特許 5736171 チアゾロピリミジンＰＩ３Ｋ阻害剤化合物および使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5736171

(24)【登録日】2015年4月24日

(45)【発行日】2015年6月17日

(54)【発明の名称】チアゾロピリミジンＰＩ３Ｋ阻害剤化合物および使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 513/04 20060101AFI20150528BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150528BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20150528BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150528BHJP

【ＦＩ】

   C07D513/04 351

   C07D513/04CSP

   A61K31/5377

   C07D519/00 301

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】15

【全頁数】111

(21)【出願番号】特願2010-526059(P2010-526059)

(86)(22)【出願日】2008年9月23日

(65)【公表番号】特表2010-540458(P2010-540458A)

(43)【公表日】2010年12月24日

(86)【国際出願番号】US2008077394

(87)【国際公開番号】WO2009042607

(87)【国際公開日】20090402

【審査請求日】2011年9月26日

(31)【優先権主張番号】60/974,708

(32)【優先日】2007年9月24日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】カスタネド，ジョーゼット，エム．

(72)【発明者】

【氏名】グンズナー，ジャネット，エル．

(72)【発明者】

【氏名】マレスキー，キンバリー

(72)【発明者】

【氏名】マシュー，シモン

(72)【発明者】

【氏名】オリベロ，アラン，ジー．

(72)【発明者】

【氏名】スザリン，ダニエル，ピー．

(72)【発明者】

【氏名】ワン，シュメイ

(72)【発明者】

【氏名】シュ，ビン−ヤン

(72)【発明者】

【氏名】チュクコウリ，イリナ

(72)【発明者】

【氏名】フォルクス，アドリアン

(72)【発明者】

【氏名】オックスンフォード，サリー

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ナン キー

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０４６０４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０４６０３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０４６０３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／１１７８９０（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特表２００２−５４０２０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−０９７９７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１５２３９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５３８８２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／１１４６０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０１９１９１（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特開昭４８−０８５５９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１５６０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 C. G. WERMUTH 編，長瀬博 監訳，最新 創薬化学 上巻，株式会社テクノミック発行，１９９８年 ８月１５日，第１版，第243-248頁

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ５１３／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉａおよび式Ｉｂ、

【化65】

ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩から選択される化合物であって、ただし５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンではない、前記化合物
［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｒ^１４Ｒ^１５）_ｎＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＯＲ^１０、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（ＯＲ^１０）Ｒ^１１Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１２ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＯ_２、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、およびＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^３は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールであり、前記単環式ヘテロアリール、縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、および縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）−ＯＲ^１０から選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールであり、
あるいはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、（ＣＨ_２）_ｍＯＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^１２、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールおよびＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_２０複素環を形成し、
Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールから選択され、
あるいはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または部分不飽和Ｃ_３〜Ｃ_１２炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、−ＮＯ_２、オキソ、Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１１、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＯＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１０、＝ＮＲ^１２、ＯＲ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＳ（Ｏ）_２（ＯＲ^１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−ＯＰ（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１０）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、およびＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ただし、Ｒ^１が、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、ｍは、０、１または２であり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜２０個の環原子を有する窒素含有複素環を形成し、前記環は、上記定義のように任意に置換されていてもよい、または
Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、かつＲ^１１がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールもしくはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである、または
Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールもしくはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールであり、Ｒ^１１がＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）であるとき、Ｒ^３は、非置換または置換されているインドール基ではない］。

【請求項2】

Ｒ^３が、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）および（ｖ）〜（ｘｖ）のいずれかである、請求項１に記載の化合物：
（ｉ）−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、ｍは１であり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ_２〜Ｃ_２０複素環を形成し、前記Ｃ_２〜Ｃ_２０複素環はＮＲ^１２Ｒ^１２、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、およびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）;
（ｉｉ）−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０（式中、ｎは、１または２であり、Ｒ^１２、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、独立に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択され、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_２０アリールである）;
（ｉｉｉ）−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＯＲ^１０（式中、ｎは、１または２であり、Ｒ^１０、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、独立に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択される）；
（ｖ）−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、ｎは、１または２であり、Ｒ^１４およびＲ^１５は、Ｈである）；
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、ＹはＯであり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ_２〜Ｃ_２０複素環を形成する）；
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、ＹはＯであり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択される）；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、ＹはＯであり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立に、Ｈ、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、およびＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールから選択される）；
（ｉｘ）−ＮＨＲ^１１（式中、Ｒ^１１は、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）；
（ｘ）−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１１（式中、ＹはＯであり、Ｒ^１２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）；
（ｘｉ）−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０（式中、Ｒ^１２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）；
（ｘｉｉ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ_２〜Ｃ_２０複素環を形成する）；
（ｘｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択される）；
（ｘｉｖ）モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリルで置換されているＣ_２〜Ｃ_８アルキニル；および
（ｘｖ）Ｎ−メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、２−ヒドロキシプロパンアミド、２−メトキシアセトアミド、（プロパン−２−オール）スルホニル、２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２−アミノアセトアミド、２−ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２−９ジメチルアミノアセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４−メチルスルホニルピペラジノ）−１−メチル、（４−メチルピペラジノ）−１−メチル、ヒドロキシメチル、およびメトキシから選択される１個または複数の基で置換されているフェニル。

【請求項4】

Ｒ^１が前記（ｉ）の場合、前記Ｃ_２〜Ｃ_２０複素環はＮＲ^１２Ｒ^１２、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、およびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択される１個または複数の基で置換されている、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１が、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０（式中、ｎは、１または２であり、Ｒ^１４およびＲ^１５は、Ｈである）であり、Ｒ^１０はＣ_１〜Ｃ_１２アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_２０アリールである、請求項３に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１が、−ＮＨＲ^１１であり、Ｒ^１１が、フェニルまたは４−ピリジルである、請求項３に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１が、以下の基

【化66】

から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１が２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または５−ピリミジニルである、請求項３に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^３が、

【化67】

【化68】

【化69】

【化70】

【化71】

【化72】

【化73】

（式中、波線は結合部位を示す）から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^３が、Ｆ、−ＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、および−ＣＨ_３から選択される１個または複数の基で置換されている炭素結合型単環式ヘテロアリール基、炭素結合型縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

Ｎ−メチル−５−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
５−（２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン；
５−（２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−５−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（７−モルホリノ−５−（キノリン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−（（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
４−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
４−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（キノリン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン；
Ｎ−メチル−５−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（７−モルホリノ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
４−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン；
５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノ−Ｎ−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
５−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
５−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（７−モルホリノ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（２−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン；
２−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
５−（７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−（４−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール；
５−（７−モルホリノ−２−（チアゾール−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（２，７−ジモルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
５−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（２−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−モルホリノ−Ｎ−フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン；および
４−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン、ならびにその薬学的に許容される塩から選択される化合物。

【請求項12】

乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、大腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道癌、腎臓癌、膵臓癌、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞癌、口腔前庭癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、大腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病ならびに白血病から選択される癌の治療方法において使用するための、請求項１または請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

請求項１または請求項１１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項14】

【化74】

から選択される化合物。

【請求項15】

以下の式ＩＩａまたは式ＩＩｂ

【化75】

の化合物（式中、Ｒ^１は請求項１に定義する通り）と、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）−ＯＲ^１０から選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよい炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールを含むボロネート化合物（式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は請求項１に定義する通り）とを反応させるステップを含む、請求項１に記載の式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を作製する方法であって、
ただし前記式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンではなく、
前記式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物において、Ｒ^１が、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、ｍは、０、１または２であり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜２０個の環原子を有する窒素含有複素環を形成し、前記環は、上記定義のように任意に置換されていてもよい、または
Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、かつＲ^１１がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールもしくはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである、または
Ｒ^１０がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールもしくはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールであり、Ｒ^１１がＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）であるとき、Ｒ^３は、非置換または置換されているインドール基ではない、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照文献
米国特許法施行規則第１．５３条（ｂ）に基づき出願したこの非仮出願は、参照により全体が組み込まれている２００７年９月２４日に出願された米国特許仮出願第６０／９７１，７０８号の利益を米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき主張するものである。

【0002】

本発明は、全般的には抗癌活性を有する化合物に関し、さらに具体的にはＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断もしくは治療のための化合物の使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ホスファチジルイノシトールは、細胞膜において見出されるいくつかのリン脂質の１つである。近年、ＰＩが細胞内のシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが明らかになった。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、種々の細胞過程、例えば、悪性転換、増殖因子情報伝達、炎症、および免疫において関連付けられてきた（Ｒａｍｅｈら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７４：８３４７〜８３５０）。これらのリン酸化情報伝達生成物の生成に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋとも称される）は、ウイルス性腫瘍タンパク質、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼと関連する活性として当初同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２：３５８〜６０）。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３−ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（Ｗｈｉｔｍａｎら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ、３３２：６６４）。ＰＩ３−キナーゼによって生成された３−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含めた）脂質結合ドメインを有するキナーゼ（Ａｋｔおよびホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）など）を補充してセカンドメッセンジャーの機能を果たす。Ａｋｔの膜ＰＩＰ３への結合は、形質膜へのＡｋｔのトランスロケーションをもたらし、これによってＡｋｔはＰＤＫ１と接触し、これはＡｋｔの活性化に関与している。腫瘍抑制物質ホスファターゼであるＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、したがってＡｋｔ活性化の負の調節因子の役目を務めている。ＰＩ３−キナーゼＡｋｔおよびＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシスおよび運動性を含めた多くの細胞過程の調節において重要であり、癌、糖尿病および免疫性炎症などの疾患の分子機構の重要な要素である（Ｖｉｖａｎｃｏら（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ２：４８９；Ｐｈｉｌｌｉｐｓら（１９９８） Ｃａｎｃｅｒ８３：４１）。

【0004】

ＰＩ３キナーゼファミリーは、構造的相同性によって細分類された少なくとも１５種の異なる酵素を含み、配列相同性および酵素触媒反応によって形成される生成物に基づいて３つのクラスに分けられる。クラスＩのＰＩ３キナーゼは、２つのサブユニット（１１０ｋｄの触媒サブユニットおよび８５ｋｄの調節サブユニット）からなる。調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含有し、チロシンキナーゼ活性を有する増殖因子受容体または癌遺伝子産物によりリン酸化されたチロシン残基に結合し、それによってその脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘発する。クラスＩのＰＩ３キナーゼは、サイトカイン、インテグリン、増殖因子および免疫受容体の下流の重要なシグナル伝達事象に関与しており、これは、この経路の制御が細胞増殖および発癌の調節などの重要な治療効果をもたらし得ることを示唆する。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を各々生成することができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化する。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる。

【0005】

ＰＩ３キナーゼの最初の精製および分子クローニングによって、それがｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが明らかになった（Ｏｔｓｕら（１９９１）Ｃｅｌｌ６５：９１〜１０４；Ｈｉｌｅｓら（１９９２）Ｃｅｌｌ７０：４１９〜２９）。それ以来、各々が異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるＰＩ３Ｋα（アルファ）、β（ベータ）、δ（デルタ）、およびω（ガンマ）と称される４種の異なるクラスＩのＰＩ３Ｋが同定されてきた。さらに具体的には、触媒サブユニットの３つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δは各々、同じ調節サブユニットｐ８５と相互作用し、一方ｐ１１０γは異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。ヒト細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋの各々の発現パターンはまた異なる。

【0006】

癌における主要なＰＩ３−キナーゼアイソフォームは、クラスＩのＰＩ３−キナーゼ、ｐ１１０α（アルファ）である（ＵＳ５８２４４９２；ＵＳ５８４６８２４；ＵＳ６２７４３２７）。他のアイソフォームが、心血管疾患および免疫性炎症性疾患において関連付けられている（Ｗｏｒｋｍａｎ Ｐ（２００４）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ３２：３９３〜３９６；Ｐａｔｅｌら（２００４）「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ａｓ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ」米国癌研究学会の予稿集（抄録ＬＢ−２４７）第９５回年次会議、３月２７〜３１日、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌｏｒｉｄａ、ＵＳＡ；Ａｈｍａｄｉ ＫおよびＷａｔｅｒｆｉｅｌｄ ＭＤ（２００４）「Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−Ｋｉｎａｓｅ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｌｅｎｎａｒｚ Ｗ Ｊ、Ｌａｎｅ Ｍ Ｄ編）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）。

【0007】

ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、制癌剤の開発のための魅力的なターゲットである。なぜならこのような薬剤は、癌細胞の増殖を阻害し、アポトーシスの阻止を逆行させ、細胞傷害性剤への耐性を克服することが期待されているためである。ＰＩ３キナーゼ阻害剤について報告がされてきた（Ｙａｇｕｃｈｉら（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５〜５５６；ＵＳ７１７３０２９；ＵＳ７０３７９１５；ＵＳ６６０８０５６；ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６８３８４５７；ＵＳ６７７０６４１；ＵＳ６６５３３２０；ＵＳ６４０３５８８；ＷＯ２００４／０１７９５０；ＵＳ２００４／０９２５６１；ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／００６９１６；ＷＯ２００３／０３７８８６；ＵＳ２００３／１４９０７４；ＷＯ２００３／０３５６１８；ＷＯ２００３／０３４９９７；ＵＳ２００３／１５８２１２；ＥＰ１４１７９７６；ＵＳ２００４／０５３９４６；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、全般的には抗癌活性、さらに具体的にはＰＩ３キナーゼ阻害活性を有するチアゾロピリミジン化合物に関する。特定の高増殖性障害は、ＰＩ３キナーゼ機能の調節、例えばタンパク質の変異または過剰発現によって特徴付けられている。したがって、本発明の化合物は、癌などの高増殖性障害の治療において有用であり得る。化合物は、哺乳動物において腫瘍増殖を阻害し得、ヒト癌患者の治療のために有用であり得る。

【0009】

本発明はまた、哺乳動物細胞、生物、または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療のための化合物の使用方法に関する。

【0010】

さらに具体的には、本発明の一態様は、式Ｉａの４−モルホリノ４−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン化合物および式Ｉｂの４−（チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン化合物、

【0011】

【化1】

ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ^１およびＲ^３は、本明細書に定義されている通りである。

【0012】

本発明の他の態様は、式ＩａまたはＩｂの化合物と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される１種または複数のさらなる治療剤をさらに含み得る。

【0013】

本発明の他の態様は、ＰＩ３キナーゼを、有効阻害量の式ＩａまたはＩｂの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと接触させるステップを含む、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害方法を提供する。

【0014】

本発明の他の態様は、単独で、または抗過剰増殖特性を有する１種もしくは複数のさらなる化合物と組み合わせて、このような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式ＩａまたはＩｂの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、高増殖性障害を予防または治療する方法を提供する。

【0015】

本発明の他の態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される疾患または状態を治療するための本発明の化合物の使用方法を提供する。

【0016】

本発明の他の態様は、哺乳動物においてＰＩ３キナーゼによって調節される疾患または状態の治療または予防のための医薬の調製における本発明の化合物の使用である。

【0017】

本発明の他の態様には、（ｉ）式ＩａまたはＩｂの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、（ｉｉ）容器と、（ｉｉｉ）任意選択で治療を指示する添付文書またはラベルとを含むキットが含まれる。

【0018】

本発明の他の態様には、式ＩａおよびＩｂの化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が含まれる。

【0019】

本発明のさらなる利点および新規な特徴は、部分的には下記の説明に記載され、部分的には下記の明細書の検討によって当業者には明らかとなり、または本発明の実施によって知り得る。本発明の利点は、添付の特許請求に特に指摘されている手段、組合せ、組成物、および方法によって実現および達成し得る。

【発明を実施するための形態】

【0020】

ここで本発明の特定の実施形態について詳細に言及するが、それらの例は添付の構造および式において例示する。列挙した実施形態と関連して本発明を記載するが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことは理解されるであろう。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれてもよい全ての代替物、修正物、および等価物を包含することを意図する。当業者であれば、本発明の実施において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または等しい多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載されている方法および材料には決して限定されない。それだけに限らないが、定義した用語、用語の用法、記載された技術、または同様のものを含めて、組み込まれている文献、特許、および同様の資料の１つまたは複数が、本出願と異なるまたは矛盾する場合には、本出願が優先する。

【0021】

定義
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、アルキル基は、下記の１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよい。アルキル基の例には、それだけに限らないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられる。

【0022】

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素ｓｐ^２二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、アルケニル基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、または代わりに、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基が含まれる。その例には、それだけに限らないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）などが挙げられる。

【0023】

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の直鎖状または分岐状の一価炭化水素基を意味し、アルキニル基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよい。その例には、それだけに限らないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。

【0024】

「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環」および「シクロアルキル」という用語は、単環式環として３〜１２個の炭素原子、または二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する、一価非芳香族の飽和または部分不飽和環を意味する。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として用意することができ、９個または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、あるいはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として用意することができる。単環式炭素環の例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。

【0025】

「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される６〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造中に「Ａｒ」として表される。アリールには、飽和環、部分不飽和環に縮合している芳香環、または芳香族炭素環もしくは複素環を含む、二環式基が含まれる。典型的なアリール基には、それだけに限らないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナプタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナプチルから誘導される基などが挙げられる。アリール基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。

【0026】

「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、本明細書において互換的に使用され、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１個または複数の環原子が、下記の１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい、３〜２０個以上の環原子の飽和または部分不飽和（すなわち、環中に１つまたは複数の二重および／または三重結合を有する）炭素環基を意味する。複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環、または７〜１０環員（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系でよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に第１、３、４、６、７、および９章；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「複素環」という用語には、ヘテロシクロアルコキシが含まれる。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和環、部分不飽和環、または芳香族炭素環もしくは複素環と縮合している基を含む。複素環の例には、それだけに限らないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分はまた、この定義の範囲内に含まれる。２個の環状炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書において複素環基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。

【0027】

「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員、または７員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１個は芳香族である）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含めた）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含めた）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。

【0028】

複素環またはヘテロアリール基は、そのようなことが可能であれば、炭素（炭素結合型）、窒素（窒素結合型）または酸素（酸素結合型）結合でよい。限定のためではなく例示として、炭素結合型複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合している。

【0029】

限定のためではなく例示として、窒素結合型複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合している。

【0030】

「単環式ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含有する、５員または６員の非置換または置換単環式ヘテロアリール基を意味する。単環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールＲ^３基の任意の炭素（炭素結合型）原子で、式ＩａおよびＩｂによりピリミジン環のＣ−２位に結合している。単環式ヘテロアリール基には、それだけに限らないが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−トリアゾリル、１−トリアゾリル、５−テトラゾリル、１−テトラゾリル、および２−テトラゾリルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。

【0031】

窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する「縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル」および「縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリール」は、それらの芳香族特性によってのみ異なり、共に縮合している２つの環を有し、すなわち共通の結合を共有している。縮合二環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、式ＩａおよびＩｂによって、縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリルまたは縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリール基Ｒ^３基の任意の炭素（炭素結合型）原子で、ピリミジン環のＣ−２位に結合している。縮合二環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基には、それだけに限らないが、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−インドール、インドリン−２−オン、１−（インドリン−１−イル）エタノン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、およびピリド［３，２−ｂ］ピラジンが挙げられる。縮合二環式複素環および縮合二環式ヘテロアリールは、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。

【0032】

アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、および縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールが任意に置換されていてもよい置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、−ＮＯ_２、オキソ、Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１１、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＯＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１０、＝ＮＲ^１２、ＯＲ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＳ（Ｏ）_２（ＯＲ^１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−ＯＰ（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１０）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、任意に置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_８アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_８アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、任意に置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいＣ_６〜Ｃ_２０アリール、任意に置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリール、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｔ−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ^１４Ｒ^１５）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ−ＮＲ^１０Ｒ^１１が挙げられる。

【0033】

「治療する」および「治療」という用語は、治療的処置および防止的または予防的措置の両方を意味し、その目的は、癌の発達または拡散などの望ましくない生理的変化または障害の防止または減速（減少）である。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、それだけに限らないが、検出可能であれ検出不能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、病状の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の悪化の遅延または減速、病態の改善または緩和、および（部分的また完全な）寛解が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存時間と比較した生存時間の延長を意味することができる。治療を必要としているものには、既にその状態または障害を有しているもの、および状態または障害を有しがちであるもの、または状態または障害が予防すべきであるものが含まれる。

【0034】

「治療有効量」という句は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状を弱め、改善し、または除去する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の高増殖性の疾患、状態、または障害の１つもしくは複数の症状の発症を防止または遅延させる、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍の大きさを減少させ；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度遅延、好ましくは停止）し；腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度減速、好ましくは停止）し；腫瘍増殖をある程度阻害し；かつ／または癌と関連する症状の１つもしくは複数をある程度軽減し得る。薬物が増殖を防止し、かつ／または存在する癌細胞を殺し得る範囲で、それは細胞増殖阻害性および／または細胞毒性でよい。癌治療のために、例えば、疾患の悪化までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または反応速度（ＲＲ）の決定によって、有効性を測定することができる。

【0035】

「癌」および「癌の」という用語は、未制御の細胞増殖によって典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理条件を意味し、または説明する。「腫瘍」は、１個または複数の癌細胞を含む。癌の例には、それだけに限らないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のさらなる特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平細胞癌）；小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌および肺扁平上皮癌を含めた肺癌；腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含めた胃部または胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、および頭頸部癌が挙げられる。

【0036】

「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤（チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなど）；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミンを含めたエチレンイミンおよびメチルメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似化合物トポテカンを含めた）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似化合物を含めた）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似化合物、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含めた）；エレウセロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３〜１８６）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクであるエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビジン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクォン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクォン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ．）、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォール非含有）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。

【0037】

また「化学療法剤」の定義に含まれるのは、（ｉ）腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害する作用をする抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含めた）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含めた抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）など）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）など）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路における遺伝子（例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓなど）の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤など）；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤（ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）など）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）血管形成阻害剤（ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）など）；ならびに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体である。

【0038】

「代謝物」は、特定の化合物またはその塩の、体内で代謝によって生じる産物である。化合物の代謝物は、当技術分野で公知の通常の技術を使用して同定することができ、それらの活性は本明細書に記載されているものなどの試験を使用して決定し得る。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、触媒的切断などから生じ得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させるステップを含む方法によって生じる化合物を含めた、本発明の化合物の代謝物が含まれる。

【0039】

「添付文書」という用語は、このような治療薬の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告についての情報を含有する、治療薬の商業用パッケージ中に通常含まれる指示を意味するために使用される。

【0040】

「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ねることができない特性を有する分子を意味し、一方「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナー上に重ねることができる分子を意味する。

【0041】

「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。

【0042】

「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理学的性質、例えば融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順によって分離し得る。

【0043】

「エナンチオマー」とは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。

【0044】

本明細書において使用されている立体化学的定義および取決めは一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性体の形態で存在し得る。それだけに限らないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含めた、式ＩａまたはＩｂの化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の部分を形成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわちそれらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を説明する上で、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の徴候を示すために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭辞として付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称してもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠いている２種のエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。

【0045】

「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケトエノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。

【0046】

「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を意味する。例示的な塩には、これらだけに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの他の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分でよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に複数の電荷を帯びた原子を有し得る。複数の電荷を帯びた原子が薬学的に許容される塩の部分である例は、複数の対イオンを有することができる。それ故、薬学的に許容される塩は、１つもしくは複数の電荷を帯びた原子および／または１つもしくは複数の対イオンを有することができる。

【0047】

本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基の無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）による処理、あるいは有機酸（酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、αヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）、あるいは同様のものなど）による処理によって調製し得る。

【0048】

本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸の無機または有機塩基（アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、または同様のものなど）による処理によって調製し得る。適切な塩の実例には、それだけに限らないが、アミノ酸に由来する有機塩（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど）、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。

【0049】

「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。

【0050】

「この発明の化合物」および「本発明の化合物」および「式ＩａおよびＩｂの化合物」という用語には、式ＩａおよびＩｂの化合物、ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、および薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。

【0051】

「哺乳動物」という用語には、これらだけに限らないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、およびヒツジ、ならびに家禽が含まれる。

【0052】

チアゾロピリミジンＰＩ３キナーゼ阻害化合物
本発明は、ＰＩ３キナーゼによって調節される疾患、状態および／または障害の治療において強力に有用なチアゾロピリミジン化合物、およびその医薬製剤を提供する。この化合物は、汎阻害剤としてα、β、γ、およびδを含めたｐ１１０アイソフォームを阻害し得る。化合物は、ｐ１１０アイソフォームの１つの選択的阻害によってｐ１１０アイソフォーム選択的阻害剤であり得る。

【0053】

さらに具体的には、本発明は、式Ｉａの４−モルホリノ４−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン化合物および式Ｉｂの４−（チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン化合物、

【0054】

【化2】

ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（Ｒ^１４Ｒ^１５）_ｎＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＯＲ^１０、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（ＯＲ^１０）Ｒ^１１Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１２ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１２（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＯ_２、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−ＮＲ^１２ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、およびＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^３は、炭素結合型単環式ヘテロアリール、炭素結合型縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、または炭素結合型縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールであり、単環式ヘテロアリール、縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、および縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）−ＯＲ^１０から選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールであり、
あるいはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、オキソ、（ＣＨ_２）_ｍＯＲ^１２、ＮＲ^１２Ｒ^１２、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリールおよびＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_２０複素環を形成し、
Ｒ^１４およびＲ^１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールから独立に選択され、
あるいはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合している原子と一緒になって飽和または部分不飽和Ｃ_３〜Ｃ_１２炭素環を形成し、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、−ＮＯ_２、オキソ、Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１１、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＯＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１０、＝ＮＲ^１２、ＯＲ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＳ（Ｏ）_２（ＯＲ^１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−ＯＰ（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１０）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２−Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリール、およびＣ_１−Ｃ_２０ヘテロアリールから独立に選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^１２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、１、２、３、４、５または６である。
ただし、Ｒ^１が、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、ｍは、０、１または２であり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜２０個の環原子を有する窒素含有複素環を形成し、環は上記定義のように任意に置換されていてもよい）であるとき、Ｒ^３は、非置換または置換されているインドール基ではない。

【0055】

式ＩａおよびＩｂの化合物は位置異性体であり、すなわちチアゾール環系における硫黄および窒素の配置によって異なる。式ＩａおよびＩｂの化合物の親分子は、

【0056】

【化3】

である。

【0057】

Ｒ^１が、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｍＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、ｍは、１であり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ_２〜Ｃ_２０複素環を形成する）である請求項１に記載の化合物。Ｃ_２〜Ｃ_２０複素環は、ＮＲ^１２Ｒ^１２、ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１２Ｒ^１２、およびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。

【0058】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０（式中、ｎは、１または２であり、Ｒ^１２、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、独立に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択され、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_２０アリールである）である。

【0059】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＯＲ^１０（式中、ｎは、１または２であり、Ｒ^１０、Ｒ^１４、およびＲ^１５は、独立に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択される）である。

【0060】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^１０（式中、ｎは、１または２であり、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々Ｈである）である。Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_２０アリールでよい。

【0061】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、ｎは、１または２であり、Ｒ^１４およびＲ^１５は、Ｈである）である。

【0062】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、ＹはＯであり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ_２〜Ｃ_２０複素環を形成する）である。Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ_２〜Ｃ_２０複素環を形成し得る。

【0063】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、ＹはＯであり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択される）である。

【0064】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、ＹはＯであり、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立に、Ｈ、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、およびＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールから選択される）である。

【0065】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−ＮＨＲ^１２（式中、Ｒ^１２は、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）である。Ｒ^１２は、フェニルまたは４−ピリジルでよい。

【0066】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１１（式中、ＹはＯであり、Ｒ^１２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）である。Ｒ^１１には、これらだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。Ｒ^１１にはまた、これらだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。

【0067】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、−ＮＲ^１２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０（式中、Ｒ^１２は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）である。

【0068】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択されるＣ_２〜Ｃ_２０複素環を形成する）である。

【0069】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立に、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択される）である。Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、置換エチル、および置換プロピルから独立に選択し得る。

【0070】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルである。

【0071】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニルである。

【0072】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニルである。Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニルは、これらだけに限らないが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが含まれるＣ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリルで置換されていてもよい。

【0073】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、以下の基

【0074】

【化4】

から選択される。

【0075】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、フェニルなどのＣ_６〜Ｃ_２０アリールである。

【0076】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリルである。

【0077】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリルである。

【0078】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または５−ピリミジニルなどのＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである。

【0079】

特定の実施形態では、Ｒ^３は、以下の構造

【0080】

【化5】

から選択される炭素結合型単環式ヘテロアリールであり、
式中、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１）_２、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、およびＣ_１〜Ｃ_１２アルキルから選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよい。

【0081】

特定の実施形態では、Ｒ^３は、以下の構造

【0082】

【化6】

から選択される炭素結合型単環式ヘテロアリールである。

【0083】

特定の実施形態では、Ｒ^３は、以下の構造

【0084】

【化7】

から選択される。

【0085】

特定の実施形態では、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、−ＣＦ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、および−ＣＨ_３から選択される１個または複数の基で置換されている。

【0086】

Ｒ^３の例示的な実施形態には、それだけに限らないが、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−インドール、インドリン−２−オン、１−（インドリン−１−イル）エタノン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−プリン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、キナゾリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、およびピリド［３，２−ｂ］ピラジンが挙げられる。

【0087】

式ＩａおよびＩｂによるピリミジン環のＣ−２位へのＲ^３基の結合部位は、縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリルまたは縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリール基Ｒ^３基の任意の炭素（炭素結合型）原子においてでよい。

【0088】

Ｒ^３の例示的な実施形態には、下記の基が含まれ、波線は、ピリミジン環への結合部位を示し、

【0089】

【化8】

【化9】

【化10】

式中、波線は、結合部位を示す。

【0090】

Ｒ^３の例示的な実施形態には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、−ＮＯ_２、オキソ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＮＲ^１０Ｒ^１１、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｎＯＲ^１０、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ^１１、−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１２ＳＯ_２Ｒ^１０、＝ＮＲ^１２、ＯＲ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＳ（Ｏ）_２（ＯＲ^１０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、−ＯＰ（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）、ＳＲ^１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１０、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ^１０）、−Ｓ（Ｏ）_２（ＯＲ^１０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ^１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ^１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリール、−（ＣＲ^１４Ｒ^１５）_ｔ−ＮＲ^１２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ^１４Ｒ^１５）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｔ−ＮＲ^１０Ｒ^１１から独立して選択される１個または複数の基で置換されている、上記で例示したものを含めた、縮合二環式Ｃ_３〜Ｃ_２０ヘテロシクリルおよび縮合二環式Ｃ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールが含まれる。

【0091】

特定の実施形態では、Ｒ^３は、非置換または置換されているインドール基ではない。

【0092】

式ＩａおよびＩｂの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有してもよく、したがって異なる立体異性体の形態で存在し得る。それだけに限らないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含めた、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の部分を形成することが意図される。

【0093】

さらに、式ＩａおよびＩｂの化合物は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式ＩａおよびＩｂの化合物が二重結合または縮合環を含む場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態、ならびにその混合物は、本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体および位置異性体の混合物の両方もまた、本発明の範囲内である。

【0094】

任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない、本明細書において示されている構造において、全ての立体異性体が、本発明の化合物として意図され、含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す実線のくさびまたは点線によって特定されている場合、その立体異性体はこのように特定および定義される。

【0095】

式ＩａまたはＩｂの化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。

【0096】

式ＩａまたはＩｂの化合物はまた、異なる互変異性型で存在してもよく、全てのこのような形態は、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケトエノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。

【0097】

本発明はまた、本明細書に記載されたものと同一の同位体標識された式ＩａおよびＩｂの化合物を包含するが、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。規定されているような任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物、およびそれらの使用の範囲内に企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された式ＩａおよびＩｂの化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（^３Ｈ）および炭素１４（^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性および検出性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、^２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少）からもたらされる特定の治療上の利益をもたらすことができ、それ故にいくつかの状況下では好ましいであろう。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃおよび^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のために有用である。同位体標識された式ＩａおよびＩｂの化合物は、本明細書における下記のスキームおよび／または実施例に開示されているものと類似した手順に従うことによって、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって一般に調製することができる。

【0098】

式ＩａおよびＩｂの化合物の調製
式ＩａおよびＩｂの化合物は、特に本明細書において含有されている記載に照らして、化学の技術分野において周知のものと類似した方法を含む合成経路によって合成し得る。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的供給源から入手可能であり、または当業者には周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７〜１９９９編）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、追補を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能である）に一般に記載されている方法によって調製される。

【0099】

特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｂの化合物は、チアゾール、ピリミジン、およびチアゾロピリミジン（ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６４９２３８３；ＵＳ６２３２３２０；ＵＳ６１８７７７７；ＵＳ３７６３１５６；ＵＳ３６６１９０８；ＵＳ３４７５４２９；ＵＳ５０７５３０５；ＵＳ２００３／２２０３６５；ＧＢ１３９０６５８；ＧＢ１３９３１６１；ＷＯ９３／１３６６４；）；ならびに他の複素環（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、編ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８４に記載されている）を調製するのに周知の手順を使用して調製し得る。

【0100】

式ＩａおよびＩｂの化合物は、単一で、あるいは少なくとも２種、例えば５種〜１，０００種の化合物、または１０種〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製し得る。式ＩａまたはＩｂの化合物のライブラリーは、組合せの「スプリットおよびミックス」アプローチによって、または液相もしくは固相化学反応を使用した複数の平行合成によって、当業者には公知の手順によって調製し得る。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む化合物ライブラリーを提供する。

【0101】

例示の目的のために、スキーム１〜７は、式ＩａおよびＩｂの化合物、ならびに重要中間体を調製する一般法を示す。個々の反応段階のより詳細な記載については、下記の実施例の項を参照されたい。他の合成経路は本発明の化合物を合成するために使用し得ることを当業者なら理解するであろう。特定の出発物質および試薬がスキームにおいて示され、下記で議論されているが、他の出発物質および試薬で容易に置換し、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下記に記載されている方法によって調製された化合物の多くは、当業者には周知の従来の化学反応を使用してこの開示に照らしてさらに修飾することができる。

【0102】

式ＩａおよびＩｂの化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護は必要であり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件によって変わるであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。

【0103】

【化11】

【0104】

スキーム１
スキーム１は、３−カルボキシエステル，２−アミノチアゾール８０ａ、および３−アミノ，２−カルボキシエステルチアゾール８０ｂ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ^１およびＲ^１０は、式ＩａおよびＩｂの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）からのチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン８２ａおよびチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン中間体８２ｂの調製のための一般法を示す。

【0105】

【化12】

【0106】

スキーム２
スキーム２は、有機溶媒中で塩基条件下にて２，５ビス−チアゾロピリミジン中間体８３ａおよび８３ｂから５−ハライドをモルホリンで選択的に置き換え、２−ハロ，４−モルホリノチアゾロピリミジン化合物８４ａおよび８４ｂ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ^１は、式ＩａおよびＩｂの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）を各々調製するための一般法を示す。

【0107】

【化13】

【0108】

スキーム３
スキーム３は、５−ハロ，７−モルホリノの２位を誘導体化するための一般法を示し、２−水素チアゾロピリミジン化合物８５ａおよび８５ｂ（Ｒ^１はＨである）。８５ａまたは８５ｂをリチオ化試薬で処理し、２位プロトンを除去し、それに続きアシル化試薬Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｚ（Ｚは、ハロゲン化物、ＮＨＳエステル、カルボキシレート、またはジアルキルアミノなどの脱離基である）を加えることにより、５−ハロ，７−モルホリノ，２−アシルチアゾロピリミジン化合物８６ａおよび８６ｂ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ^１０は、式ＩａおよびＩｂの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）が生じる。２−ホルミル化合物（Ｒ^１０＝Ｈ）を調製するためのＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｚの一例は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。

【0109】

【化14】

【0110】

スキーム４
スキーム４は、５−ハロチアゾロピリミジン中間体（８７ａおよび８７ｂ）と単環式ヘテロアリール、縮合二環式ヘテロシクリルまたは縮合二環式ヘテロアリールボロン酸（Ｒ^１５＝Ｈ）またはエステル（Ｒ^１５＝アルキル）試薬（Ｈｙ−Ｂ（ＯＲ^１５）_２）とを鈴木型カップリングさせて、式ＩａおよびＩｂの５−単環式ヘテロアリール、５−縮合二環式ヘテロシクリルまたは５−縮合二環式ヘテロアリール（Ｈｙ）、７−モルホリノチアゾロピリミジン化合物（８８ａおよび８８ｂ）（ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｒ^１は、式ＩａおよびＩｂの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）を調製するための一般法を示す。鈴木反応の概説については、Ｍｉｙａｕｒａら（１９９５）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７〜２４８３；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．（１９９９）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．５７６：１４７〜１６８；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．、Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．、編、ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ＤＥ（１９９８）、４９〜９７ページを参照されたい。パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／Ｐｔ−Ｂｕ）_３などの鈴木型クロスカップリングのために典型的に使用される任意のものでよい（Ｏｗｅｎｓら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ１３：４１４３〜４１４５；Ｍｏｌａｎｄｅｒら（２００２）Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ４（１１）：１８６７〜１８７０；ＵＳ６４４８４３３）。

【0111】

一般に、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、式ＩＩａまたは式ＩＩｂの化合物と、

【0112】

【化15】

単環式ヘテロアリール、縮合二環式複素環、または縮合二環式ヘテロアリールを含むボロネート化合物とを反応させ、それによって式Ｉａおよび式Ｉｂの化合物が形成されるステップを含む方法によって調製し得る。

【0113】

【化16】

【0114】

スキーム５
スキーム５は、アルキニル化化合物９０ａおよび９０ｂを調製するための一般法を示す。プロパルギルアミンは、適切な塩基（Ｃｓ_２ＣＯ_３または同様のもの）の存在下で、臭化プロパルギルと式Ｒ^１０Ｒ^１１ＮＨのアミン（Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する）との反応によって調製し得る。アルキニルアミンおよび関連する合成の概説については、Ｂｏｏｋｅｒ−Ｍｉｌｂｕｒｎ，Ｋ．Ｉ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９５）、２：１０３９〜１０７４；およびＶｉｅｈｅ，Ｈ．Ｇ．、（１９６７）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．、６（９）：７６７〜７７８を参照されたい。アルキンは、続いて中間体８９ａまたは８９ｂ（Ｘ^２＝ブロモまたはヨード）と薗頭カップリングにより反応し、アルキニル化化合物９０ａおよび９０ｂ（Ｒ^３は、式ＩａおよびＩｂの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）を各々提供し得る。

【0115】

【化17】

【0116】

スキーム６
スキーム６は、アルキニル化化合物９２ａおよび９２ｂの合成のための一般法を示す。Ｇｅｍ−ジアルキルプロパルギルアミンは、Ｚａｒａｇｏｚａら（２００４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７：２８３３によって記載されている方法を使用して調製し得る。Ｇｅｍ−ジアルキルクロリド７６（Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立に、メチル、エチルまたは他のアルキル基である）は、ＣｕＣｌおよび適切な塩基（例えば、ＴＥＡまたは同様のもの）の存在下で、式Ｒ^１０Ｒ^１１ＮＨのアミン（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する）と反応して、プロパルギルアルキンを提供することができる。プロパルギルアルキンは、中間体９１ａまたは９１ｂと薗頭カップリングにより反応して、各々化合物９２ａおよび９２ｂ（Ｒ^３は、式ＩａおよびＩｂの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）を提供することができる。

【0117】

【化18】

【0118】

スキーム７
スキーム７は、ブチニル化化合物９４ａおよび９４ｂの調製のための一般スキームを示す。（式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、またはＲ^１４およびＲ^１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する）は、Ｏｌｏｍｕｃｋｉ Ｍ．ら（１９６０）Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．５：８４５によって記載されたプロトコルを使用して、アルキン（ＬＧ＝トシレートまたは他の脱離基）と式Ｒ^１０Ｒ^１１ＮＨのアミン（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、あるいはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する）との反応から調製することができる。ブタ−３−イン−１−アミンは、スキーム５および６について示した記載に従ってそれに続いて中間体９３ａまたは９３ｂと薗頭カップリングにより反応し、化合物９４ａおよび９４ｂ（Ｒ^３は、式ＩａおよびＩｂの化合物、またはその前駆体もしくはプロドラッグについて定義した通りである）を各々提供することができる。

【0119】

分離方法
本発明の化合物の調製方法において、反応生成物を互いにおよび／または出発物質から分離することは有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、当技術分野で一般の技術によって所望の程度の均質性まで分離および／または精製（以下、分離）する。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高、中および低圧力液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析クロマトグラフィー；疑似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーおよび分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含めて任意の数の方法を伴うことができる。

【0120】

他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生物、または同様のものに結合するかそうでなければ分離することができるようにするために選択した試薬による混合物の処理を伴う。このような試薬には、活性炭、分子篩、イオン交換媒体、または同様のものなどの、吸着剤または吸収剤が挙げられる。代わりに、試薬は、酸（塩基性材料の場合）、塩基（酸性材料の場合）、結合試薬（抗体など）、結合タンパク質、選択性キレート剤（クラウンエーテルなど）、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）、または同様のものでよい。

【0121】

適切な分離方法の選択は、関連する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性などである。当業者であれば、所望の分離を最も達成しそうな技術を適用するであろう。

【0122】

ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者には周知の方法によるそれらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基、またはモッシャーの酸塩化物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、式ＩａおよびＩｂの化合物のいくつかは、アトロプ異性体でよく、本発明の一部として考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することができる。

【0123】

単一の立体異性体、例えば、その立体異性体が実質的にないエナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．、（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３（３）：２８３〜３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）直接のキラル条件下での実質的に純粋または濃縮された立体異性体の分離を含めた任意の適切な方法によって分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ、編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。

【0124】

方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を担持する不斉化合物（カルボン酸およびスルホン酸など）との反応によって形成することができる。分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するために、ジアステレオマー塩を誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（カンファースルホン酸など）、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。

【0125】

代わりに、方法（２）によって、分割すべき基質をキラル化合物の１種のエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、１９９４、３２２ページ）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（メンチル誘導体など）との反応、それに続くジアステレオマーの分離および加水分解によって形成させることができ、純粋なまたは濃縮されたエナンチオマーが生じる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を作製し、２種のアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性化合物の安定的なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従って順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離することができる。方法（３）によって、２種のエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用してクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ、編、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０）５１３：３７５〜３７８）。濃縮または精製されたエナンチオマーは、旋光性および円二色性など不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。

【0126】

生物学的評価
式ＩａまたはＩｂの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の活性の決定は、いくつかの直接的および間接的検出方法によって可能である。本明細書に記載されている特定の例示的な化合物を、調製し、特性決定し、それらのＰＩ３Ｋ結合活性（実施例７３および７４）ならびに腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例７５）についてアッセイした。ＰＩ３Ｋ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）未満から約１０μＭ（マイクロモル）であった。特定の例示的な本発明の化合物は、１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋ結合活性ＩＣ_５０値を有した。特定の本発明の化合物は、１００ｎＭ未満の腫瘍細胞をベースとする活性のＩＣ_５０値を有した。

【0127】

式ＩａおよびＩｂの化合物は、汎阻害剤としてα、β、γ、およびδを含めたｐ１１０触媒サブユニットアイソフォームを阻害し得る。特定の式ＩａおよびＩｂの化合物は、ｐ１１０アイソフォームであるα、β、γ、またはδの１つの１つを選択的に阻害することによってｐ１１０アイソフォーム選択的阻害剤であり得る。本発明の一実施形態は、ｐ１１０α選択的阻害剤である式ＩａまたはＩｂの化合物である。ｐ１１０選択的阻害剤は、他のｐ１１０アイソフォームの阻害と関連する潜在的な毒性による毒性の危険性を軽減し得る。特定の式ＩａおよびＩｂの化合物は、ｐ１１０アイソフォームの２つ以上への有意な結合を有することによって、ｐ１１０アイソフォーム汎阻害剤であり得る。本発明の一実施形態は、ＰＩ３Ｋの汎阻害剤である式ＩａまたはＩｂの化合物である。

【0128】

表１からの式ＩａおよびＩｂの化合物の、ｐ１１０アイソフォームα、β、δ、およびγの精製した調製品への結合は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって測定し、結合活性（ＩＣ_５０μＭｏｌ）およびαと比較したβ、δ、およびγアイソフォームの結合の選択性を決定した（実施例７４）。

【0129】

式ＩａおよびＩｂの例示的な化合物の細胞毒性または細胞分裂抑制作用は、細胞培養培地中で増殖性哺乳動物腫瘍細胞株を確立し、式ＩａまたはＩｂの化合物を加え、約６時間から約５日の期間、細胞を培養し；細胞生存率を測定するによって測定した（実施例７５）。セルベースインビトロアッセイを使用して、生存率、すなわち、増殖（ＩＣ_５０）、細胞傷害性（ＥＣ_５０）、およびアポトーシスの誘導（カスパーゼ活性化）を測定した。

【0130】

式ＩａおよびＩｂの例示的化合物のインビトロ効力を、ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、およびＭＤＡＭＢ３６１．１を含めたいくつかの腫瘍細胞系に対する、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩから市販されている細胞増殖アッセイＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイによって測定した（実施例７５）。試験した化合物についてＥＣ_５０値を確立した。インビトロの細胞効力活性の範囲は、約１００ｎＭ〜約１０μＭであった。この均一系アッセイ法は、甲虫類ルシフェラーゼの組換え発現に基づき（ＵＳ５５８３０２４；ＵＳ５６７４７１３；ＵＳ５７００６７０）、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１〜８８；ＵＳ６６０２６７７）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを、９６または３８４ウェルフォーマットで行い、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を容易にできるようにした（Ｃｒｅｅら（１９９５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ６：３９８〜４０４）。均一系アッセイの手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清補足培地で培養した細胞に直接添加することを伴う。細胞洗浄、培地の除去および多数のピペット操作ステップは必要ない。このシステムは、試薬を加え混合した後１０分で、３８４ウェルフォーマットにおいて僅か１５個の細胞／ウェルを検出することができる。

【0131】

均一な「添加−混合−測定」フォーマットは、細胞溶解、および存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルの生成をもたらす。ＡＴＰの量は、培養物中に存在する細胞数と直接比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイによって、ルシフェラーゼ反応によって生成する「グロー型」発光シグナルが生じ、これは使用する細胞型および培地によって一般に５時間超の半減期を有する。生細胞は、相対発光量（ＲＬＵ）で示される。基質のカブトムシルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱カルボキシル化され、ＡＴＰがＡＭＰに同時に変換され、光子が発生する。半減期の延長によって、試薬注入器を使用する必要性がなくなり、多数プレートの連続またはバッチ式処理のための柔軟性を実現する。この細胞増殖アッセイは、様々なマルチウェルフォーマット、例えば９６または３８４ウェルフォーマットで使用することができる。データは、照度計またはＣＣＤカメラ撮像装置によって記録することができる。発光出力は、時間と共に測定した相対発光量（ＲＬＵ）として示される。

【0132】

特定のＡＤＭＥ特性を、Ｃａｃｏ−２透過性（実施例７６）、肝細胞クリアランス（実施例７７）、シトクロムＰ４５０阻害（実施例７８）、シトクロムＰ４５０誘導（実施例７９）、血漿タンパク質結合（実施例８０）、およびｈＥＲＧチャネル遮断（実施例８１）を含めたアッセイによって、特定の例示的な化合物について測定した。

【0133】

本発明の方法によって作製された例示的な式ＩａおよびＩｂの化合物番号１０１〜１４７は、表１において下記の構造およびそれらの相当する名称を含む（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）。

【0134】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【0135】

式ＩａおよびＩｂの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適した任意の経路によって投与し得る。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めた）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含めた）、腔、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所免疫抑制治療のために、化合物は、潅流またはさもなければ移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含めて、病巣内投与によって投与し得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることを理解されたい。化合物を経口投与する場合、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤し得る。化合物を非経口的に投与する場合、下記で詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に、および単位用量の注射剤形中で製剤し得る。

【0136】

ヒト患者を治療する用量は、式ＩａまたはＩｂの化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。典型的な用量は、化合物約１００ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。用量は、特定化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含めた薬物動態および薬力学的特性によって、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはさらに頻繁に投与し得る。さらに毒性要因は、投与量および投与計画に影響を与え得る。経口投与する場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤は、特定の期間に、１日１回またはより少なく摂取してもよい。投与計画は、数サイクルの治療で繰り返してもよい。

【0137】

式ＩａおよびＩｂの化合物による治療方法
式ＩａおよびＩｂの化合物は、それだけに限らないが、脂質キナーゼ、例えば、ＰＩ３キナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含めた疾患、状態および／または障害の治療に有用である。したがって、本発明の他の態様は、ＰＩ３を含めた脂質キナーゼを阻害することによって治療または予防することができる疾患または状態の治療または予防方法を含む。一実施形態では、この方法は、それを必要としている哺乳動物に治療有効量の式ＩａもしくはＩｂの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。式ＩａおよびＩｂの化合物は、前癌性障害および非腫瘍性障害または非悪性高増殖性障害に加えて、腫瘍、癌、および新生物組織を含めた過剰増殖性疾患または障害の治療において用いてもよい。一実施形態では、ヒト患者は、式ＩａおよびＩｂの化合物、および薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルで治療され、前記式ＩａまたはＩｂの化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性を検出可能な程度に阻害する量で存在する。

【0138】

本発明の方法によって治療することができる癌には、それだけに限らないが、乳房癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、大腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔および咽頭（口部）の癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、大腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ホジキン病および白血病が挙げられる。

【0139】

本発明の他の態様は、本明細書に記載されている疾患または状態に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおいて、このような疾患または状態の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。このような障害に罹患している哺乳動物、例えばヒトなどの温血動物において、本明細書に記載されている疾患および状態を治療するための医薬の調製における本発明の化合物の使用もまた提供する。

【0140】

医薬製剤
ヒトを含めた哺乳動物の（予防的治療を含めた）治療上の処置のために本発明の化合物を使用するために、それは通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤される。本発明のこの態様によると、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を提供する。医薬製剤には、本明細書において詳述する投与経路のために適したものが含まれる。製剤は単位剤形で好都合に提示してもよく、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製してもよい。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）において一般に見出される。このような方法には、活性成分と、１種または複数の補助成分を構成する担体とを合わせるステップが含まれる。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体または微粉化した固体担体または両方とを均一および密接に合わせ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。

【0141】

典型的な製剤は、式ＩａまたはＩｂの化合物と、担体、希釈剤または賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、式ＩａまたはＩｂの化合物が適用される手段および目的によって決まる。溶媒は、哺乳動物に投与するのに、当業者に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて一般に選択される。一般に、安全な溶媒は、水中で可溶性または混和性の、水および他の無毒性溶媒などの無毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。製剤にはまた、薬物（すなわち、式ＩａもしくはＩｂの化合物またはその医薬組成物）の洗練された提示または医薬品（すなわち、医薬）の製造における補助を提供するために、１種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料剤、香味剤および他の公知の添加剤を含み得る。

【0142】

製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製し得る。例えば、原薬（すなわち、式ＩａもしくはＩｂの化合物または化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の公知の複合体形成剤）は、上記の賦形剤の１種または複数の存在下で適切な溶媒に溶解する。式ＩａまたはＩｂの化合物は典型的には、医薬品剤形に製剤され、薬物の容易に制御可能な投与量を実現し、処方された投与計画による患者の薬剤服用順守を可能にする。

【0143】

使用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物投与のために使用される方法によって、種々の方法で包装し得る。一般に、分配のための物品には、その中に適切な形態の医薬製剤が入れられる容器が含まれる。適切な容器は当業者には周知であり、ビン（プラスチックおよびガラス）、小容器、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料が含まれる。容器はまた、パッケージの内容への不注意なアクセスを防止するためのいたずら防止の集合体を含み得る。さらに、容器は、その上に容器の内容を記載するラベルを有する。ラベルはまた、適切な警告を含んでもよい。

【0144】

式ＩａまたはＩｂの化合物の医薬製剤は、投与の様々な経路およびタイプのために調製し得る。例えば、所望の程度の純度を有する化合物は、凍結乾燥した製剤、粉砕した粉末、または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と任意選択で混合し得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編）。製剤は、周囲温度にて適切なｐＨで所望の程度の純度で、生理学的に許容できる担体、すなわち、用いられる投与量および濃度でレシピエントにとって無毒性の担体と混合することによって行い得る。インビボ投与のために使用される製剤は、無菌でなくてはならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。製剤は通常、固体組成物、凍結乾燥した製剤として、または水溶液として保存することができる。

【0145】

一般の提案として、非経口で投与する阻害剤の当初の服用量当たりの医薬有効量は、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲、すなわち１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜２０ｍｇ、使用する化合物の典型的な当初の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。

【0146】

許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、用いる投与量および濃度でレシピエントにとって無毒性であり、（リン酸、クエン酸および他の有機酸などの）緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸化剤；保存剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン（メチルまたはプロピルパラベンなど）；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンなど）；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含めた単糖類、二糖類および他の炭水化物；キレート剤（ＥＤＴＡなど）；糖類（スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなど）；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）が挙げられる。活性医薬成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えば、各々、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中のヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入し得る。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に開示されている。

【0147】

式ＩａおよびＩｂの化合物の持続放出調製品を調製してもよい。持続放出調製品の適切な例には、式ＩａまたはＩｂの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、マトリックスは、造形物品の形態、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルである。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ３７７３９１９）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフィア）、およびポリ−Ｄ（−）３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。

【0148】

経口投与に適した式ＩａまたはＩｂの化合物の製剤は、各々所定の量の式ＩａまたはＩｂの化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として調製し得る。圧縮錠剤は、適切な機械中で粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と任意選択で混合することによって調製し得る。成形錠剤は、適切な機械中で不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末の活性成分の混合物を成形することによって作製し得る。錠剤は、任意選択でコーティングまたは刻み目を付けてもよく、活性成分のそこからの持続放出または制御放出を実現するために任意選択で製剤される。錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤を、経口使用のために調製してもよい。経口用である式ＩａまたはＩｂの化合物の製剤は、医薬組成物のメーカーの技術分野で公知の方法によって調製してもよく、このような組成物は、口当たりがよい調製品を調製するための甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた１種または複数の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど）；および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなど）でよい。錠剤はコーディングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされて、消化管内での崩壊および吸着を遅らせ、それによってより長期間に亘る持続性の作用を実現してもよい。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル単独またはワックスと合わせたものなど）を用いてもよい。

【0149】

目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のために、製剤は好ましくは、活性成分（複数可）を例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏またはクリーム剤として施用される。軟膏に製剤された場合、活性成分はパラフィン性または水混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤し得る。クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含めた）、ならびにこれらの混合物など）を含み得る。局所製剤は、皮膚または他の患部領域を通る活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を望ましくは含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。

【0150】

本発明の乳剤の油性相は、公知の成分から公知の態様で構成し得る。この相は乳化剤のみを含み得るが、それは望ましくは、脂肪もしくは油と、または脂肪および油の両方と少なくとも１種の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含めることもまた好ましい。一緒になって、安定剤（複数可）を有するまたは有さない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油脂と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤および乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0151】

式ＩａまたはＩｂの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなど）、ならびに分散剤または湿潤剤（天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）など）が挙げられる。水性懸濁液はまた、１種または複数の保存剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなど）、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、および１種または複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有し得る。

【0152】

式ＩａまたはＩｂの化合物の医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤などの無菌注射用調製品の形態でよい。この懸濁剤は、上記のそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって製剤し得る。無菌注射用調製品はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の、または凍結乾燥した粉末として調製した無菌注射用溶液剤または懸濁剤でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常用いてもよい。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無菌性不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は同様に、注射剤の調製において使用し得る。

【0153】

単一の剤形を生じさせるために担体材料と合わせ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方法によって変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与用の持続放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変化し得る適切で好都合な量の担体材料と配合された約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するために調製することができる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度の適切な容量の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル毎に約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。

【0154】

非経口投与に適切な製剤には、水性および非水性の無菌注射液（抗酸化剤、緩衝液、制菌剤および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にさせる溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の無菌懸濁剤（懸濁化剤および増粘剤を含み得る）が挙げられる。

【0155】

目への局所投与に適した製剤にはまた、活性成分が、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁した、点眼薬が含まれる。活性成分は、好ましくはこのような製剤中に約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。

【0156】

口腔内の局所投与に適した製剤には、香味を付けた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性な基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤が含まれる。

【0157】

直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基材を有する坐薬として提示し得る。

【0158】

肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位で、０．１ミクロン〜５００ミクロンの範囲の粒径を含めた）を有し、肺胞嚢に達するように鼻腔を通る急速な吸入によってまたは口を通る吸入によって投与する。適切な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。エアロゾルまたは乾燥粉末による投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製してもよく、下記で説明するような障害の治療または予防においてこれまで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達してもよい。

【0159】

膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて当技術分野において適切であるとして公知のものなどの担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示し得る。

【0160】

製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに詰めてもよく、注射のために使用の直前に無菌液体担体、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。即時調合注射液および懸濁液は、上記のものなどの無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位製剤は、活性成分の、本明細書における上記のような１日用量もしくは単位１日部分用量、またはその適切な画分を含有するものである。

【0161】

本発明は、したがって獣医学的担体と一緒に、上記で定義したような少なくとも１種の活性成分を含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、その他の場合は不活性もしくは獣医学的技術分野において許容される固体、液体または気体材料でよく、活性成分と適合する。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口でまたは任意の他の所望の経路によって投与し得る。

【0162】

併用療法
式ＩａおよびＩｂの化合物は、単独で、または高増殖性障害（例えば、癌）などの本明細書に記載されている疾患または障害を治療するための他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｂの化合物を、医薬品の組合せ製剤、または併用療法としての投与計画において、抗過剰増殖特性を有し、または高増殖性障害（例えば、癌）の治療に有用な第２の化合物と合わせる。医薬品の組合せ製剤または投与計画の第２の化合物は、それらが互いに悪影響を与えないように、好ましくは式ＩａまたはＩｂの化合物への相補的活性を有する。このような化合物は、意図した目的のために、組合せにおいて有効な量で適切に存在する。一実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されているものなどの化学療法剤と組み合わせた、式ＩａまたはＩｂの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む。

【0163】

併用療法は、同時または順次の投与計画として投与し得る。順次に投与する場合、組合せは、２つ以上の投与で投与し得る。合わせた投与には、別々の製剤または単一の医薬製剤を使用した同時投与、およびいずれかの順序の連続投与が含まれ、両方（または全て）の活性剤がそれらの生物活性を同時に及ぼす期間があることが好ましい。

【0164】

上記の同時投与した薬剤のいずれかについての適切な用量は、現在使用されているものであり、新規に同定された薬剤および他の化学療法剤または治療の合わせた作用（相乗作用）によって低下し得る。

【0165】

併用療法は、「相乗作用」を実現し、「相乗的」であること、すなわち活性成分が共に使用される場合に達成される作用が、化合物を別々に使用することからもたらされる作用の合計より大きいことを証明し得る。活性成分を、（１）同時製剤および投与する、または合わせた単位製剤において同時に送達するとき；（２）別々の製剤として交互にまたは並行して送達するとき；あるいは（３）いくつかの他の投与計画によるときに、相乗効果を達成し得る。交互の治療において送達する場合、化合物が順次に、例えば、別々のシリンジ中の異なる注射剤によって投与または送達するときに、相乗効果を達成し得る。一般に、交互の治療の間、有効量の各活性成分は順次に、すなわち連続的に投与し、一方、併用療法において、有効量の２種以上の活性成分が共に投与する。

【0166】

抗癌治療の特定の実施形態において、式ＩａまたはＩｂの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、本明細書に記載されているものなどの他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体剤と合わせてもよく、外科療法および放射線療法と合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式ＩａまたはＩｂの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与、および少なくとも１種の他の癌治療法の使用を含む。式ＩａまたはＩｂの化合物（複数可）および他の薬学的に活性な化学療法剤（複数可）の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するために選択される。

【0167】

式ＩａおよびＩｂの化合物の代謝物
また本発明の範囲内に入るのは、本明細書に記載されている式ＩａおよびＩｂの化合物のインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、触媒的切断などからもたらし得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させるステップを含む方法によって生じた化合物を含めた、式ＩａおよびＩｂの化合物の代謝物が含まれる。

【0168】

代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識された同位体（例えば、^１４Ｃまたは^３Ｈ）を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間をとり（典型的には、約３０秒から３０時間）、その変換産物を尿、血液または他の生体試料から単離することにより同定される。これらの産物は、それらが標識化されているため容易に単離される（他は代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することにより単離される）。代謝物の構造は、従来の態様で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の従来の薬物代謝研究と同様に行われる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投与についての診断アッセイにおいて有用である。

【0169】

製造品
本発明の他の実施形態において、上記の疾患および障害の治療に有用な材料を含有する製造品、または「キット」を提供する。一実施形態では、キットは、式ＩａまたはＩｂの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む容器を含む。キットは、容器上または容器に付随したラベルまたは添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、このような治療薬の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告についての情報を含む、治療薬の商業用パッケージ中に通常含まれる指示を意味するために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成し得る。容器は、状態の治療のために有効な式ＩａもしくはＩｂの化合物またはその製剤を保持することができ、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穴を開けることが可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１種の活性剤は、式ＩａまたはＩｂの化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が癌などの選択した状態の治療に使用されることを示す。さらに、ラベルまたは添付文書は、治療される患者が、高増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、または神経外傷性疾患もしくは事象などの障害を有するものであることを示し得る。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、式ＩａまたはＩｂの化合物を含む組成物が異常細胞増殖からもたらされる障害を治療するために使用することができることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するために使用することができることを示し得る。代わりに、またはさらに、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。

【0170】

キットは、式ＩａまたはＩｂの化合物、および存在する場合は第２の医薬製剤の投与のための指示をさらに含み得る。例えば、キットが、式ＩａまたはＩｂの化合物を含む第１の組成物と第２の医薬製剤とを含む場合、そのキットは、それを必要としている患者への第１および第２の医薬組成物の同時、順次または別々の投与のための指示をさらに含み得る。

【0171】

他の実施形態では、キットは、錠剤またはカプセル剤などの式ＩａまたはＩｂの化合物の固体経口剤形の送達のために適切である。このようなキットは、多数の単位用量を好ましくは含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順番に配置した投与量を有するカードを含むことができる。このようなキットの一例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬の単位剤形を包装するために広範に使用されている。必要に応じて、例えば数字、文字、または他のマークの形態の、または適量を投与することができる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダーの折り込みを有する、記憶補助を提供することができる。

【0172】

一実施形態によれば、キットは、（ａ）その中に含まれている式ＩａまたはＩｂの化合物を有する第１の容器と；任意選択で（ｂ）その中に含まれている第２の医薬製剤を有する第２の容器（第２の医薬製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む）とを含み得る。代わりに、またはさらに、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに含み得る。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めて、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。

【0173】

キットが式ＩａまたはＩｂの組成物と第２の治療剤とを含む、特定の他の実施形態では、キットは、別々の組成物を含有するための容器（分割されたビンまたは分割されたホイルパケットなど）を含んでもよいが、別々の組成物はまた、単一の分割されていない容器中に含有されてもよい。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示を含む。別々の成分が異なる剤形（例えば、経口および非経口）で好ましくは投与するとき、異なる投与間隔で投与するとき、または組合せの個々の成分を用量設定することが処方する医師の所望であるときに、キット形態は特に有利である。

【0174】

一般の調製手順
一般手順Ａ
鈴木カップリング：

【0175】

【化19】

【0176】

鈴木型カップリング反応は、ピリミジン環の５位において単環式ヘテロアリール、縮合二環式複素環、または縮合二環式ヘテロアリールを結合させるのに有用である（スキーム４を参照されたい）。例えば、２−置換４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン２または２−置換４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン４は、１．５当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−インダゾール１と合わせ、水中の１モル溶液として３当量の炭酸ナトリウムおよび同容量のアセトニトリルに溶解し得る。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒量以上の低原子価パラジウム試薬を加える。種々のボロン酸またはボロン酸エステルを、示したインダゾールボロン酸エステルの代わりに使用することができる。また代わりに、インダゾールの窒素は保護し得る（例えば、化合物５４および６２）。ある場合には、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用して、水層のｐＨを調節した。次いで、反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｃ．）中で約１４０〜１５０℃に加圧下で１０〜３０分間加熱した。内容物を酢酸エチルまたは他の有機溶媒で抽出する。有機層の蒸発後、鈴木カップリング生成物である５−置換４−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン３または４−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン５は、シリカ上または逆相ＨＰＬＣによって精製し得る。

【0177】

【化20】

【0178】

ピリミジン環の５位に単環式ヘテロアリールを結合する手順には、置換５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン２または５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン４を、１．５当量の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン３３（代わりに、種々のボロン酸またはボロン酸エステルを、３３の代わりに使用することができる）と合わせ、水中の１モル溶液としての３．０当量の炭酸ナトリウム、および等容量のアセトニトリルに溶解する手順を含む。ある場合には、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用して、水層のｐＨを調節した。次いで、反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で１４０〜１５０℃に加圧下で１０〜３０分間加熱した。内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層の蒸発後、生成物３４または３５を、シリカ上または逆相ＨＰＬＣによって精製しした。

【0179】

一般手順Ｂ
アミドカップリング：

【0180】

【化21】

【0181】

５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸６または５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−モルホリノチエノ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸８を、ＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量の第一級または第二級アミン（Ｒ_２ＮＨ、式中Ｒ＝Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）および３当量のＤＩＰＥＡで約０．１Ｍ濃度まで処理する。反応物を完全に撹拌し、酢酸エチル中で飽和炭酸水素塩溶液にて一度抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗中間体を得る。この中間体を逆相ＨＰＬＣによって精製し、アミド生成物７または９を得る。

【0182】

一般手順Ｃ
スルホンアミドの形成：

【0183】

【化22】

【0184】

５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−スルホニルクロリド１０または５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−スルホニルクロリド１２を、ＤＣＭなどの有機溶媒に懸濁させ、次いで２当量の第一級または第二級アミン（Ｒ_２ＮＨ、式中Ｒ＝Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）、および３当量の第三級アミン塩基（ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）など）を加える。反応を完了するまでＬＣＭＳによってモニターしてもよい。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで抽出し、酢酸エチルで逆抽出する。粗スルホンアミド中間体１１および１３を、それに続く鈴木カップリングにおいて直接使用する。

【0185】

一般手順Ｄ
アルコール合成

【0186】

【化23】

【0187】

４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１４（ＵＳ３８５０９１７）または４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１６を、ＴＨＦに０．２モル濃度で溶解または懸濁させ、ドライアイス／アセトニトリル浴中で約−５０℃に冷却し、その後ヘキサン中の２当量のｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ）を加えた。１５分後、約３．０モル当量のアルデヒドまたはケトン（Ｒ_２ＣＯ、式中Ｒ＝Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）を溶液に加えた。反応物の撹拌を−５０℃で１時間続け、次いでほとんどの場合０℃にした。ＴＬＣまたは質量分析によって反応が完了した場合、それを飽和塩化アンモニウム溶液中にクエンチし、ＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を濃縮し、粗混合物として使用するか、またはシリカ上で精製し、生成物１５または１７を得た。

【0188】

一般手順Ｅ
連続求核アミン置換／鈴木カップリング反応

【0189】

【化24】

４−（５−クロロ−２−（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン６９（１．０当量）を、テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）に溶解した。第一級（または第二級）アミン（１．４当量）およびトリエチルアミン（１．４当量）をゆっくり加え、７０または７１を得た。溶液を４０℃で５分間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣に、１．５当量の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン３３（または５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン、または他の同様のボロネート試薬）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７当量）ならびに各等量部のＮａ_２ＣＯ_３（１Ｍ、３．０当量）およびアセトニトリルを加えた。溶液を、１３０℃で１０分間マイクロ波にかけた。完了したら、水を反応混合物に加え、固体を濾過し、粗製物７２または７３を得た。

【0190】

一般手順Ｆ
ワンポットにおける鈴木カップリング反応

【0191】

【化25】

【0192】

１ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（３当量）およびアセトニトリル（３当量）中の４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルモリン１８（１当量）、ボロン酸（Ｒ^１−Ｂ（ＯＨ）_２、１．１当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）を、密封したマイクロ波反応器中で１００℃に１０〜４０分間加熱し、２−置換１９を得た。完了次第、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１（１．３当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）を、同じポットに加えた。反応混合物を、密封したマイクロ波反応器中で１５０℃に１０〜１５分間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮し、粗製物２０を得た。

【0193】

【化26】

代わりに、１ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（３．０当量）および等容量のアセトニトリル中の中間体４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８（１．０当量）、任意選択で置換フェニルボロン酸３６またはヘテロシクロボロン酸（１．０５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１当量）を、密封したマイクロ波反応器中で１００℃に１０〜３０分間加熱した。完了したら、水を加え、固体を濾過し、５−置換中間体３７を得て、それを１ＭのＮａ_２ＣＯ_３（または１ＭのＫＯＡｃ）水溶液（３．０当量）および等容量のアセトニトリル中の単環式ヘテロアリールボロネート試薬３８（１．５当量）（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン３３など）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７当量）と１４０℃にて密封したマイクロ波反応器中で１０〜１５分間反応させた。完了したら、水を反応混合物に加え、固体を濾過し、粗２−置換中間体３９（Ｘ＝ＳＯ_２Ｍｅ、ＯＭｅ、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、モルホリノ、ＮＨＣＯＣＨ_３；Ｙ＝ＣＲ、Ｎ；およびＺ＝ＣＲ、Ｎ）を得た。

【0194】

一般手順Ｇ
アミドカップリング反応

【0195】

【化27】

【0196】

ジクロロメタン中の５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン２１（１当量）、酸塩化物（１．５〜２当量）を撹拌する（Ｒ＝Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリール）。反応を完了するまでＬＣ／ＭＳによってモニターする。混合物を蒸発させ、粗アミド２２を得て、それを次の逐次反応のために精製せずに直接使用してもよい。

【0197】

一般手順Ｈ
アセトアミド、ベンズアミジン、およびスルホンアミドの調製

【0198】

【化28】

【0199】

１−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン２３の、０℃に冷却したＤＣＭ溶液（０．２５〜０．４０Ｍ）に、１．５当量のＴＥＡを加え、続いて１．０〜１．５当量の酸塩化物またはスルホニルクロリド（ＤＣＭで希釈）を滴下で添加する（Ｒ＝Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリール）。反応物を周囲温度で撹拌し、ＬＣＭＳによって完了をモニターする。完了後、反応容量をＤＣＭで増加させ、希薄な炭酸水素ナトリウム水溶液を溶液に加える。有機層および水層を分離する。最後に、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ_４）。乾燥させた有機溶液を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって必要に応じてアミド２４ａまたはスルホンアミド２４ｂ生成物に精製する。

【0200】

一般手順Ｉ
ベンゼンアミンのためのアミドカップリング反応

【0201】

【化29】

【0202】

ＤＭＦ中の３−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アニリン２５（１当量）、カルボン酸（Ｒ_２ＣＯ_２Ｈ、１．５当量、式中Ｒ＝Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ０．２当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．５当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を、室温で撹拌する。反応を完了するまでＬＣ／ＭＳによってモニターする。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、アミド生成物２６を得る。

【0203】

一般手順Ｊ
ブッフバルト反応、２−ヨード置換および５−鈴木カップリング

【0204】

【化30】

【0205】

４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン２７（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に、適切なアニリン（２００ｍｏｌ％）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５０ｍｏｌ％）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５ｍｏｌ％）、およびキサントホス（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器中で加圧下にて１１０℃に３０分間加熱した。このように得られた溶液を、真空中で濃縮し、一般手順Ａに従って、ボロン酸試薬１とカップリングした後、２８を得た。

【0206】

【化31】

代わりに、ＤＭＦ（０．１５Ｍ）中の１８（１．０当量）、任意選択で置換アニリン（２．０当量）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．１０当量）、および炭酸セシウム（０．５０当量）を、密封したマイクロ波反応器中で１００〜１１５℃に１５〜３０分間加熱した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体２８ａを得て、それを１ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（３．０当量）および等容量のアセトニトリル中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７当量）と反応させ、密封したマイクロ波反応器中で１４０℃に１０分間加熱した。完了したら、水を反応混合物に加え、固体を濾過し、粗製物２８ｂ（Ｘは、Ｈ、ＳＯ_２Ｍｅ、またはモルホリノである）を得た。

【0207】

一般手順Ｋ
２−アミノアルキルアシル化および５−鈴木カップリング

【0208】

【化32】

【0209】

（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メタンアミン２９（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および適切なその酸塩化物またはＨＣｌ塩（０．３ｍｍｏｌ）（式中Ｒ＝Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリールである）を加える。反応物を室温で１８〜４８時間撹拌し、その後水でクエンチする。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。５−クロロ粗生成物を、一般手順Ａによってボロネート試薬１およびパラジウム触媒とカップリングし、アミド３０を得て、それを逆相ＨＰＬＣ精製によって精製した。

【0210】

代わりに、（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メタンアミン２９（１１１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（４８．２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、および適切なその酸塩化物またはＨＣｌ塩（０．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１８〜７２時間撹拌し、その後水でクエンチする。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮する。５−クロロ粗生成物を、一般手順Ａによってボロネート試薬７およびパラジウム触媒とカップリングし、２０ｍｇのアミド３０を得て、それを逆相ＨＰＬＣ精製によって精製する。

【0211】

一般手順Ｌ
２−フルオロピリジン上のアミン置換

【0212】

【化33】

【0213】

Ｎ−メチルピロリジン（約０．１Ｍ）中の４−（５−クロロ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン３１、約４当量の第一級または第二級アミン（Ｒ＝Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１２カルボシクリル、Ｃ_２〜Ｃ_２０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_１〜Ｃ_２０ヘテロアリール）、および約２当量のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、密封したマイクロ波反応器中で約１３０〜１４０℃に１０〜４０分間加熱し、その後揮発物を高真空下にて除去する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−ピリジルアミノ化中間生成物３２を得るが、それは一般手順Ａに従って、１などのボロネート試薬と鈴木カップリングし得る。

【実施例】

【0214】

本発明を説明するために、下記の実施例を含める。しかし、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の実施方法を示唆することのみを意図することを理解すべきである。記載されている化学反応を容易に順応させて、本発明のいくつかの他のＰＩ３Ｋ阻害剤を調製してもよく、本発明の化合物を調製するための代替法は本発明の範囲内と見なされることを当業者であれば認識するであろう。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者には明らかな修正によって、例えば、介在基を適切に保護することによって、記載したもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、かつ／または反応条件の通常の修正を行うことによって首尾よく行い得る。代わりに、本明細書において開示されている、または当技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有するものとして認識される。

【0215】

下記の実施例において、他に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度（℃）で示す。試薬は、他に明記しない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業的供給者から購入し、それ以上精製することなく使用した。

【0216】

下記の反応は一般に、窒素またはアルゴンの陽圧下にて、または無水溶媒中の乾燥管（特に明記しない限り）と共に行い、反応フラスコは典型的には、シリンジによる基質および試薬の導入のためにゴム製セプタムを取り付けた。ガラス器をオーブン乾燥および／または熱乾燥させた。

【0217】

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（メーカー：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳＥＰ ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ装置で記録した。クロロホルムを参照標準（７．２５ｐｐｍ）として使用して、重水素化されたＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ、ＣＨ_３ＯＤまたはｄ_６−アセトン溶液（ｐｐｍで報告）中の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。ピーク多重度を報告する場合、下記の略語を使用する。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数は、それが示されている場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。下記の実施例における全ての化合物、最終生成物および中間体は、ＬＣ／ＭＳによって特性決定し、親イオンを検出した。

【実施例1】

【0218】

５，７−ジクロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン４２

【0219】

【化34】

メチル４−アミノチアゾール−５−カルボキシレート４０（ＷＯ２００６／０９６３３８；ＷＯ２００５／０４９６１３）および尿素の混合物を、１９０℃で２時間加熱する。熱い反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、不溶性物質を濾過によって除去する。混合物を酸性化し（ＨＣｌ、２Ｎ）、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン４１（Ｂａｋｅｒら（１９７０）Ｊｏｕｒ．ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１８：２４７８〜８４；ＵＳ３２７７０９３；ＣｈｉｌｄｒｅｓｓおよびＭｃＫｅｅ（１９５１）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３：３８６２〜６４；ＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒおよびＦｕｒｇｅｒ（１９４３）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ２６：３６６〜６８）を白色の沈殿物として得て、それを濾過によって集め、空気乾燥させた。

【0220】

チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン４１とオキシ塩化リンとの混合物を、６時間加熱還流する。次いで、反応混合物を冷却し、激しく撹拌しながら氷／水に注ぎ、沈殿物を得る。次いで、混合物を濾過し、５，７−ジクロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン４２を白色固体として得た。

【実施例2】

【0221】

４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１６

【0222】

【化35】

５，７−ジクロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン４２、モルホリン（８．１１ｍＬ、２．２当量）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、水およびＭｅＯＨで洗浄し、４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１６を白色固体として得た。

【実施例3】

【0223】

５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド４３

【0224】

【化36】

４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１６（１．７５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）のヘキサン（３．３ｍＬ、１．２当量）溶液（２．５Ｍ）を加えた。１時間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（７９６μＬ、１．５当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温にゆっくりと温めた。室温でさらに２時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ、黄色の沈殿物を得た。これを濾過によって集め、空気乾燥させ、５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド４３を得た。

【実施例4】

【0225】

５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド４４

【0226】

【化37】

４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン７−イル）モルホリン１４（１．７５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ懸濁液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）のヘキサン（３．３ｍＬ、１．２当量）溶液（２．５Ｍ）を加えた。１時間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（７９６μＬ、１．５当量）を加えた。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いで室温にゆっくり温めた。室温でさらに２時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ、黄色の沈殿物を得た。これを濾過により集め、空気乾燥させ、５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド４４を得た。

【実施例5】

【0227】

４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１−経路１

【0228】

【化38】

ＷＯ２００６／０４６０３１およびＷＯ２００６／０４６０４０の手順に従って、３−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．０５当量、２８．２ｍｍｏｌ、２．７７ｇ）を加えた。無水酢酸（２．０当量、５３．７ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ）を、氷水中で冷却した混合物に加えた。次いで、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後白色のゼラチン状固体が形成された。次いで、１８−クラウン−６（０．２当量、５．３７ｍｍｏｌ、１．４２ｇ）、続いて亜硝酸イソアミル（２．２当量、５９．１ｍｍｏｌ、７．９４ｍＬ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。

【0229】

粗生成物をシリカ上で蒸発させ、２０％→４０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノンＡ（３．１４ｇ、４９％）をオレンジ色の固体として、および４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールＢ（２．１３ｇ、４０％）を淡いオレンジ色の固体として得た。A ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 2.80 (3H, s), 7.41 (1H, t, J=7.8Hz), 7.50 (1H, d, J=7.8Hz), 8.15 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=7.8Hz). B: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7.25 (1H, t, J=7.3Hz), 7.33 (1H, d, J=7.3Hz), 7.46 (1H, d, J=7.3Hz), 8.11 (1H, s), 10.20 (1H, br s).

【0230】

１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノンＡ（３．０９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールＢ（２．３６ｇ、９３％）を得た。

【0231】

４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールＢ（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（１．５当量、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（３．０当量、７．６１ｍｍｏｌ、７４７ｍｇ；乾燥ピストル中で乾燥）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（３ｍｏｌ％、０．０７６ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、８０℃で４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）およびエーテル（３×５０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。粗材料を、３０％→４０％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、黄色のガムとして単離する４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１（３６９ｍｇ、６０％）およびインダゾール（６０ｍｇ、２０％）の分離不能な３：１混合物を得て、それは静置すると凝固し、オフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) 1.41 (12H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4Hz, 6.9Hz), 7.59 (1H, d, J=8.4Hz), 7.67 (1H, d, J=6.9Hz), 10.00 (1H, br s), 8.45 (1H, s), およびインダゾール: 7.40 (1H, t), 7.18 (1H, t, J=7.9Hz), 7.50 (1H, d, J=9.1Hz), 7.77 (1H, d, J=7.9Hz), 8.09 (1H, s). 不純物: 1.25.

【実施例6】

【0232】

４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１−経路２

【0233】

【化39】

２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ、１．１当量）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。２時間後、深紅の溶液を氷／水に注ぎ、このように得られた沈殿物を濾過によって集め、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールＣ（１．９８ｇ、８１％）を得た。

【0234】

４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールＣ（７６０ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、活性炭に担持させたパラジウム（１０％、触媒）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を、水素のバルーン下で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空中で除去し、１Ｈ−インダゾール−４−イルアミンＤ（６３１ｍｇ、１００％）を得た。

【0235】

水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の水溶液を、１Ｈ−インダゾール−４−イルアミンＤ（６３１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の塩酸（７．２ｍＬ、６Ｍ）懸濁液に０℃未満にて滴下で添加した。３０分間撹拌した後、テトラフルオロホウ酸ナトリウム（７２４ｍｇ）を、反応混合物に加えた。粘稠溶液が得られ、それを濾過し、水ですばやく洗浄し、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩Ｅ（６９）（２１８ｍｇ、２０％）を深紅の固体として得た。

【0236】

乾燥メタノール（４ｍＬ）を、５分間アルゴンでパージした。これに、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（２１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラト二ホウ素（２３９ｍｇ、１．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１（１１７ｍｇ）を得た。

【実施例7】

【0237】

６−フルオロインダゾール−４−ボロネートエステル４５

【0238】

【化40】

ＷＯ２００６／０４６０３１の手順に従って、４−フルオロ−２−ニトロトルエン（３．４４ｇ）のトリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）溶液に、濃硫酸（４ｍＬ）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（５．９２ｇ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次いでブラインでクエンチし、酢酸エチルに抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空中で除去し、粗１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（５．９６ｇ）を得た。

【0239】

粗１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（５．９６ｇ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１１．７ｍＬ）および鉄（６．１ｇ）を加え、反応混合物を加熱還流した。１６時間後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（１．４６ｇ）を得た。

【0240】

３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（４７０ｍｇ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２８ｍＬ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（１６１ｍｇ）およびピナコールボラン（１．００１ｍｌ）を加え、混合物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製し、４５（４６６ｍｇ）を得た。

【実施例8】

【0241】

６−（トリブチルスタンニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン５０

【0242】

【化41】

３．０７ｇの５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン４６に、Ｎ_２下で２０ｍＬのギ酸を加え、反応物を４時間加熱還流し、室温に冷却した。反応物を室温で一晩撹拌し、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。溶液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、１．６４ｇの化合物４７（５１％収率）を得た。４０ｍＬのＴＨＦ中の化合物４７（１．６４ｇ）を、−７８℃でＮ_２下にて１０ｍＬのＴＨＦ中の０．２２ｇ（１．１当量）のＮａＨに加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて１．４５ｇのＳＥＭ−Ｃｌ（１．０５当量）を加え、室温に温めた。反応物を室温で一晩撹拌し、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。反応物を水でクエンチし、続いてＮａＣｌ（不飽和）を加え、２種の生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮した。２種の位置異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離し、１．６８ｇの４８および０．５ｇの４９（８０％全収率）を得た。化合物４９（０．５ｇ）を５０ｍＬのジオキサンに溶解し、続いて１．７６ｇ（２．０当量）のビス（トリブチルスズ）、８８ｍｇ（０．０５当量）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、および０．１９ｇ（３．０当量）のＬｉＣｌを加えた。反応混合物をＮ_２下で１．５時間加熱還流し、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。混合物を室温に冷却し、セライト（セライトをＥｔＯＡｃで洗浄）で濾過し、ロータリーエバポレータにかけ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５０１ｍｇの６−（トリブチルスタンニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン５０（６１％収率）を得た。MS(Q1)539.2(M)+

【実施例9】

【0243】

２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン５４

【0244】

【化42】

５．０６ｇの５−ブロモ−２、３−ジアミノピリジン４６（Ｒｙａｂｕｋｈｉｎら（２００６）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２１：３７１５〜３７２６；Ｏｇｕｃｈｉら（２０００）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（１６）：３０５２〜３０６６；Ｓｅｋｉら（１９９５）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：１０７１〜７３；Ｆｒａｙら（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（１８）：３５２４〜３５）に、Ｎ_２下で５０ｍＬの酢酸を加え、反応物を一晩加熱還流した。反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。溶液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、４．６８ｇの６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン５１（８２％収率）を得たが、それはまたＣｅｅら（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０（４）：６２７〜４０；Ｉｔｏｈら（１９８２）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．１９（３）：５１３〜１７の方法によって調製し得る。１５０ｍＬのＴＨＦ中の６−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４．６８ｇ）を、−７８℃でＮ_２下にて１０ｍＬのＴＨＦ中の０．６３ｇ（１．１当量）のＮａＨに加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて３．８６ｇのＳＥＭ−Ｃｌ（１．０５当量）を加え、室温に温めた。反応物を室温で４．５時間撹拌し、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。反応物を水でクエンチし、続いてＮａＣｌ（不飽和）を加え、２種の生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮した。２種の位置異性体を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離し、２．８４ｇの６−ブロモ−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン５２および１．９４ｇの６−ブロモ−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン５３（６３％全収率）を得た。６−ブロモ−２−メチル−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン５２（２．０８ｇ）を、５０ｍＬのトルエンに溶解し、続いて２．３２ｇ（１．５当量）のビス（ピナコラト）二ホウ素、０．２４ｇ（０．０５当量）のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、および１．７９ｇ（３．０当量）のＫＯＡｃを加えた。反応混合物をＮ_２下で９５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレータにかけ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１．８３ｇの２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン５４（７７％収率）を得た。MS(Q1)390.2(M)+

【実施例10】

【0245】

１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール６２（経路Ａ）

【0246】

【化43】

ステップＡ：４−クロロ−１Ｈ−インダゾールの調製：撹拌棒を有する２５０ｍｌのフラスコに、２−メチル−３−クロロアニリン（８．４ｍｌ、９．９５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．３ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１２０ｍｌ）を加えた。この混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。冷却した混合物に、無水酢酸（２０．０ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）を２分に亘り滴下で添加した。反応混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。この時点で、反応物を６０℃に加熱した。亜硝酸イソアミル（１８．９ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。完了したら、水（７５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（２０．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ、１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮し、１１．０７ｇの４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１００％）をオレンジ色の固体を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J=1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8 Hz 1H), 7.31 (t, J=7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7 Hz, 1 Hz 1H). LCMS (ESI 陽イオン) m/e 153 (M+1).

【0247】

ステップＢ：４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：機械式撹拌機を有する１Ｌのフラスコに、４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（７５．０ｇ、０．４９２ｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．２４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９８．６ｍｌ、１．０８ｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、この混合物を４５℃に１６時間加熱した。反応混合物の分析は、生成物の両方の異性体の生成を示す。反応物を２５℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）を加えた。溶液を水（３００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾燥した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６、１Ｌ）に溶解し、ＳｉＯ_２（１．２Ｌ）を加えることによって粗生成物を精製した。混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：６、２Ｌ）で洗浄した。有機物を真空中で濃縮し、１１０．２ｇの４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９５％）をオレンジ色の固体として得た。
異性体１：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (d, J=1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9 Hz, 1 Hz 1H), 7.29 (dd, J=9 Hz, 8 Hz 1H), 7.15 (dd, J=8 Hz, 1 Hz 1H) 5.71 (dd, J=9 Hz, 3 Hz 1H) 4.02 (m, 1H) 3.55 (m, 1H) 2.51 (m, 1H) 2.02 (m, 2H) 1.55 (m, 3H). LCMS (ESI 陽イオン) m/e 237 (M+1);
異性体２：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (d, J=1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9 Hz, 1 Hz 1H), 7.20 (dd, J=9 Hz, 8 Hz 1H), 7.06 (dd, J=8 Hz, 1 Hz 1H) 5.69 (dd, J=9 Hz, 3 Hz 1H) 4.15 (m, 1H) 3.80 (m, 1H) 2.22 (m, 2H) 2.05 (m, 1H) 1.75 (m, 3H). LCMS (ESI 陽イオン) m/e 237 (M+1).

【0248】

ステップＣ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：撹拌棒を有する５００ｍｌのフラスコに、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１７６ｍｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（６．２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．４７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１６．１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２．４ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、混合物を１３０℃に１６時間加熱した。反応物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）を加え、水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮乾燥した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）および３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）で溶出するＳｉＯ_２プラグ（１２０ｇ）によって精製した。濾液を真空中で濃縮し、生成物６２である１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００％）（１３．９ｇ）を酢酸エチル中の２０％（ｗｔ／ｗｔ）溶液として得た。^１Ｈ ＮＭＲは、約２０％（ｗｔ／ｗｔ）のビス（ピナコラト）二ホウ素の存在を示す。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (s, 1H), 7.62 (dd, J=14 Hz, 2 Hz 1H), 7.60 (dd, J=7 Hz, 1 Hz 1H), 7.31 (dd, J=8 Hz, 7 Hz 1H) 5.65 (dd, J=9 Hz, 3 Hz 1H) 4.05 (m, 1H) 3.75 (m, 1H) 2.59 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) 2.05 (m, 1H)1.75 (m, 3H) 1.34 (s, 12H). LCMS (ESI 陽イオン) m/e 245 (M+1).

【実施例11】

【0249】

１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール６２（経路Ｂ）

【0250】

【化44】

ステップＡ：４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製：２−メチル−３−ニトロアニリン（２００ｇ、１．３１５モル）、酢酸（８０００ｍｌ）の混合物を、１５〜２０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（９０．６ｇ、１．３１５モル）の水（２００ｍｌ）溶液を、３０分に亘りゆっくり加えた。添加の後、反応温度を２５〜３０℃に上げ、反応物をこの温度で２〜３時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによってモニターし、反応の完了後で生成物を濾過し、残渣を酢酸（１０００ｍｌ）で洗浄した。酢酸を８０℃未満で真空下（５５０ｍｍのＨｇ）で蒸留し、水（８０００ｍｌ）を加え、２５〜３０℃に冷却し、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、水（１０００ｍｌ）で洗浄した。粗生成物を加熱下７０〜８０℃で２時間乾燥させ、次いで５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１００：２０００ｍｌ）溶液中に入れ、周囲温度で１〜１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物（２５：４７５ｍｌ）で洗浄した。得られた生成物を、８０℃未満で真空下にて１０〜１２時間乾燥させ、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを茶色の固体（１５０ｇ、７０％）として得た。：ｍｐ：２００〜２０３℃；¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 13.4 (br, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2-7.95 (dd, 2H), 7.4 (m, 1H). ESMS m/z 164 (M+1). 純度: 95% (HPLC)

【0251】

ステップＢ：４−アミノ−１Ｈ−インダゾールの調製：ＥｔＯＨ（３０００ｍｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２００ｇ、１．２２モル）および１０％パラジウム炭素（２０．０ｇ）の混合物を、周囲温度で水素化した（反応は発熱的であり、温度は５０℃に上がった）。反応の完了後、触媒を濾過によって除去した。溶媒を真空下にて８０℃未満で蒸発させ、室温に冷却し、ｎ−ヘキサン（１０００ｍｌ）を残渣に加え、３０分間撹拌した。単離した固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄した。生成物を真空下にて７０〜８０℃で１０〜１２時間乾燥させ、４−アミノ−１Ｈ−インダゾールを茶色の固体（１１４ｇ、７０％）として得た。ｍ．ｐ．：１３６〜１４３℃。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 12 (br, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.1-7.0 (dd, 2H), 6.5 (d, 1H), 3.9 (m, 2H). ESMS m/z 134 (M+1). 純度: 90-95% (HPLC)

【0252】

ステップＣ：４−ヨード−１Ｈ−インダゾールの調製：水（１００ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−インダゾール（５０．０ｇ、０．３７５モル）および濃塩酸（１８２ｍｌ）の混合物を、−１０℃に冷却した。これに、亜硝酸ナトリウム（５１．７ｇ、０．７５モル）の水（７５ｍｌ）溶液を、約３０〜６０分で−１０℃にて滴下で添加した（添加の間、泡立ちが観察された）。他のフラスコ中で、水（３０００ｍｌ）中のヨウ化カリウム（３１１ｇ、１．８７モル）の混合物を室温で調製し、これに上記の冷却したジアゾニウム塩を３０〜４０℃にて約３０〜４０分で加えた。反応物を３０℃に１時間保持し、反応の完了後、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、反応混合物をセライトで濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％チオ硫酸ナトリウム溶液（２×５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４−ヨード−１Ｈ−インダゾールをオレンジ色の固体（２３．０ｇ、２５％）として得た。ｍ．ｐ：１５１〜１７７Ｃ：¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 12.4 (br, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (dd, 2H), 7.1 (d, 1H). ESMS m/z 245 (M+1). 純度: 95-98% (HPLC).

【0253】

ステップＤ：４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾールの調製：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５０ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−インダゾール（２５０．０ｇ、１．０２４モル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２６．０ｇ、１．５モル）およびＰＰＴＳ（２．５７ｇ、０．０１モル）の混合物を、５０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（６２５ｍｌ）に注ぎ、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（６２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾールを油（８０７．０ｇ、６０％）として得た。¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 8.5 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7,.25 (m, 1H), 5.7 (dd, 1H), 4.2-3.8 (dd, 1H), 2.2-2.0 (m, 4H) 2.0-1.8 (m, 4H). ESMS m/z 329 (M+1).

【0254】

ステップＥ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製：ＤＭＳＯ（５００ｍｌ）中の４−ヨード−１−（２−テトラヒドロピラニル）インダゾール（１００ｇ、０．３０４モル）、ビスピナコラト二ホウ素（９６．４ｇ、０．３８１モル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８．９１ｇ、０．０１２モル）および酢酸カリウム（８５．９７ｇ、０．９０５モル）の混合物を、８０℃に２〜３時間加熱した。完了後、反応を室温に冷却し、水（１５００ｍｌ）を加えた。反応塊を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）に抽出し、合わせた有機層を蒸発させ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール６２を粘稠性の茶色の油（７０．０ｇ、７０％）として得た。５：¹H NMR (CDCl₃) δ 8.5 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.7 (dd, 1H), 4.2-3.8 (dd, 1H), 2.2-2.0 (m, 4H) 2.0-1.8 (m, 4H) 1.4-1.2 (s, 12H). ESMS m/z 329 (M+1).

【実施例12】

【0255】

（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メタノール

【0256】

【化45】

５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド４３（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、０℃にてＮａＢＨ_４（０．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温に温め、１５分間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液と水との混合物（１：１、ｖ／ｖ）でクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メタノール５６は、さらなる精製を必要としなかった。

【実施例13】

【0257】

４−（２−（ブロモメチル）−５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン５７

【0258】

【化46】

（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メタノール５６（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（３．０ｍＬ）溶液に、０℃でＰＢｒ_３（３０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、水を加えることによって反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗４−（２−（ブロモメチル）−５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン５７は、さらなる精製を必要としなかった。（ｘｍｇ、ｘ％）。MS(Q1)×(M)+

【実施例14】

【0259】

２−（（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン５８

【0260】

【化47】

４−（２−（ブロモメチル）−５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン５７のＤＭＦ溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３、およびフタルイミドを加えた。このように得られた溶液を、２０時間室温で撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。不均一混合物を濾過し、２−（（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン５８を得た。

【実施例15】

【0261】

（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メタンアミン５９

【0262】

【化48】

２−（（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン５８（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、Ｈ_２Ｎ−ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏを加えた。反応物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）メタンアミン５９を得た。

【実施例16】

【0263】

１−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン６０

【0264】

【化49】

５０ｍＬのトルエンおよび５０ｍＬのＴＨＦ中の５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド４３に、３０ｍＬのＮＨ_２Ｍｅ（水中４０％）を加え、混合物をＮ_２下で２日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、５０ｍＬのＴＨＦおよび５０ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、続いて１．６ｇ（４．０当量）のＮａＢＨ_４を少しずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９５／５％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、２０分、続いて１００％までのグラジエントのＥｔＯＨ、３０分以上に亘り）によって精製し、１−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン６０を得た。

【実施例17】

【0265】

１−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン６１

【0266】

【化50】

また、５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド４４のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水中の４０％メチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２下にて室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を５０ｍＬのＭｅＯＨおよび５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＢＨ_４を一部ずつ加えた。この反応混合物をＮ_２下にて室温で２４時間撹拌し、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）によって精製し、１−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン６１を得た。

【実施例18】

【0267】

４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン２７

【0268】

【化51】

ＵＳ６４９２３８３の手順に従って、ヘキサン溶液中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（９．４ｍＬ、２２．４８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で６０ｍＬのＴＨＦ中の４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１６（３．０ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を−４０℃に温め、３０分間撹拌した。ヨウ素（６．０ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、滴下で添加した。その後、添加を完了した。反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出することによって混合物をクエンチした。有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２×１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン２７を得た。

【実施例19】

【0269】

エチル２−フェニル−５−ウレイドチアゾール−４−カルボキシレート６３

【0270】

【化52】

エチル２−フェニル−５−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（１１６ｍｇ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、−７８℃でイソシアン酸クロロスルホニル（０．０６ｍｌ、１．３当量）を滴下で添加した（ＲｅｄｍａｎらＪ．（２０００）Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２：２０６１〜２０６３）。反応物を室温にゆっくり温め、４０分間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣に６ＮのＨＣｌ（２．５ｍｌ）を加え、混合物を１００℃に２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。濾過によって固体を集め、エチル２−フェニル−５−ウレイドチアゾール−４−カルボキシレート６３をベージュ色の固体として得て、それを次の反応でそれ以上精製することなく使用した。

【実施例20】

【0271】

２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオール６４

【0272】

【化53】

エチル２−フェニル−５−ウレイドチアゾール−４−カルボキシレート６３（ｘｍｇ、ｘ当量）を、メタノール（５ｍｌ）に懸濁させ、１．５ＭのＮａＯＨ（１ｍｌ）で処理した。反応混合物を、９０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。固体を濾過し、９５℃で高真空下にて２４時間乾燥させ、２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオール６４をベージュ色の固体として得て、それを次の反応においてそれ以上精製することなく使用した。

【実施例21】

【0273】

５，７−ジクロロ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン６５

【0274】

【化54】

２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオール６４を、ＰＯＣｌ_３（ｘｍｌ）に溶解した。混合物を−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをゆっくり加える。次いで、反応混合物を４８時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を氷／水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、５，７−ジクロロ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン６５を得て、それを次の反応においてそれ以上精製することなく使用した。

【実施例22】

【0275】

４−（５−クロロ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン６６

【0276】

【化55】

５，７−ジクロロ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン６５を、メタノールに懸濁させ、モルホリンで処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。固体を濾過し、純粋な４−（５−クロロ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン６６をベージュ色の固体として得た。

【実施例23】

【0277】

４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８

【0278】

【化56】

ＴＨＦに溶解した４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１４の溶液に、−７８℃で１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を加えた）。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ素のＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を室温にゆっくり温め、４５分間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を得た。

【実施例24】

【0279】

２−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール６８

【0280】

【化57】

４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１４をテトラヒドロフラン中でスラリー化し、窒素下で−７８℃に冷却した。ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２当量のリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ）をゆっくり加え、溶液を３０分間撹拌した。アセトン（６当量）を加え、溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌した。氷を加え、溶液を室温に温め、その後塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このように得られた残渣をシリカゲル上で精製し、２−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール６８の淡黄色の固体を得た。

【実施例25】

【0281】

５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド５５

【0282】

【化58】

５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド４３、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール１および炭酸ナトリウムの混合物を、トルエン、エタノールおよび水中で懸濁させた。これに、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）を加え、反応槽をアルゴンでフラッシュした。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波にかけ、次いでＤＣＭおよび水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。このように得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド５５を得た。

【実施例26】

【0283】

Ｎ−メチル−５−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン１０１

【0284】

【化59】

５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン７４（９０ｍｇ）を、一般手順Ａによって１００ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−アミノメチルピリジンボロネートエステルと反応させ、粗｛５−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７５（１００ｍｇ）を得た。

【0285】

【化60】

【0286】

粗｛５−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７５（１００ｍｇ）を、１ｍＬのトリフルオロ酢酸および１ｍＬのジクロロメタンの溶液に溶解した。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、５３．８ｍｇの１０１を得た。MS(Q1)505.2(M)⁺.

【実施例27】

【0287】

５−（２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン１０２
Ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモピリジン−２−イルカルバメート（１０ｇ）および炭酸セシウム（２０ｇ）を、５０ｍＬのＤＭＦに加えた。ヨウ化メチル（４ｍＬ）を、その後撹拌した反応混合物にゆっくり加えた。３０分後、薄層クロマトグラフィーによって反応が完了したことが示される。ＤＭＦの大部分を高真空下で除去し、反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２５分に亘りＩｓｃｏ０〜３０％グラジエント（Ｈ／Ｅ）によって精製した。管をプールし、濃縮し、９．８５ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモピリジン−２−イル（メチル）カルバメートを透明な油として得た。

【0288】

ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモピリジン−２−イル（メチル）カルバメート（９．５ｇ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液に、１３ｇのビス−ピナコラト二ホウ素、９．７ｇのＫＯＡｃ、および１．４ｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）を加え、反応物を８０℃で一晩加熱した。翌日、ＬＣ−ＭＳによって、出発物質が消費され、反応が完了したことが示される。反応物を室温に冷却し、次いで水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、黒色の油を得た。粗材料を２バッチで１２０ｇのクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）カラムによって精製した。画分をプールし、濃縮し、結晶性白色固体を得た。ＮＭＲは３０％の残留するビスピナコラト二ホウ素を示し、残りは所望のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモピリジン−２−イル（メチル）カルバメートである。この混合物を次の鈴木カップリングにおいて使用する。

【0289】

粗４−（５−クロロ−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（６０ｍｇ）を、一般手順Ａによってｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメートと反応させた。次いで、この粗生成物をＴＦＡで処理し、残留する保護基を除去し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、５８．４ｍｇの１０２を得た。MS(Q1)401.2(M)+.

【実施例28】

【0290】

５−（２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン１０３
粗４−（５−クロロ−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（６０ｍｇ）を、一般手順Ａによって２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルピリミジン−５−ボロン酸と反応させた。次いで、この粗生成物をＴＦＡで処理し、残留する保護基を除去し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、４３．８ｍｇの１０３を得た。MS(Q1)402.2(M)+.

【実施例29】

【0291】

５−（２−（２−メトキシプロパン−２−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１０４
２−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール６８（１７５ｍｇ）を、ＤＭＦ中で０℃に冷却し、次いでＮａＨをすぐに加えた。反応物を室温に温め、数分撹拌し、その後ヨウ化メチルを加えた。反応物を数時間撹拌し、完了するまでＬＣ−ＭＳによってモニターした。酢酸エチルを加え、溶液を飽和ビカーボネート溶液で抽出した。有機物を集め、乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗４−（５−クロロ−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリンを得た。

【0292】

粗４−（５−クロロ−２−（２−メトキシプロパン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（６０ｍｇ）を、一般手順Ａによって２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製に続いて５５ｍｇの１０４を得た。MS(Q1)388.2(M)+.

【実施例30】

【0293】

Ｎ−メチル−５−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン１０５
４ｍｌのアセトニトリルおよび４ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ）中の４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−メチルスルホニルフェニルボロン酸（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１００℃に１０分間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、このように得られた固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、粗５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ）を得た。

【0294】

５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）を、一般手順Ａによって９８ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−アミノメチルピリジンボロネートエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、３３ｍｇの１０５を得た。MS(Q1)483.2(M)⁺.

【実施例31】

【0295】

（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（７−モルホリノ−５−（キノリン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン１０６
８ｍＬのＤＭＦ中の５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イルメチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、ＨＣｌ塩（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−乳酸（４６０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗１−［４−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン（９００ｍｇ）を得た。

【0296】

１−［４−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン（１００ｍｇ）を、一般手順Ａによって７２ｍｇの３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、４３．５ｍｇの１０６を得た。MS(Q1)520.3(M)⁺.

【実施例32】

【0297】

（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン１０７
ヨウ化メチル（３９０μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリミジン−５−ボロン酸と、ピナコールエステル（１ｇ、３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（２．０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。１ＮのＨＣｌを使用して混合物をｐＨ７に中和し、次いで酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルピリミジン−５−ボロン酸（５６０ｍｇ）を得た。

【0298】

１−［４−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン（８０ｍｇ）を、一般手順Ａによって５６ｍｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルピリミジン−５−ボロン酸と反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２４．１ｍｇの１０７を得た。MS(Q1)500.3(M)⁺.

【実施例33】

【0299】

（Ｓ）−１−（４−（（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン１０８
１−［４−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン（１００ｍｇ）を、一般手順Ａによって６２ｍｇの２−アミノピリミジン−５−ボロン酸、ピナコールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２８ｍｇの１０８を得た。MS(Q1)486.2(M)⁺.

【実施例34】

【0300】

４−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１０９
５−クロロ−２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）を、一般手順Ａによって５４ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと反応させた。生成物を逆相ΗＰＬＣによって精製し、４１．８ｍｇの１０９を得た。MS(Q1)493.2(M)⁺.

【実施例35】

【0301】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１１０
５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）を、一般手順Ａによって５５ｍｇのジメチル−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、１０．３ｍｇの１１０を得た。MS(Q1)520.2(M)⁺.

【実施例36】

【0302】

５−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン１１１
５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）を、一般手順Ａによって４９ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２４．３ｍｇの１１１を得た。MS(Q1)491.0(M)⁺.

【実施例37】

【0303】

４−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（キノリン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１１２
５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ）を、一般手順Ａによって９２ｍｇの３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、７２．６ｍｇの１１２を得た。MS(Q1)526.2(M)⁺.

【実施例38】

【0304】

Ｎ−メチル−５−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１１３
５−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）を、一般手順Ａによって５６ｍｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルピリミジン−５−ボロン酸と反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、１７．３ｍｇの１１３を得た。MS(Q1)506.2(M)⁺.

【実施例39】

【0305】

Ｎ−（３−（５−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド１１４
４ｍｌのアセトニトリルおよび４ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ）中の４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−メタンスルホニルアミノメチルベンゼンボロン酸（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中で１００℃に１０分間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、このように得られた固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、粗Ｎ−［３−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（４００ｍｇ）を得た。

【0306】

Ｎ−［３−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（１００ｍｇ）を、一般手順Ａによって１００ｍｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルピリミジン−５−ボロン酸と反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、１１４を得た。MS(Q1)513.2(M)⁺.

【実施例40】

【0307】

Ｎ−（３−（７−モルホリノ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド１１５
Ｎ−［３−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（１２０ｍｇ）を、一般手順Ａによって８０ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、４５ｍｇの１１５を得た。MS(Q1)522.2(M)⁺.

【実施例41】

【0308】

４−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１１６
５−クロロ−２−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（１．２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１Ｍ炭酸ナトリウム（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、１３０℃で１５分間マイクロ波にかけた。アセトニトリルを加え、溶液を濾過した。このように得られた有機層を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物１１６を得た。

【実施例42】

【0309】

５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン１１７
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順Ｂによって４−モルホリノアニリンと反応させ、精製後、５−クロロ−７−モルホリノ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得て、次いでそれを一般手順Ｂによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させて、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１１７を得た。MS(Q1)492(M⁺)

【実施例43】

【0310】

５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン１１８
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順Ｂによって４−メチルスルホニルアニリンと反応させ、精製後、５−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得て、次いでそれを一般手順Ｂによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させて、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１１８を得た。MS(Q1)485(M⁺)

【実施例44】

【0311】

５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノ−Ｎ−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミン１１９
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順Ｂによってアニリンと反応させ、精製後、５−クロロ−７−モルホリノ−Ｎ−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得て、次いでそれを一般手順Ｂによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させて、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１１９を得た。MS(Q1)407(M⁺)

【実施例45】

【0312】

５−（２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１２０
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順Ａによって５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル−３−ボロン酸と反応させ、粗５−クロロ−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンを得て、次いでそれを一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させて、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２０を得た。MS(Q1)471(M⁺)

【実施例46】

【0313】

Ｎ−（３−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド１２１
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順Ａによって３−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸と反応させ、粗３−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルホニルベンゼンアミンを得て、次いでそれを一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２１を得た。MS(Q1)485(M⁺)

【実施例47】

【0314】

５−（２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１２２
５−クロロ−２−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、５−ピリミジン−２−アミンボロン酸（１．２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１Ｍ炭酸ナトリウム（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、１３０℃で８分間マイクロ波にかけた。溶媒を除去し、このように得られた残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１２２を得た。

【実施例48】

【0315】

５−（７−モルホリノ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１２３
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順Ａによって４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンと反応させ、粗５−クロロ−７−モルホリノ−２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンを得て、次いでそれを一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させて、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２３を得た。MS(Q1)478(M⁺)

【実施例49】

【0316】

Ｎ−（３−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトアミド１２４
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順Ａによって（３−アセチルアミノフェニル）ボロン酸と反応させ、粗Ｎ−（３−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトアミドを得て、次いでそれを一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させて、１２４を得た。MS(Q1)449(M⁺)

【実施例50】

【0317】

Ｎ−（４−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド１２５
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順ＡによってＮ−メチルスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンと反応させ、粗４−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルホニルベンゼンアミンを得て、次いでそれを一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２５を得た。MS(Q1)485(M⁺)

【実施例51】

【0318】

Ｎ−（３−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド１２６
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順Ａによって３−（（メチルスルホニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸と反応させ、粗（３−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンアミンを得て、次いでそれを一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２６を得た。MS(Q1)499(M⁺)

【実施例52】

【0319】

５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１２７
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、粗５−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得て、次いでそれを一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２７を得た。MS(Q1)408(M⁺)

【実施例53】

【0320】

５−（２−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１２８
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１８を、一般手順Ａによって４−メトキシピリジン−３−イル−３−ボロン酸と反応させ、粗５−クロロ−２−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンを得て、次いでそれを一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２８を得た。MS(Q1)423(M⁺)

【実施例54】

【0321】

４−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１２９
５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンをテトラヒドロフラン中でスラリー化し、窒素下で−７８℃に冷却した。ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２当量のリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ）をゆっくり加え、溶液を３０分間撹拌し、ジメチルホルムアミド（６当量）を加え、溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌した。溶液を０℃に温め、氷冷の０．１Ｎ塩酸を加え、溶液を室温に温め、その後塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒドを得た。

【0322】

５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒドを、１−メチルスルホニルピペラジン塩酸塩（１．４５当量）、酢酸ナトリウム（１．４５当量）、およびオルトギ酸トリメチル（１．４５当量）と共に、ジクロロエタンに溶解した。溶液を一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３５当量）を加え、３時間後室温で反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。水層を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンを得た。

【0323】

５−クロロ−２−（（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メチル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−インダゾール−４−イル−４−ボロン酸（１．２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、３当量）およびアセトニトリル各等量部の溶液中で合わせた。溶液を、１３０℃で１８分間マイクロ波にかけた。さらなる０．１当量のｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、溶液を１３０℃でさらに２０分間マイクロ波にかけた。アセトニトリルを加え、溶液を濾過した。有機層を逆相クロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体１２９を得た。

【実施例55】

【0324】

２−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール１３０
２−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール，５−ピリミジン−２−アミンボロン酸６８（１．２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３当量）およびアセトニトリル各等量部とスラリー化した。溶液を、１３０℃で１５分間マイクロ波にかけた。溶液を蒸発乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物１３０を得た。

【実施例56】

【0325】

５−（７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１３１
４−（５−クロロチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１４を、一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１３１を得た。

【実施例57】

【0326】

５−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１３２
５−クロロ−２−ヨード−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンを、一般手順Ａによって３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸と反応させ、粗５−クロロ−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−７−モルホリノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンを得て、次いでそれを一般手順Ａによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１３２を得た。MS(Q1)470(M⁺)

【実施例58】

【0327】

５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン１３３
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、一般手順Ｃによって２．８当量のトリエチルアミンを使用して２−（メチルスルホニル）エタンアミン（ＨＣｌ塩）と反応させ、粗５−クロロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得て、次いでそれを一般手順Ｃによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１３３を得た。MS(Q1)437(M⁺)

【実施例59】

【0328】

２−（４−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール１３４
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、一般手順Ｃによって２−（ピペラジン−１−イル）エタノールと反応させ、粗２−（４−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノールを得て、次いでそれを一般手順Ｃによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１３４を得た。MS(Q1)444(M⁺)

【実施例60】

【0329】

５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１３５
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、一般手順Ｃによって２．８当量のトリエチルアミンを使用して１−メチルスルホニルピペラジン（ＨＣｌ塩）と反応させ、粗５−クロロ−２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得て、次いでそれを一般手順Ｃによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１３５を得た。MS(Q1)478(M⁺)

【実施例61】

【0330】

５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン１３６
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、一般手順Ｃによって２−モルホリノエタンアミンと反応させ、粗５−クロロ−７−モルホリノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得て、次いでそれを一般手順Ｃによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと再び反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１３６を得た。MS(Q1)444(M⁺)

【実施例62】

【0331】

２−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール１３７
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、乾燥メタノール／テトラヒドロフラン（１：１０）中にスラリー化した。溶液を窒素下で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量）を４分割で加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌した。さらなる０．１当量の水素化ホウ素ナトリウムを必要に応じて加えた。溶媒を真空下で除去し、このように得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（均一濃度の１：１塩化メチレン：酢酸エチル）によって精製した。４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１６のこのように得られた白色固体を単離した。

【0332】

４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１６をテトラヒドロフラン中でスラリー化し、窒素下で−７８℃に冷却した。ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２当量のリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ）をゆっくり加え、溶液を３０分間撹拌した。アセトン（６当量）を加え、溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌した。氷を加え、溶液を室温に温め、その後塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このように得られた残渣をシリカゲル上で精製し、２−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールの淡黄色の固体を得た。

【0333】

２−（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール，５−ピリミジン−２−アミンボロン酸（１．２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、１３０℃で１５分間マイクロ波にかけた。溶液を蒸発乾固し、逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物１３７を得た。

【実施例63】

【0334】

５−（７−モルホリノ−２−（チアゾール−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１３８
５−クロロ−２−（メチルチオ）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、ジメチルホルムアミド中の４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１．１当量）、フッ化セシウム（２当量）、ヨウ化銅（２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）と合わせ、１１０℃で１５分間マイクロ波にかけた。塩化メチレンを加え、シリカで溶液を濾過し、メタノールで洗浄した。有機層を蒸発乾固し、このように得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−７−モルホリノ−２−（チアゾール−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを淡黄色の固体として得た。

【0335】

５−クロロ−７−モルホリノ−２−（チアゾール−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、５−ピリミジン−２−アミンボロン酸（１．２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、等量部１Ｍ炭酸ナトリウム（３当量）およびアセトニトリルと共にスラリー化した。溶液を、１３０℃で１５分間マイクロ波にかけた。アセトニトリルを加え、溶液を濾過した。このように得られた有機層を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物１３８を得た。ＭＳデータ：(ESI+):MH+399.

【実施例64】

【0336】

５−（２，７−ジモルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１３９

【0337】

【化61】

１５０ｍＬの塩化メチレン中で、４−アミノ−２−メチルチオ−５−チアゾールカルボン酸メチルエステル（０．０５ｍｏｌ）を溶解し、窒素ガス下−７８℃に冷却した。撹拌しながら、０．０７ｍｏｌ（１．４当量）のイソシアン酸クロロスルホニルをゆっくり加え、茶色の溶液を得た。反応物を０℃にゆっくり温め、白色の沈殿物が形成する。３０分後、溶液を真空下で蒸発させ、４０ｍＬの塩酸（６Ｎ、４当量）中で再懸濁させ、１００℃に加熱した。３０分後、溶液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム、続いて飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。白色固体を濾過によって単離し、メチル２−（メチルチオ）−４−ウレイドチアゾール−５−カルボキシレート７６を得た。

【0338】

【化62】

【0339】

メチル２−（メチルチオ）−４−ウレイドチアゾール−５−カルボキシレートを、メタノール（１００当量）中の２Ｍのアンモニア中で懸濁させた。溶液を一晩還流させ、室温に冷却し、濾過した（より大規模に、この反応を密封した管中で行った）。このように得られた白色固体である２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオール７７をベンゼンで粉砕し、高真空下で一晩乾燥させた。

【0340】

【化63】

【化64】

【0341】

２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオール７７に、ホスホロキシドクロリド（２５当量）を加え、このように得られた溶液を−４０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（６当量）をゆっくり加えた。次いで、溶液を１２０℃に一晩加熱し、茶色の溶液を得た。溶液を室温に冷却し、氷水中に注いだ。水酸化アンモニウム（２８％溶液）を加え、中性ｐＨにした。溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。茶色の粗固体をメタノール中でスラリー化し、モルホリン（６当量）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを加えた。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。沈殿物および有機層は生成物を含有し、両方をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５−クロロ−２−（メチルチオ）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン７８および５−クロロ−２，７−ジモルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン７９を得た。

【0342】

５−クロロ−２，７−ジモルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン７９、５−ピリミジン−２−アミンボロン酸（１．２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、等量部１Ｍ炭酸ナトリウム（３当量）およびアセトニトリルと共にスラリー化した。溶液を１５０℃で１０分間マイクロ波にかけた。さらなる０．１当量のｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、溶液を、１５０℃でさらに１０分間マイクロ波にかけた。水を加え、溶液を濾過した。このように得られた沈殿物を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１３９を得た。

【実施例65】

【0343】

Ｎ−（３−（５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトアミド１４０
４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン２７、３−アセトアミド−フェニルボロン酸（１．２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、９０℃で１０分間マイクロ波にかけた。水を加え、溶液を濾過した。水層を乾燥させ、５−ピリミジン−２−アミンボロン酸（１．２当量）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）と合わせ、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、１５０℃で１０分間マイクロ波にかけた。水を加え、溶液を濾過した。このように得られた沈殿物を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１４０を得た。

【実施例66】

【0344】

（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン１４１
４−（５−クロロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１６をテトラヒドロフランに溶解し、ヨウ素（３当量）を加えた。溶液を−５０℃に冷却し、１０分の期間に亘りカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２当量、トルエン中の０．５Ｍ溶液）を加えた。溶液を室温に温め、一晩撹拌した。水を加え、反応物をクエンチし、テトラヒドロフランを真空中で除去した。残渣を塩化メチレン中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン２７を得た。

【0345】

４−（５−クロロ−２−ヨードチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン２７をテトラヒドロフランに溶解し、トリエチルアミン、１−メチルスルホニルピペラジン塩酸塩（２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）と合わせた。溶液を一酸化炭素でフラッシュし、一酸化炭素バルーン下で５５℃にて一晩撹拌した。溶液を室温に冷却した。水を加え、溶液を濾過し、（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノンの黄褐色の生成物を得た。

【0346】

（５−クロロ−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン、１Ｈ−インダゾール−４−イル−４−ボロン酸（２．５当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、１４０℃で１０分間マイクロ波にかけた。水を加え、溶液を濾過した。このように得られた沈殿物を塩化メチレンで洗浄し、有機層をシリカゲルクロマトグラフィー、それに続いて逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物１４１を得た。

【実施例67】

【0347】

５−（２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−アミン１４２
５−クロロ−２−ヨード−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、等量部１Ｍ炭酸ナトリウム（３当量）およびアセトニトリルと共にスラリー化した。溶液を、９０℃で１０分間マイクロ波にかけた。水を加え、溶液を濾過した。水層を乾燥させ、５−ピリミジン−２−アミンボロン酸（１．２当量）と合わせ、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、１５０℃で１０分間マイクロ波にかけた。水を加え、溶液を濾過した。このように得られた沈殿物を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１４２を得た。

【実施例68】

【0348】

５−（２−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン１４３
５−クロロ−２−ヨード−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、４−メトキシピリジン−３−ボロン酸水和物、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、１００℃で１０分間マイクロ波にかけた。水を加え、溶液を濾過し、生成物５−クロロ−２−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。

【0349】

５−クロロ−２−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、５−ピリジン−２−アミンボロン酸（１．２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）と合わせ、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、１５０℃で１０分間マイクロ波にかけた。溶液を真空中で乾燥させ、逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１４３を得た。

【実施例69】

【0350】

５−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン１４４
５−クロロ−２−（メチルチオ）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンをメタノールに溶解した。Ｏｘｏｎｅ（２．２当量）を、水（１０：１比のメタノール：水）に加えた。溶液を５０℃に２．５時間加熱した。（必要な場合）さらなる１当量のｏｘｏｎｅを加え、溶液を５０℃でさらに１時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、塩化メチレンを加えた。このように得られた固体を濾過し、塩化メチレンですすいだ。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ試験中性）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。

【0351】

５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンをテトラヒドロフランに溶解し、１−メチル−４−（メチルアミン）ピペリジン（１．２当量）を、ゆっくり加えた。溶液を一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。このように得られた黄色の油をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンを黄色の固体として得た。

【0352】

５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１Ｍ酢酸カリウム（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、１４０℃で１０分間マイクロ波にかけた。溶媒を真空中で除去し、このように得られた沈殿物を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物１４４を得た。

【0353】

代わりに、５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、一般手順Ｃによってトリエチルアミンを有さない１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジンと反応させ、粗５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得て、次いでそれを一般手順Ｃによって５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと再び反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後１４４を得た。MS(Q1)441(M⁺)

【実施例70】

【0354】

５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン１４５
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１．０当量）を１，２−ジクロロエタン（０．１Ｍ）、１−メチルスルホニルピペラジン（１．１当量）に溶解し、酢酸ナトリウム（１．１当量）を加えた。溶液を７０℃で２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。この中間体、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．０当量）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１０当量）、１ＭのＫＯＡｃ（３．０当量）および６×容量のアセトニトリルを、１５０℃で１５分間マイクロ波にかけた。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１４５を得た。MS(Q1)477(M⁺)

【実施例71】

【0355】

５−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−モルホリノ−Ｎ−フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミン１４６
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−７−モルホリノチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１．０当量）およびアニリン（１．０当量）を、トルエン中で６０℃にて１５時間加熱した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体５−クロロ−７−モルホリノ−Ｎ−フェニルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得て、それを１ＭのＫＯＡｃ水溶液（３．０当量）および４×容量のアセトニトリル中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．０当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１０当量）と反応させ、密封したマイクロ波反応器中で１５０℃に１０分間加熱した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１４６を得た。MS(Q1)406(M⁺)

【実施例72】

【0356】

４−（５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１４７
５−クロロ−７−モルホリノ−２−（チアゾール−４−イル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−インダゾール−４−イル−４−ボロン酸（２．５当量）、およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を、１Ｍ酢酸カリウム（３当量）およびアセトニトリル各等量部と共にスラリー化した。溶液を、１５０℃で１５分間マイクロ波にかけた。溶液を濾過し、溶液を真空中で乾燥させた。このように得られた残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物１４７を得た。

【実施例73】

【0357】

ｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：最初の偏光実験を、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴ９６−３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ．）で行った。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０５％Ｃｈａｐｓ、および１ｍＭのＤＴＴ）中の２０μｇ／ｍＬの最終濃度で開始するｐ１１０αＰＩ３Ｋの１：３段階希釈物（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）を、１０ｍＭ最終濃度のＰＩＰ_２（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）に加えることによって調製した。室温での３０分のインキュベーション時間後、各々１００ｎＭおよび５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ−１およびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルブラック低容量Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を使用してデータを４パラメータ式にフィットさせることによってＥＣ_５０値を得た。この実験はまた、阻害剤によるそれに続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。

【0358】

ＰＩＰ_２（１０ｍＭの最終濃度）と合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０αＰＩ３Ｋ（最終濃度）を、偏光緩衝液中の２５ｍＭの最終濃度のＡＴＰ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）中のアンタゴニストの１：３段階希釈物を含有するウェルに加えることによって、阻害剤のＩＣ_５０値を決定した。室温での３０分のインキュベーション時間後、各々１００ｎＭおよび５ｎＭの最終濃度のＧＲＰ−１およびＰＩＰ３−ＴＡＭＲＡプローブ（Ｅｃｈｅｌｏｎ−Ｉｎｃ、Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ、ＵＴ．）を加えることによって反応を止めた。３８４ウェルブラック低容量ｐｒｏｘｉ ｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）中のローダミンフルオロフォア（λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ）について標準的なカットフィルターで読み取る。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ、ＣＡ．）でデータを４パラメータ式にフィットすることによってＩＣ_５０値を得た。

【0359】

代わりに、精製した組換え酵素およびＡＴＰを１μＭの濃度で使用した放射測定アッセイにおいてＰＩ３Ｋの阻害を決定した。化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳを添加することによって反応を終わらせた。シグモイド用量反応曲線の当てはめ（可変勾配）を使用して、ＩＣ_５０値をそれに続いて決定した。

【実施例74】

【0360】

ｐ１１０アイソフォーム選択性シンチレーション近接結合アッセイ
表１からの式ＩａおよびＩｂの化合物の、ヒトＰＩ３Ｋアイソフォームα、β、δ、およびγの精製した調製品の脂質キナーゼ活性を阻害する能力を、放射測定シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって決定する。５０％（ＩＣ_５０μＭｏｌ）での濃度依存的阻害を、４種のアイソフォーム（α）全てについて決定し、αと比較したβ、δ、およびγの倍の効力を計算し得る。

【実施例75】

【0361】

インビトロ細胞増殖アッセイ
式ＩａおよびＩｂの化合物の有効性を、下記のプロトコルを用いる細胞増殖アッセイによって測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａら（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：５４８５〜５４８８）：
１．培地中に約１０^４個の細胞（ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、またはＭＤＭＢ３６１．１）を含有する１００μｌ分量の細胞培養物を、３８４ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに入れた。
２．培地を含有し細胞を有さない対照ウェルを調製した。
３．化合物を実験ウェルに加え、３〜５日間インキュベートした。
４．プレートを室温に約３０分間平衡化した。
５．各ウェル中にある細胞培養培地の容量と等しい容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えた。
６．内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合し、細胞溶解を誘発した。
７．プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光量としてグラフで報告した。

【0362】

代わりに、細胞を９６ウェルプレートに最適な密度で播き、試験化合物の存在下で４日間インキュベートする。それに続いて、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（商標）をアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートし、その後５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用してＥＣ_５０値を計算した。

【実施例76】

【0363】

Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２細胞を、１×１０^５細胞／ｃｍ^２でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート上に播き、２０日間培養する。化合物透過性の評価を続いて行う。化合物を細胞単層の頂端膜側（Ａ）に付着させ、基底外側（Ｂ）コンパートメントへの化合物の透過を測定した。これを反対方向（Ｂ−Ａ）で行い、能動輸送を調べる。膜を通る化合物の透過速度の測定値である各化合物についての透過係数値Ｐ_ａｐｐを計算する。化合物は、確立されたヒト吸収を有する対照化合物との比較に基づいた低い（Ｐ_ａｐｐ＜／＝１．０×１０^６ｃｍ／ｓ）または高い（Ｐ_ａｐｐ＞／＝１．０×１０^６ｃｍ／ｓ）吸着電位に分類する。

【実施例77】

【0364】

肝細胞クリアランス
凍結保存したヒト肝細胞の懸濁液を使用する。０．５×１０^６個の生細胞／ｍＬの細胞密度にて１ｍＭまたは３μＭの化合物濃度でインキュベーションを行う。インキュベーション中のＤＭＳＯの最終濃度は、約０．２５％である。対照インキュベーションもまた細胞の非存在下で行い、非酵素分解を明らかにする。２連の試料（５０μＬ）を、０分、５分、１０分、２０分、４０分および６０分（対照試料は６０分のみ）でインキュベーション混合物から取り出し、メタノール含有内部標準（１００μＬ）に加え、反応を終了させる。トルブタミド、７−ヒドロキシクマリン、およびテストステロンを、対照化合物として使用してもよい。試料を遠心分離し、各時点での上清をＬＣ−ＭＳＭＳによる分析のためにプールする。時間に対するｌｎピーク面積比（親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、固有クリアランス（ＣＬ_ｉｎｔ）を下記のように計算する。ＣＬ_ｉｎｔ（μｌ／分／百万個の細胞）＝Ｖｘｋ（式中、ｋは、時間に対してプロットしたｌｎ濃度のグラジエントから得た排出速度定数であり、Ｖは、インキュベーション容量から算出される容量用語であり、μＬ１０^６細胞^−１として表される）。

【実施例78】

【0365】

シトクロムＰ４５０阻害
本発明の化合物は、１０種の濃度で２連でＣＹＰ４５０標的（例えば、１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃｌ９、２Ｄ６、３Ａ４）に対してスクリーニングしてもよく、１００μＭの最高濃度が使用される。標準的阻害剤（フラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）を、対照として使用する。蛍光モードのＢＭＧ ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰｏｌａｒＳｔａｒを使用してプレートを読み取る。

【実施例79】

【0366】

シトクロムＰ４５０誘導
単一のドナーから単離したばかりのヒト肝細胞は、３つの濃度の試験化合物の添加の前に４８時間培養してもよく、７２時間インキュベートする。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ１Ａ２のためのプローブ基質を、インキュベーション終了の前に３０分間および１時間加える。７２時間で、細胞および培地を取り出し、各プローブ基質の代謝の程度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量化する。実験を、１つの濃度で３連でインキュベートした個々のＰ４５０の誘導物質を使用することによって調節し、シトクロムＰ４５０酵素の誘導の程度を決定する。

【実施例80】

【0367】

血漿タンパク質結合
試験化合物の溶液（５μｍ、０．５％ＤＭＳＯ最終濃度）を、緩衝液および１０％血漿（緩衝液中のｖ／ｖ）中で調製する。９６ウェルＨＴ透析プレートは、半透性セルロース膜によって各ウェルを２つに分割するように構成する。緩衝液を膜の１つの側に加え、血漿溶液を他の側に加える。次いで、３７℃で２時間に亘り３連でインキュベーションを行う。続いて、細胞を出し、化合物の各バッチの溶液を２つの群（血漿非含有および血漿含有）に合わせ、次いで血漿非含有（６つのポイント）および血漿含有溶液（７つのポイント）についての２セットの較正標準を使用してＬＣ−ＭＳＭＳによって分析する。表１の化合物についての遊離画分値を、下記のように計算する。タンパク質高度結合化合物（＞／＝９０％結合）は、Ｆｕ＜／＝０．１を有した。

【実施例81】

【0368】

ｈＥＲＧチャネル遮断
表１の化合物は、確立したフラックス法を使用して、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現しているＨＥＫ−２９４細胞からのルビジウムフラックスの調節について評価し得る。ＲｂＣｌを含有する培地中で細胞を調製し、９６ウェルプレートに播き、一晩増殖させて、単層を形成させる。培地を吸引し、各ウェルを３×１００μＬのプレインキュベーション緩衝液（低［Ｋ^＋］を含有）で室温にて洗浄することによってフラックス実験を開始する。最後の吸引後、５０μＬの操作用ストック（２×）化合物を各ウェルに加え、室温で１０分間インキュベートする。次いで、５０μＬの刺激緩衝液（高［Ｋ＋］を含有）を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度とする。次いで、細胞プレートを室温でさらに１０分間インキュベートし、次いで、各ウェルからの８０μＬの上清を９６ウェルプレートの同等のウェルに移し、原子発光分析によって分析する。化合物を、１００μＭの最高濃度からの１０ポイント２連のＩＣ_５０曲線（ｎ＝２）としてスクリーニングする。

【0369】

上記の説明は、本発明の原理の例示としてのみ考慮される。さらに、多くの修正および変更が当業者にとって容易に明らかであるため、本発明を上記に示したような正確な構成および方法に限定することは望ましくない。したがって、全ての適切な修正および均等物は、下記の特許請求の範囲によって定義されているように、本発明の範囲内にあると考えてよい。

【0370】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含めた（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語は、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、表示された特徴、整数、成分、またはステップの存在を特定することを意図するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはその群の存在または添加を除外しない。