特許 5736059 ４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5736059

(24)【登録日】2015年4月24日

(45)【発行日】2015年6月17日

(54)【発明の名称】４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/803 20060101AFI20150528BHJP

   C07D 213/79 20060101ALI20150528BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20150528BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/803

   C07D213/79CSP

   !C07B61/00 300

【請求項の数】7

【全頁数】48

(21)【出願番号】特願2013-551280(P2013-551280)

(86)(22)【出願日】2012年1月24日

(65)【公表番号】特表2014-508143(P2014-508143A)

(43)【公表日】2014年4月3日

(86)【国際出願番号】US2012022291

(87)【国際公開番号】WO2012103047

(87)【国際公開日】20120802

【審査請求日】2013年9月17日

(31)【優先権主張番号】61/435,958

(32)【優先日】2011年1月25日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】501035309

【氏名又は名称】ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100126354

【弁理士】

【氏名又は名称】藤田 尚

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ホワイトカー，グレゴリー，ティー．

(72)【発明者】

【氏名】アーント，キム，イー．

(72)【発明者】

【氏名】レンガ，ジェームス，エム．

(72)【発明者】

【氏名】チュー，ヤンミン

(72)【発明者】

【氏名】ロウ，クリスチャン，ティー．

(72)【発明者】

【氏名】シダル，トーマス，エル．

(72)【発明者】

【氏名】ポドレツ，デイビッド，イー．

(72)【発明者】

【氏名】ロス，ギャリー，アラン

(72)【発明者】

【氏名】ウェスト，スコット，ピー．

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０６２９７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０４６０９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０１／０５１４６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０１１８５３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０８２０９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１４９９５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１４４８９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１４４３８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０８９９０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０３８０３１５９（ＵＳ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／８０３

Ｃ０７Ｄ ２１３／７９

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）−ピコリネート

【化62】

［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）式Ａの４，５，６−トリクロロピコリネート

【化63】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、式Ｂの４，５，６−トリフルオロピコリネート

【化64】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｂ）式Ｂの４，５，６−トリフルオロピコリネートをアンモニアでアミノ化して、式Ｃの４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネート

【化65】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｃ）式Ｃの４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネートの６位にあるフルオロ置換基を、ヨウ化物、臭化物、または塩化物供給源で処理することにより、ヨード、ブロモ、またはクロロ置換基と交換して、式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート

【化66】

［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｄ）式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｅの４−アミノ−３，６−ジハロ−５−フルオロピコリネート

【化67】

［式中、ＷおよびＸは、独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｅ）式Ｅの４−アミノ−３，６−ジハロ−５−フルオロピコリネートと、式Ｆのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｆ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）を表し、ここで、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法。

【請求項2】

含アミン生成物または中間体を、ａ）酸でプロトン化して塩を形成するステップと、ｂ）結晶化、沈殿、または抽出によって、前記塩をより高純度で単離するステップと、ｃ）精製された前記塩を塩基で中和して、中性の精製含アミン生成物または中間体を形成するステップとによって精製する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）−ピコリネート

【化68】

［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）式Ａの４，５，６−トリクロロピコリネート

【化69】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、式Ｂの４，５，６−トリフルオロピコリネート

【化70】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｂ）式Ｂの４，５，６−トリフルオロピコリネートをアンモニアでアミノ化して、式Ｃの４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネート

【化71】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｃ）式Ｃの４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネートの６位にあるフルオロ置換基を、ヨウ化物、臭化物、または塩化物供給源で処理することにより、ヨード、ブロモ、またはクロロ置換基と交換して、式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート

【化72】

［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｄ）式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートと、式Ｆのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｆ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）を表し、ここで、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｇの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート

【化73】

［式中、ＲおよびＲ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｅ）式Ｇの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法。

【請求項4】

含アミン生成物または中間体を、ａ）酸でプロトン化して塩を形成するステップと、ｂ）結晶化、沈殿、または抽出によって、前記塩をより高純度で単離するステップと、ｃ）精製された前記塩を塩基で中和して、中性の精製含アミン生成物または中間体を形成するステップとによって精製する、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）−ピコリネート

【化74】

［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）式Ａの４，５，６−トリクロロピコリネート

【化75】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］と、式Ｆのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｆ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）を表し、ここで、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｈの４，５−ジクロロ−６−（置換）ピコリネート

【化76】

［式中、ＲおよびＲ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｂ）式Ｈの４，５−ジクロロ−６−（置換）ピコリネートをフッ化物イオン供給源でフッ素化して、式Ｊの４，５−ジフルオロ−６−（置換）ピコリネート

【化77】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｃ）式Ｊの４，５−ジフルオロ−６−（置換）ピコリネートをアンモニアでアミノ化して、式Ｋの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネート

【化78】

［式中、ＲおよびＲ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｄ）式Ｋの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法。

【請求項6】

含アミン生成物または中間体を、ａ）酸でプロトン化して塩を形成するステップと、ｂ）結晶化、沈殿、または抽出によって、前記塩をより高純度で単離するステップと、ｃ）精製された前記塩を塩基で中和して、中性の精製含アミン生成物または中間体を形成するステップとによって精製する、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

ａ）

【化79】

［式中、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］、
ｂ）

【化80】

［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦを表し、Ｙ^１は、Ｈを表し、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］、
ｃ）

【化81】

［式中、Ｙ^２は、Ｈを表し、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］、および
ｄ）

【化82】

［式中、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］
からなる群から選択される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法に関する。より詳細には、本発明は、方法スキームにおいて早期に５−フルオロ置換基をハロゲン交換によって導入する、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

米国特許第６，２９７，１９７号Ｂ１は、特に、ある種の６−（アルコキシまたはアリールオキシ）−４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート化合物およびその除草剤としての使用を記載している。米国特許第６，７８４，１３７号Ｂ２および第７，３１４，８４９号Ｂ２は、特に、ある種の６−（アリール）−４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート化合物およびその除草剤としての使用を記載している。米国特許第７，４３２，２２７号Ｂ２は、特に、ある種の６−（アルキル）−４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート化合物およびその除草剤としての使用を記載している。これらの特許はそれぞれ、対応する５−非置換ピリジンを１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）でフッ素化することによる４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート出発材料の製造を記載している。ピリジン環の５位を１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤で直接フッ素化することに頼る必要なしに、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成することは有利であろう。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

本発明は、４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを４，５，６−トリクロロピコリネートから調製する方法に関する。より詳細には、本発明は、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート

【0004】

【化1】

［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）式Ａの４，５，６−トリクロロピコリネート

【0005】

【化2】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、式Ｂの４，５，６−トリフルオロピコリネート

【0006】

【化3】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｂ）式Ｂの４，５，６−トリフルオロピコリネートをアンモニアでアミノ化して、式Ｃの４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネート

【0007】

【化4】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｃ）式Ｃの４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネートの６位にあるフルオロ置換基を、ヨウ化物、臭化物、または塩化物供給源で処理することにより、ヨード、ブロモ、またはクロロ置換基と交換して、式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート

【0008】

【化5】

［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｄ）式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｅの４−アミノ−３，６−ジハロ−５−フルオロピコリネート

【0009】

【化6】

［式中、ＷおよびＸは、独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｅ）式Ｅの４−アミノ−３，６−ジハロ−５−フルオロピコリネートと、式Ｆのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｆ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）を表し、ここで、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法に関する。

【0010】

ステップａ）からｅ）は、スキームＩに示すとおりに、書き出した順序で実施することができる。

【0011】

【化7】

【0012】

別法として、ステップを実施する順序を、たとえばスキームＩＩおよびＩＩＩで図示するとおりに並べ換えることもできる。

【0013】

【化8】

【0014】

スキームＩＩによれば、本発明は、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート

【0015】

【化9】

［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）式Ａの４，５，６−トリクロロピコリネート

【0016】

【化10】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］をフッ化物イオン供給源でフッ素化して、式Ｂの４，５，６−トリフルオロピコリネート

【0017】

【化11】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｂ）式Ｂの４，５，６−トリフルオロピコリネートをアンモニアでアミノ化して、式Ｃの４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネート

【0018】

【化12】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｃ）式Ｃの４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネートの６位にあるフルオロ置換基を、ヨウ化物、臭化物、または塩化物供給源で処理することにより、ヨード、ブロモ、またはクロロ置換基と交換して、式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネート

【0019】

【化13】

［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｄ）式Ｄの４−アミノ−５−フルオロ−６−ハロピコリネートと、式Ｆのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｆ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）を表し、ここで、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｇの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）−ピコリネート

【0020】

【化14】

［式中、ＲおよびＲ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｅ）式Ｇの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法に関する。

【0021】

【化15】

【0022】

スキームＩＩＩでは、ヨウ素、臭素、または塩素交換ステップｃ）が必要ない。したがって、本発明はまた、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネート

【0023】

【化16】

［式中、
Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、
Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］の調製方法であって、
ａ）式Ａの４，５，６−トリクロロピコリネート

【0024】

【化17】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］と、式Ｆのアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物
Ｒ−Ｍｅｔ Ｆ
［式中、Ｒは、前に規定したとおりであり、Ｍｅｔは、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）を表し、ここで、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｈの４，５−ジクロロ−６−（置換）ピコリネート

【0025】

【化18】

［式中、ＲおよびＲ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｂ）式Ｈの４，５−ジクロロ−６−（置換）ピコリネートをフッ化物イオン供給源でフッ素化して、式Ｊの４，５−ジフルオロ−６−（置換）ピコリネート

【0026】

【化19】

［式中、Ｒ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｃ）式Ｊの４，５−ジフルオロ−６−（置換）ピコリネートをアンモニアでアミノ化して、式Ｋの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネート

【0027】

【化20】

［式中、ＲおよびＲ^１は、前に規定したとおりである］を生成するステップと、
ｄ）式Ｋの４−アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピコリネートをハロゲン供給源でハロゲン化して、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップと
を含む方法に関する。

【0028】

スキームＩ〜ＩＩＩのいずれかのステップにおいて、エステル置換基Ｒ^１は、異なるＲ^１置換基と場合により交換してもよい。非置換または置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルエステルを始めとするこうしたエステルは、当業界でよく知られている技術を使用しての直接エステル化またはエステル交換反応によって調製することができる。

【0029】

本発明の別の態様は、この方法の間に生成される新規の中間体、すなわち：
ａ）

【0030】

【化21】

［式中、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］、
ｂ）

【0031】

【化22】

［式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦを表し、Ｙ^１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し、但し、ＸがＣｌであるとき、Ｙ^１は、Ｈ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］、
ｃ）

【0032】

【化23】

［式中、Ｙ^２は、Ｈ、Ｂｒ、またはＩを表し、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］、および
ｄ）

【0033】

【化24】

［式中、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、またはフェニル（ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）を表し、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルを表す］
からなる群から選択される化合物である。

【発明を実施するための形態】

【0034】

用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」、ならびに「アルコキシ」、「アシル」、「アルキルチオ」、および「アルキルスルホニル」などの派生用語は、本明細書で使用するとき、その範囲内に、直鎖、分枝鎖、および環状の部分を包含する。別段特記しない限り、それぞれ、非置換でもよいし、または限定はしないが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシル、ホルミル、シアノ、アリールオキシ、またはアリールから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、但し、置換基は、立体的に適合しており、かつ化学結合およびひずみエネルギーの法則が満たされる。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、１つまたは複数の不飽和結合を包含するものとする。

【0035】

用語「アリールアルキル」とは、本明細書で使用するとき、ベンジル（−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）、２−メチルナフチル（−ＣＨ_２Ｃ_１０Ｈ_７）、および１−または２−フェネチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５または−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ_６Ｈ_５）など、合計７〜１１個の炭素原子を有する、フェニル置換されたアルキル基を指す。フェニル基それ自体は、非置換でもよいし、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換され、もしくは２個の近接する置換基が一緒になる場合、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−「式中、ｎ＝１または２である］のように置換されていてもよく、但し、置換基は、立体的に適合しており、かつ化学結合およびひずみエネルギーの法則が満たされる。

【0036】

別段特に限定しない限り、用語「ハロゲン」、ならびに「ハロ」などの派生用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。

【0037】

ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている６−フェニル基は、いずれの配向のものでもよいが、４−置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３，４−三置換フェニル、２，４，５−三置換フェニル、および２，３，４，６−四置換フェニル異性体が好ましい。

【0038】

４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートは、４，５，６−トリクロロピコリネートから、フッ素交換、アミノ化、ハロゲン交換、ハロゲン化、および遷移金属を用いたカップリングを含む一連のステップによって調製される。個々のステップは、異なる順序で実施してもよい。

【0039】

４，５，６−トリクロロピコリネート出発材料は、既知の化合物である、たとえば、米国特許第６，７８４，１３７号Ｂ２の実施例３を参照されたい。非置換または置換Ｃ_７〜Ｃ_１１アリールアルキルエステルを始めとするより高級のエステルは、当業界でよく知られている技術を使用しての直接エステル化またはエステル交換反応によって調製することができる。

【0040】

フッ素交換反応では、対応する塩素化ピコリネートを、交換される各環塩素置換基について少なくとも１当量のフッ化物イオン供給源と反応させることにより、フッ素化ピコリネートを調製する。

【0041】

【化25】

典型的なフッ化物イオン供給源は、アルカリ金属フッ化物であり、これには、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、およびフッ化セシウム（ＣｓＦ）が含まれ、ＫＦおよびＣｓＦが好ましい。フッ化テトラブチルアンモニウム（ｎ−Ｂｕ_４ＮＦ）などのフッ化物塩を使用してもよい。反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、スルホランなどの、極性非プロトン性溶媒または反応媒体中で実施することが好ましい。フッ化物交換の速度を増大させることが知られている、クラウンエーテルや相間移動剤などの添加剤を使用してもよい。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は７０℃〜１８０℃であり、好ましくは８０℃〜１２０℃である。特定の反応にどの溶媒を用いるかに応じて、最適温度は様々となる。一般に、温度が低いほど、反応はゆっくりと進行する。この反応は、通常、反応物混合物の実質的に一様な分散を維持するのに十分な激しい撹拌の存在下で実施する。

【0042】

フッ素化反応を実施する際、反応物を加える速度も順序も、肝要でない。普通は、溶媒とアルカリ金属フッ化物を混合した後、反応混合物に塩素化ピコリネートを加える。典型的な反応は、一般に２〜１００時間を要し、普通は周囲大気圧で実施される。

【0043】

反応物の正確な量は肝要でないが、出発材料中の交換される塩素原子の数に対して少なくとも等モル量のフッ素原子を供給する量のアルカリ金属フッ化物、すなわち、少なくとも等モル量のアルカリ金属フッ化物を用いることが好ましい。反応が完了した後、標準的な分離および精製技術を用いることにより、所望の生成物を回収する。

【0044】

アミノ化では、４−フルオロピコリネートをアンモニアと反応させて、フッ素原子をアミノ基で置き換える。

【0045】

【化26】

化学量論量のアンモニアだけしか必要とならないが、大幅に過剰のアンモニアを使用することが、多くの場合好都合である。反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ、またはスルホランなどの極性非プロトン性溶媒または反応媒体中で実施する。あるいは、有機溶媒を使用しまたは使用せずに、水酸化アンモニウム水溶液を使用することもできる。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は０℃〜４５℃であり、好ましくは１０℃〜３０℃である。

【0046】

アミノ化反応を実施する際、４−フルオロピコリネートを溶媒に溶解させ、反応混合物に冷却しながらアンモニアを加える。通常、過剰のアンモニアガスを反応混合物中にバブリングする。典型的な反応は、一般に０．５〜５時間を要し、普通は周囲大気圧で実施される。

【0047】

こうした方法のいずれかによって得られる、含アミン生成物または中間体は、蒸発や抽出などの従来の手段によって回収することができ、再結晶やクロマトグラフィーなどの標準的な手順によって精製することができる。含アミン生成物または中間体の精製は、酸を用いたプロトン化による影響を受けて塩を形成し、それを、結晶化、沈殿、または抽出によってより高純度で単離することもできる。塩酸、臭化水素酸、硝酸、酢酸、または硫酸などの様々な酸を使用することができる。無水塩酸が好ましい酸である。次いで、精製された塩を塩基で中和して、中性の含アミン生成物または中間体を形成する。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使用してもよい。トリエチルアミンなどの有機塩基が好ましい。含アミン生成物または中間体の精製は、アミノ化ステップの直後でも、または後続の反応、たとえば、ハロゲン化、カップリングを実施した後でも、このようにして実施することができる。

【0048】

ハロゲン（ヨウ素、臭素、または塩素）交換反応では、対応する６−フッ素化ピコリネートを少なくとも１当量のヨウ化物、臭化物、または塩化物と反応させることにより、６−ヨウ素化、６−臭素化、または６−塩素化ピコリネートを調製する。

【0049】

【化27】

通常、ハロゲン交換反応は、大幅に過剰の無水ヨウ化水素（ＨＩ）、臭化水素（ＨＢｒ）、または塩化水素（ＨＣｌ）の存在下で実施する。反応は通常、水不在で実施して、副生成物の形成を最小限に抑える。ハロゲン交換には、一般に、５〜５０当量、好ましくは１０〜２０当量のＨＩ、ＨＢｒ、またはＨＣｌが必要となる。反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ジオキサンや酢酸などの極性溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は７５℃〜１５０℃であり、好ましくは１００℃〜１２５℃である。反応は通常、ＨＩ、ＨＢｒ、またはＨＣｌガスを収容することのできる密閉圧力反応器中で実施する。典型的な反応は、一般に０．５〜５時間を要する。

【0050】

ハロゲン化反応では、不活性溶媒中で３−非置換ピコリネートをハロゲン供給源と反応させることにより、塩素、臭素、またはヨウ素原子をピコリネートの３位に導入する。

【0051】

【化28】

【0052】

３位のハロゲン原子がＣｌであるとき、塩素供給源は、塩素（Ｃｌ_２）それ自体でもよいし、または塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなどの試薬でもよい。塩素または塩化スルフリルを使用するとき、大幅に過剰の塩素化剤を使用する。塩素ガスを使用するとき、反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水、酢酸などの溶媒中で実施する。塩化スルフリルを使用するとき、反応は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、または無希釈の塩化スルフリル中で実施することができる。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は０℃〜４５℃であり、好ましくは１０℃〜３０℃である。典型的な反応は、一般に、０．５〜５時間を要する。塩素化反応は、普通は周囲大気圧で実施する。

【0053】

使用する塩素化剤がＮ−クロロスクシンイミドまたは１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインであるとき、反応は、化学量論量の塩素化試薬を使用して実施する。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを塩素化剤として使用する塩素化については、ヒダントインの両方の塩素が反応することがわかっている。反応は、ＤＭＦやアセトニトリルなどの不活性極性溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は２０℃〜８５℃であり、好ましくは５０℃〜８０℃である。アセトニトリルを溶媒として使用するとき、反応を還流温度で実施することが好都合である。典型的な反応は、一般に、０．５〜５時間を要する。塩素化反応は、普通は周囲大気圧で実施する。

【0054】

３位のハロゲン原子がＢｒであるとき、臭素供給源は、臭素（Ｂｒ_２）それ自体でも、または臭化スルフリル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの試薬でもよい。Ｂｒ_２を臭素化剤として使用するとき、大幅な過剰量を用いることができ、反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水、酢酸などの溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は０℃〜４５℃であり、好ましくは１０℃〜３０℃である。典型的な反応は、一般に、０．５〜５時間を要する。臭素化反応は、普通は周囲大気圧で実施する。

【0055】

使用する臭素化剤がＮ−ブロモスクシンイミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインであるとき、反応は、化学量論量の臭素化試薬を使用して実施する。反応は、ＤＭＦやアセトニトリルなどの不活性極性溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は２０℃〜８５℃であり、好ましくは５０℃〜８０℃である。アセトニトリルを溶媒として使用するとき、反応を還流温度で実施することが好都合である。典型的な反応は、一般に、０．５〜５時間を要する。臭素化反応は、普通は周囲大気圧で実施する。

【0056】

３位のハロゲン原子がＩであるとき、ヨウ素供給源は、ヨウ素（Ｉ_２）それ自体でも、または一塩化ヨウ素やＮ−ヨードスクシンイミドなどの試薬でもよい。過ヨウ素酸をＩ_２と共に使用してもよい。Ｉ_２をヨウ素化剤として使用するとき、大幅に過剰のＩ_２を用いることができ、反応は、不活性溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロメタン−水、メチルアルコール、酢酸などの溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は０℃〜４５℃であり、好ましくは１０℃〜３０℃である。典型的な反応は、一般に、０．５〜５時間を要する。ヨウ素化反応は、普通は周囲大気圧で実施する。

【0057】

カップリング反応では、６−ヨード、ブロモ、またはクロロピコリネートと、アリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物［ここで、前記金属は、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）スズ、銅、またはＢ（ＯＲ^２）（ＯＲ^３）であり、Ｒ^２およびＲ^３は、互いに独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または一緒になったとき、エチレンもしくはプロピレン基を形成している］とを、遷移金属触媒の存在下で反応させる。

【0058】

【化29】

「触媒」は、遷移金属触媒、特に、二酢酸パラジウムやビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒、またはアセチルアセトン酸ニッケル（ＩＩ）やビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリドなどのニッケル触媒である。加えて、触媒は、酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンや塩化ニッケル（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンなど、金属塩と配位子から、現場で調製することもできる。こうした現場での触媒は、金属塩と配位子を先に反応させ、続いて反応混合物に加えることにより、または金属塩と配位子を、反応混合物に直接、別々に加えることにより調製することができる。

【0059】

通常、カップリング反応は、窒素やアルゴンなどの不活性ガスを使用して、酸素不在で実施する。不活性ガスによるスパージングなど、カップリング反応混合物から酸素を排除するのに使用される技術は、当業者によく知られている。そのような技術の例は、The Manipulation of Air-Sensitive Compounds、第２版、Shriver,D.F.、Drezdzon,M.A.編、Wiley-Interscience、1986に記載されている。準化学量論量、通常は０．０００１当量〜０．１当量の触媒を使用する。追加の量の配位子を場合により加えて、触媒安定性および活性を増大させてもよい。加えて、カップリング反応液に、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＦ、ＣｓＦ、ＮａＦなどの添加剤を加えるのが通常である。カップリング反応には、一般に、１〜５当量、好ましくは１〜２当量のこうした添加剤が必要である。場合によりカップリング反応液に水を加えて、これら添加剤の溶解性を増大させてもよい。カップリング反応には、一般に、１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量のアリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物が必要である。反応は、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で実施する。反応を実施する温度は、肝要ではないが、普通は２５℃〜１５０℃であり、好ましくは５０℃〜１２５℃である。典型的な反応は、一般に、０．５〜２４時間を要する。反応物を加える特別な順序は、通常は必要ない。触媒を除くすべての反応物を合わせ、次いで反応溶液を脱酸素する（deoxigenate）ことが、多くの場合、操作の上でより簡単である。脱酸素化に続き、触媒を加えて、カップリング反応を開始することができる。

【0060】

アリール、アルキル、またはアルケニル金属化合物のＭｅｔ部分が、Ｚｎ−ハロゲン化物、Ｚｎ−Ｒ、または銅であるとき、反応性官能基の保護が必要な場合もある。たとえば、アミノ置換基（−ＮＨＲまたは−ＮＨ_２）が存在する場合、こうした反応性基の保護が必要となる場合もある。有機金属試薬との反応からのアミノ基の保護について、様々な基が当業界で知られている。そのような保護基の例は、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、Greene,T.W.、Wuts,P.G.M.編、Wiley-Interscience、1999に記載されている。Ｒ−Ｍｅｔにおいてどの金属を使用するかの選択は、費用、安定性、反応性、および反応性官能基を保護する必要などの、いくつかの要素に左右される。

【0061】

こうした方法のいずれかによって得た生成物は、蒸発や抽出などの従来の手段によって回収することができ、再結晶やクロマトグラフィーなどの標準的な手順によって精製することができる。

【0062】

以下の実施例は、本発明を例示するために示すものである。

【実施例】

【0063】

出発材料の調製
実施例Ａ． プロパン−２−イル４，５，６−トリクロロピコリネート

【0064】

【化30】

Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび還流冷却器を備えた２５０ｍＬ容丸底フラスコにおいて、メチル４，５，６−トリクロロピコリネート（１４．１９グラム（ｇ）、５９．０ミリモル（ｍｍｏｌ））を、２−プロパノール（１５０ミリリットル（ｍＬ））にスラリー化した。硫酸（９８％Ｈ_２ＳＯ_４、８．０７ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流した。還流状態で２０時間（ｈ）経過後、２−プロパノール（１００ｍＬ）の大半が塔頂に留出された（distilled overhead）。ポットは、室温に冷却すると凝固した。得られる固体を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５００ｍＬ）および飽和（ｓａｔｄ）炭酸水素ナトリウム水（ａｑ）溶液（ＮａＨＣＯ_３、５００ｍＬ）と共に撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いでＣｅｌｉｔｅで濾過した。有機抽出物を回転蒸発によって１５０ｍＬに濃縮した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、溶液を終夜−２０℃で貯蔵した。結晶を収集し、ヘキサンで洗浄し、風乾した（７．５８ｇ、融点１０４．６〜１０５．７℃）。濾液を濃縮することにより２回目の収穫を得て、合計１０．３６ｇ（６５％）を得た。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 8.23(s, 1H, ピリジン H), 5.16(七重線, J=6.3Hz, 1H, CHMe₂), 1.34(d, J=6.3Hz, 6H, CHMe₂); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, CDCl₃) δ 161.9(CO₂R), 150.6, 145.9, 145.0, 133.1, 125.4(C3), 70.7(CHMe₂), 21.7(Me). 元素分析: C₉H₈Cl₃NO₂の計算値: C, 40.26; H, 3.00; N, 5.22. 実測値: C, 40.25; H, 3.02; N, 5.22.

【0065】

実施例Ｂ． ベンジル４，５，６−トリクロロピコリネート

【0066】

【化31】

２５０ｍＬ容三口丸底フラスコに入ったメチル４，５，６−トリクロロピコリネート（２５ｇ、０．１０モル（ｍｏｌ））とベンジルアルコール（１００ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物を、窒素中にて１００℃で加熱した。チタンイソプロポキシド（０．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。１００℃で４時間経過後、ほぼ無色の溶液を冷却し、２５０ｍＬ容丸底一口フラスコに移した。真空中で過剰のベンジルアルコールを除去して、ほぼ白色の固体（３１ｇ、９４％）を得た：融点１２５〜１２６．５℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 8.08(s, 1H, ピリジン H), 7.42(m, 2H, フェニル), 7.31(m, 3H, フェニル), 5.40(s, 2H, CH₂Ph); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, CDCl₃) δ 162.0(CO₂R), 150.4, 145.0, 144.9, 134.7, 133.1, 128.3(フェニル CH), 125.4(ピリジン CH), 67.88(CH₂Ph).

【0067】

実施例Ｃ． ベンジル４，５，６−トリクロロピコリネート

【0068】

【化32】

２２Ｌ容丸底フラスコに、熱電対と、機械式スターラーと、窒素バブラーに接続しているＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップとを取り付けた。容器を窒素パージし、次いで４，５，６−トリクロロピコリネート（２５４７ｇ、１０．０７ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、１３０ｇ、０．５２ｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２２４９ｇ、２０．８ｍｏｌ）、およびキシレン（１０２７８ｇ）を加えた。撹拌を開始し、ポットを１４０〜１４５℃に加熱した。キシレン／水共沸混合物を５時間かけてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに集めた。集まった留出物の合計量は、４７５０ｇであった（４１５ｇは水であった）。水の塔頂への留出が止んだ後、反応器サンプルを採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析して、確実に１．５面積％未満の出発カルボン酸が残存するようにした。反応液を室温に冷まし、終夜撹拌した。真空蒸留によってキシレン（４０００ｇ）を除去した。溶液を８５〜１００℃に冷却し、次いで機械式スターラーおよび熱電対を取り付けてある３０Ｌ容ジャケット付き結晶化容器に真空下で移した。窒素で真空を解除し、結晶化容器に窒素バブラーを設置した。キシレン溶液に１５分（ｍｉｎ）かけてイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、６２００ｇ）を加えた。得られるスラリーをゆっくりと室温に冷まし、次いでさらに５℃に冷却した。固体を濾過によって収集し、ケークを冷（５〜１０℃）ＩＰＡ（３７３１ｇ）で洗浄した。固体を風乾して恒量とし、白色の結晶（２７６５ｇ、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）内標準純度９６．５％、８４．３％）を得た。

【0069】

フッ素交換
実施例１ａ． プロパン−２−イル４，５，６−トリフルオロピコリネート

【0070】

【化33】

２５０ｍＬ容三口フラスコに、機械式スターラーと、窒素吸気口を有するＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップと、熱電対とを備え付けた。フラスコを窒素パージし、ＣｓＦ（２３．３８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。無水ＤＭＳＯ（１２４ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素で排気／再充填した（backfilled）（５回）。懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を真空中にて７５℃で留去して、残留する水をすべて除去した。プロパン−２−イル４，５，６−トリクロロピコリネート（１３．４５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を窒素パージしているところへ加えた。反応混合物を排気／再充填し（３回）、激しく撹拌しながら１００℃で１時間加熱した。

【0071】

２つ目の２５０ｍＬ容三口フラスコに、機械式スターラーと、窒素吸気口を有するＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップと、熱電対とを備え付けた。フラスコを窒素パージし、ＣｓＦ（２４．４１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素で排気／再充填した（５回）。懸濁液を８０℃に３０分間加熱した。ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）を真空中にて７５℃で留去して、残留する水を除去した。１つ目のフラスコに入った冷却した反応混合物を、窒素中にて２つ目のフラスコにカニューレ濾過した。反応混合物を排気／再充填し（５回）、次いで１時間１００℃に、次いでさらに１１０℃で９０分間加熱した。一定分量をＧＣによって分析すると、プロパン−２−イル４，５，６−トリフルオロピコリネートが９６％であり、プロパン−２−イル５−クロロ−４，６−ジフルオロピコリネートがわずか１．４％存在することが示された。粗生成物溶液をそれ以上精製せずにアミノ化ステップでそのまま使用した。あるいは、生成物を水で後処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させることにより単離して、薄い黄褐色の油状物を得ることもできる。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.94(dd, J_F-H=4.5, 8.7Hz, 1H, H3), 5.30(七重線, J_H-H=6.3Hz, 1H, CHMe₂), 1.44(d, J_H-H=6.3Hz, 6H, CHMe₂); ¹³C {¹H} NMR(101MHz, CDCl₃) δ 161.2(s, CO₂IPr), 157.3(ddd, J_F-C=266, 8, 6Hz, C4/C6), 152.2(ddd, J_F-C=241, 12, 5Hz, C4/C6), 141.1(dt, J_F-C=14, 7Hz, C2), 137.0(ddd, J_F-C=270, 31, 13Hz, C5), 113.8(dd, J_F-C=17, 4Hz, C3), 70.4(s, CHMe₂), 21.33(s, Me); ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -74.29(dd, J_F-F=24, 22Hz, F6), -112.67(ddd, J_F-F=22, 19, J_F-H=8.3Hz, F4), -151.58(ddd, J_F-F=24, 19, J_F-H=4.7Hz, F5).

【0072】

実施例１ｂ． プロパン−２−イル４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピコリネート

【0073】

【化34】

２５０ｍＬ容三口フラスコに、蒸留ヘッド、窒素吸気口、機械式スターラー、および熱電対を備え付けた。フラスコにＣｓＦ（１４．２ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を装入した。無水ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素で排気／再充填した（５回）。懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を真空中で留去して、残留する水をすべて除去した。固体のプロパン−２−イル４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（１０．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で排気／再充填した（５回）。反応混合物を窒素中で１０５℃に加熱した。１０５℃で４時間経過後、一定分量をＧＣによって分析すると、９１：６の比のジフルオロ生成物とモノフルオロ生成物が示された。反応混合物を室温に冷ました。

【0074】

２つ目の２５０ｍＬ容三口フラスコに、機械式スターラーと、窒素吸気口を有する蒸留ヘッドと、熱電対とを備え付けた。フラスコを窒素パージし、ＣｓＦ（７．５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素で排気／再充填した（５回）。懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。真空中でＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を留去して、残留する水を除去した。１つ目のフラスコに入った冷却した反応混合物を、窒素中にて２つ目のフラスコにカニューレ濾過した。反応混合物を排気／再充填し（５回）、次いで２時間１００℃に加熱した。一定分量をＧＣによって分析すると、９３：２の比の所望の生成物とモノフルオロ中間体が示された。反応混合物を氷水（５５０ｇ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（５×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油状物（８．５７ｇ）を得たが、静置すると結晶した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇシリカカラム、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）によって精製して、白色の固体（４．９８ｇ、５２％）を得た：融点９８．４〜１００．０℃；¹H NMR(400MHz, アセトン-d₆) δ 8.16(dd, J_F-H=10.0, 5.6Hz, 1H, ピリジン H), 7.43(m, 2H, フェニル), 5.24(七重線, J_H-H=6.3Hz, 1H, CHMe₂), 4.01(d, J_F-H=1.1Hz, 3H, OMe), 1.37(d, J_H-H=6.3Hz, 6H, CHMe₂); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, アセトン-d₆) δ 163.1(CO₂R), 157.1(dd, J_F-C=264, 12Hz, C4/C5), 154.8(d, J_F-C=254Hz, C2' フェニル), 148.6(dd, J_F-C=267, 11Hz, C4/C5), 147.4(t, J_F-C=6Hz), 145.5(d, J_F-C=13Hz), 144.6(d, J_F-C=13Hz), 131.0, 126.8, 126.6(d, J_F-C=3.7Hz), 123.2, 115.8(d, J_F-C=16Hz), 70.6(CHMe₂), 62.1(d, J_F-C=4Hz, OMe), 21.9(CHMe₂); ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ-124.82(dd, J_F-F=21Hz, J_F-H=9.9Hz, F4), -129.45(dd, J_F-F=27.8Hz, J_F-H=6.9Hz, フェニル F), -141.81(m, F5). 元素分析: C₁₆H₁₃ClF₃NO₃の計算値: C, 53.42; H, 3.64; N, 3.89. 実測値: C, 53.77; H, 3.70; N, 3.95. 一定分量をＧＣによって分析すると、生成物は純度９５．５％であり、モノフルオロ不純物が１．７％であることが示された。

【0075】

実施例１ｃ． ベンジル４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート

【0076】

【化35】

２５０ｍＬ容三口フラスコに、蒸留ヘッド、窒素吸気口、機械式スターラー、および熱電対を備え付けた。フラスコにＣｓＦ（２１．０７ｇ、１３９．０ｍｍｏｌ）を装入した。無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素で排気／再充填した（５回）。懸濁液を８０℃で３０分間加熱した。真空中でＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を留去して、残留する水をすべて除去した。固体のベンジル４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（１５．３４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で排気／再充填した（５回）。反応混合物を窒素中で１０５℃に加熱した。１０５℃で６時間経過後、一定分量をＧＣによって分析すると、モノフルオロ中間体のピークが示されなかった。反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を氷水（４００ｇ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水（５×１００ｍＬ）、およびブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、黄褐色の固体（１２．９７ｇ）を得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇシリカカラム、０〜２０％のＥｔＯＡｃ−勾配）によって精製して、白色の固体（９．９５ｇ、７０％）を得た：融点１１４〜１１６℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 8.01(dd, J_F-H=9.4, 5.5Hz, 1H, ピリジン H), 7.53-7.20(m, 7H, フェニル), 5.44(s, 2H, CH₂Ph), 3.99(d, J_F-H=1.2Hz, 3H, OMe); ¹³C NMR(101MHz, CDCl₃) δ 162.8(d, J_F-C=3Hz, CO₂Bn, 156.2(dd, J_F-C=267, 12Hz), 153.9(d, J_F-C=255Hz), 148.0(dd, J_F-C=269, 11Hz), 145.4(t, J_F-C=7Hz), 144.7(d, J_F-C=13Hz), 144.6(dd, J_F-C=13, 2Hz), 135.2(s), 130.6(d, J_F-C=3Hz), 125.6(d, J_F-C=4Hz), 125.4(d, J_F-C=2Hz), 122.0(d, J_F-C=14Hz), 115.0(d, J_F-C=16Hz), 67.9(s, CH₂Ph), 61.6(d, J_F-C=5Hz, OMe); ¹⁹F{¹H} NMR(376MHz, CDCl₃) δ -123.90(d, J_F-F=19.7Hz, F4), -128.37(d, J_F-F=33.5Hz, F2'), -139.64(dd, J_F-F=33.5, 19.7Hz, F5). 元素分析: C₂₀H₁₃ClF₃NO₃の計算値: C, 58.91; H, 3.21; N, 3.43. 実測値: C, 59.03; H, 3.20; N, 3.39.

【0077】

実施例１ｄ． ベンジル４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート

【0078】

【化36】

平坦な壁面の（straight wall）２２Ｌ容ジャケット付き反応器に、オーバーヘッドスターラー、冷却器、窒素吸気口および排気口、および栓付き固体装入ポートを取り付けた。反応器を２日間窒素パージした。装入ポートを開き、ベンジル４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（２０３２ｇ、４．１２ｍｏｌ、純度８９．３％）を反応器にすばやく加えた。ＣｓＦ（２５００ｇ、１６．４６ｍｏｌ）を反応器にすばやく注いだ。反応器には次に、無水（水１００ｐｐｍ未満）ＤＭＳＯ（８８６９ｇ）を装入した。混合物を２時間１１０℃に加熱した。混合物を３５℃に冷却し、次いで濾過した。濾過した塩をＤＭＳＯ（２×１１０８ｇ）で洗浄した。濾液を合わせて１５〜２０℃に冷却し、撹拌しながら１時間のうちに水（３０２３ｇ）を加えた。混合物を１０〜１２℃に冷却し、次いで濾過した。固体を集めて３：１のＤＭＳＯ／水（１８１４ｇ）、次いで水（２０００ｇ）で洗浄した。得られる黄褐色の固体を乾燥させて、表題化合物（１６２６ｇ、ＨＰＬＣ純度（ヘキサノフェノン内標準）８５．７ｗｔ％、８３％）を得た。

【0079】

アミノ化
実施例２ａ． プロパン−２−イル４−アミノ−５，６−トリフルオロピコリネート

【0080】

【化37】

実施例１ａからの反応混合物を濾過してＣｓ塩を除去し、塩をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＳＯ洗浄溶液を、アンモニアで飽和しているＤＭＳＯ溶液（１５０ｍＬ）に１５分間加えた。フラスコを、温度をほぼ１６℃に保った冷浴に浸しておいた。アンモニアを３０分間反応混合物にバブリングし、その間、白色の沈殿が形成した。９０分後、一定分量をＧＣによって分析すると、４−アミノ生成物の単一の主ピークが示された。飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）水溶液（１００ｍＬ）に続いて水（４００ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させた。水溶液をエーテル（Ｅｔ_２Ｏ ３×１５０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を合わせて水（５×１５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発にかけて黄褐色の固体とし、これを１：１のヘキサン−エーテルで洗浄して、薄い黄褐色の粉末（５．５７ｇ、全体で５１．４％）を得た：融点１６８〜１７０℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.42(d, J_F-H=5.5Hz, 1H, ピリジン H), 5.22(七重線, J=6.2Hz, 1H, CHMe₂), 4.75(s, 2H, NH₂), 1.35(d, J=6.2Hz, 6H, CHMe₂); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, DMSO-d₆) δ 162.8(CO₂R), 151.2(dd, J_F-C=228, 12Hz, C6), 146.5(dd, J_F-C=9, 6Hz, C2/C4), 139.3(dd, J_F-C=16, 5Hz, C2/C4), 133.8(dd, J_F-C=252, 31Hz, C5), 112.3(C3), 68.8(CHMe₂), 21.5(Me); ¹⁹F NMR(376MHz, DMSO-d₆) δ -91.9(d, J_F-F=26.6Hz, F6), -163.9(dd, J_F-F=26.6, J_H-F=5.6Hz, F5). 元素分析: C₉H₁₀F₂N₂O₂の計算値: C, 50.00; H, 4.66; N, 12.96. 実測値: C, 49.96; H, 4.65; N, 12.91.

【0081】

実施例２ｂ． プロパン−２−イル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピコリネート

【0082】

【化38】

プロパン−２−イル４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（４．８９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解させた。４８時間のうちに合計１００分間、アンモニアを溶液にバブリングした。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を合わせて水（５×１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、白色の固体（４．３６ｇ、８８％）を得た：融点１８０．２〜１８１．９℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.54(d, J_F-H=6.5Hz, 1H, ピリジン H), 7.27(m, 2H, フェニル), 5.27(七重線, J_H-H=6.3Hz, 1H, CHMe₂), 4.69(s, 2H, NH₂), 3.96(d, J_F-H=0.9Hz, 3H, OMe), 1.38(d, J_H-H=6.3Hz, 6H, CHMe₂); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, DMSO-d₆) δ 163.7(CO₂R), 153.2(d, J_F-C=252Hz), 146.8(d, J_F-C=254Hz), 144.2(d, J_F-C=4Hz), 143.9, 143.7, 139.0(d, J_F-C=14Hz), 128.2(d, J_F-C=3Hz), 126.0(d, J=3Hz), 125.4(d, J_F-C=3Hz), 123.9(dd, J_F-C=14, 3Hz), 112.5(d, J_F-C=5Hz), 68.5(CHMe₂), 61.5(d, J_F-C=4Hz, OMe), 21.56(CHMe₂); ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -128.43(dd, J_F-F=32.0, J_F-H=6.6Hz), -142.27(dd, dd, J_F-F=32.0, J_F-H=6.3Hz). 元素分析: C₁₆H₁₅ClF₂N₂O₃の計算値: C, 53.87; H, 4.24; N, 7.85. 実測値: C, 53.65; H, 4.28; N, 7.75.

【0083】

実施例２ｃ． ベンジル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0084】

【化39】

ベンジル４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（４．９９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）にスラリー化した。アンモニアを３０分間溶液にバブリングした。終夜撹拌した後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を合わせて水（５×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、白色の固体（４．９９ｇ、１０１％）を得た。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.52(d, J_F-H=6.5Hz, 1H, ピリジンH3), 7.45-7.38(m, 2H), 7.37-7.17(m, 5H), 5.38(s, 2H, CH₂Ph), 4.67(br s, 2H, NH₂), 3.94(d, J_F-H=1.1Hz, 3H, OMe); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, CDCl₃) δ 164.4(CO₂R), 153.9(d, J_F-C=254Hz), 147.6(d, J_F-C=256Hz), 144.4(d, J_F-C=14Hz), 144.0(d, J_F-C=5Hz), 142.2(d, J_F-C=12Hz), 140.4(d, J_F-C=15Hz), 135.6(s), 129.5(d, J_F-C=3Hz), 128.5(CH), 128.3(CH), 128.3(CH), 125.6(d, J_F-C=3Hz, CH), 125.2(d, J_F-C=4Hz, CH), 123.3(dd, J_F-C=14, 4Hz), 113.1(d, J_F-C=4Hz, C3), 67.3(s, CH₂Ph), 61.5(d, J_F-C=4Hz, OMe); ¹⁹F{¹H} NMR(376MHz, CDCl₃) δ -128.54(dd, J=30.7, 5.2Hz, F2'), -141.84(dd, J=30.8, 6.5Hz, F5). HRMS-ESI(m/z): [M]⁺C₂₀H₁₅ClF₂N₂O₃の計算値, 404.0739; 実測値: 404.0757.

【0085】

実施例２ｄ． ベンジル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0086】

【化40】

機械式スターラー、温度計、アンモニア投入口、およびガス排気口を取り付けた１Ｌ容四口フラスコにおいて、ベンジル４，５−ジフルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（６５．０ｇ、０．１６ｍｏｌ、純度８７％）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）溶液を調製した。ＤＭＳＯ溶液表面下のＴｅｆｌｏｎ管から２０分間バブリングすることにより、アンモニアガス（８．１ｇ、０．４８ｍｏｌ、３当量）を加えた。アンモニアを加える間、反応液は、ピンク色／薄赤色に変化し、内部温度は３０℃に上昇した。５時間撹拌した後、追加のアンモニアガス（６．１ｇ、０．３６ｍｏｌ、２．２５当量）を２０分かけて加えた。さらに２．５時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析によって、出発材料が完全に消費されたことが示された。窒素を反応混合物にバブリングし、反応液を終夜撹拌した。反応混合物を濾過して、反応の間に形成した塩を除去し、固体をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＳＯ溶液に水（２２５ｍＬ）を１時間かけて滴加した。得られる沈殿を濾過し、次いでＤＭＳＯ／水（２：１、２×４０ｍＬ）に続いて水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物（５５．３５ｇ、８７％、ＨＰＬＣ（ヘキサノフェノン内標準）による純度８７％）を得た。

【0087】

ハロゲン交換
実施例３ａ． プロパン−２−イル４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリネート

【0088】

【化41】

ハステロイ製の１００ｍＬ容Ｐａｒｒ撹拌反応器において、プロパン−２−イル４−アミノ−５，６−ジフルオロピコリネート（４．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を塩酸（ＨＣｌ、４Ｍジオキサン溶液、６５ｍＬ）に溶解させた。反応器を２時間１００℃に加熱した。室温で終夜静置すると、黄色の結晶質固体が形成した。この固体は、ＥｔＯＡｃに可溶性でなかったが、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と共に振盪すると溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（５×５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム、０〜１００％のヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、白色の固体（２．１１ｇ、４６％）を得た：融点１９０．７〜１９２．４℃；¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 7.543(d, J_F-H=5.7Hz, 1H), 6.91(br s, 2H, NH₂), 5.09(七重線, J=6Hz, 1H, CHMe₂), 1.29(d, J=6Hz, 6H, CHMe₂); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, DMSO-d₆) δ 162.8(CO₂R), 144.8(d, J_F-C=12Hz, C2/C4), 143.4(d, J_F-C=254Hz, C5), 142.7(d, J_F-C=4.8Hz, C2/C4), 136.5(d, J_F-C=17Hz, C6), 112.8(d, J_F-C=5Hz, C3), 68.9(CHMe₂), 21.6(Me); ¹⁹F NMR(376MHz, DMSO-d₆) δ -141.0(d, J_F-H=6Hz). 元素分析: C₉H₁₀ClFN₂O₂の計算値: C, 46.47; H, 4.33; N, 12.04. 実測値: C, 46.50; H, 4.33; N, 11.96.

【0089】

ハロゲン化
実施例４ａ． プロパン−２−イル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート

【0090】

【化42】

プロパン−２−イル４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリネート（１．１９１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）にほぼ完全に溶解させた。水（４０ｍＬ）を加えた。塩素を５分間溶液にバブリングした。３０分後、一定分量の反応混合物をＧＣによって分析し、所望の生成物およびわずか１．７％の出発材料が示された。水層を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いでブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）にかけると、明るい黄色の結晶質固体（３９４ｍｇ、２８％）が得られた。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 5.29(七重線, J=6.3Hz, 1H, CHMe₂), 5.19(br s, 2H, NH₂), 1.40(d, J=6.3Hz, 6H, CHMe₂); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, CDCl₃) δ 163.2(CO₂R), 143.3(d, J_F-C=5Hz, C2), 142.8(d, J_F-C=270Hz, C5), 141.0(d, J_F-C=26Hz, C4), 135.3(d, J_F-C=17Hz, C6), 114.9(s, C3), 70.6(CHMe₂), 21.6(s, Me); ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -136.5.

【0091】

実施例４ｂ． プロパン−２−イル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート

【0092】

【化43】

プロパン−２−イル４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリネート（６３４ミリグラム（ｍｇ）、２．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１ｍＬ）にスラリー化した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−ヒダントイン（３０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応混合物を還流状態で２．５時間撹拌した。追加の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流状態でさらに１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。次いで、回転蒸発によってアセトニトリルを除去して黄色の油性固体を得、これをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、１０％亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ_３）溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、淡橙色の固体（６７１ｍｇ、９２％）を得た：¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 5.29(七重線, J=6.3Hz, 1H, CHMe₂), 5.19(br s, 2H, NH₂), 1.40(d, J=6.3Hz, 6H, CHMe₂); ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -136.5.

【0093】

実施例４ｃ． メチル４−アミノ−３−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロピコリネート

【0094】

【化44】

１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中で、メチル４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリネート（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と合わせ、４時間加熱還流（８３℃）した。冷却した混合物を１０％ＮａＨＳＯ_３溶液およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と共に撹拌した。有機相を分離し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、橙色の固体（８４０ｍｇ、６１％）を得た：融点１３８〜１３９℃；EIMS m/z 282, 284; ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 5.09(s, 2H, NH₂), 3.97(s, 3H, Me); ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -135.55(s).

【0095】

実施例４ｄ． メチル４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロ−３−ヨードピコリネート

【0096】

【化45】

メチル４−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピコリネート（２．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（ＣＨ_３ＯＨ、２０ｍＬ）に溶解させた。溶液を過ヨウ素酸（８８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２０時間加熱還流した。混合物を冷却し、真空中で揮発性物質を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで１０％ＮａＨＳＯ_３溶液（２０ｍＬ）と共に１０分間撹拌した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発にかけた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）によって精製して、表題化合物を薄い橙色の固体（２．５ｇ、７０％）として得た：融点１４９〜１５１℃；ESIMS m/z 330 ([M]⁺); ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 5.17(s, 2H, NH₂), 3.97(s, 3H, OMe); ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -135.79(s).

【0097】

実施例４ｅ． プロパン−２−イル４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート

【0098】

【化46】

プロパン−２−イル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（３．０６５ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を塩化スルフリル（１５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素中にて室温で８時間撹拌した。この時間の間、白色の沈殿が形成した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、混合物を終夜−２０℃で貯蔵した。生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）にスラリー化した。有機懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、これによりすべての固体が溶解した。有機層を分離し、１０％ＮａＨＳＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、白色の固体（１．９６２ｇ、５８％）を得た：融点１０９〜１１１℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.25(m, 2H), 5.32(七重線, J=6.3Hz, 1H, CHMe₂), 5.07(br s, 2H), 3.97(d, J_F-H=1.0Hz, 3H, OMe), 1.40(d, J=6.3Hz, 6H, CHMe₂); ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -128.16(dd, J_F-F=33.3Hz, J_F-H=2.5Hz, フェニル F), -138.35(d, J_F-F=33.4Hz, ピリジンF5).

【0099】

実施例４ｆ． ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0100】

【化47】

シンチレーションバイアルにおいて、ベンジル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート（２．０７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）にスラリー化した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（５５４ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応混合物を還流状態で１時間撹拌した。室温に冷却した後、水（４０ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。ブフナー漏斗で固体を集め、水で洗浄した。５５℃で真空乾燥すると、白色の固体（２．１８７ｇ、９７％）が得られた：¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.50-7.41(m, 2H, 芳香族), 7.41-7.20(m, 5H, 芳香族), 5.42(s, 2H, CH₂Ph), 4.92(br s, 2H, NH₂), 3.97(d, J=1.2Hz, 3H, OMe); ¹⁹F{¹H} NMR(CDCl₃) δ -128.19(d, J=33.9Hz, F2'), -137.79(d, J=33.8Hz, F5).

【0101】

実施例４ｇ． ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0102】

【化48】

機械式スターラーおよび温度計を備えた１Ｌ容三口丸底フラスコにおいて、ベンジル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート（５３．０ｇ、０．１３１ｍｏｌ、純度９５％）のアセトニトリル（４５０ｍＬ）溶液を調製した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン １４．２ｇ、０．０７２ｍｏｌ、０．５５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで希亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ_３）溶液（９９０ｍＬ、７．５ｇのＮａＨＳＯ_３）に１時間かけて滴加した。得られる沈殿を濾過によって単離し、アセトニトリル−水（１：１ｖ／ｖ、２×５０ｍＬ）、次いで水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、淡黄色の粉末（５３．４４ｇ、９４％、ＨＰＬＣ純度（オクタノフェノン内標準）９６．１％）を得た。

【0103】

実施例４ｈ． プロパン−２−イル４−アミノ−３−ヨード−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート

【0104】

【化49】

プロパン−２−イル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（６００ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）を酢酸（５．６ｍＬ）に溶解させた。酢酸ナトリウム（１．５ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、一塩化ヨウ素（２．２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。加える間、約１０℃の発熱が認められた。反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルカラム（８０ｇ）にかけ、次いで溶離させて（０〜７０％のアセトン−ヘキサンの勾配）、橙色の固体（３４３ｍｇ、４２％）を得た：融点１３４〜１３５℃；¹H NMR(400MHz, アセトン-d₆) δ 7.41(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.5, 6.8Hz, 1H), 6.29(s, 2H), 5.29-5.14(七重線, 1H), 3.98(d, J=1.1Hz, 3H), 1.37(d, J=6.3Hz, 6H); EIMS m/z 396.

【0105】

実施例４ｉ． プロパン−２−イル４−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート

【0106】

【化50】

プロパン−２−イル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（５００ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．２ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（２９９ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、黄褐色の固体（５０４ｍｇ、８３％）を得た：¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 7.47(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.5, 7.1Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 5.22-5.10(m, 1H), 3.93(d, J=0.9Hz, 3H), 1.32(d, J=6.3Hz, 6H); EIMS m/z 350.

【0107】

カップリング
実施例５ａ． プロパン−２−イル４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート

【0108】

【化51】

５０ｍＬ容シュレンクフラスコに、プロパン−２−イル４−アミノ−３，６−ジクロロ−５−フルオロピコリネート（２．１６２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（２．７７５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（２．６０１ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を装入した。アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）を加えた。溶液を窒素で排気／再充填した（５回）。固体のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、２８１ｍｇ、４．９ｍｏｌ％）を加えた。溶液を窒素で排気／再充填し（５回）、次いで窒素中にて７０℃で３時間加熱した。３時間後、反応混合物を室温に冷ました。水層を分離した。有機層に水（２０ｍＬ）を加えた。得られる暗褐色の沈殿を濾過し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、濾過して、少量の黒色の固体を除去した。ＥｔＯＡｃ溶液を活性炭（１７５ｍｇ）で処理し、濾過してワイン色の溶液を得た。減圧下で蒸発にかけると、暗赤色の固体が得られた。精製すると（１２０ｇシリカカラム、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）、白色の固体（２．５９ｇ、８２％）が得られた：融点１１０．６〜１１２．１℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.25(m, 2H), 5.32(七重線, J=6.3Hz, 1H, CHMe₂), 5.07(br s, 2H), 3.97(d, J_F-H=1.0Hz, 3H, OMe), 1.40(d, J=6.3Hz, 6H, CHMe₂); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, CDCl₃) δ 164.2(CO₂R), 153.8(d, J_F-C=254Hz, C5/C2'), 145.5(d, J_F-C=258Hz, C5/C2'), 145.0(d, J_F-C=5Hz), 144.4(d, J_F-C=14Hz), 140.0(d, J_F-C=13Hz), 137.5(d, J_F-C=14Hz), 129.7(d, J_F-C=3Hz), 125.4(d, J_F-C=2Hz, C5'/C6'), 125.2(d, J_F-C=3Hz, C5'C6'), 122.7(dd, J_F-C=14, 4Hz, C1'), 114.6(C3), 70.2(CHMe₂), 61.5(d, J_F-C=4Hz, OMe), 21.6(CHMe₂); ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ-128.16(dd, J_F-F=33.3Hz, J_F-H=2.5Hz, フェニル F), -138.35(d, J_F-F=33.4Hz, ピリジンF5). 元素分析: C₁₆H₁₄Cl₂F₂N₂O₃の計算値: C, 49.12; H, 3.61; N, 7.16. 実測値: C, 49.30; H, 3.69; N, 7.08.生成物は、ＨＰＬＣにより純度９７．５％であるとわかった。

【0109】

実施例５ｂ． プロパン−２−イル４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピコリネート

【0110】

【化52】

１００ｍＬ容シュレンクフラスコに、プロパン−２−イル４，５，６−トリクロロピコリネート（１０．４６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（１３．２７ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（１１．７６ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を装入した。アセトニトリル（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ_２で排気／再充填した（５回）。固体Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．３３１ｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ_２で排気／再充填し（５回）、次いで還流状態で２時間撹拌した。室温に冷却すると白色の固体が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、風乾した（１０．５６ｇ、６９％）：融点１２３．８〜１２７．７℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 8.20(s, 1H, ピリジン), 7.28(dd, J_H-H=8.5Hz, J_F-H=1.6Hz, 1H), 7.13(dd, J_H-H=8.5Hz, J_F-H=6.8Hz, 1H), 5.32(七重線, J=6.3Hz, 1H, CHMe₂), 3.99(d, J=1.2Hz, 3H, OMe), 1.41(d, J=6.3Hz, 6H, CHMe₂); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, CDCl₃) δ 162.7(CO₂R), 153.8, 153.6(d, J_F-C=253Hz, C2'), 146.7, 144.5(d, J_F-C=13Hz), 144.0, 134.0, 130.0(d, J_F-C=3.4Hz), 125.9, 125.3(d, J_F-C=3Hz), 125.1(d, J_F-C=3Hz), 70.4(CHMe₂), 61.6(d, J_F-C=4Hz, OMe), 21.7(CHMe₂). 元素分析: C₁₆H₁₃Cl₃NO₃の計算値: C, 48.94; H, 3.34; N, 3.57. 実測値: C, 48.91; H, 3.50; N, 3.51.

【0111】

実施例５ｃ． メチル４，５−ジクロロ−６−エチルピコリネート

【0112】

【化53】

還流冷却器および窒素吸気口を備えた１００ｍＬ容三口フラスコに、メチル４，５，６−トリクロロピコリネート（２．４０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を装入した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．２０ｇ）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間スパージングした。固体Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素中で２０分間撹拌した。ジエチル亜鉛（１Ｍヘキサン溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を２ｍＬずつ加えた。ＧＣによる分析で出発材料が認められなくなったとき、反応混合物を水で失活させ、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して白色の固体（２．３４ｇ）を得た。ＧＣ−ＭＳによって分析すると、固体が出発材料のメチル４，５，６−トリクロロピコリネートを１１％含んでいたことが示された。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 8.06(s, 1H, ピリジン H), 4.01(s, 3H, CO₂Me), 3.10(q, J=8Hz, 2H, CH₂), 1.33(t, J=8Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, CDCl₃) δ 164.4, 162.8, 145.4, 143.3, 132.9, 124.5(C3), 53.1(CO₂Me), 30.0(CH₂), 12.3(CH₂CH₃).

【0113】

実施例５ｄ． ベンジル４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート

【0114】

【化54】

還流冷却器および窒素吸気口を備えた２５０ｍＬ容三口フラスコに、ベンジル４，５，６−トリクロロピコリネート（１７．７７ｇ、５６．１０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（１９．２０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）、およびＣｓＦ（１７．０４ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ）を装入した。アセトニトリル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で排気／再充填した（５回）。固体Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．７２４ｇ、２．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素で排気／再充填し（５回）、次いで還流状態で９０分間撹拌した。室温に冷却すると白色の固体が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、風乾した（１８．６６ｇ、７５％）：¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 8.23(s, 1H, ピリジン H), 7.52-7.32(m, 5H, フェニル), 7.27(dd, J_H-H=8.4Hz , J_F-H=1.7Hz, 1H, 芳香族), 7.10(dd, J_H-H=8.4Hz, J_F-H=6.8Hz, 1H, 芳香族), 5.44(s, 2H, CH₂Ph), 3.98(d, J J_F-H=1.3Hz, 3H, OMe); ¹³C{¹H} NMR(101MHz, CDCl₃) δ 163.0, 153.7, 153.5(d, J_F-C=253Hz, C2'), 146.0, 144.5(d, J_F-C=13Hz), 144.1, 135.0, 134.2, 129.9(d, J_F-C=3Hz), 128.5, 126.1, 125.8(d, J_F-C=14Hz), 125.3(d, J_F-C=3Hz), 124.9(d, J_F-C=2Hz), 67.9(CH₂), 61.5(d, J_F-C=4Hz, OMe). 元素分析: C₂₀H₁₃Cl₃FNO₃の計算値: C, 54.51; H, 2.97; N, 3.18. 実測値: C, 54.60; H, 3.08; N, 3.16.

【0115】

実施例５ｅ． ベンジル４，５−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート

【0116】

【化55】

機械式スターラーを備えた、平坦な壁面の２２Ｌ容反応器に、水道水（３４０３ｇ）を装入した。次いでリン酸二カリウム（Ｋ_２ＨＰＯ_４、２５９６ｇ、１４．９ｍｏｌ）を加え、すべての固体が溶解するまで、窒素流でパージしながら混合物を撹拌した。すべての固体が溶解した後、アセトニトリル（８１７３ｇ）を反応器に装入した。底部配水管および機械式オーバーヘッドスターラーを備えた、平坦な壁面の別の３０Ｌ容ジャケット付き反応器に、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（１７２４ｇ、７．０１ｍｏｌ）およびベンジル４，５，６−トリクロロピコリネート（１６３０ｇ、４．９７ｍｏｌ）を装入した。反応器を窒素で排気し、満たした（３回）。次いで、Ｋ_２ＨＰＯ_４を含有するアセトニトリル／Ｈ_２Ｏ混合物を３０Ｌ容反応器に移し、ラインをアセトニトリル（１４３４ｇ）ですすいだ。スラリーを窒素で３０分間スパージングし、次いでトリフェニルホスフィン（１１４．８ｇ、０．４４ｍｏｌ）を加えた。次いで、スラリーを窒素で１５分間スパージングした後、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８３．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。明るい黄色のスラリーを窒素で１５分間スパージングし、次いで混合物を７４〜７５℃に加熱した。７４℃で３．３時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により、反応は完了したと思われた。この段階で、反応器冷却温度を５℃に設定し、直ちに反応器に冷水（４４４８ｇ、約３℃）を加えた。得られる沈殿を濾過して、クリームホワイト色のケークを得た。濾過ケークを冷アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ（３３４５ｇ、１．４：１、８〜１０℃）で洗浄して、オフホワイト色の湿ったケークを得た。ケークを窒素流中で乾燥させて、２０４４ｇの恒量とした。内標準（テトラフェニルエチレン）を使用してのＨＰＬＣ分析により、生成物は純度９０．０％であり、１８４０ｇ（８４．０％）の生成物を含んでいたことが示された。

【0117】

アンモニウム塩の精製
実施例６ａ． プロパン−２−イル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0118】

【化56】

プロパン−２−イル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（１．５０ｇ、ＬＣ面積による純度７１％）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）に加え、４０℃に加熱して、透明な黄色の溶液を得た。溶液を室温に冷まし、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１．３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌを加えた後、溶液から固体が沈殿し、反応混合物を０℃に冷却した。固体を真空濾過によって単離し、冷ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。湿った塩ケークをＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に加えた。混合物にトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ、０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明な二相性の溶液になった。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。有機層にヘキサン（２０ｍＬ）を加え、溶液から固体が沈殿した。反応混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、プロパン−２−イル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートを白色の固体（０．９０ｇ、ＬＣ面積による純度８９％）として得た：融点１７４〜１７６℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.54(d, J=6.4Hz, 1H), 7.34-7.22(m, 2H), 5.27(七重線, J=6.3Hz, 1H), 4.56(br s, 2H), 3.97(d, J=1.0Hz, 3H), 1.39(d, J=6.3Hz, 6H); ¹³C NMR(101MHz, CDCl₃) δ 164.03, 154.07(d, J=253.7Hz), 147.70(d, J=256.1Hz), 144.92(d, J=5.0Hz), 144.48(d, J=13.9Hz), 142.01(d, J=12.2Hz), 140.58(d, J=14.4Hz), 129.59(d, J=3.4Hz), 125.85(d, J=3.7Hz), 125.29(d, J=3.8Hz), 123.57(dd, J=14.1, 3.7Hz), 112.85(d, J=3.7Hz), 69.58(s), 61.63(d, J=4.5Hz), 21.86(s); ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -128.44(d, J=32.7Hz), -142.30(d, J=31.3Hz).

【0119】

実施例６ｂ． プロパン−２−イル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）５−フルオロピコリネート

【0120】

【化57】

プロパン−２−イル４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（１．７５ｇ、ＬＣ面積による純度９５％）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に加え、混合物を４０℃に加熱して、透明な黄色の溶液を得た。溶液を室温に冷まし、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１．２５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌを加えた後、溶液から固体が沈殿し、反応混合物を０℃に冷却した。固体を真空濾過によって単離し、冷ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。湿った塩ケークをジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に加えた。混合物にＥｔ_３Ｎ（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明な二相性の溶液になった。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。有機層にヘキサン（２０ｍＬ）を加え、溶液から固体が沈殿した。反応混合物を０℃に冷却し、固体を真空濾過によって単離し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、プロパン−２−イル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートを白色の固体（１．０２ｇ、ＬＣ面積による純度９９％）として得た：融点１１５〜１１７℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.22(m, 2H), 5.32(七重線, J=6.3Hz, 1H), 4.93(br s, 2H), 3.98(d, J=1.1Hz, 3H), 1.41(d, J=6.3Hz, 6H); ¹³C NMR(101MHz, CDCl₃) δ 164.28, 153.93(d, J=254.4Hz), 145.79(d, J=230.6Hz), 145.23(d, J=4.9Hz), 144.44(d, J=13.8Hz), 139.97(d, J=13.5Hz), 137.72(d, J=13.8Hz), 129.90(d, J=3.4Hz), 125.59(d, J=3.2Hz), 125.41(d, J=3.7Hz), 122.82(dd, J=14.0, 4.4Hz), 114.82, 70.36, 61.66(d, J=4.7Hz), 21.76; ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -128.15(d, J=34.1Hz), -138.44(d, J=34.1Hz).

【0121】

実施例６ｃ． メチル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0122】

【化58】

ベンジル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（３．００ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（３５ｍＬ）に加えた。反応混合物にナトリウムメトキシド（ＣＨ_３ＯＨ中２５ｗｔ％、２．０ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮して、ＣＨ_３ＯＨの大部分を除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、メチル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートを淡黄色の固体（１．８６ｇ、ＬＣ面積による純度６７％）として得た。

【0123】

メチル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリネート（１．５０ｇ、ＬＣ面積による純度６７％）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、混合物を４０℃に加熱して、透明な黄色の溶液を得た。溶液を室温に冷まし、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌを加えた後、溶液から固体が沈殿し、反応混合物を０℃に冷却した。固体を真空濾過によって単離し、冷ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。湿った塩ケークをＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に加えた。混合物にＥｔ_３Ｎ（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明な二相性の溶液になった。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離し、濃縮して約１０ｍＬの溶液とした。有機層にヘキサン（２０ｍＬ）を加え、溶液から固体が沈殿した。反応混合物を０℃に冷却し、固体を真空濾過によって単離し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、メチル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートを白色の固体（０．５３ｇ、ＬＣ面積による純度８９％）として得た：融点２０３〜２０４℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.60(d, J=6.4Hz, 1H), 7.28-7.25(m, 2H), 4.58(br s, 2H), 3.97(d, J=1.1Hz, 3H), 3.96(s, 3H); ¹³C NMR(101MHz, CDCl₃) δ 165.27, 154.05(d, J=254.1Hz), 147.83(d, J=256.3Hz), 144.56(d, J=13.7Hz), 144.31(d, J=5.1Hz), 142.16(d, J=12.4Hz), 140.63(d, J=14.5Hz), 129.69(d, J=3.5Hz), 125.63(d, J=3.1Hz), 125.41(d, J=3.7Hz), 123.43(dd, J=14.1, 3.6Hz), 113.05(d, J=3.7Hz), 61.64(d, J=4.5Hz), 52.98; ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -128.71(d, J=28.6Hz), -141.94(d, J=28.6Hz).

【0124】

実施例６ｄ． メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）５−フルオロピコリネート

【0125】

【化59】

ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート（３．００ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（３５ｍＬ）に加えた。反応混合物にナトリウムメトキシド（ＣＨ_３ＯＨ中２５ｗｔ％、１．９ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮して、ＣＨ_３ＯＨの大部分を除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、水（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で揮発性物質を濃縮すると、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートが淡黄色の固体（２．０４ｇ、ＬＣ面積による純度８８％）として得られた。

【0126】

メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート（１．２５ｇ、ＬＣ面積による純度８８％）をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に加え、混合物を４０℃に加熱して、透明な黄色の溶液を得た。溶液を室温に冷まし、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、０．９５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌを加えた後、溶液から固体が沈殿し、反応混合物を０℃に冷却した。固体を真空濾過によって単離し、冷ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。湿った塩ケークをジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に加えた。混合物にＥｔ_３Ｎ（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物が透明な二相性の溶液になった。反応混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離し、減圧下で濃縮して約１０ｍＬの溶液とした。有機層にヘキサン（２０ｍＬ）を加え、溶液から固体が沈殿した。反応混合物を０℃に冷却し、固体を真空濾過によって単離し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、メチル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネートを白色の固体（０．５１ｇ、ＬＣ面積による純度９６％）として得た：融点１７０〜１７１℃；¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.20(m, 2H), 4.98(br s, 2H), 3.98(m, 6H); ¹³C NMR(101MHz, CDCl₃) δ 164.67, 153.95(d, J=254.7Hz), 145.93(d, J=245.8Hz), 144.57(s), 143.65(d, J=4.6Hz), 140.21(d, J=13.3Hz), 137.71(d, J=13.9Hz), 130.02(d, J=3.5Hz), 125.49(d, J=7.1Hz), 125.49, 122.70(dd, J=14.1, 4.3Hz), 115.89(d, J=1.5Hz), 61.67(d, J=4.5Hz), 53.06; ¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃) δ -128.34(d, J=31.3Hz), -137.60(d, J=32.7Hz).

【0127】

実施例６ｅ． ベンジル４−アミノ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0128】

【化60】

ベンジル４−アミノ−５−フルオロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−ピリジンカルボキシレート（９８ｇ、０．２０９ｍｏｌ、純度８６．５％）とＴＨＦ（３００ｍＬ）からなるスラリーを、穏やかに２８℃に加熱して、透明な琥珀色の溶液を得た。溶液を２０℃に冷まし、ＨＣｌ（４Ｍ １，４−ジオキサン溶液、５５ｍＬ、０．２１９ｍｏｌ、１．０５当量）をシリンジで１分かけて加えた。溶液が、固体形成を伴って急速に濁り、混合物の温度が２８℃に達した。混合物を１０℃未満に冷却した。沈殿を濾過し、冷ＴＨＦ（２×４０ｍＬ）ですすいで、白色の固体（１２０．４ｇ）を得た。この固体をＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）と共に撹拌した。このスラリーに、Ｅｔ_３Ｎ（３０．５ｍＬ、０．２１９ｍｏｌ）をシリンジで１分かけて加え、固体を溶解させて、濁った混合物を得た。有機層を分離した。撹拌しながらヘキサン（４５０ｍＬ）を加え、溶液を１０℃未満に冷却した。得られる沈殿を濾過し、ヘキサン（２×４０ｍＬ）ですすいで、白色の固体（７６．１ｇ、ＨＰＬＣ純度（ヘキサノフェノン内標準）９５．１ｗｔ％）を得た。濾液を濃縮すると、追加の純度９３．９％の生成物７．５６ｇが得られた。単離された生成物の^１Ｈおよび^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、実施例２ｃで観測されたものと同一であった。

【0129】

実施例６ｆ． ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート

【0130】

【化61】

ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロピコリネート（５．００ｇ、ＬＣ面積による純度８７％、ＬＣ分析によれば８８ｗｔ％）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ １，４−ジオキサン溶液、３．１ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。１分間撹拌した後、溶液が固体形成を伴って濁ってきた。混合物を氷浴で１０℃未満に冷却し、濾過し、冷ジクロロメタン（５ｍＬ）ですすいで白色の固体を得た。この固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）でスラリー化し、Ｅｔ_３Ｎ（１．９８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。固体を溶解させて、二相混合物を得た。１５分間撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、相を１５分かけて分離させた。有機層を分離し、ヘキサン（６０ｍＬ）を加え、混合物を１０℃未満に冷却した。溶液が急速に濁り、混合物から固体が沈殿した。混合物を真空濾過すると、白色の固体が得られ、これを真空オーブンにおいて４０℃で乾燥させて、ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキシレートを白色の固体として得た（３．１１ｇ、７０％、ＬＣ面積による純度９７％、ＬＣ分析によれば９７ｗｔ％）。単離された生成物の^１Ｈおよび^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、実施例４ｆで観測されたものと同一であった。