関連出願の参照
本出願は、全体を引用例として取り込む、２００８年１２月８日に提出され、「Complex Index Functions」と題する、米国仮出願第６１／１２０，５２５号の恩典を主張する。 背景
バイオセンサシステムは、生物学的流体、例えば、全血、血清、血漿、尿、唾液、間質または細胞内流体の分析を提供する。通常、システムは、テストセンサに接触した試料を分析する、測定装置を包含する。試料は、通例、液体形態であり、生物学的流体であることに加え、生物学的流体の派生物、例えば、抽出物、希釈物、ろ過物または再構成された沈殿物であることができる。バイオセンサシステムによって実施される分析では、生物学的流体中の一つ以上の被分析物、例えば、アルコール、グルコース、尿酸、乳酸塩、コレステロール、ビリルビン、遊離脂肪酸、トリグリセリド、タンパク質、ケトン、フェニルアラニンまたは酵素の存在および／または濃度を決定する。分析は、生理学的異常の診断および処置に有効であることができる。例として、糖尿病の罹患者は、食餌および／または投薬の調整のため、バイオセンサシステムを使用し、全血中のグルコースレベルを決定することができる。 バイオセンサシステムは、一つ以上の被分析物を分析するように設計することができ、異なる体積の生物学的流体を使用することができる。いくつかのシステムは、単一滴、例えば、体積として０．２５〜１５マイクロリットル（μL）の全血を分析することができる。バイオセンサシステムは、卓上型、携帯型等の測定装置を使用して具現化することができる。携帯型測定装置は、手持ち式であり、試料中の一つ以上の被分析物の同定および／または定量化を許可することができる。携帯型測定システムの例は、ニューヨーク州タリータウンのBayer HealthCareのAscensia（登録商標）Breeze（登録商標）およびElite（登録商標）メータを包含する一方、卓上型測定システムの例は、テキサス州オースティンのCH Instrumentsから入手可能なElectrochemical Workstationを包含する。 バイオセンサシステムは、光学および／または電気化学的方法を使用し、生物学的流体を分析することができる。いくつかの光学システムでは、光同定可能な種、例えば、被分析物あるいは被分析物と反応した化学的インジケータから形成された反応または生成物と相互作用するか、吸収された光を測定することにより、被分析物濃度を決定する。他の光学システムでは、励起ビームを照射されると、被分析物に応答して化学的インジケータが蛍光発光するか、光を放出する。光は、電気化学的方法からの出力信号として同様に処理することができる、電気出力信号、例えば、電流または電位に変換することができる。いずれの光学システムでも、システムは、光を測定し、試料の被分析物濃度に相関付ける。 光吸収光学システムでは、化学的インジケータは、光を吸収する反応生成物を発生させる。化学的インジケータ、例えば、酵素、例えば、ジアホラーゼとともにテトラゾリウムを使用することができる。テトラゾリウムは、通例、被分析物のレドックス反応に応答して、ホルマザン（クロモゲン）を形成する。光源からの入射入力ビームは、試料に向かって誘導される。光源は、レーザ、光放出ダイオード等であることができる。入射ビームは、反応生成物による吸収のために選択された波長を有することができる。入射ビームが試料を通過するにつれ、反応生成物は、入射ビームの一部を吸収し、したがって、入射ビームの強度を減退または低減させる。入射ビームは、試料から反射して戻るか、試料を通じて検出器に伝達されることができる。検出器は、減退された入射ビーム（出力信号）を収集および測定する。反応生成物によって減退された光の量は、試料中の被分析物濃度の示度である。 光生成光学システムでは、被分析物のレドックス反応に応答して化学的検出器が蛍光発光するか、光を放出する。検出器は、生成された光（出力信号）を収集および測定する。化学的インジケータによって発生した光の量は、試料中の被分析物濃度の示度である。 電気化学的バイオセンサシステムでは、入力信号が試料に適用されたときに、被分析物または被分析物に対応する種の酸化／還元またはレドックス反応により、生成された電気信号から、被分析物濃度を決定する。入力信号は、電位または電流であることができ、定数か、変数か、例えば、ＤＣ信号オフセットでＡＣ信号を適用するときには、その組み合わせであることができる。入力信号は、単一のパルスとしてか、複数のパルス、シーケンスまたはサイクルで適用することができる。酵素または同様の種を試料に加え、レドックス反応中における第一の種から第二の種への電子移動を促進することができる。酵素または同様の種は、単一の被分析物と反応し、したがって、生成された出力信号の一部に特異性を提供することができる。メディエータを使用し、酵素の酸化状態を維持することができる。 電気化学的バイオセンサシステムは、通例、テストセンサ内の電気導体に接続している電気接触を有する、測定装置を包含する。導体は、導電性材料、例えば、固体金属、金属ペースト、導電性炭素、導電性炭素ペースト、導電性ポリマー等から作製することができる。電気導体は、通常、試料容器内に延伸する作用、対、リファレンスおよび／または他の電極に接続する。一つ以上の電気導体が試料容器内に延伸し、電極によって提供されない機能性を提供することもできる。 測定装置は、電気接触を通じ、テストセンサの電気導体に入力信号を適用する。電気導体は、電極を通じ、試料容器内に存在する試料に入力信号を伝える。被分析物のレドックス反応により、入力信号に応答して電気出力信号が生成される。ストリップからの電気出力信号は、（アンペロメトリまたはボルタンメトリによって生成されるような）電流、（ポテンシオメトリ／ガルバノメトリによって生成されるような）電位または（クーロメトリによって生成されるような）蓄積電荷であることができる。測定装置は、出力信号を測定し、生物学的流体中の一つ以上の被分析物の存在および／または濃度に相関付けるための処理機能を有することができる。 クーロメトリでは、試料に電位を適用し、被分析物を完全に酸化または還元する。クーロメトリを使用したバイオセンサシステムは、米国特許第６，１２０，６７６号に記載されている。アンペロメトリでは、定数電位（電圧）の電気信号をテストセンサの電気導体に適用する一方、測定される出力信号が電流である。アンペロメトリを使用したバイオセンサシステムは、米国特許第５，６２０，５７９号；第５，６５３，８６３号；第６，１５３，０６９号；および第６，４１３，４１１号に記載されている。ボルタンメトリでは、変動する電位を生物学的流体の試料に適用する。ゲートアンペロメトリおよびゲートボルタンメトリでは、それぞれ、国際公開公報第２００７／０１３９１５号および国際公開公報第２００７／０４０９１３号に記載されているように、パルス化入力を使用することができる。 多くのバイオセンサシステムでは、テストセンサは、生体の外部、内部または部分的に内部で使用するために適応させることができる。生体の外部で使用するときには、生物学的流体の試料をテストセンサ内の試料容器に導入することができる。分析のための試料の導入前、後または中に、テストセンサを測定装置内に置くことができる。生体の内部または部分的に内部のときには、テストセンサを継続的に試料に浸漬させることができるか、試料を断続的にストリップに導入することができる。テストセンサは、試料の体積を部分的に隔離する容器を包含することができるか、試料に対して開放されていることができる。開放されているときには、ストリップは、生物学的流体に接触して置かれた繊維または他の構造の形態を取ることができる。同様に、試料は、分析のため、例えば、連続的なモニタリングのためにストリップを通じて連続的に流動するか、例えば、断続的なモニタリングのために遮断されることができる。 バイオセンサシステムは、生物学的流体の分析中、一つまたは複数の誤差を包含する出力信号を提供することができる。例えば、一つ以上の一部または全体的な出力信号が試料の被分析物濃度に非対応であるか、不適切に対応しているときには、これらの誤差が異常な出力信号に反映されることができる。これらの誤差は、一つ以上の寄与因子、例えば、試料の物理的特性、試料の環境的側面、システムの動作状況、妨害物質等からであることができる。試料の物理的特性は、ヘマトクリット（赤血球）濃度等を包含する。試料の環境的側面は、温度等を包含する。 バイオセンサシステムの測定性能は、正確性および／または精度に換算して画定される。正確性および／または精度の増大は、システムの測定性能の改善、バイアスの低減を提供する。正確性は、被分析物のリファレンス指示値と比較したセンサシステムの被分析物指示値のバイアスに換算して表現することができ、より大きいバイアス値がより少ない正確性を表す。精度は、平均値に対する複数の被分析物指示値におけるバイアスの拡散または分散に換算して表現することができる。バイアスは、バイオセンサシステムから決定された一つ以上の値と、生物学的流体中の被分析物濃度の一つ以上の許容リファレンス値との間の差である。。したがって、分析における一つ以上の誤差は、結果として、バイオセンサシステムの決定された被分析物濃度のバイアスをもたらす。 バイアスは、「絶対バイアス」または「パーセントバイアス」に換算して表現することができる。絶対バイアスは、測定の単位、例えば、mg/dLで表現することができる一方、パーセントバイアスは、リファレンス値にわたる絶対バイアス値の百分率として表現することができる。ＩＳＯ標準下では、絶対バイアスを使用して、７５mg/dLよりも少ないグルコース濃度の誤差を表現する一方、パーセントバイアスを使用して、７５mg/dL以上のグルコース濃度の誤差を表現する。用語「混合バイアス」（バイアス／％バイアスとして表現される）は、７５mg/dLよりも少ないグルコース濃度の絶対バイアスおよび７５mg/dL以上のグルコース濃度のパーセントバイアスを表す。被分析物濃度の許容リファレンス値は、リファレンス機器、例えば、オハイオ州イエロースプリングスのYSI Inc.から入手可能なYSI 2300 STAT PLUS（商標）で得ることができる。 ヘマトクリットバイアスは、リファレンス機器で得られたリファレンスグルコース濃度と、相違するヘマトクリットレベルを含有する試料について、バイオセンサシステムから得られた実験グルコース指示値との間の差を指す。リファレンス値とシステムから得られた値との間の差は、特定の全血試料間で変動するヘマトクリットレベルの結果であり、一般的に、下記の式により、百分率として表現することができる：％Ｈｃｔバイアス＝１００％×（Ｇ_ｍ−Ｇ_ｒｅｆ）／Ｇ_ｒｅｆ、ここで、Ｇ_ｍおよびＧ_ｒｅｆは、それぞれ、任意のヘマトクリットレベルについて決定されたグルコースおよびリファレンスグルコース濃度指示値である。％Ｈｃｔバイアスの絶対値がより大きいほど、試料のさらなるヘマトクリットレベル（％Ｈｃｔ：赤血球体積／試料体積の百分率として表現される）により、決定されたグルコース濃度の正確性および／または精度が低減する。例として、同じグルコース濃度を含有するが、２０、４０および６０％のヘマトクリットレベルを有する全血試料を分析する場合、校正定数（事例として、４０％ヘマトクリット含有全血試料の傾きおよび切片）の一つのセットに基づき、三つの異なるグルコース指示値がシステムによって報告される。「ヘマトクリット感度」は、試料のヘマトクリットレベルの変化が分析のためのバイアス値に影響する度合いの表現である。ヘマトクリット感度は、パーセントヘマトクリット当たりの混合バイアスの数値的な値、したがって、％Ｈｃｔ当たりのバイアス／％バイアスとして画定することができる。 温度バイアスは、リファレンス温度で得られた被分析物濃度と、同一の試料から異なる実験温度で得られた被分析物濃度との間の差を指す。リファレンス温度で得られた被分析物濃度と、異なる実験温度で得られた被分析物濃度との間の差は、一般的に、下記の式により、百分率として表現することができる：％Ｔｅｍｐバイアス＝１００％×（Ａ_{ｍＴｅｍｐ}−Ａ_{ＲｅｆＴｅｍｐ}）／Ａ_{ＲｅｆＴｅｍｐ}、ここで、Ａ_{ｍＴｅｍｐ}およびＡ_{ＲｅｆＴｅｍｐ}は、それぞれ、実験およびリファレンス温度における試料の被分析物濃度である。％Ｔｅｍｐバイアスの絶対値がより大きいほど、さらなる温度差により、異なる実験温度で決定されたグルコース濃度の正確性および／または精度が低減する。「温度感度」は、分析が実施された温度の変化が分析のためのバイアス値に影響する度合いの表現である。温度感度は、温度の度合い当たりの混合バイアスの数値的な値、したがって、％バイアス／℃として画定することができる。温度感度は、温度の度合い当たりの傾き偏差、したがって、ΔＳ／℃として画定することもできる。 多くのバイオセンサシステムは、分析に伴う誤差を補正するための一つ以上の方法を包含する。誤差を持つ分析から得られた濃度値は、不正確であることができる。したがって、これらの分析を補正するための能力は、得られた濃度値の正確性および／または精度を増大させることができる。誤差補正システムは、一つ以上の誤差、例えば、リファレンス温度またはリファレンスヘマトクリット値と異なる試料温度または試料ヘマトクリットレベルを補正することができる。 いくつかのバイオセンサシステムは、試料中の異なるヘマトクリット濃度を補正する、誤差補正システムを有する。グルコース測定へのヘマトクリット効果のバイアスを低減させるため、様々な方法および手法が提唱されている。いくつかの方法では、正転および逆転電位パルスからの電流の比率を使用し、ヘマトクリット効果を補正する。ヘマトクリット効果のバイアスを低減させるため、シリカ粒子を使用し、電極表面から赤血球をフィルタリングするか、広い電極間隔をメッシュ層と組み合わせて使用し、テストセンサ中に血を分布させることを包含する、他の方法が提唱されている。 いくつかのバイオセンサシステムは、温度を補正する誤差補正システムを有する。そのような誤差補正システムは、通常、機器または試料温度に応答して、決定された被分析物濃度を具体的なリファレンス温度について改変する。多数のバイオセンサシステムは、相関式からの被分析物濃度の計算に先行して、出力信号を補正することにより、温度誤差を補正する。他のバイオセンサシステムは、相関式から計算された被分析物濃度を補正することにより、温度誤差を補正する。一般的に、温度補正の従来の方法では、分析のバイアスにおいて温度誤差が有する全般的な効果ではなく、特定のパラメータにおける温度の効果に注目する。試料温度の誤差検出および／または補正システムを有するバイオセンサシステムは、米国特許第４，４３１，００４号；第４，７５０，４９６号；第５，３６６，６０９号；第５，３９５，５０４号；第５，５０８，１７１号；第６，３９１，６４５号；および第６，５７６，１１７号に記載されている。 いくつかのバイオセンサシステムは、干渉および他の寄与因子を補正する誤差補正システムを有する。そのような誤差補正システムは、通常、一つ以上の作用電極試薬が欠如した電極を使用し、作用電極信号からの背景干渉信号の減算を許可する。 従来の誤差補正システムは、様々な効果および不都合を併せ持つ一方、どれも理想的ではない。従来のシステムは、通例、具体的な種類の誤差、例として、温度またはヘマトクリットのいずれかを検出し、対処するように誘導される。そのようなシステムは、通常、複数の誤差源について補正する能力を有さない。これらのシステムは、一般的に、特定の試料からの出力信号に基づき、誤差の補正を改変する能力も欠如している。結果的に、従来のバイオセンサシステムは、決定された被分析物濃度値を所望の性能限界の外部に有する、分析結果を提供することができる。 それゆえに、改善されたバイオセンサシステム、とりわけ、試料中の被分析物の濃度の一層正確および／または精密な決定を提供することができる、バイオセンサシステムが今なお要望されている。本発明のシステム、装置および方法は、従来のバイオセンサシステムに伴う不都合の少なくとも一つを克服する。 概要
本発明は、決定された被分析物濃度にバイアスをかけることができる、一つ以上の誤差に対応する、一つ以上の複合インデックス関数により、生物学的試料中の被分析物濃度を出力信号から決定するための関連性を調整する、バイオセンサシステムを提供する。一つ以上の誤差パラメータから得られた傾き偏差、ΔＳ値および正規化された傾き偏差により、バイアスを表すことができる。ΔＳ値は、誤差パラメータから一つ以上の複合インデックス関数で決定された傾き偏差を表す。複合インデックス関数は、重み係数で修正された少なくとも二つの項を包含する。項は、出力信号から抽出されたか、独立した誤差パラメータを包含することができる。 試料中の被分析物濃度を決定するための方法では、試料中の被分析物の濃度に対応する出力信号値を生成する。少なくとも一つの誤差パラメータから少なくとも一つのΔＳ値を決定し、かつ、少なくとも一つの出力信号値を少なくとも一つのリファレンス相関および少なくとも一つのΔＳ値で補正し、試料中の被分析物濃度を決定する。少なくとも一つのΔＳ値を予測関数ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）から決定することができる。ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）は、インデックス関数を包含し、少なくとも一つの誤差パラメータをΔＳに関連させる。反応は、電気化学的レドックス反応であることができる。 誤差パラメータから複合インデックス関数を決定するための方法では、試料中の決定された被分析物濃度のパーセントバイアスに対応する、少なくとも一つの誤差パラメータを決定する。リファレンス相関の傾きと、バイアスなしの試料中の被分析物濃度を提供するであろう、出力信号値のラインの仮想的な傾きとの間における傾きの差を表す、少なくとも一つのΔＳ値に対し、少なくとも一つの複合インデックス関数により、少なくとも一つの誤差パラメータを関連させる。複合インデックス関数は、重み係数によって修正された項として取り込まれた、少なくとも一つの誤差パラメータを包含する。 複合インデックス関数に包含するための項を選択するための方法では、複合インデックス関数に電位を包含するための項として、複数の誤差パラメータを選択する。選択された各項について、第一の除外値を決定する。一つ以上の除外テストを除外値に適用し、複合インデックス関数から除外する一つ以上の項を同定する。少なくとも一つの項の除外後、残りの項について第二の除外値を決定する。第二の除外値において、一つ以上の除外テスト下の複合インデックス関数から除外する残りの項が同定されない場合、残りの項は、複合インデックス関数に包含される。 測定装置で使用するため、ヘマトクリット調整されたドナー血液試料から複合インデックス関数を決定するための方法では、複数の環境的状況において、公知のリファレンスグルコース濃度を有する、ヘマトクリット調整された複数の血液試料の実験グルコース濃度を複数のテストセンサで決定する。リファレンス温度およびリファレンス％Ｈｃｔにおいて決定された公知のグルコース濃度から、複数のテストセンサのリファレンス相関の傾きおよび切片を決定する。複数のドナー血液試料について、リファレンスグルコース濃度を決定する。ヘマトクリット調整された複数の血液試料のグルコース濃度データを、複数のドナー血液試料グルコース濃度データと混合することができる。一つ以上の出力信号値について、データから項を選択する。一つ以上の物理的特性、環境的状況、濃度値等について、項を選択することもできる。任意の係数に加え、項の重み係数を決定する。重み係数および任意の定数に応じ、選択された項の組み合わせから複合インデックス関数を決定する。 試料中の被分析物濃度を決定するためのバイオセンサシステムは、測定装置およびテストセンサを包含する。測定装置は、センサインタフェースおよび記憶媒体に接続されたプロセッサを有する。テストセンサは、センサによって形成された容器に近接する、試料インタフェースを有する。プロセッサは、センサインタフェースから、試料中の被分析物の濃度に対応する出力信号値を決定する。プロセッサは、誤差パラメータから少なくとも一つのΔＳ値を決定し、記憶媒体内に存在する少なくとも一つのΔＳ値および少なくとも一つのリファレンス相関で出力信号値を補正する。 バイオセンサシステムは、誤差パラメータに応答して、少なくとも一つのΔＳ値で被分析物濃度と出力信号との間の相関を調整する。プロセッサは、試料インタフェースからの出力信号に応答して、傾き調整された相関から被分析物濃度を決定する。 試料中の被分析物濃度を決定するためのもう一つの方法では、試料から一つ以上の出力信号を生成する。一つより多い誤差パラメータに対応する、少なくとも一つの複合インデックス関数を決定する。少なくとも一つの複合インデックス関数に応答して、出力信号から試料中の被分析物濃度を決定する。 下記の図および詳細な説明を検討すると、当業者には、本発明の他のシステム、方法、特徴および効果が明らかであるか、明らかになる。すべてのそのような追加的なシステム、方法、特徴および効果がこの説明に包含され、本発明の範囲内にあり、下記の請求項によって保護されることが意図されている。

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