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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5749802
(24)【登録日】2015年5月22日
(45)【発行日】2015年7月15日
(54)【発明の名称】非定型抗精神病薬及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む組合せ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5513 20060101AFI20150625BHJP
A61K 31/421 20060101ALI20150625BHJP
C07D 263/48 20060101ALI20150625BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20150625BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20150625BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20150625BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20150625BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5513
A61K31/421
C07D263/48CSP
A61P25/18
A61P3/04
A61P3/10
A61P43/00 121
【請求項の数】14
【全頁数】48
(21)【出願番号】特願2013-522196(P2013-522196)
(86)(22)【出願日】2011年7月26日
(65)【公表番号】特表2013-536181(P2013-536181A)
(43)【公表日】2013年9月19日
(86)【国際出願番号】EP2011062772
(87)【国際公開番号】WO2012016879
(87)【国際公開日】20120209
【審査請求日】2013年3月28日
(31)【優先権主張番号】10171560.5
(32)【優先日】2010年8月2日
(33)【優先権主張国】EP
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】特許業務法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ヘナー，マリウス
(72)【発明者】
【氏名】ラーブ，スザンヌ
(72)【発明者】
【氏名】リステルッチ，セリーヌ
(72)【発明者】
【氏名】ゼヴィング，ザビーネ
【審査官】
天野 貴子
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１３−５１５０２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００８／０９２７８５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００８／０９８８５７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１０／０１００１４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１０／０１７２３６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２０１３−５１０８１２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ３１／５５１３
Ａ６１Ｋ ３１／４２１
Ａ６１Ｐ ３／０４
Ａ６１Ｐ ３／１０
Ａ６１Ｐ ２５／１８
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ｃ０７Ｄ ２６３／４８
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
オランザピン、及び下記：
Ｓ２＝（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
から選択されるＴＡＡＲ１アゴニストを含む組合せ。
Ｓ２＝（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
から選択されるＴＡＡＲ１アゴニストを含む組合せ。
【請求項2】
オランザピン単独で処置した場合に比してのメタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のためのオランザピン及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む、請求項１記載の組合せ。
【請求項3】
オランザピン単独で処置した場合に比しての抗糖尿病性効力を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のためのオランザピン及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む、請求項２記載の組合せ。
【請求項4】
オランザピン単独で処置した場合に比して血糖変動を減少させることになる抗糖尿病性効力を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のためのオランザピン及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む、請求項３記載の組合せ。
【請求項5】
オランザピン単独で処置した場合に比して体脂肪量及び体重を減少させることになる抗糖尿病性効力を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のためのオランザピン及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む、請求項４記載の組合せ。
【請求項6】
オランザピン単独で処置した場合に比してのメタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のための、オランザピン及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む、請求項１記載の組合せを含む医薬。
【請求項7】
オランザピン単独で処置した場合に比してのメタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置用の医薬の製造のための、請求項１記載の組合せの使用。
【請求項8】
オランザピン単独で処置した場合に比しての抗糖尿病性効力を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置用の医薬の製造のための、請求項７記載の組合せの使用。
【請求項9】
オランザピン単独で処置した場合に比して血糖変動を減少させることになる抗糖尿病性効力を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置用の医薬の製造のための、請求項８記載の組合せの使用。
【請求項10】
オランザピン単独で処置した場合に比して体脂肪量及び体重を減少させることになる抗糖尿病性効力を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置用の医薬の製造のためのオランザピン及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む、請求項９記載の組合せの使用。
【請求項11】
オランザピン単独で処置した場合に比してのメタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のための医薬であって、有効量のオランザピン及び請求項１に記載のとおりのＴＡＡＲ１アゴニストを含む組合せを含む医薬。
【請求項12】
オランザピン単独で処置した場合に比してのメタボリック症候群の発生率の減少が、血糖変動、体脂肪量及び体重を減少させることによる抗糖尿病性効力からもたらされる、請求項１１記載の統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のための医薬であって、有効量のオランザピン及び請求項１に記載のとおりのＴＡＡＲ１アゴニストを含む組合せを含む医薬。
【請求項13】
オランザピン単独で処置した場合に比してのメタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のための、オランザピン及び請求項１に記載のとおりのＴＡＡＲ１アゴニストの組合せを、薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項14】
オランザピン単独で処置した場合に比してのメタボリック症候群の発生率の減少が、血糖変動、体脂肪量及び体重を減少させることによる抗糖尿病性効力からもたらされる、該メタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のための、オランザピン及び請求項１に記載のとおりのＴＡＡＲ１アゴニストの組合せを、薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、微量アミン関連受容体１に対して活性である化合物（ＴＡＡＲ１アゴニスト）及び抗精神病薬を含む、統合失調症及び双極性障害に関連する急性躁病エピソードの処置のための、医薬組合せに関する。驚くべきことに、かかる組合せが抗精神病薬単独使用の場合に現れる代謝系の副作用を減少させることができることを見出した。
【0002】
統合失調症は、１０００人当たり１．４〜４．６人に亘って蔓延しているであろうと推定される重篤及び慢性の精神疾病である。
【0003】
統合失調症及びうつ病は、遺伝的及び環境的要因の組み合わせに起因し、それには、統合失調症に関しては、灰白質及び白質構造における高可能性神経発達異常を含む。両疾患における症候性事象の根底にあるものは、モノアミン作動性神経伝達（例えば、セロトニン、アドレナリン、及びノルアドレナリン）における障害であると提唱されてきた。
【0004】
これらの経路は、ＣＮＳに広く存在し、したがって感情プロセシング、認知、及び行動にかかわる多くの領域に潜在的に影響を及ぼす可能性がある。最近まで、この疾患の急性増悪の制御におけるＤ２アゴニストの有効性に主に基づいて、過剰ドーパミン仮説が主要な統合失調症の病態生理学的理論であった。
【0005】
青年期又は成人早期の間に典型的に現れる統合失調症の症状は、通常、陽性、陰性又は認知性に分類されている。陽性症状には、幻覚、妄想及び重篤な思考崩壊が挙げられる。陰性症状は、感情の平板化、感情鈍麻、会話の貧困、無快感症及び社会的引きこもりからなる欠損の群である。注意力及び作業記憶における欠損のような認知的症状は、該疾病の突出した特徴であり、社会的転帰の強力な前兆であると同定されてきた。
【0006】
現在の非定型抗精神病薬は、主に陽性症状の管理に有効であるが、しかしかなりの副作用に関連付けられていることに加えて、陰性症状および認知機能に対しては最小効果を有している。認知的症状に対する効力及び陰性症状の改善が、統合失調症における最も満たされていない要求である。
【0007】
第一世代薬は、有効であるが錐体外路症状の有意な発生率と関連し、一方、第二世代（非定型）抗精神病薬は、錐体外路の副作用の発生率はより少ないようであり、かつ認知力を処置することにおいてはより有効であり得るが、しかしメタボリック症候群の発生率及び重症度を増大させ得る。
【0008】
統合失調症の処置用の汎用の抗精神病薬は、オランザピン[olanzapine]である。オランザピン（Zyprexa）は、非定型抗精神病薬として公知の薬剤分類に属する。この分類の他のメンバーには、クロザピン[clozapine]（Clozaril）、リスペリドン[risperidone]（Risperdal）、アリピプラゾール[aripiprazole]（Abilify）及びジプラシドン[ziprasidone]（Geodon）が挙げられる。オランザピンは、α−１、ドーパミン、ヒスタミン、ムスカリン及びセロトニン型２（５−ＨＴ２）受容体に結合する。
【0009】
オランザピンは、精神病性障害の処置用、双極性障害の長期治療用、及び双極性障害に関連するうつ病エピソードの処置用のフルオキセチン[fluoxetine]との組合せにおいて、ならびに難治性うつ病の処置用に承認されている。オランザピンのような抗精神病薬での処置は、重篤な副作用を導き得る。食品医薬品局（The Food and Drug Administration）は、すべての非定型抗精神病薬が、高血糖症及び糖尿病（これらの両方ともメタボリック症候群の要素である）を発生するリスクについての警告を含めることを要求している。これらの作用は、体重増加を誘発する薬剤の能力に関連している場合がある。体重増加、肥満、高血圧、ならびに脂質及びグルコース異常のような心血管代謝の副作用は、該副作用により成人肥満症、メタボリック症候群、心血管罹患率及び悪性腫瘍が予見されるので、特に小児及び青年に使用される場合、発育期にはとりわけ問題がある。
【0010】
その分類におけるその他の抗精神病薬物と同様に、オランザピンによる血糖値の上昇及び糖尿病のリスクの増大があり得る。
【0011】
ＪＡＭＡの１０月２８日号記載の研究（JAMA, 2009 Oct. 28, 302 (16), 1765-73）によると、第二世代抗精神病薬物を投与された多数の小児科及び青年の患者は、コレステロール及びトリグリセリドのレベルならびに他の代謝測定値に及ぼす様々な副作用と共に、かなりの体重増加を経験した。
【0012】
「ますます、第二世代抗精神病薬物の心血管代謝への作用は、懸念を引き起こしている。年齢不適正な体重増加、肥満、高血圧、ならびに脂質及びグルコース異常のような心血管代謝の副作用は、該副作用により成人肥満症、メタボリック症候群、心血管罹患率、及び悪性腫瘍が予見されるので、発育期にはとりわけ問題がある」と著者は記述した。記事の背景情報によれば、以前に該薬物を投薬されたことがない小児及び青年の患者において、これらの薬物の心血管代謝作用は、十分に研究されていなかった。
【0013】
Christoph U. Correll、医学博士（Zucker Hillside Hospital, North Shore-Long Island Jewish Health System, Glen Oaks, 及びThe Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, New York）及び同僚は、以前に抗精神病薬物療法を受けたことがない２７２人の小児科の患者（年齢４〜１９歳）の１グループにおいて、体重及び代謝の変化の調査を実施した。患者は、気分スペクトル障害（４７．８％）、統合失調症スペクトル障害（３０．１％）、及び破壊的行動又は攻撃的行動スペクトル障害（２２．１％）を有していた。参加を拒否した又は薬物に無関係な１５人の患者を比較群として扱った。患者を、抗精神病薬物であるアリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン[quetiapine]、又はリスペリドンで１２週間処置した。
【0014】
処置の１０．８週目の中央値を追跡して、未処置比較群（ｎ＝１５）における０．２kg（０．４lbs）の最小体重変化と比較して、体重は平均で、オランザピン（ｎ＝４５）で８．５kg（１８．７lbs）、クエチアピン（ｎ＝３６）で６．１kg（１３．４lbs）、リスペリドン（ｎ＝１３５）で５．３kg（１１．７lbs）、及びアリピプラゾール（ｎ＝４１）で４．４kg（９．７lbs）増加した。「各抗精神病薬物療法は、体脂肪量及び腹囲の増加に有意に関連した」、と著者は記述した。「全体で、患者の１０％〜３６％が１１週間以内に体重過多又は肥満状態に移行した。」
【0015】
研究者はまた、調査期間中の有害な変化が、総コレステロール、トリグリセリド、非−高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、及びトリグリセリド対ＨＤＬコレステロールの比に関するオランザピン及びクエチアピンについて、統計的有意性に達したことを見出した。「リスペリドンを用いて、トリグリセリドのレベルが有意に増大した。エンドポイントまでの代謝ベースラインの変化は、アリピプラゾールを用いて、又は未処置比較群においては有意ではなかった。クエチアピンを服用している患者は、高血糖症及びメタボリック症候群のややより高い発生率を有し、オランザピンを服用している患者は、最高の発生率を有していた。」
【0016】
著者は、これらの結果が懸念されることに注視したが、その理由は、該結果には体脂肪量及び腹囲が含まれており、体脂肪量及び腹囲は抗精神病薬物で処置された成人におけるメタボリック症候群及び一般集団における心疾患に関連しているからである。「さらに、異常な小児期の体重及び代謝状態が、これらのリスク因子の継続又は無関係なもしくは加速されたメカニズムを介して、成人の心血管の事象に悪影響を与える。」
【0017】
「第１エピソード調査からのデータと共に、我らの結果より、抗精神病薬物療法を受けたことがない脆弱な小児及び青年の患者に対する抗精神病薬物療法に対する暴露のガイドラインは、処置の最初の３ヶ月の後、より頻繁［例えば、年２回］な心血管代謝モニタリングを考慮すべきであることを提唱する。最後に、重篤な精神障害において芳しくない身体的健康事象及び最適以下の代謝性モニタリングを考慮して、第二世代抗精神病薬物の利点は、その使用に対する効能の注意深い評価、低リスクの選択肢の検討、ならびに積極的な副作用モニタリング及び管理によって、心血管代謝リスクとのバランスを保つべきである」、と著者は締め括った。
【0018】
付随論説において、Seattle Children's Hospital, Seattle, WashingtonのChristopher K. Varley（医学博士）及びJon McClellan（医学博士）は、これらの発見が、小児及び青年における非定型抗精神病薬物の使用に関して考慮すべき別の要因があることを示していると記載した。
【0019】
「これらの薬物は、統合失調症、古典的な定義の双極性障害、又は自閉症に関連する重度の攻撃性のような重篤な精神疾病を有する若者にとって命を救うことができる。しかし、体重増加ならびに心血管及び代謝の問題に対する長期間のリスクを考えると、小児期及び青年期における非定型抗精神病薬物の使用の広がり及び増大を再考すべきである。」
【0020】
現行の非定型抗精神病薬よりも、向上した安全性及び認容性プロファイルを有する新規な治療法の必要性がある。例えば、新規な処置は上記のような副作用又は有害反応に関連すべきではない。
【0021】
今や驚くべきことに、抗精神病薬と微量アミン関連受容体１アゴニストとの組合せが、メタボリック症候群、及び統合失調症における陽性症状、ならびに双極性障害に関連する急性躁病エピソードの発生率を減少させる可能性を有しているということが見出された。
【0022】
メタボリック症候群は、糖尿病及び心血管疾患の発生リスクを高める内科的障害の組み合わせである。リスク要因には、例えば、腹部肥満（腹部とその周辺の過剰な脂肪組織）、血中脂質障害、血圧上昇、インスリン抵抗性や耐糖能障害を含む。
【0023】
微量アミン（ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）、オクトパミン、及びトリプタミン）は、モノアミン作動性経路と密接に並行し、これらの神経伝達物質よりもはるかに低い内因性のレベルで、ＣＮＳ全体に存在している。微量アミンはＭＡＯ Ａ／Ｂにとって良好な基質であるので、微量アミンの欠乏は、一部にはそれらの高代謝回転速度が原因である。微量アミンは、古典的な生体アミン神経伝達物質に、構造的に関連し、共局在化し、そしてそれらと共に放出される。微量アミンは、ドーパミン、セロトニン及びノルアドレナリンのような古典的な神経伝達物質（それらのレベルが、現在市販されている又は臨床におけるすべての公知の抗うつ薬及び大部分の抗精神病薬の標的である）の神経調節物質であることが示唆されている。微量アミン生理機能の異常は、統合失調症及び気分障害に、長い間関連付けられている。統合失調症では、ＰＥＡ（いわゆる、内在性アンフェタミン）の尿中レベルの増加、ならびにトリプタミン及びｐ−チラミンの代謝の変更が、これらの分子の合成及び異化経路に関与する酵素を含めて、提案されている。
【0024】
したがって、微量アミンに対する特異的な受容体の同定は、統合失調症、双極性障害及びうつ病のような障害における臨床応用と共に、この新規な神経調節物質系を標的にする特異的な薬剤の開発を導くこともできる。
【0025】
近年、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーが同定され、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）と命名されており、ＴＡＡＲ１は、これらの受容体のうちで最も良く特性を示し、内在性微量アミンの主要標的である。ＴＡＡＲ１は、精神障害に関連する脳構造において発現されており、とりわけ、ドーパミン（腹側被蓋野）及びセロトニン（背側縫線核）の調節が起こる重要な領域だけでなく、扁桃体、視床下部、側坐核、嗅皮質（rhinal cortices）、及び海馬台においても発現されている。ＴＡＡＲ１は、ドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性神経伝達の調節に基づいた根本的に新たな作用機序を探索しながら、差別化のために高い可能性を有する抗精神病薬のための新規な標的であり得る。したがって、微量アミン欠損の非存在下でさえ、モノアミン作動性経路に対する神経調節性の効果は、予想通り統合失調症の改善を導くことができた。また、ＴＡＡＲ遺伝子は、統合失調症の主要な感受性遺伝子座の１つ、ＳＣＺＤ５に接近して位置している。
【0026】
上記に基づいて、ＴＡＡＲ１アゴニストは、モノアミン作動性経路に直接的に及び間接的に両方で影響することによって、精神障害の処置における有効な薬剤であるはずである。抗精神病薬、認知促進、抗うつ薬、及び抗−中毒性の活性を示す非臨床実験で広範囲にプロファイリングされたＴＡＡＲ１アゴニストは、それが統合失調症及び気分障害の処置用の薬剤の完全に新たな分類を構成し得るという考えを導く。このプロファイルに基づいて、ＴＡＡＲ１アゴニストは、現行の治療法では現在治療できない陰性及び認知性の症状を寛解すること、及びおそらくこれらの患者における薬物乱用を減少させることを含む、より優れた効力で統合失調症の患者を処置する可能性を有し得る。最後に、その有益な代謝性、抗−糖尿病効果を考慮すると、これらの薬剤は、メタボリック症候群を増大させることなく陽性症状の制御を可能にして、統合失調症の患者に重要な利点を提供することもできる。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【図1a】マウスにおけるコカイン誘発自発運動に対する効果
【図1b】マウスにおけるコカイン誘発自発運動に対する効果
【図2】マウスにおけるＬ−６８７４１４−誘発自発運動に対するＴＡＡＲ１アゴニストの効果
【図3】マウスにおけるＬ−６８７４１４−誘発自発運動でのオランザピンとの相乗作用
【図4a】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ１の効果
【図4b】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ１の効果
【図5a】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ２の効果
【図5b】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ２の効果
【図6a】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ３の効果
【図6b】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ３の効果
【図7a】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ４の効果
【図7b】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ４の効果
【図8】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ５の効果
【図9a】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ６、Ｓ７及びＳ８（各、１０mg/kg、経口）の効果
【図9b】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ６、Ｓ７及びＳ８（各、１０mg/kg、経口）の効果
【図10a】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ９、Ｓ１０及びＳ１１の効果
【図10b】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ９、Ｓ１０及びＳ１１の効果
【図11a】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ１２、Ｓ１３、Ｓ１４、Ｓ１５及びＳ１６の効果
【図11b】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ１２、Ｓ１３、Ｓ１４、Ｓ１５及びＳ１６の効果
【図12】マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ１７（０．３及び１mg/kg、経口）の効果
【図13a】ラットにおける累積体重増加に対するＳ２の効果
【図13b】ラットにおける累積体重増加に対するＳ２の効果
【図14a】ラットにおける体脂肪含有量に対するＳ２の効果
【図14b】ラットにおける体脂肪含有量に対するＳ２の効果
【図14c】ラットにおける体脂肪含有量に対するＳ２の効果
【0028】
ＴＡＡＲ１アゴニストの群より選択された化合物であって、WO08/092785、WO08/098857、WO2010/010014及びPCT/EP2010/070045に記載されており、かつ以下の構造（Ｉ）：【化1】
［式中、
Ｒ１は、水素、重水素、三重水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンで場合により置換されているフェニルであるか、又は、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＯＯ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、シクロアルキルもしくはテトラヒドロピラン−４−イルオキシであり、ここで、ｎ＞１の場合、置換基は、同じ又は異なっていてもよく；
Ｘは、結合、−ＣＨＲ−、−ＣＨＲＣＨＲ’−、−ＯＣＨ２−、−ＮＲＣＨＲ’、−ＯＣＨＲＣＨＲ’、−ＣＨ２ＯＣＨＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−シクロアルキル−ＣＨ２−又はＳｉＲＲ’−ＣＨ２−であり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキルであり得；
Ｒ２は、水素、フェニル又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｙは、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、シクロアルキル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル又はベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｏは、２又は３である］で示される化合物、又は薬学的に適切な酸付加塩である。
【0029】
更に具体的には、ＴＡＡＲ１受容体アゴニストは、以下の構造（Ｉ−１）：【化2】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルコキシ、又はハロゲンであり、ここで、ｎ＝２の場合、置換基は、同じ又は異なっていてもよく；
Ｘは、結合、−ＮＲＣＨＲ’、−ＣＨＲＣＨＲ’又は−ＯＣＨＲＣＨＲ’であり；
Ｒ／Ｒ’は、互いに独立に、水素、Ｃ１−７−アルキルであり得；
ｎは、１又は２である］で示される化合物であるか、
或いは、式（ＩＩ）：
【化3】
［式中、
Ｒは、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｏ−ヘテロシクロアルキル（場合により、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンで、又は−（ＣＨ２）ｐ−アリールで置換されている）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｏは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−７−アルコキシ、ＣＨ２−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルキニル又はシアノより選択される１又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｘは、結合、−ＮＲ’−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨＲ”−、−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−又は−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ’は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、
Ｒ”は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシであり、
ｑは、０、１又は２である］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩であるか、
或いは、更に具体的には、式（ＩＩ−１）：
【化4】
［式中、
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、ピロリジニルであり；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、ハロゲンで場合により置換されており；
Ｘは、結合又は−ＮＲ’−であり；
Ｒ’は、水素又はＣ１−７−アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩である。
【0030】
本明細書で使用する、「Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【0031】
本明細書で使用する、「ハロゲンで置換されているＣ１−７−アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を意味する。
【0032】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【0033】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素環原子を含有する、アルキレン環である。
【0034】
「アルキニル」という用語は、例えば、エチニル又は２−プロピニルのような、三重結合及び炭素原子を７個まで、好ましくは４個まで含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を表す。
【0035】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル環、好ましくはフェニル環のような芳香族炭素環に関する。
【0036】
「ヘテロアリール」という用語は、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル及びイソキノリニルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができる、芳香族５〜６員単環式環、又は９〜１０員二環式環を指す。
【0037】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルのような、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができる、非芳香族５〜６員単環式環を指す。
【0038】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【0039】
以下に記載の実施例中で使用された特定の化合物は、下記：Ｓ１＝（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Ｓ２＝（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Ｓ３＝（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Ｓ４＝（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Ｓ５＝３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロポキシ］−フェノール
Ｓ６＝５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド
Ｓ７＝４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド
Ｓ８＝１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）ウレア
Ｓ９＝（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
Ｓ１０＝５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
Ｓ１１＝Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
Ｓ１２＝（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｓ１３＝（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
Ｓ１４＝（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
Ｓ１５＝（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
Ｓ１６＝（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア、及び
Ｓ１７＝（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミドである。
【0040】
驚くべきことに、抗精神病薬、特にオランザピンと上述のＴＡＡＲ１アゴニストとの組合せは、幾つかの望まれない代謝系の副作用を減少させ得ることが示された。
【0041】
本発明の目的は、下記である：− 非定型抗精神病薬とＴＡＡＲ１アゴニストとの組合せ、ここで、好ましい非定型抗精神病薬は、オランザピンであり、そして好ましいＴＡＡＲ１アゴニストは、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）又は（ＩＩ−１）の化合物である。更に具体的には、ＴＡＡＲ１アゴニストは、Ｓ１〜Ｓ１７より選択される化合物である。
【0042】
− 新規な化合物Ｓ２、これは、式（Ｉ）又は（Ｉ−１）により包含される、（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。
【0043】
− メタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置用のオランザピン及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む組合せ、ここで、該メタボリック症候群の発生率の減少は、血糖変動、体脂肪量及び体重を減少させることによる抗糖尿病性効力からもたらされる。
【0044】
− メタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置用のオランザピン及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む組合せの使用、ここで、該メタボリック症候群の発生率の減少は、血糖変動、体脂肪量及び体重を減少させることによる抗糖尿病性効力からもたらされる。
【0045】
− メタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置用の医薬の製造のためのオランザピン及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む組合せの使用、ここで、該メタボリック症候群の発生率の減少は、血糖変動、体脂肪量及び体重を減少させることによる抗糖尿病性効力からもたらされる。
【0046】
− メタボリック症候群の発生率の減少が、血糖変動、体脂肪量及び腹囲を減少させることによる抗糖尿病性効力からもたらされる、該メタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のための方法であって、それを必要とするヒトに有効量の非定型抗精神病薬及びＴＡＡＲ１アゴニストを含む組合せを投与することを含む、方法。
【0047】
− メタボリック症候群の発生率の減少が、血糖変動、体脂肪量及び腹囲を減少させることによる抗糖尿病性効力からもたらされる、該メタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置のための方法、ここで、非定型抗精神病薬は、オランザピンであり、そしてＴＡＡＲ１アゴニストは、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）及び（ＩＩ−１）に記載のとおりである。
【0048】
− メタボリック症候群の発生率の減少を伴う、統合失調症及び双極性障害に関連する躁病エピソードの処置用の、非定型抗精神病薬ならびに式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）及び（ＩＩ−１）に記載のとおりのＴＡＡＲ１アゴニストの組合せを薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物、ここで、該メタボリック症候群の発生率の減少は、血糖変動、体脂肪量及び体重を減少させることによる抗糖尿病性効力からもたらされる。
【0049】
ＴＡＡＲ１アゴニストは、以下のように調製し得る：
【0050】
実施例Ｓ１（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【化5】
ａ） （Ｒ）−１−ヨードメチル−プロピル）−ベンゼン
ジクロロメタン（１５０mL）中のトリフェニルホスフィン（１５．４ｇ、５９mmol）及びイミダゾール（３．９９ｇ、５９mmol）の溶液に、室温で、反応混合物の温度が３０℃を超えて上昇しないようにして、ヨウ素（１４．９ｇ、５０mmol）を少しずつ加えた。次に混合物に、ジクロロメタン（５０mL）中の（Ｒ）−２−フェニル−ブタン−１−オール（７．３４ｇ、４１mmol、CAS 16460-75-6）の溶液を加え、次に混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルに再懸濁し、得られた結晶を濾過により回収した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン中でトリチュレートした。得られた結晶を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油状物（６．３８ｇ、６０％）を得た。
【0051】
ｂ） （２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−５−（（Ｓ）−２−フェニル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−ピラジンテトラヒドロフラン（３０mL）中の（２Ｒ）−（−）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン（４．２５ｇ、２３．１mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M、１５．１mL、２４．２mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（３０mL）中の（（Ｒ）−１−ヨードメチル−プロピル）−ベンゼン（６．３０ｇ、２４．２mmol）の溶液を、３０分間かけて滴下し、−７０℃からゆっくりと室温に温まるにまかせている間、混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、混合物をエーテルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、明黄色の油状物（４．６９ｇ、６４％）を得た。MS (ISP): 317.0 ([M+H]+).
【0052】
ｃ） （２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−ヘキサン酸メチルエステル水（４４０mL）中のトリフルオロ酢酸（３．４mL）の溶液に、１５分間かけて、アセトニトリル（７５mL）中の（２Ｒ，５Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−５−（（Ｓ）−２−フェニル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−ピラジン（４．６９ｇ、１４．８mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機相を水そして飽和ブラインで順次洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色の油状物（２．７８ｇ、８５％）を得た。MS (ISP): 222.1 ([M+H]+).
【0053】
ｄ） （２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−ヘキサン−１−オールテトラヒドロフラン（８mL）中の水素化アルミニウムリチウム（１２１mg、３．１８mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（１０mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−ヘキサン酸メチルエステル（３２０mg、１．４５mmol）の溶液を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルの滴下でクエンチし、次に塩酸の添加によりｐＨ５に酸性化し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により塩基性にした。混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１）に取り、相を分離し、有機相を水そして飽和ブラインで順次洗浄した。次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（カラム：Isolute (登録商標) Separtis製 Flash-NH2； 溶離剤：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の油状物（１１６mg、４２％）を得た。MS (ISP): 194.4 ([M+H]+).
【0054】
ｅ） （Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンメタノール（２０mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−ヘキサン−１−オール（２７０mg、１．４０mmol）及び酢酸ナトリウム（２２９mg、２．７０mmol）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、メタノール（２mL）中の臭化シアン（１８０mg、１．６８mmol）の溶液を１０分間かけて滴下した。次に混合物を室温に温まるにまかせ、撹拌を１６時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（カラム：Isolute (登録商標) Separtis製 Flash-NH2； 溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、明黄色の固体を得た。MS (ISP): 219.3 ([M+H]+).
【0055】
Ｓ２（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【化6】
ａ） （ＲＳ）−アミノ−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル
メタノール（２０mL）中の３−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（５．０ｇ）の撹拌した溶液に、アンモニア溶液（４０．５mL、メタノール中７M 溶液）そしてオルトチタン酸テトライソプロピル（１２．６mL）を順次加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次にトリメチルシリルシアニド（４．６９mL）を滴下し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を氷水（４００mL）に注ぎ、次に混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−アミノ−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル（５．９０ｇ、定量）を橙色の固体として得た。1H NMR δ (CDCl3, 300 MHz): 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 9.6 & 9.6 Hz), 5.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.26 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【0056】
ｂ） （ＲＳ）−アミノ−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−酢酸（ＲＳ）−アミノ−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル（５．８９ｇ）を、５N 塩酸水溶液（４０mL）に懸濁し、混合物を１８時間加熱還流した。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノールに再懸濁し、減圧下で再び濃縮した。残留物を水に取り、１N ＮａＯＨ水溶液の滴下により中和し、それにより白色の結晶がゆっくりと形成した。結晶を濾過により回収し、５０℃にて減圧下で乾燥させて、（ＲＳ）−アミノ−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−酢酸（７．１ｇ、定量）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 184.1 ([M+H]+).
【0057】
ｃ） （ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エタノールＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム（４８．９mL、２M 溶液）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、クロロトリメチルシラン（２５．０mL）を滴下した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、（ＲＳ）−アミノ−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−酢酸（７．１ｇ）を滴下し、それにより反応混合物の温度が一時的に４５℃に上昇した。氷浴を取り外し、次に撹拌を室温で９０分間続けた。混合物をメタノール（２０mL）の滴下によりクエンチし、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、２N ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エタノール（１．８３ｇ、２８％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): 170.3 ([M+H]+).
【0058】
ｄ） （ＲＳ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンメタノール（１７mL）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−エタノール（１．８２ｇ）及び酢酸ナトリウム（１．７２ｇ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、メタノール（８mL）中の臭化シアン（１．１８ｇ）の溶液を１０分間かけて滴下した。次に混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、撹拌を２時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に再懸濁し、１M 水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性にした。次に混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（０．８５ｇ、４１％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): 195.3 ([M+H]+).
【0059】
ｅ） （＋）−（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン及び（−）−（Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、ＥｔＯＨ／ヘプタン＝１０：９０）により分離して、（−）−（Ｒ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（白色の固体；MS (ISP): 195.3 ([M+H]+)）を第１画分として、そして（＋）−（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（白色の固体；MS (ISP): 195.3 ([M+H]+)）を第２画分としてとして得た。
【0060】
Ｓ３（＋）−（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【化7】
ａ） （ＲＳ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
これを、実施例Ｓ２（工程ａ〜ｄ）と同様にして、３−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから出発して調製した。白色の固体。MS (ISP): 267.1 ([{37Cl}M+H]+), 265.0 ([{35Cl}M+H]+).
【0061】
ｂ） （＋）−（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン及び（−）−（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＲＳ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを、キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD、ＥｔＯＨ／ヘプタン＝５：９５）により分離して、（＋）−（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（白色の固体； MS (ISP): 267.1 ([{37Cl}M+H]+), 265.0 ([{35Cl}M+H]+)）を第１画分として、及び（−）−（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（白色の固体； MS (ISP): 267.1 ([{37Cl}M+H]+), 265.0 ([{35Cl}M+H]+)）を第２画分として得た。
【0062】
Ｓ４（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【化8】
ａ） （Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（６８１mg、CAS 95715-87-0）の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブ４Å（１．５ｇ）及びＮ−エチルアニリン（０．２５mL）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８ｇ）を一度に加え、続いて酢酸（５滴）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を１０％ＫＨＣＯ３（１５mL）の注意深い添加によりクエンチした。二相性混合物を室温で室温で２０分間撹拌し、濾過した。濾液の水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６９mg、５７％）を橙色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 335.5 ([M+H]+).
【0063】
ｂ） （Ｓ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールジオキサン（５．８５mL）中の（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６２mg）の撹拌した溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４M ； ４．１４mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、１０％重炭酸カリウム水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を水で、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Isolute (登録商標) SPE Flash-NH2カラム、アミノプロピル−官能基化シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オール（１３３mg、６２％）を明褐色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 195.1 ([M+H]+)
【0064】
ｃ） （Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンＴＨＦ（５mL）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オール（１２８mg）の撹拌した溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、炭酸カリウム（１８２mg）及びＴＨＦ（５mL）中の臭化シアン（１４０mg）の溶液を加えた。撹拌を室温で２１時間続けた。混合物（オフホワイトの懸濁液）をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Isolute (登録商標) SPE Flash-NH2カラム、アミノプロピル−官能基化シリカ； 勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（１０８mg、７５％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 220.4 ([M+H]+)
【0065】
Ｓ５３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロポキシ］−フェノール
【化9】
ａ） （Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥ジエチルエーテル（１００mL）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−エチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５．５ｇ； CAS 147959-19-1）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ジエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（４２．６mL、３M 溶液）を滴下し、撹拌を１時間続けた。次に反応混合物を、水（１０mL）の注意深い添加によりクエンチし、次に混合物をデカライトを通して濾過した。濾液を、水そして飽和ブラインで順次洗浄し、次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→５０：５０）により精製して、画分から（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．３０ｇ）を最初に溶離し、及び画分から（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．４４ｇ）を後に溶離し、両方の化合物を無色の油状物として得た。（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル： 1H NMR δ (CDCl3, 300 MHz): 4.52 (1H, br. D, J = 3.3 Hz), 4.23 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.7 & 5.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.40 (1H, m), 1.79 (1H, td, J = 11.4 & 2.1 Hz), 1.60-1.44 (16H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz)．（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル： 1H NMR δ (CDCl3, 300 MHz): 4.12 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 9.0 & 5.7 Hz), 3.82 (1H, m), 3.55 (1H, m), 2.88 (1H, br. s), 1.79 (1H, m), 1.70-1.40 (16H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz).
【0066】
ｂ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルＴＨＦ（５mL）中の３−ベンジルオキシ−フェノール（２６４mg）の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（３６４mg）そしてジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（３０９mg）を順次加え、得られた黄色の溶液を室温で１５分間撹拌した。次にＴＨＦ（５mL）中の（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ブチル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg）の溶液を滴下し、得られた混合物を７０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０→７０：３０）により精製して、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３５ｇ、３４％）を無色の粘性油状物として得た。MS (ISP):456.4 ([M+H]+).
【0067】
ｃ） （２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキサン−１−オール水（６mL）中のトリフルオロ酢酸（０．０７mL）の溶液に、アセトニトリル（１mL）中の（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３５mg）の溶液を滴下した。混合物を機械振盪しながら８０℃で４時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、１N 水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキサン−１−オール（９４mg、定量）を明黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP): 316.1 ([M+H]+).
【0068】
ｄ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンメタノール（２mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ヘキサン−１−オール（９０mg）と酢酸ナトリウム（４６mg）の撹拌した混合物に、アルゴン雰囲気下、メタノール（１mL）中の臭化シアン（３７mg）の溶液を加えた。混合物を１８時間撹拌し、次に１N 水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（カラム：Isolute (登録商標) Separtis製 Flash-NH2； 勾配：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １００：０→９５：５）により精製して、（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（６９mg、７１％）を明黄色のガム状物として得た。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+).
【0069】
ｅ） ３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロポキシ］−フェノールメタノール（３mL）中の（Ｓ）−４−［（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（６０mg）の溶液に、室温で１０％パラジウム担持炭（１９mg）を加えた。混合物を水素雰囲気（１atm）下、室温で１時間撹拌した。触媒をデカライトを通して濾過により除去し、メタノール及びジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、３−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−プロポキシ］−フェノールを白色の固体（４４mg、定量）として得た。MS (ISP): 251.2 ([M+H]+).
【0070】
Ｓ６（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩
【化10】
ａ） （ＲＳ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（５０mL）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、CAS 908334-28-1）の撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（２．０mL）そして４−クロロ−ベンゾイルクロリド（０．９３mL）を順次加え、撹拌を室温で３時間続けた。次に混合物を酢酸エチルで希釈した。水を加え、混合物を１M 塩酸水溶液の添加によりｐＨ１に酸性化した。有機相を分離し、水酸化ナトリウム水溶液そして飽和ブラインで順次洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（ＲＳ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４２ｇ、８３％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【0071】
ｂ） （ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩ＴＨＦ（３０mL）中の（ＲＳ）−３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３６ｇ）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（２２mL、４M 溶液）を滴下し、混合物を６０℃で一晩加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、結果として生じた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、次に減圧下で６０℃にて乾燥させて、（ＲＳ）−４−クロロ−Ｎ−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンズアミド塩酸塩（１．６５ｇ、８３％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP): 303.2 ([{37Cl}M+H]+), 301.3 ([{35Cl}M+H]+).
【0072】
Ｓ７（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ウレア塩酸塩
【化11】
ａ） （ＲＳ）−３−｛４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロエタン（２０mL）中の２−アミノ−５−クロロ−ピリジン（１．０１ｇ）の撹拌した懸濁液に、トリホスゲン（８３１mg）を少しずつ加えた。次にトリエチルアミン（２．２２mL）を滴下し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮して、トリエチル塩化アンモニウム及び５−クロロ−２−イソシアナト−ピリジンの混合物を含有しているベージュ色の固体を得た。次にこの固体を、ジクロロエタン（６mL）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３５０mg、CAS 908334-28-1）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８mL）の撹拌した溶液に加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−｛４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１２mg、３８％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 419.2 ([{37Cl}M+H]+), 417.2 ([{35Cl}M+H]+).
【0073】
ｂ） （ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ウレア塩酸塩ＴＨＦ（４mL）中の（ＲＳ）−３−｛４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１０mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（１．８９mL、４M 溶液）を滴下し、混合物を６０℃で一晩加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、結果として生じた結晶を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で６０℃にて乾燥させて、（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ウレア塩酸塩（１６７mg、９４％）をベージュ色の結晶質固体として得た。MS (ISP): 319.1 ([{37Cl}M+H]+), 317.2 ([{35Cl}M+H]+).
【0074】
Ｓ８（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
【化12】
ａ） （ＲＳ）−３−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）中の（ＲＳ）−tert−ブチル ３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２００mg、CAS 908334-28-1）の撹拌した懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２２mL）、ＴＢＴＵ ４９０mg）そして５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１８０mg）を順次加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、１M 塩酸水溶液そして飽和ブラインで順次洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（ＲＳ）−３−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１０mg、定量）を白色の固体として得た。MS (ISP): 421.3 ([M+NH4]+), 419.2 ([M+NH4]+).
【0075】
ｂ） （ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩ＴＨＦ（６mL）中の（ＲＳ）−３−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１０mg）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（２．９mL、４M 溶液）を滴下し、混合物を６０℃で一晩加熱した。次に混合物を０℃に冷却し、結果として生じた結晶を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で６０℃にて乾燥させて、（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−アミド塩酸塩を明黄色の固体として得た。MS (ISP): 304.2 ([{37Cl}M+H]+), 302.3 ([{35Cl}M+H]+).
【0076】
Ｓ９（Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
【化13】
ａ） １−（（Ｓ）−１−アリルオキシ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン
乾燥ＤＭＦ（１８０mL）中の水素化ナトリウム（３．１４ｇ、油中５５％分散液）の撹拌した懸濁液に、アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エタノール（８．４１ｇ、CAS 101219-73-2）を加えた。次に臭化アリル（６．６mL）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（（Ｓ）−１−アリルオキシ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン（８．６６ｇ、８０％）を無色の液体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δppm): 1.43 (d, J=6.6 Hz, 3H), 3.84 (m, 2H), 4.45 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, J1=10.5 Hz, J2=1.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J1=17.4 Hz, J2=1.8 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.29 (m, 2H).
【0077】
ｂ） （Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１，２−ジオールＡＤ−ＭＩＸ−β（６２．９ｇ）を、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ １：１（４４０mL）中で、室温にて１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。この溶液に、１−（（Ｓ）−１−アリルオキシ−エチル）−４−フルオロ−ベンゼン（８．００ｇ）を加えた。混合物を０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムで処理し、０℃で３０分間、そして室温で１日間撹拌した。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１→０／１）により精製して、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１，２−ジオール及び（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１，２−ジオールの８０：２０の混合物（８．５９ｇ、９０％）を明黄色の液体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δppm): 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.1 (b, 1H), 2.6 (b, OH), 3.39 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.6 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.27 (m, 2H).
【0078】
ｃ） （Ｒ）−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−２−オールテトラヒドロフラン（８４mL）中の（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１，２−ジオール及び（Ｒ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１，２−ジオールの８０：２０の混合物（８．４０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（５．７４mL）及び４−ジメチルアミノピリジン（４７９mg）を加えた。混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１７mL）中のtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（６．２１ｇ）の溶液を滴下した。０℃で２時間後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−２−オール及び（Ｓ）−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−２−オールの８０：２０の混合物（１２．６ｇ、９８％）を黄色の液体として得た。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
【0079】
ｄ） （Ｓ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−エチルアミンジクロロメタン（６０mL）中の（Ｒ）−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−２−オール及び（Ｓ）−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−２−オールの８０：２０の混合物（１２．４ｇ）ならびにトリエチルアミン（６．８４mL）の撹拌した溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のメタンスルホニルクロリド（３．５２mL）の溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水及びジクロロメタンを加えた。水相を２度目はジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物を高真空下で乾燥させた。得られた粗メシル酸生成物（１５．５ｇ）をＤＭＦ（１００mL）に溶解し、アジ化ナトリウム（４．９４ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次に反応物を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗アジド生成物（１５．６ｇ）をメタノール（１６０mL）に溶解し、１０％パラジウム担持炭（１．６ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を、セライトを通して濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−エチルアミン及び（Ｒ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−エチルアミンの８０：２０の混合物（１４．４ｇ、１００％）を黄色の液体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【0080】
ｅ） （Ｒ）−２−アミノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１−オールＴＨＦ（１５０mL）中の（Ｓ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−エチルアミン及び（Ｒ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−エチルアミンの８０：２０混合物（１４．４ｇ）の撹拌した溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（２２．９mL、ＴＨＦ中１M 溶液）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（カラム：Isolute （登録商標） Separtis製 Flash−NH2; 溶離剤：酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−２−アミノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１−オール及び（Ｓ）−２−アミノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１−オールの８０：２０の混合物（５．５８ｇ、６０％）を明黄色の液体として得た。MS (ISP): 214.4 ([M+H]+).
【0081】
ｆ） （Ｒ）−２−アミノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１−オール（Ｒ）−ヒドロキシ−フェニル−アセタートイソプロパノール（３mL）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１−オール及び（Ｓ）−２−アミノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１−オール（２．９４ｇ）の８０：２０の混合物の撹拌した溶液に、イソプロパノール（２mL）中のＤ−（−）−マンデル酸（２．１０ｇ）の溶液を加えた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルと交換して、白色の結晶を得、これを濾過により回収した。結晶を８０℃の高温ＥｔＯＡｃ（６５mL）中で溶解し、混合物をゆっくりと放冷した。７０℃の温度に達したときに結晶が現れ、次に懸濁液を室温で１６時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、８０℃の高温ＥｔＯＡｃ（８０mL）中に再溶解し、結晶化が開始するまで混合物をゆっくりと放冷し、次に得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。結晶を濾過により回収して、純粋な（Ｒ）−２−アミノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１−オール（Ｒ）−ヒドロキシ−フェニル−アセタート（３．０８ｇ、６１％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO, δppm): 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 4.46 (q, J=6.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.35 (m, 4H).
【0082】
ｇ） （Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシメチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンＥｔＯＡｃ中の（Ｒ）−２−アミノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１−オール（Ｒ）−ヒドロキシ−フェニル−アセタートの懸濁液を、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、全ての固体が溶解してしまうまで、混合物を室温で撹拌した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−２−アミノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１−オールを遊離塩基として得た。
【0083】
ＴＨＦ（８０mL）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−プロパン−１−オール（１．４０ｇ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８２ｇ）そして臭化シアン（０．８３ｇ）を順次加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、Isolute（登録商標）Flash-NH2シリカゲル上で蒸発させた。クロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）Separtis製 Flash-NH2；溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝２５：７５）に付して、標記化合物を白色の固体（１．１５ｇ、７３％）として得た。MS (ISP): 239.0 ([M+H]+).
【0084】
Ｓ１０５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−アミド
【化14】
標記化合物を、実施例Ｓ３と同様にして、工程ｃ）の４−クロロ安息香酸の代わりに５−クロロピリミジン−２−カルボン酸（CAS 38275-61-5）を使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 348.3 ([{37Cl}M+H]+), 346.1 ([{35Cl}M+H]+).
【0085】
Ｓ１１Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド
【化15】
ａ） （Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
−７８℃に冷却したＴＨＦ（５０mL）中のジイソプロピルアミン（１．８１mL）の撹拌した溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（８．０５mL、１．６M）を滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を１０℃まで温まるにまかせた後、−７８℃に再冷却した。次にＴＨＦ（６０mL）中の（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステル（２．７１ｇ、CAS 2609-49-6）の溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次にＴＨＦ（５０mL）中の（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．５０ｇ、CAS 95715-87-0）の溶液を、３０分間かけて滴下し、次に混合物を室温に９０分間かけて温まるにまかせた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、１N 塩酸水溶液の添加により酸性化した。次に混合物を水そして飽和ブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．２１ｇ、６４％）を黄色の油状物として得た。MS (EI): 333 ([M-CH3]+), 292 ([M- C4H8]+), 277 ([M-CH3-C4H8]+), 57 ([C4H9]+).
【0086】
ｂ） （Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルメタノール（１４０mL）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０８ｇ）撹拌した懸濁液に、ギ酸アンモニウム（５．６６ｇ）及びパラジウム担持炭（０．５１ｇ、１０wt％）を加え、混合物を６０℃で９０分間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５８ｇ、８２％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): 321.4([M+H]+).
【0087】
ｃ） （Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルＴＨＦ（４mL）中の（Ｓ）−４−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０）の撹拌した溶液に、４−クロロ安息香酸（１４７mg）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２７mL）及びＴＢＴＵ（４０１mg）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； 勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体（２５４mg、８９％）として得た。MS (ISP): 478.3 ([{37Cl}M+NH4]+), 476.3 ([{35Cl}M+NH4]+), 405.4 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 403.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+).
【0088】
ｄ） Ｎ−［４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミドアセトニトリル（５mL）中の（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−エチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４３８mg）の溶液に、水（４mL）及びトリフルオロ酢酸（０．２９mL）を加えた。混合物を８０℃で４．５時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、１M ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−［４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド（２５５mg、８４％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 321.2 ([{37Cl}M+H]+), 319.2 ([{35Cl}M+H]+).
【0089】
ｅ） Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミドメタノール（１０mL）中のＮ−［４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド（２５０mg）及び酢酸ナトリウム（１２４mg）の撹拌した懸濁液に、メタノール（３mL）中の臭化シアン（１００mg）の溶液を滴下した。次に得られた淡黄色の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１N ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ジクロロメタン／ＴＨＦで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； 溶離剤：ヘプタン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の０％〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−｛４−［２−（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−エチル］−フェニル｝−４−クロロ−ベンズアミド（１５０mg、５６％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.2 ([{35Cl}M+H]+).
【0090】
Ｓ１２（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
【化16】
標記化合物を、実施例Ｓ４と同様にして、工程ｂ）の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリンの代わりに（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリンを使用し、そして工程ｅ）の６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の代わりに２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸（CAS 25462-85-5）を使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 334.1 ([{37Cl}M+H]+), 332.1 ([{35Cl}M+H]+).
【0091】
Ｓ１３（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩
【化17】
ａ） （Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）モルホリン：
（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（２．２７ｇ、CAS-1131220-82-0）の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム： Chiralpak IA，８×３２cm； 溶離剤：ｎ−ヘプタン／エタノール（１：１１）（０．１％ＤＥＡ含有））を使用し分離して、下記を得た：
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：７．６分〜９．４分に回収した。
９７．４％（ｅｅ）で、収量（収率）０．９７ｇ（４２．９％）
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン：９．８分〜１３．９分に回収した。
９７．４％（ｅｅ）で、収量（収率）０．９９ｇ（４３．６％）。
【0092】
ｂ） （Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートＴＨＦ（３６０mL）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−モルホリン（３６．３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．４mL）を、二炭酸ジ−tert−ブチル（３９．３ｇ）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１M クエン酸水溶液（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をヘキサンから結晶化して、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４７．１ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 344.1 ([M+H]+).
【0093】
ｃ） （Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４７ｇ）、ジフェニルメタンイミン（２９．９ｇ）、ＢＩＮＡＰ（６．４１ｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．１４ｇ）を、アルゴン下、乾燥かつ脱気したトルエン（９４０mL）に溶解し、ナトリウムtert−ブトキシド（１８．５ｇ）で処理した。暗褐色の混合物を９０℃で１８時間撹拌した。黄／褐色の反応混合物をトルエン（７００mL）で希釈し、室温に冷まし、水で２回抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン３００mLで希釈し、１時間撹拌し、濾別し、橙色の固体（６８ｇ）を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製した。合わせて濃縮した画分をヘキサンに懸濁し、１７時間撹拌し、濾別し、減圧下で乾燥させて、（Ｓ）−tert−ブチル−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５４．１ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): 443.3 ([M+H]+).
【0094】
ｄ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートメタノール（９３０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（５４．１ｇ）、ギ酸アンモニウム（１１６ｇ）及び５％パラジウム担持炭（６．５ｇ）の懸濁液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に溶解した。有機相を０．５M ＨＣｌ水溶液で２回抽出した。合わせた水相を、２M ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させて、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３１．９５ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 279.1 ([M+H]+).
【0095】
ｅ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートＴＨＦ（７５mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．５ｇ）の撹拌した懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．７８mL）、ＨＢＴＵ（３．０７ｇ）そして６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸（１．６３ｇ）を順次加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５M ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そして飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）から再結晶化により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．１１ｇ、８１％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 482.1 ([M+H]+).
【0096】
ｆ） （Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩ジオキサン（８mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．１１ｇ）の撹拌した懸濁液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（１６．７mL、４M 溶液）を滴下し、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ジオキサンで希釈し、結晶質生成物を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩（１．７５ｇ、９４％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): 382.2 ([M+H]+).
【0097】
Ｓ１４（Ｓ）−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド塩酸塩
【化18】
標記化合物を、実施例Ｓ４と同様にして、工程ｅ）の６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（CAS 131747-41-6）を使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 352.3 ([M+H]+).
【0098】
Ｓ１５（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア塩酸塩
【化19】
ａ） （Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（３．５mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（６２μL）そして１−フルオロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼン（５８．４μL）を順次加え、混合物を６０℃で１７時間撹拌した。懸濁液を室温に冷まし、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を水そして飽和ブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； 勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１６４mg、定量）を白色の固体として得た。MS (ISP): 374.0 ([M+H-C4H8]+).
【0099】
ｂ） （Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア塩酸塩ＴＨＦ（９mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（３−（４−フルオロベンジル）ウレイド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１６３mg）の撹拌した懸濁液に、ジオキサン中の塩化水素の溶液（１．４２mL、４M 溶液）を滴下し、混合物を６０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、結晶質の生成物を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させて、（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア塩酸塩（１０１mg、７３％）を白色の固体として得た。MS (ISP): 330.1 ([M+H]+).
【0100】
Ｓ１６（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−３−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア塩酸塩
【化20】
標記化合物を、実施例Ｓ７と同様にして、工程ａ）の１−フルオロ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼンの代わりに３−イソシアナトベンゾニトリル（CAS 16413-26-6）を使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): MS (ISP): 323.2 ([M+H]+).
【0101】
Ｓ１７（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
【化21】
標記化合物を、実施例Ｓ４と同様にして、工程ｅ）の６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸の代わりに６−クロロニコチン酸（CAS 5326-23-8）を使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): MS (ISP): 320.1 ([{37Cl}M+H]+), 318.1 ([{35Cl}M+H]+).
【0102】
マウスＴＡＡＲ１受容体におけるＴＡＡＲ１アゴニストのインビトロ機能活性マウスＴＡＡＲ１を発現している組換えＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２／９５％空気、３７℃で、２５０mL容量のFalcon培養フラスコ中の培養液３０mL中で成長させた。細胞培養液は、ＤＭＥＭ高グルコース、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間加熱不活性化した）、ジェネテシンG418（５００μg／mL）、及びペニシリン／ストレプトマイシン（１％）を含有していた。８０〜９０％のコンフルエント時に細胞を採取した。次に培養液を培養フラスコから除去し、細胞をＰＢＳ ５mLで１回洗浄した。洗浄液を除去した後、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液５mLを３７℃で５分間加えた。その後、培養液４５mLを、剥離細胞の溶液５mLに加え、そして合計５０mLを、５０mL Falcon管（参照：2070）に移し、管を１３００rpmで室温にて３分間遠心分離し、培養液を除去した。細胞ペレットを新たな培養液中で再懸濁し、１ミリリットル当たり５×１０５細胞にした。次に細胞を９６−穴プレート（Becton Dickinson製 BIOCOAT 6640）にマルチピペットを用いて蒔き（１００μL／穴、５００００細胞／穴）、３７℃で２０時間インキュベートした。
【0103】
ｃＡＭＰアッセイ：細胞培地を除去し、細胞をＰＢＳで１回洗浄した。１mM ＩＢＭＸを含むＰＢＳ（AMIMED、エンドトキシン不含： 8-05F00-1）５０μLを加え、細胞を、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気、３０分間、インキュベートした。次に（例えば）２０μM化合物溶液の５０μL、又は１mM ＩＢＭＸを含むＰＢＳ（AMIMED、エンドトキシン不含）中の５０％β−ＰＥＡ刺激濃度の５０μLを加え、細胞を上記のように再び３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの後、３×検出混合溶液（Ru-cAMP, Alexa700-cAMP Ab及び溶解緩衝剤を含有）５０μLで少なくとも６０分間（２時間の方がより良い）、室温にて、激しく振盪しながら、細胞を溶解した。蛍光を、NanoScan （ＩＯＭ読み取り装置）（励起：４５６nm、発光：６３０＆７００nm）で測定した。
【0104】
以下の表に示すように、化合物は、０．０１μM未満の範囲においてマウスＴＡＡＲ１でＥＣ５０値（μM）を示す。効力値（％効力）は、１００％アゴニスト活性を有するフェニルエチルアミンと相関関係にある。
【0105】
【表1】
【0106】
精神病の兆候を示す２つの動物モデルにおける、市販の抗精神病薬オランザピンに対する相加的及び相乗的なＴＡＡＲ１アゴニストの抗精神病薬−様活性
【0107】
マウスにおけるコカイン誘発自発運動試験でのＴＡＡＲ１アゴニスト及びオランザピンの相加的効果ＴＡＡＲ１の活性化は、ドーパミン作動性神経伝達を下方調節することが示されたが、一方、ＴＡＡＲ１の阻害は、ドーパミン作動性神経伝達を増強することが示された（Lindemann et al., 2008; Bradaia et al., 2009）。マウスにおける、コカイン−及びＬ−６８７４１４（ベンジルオキシアミン）−誘発ハイパー自発運動活性試験からのデータは、ＴＡＡＲ１アゴニストが、潜在的な抗精神病薬−様活性を有していることを示している。
【0108】
ベースライン自発運動活性に対して適度の効果を有する用量で、Ｓ２は、マウスに１及び３mg/kg（経口）にて、コカイン誘発ハイパー自発運動活性を有意にアンタゴナイズした。更に、併用した場合、Ｓ２（０．３mg/kg、経口）及びオランザピン（０．３mg/kg、経口）の部分的活性用量は、コカインによって誘発されたハイパー自発運動を完全に逆転させた（図１ａ）。このことは、Ｓ２が市販の抗精神病薬オランザピンに対して相加的効果を有し得ることを示している。
【0109】
また、Ｓ１及びオランザピンを別々に試験した場合、Ｓ１（０．１mg/kg、経口）及びオランザピン（０．３mg/kg、経口）は、コカイン誘発自発運動活性を部分的にアンタゴナイズしたことが観察されたが、一方、これらの化合物を併用した場合、コカイン誘発ハイパー自発運動活性の完全な逆転が観察された（図１ｂ）。
【0110】
このことは、Ｓ１が市販の抗精神病薬オランザピンに対して相加的効果を有していることを示し、市販の抗精神病薬に対するアドオン治療法としてのＳ１の可能性を支持している。
【0111】
図１ マウスにおけるコカイン誘発自発運動に対する効果ａ）単独で試験した場合にコカイン誘発ハイパー自発運動活性を部分的にアンタゴナイズした、Ｓ１（０．１mg/kg、経口）及びオランザピン（０．３mg/kg、経口）の用量を併用した場合、正常化効果を示した。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００２ vs 「溶剤及びコカイン」群。ｂ）単独で試験した場合にコカイン誘発ハイパー自発運動活性を部分的にアンタゴナイズした、Ｓ２（０．３mg/kg経口）及びオランザピン（０．３mg/kg経口）の用量を併用した場合、正常化効果を示した。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００２ vs 「溶剤及びコカイン」群。
【0112】
マウスにおけるＬ−６８７４１４−誘発自発運動試験でのＴＡＡＲ１アゴニスト及びオランザピンの相乗的効果グルタミン酸作動性系に対するＳ２の潜在的効果に取り組むために、Ｓ２（０．００００３〜１mg/kg、経口）を、マウスにおいてＬ−６８７４１４（Ｎ−ヒドロキシ−３−アミノ−４−メチル−ピロリジン−２−オン、グリシン部位において作用しているＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト）−誘発ハイパー自発運動の急性手順において試験し、ここで、Ｓ２は、０．００３〜１mg/kg（経口）の用量範囲で有意性を示して、用量依存的にＬ−６８７４１４をアンタゴナイズした（図２）。
【0113】
図２ マウスにおけるＬ−６８７４１４−誘発自発運動に対するＴＡＡＲ１アゴニストの効果Ｌ−６８７４１４−誘発自発運動： Ｓ２（０．００００３〜１mg/kg、経口）は、０．００３〜１mg/kgで、Ｌ−６８７４１４−誘発ハイパー自発運動活性を完全にアンタゴナイズした（●黒丸）。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤（○白丸）。
【0114】
更に、ＴＡＡＲ１アゴニストＳ２（０．００１mg/kg、経口；図２中の灰色のバー）の部分活性用量を、オランザピンの漸増する用量（０〜０．１mg/kg、経口）に加えた。図３に示すように、オランザピンの非活性用量（０．０２〜０．０６mg/kg、経口）と併用したＳ２の部分活性用量（０．００１mg/kg、経口）は、ＴＡＡＲ１アゴニスト及びオランザピンが、統合失調症の兆候があるこのマウスモデルにおいて相乗的効果を表すことを示しながら、Ｌ−６８７４１４−誘発自発運動活性を完全にアンタゴナイズした。
【0115】
図３ マウスにおけるＬ−６８７４１４−誘発自発運動でのオランザピンとの相乗作用Ｌ−６８７４１４−誘発自発運動： オランザピンの漸増する用量（０〜０．１mg/kg、経口）と併用したＳ２（０．００１mg/kg、経口）は、オランザピンの０．０２及び０．０６mg/kgでＬ−６８７４１４−誘発ハイパー自発運動活性を完全にアンタゴナイズした。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ Ｌ−６８７４１４＋Ｓ２ vs Ｌ−６８７４１４群単独。
【0116】
正常な雄Ｃ５７Ｂｌ６マウスにおける経口グルコース負荷試験（ｏＧＴＴ）に対するＴＡＡＲ１アゴニストの急性効果。経口グルコース負荷試験（ｏＧＴＴ）を、潜在的ＴＡＡＲ１アゴニストの抗糖尿病効果を示すためにＣ５７Ｂｌ６マウスにおいて実施した。雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Charles River Laboratories, Lyon, France）を、体重に応じて８匹マウスの群に分けた。動物が餌１ｇを摂餌した前の晩、これは約１０時間の絶食期間に相当する。実験の日に、動物を、２ｇ/kgの経口グルコース負荷の４５分前に、ＴＡＡＲ１アゴニスト又はプラセボ（０．３％Tween 80）で処置した。主な読み取り値は、Accu-Chek Avivaで測定された血糖であった。並行して、血液サンプルをインスリン測定のために採血した。
【0117】
Ｓ１は、グルコース負荷の後の溶剤と比較して、０．１及び０．３mg/kg（経口）で、血糖変動を有意に低下させた（図４ａ）。同時に、溶剤処置と比較してＴＡＡＲ１アゴニスト投与時に、インスリン可動域を有意に低下させた（図４ｂ）。Ｓ１を用いた空腹時血糖値に対する効果は、観察されなかった。メタボリック症候群は、統合失調症において有病率が高いので、抗糖尿病効果が統合失調症の患者にプラスの影響を与えることが想定される。
【0118】
図４ マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ１の効果Ｓ１（０．１、０．３mg/kg、経口）は、マウスにおけるｏＧＴＴ中に、（ａ）グルコース及び（ｂ）インスリンＡＵＣ（０〜６０分）を顕著に低下させた。結果は、平均値±ＳＥＭとして示す。統計値： Anovaに続き、Dunettの事後検定、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤（Veh）群；ｎ＝８匹／群。
【0119】
様々なレベルの効果（β−フェニルエチルアミンと比較して、５１〜９０％）を有する幾つかの更なるＴＡＡＲ１アゴニスト（Ｓ２〜８）を、ｏＧＴＴで試験し、そしてすべてがグルコースＡＵＣを減少させることにおいて有意な効果を示したが、一方、該更なるＴＡＡＲ１アゴニストが、インスリンＡＵＣを減少させる試験をした（図５〜９）。
【0120】
図５ マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ２の効果Ｓ２（０．３、１mg/kg、経口）は、マウスにおけるｏＧＴＴ中に、（ａ）グルコース及び（ｂ）インスリンＡＵＣ（０〜６０分）を顕著に低下させた。結果は、平均値±ＳＥＭとして示す。統計値： Anovaに続き、Dunettの事後検定、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤（Veh）群；ｎ＝８匹／群。
【0121】
図６ マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ３の効果Ｓ３（１、３mg/kg、経口）は、マウスにおけるｏＧＴＴ中に、（ａ）グルコース及び（ｂ）インスリンＡＵＣ（０〜６０分）を顕著に低下させた。結果は、平均値±ＳＥＭとして示す。統計値： Anovaに続き、Dunettの事後検定、＊ｐ≦０．０５、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤（Veh）群；ｎ＝８匹／群。
【0122】
図７ マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコース及びインスリンＡＵＣに対するＳ４の効果Ｓ４（０．３mg/kg、経口）は、マウスにおけるｏＧＴＴ中に、（ａ）グルコース及び（ｂ）インスリンＡＵＣ（０〜６０分）を顕著に低下させた。結果は、平均値±ＳＥＭとして示す。統計値： Anovaに続き、Dunettの事後検定、＊ｐ≦０．０５、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤（Veh）群；ｎ＝８匹／群。
【0123】
図８ マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ５の効果Ｓ５（３０mg/kg、経口）は、マウスにおけるｏＧＴＴ中に、グルコースＡＵＣ（０〜６０分）を顕著に低下させた。結果は、平均値±ＳＥＭとして示す。統計値： Anovaに続き、Dunettの事後検定、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤群；ｎ＝８匹／群。
【0124】
図９ マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ６、Ｓ７及びＳ８（各、１０mg/kg、経口）の効果Ｓ６（１０及び３０mg/kg、経口）、Ｓ７（１０mg/kg、経口）、及びＳ８（１０及び３０mg/kg、経口）は、マウスにおけるｏＧＴＴ中に、グルコースＡＵＣ（０〜６０分）を顕著に低下させた。結果は、平均値±ＳＥＭとして示す。統計値： Anovaに続き、Dunettの事後検定、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤群；ｎ＝８匹／群。
【0125】
図１０ マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ９、Ｓ１０及びＳ１１の効果ａ）Ｓ９（１０mg/kg、経口）及びＳ１０（１０mg/kg、経口）、ならびにｂ）Ｓ１１（１及び３mg/kg、経口）は、マウスにおけるｏＧＴＴ中に、グルコースＡＵＣ（０〜６０分）を顕著に低下させた。結果は、平均値±ＳＥＭとして示す。統計値： Anovaに続き、Dunettの事後検定、＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤群；ｎ＝８匹／群。
【0126】
図１１ マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ１２、Ｓ１３、Ｓ１４、Ｓ１５及びＳ１６の効果ａ）Ｓ１２及びＳ１３（各、３mg/kg、経口）、ならびにｂ）Ｓ１４、Ｓ１５及びＳ１６（各、１mg/kg、経口）は、マウスにおけるｏＧＴＴ中に、グルコースＡＵＣ（０〜６０分）を顕著に低下させた。結果は、平均値±ＳＥＭとして示す。統計値： Anovaに続き、Dunettの事後検定、＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤群；ｎ＝８匹／群。
【0127】
図１２ マウスにおけるｏＧＴＴ中のグルコースＡＵＣに対するＳ１７（０．３及び１mg/kg、経口）の効果Ｓ１７（０．３及び１mg/kg、経口）は、マウスにおけるｏＧＴＴ中に、グルコースＡＵＣ（０〜６０分）を顕著に低下させた。結果は、平均値±ＳＥＭとして示す。統計値： Anovaに続き、Dunettの事後検定、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤群；ｎ＝８匹／群。
【0128】
ＴＡＡＲ１アゴニストは、正常なラットにおける体重増加を減少させ、及び抗精神病薬オランザピンにより誘発された体重増加を正常化する。
【0129】
多数の抗精神病薬は、統合失調症の患者における体重増加を誘発する。体重増加は、重篤な健康上の合併症及び糖尿病のような疾患を導く可能性があるので、動物において有望で、より新しい抗精神病の化合物を、体重を変化させるそれらの傾向について評価することが重要である。１４日−処置レジメンを、雌Sprague-Dawleyラットにおいて、Ｓ２及びオランザピン（体重増加を生じるとして公知の臨床上用いられる抗精神病薬）を用いて使用した。体重測定に加えて、磁気共鳴（ＭＲ）緩和時間測定法を用いて、非侵襲的やり方で、動物における体脂肪量成分を測定した。
【0130】
結果は、Ｓ２の３及び１０mg/kg（経口）が、処置前の値と比較した場合、体重減少を誘発することなく、溶剤−処置動物と比較して、体重増加（図１３ａ）、体脂肪量（図１４ａ、１４ｃ）及び摂餌量（表１）を減少させたことを示す。１mg/kg（経口）で、有意な効果は測定されなかった（図１３ｂ、１４ｂ、表１）。更に、オランザピン（２mg/kg、経口）と併用させたＳ２（１mg/kg、経口）は、オランザピン−処置ラットにおいて測定された、体重増加における増量、体脂肪含有量及び摂餌量を減少させた（図１３ｂ、１４ｂ、表１）。
【0131】
このことは、Ｓ２が、単独で投与された場合に体重増加を誘発せず、かつ市販の抗精神病薬オランザピンによって誘発される体重増加を阻害できることを示している。
【0132】
図１３ ラットにおける累積体重増加に対するＳ２の効果（ａ）Ｓ２の１mg/kgではなく、３及び１０mg/kg（経口）において、雌Sprague-Dawleyラットにおける体重増加を減少させた（Ｓ２群における線形の傾き vs 溶剤群の線形の傾きの対比、３mg/kgでｐ＝０．００２４、及び１０mg/kgでｐ＝０．０１２）。（ｂ）オランザピン（２mg/kg、経口）との併用のＳ２（１mg/kg、経口）は、オランザピン−誘発体重増加（オランザピンの線形の傾き vs 溶剤の線形の傾き、ｐ＝４．６Ｅ−１０；Ｓ２／オランザピン vs 溶剤、ｐ＝０．４１）を正常化した。各時点における群間の比較：ｔ−検定、＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤；# ｐ≦０．０５、## ｐ≦０．０１、### ｐ≦０．００１ vs オランザピン群；ｎ＝８匹／群。
【0133】
図１４ ラットにおける体脂肪含有量に対するＳ２の効果オランザピン（２mg/kg、経口）との併用のＳ２（１mg/kg、経口）は、雌Sprague-Dawleyラットにおけるオランザピン−誘発体脂肪量増加を正常化した。溶剤群と比較した場合、Ｓ２単独での有意な効果は測定されなかった。Dunettの検定、＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ vs 溶剤；# ｐ≦０．０５、## ｐ≦０．０１、### ｐ≦０．００１ vs オランザピン群；ｎ＝８匹／群。
【0134】
表１ラットにおける累積摂餌量に対するＳ２の効果
オランザピン（２mg/kg経口）との併用のＳ２（１mg/kg、経口）は、摂餌におけるオランザピン−誘発増量を正常化した。摂餌における有意な減少が、１０mg/kgでのＳ２−処置ラットにおいて測定された；ｎ＝８匹／群。
【0135】
【表2】
【0136】
オランザピンならびに式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）及び（ＩＩ−１）の化合物、及び薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【0137】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）及び（ＩＩ−１）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン、セルロース又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【0138】
更に、製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【0139】
オランザピンならびに式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）及び（ＩＩ−１）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）及び（ＩＩ−１）の化合物ならびにオランザピン及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態に調製することを含む製造製方法と同様に、本発明の目的である。
【0140】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然それぞれの具体的な症例における個々の要求に合わせられる。経口投与の場合、成人用の用量を、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgのオランザピンならびに一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（ＩＩ）及び（ＩＩ−１）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の対応する量で変えることができる。１日用量は、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【0141】
錠剤の処方（湿式造粒）品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【0142】
製造手順１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【0143】
カプセルの処方品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【0144】
製造手順１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【0145】
オランザピン錠剤の処方品目 成分 mg／カプセル
２．５mg ７．５mg １５mg ２０mg
１．オランザピン ２．５ ７．５ １５．０ ２０．０
２．乳糖一水和物 ８９．０ ８４．０ ７６．５ ７１．５
３．ヒプロロース ７．５ ７．５ ７．５ ７．５
４．クロスポビドン ４．５ ４．５ ４．５ ４．５
５．微晶質セルロース ４５．０ ４５．０ ４５．０ ４５．０
６．ステアリン酸マグネシウム １．５ １．５ １．５ １．５
合計 １５０．０ １５０．０ １５０．０ １５０．０
【0146】
製造手順１．品目１〜５を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目６を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【0147】
併用剤の処方品目 成分 mg／カプセル
式（Ｉ）の化合物/オランザピン ５/２．５ ２５/２．５ １００/１５mg
１．式（Ｉ）の化合物 ５．００ ２５．００ １００．００
２．オランザピン ２．５０ ２．５０ １５．００
３．乳糖一水和物 １６６．２５ １４６．２５ ５８．７５
４．プロビドン K30 １２．５０ １２．５０ １２．５０
５．クロスカルメロースナトリウム ７．５０ ７．５０ ７．５０
６．微晶質セルロース ５０．００ ５０．００ ５０．００
７．ステアリン酸マグネシウム １．２５ １．２５ １．２５
８．タルク ５．００ ５．００ ５．００
合計 ２５０．００ ２５０．００ ２５０．００
【0148】
製造手順１．品目１〜６を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目７及び８を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【0149】
【表3】