通り、第３級アミンから対応するＮ−アリル誘導体に変換するための３つのステップを伴う。こうした方法は、中間体の精製、工程所要時間の延長および厳しい反応条件を必要とする場合があり、商業的に実行可能ではない全収率を生じる可能性がある。

【0007】

したがって、第３級アミンのＮ−アリル誘導体を調製するためのより効率的な方法、ならびに頑強であり、費用効果が高く、商業規模への拡大が可能であり、および／または環境に対する負担がより少ないこれらの方法を組み込む改良方法が、依然として必要とされている。特に、例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ノルオキシモルホン、ノルオキシコドンおよびブプレノルフィンを含めた半合成アヘン誘導体、ならびにレバロルファン、ペンタゾシン、シクラゾシン、ケタゾシンおよびカベルゴリンを調製するためのより効率的な方法が依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0008】

３．概要
本開示は、第３級アミンからカルバミン酸アリルへの変換、これが次に、遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化されて所望のＮ−アリル誘導体を生成することを伴う、第３級アミンからＮ−アリル化合物を調製する方法を提供する。本開示は、第２級アミンから第３級アリルアミンを調製する方法も提供する。

【0009】

一実施形態において、第３級アミンをハロギ酸アリル試薬と接触させて、カルバミン酸アリル誘導体を直接生成する。他の実施形態において、第３級アミンを特定のハロホルメート試薬と接触させてカルバメート誘導体を生成し、該誘導体は次いで、対応するアリルアミンに変換される。下記で実証されている通り、本開示の反応およびプロセスは、様々なＮ−アリル化合物ならびにそれらの化合物の誘導体の合成に有用である。

【0010】

特定の実施形態において、本開示は、遷移金属触媒脱カルボキシル化反応が含まれる、オキシモルホンからナロキソンに変換する方法を提供する。他の実施形態において、本開示は、遷移金属触媒脱カルボキシル化反応が含まれる、オキシモルホンからナルトレキソンに変換する方法を提供する。また他の実施形態において、本開示は、オキシモルホンからノルオキシモルホンへの変換に有用である遷移金属触媒脱カルボキシル化反応が含まれる方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、遷移金属触媒脱カルボキシル化反応が含まれる、オキシモルホンからブプレノルフィンに変換する方法を提供する。

【0011】

具体的な実施形態において、本明細書に開示されている反応は、オリパビンが例えばナロキソンに変換されるプロセスにおいて、使用される。別の具体的適用において、本明細書に開示されている反応は、オリパビンがナルトレキソンに変換されるプロセスにおいて、使用される。さらなる具体的な実施形態において、本開示は、オリパビンからノルオキシモルホンを調製するための、遷移金属触媒脱カルボキシル化反応が含まれるプロセスを提供する。

【0012】

さらなる実施形態において、本開示は、ナロキソンをノルオキシモルホンに変換する方法を提供する。

【0013】

遷移金属触媒を伴う実施形態において、遷移金属触媒は、反応が進行するのを可能にする量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は触媒量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．００１ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％、またはこの範囲内の任意の数値の量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％、または（約５ｍｏｌ％のように）この範囲内の任意の数値の量で存在する。

【0014】

したがって、一実施形態において、本開示は、式（１）

【0015】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【0016】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（３）

【0017】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0018】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ^４は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0019】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。

【0020】

式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、ヘテロ環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方である。およびＲ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0021】

特定の実施形態において、式（２）の第３級アミンのＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^３は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態において、式（２）の第３級アミンのＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

【0022】

特定の実施形態において、遷移金属触媒は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は触媒量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．００１ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％、またはこの範囲内の任意の数値の量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％、または（約５ｍｏｌ％のように）この範囲内の任意の数値の量で存在する。

【0023】

他の実施形態において、本開示は、式（１）

【0024】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【0025】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（３）

【0026】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物を脱カルボキシル化して、式（１）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0027】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ^４は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0028】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。

【0029】

式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方である。およびＲ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0030】

特定の実施形態において、式（３）の化合物は、式（２）の化合物を式（９３）

【0031】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に適当な溶媒中で添加することによって形成され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６およびＲ^７は、上記で定義されている通りであり、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。式（９３）の化合物に対する式（２）の化合物の反応は、塩基の存在下で実施することができる。

【0032】

特別な実施形態において、化学量論的に過剰な式（９３）

【0033】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式（２）

【0034】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に対して添加して、式（３）の化合物を生成し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＸは、上記の通りに定義されている。式（９３）の化合物は、反応の初めに全部、または複数に小分けして、すなわち反応の過程全体にわたって分割して添加することができる。特定の実施形態において、式（９３）の化合物は、反応の過程全体にわたって連続的に添加される。

【0035】

式（２）の化合物から式（３）の化合物への変換は、反応が進行できる任意の適当な溶媒中で実施することができる。特定の実施形態において、溶媒は、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0036】

特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的になるか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

【0037】

他の実施形態において、特に式（５）の複素環またはヘテロアリール環に関する実施形態において、式（２）の化合物から式（３）の化合物への変換は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

【0038】

特定の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数である。特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。

【0039】

他の実施形態において、本開示は、式（１）

【0040】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式（２）

【0041】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（２３）

【0042】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および塩基とを溶媒中で接触させて、式（２４）

【0043】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、式（２４）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0044】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、Ｒ^４は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0045】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基であり、Ｖは脱離基である。

【0046】

特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。

【0047】

式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0048】

特定の実施形態において、遷移金属触媒は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は触媒量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．００１ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％、またはこの範囲内の任意の数値の量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％、または（約５ｍｏｌ％のように）この範囲内の任意の数値の量で存在する。

【0049】

他の実施形態において、本開示は、式（１）

【0050】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式（２５）

【0051】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（２６）

【0052】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、遷移金属触媒を含む溶媒中にて接触させて、式（１）の化合物を生成するステップ
を含む方法を提供し、式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0053】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ^４は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0054】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の他の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。

【0055】

特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。

【0056】

式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0057】

特定の実施形態において、Ｒ^４０は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３および−Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択され、一方、他の実施形態において、Ｒ^４０は−Ｏ（Ｃ）ＯＸであり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである。

【0058】

一実施形態において、式（２５）の化合物を式（２３）

【0059】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と、溶媒中にて遷移金属触媒の存在下で接触させて、式（１）の化合物を生成する。Ｘ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＶは、上記で定義されている通りである。この実施形態の一態様において、接触は塩基の存在下で行われる。

【0060】

別の実施形態において、式（２５）の化合物を式（４８）

【0061】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および遷移金属触媒と接触させて、式（１）の化合物を生成する。

【0062】

別の実施形態において、式（２５）の化合物を式（４６）

【0063】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および遷移金属触媒と接触させて、式（１）の化合物を生成する。Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。Ｙは脱離基である。特定の実施形態において、式（２５）の化合物と式（４６）の化合物との接触は、脱離基Ｙの脱離を促進する条件または試薬の存在下で実施される。この実施形態の一態様において、試薬は塩基である。試薬が塩基である場合、それは例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌＨ_４、ＡｌＣｌ_３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、リチウムジエチルアミド（ＬｉＮ（Ｅｔ）_２）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。試薬は、特にともに−Ｂｒである２個の脱離基がある場合、例えば、臭化エチルマグネシウムおよび水素化トリブチルスズであってもよい。別の態様において、脱離基Ｙの脱離は、熱によって促進される。さらなる態様において、脱離基Ｙの脱離は、適切な波長の光への曝露によって促進される。

【0064】

さらなる実施形態において、式（２５）の化合物を式（１９）

【0065】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および遷移金属触媒と接触させて、式（２７）

【0066】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成する。

【0067】

別の実施形態において、式（２５）の化合物を式（２９）

【0068】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および遷移金属触媒と接触させて、式（２７）

【0069】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成する。各Ｘは独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５は、上記で定義されている通りであり、ｐは１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。

【0070】

したがって、本開示は、式（２７）

【0071】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【0072】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（１９）

【0073】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（１８）

【0074】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（１８）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１７）

【0075】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１７）の化合物を水素化して、式（２７）の化合物を生成するステップと
を含む方法をさらに提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0076】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、Ｒ^５は、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基であり、ｐは１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。

【0077】

特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。

【0078】

式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）から選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0079】

本開示は、式（２８）

【0080】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【0081】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（２９）

【0082】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（３０）

【0083】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（３０）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（３１）

【0084】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（３１）の化合物と亜鉛含有試薬、例えば亜鉛［０］とを、ヨウ化物塩の存在下で接触させて、式（２８）の化合物を生成するステップと
を含む方法も提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0085】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、式中、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、Ｒ^４は−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0086】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、または酸素保護基である。

【0087】

特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。

【0088】

式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0089】

特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は、例えばＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せから選択することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

【0090】

本開示は、式（３２）

【0091】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【0092】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（３）

【0093】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）

【0094】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１）の化合物を式（３２）の化合物に変換するステップと
を含む方法も提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0095】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ^４は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0096】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基であり、Ｗは、ＣＨ_２、ＯまたはＮＲ^４１であり、Ｒ^４１は、−Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ_６Ｆ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、フタルイミドおよび−Ｓ（Ｏ）_２Ｚから選択され、Ｚは、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、トルイル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３から選択される。

【0097】

特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。

【0098】

式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0099】

さらなる実施形態において、本開示は、式（３９）

【0100】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【0101】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（３）

【0102】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）

【0103】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１）の化合物を水素化して、式（３９）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0104】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ^４は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0105】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。

【0106】

特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。

【0107】

式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0108】

他の実施形態において、本開示は、式（４０）

【0109】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【0110】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（３）

【0111】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）

【0112】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１）の化合物を酸化して、式（４０）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0113】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ^４は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0114】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、各Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の他の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、各Ｒ^５１は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。

【0115】

特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。

【0116】

式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0117】

本明細書に開示されている方法は、これらに限定されないが、ナロキソン、ナルトレキソン、ノルオキシモルホン、ノルオキシコドン、ブプレノルフィンおよびカベルゴリンを含めた、臨床的および商業的に重要な化合物の合成に容易に適合する。特別な実施形態において、本明細書に開示されている方法は、特定の変換、例えばオキシモルホンからのナロキソンの調製に、および全体プロセス内への取り込み、例えばオリパビンからのナロキソンの調製に有用である。本明細書に開示されている方法は、モルヒネ、コデインおよびテバインからのこうした臨床的および商業的に重要な化合物の合成にも容易に適合する。

【0118】

したがって、他の実施形態において、本開示は、式（４１）

【0119】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式（４２）

【0120】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と遷移金属触媒とを溶媒中で接触させて、式（４１）の化合物を生成するステップ
を含む方法を提供し、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は、酸素保護基である。

【0121】

この実施形態の別の態様において、前述の方法は、式（４５）

【0122】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（４８）

【0123】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、塩基を含む溶媒中で反応させて、式（９５）

【0124】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップをさらに含み、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基であり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。

【0125】

本明細書全体で使用されている場合、Ｒ^１４’、Ｒ^１５’およびＲ^１６’には、それぞれＲ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６が含まれるだけでなく、Ｒ^１４基、Ｒ^１５基および／もしくはＲ^１６基が−ＯＨ基として存在するか、または−ＯＨ基を含有する場合、式（４８）の化合物またはその同等物、例えば「ハロギ酸アリル同等物」とその−ＯＨ基との反応生成物も含まれることで、カーボネートを含む基を形成することが理解されるべきである。したがって、Ｒ^１４’基、Ｒ^１５’基およびＲ^１６’基には、それぞれのＲ^１４基、Ｒ^１５基およびＲ^１６基に加えて、こうしたカーボネート含有反応生成物が含まれる。またさらに、本明細書に記載されている特定の反応経路は、カーボネート含有反応生成物のカーボネート部分をエーテル基に変換する。したがって、Ｒ^１４’、Ｒ^１５’およびＲ^１６’には、こうしたエーテル含有反応生成物がさらに含まれる。

【0126】

Ｒ^１４が−ＯＨ基ではない特別な部分であるように選択される場合、Ｒ^１４’もその特別なＲ^１４部分であることも理解されるべきである。同様に、Ｒ^１５が−ＯＨ基ではない特別な部分であるように選択される場合、Ｒ^１５’もその特別なＲ^１５部分であると理解されるべきである。同様に、Ｒ^１６が−ＯＨ基ではない特別な部分であるように選択される場合、Ｒ^１６’もその特別なＲ^１６部分であると理解されるべきである。

【0127】

Ｒ^１４’基、Ｒ^１５’基および／もしくはＲ^１６’基（単数または複数）が−ＯＨ基から形成されるカーボネート含有基であるか、または該基を含有する実施形態において、そのカーボネート含有基は、もとの−ＯＨ基に変換することができる。カーボネート含有基から−ＯＨ基への変換は、適当な塩基の存在下で実施することができる。別法として、Ｒ^１４’基、Ｒ^１５’基および／またはＲ^１６’基が炭酸アリルである場合、その炭酸アリルを最初に、本開示に従って、遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を介して−Ｏ−アリル基に変換することができる。その後、−Ｏ−アリル基は、本明細書に記載されている通り、適当なアリルスカベンジャーの存在下で−ＯＨ基に変換することができる。

【0128】

式（４５）の化合物と式（４８）の化合物との反応は、反応が進行できる任意の適当な溶媒中で実施することができる。特定の実施形態において、溶媒は、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ＤＭＰＵ、ＤＭＩ、ＤＭＥ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、ＴＨＦ、トルエン、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0129】

特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的になるか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

【0130】

他の実施形態において、式（４５）の化合物と式（４８）の化合物との反応は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

【0131】

他の実施形態において、化学量論的に過剰な式（４８）の化合物を、式（４５）の化合物に対して添加して、式（９５）の化合物を生成する。式（４８）の化合物は、反応の初めに全部、または反応の過程全体にわたって分割して添加することができる（例えば、下記の実施例３および１８を参照のこと）。特定の実施形態において、式（４８）の化合物は、反応の過程全体にわたって連続的に添加される。

【0132】

本開示は、式（４１）

【0133】

【化68】

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の化合物の代替製造方法であって、
（ａ）式（４５）

【0134】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（４６）

【0135】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを反応させて、式（４７）

【0136】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、式（４７）の化合物を式（９４）

【0137】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｃ）式（４７）の化合物または式（９４）の化合物を式（４２）

【0138】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｄ）式（４２）の化合物を式（４１）の化合物に変換するステップと
を含む代替方法も提供し、式中、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’、ＸおよびＹは、上記の通りに定義されている。

【0139】

一実施形態において、式（４５）の化合物と式（４６）の化合物との反応は、塩基の存在下で実施される。

【0140】

別の実施形態において、式（４７）の化合物または式（９４）の化合物から式（４２）の化合物への変換は、脱離基Ｙの脱離を促進する条件および／または試薬の存在下で実施される。この実施形態の一態様において、試薬は塩基である。試薬が塩基である場合、それは例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌＨ_４、ＡｌＣｌ_３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、リチウムジエチルアミド（ＬｉＮ（Ｅｔ）_２）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。試薬は、特にともに−Ｂｒである２個の脱離基がある場合、例えば、臭化エチルマグネシウムおよび水素化トリブチルスズであってもよい。別の態様において、脱離基Ｙの脱離は、熱によって促進される。さらなる態様において、脱離基Ｙの脱離は、適切な波長の光への曝露によって促進される。

【0141】

上記の方法の特別な実施形態において、式（４５）の化合物は式（５１）

【0142】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、該化合物は、式（５２）

【0143】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を酸化させて式（５３）

【0144】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成すること、および式（５３）の化合物を水素化して式（５１）の化合物を生成することによって調製することができる。この方法の特定の実施形態において、Ｒ^１４は−ＯＨである一方、他の実施形態において、Ｒ^１４は−ＯＣＨ_３である。

【0145】

本開示は、式（５４）

【0146】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
式（５５）

【0147】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（５６）

【0148】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、塩基および遷移金属触媒を含む溶媒中で接触させて、式（５４）の化合物を生成するステップ
を含み、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
６，７

【0149】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

結合、７，８

【0150】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【0151】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

結合がそれぞれ独立して、単結合または二重結合であるが、ただし、（１）６，７

【0152】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

結合が二重結合であるならば、７，８

【0153】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合であり、（２）７，８

【0154】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

結合が二重結合であるならば、６，７

【0155】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【0156】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ単結合であり、（３）８，１４

【0157】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

結合が二重結合であるならば、７，８

【0158】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合であり、Ｒ^１６は存在しないという条件である。Ｒ^１５は、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択されるが、ただし、６，７

【0159】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

結合が二重結合であるならば、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択されるという条件であり、
Ｒ^１７は、酸素保護基である。Ｒ^２２は、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３および−ＯＣ（Ｏ）Ｘから選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。一実施形態において、Ｒ^２２は−Ｎ（ＣＨ_３）_２および-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される。別の実施形態において、Ｒ^２２は−ＯＣ（Ｏ）Ｘである。

【0160】

他の実施形態において、式（５４）の化合物は、式（５５）の化合物と式（４６）の化合物とを遷移金属触媒の存在下で接触させることによって調製することができる。他の実施形態において、式（５４）の化合物は、式（５５）の化合物と式（４８）の化合物とを遷移金属触媒の存在下で接触させることによって調製することができる。

【0161】

別の具体的態様において、本開示は、式（５７）

【0162】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式（４２）

【0163】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と遷移金属触媒とをアリルスカベンジャーの存在下で接触させて、式（５７）の化合物を生成するステップを含む方法も提供し、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。

【0164】

一実施形態において、アリルスカベンジャーは、当技術分野において知られているもの、例えば以下の例示的な例、

【0165】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せから選択することができる。別の実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。別の実施形態において、アリルスカベンジャーは化合物（１４６）

【0166】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0167】

本開示は、式（６２）

【0168】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（４５）

【0169】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（６３）

【0170】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（６４）

【0171】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ^１４’、Ｒ^１５’およびＲ^１６’に存在するカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（９６）

【0172】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（６４）の化合物または式（９６）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（６５）

【0173】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（６５）の化合物を水素化させて、式（６２）の化合物を生成するステップと
を含む方法も提供し、式中、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’およびＸは、上記の通りに定義されており、ｐは１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。

【0174】

別の実施形態において、本開示は、式（６６）

【0175】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法を提供し、該方法は、
（ａ）式（４５）

【0176】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（６７）

【0177】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（６８）

【0178】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ^１４’、Ｒ^１５’およびＲ^１６’に存在するカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（９７）

【0179】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（６８）の化合物または式（９７）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（６９）

【0180】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（６９）の化合物と亜鉛含有試薬、例えば、亜鉛［０］とを、ヨウ化物塩の存在下で接触させて、式（６６）の化合物を生成するステップと
を含み、式中、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’およびＸは、上記の通りに定義されている。

【0181】

式（４５）の化合物と式（６３）の化合物または式（６７）の化合物との反応は、反応が進行できる任意の適当な溶媒中で実施することができる。特定の実施形態において、溶媒は、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ＤＭＰＵ、ＤＭＩ、ＤＭＥ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、ＴＨＦ、トルエン、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0182】

特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的になるか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

【0183】

他の実施形態において、式（４５）の化合物と式（６３）の化合物または式（６７）の化合物との反応は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

【0184】

本開示は、式（４２）

【0185】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および遷移金属触媒を含む組成物も提供し、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。

【0186】

別の実施形態において、本開示は、式（４２）

【0187】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と遷移金属触媒とを混合することによって調製される組成物も提供し、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。

【0188】

他の実施形態において、本開示は、開示の任意の方法によって調製される化合物も提供する。

【発明を実施するための形態】

【0189】

４．詳細な説明
本開示は、第３級アミンからＮ−アリル化合物を調製するためのプロセスを提供する。開示されているプロセスは、第３級アミンのＮ−脱アルキル化によるＮ−カルバミン酸アリル中間体の生成を伴い、これは次に、遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化されて、Ｎ−アリル生成物を生成する。現在開示されている反応、方法およびプロセスにおいて基質として使用されている第３級アミンには、制限なくオピオイド化合物を含めた、式（２）の化合物の構成成分を含む化合物も含まれる。

【0190】

したがって、例えば、特別な実施形態において、本開示は、オキシモルホンからナロキソンに変換する方法、および本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからナロキソンに変換するプロセスを提供する。特定の実施形態において、本開示は、オキシモルホンからナロキソンに変換するための「ワンポット」プロセス、および本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからナロキソンに変換するための「ワンポット」プロセスを提供する。

【0191】

特別な実施形態において、本開示は、オキシモルホンからナルトレキソンに変換する方法、および本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからナルトレキソンに変換するプロセスを提供する。特定の実施形態において、本開示は、オキシモルホンからナルトレキソンに変換するための「ワンポット」プロセス、および本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからナルトレキソンに変換するための「ワンポット」プロセスを提供する。

【0192】

さらなる実施形態において、本開示は、オキシモルホンからノルオキシモルホンに変換する方法、および本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからノルオキシモルホンに変換するプロセスを提供する。特定の実施形態において、本開示は、オキシモルホンからノルオキシモルホンに変換するための「ワンポット」プロセス、および本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからノルオキシモルホンに変換するための「ワンポット」プロセスを提供する。

【0193】

さらなる実施形態において、本開示は、ナロキソンからノルオキシモルホンに変換する方法を提供する。

【0194】

他の実施形態において、本開示は、開示の任意の方法によって調製される化合物を提供する。

【0195】

４．１ 定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有するものと意図される。

【0196】

「−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素環式基を含有することができるもしくは該基からなり得る、１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖の−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルには、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが含まれる。代表的な分岐鎖−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルには、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、メチルシクロプロピルおよびメチルシクロブチルなどが含まれる。

【0197】

「−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキル」は、本明細書で使用される場合、環式炭素環式基を含有することができる２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルには、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが含まれる。代表的な分岐鎖−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルには、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、メチルシクロプロピルおよびメチルシクロブチルなどが含まれる。

【0198】

「−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」は、本明細書で使用される場合、環式炭素環式基を含有することができる１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルには、メチル、−エチル、−ｎ−プロピルおよび−ｎ−ブチルが含まれる。代表的な分岐鎖−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルには、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチルおよびメチルシクロペンチルなどが含まれる。

【0199】

「−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル」は、本明細書で使用される場合、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環式炭素環式基を含有することができる直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖および分岐の（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルには、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソ−ブチテニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、２−ヘキセニルおよび３−ヘキセニルなどが含まれる。

【0200】

「−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル」は、本明細書で使用される場合、２個、３個、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐の−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルには、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニルおよび−５−ヘキシニルなどが含まれる。

【0201】

「炭素環式」は、本明細書で使用される場合、環原子の全てが炭素である環構造を意味する。炭素環式基は飽和または不飽和であってよい。不飽和炭素環式基は、１個、２個、３個もしくは４個の二重結合または１個、２個、３個もしくは４個の三重結合を含有することができる。代表的な炭素環式基には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。

【0202】

「アリール」は、本明細書で使用される場合、Ｃ_６〜Ｃ_１４モノまたはポリ環式芳香族環系を意味する。例示的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基およびビフェニル基が含まれる。

【0203】

「−（３員から７員の）ヘテロ環」または「−（３員から７員の）ヘテロシクロ」は、本明細書で使用される場合、飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれか一方である、３員、４員、５員、６員または７員の単環式複素環を意味する。３員のヘテロ環は１個のヘテロ原子を含有し、４員のヘテロ環は１個または２個のヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロ環は１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有することができ、６員のヘテロ環は１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロ環は１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は独立して、スルホキシドおよびスルホンを含む、四級化することができる窒素；酸素；および硫黄から選択される。−（３員から７員の）ヘテロ環は、窒素原子または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（３員から７員の）ヘテロ環には、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェ二ルおよびテトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。

【0204】

「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、−（５員から１０員の）ヘテロアリールまたは−（５員または６員の）ヘテロアリールである芳香族ヘテロ環を包含する。

【0205】

「−（５員から１０員の）ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、５員、６員、７員、８員、９員または１０員の芳香族ヘテロ環を意味し、単環式および二環式環系の両方が含まれ、ここで、該環の一方もしくは両方の少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられるか、または該環の一方もしくは両方の少なくとも２個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。一実施形態において、−（５員から１０員の）ヘテロアリールの環の一方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、−（５員から１０員の）ヘテロアリールの環の両方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５員から１０員の）ヘテロアリールには、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含まれる。

【0206】

「−（５員または６員の）ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、５員または６員の単環式芳香族ヘテロ環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。一実施形態において、−（５員または６員の）ヘテロアリールの環の一方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５員または６員の）ヘテロアリールには、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニルおよびチオフェニルが含まれる。

【0207】

「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。特定の実施形態において、ハロゲンのサブセットだけが用いられ、例えば、ハロゲンは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択することができる。

【0208】

「脱離基」は、本明細書で使用される場合、反応中に分子の残りから離され、脱離され、もしくは除去される原子、原子の基または分子断片、例えば置換反応または脱離反応中に外される基を意味する。こうした脱離基の代表的な非限定的例には、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３が含まれる。特定の実施形態において、脱離基は、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択されるハロゲンである。他の実施形態において、脱離基は−Ｂｒである。

【0209】

「酸素保護基」は、本明細書で使用される場合、後続の化学反応において化学選択性を得るために酸素原子の反応性、特にヒドロキシル基の反応性を修飾する能力があり、この保護のための反応が用いられた後で分子の残部を妨害することなく除去することができる、化学的修飾によって分子に導入される原子、原子の基、または分子断片基を意味する。こうした酸素保護基の代表的な非限定的例には、アリール、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、β−メトキシエトキシメチル、ジメトキシトリチル、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、シリル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルおよびトリ−ｉｓｏ−プロピルシリル）、メチルおよびエトキシエチルが含まれる。特定の実施形態において、酸素原子は、化学反応の間保護することができ、例えば、オピオイドの３−ヒドロキシは、ハロホルメート試薬と反応させて、「保護されている」３−カーボネート誘導体を生成することができる。本明細書で使用される場合、アルキル化ヒドロキシ基は、結合されたアルキル部分によって保護されていると考えられ、例えば、テバインの３−メトキシ基は、これに関連して、結合されたメチル基によって保護された３−ヒドロキシ部分を保有すると考えられる。同様に、ハロホルメート試薬と反応してカーボネート誘導体を生じるヒドロキシ基は、保護されたヒドロキシ基であると考えられる。例えば、ヒドロキシ基とクロロギ酸アリルとの反応は、本明細書で−ＯＲ^１７として表すことができる生成物の（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）としてカーボネート部分を生成し、ここで、該保護基（「Ｒ^１７」）は、アリルオキシカルボニル部分（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）である。

【0210】

それぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式（５）の複素環またはヘテロアリール環に関連して、以下の多環式環系は、それぞれが非置換である合計５個の炭素環、複素環およびアリール環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式（５）の複素環の非限定的例である。

【0211】

【化109】

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以下の多環式環系は、それぞれが非置換である合計６個の炭素環、複素環およびアリール環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式（５）の複素環の非限定例である。

【0212】

【化110】

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以下の多環式環系は、合計４個の環の組合せ、それぞれが非置換である炭素環、複素環、アリール環およびヘテロアリール環がそれぞれ１個の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式（５）の複素環の非限定的例である。

【0213】

【化111】

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【0214】

第１基が第２基の「１個または複数で置換されている」場合、第１基の水素原子の１個または複数のそれぞれは、独立して選択される第２基で置き換えられる。一実施形態において、第１基は、１個、２個または３個の独立して選択される第２基で置換されている。別の実施形態において、第１基は、１個または２個の独立して選択される第２基で置換されている。別の実施形態において、第１基は、ただ１個の第２基で置換されている。

【0215】

「遷移金属触媒」は、本明細書で使用される場合、触媒サイクルに参加する能力がある遷移元素のいずれか、すなわち周期表における３族から１２族内の金属元素のいずれかを含む触媒を意味する。本明細書で使用される場合、「遷移金属触媒」という成句は、様々な酸化状態の遷移金属を含み、アリル脱カルボキシル化の能力があるような触媒を包含する。特定の実施形態において、本明細書に開示されている方法において有用な遷移金属触媒には、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む錯体が含まれる。特定の実施形態において、本明細書に開示されている方法において有用な遷移金属触媒には、１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含むものが含まれる。こうした遷移金属錯体の非限定的例には、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せが含まれる。特定の実施形態において、遷移金属触媒はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を含む。特定の実施形態において、遷移金属触媒はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４から本質的になる。特定の実施形態において、遷移金属触媒はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４である。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、その場で調製することができる。例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）を、ＰｄＣｌ_２を含有する混合物に添加して、触媒のＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４をその場で調製することができる。

【0216】

「第３級アルコール」は、本明細書で使用される場合、式（４）

【0217】

【化112】

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のアルコールを指し、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。例示的第３級アルコールには、したがって、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、３−エチル−３−ペンタノールおよび２−メチル−２−ヘキサノール、ならびにそれらの２種以上の組合せが含まれる。

【0218】

「亜鉛含有試薬」は、本明細書で使用される場合、本開示との関連においてそれが使用される反応を行う能力がある、任意の亜鉛含有試薬を指す。特定の実施形態において、亜鉛含有試薬は、ジエチル亜鉛、例えば亜鉛ダストの形態における元素亜鉛、亜鉛−銅カップル、およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。特定の実施形態において、亜鉛は酸化数０（Ｚｎ［０］）を有する。

【0219】

「ハロギ酸アリル同等物」は、本明細書に開示されている方法に従って、例えばスキーム１１、１２および２９に示されている通りに、ハロギ酸アリルが容易に形成され得る化合物、例えば式（６）、（８）、（１３）、（２３）および（４６）などの化合物から選択される化合物である。

【0220】

「アリルスカベンジャー」は、本明細書で使用される場合、当技術分野において知られているものから、例えば以下の例示的な例、

【0221】

【化113】

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メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せの中から選択することができる。別の実施形態の例示的な例において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。さらなる例示的な例において、アリルスカベンジャーは化合物（１４６）

【0222】

【化114】

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である。さらなる例示的な例において、アリルスカベンジャーはメタノールである。

【0223】

「水素化」は、２個の水素原子を二重結合に付加することであり、したがって、それを単結合に変換するか、または２個もしくは４個の水素原子を三重結合に付加することであり、したがって、それを二重結合または単結合に変換する。それは、当技術分野において知られている慣例の方法を使用し、例えば水素雰囲気にて炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）またはＰｔ／Ｃなどの貴金属触媒の存在下で実施することができる。他の実施形態において、二重結合は移動水素化に供されることがある。特定の実施形態において、アルキンからアルケンへの還元（水素化）が、メタノール中にて水素およびキノリンを用いて５％リンドラー触媒の存在下で実施される。他の実施形態において、アルキンからアルケンへの還元は、ＮａＢＨ_４、水素、ジエチルアミンおよび酢酸Ｎｉ［ＩＩ］の存在下にてメタノール水溶液中で実施される。

【0224】

「酸化」は、１個または複数の（一般に２個の）酸素原子を不飽和構成成分に付加することである。それは、当技術分野において知られている慣例の方法を使用して実施することができる。特定の実施形態において、それは、ペルオキシ酸を使用して実施され、ここで、ペルオキシ酸はペルオキシ安息香酸、過ギ酸または過酢酸であってよく、該酸は、過酸化水素および過剰のギ酸または過剰の酢酸を混合することによってその場で調製することができる。特別な実施形態において、それは、反応混合物においてギ酸および過酸化水素を組み合わせることによって調製される過ギ酸である。特定の実施形態において、酸化は、四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−酸化物を添加することによって実施される。

【0225】

本明細書に開示されている構造における原子の番号付けは、参照としてモルヒネの化学的構造を使用する以下のスキームに基づいている。

【0226】

【化115】

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【0227】

「準化学量論量」は、本明細書に記載されている反応の反応物（単数または複数）の化学量論量より少ない量を意味する。例えば、一部の実施形態において触媒として使用されるヨウ化物塩の準化学量論量は、式（２）の構造の１００ｍｏｌ％より少ない。準化学量論量は、出発反応物（例えば、化合物（２）または化合物（３））または本明細書に記載されている反応スキームにおいて生じる化合物の０．００１ｍｏｌ％から９９ｍｏｌ％の範囲内の任意の数値であってよい。特定の実施形態において、準化学量論量は、出発反応物の２０ｍｏｌ％から７０ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％から６５ｍｏｌ％、または３０ｍｏｌ％から６０ｍｏｌ％の範囲であり、例えば３０ｍｏｌ％または６０ｍｏｌ％である。

【0228】

「触媒量」は、本明細書に記載されている反応に対して触媒効果を発揮するのに十分である準化学量論量である。通常、触媒量は、（例えば、化合物（２）または化合物（３））出発反応物または本明細書に記載されている反応スキームにおいて生じる化合物の０．０１ｍｏｌ％から９９ｍｏｌ％の範囲内の任意の数値であってよい。特定の実施形態において、触媒量は、出発反応物の２０ｍｏｌ％から７０ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％から６５ｍｏｌ％、もしくは３０ｍｏｌ％から６０ｍｏｌ％の範囲であるか、またはこれらの範囲内の任意の数値を有し、例えば３０ｍｏｌ％または６０ｍｏｌ％を有する。これらの範囲が当てはまる触媒化合物のための例示的な例は、本開示との関連において使用されているヨウ化物塩である。特定の他の実施形態において、触媒量は、出発試薬の０．００１ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％、０．０１ｍｏｌ％から２０ｍｏｌ％、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％、２ｍｏｌ％から８ｍｏｌ％、または３ｍｏｌ％から７ｍｏｌ％の範囲であるか、またはこれらの範囲内の任意の数値、例えば約５ｍｏｌ％を有する。これらの範囲が当てはまる化合物のための例示的な例は、本開示との関連において使用されている遷移金属触媒である。

【0229】

「から本質的になる」は、本開示の特定の実施形態において、引き続いて名付けられる構成成分（単数または複数）が必然的に含まれるが、基本および新規の特性に大きく影響することはない他の列挙されていない成分（単数または複数）も存在し得ることを意味する。特定の実施形態において、引き続いて名付けられる構成成分は、用語の前に名付けられる化合物の主要な構成成分である。例えば、第３級アルコールから本質的になる溶媒（すなわち式（５）の化合物）は、主要な構成成分として前記第３級アルコール（または前記第３級アルコールの混合物、上記を参照のこと）を、通常５０ｖｏｌ％を超える量で、および他の溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはアセトニトリル）を５０ｖｏｌ％より少ない総量で含有する。これらの実施形態において、「から本質的になる」は、「５０ｖｏｌ％から１００ｖｏｌ％の間、または引き続いて名付けられる化合物のこの範囲内の任意の数値を含む」を意味する。特定の実施形態において、「から本質的になる」は、「８０ｖｏｌ％から最大１００ｖｏｌ％まで（１００ｖｏｌ％を除くが、これは、本開示との関連において「からなる」によって表されるからである）、または引き続いて名付けられる化合物のこの範囲内の任意の数値を含む、を意味し、例えば「８０ｖｏｌ％から最大１００ｖｏｌ％までの第３級アルコールを含む溶媒」中などである。

【0230】

本明細書に開示されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じさせることができる。例えば式（１）の化合物、ならびに１つもしくは複数のオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する本明細書に記載されている全ての他の化合物に関して、特段明記されていない限り、それにはＥおよびＺの両幾何異性体が含まれると意図される。本明細書に開示されている方法を、本明細書に開示されている試薬のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれとともに使用して、本明細書に開示されている生成物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれを生成することができる。

【0231】

示されている化学的構造および化学名の一致について疑わしい場合は、示されている化学的構造が優先される。

【0232】

明確にするために、別個の実施形態との関連で記載されている本開示の様々な特徴は、本明細書において別段除外されていない限り、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることがわかる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態との関連で記載されている本開示の様々な特徴は、本明細書において別段除外されていない限り、別々に、および／または任意の適当な下位の組合せで提供され得る。

【0233】

４．２ 第３級アミンからの、Ｎ−アリル化合物の製造方法
本開示は、スキーム１に示されている第３級アミンからＮ−アリル化合物を形成するための２ステッププロセスを提供し、式中、Ｒ^１からＲ^７は、上記で定義されている通りである。

【0234】

【化116】

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【0235】

第１ステップは、式（２）の第３級アミンのＮ−脱アルキル化による式（３）のＮ−カルバミン酸アリル中間体の生成を伴い、該中間体は、遷移金属触媒反応における第２ステップにおいて脱カルボキシル化されて、Ｎ−アリル生成物、式（１）の化合物を生成する。

【0236】

本開示は、式（２）の第３級アミンから式（３）のＮ−カルバミン酸アリル中間体に変換するのに有用である１つまたは複数の反応を含むことがある一連の代替試薬および方法も提供する。

【0237】

例えば、一実施形態において、第３級アミンをハロギ酸アリル、例えば式（９３）

【0238】

【化117】

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の化合物と接触させて、（３）のカルバミン酸アリル生成物を直接生成する。別の実施形態において、第３級アミンをハロホルメート試薬と接触させてカルバメート化合物（例えば、式（７）の化合物または式（９）の化合物）を生成し、該化合物は引き続いて、式（３）の対応するＮ−カルバミン酸アリル中間体に変換される。

【0239】

例えば、別の実施形態において、式（２）の第３級アミンを、少なくとも１個の脱離基を保有するハロホルメート試薬（例えば、式（６）の化合物または式（８）の化合物）と接触させて、カルバメート誘導体（例えば、式（７）の化合物または式（９）の化合物）を生成する。特定の実施形態において、ハロホルメート試薬は１個の脱離基を含む。特定の実施形態において、ハロホルメート試薬は２個の脱離基を含む。カルバメート誘導体は、順次遷移金属触媒反応において、対応するＮ−カルバミン酸アリルに、次いでＮ−アリル生成物に変換される。

【0240】

スキーム１の２つのステップは下記の反応スキームによって例示されており、ここで、オキシモルホンおよびオキシコドンは、（１）対応するカルバメート誘導体に脱メチル化される、および（２）対応するＮ−アリル化合物に脱カルボキシル化される。

【0241】

４．２．１ 第３級アミンの脱アルキル化およびカルバメート中間体の形成：オキシモルホンからＮ−アリルノルオキソモルホン（ｎｏｒｏｘｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）への変換およびオキシコドンからＮ−アリルノルオキシコドンへの変換
上記の通り、第３級アミンからそのＮ−アリル誘導体に変換するための、本明細書に開示されているプロセスは、２つのステップを含むとして示すことができる。スキーム２に示されている第１ステップにおいて、第３級アミンは、第３級アミンとハロギ酸アリル（この場合、クロロギ酸アリル、化合物（１０２））とを溶媒中にて塩基の存在下で接触させることによって脱メチル化させて、中間体Ｎ−カルバミン酸アリルを生成する。

【0242】

【化118】

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【0243】

例えばＲ^１４’およびＲ^１６’に関連してすでに考察されている通り、Ｒ^４４およびＲ^４５の定義は、それぞれＲ^４２およびＲ^４３に存在する官能基に依存する。Ｒ^４２がＨである場合、−ＯＲ^４４には炭酸アリル

【0244】

【化119】

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が含まれ得ることがわかる。同様に、Ｒ^４３がＨである場合、−ＯＲ^４５は炭酸アリルであってよい。Ｒ^４２およびＲ^４３を含む位置における炭酸アリル形成の程度は、第３級アミンの反応の速度と比較したこれらの部位での反応の相対速度に依存性である。炭酸アリルは、下に記載されている方法を使用して、−ＯＨ基に変換して戻すことができる。−ＯＲ^４２が−ＯＨ基ではない特別な部分であると選択される場合、−ＯＲ^４４もその特別な−ＯＲ^４２部分であることがさらにわかる。同様に、−ＯＲ^４３が−ＯＨ基ではない特別な部分であると選択される場合、−ＯＲ^４５も特別な−ＯＲ^４３部分であることがわかる。

【0245】

表１は、スキーム２に従った５つの反応からのデータを要約している。これらには、３，１４−ビス−アセトキシ−オキシモルホン（表１における反応１）、オキシコドン（反応２）、オキシモルホン（反応３）および３−アリルオキシモルホン（反応４）のＮ−脱メチル化が含まれる。反応１〜４のそれぞれは、過剰の（少なくとも６当量過剰の）クロロギ酸アリル（化合物（１０２））を用いて炭酸カリウム（１．５当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中にて還流温度で４８時間実施される。１，２−ジクロロエタンの還流温度（およそ８４℃）で実施された最初の４つの反応において、出発オピオイドの５０〜７８％が消費された。

【0246】

反応５において、オキシモルホンは、過剰のクロロギ酸アリル（化合物（１０２））を用いてＫ_２ＣＯ_３の存在下、ｔｅｒｔ−アミルアルコールを溶媒として使用して脱メチル化された。反応５は、追加量のクロロギ酸アリルが反応の持続期間全体にわたって添加される、（下に記載の）実施例３に記載されている方法に従って実施された。この例において、９７％を超えるオキシモルホンが消費された。

【0247】

【表1】

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【0248】

４．２．２ Ｎ−アリル生成物を生成するためのＮ−メチルオピオイドの遷移金属触媒脱カルボキシル化
スキーム２の第２ステップにおいて、中間体Ｎ−カルバミン酸アリルは、遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化されて、対応するＮ−アリル誘導体を生成する。スキーム３に例示されている通り、表１のカルバメート生成物を、スキーム３に示されている反応において、パラジウム［０］を含む遷移金属触媒と接触させた。

【0249】

【化120】

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【0250】

例えばＲ^１４’およびＲ^１６’に関連してすでに考察されている通り、Ｒ^４６およびＲ^４７の定義は、それぞれＲ^４４およびＲ^４５に存在する官能基に依存する。スキーム３において、Ｒ^４６およびＲ^４７は、−Ｈ、−ＣＨ_３、アセチルまたはアリルであってよい。

【0251】

表２は、表２において同定されているオキシモルホンおよびオキシコドン官能化カルバメート出発化合物の脱カルボキシル化で得られた結果を示している。表２に表されている通り、特定の実施形態において、３，１４−ビス−アセトキシ化合物との反応は、生成物の錯体混合物（下記の表２の反応１）を生成した。対照的に、３−および１４−ヒドロキシル基がアセチル化によって保護されておらず、したがって遊離ヒドロキシル基またはそれらのカーボネート誘導体として存在する基質の脱カルボキシル化は、改善された収率をもたらした（表２の反応２および３）。これらの実施形態において、脱カルボキシル化反応は、ジクロロメタン中で約２５℃の温度にて触媒量（０．０５当量）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］の存在下で実施された。特定の実施形態において、Ｒ^４７は−Ｈである。

【0252】

【表2】

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【0253】

１４−官能化炭酸アリルはアリル脱カルボキシル化を選択的に受け、所望の１４−ヒドロキシル生成物が生じることも見出された。したがって、表２の反応２および３において、スキーム３に示されている遷移金属触媒反応の生成物は、Ｒ^４７が−Ｈであるものである。

【0254】

アリル脱カルボキシル化は、例えばスキーム３のＲ^４４が炭酸アリル部分（表２の反応３）である３−アリル官能化基質で成功することも見出された。この例において、３−炭酸アリル基は、遊離ヒドロキシルよりはむしろ３−アリルエーテル誘導体に変換された（すなわち、Ｒ^４６はアリルである）。３−アリルエーテルは、スキーム４に示されている通り、遷移金属触媒反応において塩基およびアリルスカベンジャー（例えば、メタノール）の存在下で対応する３−ＯＨに変換することができる。

【0255】

【化121】

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【0256】

他の実施形態において、例えばスキーム１０に示されている通り、３−アリルエーテルの形成は、上記スキーム３および下記スキーム５に示されている３−カーボネート部分を含むＮ−カルバミン酸アリル誘導体の合成の後であるが遷移金属触媒脱カルボキシル化反応の前に、塩基処理ステップを組み込むことによって回避することができる。

【0257】

４．３ オキシモルホンからナロキソンに変換およびオリパビンからナロキソンに変換するためのプロセス
４．３．１ オキシモルホンからナロキソンに変換するためのプロセス
セクション４．２．１に表されている通り、第３級アミン、例えばオキシモルホンをクロロギ酸アリルと接触させて、１７−カルバメート誘導体、例えばオキシモルホンの１７−カルバメート、１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキソモルホン（ｎｏｒｏｘｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）（化合物（１０５））（例えば、下記の実施例３を参照のこと）を生成することができる。化合物（１０５）は次に、スキーム５に示されている通り、遷移金属触媒反応において、脱カルボキシル化されて、化合物（１０４）（ナロキソン）を生成する。

【0258】

【化122】

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【0259】

別の例示的実施形態において、スキーム５に示されている脱カルボキシル化反応は、オリパビンからナロキソンに変換するための、スキーム６に示されている全体プロセスに組み込むことができる。実際、スキーム６の合成手法は、「ワンポット」プロセスとして中間体生成物のクロマトグラフィー単離をすることなく実施することができる。

【0260】

４．３．２ オリパビンからナロキソンを合成するためのプロセス
１７−アリルオキシカルボニルノルオキシモルホンの遷移金属触媒脱カルボキシル化を利用して、下記に示されている反応スキームに従って天然生成物オリパビン（化合物（１０６））からその半合成誘導体、ナロキソン（化合物（１０４））に変換するための全体プロセスを提供することができる。これらの反応において、オリパビンの３−ヒドロキシルならびに化合物（１０７）および化合物（１０８）（オキシモルホン）の３−および１４−ヒドロキシルは、１つまたは複数の別のステップにおいて保護する必要がない。下記で開示されている通り、フェノール性３−ＯＨは、脱メチル化反応において用いられるハロギ酸アリル試薬と反応して３−アリルカーボネートが生じると予想される。１４−ＯＨは通常３−ＯＨ基より反応性でないが、１４−アリルカーボネート基は、ハロホルメート試薬との反応によって形成することもできる。

【0261】

【化123】

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【0262】

スキーム６のステップ１は、オリパビンと、過酢酸、過ギ酸またはｍ−クロロ過安息香酸などのペルオキシ酸とを接触させることによって実施することができる、オリパビン（化合物（１０６））から１４−ヒドロキシモルフィノン（化合物（１０７））への酸化を示す。ペルオキシ酸は、例えば過酸化水素を酢酸またはギ酸に添加することによって、その場で形成することができる。

【0263】

スキーム６のステップ２において、酸化化合物（化合物（１０７））は、オキシモルホン（化合物（１０８））に水素化される。水素化は、例えば、水素雰囲気にて炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）またはＰｔ／Ｃなどの貴金属触媒の存在下で実施することができる（例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる、Krassnigら（1996）Arch. Pharm. Med. Chem. 329：325〜326；Wallaceへの米国特許第５，１１２，９７５号；Schwartzへの米国特許第４，４７２，２５３号；ならびにFreundらへの米国特許第１，４８５，６７３号および同１，４６８，８０５号を参照のこと）。他の実施形態において、化合物（１０７）の７，８−二重結合が移動水素化に供されて、化合物（１０８）を生成することができる（例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる、ＷＯ２００５／０９７８０１Ａ１；米国特許第６，１７７，５６７Ｂ１号；ＷＯ２００６／０９４６７２Ａ１；およびFahrenholtz（1972）J. Org. Chem. 37（13）：2204〜2207を参照のこと）。

【0264】

スキーム６のステップ３において、オキシモルホンは、ハロギ酸アリル、例えばクロロギ酸アリル、

【0265】

【化124】

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（化合物（１０２））と、溶媒中にて塩基の存在下で接触させて、対応するカルバミン酸アリル、式（７０）

【0266】

【化125】

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の化合物を生成することができ、式中、Ｒ^４８は−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｒ^４９は−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である。

【0267】

一実施形態において、ステップ３の出発原料、例えばオキシモルホン（化合物（１０６））は、塩基の存在下で溶媒中に吸収される。溶媒は、反応が進行できる任意の適当な溶媒であってよい。特定の実施形態において、溶媒は、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ＤＭＰＵ、ＤＭＩ、ＤＭＥ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、ＴＨＦ、トルエン、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0268】

ステップ３の特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的になるか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

【0269】

ステップ３の特定の実施形態において、塩基は、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ_３など）、ジ−およびトリ−塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、およびそれらの組合せなど）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、およびそれらの組合せなど）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびそれらの組合せなど）、炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せなど）、有機プロトンアクセプター（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、およびそれらの２種以上の組合せなど）、有機緩衝剤（例えば、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４-ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、それらの任意の塩など、および／またはそれらの２種以上の組合せなどからなる群から選択される。特定の実施形態において、塩基は、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。具体的な実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。具体的な実施形態において、塩基はＮａＨＣＯ_３である。

【0270】

一実施形態において、スキーム６のステップ３は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができるヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

【0271】

一実施形態において、ハロギ酸アリル（化合物（４８））、本明細書においてはクロロギ酸アリル（化合物（１０２））は混合物に添加され、反応は、初期の約０．５時間から約２時間、または約０．５時間から約１．５時間、または約０．７５時間から約１．２５時間の範囲内の間、約１５℃から約８５℃、または約２０℃から約７５℃、または約２５℃から約７５℃、または約３５℃から約７０℃、または約４５℃から約６５℃、または約５０℃から約６０℃の範囲内の温度で進む。特定の実施形態において、反応は約５５℃の温度で進められる。特定の実施形態において、反応は初期の約１時間進められる。混合物のアリコットを分析して、反応の程度を決定する。反応が所望される程度に進行していないならば、混合物を加熱し、それによって、反応物中に存在し得る水（例えば、ｔｅｒｔ−アミルアルコールとの共沸物とする）およびクロロギ酸アリル、ならびに任意のエタノール、塩化アリルまたはアリルアルコールを除去する。冷却した後、必要に応じて溶媒が補充され、追加のハロギ酸アリル試薬が添加され、反応は続けられる。試験、蒸留、溶媒補充およびハロギ酸アリル添加のこのサイクルは、１回または複数回反復することができる。特定の実施形態において、特に塩基処理ステップ（下記スキーム１０のステップ４Ａ）が省略される場合、カルバミン酸アリル生成物（例えば、式（７０）の化合物を参照のこと）Ｒ^４８部分は、アリルオキシカルボニル部分であってよく、特定の実施形態において、Ｒ^４９はヒドロキシル部分（例えば、化合物（１０９）を参照のこと）であり、一方、他の実施形態において、Ｒ^４８およびＲ^４９はともにアリルオキシカルボニル部分（例えば、化合物（１１０）を参照のこと）である。Ｒ^４８およびＲ^４９がそれぞれヒドロキシル部分である場合、式（７０）の化合物は、１７−アリルオキシカルボニルノルオキシモルホン、化合物（１０５）である。

【0272】

特定の実施形態、例えばＲ^４８および／またはＲ^４９がアリルオキシカルボニル基である実施形態において、ステップ４は、スキーム６に示されている通り、３−アリルオキシカルボニル部分および／または１４−アリルオキシカルボニル部分を保有する１７−アリルオキシカルボニル中間体から最終の生成物ナロキソンへの変換をもたらす複数のサブステップを伴うことができる。スキーム６のステップ４は、したがって、スキーム１および３に示されている遷移金属触媒反応を介する化合物（７０）のカルバミン酸アリル基（１７−アリルオキシカルボニル基）からＮ−アリル部分への変換を反映しており、Ｒ^４８およびＲ^４９の両方がヒドロキシル基であるか、ヒドロキシル基に変換されるかのいずれか一方である場合、スキーム６のステップ４の生成物は化合物（１０４）、すなわちナロキソンである。

【0273】

より具体的には、スキーム６のステップ３の生成物（すなわち、式（７０）の化合物）には、以下の化合物の両方が含まれ得る。

【0274】

【化126】

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すなわち、スキーム６のステップ３の生成物は、３位および１７位の両方にアリルオキシカルボニル基を保有していると予想され、同様に１４位にもアリルオキシカルボニル部分を保有していることがある。特定の実施形態において、スキーム６のステップ３の生成物は、１４位に遊離ヒドロキシルを保有しており、特別な実施形態において、スキーム６のステップ３の生成物は、ほとんど完全に化合物（１０９）である。

【0275】

特定の実施形態において、特に早い時点で（例えば、実施例３を参照のこと）、スキーム６のステップ３の初期生成物は、化合物（１４５）

【0276】

【化127】

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であることがあり、したがって、スキーム６のステップ３の生成物には、化合物（１４５）、化合物（１０９）および化合物（１１０）が含まれ得る。

【0277】

一実施形態において、スキーム６のステップ３の生成物（単数または複数）を遷移金属触媒と接触させ、これによって、スキーム７に示されている通り、１４−アリルオキシカルボニル基がヒドロキシルに変換され、Ｎ−アリルカルバメート基がＮ−アリル部分に変換され、３−アリルオキシカルボニルが３−アリルエーテル部分に変換される。

【0278】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0279】

特定の実施形態において、３，１７−ジアリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホン（化合物（１０９））と３，１４，１７−トリアリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホン（化合物（１１０））との混合物は、溶媒（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン）中に溶解され、適当な遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］が添加される。脱カルボキシル化反応は、反応が進行して完了するための適当な時間および適切な温度で実施される。一実施形態において、反応は、４時間、約２０℃の温度で実施される。

【0280】

反応混合物は濾過され、濾液は濃縮される。生じる油は、溶媒、例えば酢酸エチルに吸収され、酸、例えば０．５ＮのＨＣｌで抽出され、水層は、一実施形態においては酢酸エチルである有機溶媒で洗浄される。水層は、５０％ＮａＯＨ水溶液を使用して、例えばｐＨ９．１に塩基性化され、一実施形態においてはクロロホルムである有機溶媒で抽出する。回収された有機層は合わされ、乾燥され、濾過され、濃縮されて、上記スキーム７に示されている通り、生成物３−アリル−ナロキソン（化合物（１０３））を含む油を生成する。

【0281】

一実施形態において、３−アリルエーテルナロキソン生成物（化合物（１０３））は、塩基およびアリルスカベンジャーの存在下で、適当な遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］との接触によって、ナロキソンに酸素脱アリル化される。特定の実施形態において、塩基はＫ_２ＣＯ_３である。

【0282】

一実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。別の実施形態において、アリルスカベンジャーはメタノールである。

【0283】

特別な実施形態において、塩基はＫ_２ＣＯ_３であり、アリルスカベンジャーはメタノールであり、すなわち反応物は、スキーム８に示されているものである。

【0284】

【化129】

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【0285】

したがって、一実施形態において、３−アリルエーテル−ナロキソンを適当な溶媒中に吸収させ、アリルスカベンジャーの存在下で塩基および遷移金属触媒と接触させる。塩基は、スキーム６のステップ３において有用であるとして上に記載されているものの中から選択することができ、遷移金属触媒は、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む触媒である。特定の例示的実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される錯体である。別の実施形態において、遷移金属触媒は、１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］である。一実施形態において、塩基は炭酸カリウムであり、アリルスカベンジャーはメタノールである。脱アリル化反応は、反応が進行して完了するための適当な時間および適切な温度で実施され、一実施形態において、反応は、４時間、約２０℃の温度で、すなわち、通常約１５℃から約２５℃、または約１７℃から約２３℃、または約１９℃から約２１℃の範囲内の温度で実施される。

【0286】

反応混合物は濾過され、濾液は濃縮される。生じる油は溶媒中、例えば酢酸エチル中に吸収され、酸、例えば０．５ＮのＨＣｌで抽出し、水層は、一実施形態においては酢酸エチルである有機溶媒で洗浄される。水層は、５０％ＮａＯＨ水溶液を使用して、例えばｐＨ９に塩基性化され、一実施形態においてはクロロホルムである有機溶媒で抽出される。回収された有機層は合わされ、乾燥され、濾過され、濃縮されて、生成物ナロキソンを含む油を生成する。

【0287】

特定の実施形態において、スキーム７および８の反応は、脱カルボキシル化的脱アリル化のために使用される反応混合物中に塩基およびアリルスカベンジャーを含めることによって合わせることができ、それによって、スキーム９に示されている反応スキームが提供される。

【0288】

【化130】

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【0289】

特定の実施形態において、遷移金属触媒はＰｄ（ＰＰｈ_３）_４であり、塩基はＫ_２ＣＯ_３であり、溶媒はクロロホルムであり、アリルスカベンジャーはメタノールである。スキーム９に示されている反応は、したがって、３，１７−ジアリルオキシカルボニル中間体および３，１４，１７−トリアリルオキシカルボニル中間体、ならびにそれらの組合せから、ナロキソンを単一ステップで形成することを可能にする。

【0290】

４．３．３ オリパビンからナロキソンを作製するための追加のプロセス
別の手法において、３−炭酸アリル基および１４−炭酸アリル基は、１７−カルバメート部分の遷移金属触媒脱カルボキシル化の前に開裂される。この実施形態において、スキーム６のステップ３が完了していると判断されたら、塩基および水が添加され、反応混合物は、３−アリオキシカルボニル（ａｌｌｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）部分および１４−アリルオキシカルボニル部分を加水分解するのに十分な温度および時間で加熱される。冷却した後、反応混合物は最初に、約ｐＨ１から約ｐＨ２のｐＨに酸性化され、該層は分離させておく。有機層は保持され、１０％硫酸水素ナトリウムで洗浄され、濃縮されて、１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンを生成する。この加水分解ステップは、スキーム１０に示されている通り、例えばオリパビンからナロキソンを生成するための全体プロセスに組み込むことができる。

【0291】

【化131】

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【0292】

上に記載されている塩基媒介加水分解ステップは、スキーム１０においてステップ４Ａとして示されており、遷移金属触媒脱カルボキシル化ステップ（スキーム１０のステップ４Ｂ）は、上記のスキーム３および５に示されている反応に対応する。

【0293】

特定の実施形態において、式（１０９）および式（１１０）の化合物は、アリルスカベンジャーの存在下で遷移金属触媒によって媒介されるステップ４Ｃにおいて、化合物（１０４）に変換される（例えば、スキーム９に示されている通りである）。

【0294】

スキーム１０のプロセスの一実施形態において、オリパビン（化合物（１０６））は、ペルオキシ酸を用いて１４−ヒドロキシモルフィノン（化合物（１０７））に酸化される（ステップ１）。特定の実施形態において、ペルオキシ酸は、過酸化水素および過剰のギ酸または過剰の酢酸を混合することによってその場で調製することができる、ペルオキシ安息香酸、過ギ酸または過酢酸である。特別な実施形態において、オリパビンは、オリパビン、ギ酸および過酸化水素を反応混合物中で組み合わせることによって調製される過ギ酸中で酸化される。反応混合物は、約２５℃から約８０℃、または約３０℃から約７０℃、または約３５℃から約６５℃、または約４０℃から約６０℃、または約４５℃から約５５℃の範囲内の適当な温度に温め、その温度で約０．５時間から約３．５時間、または約１時間から約３時間、または約１．５時間から約２．５時間、出発原料が消費されるまで保持する。特別な実施形態において、酸化は、約４８℃で約２時間実施される。

【0295】

酸化反応（ステップ１）の粗製生成物１４−ヒドロキシ−モルフィノン（化合物（１０７））は次いで、精製することなく第２ステップに直接移される。したがって、酸化が完了すると、粗製１４−ヒドロキシ−モルフィノン（化合物（１０７））は、パラジウム触媒の存在下で水素雰囲気下にて４０〜４５℃で（ステップ２）水素化されて（ステップ２）、オキシモルホン（化合物（１０８））を生成する。水素は、約１５〜７０ｐｓｉｇ、または約２０〜６５ｐｓｉｇ、または約２５〜６０ｐｓｉｇ、または約３０〜５５ｐｓｉｇ、または約３５〜５０ｐｓｉｇの圧力で供給することができる。一実施形態において、水素は４０〜４５ｐｓｉｇの圧力で供給される。水素化は、約２５℃から約８０℃、または約３０℃から約７０℃、または約３５℃から約６５℃、または約４０℃から約６０℃の範囲内の温度で実施される。特定の実施形態において、水素化は約４０℃から約４５℃の範囲内の温度で実施される。反応混合物を次いで、約２℃から約１０℃の範囲内の温度に冷却し、濾過して、触媒を除去する。濾液のｐＨを調節し、反応混合物を撹拌して、結果として生じる粗製オキシモルホン遊離塩基を沈殿させ、沈殿物は濾過され、洗浄され、乾燥される。

【0296】

残留水を含有し、場合によっては残留エタノールも含有し得る粗製オキシモルホンを、ｔｅｒｔ−アミルアルコール中に溶解させ、溶液を乾燥させて、水を除去する。このオキシモルホン溶液は次いで、過剰のクロロギ酸アリル（化合物（１０２））および重炭酸ナトリウムを用いて７０〜８５℃で処理される（ステップ３）。１４−ＯＨが少しも１４−炭酸アリル基（すなわち化合物（１１０））に変換しないか、その一部または全てが１４−炭酸アリル基（すなわち化合物（１１０））に変換することもある反応が完了すると（すなわち、オキシモルホンから３−炭酸アリル−Ｎ−アリルカルバメートノルオキシモルホン（化合物（１０９）に変換）、水および炭酸ナトリウムが添加され、ステップ４Ａにおいて混合物を８０〜８５℃に少なくとも１５時間加熱して、過剰のクロロギ酸アリルを破壊し、３−カーボネート部分ならびに存在し得る任意の１４−カーボネート基を加水分解し、ノルオキシモルホン（化合物（１０５））の１７−アリルカルバメート誘導体を生成する。生成物ノルオキシモルホン−１７−アリルカルバメートは適当な有機溶媒中に抽出することができ、該生成物は、標準的後処理手順を使用して濾過し、洗浄し、乾燥させることができる。所望であれば、生成物は、その溶媒の蒸発によって回収することができる。

【0297】

特定の実施形態において、オキシモルホンとクロロギ酸アリルとの反応は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができるヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

【0298】

脱カルボキシル化反応のステップ４Ｂにおいて、Ｎ−カルバミン酸アリルノルオキシモルホン（化合物（１０５））は、適切な溶媒、例えばクロロホルムに吸収させ、遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］と接触させる。生じる混合物は、例えばセライトのパッドに通して濾過する前に、約２０℃の温度で撹拌させておく。所望の生成物ナロキソン（化合物（１０４））は次いで、標準的後処理手順によって反応から分離させる。

【0299】

４．３．４ オキシモルホンからノルオキシモルホン−１７−アリルカルバメートおよびナロキソンに変換するためのさらなるプロセス
別の実施形態において、オキシモルホンは、スキーム１１に示されている通り、２つのステップでノルオキシモルホン−１７−アリルカルバメートに変換される。

【0300】

【化132】

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【0301】

上記で示されている通り、オキシモルホン（化合物（１０８））出発原料は、上記スキーム６および１０に示されている方法に従って、オリパビン（化合物（１０６））から調製することができ、生成物ノルオキシモルホン−１７−アリルカルバメート（化合物（１０５））は、上記スキーム３、５、６、７、９および１０に示されている遷移金属触媒脱カルボキシル化反応によって、ナロキソン（化合物（１０４））に変換することができる。

【0302】

さらなる実施形態において、オキシモルホンは、スキーム１２に示されている通り、ナロキソンに変換することができる。

【0303】

【化133】

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【0304】

遷移金属触媒はスキーム１２において「Ｐｄ［０］」として示されているが、上記の通り、これらに限定されないがＰｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］およびＲｈ［Ｉ］を含むような遷移金属触媒を含めた他の遷移金属触媒を、それらの反応に使用することができる。別の実施形態において、遷移金属触媒は、１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］である。

【0305】

４．４ 第２級アミンからのＮ−アリル化合物の調製
特定の実施形態において、本開示は、スキーム１３に示されている通り、例えばノルオキシモルホンからナロキソンを調製するための方法を含めた、第２級アミンからＮ−アリル化合物を調製するための遷移金属触媒反応を提供する。

【0306】

【化134】

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【0307】

他の実施形態において、スキーム１３に示されているアリル化反応は、１−シクロプロペニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはシクロプロペニル酢酸メチルを使用して実施して、ノルオキシモルホンの対応するシクロプロペニル誘導体を生成することができ、該誘導体は水素化させて、ナルトレキソンを生成することができる。

【0308】

別の実施形態において、スキーム１３に示されているアリル化反応は、１−シクロブテニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはシクロブテニル酢酸メチルを使用して実施して、ノルオキシモルホンの対応するシクロプロペニル誘導体を生成することができ、該誘導体は再度水素化して、ノルオキシモルホンの対応するシクロブチル誘導体を生成することができる。

【0309】

また他の実施形態において、スキーム１３に示されているアリル化反応は、ハロギ酸アリル、例えばクロロギ酸アリルを使用して実施して、カルバミン酸アリル中間体を生成することができるか、または別の試薬で、カルバミン酸アリル中間体に変換することができるカルバメート中間体を生成することができ、次いで、遷移金属触媒反応においてカルバミン酸アリルからアリルアミンに変換する。

【0310】

４．５ オキシモルホンおよびナロキソンからのノルオキシモルホンの合成
４．５．１ ナロキソンからのノルオキシモルホンの合成
別の実施形態において、本開示は、スキーム１４に示されている通り、オキシモルホンおよびナロキソンからノルオキシモルホンに変換する方法を提供する。

【0311】

【化135】

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【0312】

ナロキソン（化合物（１０４））は、アリルスカベンジャー、例えばＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（化合物（１４６））、および遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］と、ジクロロメタン中にて約２０℃の温度で接触させる。ジクロロメタン中の懸濁液としてのナロキソンを添加し、生じる混合物を約１０℃から約７０℃、または約２０℃から約６０℃、または約３０℃から約６０℃の範囲内の温度で終夜撹拌する。混合物を冷却し、固体を濾過によって収集し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで水で洗浄する。洗浄された固体を酸水溶液（例えば、１０：１の水：濃硫酸）中に約１０℃から約７０℃、または約２０℃から約６０℃、または約３０℃から約６０℃の範囲内の温度で溶解し、溶液をジクロロメタンで洗浄した後、約ｐＨ８から約ｐＨ１０の範囲内のｐＨに、例えば２８％水酸化アンモニウムを使用して塩基性化する。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、所望の生成物ノルオキシモルホンを生成する（例えば、実施例７を参照のこと）。

【0313】

この実施形態の他の態様において、例えば、オキシモルホンは最初に上記スキーム１０および１２に示されている方法によってナロキソンに変換され、次いでスキーム１４に示されている方法によってノルオキシモルホンに変換され、それらによって、オキシモルホンからノルオキシモルホンに変換するための全体プロセスを提供する。

【0314】

４．５．２ オキシモルホンからのノルオキシモルホンの合成
さらなる実施形態において、ナロキソンは３つのステップでオキシモルホンから調製される。第１ステップ（スキーム１５に示されていない）において、例えば式Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５０のハロホルメート試薬を使用すること以外は上記スキーム１０に示されている方法に従って、オキシモルホンを脱メチル化して、第１の１７−オキシカルボニル誘導体（すなわち、式（７１）の化合物）を生成し、式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、ここにおいてはＲ^５０はアリル部分ではない。例えば、一実施形態において、Ｒ^５０はフェニルであり、別の実施形態において、Ｒ^５０はベンジルである。第２ステップにおいて、１７−オキシカルボニル誘導体（化合物（７１））をアリルアルコール（すなわち、式（６１）の化合物）のアルコキシド誘導体と接触させて、１７−アリルオキシカロブニル（ａｌｌｙｌｏｘｙｃａｒｏｂｎｙｌ）誘導体（例えば、化合物（１０５））を生成し、該誘導体は第３ステップにおいて、遷移金属触媒反応、例えばスキーム３および５の遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化して、ナロキソン（化合物（１０４））を生成する。この実施形態はスキーム１５に示されている。

【0315】

【化136】

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【0316】

本開示の方法は用途が広く、一例としてではあるが、例えば、オキシモルホンのＮ−脱メチル化のためのハロギ酸アリル試薬として

【0317】

【化137】

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化合物（１１９）を使用することおよびシクロプロペン部分からシクロプロパン基に変換するための最終水素化ステップを含めること以外は、上記スキーム１０に示されているプロセスに従って、オリパビンからナルトレキソンを合成するプロセスを提供するように容易に適合される。こうしたプロセスの例示的な例がスキーム１６に提供されている。

【0318】

【化138】

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【0319】

特定の実施形態において、スキーム１６のステップ２は、７，８−二重結合がステップ５において水素化されるステップであり得るので、省くことができる（例えば、下記スキーム３４を参照のこと）。

【0320】

４．６ カベルゴリンを合成するための遷移金属触媒反応
別の実施形態において、本明細書に開示されている方法は、強力なドーパミン受容体アゴニストカベルゴリン（化合物（１２５））

【0321】

【化139】

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を合成するプロセスにおいても有用であり、これは、本明細書に開示されている試薬および方法を使用して、カベルゴリンのＮ−アリル基を含めるためにリセルゴール（化合物（１２６））またはエリモクラビン（化合物（１２８））のいずれか一方の第３級アミンを変換することを伴う。

【0322】

【化140】

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【0323】

特定の実施形態において、したがって、出発原料、リセルゴール（化合物（１２６））またはエリモクラビン（化合物（１２８））のいずれか一方がハロギ酸アリルとの接触によって脱メチル化されて、対応するＮ−アリルオキシルカルバメートを生成する。スキーム１７および１８に示されているＮ−アリルオキシルカルバメート中間体は、遷移金属触媒反応、例えばスキーム３および５に示されている遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化されて、スキーム１７および１８に示されているＮ−アリル生成物を生成する。メタノール基はハロギ酸アリル試薬と反応することができ、ヒドロキシル基を炭酸アリル部分に変換する。炭酸アリル基は、本明細書に開示されている方法を使用して、例えば塩基処理ステップを含めることによって（例えば、上記スキーム１０を参照のこと）、または例えば上記スキーム９に示されている遷移金属触媒反応を介して、遊離ヒドロキシルに変換することで、Ｎ−アリル生成物、すなわちそれぞれ化合物（１２７）および（１２９）を生成することができる。

【0324】

この実施形態の他の態様において、示されているスキーム１９の通り、リセルゴールを最初に水素化して下記に示されているピペリジン誘導体を生成した後、そのＮ−アリル誘導体を形成する。

【0325】

【化141】

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【0326】

本明細書に開示されている遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を用いる、リセルゴールからシベルゴリン（ｃｙｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）を生成するプロセスに有用な他の合成経路は、スキーム２０に示されている。

【0327】

【化142】

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【0328】

エリモクラビンは、カベルゴリンを調製するためのスキーム２０に示されている方法においてリセルゴールの代用となり得る。この実施形態の他の態様において、スキーム２１に示されている通り、エリモクラビンを最初に水素化させて下記に示されているピペリジン誘導体を生成した後、そのＮ−アリル誘導体を形成する。

【0329】

【化143】

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【0330】

リセルゴールまたはエリモクラビンの水素化のための条件、および上記で開示されているＮ−アリル誘導体から最終生成物に変換するための追加の反応は、それぞれが参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる米国特許出願公報第ＵＳ２００８／０２７５２４０Ａ１号および米国特許第７，２１７，８２２Ｂ２号で見ることができる。

【0331】

特定の他の例示的実施形態において、開示されている方法は、それぞれスキーム２２およびスキーム２３に示されている通り、１−メチル−ピペリジンおよびジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミンから対応するＮ−アリル誘導体に変換するために使用される。

【0332】

【化144】

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【0333】

特定の他の例示的実施形態において、開示されている方法は、スキーム２４〜２８に従って、以下の第３級アミンを対応する第２級アミンまたは「ノル」誘導体：アトロピン、カフェイン、（＋）エシュショルチジン、ガランタミンおよびニコチンに変換するために使用される。

【0334】

【化145】

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【0335】

【化146】

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【0336】

【化147】

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【0337】

【化148】

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【0338】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0339】

示されている通り、それぞれの化合物（アトロピン、カフェイン、（＋）−エシュショルチジン、ガランタミンおよびニコチン）は、適切な溶媒、例えばｔｅｒｔ−アミルアルコール中に吸収させ、ハロギ酸アリル試薬（ここではクロロギ酸アリル）と接触させて、示されているカルバメート中間体を生成することができる。カルバメート中間体は、アリルスカベンジャーの存在下で遷移金属触媒と接触させて、それぞれの化合物の脱メチル化された第２級アミンまたは「ノル」誘導体を生成する。特定の実施形態において、第３級アミンは、ヨウ化物塩の存在下でハロギ酸アリルと接触させる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

【0340】

一実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。別の実施形態において、アリルスカベンジャーは化合物（１４６）

【0341】

【化150】

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である。

【0342】

他の実施形態において、スキーム２４〜２８に示されている反応に用いられるハロギ酸アリルは、本明細書に開示されている方法に従って、例えばスキーム１１、１２および２９に示されている通り、「ハロギ酸アリル同等物」、すなわち式（６）、（８）、（１３）、（２３）および（４６）などのような化合物の中から選択される、ハロギ酸アリルを容易に形成することができる化合物から調製することができる。

【0343】

４．７ 式（１）の化合物の製造方法
一実施形態において、本開示は、式（１）

【0344】

【化151】

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の化合物の製造方法を提供し、ここで、式（２）

【0345】

【化152】

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の第３級アミンは式（３）

【0346】

【化153】

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のカルバメート誘導体に変換され、式（３）のカルバメート誘導体は遷移金属触媒と接触させて、式（１）の化合物を生成する。この実施形態の具体的態様において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0347】

【化154】

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の複素環またはヘテロアリール環を形成し、式中、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ^４は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0348】

【化155】

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からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個もしくは９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、３個、４個、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、該炭素環は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されており、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。例えば、Ｒ^６およびＲ^７は一緒になってメチレン（すなわち、−ＣＨ_２−）を形成し、該メチレンはＲ^６およびＲ^７が結合している炭素原子と組み合わされて、例えばｐが１である場合の式（１８）の化合物に含有されている通りの３員のシクロプロペニル環を生成する。

【0349】

特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択される整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。

【0350】

式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。したがって、式（２）の化合物は、例えばオピオイド化合物を含む。特定の実施形態において、Ｒ^５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0351】

式（１）の第３級アミンの窒素原子に結合している３個のＲ基（Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３）の中で、脱アルキル化反応において除去される基は、以下の階層に従って予想することができる。ベンジル＞アリル＞シクロヘキシル＞メチル（例えば、Cooleyら、「Amine Dealkylations with Acyl Chlorides」（1989）Synthesis 1〜7を参照のこと）。特定の実施形態、例えばＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３のそれぞれがアルキル基である実施形態において、立体障害の最も少ない部分が脱アルキル化反応において外される基であると予想することができる。さらに、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【0352】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、ｎが上記で定義されている通りである場合、Ｒ^３は脱アルキル化反応において除去される化学基であると予想することができる。さらに、式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ^５２は＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^５２は＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ^５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。

【0353】

本明細書に開示されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがってエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じさせることができる。例えば式（１）の化合物、ならびに１つもしくは複数のオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する本明細書に記載されている全ての他の化合物に関して、特段明記されていない限り、ＥおよびＺの両幾何異性体が含まれると意図される。本明細書に開示されている方法を、本明細書に開示されている試薬のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれとともに使用して、本明細書に開示されている生成物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれを生成することができる。

【0354】

式（１）の化合物を生成するための式（３）の化合物の脱カルボキシル化を媒介する遷移金属触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。別の実施形態において、遷移金属触媒は１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］である。

【0355】

遷移金属触媒は、反応が進行するのを可能にする量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は触媒量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．００１ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％、またはこの範囲内の任意の数値の量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％、または（約５ｍｏｌ％のように）この範囲内の任意の数値の量で存在する。

【0356】

４．７．１ 式（３）の化合物の製造方法：ハロギ酸アリルとの反応
一実施形態において、式（３）の化合物は、式（２）の化合物と式（９３）

【0357】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを溶媒中で接触させることによって調製され、式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択することができる。特定の実施形態において、式（２）の化合物と式（９３）の化合物との接触は、塩基の存在下で実施される。特定の実施形態において、式（２）の化合物と式（９３）の化合物との間の反応は、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる溶媒中で実施される。

【0358】

特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的になるか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

【0359】

特定の実施形態において、式（２）の化合物と式（９３）の化合物との間の反応は、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される塩基の存在下で実施される。

【0360】

特定の実施形態において、式（９３）の化合物またはその同等物、例えば「ハロギ酸アリル同等物」は、式（２）の化合物を含有する反応混合物に一度に添加される。他の実施形態において、式（９３）の化合物は、反応の過程全体にわたって、式（２）の化合物を含有する反応混合物に、複数に小分けしてまたは分割して添加される（例えば、下記実施例３および１８を参照のこと）。例えば、式（９３）の化合物は、反応の過程全体にわたって、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の異なる部分に分けて添加することができる。各部分における式（９３）の化合物の個々の量は同じであっても異なっていてもよい。式（９３）の化合物の部分は、反応中によく定義されている間隔で添加することができる。例えば、式（９３）の化合物の個々の部分は、反応の進行につれて約１時間から２６時間毎、約２０時間毎、または約１６時間毎に添加することができる。別法として、式（９３）の化合物の個々の部分は、所望の生成物（単数または複数）の形成速度が減少する場合、反応中に何度も添加することができる。

【0361】

別の実施形態において、式（９３）の化合物またはその同等物、例えば「ハロギ酸アリル同等物」は、反応の過程全体にわたって、式（２）の化合物を含有する反応混合物に連続的に添加される。別の実施形態において、連続的添加は、反応溶媒中で式（９３）の化合物の溶液、例えば一実施形態においては希釈溶液を調製すること、添加漏斗に希釈溶液を添加すること、および式（２）の化合物を含有する反応混合物中に希釈溶液をゆっくり滴下することによって達成される。別の実施形態において、連続的添加は、機械的に駆動されるプランジャーが備えられている皮下シリンジに式（９３）の化合物の希釈溶液を充填すること、および式（２）の化合物を含有する反応混合物中に皮下針を介して希釈溶液を添加することによって達成される。別の実施形態において、連続的添加は、式（２）の化合物を含有する流れに式（９３）の化合物が添加される連続的または半連続的反応器を使用することによって達成される。希釈溶液の体積、希釈溶液の濃度、および／または希釈溶液が反応混合物に添加される速度は、反応が実質的完了を達成するのに必要とされる時間に依存して変動することができる。

【0362】

反応混合物への液体試薬の分割添加および連続的添加を実施する方法は、当技術分野において知られている。例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる米国特許第２，１９１，７８６号、同２，５８３，４２０号、同３，３５５，４８６号、同３，７４９，６４６号、同４，２１７，７８７号、同６４８６，６９２号および同６，９９４，８２７号は、１種の試薬が、追加の試薬を含有する溶液に増加的に添加される化学反応器を開示している。増加的添加は、全試薬を反応器内に一気に投入するのと対照的に、限定された時間にわたる試薬の計量供給として当技術分野において知られている。増加的添加という用語には、連続流を使用する添加、可変流を使用する添加、別個の部分を使用する断続的添加、および他の関連方法が含まれる。米国特許第４，２１７，２８７号（コラム２、５６〜６２行）を参照されたい。

【0363】

特定の実施形態において、化学量論的に過剰な式（９３）の化合物またはその同等物、例えば「ハロギ酸アリル同等物」が、式（２）の化合物に対して添加される。化学量論（モル）比、すなわち、式（９３）の化合物の総量対式（２）の化合物の総量は、一実施形態において約１．２：１から約２０：１、別の実施形態において約１．８：１から約９：１、別の実施形態において約１．９：１から約７：１、および別の実施形態において約１．９：１から約４．５：１まで変動し得る。式（９３）の化合物が反応の過程全体にわたって分割してまたは連続的に添加される実施形態に関し、式（３）の化合物への所望の変換レベルに達するのに必要とされる式（９３）の化合物の量は、式（９３）の化合物の全量が反応の初期にのみ添加される実施形態に比べて低減されることが見出された。これらの分割形式の実施形態または連続的実施形態において、式（９３）の化合物対（２）の化合物の化学量論（モル）比は、一実施形態において約１．９：１から約７：１、別の実施形態において約１．９：１から約４．５：１、別の実施形態において約１．５：１から約３：１、および別の実施形態において約１．５：１から約２．２：１の範囲である。したがって、式（３）の化合物の所望の収量を生成するために必要とされる式（９３）の化合物対式（２）の化合物の全体的モル比は、低減することができる。用いられる式（９３）の化合物の量を最小化することは、化合物が望ましくない特性を持つ場合、例えば可燃性であり、毒性であり、ならびに容易に扱えないおよび／または処分されないクロロギ酸アリル（化合物（１０２））の場合に、有利であり得る。

【0364】

４．７．２ 式（３）の化合物の製造方法：単一脱離基のβ−炭素脱離
別の実施形態において、式（３）の化合物は、式（２）の化合物と式（６）

【0365】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）

【0366】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成することによって調製され、式中、ＹおよびＹ’の一方は脱離基であり、他方は−Ｈである。式（７）の化合物は、本明細書に開示されている通り、式（３）の化合物に変換することができる。

【0367】

この実施形態の特別な態様において、脱離基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択される。特定の実施形態において、脱離基は、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択されるハロゲンである。他の実施形態において、脱離基は−Ｂｒである。

【0368】

特定の実施形態において、式（２）の化合物と式（６）の化合物との接触は、例えばＮａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる塩基の存在下で実施される。

【0369】

特定の実施形態において、式（７）の化合物から式（３）の化合物への変換は、脱離基、ＹまたはＹ’の脱離を促進する条件および／または試薬の存在下で実施される。この実施形態の一態様において、脱離基Ｙの脱離は、加熱によって促進される。別の態様において、脱離基Ｙの脱離は、適切な波長の光への曝露によって促進される。さらなる態様において、脱離基Ｙの脱離は、塩基である試薬を含めることによって促進される。試薬が塩基である場合、それは例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌＨ_４、ＡｌＣｌ_３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、リチウムジエチルアミド（ＬｉＮ（Ｅｔ）_２）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。

【0370】

反応は、例えばＤＭＳＯ、２−メチル−プロパン−２−オール、ベンゼン、ヘキサン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、アセトン、メタノール、エタノール、トルエン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる適当な溶媒中で実施される。

【0371】

４．７．３ 式（３）の化合物の製造方法：２個の脱離基のα，β−炭素脱離
この実施形態の一態様において、式（３）の化合物は、式（９）

【0372】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物から２個の脱離基（ＺおよびＺ’）を脱離して式（３）の化合物を生成することによって調製され、式中、ＺおよびＺ’はそれぞれ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される脱離基である。特定の実施形態において、ＺおよびＺ’はそれぞれ−Ｂｒである一方で、他の実施形態において、ＺおよびＺ’はそれぞれ−Ｃｌである。脱離基ＺおよびＺ’の脱離は遷移金属触媒の存在下で、脱離基の脱離を促進する条件および／または試薬の存在下で式（９）の化合物と接触させることによって実施されて、式（３）の化合物を生成する。一例示的実施形態において、ＺおよびＺ’はそれぞれ−Ｂｒであり、両方のＢｒ原子の脱離は、促進試薬、例えば臭化エチルマグネシウムおよび水素化トリブチルスズの存在下で実施される。特定の実施形態において、触媒は、例えばニッケルジフェニルホスフィノエタンジクロリド［Ｎｉ（ＤＰＰＥ）Ｃｌ_２］である。この反応は、例えばＴＨＦおよびアセトニトリルの中から選択される溶媒中にて、約−２０℃から約４０℃の範囲内の温度で実施することができる。

【0373】

一実施形態において、式（９）の化合物は、式（２）の化合物と式（８）

【0374】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される］
の化合物とを溶媒中にて塩基の存在下で接触させて式（９）の化合物を生成することによって形成できる。

【0375】

この反応は、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される溶媒中で実施することができる。

【0376】

特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的になるか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。

【0377】

具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

【0378】

この反応は、例えばＮａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる塩基の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、塩基はＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、およびそれらの組合せからなる群から選択される。

【0379】

４．７．４ 式（３）の化合物の製造方法：カルバメート／アリルアルコール交換
別の実施形態において、式（３）の化合物は２つのステップで調製される。最初に、式（２）の化合物を式（１０）

【0380】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

のハロホルメート化合物と接触させて、式（１１）

【0381】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

のカルバメートを生成する。式（１１）の化合物を次いで、式（１２）

【0382】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

のアリルアルコールのアルコキシド誘導体と接触させて、式（３）の化合物を生成する。この実施形態の一態様において、アルコキシド誘導体は、式ＮａＯ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２の化合物（すなわち、ＭがＮａである式（６１）の化合物）である。

【0383】

一実施形態において、アルコキシド誘導体はＮａＯ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり、これは、ナトリウムと１５〜３０倍のモル過剰なＨＯ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２とを反応させてアルコキシド溶液を生成し、該溶液を式（１１）の化合物の溶液と接触させることによって、調製され、混合物は１００℃で４時間加熱し、次いで約２０℃の温度で約１６時間静置させる。

【0384】

４．７．５ 式（３）の化合物の製造方法：アルキン水素化
別の実施形態において、式（３）の化合物は、式（２）の化合物と式（１３）

【0385】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

のハロホルメートとを接触させて、式（１４）

【0386】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成し、次いで式（１４）の化合物を選択的に水素化して、式（１６）

【0387】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

のカルバミン酸アリル誘導体を生成することによって調製され、該誘導体は、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ水素である式（３）の化合物である。式（１６）の化合物は、本明細書に開示されている遷移金属触媒の脱カルボキシル化反応を使用して、式（１５）

【0388】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換することができる。

【0389】

一実施形態において、アルキンからアルケンへの還元（水素化）は、メタノール中にて水素およびキノリンを用いて５％リンドラー触媒の存在下で実施される。別の実施形態において、還元は、１．０ＭのＮａＢＨ_４、水素、ジエチルアミンおよび酢酸Ｎｉ［ＩＩ］の存在下にてメタノール水溶液中で実施される（参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる米国特許第６，３３５，４５９号も参照のこと）。

【0390】

４．８ 式（１７）の化合物の製造方法
さらなる実施形態において、式（１）の化合物は式（１７）

【0391】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、該化合物は、式（２）の化合物と式（１９）

【0392】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（１８）

【0393】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成することによって調製でき、該化合物は式（３）の化合物である。

【0394】

特定の実施形態において、式（１９）の化合物は、以下において、例示的化合物としてシクロプロペン−１−メタノールを使用して記載されている２つのステップで調製される。第１ステップにおいて、シクロプロペン−１−メタノール

【0395】

【化172】

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（化合物（１４１））は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるDulayymiら（1996）Tetrahedron 52（10）：3409〜3424によって記載されている通り、１，１，２−トリブロモシクロプロパン−２−メタノールから合成される。シクロプロペン−１−メタノールを次いでホスゲンと反応させて、以下のクロロホルメート試薬

【0396】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物（１１９））を生成し、該試薬は、ＸがＣｌであり、ｐが１であり、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれＨである式（１９）の化合物である。アリルアルコールとホスゲンとの縮合は、第３級アミンを脱アルキル化するために使用することができる対応するクロロギ酸アリル試薬を生成するために使用することができる通常の方法である。しかし、他の方法および試薬を、アリルアルコールから対応するハロホルメート試薬への変換に利用することができる。生じるカルバミン酸アリル誘導体は、本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を使用して脱カルボキシル化して、アリルアルコールのアリル部分が第３級アミンのアルキル基に代わって置換されたＮ−アリル誘導体を生成することができる。

【0397】

式（１８）の化合物は、遷移金属触媒と接触させることで、式（１７）の化合物を生成することができる。特定の実施形態において、ｐは１であり、式（１７）の化合物は以下の構造

【0398】

【化174】

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を有する一方、他の実施形態において、ｐは２であり、式（１７）の化合物は以下の構造

【0399】

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

を有する。

【0400】

４．９ 式（２０）の化合物の製造方法
さらなる実施形態において、本開示は、式（２０）

【0401】

【化176】

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の化合物の製造方法を提供し、ここで、式（２）の化合物を式（２１）

【0402】

【化177】

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の化合物と、溶媒中で接触させて、式（２２）

【0403】

【化178】

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の化合物を生成する。特定の実施形態において、式（２）の化合物と式（２１）の化合物との接触は、塩基の存在下で実施される。Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択することができる。特別な実施形態において、Ｘは−Ｉである。その特別な実施形態において、式（２１）の化合物は式（２１’）の化合物、すなわち、

【0404】

【化179】

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であり、式（２２）の化合物は式（２２’）の化合物、すなわち、

【0405】

【化180】

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である。

【0406】

式（２２）の化合物は次いで、遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化されて、式（２０）の化合物を生成する。

【0407】

特定の実施形態において、式（２１）の化合物は以下の化学的構造

【0408】

【化181】

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（式中、Ｘは−Ｉであり、前の分子は化合物（１４２）である）を有し、これは、以下の式

【0409】

【化182】

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（式中、Ｘは−Ｉであり、前の分子は化合物（１４３）である）のアルコールとホスゲンとを反応させて、示されているクロロホルメート（（Ｚ）−４−ヨードブタ−２−エニルカルボノクロリデート）を生成することによって調製される。例えば、アルコール（（Ｚ）−４−ヨードブタ−２−エン−１−オール）は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるBalasら（2009）J. Med. Chem. 52：1005〜1017によって記載されている通りに調製することができる。また、アリルアルコールとホスゲンとの縮合は、第３級アミンを脱アルキル化するために使用することができる対応するクロロギ酸アリル試薬を生成するために使用することができる通常の方法である。しかし、アリルアルコールから対応するハロホルメート試薬へ変換するための他の方法および試薬も使用することができる。生じるカルバミン酸アリル誘導体は、本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を使用して脱カルボキシル化して、アリルアルコールのアリル部分が第３級アミンのアルキル基に代わって置換されたＮ−アリル誘導体を生成することができる。

【0410】

４．１０ 式（１）の化合物の製造方法：β−炭素脱離
本開示は、式（２４）

【0411】

【化183】

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の化合物が式（１）の化合物に変換される遷移金属触媒反応が含まれる、式（１）の化合物の製造方法も提供する。一例示的実施形態において、式（２）の化合物を式（２３）

【0412】

【化184】

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の化合物と、溶媒中で接触させて、式（２４）の化合物を生成し、式中、Ｖは脱離基である。特定の実施形態において、式（２）の化合物および式（２３）の化合物の接触は、塩基の存在下で実施される。

【0413】

式（２４）の化合物を遷移金属触媒と接触させて、式（３）

【0414】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

のカルバミン酸アリル中間体を生成し、該中間体を次いで、第２遷移金属触媒反応において、対応するＮ−アリル誘導体

【0415】

【化186】

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式（１）の化合物に脱カルボキシル化させる。

【0416】

出願人らは、その確信にとらわれることを望むことなく、この実施形態の反応が、下記に示されている通りの中間体を伴い、例示的パラジウム含有遷移金属触媒を用いて例示されている以下のスキーム２９に示されている通り、金属挿入反応およびβ−水素化物脱離の両方とともに進行すると確信している。

【0417】

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

【0418】

スキーム２９に示されている通り、式（２４）

【0419】

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、示されている結合に挿入することができる遷移金属触媒と接触させて、式（７２）

【0420】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

の中間体を生成し、該中間体がβ−水素化物脱離を受けて、式（３）

【0421】

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

の中間体を生成し、該中間体が次に、反応混合物中に存在する遷移金属触媒と反応して、脱カルボキシル化された式（１）

【0422】

【化191】

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のＮ−アリル化合物を生成する。スキーム２９の反応は、したがって、式（２４）の化合物から式（１）の化合物を調製するための「単一ステップ」遷移金属触媒プロセスを提供する（例えば、例えば化合物（１０４）のナロキソンを調製するためのスキーム２９の反応の使用を例示しているスキーム１２を参照のこと）。

【0423】

脱離基Ｖは、例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネート、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３および−Ｂ（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）_２の中から選択することができる。

【0424】

４．１１ 式（１）の化合物の製造方法：第２級アミンのアリル化
さらなる実施形態において、式（１）の化合物は、式（２５）

【0425】

【化192】

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の化合物と式（２６）

【0426】

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを溶媒中にて遷移金属触媒の存在下で接触させることによって調製され、式中、Ｒ^４０は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３または−Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0427】

特定の実施形態において、Ｒ^４０は−Ｏ（Ｃ）ＯＸであり、式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。

【0428】

一実施形態において、酢酸アリルを用いるノルオキシモルホンのアリル化は、ノルオキシモルホンとトリエチルアミン（３当量）、トルエン（５０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（０．１当量）とを組み合わせること、および混合物を８０℃で６４時間加熱することによって達成される。混合物は約２０℃の温度に冷却され、セライトのプラグに通して濾過される。濾液は減圧下で濃縮された。ナロキソンは、標準的抽出手順を使用して濃縮濾液から単離される。

【0429】

特定の実施形態において、ジメチルアリルアミンを用いるノルオキシモルホンのアリル化は、ノルオキシモルホン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（０．１当量）、酢酸パラジウム［ＩＩ］（０．０５当量）、酢酸（２当量）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を組み合わせること、および混合物を５０℃で１６時間撹拌することによって達成される。

【0430】

４．１２ 式（２７）の化合物の製造方法
本開示は、式（２７）

【0431】

【化194】

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の化合物の製造方法も提供し、ここで、式（２）の化合物を式（１９）

【0432】

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と接触させて、式（１８）

【0433】

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成する。式（１８）の化合物を次いで、遷移金属触媒の存在下で脱カルボキシル化して、式（１７）

【0434】

【化197】

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の化合物を生成し、該化合物を次いで水素化して、式（２７）の化合物を生成する。可変ｐは、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。ｐが１である場合、式（２７）の化合物は以下の式

【0435】

【化198】

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（式（２８））の化合物であり、ｐが２である場合、式（２７）の化合物は以下の式

【0436】

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0437】

上記の通り、式（１９）の化合物は２つのステップで調製することができる。不飽和アルコール、例えば

【0438】

【化200】

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（化合物（１４１））は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるDulayymiら（1996）Tetrahedron 52（10）：3409〜342４によって記載されている通りに調製することができる。それらのアルコールを次いでホスゲンと反応させて、式（１９）のハロホルメート試薬を生成することができる。他の方法および試薬も、アリルアルコールから式（１９）の対応するハロホルメート試薬へ変換するために使用することができる。

【0439】

式（１９）のハロホルメート試薬を、下記の実施例１および２に記載されている通りに式（２）の第３級アミンと縮合して、式（１８）のカルバメート中間体を生成し、該中間体を、実施例４、５および６に記載されている通りに遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化して、式（１７）の化合物を生成する。式（１７）の化合物の水素化は、一実施形態において、固体支持体、例えばＰｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃ上に分散することができる貴金属触媒の存在下にて水素雰囲気下で実施される。水素化は、制限なく移動水素化を含めた、本明細書に開示されている追加の方法を使用して達成することもできる。

【0440】

４．１３ 式（２８）の化合物の製造方法
本開示は、式（２８）

【0441】

【化201】

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の化合物の製造方法も提供し、ここで、式（２）の化合物を式（２９）

【0442】

【化202】

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の化合物と接触させて、式（３０）

【0443】

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

のカルバメート誘導体を生成し、該中間体を遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化して、式（３１）

【0444】

【化204】

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の化合物を生成する。式（３１）の化合物を次いで、ヨウ化物塩の存在下で亜鉛含有試薬、例えば亜鉛［０］と接触させて、式（２８）の化合物を生成する。Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択されるハロゲンである。具体的な実施形態において、Ｘは−Ｉである。

【0445】

特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

【0446】

式（２９）の化合物は、上記の通り、対応するアルコールとホスゲンとの縮合によって調製され、ここで、アルコールは、Ｂalasら（2009）J. Med. Chem. 52：1005〜101７によって開示されている方法に従って調製される。式（３１）の化合物が式（２８）の化合物に変換される亜鉛促進ヨウ化アリル環化は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるSakumaら（2005）Tetrahedron 61：10138〜10145によって開示されている方法に従って実施される。特定の実施形態において、式（３１）の化合物は、２：１のｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ_２Ｏ中で還流温度にてアルゴン雰囲気下で０．５時間から約２４時間、亜鉛粉末（３当量）と接触させる。反応が完了したと判断されたら、混合物を濾過し、溶媒を蒸発によって除去することができる。式（２８）の所望の化合物を次いで、標準のクロマトグラフィー法および装置を使用して単離する。

【0447】

４．１４ 式（３２）の化合物の製造方法
式（３２）

【0448】

【化205】

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の化合物を調製するためのプロセスも提供される。これらのプロセスには、式（２）の化合物と式（９３）のハロホルメート試薬とを接触させて、例えば上記セクション４．７に記載されている通りの式（３）の化合物を生成するステップが含まれ、式（３）の化合物は次に、本明細書に開示されている方法を使用して式（１）の化合物に変換される。式（１）の化合物は次いで、スキーム３０に示されている通りおよび下に記載されている通り、式（３２）の化合物に変換することができる。

【0449】

【化206】

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【0450】

一実施形態において、式（１）の化合物をｍ−クロロ過安息香酸またはｏ−クロロ過安息香酸と接触させて、式（３３）

【0451】

【化207】

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の化合物、ＷがＯである式（３２）の化合物を生成する。

【0452】

一実施形態において、式（１）の化合物は溶媒中に吸収され、約０℃から約４０℃の範囲内の温度で約０．５時間から約２４時間の範囲内の時間、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸約１当量から約６当量と接触させる。特定の実施形態において、溶媒は塩化メチレンである一方、他の実施形態において、溶媒はベンゼン、またはベンゼンおよび塩化メチレンの混合物である。特定の実施形態において、反応は約２０℃で実施される。

【0453】

別の実施形態において、式（３３）の化合物をＮａＮ_３およびＮＨ_４Ｃｌと接触させて、式（３４）

【0454】

【化208】

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の化合物を生成し、該化合物を、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるChiappeら（1998）Asymmetry 9：4079〜4088によって開示されている方法に従って、例えばＰＰｈ_３と接触させて、式（３５）

【0455】

【化209】

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の化合物を生成する。

【0456】

特定の実施形態において、式（３３）の化合物はメタノール：水（４：１）中に吸収され、ＮａＮ_３（４．５当量）およびＮＨ_４Ｃｌ（２．５当量）が添加される。混合物は８０℃で撹拌され、反応は、完了と判断されるまで、例えば１８〜２０時間モニタリングされる。式（３４）の中間体アジドアルコールは、標準的後処理手順を使用して回収することができる。回収された材料は次いで、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中に吸収させることができ、ＰＰｈ_３が添加される（１当量）。混合物は約２０℃でガス（Ｎ_２）の発生が観察されるまで撹拌され、次いで還流温度で終夜（約１６時間）撹拌される。式（３５）の所望の生成物は、標準的後処理手順および分析方法論を使用して単離および特徴づけされる。

【0457】

またさらなる実施形態において、式（１）の化合物は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるXuら（2008）Org. Lett. 10（7）：1497〜1500およびGuthikondaら（2002）J. Am. Chem. Soc. 124：13672〜13673によって開示されている方法に従って、ｉｓｏ−プロピルＣｕ（ジベンゾイルメタン）およびヨードシルベンゼンの存在下で化合物（１４４）

【0458】

【化210】

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と接触させて、式（３６）

【0459】

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成する。

【0460】

一実施形態において、式（１）の化合物はクロロベンゼン中に吸収され、約２５℃で約１２時間から約３０時間、または反応が完了と判断されるような時間まで、不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で１０％ＩＰｒＣｕ（ジベンゾイルメタン）、ヨードソベンゼン（ＰｈＩＯ）（１．５当量）およびトリクロロエチルスルファミン酸エステルと反応させる。反応が完了と判断されたら、式（３６）の所望の生成物は、標準的後処理手順および分析方法論を使用して単離および特徴づけされる。

【0461】

別の実施形態において、式（１）の化合物をＣＨＩ_３およびＣｒＣｌ_２と接触させて、式（３７）

【0462】

【化212】

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の化合物を生成し、式（３７）の化合物を、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるTakaiら（2003）J. Am. Chem. Soc. 125：12990〜12991に開示されている方法に従って、酢酸の存在下で、亜鉛含有試薬、例えば亜鉛［０］と接触させて、式（３８）

【0463】

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成する。

【0464】

別の実施形態において、式（１）の化合物はＴＨＦ中に吸収され、ＣＨＩ_３（１．５当量）、ＣｒＣｌ_２（４当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン（ＴＥＥＤＡ）が添加される。反応は約２５℃で、完了と判断されるまで実施される。生成物の式（３７）の化合物は、標準的後処理手順および分析方法論を使用して単離および特徴づけされる。式（３７）の化合物を式（３８）の化合物に変換するヨウ化物基の除去は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるMartinら（1994）J. Am. Chem. Soc. 116：4493〜4494に開示されている方法に従って、酢酸中で前者化合物と亜鉛とを接触させることによって達成される。

【0465】

別の実施形態において、式（１）の化合物は、それぞれが参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる米国特許出願公報第ＵＳ２００７／０１４２６３４Ａ１号、およびAggarwalら（2003）Org. Lett. 5（23）：4417-4420に開示されている方法に従って、ＣＨ_２Ｉ_２と接触させて、直接、式（３８）の化合物を生成する。一実施形態において、式（１）の化合物は塩化メチレン中に０℃で吸収され、亜鉛含有試薬ジエチル亜鉛（５当量）と、続いてジヨードメタン（１０当量）と接触させる。反応物は約２０℃の温度に温められ、約１６時間撹拌される。反応物はクエンチされ、式（３８）の所望の生成物は、標準的後処理手順および分析方法論を使用して単離および特徴づけされる。他の実施形態において、亜鉛含有試薬は、ジエチル亜鉛、亜鉛ダスト、亜鉛−銅カップル、およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。

【0466】

４．１５ 式（３９）の化合物の製造方法
本開示は、式（３９）の化合物の製造方法も提供し、ここで、上記セクション４．７に開示されているプロセスによって調製される式（１）の化合物を水素化して、式（３９）

【0467】

【化214】

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の化合物を生成する。特定の実施形態において、式（１）の化合物は適当な溶媒中に吸収され、触媒が添加され、混合物は、式（１）の化合物を式（３９）の化合物に変換するのに十分な温度および時間で水素雰囲気と接触させる。代表的な実施形態において、溶媒は、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、１：１の酢酸エチル：メタノール、ＴＨＦ、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。触媒は、例えば、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。水素圧力は通常１５ｐｓｉから６０ｐｓｉの間である。水素化は通常、約１５℃から３０℃の間の温度で約１時間から約２４時間の時間実施される。

【0468】

４．１６ 式（４０）の化合物の製造方法
別の実施形態において、本開示は、式（４０）

【0469】

【化215】

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の化合物の製造プロセスを提供し、ここで、上記セクション４．７に開示されているプロセスによって調製される式（１）の化合物を酸化して、式（４０）の化合物を生成する。特定の実施形態において、酸化は、四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−酸化物の存在下で実施される。一実施形態において、式（１）の化合物は１：１の水：ＴＨＦ中に吸収され、四酸化オスミウム０．０２５当量およびＮ−メチルモルホリンＮ−酸化物１５当量と、約６時間から約３０時間の範囲内または約１２時間から約２４時間の範囲内の時間、約１０℃から約３０℃の範囲内の温度または約１５℃から約２５℃の範囲内の温度で接触させる。特定の実施形態において、反応は１８時間、２０℃の温度で実施される。

【0470】

４．１７ 式（４１）の化合物の製造方法
上記の通り、本開示は、Ｎ−アリルアミン（例えば、式（１）の化合物）を生成するための、とりわけ第３級アミン（例えば、式（２）の化合物）のハロホルメート促進Ｎ−脱アルキル化、およびそれに続く（例えば、式（３）の化合物の）、遷移金属によって触媒されるアリル脱カルボキシル化を伴う、第３級Ｎ−アルキルアミンからＮ−アリルアミンを調製するためのプロセスを提供する。本明細書に開示されているプロセスは、式（２）の化合物の構成成分を含む化合物（第３級アミン）から、例えばアルカロイドから、およびさらに特にオピオイドから、Ｎ−アリルアミンを調製するのにも有用である。

【0471】

したがって、特別な実施形態において、本開示は、式（４１）

【0472】

【化216】

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の化合物の製造方法を提供し、ここで、式（９５）

【0473】

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を溶媒中で遷移金属触媒と接触させて、式（４１）の化合物を生成し、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。例えば式（９５）の化合物に関連して上記で考察されている通り、Ｒ^１４’、Ｒ^１５’およびＲ^１６’は、すでに定義されている通りである。

【0474】

特別な実施形態において、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ^１５は＝Ｏであり、したがって式（４１）の化合物はナロキソンである。

【0475】

この方法の一実施形態において、Ｒ^１４’は−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２および−ＯＨから選択され、Ｒ^１６は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１６およびＲ^１６’はそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ^１５およびＲ^１５’はそれぞれ＝Ｏである。

【0476】

さらなる実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、遷移金属触媒は１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］である。

【0477】

特定の実施形態において、遷移金属触媒は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は触媒量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．００１ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％、またはこの範囲内の任意の数値の量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％、または（約５ｍｏｌ％のように）この範囲内の任意の数値の量で存在する。

【0478】

別の実施形態において、脱カルボキシル化反応は、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される溶媒中で実施される。

【0479】

特定の実施形態において、酸素保護基Ｒ^１７は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２１基で置換されており、Ｒ^１８は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルまたは−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルであり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２１基で置換されており、各Ｒ^２１は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮおよびフェニルから選択される。

【0480】

４．１７．１ 式（４１）の化合物の製造方法：３−エーテル加水分解
別の実施形態において、本開示は、Ｒ^１４部分が−ＯＨである式（４１）の化合物の製造方法を提供し、それによって式（４４）

【0481】

【化218】

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の化合物を生成する。この実施形態において、式（４４）の化合物は、式（４３）

【0482】

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と塩基とを接触させて、式（４４）の化合物を生成することによって調製することができ、式中、Ｒ^１６は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^１５は＝Ｏであり、Ｒ^１６は−ＯＨであり、したがって、式（４４）の化合物はナロキソンである。

【0483】

特別な実施形態において、塩基はＮａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0484】

他の実施形態において、例えば化合物（１４３）のアリルエーテルは、（１）Ｐｄ／Ｃ、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で水またはメタノール中、約６０℃から約８０℃の範囲内の温度で約６時間（例えば、Bossら（1976）Angw. 24Chem.、Int. Ed.、Engl. 15：558を参照のこと）、（２）二酸化セレン／酢酸の存在下でジオキサン中、還流温度で約１時間（例えば、Kariyoneら（1970）Tetrahedron Lett. 11（33）：2885〜2888を参照のこと）、（３）ＮａＡｌＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）の存在下、トルエン中にて還流温度で約１０時間（例えば、Kametaniら（1976）J. Org. Chem. 41：2545を参照のこと）、（４）Ｐｈ_３Ｐ／Ｐｄ（ＯＡｃ）_２の存在下でギ酸中、約９０℃で１時間（例えば、Heyら（1973）Angew. Chem.、Int. Ed.、Engl. 12：928を参照のこと）、（５）Ｐｄ［０］触媒、Ｂｕ_３ＳｎＨの存在下で酢酸およびｐ−ニトロフェノール中（例えば、Fourら（1982）Tetrahedron Lett. 23：1825を参照のこと）、（６）Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４およびＬｉＢＨ_４の存在下でＴＨＦ中（例えば、Bois-Chousseyら（1996）J. Org. Chem. 61：9309を参照のこと）、この実施形態において、ＮａＢＨ_４もアリルスカベンジ剤として使用することができる（例えば、Beugelmansら（1994）Tetrahedron Lett. 35：4349を参照のこと）、（７）Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４およびＰｈＳｉＨ_３の存在下で約０．５時間（例えば、Dessolinら（1995）Tetrahedron Lett. 36：5741を参照のこと）、（８）塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）の存在下でベンゼン中、還流温度で約１６時間から約２０時間（例えば、Bruceら、「Cleavage of Allyl Phenyl Ethers by Bis（benzonitrile）palladium （II）Chloride」（July 1981）J. Chem. Res. Synop. No. 7、p. 193を参照のこと）、（９）ＲｈＣｌ_３の存在下でエタノール中、還流温度で（例えば、Martinら（1982）J. Org. Chem. 47：1513を参照のこと）、（１０）ＬｉＰＰｈ_２の存在下でＴＨＦ中、還流温度で約４時間（例えば、Mannら、「761. The Dealkylation of Alkyl Aryl Ethers and Sulphides by Diaryl-phosphide and -arsenide Ions」（1965）J. Chem. Soc. pp. 4120〜4127を参照のこと）、（１１）ＳｉＣｌ_４およびＮａＩの存在下でＣＨ_２Ｃｌ_２およびアセトニトリル中、約８時間（例えば、Bhattら（Dec. 1982）Synthesis 12：1048〜1050を参照のこと）、ならびに（１２）ＮａＢＨ_４およびＩ_２の存在下でＴＨＦ中、０℃で（例えば、Thomasら（1997）Tetrahedron Lett. 38：4721を参照のこと）開裂することができる。引用されている文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。

【0485】

４．１７．２ 式（４１）の化合物の製造方法：ハロギ酸アリル
別の実施形態において、本開示は、式（４１）

【0486】

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法を提供し、ここで、式（４５）

【0487】

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（４８）

【0488】

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（９５）

【0489】

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成し、該化合物を、セクション４．３．１に記載されている遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化して、式（４１）の化合物を生成することができ、式中、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’およびＸは、上記の通りに定義されている。それぞれ、Ｒ^１４、Ｒ^１５および／またはＲ^１６−ＯＨ基から形成されるＲ^１４’、Ｒ^１５’および／またはＲ^１６’に存在するカーボネート含有基に関して上記で考察されている通り、そのカーボネート含有基は、−ＯＨ基に変換して戻すことができる。

【0490】

特定の実施形態において、塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0491】

特定の実施形態において、溶媒は、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0492】

特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

【0493】

特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。別の実施形態において、反応は、例えばＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せから選択することができる触媒量のヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

【0494】

４．１７．３ 式（４１）の化合物の製造方法：脱離基のβ−炭素脱離
別の実施形態において、本開示は、式（４１）の化合物の製造方法を提供し、ここで、式（４５）

【0495】

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（４６）

【0496】

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と接触させて、式（４７）

【0497】

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成し、式中、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’、ＸおよびＹは、上記の通りに定義されている。特定の実施形態において、脱離基Ｙは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択される。具体的な実施形態において、Ｙは−Ｃｌである。

【0498】

特定の実施形態において、式（４７）の化合物は、脱離基Ｙの脱離を促進する条件および／または試薬の存在下で、式（４２）の化合物に変換される。この実施形態の一態様において、脱離基Ｙの脱離は、加熱によって促進される。別の態様において、脱離基Ｙの脱離は、適切な波長の光への曝露によって促進される。さらなる態様において、脱離基Ｙの脱離は、塩基である試薬を含めることによって促進される。試薬が塩基である場合、それは例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌＨ_４、ＡｌＣｌ_３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ＬｉＮ（Ｅｔ）_２、ＫＯＡｃ、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。

【0499】

式（４２）の化合物を、セクション４．３．１に記載されている遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化して、式（４１）の化合物を生成することができる。特定の実施形態において、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌＨ_４、ＡｌＣｌ_３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ＬｉＮ（Ｅｔ）_２、ＫＯＡｃ、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0500】

４．１７．４ 式（４１）の化合物の製造方法：３−カルバメート加水分解
別の実施形態において、本開示は、式（４１）の化合物の製造方法であって、式（４９）

【0501】

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と塩基とを接触させて、Ｒ^１４が−ＯＨである式（４２）の化合物である式（５０）

【0502】

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップを含む方法を提供する。特別な実施形態において、Ｒ^１５は＝Ｏであり、Ｒ^１６は−ＯＨである。

【0503】

４．１７．５ 式（４１）の化合物の製造方法：カルバメート交換
さらなる実施形態において、本開示は、式（４１）の化合物の製造方法であって、式（４５）

【0504】

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（１０）

【0505】

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（６０）

【0506】

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップを含む方法も提供し、式中、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’およびＸは、上記の通りに定義されている。

【0507】

式（６０）の化合物を式（６１）

【0508】

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

のアルコキシド誘導体化合物と接触させて、式（９５）

【0509】

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成する。この実施形態において、Ｒ^９はフェニルおよび４−ニトロ−フェニルから選択され、Ｒ^１４’、Ｒ^１５’およびＲ^１６’は上記の通りに定義されており、ＭはＮａ、ＫおよびＬｉからなる群から選択される。式（９５）の化合物は、塩基性加水分解によって式（４２）

【0510】

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換することができる。式（４２）の化合物を、上記セクション４．３．１に記載されている通りの遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化して、式（４１）の化合物を生成する。

【0511】

式（６１）のアルコキシド誘導体化合物の形成、および式（４２）の化合物を生成するための式（６１）のアルコキシド誘導体化合物と式（６０）の化合物との反応のための条件は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるVillaniら（1986）Arzneim-Forsch./Drug Res. 36（II）、No. 9：1311〜1314によって開示されている方法に従って、実施することができる。したがって、一実施形態において、アルコキシド誘導体はＮａＯ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり、それは、ナトリウムと１５〜３０倍モル過剰なＨＯ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２とを反応させてアルコキシド溶液を生成し、該溶液を式（６０）の化合物の溶液と接触させることによって調製され、混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで約２０℃の温度で約１６時間静置させて、所望の生成物の式（４２）の化合物を生成する。

【0512】

４．１８ 式（４１）の化合物の製造方法：脱離基のβ−炭素脱離
別の実施形態において、本開示は、式（４１）の化合物の製造方法を提供し、ここで、式（４７）

【0513】

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を溶媒中で遷移金属触媒と接触させて、式（４１）の化合物を生成し、式中、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’およびＹは、上記の通りに定義されている。脱離基Ｙは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択することができる。具体的な実施形態において、Ｙは−Ｃｌである。それぞれ、Ｒ^１４、Ｒ^１５、および／またはＲ^１６−ＯＨ基から形成されるＲ^１４’、Ｒ^１５’および／またはＲ^１６’に存在するカーボネート含有基に関して上記で考察されている通り、そのカーボネート含有基は、遷移金属触媒の添加前に、−ＯＨ基に変換して戻すことができる。

【0514】

酸素保護基Ｒ^１７は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２４および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択することができ、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、Ｒ^２４は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルまたは−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルであり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、各Ｒ^２５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮおよびフェニルから選択される。

【0515】

この方法の特定の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、遷移金属触媒は１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］である。

【0516】

この方法の特別な実施形態において、Ｒ^１４’およびＲ^１６’はそれぞれ独立して、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙから選択され、Ｒ^１５は＝Ｏである。

【0517】

この方法のさらなる実施形態は、
（ａ）式（４５）

【0518】

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（４６）

【0519】

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを反応させて、式（４７）

【0520】

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、式（４７）の化合物を式（９４）

【0521】

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｃ）式（４７）の化合物または式（９４）の化合物を、式（４２）

【0522】

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｄ）式（４２）の化合物を式（４１）の化合物に変換するステップと
を含み、式中、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’、ＸおよびＹは、上記の通りに定義されている。

【0523】

代替実施形態において、ならびにそれぞれ、Ｒ^１４、Ｒ^１５および／またはＲ^１６−ＯＨ基から形成されるＲ^１４’、Ｒ^１５’および／またはＲ^１６’に存在するカーボネート含有基に関して上記で考察されている通り、そのカーボネート含有基は、脱カルボキシル化ステップ後に−ＯＨ基に変換して戻すことができる。

【0524】

４．１８．１ 式（４７）の化合物の製造方法
この方法の特定の実施形態において、式（４７）の化合物は、式（４５）

【0525】

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（４６）

【0526】

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（４７）

【0527】

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成することによって調製され、式中、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’、ＸおよびＹは、上記の通りに定義されている。

【0528】

特別な実施形態において、脱離基Ｙは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択される。具体的な実施形態において、Ｙは−Ｃｌである。

【0529】

他の実施形態において、Ｒ^１７は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２４および−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される酸素保護基であり、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、Ｒ^２４は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルまたは−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルであり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、各Ｒ^２５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮおよびフェニルから選択される。

【0530】

４．１９ 式（４５）の化合物の製造方法
上記で開示されている方法の特定の実施形態において、式（４５）

【0531】

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物は式（５１）

【0532】

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、すなわち、Ｒ^１５が＝Ｏであり、Ｒ^２６が−ＯＨである式（４５）の化合物である。

【0533】

さらなる実施形態において、式（５１）の化合物は、式（５２）

【0534】

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を酸化して、式（５３）

【0535】

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成すること、および式（５３）の化合物を水素化して、式（５１）の化合物を生成することによって調製される。

【0536】

この実施形態の一態様において、Ｒ^１４は−ＯＨである。この実施形態の別の態様において、Ｒ^１４は−ＯＣＨ_３である。

【0537】

一実施形態において、式（５２）の化合物は式（５３）の生成物に、過酸化水素および過剰のギ酸を混合することによってその場で調製することができる過ギ酸で酸化される。反応物は、約２０℃から約８０℃の範囲内、または約３０℃から約７０℃の範囲内、または約４０℃から約６０℃の範囲内の温度に温められ、その温度で、出発原料が消費されるのを可能にするのに十分な時間保持される。特定の実施形態において、反応は約５０℃の温度で約２時間実施される。

【0538】

酸化生成物の式（５３）の化合物は、酸化反応の粗製生成物として、精製されることなく直接次のステップ（７，８−二重結合の水素化）へ移すことができる。この実施形態において、式（５３）の粗製化合物は、触媒の存在下にて水素雰囲気下、約１０℃から約７５℃の範囲内、または約２５℃から約６５℃の範囲内、または約３０℃から約５５℃の範囲内の温度で水素化される。特定の実施形態において、水素化は、約４０℃から約４５℃の範囲内の温度で実施される。触媒は、例えばパラジウムまたは白金触媒であってよく、例えばＰｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃとしての固体支持体上に分散することができる。反応が完了と判断されたら、混合物を次いで約２℃から約１０℃の範囲内の温度に冷却し、濾過して、触媒を除去する。濾液のｐＨを調節し、反応混合物を撹拌して、遊離塩基としての結果として生じる式（５１）の粗製化合物を沈殿させ、沈殿物は濾過され、洗浄され、乾燥される。

【0539】

４．２０ 式（５４）の化合物の製造方法
本開示は、式（５４）

【0540】

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式（５５）

【0541】

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（５６）

【0542】

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、塩基および遷移金属触媒を含む溶媒中で接触させて、式（５４）の化合物を生成するステップを含む方法も提供する。

【0543】

この実施形態において、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、６，７

【0544】

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

結合、７，８

【0545】

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

結合、および８，１４

【0546】

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ独立して単結合または二重結合であるが、ただし、（１）６，７

【0547】

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

結合が二重結合であるならば、７，８

【0548】

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合であり、（２）７，８

【0549】

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

結合が二重結合であるならば、６，７

【0550】

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

および８，１４

【0551】

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ単結合であり、（３）８，１４

【0552】

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

結合が二重結合であるならば、７，８

【0553】

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合であり、Ｒ^１６は存在しないという条件である。

【0554】

この実施形態において、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択されるが、ただし、６，７

【0555】

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

結合が二重結合であるならば、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基であるという条件である。この実施形態において、Ｒ^２２は−Ｎ（ＣＨ_３）_２、-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３および−ＯＣ（Ｏ）Ｘから選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。別の実施形態において、Ｒ^２２は−Ｎ（ＣＨ_３）_２および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される。別の実施形態において、Ｒ^２２は−ＯＣ（Ｏ）Ｘである。

【0556】

この実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、遷移金属触媒は１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］である。

【0557】

この実施形態において、塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0558】

この実施形態において、Ｒ^１７は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２４および−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択される酸素保護基であり、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、Ｒ^２４は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルまたは−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルであり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、各Ｒ^２５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮおよびフェニルから選択される。

【0559】

一実施形態において、６，７

【0560】

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

結合、７，８

【0561】

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【0562】

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ単結合である。別の実施形態において、７，８

【0563】

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

結合は二重結合であり、６，７

【0564】

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【0565】

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ単結合である。別の実施形態において、６，７

【0566】

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【0567】

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ二重結合であり、７，８

【0568】

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合であり、Ｒ^１６は存在せず、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択される。

【0569】

別の実施形態において、６，７

【0570】

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

結合、７，８

【0571】

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【0572】

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ単結合であり、Ｒ^１５は−ＯＨ、−ＯＲ^１７および＝Ｏから選択される。別の実施形態において、７，８

【0573】

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

結合は二重結合であり、６，７

【0574】

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【0575】

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ単結合であり、Ｒ^１５は−ＯＨ、−ＯＲ^１７および＝Ｏから選択され、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して−ＯＨおよび−Ｈから選択される。別の実施形態において、６，７

【0576】

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【0577】

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ二重結合であり、７，８

【0578】

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合であり、Ｒ^１６は存在せず、Ｒ^１５は−ＯＲ^１７である。

【0579】

この方法の一実施形態において、６，７

【0580】

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【0581】

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ二重結合であり、Ｒ^１５は−ＯＣＨ_３である。

【0582】

一実施形態において、Ｒ^２２は−Ｎ（ＣＨ_３）_２および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される。別の実施形態において、Ｒ^２２は−ＯＣ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−Ｉである。

【0583】

この実施形態の一態様において、Ｒ^１４は−ＯＨである。この実施形態の別の態様において、Ｒ^１４は−ＯＣＨ_３である。

【0584】

４．２１ 式（５７）の化合物の製造方法
本開示は、式（５７）

【0585】

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式（４２）

【0586】

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と遷移金属触媒とをアリルスカベンジャーの存在下で接触させて、式（５７）の化合物を生成するステップを含む方法も提供する。この実施形態において、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0587】

別の実施形態において、式（５７）の化合物は、式（４１）

【0588】

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と遷移金属触媒とをアリルスカベンジャーの存在下で接触させて、式（５７）の化合物を生成することによって調製され、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して−ＯＨおよび−Ｈから選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。

【0589】

一実施形態において、式（４１）の化合物は、ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．５当量から１．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（０．０５当量）中に吸収され、反応混合物は、約２０℃および次いで約４０℃で１６時間撹拌される。反応が完了と判断されたら、混合物を約２０℃の温度に冷却し、固体を減圧下で濾過する。固体は、水：濃硫酸の１０：１混合物中に４０℃で吸収させる前に、ジクロロメタンおよび次いで水で洗浄することができる。温められた水溶液はジクロロメタンで洗浄し、次いで、９．０５のｐＨに２８％水酸化アンモニウムで塩基性化する。生じる固体を濾過し、減圧下にて１００℃で２０時間乾燥させて、生成物、式（５７）の化合物が生じる。

【0590】

４．２２ 式（５８）の化合物の製造方法
本開示は、式（５８）

【0591】

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法も提供し、ここで、式（５９）

【0592】

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を遷移金属触媒と、溶媒中にてアリルスカベンジング試薬（「アリルスカベンジャー」）の存在下で接触させて、式（５８）の化合物を生成し、式中、Ｒ^１６は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。

【0593】

一実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。別の実施形態において、アリルスカベンジャーは化合物（１４６）

【0594】

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0595】

４．２３ 式（４２）の化合物の製造方法
さらなる実施形態において、本開示は、式（４２）の化合物の製造方法であって、式（４５）

【0596】

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（１０）

【0597】

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（６０）

【0598】

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップを含む方法も提供する。

【0599】

式（６０）の化合物は、式（６１）

【0600】

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

のアルコキシド誘導体化合物と接触させて、式（９５）の化合物を生成する。この実施形態において、Ｒ^９はフェニルおよび４−ニトロ−フェニルから選択され、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’、ＸおよびＭは、上記の通りに定義されている。式（６０）の化合物は次いで、存在する任意のカーボネート基を−ＯＨ基に変換することによって式（４２）の化合物に変換される。

【0601】

一実施形態において、アルコキシド誘導体はＮａＯ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり、これは、ナトリウムと１５〜３０倍モル過剰なＨＯ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２とを反応させてアルコキシド溶液を生成し、該溶液を式（６０）の化合物の溶液と接触させることによって調製され、混合物は１００℃で４時間加熱し、次いで約２０℃の温度で約１６時間静置させて、式（４２）の化合物を生成する。式（４２）の化合物は次いで、上記セクション４．３．１に記載されている通りに遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化して、式（４１）の化合物を生成することができる。

【0602】

４．２４ 式（６２）の化合物の製造方法
本開示はさらに、式（６２）

【0603】

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（４５）

【0604】

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（６３）

【0605】

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（６４）

【0606】

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ^１４’、Ｒ^１５’またはＲ^１６’における任意のカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（９６）

【0607】

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（６４）の化合物または式（９６）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（６５）

【0608】

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（６５）の化合物を水素化して、式（６２）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供する。この実施形態において、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’およびＸは、上記の通りに定義されている。式（６５）の化合物は、例えば、適切な触媒、例えばＰｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃの存在下で水素雰囲気との接触によって水素化することができる。

【0609】

この実施形態の一態様において、ｐは１である。この実施形態の別の態様において、ｐは２である。

【0610】

特定の実施形態において、式（６３）の化合物は２つのステップで調製される。最初に、以下の式

【0611】

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

のアルケン含有−１−メタノール誘導体が、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるDulayymiら（1996）Tetrahedron 52（10）：3409〜3424の対応する１，１，２−トリブロモシクロプロパン−２−メタノールの使用に関して記載されているものと類似の方式において、トリブロモ環式−２−メタノール化合物から合成される。アルコールを次いでホスゲンと反応させて、式（７３）

【0612】

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

の対応するクロロホルメート試薬化合物、すなわちＸがＣｌである式（６３）の化合物を生成する。

【0613】

４．２５ 式（６６）の化合物の製造方法
本開示は、式（６６）

【0614】

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（４５）

【0615】

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（６７）

【0616】

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（６８）

【0617】

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ^１４’、Ｒ^１５’およびＲ^１６’に存在するカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（９７）

【0618】

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（６８）の化合物または式（９７）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（６９）

【0619】

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（６９）の化合物と亜鉛含有試薬、例えば亜鉛［０］とを接触させて、式（６６）の化合物を生成するステップと
を含む方法も提供する。これらの実施形態において、Ｒ^１４、Ｒ^１４’、Ｒ^１５、Ｒ^１５’、Ｒ^１６、Ｒ^１６’およびＸは、上記の通りに定義されている。特定の実施形態において、式（６８）の化合物は、Ｘが−Ｉであるものである。

【0620】

代替実施形態において、Ｒ^１４’、Ｒ^１５’および／またはＲ^１６’に存在する任意のカーボネート基は、脱カルボキシル化ステップの後に、−ＯＨ基に変換することができる。

【0621】

特定の実施形態において、接触は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。ヨウ化物塩は、例えばＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せから選択することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。

【0622】

特定の実施形態において、式（６７）の化合物は以下の化学的構造

【0623】

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物（１４２））を有し、以下の式

【0624】

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物（１４３））のアルコールとホスゲンとを反応させて、示されているクロロホルメート：（Ｚ）−４−ヨードブタ−２−エニルカルボノクロリデートを生成することによって調製される。アルコール（Ｚ）−４−ヨードブタ−２−エン−１−オールは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるBalasら（2009）J. Med. Chem. 52：1005-1017によって記載されている通りに調製することができる。

【0625】

４．２６ 式（７４）、（７５）、（８８）および（８９）の化合物を調製するためのプロセス
他の例示的実施形態において、本開示は、式（７４）および式（７５）の化合物を合成する方法を提供する。より詳細には、本開示は、式（７４）

【0626】

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（７６）

【0627】

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（９３）

【0628】

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７７）

【0629】

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ^５９’におけるカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（９９）

【0630】

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（７７）の化合物または式（９９）の化合物を、式（７８）

【0631】

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｄ）式（７８）の化合物と式（７９）

【0632】

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（７４）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、

【0633】

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合または二重結合である。特定の実施形態において、溶媒は第３級アルコールを含む一方、他の実施形態において、溶媒は第３級アルコールから本質的になる。

【0634】

この実施形態において、Ｒ^５９は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^５４は−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＯＨおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基であり、Ｒ^５８はアリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルから選択される。

【0635】

本明細書において全体にわたって使用されている場合、Ｒ^５９’には、Ｒ^５９が含まれるだけでなく、Ｒ^５９基が−ＯＨ基として存在する場合、式（４８）の化合物またはその同等物、例えば「ハロギ酸アリル同等物」と、カーボネートを含む基を形成するためのその−ＯＨ基との反応生成物も含まれることが理解されるべきである。したがって、Ｒ^５９’基には、それぞれのＲ^５９基に加えて、こうしたカーボネート含有反応生成物が含まれる。またさらに、本明細書に記載されている特定の反応経路は、カーボネート含有反応生成物のカーボネート部分をエーテル基に変換する。したがって、Ｒ^５９’にはさらに、こうしたエーテル含有反応生成物が含まれる。

【0636】

Ｒ^５９が−ＯＨ基ではない特別な部分であると選択される場合、Ｒ^５９’もその特別なＲ^５９部分であることも理解されるべきである。

【0637】

Ｒ^５９’基が−ＯＨ基から形成されるカーボネート含有基である実施形態において、そのカーボネート含有基は、−ＯＨ基に変換して戻すことができる。カーボネート含有基から−ＯＨ基への変換は、適当な塩基の存在下で実施することができる。別法として、Ｒ^５９’基が炭酸アリルである場合、その炭酸アリルは最初に、本開示に従って、遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を介して−Ｏ−アリル基に変換することができる。その後、−Ｏ−アリル基は、本明細書に記載されている通り、適当なアリルスカベンジャーの存在下で−ＯＨ基に変換することができる。

【0638】

Ｒ^４は、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0639】

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。各Ｘは独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、３個、４個、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、該炭素環は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されており、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。

【0640】

特定の実施形態において、第３級アルコールは、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。特別な実施形態において、第３級アルコールはｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

【0641】

特定の実施形態において、式（７７）の化合物から式（７８）の化合物への変換は、式（７７）の化合物と遷移金属触媒とをアリルスカベンジャーの存在下で接触させて、式（７８）の化合物を生成することを含む。この変換のための適当な反応条件は、実施例７の反応条件と類似するか、または実施例７の反応条件から容易に適合され、スキーム２４〜２８に示されている反応に対応している。

【0642】

特定の実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0643】

本開示は、式（７５）

【0644】

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（８０）

【0645】

【化318】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（９３）

【0646】

【化319】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（８１）

【0647】

【化320】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ^５９’におけるカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（１００）

【0648】

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（８１）の化合物または式（１００）の化合物を、式（８２）

【0649】

【化322】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｄ）式（８２）の化合物と式（７９）

【0650】

【化323】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（７５）の化合物を生成するステップと
を含む方法も提供し、式中、

【0651】

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合または二重結合である。特定の実施形態において、溶媒は第３級アルコールを含む一方、他の実施形態において、溶媒は第３級アルコールから本質的になる。Ｒ^５９、Ｒ^５９’、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＸは、上記の通りに定義されている。

【0652】

特定の実施形態において、式（８１）の化合物または式（１００）の化合物から式（８２）の化合物への変換は、式（８１）の化合物または式（１００）の化合物と遷移金属触媒とをアリルスカベンジャーの存在下で接触させて、式（８２）の化合物を生成することを含む。この変換のための適当な反応条件は、実施例７の反応条件に類似するか、または実施例７の反応条件から容易に適合され、スキーム２４〜２８に示されている反応に対応する。

【0653】

特定の実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。

【0654】

第３級アルコールは、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。特定の実施形態において、第３級アルコールはｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

【0655】

式（７４）および式（７５）の化合物のこれらの製造方法の特定の実施形態において、Ｒ^５８はメチルシクロプロピルであり、

【0656】

【化325】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合であり、Ｒ^５９は−ＯＨであり、Ｒ^５４は−ＯＣＨ_３である。

【0657】

式（７４）および式（７５）の化合物のこれらの製造方法の特定の実施形態において、各酸素保護基Ｒ^１７は独立して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５７、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択することができ、それぞれアルキル、アルキニル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている。各Ｒ^５６および各Ｒ^５７は独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択することができ、それぞれ非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている。

【0658】

Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の実施形態において、Ｒ^１７はメチル、エチル、ｉｓｏ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルからなる群から選択される。

【0659】

式（７４）および式（７５）の化合物のこれらの製造方法の特定の実施形態において、Ｒ^５９’は−ＯＲ^１７であり、Ｒ^１７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５７である。これらの方法の特別な実施形態において、Ｒ^５７はｉｓｏ−ブチルである。別の特別な実施形態において、Ｒ^５７はエチルである。具体的な実施形態において、Ｒ^５７はアリルである。別の実施形態において、Ｒ^５４は−ＯＣＨ_３である。

【0660】

式（７４）および式（７５）の化合物のこれらの製造方法の特定の実施形態において、各例におけるステップ（ａ）は、ヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。特別な実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

【0661】

式（７４）および式（７５）の化合物のこれらの製造方法の特定の実施形態において、各例におけるステップ（ｃ）は、ヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。特別な実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

【0662】

別の実施形態において、式（７７）

【0663】

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物は、式（７７）の化合物と遷移金属触媒とを接触させることによって、式（８３）

【0664】

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換される。この脱カルボキシル化反応は、スキーム１のステップ２に示されている反応、ならびに上記スキーム３、７および９に示されている反応に対応し、この反応の適当な条件は、実施例４および実施例５の条件に類似するか、または該条件から容易に適合される。

【0665】

別の実施形態において、式（８１）

【0666】

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物は、式（８１）の化合物と遷移金属触媒とを接触させることによって、式（８４）

【0667】

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換される。この脱カルボキシル化反応は、スキーム１のステップ２に示されている反応、ならびに上記スキーム３、７および９に示されている反応に対応し、この反応の適当な条件は、実施例４および実施例５の条件に類似するか、または該条件から容易に適合される。

【0668】

別の実施形態において、本開示は、式（８８）

【0669】

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（７６）

【0670】

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（８５）

【0671】

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（８６）

【0672】

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ^５９’におけるカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（１００）

【0673】

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（８６）の化合物または式（１００）の化合物を脱カルボキシル化して、式（８７）

【0674】

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（８７）の化合物を水素化して、式（８８）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供する。

【0675】

さらなる実施形態において、本開示は、式（８９）

【0676】

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（８０）

【0677】

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（８５）

【0678】

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを溶媒中で接触させて、式（９０）

【0679】

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ^５９’におけるカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（１０１）

【0680】

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（９０）の化合物または式（１０１）の化合物を脱カルボキシル化して、式（９１）

【0681】

【化341】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（９１）の化合物を水素化して、式（８９）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供する。

【0682】

式（７６）の化合物から式（８８）の化合物へ（式（８６）および式（８７）の中間体を介して）変換するための、および式（８０）の化合物から式（８９）の化合物へ（式（９０）および式（９１）の中間体を介して）変換するための上記で開示されている方法は、スキーム１６のステップ３〜５に類似する。

【0683】

別の実施形態において、式（８８）の化合物は、式（７６）の化合物と、化合物（１１９）、式（１９）の化合物、式（２９）の化合物および式（６７）の化合物からなる群から選択される化合物とを接触させてカルバメート中間体を生成することによって調製され、該中間体は、本明細書に開示されている方法および試薬を使用して、脱カルボキシル化および次いで水素化して、式（８８）の化合物を生成することができる。

【0684】

さらなる実施形態において、式（８９）の化合物は、式（８０）の化合物と、化合物（１１９）、式（１９）の化合物、式（２９）の化合物および式（６７）の化合物からなる群から選択される化合物とを接触させてカルバメート中間体を生成することによって調製され、該中間体は、本明細書に開示されている方法および試薬を使用して、脱カルボキシル化および次いで水素化して、式（８９）の化合物を生成することができる。

【0685】

４．２７ テバイン、モルヒネおよびコデインから誘導される化合物の遷移金属触媒脱カルボキシル化を含むプロセス
本開示は、オリパビンからナロキソンに（スキーム６および１０）、ノルオキシモルホンに（スキーム１４と組み合わせたスキーム６および１０）およびナルトレキソンに（スキーム１６）変換するのに有用である遷移金属触媒反応を含む例示的プロセスを提供する。他の実施形態において、本明細書に開示されている反応、プロセスおよび試薬は、テバイン、モルヒネおよびコデインの臨床的および商業的に重要な誘導体を合成するためにも使用することができる。以下のセクションは、本明細書に開示されているＮ−アリル脱カルボキシル化反応を組み込むプロセスを使用する、モルヒネ、コデインおよびテバインからの例示的化合物ナルトレキソンの調製を開示する。モルヒネ、コデインおよびテバインから、例えばブプレノルフィン、ナロキソン、ナロルフィン、ナルメフェン、ナルブフィン、ノルオキシモルホンおよびノルオキシコドンを調製するための公知プロセスは、それらの化合物を生成するための改良された方法を提供するための本明細書に開示されているＮ−アリル脱カルボキシル化反応を組み入れるために、同様の方式において適合することができる。

【0686】

４．２７．１ モルヒネからのナルトレキソンの調製
米国特許第５，９５２，４９５号は、ナルトレキソンの調製に使用することができる２つの代替方法を提供する。最初に、モルヒネが２つのステップで６−アセチル−３−ベンジルモルヒネに変換され、これは、１−クロロエチルクロロホルメートまたは臭化シアンのいずれか一方との反応、続いて３−ベンジルノルモルヒネへの酸加水分解によって、Ｎ−脱メチル化される。３−ベンジルノルモルヒネとベンジルハロゲン化物との反応は３，１７−ジベンジルノルモルヒネを生成し、これは、スワーン酸化によって３，１７−ジベンジルノルモルフィノンに酸化される。３，１７−ジベンジルノルモルフィノンは次に、（１）ギ酸中にて過酸化水素と直接反応させること、または（２）最初に３，１７−ジベンジルノルモルフィノンジエノールアシレートに変換し、次いで、ギ酸もしくはペルオキシ酸中で後者と過酸化水素とを反応させることのいずれか一方によって、３，１７−ジベンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンに酸化される。酸化生成物は次いで水素化されて、ノルオキシモルホンを生成する。ノルオキシモルホンと例えば臭化シクロプロピルメチルとの反応は、ナルトレキソンを生成する。このプロセスにはしたがって、１４−ヒドロキシル基を導入するためにとられる経路に依存して、８つまたは９つのステップのいずれか一方が含まれる。

【0687】

第２手法において、モルヒネは３−ベンジルノルモルヒネに変換され、これは、ハロゲン化シクロプロピルメチルと反応して３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルヒネを生成し、これは次に、スワーン酸化によって３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−ノルモルフィノンに酸化される。この化合物は、（１）ギ酸中で過酸化水素と直接反応させること、または（２）最初に、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモルフィノンジエノールアシレートに変換し、次いで、ギ酸またはペルオキシ酸中で後者と過酸化水素とを反応させることのいずれか一方によって、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンに酸化される。酸化生成物の３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンは、水素化されてベンジル基を除去し、同時に７，８−二重結合を低減してナルトレキソンを生成する。

【0688】

モルヒネからのナルトレキソンの調製を記載している米国特許第５，９５２、４９５号のプロセスの両方には、１４−ヒドロキシル基を導入するためにとられる経路に依存して、８つまたは９つのステップのいずれか一方が含まれる。

【0689】

対照的に、ナルトレキソンは、例えばスキーム３１に示されている通り、本明細書に開示されている方法に従って、５つ以下のステップでモルヒネから調製することができる。

【0690】

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

【0691】

スキーム３１において示されている通り、モルヒネの３−および６−ヒドロキシルは、シクロプロパ−１−エン−１−イルメチルクロロホルメートとの示されているＮ-脱メチル化反応中に、ビス−シクロプロパ−１−エン−１−イルメチルカーボネート誘導体に変換することができる。ステップ２において、カーボネート基が除去することができる一方で、カルバメートは、本明細書に開示されている遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を使用して、ステップ３においてＮ−シクロプロペニルメチル誘導体に変換することができる。６−ヒドロキシル基からケト部分への変換（ステップ４）、および１４−ヒドロキシル基の導入、および示されている二重結合の水素化（ステップ５）は、本明細書に開示されている方法を使用して、または例えば米国特許第５，９５２，４９５号に開示されている方法を使用して、実施することができる。別法として、スキーム３１のプロセスは、スキーム３２に示されている通り、３−および６−ヒドロキシル基のための保護基を利用すること、および引き続いて遷移金属触媒脱カルボキシル化反応の前または後のいずれか一方でそれらの保護基を加水分解することによって、さらに修正することができる。

【0692】

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

【0693】

スキーム３２において示されている通り、モルヒネの３−および６−ヒドロキシルは、シクロプロパ−１−エン−１−イルメチルクロロホルメートとのＮ−脱メチル化（ステップ２）の前に、適当な酸素保護基で保護することができる（ステップ１）。一経路において、保護基は、本明細書に開示されている遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を使用して、カルバメートからＮ−シクロプロペニルメチル誘導体に変換する（ステップ４Ａ）前に除去される（ステップ３Ａ）。別法として、遷移金属脱カルボキシル化（ステップ３Ｂ）は、保護基の除去（ステップ４Ｂ）の前に実施することができる。６−ヒドロキシル基からケト部分への変換、１４−ヒドロキシル基の導入、および示されている二重結合の水素化は、本明細書に開示されている方法を使用して、または例えば米国特許第５，９５２、４９５号に開示されている方法を使用して、実施することができる。別の代替実施形態において、酸素保護基は、水素化反応中に除去されるもの（例えば、Ｒはベンジルである）の中から選択され、それによってステップ４Ｂの必要性をなくしている。

【0694】

４．２７．２ コデインからのナルトレキソンの調製
Schwartz（Schwartzら（1981）J. Med. Chem.（1981）24：1525〜1528）は、８つのステップでコデインからナルトレキソンへ変換するために使用することができる一連の反応を記載している。この方法に従って、コデインはエチルクロロホルメートでＮ−脱メチル化され、次いで二酸化マンガンで酸化されて、Ｎ−（エトキシカルボニル）ノルコデイノンを生成し、これは、無水酢酸中にて酢酸ナトリウムで処理次第、酢酸ジエノール誘導体を生成する。一重項酸素を用いるその化合物の酸化は、対応する１４−ヒドロキシ生成物を生成する。７，８−二重結合の水素化、Ｎ−エチルオキシカルボニル部分の加水分解、続いて臭化シクロプロピルメチルを用いるアルキル化、および三臭化ホウ素を用いる３−メトキシ基からヒドロキシル基への変換は、コデインからナルトレキソンへの変換を完了させる。

【0695】

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

【0696】

スキーム３３におけるステップ１において示されている通り、コデインは酸化されて６−ケト誘導体を生成し、該誘導体は、本明細書に開示されている遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を使用して、ステップ２および３において対応するＮ−シクロプロピルメチル化合物に変換される。Ｎ−シクロプロピルメチルは酸化されて、１４−ヒドロキシル基が含まれる（例えば、米国特許第５，９５２，４９５号に開示されている通り、ギ酸中での過酸化水素との反応による）。二重結合の水素化、および公知の方法による３−メトキシ基から３−ヒドロキシルへの変換は、スキーム３３のプロセスを完了し、６つのステップでコデインからナルトレキソンを生成する。

【0697】

４．２７．３ テバインからのナルトレキソンの調製
ＧＢ９３９２８７の開示は、テバインからナルトレキソンへの変換のための７ステッププロセスを提供するために使用することができる。このプロセスにおいて、テバインは１４−ヒドロキシコデイノンに酸化され、これはオキシコドンに水素化される。オキシコドンの１４−ヒドロキシル基は最初にアセチル化され、このように保護された化合物は最初に臭化シアンと反応させ、次いでノルオキシコドンに加水分解させる。臭化シクロプロピルメチルを用いるアルキル化、およびメトキシ基からヒドロキシル部分への変換は、最終生成物ナルトレキソンを生成する。米国特許第４，６３９，５２０号および同４，４７２，２５３号ならびにＷＯ９８／０２０３３Ａ１を使用して、テバインからナルトレキソンへ変換するための７ステッププロセスを提供することもでき、該プロセスは、反応が実施される順番に関してＧＢ９３９２８７特許のものとは異なる。

【0698】

対照的に、ナルトレキソンは、例えばスキーム３４に示されている通り、本明細書に開示されている方法に従って、５つのステップでテバインからを調製することができる。

【0699】

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

【0700】

スキーム３４において示されている通り、テバインは酸化して１４−ヒドロキシル部分を導入することができ（ステップ１）、Ｎ−メチル基は、本明細書に開示されている方法に従って、ステップ３の遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を含め、ステップ２〜４においてシクロプロピルメチルと置き換えられる。公知の方法による３−メトキシ基から３−ヒドロキシルへの変換は、スキーム３４のプロセスを完了し、５つのステップでテバインからナルトレキソンを生成する。

【0701】

４．２８ 組成物
本開示は、式（４２）

【0702】

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および遷移金属触媒を含む組成物も提供し、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。

【0703】

別の実施形態において、本開示は、式（４２）

【0704】

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と遷移金属触媒とを混合することによって調製される組成物を提供し、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。

【0705】

別の実施形態において、本開示は、式（４２）

【0706】

【化348】

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の化合物と遷移金属触媒とを混合するステップを含む、式（４２）の化合物を含有する組成物を調製する方法を提供し、式中、Ｒ^１４およびＲ^１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、Ｒ^１７は酸素保護基である。

【0707】

別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（９３）

【0708】

【化349】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ^４は−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0709】

【化350】

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からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、各Ｒ^８は独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各Ｒ^５１は独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、-Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。

【0710】

別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（６）

【0711】

【化351】

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の化合物を含む組成物を提供し、式中、ＹおよびＹ’の一方は脱離基であり、他方は−Ｈであり、Ｒ^４は−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0712】

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、各Ｒ^８は独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各Ｒ^５１は独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、-Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。

【0713】

別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（８）

【0714】

【化353】

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の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ^４は−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0715】

【化354】

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からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、各Ｒ^８は独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各Ｒ^５１は独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、Ｘ、ＺおよびＺ’はそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、-Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。

【0716】

別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（１３）

【0717】

【化355】

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の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ^４は−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0718】

【化356】

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からなる群から選択され、Ｒ^５は−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、各Ｒ^８は独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各Ｒ^５１は独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。

【0719】

別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（１９）

【0720】

【化357】

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の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ^４は−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0721】

【化358】

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からなる群から選択され、Ｒ^５は−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、各Ｒ^８は独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各Ｒ^５１は独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、ｐは１、２、３および４から選択される整数であり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。

【0722】

別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（２３）

【0723】

【化359】

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の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ^４は−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0724】

【化360】

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からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、各Ｒ^８は独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各Ｒ^５１は独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、Ｖは脱離基であり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ^８は−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、-Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^５１は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたは酸素保護基である。

【0725】

別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（２９）

【0726】

【化361】

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の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ^４は−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【0727】

【化362】

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からなる群から選択され、各Ｘは独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。

【0728】

別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（４６）

【0729】

【化363】

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の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｙは脱離基であり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。

【0730】

第３級アルコールを含有するセクション４．２８における組成物のそれぞれにおいて、一実施形態において、第３級アルコールは式（４）

【0731】

【化364】

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の化合物であり、式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。別の実施形態において、第３級アルコールは、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、第３級アルコールはｔｅｒｔ−アミルアルコールである。

【0732】

第３級アルコールを含有するセクション４．２８における組成物のそれぞれにおいて、一実施形態において、組成物はヨウ化物塩をさらに含むことができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。別の実施形態において、ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ_２、ＣａＩ_２、ＮＨ_４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。

【0733】

以下の実施例は、本発明を理解するのを助けるために説明されており、本明細書に記載および特許請求されている発明を具体的に限定していると解釈されるべきではない。当業者の権限内である、現在知られているまたは後に開発される全ての同等物の置換、および調合における変更または実験の設計における変更を含めた本発明のこうした変形は、本明細書に組み込まれる発明の範囲内に入ると考えられるべきである。

【実施例】

【0734】

５．実施例
本開示の反応および方法は、より詳細に下に記載されている。

【実施例1】

【0735】

オキシコドンのＮ−脱メチル化

【化365】

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【0736】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、オキシコドン（３．１５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３１．５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を充填した。フラスコは還流冷却器が備えられており、混合物を約２０℃の温度にて窒素の雰囲気下で静置させた。混合物中に、第１部分のクロロギ酸アリル（６．３５ｍＬ、５９．９５ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて添加した。生じた反応混合物を５２．５℃で加熱還流させ、その温度で１６時間撹拌させておいた。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、出発オキシコドンのおよそ３２％が残存すると決定された。

【0737】

混合物中に、クロロギ酸アリルの第２の最終部分（３．２ｍＬ、３０．２１ｍｍｏｌ）、ならびに１，２−ジクロロエタンの追加の１６．５ｍＬを添加した。生じた反応混合物を５７．５℃で加熱還流し、さらに２４時間撹拌させておいた。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、オキシコドンのおよそ２２％が残存すると決定された。

【0738】

混合物を約２０℃の温度に冷却し、セライトのパッドに通して濾過するして、残留の固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた材料を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および０．５Ｎ塩酸水溶液（１２０ｍＬ）の混合物中に溶解した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮するして、１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドン：１４，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンの２：１混合物を黄色の油として生成した（１．９８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）。

【実施例2】

【0739】

オキシモルホンのＮ−脱メチル化

【化366】

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【0740】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、オキシモルホン（６．０２ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）を充填した。フラスコは還流冷却器が備えられており、混合物を約２０℃の温度にて窒素の雰囲気下で撹拌させておいた。混合物中に、クロロギ酸アリル（１２．７ｍＬ、１１９．９１ｍｍｏｌ）の第１部分を滴下により１０分かけて添加した。生じた反応混合物を８１．５℃で加熱還流し、その温度で１８時間撹拌させておいた。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニルオキシモルホンのおよそ２４％が存在すると決定された。上記の通り、初期の時点で、観察された主要生成物は３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンであった。

【0741】

混合物中に、クロロギ酸アリルの第２の最終部分（４．２ｍＬ、３９．６５ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウムの追加の２．０７ｇ（１４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を、さらに２４時間還流で撹拌させておいた。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニルオキシモルホンのおよそ１８％が存在すると決定された。

【0742】

混合物を約２０℃の温度に冷却し、セライトのパッドに通して濾過して、残留の固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた材料を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および０．５Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）の混合物中に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホン：３，１４，１７−トリ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンの３：１混合物を黄色の油として生成した（５．６４ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）。

【実施例3】

【0743】

オキシモルホンのＮ−脱メチル化

【化367】

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【0744】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、オキシモルホン（１０．０６ｇ、３３．３８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８．４６ｇ、１００．７０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−アミルアルコール（７０ｍＬ）を充填した。フラスコはディーンスターク（Dean Stark）トラップおよび凝縮器が備えられていた。混合物を約２０℃の温度で５分間撹拌させておいた。混合物中に、クロロギ酸アリルの第１部分（３．９０ｍＬ、３６．６９ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて添加した。生じた反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で１時間撹拌させておいた。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンの変換が９９％を超えると決定された。反応混合物を１０５℃に加熱し、反応溶媒２５ｍＬを、ディーンスタークトラップ中への蒸留によって丸底フラスコから除去した。

【0745】

混合物を８５℃に冷却した。混合物中に、クロロギ酸アリルの第２部分（８．９０ｍＬ、８３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８５℃で６時間撹拌させておき、次いで約２０℃の温度に冷却し、その温度で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンのおよそ４２％が残存すると決定された。ディーンスタークトラップ中の液体２５ｍＬを空にし、ｔｅｒｔ−アミルアルコールの追加の３０ｍＬを混合物に添加した。生じた反応混合物を１０５℃に加熱し、反応溶媒２５ｍＬを、ディーンスタークトラップ中への蒸留によって丸底フラスコから除去した。

【0746】

混合物を８５℃に冷却し、クロロギ酸アリルの第３部分（３．９０ｍＬ、３６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８５℃で６時間撹拌させておき、次いで約２０℃の温度に冷却し、その温度で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンのおよそ２８％が残存すると決定された。ディーンスタークトラップ中の液体２５ｍＬを空にし、ｔｅｒｔ−アミルアルコールの追加の２０ｍＬを混合物に添加した。生じた反応混合物を１０５℃に加熱し、反応溶媒２５ｍＬを、ディーンスタークトラップ中への蒸留によって丸底フラスコから除去した。

【0747】

混合物を８５℃に冷却し、クロロギ酸アリルの第４部分（３．９０ｍＬ、３６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８５℃で６時間撹拌させておき、次いで約２０℃の温度に冷却し、その温度で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンのおよそ７％が残存すると決定された。ディーンスタークトラップ中の液体２５ｍＬを空にし、ｔｅｒｔ−アミルアルコールの追加の２５ｍＬを混合物に添加した。生じた反応混合物を１０５℃に加熱し、反応溶媒２５ｍＬを、ディーンスタークトラップ中への蒸留によって丸底フラスコから除去した。

【0748】

混合物を８５℃に冷却し、クロロギ酸アリルの第５の最終部分（３．９０ｍＬ、３６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８５℃で６時間撹拌させておき、次いで約２０℃の温度に冷却し、その温度で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンのおよそ０．６％が残存すると決定された。ＨＰＬＣ分析は、３，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホン：３，１４，１７−トリ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンの６．３：１混合物が調製されたことも実証した。

【0749】

反応混合物に、炭酸ナトリウム（４．７４ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）および水（３５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度で１７時間撹拌させておいた。反応混合物を約２０℃の温度に冷却し、ＨＰＬＣ分析用にサンプリングし、結果は、１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンへの９９％を超える変換が達成されたことを実証した。反応混合物を１．５のｐＨに濃塩酸（１０ｍＬ）で酸性化し、混合物を１０分間撹拌させておいた。混合を止め、層を分離させておいた。有機層を分離し、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（各洗浄に５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンを黄色の気泡体として生成した（８．８５ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）。

【実施例4】

【0750】

１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンおよび１４，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンの脱カルボキシル化的アリル化

【化368】

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【0751】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドン：１４，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドン（２６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の２：１混合物を溶解した。混合物を約２０℃の温度で１０分間撹拌させておいた。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を約２０℃の温度で３時間撹拌させておいた後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた油を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、生成物を０．５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水層を１０．２のｐＨに５０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（各抽出に１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−アリル−オキシコドンを黄色の油として生成した（１８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）。

【実施例5】

【0752】

３，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルポン（ｎｏｒｏｘｙｍｏｒｐｏｎｅ）：３，１４，１７−トリ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンの脱カルボキシル化的アリル化

【化369】

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【0753】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、クロロホルム（１０ｍＬ）中の３，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホン：３，１４，１７−トリ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホン（１．４１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の３：１混合物を溶解した。混合物を約２０℃の温度で１０分間撹拌させておいた。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（１８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を約２０℃の温度で４時間撹拌させておいた後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた油を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、生成物を０．５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（各洗浄に１００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を９．５のｐＨに５０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、クロロホルム（各抽出に１００ｍＬ）で３回抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、トリフェニルホスフィンおよそ２５％が混入している３−アリル−ナロキソンを黄色の油として生成した（３−アリル−ナロキソン（約２．８８ｍｍｏｌ）約１．０５ｇを含有する油１．４１ｇ）。

【実施例6】

【0754】

３−アリル−ナロキソンのＯ−脱アリル化

【化370】

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【0755】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、メタノール（１０ｍＬ）中の３−アリル−ナロキソン（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物に、炭酸カリウム（０．４０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（０．０２１５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を約２０℃の温度で４時間撹拌させておいた。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、結果は、ナロキソンへの９９％を超える変換が達成されたことを実証した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた油を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、０．５Ｎ塩酸水溶液（７５ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（各洗浄に５０ｍＬ）で２回洗浄した。水層を９．０のｐＨに５０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、クロロホルム（各抽出に５０ｍＬ）で３回抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ナロキソンを黄色の油として生成した（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）。

【実施例7】

【0756】

ナロキソンのＮ−脱アリル化

【化371】

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【0757】

オーバーヘッドスターラーおよび還流冷却器が備えられている５Ｌの反応器中に、ジクロロメタン（１．５Ｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（３２．５６ｇ、２０８．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（２０．３６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を約２０℃の温度で撹拌した。混合物中に、ナロキソン（１１０．９０ｇ、３３８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）中の懸濁液として充填した。生じた反応混合物を３８℃で１６時間撹拌した。混合物を約２０℃の温度に冷却し、固体を減圧下で濾別した。固体をジクロロメタン（５Ｌ）で洗浄し、続いて水（２．５Ｌ）で洗浄した。固体を水：濃硫酸の１０：１混合物中に４０℃で溶解した。加熱された水溶液をジクロロメタン（０．５Ｌ）で洗浄し、次いで９．０５のｐＨに２８％水酸化アンモニウムで塩基性化した。生じた固体を濾過し、減圧下にて１００℃で２０時間乾燥させて、ノルオキシモルホンを白色の固体として生成した（８７．１２ｇ、３０３．２ｍｍｏｌ）。

【実施例8】

【0758】

酢酸アリルを用いるノルオキシモルホンのアリル化

【化372】

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【0759】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、ノルオキシモルホン（２．８９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（１．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および酢酸アリル（１．４０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコは還流冷却器が備えられており、生じた反応混合物を撹拌し、８０℃で６４時間加熱した。混合物を約２０℃の温度に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。濃縮した材料を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および０．７５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）の混合物中に溶解し、約２０℃の温度で２０分間撹拌させておいた。層を分離し、水層を酢酸エチルの追加の１５０ｍＬで洗浄した。水層を９．０５のｐＨに２８％水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタン（各抽出に１００ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせ、減圧下で濃縮した。ナロキソン（７６％のＨＰＬＣ純度）を、トリフェニルホスフィンおよび３−アリル−ナロキソンが混入している油として単離した（ナロキソン約６．３７ｍｍｏｌを含有する７６％純度の粗製２．７８ｇを単離）。

【実施例9】

【0760】

Ｎ−アリル−ジメチルアミンを用いるノルオキシモルホンのアリル化

【化373】

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【0761】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（０．３５２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。フラスコを密閉し、約２０℃の温度で１５分間撹拌した。その後、フラスコ中に、Ｎ−アリル−ジメチルアミン（１．４５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（３０ｍＬ）中のスラリーとしてのノルオキシモルホン（２．８５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．２０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコは還流冷却器が備えられており、生じた反応混合物を撹拌し、５０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、ナロキソンへの変換は低く、およそ１〜２％だけであると決定された。

【実施例10】

【0762】

Ｎ−メチルモルホリンのＮ−脱メチル化

【化374】

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【0763】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、Ｎ−メチルモルホリン（２．５０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）および炭酸カリウム（４．７５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコは還流冷却器が備えられており、混合物を約２０℃の温度にて窒素の雰囲気下で撹拌させておいた。混合物中に、クロロギ酸アリルの第１部分（５．００ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて添加した。生じた反応混合物を８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌させておいた。その後、反応材料の試料を除去し、減圧下で濃縮し、^１Ｈ ＮＭＲによって分析し、カルバメートへの変換は５５％であると決定された。

【0764】

混合物中に、クロロギ酸アリルの第２の最終部分（５．００ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を８５℃でさらに６時間撹拌させておいた。反応混合物を約２０℃の温度に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、^１Ｈ ＮＭＲによって分析し、４−アリルオキシカルボニル−モルホリンへの９５％を超える変換が達成された。

【実施例11】

【0765】

４−アリルオキシカルボニル−モルホリンの脱カルボキシル化的アリル化

【化375】

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【0766】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、４−アリルオキシカルボニル−モルホリン（３７３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３．７ｍＬ）を充填した。混合物を約２０℃の温度で５分間撹拌させておいた。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を約２０℃の温度で３時間撹拌させておいた後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた油を^１Ｈ ＮＭＲによって分析し、Ｎ−アリル−モルホリンへの９５％を超える変換が達成された。

【実施例12】

【0767】

３−クロロプロピルモルホリン−４−カルボキシレートの脱ハロゲン化

【化376】

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【0768】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、３−クロロプロピルモルホリン−４−カルボキシレート（２．０６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム（５．５ｍＬ）、４０％テトラブチル水酸化アンモニウム（２．５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２．５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）を充填した。生じた反応混合物を約２０℃の温度で２４時間撹拌させておいた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。生じた油を^１Ｈ ＮＭＲによって分析し、４−アリルオキシカルボニル−モルホリンへの９５％を超える変換が達成された。

【実施例13】

【0769】

Ｎ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミンのＮ−脱エチル化

【化377】

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【0770】

撹拌子および還流冷却器が備えられている丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン（３．７５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸アリルの第１部分（３．３０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５．０ｍＬ）を充填した。生じた反応混合物を１１０℃に加熱し、その温度で２０時間撹拌させておいた。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、結果は、アリルジ−ｉｓｏ−プロピルカルバメートへの７０％を超える変換が達成されたことを実証した。

【0771】

混合物中に、クロロギ酸アリルの第２の最終部分（１．７５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を加熱し、１１０℃でさらに２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。生じた油を^１Ｈ ＮＭＲによって分析し、アリルジ−ｉｓｏ−プロピルカルバメートへの９５％を超える変換が達成された。

【実施例14】

【0772】

アリルジ−ｉｓｏ−プロピルカルバメートの脱カルボキシル化的アリル化

【化378】

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【0773】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、アリルジ−ｉｓｏ−プロピルカルバメート（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）を充填した。混合物を約２０℃の温度で５分間撹拌させておいた。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（６２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を約２０℃の温度で１６時間撹拌させておいた。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた油をＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲによって分析し、結果は、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プロピルアリルアミンへの９５％を超える変換が達成されたことを実証した。

【実施例15】

【0774】

クロロギ酸アリルを用いるノルオキシモルホンのアルキル化

【化379】

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【0775】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、ノルオキシモルホン（０．９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、アセトン（５．０ｍＬ）およびクロロギ酸アリル（０．３５ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を約２０℃の温度で撹拌した。撹拌した混合物に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を約２０℃の温度で１６時間撹拌させておいた。混合物を１．０のｐＨに０．７５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で酸性化した。水層をジクロロメタン（各抽出に１００ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせ、減圧下で濃縮した。生じた油を^１Ｈ ＮＭＲによって分析し、ＮＭＲスペクトルは、１７−アリルオキシカルボニルノルオキシモルホン生成物と一致した。

【実施例16】

【0776】

３−クロロプロピルクロロホルメートを用いるノルオキシモルホンのアルキル化

【化380】

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【0777】

撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、ノルオキシモルホン（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）および３−クロロプロピルクロロホルメート（０．４０ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を約２０℃の温度で撹拌した。撹拌した混合物に、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌させておいた。混合物に、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍＬ）を添加した。生じた反応混合物を６０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。混合物に、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を約２０℃の温度に冷却した。混合物を１．０のｐＨに０．７５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で酸性化した。水層をジクロロメタン（各抽出に２０ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせ、減圧下で濃縮した。生じた油を^１Ｈ ＮＭＲによって分析し、ＮＭＲスペクトルは、３−クロロプロピルノルオキシモルホン−１７−カルボキシレート生成物と一致した。

【実施例17】

【0778】

３−クロロプロピルクロロホルメートを用いるオキシモルホンのＮ−脱メチル化

【化381】

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【0779】

撹拌子および還流冷却器が備えられている丸底フラスコ中に、オキシモルホン（１０．０２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６．９６ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−アミルアルコール（７５ｍＬ）を充填した。混合物を約２０℃の温度で５分間撹拌させておいた。混合物中に、３−クロロプロピルクロロホルメート（１２．０ｍＬ、９９．５ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて添加した。生じた反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌させておいた。混合物を約２０℃の温度に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１２５ｍＬ）で処理した。混合物を約２０℃の温度で１５分間撹拌した。撹拌を止め、有機層および水層を分離させておいた。有機層を減圧下で濃縮した。生じた油をＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲによって分析し、結果は、３−クロロプロピルノルオキシモルホン−３，１７−ジ−カルボキシレート：３−クロロプロピルノルオキシモルホン−３，１４，１７−トリ−カルボキシレートの９５：５生成物比と一致した。

【実施例18】

【0780】

オキシコドンのＮ−脱メチル化のための代替の手順

【化382】

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【0781】

蒸留頭部、還流冷却器および撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、オキシコドン（６．１１ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）を充填した。混合物を撹拌し、窒素の雰囲気下で１．５時間加熱還流した。混合物を８４℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（３．２７ｇ、３８．９２ｍｍｏｌ）を混合物に充填した。混合物中に、クロロギ酸アリルの第１部分（１．００ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８４℃で、１７−アリルオキシカルボニル−生成物への変換がＨＰＬＣ分析によって増加しなくなるまで、およそ１６時間撹拌させておいた。

【0782】

混合物中に、クロロギ酸アリルの第２部分（１．００ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８４℃で、１７−アリルオキシカルボニル−生成物への変換がＨＰＬＣ分析によって増加しなくなるまで、およそ１６時間撹拌させておいた。

【0783】

混合物中に、クロロギ酸アリルの第３部分（１．００ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８４℃で、１７−アリルオキシカルボニル−生成物への変換がＨＰＬＣ分析によって増加しなくなるまで、およそ１６時間撹拌させておいた。

【0784】

混合物中に、クロロギ酸アリルの第４の最終部分（１．００ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８４℃で、１７−アリルオキシカルボニル−生成物への変換がＨＰＬＣ分析によって増加しなくなるまで、およそ１６時間撹拌させておいた。混合物を約２０℃の温度に冷却し、水（各洗浄に１００ｍＬ）で２回洗浄した。生成物のＨＰＬＣ分析は、オキシコドン：１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドン：１４，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンの３構成成分混合物が、１９．３：２８．８：５１．９のＨＰＬＣ領域％比（１７−アリルオキシカルボニルを含む生成物への８０．７％変換）で調製されたことを実証した。

【0785】

この出願書に引用されている全ての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、それぞれの個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が参照により全ての目的で組み込まれると個々に示唆されているかのように、参照によりそれらの全体を全ての目的で同程度まで本明細書によって組み込まれる。

【0786】

様々な具体的な実施形態を例示し、記載してきたが、本発明（単数または複数）の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得ることが認められよう。
本発明は、以下の態様を含むものである。
式（１）

【化383】

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の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【化384】

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の化合物を式（３）

【化385】

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の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）の化合物を生成するステップと
を含み、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【化386】

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の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、
式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化387】

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からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
各Ｒ^５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されており、
各Ｒ^５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される
前記方法。
＜２＞ 式（２）の化合物が式（４５）

【化388】

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の化合物であり、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１７が酸素保護基であり、ならびに
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択される
＜１＞に記載の方法。
＜３＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む、＜１＞または＜２＞に記載の方法。
＜４＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜３＞に記載の方法。
＜５＞ 式（２）

【化389】

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の化合物を式（９３）

【化390】

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の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（３）

【化391】

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の化合物を生成し、
式中、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜６＞ 溶媒が、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン、トルエン、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜５＞に記載の方法。
＜７＞ 溶媒が、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜６＞に記載の方法。
＜８＞ 塩基が、ＮａＢＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ピリジン、トリエチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸、４−モルホリンプロパンスルホン酸、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜５＞から＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞ 塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜８＞に記載の方法。
＜１０＞ 式（２）

【化392】

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の化合物を式（６）

【化393】

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の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（７）

【化394】

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の化合物を生成し、
式（７）の化合物を式（３）の化合物に変換させ、
式中、ＹおよびＹ’の一方が脱離基であり、他方が−Ｈである、＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜１１＞ 脱離基が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択される、＜１０＞に記載の方法。
＜１２＞ 塩基が、ＮａＢＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ピリジン、トリエチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸、４−モルホリンプロパンスルホン酸、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜１０＞または＜１１＞に記載の方法。
＜１３＞ 塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜１２＞に記載の方法。
＜１４＞ 変換ステップが、式（７）の化合物と、脱離基の脱離を促進する試薬とを接触させることを含む、＜１０＞から＜１３＞のいずれかに記載の方法。
＜１５＞ 試薬が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌＨ_４、ＡｌＣｌ_３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、リチウムジエチルアミド、酢酸カリウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜１４＞に記載の方法。
＜１６＞ 式（２）

【化395】

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の化合物を式（８）

【化396】

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の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（９）

【化397】

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の化合物を生成し、
式（９）の化合物を式（３）の化合物に変換し、
式中、Ｘ、ＺおよびＺ’はそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜１７＞ 変換ステップが、式（９）の化合物と、ＺおよびＺ’の脱離を促進する促進試薬とを接触させることを含む、＜１６＞に記載の方法。
＜１８＞ ＺおよびＺ’がそれぞれ−Ｂｒであり、促進試薬が臭化エチルマグネシウム、水素化トリブチルスズ、およびそれらの組合せから選択される、＜１７＞に記載の方法。
＜１９＞ ＺおよびＺ’がそれぞれ−Ｂｒであり、触媒がニッケルジフェニルホスフィノエタンジクロリド［Ｎｉ（ＤＰＰＥ）Ｃｌ_２］である、＜１６＞から＜１８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０＞ 式（２）

【化398】

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の化合物を式（１０）

【化399】

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の化合物と、塩基の存在下で接触させて、式（１１）

【化400】

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の化合物を生成し、
式（１１）の化合物を、式（１２）

【化401】

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のアルコールのアルコキシド誘導体と接触させて、式（３）

【化402】

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の化合物を生成し、
式中、Ｒ^９がフェニルおよび４−ニトロ−フェニルから選択される、＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜２１＞ 式（１２）のアルコールのアルコキシド誘導体がＮａＯ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２である、＜２０＞に記載の方法。
＜２２＞ 式（１）の化合物が式（１５）

【化403】

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の化合物であり、式（３）の化合物が式（１６）

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、ここで、式（２）

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（１３）

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（１４）

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成し、
式（１４）の化合物が水素化されて、式（１６）

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成する、＜１＞から＜４＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２３＞ 式（１）の化合物は式（１７）

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式（３）の化合物は式（１８）

【化410】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、ここで、式（２）

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（１９）

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（１８）

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成し、
式中、ｐは１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である、＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜２４＞ ｐが１である、＜２３＞に記載の方法。
＜２５＞ ｐが２である、＜２３＞に記載の方法。
＜２６＞ 式（１）の化合物が

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式（３）の化合物が式（２１’）

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、ここで、式（２）

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（２１’）の前記化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（２２’）

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成する、＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜２７＞ 式（１）

【化418】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式（２）

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（２３）

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および塩基とを溶媒中で接触させて、式（２４）

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
式（２４）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）の化合物を生成するステップとを含み、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、
式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
各Ｒ^５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されており、
各Ｒ^５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択され、
Ｖが脱離基である、
前記方法。
＜２８＞ 脱離基が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネート、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３および−Ｂ（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）_２から選択される、＜２７＞に記載の方法。
＜２９＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む、＜２７＞または＜２８＞に記載の方法。
＜３０＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜２９＞に記載の方法。
＜３１＞ 式（１）

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式（２５）

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（２６）

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、遷移金属触媒を含む溶媒中にて接触させて、式（１）の化合物を生成するステップを含み、
式中、
Ｒ^１およびＲ^２が独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、
式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
各Ｒ^５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されており、
各Ｒ^５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択され、
Ｒ^４０が、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２および−ＯＣ（Ｏ）Ｘから選択され、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、
前記方法。
＜３２＞ 式（２７）

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（１９）

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（１８）

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（１８）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１７）

【化433】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１７）の化合物を水素化して、式（２７）の化合物を生成するステップと
を含み、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【化434】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、
式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化435】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５が、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
各Ｒ^５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されており、
各Ｒ^５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択され、
ｐが１、２、３、および４から選択される整数である、
前記方法。
＜３３＞ 式（２８）

【化436】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【化437】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（２９）

【化438】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（３０）

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（３０）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（３１）

【化440】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（３１）の化合物と亜鉛含有試薬とを接触させて、式（２８）の化合物を生成するステップと
を含み、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【化441】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、
式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
Ｘが独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化442】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５が、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
各Ｒ^５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されており、
各Ｒ^５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される、
前記方法。
＜３４＞ 式（３２）

【化443】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【化444】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（３）

【化445】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）

【化446】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１）の化合物を式（３２）の化合物に変換するステップと
を含み、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【化447】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、
式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
各Ｒ^５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されており、
各Ｒ^５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択され、
Ｗが、ＣＨ_２、ＯまたはＮＲ^４１であり、
Ｒ^４１が、−Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ_６Ｆ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、フタルイミドおよび−Ｓ（Ｏ）_２Ｚから選択され、
Ｚが、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、トルイル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルおよび−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３から選択される、
前記方法。
＜３５＞ 式（１）

【化449】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物をクロロ−過安息香酸と接触させて、式（３３）

【化450】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成する、＜３４＞に記載の方法。
＜３６＞ 式（３３）の化合物とＮａＮ_３およびＮＨ_４Ｃｌとを接触させて、式（３４）

【化451】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、式（３４）の化合物とＰＰｈ_３とを接触させて、式（３５）

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップとをさらに含む、＜３５＞に記載の方法。
＜３７＞ 式（１）の化合物と化合物（１４４）

【化453】

[この文献は図面を表示できません]

とを、ｉｓｏ−プロピルＣｕ（ジベンゾイルメタン）およびヨードシルベンゼンの存在下で接触させて、式（３６）

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップをさらに含む、＜３４＞に記載の方法。
＜３８＞ 式（１）

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とＣＨＩ_３およびＣｒＣｌ_２とを接触させて、式（３７）

【化456】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
式（３７）の化合物と亜鉛含有試薬とを、酢酸の存在下で接触させて、式（３８）

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップとをさらに含む、＜３４＞に記載の方法。
＜３９＞ 式（１）

【化458】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とＣＨ_２Ｉ_２および亜鉛含有試薬とを接触させて、式（３８）

【化459】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップをさらに含む、＜３４＞に記載の方法。
＜４０＞ 式（３９）

【化460】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【化461】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式（３）

【化462】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）

【化463】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１）の化合物を水素化して、式（３９）の化合物を生成するステップと
を含み、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【化464】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、
式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化465】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
各Ｒ^５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されており、
各Ｒ^５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される、
前記方法。
＜４１＞ 式（４０）

【化466】

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の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）

【化467】

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の化合物を式（３）

【化468】

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の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）

【化469】

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の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１）の化合物を酸化して、式（４０）の化合物を生成するステップと
を含み、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【化470】

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の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、
式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化471】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
各Ｒ^５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されており、
各Ｒ^５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される、
前記方法。
＜４２＞ 酸化が四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−酸化物の存在下で実施される、＜４１＞に記載の方法。
＜４３＞ 式（４１）

【化472】

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の化合物の製造方法であって、式（４２）

【化473】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と遷移金属触媒とを溶媒中で接触させて、式（４１）の化合物を生成するステップを含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基である、
前記方法。
＜４４＞ Ｒ^１４が−ＯＨである、＜４３＞に記載の方法。
＜４５＞ Ｒ^１４が−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^１５が＝Ｏであり、Ｒ^１６が−ＯＨである、＜４３＞に記載の方法。
＜４６＞ Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ^１５が＝Ｏである、＜４３＞に記載の方法。
＜４７＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む、＜４３＞から＜４６＞のいずれかに記載の方法。
＜４８＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜４７＞に記載の方法。
＜４９＞ 溶媒が、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜４３＞から＜４８＞のいずれかに記載の方法。
＜５０＞ Ｒ^１７が、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル-ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、各アルキルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２１基で置換されており、
各Ｒ^１８が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２１基で置換されており、
各Ｒ^２１が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮおよびフェニルから選択される、
＜４３＞から＜４９＞のいずれかに記載の方法。
＜５１＞ 式（４１）の化合物においてＲ^１４が−ＯＨである、＜４３＞から＜５０＞のいずれかに記載の方法。
＜５２＞ Ｒ^１５が＝Ｏであり、Ｒ^１６が−ＯＨである、＜５１＞に記載の方法。
＜５３＞ 塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜５１＞または＜５２＞に記載の方法。
＜５４＞ 式（４５）

【化474】

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の化合物と式（４６）

【化475】

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の化合物とを反応させて、式（４７）

【化476】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
式（４７）の化合物と塩基とを接触させて、式（４２）の化合物を生成するステップとをさらに含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１４’およびＲ^１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙおよび−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、＝Ｏ、＝ＣＨ_２および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙから選択され、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
Ｙが、脱離基である、
＜４３＞から＜５３＞のいずれかに記載の方法。
＜５５＞ 塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜５４＞に記載の方法。
＜５６＞ 脱離基が、選択された−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３である、＜５４＞または＜５５＞に記載の方法。
＜５７＞ 式（４５）

【化477】

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の化合物と式（４８）

【化478】

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の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（９５）

【化479】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、任意選択により、
式（９５）の化合物を式（４２）の化合物に変換するステップとをさらに含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１４’およびＲ^１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏ、＝ＣＨ_２および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基であり、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、
＜４３＞から＜５３＞のいずれかに記載の方法。
＜５８＞ 塩基が、ＮａＢＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸、４−モルホリンプロパンスルホン酸、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜５７＞に記載の方法。
＜５９＞ 塩基が、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜５８＞に記載の方法。
＜６０＞ 溶媒が、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン、トルエン、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜５７＞から＜５９＞のいずれかに記載の方法。
＜６１＞ 溶媒が、ＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜６０＞に記載の方法。
＜６２＞ 溶媒が、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜６１＞に記載の方法。
＜６３＞ 溶媒がｔｅｒｔ−アミルアルコールである、＜６２＞に記載の方法。
＜６４＞ 溶媒がヨウ化物塩をさらに含む、＜５７＞から＜６３＞のいずれかに記載の方法。
＜６５＞ ヨウ化物塩がＮａＩである、＜６４＞に記載の方法。
＜６６＞ 式（４９）

【化480】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と塩基とを接触させて、式（４２）

【化481】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップをさらに含み、
式中、Ｒ^１４が−ＯＨである、＜５７＞から＜６３＞のいずれかに記載の方法。
＜６７＞ Ｒ^１５が＝Ｏであり、Ｒ^１６が−ＯＨである、＜５７＞から＜６６＞のいずれかに記載の方法。
＜６８＞ 式（４１）

【化482】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
式（４７）

【化483】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と遷移金属触媒とを溶媒中で接触させて、式（４１）の化合物を生成するステップを含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１４’およびＲ^１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙから選択され、
Ｒ^１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２およびＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙから選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基であり、
Ｙが、脱離基である、
前記方法。
＜６９＞ 脱離基Ｙが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択された群から選択される、＜６８＞に記載の方法。
＜７０＞ Ｒ^１７が、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２４および−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、各アルキルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、
Ｒ^２４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルまたは−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルであり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、
各Ｒ^２５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮおよびフェニルから選択される、
＜６８＞または＜６９＞に記載の方法。
＜７１＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む、＜６８＞から＜７０＞のいずれかに記載の方法。
＜７２＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜７１＞に記載の方法。
＜７３＞ Ｒ^１４’が、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｙから選択され、
Ｒ^１６が、−ＯＨであり、
Ｒ^１５が、＝Ｏである、
＜６８＞から＜７２＞のいずれかに記載の方法。
＜７４＞ 式（４５）

【化484】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（４６）

【化485】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（４７）

【化486】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップをさらに含む、＜６８＞から＜７３＞のいずれかに記載の方法。
＜７５＞ 脱離基Ｙが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｃ_４Ｆ_９、−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３から選択される、＜７４＞に記載の方法。
＜７６＞ Ｒ^１７が、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２４および−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、各アルキルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、
Ｒ^２４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルまたは−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルであり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、
各Ｒ^２５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮおよびフェニルから選択される、
＜７４＞または＜７５＞に記載の方法。
＜７７＞ 式（４５）の化合物が式（５１）

【化487】

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の化合物である、＜５４＞から＜６７＞および＜７４＞から＜７６＞のいずれかに記載の方法。
＜７８＞ 式（５２）

【化488】

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の化合物を酸化して、式（５３）

【化489】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、式（５３）の化合物を水素化して、式（５１）の化合物を生成するステップとをさらに含む、＜７７＞に記載の方法。
＜７９＞ Ｒ^１４が−ＯＨである、＜７８＞に記載の方法。
＜８０＞ Ｒ^１４が−ＯＣＨ_３である、＜７８＞に記載の方法。
＜８１＞ 式（５４）

【化490】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
式（５５）

【化491】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（５６）

【化492】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、塩基および遷移金属触媒を含む溶媒中で接触させて、式（５４）の化合物を生成するステップ
を含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
６，７

【化493】

[この文献は図面を表示できません]

結合、７，８

【化494】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【化495】

[この文献は図面を表示できません]

結合がそれぞれ独立して、単結合または二重結合であるが、ただし、（１）６，７

【化496】

[この文献は図面を表示できません]

結合が二重結合であるならば、７，８

【化497】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合であり、（２）７，８

【化498】

[この文献は図面を表示できません]

結合が二重結合であるならば、６，７

【化499】

[この文献は図面を表示できません]

結合および８，１４

【化500】

[この文献は図面を表示できません]

結合はそれぞれ単結合であり、（３）８，１４

【化501】

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結合が二重結合であるならば、７，８

【化502】

[この文献は図面を表示できません]

結合は単結合であり、Ｒ^１６は存在しないという条件であり、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択されるが、ただし、６，７

【化503】

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結合が二重結合であるならば、Ｒ^１５は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択されるという条件であり、
Ｒ^２２が、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３および−ＯＣ（Ｏ）Ｘから選択され、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基である、
前記方法。
＜８２＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む、＜８１＞に記載の方法。
＜８３＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜８２＞に記載の方法。
＜８４＞ 塩基が、ＮａＢＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ピリジン、トリエチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、−Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸、４−モルホリンプロパンスルホン酸、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜８１＞から＜８３＞のいずれかに記載の方法。
＜８５＞ 塩基が、トリエチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜８４＞に記載の方法。
＜８６＞ Ｒ^１７が、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２４および−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルからなる群から選択され、各アルキルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、
Ｒ^２４が、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルまたは−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルであり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^２５基で置換されており、
各Ｒ^２５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ_２、−ＣＮおよびフェニルから選択される、
＜８１＞から＜８５＞のいずれかに記載の方法。
＜８７＞ ６，７

【化504】

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結合および８，１４

【化505】

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結合がそれぞれ二重結合であり、Ｒ^１５が−ＯＣＨ_３である、＜８１＞から＜８６＞のいずれかに記載の方法。
＜８８＞ Ｒ^１４が−ＯＨである、＜８１＞から＜８７＞のいずれかに記載の方法。
＜８９＞ Ｒ^１４が−ＯＣＨ_３である、＜８１＞から＜８７＞のいずれかに記載の方法。
＜９０＞ 式（５７）

【化506】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
式（４２）

【化507】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と化合物（１４６）

【化508】

[この文献は図面を表示できません]

および遷移金属触媒とを接触させて、式（５７）の化合物を生成するステップ
を含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基である、
前記方法。
＜９１＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む、＜９０＞に記載の方法。
＜９２＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜９１＞に記載の方法。
＜９３＞ 式（５８）

【化509】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
式（５９）

【化510】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と遷移金属触媒とを、アリルスカベンジャーを含む溶媒中にて接触させて、式（５８）の化合物を生成するステップ
を含み、
式中、
Ｒ^１６が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基である、
前記方法。
＜９４＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む、＜９３＞に記載の方法。
＜９５＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜９４＞に記載の方法。
＜９６＞ アリルスカベンジャーが、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜９３＞から＜９５＞のいずれかに記載の方法。
＜９７＞ 式（４２）

【化511】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物および遷移金属触媒を含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基である
組成物。
＜９８＞ 式（４２）

【化512】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と遷移金属触媒とを混合するステップを含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基である、
＜９７＞に記載の組成物を調製する方法。
＜９９＞
式（４５）

【化513】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（１０）

【化514】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを接触させて、式（６０）

【化515】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
式（６０）の化合物と式（６１）

【化516】

[この文献は図面を表示できません]

のアルコキシド誘導体化合物とを接触させて、式（９５）

【化517】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
式（９５）の化合物を式（４２）の化合物に変換するステップと
をさらに含み、
式中、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
Ｒ^９が、フェニルおよび４−ニトロ−フェニルから選択され、
Ｒ^１４’およびＲ^１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_９から選択され、
Ｒ^１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、＝Ｏ、＝ＣＨ_２および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_９から選択され、
Ｍが、Ｎａ、ＫおよびＬｉからなる群から選択される、
＜４３＞から＜５３＞のいずれかに記載の方法。
＜１００＞ 式（６２）

【化518】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（４５）

【化519】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（６３）

【化520】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（６４）

【化521】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、式（６４）の化合物と塩基とを接触させて、式（９６）

【化522】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（６４）の化合物または式（９６）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（６５）

【化523】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（６５）の化合物を水素化して、式（６２）の化合物を生成するステップと
を含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１４’およびＲ^１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、および

【化524】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、および

【化525】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基であり、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
ｐが、１、２、３および４から選択される整数である、
前記方法。
＜１０１＞ ｐが１である、＜１００＞に記載の方法。
＜１０２＞ ｐが２である、＜１００＞に記載の方法。
＜１０３＞ 式（６６）

【化526】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（４５）

【化527】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（６７）

【化528】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（６８）

【化529】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、式（６８）の化合物と塩基とを接触させて、式（９７）

【化530】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（６８）の化合物または式（９７）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（６９）

【化531】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（６９）の化合物と亜鉛含有試薬とをヨウ化物塩の存在下で接触させて、式（６６）の化合物を生成するステップと
を含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１４’およびＲ^１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、および

【化532】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ^１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、および

【化533】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
各Ｘが独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基である、
前記方法。
＜１０４＞ 式（５７）

【化534】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
式（４１）

【化535】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とアリルスカベンジャーとを接触させて、式（５７）の化合物を生成するステップ
を含み、
式中、
Ｒ^１４およびＲ^１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７_、＝Ｏおよび＝ＣＨ_２から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基である、
前記方法。
＜１０５＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属を含む、＜１０４＞に記載の方法。
＜１０６＞ 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、Ｎｉ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎｉ（Ｐｈ_２Ｐ（ＣＨ_２）_４ＰＰｈ_２）_２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）_４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］／ＰＰｈ_３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）_２］／ＰＰｈ_３、ＮｉＣｌ_２／ＰＰｈ_３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）_３］_４、［Ｍｏ（ＣＯ）_６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ_３）_４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）_３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜１０５＞に記載の方法。
＜１０７＞ アリルスカベンジャーが、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜１０４＞から＜１０６＞のいずれかに記載の方法。
＜１０８＞ 溶媒が、ＣＨＣｌ_３、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜１０４＞から＜１０７＞のいずれかに記載の方法。
＜１０９＞ 溶媒が、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜１０８＞に記載の方法。
＜１１０＞ 第３級アルコールおよび式（９３）

【化536】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含み、
式中、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化537】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
組成物。
＜１１１＞ 第３級アルコールおよび式（６）

【化538】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含み、
式中、
ＹおよびＹ’の一方が脱離基であり、他方が−Ｈであり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化539】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
組成物。
＜１１２＞ 第３級アルコールおよび式（８）

【化540】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含み、
式中、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化541】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
Ｘ、ＺおよびＺ’がそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
組成物。
＜１１３＞ 第３級アルコールおよび式（１３）

【化542】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含み、
式中、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化543】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５が、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
組成物。
＜１１４＞ 第３級アルコールおよび式（１９）

【化544】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含み、
式中、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化545】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５が、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択され、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
ｐが、１、２、３および４から選択される整数であり、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
組成物。
＜１１５＞ 第３級アルコールおよび式（２３）

【化546】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含み、
式中、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化547】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
Ｖが脱離基であり、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
組成物。
＜１１６＞ 第３級アルコールおよび式（２９）

【化548】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含み、
式中、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化549】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
各Ｘが独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
組成物。
＜１１７＞ 第３級アルコールおよび式（４６）

【化550】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含み、
式中、
Ｙが、脱離基であり、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
組成物。
＜１１８＞ 第３級アルコールが式（４）

【化551】

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の化合物であり、
式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、＜１１０＞から＜１１７＞のいずれかに記載の組成物。
＜１１９＞ 第３級アルコールが、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、＜１１８＞に記載の組成物。
＜１２０＞ 第３級アルコールがｔｅｒｔ−アミルアルコールである、＜１１９＞に記載の組成物。
＜１２１＞ ヨウ化物塩をさらに含む、＜１１０＞から＜１１７＞のいずれかに記載の組成物。
＜１２２＞ 式（８９）

【化552】

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の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（８０）

【化553】

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の化合物と式（８５）

【化554】

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の化合物とを溶媒中で接触させて、式（９０）

【化555】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、式（９０）の化合物と塩基とを接触させて、式（１０１）

【化556】

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の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（９０）の化合物または式（１０１）の化合物を脱カルボキシル化して、式（９１）

【化557】

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の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（９１）の化合物を水素化して、式（８９）の化合物を生成するステップと
を含み、
式中、

【化558】

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結合が単結合または二重結合であり、
Ｒ^５４が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ_３および−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^５９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ^１７から選択され、
Ｒ^５９’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ^１７、および

【化559】

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から選択され、
Ｒ^１７が、酸素保護基であり、
Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、
前記方法。
＜１２３＞ Ｒ^５４が−ＯＣＨ_３であり、Ｒ^５９が−ＯＨである、＜１２２＞に記載の方法。
＜１２４＞ 式（３）

【化560】

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の化合物の製造方法であって、式（２）

【化561】

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の化合物と式（９３）

【化562】

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の化合物とを反応させるステップを含み、ここで、式（９３）の化合物が反応全体にわたって３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の部分に分けて添加され、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【化563】

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の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、
式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化564】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
各Ｒ^５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されており、
各Ｒ^５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される、
前記方法。
＜１２５＞ 式（３）

【化565】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式（２）

【化566】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と式（９３）

【化567】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物とを反応させるステップを含み、ここで、式（９３）の化合物が反応全体にわたって連続的に添加され、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）

【化568】

[この文献は図面を表示できません]

の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整数であり、
式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^５２基で置換されている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、

【化569】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニルおよび−（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ^６およびＲ^７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ^８基で置換されている３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ^８が独立して、−ＯＲ^５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
各Ｒ^５１が独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
各Ｒ^５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＲ^５３、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、各アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ^５３基で置換されており、
各Ｒ^５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される、
前記方法。
＜１２６＞ 式（９３）の化合物の総量対式（２）の化合物の総量のモル比が４．５：１を超えない、＜５＞から＜９＞、＜１１０＞、＜１２４＞または＜１２５＞のいずれかに記載の方法。
＜１２７＞ 式（９３）の化合物の総量対式（２）の化合物の総量のモル比が約１．５：１から約４．５：１、好ましくは約１．５：１から約３：１、より好ましくは約１．５：１から約２．２：１である、＜１２６＞に記載の方法。
＜１２８＞ 式（３）の化合物が１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンである、＜１２４＞から＜１２７＞のいずれかに記載の方法。
＜１２９＞ 式（９３）の化合物がクロロギ酸アリルである、＜１２４＞から＜１２８＞のいずれかに記載の方法。
＜１３０＞ 式（２）の化合物がオキシコドンまたはオキシモルホンである、＜１２４＞から＜１２９＞のいずれかに記載の方法。
＜１３１＞ Ｒ_３がメチルである、＜１＞、＜３＞から＜３０＞、＜３２＞から＜４２＞、または＜１２４＞から＜１２９＞のいずれかに記載の方法。
＜１３２＞ 式（３）の化合物が１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンである、＜１＞から＜９＞、または＜１１０＞のいずれかに記載の方法。
＜１３３＞ 式（９３）の化合物がクロロギ酸アリルである、＜５＞から＜９＞、または＜１１０＞のいずれかに記載の方法。
＜１３４＞ 式（２）の化合物がオキシコドンまたはオキシモルホンである、＜５＞から＜９＞、または＜１１０＞のいずれかに記載の方法。