特許 5754811 ベンゾシクロヘプタン及びベンズオキセピン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5754811

(24)【登録日】2015年6月5日

(45)【発行日】2015年7月29日

(54)【発明の名称】ベンゾシクロヘプタン及びベンズオキセピン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07C 215/42 20060101AFI20150709BHJP

   C07C 213/02 20060101ALI20150709BHJP

   C07C 213/00 20060101ALI20150709BHJP

   C07C 217/08 20060101ALI20150709BHJP

   C07C 217/74 20060101ALI20150709BHJP

   C07C 217/52 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 313/08 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 295/08 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 295/18 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 213/38 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 207/12 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 213/61 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 213/65 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 239/26 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 215/16 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 317/58 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 405/10 20060101ALI20150709BHJP

   C07B 49/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/335 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/13 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/4427 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/4453 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/36 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20150709BHJP

   B01J 31/22 20060101ALI20150709BHJP

   B01J 31/04 20060101ALI20150709BHJP

   B01J 31/24 20060101ALI20150709BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20150709BHJP

【ＦＩ】

   C07C215/42CSP

   C07C213/02

   C07C213/00

   C07C217/08

   C07C217/74

   C07C217/52

   C07D313/08

   C07D295/08 Z

   C07D295/18 A

   C07D295/08 A

   C07D405/04

   C07D213/38

   C07D207/12

   C07D213/61

   C07D213/65

   C07D239/26

   C07D215/16

   C07D317/58

   C07D405/10

   C07B49/00

   A61K31/335

   A61K31/13

   A61K31/5375

   A61K31/4427

   A61K31/4418

   A61K31/40

   A61K31/495

   A61K31/4453

   A61K31/505

   A61K31/47

   A61K31/36

   A61P1/00

   A61P1/04

   A61P1/08

   A61P1/10

   A61P1/14

   A61P29/00

   A61P25/00

   A61P25/22

   A61P25/28

   A61P25/24

   A61P9/04

   A61P19/10

   A61P25/16

   A61P25/20

   A61P1/18

   A61P9/00

   A61P7/00

   B01J31/22 Z

   B01J31/04 Z

   B01J31/24 Z

   !C07B61/00 300

【請求項の数】22

【全頁数】75

(21)【出願番号】特願2011-506667(P2011-506667)

(86)(22)【出願日】2009年4月27日

(65)【公表番号】特表2011-522783(P2011-522783A)

(43)【公表日】2011年8月4日

(86)【国際出願番号】EP2009055034

(87)【国際公開番号】WO2009133052

(87)【国際公開日】20091105

【審査請求日】2012年3月29日

(31)【優先権主張番号】08155261.4

(32)【優先日】2008年4月28日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】390033008

【氏名又は名称】ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ

【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ

(74)【代理人】

【識別番号】110000741

【氏名又は名称】特許業務法人小田島特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シヨアンテイエ，ブルノ

(72)【発明者】

【氏名】ポンスレ，アラン・フイリツプ

(72)【発明者】

【氏名】ドヨン，ジユリアン・ジヨルジユ・ピエール−オリビエ

(72)【発明者】

【氏名】リンダース，ヨアネス・テオドルス・マリア

(72)【発明者】

【氏名】メールポール，リーベン

(72)【発明者】

【氏名】ベル・ドンク，リユク・アウグスト・ローレンテイウス

【審査官】 瀬下 浩一

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２１５／４２

Ｃ０７Ｃ ２１３／００

Ｃ０７Ｃ ２１３／０２

Ｃ０７Ｃ ２１７／０８

Ｃ０７Ｃ ２１７／５２

Ｃ０７Ｃ ２１７／７４

Ｃ０７Ｄ ２０７／１２

Ｃ０７Ｄ ２１３／３８

Ｃ０７Ｄ ２１３／６１

Ｃ０７Ｄ ２１３／６５

Ｃ０７Ｄ ２１５／１６

Ｃ０７Ｄ ２３９／２６

Ｃ０７Ｄ ２９５／０８

Ｃ０７Ｄ ２９５／１８

Ｃ０７Ｄ ３１３／０８

Ｃ０７Ｄ ３１７／５８

Ｃ０７Ｄ ４０５／０４

Ｃ０７Ｄ ４０５／１０

Ｃ０７Ｂ ４９／００

Ｃ０７Ｂ ６１／００

Ｂ０１Ｊ ３１／０４

Ｂ０１Ｊ ３１／２２

Ｂ０１Ｊ ３１／２４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

任意の立体化学的異性体を包含する式

【化1】

［式中、
Ａはフェニル、チエニル、フラニル又は１もしくは２個の窒素原子を含有する６−員芳香族複素環を示し；ここで該フェニル、チエニル、フラニル又は６−員芳香族複素環は場合によりフェニル又は１もしくは２個の窒素原子を含有する６−員芳香族複素環と縮合していることができ；
ＺはＣＨ₂又はＯを示し；
Ｒ¹はハロ、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ポリハロＣ_1-4アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノを示すか；あるいは
Ａがフェニルを示す場合、２個の隣接するＲ¹置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−１）；又は
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− （ａ−２）
の基を形成することができ；
Ｒ²は水素又はＣ_1-4アルキルを示し；
Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-6アルキル又はフェニルＣ_1-4アルキルを示すか；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）又は（ｂ−２）

【化2】

の基を形成し、Ｘ₁はＣＨ₂又はＣＨＯＨを示し；Ｘ₂はＣＨ₂、Ｏ又はＮＲ⁶を示し；Ｒ⁵は水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ又はトリフルオロメチルを示し；
Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルを示し；
ｎは０、１、２、３、４又は５の値の整数を示す］
の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物であって、
但し、化合物は

【化3】

又はその製薬学的に許容され得る塩以外である化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物。

【請求項2】

Ａがフェニルあるいは１、２又は３個のＲ¹置換基で置換されたフェニルを示す請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ａ−（Ｒ¹）_nが式

【化4】

の基を示す請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ａがピリジル、ピリミジニル又はキノリニルを示し、該ピリジル、ピリミジニル又はキノリニルのそれぞれは場合により１、２又は３個のＲ¹置換基で置換されていることができる請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

ＺがＣＨ₂を示す請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

ＺがＯを示す請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ¹がハロ、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルオキシを示す請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ²が水素を示す請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-6アルキル又はフェニルＣ_1-4アルキルを示すか；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴が、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）又は（ｂ−２）

【化5】

の基を形成し、Ｘ₁はＣＨ₂又はＣＨＯＨを示し；Ｘ₂はＣＨ₂を示す
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-6アルキル又はフェニルＣ_1-4アルキルを示すか；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴が、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）

【化6】

の基を形成し、Ｘ₁はＣＨ₂又はＣＨＯＨを示す
請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

ｎが１又は２の値の整数を示す請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

ｎが０である請求項１〜６及び８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

Ａがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニルを示し；該環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、又はＡ−（Ｒ¹）_nが１，３−ベンゾジオキソリル若しくは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルを示し；Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、フェニルＣ_1-4アルキルを示すか；あるいはＲ³及びＲ⁴が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により３位においてヒドロキシルで置換されていることができるピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；場合によりＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルカルボニルで置換されていることができるピペラジニルを形成し；Ｒ²が水素又はメチルを示す
請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

シクロヘプタン又はオキセピン環上の置換基がシス立体配置を有する請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

化合物がエナンチオマー的に純粋な形態である請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

化合物が
（±）シス−６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール；
（±）シス−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−｛３−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−６−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール 塩酸塩；（±）シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール 塩酸塩；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−キノリン−３−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール 塩酸塩
から選ばれる請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

薬剤として用いるための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項18】

前−速度論的治療（ｐｒｏ−ｋｉｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）を必要とする消化障害、術後腸閉塞、オピオイド−誘起腸機能不全、短腸症候群（ｓｈｏｒｔ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性腸擬−閉塞（ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｓｅｕｄｏ−ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、嘔吐、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の低運動性期と関連する便秘、消耗状態と関連する胃内容排出の遅れ、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍、仙痛（ｃｏｌｉｃ）、心臓血管障害、中枢神経系障害、認知障害、慢性ストレスのうつ病−様症状を含むうつ病、神経変性障害、骨そしょう症；睡眠−覚醒リズムの障害、嚢胞性線維症若しくは慢性膵臓炎に冒された人における外分泌性膵臓不全、低いコルチソルレベル又は副腎皮質不全の症状の処置のため；
心臓保護を与えるため；
悪液質及び神経性食欲不振の処置における食欲の刺激のため；又は
記憶及び学習を向上させるため
の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

突発性若しくは糖尿病性胃不全麻痺、慢性心不全、不安、黒質細胞層部の神経変性を伴う障害、又はパーキンソン病の処置のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。

【請求項21】

任意の立体化学的異性体を包含する式

【化7】

［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びｎは請求項１で定義される通りである］
の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物。

【請求項22】

シクロヘプタン又はオキセピン環上の置換基がシス立体配置を有する請求項２１に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）受容体調節活性、特にグレリン受容体アゴニスト性（ＧＨＳ１Ａ−ｒアゴニスト性）を有するベンゾシクロヘプタン及びベンズオキセピン誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造方法及びそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明は、グレリン受容体の活性化による疾患の予防又は処置用の薬剤の製造のための該化合物の使用にも関する。

【0002】

図の記載
図１は、食事の３０分前に食塩水（ビヒクル）又は化合物３（１０ｍｇ／ｋｇ ＳＣ）で予備処置されたＧＨＳ１Ａ−ｒ^＋／＋（ＷＴ）及びＧＨＳ１Ａ−ｒ^−／−（ＫＯ）マウスにおける、経口的強制栄養法によるフェノールレッド含有試験食の投与から１５分後に残る胃の内容物（フェノールレッドの吸光単位として測定される）を記述している（個々のデータ及び平均，ｎ＝３）。

【背景技術】

【0003】

背景技術の記載
非特許文献１は、薬剤の可能性のあるものとしてのベンゾシクロヘプテン及び複素環式類似物に関する。化合物の薬力学的効果は弱いと開示されている。非特許文献２は、薬剤の可能性のあるものとしてのベンゾシクロヘプテン及び複素環式類似物に関する。記載されている複数の化合物が興味深い活性の徴候を有するとしても、実験による発見は、いずれの１つの事例においても、さらに詳細な薬理学的又は毒性学的研究を正当としなかったことが開示されている。

【0004】

特許文献１は、置換された複素環式ベンゾシクロアルケン及び鎮痛効果を有する物質としてのその使用を記載している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許第６，０１３，８０９号明細書

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｐｒｏｔｉｖａ ｅｔ ａｌ．著，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３７（６），１９７２年，２０８１−２０９０

【非特許文献2】Ｐｒｏｔｉｖａ ｅｔ ａｌ．著，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３７（３），１９７２年，８６８−８８６

【発明の概要】

【0007】

発明の記述
本発明の化合物は、構造において、それらの薬理学的活性及び／又は薬理学的力価において先行技術の化合物と異なる。

【0008】

本発明の１つの側面は、任意の立体化学的異性体を包含する式

【0009】

【化1】

【0010】

［式中、
Ａはフェニル、チエニル、フラニル又は１もしくは２個の窒素原子を含有する６−員芳香族複素環を示し；ここで該フェニル、チエニル、フラニル又は６−員芳香族複素環は場合によりフェニル又は１もしくは２個の窒素原子を含有する６−員芳香族複素環と縮合していることができ；
ＺはＣＨ_２又はＯを示し；
Ｒ^１はハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノを示すか；あるいは
Ａがフェニルを示す場合、２個の隣接するＲ^１置換基は一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）；又は
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）
の基を形成することができ；
Ｒ^２は水素又はＣ_１−４アルキルを示し；
Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−６アルキル又はフェニルＣ_１−４アルキルを示すか；あるいは
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）又は（ｂ−２）

【0011】

【化2】

【0012】

の基を形成し、Ｘ_１はＣＨ_２又はＣＨＯＨを示し；Ｘ_２はＣＨ_２、Ｏ又はＮＲ^６を示し；Ｒ^５は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ又はトリフルオロメチルを示し；
Ｒ^６は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルを示し；
ｎは０、１、２、３、４又は５の値の整数を示す］
の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物に関し、但し、化合物は

【0013】

【化3】

【0014】

又はその製薬学的に許容され得る塩以外である。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】食事の３０分前に食塩水（ビヒクル）又は化合物３（１０ｍｇ／ｋｇ ＳＣ）で予備処置されたＧＨＳ１Ａ−ｒ^＋／＋（ＷＴ）及びＧＨＳ１Ａ−ｒ^−／−（ＫＯ）マウスにおける、経口的強制栄養法によるフェノールレッド含有試験食の投与から１５分後に残る胃の内容物（フェノールレッドの吸光単位として測定される）を記述しているグラフ。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明は、グレリン受容体の活性化による疾患の予防又は処置用、特にグレリン受容体の活性化による疾患の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。

【0017】

前記又は下記で用いられる場合、基として又は基の一部としてのＣ_１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルを定義し；基として又は基の一部としてのＣ_１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ_１−４アルキルに関して定義された基ならびにペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義する。

【0018】

ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。前記又は下記で用いられる場合、基として又は基の一部としてのポリハロＣ_１−４アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ_１−４アルキル、例えば１個もしくはそれより多いフルオロ原子で置換されたメチル、例えばジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチル又は１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリフルオロエチルなどとして定義される。ポリハロＣ_１−４アルキルの定義内で、１個より多いハロゲン原子がＣ_１−４アルキル基に結合している場合、それらは同じか又は異なることができる。

【0019】

いずれかの成分中にいずれかの可変項が１回より多く存在する場合、それぞれの定義は独立している。

【0020】

置換基から環系内に引かれている線は、結合が適した環原子のいずれにも連結できることを示す。

【0021】

治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。

【0022】

前記又は下記で言及される製薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）の化合物が形成する
ことができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。後者は、塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適した酸で処理することにより、簡便に得ることができる。逆に、アルカリを用いる処理により、塩形態を遊離の塩基形態に転換することができる。

【0023】

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性の金属又はアミン付加塩の形態に転換することができる。前記又は下記で言及される製薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の金属又はアミン付加塩の形態（塩基付加塩形態）も含むものとする。適した塩基付加塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含む。

【0024】

逆に、酸を用いる処理により、塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。

【0025】

塩という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるＣ_１−６アルキルハライド、アリールハライド、Ｃ_１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライド又はアリールＣ_１−６アルキルハライド、例えばメチルヨーダイド又はベンジルヨーダイドの間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することができる第４級アンモニウム塩（第４級アミン）も含み、ここでアリールは置換されないかもしくは置換されたフェニルを示す。優れた離脱基を有する他の反応物、例えばＣ_１−６アルキルトリフルオロメタンスルホネート、Ｃ_１−６アルキルメタンスルホネート及びＣ_１−６アルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アミンは、正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、サルフェート、スルホネートが含まれる。選択される対イオンを、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。

【0026】

好ましくは、塩という用語は、製薬学的に許容され得る酸付加塩の形態及び製薬学的に許容され得る金属又はアミン付加塩の形態を意味する。

【0027】

本化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第３級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物を含むものとする。

【0028】

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる水和物及び溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。

【0029】

式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、塩及び溶媒和物のいくつかが、１個もしくはそれより多いキラリティーの中心を含有し、立体化学的異性体として存在し得ることは認識されるであろう。

【0030】

前記又は下記で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、塩又は溶媒和物が有することができるすべての可能な立体異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性体の混合物ならびに実質的に他の異性体を含まない、すなわち伴う他の異性体が１０％より少ない、好ましくは５％より少ない、特に２％より少ない、そして最も好ましくは１％より少ない式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、塩又は溶媒和物の個々の異性体のそれぞれを指す。かくして式（Ｉ）の化合物が例えばシスと規定される場合、これは化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。あるいは、式（Ｉ）の化合物が例えばシス（＋）と規定される場合、これは化合物が実質的にシス（−）異性体を含まないことを意味する。

【0031】

式（Ｉ）から、本発明の化合物がそれらの構造中に少なくとも２個の不斉炭素原子、すなわち−ＯＲ^２及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＲ^３Ｒ^４置換基を有する炭素原子ならびに−Ａ−（Ｒ^１）_ｎ置換基を有する炭素原子を有することが明白である。下記の構造において、これらの不斉炭素原子を^＊１及び^＊２を用いて示す。

【0032】

【化4】

【0033】

置換基Ｒ^１〜Ｒ^５の性質に依存して、式（Ｉ）の化合物は第３もしくはさらなる不斉炭素原子を含有し得る。結局、式（Ｉ）の化合物は種々の立体化学的異性体の下に存在し得る。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本の分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。

【0034】

各不斉中心の絶対立体配置を立体化学的記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）Ｒ及びＳにより示すことができ、このＲ及びＳ記号は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５，１９７６年，１１−３０に記載されている規則に対応し、且つ熟練者に周知である。ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ^＊，Ｒ^＊］又は［Ｒ^＊，Ｓ^＊］を用いて示され、ここで最初のＲ^＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ^＊，Ｒ^＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ^＊，Ｓ^＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ^＊，Ｓ^＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置
換基の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。

【0035】

本明細書で、シス及びトランスという用語は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５（９），１９７０年，２８４９−２８６７）に従って用いられ、環部分上、さらに特定的に式（Ｉ）の化合物中のシクロヘプタン又はオキセピン環上の置換基の位置を指す。例えばシクロヘプタン又はオキセピン環のシス又はトランス立体配置を確定する場合、シクロヘプタン又はオキセピン環の炭素原子^＊１上の最高優先度を有する置換基及びシクロヘプタン又はオキセピン環の炭素原子^＊２上の最高優先度を有する置換基が考慮される（置換基の優先度は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に従って決定される）。該最高優先度を有する２個の置換基が環の同じ側にある場合、立体配置はシスと称され、そうでなかったら、立体配置はトランスと称される。

【0036】

当該技術分野において既知の方法の適用により、シス及びトランスラセミ体をさらにそれらの光学的異性体、それぞれシス（＋）及びシス（−）、トランス（＋）及びトランス（−）に分割できることは明白である。上記の化合物中に追加の不斉中心が存在する場合、得られる立体異性体の混合物を、下記でさらに記述される当該技術分野において既知の方法により、さらに分離することができる。好ましくは、特定の立体化学的形態が望ましい場合、該化合物を立体選択的製造方法により合成することができ、それは有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いる。

【0037】

立体化学的配置（シス又はトランス）は式（ＩＩ）の中間体において、それらの合成案によりすでに固定され得るので、製造のその段階にシス及びトランス形態を分離することがすでに可能である。式（ＩＩ）の中間体は、好ましくはシス立体配置を有する。式（ＩＩ）のシス中間体から誘導される式（Ｉ）の化合物もシス立体配置を有する。式（Ｉ）の化合物は、好ましくはシス立体配置を有する。

【0038】

式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

【0039】

（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

【0040】

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体の形態でも存在し得る。そのような形態は、上記の式（Ｉ）中に明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

【0041】

下記で用いられる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語又はそのいずれのサブグループも、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの立体化学的異性体及びそれらの溶媒和物も含むものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物である。

【0042】

前記又は下記で用いられる場合は常に、置換基は多数の定義のリストからそれぞれ独立して選ばれることができ、化学的に可能であるすべてのあり得る組み合わせが意図されている。

【0043】

本発明の興味深い態様は、Ａがフェニル又は１〜５個のＲ^１置換基で、特に１〜３個のＲ^１置換基で、さらに特定的に１もしくは２個のＲ^１置換基で置換されたフェニルを示す式（Ｉ）の化合物である。

【0044】

本発明の興味深い態様は、Ａが

【0045】

【化5】

【0046】

を示す式（Ｉ）の化合物である。

【0047】

本発明の興味深い態様は、Ａが１もしくは２個の窒素原子を含有する６−員芳香族複素環を示すか、あるいはＡが１〜５個のＲ^１置換基で、特に１〜３個のＲ^１置換基で、さらに特定的に１もしくは２個のＲ^１置換基で置換された１もしくは２個の窒素原子を含有する６−員芳香族複素環を示す；特にＡがピリジル又はピリミジニルを示し、該ピリジル又はピリミジニルのそれぞれは場合により１〜５個のＲ^１置換基で、特に１〜３個のＲ^１置換基で、さらに特定的に１もしくは２個のＲ^１置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物である。

【0048】

本発明の興味深い態様は、Ａが１もしくは２個の窒素原子を含有する６−員芳香族複素環を示し；ここで該複素環はフェニルと縮合しており；該二環は場合により１〜５個のＲ^１置換基で、特に１〜３個のＲ^１置換基で、さらに特定的に１もしくは２個のＲ^１置換基で置換されていることができ；特にＡがキノリニル又は１〜５個のＲ^１置換基で、特に１〜３個のＲ^１置換基で、さらに特定的に１もしくは２個のＲ^１置換基で置換されたキノリニルを示す式（Ｉ）の化合物である。

【0049】

本発明の興味深い態様は、Ａがチエニル又はフラニルを示す式（Ｉ）の化合物である。

【0050】

本発明の興味深い態様は、Ａがチエニル又はフラニルを示し、それぞれ１もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている式（Ｉ）の化合物である。

【0051】

本発明の興味深い態様は、ＺがＣＨ_２を示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0052】

本発明の興味深い態様は、ＺがＯを示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0053】

本発明の興味深い態様は、Ｒ^１がハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシを示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0054】

本発明の興味深い態様は、Ｒ^２が水素を示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0055】

本発明の興味深い態様は、Ｒ^２がＣ_１−４アルキル、特にメチルを示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0056】

本発明の興味深い態様は、Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−６アルキル又はフェニルＣ_１−４アルキルを示すか；あるいは
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）又は（ｂ−２）

【0057】

【化6】

【0058】

の基を形成し、Ｘ_１はＣＨ_２又はＣＨＯＨを示し；且つＸ_２はＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを示す；特に
Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−６アルキル又はフェニルＣ_１−４アルキルを示すか；あるいは
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）又は（ｂ−２）

【0059】

【化7】

【0060】

の基を形成し、Ｘ_１はＣＨ_２又はＣＨＯＨを示し；且つＸ_２はＣＨ_２を示す；さらに特定的に、
Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−６アルキル又はフェニルＣ_１−４アルキルを示すか；あるいは
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）

【0061】

【化8】

【0062】

の基を形成し、Ｘ_１はＣＨ_２又はＣＨＯＨを示す；さらにもっと特定的に、
Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して水素；Ｃ_１−６アルキル、特にメチル又はエチル；Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−６アルキル、特にメチルオキシエチルを示すか；あるいは
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）

【0063】

【化9】

【0064】

の基を形成し、Ｘ_１はＣＨ_２又はＣＨＯＨを示す
式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0065】

本発明の興味深い態様は、Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−６アルキル又はフェニルＣ_１−４アルキルを示す；特にＲ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシＣ_１−６アルキルを示す；さらに特定的に、Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して水素、メチル、エチル又はメトキシエチルを示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0066】

本発明の興味深い態様は、Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）又は（ｂ−２）

【0067】

【化10】

【0068】

の基を形成し、Ｘ_１はＣＨ_２又はＣＨＯＨを示し；且つＸ_２はＣＨ_２、Ｏ又はＮＲ^６を示す；特に
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）又は（ｂ−２）

【0069】

【化11】

【0070】

の基を形成し、Ｘ_１はＣＨ_２又はＣＨＯＨを示し；且つＸ_２はＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを示す；さらに特定的に、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）又は（ｂ−２）

【0071】

【化12】

【0072】

の基を形成し、Ｘ_１はＣＨ_２又はＣＨＯＨを示し；且つＸ_２はＣＨ_２を示す；さらにもっと特定的に、
Ｒ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素と一緒になって、式（ｂ−１）

【0073】

【化13】

【0074】

の基を形成し、Ｘ_１はＣＨ_２又はＣＨＯＨを示す
式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0075】

本発明の興味深い態様は、Ｒ^５が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ又はトリフルオロメチルを示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0076】

本発明の興味深い態様は、Ｒ^５が水素を示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0077】

本発明の興味深い態様は、Ｒ^５がハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ又はトリフルオロメチル；特にハロ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ；さらに特定的に、ハロ、メチル又はメトキシ；さらにもっと特定的に、メチル又はメトキシを示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0078】

本発明の興味深い態様は、ｎが０の値の整数を示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。これは、置換基Ａが置換されていないことを意味する。

【0079】

本発明の興味深い態様は、ｎが１又は２の値の整数を示す式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。これは、置換基Ａが１もしくは２個のＲ^１置換基を有することを意味する。

【0080】

本発明の興味深い態様は、Ａがフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニルを示し；該環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル、フェニルＣ_１−４アルキルを示すか；あるいはＲ^３及びＲ^４が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により３位においてヒドロキシルで置換されていることができるピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；場合によりＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルカルボニルで置換されていることができるピペラジニルを形成し；Ｒ^２が水素又はメチルを示し；Ｒ^５が水素、ハロ又はＣ_１−４アルキルオキシ、特に水素、ハロ又はメトキシ、さらにもっと特定的に水素又はメトキシを示す式（Ｉ）の化合物である。

【0081】

本発明の興味深い態様は、シクロヘプタン又はオキセピン環上の置換基がシス立体配置を有する式（Ｉ）の化合物、あるいは可能な場合は常に、前記又は下記で興味深い態様として言及されるそのいずれかのサブグループである。

【0082】

本発明の興味深い態様は、化合物が
（±）シス−６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（３−クロロ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール；
（±）シス−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−｛３−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−４−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−６−ｐ−トリル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−５−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−６−（３−メトキシ−フェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール 塩酸塩；（±）シス−６−（４−ブロモ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩；
（±）シス−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール
塩酸塩；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−キノリン−３−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール；
（±）シス−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール 塩酸塩
から選ばれる式（Ｉ）の化合物である。

【0083】

本発明の興味深い態様は、（±）シス−６−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール シュウ酸塩である。

【0084】

本発明は、任意の立体化学的異性体を包含する式（ＩＩ）

【0085】

【化14】

【0086】

［式中、Ａ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５及びｎは式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される］
の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物にも関する。

【0087】

特に本発明は、シクロヘプタン又はオキセピン環上の置換基がシス立体配置を有する式（ＩＩ）の化合物にも関する。

【0088】

可能な場合は常に、上記で挙げた式（Ｉ）の化合物に関する興味深い態様は、式（ＩＩ）の化合物にも適用できる。

【0089】

一般に、適した触媒、例えばＲｈ（ｃｏｄ）_２ＢＦ_４の存在下に、場合により第２の触媒（還元のため）、例えばＩｒ（ｃｏｄ）_２ＢＦ_４の存在下に、適したリガンド、例えばキサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）又はＸ−Ｐｈｏｓの存在下に、適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン及びアルコール、例えばメタノール中で、ＣＯ及びＨ_２（圧力下）の存在下に、高められた温度で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

【0090】

【化15】

【0091】

上記の反応を、Ｐが適した保護基、例えば−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ベンジル、テトラヒドロピラニルを示す式（ＩＩ−ａ）の中間体から実施し、式（Ｉ−ａ）の化合物を形成することもできる。反応後、例えばＳｉ−含有保護基の場合にはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる処理により、保護基を除去し、式（Ｉ−ａ）の化合物を与えることができる。

【0092】

【化16】

【0093】

Ｒ^２が水素を示す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）により示され、Ｍｇ、適したグリニヤル反応の開始剤、例えば１，２−ジブロモエタン又はＩ_２結晶及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの存在下で、式（ＩＶ）の中間体を、Ｗ_１が適した離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを示す式（Ｖ）の中間体と反応させることによっても製造され得る。

【0094】

【化17】

【0095】

Ｒ^３がベンジルを示す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）により示され、適した触媒、例えば木炭上のパラジウムの存在下、適した溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール
の存在下における水素化により、式（Ｉ−ｄ）により示されるＲ^３が水素を示す式（Ｉ）の化合物に転換され得る。

【0096】

【化18】

【0097】

当該技術分野において既知の基変換反応に従って、式（Ｉ）の化合物を互いに転換することにより、さらに式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

【0098】

３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。

【0099】

本発明における式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは、少なくとも２個の不斉炭素原子を含有する。当該技術分野において既知の方法の適用により、該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。例えば、選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、キラル液体クロマトグラフィーなどの方法のような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。ラセミ混合物から、最初に例えばキラル酸のような適した分割剤を用いて該ラセミ混合物をジアステレオマー塩又は化合物の混合物に転換し；次いで例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により、該ジアステレオマー塩又は化合物の混合物を物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩又は化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより、エナンチオマーを得ることができる。適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から、純粋な立体化学的異性体を得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。

【0100】

式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィー又はＳＦＣ（超臨界流体）クロマトグラフィーを含む。

【0101】

例えばアルコール、例えば２−プロパノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのような適した溶媒中における、適した酸、例えば塩酸又はシュウ酸との反応により
、式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換することもできる。

【0102】

中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であり得るか、あるいは当該技術分野において既知の方法に従って製造され得る。

【0103】

Ｒ^２が水素を示す式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ｂ）により示され、一般にエノール化を妨げるための適した添加剤、例えばＣｅＣｌ_３又は他のランタニドハライド、例えば他のランタニドクロリド及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下に、式（ＩＶ）の中間体をビニルマグネシウムブロミドと反応させることにより、製造され得る。この反応は、好ましくは低められた温度、例えば−７８℃で行われ、続いて例えば室温に温められる。

【0104】

【化19】

【0105】

式（ＩＩ−ｂ）の中間体を、例えば水素化ナトリウムのような適した塩基及び例えばテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在下におけるＣ_１−４アルキルヨーダイドとの反応により、Ｒ^２がＣ_１−４アルキルを示す式（ＩＩ）の中間体に転換することができ、該中間体は式（ＩＩ−ｃ）により示される。

【0106】

【化20】

【0107】

エノール化を妨げるための適した添加剤、例えばＣｅＣｌ_３又は他のランタニドハライド、例えば他のランタニドクロリド及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下に、式（ＩＶ−ａ）の中間体をビニルマグネシウムブロミドと反応させることにより、式（ＩＩ−ａ）の中間体を製造することができる。

【0108】

【化21】

【0109】

適した触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、適したリガンド、例えばキサントフォス又はトリス−（１，１−ジメチルエチル）ホスフィン、適した塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３又はナトリウム第３級ブトキシド及び適した溶媒、例えばキシレン又はテトラヒドロフランの存在下に、式（ＶＩ）の中間体を、Ｗ_２が適した離脱基、例えばハロ、例えばブロモなどを示す式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることにより、式（ＩＶ）の中間体を製造することができる。反応は、好ましくは窒素雰囲気下且つ高められた温度で行われる。

【0110】

【化22】

【0111】

式（ＩＶ−ａ）の中間体は上記の反応に従い、式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ−ａ）の中間体と反応させることにより製造され得る。

【0112】

【化23】

【0113】

適した触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２の存在下に、トリ−ｏ−トリルホスフィン又はジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、トリブチルメトキシスタンナン及び例えばトルエンのような適した溶媒の存在下に、場合によりＫＦの存在下で、式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることによっても式（ＩＶ）の中間体を製造することができる。

【0114】

【化24】

【0115】

式（ＶＩＩＩ）の中間体は、適した酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で式（ＶＩ）の中間体をＣＨ_３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２と反応させることにより製造され得る。

【0116】

【化25】

【0117】

薬理学的部分
式（Ｉ）の化合物及びそのサブグループは、グレリン受容体アゴニスト性を示す。

【0118】

グレリンは、１９９０年代後半に見出された内在性ペプチドホルモンである。それは主に胃中で生産され、１型成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳ１Ａ−ｒ）に関する自然のリガンドであることが示された（Ｋｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ著，Ｎａｔｕｒｅ ４０２：１９９９年，６５６−６６０）。このＧタンパク質−結合受容体（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、わずか数年早くに初めてクローニングされ（Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ著，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７３：１９９６年，９７４−９７７）、主に脳において（視床下部、海馬及び黒質中の弓状核及び腹内側核）ならびに下垂体中で発現される。これらの組織と別に、受容体は中枢神経系の他の領域内及び種々の末梢組織、例えば副腎及び甲状腺、心臓、肺、腎臓、骨格筋及び胃腸管においても検出された。

【0119】

下垂体において、ＧＨＳ１Ａ−ｒの活性化は成長ホルモンの分泌を誘導し、それはグレリン−ＧＨＳ１Ａ−ｒ系の主な機能の１つであると思われる。（ＧＨＳ１Ａ−ｒは、成長ホルモン−放出ホルモン（ＧＨＲＨ）受容体と機能的及び構造的に異なる。）グレリン媒介シグナリングの別の重要な役割は、食欲の刺激ならびにエネルギーホメオスタシスの正の調節に有利であり、それにより肥満に有利に働き、かくして肥満に寄与する摂食行動であることが示された。最近示唆された通り、従ってグレリンを「ｓａｇｉｎａｒｙ」（太らせる）ペプチドと呼ぶことができる。

【0120】

成長ホルモン分泌の刺激及びエネルギーホメオスタシスの正の調節と別に、グレリン及び多くの合成成長ホルモン分泌促進物質は：１）プロラクチン（ＰＲＬ）及びＡＣＴＨ分泌の刺激を生ずる視床下部活性を示し；２）下垂体−生殖腺軸に、中枢及び末梢レベルの両方において負に影響を及ぼし；３）睡眠及び行動に影響を及ぼし；４）胃の運動性及び酸分泌を調節し；５）膵臓外分泌及び内分泌機能を調節し、グルコースレベルに影響を及
ぼし、６）軟骨及び骨のホメオスタシスを調節し、７）免疫系を調節し、ならびに８）細胞増殖に影響を有することも示された（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｅｌｙ ｅｔ ａｌ著，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２５：２００４年，４２６−４５７；Ｌａｇｏ ｅｔ
ａｌ著，Ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ．７１：２００５年，４０５−４３２）。

【0121】

これらのグレリンの種々の効果の解明は、グレリン及び／又はその受容体が役割を果たす種々の疾患の処置のための治療法への道を開く。グレリンの発見の前に、成長ホルモン欠乏症に関連する状態の処置のための成長ホルモン分泌促進化合物の開発における試みが、１９７０年代後半からすでに進行していた（Ｂｏｗｅｒｓ著，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ７：２０００年，１６８−１７４）。人間において試験された成長ホルモン放出の刺激のために経口的に活性であるように設計された化合物には、小ペプチド、例えばヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）及びイパモレリン（ｉｐａｍｏｒｅｌｉｎ）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）ならびにアデノシン類似物ならびに小分子、例えばカプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｌ−２５２，５６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−０６７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＮＮ７２０３（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、Ｇ−７２０３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｓ−３７４３５（Ｋａｋｅｎ）、ＳＭ−１３０８６８（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）及び他が含まれる。ＧＨＳ１Ａ−ｒへの内在性リガンドとしてのグレリンの同定の後、これらの化合物はＧＨＳ１Ａ−ｒと相互作用すること及びアゴニストとして行動することが確証された。これらの化合物の多くは、実験的モデルにおいて、グレリンに関して記載された機能的効果と非常に類似の機能的効果を示すことが示された。

【0122】

グレリンの発見及び続く無数のその種々の生理学的役割及び効果の記載以来、薬剤発見の試みは、前−速度論的治療（ｐｒｏ−ｋｉｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）を必要とする消化障害のようなより広い範囲の可能な治療的適用に広げられた。そのような状態の例には、突発性又は糖尿病性胃不全麻痺、術後腸閉塞、オピオイド−誘起腸機能不全、短腸症候群（ｓｈｏｒｔ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性腸擬−閉塞（ｃｈｒｏｎｉｃ
ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｓｅｕｄｏ−ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、嘔吐、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の低運動性期と関連するような便秘、消耗状態と関連する胃内容排出の遅れ、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍及び他が含まれ得る（Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ著，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １２５：２００３年，１４９２−１５０２）。さらに、獣医学において類似の状態にしばしば遭遇し、治療薬がこの分野でも有用であり得ることを意味する。例を１つだけ名指して挙げると、仙痛（ｃｏｌｉｃ）は、ウマの間で死亡の主な原因を構成する胃腸運動機能不全である。

【0123】

文献データに従い、社内研究（ｉｎ ｈｏｕｓｅ ｓｔｕｄｙ）は、マウスへのグレリンの静脈内投与が試験食の胃内容排出を刺激することを示した（ＥＤ_５０＝０．１００ｍｇ／ｋｇ，９５％信頼区間 ０．０５８−０．１７４）。しかし興味深いことに、最高で２．５ｍｇ／ｋｇ投与されたグレリンは、ＧＨＳ１Ａ−ｒの欠失を有する形質転換マウスにおいて効果がなかった。これらの観察は、グレリン−リガンドの胃腸前−速度論的性質がＧＨＳ１Ａ−ｒとの直接の相互作用により媒介されることを確証している。従って、ＧＨＳ１Ａ−ｒに関する親和性を示し、且つそれを活性化する小分子は、一般に胃腸運動性、そして特に胃内容排出を刺激すると予想される。

【0124】

グレリンの前−速度論的活性は、成長ホルモン−分泌効果と無関係であると思われ、迷走神経−コリン作動性ムスカリン経路（ｖａｇａｌ−ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｐａｔｈｗａｙ）により媒介されるらしい。必要な投薬レベルは、ホルモンの成長ホルモン分泌及び食欲刺激効果に必要なレベルと同等である（Ｐｅｅｔｅｒｓ著，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４（Ｓｕｐｐｌ．４）：２００３年，９５−
１０３）。胃腸系へのＧＨＳ１Ａ−ｒ刺激の効果と別に、ＧＨＳ１Ａ−ｒアゴニストは、機能を果たすことにおいてグレリンが関係しており、重要な役割を果たすとされてきた他の系にも影響を及ぼすと思われる。これらには、例えば男性及び女性の繁殖可能性（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）の調節のような生殖の側面（抗受胎（ａｎｔｉｃｏｎｃｅｐｔｉｏｎ））（グレリンは黄体化ホルモンならびにテストステロンの分泌を妨げる）（Ａｒｖａｔ ｅｔ ａｌ著，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ １４：２００１年，３５−４３；Ｂａｒｒｅｉｒｏ
ａｎｄ Ｔｅｎａ−Ｓｅｍｐｒｅ著，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２２６：２００４年，１−９）；グレリンが乳汁分泌（Ｎａｋａｈａｒａ ｅｔ ａｌ著，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ ３０３：２００３年，７５１−７５５）ならびに在胎令に関して小さく生まれた子供における生後成長の成長ホルモン調節（Ｃｉａｎｆａｒａｎｉ ｅｔ ａｌ著，Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６５（Ｓｕｐｐｌ ３）：２００６年，７０−７４）に影響を及ぼす新生児発育；心臓血管系（グレリンは強力な血管拡張薬であり、かくしてグレリンアゴニストは慢性心不全の処置及び心臓保護のための可能性を有する：Ｎａｇａｙａ ａｎｄ Ｋａｎｇａｗａ著，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．１１４：２００３年，７１−７７及びＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：２００３年，１４６−１５１；国際公開第２００４／０１４４１２号パンフレット）ならびに中枢神経系障害、例えば不安、認知障害（Ｃａｒｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２９９：２００２年，７３９−７４３）、慢性ストレスのうつ病−様症状を含むうつ病（Ｌｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ著，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．７：２００８年，７５２−７５３）、神経変性障害、例えば黒質細胞層部（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｐａｒｓ ｃｏｍｐａｃｔａ）の神経変性を伴う障害、例えばパーキンソン病（グレリンは神経保護効果を有することが見出された）（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．著，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２１２：２００８年，５３２−５３７；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３７：２００９年，１８２−１８９；国際公開第２００８／１４３８３５号パンフレット）が含まれる。グレリンの食欲刺激性は、ＧＨＳ１Ａ−ｒアゴニストが悪液質及び神経性食欲不振のような状態の処置においても有用な薬剤であり得ることを示す。さらに、記載されてきたグレリンの投与への種々の他の反応に基づき、グレリンアゴニストの治療的使用は：コルチソルレベルが低いか、又は副腎皮質不全を有する患者（ＡＣＴＨ−放出の刺激）、睡眠−覚醒リズムの障害（グレリンは覚醒を助長する（Ｓｚｅｎｔｉｒｍａｉ ｅｔ ａｌ著，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９２：２００７年，Ｒ５７５−Ｒ５８５））、嚢胞性線維症又は慢性膵臓炎に冒された人におけるような外分泌性膵臓不全（グレリンは膵臓分泌を刺激する（Ａｍ
Ｊ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌ：２９０：２００６年，Ｇ１３５０−Ｇ１３５８））、膵臓炎の間の器官の保護（Ｄｅｍｂｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ著，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５４：２００３年，５６１−５７３）、骨そしょう症（グレリンは骨形成を直接調節する）（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ著，Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ Ｒｅｓ：２０：２００５年，７９０−７９８））、記憶及び学習（Ｄｉａｎｏ ｅｔ ａｌ著，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ９：２００６年，３８１−３８８）のような障害においても意図されている。

【0125】

上記で挙げた観察に基づき、グレリンアゴニストの使用は、特に前−速度論的治療を必要とする消化障害、例えば突発性又は糖尿病性胃不全麻痺、術後腸閉塞、オピオイド−誘起腸機能不全、短腸症候群、慢性腸擬−閉塞、嘔吐、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の低運動性期と関連するような便秘、消耗状態と関連する胃内容排出の遅れ、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍、仙痛の処置のため；例えば慢性心不全のような心臓血管障害の処置又は心臓保護を与えるため、ならびに中枢神経系障害、例えば不安、認知障害、慢性ストレスのうつ病−様症状を含むうつ病、神経変性障害、例えば黒質細胞層部の神経変性を伴う障害、例えばパーキンソン病の処置のため；悪液質及び神経性食欲不振の処置におけるような食欲の刺激のため；コルチソルレベルが低いか、又は副腎皮質不全を有する患者の処置
のため；睡眠−覚醒リズムの障害の処置のため；嚢胞性線維症又は慢性膵臓炎に冒された人におけるような外分泌性膵臓不全の処置のため；膵臓炎の間の器官の保護のため；骨そしょう症の処置のため；記憶及び学習を向上させるために、治療的に興味深いと思われる。グレリンアゴニストを抗受胎薬としても用いることができる。

【0126】

式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物は、それらのＧＨＳ１Ａ−ｒアゴニスト活性の故に、特に処置又は予防がＧＨＳ１Ａ−ｒ受容体の活性化により影響されるか、媒介されるか、又は助長される疾患の処置又は予防のため、特に処置のための薬剤として有用である。

【0127】

上記の薬理学的性質の観点から、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物を薬剤として用いることができ、特に処置又は予防がＧＨＳ１Ａ−ｒ受容体の活性化により影響されるか、媒介されるか、又は助長される疾患の処置又は予防のため、特に処置のための薬剤として用いることができ；さらに特定的に、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物を、処置又は予防がＧＨＳ１Ａ−ｒ受容体の活性化により影響されるか、媒介されるか、又は助長される疾患の処置又は予防のため、特に処置のために用いることができる。特に本化合物を、処置又は予防がＧＨＳ１Ａ−ｒ受容体の活性化により影響されるか、媒介されるか、又は助長される疾患の処置又は予防用の、特に処置がＧＨＳ１Ａ−ｒ受容体の活性化により影響されるか、媒介されるか、又は助長される疾患の処置用の薬剤の製造のために用いることができる。さらに特定的に、本発明の化合物を、前−速度論的治療を必要とする消化障害、例えば突発性又は糖尿病性胃不全麻痺、術後腸閉塞、オピオイド−誘起腸機能不全、短腸症候群、慢性腸擬−閉塞、嘔吐、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の低運動性期と関連するような便秘、消耗状態と関連する胃内容排出の遅れ、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、胃潰瘍、仙痛；例えば慢性心不全のような心臓血管障害の処置又は予防、特に処置のため、あるいは心臓保護を与えるため；中枢神経系障害、例えば不安、認知障害、慢性ストレスのうつ病−様症状を含むうつ病、神経変性障害、例えば黒質細胞層部の神経変性を伴う障害、例えばパーキンソン病；骨そしょう症；睡眠−覚醒リズムの障害；嚢胞性線維症又は慢性膵臓炎に冒された人におけるような外分泌性膵臓不全の処置又は予防、特に処置のため；悪液質及び神経性食欲不振の処置におけるような食欲の刺激のため；コルチソルレベルが低いか、又は副腎皮質不全を有する患者の処置又は予防、特に処置のため；膵臓炎の間の器官の保護のため；記憶及び学習を向上させるための薬剤の製造のために用いることができる。

【0128】

式（Ｉ）の化合物の有用性の観点から、処置又は予防がＧＨＳ１Ａ−ｒ受容体の活性化により影響されるか、媒介されるか、又は助長される疾患に苦しむ人間を含む温血動物の処置方法あるいは人間を含む温血動物が、処置又は予防がＧＨＳ１Ａ−ｒ受容体の活性化により影響されるか、媒介されるか、又は助長される疾患に苦しむのを予防する方法；特に、処置がＧＨＳ１Ａ−ｒ受容体の活性化により影響されるか、媒介されるか、又は助長される疾患に苦しむ人間を含む温血動物の処置方法を提供する。該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物の有効量を、人間を含む温血動物に投与することを含んでなる。

【0129】

本発明は、処置又は予防がＧＨＳ１Ａ−ｒ受容体の活性化により影響されるか、媒介されるか、又は助長される疾患の予防又は処置のため；特に処置がＧＨＳ１Ａ−ｒ受容体の活性化により影響されるか、媒介されるか、又は助長される疾患の処置のための組成物も提供する。該組成物は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含んでなる。

【0130】

本発明の化合物を、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的投与、直腸的投与、経皮的投与又は非経口的注入に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、通常の液体の製薬学的媒体のいずれか、例えば水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの容易な投与のために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物のために、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解性を向上させるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる、注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を導入しない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができるか、あるいは所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチ、スポット−オン又は軟膏として投与することができる。

【0131】

本発明の化合物を吸入又は吹入を介して、この方法を介する投与のために当該技術分野において用いられる方法及び調剤により、投与することもできる。かくして一般に本発明の化合物を溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口的又は鼻的吸入又は吹入を介する溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の送達のために開発されたいずれの系も、本化合物の投与に適している。

【0132】

本発明の化合物を、滴剤、特に点眼剤の形態で局所的に投与することもできる。該点眼剤は溶液又は懸濁剤の形態にあることができる。点眼剤としての溶液又は懸濁剤の送達のために開発されたいずれの系も、本化合物の投与に適している。

【0133】

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。

【0134】

正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び一般的な身体状態ならびに個人が摂取しているかも知れない他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該有効な１日の量を減少させるか又は増加させることができることは、明らかである。

【0135】

投与の様式に依存して、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにもっと好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分及び１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにもっと好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体を含んでなり、すべてのパーセンテージは組成物の合計重量に基づく。

【0136】

以下の実施例は、本発明を例示する。

【実施例】

【0137】

実験の部
下記で、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」という用語はメタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」という用語は酢酸エチルを意味し、「ＤＩＰＥ」という用語はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「ＬＣＭＳ」という用語は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ｅｑ．」という用語は当量を意味し、「ＨＰＬＣ」という用語は高−性能液体クロマトグラフィーを意味し、「ｒ．ｔ．」という用語は室温を意味し、「Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４」という用語はビス［（１，２，５，６−η）−１，５−シクロオクタジエン］ロジウム（１＋）テトラフルオロボレート（１−）を意味し、「Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４」という用語はビス［（１，２，５，６−η）−１，５−シクロオクタジエン］イリジウム（１＋）テトラフルオロボレート（１−）を意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）_２」という用語は酢酸パラジウムを意味し、「Ｘ−Ｐｈｏｓ」という用語はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィンを意味し、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」という用語は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニル−ホスフィン］を意味し、「ＳＦＣ」という用語は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＭｅＩ」という用語はヨウ化メチルを意味し、「ＮＨ_４ＯＡｃ」という用語は酢酸アンモニウムを意味し、「ｑ．ｓ．」という用語は十分な量を意味し、そして「ｒ．ｔ．」という用語は室温を意味する。

【0138】

Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ−１）中間体１の製造

【0139】

【化26】

【0140】

キシレン（６００ｍｌ）中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（３７．２ｍｌ，０．２４８０モル）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（４７．４ｇ，０．２４８０モル）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１７９．２ｇ）の混合物を混合し、Ｎ_２を用いてフラッシングした（ｆｌｕｓｈｅｄ）。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２．８ｇ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１１．６ｇ）を加え、反応混合物を１５０℃に加熱した。続いて混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液をＤＣＭで希釈した。この有機混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留）により精製し、４４ｇの中間体１を与えた（６６％）。
ａ−２）中間体１の製造

【0141】

【化27】

【0142】

ＴＨＦ（１００ｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．４ｇ，０．００６２モル）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．３ｇ，０．０８７０モル）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下に室温で１５分間撹拌した。次いで最初にトリス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィン（１．３ｇ，０．００６２モル）を加え、続いて１−ブロモ−４−クロロベンゼン（１０．８ｇ，０．０５６０モル）を加え、最後に６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（１０ｇ，０．０６２４モル）を加えた。反応混合物をゆっくり５０℃に温め、混合物をこの温度に３時間保ち、その後それを室温で終夜撹拌した。混合物を再び７５℃で４時間温め、次いで室温に冷ました。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を用いて混合物をクエンチングし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（Ｈ_２Ｏ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。純粋な画分を真空中で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン中で磨砕した。沈殿を濾過し、乾燥し（４０℃，２時間）、２．９ｇの中間体１を与えた。
ｂ）中間体２の製造

【0143】

【化28】

【0144】

ＣｅＣｌ_３（１１２ｇ，０．４５０モル）を１４０℃で終夜乾燥し、次いで室温に冷まし、ＴＨＦ（十分な量）中で９０分間撹拌した。白色のスラリを−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．７Ｍ）（４５０ｍｌ，０．３１５モル）を３０分かけて滴下した。明オレンジ色のスラリを３０分間撹拌し、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体１（４０ｇ，０．１５０モル）の混合物を３０分かけて滴下した。反応混合物が終夜ゆっくり室温に温まるのを許した。続いてＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いて混合物をクエンチングした。ゴム状の残留物を濾過し、エーテルで洗浄した。層を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ_２Ｏ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を蒸発させて濃い褐色の油を与えた。収穫：中間体２。
ｃ）中間体１４の製造

【0145】

【化29】

【0146】

中間体２（１ｇ，０．００３３モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中で撹拌した。ＮａＨ（０．３ｇ，０．００６モル）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＩを加え、反応混合物を終夜撹拌した。続いて混合物を濃縮し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ）、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた（真空中）。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ヘプタン ５０／５０）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：０．７ｇの中間体１４。

【0147】

実施例Ａ２
ａ）中間体３の製造

【0148】

【化30】

【0149】

キシレン（４００ｍｌ）中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（１８．６ｍｌ，０．１２４モル）、（４−ブロモフェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（３０．３４ｍｌ，０．１２４モル）及びＣｓＣＯ_３（８９．６ｇ）の混合物を混合し、Ｎ_２を用いてフラッシングした。続いてＰｄ（ＯＡｃ）_２（１．４ｇ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（５．８０ｇ）を加え、反応混合物を１５０℃に加熱し、８０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷まし、濾過し、ＤＣＭで希釈し、洗浄し（ＮＨ_４Ｃｌ溶液）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。仕上げの後、残留物を逆−相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ^（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ））８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いる勾配を適用した。相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液；相Ｂ：ＭｅＯＨ；相Ｃ：ＣＨ_３ＣＮ）。所望の画分を集めた。仕上げの後、６．６１ｇの中間体３が得られた。
ｂ）中間体４の製造

【0150】

【化31】

【0151】

ＣｅＣｌ_３（１４．７ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ；乾燥）中で撹拌し、スラリを形成した。この混合物を２時間撹拌した。次いでビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．７Ｍ）（５７ｍｌ，０．０４０モル）を−７８℃において１５分かけて滴下した。続いて中間体３（６．６１ｇ，０．０１８モル）を９０分かけて滴下し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に反応混合物をゆっくり室温に温めた（終夜）。次いで混合物を再び０℃に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ溶液を用いてクエンチングした。混合物をジカライト上で濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物にＤＣＭを加えた。この有機混合物を洗浄し（ＮＨ_４Ｃｌ溶液）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタンからＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：６．０５ｇの中間体４（８５％）。

【0152】

実施例Ａ３
ａ）中間体５の製造

【0153】

【化32】

【0154】

２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン（２ｇ，０．０１２０モル）、２−アセトキシ−１−プロペン（２．９ｍｌ，０．０２６０モル）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２４ｇ，０．００１０モル）の混合物を終夜撹拌し、且つ還流させた。ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をＫ_２ＣＯ_３（１０％溶液）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：２．６ｇの中間体５（１００％）。
ｂ）中間体６の製造

【0155】

【化33】

【0156】

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３ｇ，０．０００１モル）及びトリ−Ｏ−トリルホスフィン（０．０８ｇ，０．０００２モル）の溶液を、トルエン（２５ｍｌ）中の中間体５（２．６ｇ，０．０１３０モル）の溶液に加えた。続いてブロモベンゼン（１．５ｍｌ，０．０１４０モル）及びトリブチルメトキシスタンナン（３．７ｍｌ，０．０１３０モル）を加え、反応混合物を終夜撹拌し、且つ還流させた。Ｋ_２ＣＯ_３を加え、混合物をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．７ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９７／３；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：１．１ｇの中間体６（３６％）。

【0157】

実施例Ａ４
ａ）中間体７の製造

【0158】

【化34】

【0159】

２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン（３．８ｇ，０．０２３モル）、５−ブロモ−２−メチルピリジン（４ｇ，０．０２３モル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８ｇ）及びキシレン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、Ｎ_２を用いて２０分間フラッシングした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２７ｇ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１．１８ｇ）を加え、反応混合物をＮ_２雰囲気下で５時間撹拌し、且つ還流させた。次いで混合物を冷却し、濾過した。濾液をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：４．５ｇの中間体７。
ｂ）中間体８の製造

【0160】

【化35】

【0161】

ＣｅＣｌ_３（５．９ｇ）を１４０℃における真空中で、終夜乾燥した。乾燥したＣｅＣｌ_３を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中でＮ_２雰囲気下に、２時間撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（３２ｍｌ，０．０３２モル；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を１０分かけて加えた。続いてＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体７（２．２ｇ，０．００８モル）を３０分かけて加えた。反応混合物が室温に温まるのを許し、１時間撹拌した。次いで反応混合物を氷上で冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：１．２ｇの中間体８。

【0162】

実施例Ａ５
ａ）中間体９の製造

【0163】

【化36】

【0164】

１−ブロモ−４−メチルベンゼン（３．２ｇ，０．０１８７０９モル）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン（３ｇ，０．０１８４９７モル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８ｇ，０．０５５２４５モル）及びキシレン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、Ｎ_２を用いて２０分間フラッシングした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２７ｇ，０．０００４５６モル）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１．１８ｇ）を加え、反応混合物をＮ_２下で５時間還流させた。次いで混合物を冷却し、濾過した。濾液をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：４ｇの中間体９（８５．７％）。
ｂ）中間体１０の製造

【0165】

【化37】

【0166】

ＣｅＣｌ_３（１０．８ｇ，０．０４３８１８モル）を１４０℃における真空中で、終夜乾燥した。乾燥したＣｅＣｌ_３をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中で２時間撹拌した（Ｎ_２雰囲気下）。次いで混合物を−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（４当量；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を１０分かけて加えた。続いて中間体９（４ｇ，０．０１５８５３モル）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）を３０分かけて加えた。反応混合物が室温に温まるのを許し、終夜撹拌した。次いで反応混合物を氷上で冷却し、１０ｍｌのＮＨ_４Ｃｌ溶液を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：３．４ｇの中間体１０（７６．５％）。

【0167】

実施例Ａ６
ａ）中間体１１の製造

【0168】

【化38】

【0169】

キシレン（十分な量）中の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（１．６ｇ，０．０１０モル）、５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．７ｇ，０．０１０モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１１ｇ，０．０００５モル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．４７７ｇ，０．００１モル）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．５ｇ，０．０２２モル）の混合物を１４０℃で終夜加熱した。次いで反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物を、勾配０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶離させるＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、中間体１１を与えた。
ｂ）中間体１２の製造

【0170】

【化39】

【0171】

ＣｅＣｌ_３（７．４６ｇ，０．０２０モル）を０．０２ミリバール下に８０℃において２時間、次いで１１０℃において１時間及び最後に１４０℃において２時間乾燥した。冷却後、白色の粉末を乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中で、Ｎ_２雰囲気下に室温において９０分間撹拌した。この白色の懸濁液を−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．７Ｍ）（２０ｍｌ）を滴下して、明黄色の懸濁液を得た。１時間後、ＴＨＦ（十分な量）中の中間体１１（１．６５ｇ，０．００６５７モル）を−７８℃で滴下し、混合物を１時間撹拌した。続いて混合物を−２０℃に温め、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いて混合物をクエンチングした。次いで混合物を追加のＨ_２Ｏで希釈し、セライトを介して濾過した。濾液をエーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。得られる油をＤＩＰＥ中に取り上げ、ｎ−ヘプタンを加えた。固体が結晶化し、それを濾過し、乾燥した。収穫：１．１２ｇの中間体１２（オフホワイト色の固体）。

【0172】

実施例Ａ７
中間体１３の製造

【0173】

【化40】

【0174】

トルエン（３０ｍｌ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−９−オールアセテート（３ｇ，０．０１５０モル）、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（２．２ｍｌ，０．０１８０モル）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）−パラジウム（０．２３ｇ，０．００８２モル）及びトリブチルメトキシスタンナン（０．２３ｇ，０．００８２モル）の混合物を終夜撹拌し、且つ還流させた。ＫＦ（１０％）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃを用いて濾液を抽出し、合わせた有機層を洗浄した（飽和ＮａＣｌ水溶液）。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５から９０／１０；２０−４５μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．８ｇの中間体１３を与えた（４５％）。

【0175】

実施例Ａ８
ａ）中間体１５の製造

【0176】

【化41】

【0177】

キシレン（１５０ｍｌ）中の７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−５（２Ｈ）−オン（９．８ｇ，０．０５０モル）、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン（９．５ｇ，０．０５０モル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２．４ｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．１１ｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．６５ｇ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１１０〜１２０℃に６時間加熱した。反応後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化させ、８．２ｇの中間体１５を紫色の固体として与えた（５１．９％収率）。
ｂ）中間体１６の製造

【0178】

【化42】

【0179】

ＣｅＣｌ_３（０．０２３９モル）を１４０℃における真空中で、終夜乾燥する。乾燥したＣｅＣｌ_３を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中でＮ_２雰囲気下に、２時間撹拌する。この混合物を−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（０．０３２モル；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を１０分かけて加える。続いてＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１５（０．００８モル）を３０分かけて加える。反応混合物が室温に温まるのを許し、１時間撹拌する。次いで反応混合物を氷上で冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６ｍｌ）を加える。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。収穫：中間体１６。

【0180】

実施例Ａ９
ａ）中間体１７の製造

【0181】

【化43】

【0182】

キシレン（４０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−９−メトキシ−１−ベンズオキセピン−５（２Ｈ）−オン（１．９２ｇ，０．０１０モル）、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン（２．０ｇ，０．０１０モル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．４８ｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．５４ｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．１２ｇ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で１１０〜１２０℃に１２時間加熱した。反応後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １０／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化させ、１．２ｇの中間体１７を白色の固体として与えた（３８．７％収率）。
ｂ）中間体１８の製造

【0183】

【化44】

【0184】

ＣｅＣｌ_３（０．０２３９モル）を１４０℃における真空中で、終夜乾燥する。乾燥したＣｅＣｌ_３を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中でＮ_２雰囲気下に、２時間撹拌する。この混合物を−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（０．０３２モル；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を１０分かけて加える。続いてＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１７（０．００８モル）を３０分かけて加える。反応混合物が室温に温まるのを許し、１時間撹拌する。次いで反応混合物を氷上で冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６ｍｌ）を加える。反応混合物を１時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。収穫：中間体１８。

【0185】

表１〜３は式（ＩＩ）の化合物を挙げており、それは上記の実施例（実施例番号）への類似により製造され、式（Ｉ）の化合物の合成に用いられた。

【0186】

【表1-1】

【0187】

【表1-2】

【0188】

【表1-3】

【0189】

【表2】

【0190】

【表3】

【0191】

Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ−１）化合物１、３及び４の製造

【0192】

【化45】

【0193】

ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中の３０％）（８ｍｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の中間体２（１５ｇ，０．０５０モル）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．０２ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．０５ｇ）及びキサントフォス（０．１２ｇ）の混合物を、ＣＯ／Ｈ_２（７／３３気圧）雰囲気下に、１００℃で３２時間撹拌した。続いて反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：最初にＤＣＭ；次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；最後に１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）／ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を集め、４ｇの黄色の油を得、それは放置すると結晶化した。固体をヘプタン中で磨砕し、濾過により集めた。生成物を終夜乾燥し（５０℃，真空）、２．２４ｇの化合物１をクリーム色の固体として与えた（ＣＩＳ混合物）。濾液から第２の画分が結晶化し、化合物１の第２のバッチ（０．３９０ｇ）を白色の結晶として与えた（ＣＩＳ混合物）。化合物１の第１のバッチの一部（２ｇ）を、調製的ＳＦＣ（負荷量：５５ｍｇ／１．５ｍｌ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ）；移動相（９分間保持）：２５％ＭｅＯＨ（＋０．２％２−プロピルアミン）／７５％ＣＯ_２）；流量：
５０ｍｌ／分；カラムヒーター温度：４０℃；ノズル圧：１００バール）によりそのエナンチオマーにさらに分離した。２種の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。カラムから最初に溶離した化合物（遊離の塩基として）をシュウ酸塩として結晶化させ、１．００ｇの化合物３を与えた。カラムから２番目に溶離した化合物（遊離の塩基として）をシュウ酸塩として結晶化させ、１．００ｇの化合物４を与えた。
ａ−２）化合物２、３及び４の製造

【0194】

【化46】

【0195】

ＭｅＯＨ／トルエン（４０ｍｌ；１／１）中の中間体２（５ｇ，０．０１６モル）、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中の３０％）（３ｍｌ）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００８ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．０２ｇ）及びキサントフォス（０．０４８ｇ）の混合物を、ＣＯ／Ｈ_２（７／３３気圧）雰囲気下に、１００℃で３２時間反応させた。この反応を４回行った。合わせたバッチをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：最初にＤＣＭ；次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；最後に５％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）／ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１５ｇの粗油を与えた。この油を２−プロパノール中に取り上げ、シュウ酸で処理した。固体を集め、真空下で乾燥し、１０ｇの化合物２、白色の固体を与えた（ＣＩＳ混合物）。化合物２を調製的ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（３０ｘ２５０ｍｍ）；移動相：２８％ＭｅＯＨ（＋０．２％２−プロピルアミン）／７２％ＣＯ_２）；流量：５０ｍｌ／分；カラムヒーター温度：４０℃；ノズル圧：１００バール）によりエナンチオマーに分離した。２種の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。カラムから最初に溶離した化合物をシュウ酸塩に転換した。収穫：４．１ｇの化合物３。カラムから２番目に溶離した化合物をシュウ酸塩に転換した。収穫：４．０５ｇの化合物４。
ｂ）化合物１、３、４、５及び６の製造

【0196】

【化47】

【0197】

ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン^＊（少量）、Ｍｇ（１．４５ｇ，０．０６１０モル）及び１，２−ジブロモエタン（少量）の混合物を６０℃で撹拌した。続いてＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン塩酸塩（７．４ｇ，０．０６１０モル）の溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで５℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１（５．５ｇ，０．０２モル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６．３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．３から９５／５／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、２．３５ｇの化合物１を与えた（ＣＩＳ混合物）。化合物１をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；溶離剤：ヘプタン／２−プロパノール／Ｅｔ_３Ｎ ９７／３／０．１）により精製した。２種の画分を集め、溶媒を蒸発させた。カラムから最初に溶離した化合物は１．１ｇの化合物５を与えた（遊離の塩基）。カラムから２番目に溶離した化合物は１．１ｇの化合物６を与えた（遊離の塩基）。化合物５の一部（１ｇ）を２−プロパノール中に溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノール（１．１当量；５Ｎ）を用いてＨＣｌ−塩に転換した。沈殿を濾過し、乾燥した。残留物をＭｅＯＨ中に取り上げ、濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、混合物を濃縮し、０．９ｇの化合物５ａを与えた（ＨＣｌ−塩）。同じ方法により化合物６の一部（１ｇ）もＨＣｌ−塩に転換し、１．０ｇの化合物６ａを与えた（ＨＣｌ−塩）。Ｈ_２Ｏ／Ｋ_２ＣＯ_３／ＤＣＭを用いて化合物５ａ（０．９ｇ）を再び遊離の塩基に転換し、０．９ｇの遊離の塩基を与えた。この遊離の塩基を２−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩に転換した。沈殿を濾過し、乾燥した。この沈殿を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化させた。生成物を濾過し、乾燥し、０．８ｇの化合物４を与えた。化合物６ａ（１．０ｇ）もその塩基形態に転換した。残留物（０．８ｇ）を２−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩に転換した。沈殿を濾過し、乾燥した。この沈殿を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化させた。生成物を濾過し、乾燥し、０．８２ｇの化合物３を与えた。

【0198】

^＊Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン塩酸塩（２５ｇ，０．１５８モル，ＣＡＳ［４５８４−４６−７］）の懸濁液にＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２０５ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＫ_２ＣＯ_３（固体）で飽和させた。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下に室温で濃縮し、１５．５ｇの３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロ
パンアミンを与えた（収率７５％）。

【0199】

実施例Ｂ２
化合物７の製造

【0200】

【化48】

【0201】

ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍｌ；１／１）中の中間体４（０．４ｇ，０．００１０１モル）、モルホリン（０．３ｇ）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００４ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．０１ｇ）及びキサントフォス（０．０２４ｇ）の混合物を、ＣＯ／Ｈ_２（７／３３気圧）雰囲気下に、密閉管中で１００℃において３２時間反応させた。次いで混合物を室温に冷まし、濾過し、濾液を蒸発させた（真空中）。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ^（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いる勾配を適用した。相Ａ：水中の０．５％ＮＨ_４ＯＡｃ溶液の９０％＋１０％ＣＨ_３ＣＮ；相Ｂ：ＭｅＯＨ；相Ｃ：ＣＨ_３ＣＮ）。所望の画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。濃厚水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０％；２ｘ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、乾燥した。化合物７が白色の粉末として得られた。

【0202】

実施例Ｂ３
化合物８の製造

【0203】

【化49】

【0204】

ＴＨＦ（２ｍｌ）中の少量の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン（Ｂ１ｂに記載した通りに得た）、Ｍｇ（０．５ｇ，０．０２モル）及び１，２−ジブロモエタン（少量）を６０℃で撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−１−プロパンアミン塩酸塩（０．０２モル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで５０℃に冷ました。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体６（１．１ｇ，０．００７０モル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．５ｇ）をＫｒｏｍａｓｉｌ上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９３／７／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：１．１ｇの化合物８ａ（遊離の塩基；８０％）。この画分を２−プロパノン中に溶解し、エタン二酸塩（＝シュウ酸塩）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥した。収穫：０．６ｇの化合物８。

【0205】

実施例Ｂ４
化合物９の製造

【0206】

【化50】

【0207】

ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍｌ；１／１）中の中間体８（１．３ｇ，０．００４６モル）、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ溶液の２ｍｌ）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００４ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．０１０ｇ）及びキサントフォス（０．０２４ｇ）の混合物を、ＣＯ／Ｈ_２（７／３２気圧）雰囲気下に、１００℃で３２時間反応させた。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物（１．６ｇ）を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ^（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）により精製した。緩衝溶液と有機溶媒を用いる勾配を適用した。続いてＨＰＬＣにより生成物を脱塩した。生成物画分を集め、仕上げた。収穫：０．６ｇの化合物９。

【0208】

実施例Ｂ５
ａ）化合物１０の製造

【0209】

【化51】

【0210】

オートクレーブ中でＮ_２雰囲気下において行われる反応。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍｌ，１／１）中の中間体１０（１ｇ，０．００３５６７モル）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００１４４８ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００１７６６ｇ）、キサントフォス（０．０２０６１６ｇ）及びＮ−メチルベンゼンメタンアミン（２当量，０．８６４４２９ｇ，０．００７１３３モル）の混合物をオートクレーブ中に装入し、オートクレーブを５０バールＣＯ／Ｈ_２（１／３）に加圧した。混合物を１００℃で３２時間反応させた。次いで混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．８ｇの化合物１０を与えた。
ｂ）化合物１１の製造

【0211】

【化52】

【0212】

Ｎ_２流下でＰｄ／Ｃ１０％（０．１００ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に懸濁させた。化合物１０（０．９ｇ，０．００２１６６モル）を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気下に２５℃において、１当量が吸収されるまで撹拌した。ジカライト上で触媒を濾過した。濾液を濃縮し、残留物（化合物１１ａ；遊離の塩基）を、２−プロパノール中でジエチルエーテル／２−プロパノール／シュウ酸からシュウ酸塩として結晶化させた。収穫：０．４２０ｇの化合物１１。

【0213】

実施例Ｂ６
ａ）化合物１２の製造

【0214】

【化53】

【0215】

オートクレーブ中でＮ_２雰囲気下において行われる反応。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍｌ，１／１）中の中間体１２（０．９３５ｇ，０．００３３４７モル）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００１３５９ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００１６５８ｇ）、キサントフォス（０．０１９３６４ｇ）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液）（２当量）の混合物をオートクレーブ中に装入し、オートクレーブを５０バールＣＯ／Ｈ_２（１／３）に加圧した。混合物を１００℃で３２時間反応させた。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：最初にＤ
ＣＭ；次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；最後に５％（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）／ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させて油を与え、それをシュウ酸塩として結晶化させた。収穫：０．１２０ｇの化合物１２（８．３７％；白色の吸湿性の固体，シュウ酸塩）。
ｂ）化合物１６の製造

【0216】

【化54】

【0217】

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体１２（０．１ｇ，０．０００４モル）、１ｍｌのジメチルアミン溶液（ＭｅＯＨ中）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００２ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００５ｇ）及びキサントフォス（０．０１２ｇ）の混合物を、７気圧のＣＯ及び３３気圧のＨ_２下で、１００℃において３２時間撹拌した。次いで混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ^（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いる勾配を適用した。相Ａ：水中の０．５％ＮＨ_４ＯＡｃ溶液の９０％＋１０％ＣＨ_３ＣＮ；相Ｂ：ＣＨ_３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ_３ＣＮ）。所望の画分を集めた。仕上げの後、残留物をＤＩＰＥ中に取り上げ、２−プロパノール／ＨＣｌで処理した。固体を集め、オーブン中で乾燥し（吸湿性）、化合物１６をＨＣｌ−塩（．２ＨＣｌ）として与えた。

【0218】

実施例Ｂ７
化合物１３の製造

【0219】

【化55】

【0220】

ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍｌ；１／１）中の中間体２（０．４ｇ，０．００１３モル）、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．３ｇ，０．００３３７モル）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００４ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．０１ｇ）及びキサントフォス（０．０２４ｇ）の混合物を、ＣＯ／Ｈ_２（７／３３気圧）雰囲気下に、密閉管中で１００℃において３２時間反応させた。室温に冷ました後、溶液を濾過し、濾液を蒸発
させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ^（Ｒ） Ｃ１８ ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ，２５０ｇ，内径５ｃｍ）により精製した。３種の移動相を用いる勾配を適用した。相Ａ：水中の０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液；相Ｂ：ＣＨ_３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ_３ＣＮ）。所望の画分を集め、仕上げた。生成物をＤＩＰＥ中に溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールを加え、化合物１３をＨＣｌ−塩として与えた。

【0221】

実施例Ｂ８
化合物１４の製造

【0222】

【化56】

【0223】

ＴＨＦ（２ｍｌ）中の少量の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン（Ｂ１ｂに記載した通りに得た）、Ｍｇ（０．５ｇ，０．０２モル）及び１，２−ジブロモエタン（少量）を６０℃で加熱した。反応が始まったら、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン塩酸塩（２．５ｇ，０．０２モル）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで５℃に冷却した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体１３（１．８ｇ，０．００７０モル）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（１０％）を加え、混合物をセライト上で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、化合物１４ａ（遊離の塩基）を与えた。１ｇの化合物１４ａをシュウ酸塩に転換し、０．６１５ｇの化合物１４を与えた。

【0224】

実施例Ｂ９
化合物１５の製造

【0225】

【化57】

【0226】

ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍｌ；１／１）中の中間体１４（０．５ｇ，０．００１６モル）、ジメチルアミン溶液（１ｍｌ；ＭｅＯＨ中）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００４ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．０１０ｇ）及びキサントフォス（０．０２４ｇ）の混合物を、ＣＯ／Ｈ_２雰囲気（７気圧／３２気圧）下に、１００℃において３２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）により２回精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：０．０６８５ｇの化合物１５。

【0227】

実施例Ｂ１０
化合物１７の製造

【0228】

【化58】

【0229】

反応はＮ_２雰囲気下にオートクレーブ中で行われる。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍｌ，１／１）中の中間体１６（０．００３３４７モル）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００１３５９ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００１６５８ｇ）、キサントフォス（０．００００３３４モル）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液）（２当量）の混合物をオートクレーブ中に装入し、オートクレーブを５０バールＣＯ／Ｈ_２（１／３）に加圧する。混合物を１００℃で３２時間反応させる。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。収穫：化合物１７。

【0230】

実施例Ｂ１１
化合物１８の製造

【0231】

【化59】

【0232】

反応はＮ_２雰囲気下にオートクレーブ中で行われる。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４０ｍｌ，１
／１）中の中間体１８（０．００３３４７モル）、Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００１３５９ｇ）、Ｉｒ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４（０．００１６５８ｇ）、キサントフォス（０．００００３３４モル）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中の２．０Ｍ溶液）（２当量）の混合物をオートクレーブ中に装入し、オートクレーブを５０バールＣＯ／Ｈ_２（１／３）に加圧する。混合物を１００℃で３２時間反応させる。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。収穫：化合物１８。

【0233】

表４〜７中に描かれる以下の式（Ｉ）の化合物は、上記の実施例（実施例番号）への類似により、適宜に別の出発材料を用いて製造された。

【0234】

【表4-1】

【0235】

【表4-2】

【0236】

【表4-3】

【0237】

【表4-4】

【0238】

【表4-5】

【0239】

【表4-6】

【0240】

【表4-7】

【0241】

【表4-8】

【0242】

【表4-9】

【0243】

【表5-1】

【0244】

【表5-2】

【0245】

【表6】

【0246】

【表7】

【0247】

Ｃ．分析部分
融点
方法（ａ）：ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて融点（ｍ．ｐ．）を決定した。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。報告される値はピーク値である。
方法（ｂ）：直線状温度勾配を有する加熱板、スライディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ ｐｏｉｎｔｅｒ）及び度摂氏における温度目盛から成るＫｏｆｌｅｒ熱台（ｈｏｔ ｂｅｎｃｈ）を用いて融点を得た。

【0248】

【表8】

【0249】

ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳ一般的方法Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に指示しなければ４０℃に設定）、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．１秒の滞留時間を用いて１秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。

【0250】

ＬＣＭＳ一般的方法Ｂ
ＬＣ測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒内に１００
から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３．５ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。

【0251】

ＬＣＭＳ一般的方法Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれ、カラムは３０℃の温度に保たれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ＬＣＴ（ＷａｔｅｒｓからのＴｉｍｅ ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ Ｚｓｐｒａｙ^ＴＭ 質量分析計−ＬＣＭＳ方法７及び８のため）上で毛管針電圧は３ｋＶであり、源温度は１００℃に保たれ、ＺＱ^ＴＭ（Ｗａｔｅｒｓからの単純四極（ｓｉｍｐｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）Ｚｓｐｒａｙ^ＴＭ質量分析計−ＬＣＭＳ方法９及び１０のため）上で毛管電圧は３．１５ｋＶであり、源温度は１１０℃に保たれた。ネブライザーガスとしてＮ_２を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。

【0252】

ＬＣＭＳ−方法１
一般的方法Ａに加え：逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。３種の移動相（移動相Ａ：９５％ ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、６．５分内に１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂ及び５０％Ｃにし、１分内に１％Ａ及び９９％Ｂにし、これらの条件を１分間保持し、１００％Ａを用いて１．５分間再平衡化する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。

【0253】

ＬＣＭＳ−方法２
一般的方法Ａに加え：逆相ＨＰＬＣをＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。２種の移動相（移動相Ａ：７０％メタノール＋３０％ Ｈ_２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸／メタノール ９５／５）を用い、１２分内に１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａにする勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。

【0254】

ＬＣＭＳ−方法３
一般的方法Ａに加え：カラムヒーターを６０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。３種の移動相（移動相Ａ：９５％ ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、６．５分内に１００％Ａから５０％Ｂ及び５０％Ｃにし、０．５分内に１００％Ｂにし、これらの条件を１分間保持し、１００％Ａを用いて１．５分間再平衡化する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。

【0255】

ＬＣＭＳ−方法４
一般的方法Ａに加え：カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒ
ａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。３種の移動相（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸／メタノール ９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、７分内に１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂ及び５０％Ｃにし、これらの条件を１分間保持する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであった。

【0256】

ＬＣＭＳ―方法５
一般的方法Ｂに加え：架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ） Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用い、逆相ＵＰＬＣ（超性能液体クロマトグラフィー（Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））を行なった。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸／メタノール ９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を用い、１．３分内に９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂにし、０．２分間保持する勾配条件を実施した。０．５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。

【0257】

ＬＣＭＳ−方法６
一般的方法Ａに加え：カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣをＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、１．６ｍｌ／分の流量を用いて行なった。２種の移動相（移動相Ａ：７０％メタノール＋３０％ Ｈ_２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸／メタノール ９５／５）を用い、９分内に１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａにし、これらの条件を３分間保持する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。

【0258】

ＬＣＭＳ−方法７
一般的方法Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣをＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８カラム（５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ）上で、１．０ｍｌ／分の流量を用いて行った。３種の移動相（移動相Ａ：１００％ ７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；移動相Ｃ：０．２％ギ酸＋９９．８％超−純水）を用い、４分内に３０％Ａ、４０％Ｂ及び３０％Ｃ（１分間保持）から１００％Ｂにし、５分間１００％Ｂにし、最初の条件を用いて３分間再平衡化する勾配条件を実施した。５μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。０．０８秒の走査間遅延（ｉｎｔｅｒｓｃａｎ ｄｅｌａｙ）を用い、０．８秒内に１００から９００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

【0259】

ＬＣＭＳ−方法８
一般的方法Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ）上で、１．０ｍｌ／分の流量を用いて行った。２種の移動相（移動相Ａ：１００％ ７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、５分内に８５％Ａ、１５％Ｂ（３分間保持）から２０％Ａ、８０％Ｂにし、２０％Ａ及び８０％Ｂを６分間保持し、最初の条件を用いて３分間再平衡化する勾配条件を実施した。２０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。０．０８秒の走査間遅延を用い、０．８秒内に１００から９００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

【0260】

ＬＣＭＳ−方法９
一般的方法Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用いて行った。２種の移動相（移
動相Ａ：１００％ ７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、４．５分内に８０％Ａ、２０％Ｂ（０．５分間保持）から１０％Ａ、９０％Ｂにし、１０％Ａ及び９０％Ｂを４分間保持し、最初の条件を用いて３分間再平衡化する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。０．３秒の走査間遅延を用い、０．４秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

【0261】

ＬＣＭＳ−方法１０
一般的方法Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣをＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で、０．８ｍｌ／分の初期流量を用いて行った。２種の移動相（移動相Ａ：３５％ ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、４分内に１００％Ａ（１分間保持）から１００％Ｂとし、１．２ｍｌ／分の流量で１００％Ｂにおいて４分間保持し、最初の条件を用いて３分間再平衡化する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。０．３秒の走査間遅延を用い、０．４秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。

【0262】

【表9-1】

【0263】

【表9-2】

【0264】

旋光度
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１偏光計を用いて旋光度を測定した。［α］_Ｄ^２０は、２０℃の温度でナトリウムのＤ−線の波長（５８９ｎｍ）における光を用いて測定される旋光度を示す。セルの路長は１ｄｍである。実際の値の後に、旋光度の測定に用いられ
た溶液の濃度及び溶媒を挙げる。

【0265】

【表10】

【0266】

Ｄ．薬理学的実施例
ＨＥＫ２９３細胞におけるグレリン−アゴニズム
実験の１日前に、ＧＨＳ１Ａ−受容体の発現のための遺伝子配列が永久的にトランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞を、透明な底を有するポリ−Ｄ−Ｌ−リシンがコーティングされた９６−ウェルプレート中に播種し、翌日、〜７５％の密集まで成長させた。

【0267】

次いで細胞を、カルシウム−感受性細胞内蛍光プローブｆｌｕｏ−４又はＫｉｔ−３と一緒に、３７℃で１時間インキュベーションした。細胞中の遊離の細胞内カルシウムを示す蛍光をＦＬＩＰＲ−系（４８８ｎｍにおいて励起，発光＞５２０ｎｍ）において測定した。試験化合物を所望の濃度で各ウェルに加え、蛍光シグナルをすべてのウェルにおいて同時に記録した。試験化合物を加えると受容体の活性化により引き金を引かれる細胞内カルシウムの放出を、カルシウムと蛍光プローブの複合体から発光する蛍光として測定した。蛍光強度への薬剤の効果を、カルシウム−イオノホア、イオノマイシンに暴露された細胞において測定される最大蛍光強度に対して相対的に表わした。濃度−反応データのカーブ−フィッティングを用い、試験化合物に関するｐＥＣ_５０−値を決定した（ｐＥＣ_５０＝−ｌｏｇＥＣ_５０；ＥＣ_５０はＭにおける有効用量であり、達成され得る最大の効果の大きさ（＝１００％）の５０％である効果の大きさを生ずる試験化合物の濃度として定義される）。下記の表１１は、ｐＥＣ_５０値を開示している。正の標準として、参照化合物ＧＨＲＰ−６は、９．０±０．１（平均±ＳＥＭ，ｎ＝１９）の平均ｐＥＣ_５０−値を以て濃度−依存的に蛍光を増加させた。

【0268】

【表11】

【0269】

ＮＭＲＩ−マウスにおける胃内容排出及び小腸前進（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｐｒｏｐｕｌｓｉｏｎ）の加速
体重が約２５グラムの雄のＮＭＲＩ−マウスを２０時間絶食させ、飲料水に自由に近づけるようにしておいた。経口的強制栄養法により動物に試験食を与える３０分前に、試験化合物を皮下経路により動物に投与した。試験食は、フェノールレッドマーカー（５ｍｇ／ｍｌ）を含有する０．３ｍｌのチョコレート栄養飲料液（ｃｈｏｃｏｌａｔｅ ｎｕｔｒｉｄｒｉｎｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１．０ｋｃａｌ／ｍｌ）から成った。食事の投与から１５分後、ＣＯ_２ガス吸入によりマウスを犠牲にした。胃中に残るフェノールレッド
含有量（ＮａＯＨを用いて胃から抽出した）を、分光光度計で５５７ｎｍにおいて決定し、吸光単位として表わした。腸を介してフェノールレッドマーカーが移動する距離として小腸前進を決定し、小腸全長（幽門から回盲接合部まで）のパーセンテージとして表わした。

【0270】

標準データの周波数分布（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）の分析により、有意（ｐ＜０．０５）な効果に関する全か無かの基準を規定した：それより低ければ胃内容排出が有意に加速されたと考えられるフェノールレッドの胃含有量に関するカットオフ基準を、０．９吸光単位に設定した。小腸前進は、フェノールレッド前端が小腸の長さの８５％を超えて進んでいた場合に有意に加速されたと考えられた。調べられた動物の＞６０％がいずれかのパラメーターに有意な効果を示した場合に、与えられる用量における薬剤効果は活性であると考えられた。各パラメーターに関して活性であった最低用量を最低活性用量（ＬＡＤ）として記録した。表１２はＬＡＤ値を開示している。参照化合物ＧＨＲＰ−６に関するＬＡＤは、胃内容排出の加速に関して０．６３ｍｇ／ｋｇであり、小腸前進の刺激に関して２．５ｍｇ／ｋｇであった（ｎ＝３／用量）。

【0271】

【表12-1】

【0272】

【表12-2】

【0273】

【表12-3】

【0274】

野生型及びＧＨＳ１Ａ−ｒ^−／−，ＫＯマウスにおける胃内容排出の加速
経口的強制栄養法によりフェノールレッド含有試験食を投与する３０分前に、ＧＨＳ１Ａ−ｒの欠失を有するマウス（ＧＨＳ１Ａ−ｒ^−／−，ＫＯ）又はそれらの野生型同腹仔（ＧＨＳ１Ａ−ｒ^＋／＋，ＷＴ）に化合物３又はそのビヒクルを投与した（１０ｍｇ／ｋｇ 皮下）。試験食の投与から１５分後、ＮＭＲＩ−マウスに関する方法における上記の通りに、胃中に残る食事の含有量を決定した。化合物３で処置されたＷＴマウスの胃は、ビヒクル処置されたＷＴマウスより多く内容排出されていた。ＫＯ−マウスにおける同じ処置管理は、化合物又はビヒクル処置されたＫＯ−マウスの間で、残る胃内容物における差を示さなかった（図１を参照されたい）。

【0275】

Ｅ．組成物実施例
これらの実施例全体を通じて用いられる「活性成分」（ａ．ｉ．）は式（Ｉ）の化合物に関し、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物を含み；特に例示された化合物のいずれか１つに関する。

【0276】

本発明の調剤のための処方の典型的な例は以下の通りである：

１．錠剤
活性成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ポテトデンプン ２００ｍｇまで

２．懸濁剤
各ミリリットルが１〜５ｍｇの活性成分、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール及び１ｍｌまでの水を含有するように、経口的投与用の水性懸濁剤を調製する。

３．注入剤
０．９％ＮａＣｌ溶液中で１．５％（重量／体積）の活性成分を撹拌することにより、非経口用組成物を調製する。

４．軟膏
活性成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ） １５ｇ
水 １００ｇまで

【図1】