特許 5750667 光学活性アルコールの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5750667

(24)【登録日】2015年5月29日

(45)【発行日】2015年7月22日

(54)【発明の名称】光学活性アルコールの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 29/40 20060101AFI20150702BHJP

   C07B 53/00 20060101ALI20150702BHJP

   C07C 33/20 20060101ALI20150702BHJP

   C07C 33/46 20060101ALI20150702BHJP

   C07C 33/03 20060101ALI20150702BHJP

   C07C 33/34 20060101ALI20150702BHJP

   C07C 43/23 20060101ALI20150702BHJP

   C07C 41/30 20060101ALI20150702BHJP

   C07C 33/50 20060101ALI20150702BHJP

   C07C 33/14 20060101ALI20150702BHJP

   C07C 31/133 20060101ALI20150702BHJP

   C07C 31/135 20060101ALI20150702BHJP

   C07D 333/16 20060101ALI20150702BHJP

   C07D 307/12 20060101ALI20150702BHJP

   C07F 3/06 20060101ALN20150702BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20150702BHJP

   C07F 9/572 20060101ALN20150702BHJP

【ＦＩ】

   C07C29/40

   C07B53/00 B

   C07C33/20

   C07C33/46

   C07C33/03

   C07C33/34 A

   C07C43/23 A

   C07C41/30

   C07C33/50

   C07C33/34 B

   C07C33/14

   C07C31/133

   C07C31/135

   C07D333/16

   C07D307/12

   !C07F3/06

   !C07B61/00 300

   !C07F9/572 Z

【請求項の数】9

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2011-541985(P2011-541985)

(86)(22)【出願日】2010年11月19日

(86)【国際出願番号】JP2010070745

(87)【国際公開番号】WO2011062280

(87)【国際公開日】20110526

【審査請求日】2013年11月14日

(31)【優先権主張番号】特願2009-265527(P2009-265527)

(32)【優先日】2009年11月20日

(33)【優先権主張国】JP

【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）国等の委託研究の成果に係る特許出願（平成２１年度、独立行政法人科学技術振興機構「産学共同シーズイノベーション化事業」（光学活性第三級アルコール含有医薬品の工業的製造法の開発）、産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願）

(73)【特許権者】

【識別番号】504139662

【氏名又は名称】国立大学法人名古屋大学

(73)【特許権者】

【識別番号】390037327

【氏名又は名称】積水メディカル株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100094190

【弁理士】

【氏名又は名称】小島 清路

(74)【代理人】

【識別番号】100151644

【弁理士】

【氏名又は名称】平岩 康幸

(74)【代理人】

【識別番号】100151127

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 勝雅

(72)【発明者】

【氏名】石原 一彰

(72)【発明者】

【氏名】波多野 学

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／１１１３７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 水野 智一、波多野 学、石原 一彰，Grignard試薬を用いる触媒的光学活性第３級アルコールの合成，日本化学会第８９春季年会−講演予稿集ＩＩ，日本，社団法人日本化学会，２００９年 ３月１３日，１１３７頁

【文献】 Organic Letters，２００５年，Vol. 7, No. 4，573-576

【文献】 Journal of the American Chemical Society，２００６年，Vol. 128，9998-9999

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

ＪＳＴＰｌｕｓ（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹ（Ｒ；２級の炭化水素基、Ｙ；ハロゲン原子）を反応させて、有機亜鉛化合物ＺｎＲ_２を得る工程と、
（Ｂ）式（１）で表されるホスホロアミド化合物の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる工程と、を備え、
上記工程（Ａ）において、上記ハロゲン化亜鉛１当量に対して、上記金属アルコキシドの量は２．３〜２．７当量であり、上記ＲＭｇＹの量は１．８当量以下である光学活性アルコールの製造方法。

【化1】

（式（１）中、Ｒ^１〜Ｒ^５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｒ^４及びＲ^５は、互いに結合して環を形成してもよい。Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。Ａはメチレン基又はカルボニル基である。）

【請求項2】

上記カルボニル化合物は、アルデヒド化合物である請求項１記載の光学活性アルコールの製造方法。

【請求項3】

Ｒは２級のアルキル基又はシクロアルキル基である請求項１又は２記載の光学活性アルコールの製造方法。

【請求項4】

工程（Ｂ）において、上記有機亜鉛化合物の量は、上記カルボニル化合物に対して１〜５当量である請求項１乃至３のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。

【請求項5】

工程（Ａ）及び工程（Ｂ）は連続的に行う請求項１乃至４のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。

【請求項6】

工程（Ａ）において、上記ＲＭｇＹの量は、上記ハロゲン化亜鉛１当量に対して１．０〜１．８当量である請求項１乃至５のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。

【請求項7】

Ｒ^２及びＲ^３はフェニル基又はナフチル基である請求項１乃至６のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。

【請求項8】

工程（Ｂ）は無溶媒下又は溶媒存在下で行う請求項１乃至７のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。

【請求項9】

工程（Ｂ）はアミン化合物の非存在下又は存在下で行う請求項１乃至８のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ホスホロアミド化合物を用いて、有機亜鉛化合物とカルボニル化合物とを反応させる光学活性アルコールの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

アルコールの合成方法として、カルボニル化合物（アルデヒド及びケトン）と有機金属求核剤とを反応させるアルキル付加反応が知られている。

【0003】

生理活性物質には、不斉炭素原子を有する光学活性体が多い。このため、望みの絶対配置を有する光学活性体を得ることは重要である。光学活性体を得る方法として、ラセミ混合物を合成し、その後、光学分割等によって光学活性体を分取する方法が挙げられる。しかし、この方法は、光学分割剤又は酵素を用いた化学変換工程が必要である等、効率が悪い。そこで、従来より、選択的に光学活性体が得られる不斉合成方法の開発が進められている。

【0004】

カルボニル化合物と有機金属求核剤とを反応させ、光学活性アルコールを得る方法が知られている。例えば、非特許文献１及び特許文献１には、ホスホロアミド化合物（Ｌ）を触媒とし、有機金属求核剤として有機亜鉛化合物を用いる高エナンチオ選択的第三級アルコールの合成方法が開示されている（下記スキーム参照）。非特許文献２には、ＺｎＣｌ_２、ＮａＯＭｅ、及びＥｔＭｇＣｌから、ジエチル亜鉛（Ｅｔ_２Ｚｎ）を得る方法が開示されている。非特許文献２には、このジエチル亜鉛とカルボニル化合物とを反応させて、光学活性アルコールを得る方法が開示されている。

【0005】

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開ＷＯ２００８／１１１３７１号公報

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Org. Lett. 2007, 9(22), 4535-4538

【非特許文献2】J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2771

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

種々の有機基を有する有機亜鉛化合物を用いれば、カルボニル化合物のアルキル化により、種々の光学活性アルコールを得ることができる。しかし、市販の有機亜鉛化合物の種類は限られている。一方、非特許文献２には、１級アルキル化による光学活性アルコールの合成が開示されているに過ぎない。

【0009】

カルボニル化合物のアルキル化反応では、付加反応と共に副反応が起こることがある。例えば、アルデヒド化合物のアルキル化反応では、還元反応が副反応として起こることがある。ケトン化合物のアルキル化反応では、かかる還元反応に加えて、アルドール反応が副反応として起こることがある。特に、２級アルキル化のようにかさ高いアルキル化反応では、この副反応による還元体の生成が問題となる。よって、２級アルキル化のようにかさ高いアルキル化反応において、副反応を抑制し、高エナンチオ選択的に光学活性アルコールを得ることができる方法の開発が望まれている。

【0010】

本発明の目的は、副反応を抑制し、高エナンチオ選択的な２級アルキル化により光学活性アルコールを得ることができる製造方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、（Ａ）ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹ（Ｒ；２級の炭化水素基、Ｙ；ハロゲン原子）を反応させて、有機亜鉛化合物ＺｎＲ_２を得る工程と、（Ｂ）式（１）で表されるホスホロアミド化合物（以下、「化合物（１）」という。）の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる工程と、を備え、上記工程（Ａ）において、上記ハロゲン化亜鉛１当量に対して、上記金属アルコキシドの量は２．３〜２．７当量であり、上記ＲＭｇＹの量は１．８当量以下である光学活性アルコールの製造方法である。

【0012】

【化2】

【0013】

式（１）中、Ｒ^１〜Ｒ^５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。Ｒ^４及びＲ^５は、互いに結合して環を形成してもよい。Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。Ａはメチレン基又はカルボニル基である。

【発明の効果】

【0014】

本発明によれば、副反応を抑制し、２級アルキル化により高エナンチオ選択的に光学活性アルコールを得ることができる。特に、カルボニル化合物としてアルデヒドを用いることにより、高収率・高エナンチオ選択的に光学活性アルコールを得ることができる。本発明によれば、市販品の有機亜鉛化合物によらない幅広いアルキル化によって、カルボニル化合物から種々の構造の光学活性アルコールを得ることができる。よって、本発明により合成される光学活性アルコールを、医薬品又は農薬の合成中間体（例えば、抗ヒスタミン剤として繁用されるクレマスチンの合成中間体）として使用すれば、目的とする医薬品又は農薬を高効率で製造することができる。

【発明を実施するための形態】

【0015】

（１）工程（Ａ）
工程（Ａ）では、ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹ（Ｒ；２級の炭化水素基、Ｙ；ハロゲン原子）を反応させて、有機亜鉛化合物ＺｎＲ_２を得る。

【0016】

上記ハロゲン化亜鉛の種類に特に限定はない。上記ハロゲン化亜鉛に含まれるハロゲン原子はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのいずれでもよい。上記ハロゲン化亜鉛として通常は、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）が用いられる。

【0017】

上記金属アルコキシドの種類に特に限定はない。上記金属アルコキシドに含まれる金属としては、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、及びＡｌが挙げられる。上記金属アルコキシドに含まれるアルコキシドの炭素数は、通常１〜８、好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４である。上記アルコキシドとして具体的には、例えば、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、及びブトキシドが挙げられる。上記金属アルコキシドとして具体的には、例えば、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）及びナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）が挙げられる。

【0018】

上記金属アルコキシドの量は２．３〜２．７当量である（本明細書中、「当量」の語は「ｍｏｌ当量」を意味する。本明細書では、「当量」又は「ｍｏｌ当量」のいずれかの表記を用いる。）。上記金属アルコキシドの量が上記範囲であると、反応のエナンチオ選択性を高めることができるので好ましい。

【0019】

上記ＲＭｇＹは、一般にグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬として知られている化合物である。Ｙはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）であり、通常Ｃｌ又はＢｒであり、好ましくはＣｌである。Ｒは２級の炭化水素基である。このＲが、得られる有機亜鉛化合物（ＺｎＲ_２）中の有機基（Ｒ）を構成する。

【0020】

上記有機亜鉛化合物を得ることができる限り、上記２級の炭化水素基の種類及び構造には特に限定はない。上記２級の炭化水素基は鎖状構造でもよく、環状構造（例えば、シクロアルキル基）でもよい。上記２級の炭化水素基は通常は飽和炭化水素基であるが、不飽和結合を含んでいてもよい。上記２級の炭化水素基は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記２級の炭化水素基は、置換基として、炭素原子及び水素原子以外の原子を含む置換基を有していてもよい。上記２級の炭化水素基は、鎖状構造中又は環状構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。上記炭素原子及び水素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子の１種又は２種以上が挙げられる。

【0021】

上記２級の炭化水素基の炭素数には特に限定はない。上記２級の炭化水素基の炭素数は通常３〜１０、好ましくは３〜８である。上記２級の炭化水素基として具体的には、例えば、２級の鎖状アルキル基（ｉ−プロピル基及びｓｅｃ−ブチル基等）並びに環状アルキル基（シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等）が挙げられる。

【0022】

上記有機亜鉛化合物（ＺｎＲ_２；尚、本明細書中、上記有機亜鉛化合物を「Ｒ_２Ｚｎ」と表記する場合があるが、これは「ＺｎＲ_２」と同じ意味である。）の種類及び構造には特に限定はない。上記のように、上記有機亜鉛化合物中の有機基（Ｒ）は、上記ＲＭｇＹの有機基（Ｒ）に由来する。上記有機亜鉛化合物中、上記有機基（Ｒ）は２個存在する。各有機基（Ｒ）は通常、同一の有機基であるが、異なる有機基でも構わない。

【0023】

工程（Ａ）において、上記ＲＭｇＹの量は、上記ハロゲン化亜鉛１当量に対して１．８当量以下、好ましくは１．０〜１．８当量、更に好ましくは１．２〜１．７当量である。上記ＲＭｇＹの量が上記範囲であると、アルキル化反応のエナンチオ選択性を高めることができるので好ましい。特に、工程（Ａ）から連続的に工程（Ｂ）を行って光学活性アルコールを製造する場合に、エナンチオ選択性を高めることができるので好ましい。

【0024】

この理由は以下のように推定される。工程（Ａ）において、残存する上記ＲＭｇＹと生成した有機亜鉛化合物とが反応すると、亜鉛アート錯体（［Ｒ_３Ｚｎ］⁻［ＭｇＸ］^＋）が形成されることがある。該錯体は著しく高活性であり、この高活性な錯体の存在が、アルキル化反応のエナンチオ選択性を低下させる要因となっていると考えられる。特に、工程（Ａ）から連続的に工程（Ｂ）を行う場合には、上記錯体が反応系に存在する可能性が高く、その結果、エナンチオ選択性がより低下するおそれがある。一方、上記ＲＭｇＹの量を上記範囲とすることにより、上記亜鉛アート錯体の形成を抑制し、その結果、エナンチオ選択性を高めることができると考えられる（尚、本説明は、発明者の推測である。従って、本説明は、本発明の内容を何ら定義付ける説明ではない。）。

【0025】

工程（Ａ）において、上記ＲＭｇＹの量が上記範囲にある限り、上記３成分の量には特に限定はない。工程（Ａ）において、上記３成分（上記ハロゲン化亜鉛、上記金属アルコキシド、及び上記ＲＭｇＹ）の量として具体的には、（１当量）、（２．３〜２．７当量）、及び（１．８当量以下）、好ましくは（１当量）、（２．３〜２．７当量）、及び（１．０〜１．８当量）、更に好ましくは（１当量）、（２．３〜２．７当量）、及び（１．２〜１．７当量）とすることができる。上記３成分の量の好適な一例として、上記ハロゲン化亜鉛、上記金属アルコキシド、及び上記ＲＭｇＹがそれぞれ、（１当量）、（２．５当量）、及び（１．６当量）である場合を挙げることができる。

【0026】

工程（Ａ）から連続的に工程（Ｂ）を行う場合、工程（Ｂ）における上記有機亜鉛化合物の量を特定の範囲とするために、上記ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹの量をそれぞれ特定の範囲とすることができる。上記３成分の量の好ましい例として、工程（Ｂ）における上記カルボニル化合物１当量に対して、上記ハロゲン化亜鉛、金属アルコキシド、及びＲＭｇＹの量をそれぞれ、（２．５〜３．５当量）、（６〜９当量）、及び（４〜５．６当量）、更に好ましい例として（２．５〜３当量）、（７〜８当量）、及び（４〜４．８当量）である場合を挙げることができる。上記３成分の量の好適な一例として、上記カルボニル化合物１当量に対して、上記ハロゲン化亜鉛、上記金属アルコキシド、及び上記ＲＭｇＹがそれぞれ、（３当量）、（７．５当量）、及び（４．８当量）である場合を挙げることができる。

【0027】

尚、本発明では上記のように、上記ＲＭｇＹの量を上記範囲とすることにより、エナンチオ選択性を高めることができる。よって、本発明では通常、上記ハロゲン化亜鉛に対する上記ＲＭｇＹの量を定めた後、上記ハロゲン化亜鉛に対する上記金属アルコキシドの量を定める（勿論、上記各成分の定め方はこの方法に限定されない。）。

【0028】

工程（Ａ）の具体的内容及び反応条件は、上記有機亜鉛化合物を得ることができる限り、特に限定はない。工程（Ａ）は通常、溶媒中に上記ハロゲン化亜鉛及び上記金属アルコキシドを添加し、次いで上記ＲＭｇＹを添加することにより行う。工程（Ａ）は通常、溶媒中で行う。該溶媒の種類には特に限定はない。該溶媒は通常、グリニャール反応で用いられている公知の溶媒（例えば、エーテル系溶媒）が挙げられる。上記溶媒は１種のみでもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。反応温度は通常０〜２０℃程度である。反応温度は工程（Ａ）中で適宜変更してもよい。反応時間は通常１〜３時間程度である。

【0029】

工程（Ａ）は、必要に応じて他の工程を有していてもよい。該他の工程としては、例えば、反応終了後、減圧留去等の適宜の方法により、溶媒を留去する工程が挙げられる。得られる有機亜鉛化合物が液状の場合、減圧留去等の適宜の方法で溶媒を留去することにより、高濃度又は無溶媒状態の有機亜鉛化合物を得ることができる。高濃度又は無溶媒状態で液状の有機亜鉛化合物は、それ自身で反応溶媒を兼ねることができる。よって、この有機亜鉛化合物を用いれば、特段溶媒を加えることなく工程（Ｂ）を実施することもできる。その結果、収率を高めることができると共に、工業的に有利である。

【0030】

本発明では、工程（Ａ）により、種々の２級の炭化水素基を持つ有機亜鉛化合物を得ることができる。例えば、市販されていない２級の炭化水素基を有する有機亜鉛化合物でも、工程（Ａ）により得ることができる。その結果、本発明では、種々の構造の光学活性アルコールを得ることができる。

【0031】

（２）工程（Ｂ）
工程（Ｂ）では、化合物（１）の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる。

【0032】

式（１）中、Ｒ^１〜Ｒ^５は、それぞれ独立して一価の炭化水素基である。本明細書において一価の炭化水素基とは、炭化水素の炭素原子から水素原子が１個外れた基を指す。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。

【0033】

上記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基（以下、「アルキル基等」と総称する。）の炭素数には特に限定はない。上記アルキル基の炭素数は、通常１〜１２、好ましくは１〜１０、更に好ましくは１〜８、より好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４である。また、上記アルケニル基及びアルキニル基の炭素数は、通常２〜１２、好ましくは２〜１０、更に好ましくは２〜８、より好ましくは２〜６、特に好ましくは２〜４である。上記アルキル基等が環状構造の場合、上記アルキル基等の炭素数は、通常４〜１２、好ましくは４〜１０、更に好ましくは５〜８、より好ましくは６〜８である。

【0034】

上記アルキル基等の構造には特に限定はない。上記アルキル基等は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記アルキル基等は、鎖状構造でもよく、環状構造（シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びシクロアルキニル基）でもよい。上記アルキル基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アルキル基等は、置換基として、炭素原子及び水素原子以外の原子を含む置換基を有していてもよい。また、上記アルキル基等は、鎖状構造中又は環状構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。上記炭素原子及び水素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子の１種又は２種以上が挙げられる。

【0035】

上記アルキル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、及び２−エチルヘキシル基が挙げられる。上記シクロアルキル基として具体的には、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及び２−メチルシクロヘキシル基が挙げられる。上記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、及びイソプロペニル基が挙げられる。上記シクロアルケニル基として具体的には、例えば、シクロヘキセニル基が挙げられる。

【0036】

上記アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基（以下、「アリール基等」と総称する。）の炭素数には特に限定はない。上記アリール基等の炭素数は通常６〜１５、好ましくは６〜１２、更に好ましくは６〜１０である。

【0037】

上記アリール基等の構造には特に限定はない。上記アリール基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アリール基等に含まれる芳香環は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの１種又は２種以上）、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。これらの置換基が芳香環に位置する場合、該置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。

【0038】

上記置換基としてのアルキル基及びアルケニル基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基及びアルケニル基の１種又は２種以上が挙げられる。上記アルキル基及びアルケニル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基の１種又は２種以上が挙げられる。尚、上記アルキル基及びアルケニル基は、更に他の置換基を有していてもよく、また、ハロゲン化アルキル基及びハロゲン化アルケニル基でもよい。例えば、上記アルキル基として、メチル基及びエチル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの１種又は２種以上等）で置換された基（ＣＦ_３−、ＣＣｌ_３−等）でもよい。

【0039】

上記置換基としてのアルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６、好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜３のアルコキシ基が挙げられる。上記アルコキシ基として具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。

【0040】

上記アリール基等に含まれる芳香環は、ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子）の１種又は２種以上を有していてもよい。上記アリール基等に含まれる芳香環は、芳香族複素環（フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、及びピリミジン等）でもよい。

【0041】

上記アリール基として具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、メトキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、エトキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、ナフチル基（１−ナフチル基及び２−ナフチル基等）、並びにビフェニル基等が挙げられる。上記アリールアルキル基として具体的には、ベンジル基、メトキシベンジル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、エトキシベンジル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、並びにフェネチル基が挙げられる。上記アリールアルケニル基として具体的には、例えば、スチリル基及びシンナミル基が挙げられる。

【0044】

式（１）中、Ｒ^４及びＲ^５は、互いに結合して環を形成してもよい。該環の構造には特に限定はない。例えば、環員数には特に限定はない。Ｒ^４及びＲ^５が互いに結合して環を形成している場合、その環員数は、通常、Ｒ^４及びＲ^５が結合している窒素原子を含め、４〜１０員環、好ましくは５〜８員環とすることができる。上記環は、その構造中にヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子等）を含んでいてもよい。上記環は、他の置換基を有していてもよい。上記環は、その構造中に不飽和結合を有していてもよい。

【0045】

Ｒ^４及びＲ^５が互いに結合して形成された環の具体例を以下に示す。該環として具体的には、例えば、テトラメチレン基により形成された５員環構造、ペンタメチレン基により形成された６員環構造、ヘキサメチレン基により形成された７員環構造、及びヘプタメチレン基により形成された８員環構造が挙げられる。また、環構造中にヘテロ原子を含む構造としては、例えば、酸素原子を含む構造（モルホリル基）が挙げられる。

【0046】

【化3】

【0047】

Ｒ^１〜Ｒ^５は、全て同じ基でもよく、一部又は全て異なる基でもよい。例えば、Ｒ^２及びＲ^３は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。また、Ｒ^１〜Ｒ^３は、全て同じ基でもよい。Ｒ^１〜Ｒ^３のうち、Ｒ^２及びＲ^３が同じ基で、Ｒ^１がこれと異なる基でもよい。Ｒ^４及びＲ^５は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。

【0048】

Ｒ^１〜Ｒ^５の具体的な構造には特に限定はない。Ｒ^１〜Ｒ^５の具体的な構造としては、例えば、上記で例示した各構造を、必要に応じて適宜組み合わせて採用することができる。

【0049】

Ｒ^１は、例えば、アルキル基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基とすることができる。該アルキル基としては、例えば、上記で説明したアルキル基、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基とすることができる。上記アリールアルキル基としては、例えば、上記で説明したアリールアルキル基、特に、ベンジル基、並びにｏ−、ｍ−、及びｐ−アルコキシベンジル基（メトキシベンジル基及びエトキシベンジル基等）とすることができる。Ｒ^１は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基であり、且つＲ^２及びＲ^３のいずれか又は両方と異なる基とすることができる。

【0050】

Ｒ^２及びＲ^３は、例えば、それぞれ独立してアリール基又はシクロアルキル基とすることができる。上記アリール基は、フェニル基又は下記式（４ａ）〜（４ｅ）のいずれかで表される基とすることができる。フェニル基又は式（４ａ）若しくは（４ｂ）で表される基が好適に使用できる。式（４ａ）中、Ｒ^１０は一価の炭化水素基である。Ｒ^１１は水素原子又は一価の炭化水素基である。上記一価の炭化水素基の内容については、Ｒ^１〜Ｒ^５の説明が妥当する。

【0051】

【化4】

【0052】

Ｒ^１０及びＲ^１１が共に一価の炭化水素基の場合、Ｒ^１０及びＲ^１１は、互いに結合して環を形成してもよい。該環の構造には特に限定はない。該環は飽和環でもよく、不飽和環でもよい。該環の構造としては、例えば、炭素数は通常４〜８、更に好ましくは５〜８、より好ましくは６〜８の脂環式構造が挙げられる。上記環として具体的には、例えば、シクロヘキサン構造が挙げられる。Ｒ^１０及びＲ^１１が互いに結合して環を形成している式（４ａ）で表される基として具体的には、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基及びその誘導体が挙げられる。

【0053】

上記アリール基及び上記シクロアルキル基は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記フェニル基及び式（４ａ）〜（４ｅ）の芳香環は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。但し、式（４ａ）〜（４ｅ）の芳香環のうち、リン原子と結合（直接結合又は間接結合）している芳香環のｏ−位の置換基は１個のみである。例えば、式（４ａ）の芳香環のｏ−位の置換基は１個（Ｒ^６）のみである。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。

【0054】

式（１）中、「Ｘ」は酸素原子又は硫黄原子である。通常、「Ｘ」は酸素原子である。また、「Ａ」はメチレン基又はカルボニル基である。通常、「Ａ」はメチレン基である。

【0055】

化合物（１）として具体的には、例えば、以下の一般式で表される化合物が挙げられる。

【0056】

【化5】

【0057】

上記式中、「Ｘ」は酸素原子又は硫黄原子である。「Ａ」はメチレン基又はカルボニル基である。Ｒ^１’は炭素数２以上、好ましくは３以上、より好ましくは３〜１０のアルキル基又はアリールアルキル基であり、且つＲ^２’及びＲ^３’とは異なる基である。Ｒ^２’及びＲ^３’は同一の又は異なるシクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、又はアリールアルケニル基である。Ｒ^４’はアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。尚、Ｒ^１’〜Ｒ^４’には、Ｒ^１〜Ｒ^４の説明が妥当する。

【0058】

化合物（１）を得る方法に特に限定はない。化合物（１）は、例えば、非特許文献１又は特許文献１に記載された方法により得ることができる。

【0059】

上記カルボニル化合物の種類及び構造には特に限定はない。上記カルボニル化合物はアルデヒド（Ｒ^６−ＣＨＯ）でもよく、ケトン（Ｒ^７−ＣＯ−Ｒ^８）でもよい。上記カルボニル化合物は芳香族カルボニル化合物、脂肪族カルボニル化合物、及び脂環式カルボニル化合物のいずれでもよい。上記カルボニル化合物としてアルデヒドを用いると、高収率・高エナンチオ選択的に光学活性アルコールを得ることができるので好ましい。

【0060】

上記式中、Ｒ^６〜Ｒ^８は一価の炭化水素基である（但し、Ｒ^８はＲ^７と異なる一価の炭化水素基である。）。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。上記一価の炭化水素基の種類及び構造は、Ｒ^１〜Ｒ^５の説明が妥当する。

【0061】

上記式中、Ｒ^７はメチル基又はエチル基とすることができる。また、Ｒ^８はフェニル基又は置換フェニル基とすることができる。該置換フェニル基の置換基としては、例えば、電子求引性を有する基であるハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、及びニトロ基が挙げられる。上記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上が挙げられる。上記ハロゲン化アルキル基は、アルキル基（例えば、メチル基及びエチル基）の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上等）で置換された基であればよい。上記ハロゲン化アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基（ＣＦ_３−）及びトリクロロメチル基（ＣＣｌ_３−）が挙げられる。

【0062】

工程（Ｂ）では、化合物（１）の存在下、カルボニル化合物と、上記有機亜鉛化合物とを反応させる。ここで、「存在下」とは、化合物（１）が反応過程の少なくとも一部の段階で存在していればよく、反応過程の全ての段階で常に存在している必要はない。即ち、本発明では、化合物（１）を反応系に加えれば、反応過程で何らかの変化が生じたとしても、「存在下」の要件を満たす。例えば、化合物（１）を反応系に加えた後、化合物（１）と上記有機亜鉛化合物とで錯体が生じ（特許文献１及び非特許文献１参照）、これが反応に寄与する場合でも、「存在下」の要件を満たす（尚、特許文献１にも記載されているように、この錯体形成の説明は、発明者の推測である。従って、この錯体形成の説明は、本発明の内容を何ら定義付ける説明ではない。）。

【0063】

工程（Ｂ）において、上記有機亜鉛化合物の量には特に限定はない。例えば、上記有機亜鉛化合物の量は通常、上記カルボニル化合物１当量に対して１〜５当量、好ましくは１〜４当量、更に好ましくは１〜３当量とすることができる。

【0064】

工程（Ｂ）において、化合物（１）の量には特に限定はない。化合物（１）の量は通常、上記カルボニル化合物に対して０．１〜２０ｍｏｌ％、好ましくは０．５〜１５ｍｏｌ％、更に好ましくは１〜１５ｍｏｌ％、より好ましくは５〜１５ｍｏｌ％とすることができる。

【0065】

工程（Ｂ）の反応条件には特に限定はない。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。また、反応温度は通常−２０〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃、更に好ましくは１５〜４０℃である。

【0066】

工程（Ｂ）は、溶媒存在下で行ってもよく、無溶媒下で行ってもよい。本発明では、原料の性状及び各工程のコスト等を勘案して、工程（Ｂ）を溶媒存在下又は無溶媒下で行うことを適宜に選択することができる。

【0067】

工程（Ｂ）を無溶媒下で行うと、高収率で光学活性アルコールを得ることができ、また、後述するように工業的にも有利であるので好ましい。上記のように、高濃度又は無溶媒状態で液状の有機亜鉛化合物は、それ自体が溶媒を兼ねることができる。よって、特段溶媒を添加することなく、化合物（１）及び上記カルボニル化合物を添加して反応を進めることが可能である。溶媒を使用しないことにより、溶媒自体のコストが削減できること、溶媒が有し得る毒性及び引火性等の危険性を回避できること、反応容量の圧縮により設備が小型化できること等、工業的に有利な点を有する。

【0068】

一方、上記カルボニル化合物及び上記有機亜鉛化合物の性状（溶解性等）を考慮して、工程（Ｂ）を溶媒存在下で行うことができる。上記溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、及びトルエンが挙げられる。上記溶媒は１種のみでもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。尚、収率向上のため、上記溶媒は、更にアルコール（メタノール及びエタノール等）を含有していてもよい。

【0069】

（３）その他
本発明では、工程（Ａ）を行った後、得られた上記有機亜鉛化合物を単離し、次いでこれを反応系に加えることにより、工程（Ｂ）を行ってもよい。しかし、本発明では、工程（Ａ）及び工程（Ｂ）は完全に分離する必要はない。工程（Ａ）及び工程（Ｂ）は連続的に行うことができる。例えば、工程（Ａ）により上記有機亜鉛化合物を得た後、これを単離せずに、続いて化合物（１）及び上記カルボニル化合物を反応系に加え、工程（Ｂ）を行うことができる。この方法によれば、工程（Ａ）及び工程（Ｂ）を１つの反応槽で行うことができる。

【0070】

化合物（１）は、工程（Ｂ）において、反応系に存在していればよい。よって、ホスホロアミド化合物（１）は、常に工程（Ａ）の後で反応系に添加する必要はない。例えば、工程（Ａ）の段階で化合物（１）を反応系に加え、上記有機亜鉛化合物を得た後、続いて反応系に上記カルボニル化合物を添加することができる。勿論、工程（Ａ）により上記有機亜鉛化合物を得た後、化合物（１）及び上記カルボニル化合物を反応系に加えてもよい。

【0071】

本発明では、反応促進剤としてチタン添加剤（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）_４等）を用いなくてもよい。従来は、反応促進剤として、カルボニル化合物に対して等モル量〜過剰量のチタン添加剤が用いられていた。しかし、該チタン添加剤は、吸湿分解性が強く、取り扱いが容易でない。本発明では、チタン添加剤を用いなくてもよいことから、容易に光学活性アルコールの製造方法を行うことができる。勿論、本発明では、上記チタン添加剤を使用しても構わない。しかし、上記チタン添加剤の使用量は上記カルボニル化合物１当量に対して２当量以下、好ましくは１当量以下、更に好ましくは０．５当量以下、より好ましくは０．３当量以下、特に好ましくは０．１当量以下とすることができる。

【0072】

工程（Ｂ）は、アミン化合物の非存在下又は存在下のいずれでも行うことができる。本発明は、アミン化合物の非存在下でも、高収率・高エナンチオ選択的に光学活性アルコールを得ることができるので好ましい。上記アミン化合物としては、例えば、モノアミン、ジアミン、トリアミン、テトラアミン（ポルフィリン等）、及びポリアミンが挙げられる。上記アミン化合物は、第１級アミン、第２級アミン、及び第３級アミンのいずれでもよい。上記アミン化合物は、鎖状構造でもよく、環状構造（脂環式アミン及び芳香族アミン）でもよい。上記アミン化合物は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記アミン化合物の好適な例としてＴＭＥＡＤ（テトラメチルエチレンジアミン）が挙げられる。

【0073】

本発明により得られる光学活性アルコールの種類及び構造には特に限定はない。上記のように、本発明では、工程（Ａ）により種々の２級の炭化水素基を持つ有機亜鉛化合物を得ることができる。その結果、本発明では、種々の種類及び構造の光学活性アルコールを製造することができる。尚、上記カルボニル化合物がケトンの場合、上記光学活性アルコールは光学活性第３級アルコールとなる。一方、上記カルボニル化合物がアルデヒドの場合、上記光学活性アルコールは光学活性第２級アルコールとなる。

【0074】

本発明では、必要に応じて他の工程を有していてもよい。該他の工程としては、例えば、光学活性体のみを分離する光学分割、並びに生成物の濃縮、精製、及び単離等の物理的操作工程が挙げられる。

【実施例】

【0075】

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は、実施例に示す形態に限られない。本発明の実施形態は、目的及び用途等に応じて、本発明の範囲内で種々変更することができる。

【0076】

（１）アルデヒドからの光学活性アルコールの合成（Ｉ）
以下の方法により、ジイソプロピル亜鉛（ｉ−Ｐｒ_２Ｚｎ）を用いて、アルデヒドから光学活性第２級アルコールを合成した。

【0077】

ＺｎＣｌ_２（６８２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（５４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を入れた加遠心分離可能な専用容器に、窒素雰囲気下、室温でＥｔ_２Ｏを加えて（５ｍｌ）、懸濁液を調製した。この懸濁液を室温で２０分撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液、４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくり滴下した。滴下後、懸濁液を室温に昇温させた。次いで、懸濁液を室温で２時間撹拌し、遠心分離した（４０００ｒｐｍ、１０分）。この上澄部分から、ｉ−Ｐｒ_２Ｚｎ溶液（０．４４Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液）を取り出した。

【0078】

窒素雰囲気下、ホスホロアミド化合物（１ｂ）（１７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、上記工程で得られたｉ−Ｐｒ_２Ｚｎ（３．４ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、減圧留去により、得られた溶液からＥｔ_２Ｏをほぼ完全に留去して、ｉ−Ｐｒ_２Ｚｎ試薬（ホスホロアミド化合物（１ｂ）を含む。）を得た。該試薬はほぼ無溶媒状態である。

【0079】

上記ｉ−Ｐｒ_２Ｚｎ試薬にベンズアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認の上、溶液を０℃に冷却した。その後、酢酸エチル（５ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）の順に加え、混合液を室温に昇温した。混合液から酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。「セライト」を用いてろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ＝１０／１−２／１）を通して精製を行い、光学活性第２級アルコールを得た（エントリー３；収率９３％）。更に、キラルカラムを充填したガスクロマトグラフイーにより、生成物のエナンチオマー過剰率を決定した（エントリー３；９１％ｅｅ（Ｓ））。

【0080】

ｉ−ＰｒＭｇＣｌの量を１．９ｍｏｌ当量とする他は、上記と同じ方法により、ｉ−Ｐｒ_２Ｚｎ溶液を得て、これを用いて上記と同じ方法により、光学活性第２級アルコールを得た（エントリー１）。上記ｉ−Ｐｒ_２Ｚｎ試薬に代えて、上記ｉ−Ｐｒ_２Ｚｎ溶液を用いる他は、上記と同様の方法により、光学活性第２級アルコールを得た（エントリー２）。ＮａＯＭｅの量を２．５ｍｏｌ当量とする他は、上記と同じ方法により、光学活性第２級アルコールを得た（エントリー４）。ＮａＯＭｅの量を２．５ｍｏｌ当量とし、化合物（１）として、ホスホロアミド化合物（１ａ）を用いる他は、上記と同じ方法により、光学活性第２級アルコールを得た（エントリー５）。以上の結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を表１に示す。

【0081】

【表1】

【0082】

エントリー１は、２級アルキル基を対象として、非特許文献２記載の混合比で得られた有機亜鉛化合物を用いた結果である。表１より、エントリー１では収率は良好であるが、エナンチオマー過剰率が低く（３％）、エナンチオ選択性が十分でないことが分かる。一方、エントリー２〜５ではいずれもエナンチオマー過剰率が高く、エナンチオ選択性に優れることが分かる。エントリー２は収率が若干エントリー１より低いが（副反応により還元体が生成）、エントリー２〜５は依然として高収率であることが分かる。

【0083】

（２）アルデヒドからの光学活性アルコールの合成（ＩＩ）
アルデヒド及び有機亜鉛化合物として、表２に示すアルデヒド及び有機亜鉛化合物を用いる他は、上記（１）と同様の方法により、表２に示す光学活性第２級アルコールを合成した。合成スキーム及び結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を表２に示す。

【0084】

【表2】

【0085】

表２より、様々なアルデヒド（脂肪族アルデヒド、芳香族アルデヒド、脂環式アルデヒド）を用いて様々な２級アルキル化（イソプロピル化、ｓｅｃ−ブチル化、シクロペンチル化、シクロヘキシル化）を行った結果、いずれも高収率・高エナンチオ選択的に光学活性第２級アルコールを得ることができた。

【0086】

特に、エントリー１３、２０及び２２より、側鎖（Ｒ及びＲ’）の構造が類似する光学活性第２級アルコールも、高収率・高エナンチオ選択的に得られることが分かる。通常、ケトンの不斉還元による光学活性アルコールの合成では、側鎖の判別が困難であるため、エナンチオ選択性を発現させることは困難である。しかし、本実験例によれば、かかるアルコールを高収率・高エナンチオ選択的に得ることができることが分かる。

【0087】

（３）ケトンからの光学活性アルコールの合成
ベンズアルデヒドに代えて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンを用い、反応時間及び反応温度を下記記載の時間及び温度とする他は、上記（１）と同様の手順により、光学活性第３級アルコールを得た（「ｃａｔ」は、上記のホスホロアミド化合物（１ａ）である。）。合成スキームは以下の通りである。その結果（収率及びエナンチオマー過剰率）を以下に示す。

【0088】

【化6】

【0089】

本実験例では、アルデヒドと同様に、いずれも高エナンチオ選択性を示した。また、収率はアルデヒドよりも低いが、副反応による生成物（アルドール体）は痕跡量であり、原料回収が認められた。本実験例より、ケトンから第３級アルコールの合成においても優れたエナンチオ選択性を示すと共に、副反応を抑制することができることが分かる。

【産業上の利用可能性】

【0090】

本発明は、カルボニル化合物から高エナンチオ選択的に、光学活性アルコールを合成するのに有用である。合成された光学活性アルコールは、医薬品及び農薬等又はその合成中間体として有用である。例えば、本発明により合成される光学活性アルコールを用いることにより、従来必須であった光学分割工程を省略して、医薬品（例えば、抗ヒスタミン剤として繁用されるクレマスチン）を合成することができる。