特許 5756651 カンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5756651

(24)【登録日】2015年6月5日

(45)【発行日】2015年7月29日

(54)【発明の名称】カンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4196 20060101AFI20150709BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20150709BHJP

   A61J 3/06 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 403/10 20060101ALN20150709BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4196

   A61K9/20

   A61K47/10

   A61K47/26

   A61K47/32

   A61P43/00 111

   A61P13/12

   A61P9/00

   A61P9/04

   A61P9/10

   A61P9/12

   A61J3/06 P

   A61P43/00 123

   !C07D403/10

【請求項の数】11

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2011-38682(P2011-38682)

(22)【出願日】2011年2月24日

(65)【公開番号】特開2012-171954(P2012-171954A)

(43)【公開日】2012年9月10日

【審査請求日】2013年12月18日

(73)【特許権者】

【識別番号】506075827

【氏名又は名称】エルメッド エーザイ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100107515

【弁理士】

【氏名又は名称】廣田 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100107733

【弁理士】

【氏名又は名称】流 良広

(74)【代理人】

【識別番号】100115347

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 奈緒子

(72)【発明者】

【氏名】森田 豊

(72)【発明者】

【氏名】菅原 智

【審査官】 石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０５−１９４２１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００１−３４２１２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０２６９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１２−０２５７１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 改訂 医薬品添加物ハンドブック Handbook of PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS Fifth Edition，株式会社薬事日報社，２００７年 ２月２８日，p.936, p.958

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４１９６

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｊ ３／０６

Ａ６１Ｋ ４７／２６

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／０４

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ ９／１２

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０３／１０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

カンデサルタンシレキセチルと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの糖類と、結合剤としてのポリビニルアルコールとを含有し、
前記糖類の含有量が、７０質量％〜９９．６質量％であり、
前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、前記湿潤粉体を圧縮成型してなることを特徴とする組成物。

【請求項2】

結合剤の含有量が、０．００１質量部〜５質量部である請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

糖類が、乳糖である請求項１から２のいずれかに記載の組成物。

【請求項4】

空隙率が２０％以上の錠剤である請求項１から３のいずれかに記載の組成物。

【請求項5】

湿潤粉体が、トウモロコシデンプンを含有しない請求項１から４のいずれかに記載の組成物。

【請求項6】

カンデサルタンシレキセチルと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの糖類との混合物を、結合剤としてのポリビニルアルコールを溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、前記湿潤粉体を２ｋｇ／ｃｍ^２〜１６０ｋｇ／ｃｍ^２にて圧縮成型することを特徴とする組成物の製造方法。

【請求項7】

結合剤の含有量が、０．００１質量部〜５質量部である請求項６に記載の組成物の製造方法。

【請求項8】

糖類が、乳糖である請求項６から７のいずれかに記載の組成物の製造方法。

【請求項9】

糖類の含有量が、７０質量％〜９９．６質量％である請求項６から８のいずれかに記載の組成物の製造方法。

【請求項10】

空隙率が２０％以上の錠剤である請求項６から９のいずれかに記載の組成物の製造方法。

【請求項11】

湿潤粉体が、トウモロコシデンプンを含有しない請求項６から１０のいずれかに記載の組成物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、高血圧治療剤であるカンデサルタンのプロドラッグであるカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法に関し、医療分野における発明である。

【背景技術】

【0002】

カンデサルタンは、生理的昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩの受容体拮抗作用を有し、高血圧疾患や、心臓肥大、心不全、心筋梗塞等の心疾患、発作、大脳卒中及び腎炎の処理などの循環系疾病のための有用な治療剤である。また、前記カンデサルタンのプロドラッグとして、経口投与した際の吸収性がより向上したカンデサルタンシレキセチルが知られている。
前記カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチルなどのカンデサルタン誘導体は、製剤化の際の圧力、摩擦、熱などにより不安定化することが知られている（非特許文献１参照）。これらのカンデサルタン及びカンデサルタン誘導体の安定化を目的として、カンデサルタンシレキセチルなどの薬剤と、ポリエチレングリコール６０００などの低融点油脂状物質とを含有する経口用医薬組成物が報告され、該組成物において温度安定性が向上することが開示されている（特許文献１参照）。
しかしながら、製剤化に際し、前記カンデサルタン及びカンデサルタン誘導体のさらなる温度安定性を実現する技術に加えて、優れた湿度安定性、及び光安定性を実現する技術が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特開平５−１９４２１８号公報

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４７（２），１８２−１８６（１９９９）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、カンデサルタンシレキセチルの温度安定性、湿度安定性、及び光安定性の全てが向上し、よって、環境安定性に優れるカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ カンデサルタンシレキセチルと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの糖類とを含有し、
前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなることを特徴とする組成物である。
＜２＞ カンデサルタンシレキセチルと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの糖類とポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の結合剤とを含有し、
前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなることを特徴とする組成物である。
＜３＞ 結合剤が、ポリビニルアルコールである前記＜２＞に記載の組成物である。
＜４＞ 結合剤が、ポリビニルピロリドンである前記＜２＞に記載の組成物である。
＜５＞ 結合剤の含有量が、０．００１質量部〜５質量部である前記＜２＞から＜４＞のいずれかに記載の組成物である。
＜６＞ 糖類が、マンニトールである前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の組成物である。
＜７＞ 糖類が、乳糖である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の組成物である。
＜８＞ 糖類の含有量が、７０質量％〜９９．６質量％である前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の組成物である。
＜９＞ 空隙率が２０％以上の錠剤である前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の組成物である。
＜１０＞ カンデサルタンシレキセチルと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの糖類との混合物を、水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、２ｋｇ／ｃｍ^２〜１６０ｋｇ／ｃｍ^２にて圧縮成型することを特徴とする組成物の製造方法である。
＜１１＞ カンデサルタンシレキセチルと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの糖類との混合物を、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、２ｋｇ／ｃｍ^２〜１６０ｋｇ／ｃｍ^２にて圧縮成型することを特徴とする組成物の製造方法である。
＜１２＞ 結合剤が、ポリビニルアルコールである前記＜１１＞に記載の組成物の製造方法である。
＜１３＞ 結合剤が、ポリビニルピロリドンである前記＜１１＞に記載の組成物の製造方法である。
＜１４＞ 結合剤の含有量が、０．００１質量部〜５質量部である前記＜１１＞から＜１３＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１５＞ 糖類が、マンニトールである前記＜１０＞から＜１４＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１６＞ 糖類が、乳糖である前記＜１０＞から＜１４＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１７＞ 糖類の含有量が、７０質量％〜９９．６質量％である前記＜１０＞から＜１６＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。
＜１８＞ 空隙率が２０％以上の錠剤である前記＜１０＞から＜１７＞のいずれかに記載の組成物の製造方法である。

【発明の効果】

【0007】

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、カンデサルタンシレキセチルの温度安定性、湿度安定性、及び光安定性の全てが向上し、よって、環境安定性に優れるカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は、本発明の組成物の製造方法に使用可能な錠剤製造装置の一例の概略平面図である。

【図2】図２は、図１の矢視ＩＩ−ＩＩ方向における錠剤製造装置の概略正面図である。

【図3】図３は、本発明の一実施形態における組成物の製造方法の工程を示す模式図である。

【図4】図４は、本発明の組成物の製造方法に使用可能な錠剤製造装置における一例の要部を示す模式図である。

【図5】図５は、本発明の組成物の製造方法に使用可能な錠剤製造装置の一例の要部を示す模式図である。

【図6】図６は、本発明の組成物の製造方法に使用可能な錠剤製造装置の一例の要部を示す模式図である。

【図7】図７は、本発明の組成物の製造方法に使用可能な錠剤製造装置の他の例の概略平面図である。

【図8】図８は、図７の錠剤製造装置の概略正面図である。

【図9】図９は、本発明の組成物の製造方法に使用可能な錠剤製造装置の他の例における成形装置及びその近傍装置の概略正面図である。

【図10】図１０は、本発明の他の実施形態における組成物の製造方法の工程を示す模式図である。

【図11】図１１は、本発明の他の実施形態における組成物の製造方法の圧縮成形工程を示す模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

（組成物）
本発明の組成物は、少なくともカンデサルタンシレキセチル、及び糖類を含有し、前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、練合溶媒で練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなり、好ましくは結合剤を含有し、更に必要に応じて、その他の成分を含む。本発明の組成物は、結合剤を更に含有し、前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記結合剤を溶解した前記練合溶媒で練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなることが好ましい。

【0010】

＜カンデサルタンシレキセチル＞
カンデサルタンシレキセチルは、カンデサルタンのプロドラッグである。
前記カンデサルタンの化学名は、２−ブチル−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝ベンズイミダゾール−７−カルボン酸であり、その構造式は下記構造式（１）の通りである。

【化1】

【0011】

前記カンデサルタンシレキセチルの化学名は、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレート）であり、その構造式は下記構造式（２）の通りである。
前記カンデサルタンシレキセチルは、胃腸管から吸収される間に、急速かつ完全にカンデサルタンに加水分解される。前記カンデサルタンシレキセチルは、白色からオフホワイトの粉末であり、水及びメタノールにはほとんど不溶性である。前記カンデサルタンシレキセチルは、従来公知の方法により製造することができ、市販品を用いることができる。該市販品としては、例えば、ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ（Ａｓｓｉａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．，Ｔｅｖａ−Ｔｅｃｈ ｓｉｔｅ製）などが挙げられる。

【化2】

【0012】

前記カンデサルタンシレキセチルの前記組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．４質量％〜３０質量％が好ましく、１質量％〜２４質量％がより好ましい。前記含有量が、０．４質量％未満であると、１錠あたりの質量及び大きさが大きすぎることがあり、３０質量％を超えると、１錠あたりの大きさが小さすぎて取り扱いにくくなることがある。一方、前記含有量が、より好ましい範囲であると、錠剤の大きさの点で有利である。

【0013】

＜糖類＞
前記糖類としては、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。これらの中でも、服用感（味）の点で、マンニトールが好ましく、苛酷な条件下での経時的な錠剤物性の安定性の面で、乳糖がより好ましい。
前記糖類の前記組成物における含有量としては、７０質量％〜９９．６質量％が好ましく、７６質量％〜９９質量％がより好ましく、８２質量％〜９９質量％が特に好ましい。前記含有量が、７０質量％未満であると、１錠あたりの大きさが小さすぎて取り扱いにくくなることがあり、９９．６質量％を超えると、１錠あたりの質量及び大きさが大きすぎることがある。一方、前記含有量が、特に好ましい範囲であると、錠剤の大きさの点で有利である。

【0014】

＜練合溶媒＞
前記練合溶媒は、水及び含水有機溶媒のいずれかである。
前記含水有機溶媒における有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの製薬上許容される水溶性有機溶媒が挙げられる。前記練合溶媒における有機溶媒と水との配合比（有機溶媒／水の質量比）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０〜４が好ましく、０〜３がより好ましく、０．０５〜０．２が特に好ましい。前記混合比が４を超えると、経済的に不利であるほか、結合剤の種類によっては沈殿を生ずるなどの不具合が生じる場合があり、また引火の危険性が増大することがある。一方、前記混合比が、特に好ましい範囲であると、成型後の錠剤物性が好適に保たれる点で有利である。
前記練合溶媒の添加量としては、前記カンデサルタンシレキセチルと、前記糖類と、前記結合剤との総量１００質量部に対し、１質量部〜２５質量部が好ましく、３質量部〜２０質量部がより好ましい。

【0015】

＜結合剤＞
前記結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも１種であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。これらの中でも、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンが好ましい。
前記結合剤の前記組成物における含有量としては、０質量％であってもよいが、０．０１質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましい。前記含有量が、より好ましい範囲であると、十分な錠剤の強度が維持でき、好適な錠剤物性が得られる点で有利である。

【0016】

＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、通常、医薬組成物に用いることができる公知の成分を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記糖類以外の他の糖類、前記結合剤以外の他の結合剤、滑沢剤、崩壊剤、嬌味剤、香料などが挙げられる。
前記他の糖類としては、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。前記他の結合剤としては、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。前記崩壊剤としては、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。前記嬌味剤としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。前記香料としては、例えば、ｌ-メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。

【0017】

［湿製錠剤］
一実施形態において、本発明の組成物は、前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記練合溶媒及び前記結合剤を溶解した前記練合溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、圧縮成型してなる組成物である。これらの中でも、本発明の組成物は、圧縮成型してなる湿製錠剤であることが好ましく、該湿製錠剤は、後述する本発明の組成物の製造方法により製造することができる。
このようにして得られた組成物は、例えば、空隙率を測定することにより同定することができる。また、本発明の組成物は、空隙率が２０％以上の錠剤であることが好ましく、空隙率が２０％〜３５％の錠剤であることがより好ましく、空隙率が２０％〜３０％の錠剤であることが特に好ましい。
ここで、前記「空隙率」は、例えば、水銀圧入細孔分布測定装置（オートポア、株式会社島津製作所製）を用いて下記式（１）に基づいて測定することができる。
ε（％）＝Ｖｍ／Ｖｓ ・・・式（１）
ただし、式（１）中、εは、空隙率を示し、Ｖｍは、組成物の細孔容積を示し、Ｖｓは、組成物の体積を示す。
ここで、前記Ｖｍ及びＶｓは、それぞれ下記式（２）及び（３）より求める。
Ｖｍ＝Ｗｔ／Ｗｓ ・・・式（２）
ただし、式（２）中、Ｗｔは、圧入水銀量（ｃｍ^３）を示し、Ｗｓは、組成物質量（ｇ）を示す。
Ｖｓ＝Ｗｍ／Ｌｄ ・・・式（３）
ただし、式（３）中、Ｗｍは、組成物の容積あたりの水銀質量（ｇ）を示し、Ｌｄは、水銀の密度（ｇ／ｃｍ^３）を示す。

【0018】

［湿式造粒物］
また、他の実施形態において、本発明の組成物は、前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記練合溶媒及び前記結合剤を溶解した前記練合溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、湿式造粒してなる組成物（湿式造粒物）である。本発明の組成物は、必要に応じて製剤化助剤を加えて湿式造粒して、顆粒剤、細粒剤とすることができ、更にカプセルに充填してカプセル剤とすることができる。
前記湿潤粉体を湿式造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の湿式造粒法を選択することができ、例えば、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法などが挙げられる。
なお、前記湿潤粉体は、後述する錬合工程により調製することができる。

【0019】

［湿製錠剤］
更なる実施形態において、本発明の組成物は、前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記練合溶媒及び前記結合剤を溶解した前記練合溶媒のいずれかで練合して湿潤粉体とし、湿式造粒してなる組成物（湿式造粒物）を、さらに圧縮成型してなる組成物（湿製錠剤）である。

【0020】

（組成物の製造方法）
本発明の組成物の製造方法は、少なくとも練合工程と、圧縮成型工程とを含み、更に必要に応じて適宜選択した、乾燥工程などのその他の工程を含む。

【0021】

＜練合工程＞
前記練合工程は、少なくとも前記カンデサルタンシレキセチルと前記糖類とを練合する工程である。
前記練合の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができるが、カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記練合溶媒で練合して湿潤粉体とする方法が挙げられる。また、カンデサルタンシレキセチルと前記糖類との混合物を、前記結合剤を溶解した前記練合溶媒で練合して湿潤粉体とする方法が好ましい。
前記糖類及び前記結合剤の好ましい態様としては、本発明の組成物において記載したものを用いることができる。

【0022】

前記混合物を調製するための混合装置としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の装置を適宜選択することができ、例えば、高速攪拌造粒装置などの装置が挙げられる。

【0023】

前記練合を行う装置としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の装置を適宜選択することができ、例えば、リボンミキサー、高速攪拌造粒機などの装置が挙げられる。

【0024】

＜圧縮成型工程＞
前記圧縮成型工程は、前記練合工程において得られた湿潤粉体を、圧縮成型する工程である。
前記圧縮成型工程における充填加圧時の圧力としては、２ｋｇ／ｃｍ^２〜１６０ｋｇ／ｃｍ^２であり、５ｋｇ／ｃｍ^２〜８０ｋｇ／ｃｍ^２が好ましく、５ｋｇ／ｃｍ^２〜６０ｋｇ／ｃｍ^２がより好ましく、５ｋｇ／ｃｍ^２〜４０ｋｇ／ｃｍ^２が特に好ましい。前記圧力が、２ｋｇ／ｃｍ^２未満であると、良好な成型性が得られないことがあり、１６０ｋｇ／ｃｍ^２を超えると、組成によっては、所望のカンデサルタンシレキセチルの環境安定性が得られないことがある。一方、前記圧力が、特に好ましい範囲であると、カンデサルタンシレキセチルの温度安定性、湿度安定性、及び光安定性の全てが向上する点で有利である。

【0025】

前記練合物を圧縮成型する方法としては、上記を満たす限り特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、特開平８−１９５８９号公報に開示される錠剤製造装置、特開平８−１９５８８号公報に開示される錠剤製造装置、ロータリー打錠機などの装置を用いて圧縮成型する方法などが挙げられる。

【0026】

＜＜乾燥工程＞＞
圧縮成型して得られた組成物を乾燥する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の装置を用いた乾燥方法を適宜選択することができ、そのような装置としては、例えば、棚式乾燥機、ベルトコンベアを備えた通風乾燥機などが挙げられる。前記乾燥工程は、例えば、錠剤の成形中及び成形後など、複数回行ってもよい。

【0027】

−湿製錠剤製造装置−
特開平８−１９５８８号公報に開示される錠剤製造装置（１）及び特開平８−１９５８９号公報に開示される錠剤製造装置（２）、並びに該錠剤製造装置を用いた本発明の組成物の製造方法について、以下に説明する。

【0028】

−−錠剤製造装置（１）−−
特開平８−１９５８８号公報に開示される錠剤製造装置（１）は、複数の充填穴を備えた第１テーブルと、複数のモールド穴を備えて第１テーブルに部分的に接触して相対移動する第２テーブルとを使用し、第１テーブルの充填穴に湿潤粉体を過分に供給し、充填穴に供給された湿潤粉体を第１テーブルの充填穴と第２テーブルのモールド穴とが重なる位置で充填ピンにより第２テーブルのモールド穴に加圧充填し、次いで両テーブルを相対移動させてモールド穴内の湿潤粉体を擦り切ることにより、錠剤を成形するようにしたものである。

【0029】

したがって、前記錠剤製造装置（１）によれば、湿潤粉体を加圧してから擦り切るので、湿潤粉体の取り扱いが容易になって生産性が向上し、錠剤の空隙率や重量、寸法等のばらつきが少なくなり、機械的強度の高い、溶解性及び崩壊性に優れた錠剤を、高い精度及び品質で生産することができる。

【0030】

以下、前記錠剤製造装置（１）の一態様について説明する。図１は、前記錠剤製造装置（１）の概略平面図、図２は、図１の矢視ＩＩ−ＩＩ方向における概略正面図である。ベッド１の上には、小径の第１テーブル２と大径の第２テーブル３とが、ステーションＢの位置で、第２テーブル３の上に第１テーブル２が部分的に接触して重なるように、水平方向に回転可能に配置されている。これら第１テーブル２及び第２テーブル３は、それぞれモータ４及びこのモータ４にチェーンを介して連結された２台の間欠割出装置５を含む駆動装置により間欠回転駆動される。第１テーブル２には、円周方向に４等分された位置に、それぞれ２個ずつの充填穴６が設けられており、第２テーブル３には、円周方向に８等分された位置に、それぞれ２個ずつの成形用穴であるモールド穴７が設けられている。充填穴６とモールド穴７は同径であり、ステーションＢの位置で充填穴６の下にモールド穴７が重なるように、第１テーブル２と第２テーブル３との位置が設定され、かつ間欠割出装置５により回転角を割出されて駆動される。

【0031】

充填穴６とモールド穴７が同心的に位置決めされるステーションＢには、充填加圧装置８が第１テーブル２の上方に配置され、充填加圧装置８の下部には、充填穴６及びモールド穴７のよりも少し径の小さい充填ピン９が取り付けられている。この充填ピン９に対向する第１テーブル２の下部には、充填受け部材１０が配置されている。ステーションＢに対して１８０度反対側の第１テーブル２側のステーションＡの位置には、第１テーブル２の上部にホッパー１１が配置され、これに対向するように第１テーブル２の下部にホッパー受け部材１２が配置されている。

【0032】

第２テーブル３のステーションＢから時計回り方向に４５度回転したステーションＣの位置には、第２テーブル３を介して対向するように離型剤塗布装置１１４が配置されている。第２テーブル３のステーションＣからさらに４５度回転したステーションＤの位置には、成形装置１１３が配置されている。この成形装置１１３は、第２テーブル３の両側にそれぞれ対向するように配置された同じ構造の上部成形装置１２１と下部成形装置１２２とからなり、それぞれ成形用金型である上杵１２３及び下杵１２４を有する。第２テーブル３のステーションＤからさらに時計回り方向に４５度ずつ回転したステーションＥからＦ、Ｇにかけては、乾燥装置１６が第２テーブル３の上方に配置されている。

【0033】

さらに、第２テーブル３のステーションＧから時計回り方向に４５度回転したステーションＨの位置には、第２テーブル３の上方に取り出し装置１７が配置され、その下部に取り出しピン１８が取り付けられている。ステーションＨの第２テーブル３の下方には、コンベア１９の一端側が配置され、コンベア１９の他端側はベッド１の側方に延びており、途中に乾燥装置２０が配置されている。第１テーブル２と第２テーブル３とは、第１テーブル２が２回転する間に第２テーブル３が１回転するように、かつ充填穴６及びモールド穴７が、それぞれのステーションに確実に停止するように、間欠割出装置５により第１テーブル２は、９０度ずつ、第２テーブル３は、４５度ずつ間欠駆動される。

【0034】

次に、前記錠剤製造装置（１）の動作について図３を参照しながら説明する。まず、ステーションＡにおいては、図３（ａ）に示すように、ホッパー１１の中に収容した湿潤粉体Ｐを第１テーブル２の充填穴６に充填供給する。充填穴６の下部にはホッパー受け部材１２が配置されているので、湿潤粉体Ｐは、確実に充填穴６内に供給される。このとき、充填穴６には湿潤粉体Ｐを山盛りに過分に供給しておく。実際には、充填穴６の上部をすり鉢状に形成するか、又は第１テーブル２を第２テーブル３よりも厚めに形成するか、もしくは充填穴６の周囲部分だけを厚く形成して、湿潤粉体Ｐが第２テーブル３のモールド穴７の容積よりも十分多く供給されるようにしておく。湿潤粉体Ｐを供給された充填穴６は、２ストロークでステーションＢに移動し、別の充填穴６がホッパー１１の下に位置する。

【0035】

使用する湿潤粉体Ｐは、前記カンデサルタンシレキセチルと、前記糖類と、必要に応じて、前記結合剤と、滑沢剤、崩壊剤、嬌味剤、香料などから選択される少なくとも１種の前記その他の成分と、前記練合溶媒とからなる混合粉体である。

【0036】

ステーションＢにおいては、図３（ｂ）に示すように、湿潤粉体Ｐを充填供給された充填穴６は、下部を充填受け部材１０により当てがわれた第２テーブル３のモールド穴７に重ねられ、その上から充填加圧装置８の充填ピン９が降下してきて、充填穴６内の湿潤粉体Ｐを一定の圧力で加圧して第２テーブル３のモールド穴７に押し込む。このときの圧力は、通常２ｋｇ／ｃｍ^２〜１６０ｋｇ／ｃｍ^２であり、５ｋｇ／ｃｍ^２〜８０ｋｇ／ｃｍ^２が好ましく、５ｋｇ／ｃｍ^２〜６０ｋｇ／ｃｍ^２が好ましく、５ｋｇ／ｃｍ^２〜４０ｋｇ／ｃｍ^２が特に好ましい。充填穴６内には、前工程において予め過分の湿潤粉体Ｐが供給されているので、モールド穴７を埋め尽くしてもまだ充填穴６に湿潤粉体Ｐが残る状態になる。

【0037】

次に、図３（ｃ）に示すように、第２テーブル３がステーションＣに向けて移動しようとするとき、湿潤粉体Ｐを充填されたモールド穴７と充填穴６とは接触しながら相対移動するので、モールド穴７に充填された湿潤粉体Ｐが両方の穴のエッジ部分で擦り切られることになり、モールド穴７内に錠剤となる基本部分が成形される。

【0038】

ステーションＣにおいては、図３（ｄ）に示すように、第２テーブル３のモールド穴７内に充填された湿潤粉体Ｐに、その両側から離型剤塗布装置１１４のノズル１１４ａ，１１４ｂから離型剤（滑沢剤とも言われ、張り付き防止用の物質）が塗布される。この離型剤の塗布は、次工程における面取り成形を、湿潤粉体Ｐに直接接触する上杵１２３及び下杵１２４を使用して行なうので、これらの杵に湿潤粉体Ｐが付着しないように行なわれるものである。湿潤粉体Ｐは、その特有な粘りや濡れによる接着性のため、杵に付着して錠剤の形が崩れたり、杵に付着固化することにより製造上の障害を起こすからである。

【0039】

前記錠剤製造装置（１）では、離型剤の一部が錠剤となる湿潤粉体Ｐに付着するので、前記離型剤としては、人体に無害なものが使用される。そのような離型剤としては、特に制限することなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース糖類、コンスターチや馬鈴薯澱粉等の澱粉類、無水珪酸類、シリコン油等の医薬品の滑沢剤として使用されるものを挙げることができる。これらの中でも、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、コンスターチや馬鈴薯澱粉等の澱粉類が特に好ましい。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

【0040】

ステーションＤにおいては、図３（ｅ）に示すように、両面に離型剤を塗布されたモールド穴７内の湿潤粉体Ｐは、上部成形装置１２１の上杵１２３及び下部成形装置１２２の下杵１２４により上下から成形され、上下両面が上杵１２３及び下杵１２４の端面に形成された面取り形状に沿って成形される。湿潤粉体Ｐには離型剤が塗布されているので、これらの杵１２２，１２４に湿潤粉体Ｐが付着することがない。なお、この面取りは、錠剤の角をとって飲みやすくするためのものであり、平面による面取りのみならず、球面による丸み付けをもこの面取りに含めるものとする。また、この面取り成形を行なわない場合は、前工程の離型剤塗布も必要ない。さらに、この面取り成形とともに割線や製品マーク等を刻印するための成形を行なってもよい。

【0041】

次に、ステーションＥ、Ｆ、Ｇにおいては、図３（ｆ）に示すように、モールド穴７の中で成形された湿潤粉体Ｐが、乾燥装置１６により乾燥されて固化し、錠剤となる。そして、図３（ｇ）に示すステーションＨにおいて、モールド穴７の中で固化した湿潤粉体Ｐは、取り出し装置１７の取り出しピン１８が降下することにより下方に押し出され、回転するコンベア１９のベルト上に落下する。落下した湿潤粉体Ｐは、乾燥装置２０でさらに乾燥された後、所定のトレイに排出される。排出工程の前にも滑沢材塗布工程を設けることができる。

【0042】

このように、前記錠剤製造装置（１）及び該錠剤製造装置（１）を用いた本発明の組成物の製造方法によれば、第１テーブル２の充填穴６に供給された湿潤粉体Ｐを第２テーブル３のモールド穴７に充填ピン９を加圧充填した後、第１テーブル２と第２テーブル３とを相対移動させることにより、モールド穴７内の湿潤粉体Ｐを擦り切って錠剤の形に成形するので、製造が容易で大量生産が可能であり、また錠剤の空隙率や重量、寸法等のばらつきも少なくなり、機械的強度も高くなり、精度及び品質の高い錠剤を製造することができる。

【0043】

なお、前記錠剤製造装置（１）において、図３（ｄ）の面取り前工程において、離形剤を直接湿潤粉体Ｐに塗布する替わりに、離形剤塗布装置１１４をステーションＤに配置して、図４に示すように、上杵１２３及び下杵１２４の湿潤粉体Ｐに接触する側の端面に離形剤を塗布してから、図３（ｅ）の面取り工程を行なうようにしてもよい。

【0044】

また、図５に示すように、第２テーブル３のモールド穴７の下部を、上面を面取り形状に形成し、そこに予め離型剤を塗布したスライドピン３０により塞ぎ、このスライドピン３０をレール３１により昇降可能に構成しておくことにより、充填受け部材１０、ホッパー受け部材１２、下杵１２４、取り出しピン１８等が不要になる。この場合、スライドピン３０を上昇させて錠剤を抜き出した後、グリッパ等の別の手段によりベルトコンベア１９上に移動させる。

【0045】

さらに、図６に示すように、第２テーブル３のモールド穴７の替わりに、底部を閉じて空気穴３２を形成するとともに、角部を面取り形状としたモールド穴３３とすることにより、同様に充填受け部材１０、ホッパー受け部材１２、下杵１２４及び取り出しピン１８等が不要になる。この場合は、空気穴３２にエアを供給して錠剤の取り出しを行なうが、取り出された製品には、空気穴３２に相当する部分に湿潤粉体の残留物が生じるので、これを除去する必要がある。

【0046】

−−錠剤製造装置（２）−−
特開平８−１９５８９号公報に開示される錠剤製造装置（２）は、前記湿潤粉体を成形用穴に充填し、この成形用穴内の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成形用金型により錠剤の形に成形するようにしたものである。

【0047】

したがって、前記錠剤製造装置（２）によれば、成形用穴内の前記湿潤粉体と成形用金型との間には、張り付き防止フィルムが介在しているので、成形用金型に湿潤粉体が張り付くのを防止しながら角部の面取りや表面のマーク等を施すことができ、高齢者や小児が服用しやすく、かつ生産性や精度及び品質の高い錠剤製造方法及びその装置を実現することができる。

【0048】

以下、前記錠剤製造装置（２）の一態様について説明する。図７は、前記錠剤製造装置（２）の概略平面図、図８は、同装置の概略正面図である。前記錠剤製造装置（２）は、前記錠剤製造装置（１）における成形装置１１３及び離型剤塗布装置１１４に代えて、後述する成形装置２１３、離型剤塗布装置２１４及び張り付き防止フィルム送り装置２１５を備える以外は、前記錠剤製造装置（１）と同様の構成を備える。したがって、図７及び図８において、図１及び図２と同一の符号を有する部材及びその作動については、図１及び図２において説明した通りである。

【0049】

前記錠剤製造装置（２）における成形装置２１３は、ステーションＤの位置に、第２テーブル３を介して対向するように配置されている。成形装置２１３には、図７及び図８に示すように、離型剤塗布装置２１４及び張り付き防止フィルム送り装置２１５が付属している。
図９は、成形装置２１３と、これに付属して配置された離型剤塗布装置２１４と張り付き防止フィルム送り装置２１５との位置関係を示している。成形装置２１３は、第２テーブル３の両側にそれぞれ配置された同じ構造の上部成形装置２２１と下部成形装置２２２とからなり、それぞれ成形用金型である上杵２２３及び下杵２２４を有する。上杵２２３及び下杵２２４の端面は面取り形状に形成されている。張り付きフィルム送り装置２１５もまた、第２テーブル３の両側に同じ構造のものが配置され、成形装置２２１，２２２のそれぞれの一方の側に配置されて、樹脂製又はゴム製のテープ状の張り付き防止フィルム２２５を巻かれてこれを送り出す送りリール２２６と、その反対側に配置されて、使用済みの張り付き防止フィルム２２５を巻取る巻取りリール２２７と、成形装置２２１，２２２の両側に配置されて、張り付き防止フィルム２２５に張力を与えるテンション装置２２８，２２９とを備えている。また、各送りリール２２６側のテンション装置２２８と各成形装置２２１，２２２との間には、張り付き防止フィルム２２５の第２テーブル３側の面に離型剤（滑沢剤とも言われ、張り付き防止用の物質）を塗布する離型剤塗布装置２１４が配置されている。なお、この離型剤塗布装置２１４は、張り付き防止フィルム２２５に前記湿潤粉体が付着するのを防止するためのものであり、使用する張り付き防止フィルム２２５が、ポリテトラフルオロエチレンなどの離型性に優れたものである場合には設ける必要はない。また、錠剤に離型剤が混入するのを嫌う場合にも設置されない。張り付き防止フィルム２２５としては、柔軟性があって切断しにくく、成形時に湿潤粉体が付着しにくく、医薬品の安定性等に影響せず、医薬品の包装材料として使用できるフィルムを用いるのが好ましい。例えば、ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネートなどのフィルムが用いられる。そのフィルムの厚みとしては、１０μｍ〜３０μｍが好ましい。

【0050】

次に、前記錠剤製造装置（２）の動作について図１０を参照しながら説明する。図１０（ａ）〜図１０（ｃ）における部材及びその作動については、図３（ａ）〜図３（ｃ）において説明した通りである。
ステーションＤにおいては、図１０（ｄ）に示すように、モールド穴７内の湿潤粉体Ｐは、上部成形装置２２１の上杵２２３及び下部成形装置２２２の下杵２２４により、それぞれ張り付き防止フィルム２２５を介して上下から成形され、両面が上杵２２３及び下杵２２４の端面形状に沿って面取り成形されるとともに、上杵２２３及び下杵２２４に湿潤粉体Ｐが付着するのを防止する。この面取り成形は、錠剤の角をとって磨損や欠けを少なくするためのものであり、本明細書では、面取りとは平面による面取りのみならず、球面による丸み付けをも面取りに含めるものとする。

【0051】

この工程について図９及び図１１を参照してさらに詳しく説明する。図９及び図１１（ａ）では、離型剤塗布装置２１４により離型剤を塗布された張り付き防止フィルム２２５は、各成形装置２２１，２２２の両側に配置されたテンション装置２２８，２２９により張力が与えられて、それぞれ上杵２２３及び下杵２２４の端面に軽く圧接している。次に、図１１（ｂ）では、移動してきた第２テーブル３のモールド穴７内の湿潤粉体Ｐに対し、各成形装置２２１，２２２によりそれぞれ上杵２２３及び下杵２２４が互いに近づくように移動して、湿潤粉体Ｐを張り付き防止フィルム２２５を介して成形する。次いで図１１（ｃ）のように、上杵２２３及び下杵２２４が互いに離間すると、湿潤粉体Ｐの粘性により張り付き防止フィルム２２５は僅かの間だけ湿潤粉体Ｐに付着しているが、張り付き防止フィルム２２５は各テンション装置２２８，２２９により常に張力が加えられているので、図１１（ｄ）のように湿潤粉体Ｐからすぐに離れる。このとき、張り付き防止フィルム２２５上の離型剤は、その一部が湿潤粉体Ｐに移し取られる。そして、図１１（ｅ）のように、フィルム送り装置２１５により張り付き防止フィルム２２５が所定量だけ送られて、離型剤が塗布された新しい面が上杵２２３及び下杵２２４に位置することになる。なお、前記錠剤製造装置（２）において使用する離型剤としては、前記錠剤製造装置（１）において説明した離型剤と同じものを使用することができる。

【0052】

次に、図１０に戻ってステーションＥ、Ｆ、Ｇにおいては、図１０（ｅ）に示すように、モールド穴７の中で成形された湿潤粉体Ｐが、乾燥装置１６により乾燥されて固化し、錠剤となる。そして、図１０（ｆ）に示すステーションＨにおいて、モールド穴７の中で固化した湿潤粉体Ｐは、取り出し装置１７の取り出しピン１８により下方に押し出され、回転するコンベア１９のベルト上に落下する。落下した湿潤粉体Ｐは、乾燥装置２０でさらに乾燥された後、所定のトレイに排出される。

【0053】

このように、前記錠剤製造装置（２）及び該錠剤製造装置（２）を用いた本発明の組成物の製造方法によれば、第１テーブル２の充填穴６に供給された湿潤粉体Ｐを第２テーブル３のモールド穴７に充填ピン９を充填加圧した後、第１テーブル２と第２テーブル３とを相対移動させることにより、モールド穴７内の湿潤粉体Ｐを擦り切り、その後に成形装置２１３により湿潤粉体Ｐを上杵２２３及び下杵２２４により張り付き防止フィルム２２５を介して面取り成形するので、製造が容易で大量生産が可能であり、また錠剤の空隙率、質量などのばらつきも少なく、機械的強度も高くなり、精度及び品質の高い錠剤を製造することができる。

【0054】

なお、前記錠剤製造装置（２）では、第１テーブル２と第２テーブル３の相対移動によりモールド穴７内の湿潤粉体Ｐを擦り切るようにしているが、別のスクレーパなどの擦り切り手段を用いて擦り切るようにしてもよい。また、面取り成形の前の工程で、湿潤粉体Ｐを充填穴６からモールド穴７へ移動させる際に加圧しているが、面取り成形前には加圧せずに、面取り成形時にのみ同様な圧力で加圧するようにしてもよい。さらに、面取り成形の工程では、割線や製品マークなどを同時に成形するようにしてもよい。

【0055】

また、前記錠剤製造装置（２）では、図１０（ｆ）の取り出し行程において、張り付き防止フィルムを使用することもできる。図１０（ｇ）〜図１０（ｊ）は、そのような態様を示している。即ち、図１０（ｇ）〜図１０（ｊ）の実施例においては、取り出し装置１７に付属して張り付き防止フィルム送り装置２４４が配列されている。張り付き防止フィルム送り装置２４４は、張り付き防止フィルム２４０が巻かれている送りリール２４３と、その反対側に配置されて、使用済みの張り付き防止フィルム２４０を巻取る巻取りリール２４２と、巻取りリール２４２に隣接する位置に配置され、送りリール２４３から巻取りリール２４２へ張り付き防止フィルム２４０を間欠的に送るようになっている送り装置２４１とを有し、取り出し装置１７と第２テーブル３との間を通って張り付き防止フィルム２４０を間欠的に移動させるようになっている。また、この態様においては、取り出し装置の取り出しピン１８ａの端面は、湿潤粉体Ｐの形状に合わせた面取り形状に形成されている。この態様において、図１０（ｇ）の状態から、湿潤粉体Ｐは、取り出しピン１８ａによって張り付き防止フィルム２４０を介して図１０（ｈ）及び図１０（ｉ）のように押し出されて、回転するコンベヤ１９のベルト上に落下する。図１０（ｇ）から図１０（ｉ）までの取り出しピン１８ａの作動の間は、送り装置２４１は停止しており、取り出しピン１８ａが図１０（ｇ）の位置から図１０（ｉ）の位置まで移動するにつれて、その移動量に応じた量だけ張り付き防止フィルム２４０は送りリール２４３から引き出される。湿潤粉体Ｐがコンベヤ１９のベルト上に落下した後、図１０（ｊ）のように取り出しピン１８ａは上昇し、それと同期して送り装置２４１が作動して、使用済みの張り付き防止フィルム２４０を、使用量に相当する量だけ巻取りリール２４２に巻き取らせる。このように張り付き防止フィルム２４０を使用することにより、湿潤粉体Ｐが取り出しピン１８ａに張り付くことを確実に防止することができる。なお、張り付き防止フィルム２４０の材質、厚みなどは、張り付き防止フィルム２２５のそれと同様のものでよい。

【実施例】

【0056】

以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に制限されるものではない。

【0057】

（実施例１）
錠剤あたり、カンデサルタンシレキセチル４ｍｇ及びＤ−マンニトール１５４．８８ｍｇに、ポリビニルアルコール１．１２ｍｇを溶解した水−エタノール（７５：２５、質量比）混合溶媒１７．１２ｍｇを加えて練合した。この練合物を特開平８−１９５８９号公報に開示される前記錠剤製造装置を用い、３０ｋｇ／ｃｍ^２の圧力にて充填加圧することにより圧縮成型して製錠し、１錠あたり１６０．０ｍｇの錠剤を得た。

【0058】

＜評価＞
作製した錠剤について、以下のように評価した。
＜＜カンデサルタンシレキセチルの類縁物質の測定＞＞
作製した錠剤について、カンデサルタンシレキセチルの類縁物質、即ち、カンデサルタンシレキセチルの分解物質の量を、以下のＨＰＬＣ条件により測定した。また、カンデサルタンシレキセチルの類縁物質量（％）は、ＨＰＬＣのカンデサルタンシレキセチル原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の％で表した。
−試料溶液の調製−
得られた錠剤に、水４．０ｍｌを加え、次いでアセトニトリル１０．０ｍｌを加えて溶解した後に、１０分間の超音波処理を行い、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間）、０．４５μｍフィルター（商品名：Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＨ、ミリポア社製）を用いてろ過したものを、ＨＰＬＣに呈する試料溶液とした。
−標準溶液の調製−
カンデサルタンシレキセチルの原薬１０ｍｇを精密に量り、アセトニトリル−水混液（３：２）を加え２５ｍＬとした。この溶液１ｍｌを正確に量り、アセトニトリル−水混液（３：２）を加えて１００ｍｌとし、標準溶液とした。
−ＨＰＬＣ条件−
装置： 日立Ｄ７０００
カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−４ ３μｍ、４．６×１５０ｍｍ、３０℃
注入量： １０μＬ
検出： ＵＶ ２５４ｎｍ
流量： １．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相Ａ：アセトニトリル：水：酢酸＝１０：９０：１（体積比）の溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル：水：酢酸＝９０：１０：１（体積比）の溶液
勾配スケジュール：
Ａ Ｂ
０ｍｉｎ〜３０．０ｍｉｎ ４２％−＞ ０％ ５８％−＞１００％
３０．０ｍｉｎ〜３２．５ｍｉｎ ０％ １００％
３２．５ｍｉｎ〜３３．０ｍｉｎ ０％−＞４２％ １００％−＞ ５８％
３３．０ｍｉｎ〜３６．０ｍｉｎ ４２％ ５８％
収集時間：３６ｍｉｎ

【0059】

＜＜熱及び湿度安定性評価試験＞＞
得られた錠剤をシャーレに入れた開放条件において、下記表２に示す通りの条件下で０．５ヶ月間又は１ヶ月間保存した後、上記測定方法を用いてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質量（％）を測定した。結果を表２に示す。
なお、表２中の「冷所」とは、約４℃、湿度成り行きの条件を示す。

【0060】

＜＜光安定性評価試験＞＞
得られた錠剤をシャーレに入れた開放条件において、キセノンランプ（キセノン光安定性試験機ＬＴＸ−０１、長野科学社製）を用い、照射量１２０万ｌｕｘ・ｈの条件下で露光した後、上記測定方法を用いてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質を測定した。結果を表３に示す。

【0061】

（参考例２）
実施例１において、ポリビニルアルコールに代えて参考例２の錠剤を作製した。
得られた錠剤について、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表２及び表３に示す。

【0062】

（比較例１）
表１に表す通りの配合にて、直接打錠し、比較例２の錠剤を作製した。
得られた錠剤について、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表２及び表３に示す。

【0063】

（比較例２）
実施例１の錠剤に代えて、先発製剤であるブロプレス（登録商標）錠４（武田薬品工業株式会社；１錠あたりカンデサルタンシレキセチル４ｍｇを含有する）を比較例２の錠剤として用い、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表２及び表３に示す。
また、前記ブロプレス（登録商標）錠４の添付文書より、該錠剤に使用されていることが想定される成分について、表１中、「＊」にて示した。

【0064】

（比較例３及び４）
特願平４−３０３９８８号公報に記載の実施例（本発明「Ａ」：ポリエチレングリコール６０００含有）及び比較例（対照「Ｂ」：ポリエチレングリコール６０００非含有）と同様の処方により、比較例３及び４の錠剤を作製した。
具体的には、下記表１の処方に従い、カンデサルタンシレキセチルと、乳糖水和物と、トウモロコシデンプンと、ポリエチレングリコール６０００（ただし、比較例４では、代わりに乳糖水和物を用いた）とをラボ用万能粉粒体処理装置（メカノミル、岡田精工株式会社製）を用いて混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーして流動層造粒乾燥機（パルビスミニベット、ヤマト科学株式会社製）を用いて造粒及び乾燥後、整粒機（コーミル、スクリーン径０．８ｍｍ、株式会社パウレック製）を用いて整粒し、カルボキシメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）を用いて直径７．０ｍｍ、隅角平面の杵を用いて１３０ｍｇ／錠、圧力２，０００ｋｇ／ｃｍ^２で打錠し、硬度３０Ｎ〜４０Ｎの錠剤を得た。
得られた錠剤について、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表２に示す。

【0065】

（実施例４〜９、１３及び１４、並びに、参考例３及び１０〜１２）
実施例１において、各組成を表４−１及び表４−２に表す分量添加したこと以外は、実施例１と同様にして、実施例４〜９、１３及び１４、並びに、参考例３及び１０〜１２の錠剤を作製した。
得られた錠剤について、実施例１と同様に上記評価を実施した。結果を表５−１及び表５−２に示す。
また、参考例３、実施例６、８及び９の空隙率を、水銀圧入細孔分布測定装置（オートポア、株式会社島津製作所製）を用いて下記式（１）に基づいて測定した。
ε（％）＝Ｖｍ／Ｖｓ ・・・式（１）
ただし、式（１）中、εは、空隙率を示し、Ｖｍは、組成物の細孔容積を示し、Ｖｓは、組成物の体積を示す。
その結果、参考例３、実施例６、８及び９の空隙率は、それぞれ２９％、２４％、２４％及び２５％であり、空隙率２０％を超えるものであった。

【0066】

【表1】

【0067】

【表2】

【0068】

【表3】

【0069】

【表4-1】

【0070】

【表4-2】

【0071】

【表5-1】

【0072】

【表5-2】

【0073】

表２の結果から、熱及び湿度安定性試験において、本発明組成物である実施例１及び参考例２では、比較例１〜４に比べてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質（分解物質）が顕著に少なく、カンデサルタンシレキセチルが極めて安定であることがわかった。また、冷所の条件においても、本発明組成物である実施例１及び参考例２では、比較例１〜４に比べてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質（分解物質）が顕著に少なく、カンデサルタンシレキセチルが極めて安定であることがわかった。
また、表３の結果から、光安定性試験において、本発明組成物では、比較例１〜２に比べてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質（分解物質）が顕著に少なく、カンデサルタンシレキセチルが極めて安定であることがわかった。

【0074】

表５−１及び表５−２の結果から、熱及び湿度安定性試験、及び光照射安定性試験において、本発明組成物である実施例４〜９、１３及び１４、並びに、参考例３及び１０〜１２では、いずれも比較例１〜４に比べてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質（分解物質）が顕著に少なく、カンデサルタンシレキセチルが極めて安定であることがわかった。また、冷所の条件においても、本発明組成物である実施例４〜９、１３及び１４、並びに、参考例３及び１０〜１２では、いずれも比較例１〜４に比べてカンデサルタンシレキセチルの類縁物質（分解物質）が顕著に少なく、カンデサルタンシレキセチルが極めて安定であることがわかった。

【0075】

なお、実施例１、４〜９、１３、及び１４、参考例２、３、及び１０〜１２、並びに、比較例１〜４で用いた各成分の具体的な内容は、下記表６に示す通りである。

【0076】

【表6】

【産業上の利用可能性】

【0077】

本発明の組成物及びその製造方法は、カンデサルタンシレキセチルの温度安定性、湿度安定性、及び光安定性の全てが向上し、よって、環境安定性に優れるカンデサルタンシレキセチルを安定化した組成物及びその製造方法を提供することができるので、医薬組成物として好適に利用可能である。

【符号の説明】

【0078】

１ ベッド
２ 第１テーブル
３ 第２テーブル
４ モータ
５ 間欠割出装置
６ 充填穴
７ モールド穴
８ 充填加圧装置
９ 充填ピン
１０ 充填受け部材
１１ ホッパー
１２ ホッパー受け部材
１１３，２１３ 成形装置
１１４，２１５ 離型剤塗布装置
２１５ 張り付き防止フィルム送り装置
１６ 乾燥装置
１７ 取り出し装置
１８ 取り出しピン
１９ コンベア
２０ 乾燥装置
３０ スライドピン
３１ レール
３２ 空気穴
３３ モールド穴
１２１，２２１ 上部成形装置
１２２，２２２ 下部成形装置
１２３，２２３ 上杵
１２４，２２４ 下杵
２２５ 張り付き防止フィルム
２２６ 送りリール
２２７ 巻取りリール
２２８，２２９ テンション装置
２４０ 張り付き防止フィルム
２４１ 送り装置
２４２ 巻取りリール
２４３ 送りリール
２４４ 張り付き防止フィルム送り装置

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】