【図1】マウスＰＣＳＫ９（Ａ）およびヒトＰＣＳＫ９（Ｂ）が培養Ｈｕｈ７細胞においてＬＤＬＲをダウンレギュレーションする能力に対する、抗ＰＣＳＫ９拮抗性モノクローナル抗体７Ｄ４．４、４Ａ５．Ｇ３、６Ｆ６．Ｇ１０．３および５Ａ１０．Ｂ８の効果を例示する図である。６Ｆ６．Ｇ１０．３は６Ｆ６のサブクローンであり、７Ｄ４．４は７Ｄ４のサブクローンであり、４Ａ５．Ｇ３は４Ａ５のサブクローンであり、５Ａ１０．Ｂ８は５Ａ１０のサブクローンである。

【図2】組換えのビオチン標識したヒトＰＣＳＫ９（Ａ）およびマウスＰＣＳＫ９（Ｂ）と固定した組換えＬＤＬＲ細胞外ドメインとのｉｎ ｖｉｔｒｏでの結合を遮断する、抗ＰＣＳＫ９拮抗モノクローナル抗体６Ｆ６．Ｇ１０．３、７Ｄ４．４、４Ａ５．Ｇ３、５Ａ１０．Ｂ８、陰性対照抗体４２Ｈ７、およびＰＢＳの用量応答を例示する図である。

【図3】組換えのビオチン標識したヒトＰＣＳＫ９（３０ｎＭ）とユーロピウム標識した組換えＬＤＬＲ細胞外ドメイン（１０ｎＭ）との、溶液中、中性ｐＨ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの結合を遮断する、抗ＰＣＳＫ９モノクローナル拮抗抗体６Ｆ６．Ｇ１０．３、７Ｄ４．４、４Ａ５．Ｇ３および５Ａ１０．Ｂ８の用量応答を例示する図である。

【図4】抗ＰＣＳＫ９抗体の比較エピトープ結合を例示する図である。

【図5】抗ＰＣＳＫ９抗体と様々な種由来の血清ＰＣＳＫ９との結合のウエスタンブロットを例示する図である。

【図6】マウスにおける血中コレステロールレベルに対する抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体７Ｄ４の効果を例示する図である。

【図7】マウスにおける、（Ａ）ＬＤＬＲのダウンレギュレーションに対する部分拮抗薬ポリクローナル抗ＰＣＳＫ９ ｍＡｂ ＣＲＮ６の効果、および（Ｂ）コレステロールレベルに対する効果の欠如を例示する図である。

【図8】マウスにおいて抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体７Ｄ４を用いて得られたコレステロール下降効果の時間経過を例示する図である。

【図9】マウスにおける血清の総コレステロール、ＨＤＬおよびＬＤＬの低下に対する抗ＰＣＳＫ９拮抗ｍＡｂ ７Ｄ４の用量依存性を例示する図である。

【図10】マウスにおける抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体５Ａ１０のコレステロール下降効果の用量依存性を例示する図である。

【図11】マウスにおける抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体（Ａ）４Ａ５および（Ｂ）６Ｆ６のコレステロール下降効果の用量依存性を例示する図である。

【図12】肝臓ＬＤＬＲレベルに対する抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体の効果のウエスタンブロットを示す図である。

【図13】ＬＤＬＲ−／−マウスモデルにおける抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体４Ａ５の効果の欠如を例示する図である。

【図14】マウスにおける、単一用量でみられるよりも長い時間経過にわたる、抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体の複数投与の総血清コレステロールに対する効果を例示する図である。

【図15】カニクイザルモデルにおける脂質パラメータに対する抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体７Ｄ４の効果の時間経過を例示する図である。

【図16】カニクイザルにおける血清コレステロールレベルに対する抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体７Ｄ４の用量および時間応答を例示する図である。

【図17】カニクイザルにおける血清コレステロールレベルに対する抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体４Ａ５、５Ａ１０、６Ｆ６および７Ｄ４の比較を例示する図である。

【図18】０．１％のコレステロールを添加した３３．４％ｋｃａｌの脂肪食を与えたカニクイザルの血漿コレステロールレベルに対する抗ＰＣＳＫ９拮抗抗体７Ｄ４の効果の時間経過を例示する図である。

【図19】Ｈｕｈ７細胞におけるＬＤＬＲのダウンレギュレーションに対するＬ１Ｌ３（ヒト化抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体）の効果を例示する図である。

【図20】組換えのビオチン標識したヒトＰＣＳＫ９（ＡおよびＢ）ならびにマウスＰＣＳＫ９（ＣおよびＤ）と固定した組換えＬＤＬＲ細胞外ドメインとの、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｐＨ７．５（ＡおよびＣ）ならびにｐＨ５．３（ＢおよびＤ）での結合の遮断における、Ｌ１Ｌ３ヒト化抗体、マウス前駆体５Ａ１０、および陰性対照抗体４２Ｈ７の用量応答を例示する図である。

【図21】１０ｍｇ／ｋｇのＬ１Ｌ３で処置したマウスの血清コレステロールに対する効果を例示する図である。

【図22】５Ａ１０抗体またはＬ１Ｌ３をカニクイザルに投与した効果、ならびに時間の関数としての血清ＨＤＬ（Ａ）および血清ＬＤＬ（Ｂ）の変化の測定を例示する図である。

【図23A】Ｌ１Ｌ３抗体（黒色画像の表示）と結合したＰＣＳＫ９（薄灰色表面の表示）の結晶構造を示す図である。

【図23B】ＬＤＬＲのＥＧＦ様ドメイン（黒色画像の表示）と結合したＰＣＳＫ９（薄灰色表面の表示）の結晶構造を示す図である（Ｋｗｏｎら、ＰＮＡＳ、１０５、１８２０〜１８２５、２００８）。

【図23C】ＰＣＳＫ９の表面積の表示を示す図であり、Ｌ１Ｌ３エピトープを濃灰色で示す。

【図23D】ＰＣＳＫ９の表面積の表示を示す図であり、ＬＤＬＲ ＥＧＦ様ドメインエピトープを濃灰色で示す。

【図24A-G】特定の特性を達成するために親和性成熟および最適化の過程で抗体５Ａ１０のＣＤＲ中に行った置換を示す表である。これらのＣＤＲ置換を有する抗体に関連するＰＣＳＫ９結合も示す。それぞれの配列に続く数字は、それぞれの配列に指定した配列番号である。