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特許5748659新規な三環式化合物
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5748659
(24)【登録日】2015年5月22日
(45)【発行日】2015年7月15日
(54)【発明の名称】新規な三環式化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 471/14 20060101AFI20150625BHJP
C07D 487/14 20060101ALI20150625BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20150625BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20150625BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20150625BHJP
C07D 498/14 20060101ALI20150625BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20150625BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20150625BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20150625BHJP
A61P 37/00 20060101ALI20150625BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20150625BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20150625BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20150625BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20150625BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20150625BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20150625BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20150625BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20150625BHJP
【ＦＩ】
C07D471/14 102
C07D487/14CSP
A61K31/4985
A61K31/437
A61K31/4545
C07D498/14
A61P43/00 123
A61K45/00
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P37/00
A61P35/02
A61P9/10
A61P9/04
A61P9/10 101
A61P9/00
A61P37/06
A61P31/04
A61P25/28
A61P25/16
【請求項の数】35
【全頁数】368
(21)【出願番号】特願2011-513627(P2011-513627)
(86)(22)【出願日】2009年6月9日
(65)【公表番号】特表2012-505152(P2012-505152A)
(43)【公表日】2012年3月1日
(86)【国際出願番号】US2009046714
(87)【国際公開番号】WO2009152133
(87)【国際公開日】20091217
【審査請求日】2012年3月27日
(31)【優先権主張番号】61/131,599
(32)【優先日】2008年6月10日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】61/131,602
(32)【優先日】2008年6月10日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】61/190,159
(32)【優先日】2008年8月25日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】61/201,064
(32)【優先日】2008年12月5日
(33)【優先権主張国】US
(73)【特許権者】
【識別番号】512212195
【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ウイシヤート，ニール
(72)【発明者】
【氏名】アージリアデイ，マリア・エイ
(72)【発明者】
【氏名】カルダーウツド，デイビツド・ジエイ
(72)【発明者】
【氏名】エリクソン，アンナ・エム
(72)【発明者】
【氏名】フイアメンゴ，ブライアン・エイ
(72)【発明者】
【氏名】フランク，クリステイン・イー
(72)【発明者】
【氏名】フリードマン，マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ジヨージ，ドーン・エム
(72)【発明者】
【氏名】ゴウドケン，エリツク・アール
(72)【発明者】
【氏名】ジヨセフソン，ネイサン・エス
(72)【発明者】
【氏名】リー，ビーチン・シー
(72)【発明者】
【氏名】モアイトコ，マイケル・ジエイ
(72)【発明者】
【氏名】スチユワート，ケント・デイー
(72)【発明者】
【氏名】ボース，ジエフリー・ダブリユ
(72)【発明者】
【氏名】ウオーレス，グリアー・エイ
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ルー
(72)【発明者】
【氏名】ウオーラー，ケビン・アール
【審査官】
前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００７／００７９１９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００９−５０４７５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００９−５２２２０６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００２−５０５３３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００９−５０１１３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００７／０２２２６８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００８／０８４８６１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
European Journal of Medicinal Chemistry，２００８年，44(2)，708-716
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ ４７１／００
Ａ６１Ｋ ３１／００
Ｃ０７Ｄ ４８７／００
Ｃ０７Ｄ ４９８／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物
ＴはＮであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＮＲ３でありならびにＹはＣであり；または
ＴはＯであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＣであり；または
ＴはＮＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＣであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくは−ＳＯ２メチルで置換されていても良い（Ｃ６）アリールから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり、ここで「置換されていても良い」の置換基は、ＮＨ２、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シアノアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択され；または
Ｒ３は、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合であり；
Ｄは、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり、ここで「置換されていても良い」の置換基はアルキルであり；
Ｅは、結合、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキレン、−Ｏ−アルキレン、−Ｏ−、アルキレン−ＮＨ−、−ＮＨ−、アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；
Ｇは、水素、−ＣＮ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ここで「置換されていても良い」の置換基は、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびニトロからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
ここで、「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＳまたはＯを含む単環式または縮合二環式の芳香族環であり、および
「複素環」または「ヘテロシクリレン」は、Ｎ、ＳまたはＯを含む単環式または縮合二環式の環である。］。
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体［式中、ＴはＮであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＮＲ３でありならびにＹはＣであり；または
ＴはＯであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＣであり；または
ＴはＮＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３でありならびにＹはＣであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくは−ＳＯ２メチルで置換されていても良い（Ｃ６）アリールから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり、ここで「置換されていても良い」の置換基は、ＮＨ２、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シアノアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択され；または
Ｒ３は、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合であり；
Ｄは、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり、ここで「置換されていても良い」の置換基はアルキルであり；
Ｅは、結合、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキレン、−Ｏ−アルキレン、−Ｏ−、アルキレン−ＮＨ−、−ＮＨ−、アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−であり；
Ｇは、水素、−ＣＮ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、ここで「置換されていても良い」の置換基は、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびニトロからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
ここで、「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＳまたはＯを含む単環式または縮合二環式の芳香族環であり、および
「複素環」または「ヘテロシクリレン」は、Ｎ、ＳまたはＯを含む単環式または縮合二環式の環である。］。
【請求項2】
ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、およびＹがＮであり、ならびに式（Ｉａ）の化合物を形成している、請求項１の化合物。
【化2】
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【請求項3】
ＴがＣＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、およびＹがＮでありならびに式（Ｉｂ）の化合物を形成している、請求項１の化合物。
【化3】
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【請求項4】
ＴがＣＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＮＲ３であり、およびＹがＣでありならびに式（Ｉｅ）の化合物を形成している、請求項１の化合物。
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
【請求項5】
ＴがＯであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、およびＹがＣでありならびに式（Ｉｆ）の化合物を形成している、請求項１の化合物。
【化5】
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【請求項6】
ＴがＮＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、およびＹがＣでありならびに式（Ｉｇ）の化合物を形成している、請求項１の化合物。
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
【請求項7】
Ｒ３が、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環である、請求項１の化合物。
【請求項8】
Ｒ３が、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチル、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクチル、置換されていても良いビシクロ［３．２．１］オクチル、置換されていても良いビシクロ［３．１．１］ヘプチル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いテトラヒドロフラニルである、請求項７の化合物。
【請求項9】
Ｒ３がＡ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、ならびにＡが結合である、請求項１の化合物。
【請求項10】
Ｄが、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクタニレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチレン、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシレン、置換されていても良いシクロブチレン、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いシクロヘキシレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニレン、置換されていても良いピペリジニルまたは置換されていても良いピロリジニルである、請求項９の化合物。
【請求項11】
Ｅが、−Ｏ−アルキレン、−Ｏ−、アルキレン−ＮＨ−、−ＮＨ−、アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−である、請求項１０の化合物。
【請求項12】
Ｇが、−ＣＮ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いキナゾリン、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いチアゾリジンまたは置換されていても良いトリアゾールである、請求項１１の化合物。
【請求項13】
Ａが結合であり；
Ｄが、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクタニレン、置換されていても良いアゼチジニルまたは置換されていても良いピペリジニルであり；
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、アルキレン−ＮＨ−、−ＳＯ２−、アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、または−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレンであり；
Ｇが、−ＣＮ、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラゾールまたは置換されていても良いピリジンである、
請求項１２の化合物。
Ｄが、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクタニレン、置換されていても良いアゼチジニルまたは置換されていても良いピペリジニルであり；
Ｅが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、アルキレン−ＮＨ−、−ＳＯ２−、アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、または−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレンであり；
Ｇが、−ＣＮ、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラゾールまたは置換されていても良いピリジンである、
請求項１２の化合物。
【請求項14】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が存在する場合、それぞれ独立に水素または置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ６が存在する場合、水素または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１３の化合物。
【請求項15】
化合物が式（Ｉａ）の化合物である、請求項１４の化合物。
【化7】
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【請求項16】
化合物が式（Ｉｂ）の化合物である、請求項１４の化合物。
【化8】
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【請求項17】
化合物が
【化9】
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である、請求項１５の化合物。
【請求項18】
化合物が
【化10】
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である、請求項１５の化合物。
【請求項19】
化合物が
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
である、請求項１５の化合物。
【請求項20】
化合物が
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
である、請求項１６の化合物。
【請求項21】
Ｇが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピリダジンまたは置換されていても良いピリジンである、請求項１４の化合物。
【請求項22】
Ｒ２およびＲ５がそれぞれ独立に、水素である、請求項７の化合物。
【請求項23】
Ｒ１が、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項２２の化合物。
【請求項24】
Ｒ１が、置換されていても良いアザインドール、置換されていても良いベンゾフラン、置換されていても良いベンゾチアゾール、置換されていても良いベンゾオキサゾール、置換されていても良いフラン、置換されていても良いイミダゾール、置換されていても良いイミダゾオキサゾール、置換されていても良いイミダゾピラジン、置換されていても良いイミダゾピリジン、置換されていても良いインダゾール、置換されていても良いインドール、置換されていても良いイソキノリン、置換されていても良いイソチアゾール、置換されていても良いイソオキサゾール、置換されていても良いオキサジアゾール、置換されていても良いオキサゾール、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピラゾロピリジン、置換されていても良いピロール、置換されていても良いキノリン、置換されていても良いキナゾリン、置換されていても良いチアゾールまたは置換されていても良いチオフェンである、請求項２３の化合物。
【請求項25】
ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、ＹがＮであり、ならびにＸがＣＲ３であり；Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環である、請求項２４の化合物。
【請求項26】
ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、ＹがＣであり、ならびにＸがＮＲ３であり；Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環である、請求項２４の化合物。
【請求項27】
ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＹがＮであり、ならびにＸがＣＲ３であり；Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環である、請求項２４の化合物。
【請求項28】
Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３が−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａが結合であり；
Ｄが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ５−Ｃ１２）架橋シクロアルキレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅが、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−ＳＯ２−であり：
Ｇが、水素、ＣＮ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり：
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；ならびに
Ｒ５が水素である、請求項２の化合物。
Ｒ３が−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａが結合であり；
Ｄが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ５−Ｃ１２）架橋シクロアルキレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅが、−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキレン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−ＳＯ２−であり：
Ｇが、水素、ＣＮ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり：
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；ならびに
Ｒ５が水素である、請求項２の化合物。
【請求項29】
１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン：
シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩；
シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート；
Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）メチル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロブタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロブタンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２）４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩；
１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｎ−（シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノアセトアミド；
（Ｒ）−３−（３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド；
６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル；
３−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（シス−３−メチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロブタンスルホンアミド；
１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
１−シクロヘキシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
５−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；または
５−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
である化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩；
シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート；
Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）メチル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロブタンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロブタンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２）４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩；
１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｎ−（シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノアセトアミド；
（Ｒ）−３−（３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド；
６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル；
３−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
Ｎ−（シス−３−メチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロブタンスルホンアミド；
１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
１−シクロヘキシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン；
５−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；または
５−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
である化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項30】
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
Ｎ−（４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
Ｎ−（２−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）エチル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド；または
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルシクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
から選択される化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
Ｎ−（４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
Ｎ−（２−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）エチル）−１−シアノシクロプロパンカルボキサミド；または
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルシクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
から選択される化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項31】
８−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン；
（Ｒ）−１−（３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；または
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
である化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
（Ｒ）−１−（３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
３−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル；または
３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
である化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項32】
Ｒ１が、水素、置換されていても良いＣ６アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；ならびに
Ｒ６が水素である
請求項４の化合物。
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；
Ｒ５が水素であり；ならびに
Ｒ６が水素である
請求項４の化合物。
【請求項33】
１−メチル−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；または
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
から選択される化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；または
１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
から選択される化合物、または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項34】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３が−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａが結合であり；
Ｄが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；
Ｅが、結合、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、アルキレン−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｇが、ＣＮ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ５がＨであり；ならびに
Ｒ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、
請求項６の化合物。
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３が−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａが結合であり；
Ｄが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；
Ｅが、結合、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、アルキレン−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｇが、ＣＮ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、または置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
Ｒ５がＨであり；ならびに
Ｒ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、
請求項６の化合物。
【請求項35】
化合物が、
１−シクロヘキシル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−シクロブチル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル；または
６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル
である、請求項３４の化合物。
１−シクロヘキシル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−シクロブチル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル；または
６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル
である、請求項３４の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）本願は、２００８年６月１０日出願の米国暫定特許出願第６１／１３１５９９号、２００８年６月１０日出願の米国暫定特許出願第６１／１３１６０２号、、２００８、２００８年８月２６日出願の米国暫定特許出願第６１／１９０１５９号および２００８年１２月５日出願の米国暫定特許出願第６１／２０１０６４号に対する優先権を主張するものであり、これら出願の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の背景）本発明は、新規な種類の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物およびそのような化合物を用いて異常もしくは無秩序なキナーゼ活性に関連する疾患もしくは障害、特にはＪａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＴＡＮＫ、Ｔｒｋ、ＦＡＫ、Ａｂ１、Ｂｃｒ−Ａｂ１、ｃＭｅｔ、ｂ−ＲＡＦ、ＦＧＦＲ３、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ−Ｒ、Ｓｙｋ、ＰＫＣキナーゼ類またはオーロラキナーゼの異常活性が関与する疾患もしくは障害を治療もしくは予防する方法を提供する。
【背景技術】
【0003】
タンパク質キナーゼ類は、非常に態様な細胞プロセスの調節および細胞機能の維持において中心的な役割を果たすタンパク質の大きいファミリーを代表するものである。これらキナーゼの一部を挙げると、ヤヌスキナーゼファミリー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）などの非受容体チロシンキナーゼ類；ＢＣＲ−Ａｂ１、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｅｓ、ＬｃｋおよびＳｙｋなどの融合キナーゼ類；血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子に対する受容体キナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、肝細胞成長因子受容体、ｃ−Ｍｅｔおよび線維芽細胞成長因子受容体、ＦＧＦＲ３などの受容体チロシンキナーゼ類；およびｂ−ＲＡＦ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ類（例えば：ＭＫＫ６）およびＳＡＰＫ２βなどのセリン／トレオニンキナーゼなどがあるが、これらに限定されるものではない。両性および悪性の増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化によって生じる疾患などの多くの疾患状態で、異常なキナーゼ活性が認められている。本発明の新規化合物は、１以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害することから、キナーゼが介在する疾患の治療において有用であることが期待される。
【発明の概要】
【0004】
（発明の要旨）第１の実施形態において本発明は、式（Ｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
【0005】
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
式中、ＴはＮであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮであり；または
ＴはＮであり、ＵはＣＲ４であり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＣＲ４であり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＮであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＮＲ３であり、ＹはＣであり；または
ＴはＯであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＣであり；または
ＴはＮＲ６であり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＣであり；または
ＴはＣＲ６であり、ＵはＣＲ４であり、ＸはＮＲ３であり、ＹはＣであり；または
ＴはＳであり、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＹはＣであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、ＡはＸに結合しており；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは
【0006】
【化2】
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であり；いずれの場合も、Ｅは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは
【0007】
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
であり、いずれの場合も、Ｍは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分においてにおいて、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
ただし、化合物が
【0008】
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
である場合、Ｒ３は上記で定義の通りであり、Ｒ６は、窒素原子や酸素原子によってピラゾール環に連結されておらず；およびただし、化合物が
【0009】
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
である場合、Ｒ３がＨ、ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、Ｒ４はＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−置換されていても良いフェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−置換されていても良いフェニルまたは−Ｓ（Ｏ）２−フェニルではない。
【0010】
第２の実施形態において本発明は、式（ＩＩ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
【0011】
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
式中、ＴがＮＲ６である場合、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＵとＸの間に二重結合があり；
ＴがＯである場合、ＵはＮであり、ＸはＣＲ３であり、ＵとＸの間に二重結合があり；
ＴがＣＲ６である場合、ＵはＮであり、ＸはＮＲ３であり、ＴとＵの間に二重結合があり；
ＴがＣＲ６である場合、ＵはＣＲ４であり、ＸはＮＲ３であり、ＴとＵの間に二重結合があり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【0012】
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ６は、水素、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ６は−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；または
Ｌは、
【0013】
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
であり；Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；
Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）は窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ４は、水素、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ４は−Ｖ−Ｗ−Ｙ−Ｚであり；
Ｖは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−であり；
Ｗは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｗは、
【0014】
【化9】
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であり；Ｙは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；
Ｚは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは、結合であるか、独立に置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンから選択され；
ただし、化合物が、
【0015】
【化10】
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である場合、Ｒ６は、窒素原子や酸素原子によってピラゾール環に連結されておらず；ならびにただし、化合物は、Ｒ３がＨ、ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ならびにＲ４はＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−置換されていても良いフェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−置換されていても良いフェニルおよび−Ｓ（Ｏ）２−フェニル以外である場合の
【0016】
【化11】
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ではない。
【0017】
第３の実施形態において本発明は、式（Ｉｇ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
【0018】
【化12】
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式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり、
またはＥは、
【0019】
【化13】
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であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ４は、水素、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ４は−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
またはＬは
【0020】
【化14】
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であり；Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；
Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【0021】
第４の実施形態において本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
【0022】
【化15】
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式中、Ｘは、ＣＲ６またはＮであり；Ｙは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒ６−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【0023】
【化16】
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であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ６は、水素、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ６は−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
【0024】
【化17】
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であり、いずれの場合もＭは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ４は、水素、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ４は−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｚであり：
Ｕは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｖは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｗは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｗは、
【0025】
【化18】
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であり、いずれの場合もＷは、Ｖにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｚは独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅはそれぞれ独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【0026】
第５の実施形態において本発明は、式（Ｉａ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体を提供する。
【0027】
【化19】
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式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
Ｒ３は、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；またはＲ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【0028】
【化20】
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であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｇは独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環を表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂは独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅはそれぞれ独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【0029】
第６の実施形態において本発明は、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである第１の実施形態による化合物を提供する。
【0030】
第７の実施形態において本発明は、ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮであり、式（Ｉａ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【0031】
【化21】
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【0032】
第８の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮであり、式（Ｉｂ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【0033】
【化22】
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【0034】
第９の実施形態において本発明は、ＴがＮであり、ＵがＣＲ４であり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮであり、式（Ｉｃ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【0035】
【化23】
[この文献は図面を表示できません]
【0036】
第１０の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６であり、ＵがＣＲ４であり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮであり、式（Ｉｄ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【0037】
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
【0038】
第１１の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＮＲ３であり、ＹがＣであり、式（Ｉｅ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【0039】
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
【0040】
第１２の実施形態において本発明は、ＴがＯであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＣであり、式（Ｉｆ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【0041】
【化26】
[この文献は図面を表示できません]
【0042】
第１３の実施形態において本発明は、ＴがＮＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＣであり、式（Ｉｇ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【0043】
【化27】
[この文献は図面を表示できません]
【0044】
第１４の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６であり、ＵがＣＲ４であり、ＸがＮＲ３であり、ＹがＣであり、式（Ｉｈ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【0045】
【化28】
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【0046】
第１５の実施形態において本発明は、ＴがＳであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＣであり、式（Ｉｉ）の化合物を形成する第１の実施形態による化合物を提供する。
【0047】
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
【0048】
第１６の実施形態において本発明は、Ｒ３が水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環である第１の実施形態による化合物を提供する。
【0049】
第１７の実施形態において本発明は、Ｒ３が水素、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチル、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクチル、置換されていても良いビシクロ［３．２．１］オクチル、置換されていても良いビシクロ［４．３．１］デシル、置換されていても良いビシクロ［３．３．１］ノニル、置換されていても良いボルニル、置換されていても良いボルネニル、置換されていても良いノルボルニル、置換されていても良いノルボルネニル、置換されていても良いビシクロ［３．１．１］ヘプチル、置換されていても良いトリシクロブチル、置換されていても良いアザノルボルニル、置換されていても良いキヌクリジニル、置換されていても良いイソキヌクリジニル、置換されていても良いトロパニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換されていても良い２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．３．０］ノナニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いテトラヒドロフラニルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0050】
第１８の実施形態において本発明は、Ｒ３が置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアダマンチル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチル、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクチル、置換されていても良いビシクロ［３．２．１］オクチル、置換されていても良いビシクロ［３．１．１］ヘプチル、置換されていても良いアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換されていても良い２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、置換されていても良いアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピロリジニルまたは置換されていても良いテトラヒドロフラニルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0051】
第１９の実施形態において本発明は、Ｒ３がＡ−Ｄ−Ｅ−Ｇである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0052】
第２０の実施形態において本発明は、Ａが結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0053】
第２１の実施形態において本発明は、Ｄが置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0054】
第２２の実施形態において本発明は、Ｅが結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−ＲｅＮ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−である前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0055】
第２３の実施形態において本発明は、Ｇが−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良いフェニルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0056】
第２４の実施形態において本発明は、Ｒ３がＡ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、Ａが結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−である前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0057】
第２５の実施形態において本発明は、Ｄが置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクタニレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチレン、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシレン、置換されていても良いシクロブチレン、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いシクロヘキシレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルエン、置換されていても良いピペリジンまたは置換されていても良いピロリジンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0058】
第２６の実施形態において本発明は、Ｅが−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−である前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0059】
第２７の実施形態において本発明は、Ｇが−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いキナゾリン、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いチアゾリジンまたは置換されていても良いトリアゾールである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0060】
第２８の実施形態において本発明は、Ａが結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0061】
第２９の実施形態において本発明は、Ｄが置換されていても良いシクロブチレン、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いシクロヘキシレン、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチレン、置換されていても良いビシクロ［２．１．１］ヘキシレン、ビシクロ［２．２．２］オクタニレン、置換されていても良いピペリジンまたは置換されていても良いピロリジンであり；Ｅが−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅであり、Ｒｅが各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンであり；
Ｇが−ＣＮ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いチアゾリジニルまたは置換されていても良いトリアゾリルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0062】
第３０の実施形態において本発明は、Ｄが置換されていても良いシクロブチレン、置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いシクロヘキシレン、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いビシクロ［２．２．１］ヘプチレンまたはビシクロ［２．２．２］オクタニレンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0063】
第３１の実施形態において本発明は、Ｇが−ＣＮ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチルまたは置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラゾリルまたは置換されていても良いピリジニルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0064】
第３２の実施形態において本発明は、Ａが結合であり、Ｄが置換されていても良いシクロペンチレン、置換されていても良いビシクロ［２．２．２］オクタニル、置換されていても良いアゼチジニルまたは置換されていても良いピペリジンであり；Ｅが−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−であり；
Ｒｅが各場合において独立に、結合または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｇが−ＣＮ、置換されていても良いシクロプロピル、置換されていても良いシクロブチル、置換されていても良いシクロペンチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラゾールまたは置換されていても良いピリジンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0065】
第３３の実施形態において本発明は、Ｇが−ＣＮ、置換されていても良いシクロプロピルまたは置換されていても良いシクロペンチルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0066】
第３４の実施形態において本発明は、存在する場合はＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に水素または置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0067】
第３５の実施形態において本発明は、前記化合物が式（Ｉａ）の化合物である第１、第２、第４、第５、第７および第１６から第３３の実施形態による化合物を提供する。
【0068】
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
【0069】
第３６の実施形態において本発明は、前記化合物が式（Ｉｂ）の化合物である第１、第４、第８および第１６から第３３の実施形態による化合物を提供する。
【0070】
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
【0071】
第３７の実施形態において本発明は、前記化合物が式（Ｉｃ）の化合物である第１、第４、第９および第１６から第３３の実施形態による化合物を提供する。
【0072】
【化32】
[この文献は図面を表示できません]
【0073】
第３８の実施形態において本発明は、ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0074】
第３９の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のものである第１、第４、第５および第１６から第３３の実施形態による化合物を提供する。
【0075】
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
【0076】
第４０の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のものである第１、第４、第５および第１６から第３３の実施形態による化合物を提供する。
【0077】
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
【0078】
第４１の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のものである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0079】
【化35】
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【0080】
第４２の実施形態において本発明は、Ａが結合であり、Ｄが置換されていても良いシクロペンチレンまたは置換されていても良いピペリジンであり、Ｅが−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅまたは−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−であり；Ｇが−ＣＮ、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピリダジン、置換されていても良いピラゾールまたは置換されていても良いピリジンである第１から第４０の実施形態による化合物を提供する。
【0081】
第４３の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６である前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0082】
第４４の実施形態において本発明は、ＵがＮである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0083】
第４５の実施形態において本発明は、ＸがＣＲ３である前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0084】
第４６の実施形態において本発明は、ＹがＮである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0085】
第４７の実施形態において本発明は、ＴがＣＲ６であり、ＵがＮであり、ＸがＣＲ３であり、ＹがＮである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0086】
第４８の実施形態において本発明は、前記化合物が下記のものである第１、第４、第８、第１６から第３３、第３６および第４２から第４７の実施形態による化合物を提供する。
【0087】
【化36】
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【0088】
第４９の実施形態において本発明は、Ｇが置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラジン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピリダジンまたは置換されていても良いピリジンである前記いずれかの実施形態による化合物を提供する。
【0089】
第５０の実施形態において本発明は、Ｒ２およびＲ５がそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いベンゾ（ｂ）チエニル、置換されていても良いベンゾイミダゾール、置換されていても良いベンゾフラン、置換されていても良いベンゾオキサゾール、置換されていても良いベンゾチアゾール、置換されていても良いベンゾチアジアゾール、置換されていても良いフラン、置換されていても良いイミダゾール、置換されていても良いインドリン、置換されていても良いインドール、置換されていても良いインダゾール、置換されていても良いイソオキサゾール、置換されていても良いイソインドリン、置換されていても良いモルホリン、置換されていても良いオキサジアゾール、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペラジン、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いピラン、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いピロール、置換されていても良いピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、置換されているキノリン、置換されていても良いチオモルホリン、置換されていても良いテトラヒドロピラン、置換されていても良いテトラヒドロフラン、置換されていても良いテトラヒドロインドール、置換されていても良いチアゾールまたは置換されていても良いチエニルである第１から第１６の実施形態による化合物を提供する。
【0090】
第５１の実施形態において本発明は、Ｒ１が置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである第１から第１６および第４７の実施形態による化合物を提供する。
【0091】
第５２の実施形態において本発明は、Ｒ２が水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１６、第４７および第５０の実施形態による化合物を提供する。
【0092】
第５３の実施形態において本発明は、Ｒ１が置換されていても良いアザインドール、置換されていても良いベンゾフラン、置換されていても良いベンゾチアゾール、置換されていても良いベンゾオキサゾール、置換されていても良いジヒドロピロロイミダゾール、置換されていても良いフラン、置換されていても良いイミダゾール、置換されていても良いイミダゾオキサゾール、置換されていても良いイミダゾピラジン、置換されていても良いイミダゾピリジン、置換されていても良いインダゾール、置換されていても良いインドール、置換されていても良いイソキノリン、置換されていても良いイソチアゾール、置換されていても良いイソオキサゾール、置換されていても良いオキサジアゾール、置換されていても良いオキサゾール、置換されていても良いピラゾール、置換されていても良いピリジン、置換されていても良いピリミジン、置換されていても良いピラゾロピリジン、置換されていても良いピロール、置換されていても良いキノリン、置換されていても良いキナゾリン、置換されていても良いチアゾールまたは置換されていても良いチオフェンである第１から第１５、第４７および第４９の実施形態による化合物を提供する。
【0093】
第５４の実施形態において本発明は、Ｒ５が水素、ハロゲン、ＮＨ２またはＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）である第１から第１５および第４７から第５２の実施形態による化合物を提供する。
【0094】
第５５の実施形態において本発明は、ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、ＹがＮであり、ＸがＣＲ３であり、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）の置換されていても良いアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）の置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４７から第５３の実施形態による化合物を提供する。
【0095】
第５６の実施形態において本発明は、Ｒ３が置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いピペラジン、置換されていても良いアゼチジン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４７から第５４の実施形態による化合物を提供する。
【0096】
第５７の実施形態において本発明は、ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、ＹがＣであり、ＸがＮＲ３であり、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）の置換されていても良いアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）の置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４７から第５４の実施形態による化合物を提供する。
【0097】
第５８の実施形態において本発明は、Ｒ３が置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いピペラジン、置換されていても良いアゼチジン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４８から第５７の実施形態による化合物を提供する。
【0098】
第５９の実施形態において本発明は、ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＹがＮであり、ＸがＣＲ３であり、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）の置換されていても良いアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）の置換されていても良いシクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４８から第５８の実施形態による化合物を提供する。
【0099】
第６０の実施形態において本発明は、Ｒ３が置換されていても良いピロリジン、置換されていても良いピペリジン、置換されていても良いピペラジン、置換されていても良いアゼチジン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である第１から第１５および第４８から第５９の実施形態による化合物を提供する。
【0100】
第６１の実施形態において本発明は、式２の化合物：
【0101】
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
の使用による、式（Ｉａ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体の形成を提供する。
【0102】
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒｐは、水素、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２（４−ブチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＣｌ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−１−アダマンチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル、−Ｓｉ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２（４−ＣＨ３Ｏ−フェニル）、−ＣＨ２（３，４−ジメトキシフェニル）、−ＣＨ２（２−ニトロフェニル）、−（２，４−ジニトロフェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（フェニル）３、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｃ（フェニル）２（４−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−（２−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｐ（Ｓ）（フェニル）２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、であり水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａは結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【0103】
【化39】
[この文献は図面を表示できません]
であり；いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【0104】
第６２の実施形態において本発明は、式３の化合物：
【0105】
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
の使用による式（Ｉｂ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体の形成を提供する。
【0106】
【化41】
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式中、Ｒｐは、水素、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２（４−ブチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＣｌ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−１−アダマンチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル、−Ｓｉ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２（４−ＣＨ３Ｏ−フェニル）、−ＣＨ２（３，４−ジ−メトキシフェニル）、−ＣＨ２（２−ニトロフェニル）、−（２，４−ジニトロフェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（フェニル）３、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｃ（フェニル）２（４−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−（２−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｐ（Ｓ）（フェニル）２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【0107】
【化42】
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であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
【0108】
【化43】
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であり、いずれの場合もＭは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、であり水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【0109】
第６３の実施形態において本発明は、式４の化合物
【0110】
【化44】
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の使用による式（Ｉｃ）の化合物、またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体の形成を提供する。
【0111】
【化45】
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式中、Ｒｐ１は、水素、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２（４−ブチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＣｌ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−１−アダマンチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル、−Ｓｉ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２（４−ＣＨ３Ｏ−フェニル）、−ＣＨ２（３，４−ジ−メトキシフェニル）、−ＣＨ２（２−ニトロフェニル）、−（２，４−ジニトロフェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（フェニル）３、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｃ（フェニル）２（４−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−（２−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｐ（Ｓ）（フェニル）２であり；
Ｒｐ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フルオレン−９−イル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、−Ｓ（Ｏ）２−フェニルまたは−Ｓ（Ｏ）２−（４−メチルフェニル）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【0112】
【化46】
[この文献は図面を表示できません]
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
【0113】
【化47】
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であり、いずれの場合もＭは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【0114】
第６４の実施形態において本発明は、式５の化合物：
【0115】
【化48】
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の使用による式（Ｉｄ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体の形成を提供する。
【0116】
【化49】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒｐは、水素、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２（４−ブチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＣｌ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−１−アダマンチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル、−Ｓｉ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２（４−ＣＨ３Ｏ−フェニル）、−ＣＨ２（３，４−ジ−メトキシフェニル）、−ＣＨ２（２−ニトロフェニル）、−（２，４−ジニトロフェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（フェニル）３、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｃ（フェニル）２（４−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−（２−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｐ（Ｓ）（フェニル）２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【0117】
【化50】
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であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ４およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
【0118】
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
であり、いずれの場合もＭは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【0119】
第６５の実施形態において本発明は、式６の化合物：
【0120】
【化52】
[この文献は図面を表示できません]
の使用による、式（Ｉｇ）または式（Ｉｆ）または式（Ｉｉ）の化合物、それの製薬上許容される塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体の製造を提供する。
【0121】
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
式中、Ｒｐは、水素、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（２，４，６−トリメチルフェニル）、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２（４−ブチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＣｌ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＣｌ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−１−アダマンチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−２−ピリジル、−ＣＨ２ＣＨ２−４−ピリジル、−Ｓｉ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ（ＣＨ３）２）３、−ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２（４−ＣＨ３Ｏ−フェニル）、−ＣＨ２（３，４−ジメトキシフェニル）、−ＣＨ２（２−ニトロフェニル）、−（２，４−ジニトロフェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（フェニル）３、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｃ（フェニル）２（４−ピリジル）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、−（２−テトラヒドロピラニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｐ（Ｓ）（フェニル）２であり；
Ｒｘは、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２フェニルまたは−ＯＳ（Ｏ）２（４−メチルフェニル）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＨ）ＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ３は、水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環であり；または
Ｒ３は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇであり、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｄは、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｅは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−ＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｅは、
【0122】
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
であり、いずれの場合もＥは、Ｄにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｇは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、重水素、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または−Ｊ−Ｌ−Ｍ−Ｑであり；
Ｊは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロシクリレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ−、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−であり；
Ｌは、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い架橋（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケニレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレン、置換されていても良い架橋（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンまたは置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリレンであり；
Ｍは、結合、−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒｅ、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｏ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｓ−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ−、−Ｒｅ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｅ−、−Ｒｅ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ−または−Ｒｅ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｅ−であり；または
Ｍは、
【0123】
【化55】
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であり、いずれの場合もＭは、Ｌにおける炭素もしくは窒素原子に連結されており；Ｑは、水素、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ−Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）を含む部分において、窒素、ＲａおよびＲｂが環を形成して、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が窒素を介して連結された置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）複素環または置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールを表すようになっていても良く；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；
Ｒｅは各場合において独立に、結合、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニレン、置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、置換されていても良い（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンまたは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリレンである。
【0124】
第６６の実施形態において本発明は、請求項１で定義の式（Ｉ）の化合物：
【0125】
【化56】
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製薬上許容される担体および賦形剤およびサイトカイン抑制性抗炎症薬、他のヒトサイトカイン類もしくは増殖因子に対する抗体もしくは拮抗薬、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＬＡもしくはＣＤ１５４などのそれらのリガンド、ヒュミラ（商標名）、レミケード（商標名）、シンポニー（商標名）（ゴリムマブ）、シムジア（商標名）、アクテムラ（商標名）、ＣＤＰ５７１、可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、エンブレル（商標名）、レネルセプト、ＴＮＦα変換酵素阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、インターロイキン１１、ＩＬ−１８拮抗薬、ＩＬ−１２拮抗薬、ＩＬ−１２抗体、可溶性ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１２結合タンパク質、非欠失抗ＣＤ４阻害薬ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ類、イブプロフェン、コルチコステロイド類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ）作働薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作働薬、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、Ｔ細胞シグナル伝達キナーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン類、誘導体類ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、セレコキシブ、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メロキシカム、酢酸塩、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロン・アセトニド、プロポキシフェンナプシラート／ａｐａｐ、葉酸、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナク・ナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、二酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナク・ナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、硫酸モルヒネ、リドカイン塩酸塩、インドメタシン、グルコサミン・サルフェイト／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１作働薬、ＦＴＹ７２０、ＰＫＣファミリー阻害薬、ルボキシスタウリン、ＡＥＢ−０７１、メソプラム、メトトレキセート、レフルノミド、コルチコステロイド類、ブデノシド、デキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、ＩＬ−１ｒａ、Ｔ細胞シグナル伝達阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、６−メルカプトプリン類、ＩＬ−１１、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、塩酸ロペラミド、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／ブドウ糖−水、ヒドロコドン、二酒石酸／ａｐａｐ、塩酸テトラサイクリン、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、塩酸シプロフロキサシン、硫酸ヒヨスチアミン、塩酸メペリジン、塩酸ミダゾラム、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、塩酸プロメタジン、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド二ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、ナタリズマブ、インターフェロン−γ、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキセート、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−β１ａ、アボネックス（登録商標）、インターフェロン−β１ｂ、ベタセロン（登録商標）、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロン−α、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ、コポリマー１、コパキソン（登録商標）、高圧酸素、静注免疫グロブリン、クラドリビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ類、コルチコステロイド類、プレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン作働薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作働薬、抗炎症サイトカイン類、インターフェロン−β、ＩＦＮβ１ａ、ＩＦＮβ１ｂ、コパキソン、コルチコステロイド類、カスパーゼ阻害薬、カスパーゼ−１の阻害薬、ＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、リポソーム封入ミトキサントロン、ＴＨＣ．ＣＢＤ、カンナビノイド作働薬、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、ピルフェニドン・アロトラップ（ａｌｌｏｔｒａｐ）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＶＬＡ−４拮抗薬、インターフェロンγ拮抗薬、ＩＬ−４作働薬、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、エタネルセプト、ロフェコキシブ、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロン・アセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナク・ナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチン・ナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナク・ナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、二酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、およびエファリズマブ、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ＣＯＸ２阻害薬、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ヒドロキシクロロキン、ステロイド類、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン、細胞傷害薬、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、ＰＤＥ４の阻害薬、プリン合成阻害薬、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体、抗サイトカイン抗体、フォノトリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、抗ＩＦＮｇ抗体、抗受容体受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、Ｂ細胞表面分子に対する抗体、ＬＪＰ３９４、リツキシマブ、抗ＣＤ２０抗体およびリンフォスタット（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ）−Ｂからなる群から選択される第２の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0126】
（発明の詳細な記述）タンパク質キナーゼ類は、広く多様な種類の５００を超える酵素であり、それには腫瘍遺伝子、増殖因子受容体、信号伝達中間体、アポトーシス関連キナーゼ類およびサイクリン依存性キナーゼ類などがある。それらは、特定のチロシン、セリンまたはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を担当し、基質特異性の結果としてチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼ類に広く分類される。
【0127】
Ｊａｋファミリーキナーゼ類（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）は、膜結合サイトカイン受容体と会合する細胞質チロシンキナーゼ類である。受容体へのサイトカイン結合により、トランスリン酸化および自己リン酸化のプロセスを介してＪａｋキナーゼ活性化が開始される。活性化Ｊａｋキナーゼ類は、サイトカイン受容体上の残基をリン酸化して、シグナル伝達兼転写活性化（ＳＴＡＴ）因子などのＳＨ２ドメイン含有タンパク質およびＳＯＣＳタンパク質およびＳＨＩＰホスファターゼ類などの他のシグナル伝達調節剤へのホスホチロシン結合部位を形成する。このプロセスを介したＳＴＡＴ因子の活性化により、それらの二量化、核転座および新たなｍＲＮＡ転写が生じて、その結果、免疫細胞増殖および生存因子ならびに別のサイトカイン類、ケモカイン類および細胞輸送を促進する分子の発現に至る（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，１７８，ｐ．２６２３参照）。Ｊａｋキナーゼ類は、多くの異なるサイトカインファミリーについてのシグナルを伝達することから、下記の例など（それらに限定されるものではない）の多様な異なる病理を有する疾患に関わっている可能性がある。Ｊａｋ１およびＪａｋ３の両方が、いわゆる共通γ鎖サイトカイン（ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１５およびＩＬ２１）のシグナル伝達を制御することから、Ｊａｋ１またはＪａｋ３のいずれかの同時阻害が、ＩＬ２、ＩＬ７およびＩＬ１５シグナル伝達の遮断を介して関節リウマチなどのＴｈ１が介在する疾患に影響を与えると予想される。他方、最近になり、ＩＬ２シグナル伝達が、Ｔ制御性細胞の発達および恒常性において非常に重要であることが明らかになっている（Ｍａｌｅｋ ＴＲ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００２，１７（２），ｐ．１６７−７８）。従って、遺伝子データに基づくと、ＩＬ２シグナル伝達の遮断単独で、自己免疫が生じると予想される（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ Ｊ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，２００７，３９（３），ｐ．３２９−３７およびＷｉｌｌｅｒｆｏｒｄ ＤＭ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９５，３（４），ｐ．５２１−３０）。Ｔｈ２は、ＩＬ４およびＩＬ９シグナル伝達遮断を介して喘息またはアトピー性皮膚炎などの疾患に介在した。Ｊａｋ１およびＴｙｋ２は、ＩＬ１３のシグナル伝達に介在する（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１２，ｐ．１４９９を参照）。従って、これらの遮断も、喘息における治療効果を有すると予想され得る。これら２種類のキナーゼは、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に介在すると考えられることから、それらを遮断することで、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の重度が軽減されると予想される。Ｔｙｋ２およびＪａｋ２は、ＩＬ１２およびＩＬ２３のシグナル伝達に介在する。実際、モノクローナル抗体を用いてこれらのサイトカインを遮断することが、乾癬の治療において有効であった。従って、これらキナーゼの阻害薬を用いてこの経路を遮断することもやはり、乾癬において有効であると予想される。要約すると、本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、乾癬および喘息など（これらに限定されるものではない）の自己免疫疾患の進行に必須であると考えられるいくつかの機序にとって非常に重要であるＪａｋファミリーキナーゼの活性を阻害、制御および／または調節する小分子化合物について述べるものである。
【0128】
いくつかの病理的に重要なサイトカインが、Ｊａｋ１のみを介してシグナル伝達する（Ｇｕｓｃｈｉｎ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ． １９９５ Ａｐｒ３；１４（７）：１４２１−９；Ｐａｒｇａｎａｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ． １９９８Ｍａｙ１；９３（３）：３８５−９５；Ｒｏｄｉｇ ＳＪ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１９９８ Ｍａｙ１；９３（３）：３７３−８３）。これらのうちの一つであるＩＬ６をＩＬ６Ｒ中和抗体を用いて遮断することで、ヒト関節リウマチ患者において疾患スコアに有意な改善があることが明らかになっている（Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．，２００７，６６（９），ｐ．１１６２−７）。同様に、やはりＪａｋ１のみが介在するＧＣＳＦシグナル伝達を、中和モノクローナル抗体または標的遺伝子欠失を用いて遮断することで、実験的関節炎からマウスが保護される（Ｌａｗｌｏｒ Ｋ．Ｅ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００４，１０１（３１），ｐ．１１３９８−４０３）。従って、Ｊａｋ１などのキナーゼのシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する小分子化合物を確認することは、自己免疫疾患その他の異常Ｊａｋ１機能に関連する疾患を予防もしくは治療する上での望ましい手段である。
【0129】
Ｊｋａ２は、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌および乳癌、メラノーマ、白血病および他の造血系悪性腫瘍などの非常に多様なヒト癌においても活性化される。さらに、Ｊａｋ２遺伝子の体細胞性点変異が、古典的な骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）に強く関わっており、希ではあるが他の骨髄性障害にも関わっていることが確認されている。Ｊａｋ２活性の構成的活性化も、造血系悪性腫瘍における染色体転座によって引き起こされる。Ｊａｋ／ＳＴＡＴ経路の阻害、特にはＪａｋ２活性の阻害によって、大部分はＳＴＡＴのリン酸化の阻害のために、抗増殖効果およびアポトーシス促進効果が生じることも明らかになっている。さらに、Ｊａｋ２活性の薬理的な調節または阻害によって、細胞培養またはイン・ビボでのヒト腫瘍異種移植片においてＳＴＡＴリン酸化が低下することで、腫瘍増殖の遮断およびアポトーシスの誘発が効果的に起こると考えられる。従って、キナーゼ類、特にはＪａｋ２のシグナル伝達を阻害、制御および／または調節する小分子化合物を確認することが、癌に関連する疾患および状態の治療もしくは予防のための手段として望ましい。
【0130】
Ｊａｋキナーゼ類は、阻害することが望ましくないと考えられる必須の生理プロセスを調節するシグナルも伝達する。例えばＪａｋ２は、エリトロポエチン（Ｅｐｏ）および顆粒球／単球−コロニー刺激因子のシグナル伝達に介在する。これらのシグナル伝達経路に遺伝的、先天的または後天的欠陥がある個体は、貧血および好中球機能不全などの命にかかわる合併症を生じる可能性がある。従って、本発明の一つの非限定的態様は、Ｊａｋ２の阻害を選択的に回避する結果として、好ましい安全性プロファイルを有する可能性がある化合物を確認する方法に関するものでもある。
【0131】
タンパク質キナーゼＣファミリーは、１２種類の関連するアイソザイムを含むセリン／トレオニンキナーゼの群である。それの構成員は、異なる遺伝子によってコードされ、それらの活性化要件に従って下位分類される。古典的な酵素（ｃＰＫＣ）は、活性化にジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）およびカルシウムを必要とする。新たなＰＫＣ類（ｎＰＫＣ）はＤＡＧおよびＰＳを必要とするが、カルシウム依存性ではない。異型ＰＫＣ類（ａＰＫＣ）は、カルシウムもＤＡＧも必要としない。
【0132】
ＰＫＣθは、ｎＰＫＣサブファミリーの構成員である（Ｂａｉｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，２６８，４９９７）。それは、主としてＴ細胞および骨格筋で認められる制限発現パターンを有しており（Ｍｉｓｃｈａｋ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９３，３２６，ｐ．５１）、多少の発現が肥満細胞（Ｌｉｕ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，２００１，６９，ｐ．８３１）および内皮細胞（Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ． ｅｔ ａｌ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，１９９４，５５，ｐ．１２５３）で報告されている。
【0133】
Ｔ細胞を活性化すると、Ｔ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間の接触部位で、超分子活性化複合体（ＳＭＡＣ）が生成する。ＰＫＣθは、ＳＭＡＣで局在することが認められる唯一のＰＫＣアイソフォームであり（Ｍｏｎｋｓ，Ｃ． ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，８３）、Ｔ細胞活性化プロセスに介在する他のシグナル伝達酵素の近くにある。
【0134】
別の研究（Ｂａｉｅｒ−Ｂｉｔｔｅｒｌｉｃｈ，Ｇ． ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，１９９６，１６，８４２）では、ＩＬ−２遺伝子の活性化において重要な転写因子であるＡＰ−１の活性化におけるＰＫＣθの役割が確認された。非刺激のＴ細胞では、構成的活性化ＰＫＣθはＡＰ−１活性を刺激したが、支配的な陰性ＰＫＣθを有する細胞では、ＰＭＡによる活性化でＡＰ−１活性は誘発されなかった。
【0135】
他の研究により、Ｔ細胞受容体／ＣＤ２８同時刺激によって誘発されるＮＦ−κＢの活性化に、ＩκＢキナーゼβの活性化を介してＰＫＣθが介在することが明らかになった（Ｎ．Ｃｏｕｄｒｏｎｎｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，ｐ．３３９４；およびＬｉｎ，Ｘ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，２０００，２０，ｐ．２９３３）。
【0136】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ２８刺激に反応したＰＫＣθノックアウトマウスからの末梢Ｔ細胞の増殖は、野生型マウスからのＴ細胞と比較して大きく低減した。さらに、Ｔ細胞から放出されるＩＬ−２の量も大きく減少した（Ｓｕｎ，Ｚ． ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０４，ｐ．４０２）。ウィルス排除およびＴｈ１依存性細胞傷害性Ｔ細胞機能に欠陥を持たないＴｈ２依存性マウス喘息モデルにおいて、ＰＫＣθ欠乏マウスが肺炎症および気道過敏性（ＡＨＲ）の低下を示すことも明らかになっている（Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００４，１９９，ｐ．７４３；Ｍａｒｓｌａｎｄ，ＢＪ． ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００４，２００，ｐ．１８１）。Ｔｈ２細胞応答低下により、ＡＨＲおよび炎症性病態生理に寄与するＩＬ−４および免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）のレベル低下が生じる。それ以外では、ＰＫＣθノックアウトマウスは、正常で繁殖性であると思われた。
【0137】
ＰＫＣθが肥満細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）介在応答に関与することを示す証拠も存在する（Ｌｉｕ，Ｙ． ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，２００１，６９，ｐ．８３１）。ヒト培養肥満細胞（ＨＣＭＣ）において、ＰＫＣキナーゼ活性がＦｃεＲＩ架橋後の膜に急速に局在することが示されている（Ｋｉｍａｔａ，Ｍ． ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，２５７（３），ｐ．８９５）。野生型およびＰＫＣθ欠乏マウス由来の骨髄肥満細胞（ＢＭＭＣ）のイン・ビトロ活性を調べる最近の試験で、ＦｃｅＲＩ架橋時に、野生型マウスからのＢＭＭＣと比較して、ＰＫＣθ欠乏マウスからのＢＭＭＣがＩＬ−６、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）およびＩＬ−１３のレベルを低下させることが明らかになっており、Ｔ細胞活性化に加えて肥満細胞サイトカイン産生におけるＰＫＣθの潜在的な役割が示唆されている（Ｃｉａｒｌｅｔｔａ，Ａ．Ｂ．ｅｔ ａｌ、２００５年米国胸部疾患協会国際会議でのポスター発表）。
【0138】
上記で引用の試験および他の試験で、Ｔ細胞活性化および肥満細胞（ＭＣ）シグナル伝達におけるＰＫＣθの重要な役割が確認されている。従って、ＰＫＣθの阻害薬が、免疫障害およびＴ細胞およびＭＣシグナル伝達の不適切な活性化が介在する他の疾患を治療する上で治療効果があるものと考えられる。
【0139】
受容体または非受容体のチロシンキナーゼまたはＳ／Ｔキナーゼであるか否かに拘わらず、キナーゼ類の多くが、免疫調節、炎症または癌などの増殖障害等の多くの病的状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与していることが認められている。
【0140】
多くの自己免疫疾患および慢性炎症を伴う疾患ならびに急性応答が、１以上のサイトカインの過剰または制御されない産生または活性に関連付けられている。
【0141】
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応および敗血症関連心臓機能異常などの心血管障害の治療においても有用である。さらに本発明の化合物は、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの中枢神経系障害の治療においても有用である。
【0142】
本発明の化合物は、眼球状態、癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経膠腫、奇形癌、過敏反応、多動性障害、過敏性肺炎、高血圧、運動低下性障害、大動脈性および末梢性動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈ろう、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身発症型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ ＡＬＬ、末梢血管拡張、閉塞性血栓血管炎、移植片、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんま疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、致命的な脳炎／無菌性髄膜炎、生命に関連する血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植片拒絶、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在性細胞傷害性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血系の癌、インシュリン依存型糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または細小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウィーバー・レンズ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息もしくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、循環後症候群、心筋梗塞後の開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児性血管腫または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス・ウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧症、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフスム病、規則正しい幅の狭いＱＲＳ頻拍、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老人性舞踏病、レヴィー小体型老年認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、虚血性脳卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インシュリン依存型糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶など（それらに限定されるものではない））、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、ニューモシスティス・カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、インシュリン耐性、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血症、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患の治療においても有用である。さらにそのような化合物は、例えば、黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害；心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流損傷、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性血管形成性障害、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性に関連する網膜障害など）の治療において有用である可能性がある。さらに、これら化合物は、疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするものであることから、甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）などの過増殖性障害に対する活性な薬剤として使用することができる。
【0143】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。
【0144】
さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。
【0145】
好ましい組み合わせは、イブプロフェンなどの薬剤を含むＮＳＡＩＤ類とも称される非ステロイド系抗炎症薬である。他の好ましい組み合わせは、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド類があり、本発明の化合物と併用して患者の処置を行う場合に要求されるステロイド用量を徐々に減らすことで、ステロイド使用の場合に知られている副作用を軽減または回避することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物と併用可能な関節リウマチの治療薬の例には、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ類）、他のヒトサイトカインもしくは増殖因子に対する抗体またはそれらの拮抗薬（ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなど）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などのそれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【0146】
治療薬の好ましい組み合わせは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおける各種個所で妨害を行い得る。好ましい例には、キメリック（ｃｈｉｍｅｒｉｃ）、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号、ヒュミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、シンポニー（商標名）（ゴリムマブ）、シムジア（商標名）、アクテムラ（商標名）、ＣＤＰ５７１および可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、、それらの誘導体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）、さらにはＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害薬などがあり、同様にＩＬ−１阻害薬（インターロイキン−１−変換酵素阻害薬、ＩＬ−１ＲＡなど）が同じ理由で有効となり得る。他の好ましい組み合わせには、インターロイキン１１などがある。さらに別の組み合わせは、ＩＬ−１８機能と平行して、それに依存して、またはそれと協調して作用し得る自己免疫応答で重要な役割を果たすものであり、特に好ましいものはＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体もしくはＩＬ−１２結合タンパク質などのＩＬ−１２拮抗薬である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が、重複するが異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組み合わせが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組み合わせは、非欠失抗ＣＤ４阻害薬である。さらに別の好ましい組み合わせには、共刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬（抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドなど）などがある。
【0147】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート（筋肉および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１作働薬（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害薬（ルボキシスタウリン（Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ）またはＡＥＢ−０７１など）およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
【0148】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるクローン病治療薬の好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号；ヒュミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式（Ｉ）の化合物の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリン類；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
【0149】
式（Ｉ）の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロンβ１ｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１作働薬、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
【0150】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。
【0151】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、α−イムノカイン（ａ−ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギ（Ａｎｅｒｇｉ）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、パーフェミドン・アロトラップ（ａｌｌｏｔｒａｐ）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ）、アンテグラン（Ａｎｔｅｇｒａｎ）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
【0152】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、ならびに抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号；ヒュミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（エンブレル（商標名））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名））などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0153】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロミド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンＨＣｌ、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄ）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、および硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0154】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロミド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0155】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２α、インターフェロン−α−２β、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２α、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２β、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0156】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロミド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0157】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（ｒｅｔａｖａｓｅ）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／炭酸マグネシウム、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0158】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（ｅｍｏｌｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（ｎａｌａｃｔ）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＷＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキナマブ（ｕｓｔｅｋｉｎａｍａｂ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0159】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号、ヒュミラ（商標名））およびエファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0160】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0161】
式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン−ｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0162】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；セルセプト（登録商標）などのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７ヒュミラ（米国特許第６０９０３８２号；ヒュミラ（商標名））、ＣＡ２（レミケード（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エンブレル（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。
【0163】
本発明において、以下の定義を適用することができる。
【0164】
「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式（Ｉ）の化合物の量または２種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
【0165】
「製薬上許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
【0166】
酸性置換基を有する式（Ｉ）のある種の化合物は、製薬上許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
【0167】
式（Ｉ）のある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。
【0168】
式（Ｉ）のある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。
【0169】
式（Ｉ）のある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。
【0170】
式（Ｉ）の化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。
【0171】
式（Ｉ）のある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。
【0172】
式（Ｉ）のある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。
【0173】
式（Ｉ）のある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。
【0174】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
【0175】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
【0176】
開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0177】
他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ１がヒドロキシを含む。）が、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式（Ｉ）のアルコールを放出する。
【0178】
本明細書で使用される「架橋（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル基」という用語は、２もしくは3個のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環を有する飽和もしくは不飽和で二環式もしくは多環式架橋炭化水素基を意味する。非架橋シクロアルキルは除外される。架橋環状炭化水素には、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチルおよびアダマンチルなどがあり得る。
【0179】
本明細書で使用される「架橋（Ｃ２−Ｃ１０）複素環」という用語は、二環式もしくは多環式のアザ架橋炭化水素基を意味し、それにはアザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニルおよびアザビシクロ［３．３．１］ノナニルなどがあり得る。
【0180】
本明細書で使用される「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリレン」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する単環式、二環式、三環式およびスピロ環式の環など（これらに限定されるものではない）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アゼピニル、アゼチジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロインドリル、チオモルホリニルおよびトロパニルが複素環の例としてある。
【0181】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されるものではない）などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリルまたはチエニルである。
【0182】
本明細書で使用される「複素環アルキル」基は、１から約８個の炭素原子を有する脂肪族基によって化合物に連結された複素環基である。例えば、複素環アルキル基はモルホリノメチル基である。
【0183】
本明細書で使用される「アルキル」、「アルキレン」または「（Ｃ１−Ｃ８）」などの表示は、完全に飽和している直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体である。本明細書で使用される「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「アルキニル」はＣ２−Ｃ８を意味し、それには１以上の不飽和単位、１以上のアルケニルにおける二重結合および１以上のアルキニルにおける三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素などがある。
【0184】
本明細書で使用される場合、「芳香族」基（または「アリール」もしくは「アリーレン」基）には、芳香族炭素環系（例：フェニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。
【0185】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和結合を有するが芳香族基にはならないＣ３−Ｃ１０単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式、スピロ環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
【0186】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは１以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、などがあるが、それに限定されるものではない。−ＣＦ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ＮＨＯＨ、ＮＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、−ＯＣＦ３などがあるが、それに限定されるものではない。）、−Ｓ（Ｏ）２−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３などがあるが、それに限定されるものではない。）、−Ｓ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、−ＳＣＦ３などがあるが、それに限定されるものではない。）、−（Ｃ１−Ｃ６）複素環（例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリンなどがあるが、それに限定されるものではない。）、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアリール（例えば、テトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジンまたはピラゾールなどがあるが、それに限定されるものではない。）、−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【0187】
式Ｉにおける
【0188】
【化57】
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は、芳香環を表す。
【0189】
１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物において患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ，最新版）に記載されている。
【0190】
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。
【0191】
あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。
【0192】
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。
【0193】
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。
【0194】
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
【0195】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）において製剤され得る。経粘膜投与の場合、透過させられるバリアに対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。
【0196】
経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている製薬上許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されることを可能にする。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望する場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望する場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【0197】
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
【0198】
経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。
【0199】
口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【0200】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
【0201】
本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位投薬形態で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。
【0202】
非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。
【0203】
あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。
【0204】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。
【0205】
前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポ剤調製物として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容され得るオイルにおける乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。
【0206】
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
【0207】
あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。
【0208】
医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【0209】
本発明の化合物の多くは、製薬上適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。製薬上適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。
【0210】
本発明での使用に好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【0211】
本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（すなわち、所定のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるタンパク質キナーゼシグナル伝達を効果的に阻害する。
【0212】
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，１９７５，″Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ″，Ｃｈ．ｐ．１参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。
【0213】
用量および投薬間隔は、キナーゼ調節効果を維持する上で十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するよう個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、インビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用してタンパク質キナーゼの５０％から９０％阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。
【0214】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。
【0215】
組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている被験者、被験者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。
【0216】
組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位投薬形態物を１以上含有するパックまたは投薬装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合し得る医薬担体に製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。
【0217】
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【0218】
医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、下記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。
【0219】
ａ）カプセル剤カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【0220】
ｂ）錠剤錠剤を、下記の成分から調製することができる。
【0221】
活性化合物：１０重量部ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。
【0222】
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。
【0223】
ｃ）腸溶コーティング錠錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
【0224】
ｄ）坐薬坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療上有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。
【0225】
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。
【0226】
本発明はまた、医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【0227】
本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
【0228】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。
【0229】
略称ａａ：アミノ酸
ＡｃＯＨ：氷酢酸
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＢｕＯＨ：ブタノール
Ｃｂｚ：カルボキシベンジル
ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール
ＣＴ：コンピュータ断層撮影法
ＣｙＰＦｔ−Ｂｕ：１−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノエチルフェロセン
ｄ：二重線
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン（塩化メチレン）
ｄｄ：二重線の二重線
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＮＰ−ＨＳＡジニトロフェニル−ヒト血清アルブミン
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン・四酢酸
ｅｑｕｉｖ：当量
Ｅｔ２ＮＨ：ジエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＦＬＡＧ：ＤＹＫＤＤＤＤＫペプチド配列
ｇ：グラム
ＧＳＴ：グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＣＦ：クロルギ酸イソブチル
ｉ．ｄ．：皮内
ＩＦＡ：不完全フロインドアジュバント
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ：多重線
Ｍ：モル濃度
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ｍｉｎ：分
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＯＰＳ：３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸
ＭＯＰＳＯ：３−（Ｎ−モルホリノ）−プロパンスルホン酸
ＭＳ：質量分析
ｎ−：ノルマル（非分岐）
Ｎ：規定度
ＮａＯｔ−Ｂｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＯＤ：光学密度または旋光度
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ｐＨ：−ｌｏｇ［Ｈ＋］
ｐＮＡＧ：ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミド
ｐｐｍ：百万分率
ＰｒＯＨ：プロパノール
ｐｓｉ：ポンド／平方インチ
ｒｃｆ：相対遠心力
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓ：一重線
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＬＭ：標準リットル／分
ｔ：三重線
ｔ−：ターシャリー
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＵＳＰ：米国薬局方
ＵＶ：紫外線
ｗｔ％：重量パーセント。
【0230】
アッセイホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって測定されるイン・ビトロＪａｋ１キナーゼ活性
精製Ｊａｋ１酵素（ａａ８４５から１１４２；ＧＳＴ融合としてＳＦ９細胞で発現され、グルタチオンアフィニティクロマトグラフィーによって精製される。）を、反応緩衝液：５０ｍＭ ＭＯＰＳＯｐＨ６．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４および０．００１ｍＭ ＡＴＰ中にて各種阻害薬濃度で２μＭペプチド基質（ビオチン−ＴＹＲ２、配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＡＥＥＥＹＦＦＬＦＡ−アミド）と混合した。室温で約６０分間の温置後、ＥＤＴＡ（最終濃度：１００ｍＭ）を加えることで反応停止し、顕色試薬（大体の最終濃度：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ ＫＦ、８０ｎｇ／ｍＬ ＰＴ６６Ｋ（ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ Ｃｉｓｂｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）および３．１２μｇ／ｍＬ ＳＡＸＬ（フィコリンク（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ）ストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号ＰＪ５２Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で約４℃で約１４時間または室温で約６０分間温置し、次に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの励起および発光波長について、３３７ｎｍレーザーを用いる時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）によって読み取った。そのアッセイの線形範囲内で、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの実測シグナルの比は、リン酸化生成物と直接の関係にあり、ＩＣ５０値を計算するのに用いられる。
【0231】
他のキナーゼアッセイを、同様のプロトコールを用いて実施した。別の精製酵素Ｔｙｋ２（Ｎ末端ヒスチジンタグおよびＣ末端ＦＬＡＧタグを有するａａ８８０から１１８５；固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィーによって社内で精製）、ＲＥＴ（Ｎ末端ヒスチジンタグを有するａａ７１１から１０７２；固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィーによって精製）およびＫＤＲ（Ｎ末端ヒスチジンタグを有するａａ７９２から１３５４；固定化金属イオンアフィニティおよびイオン交換クロマトグラフィーによって社内で精製）をＳＦ９細胞で発現させ、オーロラ１／Ｂ（Ｎ末端ヒスチジンタグを有するａａ１から３４４であり、固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィーによって精製）を大腸菌で発現させた。使用した他の酵素は市販の入手先から得ることができる。酵素を、各種反応緩衝液中にて各種阻害薬濃度でビオチン化基質と混合した（表１参照）。室温で約６０分間温置後、ＥＤＴＡを加えることで反応停止し、顕色試薬（大体の最終濃度：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ ＫＦ、各種量のドナーユーロピウム標識抗体およびアクセプターストレプトアビジン標識アロフィコシアニン（ＳＡＸＬ））を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で約４℃で約１４時間または室温で約６０分間温置し、次に上記の方法に従って時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。
【0232】
【表1】
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【0233】
反応緩衝液ＭＯＰＳＯ緩衝液は、５０ｍＭ ＭＯＰＳＯ ｐＨ６．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ ＢＳＡおよび０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含む。
【0234】
ＨＥＰＥＳ緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．１、２．５ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．０１％ＢＳＡおよび０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含む。
【0235】
ＭＯＰＳ緩衝液は、２０ｍＭ ＭＯＰＳｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ β−ホスホグリセロール、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００および１ｍＭ ＤＴＴを含む。
【0236】
基質ビオチン−ＡＴＦ２−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＡＧＡＧＤＱＴＰＴＰＴＲＦＬＫＲＰＲ−アミド
ビオチン−ＴＹＲ１−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ
ビオチン−ＴＹＲ２−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＡＥＥＥＹＦＦＬＦＡ−アミド
ビオチン−ＭＢＰ−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＶＨＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰＳＱＧＫＧＡＥＧＱＲ−アミド
ビオチン−ポリＧｌｕＴｙｒペプチドは、Ｃｉｓｂｉｏ（カタログ番号６１ＧＴ０ＢＬＡ、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入した。
ＫｉｎＥＡＳＥ Ｓ２およびＳ３ペプチドは、Ｃｉｓｂｉｏ（カタログ番号６２ＳＴ０ＰＥＢ、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入した。
【0237】
検出試薬抗ｐＡＴＦ２−Ｅｕは、Ｃｉｓｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）が特注で標識した。
【0238】
抗ｐＭＢＰ−Ｅｕは、Ｃｉｓｂｉｏ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）が特注で標識した。
【0239】
ＰＴ６６Ｋは、Ｃｉｓｂｉｏ（カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ、Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入した。
【0240】
ＳＡＸＬは、Ｐｒｏｚｙｍｅ（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）から購入した。
【0241】
ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって測定されるイン・ビトロＳｙｋキナーゼ活性１ｎＭの精製全長Ｓｙｋ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡから購入、カタログ番号１４−３１４）を、反応緩衝液：５０ｍＭ ＭＯＰＳＯｐＨ６．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４および０．０１ｍＭ ＡＴＰ中にて各種阻害薬濃度で０．１μＭペプチド基質（ビオチン−ＴＹＲ１、配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ）と混合した。室温で約６０分間の温置後、ＥＤＴＡ（最終濃度：１００ｍＭ）を加えることで反応停止し、顕色試薬（大体の最終濃度：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ ＫＦ、９０ｎｇ／ｍＬ ＰＴ６６Ｋ（ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ Ｃｉｓｂｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）および０．６μｇ／ｍＬ ＳＡＸＬ（フィコリンクストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号ＰＪ５２Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で約４℃で約１４時間または室温で約６０分間温置し、次に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの励起および発光波長について、３３７ｎｍレーザーを用いる時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）によって読み取った。そのアッセイの線形範囲内で、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの実測シグナルの比は、リン酸化生成物と直接の関係にあり、ＩＣ５０値を計算するのに用いられる。
【0242】
ヒトＴ−芽球ＩＬ−２ｐＳＴＡＴ５細胞アッセイ材料：
フィトヘムアグルチニンＴ芽球を、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｏｌｍａｒ，ＰＡ１８９１５から購入したロイコパック（Ｌｅｕｋｏｐａｃｋ）から調製し、５％ＤＭＳＯ／培地で冷凍保存してからアッセイに供した。このアッセイのため、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ２５０３０−０８１）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３０−０８０）、１００μｇ／ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １５１４０−１２２）および１０％熱失活ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １０４３８０２６）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ １１８７５０９３）という組成を有するアッセイ培養液中で細胞を解凍した。アッセイで用いた他の材料は、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ２６５０）、９６ウェル希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３３６５）、９６ウェルアッセイプレート（白色、１／２面積、９６ウェル）（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６４２）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １４０４０１３３）、ＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ２０２−ＩＬ−１０（１０μｇ））、アルファスクリーン（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）ｐＳＴＡＴ５キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＲＳ５Ｓ１０Ｋ）およびアルファスクリーンタンパク質Ａキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０６１７Ｍ）であった。
【0243】
方法：Ｔ−芽球を解凍し、ＩＬ−２を存在させずに約２４時間培養してからアッセイに供した。試験化合物または対照を１００％ＤＭＳＯに溶かし、それで連続希釈する。次に、ＤＭＳＯ原液を細胞培養液で１：５０希釈して、４倍化合物原液（２％ＤＭＳＯ含有）を作る。Ｃｏｒｎｉｎｇの白色９６ウェル１／２面積プレートを用い、細胞を培養液１０μＬ中２×１０５／１０μＬ／ウェルで平板培養し、次に二連で４倍試験化合物５μＬを加える。細胞を化合物とともに約３７℃で約０．５時間温置する。次に、ＩＬ−２原液５μＬを、最終濃度２０ｎｇ／ｍＬで加える。製造者の指示に従って、ＩＬ−２を４μｇ／ｍＬ原液として、約−２０℃で小分けして保存し、使用直前にアッセイ培養液で１：５０希釈する（８０ｎｇ／ｍＬまで）。プレートの側部を注意深く数回叩き、次に約３７℃で約１５分間温置することで、ウェルの内容物を混合する。５倍アルファスクリーン溶解緩衝液５μＬを加え、オービタルシェーカーで室温にて約１０分間振盪することで、アッセイを終了する。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのプロトコールに従って、アルファスクリーンアクセプタービーズミックスを再生する。再生したアルファスクリーンアクセプターミックス３０μＬ／ウェルを加え、ホイルで覆い、次に「高」で約２分間、次に「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコールに従ってドナービーズミックスを再生する。１２μＬ／ウェルを加え、ホイルで覆い、次に「高」で約２分間および「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ読取装置で読み取る。
【0244】
ＴＦ−１ ＩＬ−６ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイ材料：
ＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２００３）。培養液：２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ２５０３０−０８１）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３０−０８０）、１００μｇ／ｍＬ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １５１４０−１２２）、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ ２５０８０−０９４）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｇｉｂｃｏ １１３６０−０７０）、１０％熱失活ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １０４３７−０２８）および２ｎｇ／ｍＬＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ２１５−ＧＭ−０１０）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ １１９６０−０４４）。本アッセイで使用される他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ２６５０）、９６ウェル希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３３６５）、９６ウェルアッセイプレート（白色、１／２面積、９６ウェル）（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６４２）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １４０４０１３３）、ＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ２０６−ＩＬ／ＣＦ−０５０（５０μｇ））、アルファスクリーンｐＳＴＡＴ３キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＲＳ３Ｓ１０Ｋ）およびアルファスクリーンタンパク質Ａキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０６１７Ｍ）。
【0245】
方法：アッセイに先だって、ＧＭ−ＣＳＦを含有しない培養液中で、細胞を約１８時間培養する。試験化合物または対照を１００％ＤＭＳＯに溶かし、それで連続希釈する。次に、ＤＭＳＯ原液を細胞培養液で１：５０希釈して、４倍化合物原液（２％ＤＭＳＯ含有）を作る。Ｃｏｒｎｉｎｇの白色９６ウェル１／２面積プレートを用い、細胞を培養液１０μＬ中２×１０７／１０μＬ／ウェルで平板培養し、次に二連で４倍試験化合物原液５μＬを加える。細胞を化合物とともに約３７℃で約０．５時間温置し、次に、４００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６原液５μＬを加える。約−２０℃でエンドトキシンを含まないＤ−ＰＢＳ（０．１％ＢＳＡ）を用いて、ＩＬ−６を１０μｇ／ｍＬの小分けサンプルに保存する。アッセイに先だって、ＩＬ−６を培養液で希釈して４００ｎｇ／ｍＬとし、５μＬ／ウェルの培養液を加える陰性対照ウェルを除き、全てのウェルに加える（５μＬ／ウェル）。プレートの側部を数回叩くことでウェルの内容物を注意深く混合する。プレートを約３７℃で約３０分間温置する。５倍アルファスクリーン細胞溶解緩衝液５μＬを全てのウェルに加え、室温で約１０分間振盪することで細胞を溶解させ、アッセイを行う。別法として、アッセイプレートを約−８０℃で冷凍させ、後に室温で解凍することができる。ｐＳＴＡＴ３ＳｕｒｅＦｉｒｅアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＴＧＲＳ３Ｓ１０Ｋ）を用い、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、アクセプタービーズミックスを再生する。ウェル当たり３０μＬを加え、プレートをホイルで覆い、次に室温にて「高」で約２分間、次に「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、ドナービーズミックスを再生する。ウェル当たり１２μＬを加え、ホイルで覆い、次に約３７℃にて「高」で約２分間、次に「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ読取装置で室温で読み取る。
【0246】
ＵＴ７／ＥＰＯｐＳＴＡＴ５細胞アッセイ材料：
ＵＴ７／ＥＰＯ細胞をエリトロポエチン（ＥＰＯ）とともに継代培養し、週に２回分割し、新鮮な培養液を解凍し、分割時に加える。培養液：２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ ２５０３０−０８１）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３０−０８０）、１００Ｕ／ｍＬＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １５１４０−１２２）、１０％熱失活ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １０４３７−０２８）、ＥＰＯ（５μＬ／ｍＬ＝培養液１ｍＬ当たり７μｇ／ｍＬの原液７．１μＬ）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ １１９６０−０４４）。アッセイ培養液：ＤＭＥＭ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、５％ＦＢＳ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ。アッセイで使用される他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ｄ２６５０）、９６ウェル希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３３６５）、９６ウェルアッセイプレート（白色、１／２面積、９６ウェル）（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３６４２）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ １４０４０１３３）、ＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ２０２−ＩＬ−１０（１０μｇ））、アルファスクリーンｐＳＴＡＴ５キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＲＳ５Ｓ１０Ｋ）およびアルファスクリーンタンパク質Ａキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６０６１７Ｍ）。
【0247】
方法：アッセイを行う前に、ＥＰＯを含ませずに細胞を約１６時間培養する。試験化合物または対照を１００％ＤＭＳＯに溶かし、それで連続希釈する。次に、ＤＭＳＯ原液を細胞培養液で１：５０希釈して、４倍化合物原液（２％ＤＭＳＯ含有）を作る。Ｃｏｒｎｉｎｇの白色９６ウェル１／２面積プレートを用い、細胞を培養液１０μＬ中２×１０５／１０μＬ／ウェルで平板培養し、次に二連で４倍試験化合物原液５μＬを加える。細胞を化合物とともに約３７℃で約０．５時間温置する。温置後、ＥＰＯ ５μＬを加えて、１ｎＭ ＥＰＯの最終濃度とする。プレートの側部を数回叩くことでウェルの内容物を注意深く混合し、次に約３７℃で約２０分間温置する。５倍アルファスクリーン溶解緩衝液５μＬを加え、次にオービタルシェーカーで室温にて約１０分間振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコールに従って再生を行った後に３０μＬ／ウェルのアクセプタービーズを加え、ホイルで覆い、「高」で約２分間、次に「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、ドナービーズを再生し、次にウェル当たり１２μＬを加え、ホイルで覆い、「高」で約２分間、次に「低」で約２時間にわたりオービタルシェーカーで振盪する。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのアルファスクリーンプロトコール説明書に従って、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ読取装置で読み取る。
【0248】
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞の抗原誘発脱顆粒ＲＢＬ−２Ｈ３細胞を約３７℃および５％ＣＯ２でＴ７５フラスコ中に維持し、３から４日ごとに継代培養する。細胞を回収するため、ＰＢＳ ２０ｍＬを用いてフラスコを１回洗い、トリプシン−ＥＤＴＡ ３ｍＬを加え、約３７℃で約２分間温置する。細胞を培養液２０ｍＬとともに管に移し、室温で約５分間にわたり１０００ＲＰＭで遠心し、細胞１×１０６個／ｍＬで再懸濁させる。ＤＮＰ特異マウスＩｇＥを０．１μｇ／ｍＬの最終濃度となるまで加えることで、細胞を感作する。９６ウェル平底プレートの各ウェルに細胞５０μＬを加え（細胞５０×１０３個／ウェル）、５％ＣＯ２中にて約３７℃で終夜温置する。翌日、化合物を１００％ＤＭＳＯ中にて１０ｍＭで調製する。次に、各化合物を１００％ＤＭＳＯにて６回の１：４連続希釈する。次に、各化合物希釈液を１：２０希釈し、次に１：２５希釈し、いずれの希釈もタイロード緩衝液で行う。細胞プレートから培養液を吸引し、細胞をタイロード緩衝液（約３７℃に予熱したもの）１００μＬで２回洗う。タイロード緩衝液で希釈した化合物５０μＬを各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２中にて約３７℃で約１５分間温置する。タイロード緩衝液中の０．２μｇ／ｍＬＤＮＰ−ＨＳＡ ５０μＬを各ウェルに加え、５％ＣＯ２中にて約３７℃でプレートを約３０分間温置する。温置混合物中の各種成分の最終濃度は、０．００２から１０μＭ化合物、０．１％ＤＭＳＯおよび０．１μｇ／ｍＬ ＤＮＰ−ＨＳＡである。一つの対照として、タイロード緩衝液中の０．２％ＤＭＳＯ（化合物を含まない）を一組のウェルに加えて、最大刺激放出を求める。第２の対照として、ＤＮＰ−ＨＳＡを含まないタイロード緩衝液を、化合物を含まずに０．２％ＤＭＳＯを含む一連のウェルに加えて、未刺激放出を求める。各条件（化合物および対照）は三連のウェルで準備する。３０分間の温置終了後に、上清５０μＬを新たな９６ウェルプレートに移す。細胞プレートに残っている上清を吸引しタイロード緩衝液中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ ５０μＬと交換して細胞を溶解させる。次に、調製したばかりの１．８ｍＭ ４−ニトロフェニルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（ｐＮＡＧ）５０μＬを上清および細胞溶解物の各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２中にて約３７℃で約６０分間温置する。７．５ｍｇ／ｍＬ重炭酸ナトリウム１００μＬを各ウェルに加えて反応を停止する。次に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓのＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０プレート読取装置にて４０５ｎｍでプレートを読み取る。
【0249】
結果の計算１）タイロード緩衝液およびｐＮＡＧ（上清も溶解物も含まない）を含むウェルから得られたプレートバックグラウンドＯＤ４０５を、上清または溶解物を含む各ウェルについてのＯＤ４０５読取値から引く。
２）各ウェルについての放出を、そのウェルにおける総放出のパーセントとして表し、その総放出は、上清における放出＋細胞溶解物における放出の２倍である。この計算は、各ウェルにおける細胞数が可変であることを補正するものである。
３）最大応答は、ＤＮＰ−ＨＳＡを含むが化合物を含まないウェルの平均応答である。
４）最小応答は、ＤＮＰ−ＨＳＡも化合物も含まないウェルの平均応答である。
５）各化合物ウェルでの応答は、最大応答のパーセントとして計算され（％対照と表される）、その場合に最大応答は１００％であり、最小応答は０％である。
６）各化合物について用量・応答曲線を作成し、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアおよび非線型最小二乗回帰分析を用いて、その曲線のＩＣ５０を計算する。
【0250】
下記のものを用いて、化合物によるＪＡＫ阻害を急性イン・ビボ測定する。
【0251】
ルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットでのコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）誘発サイトカイン産生試験化合物を、所望の濃度で不活性媒体（例えば、水中の０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｈ３７８５）／０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号４７８０）などがあるが、それに限定されるものではない。）中で製剤することで、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を得る。６週齢雄ルイスラット（１２５ｇから１５０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、時間ゼロ（０分）で化合物を経口投与する。約３０分後、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１４１９０）に溶かした１０ｍｇ／ｋｇコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１７−０４５０−０１）をラットに静注（ｉ．ｖ．）する。約４時間後、心臓放血によってラットを屠殺し、血漿についてＩＬ−２（ＥＬＩＳＡキット：Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号Ｒ２０００）およびＩＦＮ−γ（ＥＬＩＳＡキット：Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＲＩＦ００）のレベルを分析する。
【0252】
下記のものを用いて化合物のＦｃγ受容体シグナル伝達の急性イン・ビボ測定を行う。
【0253】
逆受動アルサスモデル第０日に、溶液が形成されるまで緩やかに揺らすことで、ＰＢＳ中にて１７．５ｍｇ／ｍＬの濃度でＯＶＡを調製した。２％エバンスブルー溶液（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｅ２１２９）を加えて体積を倍とすることで、８．７５ｍｇ／ｍＬ ＯＶＡおよび１％エバンスブルー色素という最終濃度とした。原液濃度１０ｍｇ／ｍＬの抗ＯＶＡ抗体（Ａｂａｚｙｍｅ）を解凍し、ＰＢＳを用いて４００μｇ／１００μＬ溶液を調製した。媒体、０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％ＨＰＭＣを加え、約１５秒間渦撹拌し、次に化合物塊のない微粒子懸濁液となるまで２８０００ｒｐｍで最低約２分間均質化することで、化合物の調製を行った。ラットの体重を測定し、薬物動態試験に基づく所定のｔ−ｍａｘで化合物を投与した。次に、動物を５％イソフルラン（ｉｓｏｆｌｏｕｒａｎｅ）および酸素混合物による全身麻酔下に置き、剪毛した。１／２ｍＬインシュリン注射器を用いて、２箇所に皮内注射を行い、１箇所は４００μｇ／１００μＬの抗ＯＶＡ抗体１００μＬとし、１箇所は無菌ＰＢＳ １００μＬとした。各箇所には、後に外植を行うために永久的なマーカーで円の印を付けた。皮内注射直後に、１／２ｍＬインシュリン注射器を用い、動物にＯＶＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）／エバンスブルー混合物２００μＬを静注した。注射から約４時間後、動物を屠殺し、心臓穿刺によって放血し、血漿分離管を用いて血液を回収した。血液サンプルは、遠心（回収から約２時間以内）まで氷上で保存した。各注射箇所を使い捨て生検パンチ（Ａｃｕｄｅｒｍ Ａｃｕ−Ｐｕｎｃｈ Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ １２ｍｍ）で切除し、４個の切片に切り分け、予めラベルを貼った２ｍＬエッペンドルフ管に入れた。各生検管にＤＭＦ １ｍＬを加え、ヒートブロックに約５０℃で約２４時間置いた。温置から約２４時間後、各サンプル１００μＬを、９６ウェル平底プレートに加えた。Ｓｏｆｔｍａｘソフトウェアを用いてプレートリーダーでサンプルを６２０ｎｍにて読み取った。各個々の動物について、抗ＯＶＡ注射箇所のＯＤからＰＢＳ注射部位からのＯＤを引くことで、バックグラウンドを除去した。
【0254】
血漿サンプルを、微小遠心装置で１６．１ｒｃｆで約５分間遠心した。血漿２００μＬを、薬剤レベル測定のために１．７ｍＬエッペンドルフ管に入れ、管は評価まで−８０℃で保存した。
【0255】
下記のものを用いて、ａｎｃ関節炎疾患モデルに対する化合物の慢性イン・ビボ効果を測定する。
【0256】
ルイスラットでのアジュバント誘発関節炎（ＡＩＡ）雌ルイスラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの６週齢、体重１２５ｇから１５０ｇ）を、右後足蹠において皮内的に（ｉ．ｄ．）、ヒト結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ、カタログ番号２３１１４１）２００μｇを含む鉱油の懸濁液（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ５９０５）１００μＬで免疫感作する。最初の免疫感作から７日後に、対側（左）後足に炎症が現れる。免疫感作から７日後、化合物を不活性媒体で製剤し（例えば、水中の０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｈ３７８５）／０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号４７８０）などがあるが、それに限定されるものではない。）、少なくとも１０日間にわたり１日１回もしくは２回経口投与する。水置換プレスチモグラフィー装置（Ｖｇｏ Ｂａｓｉｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ． ＰＡ１９４７３、型番号７１４０）を用いて、第０日に基底線足体積を取る。吸入麻酔薬（イソフルラン）でラットを軽く麻酔し、体側（左）後足をプレスチモグラフィー装置に浸漬し、足体積を記録する。免疫感作から第１７日まで、２日１回ずつラットを評点する。免疫感作から第１７日目に、全てのラットをイソフルラン麻酔下に心臓穿刺によって放血して屠殺し、左後足を回収して、ボクセルサイズ１８μｍ、閾値４００、シグマ−ガウス０．８、サポート−ガウス１．０でマイクロＣＴスキャン（ＳＣＡＮＣＯ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ，ＰＡ、型番号μＣＴ４０）を用いて骨侵食に対する影響を評価する。足の足根切片を含む３６０μｍ（２００切片）垂直断面について、骨の体積および密度を測定する。下側基準点を距腿関節で固定して、３６０μｍ切片を中足骨の底部から脛骨頂部まで分析する。ＬＣ／ＭＳを用いて血漿において薬剤曝露を測定する。
【0257】
別法としてルイスラットでのコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）
第−１日に、ウシ鼻中隔から可溶のコラーゲンＩＩ型（ＣＩＩ）（エラスチン産生物、カタログ番号ＣＮ２７６）を６００μｇ／ラットの用量となるように量り分け、０．０１Ｍ酢酸（ＵＳＰ級、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、注文番号９５２２−０３のＨＯＡｃ １５０μＬおよびＭｉｌｌｉＱ水２５０ｍＬ）を４ｍｇ／ｍＬの濃度となるように加えた。バイアルをアルミホイルで覆い、約４℃で終夜にわたりロッカー上に置いた。第０日に、ガラス製ハミルトン・ルアーロック注射器（ＳＧＥ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｅｒｆｅｃｔｉｏｎ ＶＷＲカタログ番号００７２３０）を用いて、コラーゲン原液を不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）（Ｄｉｆｃｏ ｌａｂｓ、カタログ番号２６３９１０）で希釈して、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとした。体重約１５０ｇで免疫感作時に７日間馴致した雌ルイスラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に、イソフルラン（５％）および酸素を用いて麻酔室で麻酔を施した。ラットが完全に麻酔されたら、ノーズ・コーンに移して、注射の際に麻酔を維持した。群当たりｎ＝９で、尾の基部でラットを剪毛し、ラットの臀部にコラーゲン３００μＬを皮内注射した。５００μＬルアーロック注射器および２７ｇ針を用いて３箇所で１００μＬであった。ＩＦＡ対照ラットも同じように注射する（ｎ＝６）。ＩＦＡは、０．０１Ｍ酢酸との１：１乳濁液である。追加免疫は、試験第６日に行った。剪毛はこの日は行わず、免疫感作と同じ方法で注射を行った。初回免疫感作から１０日後に、両方の後足に炎症が生じる。免疫感作から１０日後、化合物を不活性媒体で製剤し（例えば、水中の０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｈ３７８５）／０．０２％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号４７８０）などがあるが、それに限定されるものではない。）、少なくとも９日間にわたり１日１回もしくは２回経口投与した。水置換プレスチモグラフィー装置（Ｖｇｏ Ｂａｓｉｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ． ＰＡ１９４７３、型番号７１４０）を用いて、第７日に基底線足体積を取った。吸入麻酔薬（イソフルラン）でラットを軽く麻酔し、両方の後足をプレスチモグラフィー装置に浸漬し、足体積を記録した。免疫感作から第１８日まで、週２から３回、ラットを評点した。免疫感作から第１８日目に、全てのラットをイソフルラン麻酔下に心臓穿刺によって放血して屠殺し、後足を回収して、ボクセルサイズ１８μｍ、閾値４００、シグマ−ガウス０．８、サポート−ガウス１．０でマイクロＣＴスキャン（ＳＣＡＮＣＯ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ，ＰＡ、型番号μＣＴ４０）を用いて骨侵食に対する影響を評価した。足の足根切片を含む３６０μｍ（２００切片）垂直断面について、骨の体積および密度を測定した。下側基準点を距腿関節で固定して、３６０μｍ切片を中足骨の底部から脛骨頂部まで分析した。ＬＣ／ＭＳを用いて血漿から、薬剤曝露を測定した。
【0258】
雑誌の論文、特許および公開特許出願などの全ての参考文献の記述内容が、参照により、全体が本明細書に組み込まれる。
【0259】
下記の実施例は例示を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものではない。
【実施例】
【0260】
一般合成図式本発明の化合物は、図式ＩからＸＩＩに示した合成的変換を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順、文献手順、または有機化学の当業者には公知であると考えられる手順によって製造することができる。本発明のピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン化合物を製造する方法を図式Ｉに示してある。図式１段階ａにおいて、市販の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃからの５−ブロモ−４，７−ジアザインドールとも称される）を、製造番号１に記載の条件などの条件を用いるか、当業者には公知の方法によって（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）スルホンアミドとして保護する。別法として、ソノガシラクロスカップリング（図式１段階ｇ）を介して市販の３，５−ジブロモピラジン−２−アミンから保護されたピロロ［２，３−ｂ］ピラジン２を製造してアルキン９を得ることができ、それは当業者に公知の方法（例えば、製造番号７方法Ｂ）を用いて環化して（図式１段階ｈ）、ピロロピラジン類２を得ることができる。図式Ｉ段階ｂにおいて、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件下にピロロピラジン類２と反応させることで置換されたヒドラジンを導入して（例えば、製造番号２またはＡｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ２００４，３４６，１５９９−１６２６）、ピロロピラジン類３を得る。ピロロピラジン類３がヒドラジド（Ｒ″＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ′″）またはヒドラゾンを含むようにＲ″がなっている場合、その材料は、一般手順Ｃ、実施例番号１の最初の段階、一般手順Ｇに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７，１７（１２），３３７３−３３７７またはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９０，３３（９），２３２６−３４）によって直接環化して、ピロロトリアゾロピラジン類６とすることができる。。場合によって、ピロロトリアゾロピラジン類６をイン・サイツで反応させて、ピロロトリアゾロピラジン類７を得ることができる（例えば、実施例番号１または一般手順ＢおよびＥ）。一般手順ＤおよびＦでわかるように、最初にピロロトリアゾロピラジン類６または７の単離を行わずに別の反応を行うこともできる。Ｒ″が保護基である場合、一般手順Ｉ、一般手順ＪまたはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載の条件などの条件を用いて、化合物３の脱保護によるヒドラジニルピロロピラジン類４の生成を行うことができる。例えば、製造番号３、一般手順Ｉに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法によって（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．またはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．からの著作）、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を酸を用いて脱離させることができる。別法として、上記のようなブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件下でのピロロピラジン類２のヒドラジンとの反応によって、ヒドラジニルピロロピラジン類４を直接得ることができる。ヒドラジニルピロロピラジン類４からのヒドラジド類５の形成（図式Ｉ段階ｄ）は、実施例番号１、一般手順Ａまたは上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．の著作に記載のものなどの標準的なペプチドカップリング方法に記載の条件などのイン・サイツ条件等の当業者に公知の各種方法によって行うことができる。ヒドラジド類５を、実施例番号１、一般手順Ｃに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７，１７（１２），３３７３−３３７７またはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９０，３３（９），２３２６−３４）によって環化して、ピロロトリアゾロピラジン類６とすることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類６のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むピロロトリアゾロピラジン類６から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類を形成することができる（例えば、実施例３および４または一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載の条件などの条件を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類６の脱保護を行うことができる。例えば、ベンジルオキシカルボニル基などの保護基を保護アミンから脱離させて、保護されていないアミンを得ることができ（例えば、実施例番号２）、次に、脱保護された化合物６を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。実施例番号１、一般手順Ｈに記載の条件などの条件を用いて、または当業者に公知の方法（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．またはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．からの著作）によって、ピロロトリアゾロピラジン類６のスルホンアミド保護基の脱離を行って、ピロロトリアゾロピラジン類７を得ることができる（図式Ｉ、段階ｆ）。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類７におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″を有するピロロトリアゾロピラジン類７から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類を形成することができる（例えば、実施例３および４または一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載の条件などの条件を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類７におけるＲ′″基の脱保護を行って、保護されていない化合物を得ることができる。例えば、保護されたアミンからベンジルオキシカルボニル基などの保護基を脱離させて、保護されていないアミンを得ることができ（例えば、実施例番号２または一般手順Ｊ）、次に、その保護されていない化合物７を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【0261】
【化58】
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【0262】
ヒドラジニルピロロピラジン類４からのヒドラゾン類１０の生成（図式ＩＩ、段階ａ）を、一般手順Ｇに記載のものなどのイン・サイツ条件等の当業者に公知の各種方法によって行うことができる。一般手順Ｇに記載のものなどの条件を用い、または当業者に公知の方法によって、ヒドラゾンル類１０を環化させて、ピロロトリアゾロピラジン類６とすることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）を用いて、ピロロトリアゾロピラジン類６のさらなる官能化を行うことができる。スルホンアミド加水分解などのピロロトリアゾロピラジン類６のさらなる官能化によるピロロトリアゾロピラジン類７の取得（図式Ｉ、段階ｆ）については上記に記載されている。
【0263】
【化59】
[この文献は図面を表示できません]
【0264】
本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物の製造方法を、図式ＩＩＩに示してある。段階ａでは、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件下に（例えば、実施例番号８、段階Ａ；製造番号２またはＡｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ２００４，３４６，１５９９−１６２６）、ピロロピラジン類２をｔｅｒｔ−ブチルカーバメートと反応させることでカーバメートを導入して、ピロロピラジン−２−イルカーバメート類１１を得る。化合物１１の脱保護による２−アミノピロロピラジンスルホンアミド類１２の生成を、実施例番号８、段階Ｂ；一般手順ＩまたはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載のものなどの条件を用いて行うことができる。７位で置換されたイミダゾピロロピラジン類１３の形成を、当業者に公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，３０（１１），２０３１−２０４６または実施例番号８段階Ｃ）によって２−アミノピロロピラジンスルホンアミド類１２を適切に置換された２−ハロメチルケトン類と反応させることで行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用いて（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、イミダゾピロロピラジン類１３のさらなる官能化を行うことができる。例えば、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を、１級もしくは２級アミンを含むイミダゾピロロピラジン類１３から行うことができる（例えば、実施例３および４または一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、イミダゾピロロピラジン類１３の脱保護を、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて行うことができ、次に、その脱保護化合物１３を上記で記載の方法に従ってさらに反応させることができる。実施例番号８、段階Ｄ；一般手順Ｈに記載のものなどの条件を用い、または当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．または上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．からの著作）によって、イミダゾピロロピラジン類１３のスルホンアミド保護基の脱離を行って、イミダゾピロロピラジン類１４を得ることができる。別法として、当業者に公知の方法（例えば、実施例番号９、段階Ａ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，４７（３４），６１１３−６１１５；またはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５，４８（１４），４５３５−４５４６）によって、適切に置換された２−ハロメチルケトン類でピロロピラジン−２−イルカーバメート類１１をアルキル化することで、ピロロピラジン類１５を得る。ピロロピラジン類１５のイミダゾピロロピラジン類１６への環化を、当業者に公知の方法（例えば、実施例番号９、段階Ｂ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００１、３６（３）、２５５−２６４；またはＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７、４７（５）、１２３３−１２３７）によって行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用いて（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、イミダゾピロロピラジン類１６におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級または２級アミンを含むＲ′″基を有するイミダゾピロロピラジン類１６から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、実施例３および４または一般手順Ｌ、Ｍ、ＮもしくはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、イミダゾピロロピラジン類１６におけるＲ′″基の脱保護による保護されていない化合物１７の形成を行うことができ、次にその脱保護化合物１７を上記で記載の方法に従って反応させることができる。実施例番号９、段階Ｃ；一般手順Ｈに記載のものなどの条件を用い、または当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．または上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．からの著作）によって、イミダゾピロロピラジン類１６のスルホンアミド保護基の脱離を行って、イミダゾピロロピラジン類１７を得ることができる。
【0265】
【化60】
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【0266】
本発明のイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン化合物の製造方法を、図式ＩＶに示してある。段階ａでは、スズキクロスカップリング条件下にピロロピラジン類２をボロン酸と反応させることで、ビニル基を導入する（例えば、実施例番号１０、段階Ａ）。アルケン１８の酸化的開裂によってアルデヒド１９を得る（例えば、実施例番号１０、段階Ｂ）。最初にヒドロキシルアミンとの縮合を行い、次に亜鉛による還元を行うことで、相当する１級アミンへの変換を行って、アミン類２１を得ることができる（例えば、実施例番号１０、段階Ｃ）。別法として、アルデヒド類１９の相当するアルコール類への還元（例えば、実施例番号１３、段階Ｄ）、そのアルコールのクロライドへの変換、およびアジドによる置き換えによるアジド２０の形成により、アミン類２１を製造することができる（例えば、実施例番号１３、段階Ｅ）。アジドの還元により、アミン類２１を得る（例えば、実施例番号１３、段階Ｆ）。別法として、ブロミド２の相当するニトリル２５への変換（例えば、製造番号２８）と、次にアミン２１への還元（例えば、製造番号２８）により、アミン類２１を製造することができる。アミン類２１の酸とのカップリングにより、アミド類２２を得る（例えば、実施例番号１０、段階Ｃ）。チオアミドへの変換と、次に活性化剤による処理（水銀塩、銀塩または銅塩など）によってアミド２２の環化を行って、イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類２３を得ることができる（例えば、実施例番号１０、段階Ｄ）。Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、一般手順Ｈまたは実施例番号１０、段階Ｅに記載のものなどの条件を用い、化合物２３の脱保護によるイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類２４の形成を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類２３またはイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類２４におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物２３または２４から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、化合物２３または２４におけるＲ′″の脱保護による保護されていない化合物の形成を行うことができ、次に、脱保護された化合物を、上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【0267】
【化61】
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【0268】
本発明の３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジン化合物の製造方法を図式Ｖに示してある。段階ａにおいて、ホーナー−エモンズ条件下にアルデヒド１９を反応させることで、α，β−不飽和ケトン２６を得る（例えば、実施例番号１１、段階Ａ）。二重結合の還元によって、飽和ケトン２７を得る（例えば、実施例番号１１、段階Ｂ）。当業者に公知の方法によって２７を活性化剤で処理することで（例えば、実施例番号１１、段階Ｃ）、環化を行って三環化合物２８を得ることができる。Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；一般手順Ｈまたは実施例番号１１、段階Ｄに記載のものなどの条件を用いて、化合物２８の脱保護による３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジン類２９の形成を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジン類２８または２９におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物２８または２９から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用い、化合物２８または２９におけるＲ″基の脱保護による保護されていない化合物の形成を行うことができ、次に、その脱保護された化合物を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【0269】
【化62】
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【0270】
本発明の化合物の製造で用いられる置換されたシクロペンチルカルボン酸類３８の製造方法を、図式ＶＩに示してある。段階ａにおいて、β−ケトエステル類３１を４−クロロアセト酢酸メチル３０と縮合させて、環状β−ケトエステルエノレート塩３２を得ることができる（例えば、一般手順ＢＢ）。当業者に公知の標準的な方法（例えば、一般手順ＣＣ）により、化合物３２の脱炭酸によるα，β−不飽和ケトン類３３の形成を行う。段階ｃで示したように、α，β−不飽和ケトン類３３の水素化によって、飽和ケトン類３４を得る（例えば、一般手順ＤＤ）。一般手順ＥＥに記載のものなどの条件を用い、ジベンジルアミンによるケトン類３４の還元的アミノ化によって化合物３５を得る。一般手順ＦＦに記載の水素化を介して、化合物３５の脱ベンジル化を行って、アミン類３６を得ることができる。例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．′Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨに記載の方法に従って、別の条件を用いて、ケトン類３４からアミン類３６を得ることができる。当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、アミン類３６について、さらなる官能化を行うことができる。例えば、アミン類３６からアミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことで（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）、化合物３７を得ることができる。水系塩基もしくは酸条件下で化合物３７のエステルを加水分解して、所望のカルボン酸類３８を得ることができる（例えば、一般手順ＧＧまたは上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）。所望に応じて、キラル分取ＨＰＬＣなどの当業者に公知の方法を用いて、化合物３３、３４、３５、３６、３７または３８のキラル分離を行うことができる（例えば、一般手順ＩＩ）。
【0271】
【化63】
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【0272】
本発明の４−置換ピペリジン−３−カルボン酸化合物の製造方法を、図式ＶＩＩに示してある。段階ａにおいて、当業者に公知の方法を用いて、４−置換されたまたは置換されていないニコチン酸類３９を完全飽和とすることができる（例えば、実施例番号１３、段階Ｇ）。得られたピペリジンカルボン酸４０を、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；または実施例番号１３、段階Ｇに記載のものなどの好適なアミン保護基で保護することで、ピペリジンカルボン酸類４１を得ることができる。
【0273】
【化64】
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【0274】
本発明のジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物の製造方法を、図式ＶＩＩＩに示してある。段階ａにおいて、当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２３、段階Ａ）を用い、アルデヒド４２のグリニャル試薬との反応によって、アルコール４３を得る。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２３、段階Ｂ）により、アルコール類４３を酸化剤で処理することで、ケトン類４４の製造（段階ｂ）を行うことができる。別法として、ヘテロアリールヨージド４５のアルデヒド（段階ｃ）との反応によってアルコール類４３を得て（例えば、実施例番号２４、段階Ａ）、次に前述の方法に従って酸化することで、ケトン類４４を製造することができる。当業者に公知の方法により（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００３，５９（１），３６９−３８５など）、ヘテロアリールヨージド４５を適切に置換された酸塩化物と反応させることで直接、ケトン類４４の製造を行うことができる。次に、実施例番号２４、段階Ｃに記載のものなどの条件を用い、ヒドラジンとの反応によってケトン類４４をヒドラゾン類４６に変換することができる。分子内ブッフバルト・ハートウィッグ環化（例えば、実施例番号２４、段階ＢまたはＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，１０（１８），４１０９−４１１２）により、ヒドラゾン類４６の環化によるジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類４７の取得を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類４７におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物４７から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、化合物４７におけるＲ′″基の脱保護による保護されていない化合物の形成を行うことができ、次に、上記の方法に従って、脱保護化合物をさらに反応させることができる。
【0275】
【化65】
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【0276】
本発明のイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物の製造方法を図式ＩＸに記載している。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２８、段階Ａ）により、ケトン類４４をヒドロキシルアミン塩酸塩（段階ａ）と反応させて、オキシム類４８を得ることができる。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２８、段階ＢまたはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３（１２），２６９５−２７１１）を用いて、オキシム４８の環化による所望のイソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類４９（段階ｂ）の取得を行う。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類４９におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物４９から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、化合物４９におけるＲ″基の脱保護による保護されていない化合物の生成を行うことができ、次に、その脱保護された化合物を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【0277】
【化66】
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【0278】
本発明の１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物の製造方法を図式Ｘに記載している。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２７）により、市販の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド５０を適切に置換されたヒドラジンまたはヒドラジン塩酸塩（図式Ｘ、段階ａ）と反応させて、所望の１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５１を得る。さらに、製造番号１に記載のものなどの条件を用い、または当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）によって、１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５１を、スルホンアミド（図式Ｘ、段階ｂ）として保護することができる。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号４２、段階Ｃ）により、保護された化合物５２をヨウ素化することができる。実施例番号４２、段階Ｄに記載のものなどの条件を用い、ハロゲン化三環化合物５３を、スズキクロスカップリング条件下に適切に置換されたボロン酸またはエステルと反応させ、次に脱保護を行って、ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５４を得る。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン類５４におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物５４から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用い、化合物５４におけるＲ′″基の脱保護による保護されていない化合物の生成を行うことができ、次にその脱保護された化合物を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【0279】
【化67】
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【0280】
本発明の１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２′，３′−ｄ］ピリジン化合物の製造方法を図式ＸＩに記載している。段階ａで示したように、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨに記載のものなどの方法を用いて、ヘテロアリールクロライド５５を適切に置換されたアミンと反応させて、同時に脱保護を伴ったエステル５６を得る。当業者に公知の方法（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）を用い、エステル５６を相当するアルデヒド類５７（段階ｂ）に変換し、次に環化させて、所望の１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２′，３′−ｄ］ピリジン類５８を得ることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２′，３′−ｄ］ピリジン類５８におけるＲ′″基のさらなる環化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物５８から、アミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、化合物５８におけるＲ′″基の脱保護による保護されていない化合物の生成を行うことができ、次にその脱保護された化合物を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【0281】
【化68】
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【0282】
本発明のイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類６６の製造方法を図式ＸＩＩに示してある。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２０、段階Ｂ）により、５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン９を適切に官能化されたハライドと反応させて、置換されたアルキン類５９を得ることができる（図式ＸＩＩ、段階ａ）。アルキン類５９を塩基性条件下に反応させて、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン類６０を得ることができる（実施例番号２０、段階Ｃと同様に）。当業者に公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅまたは実施例番号２０、段階Ｄ）により、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン類６０を（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチルなどの適切な保護基で官能化することができる。スズキクロスカップリングによるアルケンの導入によって、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン類６１を相当するヒドロキシメチル誘導体６２に変換し、次に当業者に公知の方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたは実施例番号２０、段階Ｅ）を用いて、中間体アルデヒドの酸化的開裂および還元を行うことができる。当業者に公知の方法（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．または実施例番号２０、段階Ｇ）を用いて、アジドへの変換（例えば、実施例番号２０、段階Ｆ）と次にシュタウディンガー還元により、メタンアミン類６３をヒドロキシルメチル化合物６２（段階ｅ）から製造することができる。当業者に公知の方法（例えば、実施例番号２０、段階Ｈ）を用い、メタンアミン類６３を適切に官能化されたアミド類６４に変換することができる。当業者に公知の方法（例えば、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓまたは実施例番号２０、段階Ｉ）を用いてアミド類６４を脱保護して、官能化ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン類６５を得ることができる（段階ｇ）。図式ＸＩＩ段階ｈにおいて、チオアミドへの変換と次に活性化剤による処理によって、アミド類６５の環化を行って、イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類６６（例えば、実施例番号２０、段階Ｊ）を得ることができる。別法として、上記の条件（図式ＸＩＩ、段階ｉ）（例えば、実施例番号２２、段階Ｂ）を用いてアミド類６４の環化を行い、次に当業者に公知の方法（例えば、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓまたは実施例番号２２、段階Ｃ）を用いてイミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類６７（図式ＸＩＩ、段階ｊ）の脱保護を行うことができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用い（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）、イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン類６６または６７におけるＲ′″基のさらなる官能化を行うことができる。例えば、１級もしくは２級アミンを含むＲ′″基を有する化合物６６または６７からアミド類、尿素類、スルホンアミド類、アリールアミン類またはヘテロアリールアミン類の形成を行うことができる（例えば、一般手順Ｌ、Ｍ、ＮまたはＯ）。さらに、上記で引用のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順ＩもしくはＪに記載のものなどの条件を用いて、化合物６６または６７におけるＲ″基の脱保護による保護されていない化合物の生成を行うことができ、次にその脱保護された化合物を上記の方法に従ってさらに反応させることができる。
【0283】
【化69】
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【0284】
一般手順および実施例本願に開示の化合物の大半を構築するのに用いた一般合成図式を、下記において図式１から３９に記載している。これらの図式は例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【0285】
図式１．カルボン酸からのヒドラジドの形成（一般手順Ａ）
【0286】
【化70】
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【0287】
図式２．酸塩化物からのヒドラジドの形成と、次に環化およびスルホンアミド加水分解（一般手順Ｂ）
【0288】
【化71】
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【0289】
図式３．ヒドラジドの環化（一般手順Ｃ）
【0290】
【化72】
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【0291】
図式４．ヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解およびＢｏｃ−脱保護（一般手順Ｄ）
【0292】
【化73】
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【0293】
図式５．ヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解（一般手順Ｅ）
【0294】
【化74】
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【0295】
図式６．Ｂｏｃ保護基の脱離を伴うヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解（一般手順Ｆ）
【0296】
【化75】
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【0297】
図式７．ヒドラゾンの形成と、次に環化およびスルホンアミド加水分解（一般手順Ｇ）
【0298】
【化76】
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【0299】
図式８．スルホンアミドの加水分解（一般手順Ｈ）
【0300】
【化77】
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【0301】
図式９．Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂（一般手順Ｉ）
【0302】
【化78】
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【0303】
図式１０．Ｃｂｚ保護アミンの脱保護（一般手順Ｊ）
【0304】
【化79】
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【0305】
図式１１．活性化酸およびアミンからのアミドの形成（一般手順Ｋ）
【0306】
【化80】
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【0307】
図式１２．カルボン酸およびアミンからアミドの形成（一般手順Ｌ）
【0308】
【化81】
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【0309】
図式１３．アミンおよびカルバモイルクロライドからの尿素の形成（一般手順Ｍ）
【0310】
【化82】
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【0311】
図式１４．アミンからのスルホンアミドの形成（一般手順Ｎ）
【0312】
【化83】
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【0313】
図式１５．アミンによるアリールまたはヘテロアリールハライドの置換（一般手順ＯおよびＯ．１）
【0314】
【化84】
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【0315】
図式１６．アミンのＢｏｃ保護（一般手順Ｐ）
【0316】
【化85】
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【0317】
図式１７．アミンのＣｂｚ保護（一般手順Ｑ）
【0318】
【化86】
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【0319】
図式１８．ピリジンの還元（一般手順Ｒ）
【0320】
【化87】
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【0321】
図式１９．エステルの還元によるアルコールの形成（一般手順Ｓ）
【0322】
【化88】
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【0323】
図式２０．アルコールの酸化によるアルデヒドの形成（一般手順Ｔ）
【0324】
【化89】
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【0325】
図式２１．セミカルバジドの形成（一般手順Ｕ）
【0326】
【化90】
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【0327】
図式２２．セミカルバジドの環化（一般手順Ｖ）
【0328】
【化91】
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【0329】
図式２３．酸塩化物の形成（一般手順Ｗ）
【0330】
【化92】
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【0331】
図式２４．ＣＤＩを用いる尿素化合物の形成（一般手順Ｘ）
【0332】
【化93】
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【0333】
図式２５．カルボン酸からのエステルの形成（一般手順Ｙ）
【0334】
【化94】
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【0335】
図式２６．アルキルハライドまたはα−ハロケトンを用いるＮ−アルキル化（一般手順Ｚ）
【0336】
【化95】
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【0337】
図式２７：ジチアホスフェタン試薬を用いるアミドの環化（一般手順ＡＡ）
【0338】
【化96】
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【0339】
図式２８：クネーフェナーゲル縮合による置換シクロペンタジエンの形成（一般手順ＢＢ）
【0340】
【化97】
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【0341】
図式２９：β−ケトエステルエノレートの脱炭酸（一般手順ＣＣ）
【0342】
【化98】
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【0343】
図式３０：アルケンの水素化（一般手順ＤＤ）
【0344】
【化99】
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【0345】
図式３１：ケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化（一般手順ＥＥ）
【0346】
【化100】
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【0347】
図式３２：アミンの脱ベンジル化（一般手順ＦＦ）
【0348】
【化101】
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【0349】
図式３３：エステルの加水分解によるカルボン酸形成（一般手順ＧＧ）
【0350】
【化102】
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【0351】
図式３４：アミドの脱水によるニトリル形成（一般手順ＨＨ）
【0352】
【化103】
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【0353】
図式３５：立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離（一般手順ＩＩ）
【0354】
【化104】
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【0355】
図式３６：アセチル保護アミンの酸性加水分解（一般手順ＪＪ）
【0356】
【化105】
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【0357】
図式３７：クロロヨードメタンを用いるシクロプロパン化（一般手順ＫＫ）
【0358】
【化106】
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【0359】
図式３８：塩化物からのブロモメチルケトンの形成（一般手順ＬＬ）
【0360】
【化107】
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【0361】
図式３９：α，β−不飽和ケトンの還元によるアリルアルコール形成（一般手順ＭＭ）
【0362】
【化108】
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【0363】
一般手順のリスト図式Ａ：カルボン酸からのヒドラジドの形成
図式Ｂ：酸塩化物からのヒドラジドの形成と、次に環化およびスルホンアミド加水分解
図式Ｃ：ヒドラジドの環化
図式Ｄ：ヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解およびＢｏｃ−脱保護
図式Ｅ：ヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解
図式Ｆ：Ｂｏｃ保護基の脱離を伴うヒドラジドの環化と、次にスルホンアミド加水分解
図式Ｇ：ヒドラゾンの形成と、次に環化およびスルホンアミド加水分解
図式Ｈ：スルホンアミドの加水分解
図式Ｉ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
図式Ｊ：Ｃｂｚ保護アミンの脱保護
図式Ｋ：活性化酸およびアミンからのアミドの形成
図式Ｌ：カルボン酸およびアミンからアミドの形成
図式Ｍ：アミンおよびカルバモイルクロライドからの尿素の形成
図式Ｎ：アミンからのスルホンアミドの形成
図式Ｏ：アミンによるアリールまたはヘテロアリールハライドの置換
図式Ｐ：アミンのＢｏｃ保護
図式Ｑ：アミンのＣｂｚ保護
図式Ｒ：ピリジンの還元
図式Ｓ：エステルの還元によるアルコールの形成
図式Ｔ：アルコールの酸化によるアルデヒドの形成
図式Ｕ：セミカルバジドの形成
図式Ｖ：セミカルバジドの環化
図式Ｗ：酸塩化物の形成
図式Ｘ：ＣＤＩを用いる尿素化合物の形成
図式Ｙ：カルボン酸からのエステルの形成
図式Ｚ：アルキルハライドまたはα−ハロケトンを用いるＮ−アルキル化
図式ＡＡ：ジチアホスフェタン試薬を用いるアミドの環化
図式ＢＢ：クネーフェナーゲル縮合による置換シクロペンタジエンの形成
図式ＣＣ：β−ケトエステルエノレートの脱炭酸
図式ＤＤ：アルケンの水素化
図式ＥＥ：ケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化
図式ＦＦ：アミンの脱ベンジル化
図式ＧＧ：エステルの加水分解によるカルボン酸形成
図式ＨＨ：アミドの脱水によるニトリル形成
図式ＩＩ：立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
図式ＪＪ：アセチル保護アミンの酸性加水分解
図式ＫＫ：クロロヨードメタンを用いるシクロプロパン化
図式ＬＬ：酸塩化物からのブロモメチルケトンの形成
図式ＭＭ：α，β−不飽和ケトンの還元によるアリルアルコール形成。
【0364】
製造において使用される最終一般手順に従って、下記の実施例を並べている。名称の後の括弧に一般手順（文字コード）を順次挙げ、適宜に追加の反応物および試薬を挙げることで、新規中間体に至る合成経路を詳細に説明する。非限定的例示としての実施例番号Ｈ．１．１を用いて、このプロトコールの作業例を下記に示す。実施例番号Ｈ．１．１は、Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミドであり、それは図式Ａに示した一般手順Ｈを用いて３−クロロ−Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドから製造した。
【0365】
【化109】
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【0366】
実施例番号Ｈ．１．１への前駆体である３−クロロ−Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを、図式Ｂに示した方法に従って製造した。２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（製造番号９）および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を、一般手順Ａに示した条件に従って反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメートを得る。このヒドラジドを一般手順Ｃで示した条件を用いて環化させることで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメートを得る。このカーバメートを一般手順Ｉを用いて脱保護して、４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミンを得る。一般手順Ｎに記載の条件を用いて、このアミンをスルホニル化して、実施例番号Ｈ．１．１への前駆体を得る。上記で詳細に説明した反応の順序を、製造および実施例セクションで、「製造番号９および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸［Ｐｒｉｍｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ］からＡ、ＴＥＡを用いるＣ、Ｉ、３−クロロベンゼンスルホニルクロライドからＮを用いて」と言い換えている。
【0367】
【化110】
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【0368】
分析方法分析データを、下記の手順内、一般手順の説明、または実施例の表に含めてある。別段の断りがない限り、全ての１Ｈ ＮＭＲデータはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）のマーキュリー・プラス（Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ）４００ＭＨｚまたはバリアンのイノバ（Ｉｎｏｖａ）６００ＭＨｚ装置で収集し、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で引用している。ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣデータでは、表２で示した小文字の方法文字を用いて、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ条件の表について言及している。
【0369】
【表2】
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【0370】
【表3】
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【0371】
製造および実施例各一般手順で用いた一般合成方法を下記に示すが、それには指定の一般手順を用いて合
成した化合物の説明を含めている。本明細書で記載されている具体的な条件および試薬で本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものはなく、それらは例示のみを目的として提供されるものである。化学名の後に別段の断りがない限り、全ての原料がシグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（フルカ（Ｆｌｕｋａ）およびディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）ＣＰＲを含む）から市販されたものである。示した試薬／反応物の名称は、市販の瓶上に名称を記載されているか、ＩＵＰＡＣ会議、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）ケムドロー・ウルトラ（Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ）９．０．７またはオートノム（ＡｕｔｏＮｏｍ）２０００によって作成されたものである。塩（例えば、塩酸塩、酢酸塩）と表される化合物は、その塩の複数当量を含んでいても良い。
【0372】
製造番号１：２−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0373】
【化111】
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【0374】
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却して約０℃とし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１．２１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分後、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（６．４６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約０から１０℃に２時間維持した。次に、反応液水（２００ｍＬ）で希釈して、黄色懸濁液を得た。固体を、追加の水（１００ｍＬ）で洗浄しながら真空濾過によって回収し、約７０℃の真空乾燥機で乾燥させて、２−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得た（９．０５ｇ、９１％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．０５分；ＭＳｍ／ｚ：３９４／３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0375】
製造番号２：２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0376】
【化112】
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【0377】
フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（４．７０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）を加えた。触媒−配位子混合物を真空／窒素パージ（３回）で脱気し、約８０℃で約１０分間加熱した。反応混合物を油良くから短時間取り出し、２−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２１．８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、製造番号１）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（７．９７ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに真空／窒素パージを行った後、反応液を約８０℃で約５．５時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄しながらセライト（登録商標）で濾過した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬで３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗褐色油状物約５５ｇを得た。その褐色油状物をシリカに吸着させ、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５１ｇ、収率１８％）および２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［主要位置異性体］および１−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［少量位置異性体］の混合物４．６８ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋［主要位置異性体］；Ｒｔ＝２．７７分；ＭＳｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋［少量位置異性体］。
【0378】
製造番号３：５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0379】
【化113】
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【0380】
２−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、製造番号２）の１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、１２５ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６０℃で約１時間加熱し、反応混合物を冷却して環境温度とした。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄しながら濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（各２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、約７０℃の真空乾燥機で乾燥させて、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを黄褐色固体として得た（７．５４ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２０分；ＭＳｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0381】
製造番号４：２−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド
【0382】
【化114】
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【0383】
２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（６．００ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ、シスおよびトランスの混合物）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（４．８０ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で４時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮して恒量とすることで、２−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド（ジアステレオマーの混合物）を黄色油状物として得た（７．０ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．９６（ｍ、３Ｈ）。
【0384】
製造番号５：４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【0385】
【化115】
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【0386】
段階Ａ：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【0387】
【化116】
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【0388】
ピペリジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．２１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸ベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１９．３ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を環境温度で約１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた水溶液をＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（４．５６ｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳｍ／ｚ：２６２（Ｍ−Ｈ）−。
【0389】
段階Ｂ：４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【0390】
【化117】
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【0391】
１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．５０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、製造番号５、段階Ａ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に環境温度で、オキサリルクロライド（３．００ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。約３時間後、反応液を減圧下に濃縮して恒量として、４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを黄色油状物として得た（３．８８ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【0392】
製造番号６：２−シアノ酢酸パーフルオロフェニル
【0393】
【化118】
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【0394】
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（１．０８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（０．５０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（１．２１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。約４時間環境温度で撹拌後、反応液を減圧下に濃縮し、溶離液としてＤＣＭを用いるシリカゲル（２０ｇ）で精製して、２−シアノ酢酸パーフルオロフェニルを白色固体として得た（１．３９ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｓ、２Ｈ）。
【0395】
製造番号７：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（方法Ａ）
【0396】
【化119】
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【0397】
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７８．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（１２．８ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５４３ｍＬ）中懸濁液を約０から５℃で撹拌したものに約６０分かけて滴下した。褐色反応溶液を約３０分間約０から５℃で撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９４．０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を、約０から５℃で約６０分間かけて滴下した。反応混合物を約０から５℃で約１時間撹拌し、昇温させて環境温度とし、環境温度で約１８時間にわたり撹拌した。反応混合物を氷水（６リットル）にゆっくり投入し、次に２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０．０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱を濾過によって回収し、冷水とともに撹拌した（２００ｍＬで３回）。固体を濾過によって回収し、約５５℃の真空乾燥機で恒量になるまで乾燥させて、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１３４．６ｇ、９７％）を淡ベージュ固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0398】
製造番号７：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（方法Ｂ）段階Ａ：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
【0399】
【化120】
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【0400】
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（４０．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６６．１ｍＬ、４７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３０１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１７２ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０℃で冷却し、（トリメチルシリル）アセチレン（２０．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を約０から１０℃で約７時間撹拌し、減圧下に濃縮した。暗褐色残留物をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で溶離しながらセライト（登録商標）層（高さ３ｃｍ×直径９ｃｍ）で濾過した。濾液を水（５００ｍＬで２回）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、２００ｍＬ）で洗浄しながらフロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）（登録商標）層（高さ１ｃｍ×直径９ｃｍ）で濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。固体を、温石油エーテル（沸点：３０から６０℃、２５０ｍＬ）で磨砕および超音波処理し、冷却し、回収し、石油エーテルで洗浄し（沸点：３０から６０℃；１００ｍＬで２回）、約７０℃の真空乾燥機で乾燥させて、５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミンを得た（３４．６ｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0401】
段階Ｂ：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0402】
【化121】
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【0403】
５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（３．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に約０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．５７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。約１５分後、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２．７５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくり昇温させて環境温度とした。約１６時間後、反応混合物を氷冷水（１２０ｍＬ）に投入し、沈澱を真空濾過によって回収した。粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得た（２．１６ｇ、５２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0404】
製造番号８：２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0405】
【化122】
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【0406】
フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（３．６２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および脱水１，４−ジオキサン（４５３ｍＬ）を加えた。触媒−配位子混合物を真空／窒素パージ（３回）によって脱気し、約８０℃で約１０分間加熱した。反応混合物を油浴から外し、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ、製造番号７）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１２．２８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに真空／窒素パージを行った後、反応液を約８０℃で加熱した。約５０分後、反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら（１５０ｍＬで３回）、セライト（登録商標）（高さ１ｃｍ×直径６ｃｍ）を頂部に乗せたシリカゲル層（高さ６ｃｍ×直径６ｃｍ）で濾過した。水（３００ｍＬ）を濾液に加え、有機層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し（それぞれ４００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た（４５ｇ）。褐色油状物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル（２００ｇ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。得られたシリカ混合物を、２５％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［主要位置異性体］および１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［少量位置異性体］の混合物（１８．８ｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0407】
製造番号９：２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0408】
【化123】
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【0409】
２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、製造番号８）の１，４−ジオキサン（２３９ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、８６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６０℃で約１時間加熱し、冷却して約１５から２０℃とした。固体を真空濾過によって回収し、冷１，４−ジオキサンで洗浄し（２０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水（１：１、１５０ｍＬ）で撹拌した。約１時間後、発泡が停止しており、固体を真空濾過によって回収し、氷冷水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、真空乾燥機で恒量になるまで乾燥して、２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを明黄色様褐色固体として得た（８．０１ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0410】
製造番号１０：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（クロロカルボニル）ピロリジン−３−イルカーバメート
【0411】
【化124】
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【0412】
フラスコに、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメート（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を入れて無色溶液を得た。ピリジン（０．８９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して約０℃とし、次にトリホスゲン（０．６４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１時間撹拌しながら、ゆっくり昇温させて環境温度とした。反応溶液にＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、溶液を水（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（ＩＮ、１０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（クロロカルボニル）ピロリジン−３−イルカーバメート（１．３ｇ、９８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【0413】
製造番号１１：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
【0414】
【化125】
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【0415】
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル
【0416】
【化126】
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【0417】
シス−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（０．９６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、製造番号ＭＭ．１）およびクロロヨードメタン（４．９７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を一般手順ＫＫに従って反応させて、３０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．５９ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．６０−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．０９−１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【0418】
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル
【0419】
【化127】
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【0420】
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．５９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物について一般手順Ｔを行って、２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．３８ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．３、９．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【0421】
段階Ｃ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル
【0422】
【化128】
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【0423】
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−１−メチル−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．３０５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、アンモニアの溶液（２ＮのＥｔＯＨ中溶液）と次にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応液を室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約５時間撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を約５分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．２１ｇ、６９％）を得た。一般手順Ｎを用いて、このアミン（０．２１２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をシクロプロパンスルホニルクロライド（０．２４４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と反応させて、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．１１ｇ、３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０６分；ＭＳｍ／ｚ：２８６（Ｍ−Ｈ）−。
【0424】
段階Ｄ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
【0425】
【化129】
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【0426】
一般手順ＧＧを用いて（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルおよび（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチル（０．１０９ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の混合物を加水分解して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（０．１１３ｇ、１００％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）を得た。Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳｍ／ｚ：２５８（Ｍ−Ｈ）−。
【0427】
製造番号１２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
【0428】
【化130】
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【0429】
段階Ａ：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0430】
【化131】
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【0431】
ＬＤＡの溶液（１．８ＭのＴＨＦ中溶液、３．０４ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）に約−７８℃で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、製造番号ＥＥ．１）を加えた。反応混合物を約−７８℃で約１時間撹拌した。ＭｅＩ（２．５７ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約−７８℃で約１時間撹拌し、昇温させて約−４０℃とした。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）と、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（０．８６４ｇ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0432】
段階Ｂ：（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0433】
【化132】
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【0434】
一般手順ＦＦを用いて（２Ｒ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルの混合物（０．８６４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を脱ベンジル化して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルを得た（０．４５ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳｍ／ｚ：２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0435】
段階Ｃ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0436】
【化133】
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【0437】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルの混合物（０．４５４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を一般手順Ｐを用いて保護した。粗反応混合物を、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（０．１８０ｇ、２６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．３９（ｍ、１０Ｈ）、１．３４−１．１７（ｍ、４Ｈ）、１．１７−１．０５（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（０．４３０ｇ、６３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．０４（ｍ、３Ｈ）、２．４６−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３４（ｍ、９Ｈ）、１．３−１．１７（ｍ、７Ｈ）、１．０４−０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）を得た。
【0438】
段階Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
【0439】
【化134】
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【0440】
一般手順ＧＧに従って（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルの混合物（０．４３０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加水分解して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸を得た（０．２５６ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳｍ／ｚ：２７０（Ｍ−Ｈ）−。
【0441】
製造番号１３：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸
【0442】
【化135】
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【0443】
一般手順ＧＧに従って（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロペンタンカルボン酸エチルの混合物（０．１８０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加水分解して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチルシクロ−ペンタンカルボン酸および（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチル−１−メチル−シクロペンタンカルボン酸（０．０８３ｇ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２３分；ＭＳｍ／ｚ：２７０（Ｍ−Ｈ）−。
【0444】
製造番号１４：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
【0445】
【化136】
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【0446】
段階Ａ：（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0447】
【化137】
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【0448】
（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（１．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．９０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約０℃で約５分間撹拌し、次にＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で約２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た（２．７ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６−６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８６−６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．０８−４．７８（ｄ、１Ｈ）、３．５２−３．２１（ｄｄ、１Ｈ）、２．３２−２．２４（ｄ、１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｄ、１Ｈ）、１．０５−１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【0449】
段階Ｂ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−３−トリメチルシラニル−６−アザ−トリシクロ［３．２．１．０（２，４）］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【0450】
【化138】
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【0451】
（１Ｒ，４Ｓ）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６２ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍのヘキサン中溶液、３．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を環境温度で１時間かけて滴下した。混合物を環境温度で約１８時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過した。セライト（登録商標）層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−３−トリメチルシラニル−６−アザ−トリシクロ［３．２．１．０（２，４）］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３７（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．２３（ｔ、１Ｈ）、０．７６（ｔ、１Ｈ）、０．１０（ｓ、２Ｈ）、−０．０３（ｓ、９Ｈ）。
【0452】
段階Ｃ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
【0453】
【化139】
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【0454】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−３−トリメチルシラニル−６−アザ−トリシクロ［３．２．１．０（２，４）］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム／アルミナ（２．１０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）中混合物を加熱して約６０℃として約１８時間経過させた。混合物を冷却して環境温度とし、セライト（登録商標）で濾過した。セライト（登録商標）層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗い、濾液を減圧下に濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（トリメチルシリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を得た（１．８２ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳｍ／ｚ：３１２（Ｍ−Ｈ）−。
【0455】
製造番号１５：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン
【0456】
【化140】
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【0457】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）−６−（トリメチルシリル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルカーバメート（０．７８０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵを用いる製造番号９および製造番号１４からＡ、ＴＥＡを用いるＣを用いて製造）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約１８時間撹拌後、追加のトリフルオロメタンスルホン酸（０．４８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに約１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、氷水のスラリー（３０ｍＬ）を高撹拌したものにゆっくり注いだ。約５分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンを明褐色固体として得た（０．５５ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0458】
製造番号１６：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸リチウム
【0459】
【化141】
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【0460】
段階Ａ：（Ｒ）−４−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
【0461】
【化142】
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【0462】
ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ、ＡＳＷ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｉｎｃ）に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１３．２ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウムトリアセトキシ（５．２０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で約１５分間撹拌した。ＡｃＯＨ（５．６ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を約１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて中和した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−４−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルを得た（１．１ｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0463】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸リチウム
【0464】
【化143】
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【0465】
（Ｒ）−４−メチルピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．２９０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。約８０℃で約１時間加熱した後、反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。固体を約６５℃の真空乾燥機で約１８時間乾燥させて、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸リチウムを得た（１．４６ｇ、定量的）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0466】
製造番号１７：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタ−２−エンカルボン酸
【0467】
【化144】
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【0468】
（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の水（３０．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２３．０ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。約８０℃で約２時間後、反応混合物を冷却して環境温度とし、溶媒を減圧下に除去した。固体を約７０℃の真空乾燥機で乾燥させ、精製せずに用いた。（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペンタ−２−エンカルボン酸塩酸塩（９．２０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１８．３ｍＬ）中溶液に約０℃で、ＤＩＥＡ（３２．０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。約５分間撹拌後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．７ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、約１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗油状物を約６５℃の真空乾燥機で約３時間乾燥させた。粗生成物を、８０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタ−２−エンカルボン酸を得た（５．２ｇ、２段階で５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳｍ／ｚ：２２６（Ｍ−Ｈ）−。
【0469】
製造番号１８：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミン
【0470】
【化145】
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【0471】
エチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルカーバメート（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、製造番号ＫＫ．１からＧＧ、ＨＡＴＵおよびＴＥＡを用いる製造番号９からＡ、ＴＥＡを用いるＣを用いて製造）のＤＣＭ（２．３ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルヨージド（０．１１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約２４時間撹拌後、追加のトリメチルシリルヨージド（０．１１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して約４０℃として約４日間経過させた。反応混合物を冷却して環境温度とし、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を約５分間撹拌し、層を分離した。水層をさらにＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１モル当量のＤＣＭを含む（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−アミンを得た（０．１７ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0472】
製造番号１９：４−メチル−３−（３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【0473】
【化146】
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【0474】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．６２７ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、製造番号２０からＷ、ＬＬ、実施例番号８段階ＡからＺを用いて製造）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で窒素下に約１時間撹拌した。その溶液を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗４−メチル−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）アセチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルを非晶質褐色固体として得た。粗取得物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に加え、ローソン試薬（０．２０３ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を約８０℃で約２０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を０％から１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−メチル−３−（３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルをオフホワイト固体として得た（０．２１ｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳｍ／ｚ：６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0475】
製造番号２０：１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸
【0476】
【化147】
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【0477】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．５０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、実施例番号１３、段階Ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液；４．６２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６０℃で約１６時間加熱してから、放冷して環境温度とした。その混合物に、ＮａＨＣＯ３（２．０７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および水（１０．０ｍＬ）を加え、次に炭酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（４．１６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約２５℃で約１６時間撹拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約１の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、１％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（０．７２ｇ、３１％）を透明油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４４分；ＭＳｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0478】
製造番号２１：５−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）ピリジン−２−スルホンアミド
【0479】
【化148】
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【0480】
５−ブロモ−Ｎ−（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．６９ｇ、１．１ｍｍｏｌ、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００８，１９，３０２−３０８］からＡおよびＥＤＣを用いる製造番号９、ＤＩＥＡを用いるＣ、ＪＪ、５−ブロモピリジン−２−スルホニルクロライド［Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ］からＮを用いて製造）の脱気ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ジシアノ亜鉛（０．３２１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）と次にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０６３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下に約８０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を放冷して環境温度としてから、それをＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を１％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ）によって精製して、５−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）ピリジン−２−スルホンアミド（０．０９ｇ、１４％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１４分；ＭＳｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0481】
製造番号２２：２−アセチルアミノ−５−カルボキシアダマンタン
【0482】
【化149】
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【0483】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のＥ−２−アミノ−５−カルボキシアダマンタンメチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００８，１２（６），１１１４−１１１８で製造）およびＤＩＥＡ（２．１３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）に、Ａｃ２Ｏ（０．５７６ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約２５℃で約３時間撹拌してから、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、８．１４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約２５℃で約１６時間撹拌してから、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−アセチルアミノ−５−カルボキシアダマンタン（０．４７ｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳｍ／ｚ：２３６（Ｍ−Ｈ）−。
【0484】
製造番号２３：６−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【0485】
【化150】
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【0486】
丸底フラスコに６−フルオロ−４−メチルニコチン酸（１．１３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）およびＤＣＭ（７３ｍＬ）を入れて透明溶液を得た。塩化チオニル（５．３２ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３６．９ｍＬ、９４７ｍｍｏｌ）の混合物を高撹拌したものに滴下した。混合物を約１時間撹拌し、層を分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、６−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（０．６９ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳｍ／ｚ１５３（Ｍ−Ｈ）−。
【0487】
製造番号２４：１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
【0488】
【化151】
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【0489】
段階Ａ：１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタノール
【0490】
【化152】
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【0491】
メチルマグネシウムクロライド（０．２３２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に約−７８℃で、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（０．２１０ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、実施例番号１０、段階Ｂ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液を加えた。約１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加えた。昇温させて室温とした後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタノール（０．０５０ｇ、２３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０４分；ＭＳｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0492】
段階Ｂ：２−（１−アジドエチル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0493】
【化153】
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【0494】
１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタノール（０．６００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、環境温度でＳＯＣｌ２（０．６９０ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。約４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。ガス発生が停止した後、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（０．６１５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。約１５時間後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、減圧下に濃縮し、２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−アジドエチル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．６５ｇ、１００％）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６７分；ＭＳｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0495】
段階Ｃ：１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
【0496】
【化154】
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【0497】
２−（１−アジドエチル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５９８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約４５℃とし、約１２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かし、ｐＨが１となるまでＨＣｌガスを溶液に吹き込んだ。Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）をゆっくり加え、得られた固体から溶媒を傾斜法によって除去した。固体を真空乾燥して、１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（０．６５ｇ、９７％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0498】
製造番号２５：２，２−ジメチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸
【0499】
【化155】
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【0500】
４，４−ジメチルシクロペンタ−２−エンオン（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、シアン化カリウム（２．３６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約４０℃とし、約１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液（６Ｎ、５０ｍＬ）に溶かし、加熱還流させた。約３日後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、２，２−ジメチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸（３．７ｇ、９０％、１Ｈ ＮＭＲにより純度約７０％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳｍ／ｚ：１５５（Ｍ−Ｈ）−。
【0501】
製造番号２６：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【0502】
【化156】
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【0503】
段階Ａ：４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【0504】
【化157】
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【0505】
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（２．００ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，３８，１７０５−１８の方法で製造）のＭｅＯＨ（４７ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．４７５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）および水（２．５ｍＬ）を加えた。反応液を約１６時間還流攪拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物に水（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（２５ｍＬで２回）。水層を６Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ約４の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせたＤＣＭ抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸をオフホワイト固体として得た（１．１９ｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．７６（ｓ、２Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ、４Ｈ）。
【0506】
段階Ｂ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル
【0507】
【化158】
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【0508】
４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（２．０１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．２０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１時間撹拌し、次に約５０℃で約３時間加熱し、約７０℃でさらに約２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をｔｅｒｔ−ブタノール（１０．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）で希釈し、混合物を約８０℃で約１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かした。有機層を水、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−１−カルボン酸メチルをオフホワイト固体として得た（２．２２ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｓ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【0509】
段階Ｃ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸
【0510】
【化159】
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【0511】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（２．２１ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物に水（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（２５ｍＬで２回）、Ｅｔ２Ｏ抽出液を廃棄した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて水層をｐＨ約４の酸性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸をオフホワイト固体として得た（１．６９ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、２．００−１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．６７−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【0512】
製造番号２７：６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【0513】
【化160】
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【0514】
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）をＤＣＭ（４４ｍＬ）に溶かして透明溶液を得た。ＳＯＣｌ２（３．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、約１６時間還流させた。混合物を減圧下に濃縮して黄色油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２２ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）の混合物を高撹拌したものに、その溶液を滴下した。得られた濁った混合物を約２時間撹拌し、分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．８５ｇ、８５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0515】
製造番号２８：（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【0516】
【化161】
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【0517】
５リットルリアクターに、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９８．８ｇ、２８１ｍｍｏｌ、製造番号７）、亜鉛末（３．５０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびラセミ体の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（９．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコに粉末添加装置を取り付け、その中に後段階で加えるシアン化亜鉛（１０．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を入れた。容器を約３０分以内にわたりアルゴンでパージし、リアクターにアルゴンを吹き込んだＤＭＡ（２リットル）を加えた。混合物を撹拌し、アルゴン吹き込みを維持しながら加熱して約５０℃とした。得られた暗褐色溶液をさらに加熱して約９５℃とし、その間に粉末添加装置からシアン化亜鉛を約１５分間かけて少量ずつ加えた。約９５℃に達した時点で、褐色混合物をさらに１６時間撹拌する。反応混合物を冷却して室温としたところ、塩の沈澱が生じた。混合物を、フィルター助剤の入ったブフナー漏斗で濾過し、フィルターケーキをＤＭＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物のＤＭＡ中溶液を冷（＜１０℃）水（１６リットル）に加え、約３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを再度水（１リットル）で洗った。得られた湿ケーキを約５０℃の真空乾燥機で乾燥させた。粗固体をＤＣＭ（１．５リットル）に溶かし、無水ＭｇＳＯ４でさらに脱水した。濾過後、溶液をシリカ層（１４０ｇ）に通し、主に不純物のみが層から溶出しているのが検出されるまで追加の溶媒で洗浄した。溶媒を除去し、粗固体を環境温度にて約５時間にわたりＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：１、粗固体１ｇ当たり１０体積の溶媒）で磨砕した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空乾燥機で乾燥して、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボニトリル（５８．８ｇ、７０％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。２リットルの３１６ステンレス圧力リアクターに５％Ｐｄ／Ｃ（６３．６重量％含水物１５．４ｇ、乾燥基準で５．６ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ａ５０３０３２−５）、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−２−カルボニトリル（５５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．１リットル）、脱イオン水（１６５ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液、（３７重量％、３０ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）およびキノリン（１．１ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を入れた。高圧貯留部から供給された水素で、容器をパージし、加圧し、約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）に維持した。混合物を約２５℃で高撹拌した。約５時間後、リアクターを排気し、窒素でパージして、ほとんどの溶存水素を除去し、反応混合物を濾過して触媒を除去した。リアクターおよび触媒ケーキをＴＨＦ：Ｈ２Ｏで洗った（１：１、４０ｍＬで２回）。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＨによる溶媒切り換えを２回行った後（５００ｍＬで２回）、粗残留物を濃縮して残留物（７６ｇ）を得て、それをＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）に懸濁させ、環境温度で約４時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、冷ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを真空乾燥機で乾燥して、（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（５１．２ｇ、８２％）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0518】
一般手順Ａ：カルボン酸からのヒドラジドの形成２−ヒドラジニルピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）およびカルボン酸（１から２当量、好ましくは１．１から１．３当量）のＤＣＭまたはＴＨＦ、好ましくはＤＣＭなどの溶媒中の混合物に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの有機塩基（２から５当量、好ましくは３から４当量）の存在下または非存在下に、ＥＤＣ・ＨＣｌまたはＨＡＴＵなどのカップリング剤（１．０から２．０当量、好ましくは１．２から１．６当量）を加える。約２０から６０℃（好ましくはほぼ室温）で約１から７２時間（好ましくは２から６時間）後、下記の方法のうちのいずれかを用いて反応の後処理を行う。方法１：水を加え、層を分離する。適宜に、混合物をセライト（登録商標）で濾過してから、層の分離を行うことができる。次に、水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄しても良く、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法２：反応液をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で希釈し、水もしくはブラインまたは両方で洗浄する。水層をさらに、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒でさらに抽出しても良い。次に、有機層または合わせた有機層をブラインで洗浄しても良く、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法３：反応液をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で希釈し、水を加える。層を分離し、有機層をクロマトグラフィーによって直接精製する。いずれの場合も、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得ても良い。
【0519】
一般手順Ａの例示製造番号Ａ．１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート
【0520】
【化162】
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【0521】
２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、製造番号９）および（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（２．０８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｅｃｈ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約４．５時間後、水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメートを得た（４．２０ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２７分；ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0522】
一般手順Ｂ：酸塩化物からのヒドラジドの形成とそれに続く環化およびスルホンアミド加水分解５−スルホニル−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）およびＴＥＡまたはＤＩＥＡ（１から１０当量、好ましくは４当量）の１，４−ジオキサン中溶液に約０から２５℃（好ましくは環境温度）で、酸塩化物（１から１．５当量、好ましくは１当量）を加える。添加完了後、最初に冷却している場合は、反応液を昇温させて環境温度とする。約０．５から２時間（好ましくは約１時間）後、ＳＯＣｌ２（１から１０当量、好ましくは３当量）を加え、反応液を約６０から１００℃（好ましくは約８０から９０℃）で約０．２５から８時間（好ましくは約１時間）加熱する。反応液を放冷して環境温度としてから、塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、好ましくはＮａＯＨ水溶液）を加え、次に適宜ではあるが好ましくはＭｅＯＨ（反応体積の５から５０％、好ましくは５０％）を加える。反応液を約５０から９０℃で約１から９６時間（好ましくは、ＮａＯＨ水溶液を用いる場合は約６０℃で約３時間、またはＮａ２ＣＯ３水溶液を用いる場合は約９０℃で約３日間）加熱する。反応液を減圧下に濃縮し、次に有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど、好ましくはＥｔＯＡｃ）と水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および／またはブライン、好ましくは飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機層を分離し、適宜に水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0523】
一般手順Ｂの例示実施例番号Ｂ．１．１：１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【0524】
【化163】
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【0525】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、製造番号３）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に約０℃で、２−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ、製造番号４）を加えた。添加完了後、氷浴を外し、反応液を昇温させて環境温度とした。約１時間後、ＳＯＣｌ２（０．４２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約９０℃で約１時間加熱した。反応液を放冷して環境温度とし、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、１１．６ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。反応液を約９０℃で約３日間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（１２ｇ）で精製し、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｂ）によってさらに精製した。合わせた生成物含有分画を減圧下に濃縮してＭｅＣＮを除去し、得られた沈澱を真空濾過によって回収して、１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを白色固体として得た（０．１０ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0526】
一般手順Ｃ：ヒドラジドの環化２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）の有機溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中溶液に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ（１から５当量、好ましくは２から４当量）などの塩基およびＳＯＣｌ２（１から５当量、好ましくは１から２当量）を加える。混合物を約６０から１００℃（好ましくは約８０℃）で約１から１６時間（好ましくは約１から２時間）加熱する。反応混合物を冷却して環境温度とし、下記の方法のいずれかを用いて後処理する。方法１：有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加える。層を分離し、適宜に水層を追加の有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を塩基水溶液（ＮａＨＣＯ３など）および／またはブラインで洗浄しても良く、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。方法２：有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）を加え、適宜に有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法による分離を行い、減圧下に濃縮する。方法３：反応混合物を有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液またはブラインとの間で分配し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0527】
一般手順Ｃの例示製造番号Ｃ．１：ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート
【0528】
【化164】
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【0529】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート（９．３０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、製造番号Ａ．１）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２．１１ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃で約１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃおよび水（それぞれ２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した（各１００ｍＬ）。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、２５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート（７．６５ｇ、８５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３７分；ＭＳｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0530】
一般手順Ｄ：ヒドラジドの環化とそれに続くスルホンアミド加水分解およびＢｏｃ−脱保護丸底フラスコに５−スルホニル−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）、有機溶媒（１，４−ジオキサンまたはＴＨＦなど、好ましくは１，４−ジオキサン）、ＳＯＣｌ２（２から５当量、好ましくは２当量）およびＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基（０から５当量、好ましくは３当量）を入れる。得られた混合物を約２５から１２０℃（好ましくは約９０℃）で約０．２５から５時間（好ましくは約１時間）撹拌し、放冷して環境温度とする。その反応混合物に、塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、１から３０当量、好ましくはＮａＯＨ水溶液の場合は１から２当量、好ましくはＮａ２ＣＯ３水溶液の場合は１５から２０当量）を加え、得られた混合物を約６０から１２０℃（好ましくは約９０℃）で約１から１０時間（好ましくは約５時間）加熱し、放冷して環境温度とする。ＭｅＯＨ（反応体積の５から５０％、好ましくは２０から３０％）を反応混合物に加え、得られた溶液を約６０から１２０℃（好ましくは約９０℃）で約５から２４時間（好ましくは約１６時間）加熱し、放冷して環境温度とする。層を分離し、有機溶媒を減圧下に濃縮する。残留物に有機溶媒（１，４−ジオキサンまたはＴＨＦなど、好ましくは１，４−ジオキサン）と次になどの４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンＨＣｌの溶液（２０から４０当量、好ましくは２５当量）を加える。得られた懸濁液を約２０から８０℃（好ましくは約６０℃）で約１から１６時間（好ましくは約１時間）撹拌し、放冷して環境温度とする。固体を真空濾過によって回収し、有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＥｔＯＡｃおよび／またはＥｔ２Ｏなど、好ましくは１，４−ジオキサンと次にＥｔ２Ｏ）で洗浄して、粗生成物をＨＣｌ塩として得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0531】
一般手順Ｄの例示実施例番号Ｄ．１．１：シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩およびシス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
【0532】
【化165】
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【0533】
丸底フラスコにシス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロヘキシルカーバメート（０．４１５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸［ＡＭＲＩ］および製造番号９からＡを用いて製造）、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（０．１１５ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を約９０℃で約１時間加熱し、放冷して環境温度とした。反応混合物に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５Ｎ、７．８５ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約９０℃で約５時間加熱した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物を約９０℃で約１６時間加熱し、放冷して環境温度とした。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮した。残留物に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）次にＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を約６０℃で約１時間加熱し、放冷して環境温度とした。固体を真空濾過によって回収し、最初に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）で、次にＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、粗生成物シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（０．４２ｇ、９８％、純度８４％）を得た。粗ＨＣｌ塩の一部（０．０７５ｇ）を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｇ）によってさらに精製して、賦形剤としての３当量のＮＨ４ＯＡｃとともにシス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン（０．０４４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0534】
【表4】
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【0535】
一般手順Ｅ：ヒドラジドの環化とそれに続くスルホンアミド加水分解５−スルホニル−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）の１，４−ジオキサンなどの溶媒中溶液に、ＳＯＣｌ２（１から５当量、好ましくは１から２当量）を加える。適宜に、特にＢｏｃ保護基質の場合にはＳＯＣｌ２を加える前に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの有機塩基（１から５当量、好ましくは２から４当量）を加える。反応液を約６０から１００℃（好ましくは約８０℃）で加熱する。約０．５から６時間（好ましくは約１から２時間）後、塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、１から９０当量、好ましくはＮａ２ＣＯ３水溶液の場合には１５から２０当量またはＮａＯＨ水溶液の場合には１から２当量）を加え、加熱を約６０から９０℃（好ましくは約８０℃）で再開して約１から７２時間（好ましくは約１から１６時間）経過させる。好ましくではなく適宜に、反応液を、一定期間（５分から７２時間）にわたり冷却して環境温度とし、その間にＭｅＯＨおよび／または追加の塩基水溶液（飽和Ｎａ２ＣＯ３または１Ｎ ＮａＯＨなど）を加えることができ、適宜に加熱を約６０から９０℃（好ましくは約８０℃）で再開して約１から７２時間（好ましくは約１から１６時間）経過させる。適宜に冷却して環境温度とし塩基を加えるこのサイクルを４回まで行うことができる。下記の方法のいずれかを用いて反応の後処理を行う。方法１：ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、適宜に水、ブラインまたは飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（好ましくは水）を加えて、層を分離する。適宜に、水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの追加の有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法２：反応混合物を傾斜法で分離し、不溶物をＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で洗浄する。合わせた有機層を減圧下に濃縮する。方法３：反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を除去する。水を加え、水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法４：沈澱を含む反応混合物を濾過して標的化合物を回収することができ、その際に適宜に水で洗浄を行う。適宜に、濾液を濃縮し、精製することで、追加の標的化合物を得ることができる。方法５：好適な酸水溶液（ＨＣｌ水溶液など）を加えることで反応混合物を中性のｐＨに調節してから、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0536】
一般手順Ｅの例示実施例番号Ｅ．１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート
【0537】
【化166】
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【0538】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート（４．７３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、製造番号Ａ．１）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５．１０ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１．３４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約８０℃で加熱した。約１．５時間後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、加熱を約８０℃で再開して約６時間経過させた。反応液を冷却して環境温度として約３日間経過させ、約８０℃で約１６時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）を加え、層を分離した。次に、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗固体を石油エーテル（沸点：３０から６０℃；３０ｍＬ）で磨砕し、真空濾過によって回収し、その際に追加の石油エーテル（沸点：３０−６０℃；２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメートを明褐色固体として得た（２．８６ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0539】
【表5】
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【0540】
一般手順Ｆ：Ｂｏｃ保護基の喪失を伴うヒドラジドの環化とそれに続くスルホンアミド加水分解５−スルホニル−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）およびＴＥＡまたはＤＩＥＡ（０から６当量、好ましくは１当量）の１，４−ジオキサン中溶液にＳＯＣｌ２（２．０から６．０当量、好ましくは３当量）を加える。反応液を約６０から１２０℃（好ましくは約８０から９０℃）で約１から８時間（好ましくは約１から４時間）加熱する。反応液を放冷して環境温度とし、好ましくではないが適宜に、反応体積の５％から５０％（好ましくは５０％）の量の共溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）で希釈する。塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、１から３０当量、好ましくはＮａＯＨ水溶液の場合は１から２当量、好ましくはＮａ２ＣＯ３水溶液の場合は１５から２０当量）を加え、反応液を約４０から９０℃（好ましくは約６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約２時間）加熱してから、それを減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、塩形成による沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0541】
一般手順Ｆの例示実施例番号Ｆ．１．１：（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）メタンアミン塩酸塩
【0542】
【化167】
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【0543】
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチル）メチルカーバメート（０．６０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸［ＡＦＩＤ］および製造番号９からＡを用いて製造）およびＤＩＥＡ（０．７９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１６６ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約８０℃で約１時間加熱してから、それを放冷して環境温度とした。ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、約６０℃で約２時間加熱した。反応混合物を放冷して環境温度としてから、それを減圧下に濃縮した。残留物に、ＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液；２０ｍＬ）を加えた。得られた沈澱から有機溶液を傾斜法によって除去して、（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）メタンアミン塩酸塩を黄色固体として得た（０．１１ｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0544】
【表6】
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【0545】
一般手順Ｇ：ヒドラゾンの形成とそれに続く環化およびスルホンアミド加水分解２−ヒドラジニル−５−スルホニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（好ましくは１当量）のＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ／ＤＣＭ（好ましくはＭｅＯＨ）などの有機溶媒または複数溶媒中溶液に、アルデヒド（１．０から１．３当量、好ましくは１．０当量）のＤＣＭなどの有機溶媒中溶液を加える。反応混合物を約１５から３０℃（好ましくは環境温度）で約１から８時間（好ましくは約２時間）撹拌してから、ヨードベンゼンジアセテート（１から３当量、好ましくは１当量）を加える。反応液を約１５から３０℃（好ましくは環境温度）で約１５から６０分（好ましくは約３０分）撹拌してから、それを濃縮して恒量とする。残留物に、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ（好ましくは１，４−ジオキサン）などの有機溶媒を加え、次にＮａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ（２から５０当量）、好ましくはＮａＯＨ（２当量）などの塩基水溶液を加える。反応液を約４０から８０℃（好ましくは約６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約２時間）加熱する。適宜に、粗生成物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0546】
一般手順Ｇの例示実施例番号Ｇ．１．１：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【0547】
【化168】
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【0548】
２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．１００ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、製造番号９）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．０３８ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ）を加えた。反応混合物を環境温度で約２時間撹拌してから、ヨードベンゼンジアセテート（０．１０６ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で約１５分間撹拌してから、それを濃縮して恒量とした。残留物に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）と次にＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．３３０ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６０℃で約１時間加熱した。粗反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｆ）によって精製した。合わせた生成物含有分画を減圧下に濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを白色固体として得た（０．０２８ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0549】
【表7】
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【0550】
一般手順Ｈ：スルホンアミドの加水分解有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ／ＭｅＯＨ、好ましくは１，４−ジオキサンなど）中のスルホンアミド、例えばスルホニル保護ピロール、（好ましくは１当量）が入ったフラスコに、塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液またはＮａＯＨ水溶液など、１から３０当量、好ましくはＮａＯＨ水溶液の場合は１から２当量、好ましくはＮａ２ＣＯ３水溶液の場合は１５から２０当量）を加える。混合物を約２５から１００℃（好ましくは約６０℃）で約１から７２時間（好ましくは約１から１６時間）撹拌する。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応の進行が完全でない場合、追加の塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３水溶液など、１０から２０当量、好ましくは１０当量、またはＮａＯＨ水溶液など、１から５当量、好ましくは１から２当量）を加え、反応を約２５から１００℃（好ましくは約６０℃）で約０．２５から３時間（好ましくは約１から２時間）継続する。下記の方法のうちのいずれかを用いて反応の後処理を行う。方法１：適宜に有機溶媒を減圧下に除去し、好適な酸水溶液（ＨＣｌ水溶液など）を加えることで水溶液を中和する。好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて標的化合物を得る。方法２：適宜に有機溶媒を減圧下に除去し、好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて標的化合物を得る。方法３：反応混合物を濃縮し、直接、次の方法のいずれかによって精製する。適宜に、前記いずれかの方法から得られた粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0551】
一般手順Ｈの例示実施例番号Ｈ．１．１：Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
【0552】
【化169】
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【0553】
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−クロロ−Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、製造番号９および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸［Ｐｒｉｍｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ］からＡ、ＴＥＡを用いるＣ、Ｉおよび３−クロロベンゼンスルホニルクロライドからΝを用いて製造）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を入れて黄褐色懸濁液を得て、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を加えた。懸濁液を約６０℃で約３時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、溶媒を減圧下に除去した。ＮＨ４ＯＡｃ（５０ｍＭ緩衝水溶液）を加えると固体が沈澱し、それを真空濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（０．０８８ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0554】
【表8】
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【0555】
一般手順Ｉ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂Ｂｏｃ保護アミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨなど）中溶液に、ＴＦＡまたはＨＣｌ（好ましくは４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液、２から３５当量、好ましくは２から１５当量）を加える。反応液を約２０から１００℃（好ましくは環境温度から約６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）撹拌する。適宜に、ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応の進行が完結していない場合、追加のＴＦＡまたはＨＣｌ（好ましくは４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液、２から３５当量、好ましくは２から１５当量）を反応混合物に加えることができる。次に、反応を環境温度で続けるか、適宜に加熱して約１００℃（好ましくは約６０℃で加熱）として約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）経過させる。反応混合物中に固体が存在する場合、反応混合物を濾過し、その固体を１，４−ジオキサンまたはＥｔ２Ｏなどの有機溶媒で洗浄することができる。適宜に、得られた固体を真空乾燥する。別法として、濾過した取得物を、有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたは１，４−ジオキサンなど）と塩基水溶液（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液など、好ましくは飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）との間で分配することができる。混合物を約１から５時間（好ましくは約１時間）撹拌する。不溶物を濾過によって回収し、好適な溶媒（冷水および／またはＥｔ２Ｏなど）で洗浄することができ、次に適宜に真空乾燥することができる。適宜に、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから減圧下に濃縮して、標的化合物を得ることができる。あるいは、反応液を塩基性水溶液（Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３またはＮａＯＨ、好ましくはＮａＯＨなど）と有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）との間で分配する。次に、適宜に、水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの追加の有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮して標的化合物を得ることができる。適宜に、粗取得物をクロマトグラフィー、適切な溶媒による磨砕または１以上の溶媒からの結晶化によって精製して、標的化合物を得る。
【0556】
実施例番号Ｉ．１．１：（Ｒ）−１−（ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩
【0557】
【化170】
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【0558】
丸底フラスコに、（Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ；製造番号９、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ＣＮＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ］、ＥＤＣおよびＴＥＡからＡ、ＳＯＣｌ２、ＴＥＡおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いるＥを用いて製造）、ＨＣｌ（４Ｎ １，４−ジオキサン中溶液、２．９ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を約６０℃で約３時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）で洗浄した。固体を加熱した真空乾燥機（約７０℃）で約１６時間乾燥させて、（Ｒ）−１−（ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩を褐色固体として得た（０．６９ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．４５分；ＭＳｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0559】
【表9】
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【0560】
一般手順Ｊ：Ｃｂｚ保護アミンの脱保護Ｏ−ベンジルカーバメート（好ましくは１当量）および１０％Ｐｄ／炭素（０．０５から０．３０当量、好ましくは０．１０当量）のプロトン性溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ、好ましくはＥｔＯＨなど）中混合物を、環境温度で約０．１０から０．６９ＭＰａ（約１５から１００ｐｓｉ）（好ましくは約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ））の水素下に約４から４８時間（好ましくは約４から１６時間）振盪または撹拌する。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0561】
一般手順Ｊの例示実施例番号Ｊ．１．１：１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【0562】
【化171】
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【0563】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、実施例番号２、段階Ａ）および１０％Ｐｄ／炭素（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、環境温度で約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素下に約５時間振盪した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して恒量として、１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを黄色固体として得た（０．１８ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0564】
【表10】
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【0565】
一般手順Ｋ：活性化酸およびアミンからのアミドの形成有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＣＭまたはＤＭＦなど）中のアミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）の入った丸底フラスコに、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基（０から５当量、好ましくは３当量）を加える。適宜に、加熱または超音波処理（好ましくは超音波処理）により、反応混合物を均一とする。反応混合物に、活性化酸（パーフルオロフェニルエステル誘導体または酸塩化物など）を加える。得られた混合物を環境温度で約１から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。反応混合物を、クロマトグラフィーによって直接精製することができる。別法として、溶媒を減圧下に濃縮するか、好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）を加え、溶液を水またはブラインで洗浄する。層を分離し、適宜に有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４もしくはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0566】
一般手順Ｋの例示実施例番号Ｋ．１．１：Ｎ−（シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノアセトアミド
【0567】
【化172】
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【0568】
シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（０．１０６ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、実施例番号Ｄ．１．１）のＤＣＭ（４ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（０．０８６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が均質になるまで、反応混合物を超音波処理した。その反応溶液に、２−シアノ酢酸パーフルオロフェニル（０．０７８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、製造番号６）を加えた。得られた溶液を環境温度で約１６時間撹拌した。粗反応混合物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）によって精製し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｅ）によってさらに精製して、賦形剤としての３当量のＮＨ４ＯＡｃを含むＮ−（シス−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−シアノアセトアミドを得た（０．０２５ｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0569】
【表11】
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【0570】
一般手順Ｌ：カルボン酸およびアミンからのアミドの形成カルボン酸（１から５当量、好ましくは１．５当量）およびアミン（１から５当量、好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＣＭなど）中溶液または懸濁液に、ペプチドカップリング試薬（ＢＯＰ−Ｃｌ、ＩＢＣＦ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ・ＨＣｌなど、好ましくはＥＤＣ・ＨＣｌ、１から１０当量、好ましくは１から１０当量）、塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジンなど、好ましくはＴＥＡ、０から２０当量、好ましくは２当量）およびＨＯＢｔ（０から５当量、好ましくはＥＤＣ・ＨＣｌを用いる場合、０から１当量）を加える。反応混合物を環境温度で約１５分から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。下記の方法のいずれかを用いて、反応混合物の後処理を行う。方法１：反応混合物を水または飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。層を分離する。適宜に、水層を追加のＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、有機層（または合わせた層）を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および／またはブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法２：粗反応混合物をシリカゲル層で濾過し、好適な溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨまたはＤＣＭ、好ましくはＭｅＯＨなど）で洗浄し、減圧下に濃縮する。方法３：粗反応混合物を、後処理せずにクロマトグラフィーによって直接精製する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによってさらに精製して標的化合物を得る。
【0571】
一般手順Ｌの例示実施例番号Ｌ．１．１：（Ｒ）−３−（３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【0572】
【化173】
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【0573】
（Ｒ）−１−（ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（０．０７４ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ；実施例番号１．１．１）および２−シアノ酢酸（０．０３４ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．０４１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０５１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で約１６時間撹拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（表２、方法ｆ）。適切な分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、（Ｒ）−３−（３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た（０．０５２ｇ、６３％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0574】
【表12】
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【0575】
【表13】
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【0576】
【表14】
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【0577】
【表15】
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【0578】
【表16】
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【0579】
【表17】
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【0580】
一般手順Ｍ：アミンおよびカルバモイルクロライドからの尿素化合物の形成有機溶媒（ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＴＨＦなど）中のアミンまたはアミン塩（１当量）の入ったフラスコに、塩基（ＤＩＥＡまたはＴＥＡ、好ましくはＴＥＡ（３から５当量、好ましくは３当量）など）を加え、環境温度で約０から３０分（好ましくは約５分）撹拌し、カルバモイルクロライド（０．５から２当量、好ましくは０．７５当量）を加える。混合物を約０から９０℃（好ましくは約６０から６５℃）で約２から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。反応混合物を環境温度に到達させる。適宜に、有機溶媒を減圧下に除去する。粗取得物を、有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と水、塩基水溶液（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液など）またはブラインとの間で分配することができる。層を分離し、適宜に有機層を水、塩基水溶液（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液など）および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0581】
一般手順Ｍの例示実施例番号Ｍ．１．１：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【0582】
【化174】
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【0583】
丸底フラスコに、ＴＨＦ（５．７ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（０．１５０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例番号Ｄ．１．４）およびＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を環境温度で約５分間撹拌してから、ピロリジン−１−カルボニルクロライド（０．０５２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６０℃で約１６時間加熱し、冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｉ）によって精製した。適切な分画を合わせ、減圧下に溶媒をほぼ除去し、固体を濾過し、凍結乾燥させて、Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（０．０１８ｇ、８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0584】
【表18】
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【0585】
一般手順Ｎ：アミンからのスルホンアミドの形成アミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）のＴＨＦ、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの溶媒（好ましくはＤＭＦ）中の混合物または溶液（好ましくは溶液）に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの有機塩基（１から１０当量、好ましくは２から４当量）または飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５から２０当量、好ましくは５から１０当量）などの塩基水溶液（好ましくは有機塩基）およびスルホニルクロライド（０．８５から３当量、好ましくは１から１．５当量）を加える。反応液を−１０から８０℃（好ましくは環境温度）で約０．５から７２時間（好ましくは約１から２時間）撹拌する。適宜に、追加の塩基（１から１０当量）および／またはスルホニルクロライド（０．４から２当量）を、反応時間のいずれかの時点で加えることができる。下記の方法のいずれかを用いて、反応の後処理を行う。方法１：反応液を水で希釈し、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法２：粗反応混合物を、直接または最初に減圧下での混合物の濃縮を行ったりまたは行わずにＭｅＯＨまたはＤＭＦなどの有機溶媒または５０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃなどの緩衝水溶液を加えた後に分取ＨＰＬＣによって精製する。方法３：反応液をＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなどの有機溶媒で希釈し、水および／またはブラインで洗浄する。適宜に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法４：反応液を水で希釈し、得られた固体を真空濾過によって回収する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0586】
一般手順Ｎの例示実施例番号Ｎ．１．１：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【0587】
【化175】
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【0588】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（０．３００ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、実施例番号６、段階Ｃ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（０．４６２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロライド（０．０９７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約１．５時間後、反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物に、ＭｅＯＨ（約５０ｍＬ）を加え、少量の不溶物（＜０．０１ｇ）を濾過によって除去した。シリカゲル（２ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下に濃縮した。混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９０：９：１から９８０：１８：２の段階的勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してオフホワイト固体を得て、それを真空乾燥機で約７０℃にて乾燥させた。固体を熱ＭｅＯＨに溶かし、熱濾過して粒子を除去し、冷却下に濾液を超音波処理して微細懸濁液を得て、それを減圧下に濃縮し、真空乾燥機で約１００℃にて乾燥させて、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパン−スルホンアミド（０．２１ｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0589】
【表19】
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【0590】
【表20】
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【0591】
【表21】
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【0592】
【表22】
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【0593】
【表23】
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【0594】
一般手順Ｏ：アミンによるアリールまたはヘテロアリールハライドの置換マイクロ波容器に、アミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）、アリールまたはヘテロアリールハライド（１から１０当量、好ましくは１．５当量）、ＭｅＣＮ、ｎ−ＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、トルエン、ＤＭＳＯまたはＥｔＯＨ（好ましくはＥｔＯＨ）などの溶媒およびＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基（１から５当量、好ましくは２から４当量）を加える。反応混合物について、約１００から２００℃（好ましくは約１３０から１５０℃）でのマイクロ波加熱を約０．５から８時間（好ましくは約１から２時間）行う。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応の進行が完結していなかった場合、反応液について、適宜に追加のアリールまたはヘテロアリールハライド（１から１０当量、好ましくは１．５当量）および／またはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基（１から５当量、好ましくは２から４当量）を加えて、マイクロ波約１２０から２００℃（好ましくは約１３０から１５０℃）でのマイクロ波処理を再度、さらに約１から８時間（好ましくは約１から２時間）行うことができる。反応がそれ以上進行しなくなるまで、このプロセスを繰り返す。冷却して環境温度とした後、下記の方法のいずれかを用いて、反応の後処理を行う。方法１：反応液を減圧下に濃縮する。方法２：沈澱を含む反応混合物を濾過して標的化合物を回収し、Ｅｔ２Ｏ、ＤＣＭおよび／または石油エーテルなどの有機溶媒または複数溶媒で洗浄することができる。方法３：反応混合物をＭｅＯＨなどの有機溶媒で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下に濃縮して、クロマトグラフィーによる分離の準備を行う。方法４：反応混合物を減圧下に濃縮してから、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、適宜に水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法５：ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、水またはブラインを適宜に添加し、層を分離する。適宜に、追加のＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で水層を抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0595】
一般手順Ｏの例示実施例番号Ｏ．１．１：６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル
【0596】
【化176】
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【0597】
マイクロ波容器に、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（０．０９７９ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、実施例番号６、段階Ｃ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、６−クロロニコチノニトリル（０．０５７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＣＥＭ（商標名）マイクロ波装置中にて約１３０℃で約１時間（最大圧力２５０ｐｓｉ、最大傾斜５分、最大電力３００ワット）加熱した。冷却して環境温度とした後、反応液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（９７０：２７：３）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル（０．０２７ｇ、２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0598】
【表24】
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【0599】
【表25】
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【0600】
【表26】
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【0601】
【表27】
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【0602】
【表28】
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【0603】
【表29】
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【0604】
【表30】
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【0605】
【表31】
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【0606】
一般手順Ｏ．１：アミンによるアリールまたはヘテロアリールハライドの置換（加熱条件下）丸底フラスコに、アミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）、アリールまたはヘテロアリールハライド（１から１０当量、好ましくは１．５当量）、ＭｅＣＮ、トルエン、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＨまたはＤＭＦ（好ましくはＤＭＦ）などの溶媒およびＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡまたはＫ２ＣＯ３などの塩基（１から５当量、好ましくは２から４当量）の混合物を入れる。反応混合物を約４０から２２０℃（好ましくは約６５℃）で約０．５から１６時間（好ましくは約８．５時間）加熱する。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応の進行が完結していなかった場合、反応液について約４０から２２０℃（好ましくは約６５℃）での再加熱をさらに約１から１２時間（好ましくは約１から２時間）行うことができ、適宜に追加のアリールまたはヘテロアリールハライド（１から１０当量、好ましくは１．５当量）および／またはＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡまたはＫ２ＣＯ３などの塩基（１から５当量、好ましくは２から４当量）を加える。反応がそれ以上進行しなくなるまで、このプロセスを繰り返す。冷却して環境温度とした後、反応混合物について下記の方法のいずれかを行う。方法１：反応液を減圧下に濃縮して乾固させる。方法２：沈澱を含む反応混合物を濾過して標的化合物を回収することができ、その際に適宜にＥｔ２Ｏ、ＤＣＭおよび／または石油エーテルなどの有機溶媒または複数溶媒による洗浄を行う。方法３：反応混合物を有機溶媒（ＭｅＯＨなど）で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下に濃縮して、クロマトグラフィーによる分離の準備を行う。方法４：反応混合物を減圧下に濃縮してから、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、次に適宜に水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。方法５：適宜に水またはブラインを加えて、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、層を分離する。次に、適宜に水層を追加のＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。いずれの場合も、適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【0607】
一般手順Ｏ．１の例示製造番号Ｏ．１．１：Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
【0608】
【化177】
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【0609】
ナシ型フラスコに、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、実施例番号７、段階Ｂ）および２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を入れた。その懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して約６５℃として約８．５時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし、水およびブラインで洗浄した（各２５ｍＬ）。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（０．２６ｇ、９５％、ＥＬＳＤにより純度９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0610】
一般手順Ｐ：アミンのＢｏｃ保護アミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（例えばＭｅＣＮ、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ、好ましくはＴＨＦ）中溶液に、適宜に、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの塩基水溶液（２から２０当量、好ましくは１０当量のＮａ２ＣＯ３）またはＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの有機塩基（１から５当量、好ましくは１から２当量）を加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１から１．５当量、好ましくは１．２当量）を加える。反応液を約１０から４０℃（好ましくは環境温度）で約２から２４時間（好ましくは約２から６時間）撹拌し、下記の方法のうちのいずれかを用いて後処理を行う。方法１：有機溶媒（Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離する。水層を追加の有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を適宜にブラインで洗浄することができ、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。方法２：反応混合物を有機溶媒（Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と酸水溶液（ＨＣｌなど）との間で分配する。酸性層を追加の有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を適宜にブラインで洗浄することができる。適宜に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。方法３：有機溶媒（Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水を加え、層を分離する。酸（ＡｃＯＨなど）を用いて水層を酸性として沈澱を生成し、それを次に傾斜法で分離または濾過し、適宜に過剰の水で洗浄することができる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0611】
一般手順Ｐの例示製造番号Ｐ．１：（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸
【0612】
【化178】
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【0613】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）シクロペンタンカルボン酸（０．５００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、ＡＦＩＤ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液にＮａ２ＣＯ３（１．１１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９１５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で約４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロペンタンカルボン酸を得た（０．３００ｇ、収率３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、２．７３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．１９（ｍ、２Ｈ）。
【0614】
一般手順Ｑ：アミンのＣｂｚ保護アミン（好ましくは１当量）および塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、１から３当量、好ましくは３当量）の水または水系有機溶媒（例えば、水／ＭｅＣＮ）中溶液に、ベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（１から２当量、好ましくは１．３当量）のＭｅＣＮなどの有機溶媒中溶液を加える。反応液を環境温度で約８から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌し、減圧下に濃縮する。ＮＨ４Ｃｌ水溶液またはＨＣｌなどの酸を加えることで、得られた水溶液を酸性とし、有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）で抽出する。適宜に、合わせた有機抽出液を水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過または傾斜法で分離し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を、沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
【0615】
一般手順Ｑの例示製造番号Ｑ．１：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【0616】
【化179】
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【0617】
ピペリジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８．２１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸ベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（１９．３ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を環境温度で約１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた水溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得た（４．５６ｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳｍ／ｚ：２６２（Ｍ−Ｈ）−。
【0618】
一般手順Ｒ：ピリジン化合物の還元ＡｃＯＨ中の置換ピリジン（好ましくは１当量）および酸化白金（ＩＶ）（０．０５から０．２０当量、好ましくは０．０９当量）を、約０．１０から約０．６２ＭＰａ（約１５から９０ｐｓｉ）（好ましくは約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ））の水素下に約１から１０日間（好ましくは約３から５日間）振盪する。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮し、適宜に沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによってさらに精製して標的化合物を得る。
【0619】
一般手順Ｒの例示製造番号Ｒ．１：４−メチルピペリジン−３−カルボン酸・酢酸塩
【0620】
【化180】
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【0621】
ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中の４−メチルニコチン酸（２．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素下に約３日間振盪した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して、４−メチルピペリジン−３−カルボン酸・酢酸塩を油状物として得た（２．９ｇ、９８％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0622】
一般手順Ｓ：エステルの還元によるアルコールの形成ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液などの還元剤（２．０から２．５当量、好ましくは２．１当量）を、約０から２５℃（好ましくは約０℃）でエステル（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなど、好ましくはＴＨＦ）中溶液に滴下する。反応液を約１から３時間（好ましくは約１時間）撹拌してから、１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止する。反応液を約１時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮する。残留物を有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど、好ましくはＥｔＯＡｃ）で分配し、ブラインで洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して恒量とする。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
【0623】
一般手順Ｓの例示製造番号Ｓ．１：３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0624】
【化181】
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【0625】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍトルエン中溶液、２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を、４−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（３．３５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、製造番号Ｙ．１からＲおよびＰを用いて製造）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に約０℃で滴下した。反応混合物を約１時間撹拌してから、１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０ｍＬ）によって反応停止した。反応混合物を約１時間撹拌してから、それを減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬで３回）で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して恒量として、３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明油状物として得た（２．５８ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0626】
一般手順Ｔ：アルコールの酸化によるアルデヒドの形成アルコール（好ましくは１当量）のＤＣＭ中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．０から１．５当量、好ましくは１．２当量）を加える。反応液を環境温度で約４から２４時間（好ましくは約８から１６時間）撹拌する。反応液をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ（好ましくはＥｔＯＡｃ）などの有機溶媒と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液またはＮａ２ＣＯ３（好ましくはＮａ２ＣＯ３）などの塩基水溶液との間で分配する。有機層を分離し、セライト（登録商標）で濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液またはＮａ２ＣＯ３（好ましくはＮａ２ＣＯ３）などの塩基水溶液で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、恒量になるまで減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0627】
一般手順Ｔの例示製造番号Ｔ．１：３−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0628】
【化182】
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【0629】
３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、製造番号Ｓ．１）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５．７３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で約１６時間撹拌してから、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をセライト（登録商標）で濾過し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、恒量になるまで減圧下に濃縮して、３−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明油状物として得た（１．４９ｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３９分；ＭＳｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0630】
一般手順Ｕ：セミカルバジドの形成有機溶媒（ＣＨＣｌ３、ＴＨＦまたはＤＣＭなど、好ましくはＣＨＣｌ３）中のヒドラジン（好ましくは１当量）の入ったフラスコに、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭまたはピリジン（好ましくはＴＥＡ）などの有機塩基（１から３当量、好ましくは１当量）を加える。適宜に、反応混合物を冷却して約−１０から１０℃（好ましくは約０℃）とし、カルバモイルクロライド（無希釈または上記で挙げた好適な有機溶媒中の溶液として、好ましくは好適な有機溶媒中の溶液として）（１から２当量、好ましくは１．２当量）を加える。反応混合物を約０から６０℃（好ましくは約４５℃）で約１から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）を加え、溶液を水およびブラインで洗浄する。層を分配し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、標的化合物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
【0631】
一般手順Ｕの例示製造番号Ｕ．１：Ｎ−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボヒドラジド
【0632】
【化183】
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【0633】
２５ｍＬ丸底フラスコにＣＨＣｌ３（１．２ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、製造番号９）およびＴＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れて、褐色懸濁液を得た。ピペリジン−１−カルボニルクロライド（０．０４０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で約３時間撹拌した。反応混合物を加熱して約４５℃として約１６時間経過させた。混合物を冷却して環境温度とし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、溶液を水およびブラインで洗浄した（それぞれ約５ｍＬ）。層を分離し、有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、Ｎ′−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボヒドラジド（０．１１ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0634】
一般手順Ｖ：セミカルバジドの環化セミカルバジド（好ましくは１当量）の入ったフラスコに、ＰＯＣｌ３（１０から１００当量、好ましくは５０当量）を加える。反応混合物を約２５から１２０℃（好ましくは約７０から１００℃）で約１から１０時間（好ましくは約２から４時間）撹拌する。適宜に、反応混合物を環境温度で約１から４８時間（好ましくは約２４から３６時間）撹拌する。混合物を高温で加熱していた場合は、それを冷却して環境温度としてから、氷または氷水に投入する。好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および塩基水溶液（Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３またはＮａＯＨなど）を混合物に加え、有機層を分離する。適宜に、その水溶液を好適な有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）でさらに抽出する。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、標的化合物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0635】
一般手順Ｖの例示製造番号Ｖ．１：１−（ピペリジン−１−イル）−６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【0636】
【化184】
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【0637】
フラスコにＮ−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボヒドラジド（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、製造番号Ｕ．１）を入れ、次にＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して約１００℃として約２時間経過させた。反応混合物を冷却して環境温度とし、環境温度で約３６時間撹拌した。混合物を氷（約１５ｇ）にゆっくり注ぎ、次に得られた懸濁液にＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、１−（ピペリジン−１−イル）−６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．１１ｇ、６３％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３６分；ＭＳｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0638】
一般手順Ｗ：酸塩化物の形成カルボン酸（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）中溶液に、オキサリルクロライド（１．２から２．０当量、好ましくは２当量）と次にＤＭＦ（０．０１から０．１０当量、好ましくは約０．０５当量）を加える。反応液を約０から４０℃（好ましくは環境温度）で約３から６時間（好ましくは約４時間）撹拌してから、それを恒量になるまで減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【0639】
一般手順Ｗの例示製造番号Ｗ．１：２−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド
【0640】
【化185】
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【0641】
２−メチルシクロヘキサンカルボン酸（６．００ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ、シスおよびトランスの混合物）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（４．８０ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）と次にＤＭＦ（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で約４時間撹拌してから、それを恒量になるまで減圧下に濃縮して、２−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド（ジアステレオマーの混合物）を黄色油状物として得た（７．０ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．９８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．９６（ｍ、３Ｈ）。
【0642】
一般手順Ｘ：ＣＤＩを用いる尿素の形成アミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）の入ったフラスコに、ＣＤＩ（１から２当量、好ましくは１．１０当量）および有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはピリジンなど、好ましくはピリジン）を加える。アミン塩を用いる場合、ピリジンを溶媒として用いる。反応混合物を環境温度で約２から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。第２のアミン（１から３当量、好ましくは１．１０当量）を混合物に加え、それを環境温度で約２から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。適宜に、有機溶媒を減圧下に除去する。粗取得物を、有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と水、塩基水溶液（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液など）またはブラインとの間で分配することができる。層を分離し、有機溶液を適宜に水、塩基水溶液（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液など）および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0643】
一般手順Ｘの例示実施例番号Ｘ．１．１：Ｎ−（シス−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【0644】
【化186】
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【0645】
シス−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、実施例番号Ｆ．１．３）の入ったフラスコに、ＣＤＩ（０．０３０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を環境温度で約１６時間撹拌した。反応混合物にピロリジン（０．０１６ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｊ）によって精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を減圧下にほぼ除去し、固体を濾過し、凍結乾燥して、Ｎ−（シス−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキサミド（０．０１０ｇ、１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0646】
一般手順Ｙ：カルボン酸からのエステルの形成カルボン酸（好ましくは１当量）および鉱酸（Ｈ２ＳＯ４またはＨＣｌなど、好ましくは０．２から３当量のＨ２ＳＯ４、好ましくは飽和ＨＣｌのアルコール中溶液（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）の溶液を約０から８０℃（好ましくはＨ２ＳＯ４を用いる場合は約６０℃、または好ましくはＨＣｌを用いる場合は環境温度）で約８から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ（好ましくはＥｔＯＡｃ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、恒量になるまで減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0647】
一般手順Ｙの例示製造番号Ｙ．１：４−メチルニコチン酸メチル
【0648】
【化187】
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【0649】
４−メチルニコチン酸（２．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（４．６６ｍＬ、８７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を約６０℃で約１６時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、恒量になるまで減圧下に濃縮して、４−メチルニコチン酸メチルを透明液体として得た（２．３０ｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳｍ／ｚ：１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0650】
一般手順Ｚ：アルキルハライドまたはα−ハロケトンを用いるＮ−アルキル化丸底フラスコに、塩基（ＮａＨ、鉱油中６０％分散品、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など、好ましくはＮａＨ（鉱油中６０％分散品）、１から１．５当量、好ましくは１．２当量）および有機溶媒（ＤＭＦまたはＮＭＰなど、好ましくはＤＭＦ）を入れる。混合物を冷却して約−１０から１０℃（好ましくは約０℃）とし、適切に置換されたアミン（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＭＦなど）中溶液を加える。反応混合物を約−１０℃から環境温度（好ましくは約０℃）で約５から９０分（好ましくは約１５分間）撹拌し、次にアルキルハライドまたはα−ハロケトン（１から２当量、好ましくは１．５当量）を加える。反応混合物を約−１０℃から環境温度（好ましくは約０℃）で約０．５から２時間（好ましくは約０．５時間）撹拌し、昇温させて室温とする（反応期間を通じて混合物を冷却していた場合）。反応混合物を室温で約１から２０時間（好ましくは約２時間）撹拌する。有機溶媒を減圧下に除去し、混合物を下記の方法のいずれかによって精製することができる。方法１）混合物を水および有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ）で希釈することができる。層を分離し、水溶液を有機溶媒（ＥｔＯＡｃおよび／またはＤＣＭなど）で抽出する。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。方法２）適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0651】
一般手順Ｚの例示製造番号Ｚ．１：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【0652】
【化188】
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【0653】
丸底フラスコに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、０．０１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れて、白色懸濁液を得た。懸濁液を冷却して約０℃とし、次にＮ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施例番号７、段階Ｃ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を約１５分間撹拌し、ヨードメタン（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０℃で約３０分撹拌し、昇温させて室温とし、撹拌を約２時間続けた。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド（０．０６８ｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝２．３５分；ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0654】
一般手順ＡＡ：ジチアジホスフェタン試薬を用いるアミドの環化アミド（好ましくは１当量）の有機溶媒（好ましくは１，４−ジオキサン）中溶液に、ローソン試薬またはベロー試薬（２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）（好ましくはローソン試薬）などのチオール化試薬（０．５から２．０当量、好ましくは０．６当量）を加える。反応液を約２５から１２０℃（好ましくは約８０℃）で約０．５から１０時間（好ましくは約１時間）加熱する。反応混合物を放冷して環境温度とし、ジアセトキシ水銀、二塩化水銀、硝酸銀、臭化銅（好ましくはジアセトキシ水銀）などのルイス酸（１から３当量、好ましくは１当量）を加える。反応混合物を約２０から６０℃（好ましくは環境温度）で約０．５から４時間（好ましくは約１時間）撹拌する。適宜に、追加のルイス酸（好ましくはジアセトキシ水銀）（０．２から１．０当量、好ましくは０．５当量）を加え、反応を約１０分から３時間（好ましくは約１５分）続ける。反応混合物を有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）に加え、好ましくはセライト（登録商標）の層で濾過する。濾液を減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。適宜に、生成物を、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ることができる。
【0655】
一般手順ＡＡの例示製造番号ＡＡ．１：４−メチル−３−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0656】
【化189】
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【0657】
４−メチル−３−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｇ、８３ｍｍｏｌ、実施例番号１３、段階Ｈ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中溶液にローソン試薬（２０．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約８０℃で約１時間加熱した。反応液を放冷して環境温度とし、次にジアセトキシ水銀（２６．６ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、追加のジアセトキシ水銀（１３．３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分後、反応液を撹拌したＥｔＯＡｃ（２リットル）に投入した。約１５分後、反応液をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で磨砕し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）によって精製して、４−メチル−３−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0658】
一般手順ＢＢ：クネーフェナーゲル縮合による置換シクロペンタジエンの形成丸底フラスコに、有機溶媒（例えばＴＨＦまたはジエチレングリコールジメチルエーテル；好ましくはＴＨＦ）を入れ、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品）（好ましくは１当量）を少量ずつ加える。適宜に、有機溶媒を加えることができる。反応混合物を冷却して約−１０℃から０℃（好ましくは約０℃）とする。内部温度を約１０℃以下に維持する速度でβ−ケトエステル（好ましくは１当量）を滴下する。得られた混合物を約０から２５℃（好ましくは約２５℃）で約０．５から２時間（好ましくは約０．５時間）撹拌し、次にα−ハロケトン（好ましくは０．４５から０．５５当量）を滴下する。得られた混合物を加熱して約４０から８０℃（好ましくは約５０℃）として約３から２４時間（好ましくは約１９時間）経過させる。有機溶媒を減圧下に除去し、得られた粗取得物を水で処理し、氷浴に入れる。得られた懸濁液を約１から３時間（好ましくは約２時間）後に濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、約１から３時間（好ましくは約１時間）真空乾燥する。得られた固体を有機溶媒（好ましくはＥｔ２Ｏ）に懸濁させ、真空濾過によって回収し、有機溶媒（好ましくはＥｔ２Ｏ）で洗浄しおよび真空乾燥して、所望の生成物をエノレートのナトリウム塩として得る。
【0659】
一般手順ＢＢの例示製造番号ＢＢ．１：ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−３−エチル−２−（メトキシカルボニル）シクロペンタ−１，３−ジエノレート
【0660】
【化190】
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【0661】
丸底フラスコにＴＨＦ（１．５リットル）を入れ、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、７０．０ｇ、１．７５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。追加のＴＨＦ（５００ｍＬ）を加え、得られた混合物を冷却して約−１０°とし、プロピオニル酢酸エチル（２５０ｍＬ、１．８０ｍｏｌ）を内部温度を約１０℃以下に維持するように約１時間かけて滴下した。得られた混合物を環境温度で約０．５時間撹拌して、透明黄色溶液を得て、４−クロロアセト酢酸メチル（１００ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）を約５分かけて滴下した。得られた混合物を約５０℃で約１９時間加熱して、赤色様橙赤色懸濁液を得た。反応混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮し、得られた液体をビーカーに移し、水（３５０ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、氷浴に約２時間入れた。固体を真空濾過によって回収し、フィルターケーキを水（１５０ｍＬ）で洗い、約１時間真空乾燥した。固体をＥｔ２Ｏ（１．５リットル）に懸濁させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１．５リットル）で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体をトルエン（１リットル）と共沸させて固体を得て、それをＥｔ２Ｏ（１リットル）に再懸濁させ、真空濾過によって回収した。フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−３−エチル−２−（メトキシカルボニル）シクロペンタ−１，３−ジエノレート（２０４．２ｇ、８９％）をベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【0662】
一般手順ＣＣ：β−ケトエステルエノレートの脱炭酸丸底フラスコに、適切なβ−ケトエステルまたはそれのナトリウムエノレート（好ましくは１当量）、有機溶媒（例えばジエチレングリコールジメチルエーテル）およびＡｃＯＨ（２から５当量、好ましくは２．５当量）を入れる。得られた混合物に、ヨウ化ナトリウム（２から５当量、好ましくは３．５当量）を少量ずつ加える。反応液を約１から５時間（好ましくは約３時間）加熱還流させる。反応液を冷却して環境温度とし、氷および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に投入する。得られた混合物を有機溶媒（好ましくはＥｔ２Ｏ）で抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を真空蒸留、沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0663】
一般手順ＣＣの例示製造番号ＣＣ１：２−エチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル
【0664】
【化191】
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【0665】
丸底フラスコに、ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−３−エチル−２−（メトキシカルボニル）シクロペンタ−１，３−ジエノレート（２５０ｇ、０．９４ｍｏｌ、製造番号ＢＢ．１）およびジグライム（１．１リットル）を入れて緑色懸濁液を得て、次にＡｃＯＨ（１４０ｍＬ、２．４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、ヨウ化ナトリウム（４９０ｇ、３．３ｍｏｌ）を約５から１０分かけて少量ずつ加えた。添加すると、温度が約１６℃から約３６℃まで上昇した。次に、反応混合物を約３時間加熱還流させ、冷却して室温とし、氷（２リットル）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４リットル）の混合物に注いだ。取得物をＥｔ２Ｏ（１．２リットルで４回）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して褐色液体（２５０ｍＬ）を得て、それを真空蒸留（８０から９２℃、０．３Ｔｏｒｒ）によって精製して、２−エチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（９５．７ｇ、５６％）を黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ、３Ｈ）。
【0666】
一般手順ＤＤ：アルケンの水素化丸底フラスコに、１０％パラジウム／炭素（約０．０２から０．０５当量、好ましくは０．０２当量）を入れる。フラスコを排気し、次に窒素で２から５回（好ましくは３回）流し、適宜に冷却して約−１０から１０℃（好ましくは約０℃）としてから、窒素雰囲気下に有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）を加える。冷却浴を外し、その混合物に、アルケン（好ましくは１当量）を無希釈または適宜に有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）中の溶液として加える。反応混合物に水素ガスを約５から２０分（好ましくは約５分）吹き込み、混合物を水素雰囲気下に約１２から６０時間（好ましくは約４８時間）撹拌する。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳまたはＨＰＬＣによるモニタリングで反応の進行が完結してない場合、水素源を外し、反応混合物に窒素を約５から２０分間（好ましくは約５分間）吹き込み、セライト（登録商標）の層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。粗取得物について、前記の反応条件を再度約２から２０時間（好ましくは約５時間）にわたって行う。水素源を外し、混合物に窒素を約５から２０分間（好ましくは約５分間）吹き込み、セライト（登録商標）の層で濾過する。フィルターケーキを有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）で洗い、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0667】
一般手順ＤＤの例示製造番号ＤＤ．１：２−エチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【0668】
【化192】
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【0669】
丸底フラスコに１０％パラジウム／炭素（１０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを冷却して約０℃とし、窒素雰囲気下にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加えた。冷却浴を外し、２−エチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（４７．８ｇ、２６３ｍｍｏｌ、製造番号ＣＣ．１）を加えた。水素ガスを混合物に約５分間吹き込み、混合物を水素雰囲気下に約４８時間撹拌した。水素源を外し、混合物に窒素を約５分間吹き込み、セライト（登録商標）の層で濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下に濃縮して、２−エチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（シス：トランスの約９：１混合物）（４８．０ｇ、９９％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２３−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．０２−０．９１（ｍ、３Ｈ）。
【0670】
一般手順ＥＥ：ケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化丸底フラスコに、ケトンまたはアルデヒド（１から４０当量；好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＣＥ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ／ＭｅＯＨなど；好ましくはＤＣＥ）を入れる。適宜に混合物を冷却して約−１０から１０℃（好ましくは約０℃）とし、ＡｃＯＨ（１から３当量；好ましくは１．５当量）およびアミン（１から３当量、好ましくは１当量）を滴下し、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの好適な還元剤（１から６当量、好ましくは１．５当量）を少量ずつ加える。別法として、アミン（１から３当量、好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＣＥ、ＭｅＣＮまたはＭｅＯＨなど；好ましくはＤＣＥ）中溶液にケトンまたはアルデヒド（１から４０当量；好ましくは１当量）を加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの適切な還元剤（１から６当量、好ましくは１．５当量）を少量ずつ加える。混合物を約５から２０分間（好ましくは約１５分間）撹拌し、次にＡｃＯＨを滴下する（１から３当量；好ましくは１．５当量）。反応混合物が粘度が高くなりすぎて自由に撹拌されない場合、適宜に、追加の有機溶媒（ＤＣＥ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ混合物など；好ましくはＤＣＥ）を加えて撹拌を助ける。反応混合物を室温で約１から４８時間（好ましくは約２０時間）撹拌する。反応混合物をゆっくり塩基水溶液（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液など）に投入し、次に、適宜にに固体ＮａＨＣＯ３を加え、約０．５から３時間（好ましくは約２時間）撹拌する。層を分離し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0671】
一般手順ＥＥの例示製造番号ＥＥ．１：４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0672】
【化193】
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【0673】
丸底フラスコに、２−エチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（９５．９ｇ、５２１ｍｍｏｌ、製造番号ＤＤ．１）およびＤＣＥ（１．８リットル）を入れた。その溶液を冷却して約０℃とし、ＡｃＯＨ（４５ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）およびジベンジルアミン（１２０ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）を滴下したところ、粘稠懸濁液が生成した。反応混合物を昇温させて約１０℃とし、追加のＤＣＥ（５００ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６６ｇ、７８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で約２０時間撹拌した。反応混合物を撹拌した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５リットル）にゆっくり投入し、次に固体重炭酸ナトリウム（１７５ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を約２時間撹拌し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗黄色油状物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下に除去して、４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１３６．６ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．２６分；ＭＳｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0674】
一般手順ＦＦ：アミンの脱ベンジル化パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＨ）２−ＣまたはＰｄ／Ｃ；好ましくはＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ）（０．０１から０．１当量、好ましくは０．０２当量）の有機溶媒（好ましくはＥｔＯＨ）中スラリーに、ジベンジルアミン化合物（好ましくは１当量）を加える。混合物を、約２５から６０℃（好ましくは約５０℃）で約０．２１から約０．４１ＭＰａ（約３０から６０ｐｓｉ）Ｈ２（好ましくは約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）Ｈ２）にて約１から９６時間（好ましくは約１．５時間）振盪または撹拌する。Ｈ２源を外した後、混合物をセライト（登録商標）の層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して所望の生成物を得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0675】
一般手順ＦＦの例示製造番号ＦＦ．１：４−アミノ−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0676】
【化194】
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【0677】
２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（１２．９ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０Ｌ）中スラリーの入った容器に、４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１２９ｇ、３５２ｍｍｏｌ、製造番号ＥＥ．１）を加えた。反応液を約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）のＨ２下に約５０℃で約９０分間振盪した。Ｈ２源を外した後、得られた混合物をセライト（登録商標）の層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、４−アミノ−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（６４．５ｇ、９９％）を黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０３−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、３Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．７８−０．６９（ｍ、３Ｈ）。
【0678】
一般手順ＧＧ：エステルのカルボン酸への加水分解無希釈または有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ／ＭｅＯＨなど、好ましくは１，４−ジオキサン）中のエステル（好ましくは１当量）の入ったフラスコに、塩基水溶液（ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液など、１から１０当量、好ましくは２から６当量）を加える。混合物を約０から１００℃（好ましくは環境温度）で約１から１２時間（好ましくは約４から８時間）撹拌する。好適な酸水溶液（ＨＣｌ水溶液など）を加えることで反応混合物を酸性とする。層を分離し、適宜に水層を追加の有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど、好ましくはＤＣＭ）で抽出する。適宜に、有機層または複数の層を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて粗標的化合物を得る。別法として、反応混合物を減圧下に濃縮して、粗標的化合物をカルボン酸塩として得る。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0679】
一般手順ＧＧの例示製造番号ＧＧ．１：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸
【0680】
【化195】
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【0681】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−エチルシクロペンタン−カルボン酸エチル（１１．１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、実施例番号１５、段階Ｆ）の入ったフラスコに、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２１０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約８時間撹拌後、６Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて反応液を約ｐＨ１の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２５モル％ＤＣＭを賦形剤として含む（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸を得た（１０．７ｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳｍ／ｚ：２６０（Ｍ−Ｈ）−。
【0682】
一般手順ＨＨ：アミドの脱水によるニトリル形成ベンズアミド（好ましくは１当量）および脱水剤（好ましくはＰＯＣｌ３）（１０から３０当量；好ましくは２０当量）の混合物を、撹拌しながら約３０から８０℃（好ましくは約６０℃）で約１から３時間（好ましくは約１時間）加熱する。反応混合物を減圧下に濃縮して乾固させる。得られた粗生成物を有機溶媒（ＥｔＯＡｃなど）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。層を分離し、有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0683】
一般手順ＨＨの例示製造番号ＨＨ．１：６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル
【0684】
【化196】
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【0685】
６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．８４７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、製造番号２７）およびＰＯＣｌ３（７．０３ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）の混合物を約６０℃で撹拌下に約１時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮して乾固させ、取得物を冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（０．６７ｇ、８６％）を褐色液体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３１分：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。
【0686】
一般手順ＩＩ：キラル分取ＨＰＬＣ精製バリアン（Ｖａｒｉａｎ）２１８ＬＣポンプ、自動溶媒、カラムおよび温度制御のための切り換えバルブおよびヒーターを有するバリアンＣＶＭ５００およびバリアン７０１フラクションコレクターを用いて、キラル精製を行う。検出方法では、バリアン２１０可変波長検出器、定量的旋光度（＋／−）を測定するのに用いられるインライン旋光計（ＰＤＲ−キラル高度レーザー旋光計、ＡＬＰ２００２型）および１００：１分流を用いる蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）（ＰＳ−ＥＬＳ２１００（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））を用いる。ＥＬＳＤ設定は、蒸発器：４６℃、噴霧器：２４℃およびガス流量：１．１ＳＬＭである。
【0687】
【表32】
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【0688】
【表33】
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【0689】
一般手順ＪＪ：アセチル保護アミンの酸性加水分解Ｎ−アセトアミド（好ましくは１当量）の有機溶媒（１，４−ジオキサンなど）中溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液などの酸（３から１００当量、好ましくは４０当量）を加える。反応混合物を約６０から１００℃（好ましくは約１００℃）で約１から２４時間（好ましくは約１６時間）加熱する。反応混合物を放冷して環境温度としてから、それを有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）と塩基水溶液（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＯＨなど、好ましくはＮａＨＣＯ３）との間で分配し、適宜に水層を追加の有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）で抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0690】
一般手順ＪＪの例示製造番号ＪＪ．１：（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロブタンアミン
【0691】
【化197】
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【0692】
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アセトアミド（２．２０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、ＥＤＣとともに製造番号９および（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセトアミド−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００８，１９，３０２−３０８に記載の方法に従って製造］からＡ、ＤＩＥＡを用いるＣを用いて製造）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、６Ν ＨＣｌ水溶液（３２．４ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約１００℃で約１６時間加熱した。反応液を放冷して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロブタンアミン（１．５６ｇ、７８％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0693】
一般手順ＫＫ：クロロヨードメタンを用いるシクロプロパン化有機溶媒（例えば、Ｅｔ２Ｏ、トルエンまたはＤＣＭ、好ましくはＤＣＭ）中のアルケン、シクロアルケンまたはα，β−不飽和ケトン（好ましくは１当量）に、ジエチル亜鉛（好ましくは１．１Ｍのトルエン中溶液、１から１０当量、好ましくは５当量）を滴下する。反応混合物を環境温度で約１０から４０分間（好ましくは約１０分間）撹拌する。反応混合物を冷却して約０℃とし、次にクロロヨードメタン（１から１０当量、好ましくは５当量）の有機溶媒（例えば、Ｅｔ２Ｏ、トルエンまたはＤＣＭ、好ましくはＤＣＭ）中溶液を滴下する。反応混合物を昇温させて環境温度とし、約１から２０時間（好ましくは約１８時間）撹拌する。次に、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、約１０から６０分間（好ましくは約２０分間）撹拌する。得られた混合物を有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）で抽出する。適宜に、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および／またはブラインで洗浄する。いずれの場合も、溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次に傾斜法で分離するか濾過してから、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0694】
一般手順ＫＫの例示製造番号ＫＫ．１：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（エトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル
【0695】
【化198】
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【0696】
ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタ−２−エンカルボン酸（２．７０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、製造番号１７）に、ジエチル亜鉛（１．１Ｍのトルエン中溶液、５４．０ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を環境温度で約１０分間撹拌し、冷却して約０℃とし、クロロヨードメタン（４．３０ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、約１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を約２０分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（エトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル（０．９５ｇ、３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0697】
一般手順ＬＬ．１：１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンを用いる酸塩化物からのブロモメチルケトンの形成塩基水溶液（４５％ＫＯＨなど）（１００から２００当量、好ましくは１２５当量）および有機溶媒（Ｅｔ２Ｏなど）の混合物に約−２０から２０℃（好ましくは約０℃）で、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン［ＴＣＩ］（５から２０当量、好ましくは１２当量）を少量ずつ加えて、ＣＨ２Ｎ２をイン・サイツで発生させる。約０．５から２．０時間（好ましくは約０．５時間）後、層を分離し、有機層を、適切に置換された酸塩化物（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＥｔ２Ｏなど、好ましくはＴＨＦ）中溶液に約−２０から２０℃（好ましくは約０℃）でゆっくり加える。反応混合物を約０．５から２．０時間（好ましくは約０．５時間）にわたり約−２０から２０℃（好ましくは約０℃）で撹拌してから、４８％ＨＢｒ水溶液（１０から４０当量、好ましくは１４当量）を滴下する。約１５から３０分（好ましくは約１５分）後、適宜に有機溶媒（ＥｔＯＡｃなど）を加えてから、反応混合物をブラインで洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0698】
一般手順ＬＬ．１の例示製造番号ＬＬ．１．１：（Ｒ）−３−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【0699】
【化199】
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【0700】
４５％ＫＯＨ水溶液（３０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に約０℃で、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を少量ずつ加えた。約３０分後、層を分離し、有機層を、ゆっくり（Ｒ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（Ｆｌｕｋａ）からＷを用いて製造した（Ｒ）−３−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を約０℃で約３０分間ゆっくり撹拌してから、４８％ＨＢｒ水溶液（２．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を滴下した。約１５分後、反応混合物をブラインで洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−３−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１．１０ｇ、９５％）を透明油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５９分；ＭＳｍ／ｚ：４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0701】
一般手順ＬＬ．２：トリメチルシリルジアゾメタンを用いる酸塩化物からのブロモメチルケトンの形成適切に置換された酸塩化物（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ／ＭｅＣＮなど、好ましくはＴＨＦ／ＭｅＣＮ）中溶液を、約−２０から２０℃（好ましくは約０℃）の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（２ＭのＥｔ２Ｏ中溶液）（２から１０当量、好ましくは４当量）のＴＨＦ、ＭｅＣＮ、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ／ＭｅＣＮなどの好適な有機溶媒、好ましくはＴＨＦ／ＭｅＣＮ中溶液に加える。反応混合物を約−２０から２０℃（好ましくは約０℃）で約０．５から５時間（好ましくは約４時間）撹拌してから、４８％ＨＢｒ水溶液（５から４０当量、好ましくは１０当量）を滴下する。約０から３０分（好ましくは約０分）後、反応混合物を濃縮して乾固させることで所望の生成物を得ることができ、適宜に有機溶媒（ＥｔＯＡｃなど）を加えてから、適宜にブラインで洗浄する。反応混合物について水系の後処理を行う場合は、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化、および／または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕および／またはクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【0702】
一般手順ＬＬ．２の例示製造番号ＬＬ．２．１：（Ｒ）−３−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【0703】
【化200】
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【0704】
（Ｒ）−３−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４．２１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、（Ｒ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［Ｆｌｕｋａ］からＷを用いて製造）をＴＨＦおよびＭｅＣＮの混合液（１：１、１６ｍＬ）に溶かし、トリメチルシリルジアゾメタン溶液（２ＭのＥｔ２Ｏ中溶液、２２．８ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１、１６ｍＬ）に約０℃で加えた。得られた混合物を約０℃で約４時間撹拌してから、ＨＢｒ（４８％水溶液、６．２ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を滴下した。有機溶媒を除去し、沈澱を濾過によって回収し、風乾して、（Ｒ）−３−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４．４６ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５９分；ＭＳｍ／ｚ：４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0705】
一般手順ＭＭ：α，β−不飽和ケトンの還元によるアリルアルコールの形成丸底フラスコに、α，β−不飽和ケトン（好ましくは１当量）、有機溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）および塩化セリウム（ＩＩＩ）・７水和物（１から２当量、好ましくは１．２５当量）を入れ、次に水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤（１から２当量、好ましくは１．２５当量）を少量ずつ加える。得られた混合物を室温で約５から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。反応混合物を酸水溶液（飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液など）で反応停止する。混合物を約５から３０分間（好ましくは約１０分間）撹拌し、次に有機溶媒（Ｅｔ２Ｏなど）を加える。層を分離し、水層を有機溶媒（Ｅｔ２Ｏなど）で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。適宜に、粗取得物を沈澱、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕またはクロマトグラフィーによってさらに精製して、標的化合物を得る。
【0706】
一般手順ＭＭの例示製造番号ＭＭ．１：シスおよびトランス−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル
【0707】
【化201】
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【0708】
丸底フラスコに、２−メチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（２．０４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、製造番号ＣＣ．１）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および塩化セリウム（ＩＩＩ）・７水和物（５．６５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を入れ、次に水素化ホウ素ナトリウム（０．５７４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。懸濁液を室温で約１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を約１０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物を、２０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シス−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（０．９６ｇ、４６％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．７７−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｂｓ、１Ｈ）、２．４１−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）およびトランス−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（０．６９ｇ、３３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝４．４、７．１、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５、８．４、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１．４、３Ｈ）、１．４６（ｂｓ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）を得た。
【0709】
実施例番号１：１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【0710】
【化202】
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【0711】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、製造番号３）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に約０℃で、２−メチルシクロヘキサンカルボニルクロライド（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ、製造番号４）を加えた。添加完了後、氷浴を外し、反応液を昇温させて環境温度とした。約１時間後、ＳＯＣｌ２（０．４２ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約９０℃で約１時間加熱した。反応液を放冷して環境温度とし、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１１．６ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。反応液を約９０℃で約３日間加熱した。反応液を減圧下に濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。残留物を溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（１２ｇ）で精製し、さらにＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｂ）によって精製した。合わせた生成物含有分画を減圧下に濃縮してＭｅＣＮを除去し、得られた沈澱を真空濾過によって回収して、１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを白色固体として得た（０．１０ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0712】
実施例番号２：１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【0713】
【化203】
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【0714】
段階Ａ：４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【0715】
【化204】
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【0716】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、製造番号３）およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に約０℃で、４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ、製造番号５）を加えた。添加完了後、氷浴を外し、反応液を昇温させて環境温度とした。約１時間後、ＳＯＣｌ２（０．５３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約９０℃で約１時間加熱した。反応液を放冷して環境温度とし、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１４．５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約９０℃で約３日間加熱した。反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲル（１２ｇ）で精製して、４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを黄色固体として得た（０．３４ｇ、６１％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0717】
段階Ｂ：１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【0718】
【化205】
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【0719】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を水素下に約０．４１Ｐａ（約６０ｐｓｉ）で約５時間振盪した。Ｈ２源を外し、反応液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して、１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを黄色固体として得た（０．１８ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0720】
実施例番号３：３−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【0721】
【化206】
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【0722】
１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０９０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、実施例番号２）およびピリジン（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、２−シアノ酢酸パーフルオロフェニル（０．１４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、製造番号６）を加えた。環境温度で約３時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で反応停止し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｂ）によって精製した。適切な分画を濃縮し、凍結乾燥して、３−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを白色固体として得た（０．００５ｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0723】
実施例番号４：１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【0724】
【化207】
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【0725】
１−（ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０９０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、実施例番号２）およびピリジン（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、シクロプロパンスルホニルクロライド（０．０６０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約３時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で反応停止し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｂ）によって精製した。適切な分画を濃縮し、凍結乾燥して、１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを白色固体として得た（０．００８ｇ、６％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0726】
実施例番号５：１−シクロヘキシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【0727】
【化208】
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【0728】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）−２−ヒドラジニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ；製造番号３）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に約０℃で、シクロヘキサンカルボニルクロライド（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて環境温度として約１時間経過させた。ＳＯＣｌ２（０．４１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して約９０℃として約１時間経過させた。反応液を冷却して環境温度とし、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。反応液を約６０℃で約７２時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。粗生成物ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から１００％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１２ｇカラム）の勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、約５５℃の真空乾燥機で約１８時間乾燥することで、１−シクロヘキシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得た（０．１０９ｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0729】
実施例番号６：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【0730】
【化209】
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【0731】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート
【0732】
【化210】
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【0733】
２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、製造番号９）および（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（２．０８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｅｃｈ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。約４．５時間後、水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメートを得た（４．２０ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２７分；ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0734】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート
【0735】
【化211】
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【0736】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート（４．７３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（５．１０ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１．３４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約８０℃で加熱した。約１．５時間後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、加熱を約８０℃で約６時間再開した。反応混合物を冷却して環境温度として約３日間経過させ、約８０℃で約１６時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗固体を石油エーテル（沸点：３０から６０℃；３０ｍＬ）で磨砕し、真空濾過によって回収し、追加の石油エーテル（沸点：３０から６０℃；２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメートを明褐色固体として得た（２．８６ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0737】
段階Ｃ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩
【0738】
【化212】
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【0739】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート（１．５７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、８．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６０℃で加熱した。約２時間後、反応混合物を冷却して環境温度とし、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、固体を真空乾燥機で終夜にわたり約６０℃で乾燥させて、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩を得た（１．３８ｇ、９５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0740】
段階Ｄ：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【0741】
【化213】
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【0742】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（０．３００ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（０．４６２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロライド（０．０９７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約１．５時間後、反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物に、ＭｅＯＨ（約５０ｍＬ）を加え、少量の不溶物（＜０．０１ｇ）を濾過した。シリカゲル（２ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下に濃縮した。シリカ混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９０：９：１から９８０：１８：２の段階的勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してオフホワイト固体を得て、それを約７０℃の真空乾燥機で乾燥させた。固体を熱ＭｅＯＨに溶かした。取得物を熱濾過して粒子を除去した。濾液を超音波処理しながら冷却して微細懸濁液を得て、それを減圧下に濃縮し、約１００℃の真空乾燥機で乾燥させて、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミドを得た（０．２１ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0743】
実施例番号７：Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメート
【0744】
【化214】
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【0745】
丸底フラスコに、２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３．７５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、製造番号９）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、Ｐｒｉｍｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、ＨＡＴＵ（４．２３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６５ｍＬ）を入れた。反応混合物を環境温度で約１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメートを褐色非晶質固体として得た（５．３８ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４０分；ＭＳｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0746】
段階Ｂ：４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン
【0747】
【化215】
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【0748】
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメート（５．３８ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（０．６９ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７２ｍＬ）を入れた。反応混合物を約８０℃で約２時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメートと４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミンの粗混合物を褐色固体として得た（８．５ｇ）。この粗混合物に、ＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液、１２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５６ｍＬ）を加えた。反応混合物を約６０℃で約４時間撹拌した。追加のＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、１２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を約６０℃で約３時間続けた。反応混合物を冷却して環境温度とした。沈澱を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（約５０ｍＬ）で洗浄した。固体をＮａＨＣＯ３（５％水溶液、１５ｍＬ）とともに約２時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、約６０℃の真空乾燥機で約１５時間乾燥させて、４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミンを黄褐色固体として得た（２．９５ｇ、２段階で７２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0749】
段階Ｃ：Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【0750】
【化216】
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【0751】
丸底フラスコに、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン（０．４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を入れた。シクロプロパンスルホニルクロライド（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた懸濁液を環境温度で約１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。粗取得物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミドを得た（０．２７ｇ、５５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１４分；ＭＳｍ／ｚ５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0752】
段階Ｄ：Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【0753】
【化217】
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【0754】
丸底フラスコに、Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド（０．２７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。反応混合物を約６０℃で約２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＡｃ（５０ｍＭ緩衝水溶液、２ｍＬ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を加え、不溶物を濾過によって除去した。濾液をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、有機溶媒を減圧下に濃縮し、得られた固体を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥して、Ｎ−（４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミドを固体として得た（０．１１ｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0755】
実施例番号８：７−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【0756】
【化218】
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【0757】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメート
【0758】
【化219】
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【0759】
フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１．２１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）を加えた。触媒−配位子混合物を真空／窒素パージ（３回）によって脱気し、約８０℃で約１０分間加熱した。次に、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、製造番号７）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（２．５ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（２．０５ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。さらなる真空／窒素パージ後、反応液を約８０℃で約１６時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄した（２０ｍＬで３回）。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、赤色様褐色固体を得た。粗取得物を、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメートを黄色非晶質固体として得た（１．０ｇ、１８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６３分；ＭＳｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0760】
段階Ｂ：５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン塩酸塩
【0761】
【化220】
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【0762】
ｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメート（１．００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）について一般手順Ｉを行って、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン塩酸塩を得た（０．４０ｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0763】
段階Ｃ：７−シクロヘキシル−３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【0764】
【化221】
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【0765】
５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン塩酸塩（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン（０．０７８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３Ｂ Ｐｈａｒｍａｃｈｅｍ）のｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．０６７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＣＥＭ（商標名）マイクロ波装置で約３０分間にわたり、約１７０℃で加熱した。溶媒を減圧下に除去し、７−シクロヘキシル−３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを粗固体として得て、それをそれ以上精製せずに段階Ｄで用いた。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７１分；ＭＳｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0766】
段階Ｄ：７−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【0767】
【化222】
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【0768】
７−シクロヘキシル−３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をに溶かし１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．５ｍＬ）を加えた。混合物を約３０分間加熱還流した。有機溶媒を減圧下に除去した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｈ）によって精製して、７−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンをオフホワイト固体として得た（０．０１１ｇ、１４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０６分；ＭＳｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0769】
実施例番号９：８−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【0770】
【化223】
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【0771】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロヘキシル−２−オキソエチル−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カーバメート
【0772】
【化224】
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【0773】
ＮａＨ（鉱油中６０％品、０．０２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。懸濁液を冷却して約０℃とし、ｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメート（０．１９ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、実施例番号８、段階Ａ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて環境温度とし、２−ブロモ−１−シクロヘキシルエタノン（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３Ｂ ＰｈａｒｍａＣｈｅｍ）を加えた。反応混合物を約２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。１００％ヘプタンで１０分間および２０分かけての１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル２−シクロヘキシル−２−オキソエチル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カーバメートを黄色非晶質固体として得た（０．０８０ｇ、３２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ３．１３分；ＭＳｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0774】
段階Ｂ：８−シクロヘキシル−３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【0775】
【化225】
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【0776】
濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）を２−シクロヘキシル−２−オキソエチル−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カーバメート（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を環境温度で約３０分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（７５ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、８−シクロヘキシル−３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに実施例番号９段階Ｃで用いた（０．０５１ｇ、９５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７９分；ＭＳｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0777】
段階Ｃ：８−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【0778】
【化226】
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【0779】
ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．３ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の８−シクロヘキシル−３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．０５１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を約１時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下に除去し、水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１０ｍＬで１回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に懸濁させ、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、８−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを黄褐色固体として得た（０．００６ｇ、１９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0780】
実施例番号１０：１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【0781】
【化227】
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【0782】
段階Ａ：（Ｅ）−２−スチリル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0783】
【化228】
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【0784】
２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ、製造番号７）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．７１９ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−スチリルボロン酸（２．６０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．３３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで約５分間脱気した。反応混合物を加熱して約５０℃とした。約２４時間後、追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．７１９ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−スチリルボロン酸（２．６０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．３３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。約５０℃で約４８時間加熱後、反応混合物を冷却して環境温度とし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。５％ＤＣＭを含む２０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって、（Ｅ）−２−スチリル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを黄色固体として得た（１．２ｇ、３６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．９９分；ＭＳｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0785】
段階Ｂ：５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒド
【0786】
【化229】
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【0787】
（Ｅ）−２−スチリル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．７３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）次に四酸化オスミウム（２．５％のｔ−ＢｕＯＨ中溶液、４．０１ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約１日後、追加の過ヨウ素酸ナトリウム（２．７３ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．５％のｔ−ＢｕＯＨ中溶液、４．０１ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加えた。約２日後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をヘプタンで磨砕してベンズアルデヒドを除去した。得られた固体を真空乾燥して、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒドを褐色固体として得た（０．７７ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０１分；ＭＳｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0788】
段階Ｃ：Ｎ−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【0789】
【化230】
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【0790】
５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（０．１５０ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、０．０６１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約４５℃とした。約２時間後、反応混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮して、粗５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒドオキシムを黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。粗オキシムのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．２８５ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）と次に亜鉛末（＜１０ミクロン、０．１３０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、追加のＡｃＯＨ（０．２８５ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）および亜鉛末（＜１０ミクロン、０．１３０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。さらに約２時間後、追加のＡｃＯＨ（０．２８５ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）および亜鉛末（＜１０ミクロン、０．１３０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。約１５時間後、反応混合物をＤＣＭ（約５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、１ｍＬ）で処理し、減圧下に濃縮して、（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。粗アミン塩酸塩のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（０．２０８ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）と次にシクロヘキサンカルボニルクロライド（０．１０１ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、反応混合物ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗アミドを、４０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドを黄褐色固体として得た（０．０８１ｇ、２段階で３９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４０分；ＭＳｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0791】
段階Ｄ：１−シクロヘキシル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【0792】
【化231】
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【0793】
Ｎ−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０８１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に環境温度で、２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（０．１０４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を加えた。約１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１、約１００ｍＬ）で溶離を行うシリカゲル層（５ｇ）で濾過した。濾液を濃縮することで、粗Ｎ−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボチオアミドを得た。粗チオアミドをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ジアセトキシ水銀（０．０６２６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約３０分後、追加のジアセトキシ水銀（０．０６２６ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。約４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮し、５０％から９５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロヘキシル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを黄色油状物として得た（０．０２０ｇ、２５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７７分；ＭＳｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0794】
段階Ｅ：１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【0795】
【化232】
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【0796】
１−シクロヘキシル−６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．０２０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．３８０ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約９０℃とした。約５時間後、反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）と次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−シクロヘキシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを黄褐色固体として得た（０．０１１ｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0797】
実施例番号１１：８−シクロヘキシル−３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジン
【0798】
【化233】
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【0799】
段階Ａ：（Ｅ）−１−シクロヘキシル−３−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【0800】
【化234】
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【0801】
２−シクロヘキシル−２−オキソエチルホスホン酸ジエチル（０．６０９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．０６６４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、実施例番号１０、段階Ｂ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。約２時間後、反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＩＰＡ（２０ｍＬ）で磨砕して、（Ｅ）−１−シクロヘキシル−３−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンを黄褐色固体として得た（０．２０ｇ、７３％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．０６分；ＭＳｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0802】
段階Ｂ：１−シクロヘキシル−３−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）プロパン−１−オン
【0803】
【化235】
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【0804】
（Ｅ）−１−シクロヘキシル−３−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム（１０％炭素担持品、０．００６５ｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素でパージし、水素雰囲気を風船を介して維持した。環境温度で約１時間後、反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、１−シクロヘキシル−３−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）プロパン−１−オンを油状物として得た（０．０５０ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．９４分；ＭＳｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0805】
段階Ｃ：８−シクロヘキシル−３−トシル−３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジン
【0806】
【化236】
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【0807】
１−シクロヘキシル−３−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）プロパン−１−オン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（０．０７１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を加えた。環境温度で約６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、４０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、８−シクロヘキシル−３−トシル−３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジンを黄褐色固体として得た（０．０２０ｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．３９分；ＭＳｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0808】
段階Ｄ：８−シクロヘキシル−３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジン
【0809】
【化237】
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【0810】
８−シクロヘキシル−３−トシル−３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジン（０．０１５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．２９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約９０℃とした。約１５時間後、反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（５ｍＬ）と次にブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１、１ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、８−シクロヘキシル−３Ｈ−ジピロロ［１，２−ａ：２′，３′−ｅ］ピラジンを黄褐色固体として得た（０．００５ｇ、５５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７８分；ＭＳｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0811】
実施例番号１２：Ｎ−（４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【0812】
【化238】
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【0813】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメート
【0814】
【化239】
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【0815】
５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（０．４９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例番号１０、段階Ｂ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、０．１９９ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約４０℃とした。約２時間後、反応混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。粗オキシムのＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．９３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中溶液に、亜鉛末（＜１０ミクロン、０．４２５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約４時間後、反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ＨＣｌ（４Ｎ １，４−ジオキサン中溶液、１ｍＬ）で処理し、減圧下に濃縮した。粗アミンのＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、Ｐｒｉｍｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６１８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約４時間後、反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗アミドを、２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメートを黄褐色固体として得た（０．２０５ｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５２分。
【0816】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメート
【0817】
【化240】
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【0818】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメート（０．２０５ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２，４−ビス（４−フェノキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（０．２１５ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）を加えた。環境温度で約１５時間後、ジアセトキシ水銀（０．２９５ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。約２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗混合物を２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメートを黄褐色固体として得た（０．１７５ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．８４分；ＭＳｍ／ｚ：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0819】
段階Ｃ：Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【0820】
【化241】
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【0821】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルカーバメート（０．１７５ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＨＣｌの溶液（４Ｎ １，４−ジオキサン中溶液、５ｍＬ）を加えた。環境温度で約２時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗アミン塩酸塩をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、反応混合物にＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、次にシクロプロパンスルホニルクロライド（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約２時間後、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮してＤＣＭを除去した。環境温度でさらに約４時間後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗反応混合物を、２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミドを黄褐色固体として得た（０．０２５ｇ、１４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３４分；ＭＳｍ／ｚ：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0822】
段階Ｄ：Ｎ−（４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【0823】
【化242】
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【0824】
Ｎ−（４−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミド（０．０２５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．３５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約９０℃とした。約６時間後、反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（１．５ｍＬ）と次にブライン（１．５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（４−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）シクロプロパンスルホンアミドを黄褐色固体として得た（０．０１２ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0825】
実施例番号１３：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【0826】
【化243】
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【0827】
段階Ａ：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0828】
【化244】
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【0829】
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１２．８ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５４３ｍＬ）中懸濁液を約０から５℃で撹拌したものに、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（７８．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を約６０分かけて滴下した。褐色反応溶液を約０から５℃で約３０分間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９４．０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を約６０分かけて約０から５℃で滴下した。反応混合物を約０から５℃で約１時間撹拌してから、昇温させて環境温度とし、環境温度で約１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（６リットル）にゆっくり投入し、次にＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、５０．０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱を濾過によって回収し、冷水（２００ｍＬで３回）とともに撹拌した。固体を濾過によって回収し、真空乾燥機にて約５５℃で恒量になるまで乾燥させて、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン：（１３４．６ｇ、９７％）を淡ベージュ固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0830】
段階Ｂ：（Ｅ）−２−スチリル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0831】
【化245】
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【0832】
２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．６９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−スチリルボロン酸（３９．４ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２７．１ｇ、２５６ｍｍｏｌ）および水（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で約４５分間脱気した。反応混合物を加熱して約６５℃として約１６時間経過させ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．５０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応液を冷却して環境温度とした。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）／ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で磨砕し、濾過した。沈澱を熱ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中で磨砕し、濾過し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を再度合わせ、減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）／ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で磨砕し、終夜撹拌しながらＤＣＭをゆっくり蒸発させた。混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、第２の生成物塊を得た。合わせたフィルターケーキを真空乾燥して、（Ｅ）−２−スチリル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７２．７ｇ、９１％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６６分；ＭＳｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0833】
段階Ｃ：５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒド
【0834】
【化246】
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【0835】
（Ｅ）−２−スチリル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７２．３ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ４（１６５ｇ、７７０ｍｍｏｌ）と次にＯｓＯ４（５．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約２５℃で約１６時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０００ｍＬ）とＤＣＭ（１０００ｍＬ）で分配した。有機層を水で洗浄し（５００ｍＬで２回）、層を濾過して溶けていない沈澱を除去し、分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。残留物を０％から５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲル（１０００ｇ）層による濾過によって精製した。分画を濃縮し、固体をヘプタンで磨砕した。混合物を濾過し、フィルターケーキをヘプタンで洗浄した。この手順を回収した未溶解沈澱について繰り返した。回収した固体を２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに溶かし、２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲル（１００ｇ）層に通した。濾液を減圧下に濃縮した。二つのバッチを合わせて、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（３９．１ｇ、６７％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0836】
段階Ｄ：（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタノール
【0837】
【化247】
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【0838】
５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボアルデヒド（３７．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（４．７２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。約３時間後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、４００ｍＬ）を反応混合物にゆっくり加えた。混合物を減圧下に濃縮して最初の体積の１／２とし、混合物にＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタノール（３５．９ｇ、収率９５％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0839】
段階Ｅ：２−（アジドメチル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0840】
【化248】
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【0841】
（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタノール（３５．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（２１．５ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約４時間後、追加のＳＯＣｌ２（８．６０ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。約１６時間後、反応液を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶かし、ＳＯＣｌ２（２１．５１ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）で再度処理した。環境温度で約１６時間後、反応液を減圧下に濃縮し、次にＤＣＭ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）と次にＮａＮ３（３８．３ｇ、５８９ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約１６時間後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、有機溶液を水：ブライン（１：１、２０００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（アジドメチル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３２．６５ｇ、収率８２％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３１分；ＭＳｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0842】
段階Ｆ：（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【0843】
【化249】
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【0844】
２−（アジドメチル）−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３２．６ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｈ３Ｐ（３１．３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約４５℃として約１６時間経過させた。混合物を放冷して環境温度とし、次に減圧下にＴＨＦを除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とブライン（２５０ｍＬ）との間で分配し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈して全体積を１リットルとした。高撹拌した溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（４Ｎのジオキサン中溶液、３０．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下すると、黄褐色沈澱が生成した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、約１５分後に混合物を濾過した。沈澱をＥｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）で約１０分間磨砕し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄して、（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（３２．０ｇ、９０％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0845】
段階Ｇ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸
【0846】
【化250】
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【0847】
４−メチルニコチン酸塩酸塩（５．００ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、ＡＳＤＩ）および酸化白金（ＩＶ）（０．３５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中にて約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ）水素下に約７２時間振盪した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して、４−メチルピペリジン−３−カルボン酸塩酸塩を得て（７．４ｇ、残留ＡｃＯＨを含有）、それをそれ以上精製せずに次に用いた。その酸（７．４０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１５．３ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７５ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１１．０ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約２５℃で約１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、４Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１の酸性とした。層を分離し、有機溶液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。白色固体が生成し、それをヘプタンで磨砕し、真空濾過によって回収して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸を得た（５．２ｇ、２段階で５８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０１分；ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ−Ｈ）−。
【0848】
段階Ｈ：４−メチル−３−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0849】
【化251】
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【0850】
（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２９．６ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、段階Ｆ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（２１．２ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、段階Ｇ）およびＨＡＴＵ（３３．２ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中スラリーに、ＤＩＥＡ（４６．０ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約１８時間で撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）によって精製して、４−メチル−３−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｇ、９５％）を黄褐色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３８分；ＭＳｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0851】
段階Ｉ：４−メチル−３−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0852】
【化252】
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【0853】
４−メチル−３−（（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｇ、８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（２０．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約８０℃で約１時間加熱した。反応液を放冷して環境温度とし、次にジアセトキシ水銀（２６．６ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、追加のジアセトキシ水銀（１３．３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分後、撹拌したＥｔＯＡｃ（２リットル）に反応液を投入した。約１５分後、反応液をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で磨砕し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）によって精製して、４−メチル−３−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0854】
段階Ｊ：３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0855】
【化253】
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【0856】
４−メチル−３−（６−トシル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、７４．６ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６０℃で約３０分間加熱し、放冷して環境温度とし、次に１０％ＡｃＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、１０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ）によって精製して、３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．３ｇ、９３％）を白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９６分；ＭＳｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0857】
段階Ｋ：１−（４−メチルピペリジン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン塩酸塩
【0858】
【化254】
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【0859】
３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液、２５．７ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６０℃で約２時間加熱した。混合物を放冷して環境温度とし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を磨砕し、濾過し、沈澱をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、１−（４−メチルピペリジン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン塩酸塩（１０ｇ、収率９８％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0860】
段階Ｌ：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【0861】
【化255】
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【0862】
１−（（３）−４−メチルピペリジン−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン塩酸塩（１０．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３．９ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（４．３７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（７．８８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約２５℃で約１６時間撹拌した。追加のＥＤＣ（７．８８ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を加え、約５時間後、水（３０ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（５００ｍＬで２回）とブライン（５００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）と次にキラルクロマトグラフィーによって精製して、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−１−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル［表３、方法９、Ｒｔ１４．５分、旋光度＝正］（２．１ｇ、２４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0863】
実施例番号１４：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【0864】
【化256】
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【0865】
段階Ａ：ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−２−（メトキシカルボニル）−３−メチルシクロペンタ−１，３−ジエノラート
【0866】
【化257】
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【0867】
丸底フラスコにＴＨＦ（１リットル）を入れ、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、３０．７ｇ、０．７７ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を冷却して約−１０℃とし、３−オキソブタン酸エチル（９７ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を、内部温度を約１０℃以下に保つように約１時間かけて滴下した。得られた混合物を環境温度で約１時間撹拌して、透明黄色溶液を得て、４−クロロアセト酢酸メチル（４４．３ｍＬ、０．３８４ｍｏｌ）を約５分間かけて滴下した。得られた混合物を加熱して約５０℃として約１９時間経過させることで、黄色−橙赤色懸濁液を得た。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた固体をビーカーに移し、水（３５０ｍＬ）で希釈した。固体を真空濾過によって回収し、フィルターケーキを水（１５０ｍＬ）で洗い、約１時間真空乾燥した。固体をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬに懸濁させ）、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−２−（メトキシカルボニル）−３−メチルシクロペンタ−１，３−ジエノラート（７７．４ｇ、８１％）をベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【0868】
段階Ｂ：２−メチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル
【0869】
【化258】
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【0870】
丸底フラスコにナトリウム４−（エトキシカルボニル）−２−（メトキシカルボニル）−３−メチルシクロペンタ−１，３−ジエノラート（１０５ｇ、０．４２０ｍｏｌ）およびジグライム（１リットル）を入れて、黄色懸濁液を得た。得られた混合物にＡｃＯＨ（１００ｍＬ、１．７ｍｏｌ）を加え、ヨウ化ナトリウム（２８０ｇ、１．９ｍｏｌ）を約５から１０分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を約３時間加熱還流させ、冷却して室温とし、氷水（８００ｍＬ）に注いだ。取得物をＥｔ２Ｏで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（５００ｍＬで２回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して褐色液体を得て、それを真空蒸留（８０から８５℃、０．３Ｔｏｒｒ）によって精製して、２−メチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（４０．６ｇ、５７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．０６−５．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【0871】
段階Ｃ：２−メチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【0872】
【化259】
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【0873】
丸底フラスコに１０％パラジウム／炭素（７．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを冷却して約０℃とし、窒素雰囲気下にＥｔＯＡｃ（５８０ｍＬ）を加えた。冷却浴を外し、２−メチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（６０．０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを混合物に約５分間吹き込み、混合物を水素雰囲気（１雰囲気）下に約４８時間撹拌した。水素源を外し、混合物に窒素を約５分間吹き込み、セライト（登録商標）の層で濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下に濃縮して、２−メチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（５９．９ｇ、９９％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、６．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．７、５．５、１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．７、７．９、１８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【0874】
段階Ｄ：４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0875】
【化260】
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【0876】
丸底フラスコに、２−メチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１８０ｍＬ）を入れた。その溶液を冷却して約０℃とし、ＡｃＯＨ（５．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびジベンジルアミン（１１．３ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を滴下したところ、粘稠懸濁液が生成した。反応混合物を昇温させて約１０℃とし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で約２０時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を撹拌したものにゆっくり投入して約２０分間経過させた。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗黄色油状物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下に除去して、４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１５．５ｇ、７５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）δ７．５３（ｄｄ、Ｊ＝０．９、７．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【0877】
段階Ｅ：４−アミノ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0878】
【化261】
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【0879】
２０％含水Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（５．００ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５５ｍＬ）中スラリーの入った容器に、４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（５０．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）のＨ２下に約５０℃で約６０分間振盪した。得られた混合物をセライト（登録商標）の層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、４−アミノ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（２３．５ｇ、９６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．１５（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【0880】
段階Ｆ：４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0881】
【化262】
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【0882】
４−アミノ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１５．０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１０ｍＬ）中溶液を、氷浴にて冷却して約０℃とした。ＴＥＡ（３０．５ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、約０℃で約１５分間撹拌を続け、シクロプロパンスルホニルクロライド（１２．３ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）を滴下した。得られた溶液を約０℃で約２時間撹拌した。氷浴を外し、反応混合物の撹拌を環境温度で約３時間続けた。反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、赤色様褐色油状物を得た。粗取得物を１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（２１．３ｇ、８８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔｄ、Ｊ＝３．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．２、４．２、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、１１．５、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−０．９６（ｍ、２Ｈ）。
【0883】
段階Ｇ：４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−メチルシクロペンタンカルボン酸
【0884】
【化263】
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【0885】
４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル（７．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約５時間撹拌後、６Ｎ ＨＣｌ水溶液により反応液をｐＨ約１の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、約５ｍｏｌ％のＤＣＭを含む粗４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−メチルシクロペンタンカルボン酸（６．６ｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｔｑ、Ｊ＝５．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄｔ、Ｊ＝９．９、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄｔ、Ｊ＝８．９、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．９８−０．８５（ｍ、７Ｈ）。
【0886】
段階Ｈ：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0887】
【化264】
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【0888】
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１２．８ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５４３ｍＬ）中懸濁液を約０から５℃で撹拌しながら、それに２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（７８．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を、約６０分かけて滴下した。褐色反応溶液を約０から５℃で約３０分間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９４．０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を、約０から５℃で約６０分かけて滴下した。反応混合物を約０から５℃で約１時間撹拌し、昇温させて環境温度とし、環境温度で約１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（６リットル）にゆっくり投入し、次にＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、５０．０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱を濾過によって回収し、冷水とともに撹拌した（２００ｍＬで３回）。固体を濾過によって回収し、恒量になるまで真空乾燥機中にて約５５℃で乾燥させて、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１３４．６ｇ、９７％）を淡ベージュ固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0889】
段階Ｉ：２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0890】
【化265】
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【0891】
フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（３．６２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および脱水１，４−ジオキサン（４５３ｍＬ）を加えた。触媒−配位子混合物を真空／窒素パージ（３回）で脱気し、約８０℃で約１０分間加熱した。次に、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（３０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１２．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。さらなる真空／窒素パージ後、反応液を約８０℃で加熱した。約５０分後、反応混合物を冷却して環境温度とし、セライト（登録商標）を頂部に置いたシリカゲル層で濾過して、ＥｔＯＡｃによる洗浄を行った（１５０ｍＬで３回）。水（３００ｍＬ）を濾液に加え、有機層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し（それぞれ４００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た（４５ｇ）。褐色油状物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル（２００ｇ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。得られたシリカ混合物を、２５％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［主要位置異性体］および１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［少量位置異性体］の混合物を得た（１８．８ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0892】
段階Ｊ：２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0893】
【化266】
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【0894】
２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの（１８．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２３９ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、８６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６０℃で約１時間加熱し、冷却して約１５から２０℃とした。固体を真空濾過によって回収し、冷１，４−ジオキサンで洗浄し（２０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水（１：１、１５０ｍＬ）とともに撹拌した。約１時間後、発泡は停止しており、固体を真空濾過によって回収し、氷冷水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、真空乾燥機で恒量になるまで乾燥して、２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを明黄色様褐色固体として得た（８．０１ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0895】
段階Ｋ：Ｎ−（３−メチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【0896】
【化267】
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【0897】
４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−メチルシクロペンタンカルボン酸（１５．３ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、段階Ｇ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１８．３ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、段階Ｊ）、ＨＡＴＵ（２２．９ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２．０ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約１時間撹拌後、反応液を水（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物ＤＣＭで希釈して、粘稠懸濁液を得た。ヘプタンをその懸濁液に加え、それを濾過してオフホワイト固体を得た。シリカゲル（２５ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下に濃縮した。得られたシリカ混合物を、６０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた黄褐色固体を前記で回収した沈澱に加え、真空ポンプで約１４時間乾燥させることで、約５０ｍｏｌ％のテトラメチル尿素を不純物として含む純度の低いＮ−（３−メチル−４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミドを得た（２５．２ｇ）。低純度Ｎ−（３−メチル−４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド（２５．２ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３９５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２６．５ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約８０℃で約１．５時間加熱したところ、その時点で反応混合物は固化していた。反応液を冷却して環境温度とし、固体をＤＣＭ（１リットル）に溶かした。有機層を水（５００ｍＬで２回）およびブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して半量とした。シリカゲル（７５ｇ）を加え、溶媒の残りを減圧下に除去した。得られた混合物を、０％から５０％アセトン／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮したところ、その間に粘稠ゲルが生成し、それは後に固化して、Ｎ−（３−メチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド（１８．１ｇ、６２％）が明褐色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１６分；ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0898】
段階Ｌ：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【0899】
【化268】
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【0900】
Ｎ−（３−メチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド（７．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１３９ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を約６０℃で約２時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過して黄褐色固体を得て、それをキラル分取ＨＰＬＣによって精製した（表３、方法３、Ｒｔ＝１８分、旋光度＝負）。生成物含有分画を合わせ、濃縮して淡黄色固体を得た。その固体をＤＣＭ：ＭｅＯＨの１：１混合物（約１００ｍＬ）に溶かし、シリカゲル１０ｇを加え、混合物を濃縮した。得られた混合物を、０％から１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（９９０：９：１）からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（９７０：２７：３）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮して白色固体を得た。固体を沸騰ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かし、約１時間超音波処理した。溶媒を減圧下に除去し、固体を真空乾燥機にて約７０℃で約７２時間乾燥させた。水（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加え、得られたスラリーを２時間還流した。スラリーを冷却して環境温度とし、次に氷浴にて約０℃でさらに冷却した。固体を濾過し、氷冷水（約３ｍＬ）で洗い、真空乾燥機で乾燥させて、０．５％ＥｔＯＨを含むＮ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド（０．５ｇ、１０．４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0901】
実施例番号１５：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【0902】
【化269】
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【0903】
段階Ａ：ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−３−エチル−２−（メトキシカルボニル）シクロペンタ−１，３−ジエノラート
【0904】
【化270】
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【0905】
丸底フラスコにＴＨＦ（１．５Ｌ）を入れ、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、７０．０ｇ、１．７５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。追加のＴＨＦ（５００ｍＬ）を加え、得られた混合物を冷却して約−１０°とし、プロピオニル酢酸エチル（２５０ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を、内部温度を約１０℃以下に維持するように約１時間かけて滴下した。得られた混合物を環境温度で約０．５時間撹拌して透明黄色溶液を得て、４−クロロアセト酢酸メチル（１００ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）を約５分かけて滴下した。得られた混合物を加熱して約５０℃として約１９時間経過させて、赤色様橙赤色懸濁液を得た。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた液体をビーカーに移し、水（３５０ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、氷浴に約２時間入れた。固体を真空濾過によって回収し、フィルターケーキを水（１５０ｍＬ）で洗い、真空乾燥した。その固体をＥｔ２Ｏ（１．５リットル）に懸濁させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１．５リットル）で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体をトルエン（１リットル）と共沸させて固体を得て、それをＥｔ２Ｏ（１リットル）に再度懸濁させ、真空濾過によって回収した。フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−３−エチル−２−（メトキシカルボニル）シクロペンタ−１，３−ジエノラート（２０４．２ｇ、８９％）をベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【0906】
段階Ｂ：２−エチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル
【0907】
【化271】
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【0908】
丸底フラスコに、ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−３−エチル−２−（メトキシカルボニル）シクロペンタ−１，３−ジエノラート（２５０ｇ、０．９４ｍｏｌ）およびジグライム（１．１リットル）を入れて緑色懸濁液を得て、次にＡｃＯＨ（１４０ｍＬ、２．４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、ヨウ化ナトリウム（４９０ｇ、３．３ｍｏｌ）を約５から１０分間かけて少量ずつ加えた。添加したら、温度が約１６℃から約３６℃まで上昇した。反応混合物を約３時間加熱還流させ、冷却して室温とし、氷（２リットル）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４リットル）の混合物に注いだ。取得物をＥｔ２Ｏで抽出し（１．２リットルで４回）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して褐色液体（２５０ｍＬ）を得て、それを真空蒸留（８０から９２℃、０．３Ｔｏｒｒ）によって精製して、２−エチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（９５．７ｇ、５６％）を黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ、３Ｈ）。
【0909】
段階Ｃ：２−エチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【0910】
【化272】
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【0911】
丸底フラスコに、１０％パラジウム／炭素（１０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを冷却して約０℃とし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を窒素雰囲気下に加えた。冷却浴を外し、２−エチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（４７．８ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを混合物に約５分間吹き込み、混合物を水素雰囲気下に約４８時間撹拌した。水素源を外し、混合物に窒素を約５分間吹き込み、セライト（登録商標）の層で濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下に濃縮して、２−エチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（４８．０ｇ、９９％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２３−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．０２−０．９１（ｍ、３Ｈ）。
【0912】
段階Ｄ：４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0913】
【化273】
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【0914】
丸底フラスコに、２−エチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（９５．９ｇ、５２１ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１．８リットル）を入れた。その溶液を冷却して約０℃とし、氷ＡｃＯＨ（４５ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）およびジベンジルアミン（１２０ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）を滴下したところ、粘稠懸濁液が生じた。冷却浴を外すことで反応混合物を昇温させて約１０℃とし、追加のＤＣＥ（５００ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６６ｇ、７８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で約２０時間撹拌した。反応混合物を撹拌した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５リットル）にゆっくり投入し、次に固体ＮａＨＣＯ３（１７５ｇ、２０８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を約２時間撹拌し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗黄色油状物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧下に除去して、４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１３６．６ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．２６分；ＭＳｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0915】
段階Ｅ：４−アミノ−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0916】
【化274】
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【0917】
２０％含水Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（１２．９ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０リットル）中スラリーの入った容器に、４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１２９ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約５０℃で約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）のＨ２下に約９０分間振盪した。得られた混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、４−アミノ−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（６４．５ｇ、９９％）を黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０３−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、３Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．７８−０．６９（ｍ、３Ｈ）。
【0918】
段階Ｆ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0919】
【化275】
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【0920】
４−アミノ−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（２０．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４０ｍＬ）中溶液を、氷浴にて冷却して約０℃とした。ＴＥＡ（３８．６ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を約０℃で約１５分間続け、次にシクロプロパンスルホニルクロライド（１５．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）を滴下した。得られた溶液を約０℃で約２時間撹拌した。氷浴を外し、反応混合物の撹拌を環境温度で約３時間続けた。反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、赤色様褐色油状物を得た。粗取得物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンと次に１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの段階的勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して黄色油状物（２７．３ｇ）を得て、それをキラル分取ＨＰＬＣ（表３、方法９、Ｒｔ＝９．５分、旋光度＝負）によって精製して、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１１．１ｇ、３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２５分；ＭＳｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0921】
段階Ｇ：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸
【0922】
【化276】
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【0923】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−エチルシクロペンタン−カルボン酸エチル（１１．１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２１０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約８時間撹拌後、６Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて反応液をｐＨ約１の酸性とし、ＤＣＭで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、約２５ｍｏｌ％のＤＣＭを含む粗（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸（１０．７ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳｍ／ｚ：２６０（Ｍ−Ｈ）−。
【0924】
段階Ｈ：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0925】
【化277】
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【0926】
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１２．８ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５４３ｍＬ）中懸濁液を約０から５℃で撹拌したものに、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７８．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を、約６０分かけて滴下した。褐色反応溶液を約０から５℃で約３０分間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９４．０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を約０から５℃で約６０分かけて滴下した。反応混合物を約０から５℃で約１時間撹拌し、昇温させて環境温度とし、約１８時間撹拌した。反応混合物をゆっくり氷水（６リットル）に投入し、次にＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、５０．０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱を濾過によって回収し、冷水とともに撹拌した（２００ｍＬで３回）。固体を濾過によって回収し、真空乾燥機にて約５５℃で恒量になるまで乾燥させて、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１３４．６ｇ、９７％）を淡ベージュ固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0927】
段階Ｉ：２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0928】
【化278】
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【0929】
フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（３．６２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および脱水１，４−ジオキサン（４５３ｍＬ）を加えた。触媒−配位子混合物を真空／窒素パージ（３回）によって脱気し、約８０℃で約１０分間加熱した。次に、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１２．２８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。さらなる真空／窒素パージ後、反応液を約８０℃で加熱した。約５０分後、反応混合物を冷却して環境温度とし、セライト（登録商標）（１ｃｍ高さ×６ｃｍ直径）を頂部に乗せたシリカゲル層（６ｃｍ高さ×６ｃｍ直径）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１５０ｍＬで３回）。水（３００ｍＬ）を濾液に加え、有機層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し（それぞれ４００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た（４５ｇ）。褐色油状物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル（２００ｇ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。得られたシリカ混合物を、２５から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［主要位置異性体］および１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［少量位置異性体］の混合物（１８．８ｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0930】
段階Ｊ：２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0931】
【化279】
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【0932】
２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２３９ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、８６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６０℃で約１時間加熱し、冷却して約１５から２０℃とした。固体を真空濾過によって回収し、冷１，４−ジオキサンで洗浄し（２０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水（１：１、１５０ｍＬ）とともに撹拌した。約１時間後、発泡が停止しており、固体を真空濾過によって回収し、氷冷水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、真空乾燥機で恒量になるまで乾燥して、２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを明黄色様褐色固体として得た（８．０１ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0933】
段階Ｋ：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【0934】
【化280】
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【0935】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸（８．４３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、段階Ｇ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中混合物に、２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９．２０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、段階Ｊ）、ＨＡＴＵ（１１．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約１時間撹拌後、反応液を水（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭに溶かし、６０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮し、真空ポンプで乾燥させて、約５０ｍｏｌ％のテトラメチル尿素および約３５ｍｏｌ％のＥｔＯＡｃを含むＮ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド（１４．１ｇ）を黄褐色泡状物として得た。低純度のＮ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチル）−シクロプロパンスルホンアミド（１４．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．５ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約８０℃で約２．５時間加熱した。次に、反応液を冷却して環境温度とし、水およびＥｔＯＡｃ（それぞれ１５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、真空乾燥した。粗取得物を、３３０ｎｍでモニタリングしながら６０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮して、明褐色固体を得た。その固体をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とともに約１０分間超音波処理し、環境温度で約５分間放置し、真空濾過によって回収し、追加のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機において約６０℃で乾燥させて、約４０ｍｏｌ％ＥｔＯＡｃを含むＮ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミドを得た（８．０８ｇ、２段階で５０％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３０分；ＭＳｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0936】
段階Ｌ：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【0937】
【化281】
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【0938】
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド（８．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および１Ν ＮａＯＨ水溶液（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を約６０℃で約２時間加熱した。次に、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、０％から１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（９７０：２７：３）／ＤＣＭの勾配と次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ（９５０：４５：５）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮し、真空乾燥機において約７０℃で約１２時間乾燥させて固体を得た。その固体をＥｔ２Ｏで磨砕し、濾過し、追加のＥｔ２Ｏで洗浄し、熱ＭｅＯＨに溶かした。その溶液を減圧下に濃縮して固体を得た。その固体を熱ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、冷却しながら懸濁液が生成するまで超音波処理し、減圧下に濃縮し、真空乾燥機において約５０℃で乾燥させて、オフホワイト固体を得た。その固体に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えて懸濁液を得て、それをヒートガンで短時間加熱し、約１５分間超音波処理した。環境温度で約１５分間撹拌後、得られた白色固体を真空濾過によって回収し、追加のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機において約５０℃で乾燥した。その固体を熱ＥｔＯＨ（約２００ｍＬ）に溶かし、濾過して少量の不溶物（＜１０ｍｇ）を除去し、冷却しながら約１０分間超音波処理して白色懸濁液を得て、それを減圧下に濃縮した。得られた白色固体を真空乾燥機において約６０℃で乾燥して、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミドを得た（３．４３ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0939】
実施例番号１６：（Ｒ）−１−（３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル
【0940】
【化282】
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【0941】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメート
【0942】
【化283】
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【0943】
フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１．２１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）を加えた。触媒−配位子混合物を真空／窒素パージ（３回）によって脱気し、約８０℃で約１０分間加熱した。２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、製造番号７）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（２．０５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。さらなる真空／窒素パージ後、反応液を約８０℃で約１６時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄した（２０ｍＬで３回）。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、赤色様−褐色固体を得た。粗取得物を、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメートを黄色非晶質固体として得た（１．０ｇ、１８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６３分；ＭＳｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0944】
段階Ｂ：（Ｒ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【0945】
【化284】
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【0946】
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．０４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた。懸濁液を冷却して約０℃とし、ｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメート（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を昇温させて環境温度とし、（Ｒ）−３−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．４４１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、製造番号ＬＬ．１）を加えた。反応混合物を約３０分間撹拌してから、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬで２回）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、（Ｒ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルを透明油状物として得た（０．２１ｇ、２６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．１６分；ＭＳｍ／ｚ：７３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0947】
段階Ｃ：（Ｒ）−３−（３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【0948】
【化285】
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【0949】
（Ｒ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物を約２５℃で約１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬで２回）との間で分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−３−（３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルを透明油状物として得た（０．１７ｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0950】
段階Ｄ：（Ｒ）−１−（３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル
【0951】
【化286】
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【0952】
（Ｒ）−３−（３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、０．９７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１００℃で約３時間加熱してから、それを放冷して環境温度とした。反応液を４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）で中和し、減圧下に濃縮した。残留物にＭｅＣＮ（２５ｍＬ）を加えてから、それを減圧下に濃縮した。この手順を繰り返してから、１−シアノシクロプロパンカルボン酸（０．０７２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１１ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）と次にＤＩＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約３時間撹拌後、反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）とＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗反応を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｊ）によって精製した。合わせた生成物含有分画を減圧下に濃縮してＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥して、（Ｒ）−１−（３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロパンカルボニトリルを白色固体として得た（０．０１０ｇ、９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0953】
実施例番号１７：５−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
【0954】
【化287】
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【0955】
段階Ａ：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0956】
【化288】
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【0957】
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７８．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を約６０分間かけて、撹拌しＮａＨ（１２．８ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５４３ｍＬ）中懸濁液に約０から５℃で滴下した。褐色反応溶液を約０から５℃で約３０分間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９４．０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を約０から５℃で約６０分かけて滴下した。反応混合物を約０から５℃で約１時間撹拌し、昇温させて環境温度とし、環境温度で約１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（６リットル）にゆっくり投入し、次に２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０．０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱を濾過によって回収し、冷水とともに撹拌した（２００ｍＬで３回）。固体を濾過によって回収し、約３日間かけて風乾し、最後に真空乾燥機中にて約５５℃で恒量になるまで乾燥させて、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１３４．６ｇ、９７％）を淡ベージュ固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0958】
段階Ｂ：２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【0959】
【化289】
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【0960】
フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（３．６２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および脱水１，４−ジオキサン（４５３ｍＬ）を加えた。触媒−配位子混合物を真空／窒素パージ（３回）によって脱気し、約８０℃で約１０分間加熱した。次に、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ製造番号７）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１２．２８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。さらなる真空／窒素パージ後、反応液を約８０℃で加熱した。約５０分後、反応混合物を冷却して環境温度とし、セライト（登録商標）（１ｃｍ高さ×６ｃｍ直径）を頂部に乗せたシリカゲル層（６ｃｍ高さ×６ｃｍ直径）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１５０ｍＬで３回）。濾液に水（３００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し（それぞれ４００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た（４５ｇ）。褐色油状物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル（２００ｇ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。得られたシリカ混合物を、２５％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［主要位置異性体］および１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［少量位置異性体］の混合物（１８．８ｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0961】
段階Ｃ：２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【0962】
【化290】
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【0963】
２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２３９ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、８６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６０℃で約１時間加熱し、次に冷却して約１５から２０℃とした。固体を真空濾過によって回収し、冷１，４−ジオキサンで洗浄し（２０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水（１：１、１５０ｍＬ）とともに撹拌した。約１時間後、発泡が停止しており、固体を真空濾過によって回収し、氷冷水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、真空乾燥機で乾燥して、２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを明黄色様褐色固体として得た（８．０１ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0964】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート
【0965】
【化291】
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【0966】
２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．５０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（２．０８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｅｃｈ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で約４．５時間撹拌後、水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメートを得た（４．２０ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２７分；ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0967】
段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート
【0968】
【化292】
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【0969】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート（９．３０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２．１１ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃で約１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃおよび水を加え、層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した（それぞれ１００ｍＬ）。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を２５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメートを得た（７．６５ｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３７分；ＭＳｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0970】
段階Ｆ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩
【0971】
【化293】
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【0972】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート（８．２２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液、１６．６ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約６０℃で約１．５時間加熱し、次に環境温度で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗った。フィルターケーキを真空乾燥して明褐色固体を得て、それを約５０℃の真空乾燥機でさらに乾燥させて、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（７．６１ｇ、９３％）をベージュ固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0973】
段階Ｇ：５−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
【0974】
【化294】
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【0975】
マイクロ波容器に、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン塩酸塩（０．５００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（１０ｍＬ）、５−クロロピラジン−２−カルボニトリル（０．２２３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８３７ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波装置にて約１５０℃で約３０分間加熱した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、溶液を生成した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し（それぞれ５０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色固体を得た。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に取り、シリカゲル（５ｇ）に吸着させた。取得物を、無希釈ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇカートリッジ）によって精製して、５−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチル−アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（０．４３ｇ、８０％）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳｍ／ｚ：５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0976】
段階Ｈ：５−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
【0977】
【化295】
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【0978】
５−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（０．４２６ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１．７１ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）中混合物を約６０℃で約８０分間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、水（４０ｍＬ）で希釈した。固体が沈澱し、それを真空濾過によって回収し、水で洗浄してオフホワイト固体を得た。その取得物を熱ＥｔＯＨに溶かし、放冷して環境温度とした。沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥してオフホワイト固体を得て、それを真空乾燥機において約７０℃で乾燥して、オフホワイト固体を得た（０．１９９ｇ）。取得物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に取り、約７０℃で約１．５時間加熱した。固体を真空濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗った。この取得物を真空乾燥して、５−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（０．１９ｇ、６４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0979】
実施例番号１８：５−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルおよび５−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
【0980】
【化296】
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【0981】
段階Ａ：ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−３−エチル−２−（メトキシカルボニル）シクロペンタ−１，３−ジエノラート
【0982】
【化297】
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【0983】
丸底フラスコにＴＨＦ（１．５Ｌ）を入れ、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、７０．０ｇ、１．７５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。追加のＴＨＦ（５００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を冷却して約−１０°とし、プロピオニル酢酸エチル（２５０ｍＬ、１．８ｍｏｌ）を、内部温度を約１０℃以下に維持するために約１時間かけて滴下した。得られた混合物を環境温度で約０．５時間撹拌して透明黄色溶液を得て、４−クロロアセト酢酸メチル（１００ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）を約５分間かけて滴下した。得られた混合物を加熱してとして約５０℃として約１９時間経過させて、赤色様橙赤色懸濁液を得た。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた液体水（３５０ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、氷浴に約２時間入れた。固体を真空濾過によって回収し、フィルターケーキを水（１５０ｍＬ）で洗い、真空乾燥した。固体をＥｔ２Ｏ（１．５リットル）に懸濁させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１．５リットル）で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体をトルエン（１リットル）と共沸させて固体を得て、それをＥｔ２Ｏ（１リットル）に再懸濁させ、真空濾過によって回収した。フィルターケーキをＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−３−エチル−２−（メトキシカルボニル）シクロペンタ−１，３−ジエノラート（２０４．２ｇ、８９％）をベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【0984】
段階Ｂ：２−エチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル
【0985】
【化298】
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【0986】
丸底フラスコに、ナトリウム４−（エトキシカルボニル）−３−エチル−２−（メトキシカルボニル）シクロペンタ−１，３−ジエノラート（２５０ｇ、０．９４ｍｏｌ）およびジグライム（１．１リットル）を入れて緑色懸濁液を得て、次にＡｃＯＨ（１４０ｍＬ、２．４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、ヨウ化ナトリウム（４９０ｇ、３．３ｍｏｌ）を約５から１０分間かけて少量ずつ加えた。添加すると、温度が約１６℃から約３６℃まで上昇した。反応混合物を約３時間加熱還流させ、冷却して室温とし、氷（２リットル）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４リットル）の混合物に注いだ。取得物をＥｔ２Ｏ（１．２リットルで４回）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して褐色液体（２５０ｍＬ）を得て、それを真空蒸留（８０から９２℃、０．３Ｔｏｒｒ）によって精製して、２−エチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（９５．７ｇ、５６％）を黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ、３Ｈ）。
【0987】
段階Ｃ：２−エチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル
【0988】
【化299】
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【0989】
丸底フラスコに、１０％パラジウム／炭素（１０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを冷却して約０℃とし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を窒素雰囲気下に加えた。冷却浴を外し、２−エチル−４−オキソシクロペンタ−２−エンカルボン酸エチル（４７．８ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを混合物に約５分間吹き込み、混合物を水素雰囲気下に環境温度で約４８時間撹拌した。水素源を外し、混合物に窒素を約５分間吹き込み、セライト（登録商標）の層で濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下に濃縮して、２−エチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（シス：トランスの約９：１混合物）（４８．０ｇ、９９％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２３−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．０２−０．９１（ｍ、３Ｈ）。
【0990】
段階Ｄ：４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0991】
【化300】
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【0992】
丸底フラスコに、２−エチル−４−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（９５．９ｇ、５２１ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１．８リットル）を入れた。その溶液を冷却して約０℃とし、ＡｃＯＨ（４５ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）およびジベンジルアミン（１２０ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）を滴下したところ、粘稠懸濁液が生成した。冷却浴を外すことで反応混合物を昇温させて約１０℃とし、追加のＤＣＥ（５００ｍＬ）を加えた。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６６ｇ、７８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で約２０時間撹拌した。反応混合物を、撹拌下に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５リットル）にゆっくり投入し、次に固体ＮａＨＣＯ３（１７５ｇ、２０８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を約２時間撹拌し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗黄色油状物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０％から２０％ＥｔＯＡｃ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１３６．６ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．２６分；ＭＳｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0993】
段階Ｅ：４−アミノ−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0994】
【化301】
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【0995】
２０％含水Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ（１２．９ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０Ｌ）中スラリーの入った容器に、４−（ジベンジルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１２９ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約５０℃で約０．２１ＭＰａ（約３０ｐｓｉ）のＨ２下に約９０分間振盪した。得られた混合物をセライト（登録商標）の層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、４−アミノ−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（６４．５ｇ、９９％）を黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０３−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、３Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．７８−０．６９（ｍ、３Ｈ）。
【0996】
段階Ｆ：（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル
【0997】
【化302】
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【0998】
２５０ｍＬ丸底フラスコに４−アミノ−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（１．９６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を入れて無色溶液を得た。その溶液を冷却して約１０℃とし、ＴＥＡ（３．７０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を約０℃で約１時間撹拌し、混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約１６時間撹拌した。ブライン（１０ｍＬ）を加え、層を分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（３．３ｇ、ＮＭＲにより純度９０％、９８％）を濁った油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２２−５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０７（ｍ、３Ｈ）、２．８６−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【0999】
段階Ｇ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸
【1000】
【化303】
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【1001】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（９６ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸エチル（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を入れて無色溶液を得た。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で約２４時間撹拌した。追加のＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で約４８時間続けた。反応混合物を加熱して約５０℃として約２４時間経過させた。溶媒を減圧下に除去した。ｐＨ５に達するまでＡｃＯＨを加えた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、層を分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。その油状物を高真空下にさらに乾燥させて固体を生成させ、それをＤＣＭに溶かし、濃縮乾固し、ＤＣＭに再懸濁させ、再濃縮して乾固させた。残留物をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濃縮して乾固させ、さらに約３時間真空乾燥して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸を得た（２．３６ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳｍ／ｚ：２５６（Ｍ−Ｈ）−。
【1002】
段階Ｈ：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【1003】
【化304】
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【1004】
ＮａＨ（１２．８ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５４３ｍＬ）中懸濁液を約０から５℃で撹拌しながら、それに２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７８．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を約６０分かけて滴下した。褐色反応溶液を約０から５℃で約３０分間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９４．０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を約０から５℃で約６０分かけて滴下した。反応混合物を約０から５℃で約１時間撹拌し、次に昇温させて環境温度とし、環境温度で約１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（６リットル）にゆっくり投入し、次に２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０．０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱を濾過によって回収し、冷水とともに撹拌した（２００ｍＬで３回）。固体を濾過によって回収し、真空乾燥機において約５５℃で恒量になるまで乾燥させて、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１３４．６ｇ、９７％）を淡ベージュ固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1005】
段階Ｉ：２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【1006】
【化305】
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【1007】
フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（３．６２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および脱水１，４−ジオキサン（４５３ｍＬ）を加えた。触媒−配位子混合物を真空／窒素パージ（３回）によって脱気し、約８０℃で約１０分間加熱した。次に、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１２．２８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。さらなる真空／窒素パージ後、反応液を約８０℃で加熱した。約５０分後、反応混合物を冷却して環境温度とし、セライト（登録商標）（１ｃｍ高さ×６ｃｍ直径）を頂部に乗せたシリカゲル層（６ｃｍ高さ×６ｃｍ直径）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１５０ｍＬで３回）。濾液に水（３００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し（それぞれ４００ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た（４５ｇ）。褐色油状物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル（２００ｇ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。得られたシリカ混合物を、２５％から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［主要位置異性体］および１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［少量位置異性体］の混合物を得た（１８．８ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1008】
段階Ｊ：２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【1009】
【化306】
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【1010】
２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．８ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２３９ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン中溶液、８６ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６０℃で約１時間加熱し、冷却して約１５から２０℃とした。固体を真空濾過によって回収し、冷１，４−ジオキサン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水（１：１、１５０ｍＬ）とともに撹拌した。約１時間後、発泡は停止しており、固体を真空濾過によって回収し、氷冷水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、真空乾燥機で恒量になるまで乾燥して、２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを明黄色様褐色固体を得た（８．０１ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1011】
段階Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート
【1012】
【化307】
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【1013】
丸底フラスコに、２−ヒドラジニル−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、段階Ｊ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を入れて褐色懸濁液を得た。懸濁液に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−エチルシクロペンタンカルボン酸（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、段階Ｇ）、ＨＡＴＵ（２．５１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．５９ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で約２４時間撹拌したところ、溶解が約２時間後に生じた。水（２０ｍＬ）を加え、層を分配した。有機層を追加の水（１５ｍＬで２回）、ブライン（２５ｍＬで２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して褐色残留物を得た。粗取得物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。回収した純度の低い取得物を０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって再精製した。二つのカラムからの生成物含有分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート（２．４５、６９％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1014】
段階Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート
【1015】
【化308】
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【1016】
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）シクロペンチルカーバメート（２．４５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）を入れて褐色溶液を得た。ＴＥＡ（２．５４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、次にＳＯＣｌ２（０．５０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約８０℃で約５時間加熱した。混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。層を分配し、有機層を水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して褐色残留物を得た。粗取得物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメートを得た（１．７ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５０分；ＭＳｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1017】
段階Ｍ：３−エチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン
【1018】
【化309】
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【1019】
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルカーバメート（１．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れて褐色溶液を得た。ＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液、４．０５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約４０℃で約３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた固体を真空濾過によって回収し、凍結乾燥機で乾燥させて、灰色固体を得た（０．９３ｇ）。濾液の層を分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して褐色残留物を得た（０．５２ｇ）。取得物を合わせて、３−エチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミンを得た（１．４５ｇ、ＵＶ純度８０％、８４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1020】
段階Ｎ：５−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルおよび５−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
【1021】
【化310】
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【1022】
５ｍＬマイクロ波反応バイアルに、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の３−エチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンタンアミン（０．３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を入れて褐色懸濁液を得た。５−クロロピラジン−２−カルボニトリル（０．１１８ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）およびＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をマイクロ波装置において約１５０℃で約１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。層を分配し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗５−（−３−エチル−４−（６−トシル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（０．２４ｇ、ＵＶ純度４０％、０．１８ｍｍｏｌ）を得て、それを１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かして褐色溶液を得た。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約５０℃で約９６時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、で脱水し無水ＭｇＳＯ４、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｍ）によって精製して、５−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルおよび５−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物（０．００２５ｇ、１．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1023】
実施例番号１９：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【1024】
【化311】
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【1025】
段階Ａ：１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸
【1026】
【化312】
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【1027】
４−メチルニコチン酸塩酸塩（５．００ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、ＡＳＤＩ）および酸化白金（ＩＶ）（０．３５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中で、約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素下に室温で約７２時間振盪した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して、４−メチルピペリジン−３−カルボン酸塩酸塩（７．４ｇ、残留ＡｃＯＨを含有）を得て、それをさらなる精製を行わずに次に用いた。その酸の一部（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液、４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１０分間撹拌してから、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。沈澱を真空濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄して、固体を得た（０．２７ｇ）。濾液に、ＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液、４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた残留物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えながら混合物を減圧下に濃縮して恒量として、粘稠黄色油状物（０．５６ｇ）を得た。上記の二つの部分を合わせて、４−メチルピペリジン−３−カルボン酸塩酸塩（０．８３ｇ、９３％）を得た。その酸（０．８３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（１．２７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および水：１，４−ジオキサン（１：１、２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌し、有機溶媒を減圧下に除去した。水相を、１Ｎ ＨＣｌの添加によって中和した。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。その溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸を得た（１．２８ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1028】
段階Ｂ：３−（２−ブロモアセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【1029】
【化313】
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【1030】
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．２８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（０．９３０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ（０．０７２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して粗３−（クロロカルボニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を得て、それをＥｔ２ＯおよびＭｅＣＮの混合物（１：１、１６ｍＬ）に溶かし、冷却して約０℃としたトリメチルシリルジアゾメタン（２ＭのＥｔ２Ｏ中溶液、９．４７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のＥｔ２ＯおよびＭｅＣＮ（１：１、１６ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を約０℃で約４時間撹拌し、４８％ＨＢｒ水溶液を滴下することで反応停止した。有機溶媒を除去し、残留物を１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に濃縮して、３−（２−ブロモアセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た（０．７８ｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５０分；ＭＳｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1031】
段階Ｃ：２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【1032】
【化314】
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【1033】
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１２．８ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５４３ｍＬ）中懸濁液を約０から５℃で撹拌しながら、それに２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７８．０ｇ、３９４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を約６０分かけて滴下した。褐色反応溶液を約０から５℃で約３０分間撹拌し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（９４．０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２７２ｍＬ）中溶液を約０から５℃で約６０分かけて滴下した。反応混合物を約０から５℃で約１時間撹拌し、昇温させて環境温度とし、環境温度で約１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（６リットル）にゆっくり投入し、次に２．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０．０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱を濾過によって回収し、冷水とともに撹拌した（２００ｍＬで３回）。固体を濾過によって回収し、真空乾燥機において約５５℃で恒量になるまで乾燥させて、２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１３４．６ｇ、９７％）を淡ベージュ固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２／３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1034】
段階Ｄ：５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸メチル
【1035】
【化315】
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【1036】
２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６４ｍＬ）中溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．９ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに、一酸化炭素を充填した風船を取り付けた。フラスコの排気と一酸化炭素による再充填を２回行い、混合物を約６５℃で約３時間加熱した。追加のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの再排気および一酸化炭素による再充填を２回行った。反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下に約９５℃で約１６時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、氷水（３５０ｍＬ）に投入した。得られた懸濁液を約１０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、固体を約４８時間凍結乾燥して、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（５．０ｇ、ＵＶ純度９０％、９５％）を明褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1037】
段階Ｅ：５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩
【1038】
【化316】
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【1039】
５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０．０ｍＬ、１６５０ｍｍｏｌ）を加え。反応混合物を約６５℃で約５時間、室温で約７２時間撹拌した。混合物を再加熱して約６０℃として約３時間経過させ、室温で約４８時間撹拌した。混合物を再加熱して約６５℃として約２時間経過させ、冷却して室温とした。不溶の明黄色残留物を濾過によって除去し、有機溶媒を減圧下に除去して沈澱を得て、それを回収および乾燥させて、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩（１．９２ｇ、７２％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳｍ／ｚ：３５２（Ｍ−Ｈ）−。
【1040】
段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメート
【1041】
【化317】
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【1042】
５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩（１．９２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．６７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．２９ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約７０℃で約８時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、不溶残留物を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗取得物を１７％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメートを白色固体として得た（０．６８ｇ）。クロマトグラフィーにより、５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボキサミド（０．３９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）も得られ、それをｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の四酢酸鉛（０．５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と室温で約７２時間、次に還流下に約４時間反応させた。追加の四酢酸鉛（１．３６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２時間加熱還流した。不溶残留物を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、上記のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、追加量の所望の生成物を得た（０．１８ｇ）。二つの生成物塊を合わせてｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメートを得た（０．８６ｇ、４１％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６７分；ＭＳｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1043】
段階Ｇ：３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【1044】
【化318】
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【1045】
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．０８８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に約０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメート（０．８６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、段階Ｆ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を約０℃で約１時間撹拌した。３−（２−ブロモアセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．７８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、段階Ｂ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、得られた混合物を環境温度で約１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した（それぞれ４０ｍＬ）。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た（１．４５ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．１４分；ＭＳｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1046】
段階Ｈ：４−メチル−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）アセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【1047】
【化319】
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【1048】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を環境温度で約９０分間にわたり、ＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液、０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）中で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブライン（１６ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４−メチル−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）アセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２３ｇ、１００％）を褐色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．７４分；ＭＳｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1049】
段階Ｉ：４−メチル−３−（３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【1050】
【化320】
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【1051】
４−メチル−３−（２−（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）アセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（０．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６０℃で約９０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を０％から１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−メチル−３−（３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．９３ｇ、７８％）を黄色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４９分；ＭＳｍ／ｚ：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1052】
段階Ｊ：３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【1053】
【化321】
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【1054】
４−メチル−３−（３−トシル−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．９３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を約９０℃で約８０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２６ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を褐色非晶質固体として得た。取得物を５％から１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５５ｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1055】
段階Ｋ：８−（４−メチルピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【1056】
【化322】
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【1057】
３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素（１０％、０．３８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、室温で大気圧の水素下に約２０時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）層による濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、８−（４−メチルピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．３０ｇ、８３％）を黄色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1058】
段階Ｌ：３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
【1059】
【化323】
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【1060】
８−（４−メチルピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。２−シアノ酢酸（０．２０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で約１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭと水との間で分配した（それぞれ２５ｍＬ）。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、生成物を白色固体として得た（０．２９ｇ）。取得物のキラル分離（表３、方法１０）によって取得物（Ｒｔ＝２２．５分、旋光度＝正）を得て、それをさらに０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た（０．０４ｇ、１１％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1061】
実施例番号２０：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【1062】
【化324】
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【1063】
段階Ａ：３−ヨード−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【1064】
【化325】
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【1065】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（２．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）とともに約１５分間撹拌し、次にヨウ素（８．８０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約３０間撹拌し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１．６３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。環境温度で約１５分間撹拌後、ヨードメタン（２．３４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、混合物を水（３００ｍＬ）とともに約１５分間撹拌した。スラリーをＤＣＭ（１００ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を、ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−ヨード−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た（９．４８ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５０分間。
【1066】
段階Ｂ：５−ブロモ−３−（（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチニル）ピラジン−２−アミン
【1067】
【化326】
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【1068】
５００ｍＬ丸底フラスコに、ＮＭＰ（１２０ｍＬ）および３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（９．００ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素下に脱気し、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．２９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルミホイルで覆って、それを光から保護し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６７８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２９．８ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）および（トリメチルシリル）アセチレン（３．８４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴で昇温させて約５５℃として約１．５時間経過させた。混合物を冷却して環境温度とし、３−ヨード−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（９．７６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、水（０．２５６ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＢＵ（３７．５ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で約１６時間撹拌した。混合物を濃縮して揮発分を除去し、混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで４回）。合わせた有機層を水（６００ｍＬ）で洗浄した。生成した乳濁液をセライト（登録商標）で濾過して不溶物を除去した。濾液層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して約２５ｍＬとし、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を濃縮して取得物を得て、それをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（１０ｍＬで２回）。得られた固体を乾燥して、生成物２．９４ｇを得た。上記で得られた濾液を濃縮して約６ｍＬとし、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、豊富な取得物の第２の塊を得て、それをＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で磨砕し、濾過して、追加の生成物０．４２ｇを得た。二つのバッチを合わせて、５−ブロモ−３−（（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチニル）ピラジン−２−アミンを得た（３．３６ｇ、２６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．４６分；ＭＳｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1069】
段階Ｃ：２−ブロモ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【1070】
【化327】
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【1071】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチニル）ピラジン−２−アミン（３．２５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）をＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．３６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理した。環境温度で約５時間後、混合物を追加のＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．０３６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、約１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とともに撹拌した。混合物を濾過し、不溶物タールが残るまで固体を洗浄した。濾液層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を最少量の温ＤＭＦに溶かし、９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮して油状物を得て、それをＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮して油状残留物を得て、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で磨砕し、濾過して黄色固体を得た。取得物を乾燥させて、２−ブロモ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得た（１．４８ｇ、４５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５０分；ＭＳｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1072】
段階Ｄ：２−ブロモ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【1073】
【化328】
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【1074】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．５００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を冷却して約０℃とし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．１１２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約１５分間撹拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．３７２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて環境温度として約１５分経過させた。混合物を濃縮し、ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム）によって精製して、２−ブロモ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得た（０．６１ｇ、８９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．８８分；ＭＳｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1075】
段階Ｅ：（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタノール
【1076】
【化329】
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【1077】
１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）および水（６．５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．８１５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−スチリルボロン酸（０．２７２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加熱して約７０℃として終夜経過させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に濃縮した。取得物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して泡状物を得た（１．０１ｇ）。取得物を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かし、２．５重量％四酸化オスミウム／ｔ−ＢｕＯＨ（０．８４ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．４３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で約１時間撹拌し、２．５重量％の四酸化オスミウム／ｔ−ＢｕＯＨ（０．８４ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加えた。混合物を約３時間撹拌、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（体積５０ｍＬおよび２５ｍＬ）。合わせた有機溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た（０．９７ｇ）。取得物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ４（０．０６３ｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）で処理し、約３０分間撹拌した。溶媒を留去し、取得物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物をＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタノールを得た（０．６３ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．５８分；ＭＳｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1078】
段階Ｆ：２−（アジドメチル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【1079】
【化330】
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【1080】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタノール（０．６３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（０．１１５ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理し、環境温度で約１５分間撹拌した。溶媒を留去し、アジ化ナトリウム（０．２８０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。混合物を環境温度で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残留物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−（アジドメチル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得た（０．５８ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．４２分；ＭＳｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1081】
段階Ｇ：（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン
【1082】
【化331】
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【1083】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（アジドメチル）−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．５８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．３３５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および水（０．１５０ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して約７０℃として約２時間経過させた。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。取得物を、２．５体積％の３７重量％水酸化アンモニウム水溶液を含む９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミンを得た（０．３７ｇ、６８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1084】
段階Ｈ：Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【1085】
【化332】
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【1086】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（０．１８５ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）をピリジン（０．０４４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０４４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で約５分間撹拌し、ＡｃＯＨ（０．０２４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミドを得た（０．２０２ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６３分；ＭＳｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1087】
段階Ｉ：Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【1088】
【化333】
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【1089】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド（０．２００ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（０．９０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ中溶液、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱して約８５℃として約９０分経過させ、冷却し、減圧下に濃縮した。取得物を水（２０ｍＬ）とともに約１６時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、撹拌を約１５分間続けた。スラリーを濾過し、回収した固体を乾燥させた。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して取得物を得て、それを以前に回収した固体と合わせた。取得物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で磨砕し、濾過して固体を得た。濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、追加量の生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ磨砕から得られた固体と合わせて、Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミドを得た（０．１０８ｇ、７４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳｍ／ｚ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1090】
段階Ｊ：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【1091】
【化334】
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【1092】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中のＮ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド（０．１０８ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をローソン試薬（０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して約８５℃として約３０分間経過させた。混合物を短時間冷却し、追加量のローソン試薬（０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して約８５℃として約３０分間経過させた。混合物を冷却して環境温度とし、酢酸第二水銀（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分間後、追加量の酢酸第二水銀（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した（２５ｍＬで２回）。濾液を留去し（残留物は取り置く。）、固体を乾燥させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で磨砕した。固体を濾過によって回収し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ濾過から得られた取り置き残留物と合わせた。フィルターケーキをＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶かし、９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ磨砕からの濾液と合わせ、濃縮し、合わせた取得物を、９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を合わせた。シリカカラムをＤＭＦで流し（各回４０ｍＬ）、全ての生成物含有分画を以前に回収したものと合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物を約ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で磨砕し、濾過した。フィルターケーキを水（４０ｍＬ）および３７重量％水酸化アンモニウム（３ｍＬ）で磨砕し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで５回）。有機抽出液を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して固体を得た（０．０５６ｇ）。取得物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で磨砕した。固体を濾過によって回収し、乾燥させて、５重量％のＭｅＯＨ（０．０３７ｇ、３６％）を含む７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８８、２．２５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）。
【1093】
実施例番号２１：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【1094】
【化335】
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【1095】
段階Ａ：Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ホルムアミド
【1096】
【化336】
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【1097】
油浴にてギ酸エチル（４．４ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）中の（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（０．０９５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例番号２０、段階Ｇ）を約６０℃で約４５分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒留去して、Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ホルムアミドを得た（０．１０ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６５分；ＭＳｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1098】
段階Ｂ：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【1099】
【化337】
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【1100】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ホルムアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をローソン試薬（０．０５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、油浴で加熱して約８０℃として約１５分間経過させた。混合物を冷却し、酢酸第二水銀（０．０７３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を加えた。混合物を環境温度で約３０分撹拌し、追加量の酢酸第二水銀（０．０７３ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を加え、撹拌を環境温度で約２時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。溶媒を減圧下に留去し、取得物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画の濃縮後に得られた取得物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを得た（０．０４８ｇ、４９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．１６分；ＭＳｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1101】
段階Ｃ：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【1102】
【化338】
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【1103】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．０４８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（０．２２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して約８５℃として約５分間経過させた。その溶液を冷却し、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ中溶液、０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を再加熱して約８５℃として約３０分経過させた。混合物を冷却して環境温度とし、追加量のＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ中溶液、０．０５４ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を約１．５時間続けた。その溶液を冷却し、取得物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法１）によって精製した。生成物含有分画を濃縮してＭｅＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。固体をヘプタン（５ｍＬ）で磨砕し、次に濾過によって回収して、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを得た（０．０２８ｇ、８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳｍ／ｚ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６δ１２．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、２．３６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【1104】
実施例番号２２：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【1105】
【化339】
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【1106】
段階Ａ：Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ベンズアミド
【1107】
【化340】
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【1108】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メタンアミン（０．０９５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、実施例番号２０、段階Ｇ）をピリジン（０．０２６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．０３３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約６０℃で約２０分間撹拌し、冷却して環境温度とし、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ベンズアミドを得た（０．１１８ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1109】
段階Ｂ：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【1110】
【化341】
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【1111】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）メチル）ベンズアミド（０．１１８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をローソン試薬（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、油浴で加熱して約８０℃として約２０分間経過させた。混合物を冷却して環境温度とし、酢酸第二水銀（０．０７３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で約６０分間撹拌し、追加量の酢酸第二水銀（０．０６９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を環境温度で約２０分続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、取得物をＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを得た（０．０５５ｇ、４８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1112】
段階Ｃ：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン
【1113】
【化342】
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【1114】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン（０．０５４ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（０．２０７ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ中溶液、０．４１２ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を加熱して約９０℃として約７０分経過させた。混合物を冷却して環境温度とし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（６ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色残留物を得た。残留物を、１％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して黄色固体を得た。固体をヘプタン（２ｍＬ）で磨砕して、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジンを得た（０．００４ｇ、１０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1115】
【表34】
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【1116】
製造番号２９：（３Ｒ）−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン
【1117】
【化343】
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【1118】
段階Ａ：（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド
【1119】
【化344】
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【1120】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（４．２２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｅｃｈ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、塩化水素ガスを約５分間吹き込んだ。得られた混合物を約５０℃で約６時間、次に室温で約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に懸濁させた。沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、（３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩（３．１ｇ、５３％）を白色固体として得た。濾液にＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）を加え、沈澱を真空濾過によって回収して、追加の（３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩（１．１ｇ、１９％）を得て、それを上記の生成物と合わせて、（３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩（４．２ｇ、合計で７２％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。このエステルの一部（３．０５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、次に追加のベンジルブロミド（５．８０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．２７ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、５％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル（３．５２ｇ、６４％）を無色油状物として得て、それを直接使用した。この取得物の一部（１．１８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で約−２５℃にてＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と合わせ、次にＬＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ中溶液、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を約０℃で約１時間撹拌した。混合物を再冷却して約−２５℃とし、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、次に追加のＬＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液、１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を約０℃で約１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を滴下することで反応停止した。有機溶媒を減圧下に除去した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下に濃縮し、５％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド（１．０１ｇ、７９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０８分；ＭＳｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1121】
段階Ｂ：（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボアルデヒド
【1122】
【化345】
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【1123】
（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド（３．３４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を冷却して約−７８℃とし、次にＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのヘキサン中溶液、９．４８ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を約−７８℃で約１時間撹拌し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を滴下することで反応停止した。得られた混合物を室温で約１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行う中性アルミナでのクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボアルデヒド（１．６３ｇ、７５％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０３分；ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1124】
段階Ｃ：（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノール
【1125】
【化346】
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【1126】
５−クロロ−４−ヨード−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を冷却して約−７８℃とし、温度を約−７０℃以下に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液、２．３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を約４０分間撹拌し、（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボアルデヒド（０．８３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、段階Ｂ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴下し、得られた混合物を約−７５℃で約２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の滴下によって、反応混合物を反応停止し、有機溶媒を減圧下に除去した。水系混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノールを得た（１．１４ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．３１分；ＭＳｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1127】
段階Ｄ：（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノン
【1128】
【化347】
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【1129】
（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノール（１．１４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を冷却して約０℃とした。デス−マーチンペルヨージナン（２．４１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約０から１０℃で約３時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を滴下することで混合物を反応停止し、有機溶媒を減圧下に除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬで３回）、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノン（０．６８ｇ、６０％）を黄色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1130】
段階Ｅ：（３Ｒ）−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン
【1131】
【化348】
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【1132】
（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノン（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．２４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を加熱還流し約８時間、約９０℃で約１６時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗（３Ｒ）−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（１．１４ｇ、１００％）を黄色非晶質固体として得て、それを精製せずに用いた。そのヒドラゾン（１．１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５６ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｙＰＦｔ−Ｂｕ（０．０１４ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置にて約１４０℃で約１５分間加熱し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配し、有機溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（１．０５ｇ、１００％）を暗褐色固体として得て、それを精製せずに用いた。前記保護アミン（１．０５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．５８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約６５℃で約１時間加熱した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、粗（３Ｒ）−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（０．６０ｇ、１００％）を褐色固体として得て、それを精製せずに用いた。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1133】
製造番号３０：（１Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン
【1134】
【化349】
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【1135】
段階Ａ：（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル
【1136】
【化350】
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【1137】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（５．００ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｅｃｈ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に塩化水素ガスを約１５分間吹き込み、黄褐色溶液を得て、反応混合物を環境温度で約２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、（３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸メチル（５．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、６６％）を得て、それをＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１７．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（６．０５ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。固体を濾過によって回収し、ＤＭＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を高真空下に濃縮し、粗取得物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル（７．３ｇ、８９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．９７分；ＭＳｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1138】
段階Ｂ：（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボアルデヒド
【1139】
【化351】
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【1140】
丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５４ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル（７．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を入れて無色溶液を得た。その溶液を冷却して約−２５℃とし、次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．９５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＨＭＤＳ溶液（１ＭのＴＨＦ中溶液、８４ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を約０℃で約１時間撹拌した。反応混合物を再冷却して約−２５℃とし、追加のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ１０ｍＬ（１ＭのＴＨＦ中溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０℃で約１時間撹拌した。反応混合物をＬＣ／ＭＳによって分析したところ、原料がまだ残っていることが示され、混合物を再冷却して約−２５℃とし、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ中溶液、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０℃で約１時間撹拌した。この再冷却と添加の手順をさらに１回繰り返し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＬＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。約０℃で約１時間撹拌後、水（５０ｍＬ）を滴下した。有機溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。層を分配し、有機層を水（２５０ｍＬ）およびブライン（１２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を得た。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、（３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド（６．８６ｇ、１９ｍｍｏｌ、８６％）を得て、それをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して約−７８℃とした。その溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍのヘキサン中溶液、２１．２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を約１５分間かけて滴下した。反応溶液を約−７８℃で約１時間撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を約−７８℃で滴下し、反応混合物を環境温度で約１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得た。粗取得物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボアルデヒドを得た（５．６ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1141】
段階Ｃ：（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノール
【1142】
【化352】
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【1143】
丸底フラスコにＴＨＦ（１６１ｍＬ）中の５−クロロ−４−ヨード−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）を入れて無色溶液を得た。その溶液を冷却して約−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液、６．５４ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を約１５分間かけて滴下した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液の添加が完了した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボアルデヒド（２．４８ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を約５分間かけて滴下した。反応混合物を約−７８℃で約４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を約５分間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得て、それを５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮して、（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノールを得た（３．５ｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｎ）Ｒｔ＝２．９７分；ＭＳｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1144】
段階Ｄ：（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノン
【1145】
【化353】
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【1146】
丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０４ｍＬ）中の（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノール（３．５１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を入れて黄色溶液を得た。その溶液を冷却して約０℃とした。デス−マーチンペルヨージナン（７．４１ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約０℃で約２時間、次に環境温度で約３時間撹拌した。反応混合物を再冷却して約０℃とし、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。有機溶媒を減圧下に除去した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して褐色油状物を得た。粗取得物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの段階的勾配で溶離を行う中性アルミナクロマトグラフィーによる第２の精製によって、（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノン（１．７ｇ、５０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｎ）Ｒｔ＝３．９０分；ＭＳｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1147】
段階Ｅ：（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン
【1148】
【化354】
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【1149】
丸底フラスコにｎ−ブタノール（４４．４ｍＬ）中の（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（（３．Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）メタノン（１．６５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を入れて黄色溶液を得た。ヒドラジン（０．２５９ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、活性化された３Åモレキュラーシーブスおよびｎ−ＢｕＯＨの入ったディーンスタークトラップを取り付けた。反応混合物を約１４０℃で約６時間加熱した。ヒドラジン（０．２６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１４０℃で約６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を追加の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して褐色シロップを得た。（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（１．４ｇ）を高真空下に約４８時間乾燥させ、直接用いた。４個の５ｍＬマイクロ波反応バイアルにそれぞれ、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）中の（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（ヒドラゾノ）メチル）シクロペンタンアミン（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を入れて橙赤色溶液を得た。ＫＯｔ−Ｂｕ（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、次にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．００８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（各基質で０．１Ｍ、０．０８０ｍＬ）中原液を各バイアルに加えた。バイアルにキャップを施し、溶液をＣＥＭマイクロ波装置にて約１４０℃で約１５分間加熱した（約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）最大圧力、１分間の傾斜、最大３００ワット）。追加の触媒−配位子溶液（それぞれ０．０００８ｍｍｏｌ、０．０８０ｍＬ）を反応溶液に加え、混合物をマイクロ波装置にてさらに約３０分間約１４０℃で加熱した。反応混合物を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨに溶かし、セライト（登録商標）の層で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（１．２ｇ、７３％）を褐色シロップとして得た。（表２、方法ｎ）Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1150】
段階Ｆ：（１Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン
【1151】
【化355】
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【1152】
丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１５．８ｍＬ）中の（１Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（１．１１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を入れて褐色溶液を得た。ギ酸アンモニウム（１．６７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ（０．９３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を約６５℃で約９０分間加熱し、次にギ酸アンモニウム（０．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約６５℃で約１時間撹拌した。追加のギ酸アンモニウム（１．６７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６５℃で約１．５時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ（０．７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６５℃で約１時間撹拌した。混合物を冷却して約０℃とし、セライト（登録商標）の層で濾過し、ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を減圧下に濃縮し、（１Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（０．４６ｇ、７２％）を褐色シロップとして得た。（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1153】
製造番号３１：５−メトキシ−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【1154】
【化356】
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【1155】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール（５．１５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（２．０６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）とともに室温で約１５分間撹拌し、ヨウ素（９．０６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約３０分間撹拌し、次にＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１．６７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で約１５分間撹拌後、ヨードメタン（２．４０ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、混合物を水（３００ｍＬ）とともに約１５分間撹拌した。スラリーをＤＣＭ（１００ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗３−ヨード−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（９．９０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、９９％）を得て、それを直接用いた。丸底フラスコに、３−ヨード−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（９．９０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．４０８ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３．６ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８．７ｇ、２２４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を入れた。反応混合物を約１００℃で約４０分間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。取得物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とともに撹拌し、濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、５−メトキシ−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得た（３．７０ｇ、３７％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝２．６８分；ＭＳｍ／ｚ：２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1156】
実施例番号２３：１−シクロヘキシル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1157】
【化357】
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【1158】
段階Ａ：（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノール
【1159】
【化358】
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【1160】
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボアルデヒド（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に約０℃で、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（２ＭのＥｔ２Ｏ中溶液、２２．８ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で約２時間撹拌し、追加のシクロヘキシルマグネシウムクロライド（２ＭのＥｔ２Ｏ中溶液、８．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で約１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応停止し、揮発分を減圧下に除去した。生成物をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を溶離液として１０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノールをオフホワイト固体として得た（１．９７ｇ、４５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３２分；ＭＳｍ／ｚ：２６５および２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1161】
段階Ｂ：（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノン
【1162】
【化359】
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【1163】
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノール（１．９７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３９．４ｍＬ）中懸濁液に約０℃で、デス−マーチンペルヨージナン（９．４７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で約４時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１２５ｍＬ）を加えることで反応停止した。生じた発熱反応を制御するため、添加中は反応フラスコを氷浴で冷却した。生成物をＤＣＭで抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノンをオフホワイト固体として得た（１．７５ｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．６１分；ＭＳｍ／ｚ：２６３および２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。取得物を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【1164】
段階Ｃ：５−クロロ−４−（シクロヘキシル（ヒドラゾノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1165】
【化360】
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【1166】
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノン（０．７２０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（０．４３０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０２５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を約２０時間加熱還流した。この間、ディーン−スタークトラップを用いることで反応混合物から水を除去した。反応混合物を冷却して環境温度とし、揮発分を減圧下に除去し、残留物を水（２９ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗取得物を、溶離液として１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−４−（シクロヘキシル（ヒドラゾノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをオフホワイト固体として得た（０．３７ｇ、４８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｏ）Ｒｔ＝２．２２分；ＭＳｍ／ｚ：２７７および２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1167】
段階Ｄ：１−シクロヘキシル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1168】
【化361】
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【1169】
ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波装置において、５−クロロ−４−（シクロヘキシル（ヒドラゾノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１２５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００１ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．００２５ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中にて約１６０℃で約３０分間加熱した。不溶残留物を濾過によって除去し、濾液について分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｈ）による精製を行って、１−シクロヘキシル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体として得た（０．０３６ｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝２．０４分；ＭＳｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1170】
実施例番号２４：１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1171】
【化362】
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【1172】
段階Ａ：（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノール
【1173】
【化363】
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【1174】
添加時に反応液の内部温度を約−７０℃以下に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン中溶液、５．１７ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−ヨード−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に約−７８℃で滴下した。約４０分間撹拌後、１−ベンジルピペリジン−４−カルボアルデヒド（２．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を約−７５℃で約１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）の滴下により反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、残った水系部分をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノール（３．５３ｇ、定量的）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｎ）Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳｍ／ｚ：５１２および５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。粗取得物を、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。
【1175】
段階Ｂ：（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン
【1176】
【化364】
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【1177】
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノール（３．５３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液に約０℃でデス−マーチンペルヨージナン（８．７８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、約１６時間撹拌しながら、反応液を昇温させて環境温度とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。最初にヘプタン（１リットル）で溶離し、次に１：７ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１リットル）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノンを白色固体として得た（１．８５ｇ、実施例番号２４段階Ａおよび段階Ｂで合わせた収率５３％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｎ）Ｒｔ＝２．８１分；ＭＳｍ／ｚ：５１０および５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1178】
段階Ｃ：４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（ヒドラゾノ）メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1179】
【化365】
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【1180】
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン（１．８５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（０．３４１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合物をディーン−スタークトラップ中の３Åモレキュラーシーブス上で約４８時間加熱還流した。反応混合物を冷却して環境温度とし、溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で真空乾燥し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に懸濁させ、得られた沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（ヒドラゾノ）メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．８５ｇ、６４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｎ）Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳｍ／ｚ：３６８および３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1181】
段階Ｄ：１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1182】
【化366】
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【1183】
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（ヒドラゾノ）メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピリジン（０．８５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００５５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１３６ｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波装置において約１６０℃て約３０分間にわたり、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中で加熱した。ＮＭＰを減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（５５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁させ、沈澱を濾過によって回収し、真空乾燥して、１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄褐色固体として得た（０．３３ｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｎ）Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1184】
実施例番号２５：１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1185】
【化367】
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【1186】
段階Ａ：１−（ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1187】
【化368】
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【1188】
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２６ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、実施例番号２４）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ギ酸アンモニウム（０．５０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（０．５６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約６５℃で約１時間加熱し、セライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮した。濾液を濃縮して、１−（ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．１６１ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋、２４０（Ｍ−Ｈ）−。粗生成物を、それ以上精製せずに以後の段階で直接用いた。
【1189】
段階Ｂ：１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1190】
【化369】
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【1191】
１−（ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０２３ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロライド（０．０１５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約２５℃で約１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えて反応停止し、粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｐ）によって精製して、１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを固体として得た（０．００４ｇ、６．５％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７４分；ＭＳｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋、３４４（Ｍ−Ｈ）−。
【1192】
実施例番号２６：１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1193】
【化370】
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【1194】
段階Ａ：（１−ベンジルピペリジン−３−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノール
【1195】
【化371】
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【1196】
温度を約−７０℃以下に維持しながら、５−クロロ−４−ヨード−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピリジン（５．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）のＴＨＦ（１３５ｍＬ）中溶液に約−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｎのヘプタン中溶液、８．６２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。約４０分間撹拌後、１−ベンジルピペリジン−３−カルボアルデヒド（４．２１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下し、得られた混合物を約−７５℃で約２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を滴下することで反応停止し、ＴＨＦを減圧下に除去した。水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗（１−ベンジルピペリジン−３−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノール（５．８８ｇ、定量的）を黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳｍ／ｚ：５１２および５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1197】
段階Ｂ：（１−ベンジルピペリジン−３−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン
【1198】
【化372】
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【1199】
（１−ベンジルピペリジン−３−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピリジン−４−イル）メタノール（５．８９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液に約０℃で、デス−マーチンペルヨージナン（１４．６３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約１６時間撹拌しながら、昇温させて環境温度とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。最初にヘプタン（１リットル）で溶離し、次に１：７ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１リットル）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、（１−ベンジルピペリジン−３−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン（１．４５ｇ、２５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝３．２４分；ＭＳｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1200】
段階Ｃ：４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）（ヒドラゾノ）メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1201】
【化373】
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【1202】
（１−ベンジルピペリジン−３−イル）（５−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノン（１．４５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（０．２７３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１６３ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中で約１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）（ヒドラゾノ）メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０４ｇ、定量的）を褐色非晶質固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1203】
段階Ｄ：１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1204】
【化374】
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【1205】
４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）（ヒドラゾノ）メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６５２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００６４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波装置において約１６０℃で約３０分間加熱した。追加の酢酸パラジウム（０．００６４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において約１６０℃で約１５分間加熱した。追加の酢酸パラジウム（０．００３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．００８ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度約１６０℃で約８分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、活性炭で脱色し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、最初にＤＣＭ（１リットル）、９８：１：１ＤＣＭ：ＴＥＡ：ＭｅＯＨの混合液（１リットル）、次に９７：１：２ＤＣＭ：ＴＥＡ：ＭｅＯＨの混合液（１リットル）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１９％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1206】
段階Ｅ：１−（ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1207】
【化375】
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【1208】
１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、パールマン触媒（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．６８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で約１時間加熱還流した。セライト（登録商標）層による濾過によって触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮して、１−（ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１３ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、定量的）を黄色非晶質固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1209】
段階Ｆ：１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1210】
【化376】
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【1211】
１−（ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液にシクロプロパンスルホニルクロライド（０．０７６、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｑ）によって精製して、１−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０１９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｎ）Ｒｔ１．７５分；ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1212】
実施例番号２７：１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1213】
【化377】
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【1214】
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（０．１００ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（０．１２５ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を含む溶液を環境温度で約１時間撹拌し、約７０℃で約１時間加熱し、次にバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロ波装置において約２００℃で約１時間加熱した。不溶残留物を濾過によって除去し、濾液について分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｐ）による精製を行って、１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．０４５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、３４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ２．１３分；ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋、２３９（Ｍ−Ｈ）−。
【1215】
実施例番号２８：１−シクロヘキシル−６Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1216】
【化378】
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【1217】
段階Ａ：（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノンオキシム
【1218】
【化379】
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【1219】
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノン（０．３５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ；実施例番号２３、段階Ｂ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中混合物を約１２０℃で約１８時間加熱した。混合物に追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を約１２０℃で約１８時間加熱した。追加量のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応液を約１３０℃で約３日間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬで３回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）によって精製して、（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノンオキシムをオフホワイト固体として得た（０．１９３ｇ、５２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２２分；ｍ／ｚ：２７６および２７８（Ｍ−Ｈ）−。
【1220】
段階Ｂ：１−シクロヘキシル−６Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1221】
【化380】
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【1222】
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノンオキシム（０．１９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中混合物をバイオテージマイクロ波装置で約１２５℃にて約３０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）によって精製して、１−シクロヘキシル−６Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体として得た（０．０７６ｇ、４６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝２．５０分；ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1223】
実施例番号２９：１−シクロヘキシル−３−メチル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1224】
【化381】
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【1225】
段階Ａ：５−クロロ−４−（シクロヘキシル（２−メチルヒドラゾノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1226】
【化382】
[この文献は図面を表示できません]
【1227】
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロヘキシル）メタノン（０．３８３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ；実施例番号２３、段階Ｂ）、メチルヒドラジン（０．２４ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０８４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中混合物を約１３５℃で約１８時間加熱した。この間、ディーン−スタークトラップを用いることで、反応混合物から水を蒸留した。追加のメチルヒドラジン（０．２４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２日間加熱還流した。反応液を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）によって精製して、５−クロロ−４−（シクロヘキシル（２−メチルヒドラゾノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．２６１ｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝２．５３分；ｍ／ｚ：２９１および２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1228】
段階Ｂ：１−シクロヘキシル−３−メチル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1229】
【化383】
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【1230】
５−クロロ−４−（シクロヘキシル（２−メチルヒドラゾノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２４１ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００１ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．００４６ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）の混合物を、バイオテージマイクロ波装置でＮＭＰ（３ｍＬ）中にて約１６０℃で約１５分間加熱した。追加の酢酸パラジウム（０．００１ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．００４６ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１６０℃で約３０分間加熱した。不溶残留物を、セライト（登録商標）層での濾過によって除去し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｒ）によって精製して、１−シクロヘキシル−３−メチル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体として得た（０．１２１ｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝２．２９分；ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1231】
実施例番号３０：１−シクロブチル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1232】
【化384】
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【1233】
段階Ａ：シクロブチルマグネシウムブロミド
【1234】
【化385】
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【1235】
乾燥フラスコ中窒素雰囲気下に、マグネシウム（４．６３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を約１２０℃で約１分間加熱した。フラスコを冷却して約６０℃とし、ＴＨＦ（５６ｍＬ）、１，２−ジブロモエタン（０．０５５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）およびブロモシクロブタン（６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６０℃で約５時間撹拌し、次の段階で直接用いた。
【1236】
段階Ｂ：（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロブチル）メタノール
【1237】
【化386】
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【1238】
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボアルデヒド（０．９０８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に約０℃で、シクロブチルマグネシウムブロミドの溶液（０．２８ＭのＴＨＦ溶液、５６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、昇温させて環境温度とし、反応混合物を約１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、揮発分を減圧下に除去した。生成物をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去し、粗取得物を、溶離液として１０％から４５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロブチル）メタノールをオフホワイト固体として得た（０．４２ｇ、３２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．０２分；ｍ／ｚ：２３７および２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1239】
段階Ｃ：（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロブチル）メタノン
【1240】
【化387】
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【1241】
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロブチル）メタノール（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中懸濁液に約０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で約４時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１２５ｍＬ）を加えることで反応停止した。生成物をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロブチル）メタノンをオフホワイト固体として得て（０．２ｇ、６７％）、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．２７分；ｍ／ｚ：２３５および２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1242】
段階Ｄ：５−クロロ−４−（シクロブチル（ヒドラゾノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1243】
【化388】
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【1244】
（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）（シクロブチル）メタノン（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（０．１３ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．００８ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を約２０時間加熱還流した。その間、ディーン−スタークトラップを用いることで、反応混合物から水を蒸留した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。粗取得物を、溶離液として１０％から５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−４−（シクロブチル（ヒドラゾノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをオフホワイト固体として得た（０．１０ｇ、４９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｏ）Ｒｔ＝２．２２分；ｍ／ｚ：２４９および２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1245】
段階Ｅ：１−シクロブチル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1246】
【化389】
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【1247】
５−クロロ−４−（シクロブチル（ヒドラゾノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピリジン（０．０５２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０００５ｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．００１５ｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中で、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波装置において約１６０℃で約３０分間加熱した。不溶残留物を濾過によって除去し、濾液について分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製（表２、方法ｈ）を行って、１−シクロブチル−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体として得た（０．００２ｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．７８分；ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1248】
実施例番号３１：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1249】
【化390】
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【1250】
ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の５−クロロ−４−ヨード−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］ピリジン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（０．４７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ）を、実施例番号２４に記載の条件に従って反応させた。粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｓ）によって精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄褐色固体として得た（０．０２７ｇ、４段階で４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５１分；ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1251】
実施例番号３２：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1252】
【化391】
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【1253】
ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の５−クロロ−４−ヨード−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボアルデヒド（０．４７ｇ、４．１ｍｍｏｌ、ＪＷ Ｐｈａｒｍｌａｂ）を、実施例番号２４に記載の条件に従って反応させた。粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｓ）によって精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．００２１ｇ、４段階で０．４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５３分；ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1254】
実施例番号３３：６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル（Ａ−１１３４３５６．０）および６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル
【1255】
【化392】
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【1256】
（１Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、製造番号３０）、６−クロロニコチノニトリル（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波装置（約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）最大圧力、１分間の傾斜、最大３００ワット）において約１２０℃で約１時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｓ）によって精製して、６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル（０．０１４ｇ、５％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７５分；ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋および６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル（０．０２０ｇ、７％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８１分；ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【1257】
実施例番号３４：１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−６］ピリジン
【1258】
【化393】
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【1259】
ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を含む１−（ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、実施例番号２６、段階Ｅ）および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０３１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波リアクター（約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）最大圧力、１分間の傾斜、最大３００ワット）において約１３０℃で約１時間加熱した。粗取得物を、５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．０１６ｇ、２４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝２．３２分；ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1260】
実施例番号３５：６−（３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
【1261】
【化394】
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【1262】
ＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を含む１−（ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、実施例番号２６、段階Ｅ）および６−クロロピリダジン−３−カルボニトリル（０．０９０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波リアクター（約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）最大圧力、１分間の傾斜、最大３００ワット）において約１２０℃で約１５分間加熱した。粗取得物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｈ）によって精製して、６−（３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリルを得た（０．０１６ｇ、２４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７６分；ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1263】
実施例番号３６：６−（３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
【1264】
【化395】
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【1265】
ＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を含む１−（ピペリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、実施例番号２６、段階Ｅ）および６−クロロニコチノニトリル（０．０９０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物をマイクロ波リアクターにおいて約１２０℃で約１５分間加熱した。粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｈ）によって精製して、６−（３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリルを得た（０．０１２ｇ、６％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．９６分；ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1266】
実施例番号３７：１−（ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1267】
【化396】
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【1268】
１−ベンジルピペリジン−３−カルボアルデヒドを１−ベンジルピペリジン−４−カルボアルデヒドに置き換えることで実施例番号２６段階ＡからＥと同様にして、１−（ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｔ）による精製によって、１−（ピペリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．０３８ｇ、５段階で３％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．８４分；ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1269】
実施例番号３８：６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル（Ａ−１１１９７７８．０）および６−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル
【1270】
【化397】
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【1271】
（３Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、製造番号２９）、６−クロロニコチノニトリル（０．０６９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中にて約８０℃で約１０時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｈ）によって精製して、６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル（０．００７、４％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８６分；ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋および６−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチルアミノ）ニコチノニトリル（０．００９ｇ、５％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．８９分；ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【1272】
実施例番号３９：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド（Ａ−１１１９７８４．０）およびＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド
【1273】
【化398】
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【1274】
（３Ｒ）−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、製造番号２９）、シクロプロパンスルホニルクロライド（０．０７０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６．０ｍＬ）を室温で約２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して（表２、方法ｑ）、Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド（０．００８ｇ、５％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５８分；ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋およびＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチル）シクロプロパンスルホンアミド（０．０１７ｇ、１０％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．７１分；ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【1275】
実施例番号４０：２−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチル）アセトアミド
【1276】
【化399】
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【1277】
（３Ｒ）−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンアミン（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、製造番号２９）および２−シアノ酢酸（０．０４２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中でＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０７６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温で約３時間撹拌した。２−シアノ酢酸パーフルオロフェニル（０．６２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、製造番号６）を加え、反応混合物を室温で約４８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（表２、方法ｑ）によって精製して、２−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロペンチル）アセトアミドを得た（０．０１４ｇ、９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．５２分；ｍ／ｚ：３０７（Ｍ−Ｈ）−。
【1278】
実施例番号４１：１−メチル−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1279】
【化400】
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【1280】
段階Ａ：１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1281】
【化401】
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【1282】
ｎ−ＢｕＯＨ（７ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１．３７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）およびメチルヒドラジン（０．５９９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加熱して約９５℃とした。約１５分後、濃ＨＣｌ（０．５００ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して約１２０℃とした。約４時間後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約ｐＨ８の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．９６０ｇ、７４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳｍ／ｚ：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1283】
段階Ｂ：１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1284】
【化402】
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【1285】
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．２０９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に約０℃で、１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。冷却浴を外し、約２０分後に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．９９６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で約２時間後、水を加え（１５ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．５０ｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝２．２０分；ＭＳｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1286】
段階Ｃ：７−ヨード−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1287】
【化403】
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【1288】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を冷却して約−７４℃とした。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍのシクロヘキサン中溶液、１．０３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を約１５分かけて滴下した。約２０分後、溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）に約−７４℃で約１０分間かけて加えた。約−７４℃で約１時間後、ヨウ素（０．２２６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を約５分間かけて加えた。約−７４℃で約２時間後、水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−ヨード−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．２７ｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝２．３４分；ＭＳｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1289】
段階Ｄ：１−メチル−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1290】
【化404】
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【1291】
７−ヨード−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１３４ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．７１１ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７９０ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（３：１、１０ｍＬ）中混合物を加熱して約９０℃として約５時間経過させた。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−メチル−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１８０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を得て、それをＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．７５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を密閉し、ＣＥＭマイクロ波装置において約１２０℃で約２０分間加熱した（約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）最大圧力、２分間の傾斜時間、最大３００ワット）。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．６５ｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1292】
実施例番号４２：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1293】
【化405】
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【1294】
フラスコに、１，４−ジオキサン：水（３：１、１０ｍＬ）中の７−ヨード−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、実施例番号４１、段階Ｃ）、５−メトキシ−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．１４０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、製造番号３１）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１１７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を約８５から９０℃で約５時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて粗固体を得て、それをマイクロ波反応容器に加えた。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．４１２ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、マイクロ波装置において約１２０℃で約２０分間加熱した（約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）最大圧力、２分間の傾斜時間、最大３００ワット）。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、５％から６８％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．０１５ｇ、２段階で２２％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1295】
実施例番号４３：１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【1296】
【化406】
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【1297】
フラスコに、１，４−ジオキサン：水（３：１，１０ｍＬ）中の７−ヨード−１−メチル−６−トシル−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１３４ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、実施例番号４１、段階Ｃ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０７４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０７９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を約８０℃で約１２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して固体を得て、それを５ｍＬマイクロ波反応バイアルに加えた。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、０．７７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、約１２０℃でマイクロ波装置において約２０分間にわたり加熱した（約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）最大圧力、２分間の傾斜時間、最大３００ワット）。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭに再度溶かし、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、濃縮して、１−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（０．０３８ｇ、２段階で３９％）。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｄ）Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1298】
実施例番号４４：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【1299】
【化407】
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【1300】
段階Ａ：２−（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【1301】
【化408】
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【1302】
丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６６ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２′，４′，６′−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（０．０６１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れて黒色溶液を得て、真空／窒素パージによってそれを脱気した（３回）。混合物を加熱して約８０℃として約１０分間経過させた。その反応混合物に、２−ブロモ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．３５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、実施例番号２０、段階Ｄ）およびヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、次にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃で約２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト（登録商標）で濾過した。フィルター層を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）でさらに洗った。濾液を減圧下に濃縮し、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．２７２ｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1303】
段階Ｂ：２−ヒドラジニル−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
【1304】
【化409】
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【1305】
丸底フラスコに、２−（６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７２ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。その混合物に、ＨＣｌ（４Ｎの１，４−ジオキサン中溶液、１．２６ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して約６０℃として約１時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−ヒドラジニル−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得た（０．１９ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1306】
段階Ｃ：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【1307】
【化410】
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【1308】
丸底フラスコに、２−ヒドラジニル−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．１８１ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびアセトアルデヒド（１０．０ＭのＤＣＭ中溶液、０．２０６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、次にＤＭＦ（８ｍＬ）および塩化銅（ＩＩ）（０．１０７ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約９０℃として約１５分間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、１０％アンモニア水（４．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して約４０℃として約３０分間経過させた。反応混合物を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得た（０．０４０ｇ、２１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【1309】
段階Ｄ：７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
【1310】
【化411】
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【1311】
丸底フラスコに、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．０４０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．８６５ｍＬ）、エチレンジアミン（０．０８８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．３４６ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約８５℃として約４時間経過させた。その反応混合物に、エチレンジアミン（０．０８８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．３４６ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約８５℃で約２時間加熱した。反応混合物冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（表２、方法ｕ）。取得物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、７−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得た（０．００２４ｇ、８．４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。