特許 5756805 Ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5756805

(24)【登録日】2015年6月5日

(45)【発行日】2015年7月29日

(54)【発明の名称】Ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン

(51)【国際特許分類】

   C07D 223/16 20060101AFI20150709BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20150709BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20150709BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20150709BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150709BHJP

【ＦＩ】

   C07D223/16 ACSP

   C07D401/04

   C07D401/12

   C07D403/04

   C07D403/06

   C07D403/10

   A61K31/55

   A61P9/00

   A61P11/06

   A61P29/00

   A61P31/00

   A61P31/04

   A61P35/00

   A61P37/02

   A61P37/06

   A61P37/08

   A61P43/00 111

   A61P43/00 105

【請求項の数】16

【全頁数】131

(21)【出願番号】特願2012-525676(P2012-525676)

(86)(22)【出願日】2010年8月18日

(65)【公表番号】特表2013-502431(P2013-502431A)

(43)【公表日】2013年1月24日

(86)【国際出願番号】US2010045935

(87)【国際公開番号】WO2011022509

(87)【国際公開日】20110224

【審査請求日】2013年8月16日

(31)【優先権主張番号】61/234,971

(32)【優先日】2009年8月18日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511027770

【氏名又は名称】ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．

(73)【特許権者】

【識別番号】504344509

【氏名又は名称】アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100062409

【弁理士】

【氏名又は名称】安村 高明

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ハウバート， ジェイムズ ジェフリー

(72)【発明者】

【氏名】ディッチ， グレゴリー

(72)【発明者】

【氏名】ハーシュバーグ， ロバート

(72)【発明者】

【氏名】バージェス， ローレンス イー．

(72)【発明者】

【氏名】ドハーティー， ジョージ エー．

(72)【発明者】

【氏名】イアリー， シー． トッド

(72)【発明者】

【氏名】グローネバーグ， ロバート ディー．

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ， ザッカリー

【審査官】 深谷 良範

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５０４７６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５０４７６４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式I:

【化99】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Iにおいて:
Yは、ヘテロアリールであり;
R²は、OR¹⁴およびNR⁶R⁷から選択され;
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環またはベンジルから選択され、ここで該アルキル、該シクロアルキル、または該ベンジルは、-F、-OR⁸、-NR¹²SO₂R¹³、-C(=O)NR¹²R¹³から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR⁶とR⁷とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R⁸は、水素およびアルキルから選択され、そして
R¹²、R¹³およびR¹⁴は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されている、
化合物。

【請求項2】

式III:

【化102】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式IIIにおいて、
Tは、CH、CZ、またはNであり;
Uは、CH、CZ、またはNであり;
Vは、CH、CZ、またはNであり;
Xは、CH、CZ、またはNであり;
Wは、CH、CZ、またはNであり;
Zは、ハロゲン、-CN、-CONR¹⁶R¹⁷、-COOR¹⁸、-CH=CHCOOR¹⁸、および-OR¹⁹から選択され;
R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、およびR¹⁹は、各々独立して、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され；
R²は、OR¹⁴およびNR⁶R⁷から選択され;
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環またはベンジルから選択され、ここで該アルキル、該シクロアルキル、または該ベンジルは、-F、-OR⁸、-NR¹²SO₂R¹³、-C(=O)NR¹²R¹³から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR⁶とR⁷とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R⁸は、水素およびアルキルから選択され、そして
R¹²、R¹³およびR¹⁴は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されている、
化合物。

【請求項3】

式IV:

【化103】

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩。

【請求項4】

【化110】

【化111】

【化112】

【化113】

【化114】

【化115】

【化116】

ならびにその互変異性体、そのエナンチオマーおよびその塩からなる群より選択される化合物。

【請求項5】

【化117】

【化118】

【化119】

ならびにその互変異性体、そのエナンチオマーおよびその塩からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

【化120】

【化121】

ならびにその互変異性体、そのエナンチオマーおよびその塩からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。

【請求項7】

【化122】

【化123】

ならびにその互変異性体、そのエナンチオマーおよびその塩からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。

【請求項8】

【化124】

ならびにその互変異性体、そのエナンチオマーおよびその塩からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。

【請求項9】

【化125】

ならびにその互変異性体、そのエナンチオマーおよびその塩からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。

【請求項10】

前記塩が、薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置するためのキットであって:
a)請求項1〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を含有する薬学的組成物;および
b)必要に応じて、使用説明書
を備える、キット。

【請求項12】

請求項1〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物。

【請求項13】

請求項1〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を含有する組成物であって、TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置する際に使用するための、組成物。

【請求項14】

前記TLR7および/またはTLR8により媒介される状態が、胆管がん、脳がん、乳がん、子宮頚部がん、絨毛上皮腫、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、上皮内新生物、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん、肉腫、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、ならびに他の癌腫および肉腫から選択される癌である、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

請求項1〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を含有する組成物であって、アレルギーを処置する際に使用するための、組成物。

【請求項16】

前記アレルギーが、アレルゲンに対する後天性過敏症、湿疹、アレルギー性鼻炎またはコリーザ、枯草熱、喘息、蕁麻疹（urticaria）(蕁麻疹（hives）)、食物アレルギー、または他のアトピー性状態である、請求項１５に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願）
本願は、2009年８月18日に出願された米国仮特許出願番号61/234,971に対する優先権を主張する。上記出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【0002】

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、免疫機能を調節するための方法および組成物に関する。より特定すると、本発明は、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を調節するための組成物および方法に関する。

【背景技術】

【0003】

（技術水準の説明）
免疫系の刺激（先天免疫および適応性免疫のいずれかまたは両方の刺激を包含する）は、宿主に対する保護的な結果または有害な生理学的結果のいずれかをもたらし得る、複雑な現象である。近年、適応性免疫を開始させて支持すると考えられている、先天免疫の基礎にある機構に対する興味が増大している。この興味は、部分的には、高度に保存されたパターン認識レセプタータンパク質のファミリーの最近の発見によってもたらされている。このファミリーは、Toll様レセプター(TLR)として公知であり、病原体関連分子パターン(PAMP)に対するレセプターとして、先天免疫に関与すると考えられている。従って、先天免疫を調節するために有用な組成物および方法は、非常に興味深い。なぜなら、これらの組成物および方法は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、対宿主性移植片病(GvHD)、感染、がん、および免疫欠損を包含する状態に対する治療アプローチに影響を与え得るからである。

【0004】

Toll様レセプター(TLR)は、生物(哺乳動物を含む)が微生物を検出して先天的な免疫応答を開始することを可能にする、I型膜貫通タンパク質である(非特許文献１)。これらのレセプターは、相同性の細胞質ドメインおよびロイシンに富む細胞外ドメインを含み、そして代表的に、ホモ二量体を形成し、これらのホモ二量体は、細胞外(または内在性)シグナルを感知し、引き続いて、MyD88(骨髄様分化因子88)などのアダプター分子を介して、シグナル伝達カスケードを開始させる。TLRの細胞質ドメインには、非常に高い相同性が存在し、そのため、最初には、類似のシグナル伝達経路が全てのTLRについて存在すると提唱された(非特許文献２)。実際に、全てのTLRはNF-κBキナーゼおよびMAPキナーゼを活性化させ得る。しかし、TLRの活性化から誘導されるサイトカイン/ケモカイン放出プロフィールは、各TLRについて独特であるようである。さらに、TLRが刺激するシグナル伝達経路は、サイトカインレセプターであるIL-1Rが誘導する経路と非常に類似している。このことは、これらのレセプターが共有する相同性（すなわち、TIR(Toll/IL-1R相同性)ドメイン）に起因し得る。一旦、TIRドメインがTLRにおいて活性化されてMyD88が漸増すると、セリン/トレオニンキナーゼのIRAKファミリーの活性化が生じ、これは最終的に、Ik-Bの分解およびNF-κBの活性化を促進する(非特許文献３)。このカスケードは、細胞外刺激が細胞内事象を促進することを可能にするように設計されるようであるが、いくらかのTLRがエンドソームに移動し、ここでもまたシグナル伝達が開始され得ることの証拠がある。このプロセスは、巻き込まれた微生物との密接な接触を可能にし得、そしてこれらのレセプターが先天免疫応答において果たす役割に合う(非特許文献４)。このプロセスはまた、損傷した組織(例えば、炎症性疾患において)またはアポトーシスにより放出された宿主核酸が、エンドソーム提示を介する応答を誘発することを可能にし得る。哺乳動物の間で、この迅速な応答を調整する11種のTLRが存在する。先天免疫応答が適応免疫応答を微生物により引き起こされるTLR活性化のパターンによって開始させるという、数年前に提案された仮定(非特許文献５)は、現在では裏付けられている。従って、様々な群の感染性生物によって提示される病原体関連分子パターン(PAMP)は、特定のサイトカイン、ケモカイン、および成長因子または増殖因子が関与する先天免疫応答をもたらし、その後、感染性病原体に対して調整された正確な適応免疫応答を抗原提示によりもたらし、抗体産生および細胞傷害性T細胞生成をもたらす。

【0005】

グラム陰性細菌リポ多糖類(LPS)は、長きにわたり、アジュバントおよび免疫賦活剤であると理解されており、そして敗血症性ショックと類似の炎症反応を哺乳動物において誘発するための病理学的ツールであると理解されている。遺伝アプローチを使用して、TLR4は、LPSのレセプターであると識別された。LPSがTLR4のアゴニストであることの発見は、ワクチンおよびヒト疾患治療のためのTLR調節の有用性を例証する(非特許文献６)。現在、種々のTLRアゴニストが、特定の細胞型の増殖およびアポトーシスを調節することに加えて、B細胞、好中球、肥満細胞、好酸球、内皮細胞および数種の上皮を活性化させ得ることが理解されている。

【0006】

現在まで、TLR7およびTLR8（これらはいくらか類似している）は、エンドソーム区画において見出される一本鎖RNAに対するレセプターであると特徴付けられており、従って、ウイルス投与に対する免疫応答のために重要であると考えられている。イミキモッド（認可された局所抗ウイルス/抗がん薬）は、最近、特定の皮膚障害における臨床効力が実証された、TLR7アゴニストであると記載された(非特許文献７)。この低分子薬物は、ssRNAの構造的模倣物であると記載された。TLR8は、最初に2000年に記載され(非特許文献８)、そしてウイルス感染に対する先天免疫応答に関与することが迅速に認められた(非特許文献９)。

【0007】

最近、抗ウイルス活性を有する特定のイミダゾキノリン化合物が、TLR7およびTLR8のリガンドであることが報告された(非特許文献１０;非特許文献１１)。イミダゾキノリンは、抗ウイルス特性および抗腫瘍特性を有する、免疫細胞の強力な合成アクチベーターである。野生型マウスおよびMyD88欠損マウス由来のマクロファージを使用して、Hemmiらは最近、２種のイミダゾキノリン（イミキモッドおよびレシキモド(R848)）が、野生型細胞においてのみ、腫瘍壊死因子(TNF)およびインターロイキン-12(IL-12)を誘導し、そしてNF-icBを活性化させることを報告した、このことは、TLRを介する活性化と矛盾しない(非特許文献１０)。TLR7を欠損するが他のTLRは欠損しないマウス由来のマクロファージは、これらのイミダゾキノリンに応答して、検出可能なサイトカインを産生しなかった。さらに、これらのイミダゾキノリンは、脾性B細胞の用量依存性増殖および細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を、野生型マウス由来の細胞において誘導したが、TLR7-/-マウス由来の細胞においては誘導しなかった。ルシフェラーゼ分析は、ヒト胚腎臓細胞におけるヒトTLR7の発現が、レシキモドに応答するNF-κB活性化をもたらすが、TLR2またはTLR4の発現はもたらさないことを確立した。従って、Hemmiらの知見は、これらのイミダゾキノリン化合物が、TLR7を介するシグナル伝達を誘導し得る、TLR7の非天然リガンドであることを示唆する。最近、R848もまた、ヒトTLR8に対するリガンドであることが報告された(非特許文献１１)。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Beutler, B., Nature 2004, 430:257-263

【非特許文献2】Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004, 209:191-198

【非特許文献3】Means T. K., et al. Life Sci. 2000, 68:241-258

【非特許文献4】Underhill, D. M., et al., Nature 1999, 401:811-815

【非特許文献5】Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb. Syrup. Quant. Biol. 1989, 54:1-13

【非特許文献6】Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, 406:782-787

【非特許文献7】Miller R. L., et al., Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14

【非特許文献8】Du, X., et al., European Cytokine Network 2000 (Sept.), 11(3):362-371

【非特許文献9】Miettinen, M., et al., Genes and Immunity 2001 (Oct.), 2(6):349-355

【非特許文献10】Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200

【非特許文献11】Jurk M., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:499

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

toll様レセプターを調節する化合物についての大きな治療可能性を考慮して、すでになされた研究にもかかわらず、これらの化合物の使用および治療利点を広げるかなりの必要性が、存在し続けている。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式I:

【化99】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Iにおいて:
Yは、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここで該置換されたアリールまたは該置換されたヘテロアリールは、CN、OH、-C(=O)R⁹、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R⁹から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R⁹は、アルキル、OR¹⁵、およびNR¹⁰R¹¹から選択され;
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され、
R¹⁰およびR¹¹は各々独立して、アルキルであり、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR¹⁰とR¹¹とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R²は、OR¹⁴およびNR⁶R⁷から選択され;
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、複素環またはベンジルから選択され、ここで該アルキル、該シクロアルキル、または該ベンジルは、-F、-OR⁸、-NR¹²SO₂R¹³、-C(=O)NR¹²R¹³から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR⁶とR⁷とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R⁸は、水素およびアルキルから選択され、そして
R¹²、R¹³およびR¹⁴は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、
a)Yが

【化100】

で置換されたアリールである場合、R²は-OEtではなく、または
b)Yが、-C(=O)R⁹で置換されたアリールであり、R⁹がNR¹⁰R¹¹であり、かつR¹⁰とR¹¹とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R²は、-OEtでも-N(プロピル)₂でもない、
化合物。
（項目２）
式II:

【化101】

を有する、項目1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式IIにおいて、Wは、Hまたは-OHであり;Zは、Hまたは-OHであり;そしてnは、1または2であり、
ただし、WとZとの両方がHであり、かつnが1である場合、R²は-OEtでも-N(プロピル)₂でもない、
化合物。
（項目３）
式III:

【化102】

を有する、項目1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式IIIにおいて、
Tは、CH、CZ、またはNであり;
Uは、CH、CZ、またはNであり;
Vは、CH、CZ、またはNであり;
Xは、CH、CZ、またはNであり;
Wは、CH、CZ、またはNであり;
Zは、ハロゲン、-CN、-CONR¹⁶R¹⁷、-COOR¹⁸、-CH=CHCOOR¹⁸、および-OR¹⁹から選択され;そして
R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、およびR¹⁹は、各々独立して、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択される、
化合物。
（項目４）
式IV:

【化103】

を有する、項目5に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩。
（項目５）
式V:

【化104】

を有する、項目5に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Vにおいて、Uは、NまたはCZであり、そしてZはハロゲンである、化合物。
（項目６）
式VI:

【化105】

を有する、項目1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIにおいて、
Jは独立して、ハロゲン、-C(=O)R⁹および-CH=CHC(=O)R⁹から選択され;
pは、1、2、および3から選択され;
ただし、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した

【化106】

である場合、R²は-OEtではなく、そしてさらに、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した

【化107】

である場合、R²は、-OEtでも-N(プロピル)₂でもない、
化合物。
（項目７）
式VII:

【化108】

を有する、項目1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIIにおいて:
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで該アリールまたは該ヘテロアリールは、-C(=O)R⁹、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R⁹から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R⁹は、アルキル、OR¹⁵、およびNR¹⁰R¹¹から選択され;
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;
R¹⁰およびR¹¹は各々独立して、アルキルであり、ここで該アルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR¹⁰とR¹¹とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、Yが、-C(=O)R⁹で置換されたアリールであり、R⁹がNR¹⁰R¹¹であり、かつR¹⁰とR¹¹とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R⁶とR⁷とは両方がプロピルにはならない、
化合物。
（項目８）
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここで該アリールまたは該ヘテロアリールは、-C(=O)R⁹、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R⁹から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R⁹は、OR¹⁵であり;
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;そして
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている、
項目7に記載の化合物。
（項目９）
Yは、置換されたアリールであり、ここで該アリールは、-C(=O)R⁹で置換されており;
R⁹は、アルキル、OR¹⁵、およびNR¹⁰R¹¹から選択され;
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;
R¹⁰とR¹¹とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで該アルキルまたは該アルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、R⁹がNR¹⁰R¹¹であり、かつR¹⁰とR¹¹とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R⁶とR⁷とは両方がプロピルにはならない、
項目7に記載の化合物。
（項目１０）
式VIIa:

【化109】

を有する、項目7に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIIaにおいて:
vは、0、1、または2であり;
R⁶は、H、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここで該プロピルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R⁷は、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここで該プロピルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、vが0である場合、R⁶とR⁷とは両方がプロピルにはならない、
化合物。
（項目１１）

【化110】

【化111】

【化112】

【化113】

【化114】

【化115】

【化116】

およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
（項目１２）

【化117】

【化118】

【化119】

およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、項目11に記載の化合物。
（項目１３）

【化120】

【化121】

およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、項目11に記載の化合物。
（項目１４）

【化122】

【化123】

およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、項目11に記載の化合物。
（項目１５）
前記塩が薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。
（項目１６）
TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置するためのキットであって:
a)項目1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を含有する薬学的組成物;および
b)必要に応じて、使用説明書
を備える、キット。
（項目１７）
項目1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物。
（項目１８）
TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効量の項目1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
患者の免疫系を調節する方法であって、免疫系の調節を必要とする患者に、有効量の項目1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を投与する工程を包含する、方法。
（発明の要旨）
本明細書中に記載される組成物は、インビトロおよびインビボにおいて、免疫応答を調節するために有用である。このような組成物は、多数の治療用途において（例えば、望ましくない免疫活性が関与する状態（炎症性障害および自己免疫障害が挙げられる）を処置または予防するための方法において）用途を見出す。

【0011】

具体的には、本発明は、式I:

【0012】

【化1】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式Iにおいて:
Yは、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここでこの置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、CN、OH、-C(=O)R⁹、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R⁹から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R⁹は、アルキル、OR¹⁵、またはNR¹⁰R¹¹から選択され;
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され、
R¹⁰およびR¹¹は各々独立して、アルキルであり、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR¹⁰とR¹¹とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R²は、OR¹⁴およびNR⁶R⁷から選択され;
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはベンジルから選択され、ここでこのアルキル、シクロアルキル、またはベンジルは、-F、-OR⁸、-NR¹²SO₂R¹³、-C(=O)NR¹²R¹³から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR⁶とR⁷とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、この複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R⁸は、水素およびアルキルから選択され、そして
R¹²、R¹³およびR¹⁴は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、
a)Yが

【0013】

【化2】

で置換されたアリールである場合、R²は、-OCH₂CH₃(-OEt)ではなく、または
b)Yが、-C(=O)R⁹で置換されたアリールであり、R⁹がNR¹⁰R¹¹であり、かつR¹⁰とR¹¹とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R²は-OEtでも-N(プロピル)₂でもない。

【0014】

本発明はまた、式II:

【0015】

【化3】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IIにおいて、Wは、Hまたは-OHであり;Zは、Hまたは-OHであり;nは、1または2であり、そしてR²は、式Iにおいて定義されたとおりであり;
ただし、WとZとの両方がHであり、かつnが1である場合、R²は-OEtでも-N(プロピル)₂でもない。

【0016】

本発明はまた、式III:

【0017】

【化4】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IIIにおいて、
Tは、CH、CZ、またはNであり;
Uは、CH、CZ、またはNであり;
Vは、CH、CZ、またはNであり;
Xは、CH、CZ、またはNであり;
Wは、CH、CZ、またはNであり;
Zは、ハロゲン、-CN、-CONR¹⁶R¹⁷、-COOR¹⁸、-CH=CHCOOR¹⁸、および-OR¹⁹から選択され;
R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、およびR¹⁹は、各々独立して、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;そしてR²は、式Iにおいて定義されたとおりである。

【0018】

本発明はまた、式IV:

【0019】

【化5】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IVにおいて、R²は、式Iにおいて定義されたとおりである。

【0020】

本発明はまた、式V:

【0021】

【化6】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式Vにおいて、Uは、NまたはCZであり、そしてZはハロゲンであり;そしてR²は、式Iにおいて定義されたとおりである。

【0022】

本発明はまた、式VI:

【0023】

【化7】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式VIにおいて、
Jは独立して、ハロゲン、-C(=O)R⁹および-CH=CHC(=O)R⁹から選択され;
pは、1、2、および3から選択され;そしてR²は、式Iにおいて定義されたとおりであり;
ただし、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した

【0024】

【化8】

である場合、R²は-OEtではなく、さらに、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した

【0025】

【化9】

である場合、R²は、-OEtでも-N(プロピル)₂でもない。

【0026】

本発明はまた、式VII:

【0027】

【化10】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式VIIにおいて:
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここでこのアリールまたはヘテロアリールは、-C(=O)R⁹、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R⁹から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R⁹は、アルキル、OR¹⁵、およびNR¹⁰R¹¹から選択され;
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;
R¹⁰およびR¹¹は各々独立して、アルキルであり、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR¹⁰とR¹¹とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここでこのアルキルまたはアルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、Yが、-C(=O)R⁹で置換されたアリールであり、R⁹がNR¹⁰R¹¹であり、かつR¹⁰とR¹¹とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R⁶とR⁷とは両方がプロピルにはならない。

【0028】

本発明の化合物は、他の公知の治療剤と組み合わせて使用され得る。従って、本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物またはその塩を、第二の治療剤と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。

【0029】

本発明はさらに、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を調節する方法を提供し、この方法は、TLR7および／またはTLR8を発現する細胞を、有効量の本発明の化合物またはその塩と接触させる工程を包含する。１つの局面において、この方法は、TLR7および／またはTLR8により媒介される、免疫刺激シグナル伝達を阻害する。

【0030】

本発明は、被験体においてTLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を調節する方法をさらに提供し、この方法は、TLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を有するか、または発症する危険がある患者に、本発明の化合物またはその塩を、この被験体においてTLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を阻害するために有効な量で投与する工程を包含する。

【0031】

本発明は、被験体においてTLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を調節する方法をさらに提供し、この方法は、TLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を有するか、または発症する危険がある患者に、本発明の化合物またはその塩を、この被験体においてTLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を促進するために有効な量で投与する工程を包含する。

【0032】

本発明はさらに、TLR7および／またはTLR8により媒介される細胞活性の調節による疾患または状態を処置または予防する方法を提供し、この方法は、この疾患または状態を有するか、または発症する危険がある温血動物（例えば、哺乳動物であり、例えば、ヒト）に、本発明の化合物またはその塩を投与する工程を包含する。

【0033】

本発明は、哺乳動物の免疫系を調節する方法をさらに提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物またはその塩を、この免疫系を調節するために有効な量で投与する工程を包含する。

【0034】

さらに、本明細書中に記載される疾患または状態(例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病)を、このような疾患または状態を罹患する哺乳動物（例えば、ヒト）において処置する際の医薬として使用するための、本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本明細書中に記載される疾患および状態(例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病)の、このような疾患または状態を罹患する哺乳動物（例えば、ヒト）における処置のための医薬の調製における、本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。

【0035】

さらに、本明細書中に記載される疾患または状態(例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病)の、この疾患または状態に曝露されたかまたは罹りやすいが、まだそのような疾患または状態の症状を経験も示しもしていない哺乳動物（例えば、ヒト）にける予防における医薬としての使用のための、本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本明細書中に記載される疾患および状態(例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病)の、このような疾患または状態を罹患する哺乳動物（例えば、ヒト）の処置のための医薬の調製における、本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。

【0036】

この疾患または状態は、例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病から選択される。

【0037】

本発明はさらに、本発明の１種以上の化合物またはその塩を備えるキットを提供する。このキットは、第二の化合物、または第二の治療剤を含有する処方物をさらに備え得る。

【0038】

本発明の別の局面は、式Iの化合物を調製するための中間体を提供する。式Iの特定の化合物は、他の式Iの化合物のための中間体として使用され得る。

【0039】

本発明のさらなる利点および新規特徴は、一部は以下の説明に記載され、そして一部は、以下の明細書の調査により当業者に明らかになるか、または本発明の実施により知られ得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に具体的に示される手段、組み合わせ、組成物、および方法によって、実現または達成され得る。

【発明を実施するための形態】

【0040】

（発明の詳細な説明）
特定の局面において、本発明は、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を調節するために有用な組成物および方法を提供する。より特定すると、本発明の１つの局面は、式I:

【0041】

【化11】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩を提供し、式Iにおいて:
Yは、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここでこの置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、CN、OH、-C(=O)R⁹、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R⁹から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R⁹は、アルキル、OR¹⁵、およびNR¹⁰R¹¹から選択され;
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され、
R¹⁰およびR¹¹は各々独立して、アルキルであり、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR¹⁰とR¹¹とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R²は、OR¹⁴およびNR⁶R⁷から選択され;
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはベンジルから選択され、ここでこのアルキル、シクロアルキル、またはベンジルは、-F、-OR⁸、-NR¹²SO₂R¹³、-C(=O)NR¹²R¹³から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR⁶とR⁷とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、この複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R⁸は、水素およびアルキルから選択され、そして
R¹²、R¹³およびR¹⁴は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、
a)Yが

【0042】

【化12】

で置換されたアリールである場合、R²は、-OCH₂CH₃(-OEt)ではなく、または
b)Yが、-C(=O)R⁹で置換されたアリールであり、R⁹がNR¹⁰R¹¹であり、かつR¹⁰とR¹¹とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R²は-OEtでも-N(プロピル)₂でもない。

【0043】

例えば、本発明の化合物は、Yが

【0044】

【化13】

で置換されたアリールであり、そしてR²が-OEtではない、式Iの化合物である。

【0045】

別の実施形態において、本発明の化合物は、Yが、-C(=O)R⁹で置換されたアリールであり、R⁹がNR¹⁰R¹¹であり、かつR¹⁰とR¹¹とが、これらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成しており、そしてR²は-OEtでも-N(プロピル)₂でもない、式Iの化合物である。

【0046】

別の実施形態において、本発明の化合物は、Yは、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここでこの置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、-C(=O)R⁹および-CH=CHC(=O)R⁹から独立して選択される１個以上の基で置換されている、式Iの化合物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、Yが、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここでこの置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは-C(=O)R⁹で置換されている、式Iの化合物である。別の実施形態において、本発明の化合物は、Yが、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ここでこの置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは-CH=CHC(=O)R⁹で置換されている、式Iの化合物である。

【0047】

本発明の１つの局面は、式II:

【0048】

【化14】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式IIにおいて、Wは、Hまたは-OHであり;Zは、Hまたは-OHであり;nは、1または2であり、そしてR²は、式Iについて記載されたとおりである。１つの実施形態において、本発明は、式IIを有する化合物またはその塩に関するが、ただし、WとZとの両方がHであり、nが1である場合、R²は-OEtでも-N(プロピル)₂でもない。

【0049】

１つの実施形態において、本発明は、式IIa:

【0050】

【化15】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式IIaにおいて、Wは、Hまたは-OHであり;Zは、Hまたは-OHであり、そしてR²は、式Iについて記載されたとおりである。１つの実施形態において、本発明は、式IIaを有する化合物またはその塩に関するが、ただし、WとZとの両方がHである場合、R²は-OEtでも-N(プロピル)₂でもない。

【0051】

１つの実施形態において、本発明は、式IIb:

【0052】

【化16】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式IIbにおいて、Wは、Hまたは-OHであり;Zは、Hまたは-OHであり、そしてR²は、式Iについて記載されたとおりである。

【0053】

１つの実施形態において、本発明は、式IIまたは式IIaを有し、ここでWはHであり、そしてZはHである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、WまたはZのうちの一方がHであり、そして他方が-OHである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、WがHであり、そしてZが-OHである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Wが-OHであり、そしてZがHである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Wが-OHであり、そしてZが-OHである、化合物またはその塩に関する。

【0054】

１つの実施形態において、本発明は、式IIまたは式IIaを有し、ここでZに隣接する立体中心の立体化学がR配置である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Zに隣接する立体中心の立体化学がS配置である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Wに隣接する立体中心の立体化学がR配置である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Wに隣接する立体中心の立体化学がS配置である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Zに隣接する立体中心の立体化学がR配置であり、そしてWに隣接する立体中心がS配置である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Zに隣接する立体中心の立体化学がR配置であり、そしてWに隣接する立体中心がR配置である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Zに隣接する立体中心の立体化学がS配置であり、そしてWに隣接する立体中心がR配置である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Zに隣接する立体中心の立体化学がS配置であり、そしてWに隣接する立体中心がS配置である、化合物またはその塩に関する。

【0055】

本発明の１つの局面は、式III:

【0056】

【化17】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式IIIにおいて、
Tは、CH、CZ、またはNであり;
Uは、CH、CZ、またはNであり;
Vは、CH、CZ、またはNであり、
Xは、CH、CZ、またはNであり、
Wは、CH、CZ、またはNであり、
Zは、ハロゲン、-CN、-CONR¹⁶R¹⁷、-COOR¹⁸、-CH=CHCOOR¹⁸、および-OR¹⁹から選択され;
R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、およびR¹⁹は、各々独立して、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;そしてR²は、式Iについて記載されたとおりである。

【0057】

１つの実施形態において、本発明は、式IIIa:

【0058】

【化18】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式IIIaにおいて、Tは、CH、CZ、またはNであり;Zは、ハロゲン、-CN、-CONR¹⁶R¹⁷、-COOR¹⁸、-CH=CHCOOR¹⁸、および-OR¹⁹から選択され;R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、およびR¹⁹は、各々独立して、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;そしてR²は、式Iについて記載されたとおりである。

【0059】

１つの実施形態において、本発明は、式IIIb:

【0060】

【化19】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式IIIbにおいて、
Uは、CH、CZ、またはNであり;Zは、ハロゲン、-CN、-CONR¹⁶R¹⁷、-COOR¹⁸、-CH=CHCOOR¹⁸、および-OR¹⁹から選択され;R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、およびR¹⁹は、各々独立して、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;そしてR²は、式Iについて記載されたとおりである。

【0061】

１つの実施形態において、本発明は、式IIIc:

【0062】

【化20】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式IIIcにおいて、
Vは、CH、CZ、またはNであり;Zは、ハロゲン、-CN、-CONR¹⁶R¹⁷、-COOR¹⁸、-CH=CHCOOR¹⁸、および-OR¹⁹から選択され;R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、およびR¹⁹は、各々独立して、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;そしてR²は、式Iについて記載されたとおりである。

【0063】

１つの実施形態において、本発明は、式IIId:

【0064】

【化21】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式IIIdにおいて、
T、UおよびVは、各々独立して、CH、CZ、またはNから選択され;Zは、ハロゲン、-CN、-CONR¹⁶R¹⁷、-COOR¹⁸、-CH=CHCOOR¹⁸、および-OR¹⁹から選択され;R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、およびR¹⁹は、各々独立して、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;そしてR²は、式Iについて記載されたとおりである。

【0065】

１つの実施形態において、本発明は、ZがCNである、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIIdまたはその塩を有する化合物またはその塩に関する。

【0066】

１つの実施形態において、本発明は、ZがCONR¹⁶R¹⁷である、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIIdまたはその塩を有する化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹⁶とR¹⁷との両方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルがメチルおよびエチルから選択される、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルがメチルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルがエチルである、化合物またはその塩に関する。

【0067】

１つの実施形態において、本発明は、ZがCOOR¹⁸である、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIIdまたはその塩を有する化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹⁸がHである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹⁸がアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルがメチルおよびエチルから選択される、化合物またはその塩に関する。

【0068】

１つの実施形態において、本発明は、ZがOR¹⁹である、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIIdまたはその塩を有する化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹⁹がHである、化合物またはその塩に関する。

【0069】

１つの実施形態において、本発明は、Zが-CH₂O(アルキル)である、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIIdまたはその塩を有する化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルがエチルである、化合物またはその塩に関する。

【0070】

１つの実施形態において、本発明は、Zがハロゲンである、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIIdまたはその塩を有する化合物またはその塩に関する。

【0071】

１つの実施形態において、本発明は、Zが-CH=CHCOOR¹⁸である、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIIdまたはその塩を有する化合物またはその塩に関する。

【0072】

本発明の１つの局面は、式IV:

【0073】

【化22】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式IVにおいて、R²は、式Iについて記載されたとおりである。

【0074】

本発明の１つの局面は、式V:

【0075】

【化23】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式Vにおいて、Uは、NまたはCZであり;Zはハロゲンであり;R¹⁸は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;そしてR²は、式Iについて記載されたとおりである。１つの実施形態において、本発明は、R¹⁸がエチルまたはメチルである、化合物またはその塩に関する。

【0076】

本発明の１つの局面は、式VI:

【0077】

【化24】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩に関し、式VIにおいて、
Jは独立して、ハロゲン、-C(=O)R⁹および-CH=CHC(=O)R⁹から選択され;
pは、1、2、および3から選択され;
R²は、OR¹⁴およびNR⁶R⁷から選択され;
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはベンジルから選択され、ここでこのアルキル、シクロアルキル、またはベンジルは、-F、-OR⁸、-NR¹²SO₂R¹³、-C(=O)NR¹²R¹³から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されるか、またはR⁶とR⁷とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、さらに、この複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R⁸は、水素およびアルキルから選択され;
R⁹は、アルキル、OR¹⁵、およびNR¹⁰R¹¹から選択され;
R¹⁰およびR¹¹は各々独立して、アルキルであり、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR¹⁰とR¹¹とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R¹²、R¹³およびR¹⁴は、各々独立して、Hおよびアルキルから選択され;そして
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択される。１つの実施形態において、本発明は、式VIを有する化合物またはその塩に関するが、ただし、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した

【0078】

【化25】

である場合、R²は-OEtではなく、そしてさらに、pが1であり、かつJが、アリール環の4位に結合した

【0079】

【化26】

である場合、R²は、-OEtでも-N(プロピル)₂でもない。

【0080】

１つの実施形態において、本発明は、Jがアリール環の4位に結合している、式VIを有する化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Jがアリール環の3位に結合している、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Jがアリール環の2位に結合している、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Jが-CH=CHC(=O)R⁹である、化合物またはその塩に関する。

【0081】

１つの実施形態において、本発明は、式VIを有し、ここでJが-C(=O)R⁹である化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、pが2であり、一方のJが-C(=O)R⁹であり、そして他方のJがハロゲンである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁹がOR¹⁵である化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹⁵がアルキルである化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹⁵がエチルおよびメチルから選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、一方のJが-C(=O)R⁹であり、そして他方のJがFである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁹がOR¹⁵である化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹⁵が-CH₂O(アルキル)である化合物またはその塩に関する。

【0082】

本発明の１つの局面は、式VII:

【0083】

【化27】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式VIIにおいて:
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここでこのアリールまたはヘテロアリールは、-C(=O)R⁹、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R⁹から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R⁹は、アルキル、OR¹⁵、およびNR¹⁰R¹¹から選択され;
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;
R¹⁰およびR¹¹は各々独立して、アルキルであり、ここでこのアルキルは、-OHで必要に応じて置換されているか、またはR¹⁰とR¹¹とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここでこのアルキルまたはアルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、Yが、-C(=O)R⁹で置換されたアリールであり、R⁹がNR¹⁰R¹¹であり、かつR¹⁰とR¹¹とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R⁶とR⁷とは両方がプロピルにはならない。

【0084】

別の実施形態において、本発明は、式VIIを有する化合物に関し、式VIIにおいて:
Yは、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、ここでこのアリールまたはヘテロアリールは、-C(=O)R⁹、ハロゲン、および-CH=CHC(=O)R⁹から独立して選択される１個以上の基で置換されており;
R⁹は、OR¹⁵であり;
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され;そして
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここでこのアルキルまたはアルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている。

【0085】

別の実施形態において、本発明は:
Yは、置換されたアリールであり、ここでこのアリールは、-C(=O)R⁹で置換されており;
R⁹は、アルキル、OR¹⁵、およびNR¹⁰R¹¹から選択され;
R¹⁵は、H、アルキル、および-CH₂O(アルキル)から選択され、
R¹⁰とR¹¹とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式環を形成し、ここでこの複素環式環は、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;そして
R⁶およびR⁷は、各々独立して、H、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここでこのアルキルまたはアルケニルは、-Fまたは-OHから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており;
ただし、R⁹がNR¹⁰R¹¹であり、R¹⁰とR¹¹とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピロリジン環を形成する場合、R⁶とR⁷とは両方がプロピルにはならない、
式VIIを有する化合物に関する。

【0086】

別の実施形態において、本発明は、R⁶およびR⁷が、各々独立してアルキルであり、ここでこのアルキルは、-Fおよび-OHから独立して選択される１個以上の基で置換されている、式VIIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、R⁶およびR⁷が、各々独立してアルキルであり、ここでこのアルキルは置換されていない、式VIIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Yが置換されたアリールである、式VIIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Yが置換されたフェニルである、式VIIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、Yが置換されたヘテロアリールである、式VIIを有する化合物に関する
別の実施形態において、本発明は、式VIIa:

【0087】

【化28】

を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式VIIaにおいて:
vは、0、1、または2であり;
R⁶は、H、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここでこのプロピルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
R⁷は、アリル、プロパ-1-エニル、およびプロピルから選択され、ここでこのプロピルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
ただし、vが0である場合、R⁶とR⁷とは両方がプロピルにはならない。

【0088】

別の実施形態において、本発明は、R⁶およびR⁷が各々独立してプロピルであり、ここでこのプロピルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されている、式VIIaを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、R⁶およびR⁷が各々独立してプロピルであり、ここでR⁶またはR⁷のうちの一方が１個以上の-OHで置換されており、そして他方は置換されていない、式VIIaを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、R⁶およびR⁷が各々、置換されていないプロピルである、式VIIaを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、vが0である、式VIIaを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、vが1または2である、式VIIaを有する化合物に関する。

【0089】

本発明の１つの局面は、R²が-OR¹⁴である、式I、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IV、式V、または式VIを有する、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹⁴がアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルがエチルである、化合物またはその塩に関する。

【0090】

本発明の１つの局面は、R²が-NR⁶R⁷である、式I、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IV、式V、または式VIを有する、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁶またはR⁷のうちの一方がHであり、そして他方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁶とR⁷との両方が各々独立してアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、各アルキルが独立して、イソプロピル、プロピル、イソブチル、およびsec−ブチルから選択される、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルが１個以上の-OHで必要に応じて置換されている、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルが１個の-OHで置換されている、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、-OH基に隣接する立体中心がS配置である、化合物またはその塩に関する。

【0091】

１つの実施形態において、本発明は、OH基に隣接する立体中心がR配置である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルが２個の-OHで置換されている、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルが１個以上の-O(アルキル)で必要に応じて置換されている、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルが１個の-O(アルキル)で置換されている、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルが２個の-O(アルキル)で置換されている、化合物またはその塩に関する。

【0092】

本発明の１つの局面は、R²が-NR⁶R⁷である、式I、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IV、式V、または式VIを有する、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁶またはR⁷のうちの一方がアルキルであり、そして他方がベンジルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、ベンジルが-OHで置換されている、化合物またはその塩に関する。

【0093】

本発明の１つの局面は、R²が-NR⁶R⁷である、式I、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IV、式V、または式VIを有する、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁶またはR⁷のうちの少なくとも一方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、１個のアルキルが-NR¹²SO₂R¹³で置換されている、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹²がHである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹³がメチルである、化合物またはその塩に関する。

【0094】

本発明の１つの局面は、R²が-NR⁶R⁷である、式I、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IV、式V、または式VIを有する、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁶またはR⁷のうちの少なくとも一方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、１個のアルキルが-C(=O)NR¹²R¹³で置換されている、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R¹²とR¹³との両方がHである、化合物またはその塩に関する。

【0095】

本発明の１つの局面は、R²が-NR⁶R⁷である、式I、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IV、式V、または式VIを有する、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁶またはR⁷のうちの少なくとも一方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、アルキルがハロゲンで置換されている、化合物またはその塩に関する。

【0096】

本発明の１つの局面は、R²が-NR⁶R⁷である、式I、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IV、式V、または式VIを有する、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁶とR⁷との両方がプロピルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁶またはR⁷のうちの一方がシクロアルキルであり、そして他方がヘテロシクロアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、シクロアルキルがシクロプロピルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、ヘテロシクロアルキルがピペリジンである、化合物またはその塩に関する。

【0097】

本発明の１つの局面は、R²が-NR⁶R⁷である、式I、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IV、式V、または式VIを有する、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R⁶とR⁷とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成している、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、複素環式環が、ピロリジンおよびピペリジンから選択される、化合物に関する。

【0098】

本発明の１つの局面は、表1(式I)中の化合物から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物156、101、102、103、104、105、106、107、109、110、112、117、119、120、174、176、178、127、128、129、130、182、115、121、122、126、および202(式II)から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物101、102、103、104、105、106、107、109、110、112、117、119、120、174、176、178、127、128、129、130、182、115、121、122、および202(式IIa)から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物126および156(式IIb)から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物143、146、154、155、124、125、134、137、139、188、190、195、202、206、207、208、209、および220(式IIIa)から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物142、145、147、133、136、138、186、187、および194(式IIIb)から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物141、203、および204(式IIIc)から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物144および135(式IV)から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物210、211、および212(式V)から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物139、220、211、187、190、203、204、206、207、208、212、および210(式VI)から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物101、102、103、104、105、106、107、109、110、117、124、125、126、127、128、129、130、138、139、220、186、182、187、188、190、202、203、204、206、207、208、209、212、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、および239(式VII)から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物101、104、105、106、109、110、127、128、129、130、182、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、および239(式VIIa)から選択される化合物またはその塩に関する。

【0099】

本発明の１つの局面は、本発明の化合物の塩に関し、ここでこの塩は、薬学的に受容可能な塩である。

【0100】

本発明の１つの局面は、TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置するためのキットに関し、このキットは:
a)本発明の化合物またはその塩を含有する第一の薬学的組成物;および
b)必要に応じて、使用説明書
を備える。

【0101】

１つの実施形態において、本発明は、(c)第二の薬学的組成物をさらに備えるキットに関し、ここでこの第二の薬学的組成物は、TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置するための、第二の化合物を含有する。１つの実施形態において、本発明は、必要のある患者への、これらの第一の薬学的組成物および第二の薬学的組成物の、同時投与、連続投与または別々の投与についての指示書をさらに備える、キットに関する。

【0102】

本発明の１つの局面は、本発明の化合物またはその塩を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物に関する。

【0103】

本発明の１つの局面は、TLR7および／またはTLR8により媒介される状態を、ヒトまたは動物に置いて処置するための医薬として使用するための、本発明の化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物における異常な細胞増殖状態の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその塩に関する。

【0104】

本発明の１つの局面は、TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、有効量の本発明の化合物またはその塩を投与する工程を包含する。

【0105】

本発明の１つの局面は、患者の免疫系を調節する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、有効量の本発明の化合物またはその塩を投与する工程を包含する。

【0106】

本発明は、表1に列挙される化合物から選択される化合物を包含する。

【0107】

【表1-1】

【0108】

【表1-2】

【0109】

【表1-3】

【0110】

【表1-4】

【0111】

【表1-5】

【0112】

【表1-6】

１つの局面において、本発明は、TLR8に対して25,000nM以下のMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR8に対して10,000nM以下のMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR8に対して1,000nM以下のMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR8に対して100nM以下のMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR8に対して25nM以下のMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含する。

【0113】

１つの局面において、本発明は、TLR7に対して25,000nM以下のMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR7に対して10,000nM以下のMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR7に対して1,000nM以下のMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR7に対して100nM以下のMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR7に対して25nM以下のMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含する。

【0114】

１つの局面において、本発明は、TLR7に対して25,000より高いMC₅₀を有する化合物またはその塩を包含しない。１つの局面において、本発明は、TLR8に対して25,000より高いMC₅₀を有する化合物またはその塩を包含しない。１つの局面において、本発明は、TLR7およびTLR8に対して25,000より高いMC₅₀値を有する化合物またはその塩を包含しない。

【0115】

本発明の別の局面は、ソフトドラッグ(「アンテドラッグ」としてもまた公知)に関する。「ソフトドラッグ」は、設計された作用部位での治療上の役割を達成した後に、代謝により不活性化される、生物学的に活性な化合物(薬物)であると定義され得る。不活性化されないアナログの代わりにソフトドラッグを使用することにより、望ましくない副作用を回避することができる。１つの局面において、ソフトドラッグの代謝による処分は、制御可能な速度で、予測可能な様式で起こる。本発明の１つの実施形態は、ソフトドラッグである化合物に関する。具体的には、本発明は、治療上の効果を達成した後にインビボで切断されて、活性が低い部分になるように設計された化合物に関する。本発明は、治療上の効果を達成した後にインビボで切断されて、非毒性部分になるように設計された化合物に関する。本発明のソフトドラッグとしては、化合物139、220、211、187、190、203、204、206、207、208、212、および210などの化合物が挙げられる。

【0116】

用語「本発明の化合物」とは、例示的な化合物、および本明細書中で以下に記載される式に網羅される化合物をいう。

【0117】

用語「置換された」は、本明細書中で使用される場合、指定された原子上の任意の１個以上の水素原子が、示された基からの選択肢で置き換えられており、ただし、その指定された原子の通常の原子価を超えず、そしてその置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、その原子上の2個の水素が置き換えられる。環二重結合とは、本明細書中で使用される場合、２個の隣接する環原子間に形成される二重結合(例えば、C=C、C=N、またはN=N)である。

【0118】

化学結合について点線の表現を示す化学構造は、その結合が必要に応じて存在することを示す。例えば、実線の単結合の隣に描かれた点線は、その結合が単結合または二重結合のいずれであってもよいことを示す。

【0119】

置換基への結合が環内の２個の原子を接続する結合を横切るように示される場合、このような置換基は、その環上の任意の原子に結合し得る。

【0120】

用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個（１個〜１０個の炭素原子(C₁〜C₁₀)、１個〜６個の炭素原子(C₁〜C₆)および１個〜４個の炭素原子(C₁〜C₄)が挙げられる）の炭素原子を有する、飽和の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここでこのアルキル基は、必要に応じて、以下に記載される１個以上の置換基で独立して置換され得る。アルキル基の例としては、メチル(Me、-CH₃)、エチル(Et、-CH₂CH₃)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH₂CH₂CH₃)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH₃)₂)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH₃)₃)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-メチル-l-ブチル(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-メチル-1-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-ヘキシル(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ヘキシル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-ヘキシル(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH₃)C(CH₃)₃、1-ヘプチル、および1-オクチルなどであるがこれらに限定されない、炭化水素部分が挙げられる。

【0121】

用語「アルケニル」とは、２個〜10個の炭素原子(C₂〜C₁₀)（２個〜６個の炭素原子(C₂〜C₆)および２個〜４個の炭素原子(C₂〜C₄)が挙げられる）ならびに少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基をいい、そしてエテニル、プロペニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここでこのアルケニル基は、必要に応じて、本明細書中に記載される１個以上の置換基で独立して置換され得、そして「シス」配向および「トランス」配向、あるいは「E」配向および「Z」配向を有する基を含む。用語「アルケニル」は、アリルを含む。

【0122】

用語「アルキニル」とは、２個〜１２個の炭素原子(C₂〜C₁₂)（２個〜10個の炭素原子(C₂〜C₁₀)、２個〜６個の炭素原子(C₂〜C₆)および２個〜４個の炭素原子(C₂〜C₄)が挙げられる）を有する、少なくとも１個の三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基をいう。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン-2-イルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここでこのアルキニル基は、必要に応じて、本明細書中に記載される１個以上の置換基で独立して置換され得る。

【0123】

用語「炭素環」、「カルボシクリル」、または「シクロアルキル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして３個〜１２個の炭素原子(C₃〜C₁₂)（３個〜１０個の炭素原子(C₃〜C₁₀)および３個〜６個の炭素原子(C₃〜C₆)が挙げられる）を有する、飽和または部分不飽和の環状炭化水素基をいう。用語「シクロアルキル」は、単環式のシクロアルキル構造ならびに多環式(例えば、二環式および三環式)のシクロアルキル構造を包含し、ここでこの多環式構造は、必要に応じて、飽和または部分不飽和のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環、あるいはアリール環またはヘテロアリール環に縮合した、飽和または部分不飽和のシクロアルキルを包含する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式炭素環は、例えばビシクロ[4,5]系、ビシクロ[5,5]系、ビシクロ[5,6]系もしくはビシクロ[6,6]系として配置された7個〜12個の環原子を有するか、またはビシクロ[5,6]系もしくはビシクロ[6,6]系として配置された9個もしくは10個の環原子を有するか、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、およびビシクロ[3.2.2]ノナンなどの有橋系として配置される。シクロアルキルは、必要に応じて、１個以上の置換可能な位置で、本明細書中に記載される１個以上の置換基で、独立して置換され得る。このようなシクロアルキル基は、例えば、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C₁ C₆)アルキルアミノ、ジ(C₁〜C₆)アルキルアミノ、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆ハロアルコキシ、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、モノ(C₁〜C₆)アルキルアミノ(C₁〜C₆)アルキルおよびジ(C₁ C₆)アルキルアミノ(C₁〜C₆)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得る。

【0124】

用語「シクロアルケニル」とは、３個〜１０個の炭素原子(C₃〜C₁₀)（３個〜６個の炭素原子(C₃〜C₆)が挙げられる）を有し、そして少なくとも１個の二重結合を炭素環内に有する、部分不飽和の環状炭化水素基をいう。

【0125】

用語「ヘテロアルキル」とは、１個〜１２個の炭素原子(C₁〜C₁₂)（１個〜６個の炭素原子(C₁〜C₆)および１個〜４個の炭素原子(C₁〜C₄)が挙げられる）の、飽和の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基であって、これらの炭素原子のうちの少なくとも１個が、N、Ｏ、またはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、そしてその基は、炭素基であってもヘテロ原子基であってもよい(すなわち、ヘテロ原子がこの基の中間に現れても末端に現れてもよい)ものをいう。このヘテロアルキル基は、必要に応じて、本明細書中に記載される１個以上の置換基で独立して置換され得る。用語「ヘテロアルキル」は、アルコキシ基およびヘテロアルコキシ基を包含する。

【0126】

用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」および「ヘテロシクリル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして3個〜8個の環原子の飽和または部分不飽和の炭素環式基であって、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであり、１個以上の環原子が、必要に応じて、以下に記載される１個以上の置換基で独立して置換され得るものをいう。この基は、炭素基であってもヘテロ原子基であってもよい。用語「複素環」は、ヘテロシクロアルコキシを包含する。この用語はさらに、芳香族基に縮合した複素環を含む、縮合環系を包含する。「ヘテロシクロアルキル」はまた、複素環基が芳香族環またはヘテロ芳香族環に縮合している基を包含する。ヘテロシクロアルキル環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリルキノリジニルおよびN-ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。上記基は、上に列挙された基から誘導される場合、可能であれば、Cで結合してもNで結合してもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール-1-イル(Nで結合)であってもピロール-3-イル(Cで結合)であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール-1-イル(Nで結合)であってもイミダゾール-3-イル(Cで結合)であってもよい。2個の環炭素原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例は、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。本明細書中の複素環基は、置換されないか、または特定されるように、１つ以上の置換可能な位置で種々の基で置換される。例えば、各複素環基は、例えば、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C₁〜C₆)アルキルアミノ、ジ(C₁〜C₆6)アルキルアミノ、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆ハロアルコキシ、アミノ(C₁〜C₆)アルキル、モノ(C₁〜C₆)アルキルアミノ(C₁〜C₆)アルキルまたはジ(C₁〜C₆)アルキルアミノ(C₁〜C₆)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得る。

【0127】

用語「アリール」とは、１個の環(例えば、フェニル)、複数の環(例えば、ビフェニル)、または少なくとも１個が芳香族である複数の縮合した環(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチルなど)を有する、一価の芳香族炭素環式基をいい、これは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される。１つの実施形態において、アリールは、6員アリールである。例えば、アリールはフェニルである。

【0128】

用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を、少なくとも１個であり４個まで含む、5員環、6員環、または7員環の、一価の芳香族基をいい、そして5個〜10個の原子の縮合環系(そのうちの少なくとも１個が芳香族である)が挙げられる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラン-1(3H)-オン、およびフロピリジニルである。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で、必要に応じて置換される。

【0129】

用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を表わす。

【0130】

用語「オキソ」は、=Oを表わす。

【0131】

一般に、本発明の化合物の種々の部分または官能基は、１個以上の置換基で必要に応じて置換され得る。本発明の目的で適切な置換基の例としては、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR"SO₂R'、-SO₂NR'R"、-C(O)R',-C(O)OR'、-OC(O)R、-NR"C(O)OR'、-NR"C(O)R'、-C(O)NR'R"、-NRC(O)NR"、-NRC(NCN)NR'R"、-OR'、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでR'、R"およびR"'は独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。

【0132】

「(アルキル)アリール」基は、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって化合物に連結された、アリール置換基である。１つの局面において、アリール置換基は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって、化合物に連結される。(アルキル)アリール基のアルキル部分は、必要に応じて置換されている。１つの実施形態において、このアリールは、6員アリールである。例えば、アリールはフェニルである。

【0133】

「(アルキル)ヘテロシクロアルキル」基は、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって化合物に連結された、複素環置換基である。１つの局面において、この複素環置換基は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって、化合物に連結される。(アルキル)複素環基のアルキル部分は、必要に応じて置換されている。

【0134】

「(アルキル)シクロアルキル」基は、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって化合物に連結された、シクロアルキル置換基である。１つの局面において、このシクロアルキル置換基は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって、化合物に連結される。(アルキル)シクロアルキル基のアルキル部分は、必要に応じて置換されている。

【0135】

「(アルキル)シクロアルケニル」基は、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって化合物に連結された、シクロアルケニル置換基である。１つの局面において、このシクロアルケニル置換基は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって、化合物に連結される。(アルキル)シクロアルケニル基のアルキル部分は、必要に応じて置換されている。

【0136】

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る。従って、このような化合物は、個々の(R)立体異性体もしくは(S)立体異性体として、またはこれらの混合物として、生成され得る。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物（ラセミ体もしくは他の混合物）の両方を包含することが意図される。従って、本発明はまた、本明細書中に記載される式の化合物の、全てのこのような異性体（ジアステレオマー混合物、純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーが挙げられる）を包含する。

【0137】

ジアステレオマー混合物は、それらの個々のジアステレオマーに、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に公知である方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出）によって、分離され得る。エナンチオマーは、そのエナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物(例えば、アルコール)との反応によりジアステレオマー混合物に転換し、このジアステレオマーを分離し、そしてその個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換(例えば、加水分解)することによって、分離され得る。エナンチオマーはまた、キラルHPLCカラムの使用によって分離され得る。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該分野において周知である(「Advanced Organic Chemistry」,第4版,J.March,John Wiley and Sons,New York,1992の第4章の考察を参照のこと)。

【0138】

本明細書中に示される構造において、いずれかの特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体化学が、本発明の化合物として想定され、そして包含される。立体化学が、特定の構成を表わす塗りつぶされた楔形または破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定され定義される。

【0139】

対応する立体異性体を実質的に含有しない、単一の立体異性体（例えば、エナンチオマー）は、光学的に活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成(Eliel,E.およびWilen,S.Stereochemistly of Organic Compounds, John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994;Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)などの方法を使用して、ラセミ混合物の分解により得られ得る。本発明のキラルな化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法（(1)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別晶出または他の方法による分離、(2)キラルな誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への転換、ならびに(3)キラル条件下での、実質的に純粋または富化された立体異性体の直接の分離が挙げられる）によって、調製および単離され得る。Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology,Irving W.Wainer編,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)を参照のこと。

【0140】

方法(1)において、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、およびα-メチル-13-フェニルエチルアミン(アンフェタミン)など）と、酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより、分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の付加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。

【0141】

あるいは、方法(2)によって、分割されるべき物質は、キラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させられて、ジアステレオマー対を形成する(E.およびWilen,S.「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,1994,p.322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることによって形成され得、続いてこれらのジアステレオマーの分離および加水分解により、純粋または富化されたエナンチオマーが得られる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、塩基の存在下での(-)クロロギ酸メンチルなどのメンチルエステル、またはMosherエステル（酢酸α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル(Jacob III,(1982)J.Org.Chem.47:4165)を作製すること、および２つのアトロプ異性体のエナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について、NMRスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性体化合物の適切なジアステレオマーは、アトロプ異性体のナフチル-イソキノリンの分離のための方法(WO 96/15111)に従って、順相クロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィーによって、分離および単離され得る。方法(3)によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって、分離され得る(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough編,Chapman and Hall,New York;Okamoto,(1990)J.of Chromatogr.513:375-378)。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法（例えば、旋光および円偏光二色性）によって、区別され得る。

【0142】

「互変異性体」とは、構造の原子の配置が顕著に異なるが、容易な速い平衡で存在する化合物をいう。本発明の化合物は、異なる互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本発明の範囲内であることが意図され、そしてこれらの化合物の命名は、いずれの互変異性形態をも排除しないこともまた、理解されるべきである。

【0143】

本発明は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を包含することを意図される。異性体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例としてであって限定ではなく、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ、そして炭素の同位体としては、C-13およびC-14が挙げられる。

【0144】

本発明の化合物に加えて、本発明はまた、このような化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。

【0145】

「薬学的に受容可能な塩」は、他に示されない限り、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない、塩を包含する。本発明の化合物は、充分に酸性である官能基、充分に塩基性である官能基、または両方の官能基を有し得、従って、多数の無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。薬学的に受容可能な塩の例としては、本発明の化合物と、鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応により調製される塩が挙げられ、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-l-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。本発明の１つの化合物は、１個より多くの酸性部分または塩基性部分を含み得るので、本発明の化合物は、１つの化合物の単塩（mono-salt）、二塩（di-salt）または三塩（tri-salt）を含み得る。

【0146】

本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法（例えば、酸性化合物（特に、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸など）、または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、p-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）など）での遊離塩基の処理）によって調製され得る。

【0147】

本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、任意の適切な方法（例えば、無機塩基または有機塩基での遊離酸の処理）により調製され得る。適切な無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウム）と形成された塩が挙げられる。適切な有機塩基塩の例としては、例えば、アンモニウム塩、ジベンジルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩、2-ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ビス(2-ヒドロキシエチル)アンモニウム塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、およびジベンジルエチレンジアミン塩などの塩が挙げられる。酸性部分の他の塩としては、例えば、プロカイン、キニーネおよびN−メチルグルコサミンと形成された塩、ならびにグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸と形成された塩が挙げられ得る。

【0148】

本発明はまた、必ずしも薬学的に受容可能な塩ではないが、本発明の化合物を調製および／または精製するための中間体として、ならびに／あるいは本発明の化合物のエナンチオマーを分離するために有用であり得る、本発明の化合物の塩を提供する。

【0149】

本発明の化合物は、スキームIに記載されるような反応経路および合成スキームを使用して、当該分野において利用可能な技術を採用して、容易に入手可能な出発物質を使用して、調製され得る。

【0150】

【化29】

スキームIにおいて、式IIの化合物は、ピロリジンを用いてかまたは用いずに(J.Org.Chem.,(1986),51(26),5106-5110)、式Iのアルキルアレーンから、DMF中70℃〜90℃での、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールでの処理により調製され得る。粗製中間体(図示せず)は、THF/pH7.2リン酸緩衝液中のNaIO4で、室温またはそれに近い温度で切断されて、式IIのアルデヒドになり得る。式IIのアルデヒドは、70℃〜110℃の範囲の温度(1時間〜16時間)で、トルエン中のホスホニウムイリドでオレフィン化されて、式IIIの化合物を与え得る。式IVの化合物は、式IIIの化合物から、酢酸中の鉄粉を使用して調製され得る。この反応は、約90℃の温度で約3時間〜14時間行われ得る。

【0151】

本明細書中に記載される本発明の化合物の調製のうちのいくつかは、離れた位置の官能基の保護を必要とし得ることが留意される。このような保護の必要性は、官能基の性質およびその調製方法において使用される条件に依存して変わり、当業者により容易に決定され得る。このような保護／脱保護方法は、当業者に周知である。

【0152】

本発明の化合物は、種々の用途において用途を見出す。例えば、特定の局面において、本発明は、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を調節するための方法を提供する。本発明の方法は、例えば、適切なTLR7リガンドおよび／またはTLR8リガンド、あるいはTLR7シグナル伝達アゴニストおよび／またはTLR8シグナル伝達アゴニストに応答するTLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を変更することが望ましい場合に有用である。

【0153】

本明細書中で使用される場合、用語「TLR7リガンドおよび／またはTLR8リガンド」、「TLR7および／またはTLR8に対するリガンド」、および「TLR7シグナル伝達アゴニストおよび／またはTLR8シグナル伝達アゴニスト」とは、TLR7および／またはTLR8と直接的または間接的に相互作用して、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を誘導する、本発明の化合物以外の分子をいう。特定の実施形態において、TLR7リガンドおよび／またはTLR8リガンドは、天然リガンドである。すなわち、自然界に見出されるTLR7リガンドおよび／またはTLR8リガンドである。特定の実施形態において、TLR7リガンドおよび／またはTLR8リガンドとは、TLR7および／またはTLR8の天然リガンド以外の分子（例えば、人工的に調製された分子）をいう。

【0154】

用語「調節（する）」とは、TLR7レセプターおよび／またはTLR8レセプターに関して本明細書中で使用される場合、(i)レセプターを阻害もしくは活性化させること、または(ii)レセプター活性の正常な調節に直接的もしくは間接的に影響を与えることによる、被験体における薬力学的応答の調節を意味する。レセプター活性を調節する化合物としては、アゴニスト、アンタゴニスト、混合アゴニスト/アンタゴニスト、およびレセプター活性の調節に直接的もしくは間接的に影響を与える化合物が挙げられる。

【0155】

用語「アゴニスト」とは、レセプター(例えば、TLR)と一緒になって、細胞応答を生じ得る化合物をいう。アゴニストは、レセプターに直接結合するリガンドであり得る。あるいは、アゴニストは、例えば、(a)レセプターに直接結合する別の分子と複合体を形成すること、または(b)他の化合物がレセプターに直接結合するように、この他の化合物の修飾を他にもたらすことによって、レセプターと間接的に合わさり得る。アゴニストは、特定のTLRのアゴニスト(例えば、TLR7アゴニストおよび／またはTLR8アゴニスト)と呼ばれ得る。用語「部分アゴニスト」とは、部分的な細胞応答を生じるが完全な細胞応答は生じない、化合物をいう。TLR7およびTLR8に関連するアッセイは、当該分野において公知である(例えば、Gordenら,Journal of Immunology 177,pp.8164-8170(2006)およびZhuら,Molecular Immunology,第45巻(11),pp.3238-3242(2008))。

【0156】

用語「アンタゴニスト」とは、本明細書中で使用される場合、レセプターとの結合に関してアゴニストまたは部分アゴニストと競合し、これによって、このレセプターに対するアゴニストまたは部分アゴニストの作用を遮断する、化合物をいう。より具体的には、アンタゴニストとは、TRL7またはTLR8の、それぞれTLR7レセプターまたはTLR8レセプターにおける活性を阻害する化合物である。「阻害（する）」とは、生物学的活性の任意の測定可能な減少をいう。従って、本明細書中で使用される場合、「阻害（する）」または「阻害」は、正常レベルの活性の百分率として表わされ得る。

【0157】

本発明の１つの局面において、TLR7および／またはTLR8により媒介される細胞活性の調節によって処置可能な状態または障害を、被験体において処置または予防する方法は、は、この被験体に、この状態または障害を処置または予防するために有効な量の本発明の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。用語「TLR7および／またはTLR8により媒介される」とは、TLR7機能および／またはTLR8機能から生じる生物学的活性または生化学的活性をいう。

【0158】

本発明の方法によって処置され得る状態および障害としては、がん、免疫複合体関連疾患、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性障害、免疫欠損、移植片拒絶、対宿主性移植片病、アレルギー、心臓血管疾患、線維症性疾患、喘息、感染、および敗血症が挙げられるが、これらに限定されない。

【0159】

より具体的には、がん(治療上またはがんワクチン)、アレルギー性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息)、感染性疾患(ワクチンおよび抗ウイルスによる予防)、ならびに免疫欠損を含めた状態の処置において有用な方法は、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を阻害する、本発明の化合物を使用する。

【0160】

あるいは、自己免疫疾患、CF、敗血症、移植片拒絶、およびGVHDを含めた状態の処置において有用な方法は、一般に、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を増大させる、本発明の化合物を使用する。

【0161】

いくつかの例において、これらの組成物は、TLR7および／またはTLR8のリガンドまたはシグナル伝達アゴニストに応答する、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を阻害または促進するために使用され得る。他に例において、これらの組成物は、被験体において、TLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を阻害または促進するために使用され得る。

【0162】

用語「処置（する）」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、疾患または状態の少なくとも軽減を意味し、そしてすでに存在する疾患もしくは状態を調節および／または阻害すること、ならびに／あるいはこのような用語が適用される疾患もしくは状態、またはこのような疾患もしくは状態の１つ以上の症状を軽減することが挙げられるが、これらに限定されない。用語「処置」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、「処置（する）」が直前で定義されたような処置の作用をいう。治療処置とは、症状の観察後、および／または疾患もしくは状態を引き起こす原因におそらく曝露された後に、開始される処置をいう。一般に、治療処置は、その疾患または状態に関連する症状の重篤度および／または持続時間を減少させ得る。

【0163】

本明細書中で使用される場合、「予防（する）」とは、疾患または状態の臨床的症状が発症しないようにすること、すなわち、その疾患または状態に曝露されたかまたは罹患しやすいかもしれないが、その疾患または状態の症状をまだ経験しても示してもいない被験体において、その疾患または状態の発症を阻害することを意味する。予防処置とは、症状の観察の前、および／またはその状態を引き起こす原因(例えば、病原体もしくは発癌物質)におそらく曝露される前に、本発明の化合物が被験体に投与されることを意味する。一般に、予防処置は、(a)処置を受ける被験体がその状態を発症する可能性、ならびに／または(b)被験体がその状態を発症する場合の持続時間および／もしくは重篤度を減少させ得る。

【0164】

本明細書中で使用される場合、用語「自己免疫疾患」、「自己免疫障害」および「自己免疫」とは、宿主由来の組織または器官に対する、免疫学的に媒介された急性または慢性の損傷をいう。これらの用語は、細胞媒介性自己免疫現象と抗体媒介性自己免疫現象との両方、ならびに器官特異的自己免疫および器官非特異的自己免疫を包含する。自己免疫疾患としては、インスリン依存性糖尿病、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、および炎症性腸疾患が挙げられる。自己免疫疾患としてはまた、強直性脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット症候群、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、突発性血小板減少症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、原発性胆汁性硬化症、乾癬、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症(強皮症およびCREST症候群)、高安動脈炎、側頭動脈炎、およびヴェーゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。自己免疫疾患はまた、特定の免疫複合体関連疾患を包含する。

【0165】

本明細書中で使用される場合、用語「線維症性疾患」とは、肺、腎臓、眼、心臓、肝臓、および皮膚を冒す、種々の慢性疾患の器官不全に関連する瘢痕組織の過剰な持続性の形成が関与する、疾患または障害をいう。組織の再造形および瘢痕形成は、正常な創傷治癒プロセスの一部であるが、繰り返しの損傷または傷害は、持続性の過剰な瘢痕形成をもたらし得、最終的に、器官不全をもたらし得る。

【0166】

線維症性状態としては、びまん性線維症性肺疾患、慢性腎臓疾患（糖尿病性腎臓疾患が挙げられる）;肝線維症(例えば、ウイルス性のB型肝炎およびC型肝炎、アルコール性肝硬変または非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、または原発性硬化性胆管炎(PSC)などの原因による肝臓への連続的な繰り返しの傷害により引き起こされる慢性肝疾患(CLD)であり、肝臓の内外の総胆管の線維性炎症性破壊により特徴付けられる希な疾患であり、胆汁停止、肝線維症、および最終的に、肝硬変症、および末期肝疾患をもたらす);肺線維症(例えば、特発性肺線維症(IPF));ならびに全身性硬化症(過剰な線維症が複数の器官系（皮膚、血管、心臓、肺、および腎臓が挙げられる）において起こる変性障害)が挙げられる。

【0167】

他の例としては、膵臓および肺の嚢胞性線維症;注射線維症（筋肉内注射の合併症として、特に小児において起こり得る）;心内膜心筋線維症;縦隔線維症、骨髄線維症;後腹膜線維症;進行性塊状線維症、炭坑労働者の塵肺症の合併症;腎性全身性線維症;ならびに特定の型の外科手術用移植物の合併症(例えば、真性糖尿病の処置のための人工膵臓を作製する試みにおける発症）が挙げられる。

【0168】

本明細書中で使用される場合、用語「心臓血管疾患」とは、炎症性成分、および／または斑の蓄積が関与する、心臓血管系の疾患または障害をいい、限定されないが、冠状動脈疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、および動脈硬化症が挙げられる。

【0169】

本明細書中で使用される場合、用語「がん」および「腫瘍」とは、宿主起源の異常に複製する細胞が被験体において検出可能な量で存在する状態をいう。がんは、悪性がんまたは非悪性がんであり得る。がんまたは腫瘍としては、胆管がん;脳がん;乳がん;子宮頚部がん;絨毛上皮腫;結腸がん;子宮内膜がん;食道がん;胃（gastric）(胃（stomach）)がん;上皮内新生物;白血病;リンパ腫;肝臓がん;肺がん(例えば、小細胞および非小細胞);黒色腫;神経芽細胞腫;口腔がん;卵巣がん;膵臓がん;前立腺がん;直腸がん;腎臓（renal）(腎臓（kidney）)がん;肉腫;皮膚がん;精巣がん;甲状腺がん;ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。がんは、原発性または転移性であり得る。

【0170】

本明細書中で使用される場合、用語「炎症性疾患」および「炎症性障害」とは、炎症（例えば、刺激、損傷または感染に対する組織の局所的保護反応）により特徴付けられる状態をいい、疼痛、赤み、腫脹、および時々は機能の損失により特徴付けられる。炎症性疾患または炎症性障害としては、例えば、アレルギー、喘息、およびアレルギー性発疹が挙げられる。

【0171】

本明細書中で使用される場合、用語「免疫複合体関連疾患」とは、免疫複合体(すなわち、抗体と、その抗体により特異的に結合される抗原とを含む、任意の結合体)の産生および／または組織堆積により特徴付けられる、任意の疾患をいい、全身性エリテマトーデス(SLE)および関連する結合組織疾患、慢性関節リウマチ、C型肝炎関連免疫複合体疾患およびB型肝炎関連免疫複合体疾患(例えば、クリオグロブリン血症)、ベーチェット症候群、自己免疫性糸球体腎炎、ならびにLDL/抗LDL免疫複合体の存在に関連する血管症が挙げられるが、これらに限定されない。

【0172】

本明細書中で使用される場合、「免疫欠損」とは、被験体の免疫系が正常な能力で機能していないか、あるいは被験体の免疫応答を増幅すること（例えば、被験体中の腫瘍もしくはがん(例えば、脳、肺(例えば、小細胞および非小細胞)、卵巣、乳房、前立腺、結腸の腫瘍、ならびに他の癌腫および肉腫)、または感染を排除するため）が有用である、疾患または障害をいう。免疫欠損は、後天性であり得るか、または先天性であり得る。

【0173】

本明細書中で使用される場合、「移植片拒絶」とは、宿主以外の源に由来する組織または器官に対する、免疫学的に媒介された、超急性、急性、または慢性の損傷をいう。従って、この用語は、細胞媒介性拒絶と抗体媒介性拒絶との両方、および同種移植片に対する拒絶と異種移植片に対する拒絶との両方を包含する。

【0174】

「対宿主性移植片病」(GvHD)とは、患者自身の組織に対する、供与された骨髄の反応である。GVHDは、血液および骨髄のドナーが患者と近親ではない場合、またはドナーが患者の近親であるが完全には一致しない場合に、最も頻繁に見られる。２つの形態のGVHDが存在する。すなわち、急性GVHDと呼ばれる、白血球が増加中であるときに移植の直後に起こる初期の形態、および慢性GVHDと呼ばれる後期形態である。

【0175】

T_H2媒介性アトピー性疾患としては、アトピー性皮膚炎またはアトピー性湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。

【0176】

本明細書中で使用される場合、「アレルギー」とは、ある物質(アレルゲン)に対する後天性過敏症をいう。アレルギー状態としては、湿疹、アレルギー性鼻炎またはコリーザ、枯草熱、喘息、蕁麻疹（urticaria）(蕁麻疹（hives）)および食物アレルギー、ならびに他のアトピー性状態が挙げられる。

【0177】

本明細書中で使用される場合、「喘息」とは、炎症、気道の狭小化、および吸入された因子に対する気道の増大した反応性によって特徴付けられる、呼吸器系の障害をいう。喘息は、専らではないが頻繁に、アトピー性症状またはアレルギー性症状に関連する。例えば、喘息は、アレルゲンへの曝露、冷たい空気への曝露、呼吸感染、および労作によって促進され得る。

【0178】

本明細書中で使用される場合、用語「感染」および等価に「感染性疾患」とは、感染性の生物または因子が、検出可能な量で、被験体の血液中、または通常は無菌の組織もしくは通常は無菌の区画に存在する状態をいう。感染性の生物および因子としては、ウイルス、細菌、真菌、および寄生生物が挙げられる。これらの用語は、急性感染と慢性感染との両方、および敗血症を包含する。

【0179】

本明細書中で使用される場合、用語「敗血症」とは、血液中(敗血症)、または身体の他の組織中の、細菌の存在(菌血症)または他の感染性生物もしくはその毒素の存在をいう。

【0180】

さらに提供されるのは、上記疾患又な状態の、そのような疾患または状態を罹患する哺乳動物（例えば、ヒト）における処置における医薬として使用するための、本発明の化合物またはその塩である。また提供されるのは、上記疾患および状態の、そのような障害を罹患する哺乳動物（例えば、ヒト）における処置のための医薬の調製における、本発明の化合物またはその塩の使用である。

【0181】

本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、ならびに必要がある患者に本発明の化合物またはその塩を含有する薬学的組成物を投与することにより、TLR7および／またはTLR8により媒介される細胞活性の調節によって、状態および障害を処置または予防する方法を包含する。

【0182】

本発明の化合物またはその塩を哺乳動物（ヒトが挙げられる）の治療処置(予防処置を含む)のために使用する目的で、その化合物またはその塩は通常、標準的な薬学的実施に従って、薬学的組成物として処方される。

【0183】

本発明のこの局面によれば、本明細書中で先に定義されたような本発明の化合物またはその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物が提供される。

【0184】

本発明による薬学的組成物を調製するために、治療有効量または予防有効量の本発明の化合物またはその塩が(単独でか、または本明細書中に記載されるようなさらなる治療剤と一緒に)、例えば、従来の薬学的配合技術に従う薬学的に受容可能なキャリアとしっかりと混合されて、一用量を生成する。キャリアは、投与（例えば、経口または非経口）のために望ましい調製物の形態に依存して、広範な種々の形態をとり得る。適切なキャリアの例としては、任意の全ての溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング、抗菌剤および真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、甘味料、安定剤(長期間の保存を促進するため)、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、防腐剤、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、矯味矯臭剤、ならびに特定の治療組成物を調製する目的で必要とされ得る緩衝剤および吸収剤などの多種多様な物質が挙げられる。薬学的に活性な物質とのこのような媒質および剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒質または剤が本発明の化合物と非適合性である場合を除いて、治療組成物および調製物における使用が想定される。補助的な活性成分もまた、本明細書中に記載されるような組成物および調製物に組み込まれ得る。

【0185】

本発明の組成物は、経口用途のために適切な形態(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬カプセルもしくは軟カプセル、水性懸濁物もしくは油性懸濁物、エマルジョン、分散可能な粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシルとして)、局所用途のために適切な形態(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁物として)、吸入（inhalation）による投与のために適切な形態(例えば、微細に分割された粉末または液体エアロゾルとして)、吸入（insufflation）による投与のために適切な形態(例えば、微細に分割された粉末として)、あるいは非経口投与のために適切な形態(例えば、静脈内投薬、皮下投薬、もしくは筋肉内投薬のための滅菌された水溶液もしくは油性溶液として、または直腸投薬のための坐剤として)であり得る。例えば、経口用途が意図される組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭剤および／または防腐剤を含有し得る。

【0186】

錠剤処方物のために適切な薬学的に受容可能な賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤（例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸（algenic acid））;結合剤（例えば、デンプン）;滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）;防腐剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル）、および酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）が挙げられる。錠剤処方物は、コーティングされていなくてもよく、あるいは胃腸管内での活性成分の崩壊および引き続く吸収を改変するため、またはそれらの安定性および／もしくは外観を改善するためのいずれかでコーティングされてもよく、いずれの場合においても、当該分野において周知である従来のコーティング剤および手順を使用する。

【0187】

経口用途のための処方物は、硬ゼラチンカプセルの形態であり得、この中で、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されるか、あるいは軟ゼラチンカプセルの形態であり得、この中で、活性成分が水または油（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油）と混合される。

【0188】

水性懸濁物は、一般に、微細に粉末化された形態の活性成分を、１種以上の懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）;分散剤または湿潤剤（例えば、レシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート））と一緒に含有する。水性懸濁物はまた、１種以上の防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル）、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸)、着色剤、矯味矯臭剤、および／または甘味剤(例えば、スクロース、サッカリンもしくはアスパルテーム)を含有し得る。

【0189】

油性懸濁物は、活性成分を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油)または鉱油(例えば、流動パラフィン)中に懸濁させることによって、処方され得る。油性懸濁物はまた、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。上記のような甘味剤、および矯味矯臭剤が、味のよい経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により、保護され得る。

【0190】

水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、分散可能な粉末および顆粒は、一般に、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤と一緒に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上にすでに記載されたものにより例示される。甘味剤、矯味矯臭剤、および着色剤などのさらなる賦形剤もまた、存在し得る。

【0191】

本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの任意のものの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムもしくはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル(例えば、モノオレイン酸ソルビタン)、およびこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョンはまた、甘味料、矯味矯臭剤および防腐剤を含有し得る。

【0192】

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロース）を用いて処方され得、そしてまた、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤および／または着色剤を含有し得る。

【0193】

薬学的組成物はまた、滅菌された注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物の形態であり得、これは、上に記載された１種以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の手順に従って処方され得る。非経口処方物については、キャリアは通常、滅菌水、塩化ナトリウム水溶液、1,3-ブタンジオール、または他の任意の適切な非毒性の非経口で受容可能な希釈剤もしくは溶媒を含有する。他の成分（分散を補助する成分が挙げられる）が、含有され得る。もちろん、滅菌水が使用されて滅菌状態で維持されるべきである場合、それらの組成物およびキャリアもまた、滅菌されなければならない。注射可能な懸濁物もまた調製され得、この場合、適切な液体キャリアおよび懸濁剤などが、使用され得る。

【0194】

坐剤処方物は、活性成分を、適切な非刺激性賦形剤（これは通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で融解して薬物を放出する）と混合することによって、調製され得る。適切な賦形剤としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0195】

局所処方物（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、および水性または油性の溶液または懸濁物）は、一般に、活性成分を、従来の局所で受容可能なビヒクルまたは希釈剤と、当該分野において周知である従来の手順を使用して処方することによって、得られ得る。

【0196】

吸入（insufflation）による投与のための組成物は、例えば30ミクロンまたはずっと小さい平均直径の粒子を含む、微細に分割された粉末の形態であり得、その粉末自体が、活性成分を単独で含有するか、または１種以上の生理学的に受容可能なキャリア（例えば、ラクトース）で希釈される。次いで、吸入のための粉末は、好都合なために、ターボ吸入器デバイス（turbo-inhaler device）（例えば、公知の剤であるクロモグリク酸ナトリウム(sodium cromoglycate)の吸入のために使用される）との使用のために、例えば、1mg〜50mgの活性成分を含むカプセルに保持される。

【0197】

吸入（inhalation）による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体を含むエアロゾルとしてかまたは液滴としてかのいずれかで分配するように配置された、従来の加圧されたエアロゾルの形態であり得る。従来のエアロゾル推進剤（例えば、揮発性フッ化炭化水素または炭化水素）が使用され得、そしてそのエアロゾルデバイスは、計量された量の活性成分を分配するように、好都合に配置される。

【0198】

経皮投与のための組成物は、当業者に周知である経皮皮膚用パッチの形態であり得る。他の送達系としては、時限放出型、遅延放出型、または徐放型の送達系が挙げられ得る。このような系は、化合物の繰り返しの投与を回避し得、被験体および医師に対する簡便さを増大させ得る。多くの型の放出送達径が利用可能であり、そして当業者に公知である。これらの系としては、ポリマーベースの系（例えば、ポリ(ラクチド-グリコリド)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物）が挙げられる。薬物を含む上記ポリマーのマイクロカプセルが、例えば、米国特許第5,075,109号に記載されている。送達系としてはまた、非ポリマー系が挙げられ、これらは、ステロール（例えば、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸または天然脂肪（例えば、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド））が挙げられる脂質;ヒドロゲル放出系;シラスチック系;ペプチドベースの系;蝋コーティング;従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠剤;ならびに部分的に融合した移植物などである。具体的な例としては、(a)米国特許第4,452,775号、同第4,675,189号、および同第5,736,152号に記載されるもののような、本発明の剤がマトリックス内の形態で含まれるエアロゾル系、ならびに(b)米国特許第3,854,480号、同第5,133,974号および同第5,407,686号に記載されるような、活性成分が制御された速度でポリマーから浸透する拡散系が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ポンプベースのハードウェア送達系が使用され得、これらのうちのいくつかは、移植のために適合される。

【0199】

組成物は、滴またはスプレーとしての鼻腔内投与用の、溶液（例えば、水溶液もしくは等張生理食塩水溶液であり、緩衝されたものもしくは緩衝されていないもの）の形態で、または懸濁物として、投与され得る。好ましくは、このような溶液または懸濁物は、鼻分泌物に対して等張であり、そしておよそ同じpH（例えば、約pH4.0〜約pH7.4、またはpH6.0〜pH7.0の範囲）である。緩衝剤は、生理学的に適合性であるべきであり、そして単に例として、リン酸緩衝液が挙げられる。例えば、代表的な経鼻うっ血除去薬は、約6.2のpHに緩衝されると記載されている(Remington's Pharmaceutical Sciences,編者Arthur Osol,p.1445(1980))。もちろん、当業者は、経鼻投与のための無害な水性キャリアについての適切な生理食塩水含有量およびpHを容易に決定し得る。

【0200】

組成物を含有する鼻腔内剤形の他の非限定的な例としては、例えば、約10cps〜約3000cps、または約2500cps〜6500cps、またはそれより高い粘度を有する鼻用のゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏が挙げられ、これらは、鼻粘膜表面とのより持続した接触を提供し得る。このようなキャリアが粘性の処方物は、単に例示として、アルキルセルロースなどのポリマーキャリア、および／または当該分野で周知である高粘度の生体適合性キャリアをベースとし得る(例えば、上で引用されたRemington'sを参照のこと)。この組成物を含有するキャリアはまた、布材料（例えば、ガーゼ）に染み込まされ得、この布材料が鼻粘膜表面に付けられて、隔離された画分の活性物質がこの粘膜に侵入することを可能にし得る。

【0201】

他の成分（例えば、当該分野において公知である防腐剤、着色剤、潤滑用または粘性の鉱油または植物油、香料、天然または合成の植物抽出物（例えば、芳香族油）、ならびに保湿剤および粘度増強剤（例えば、グリセロール））もまた含有されて、さらなる粘度、水分保持、ならびにその処方物のために好ましいテクスチャーおよび香りを提供し得る。

【0202】

さらに、組成物の溶液または懸濁物の経鼻投与のために、液滴、小滴およびスプレーの生成のための種々のデバイスが、当該分野において利用可能である。例えば、隔離された画分を含む溶液は、簡単な点滴注入器(またはピペット)によって、鼻通路に投与され得る。この点滴注入器は、ガラス、プラスチックまたは金属の分配チューブを備え、ここからその内容物が、一端に取り付けられた手動ポンプ（例えば、可撓性ゴム球）によって提供される空気圧によって、１滴ずつ排出される。微細な液滴およびスプレーが、当該分野において周知であるような、手動または電気式の鼻腔内ポンプディスペンサーまたはスクイーズボトル（例えば、空気と微細液滴との混合物を鼻通路に吹き込むように設計されたもの）によって、提供され得る。

【0203】

単回剤形を生成するために１種以上の賦形剤と組み合わせられる、本発明の化合物の量は、必然的に、処置される被験体、障害または状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質および処方する医師の決定に依存して、変わる。しかし、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、１日あたり体重１kgあたり約0.001mg〜約100mg、例えば、約0.05mg/kg/日〜約35mg/kg/日の範囲である。例えば、投薬量は、約0.0005g/日〜約2.5g/日である。例えば、投薬量は、単回用量または分割用量で、約0.0005g/日〜約1g/日である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが、十二分であり得、一方で、他の場合において、さらにより多い用量が、いずれの有害な副作用をも引き起こすことなく使用され得る。ただし、このようなより多い用量は、最初、その日全体での投与のために、数回分の小さい用量に分割される。

【0204】

投与経路および投薬計画に関するさらなる情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990の第5巻の第25.3章を参照のこと。これは、本明細書中に参考として明示的に援用される。

【0205】

本発明の化合物の治療目的または予防目的のための用量のサイズは、当然、その状態の性質および重篤度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従って、周知の医薬の原理に従って、変わる。任意の特定の被験体についての特定の投薬レベルおよび投薬頻度は、変えられ得、そして種々の要因（本発明の特定の化合物の活性、被験体の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに特定の状態の重篤度が挙げられる）に依存するが、それにもかかわらず、当業者により慣用的に決定され得ることが理解される。

【0206】

本発明の化合物またはその塩は、いくつかの局面において、別の治療剤と組み合わせて(例えば、同じ処方物中で、または別々の処方物中で)被験体に投与される(「併用療法」)。本発明の化合物は、別の治療剤との混合物として投与されるか、または別の処方物中で投与される。別々の処方物中で投与される場合、本発明の化合物と別の治療剤とは、実質的に同時に、または順番に投与される。１つの局面において、本発明の化合物は、状態または疾患を処置するための別の治療剤と組み合わせて、被験体に投与される。１つの局面において、本発明の化合物は、状態または疾患を予防するための別の治療剤と組み合わせて、被験体に投与される。１つの局面において、本発明の化合物は、状態または疾患を予防するためのワクチンと組み合わせて、被験体に投与される。１つの局面において、本発明の化合物は、感染性疾患ワクチンと組み合わせて被験体に投与される。１つの局面において、本発明の化合物は、がんワクチンと組み合わせて被験体に投与される。

【0207】

本発明の化合物は、体液媒介性免疫応答および／または細胞媒介性免疫応答を惹起する任意の物質（例えば、生きているウイルス性、細菌性、または寄生生物性の免疫抗原;不活性化されたウイルス性、腫瘍由来、原性生物性、生物由来、真菌性、または細菌性の、免疫抗原、トキソイド、毒素;自己抗原;多糖類;タンパク質;糖タンパク質;ペプチド;細胞性ワクチン;DNAワクチン;組換えタンパク質;糖タンパク質;およびペプチドなど）と組み合わせて、例えば、BCG、コレラ、悪疫、腸チフス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザA型、インフルエンザB型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、耳下腺炎、風疹、黄熱、破傷風、ジフテリア、好血性インフルエンザb型、ヒト型結核菌、髄膜炎および肺炎球菌のワクチン、アデノウイルス、HIV、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、HSV-1およびHSV-2、ブタコレラ、日本脳炎、ＲＳウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱、ならびにアルツハイマー病に関連して使用するための、ワクチンアジュバントとして有用であり得る。

【0208】

本発明の化合物はまた、損なわれた免疫機能を有する個体において役立ち得る。例えば、本発明の化合物は、例えば、移植患者、がん患者およびHIV患者において細胞媒介性免疫の抑制後に起こる、日和見感染および腫瘍を処置または予防するために使用され得る。

【0209】

このような併用処置は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法を包含し得る。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤のうちの１種以上を含み得る:(i)抗増殖薬/抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ;(ii)細胞増殖抑制剤;(iii)がん細胞浸潤を阻害する剤;(iv)増殖因子機能のインヒビター;(v)抗脈管形成剤;(vi)脈管損傷剤;(vii)アンチセンス治療;(viii)遺伝子治療アプローチ;(ix)インターフェロン;ならびに(x)免疫療法アプローチ。

【0210】

本発明の方法において、本発明の化合物と組み合わせて投与され得る、呼吸性疾患を処置または予防するための治療剤としては、βアドレナリン作用性物質（アルブテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、酢酸ピルブテロールおよびサルメテロール（sahneterol）ホルモテロール（formotorol）が挙げられる気管支拡張薬が挙げられる）;ステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、ブデソニドおよびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。呼吸性疾患の処置または予防に関連して使用される抗炎症薬としては、ステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリドおよびフルチカゾン）が挙げられる。他の抗炎症薬としては、クロモリンナトリウムなどのクロモグリケート（cromoglycate）が挙げられる。気管支拡張薬とみなされる他の呼吸器用薬物としては、イプラトロピウムブロミドが挙げられる抗コリン作用性物質が挙げられる。抗ヒスタミン薬としては、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、ピリラミン（pryilamine）、トリペレナミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、クロルサイクリジン、プロメタジン、ドキシラミン、ロラタジン、およびテルフェナジンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗ヒスタミン薬としては、リノラスト（rhinolast）(Astelin（登録商標）)、クララチン（claratyne）(Claritin（登録商標）)、クララチンD(Claritin D（登録商標）)、テルファスト(telfast)(Allegra（登録商標）)、Zyrtec（登録商標）、およびベコナーゼが挙げられる。

【0211】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、間質性肺疾患（例えば、特発性肺線維症）の処置または予防のために、インターフェロン-γ(IFN-γ)、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど）、またはこれらの組み合わせとの併用療法として、投与される。

【0212】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症(「CF」)の処置において使用される公知の治療剤との併用療法において、投与される。CFの処置において使用される治療剤としては、抗生物質;抗炎症剤;DNAse(例えば、組換えヒトDNAse;パルモザイム(pulmozyme);ドルナーゼアルファ(dornase alfa));粘液溶解剤(例えば、N-アセチルシステイン;MucomystTM;MucosilTM);うっ血除去薬;および気管支拡張薬(例えば、テオフィリン;臭化イプラトロピウム(ipatropium bromide))などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0213】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）の予防のために、予防的に投与される。

【0214】

本発明の別の実施形態において、上記疾患の処置または予防のために有用な材料を含む製品、すなわち、「キット」が提供される。

【0215】

１つの実施形態において、このキットは、本発明の組成物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、容器を備える。１つの実施形態において、本発明は、TLR7および／またはTLR8により媒介される障害を処置または予防するためのキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、被験体における免疫系の選択的調節によって処置可能な状態または障害のためのキットを提供する。このキットは、その容器の表面にあるかまたは付随している、ラベルまたはパッケージインサートをさらに備え得る。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。この容器は、種々の材料（例えば、ガラスまたはプラスチック）から形成され得る。この容器は、本発明の化合物またはその薬学的処方物を、その状態を処置または予防するために有効な量で保持し、そして滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、この容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈内溶液用のバッグまたはバイアルであり得る)。このラベルまたはパッケージインサートは、その組成物が、選択された状態を処置または予防するために使用されることを示す。１つの実施形態において、このラベルまたはパッケージインサートは、本発明の化合物を含有する組成物が、例えば、TLR7および／またはTLR8により媒介される細胞活性の調節によって処置可能な障害を処置または予防するために使用され得ることを示す。このラベルまたはパッケージインサートはまた、その組成物が、他の障害を処置または予防するために使用され得ることを示し得る。あるいは、またはさらに、このキットは、薬学的に受容可能な緩衝剤（例えば、静菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびブドウ糖溶液）を含む、第二の容器をさらに備え得る。この容器は、市販および使用者の観点から望ましい他の材料（他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器が挙げられる）をさらに含み得る。

【0216】

このキットは、本発明の化合物、および存在する場合、第二の薬学的処方物の投与についての指示書をさらに含み得る。例えば、このキットが本発明の化合物を含有する第一の組成物および第二の薬学的処方物を備える場合、このキットは、必要のある患者への、第一の薬学的組成物および第二の薬学的組成物の同時の投与、連続投与または別々の投与についての指示書をさらに備え得る。

【0217】

別の実施形態において、これらのキットは、固体経口形態の本発明の化合物（例えば、錠剤またはカプセル剤）の送達のために適切である。このようなキットは、例えば、複数の単位投薬量を備える。このようなキットは、意図される使用順序に並んだ投薬量を有するカードを備え得る。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、パッケージ産業において周知であり、そして薬学的単位剤形をパッケージするために広く使用されている。所望であれば、記憶補助物（memory aid）が、例えば、数字、文字、または他の印の形態で、あるいはカレンダーインサートと一緒に提供され得、その投薬量が投与され得る処置スケジュールの日にちを指定し得る。

【0218】

１つの実施形態によれば、このキットは、(a)本発明の化合物が含まれる第一の容器;および必要に応じて、(b)第二の薬学的処方物が含まれる第二の容器を備え得、ここでこの第二の薬学的処方物は、TLR7および／またはTLR8により媒介される細胞活性の選択的調節により状態または障害を処置または予防する際に有効であり得る、第二の化合物を含有する。あるいは、またはさらに、このキットは、薬学的に受容可能な緩衝液（例えば、静菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびブドウ糖溶液）を含む第三の容器をさらに備え得る。このキットは、市販および使用者の観点から望ましい他の材料（他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器が挙げられる）をさらに備え得る。

【0219】

キットが本発明の化合物の薬学的処方物および第二の治療剤を含有する第二の処方物を備える、特定の他の実施形態において、このキットは、これらの別々の処方物を入れるための１つの容器（例えば、分割された瓶または分割された箔パケット）を備え得る。しかし、これらの別々の組成物はまた、１つの分割されない容器に入れられてもよい。代表的に、このキットは、別々の成分の投与についての指示書を備える。このキット形態は、別々の成分が異なる剤形(例えば、経口と非経口)で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、またはこの組み合わせの個々の成分の力価が処方する医師によって望まれる場合に、特に有利である。

【0220】

化合物の活性は、例えば、Gordenら,Journal of Immunology 177,pp.8164-8170(2006)およびZhuら,Molecular Immunology,第45巻(11),pp.3238-3242(2008)に記載される手順に従って評価され得る。

【0221】

TLR8活性についてのMC₅₀値は、例えば、以下に示されるとおりである:

【0222】

【化30】

【0223】

【化31】

TLR7活性についてのMC₅₀値は、例えば、以下に示されるとおりである:

【0224】

【化32】

【実施例】

【0225】

本発明を説明する目的で、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例は本発明を限定するのではなく、単に、本発明の実施の方法を示唆することが意図されること理解されるべきである。当業者は、記載される化学反応が多数の本発明の他の化合物を調製するために容易に適合され得ることを理解し、そして本発明の化合物を調製するための代替の方法もまた、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、例示されない本発明による化合物の合成は、当業者に明らかな改変（例えば、妨害する基を適切に保護すること、記載される試薬とは異なる、当該分野において公知である他の適切な試薬を利用すること、および／または反応条件の慣用的な改変を行うこと）によって、首尾よく実施され得る。あるいは、本明細書中に開示されるかまたは当該分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有することが認識される。

【0226】

以下に記載される実施例において、他に示されない限り、全ての温度は、セ氏温度で記載される。試薬を、Aldrich Chemical Company、Lancaster、Acros、TCI、Alfa AesarまたはMaybridgeなどの市販の供給者から購入し、そして他に示されない限り、さらに精製せずに使用した。

【0227】

以下に記載される実施例において、用語「実施例###」とは、「化合物###」をいう。例えば、実施例101は、化合物101、および／または化合物113に関する合成手順に関する。

【0228】

以下に記載される反応を、一般に、乾燥管を用いて窒素またはアルゴンの正圧下で(他に記載されない限り)、無水溶媒中で行い、そして注射器を介しての物質および試薬の導入のために、反応フラスコには代表的に、ゴムセプタムを取り付けた。ガラス器具を、オーブン乾燥および／または加熱乾燥した。

【0229】

マイクロ波反応を、Biotage Initiatorシステムで実施した。

【0230】

カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを有するBiotageシステムまたはIsolute Flash Si SPEカラム(製造業者:Biotage AB)で、あるいはシリカSepPakカートリッジ(Waters)で行った。¹H NMRスペクトルおよび¹⁹F NMRスペクトルを、それぞれ400MHzおよび376MHzで作動するVarian装置で記録した。¹H-NMRスペクトルを、CDCl₃溶液またはd₆-DMSO溶液として(ppmで報告される)、クロロホルム(7.26ppm)またはテトラメチルシラン(0ppm)を参照標準物質として使用して得た。ピークの多重度が報告される場合、以下の略語が使用される:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、br(幅広)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、m(多重線)。

【0231】

（実施例1）
合成手順
スキームII.全体的な合成経路

【0232】

【化33】

1.化合物15の合成

【0233】

【化34】

機械撹拌棒、滴下漏斗、および温度計を備え、氷塩浴で囲んだ三口フラスコに、400mLの無水酢酸および50g(0.23モル)の4-ブロモ-1-メチル-2-ニトロベンゼンを入れる。この溶液に、54mLの濃硫酸を撹拌しながらゆっくりと添加する。この混合物が0℃まで冷えたら、360mLの無水酢酸中の64gの三酸化クロムの溶液を、温度が10を超えないような速度で撹拌しながらゆっくりと添加し、そしてこの添加が完了した後に、撹拌を氷水浴中5℃〜10℃で2時間続ける。このフラスコの内容物を、氷と水との混合物に注ぐ。その固体を濾過し、そして洗浄液が無色になるまで水で洗浄した。その生成物を300mLの2%重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁させ、そして撹拌する。徹底的に混合した後に、その固体を濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥させた。

【0234】

272mLの濃塩酸と、250mLの水と、80mLのエタノールとの混合物中の、このジアセテートの懸濁物を45分間、撹拌しながら還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてその固体を濾過し、そして水で洗浄した。粗製生成物をカラムにより精製する(22g,42%)。

【0235】

2.化合物16の合成

【0236】

【化35】

このアルデヒド(0.73g,3.17mmol)とイリド(1.42g,3.65mmol)との、トルエン(8mL)中の混合物を、2.5時間穏やかに還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをさらに精製せずに直接使用した。

【0237】

3.化合物17および17Bの合成

【0238】

【化36】

AcOH(25ml)中の粗製ニトリルの溶液に、鉄(1.15g,20.61mmol)を室温で添加した。得られた混合物を85℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてCH₂Cl₂(8mL)で希釈した。得られた混合物を濾過し、その固体をCH₂Cl₂で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粘性油状物を得た。この粗製物質にCH₂Cl₂(8mL)、水性Na₂CO₃を添加し、続いて、そのpHが9〜10になるまで、撹拌しながら水をゆっくりと添加した。この混合物を濾別し、そしてCH₂Cl₂で洗浄した。その有機層を分離した。その水層をCH₂Cl₂で抽出した。その有機層を分離した。その水層をCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、そしてその混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、¹H-NMRに基づけば0.329g(２工程について33%)の所望の生成物が得られた。

【0239】

4.化合物18の合成

【0240】

【化37】

DCM(25mL)中のベンゾアゼピン(2.34g,7.57mmol)に、Boc₂O(2.06g,9.46mmol)を室温で添加した。この反応混合物を20時間撹拌した。得られた混合物を、飽和水性NaHCO₃およびブラインで順番に洗浄した。その有機層を分離し、そしてNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%のEtOAc)により精製して、1.64g(52.9%)の所望の生成物を得た。

【0241】

5.種の合成
（実施例101）

【0242】

【化38】

(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(E)-1-(4-ブロモ-2-ニトロスチリル)ピロリジンの調製:4-ブロモ-2-ニトロトルエン(100g,463mmol)、ピロリジン(46.2mL,565mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(75.6mL,565mmol)の溶液を、110℃で4時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製(E)-1-(4-ブロモ-2-ニトロスチリル)ピロリジンを得、これをさらに精製せずに直接使用した。

【0243】

工程B:4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒドの調製:過ヨウ素酸ナトリウム(298g,1.40mol)のTHF-H₂O(4L,1:1)中の溶液に、0℃で、(E)-1-(4-ブロモ-2-ニトロスチリル)ピロリジン(138g,464mmol)を添加した。この混合物を15時間撹拌し、次いで濾過して、固体沈殿物を除去した。その濾液からのその水層を分離し、そしてEtOAc(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層をH₂O(2×200mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%のEtOAc)により精製して、91g(86%)の4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒドを得た。

【0244】

工程C:3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-カルバルデヒドの調製:4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(20.2g,87.9mmol)、4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルボロン酸(21.2g,96.7mmol)、およびPd(PPh₃)₄(508mg,0.440mmol)の、トルエン(200mL)中の溶液に、室温でEtOH(40mL)を添加し、続いてNa₂CO₃(70.0mL,140mmol,2M水溶液)を添加した。得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその有機層を分離した。その水層をEtOAc(300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、同じ反応規模でのさらなる実施から得られた粗製物質の別のバッチと合わせた。合わせた粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂〜CH₂Cl₂中1%のMeOH)により精製して、51g(90%)の3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-カルバルデヒドを得た。

【0245】

工程D:(E)-2-(シアノメチル)-3-(3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-イル)アクリル酸エチルの調製:3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-カルバルデヒド(20.0g,61.7mmol)とα-シアノメチルカルボエトキシエチリデントリフェニルホスホラン(26.3g,67.8mmol)との、トルエン(200mL)中の混合物を、2.5時間穏やかに還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製(E)-2-(シアノメチル)-3-(3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-イル)アクリル酸エチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。

【0246】

工程E:(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:粗製(E)-2-(シアノメチル)-3-(3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-イル)アクリル酸エチルのAcOH(650mL)中の溶液に、鉄(29.1g,521mmol)を室温で添加した。得られた混合物を85℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてCH₂Cl₂(250mL)で希釈した。その固体を濾別し、そしてCH₂Cl₂(200mL)で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをCH₂Cl₂(250mL)で再度希釈した。この混合物に、飽和水性Na₂CO₃(約330mL)を、激しく撹拌しながら塩基性(pH約9〜10)になるまでゆっくりと添加した。得られた混合物を濾別し、そしてCH₂Cl₂(約250mL)で洗浄した。その水層を分離し、そしてCH₂Cl₂(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、そして濾過して粗製物質を得、これをEtOAc(70mL)で希釈した。この混合物を室温で16時間維持した。その懸濁物を濾過した。濾別した固体をEtOAc(100mL)で洗浄して、粗製生成物を得、これを少量のCH₂Cl₂で洗浄して、20g(95%の純度に基づいて62%)の(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを得た。

【0247】

工程F:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(9.60g,23.8mmol)のCH₂Cl₂(100mL)中の混合物に、Boc₂O(5.97mg,27.4mmol)を室温で添加した。この反応混合物を3日間撹拌した。得られた混合物を飽和水性NaHCO₃およびブラインで洗浄した。その有機層を分離し、そしてMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、12.7gの粗製(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。MS APCI(+) m/z 504 (M+1)が検出された。

【0248】

工程G:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸の調製:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(12.0g,23.8mmol)のTHF-EtOH(60mL/60mL)中の溶液に、4Nの水性LiOH(23.8mL,95.3mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして21時間撹拌した。さらに6mLの4Nの水性LiOHを、21時間後および24時間後に２回添加した。さらに6時間撹拌した後に、得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを水(50mL)で希釈し、1Nの水性リン酸(約450mL)で約3.5のpHまで酸性化した。酸化中に約250mLのCH₂Cl₂を添加して、粗製生成物を粘性懸濁物から抽出した。酸性化中に形成された固体を、セライトを詰めたガラスフィルタを使用して濾別した。その水層を分離し、そしてCH₂Cl₂(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、10.2g(90%)の粗製(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸を得、これをさらに精製せずに直接使用した。MS APCI(+) m/z 476 (M+1)が検出された。

【0249】

工程H:(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸(200mg,0.42mmol)、HOBt(114mg,0.84mmol)、およびEDCI(161mg,0.84mmol)の、DMF(5mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン(0.12mL,0.84mmol)およびプロパン-1-アミン(0.043mL,0.53mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、さらに2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、そして飽和水性NH₄Clで洗浄した。その水層を分離し、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)、飽和水性NaHCO₃(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄した。その有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。

【0250】

工程I:(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(450mg,0.87mmol)のCH₂Cl₂(5mL)中の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.36mL,17.4mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをCH₂Cl₂(10mL)、および再度飽和水性NaHCO₃(15mL)で希釈した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。その水層を分離し、そしてCH₂Cl₂(1×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO₃(2×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、再度粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂中1%〜5%のMeOH,勾配)により精製して、27mg(7%)の(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを得た。MS APCI(+) m/z 417 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.27 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 3.43-3.51 (m, 4H), 3.18 (q, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.81-1.90 (m, 4H), 1.48-1.58 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。

【0251】

以下の実施例102および103を、実施例101(工程HおよびI)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸およびN-プロピルブタン-2-アミンまたはジイソブチルアミンを使用して、調製した。

【0252】

（実施例102）

【0253】

【化39】

(1E,4E)-2-アミノ-N-sec-ブチル-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI(+) m/z 473 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 1.88-2.00 (m, 4H), 1.50-1.77 (m, 4H), 1.29 (d, 3H), 0.94 (t, 3H), 0.86 (br s, 3H)。

【0254】

（実施例103）

【0255】

【化40】

(1E,4E)-2-アミノ-N,N-ジイソブチル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI(+) m/z 487 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.22-3.52 (br s, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.88-2.14 (m, 6H), 0.90 (br s, 12H)。

【0256】

（実施例104）

【0257】

【化41】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンの調製:1-(プロピルアミノ)プロパン-2-オール(8.00g,68.3mmol)、tert-ブチルクロロジメチルシラン(10.9g,72.4mmol)、および触媒量のDMAPの、CH₂Cl₂(68mL)中の溶液に、0℃で、TEA(9.61ml,68.3mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして20時間撹拌した。さらに1mLのTEAを添加し、そしてさらに20時間撹拌した。水(60mL)を添加した。層を分離した。その水層をEtOAc(1回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを再度濾過して、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンを定量的に得、これをさらに精製せずに直接使用した。

【0258】

工程B:(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、実施例101(工程HおよびI)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンを使用して、調製した。MS APCI(+) m/z 475 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.48-3.71 (m, 7H), 3.29 (dd, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.86-2.01 (m, 4H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 0.91 (t, 3H)。

【0259】

以下の実施例105および106を、実施例104のキラル分離(カラム:Chiral Tech IA半調製用カラム(10mm×250mm);流量:4.8mL/分;UV:220nm,溶媒:EtOH-イソオクタン(50:50))により調製した。それらの絶対配置を独断的に帰属した。

【0260】

（実施例105）

【0261】

【化42】

(1E,4E)-2-アミノ-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
保持時間10.08分。

【0262】

（実施例106）

【0263】

【化43】

(1E,4E)-2-アミノ-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
保持時間9.09分。

【0264】

（実施例107）

【0265】

【化44】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
表題化合物を、実施例104に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸およびN-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)プロパン-1-アミン（これを、実施例104(工程A)に記載されるような手順によって、2-(プロピルアミノ)エタノールを使用して調製した）を使用して調製した。MS APCI (+) m/z 461 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.67 (t, 4H), 3.50 (t, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.88-2.00 (m, 4H), 1.66-1.72 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。

【0266】

（実施例109）

【0267】

【化45】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンの調製:表題化合物を、実施例104(工程A)に記載されるような手順によって、3-(プロピルアミノ)プロパン-1-オールを使用して調製した。

【0268】

工程B:(1E,4E)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンを使用して調製した。MS APCI(+) m/z 689が検出された。

【0269】

工程C:(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:(1E,4E)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(459mg,0.37mmol)のCH₂Cl₂(4mL)中の混合物に、0℃で、TFA(1.00mL)を添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをトルエン-EtOH(3mL/1mL)と２回共沸した。その粗製物質を減圧下で30分間乾燥させた。その粗製物質をCH₂Cl₂(約3mL)に再度溶解し、そして室温で、MeOH中のNH₃(0.30mL,2.1mmol,MeOH中7Nの溶液)で処理した。得られた混合物を、1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂中3%〜7%のMeOH,勾配)により精製して、105mg(59%)の(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを得た。MS APCI (+) m/z 475が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (br s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.60-3.69 (m, 6H), 3.48-3.52 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 1.82-2.00 (m, 6H), 1.68-1.74 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。

【0270】

（実施例110）

【0271】

【化46】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルバルデヒドの調製:無水DMSO(3.41mL,48mmol)のCH₂Cl₂(5mL)中の溶液を、塩化オキサリル(1.92mL,22mmol)のCH₂Cl₂(50mL)中の撹拌溶液に-60℃で滴下により添加した。この混合物に、(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール(2.48mL,20mmol)のCH₂Cl₂(10mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を、-60℃で15分間撹拌した。TEA(13.9mL,100mmol)を滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温まで温めた。水(50mL)およびCH₂Cl₂(50mL)を添加した。その有機層を分離し、そして水(25mL)で洗浄した。その水層をCH₂Cl₂(3×50mL)で抽出した。その有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルバルデヒドを得、これをさらに精製せずに直接使用した。

【0272】

工程B:N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)プロパン-1-アミンの調製:プロピルアミン(0.72mL,7.7mmol)および2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルバルデヒド(1.0g,7.7mmol)の、1,2-ジクロロエタン(25mL)中の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.28g,10.8mmol)を添加した。この混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和水性NaHCO₃でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂〜CH₂Cl₂中10%のMeOH,勾配)により精製して、1.26g(73%)のN-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)プロパン-1-アミンを得た。

【0273】

工程C:(1E,4E)-2-アミノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、実施例101(工程HおよびI)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸およびN-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)プロパン-1-アミンを使用して調製した。

【0274】

（実施例112）

【0275】

【化47】

(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
工程A:(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンの調製:(3R,4R)-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジオール(7.00g,36.2mmol)および1H-イミダゾール(10.9g,159mmol)のDMF(35mL)中の溶液に、0℃で、tert-ブチルクロロジメチルシラン(12.0g,79.7mmol)を添加した。10分間撹拌した後に、この混合物を60℃まで4時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物をH₂O(25ml)で希釈し、そして石油エーテル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、H₂O(2×20mL)および飽和水性NaHCO₃(2×20mL)で洗浄しMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカプラグ(CH₂Cl₂中1%のMeOH)で濾過して、13.4g(88%)の(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンを得た。

【0276】

工程B:(3R,4R)-3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンの調製:(3R,4R)-1-ベンジル-3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン(13.4g,31.8mmol)およびPd(OH)₂/C(2.23g,3.18mmol,20%)のMeOH(134mL)中の混合物を、H₂雰囲気下(バルーン)で20時間撹拌した。この反応混合物をセライトプラグで濾過し、そして減圧下で濃縮して、10.5g(91%)の粗製(3R,4R)-3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンを得、これをさらに精製せずに直接使用した。

【0277】

工程C:(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノンの調製:表題化合物を、実施例101(工程HおよびI)に記載されるような手順によって、濃HClをTFAの代わりに用い、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および(3R,4R)-3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンを使用して、調製した。

【0278】

以下の実施例115および117を、実施例101(工程HおよびI)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸を使用して調製し、そして適切なアミン(2-メチル-1-(プロピルアミノ)プロパン-2-オールを、J.Am.Chem.Soc.1939,61,3562)に報告される手順により調製したか、またはヒドロキシルアミンであった。

【0279】

（実施例115）

【0280】

【化48】

(1E,4E)-2-アミノ-N-シクロプロピル-N-(ピペリジン-4-イル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
m/z (APCI-pos) M+1 = 481.2。

【0281】

（実施例117）

【0282】

【化49】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
m/z (APCI-pos) M+1 = 489.2。

【0283】

以下の実施例119、120、121、および122を、実施例101(工程HおよびI)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および適切なアミンを使用して調製した。

【0284】

（実施例119）

【0285】

【化50】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (+) m/z 475 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.68 (t, 4H), 3.58 (br s, 2H), 3.50 (t, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 1.88-2.01 (m, 4H), 1.62-1.70 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。

【0286】

（実施例120）

【0287】

【化51】

(1E,4E)-2-アミノ-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (+) m/z 491 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.76 (br s, 4H), 3.67 (t, 2H), 3.60 (br s, 4H), 3.50 (t, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.83 (s, 2H), 1.88-2.00 (m, 4H)。

【0288】

（実施例121）

【0289】

【化52】

(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
MS APCI (+) m/z 429 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.90-1.97 (m, 8H)。

【0290】

（実施例122）

【0291】

【化53】

(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ピペリジン-1-カルボニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
MS APCI (+) m/z 443 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, 1H), 7.62-7.67 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.66-3.70 (m, 6H), 3.49 (t, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.90-2.01 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.67 (m, 4H)。

【0292】

（実施例124）

【0293】

【化54】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(E)-3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-(シアノメチル)アクリル酸エチルの調製:4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(30.0g,130.4mmol)およびα-シアノメチルカルボエトキシエチリデントリフェニルホスホラン(54.4g,140mmol)のトルエン(480mL)中の混合物を、110℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。その固体を濾別し、そしてトルエン(50mL)で洗浄した。その濾液を再度減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをヘプタン(100mL)で粉砕した。その沈殿物を濾別し、そしてヘプタン(20mL)で洗浄した。減圧下で乾燥させた後に、その粗製生成物を室温でMeOH(250mL)に溶解し、そして30分間の間に数回振り混ぜた。この混合物を16時間冷凍庫に入れ、濾過し、そして予め冷却したMeOH(2×20mL)ですすいで、36.6g(83%)の(E)-3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-(シアノメチル)アクリル酸エチルを得た。

【0294】

工程B:(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:(E)-3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-(シアノメチル)アクリル酸エチル(20.0g,59.0mmol)のAcOH(380mL)中の混合物を80℃まで加熱した。この混合物に、内部温度を100℃未満に維持しながら、鉄(19.8g,354mmol)を1時間かけて少しずつ添加した。鉄の添加が完了した後に、出発物質がHPLCで消失するまで、この反応混合物を80℃〜85℃でさらに2.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてAcOHですすぎながらセライトを詰めたGF/Fフィルタで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを水(150mL)で希釈した。この水性混合物を、塩基性(pH>8)になるまで飽和NaHCO₃(200mL)で処理した。この懸濁物にさらなるEtOAc(350mL)を添加した。この混合物全体を、セライトを詰めたフィルタで濾過した。濾別した固体をEtOAc(300mL)で希釈し、15分間撹拌し、そして再度濾過した。このプロセスを、固体の濾別を含めてもう１回繰り返した。有機層の全てを合わせ、そして飽和水性NaHCO₃(300mL)、続いてブライン(300mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、EtOAcですすぎながら濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをエーテル(100mL)で粉砕して、16.5g(91%)の(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを得た。

【0295】

工程C:(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(16.5g,53.4mmol)のCH₂Cl₂(165mL)中の懸濁物に、0℃でTEA(11.2ml,80.2mmol)を添加した。得られた混合物を0℃10分間撹拌した。この混合物に、0℃でCH₂Cl₂(10mL)中のBoc₂O(17.5g,80.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして24時間撹拌した。さらに1.16g(5.32mmol)のBoc₂Oおよび0.75mL(5.35mmol)のTEAを添加した。得られた混合物を、さらに24時間撹拌した。この反応混合物を水(65mL)でクエンチした。その有機層を分離し、そしてその水層をCH₂Cl₂(65mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO₃(2×100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄した。その有機層をMgSO₄で乾燥させ、CH₂Cl₂ですすぎながら濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをヘプタン(100mL)で処理した。ヘプタン中のこの粗製物質の懸濁物を、室温で1.5時間撹拌し、濾過し、そしてヘプタンですすいで、19.0g(87%)の(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを得た。MS APCI(+) m/z 409, 411 (M+1, Br pattern)が検出された。

【0296】

工程D:(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸の調製:(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(15.0g,36.7mmol)のTHF(195mL)中の溶液に、-15℃で1Nの水性NaOH(55.0ml,55.0mmol)を10分間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水(500mL)に注いだ。この混合物のpHを、0.5Nの水性HCl(約260mL)を用いて注意深く5〜6に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。その水層をEtOAc(1回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、EtOAcですすぎながら濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをMeCN(20mL)で粉砕した。その固体を濾別し、そして減圧下で乾燥させて、7.56g(54%)の所望の生成物を得た。その濾液を減圧下で再度濃縮して、第二の粗製物質を得、これをMeCNで再度粉砕して、さらに1.33g(9.5%)の生成物を得た。合計8.89g(64%)の(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸が得られた。MS APCI(+) m/z 381, 383 (M+1, Br pattern)が検出された。

【0297】

工程E:(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:ジプロピルアミン(2.16ml,15.7mmol)のCH₂Cl₂(50mL)中の溶液に、-10℃でEDCI(3.02g,15.7mmol)を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(2.97ml,17.1mmol)を5分間かけて添加した。得られた混合物を、-15℃で40分間撹拌した。この反応混合物に(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸(5.00g,13.1mmol)を添加し、続いてその反応温度を-15℃〜-12℃に維持しながら、HOBt(2.13g,15.7mmol)を5分間かけて添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして19時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)に注いだ。その有機層を分離し、そしてその水層をCH₂Cl₂(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NH₄Cl(75mL)で洗浄した。その有機層を分離した。この飽和水性NH₄Cl溶液をCH₂Cl₂(50mL)で再度抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO₃(2×75mL)、続いてブライン(2×100mL)で洗浄した。その有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをエーテル(50mL)に溶解して、冷凍庫に16時間入れておいた。その沈殿物を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、4.64g(76%)の(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。MS APCI(+) m/z 464, 466 (M+1, Br pattern)が検出された。

【0298】

工程F:(1E,4E)-8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:50mLの丸底フラスコ内のNa₂CO₃(129mg,1.214mmol)に水(3.7mL)を添加し、N₂を10分間吹き込んだ。この混合物に、EtOH(4.9mL)中の(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(200mg,0.40mmol)を室温で添加した。得られた混合物に、N₂を10分間吹き込んだ。Pd(OAc)₂(9.3mg,0.040mmol)および4,4'-(フェニルホスフィニデン)ビスベンゼンスルホン酸二カルシウム水和物(45mg,0.081mmol)を添加した。得られた混合物を、N₂を吹き込みながら65℃まで温めた。この混合物に、4-(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(97mg,0.49mmol)のEtOH(0.6mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を65℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを水(5mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。この混合物を、GF/Fフィルタで濾過した。その水層を分離し、そしてEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂〜CH₂Cl₂中2%のMeOH)により精製して、178mg(83%)の(1E,4E)-8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。MS APCI(+) m/z 533 (M+1)が検出された。

【0299】

工程G:(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、実施例101(工程I)に記載されるような手順によって、調製した。MS APCI(+) m/z 433 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.68 (d, 2H), 7.49-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.47 (br s, 4H), 3.13 (br s, 3H), 3.05 (br s, 3H), 2.81 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。

【0300】

以下の実施例125および126を、実施例124(工程FおよびG)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび適切なボロン酸を使用して調製した。

【0301】

（実施例125）

【0302】

【化55】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ジエチルカルバモイル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (+) m/z 461(M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.47 (br s, 4H), 3.33 (br s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.25 (br s, 3H), 1.17 (br s, 3H), 0.93 (t, 6H)。

【0303】

（実施例126）

【0304】

【化56】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (+) m/z 473 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.73 (br s, 2H), 3.47 (br s, 6H), 2.81 (s, 2H), 1.62-1.70 (m, 10H), 0.93 (t, 6H)。

【0305】

（実施例127）

【0306】

【化57】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(R)-1-ベンジル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンの調製:表題化合物を、実施例112(工程A)に記載されるような手順によって、(R)-1-ベンジルピロリジン-3-オールを使用して調製した。

【0307】

工程B:(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンの調製:表題化合物を、実施例112(工程B)に記載されるような手順によって、(R)-1-ベンジル-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンを使用して調製した。

【0308】

工程C:(R)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンの調製:表題化合物を、実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸および(R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジンを使用して調製した。

【0309】

工程D:(1E,4E)-8-(4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび(R)-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 689 (M+1)が検出された。

【0310】

工程E:(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:(1E,4E)-8-(4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(225mg,0.327mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、0℃で、TBAF(0.34mL,0.34mmol,THF中1Mの溶液)を添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして1.5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブライン(2回)で洗浄した。その有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。MS APCI (+) m/z 575 (M+1)が検出された。

【0311】

工程F:(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、実施例101(工程I)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 475 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.53-7.65 (m, 5H), 7.33-7.38 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (br s, 0.5H), 4.47 (br s, 0.5H), 3.45-3.83 (m, 8H), 2.92 (s, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。

【0312】

（実施例128）

【0313】

【化58】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
表題化合物を、実施例127に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび(S)-1-ベンジルピロリジン-3-オールを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 475 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.53-7.66 (m, 5H), 7.32-7.38 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (br s, 0.5H), 4.47 (br s, 0.5H), 3.46-3.84 (m, 8H), 2.88 (s, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。

【0314】

以下の実施例129および130を、実施例124(工程F)および実施例101(工程I)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、および((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)メタノンまたは((3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して調製した。

【0315】

（実施例129）

【0316】

【化59】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(3S,4S)-ピロリジン-3,4-ジオールの調製:表題化合物を、実施例112(工程B)に記載されるような手順によって、(3S,4S)-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジオールを使用して調製した。

【0317】

工程B:((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンの調製:表題化合物を、実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸および(3S,4S)-ピロリジン-3,4-ジオールを使用して調製した。

【0318】

工程C:(1E,4E)-8-(4-((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 591 (M+1)が検出された。

【0319】

工程D:(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、実施例109(工程C)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-(4-((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを使用して調製した: MS APCI (+) m/z 491 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.46 (br s, 5H), 2.81 (s, 2H), 1.62-1.71 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。

【0320】

（実施例130）

【0321】

【化60】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-((3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
表題化合物を、実施例129に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび(3R,4R)-1-ベンジルピロリジン-3,4-ジオールを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 491 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.62 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 3.81-3.83 (m, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.44 (br s, 5H), 2.79 (s, 2H), 1.62-1.68 (m, 4H), 0.92 (t, 6H)。

【0322】

（実施例133）

【0323】

【化61】

(1E,4E)-2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-(ピリジン-3-イル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (+) m/z 363 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.47 (br s, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.63-1.72 (m, 4H), 0.94 (m, 6H)。

【0324】

（実施例134）

【0325】

【化62】

(1E,4E)-2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-(ピリジン-4-イル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (-) m/z 361 (M-1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (d, 2H), 7.55-7.57 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.47 (br s, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.63-1.72 (m, 4H), 0.94 (m, 6H)。

【0326】

（実施例135）

【0327】

【化63】

(1E,4E)-2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-(ピリミジン-5-イル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、実施例101(工程I)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 364, 366 (M+1, Br pattern)が検出された。

【0328】

工程B:(1E,4E)-2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-(ピリミジン-5-イル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド、ピリミジン-5-イルボロン酸、2'-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2,6-ジメトキシビフェニル-3-スルホン酸ナトリウムをH₂O-MeCN中で使用して調製した。MS APCI (+) m/z 364 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d 9.21 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.47 (br s, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.63-1.72 (m, 4H), 0.94 (t, 6H)。

【0329】

（実施例136）

【0330】

【化64】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-シアノフェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドおよび3-シアノフェニルボロン酸を使用して調製した。MS APCI (+) m/z 387 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.91 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.46 (br s, 4H), 2.90 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 0.94 (t, 6H)。

【0331】

以下の実施例137および138を、実施例136に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド、および4-シアノフェニルボロン酸または3-(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸を使用して調製した。

【0332】

（実施例137）

【0333】

【化65】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-シアノフェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (+) m/z 387 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71-7.76 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.46 (br s, 4H), 2.86 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。

【0334】

（実施例138）

【0335】

【化66】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (+) m/z 433 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68-7.69 (m, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.46 (br s, 4H), 3.14 (br s, 3H), 3.03 (br s, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.62-1.71 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。

【0336】

（実施例139）

【0337】

【化67】

4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル
表題化合物を、実施例124(工程F)および実施例101(工程I)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を使用して調製した。MS APCI (+) m/z 434 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.47 (br s, 4H), 2.83 (s, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.42 (t, 3H), 0.94 (t, 6H)。

【0338】

（実施例141）

【0339】

【化68】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(ピリジン-2-イル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
工程A:2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒドの調製:表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド、ビス(ピナコラト)ジボロン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、PCy₃、およびKOAcをジオキサン中(還流)で使用して調製した。

【0340】

工程B:2-ニトロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒドの調製:表題化合物を、実施例101(工程C)に記載されるような手順によって、2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒドおよび2-ブロモピリジンをジオキサン中で(還流)使用して調製した。

【0341】

工程C:(E)-2-(シアノメチル)-3-(2-ニトロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アクリル酸エチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程D)に記載されるような手順によって、2-ニトロ-4-(ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒドおよびα-シアノメチルカルボエトキシエチリデントリフェニルホスホランを使用して調製した。

【0342】

工程D:(1E,4E)-2-アミノ-8-(ピリジン-2-イル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程E)に記載されるような手順によって、(E)-2-(シアノメチル)-3-(2-ニトロ-4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アクリル酸エチルを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 308 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73-7.81 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.38 (t, 3H)。

【0343】

以下の実施例142および143を、実施例101(工程C、D、およびE)に記載されるような手順によって、4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド、およびピリジン-3-イルボロン酸またはピリジン-4-イルボロン酸を使用して調製した。

【0344】

（実施例142）

【0345】

【化69】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(ピリジン-3-イル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
MS APCI (+) m/z 308 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (2, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 4.26 (q, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.32 (t, 3H)。

【0346】

（実施例143）

【0347】

【化70】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(ピリジン-4-イル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
MS APCI (+) m/z 308 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66-8.68 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 4H), 7.36 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.39 (t, 3H)。

【0348】

（実施例144）

【0349】

【化71】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(ピリミジン-5-イル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルおよびピリミジン-5-イルボロン酸を使用して調製した。MS APCI (+) m/z 309 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.22 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.40 (t, 3H)。

【0350】

（実施例145）

【0351】

【化72】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-シアノフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
工程A:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(3-シアノフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(2.05g,5mmol)、3-シアノフェニルボロン酸(1.47g,10mmol)、CsF(2.28g,15mmol)、およびPd(PPh₃)₄(0.345g,0.3mmol)の、無水THF(100mL)中の混合物を、12時間還流した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.12g(52%)の(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(3-シアノフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを得た。

【0352】

工程B:(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-シアノフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程I)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(3-シアノフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 332 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.92 (s, 2H), 1.31 (t, 3H)。

【0353】

以下の実施例146および147を、実施例145に記載されるような手順によって調製した。実施例146の場合、Cs₂CO₃を、Suzukiカップリングのための塩基として使用した。

【0354】

（実施例146）

【0355】

【化73】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-シアノフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
MS APCI (+) m/z 332 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.39 (t, 3H)。

【0356】

（実施例147）

【0357】

【化74】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
MS APCI (+) m/z 378 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.14 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.39 (t, 3H)。

【0358】

以下の実施例154、155、および156を、実施例101(工程C、D、およびE)に記載されるような手順によって、4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒドおよび適切なボロン酸を使用して調製した。

【0359】

（実施例154）

【0360】

【化75】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
MS APCI (+) m/z 378 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.46-7.51 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.14 (br s, 3H), 3.05 (br s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.39 (t, 3H)。

【0361】

（実施例155）

【0362】

【化76】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ジエチルカルバモイル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
MS APCI (+) m/z 406 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.17 (br s, 3H)。

【0363】

（実施例156）

【0364】

【化77】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
MS APCI (+) m/z 418 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.46-7.48 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.62-1.70 (m, 6H), 1.39 (t, 3H)。

【0365】

（実施例174）

【0366】

【化78】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシベンジル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド塩酸塩
工程A:2-ヒドロキシ安息香酸メチルの調製:2-ヒドロキシ安息香酸(110g,796mmol)のMeOH(400mL)中の溶液に、HCl(気体)を1時間吹き込んだ。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製2-ヒドロキシ安息香酸メチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。

【0367】

工程B:2-ヒドロキシ-N-プロピルベンズアミドの調製:粗製2-ヒドロキシ安息香酸メチルをn-プロピルアミン(400mL)に溶解した。この反応混合物を密封反応器中で80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、120g(84%)の2-ヒドロキシ-N-プロピルベンズアミドを得た。LCMS ESI (+) m/z 180 (M+1)が検出された。

【0368】

工程C:2-ヒドロキシベンジル(プロピル)カルバミン酸tert-ブチルの調製:LiAlH₄(35g,0.92mol)のTHF(500mL)中の溶液に、0℃で、THF(200mL)中の2-ヒドロキシ-N-プロピルベンズアミド(66g,0.37mol)を滴下により添加した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を、0℃でのH₂O(300mL)の添加によりクエンチした。次いで、THF(200mL)中のBoc₂O(96.5g,0.44mol)を滴下により添加した。5時間撹拌した後に、飽和水性NaHCO₃(200mL)を添加した。その水層を分離し、そしてEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、89g(91%)の2-ヒドロキシベンジル(プロピル)カルバミン酸tert-ブチルを得た。

【0369】

工程D:2-((プロピルアミノ)メチル)フェノール塩酸塩の調製:2-ヒドロキシベンジル(プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(89g,0.34mol)のMeOH(400mL)中の溶液にHClガスを吹き込んだ。室温で5時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮して、61g(90%)の2-((プロピルアミノ)メチル)フェノールをHCl塩として得た。

【0370】

工程E:(1E,4E)-4-((2-ヒドロキシベンジル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および2-((プロピルアミノ)メチル)フェノール塩酸塩を使用して調製した。

【0371】

工程F:(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシベンジル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド塩酸塩の調製:粗製(1E,4E)-4-((2-ヒドロキシベンジル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの無水CH₂Cl₂(15mL)中の溶液に、0℃で、HCl(気体)を4時間吹き込んだ。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシベンジル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを塩酸塩として得た。MS APCI (+) m/z 523 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 9.68 (br s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.59 (br s, 3H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.03 (br s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.62 (br s, 2H), 3.44-3.49 (m, 6H), 3.19 (br s, 2H), 1.83-1.89 (m, 4H), 1.56-1.57 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 3H)。

【0372】

以下の実施例176を、実施例101(工程H)および実施例178(工程C)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸、およびN-(2-(プロピルアミノ)エチル)メタンスルホンアミドまたは3-(プロピルアミノ)プロパン-1-スルホンアミドを使用して調製した。

【0373】

（実施例176）

【0374】

【化79】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS APCI (+) m/z 538 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.51 (t, 2H), 3.42 (t, 4H), 2.90 (s, 5H), 1.89-2.00 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。

【0375】

（実施例178）

【0376】

【化80】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:2-(プロピルアミノ)アセトアミド塩酸塩の調製:プロパン-1-アミン(236g,3.99mol)のアセトニトリル(100mL)中の溶液に、0℃で、2-クロロアセトアミド(93.6g,1.00mol)のアセトニトリル(1500mL)中の溶液を3時間かけて添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを再結晶(MeOHおよびCH₂Cl₂)により精製して、80g(69%)の2-(プロピルアミノ)アセトアミドをHCl塩として得た。LCMS ESI (+) m/z 117 (M+1)が検出された。

【0377】

工程B:(1E,4E)-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および2-(プロピルアミノ)アセトアミド塩酸塩を使用して調製した。

【0378】

工程C:(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:粗製(1E,4E)-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの無水CH₂Cl₂(15mL)中の溶液に、0℃でHCl(気体)を4時間吹き込んだ。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。この混合物に、飽和NaHCO₃を0℃で添加した。その水層を分離し、そしてCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH₂Cl₂ = 1:50)により精製して、225mg(45%)の(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを得た。MS APCI (+) m/z 474 (M+1)が検出された; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (br s, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.89-2.00 (m, 4H), 1.69-1.74 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。

【0379】

（実施例182）

【0380】

【化81】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N-プロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-プロピルプロパン-1-アミンを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 594, 596 (M+1, Br pattern)が検出された。

【0381】

工程B:(1E,4E)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、実施例124(工程F)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび(S)-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノン（これを、実施例101(工程H)に記載されるような手順によって、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸および(S)-ピロリジン-3-オールを使用して調製した）を使用して調製した。MS APCI (+) m/z 705 (M+1)が検出された。

【0382】

工程C:(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N-プロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、実施例109(工程C)に記載されるような手順によって、(1E,4E)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを使用して調製した。MS APCI (+) m/z 491 (M+1)が検出された; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d 7.59-7.66 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.61 (br s, 0.5H), 4.48 (br s, 0.5H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 6H), 3.46-3.50 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.96-2.15 (m, 4H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)。

【0383】

（実施例186）

【0384】

【化82】

3-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸
工程A:3-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジル(52%)を、実施例206の工程Bに従って、3-(ベンジルオキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。m/z (APCI-pos) M+1 = 496.2。

【0385】

工程B:3-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸(61%)を、実施例188の工程Bに従って、3-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジルを4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジルの代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37-8.42 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.15-3.41 (m, 4H, partially obscured by water peak), 1.53-1.68 (m, 4H), 0.75-0.94 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 406.2。

【0386】

（実施例187）

【0387】

【化83】

3-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル
工程A:3-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(45%)を、実施例206の工程Bに従って、3-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 -8.37 (m, 1H), 8.02 - 8.05 (m, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 2H), 3.36 -3.55 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.62 - 1.72 (m, 4H), 1.38 - 1.45 (m, 3H), 0.89 - 0.98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 434.3。

【0388】

（実施例188）

【0389】

【化84】

4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸
工程A:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジル(31%)を、実施例206の工程Bに従って、4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。m/z (APCI-pos) M+1 = 496.2。

【0390】

工程B:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジル(0.025g,0.0504mmol)を1mlのメタノールに懸濁させ、そして25mgの10% Pd/C(Degussa type)を添加し、そしてこの混合物を、水素のバルーン下で１時間水素化した。次いで、この混合物をGF/F濾紙で濾過し、そしてその濾液を濃縮して、16mgの4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸(78%)にした。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98-8.03 (m, 2H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.28-3.36 (m, 4H, 水のピークにより部分的に妨害されている), 2.74 (s, 2H), 1.51-1.62 (m, 4H), 0.71-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 406.2。

【0391】

（実施例190）

【0392】

【化85】

4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル
工程A:4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、実施例206の工程Bに従って、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを（1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。m/z (APCI-pos) M+1 = 664.0。

【0393】

工程B:4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を、2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10% MeOH/DCM/0.5% NH₄OH)により、0.012g(35%)の4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08-8.14 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.35-4.44 (m, 2H), 3.58-3.71 (m, 5H), 3.45-3.53 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 3H), 0.90-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 450.2。

【0394】

（実施例194）

【0395】

【化86】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-ヒドロキシフェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-ヒドロキシフェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(39%)を、実施例206の工程Bに従って、3-ヒドロキシフェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59-7.64 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 4H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 5.10 (br s, 2H), 3.35-3.35 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 1.58-1.71 (m. 4H), 0.80-0.98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 378.2。

【0396】

（実施例195）

【0397】

【化87】

(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-ヒドロキシフェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.095g,0.205mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.040g,0.286mmol)、Pd(OAc)₂(0.0045g,0.020mmol)、4,4'-(フェニルホスフィニデン)ビスベンゼンスルホン酸二カルシウム水和物(0.022g,0.041mmol)、2Mの炭酸ナトリウム溶液(0.307ml,0.614mmol)を2mlのエタノール中で合わせ、そしてこの混合物をアルゴンで5分間パージし、次いで、65℃までアルゴン下で1.5時間温めた。次いで、この混合物をクエン酸で希釈し、EtOAc(2回)で抽出し、抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。Flash 40 Biotage(40Sカートリッジ,30% EtOAc/ヘキサン)により、0.040gの(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-ヒドロキシフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(41%)を得た。m/z (APCI-pos) M+1 = 478.0。

【0398】

工程B:(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-ヒドロキシフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.040g,0.084mmol)を1mlのジクロロメタンに溶解した。次いで、0.5mlのTFAを添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりこの反応をクエンチし、そして15分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで１回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(0.5mmのプレート,7% MeOH/DCM)により、6mg(19%)の(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-ヒドロキシフェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47-7.53 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 3.42-3.54 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.61-1.72 (m, 4H), 0.89-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 378.2。

【0399】

（実施例202）

【0400】

【化88】

(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-フルオロプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:(1E,4E)-4-((3-フルオロプロピル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(19%)を、実施例208の工程Dに従って、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸を(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸の代わりに用いて調製した。m/z (APCI-pos) M+1 = 577.0。

【0401】

工程B:(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-フルオロプロピル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(45%)を、実施例208の工程Fに従って、(1E,4E)-4-((3-フルオロプロピル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルの代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70-7.76 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 3H), 4.40-4.61 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 6H), 2.75 (s, 2H), 1.79-1.96 (m, 6H), 1.53-1.63 (m, 2H), 0.79-0.90 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 477.3。

【0402】

（実施例203）

【0403】

【化89】

2-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル
工程A:2-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(24%)を、実施例206の工程Bに従って、2-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83-7.86 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.08-4.16 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.61-1.72 (m, 4H), 1.00-1.05 (m, 3H), 0.90-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 434.2。

【0404】

（実施例204）

【0405】

【化90】

2-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル
工程A:2-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(30%)を、実施例190の工程AおよびBに従って、2-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.57-7.76 (m, 2H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 1H), 6.74-7.01 (m, 5H), 4.43-4.55 (m, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 3.26-3.55 (m, 6H, partially obstructed by water peak), 2.74 (s, 2H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.49-1.66 (m, 2H), 0.71-1.02 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 450.2。

【0406】

（実施例206）

【0407】

【化91】

4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸メチル
工程A:撹拌棒および窒素入口を備えた50mlの丸底フラスコに、15mlの乾燥トルエンおよびジプロピルアミン(0.44ml,3.24mmol)を入れた。これを0℃まで冷却し、次いでAlMe₃(4.04ml,8.09mmol,トルエン中2M)を添加した。一旦、この添加が完了したら、この混合物を室温まで温めた(約20分〜30分間)。次いで、(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(0.5g,1.62mmol)を少しずつ添加して、暗色の溶液を得た。この混合物を100℃まで約16時間温め、次いで室温まで冷却した。次いで、この混合物をRochelle塩の30%水溶液50mlに注ぎ、そして20分間激しく撹拌し、次いでEtOAc(2X)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。Flash 40 Biotage(40Mカートリッジ,5% MeOH/DCM)により、201mg(32%)の(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを得た。m/z (APCI-pos) M+1 = 364.2, 366.2。

【0408】

工程B:(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol,テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)マイクロ波反応バイアル中で2mlのアセトニトリル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7% MeOH/DCM)により、20mg(23%)の4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸メチルを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08-8.13 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.37-3.51 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 1.60-1.72 (m, 4H), 0.88-0.98 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 420.2。

【0409】

（実施例207）

【0410】

【化92】

4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エトキシメチル
工程A:4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(0.50g,2.02mmol)を20mlの乾燥アセトニトリルに溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(0.42g,3.02mmol)を滴下により添加し、続いてクロロメチルエチルエーテル(0.24ml,2.42mmol)を添加した。この混合物を65℃まで2時間温め、次いで、室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エトキシメチルを白色固体として得た(84%)。この物質を、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。

【0411】

工程B:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エトキシメチル(17%)を、実施例206の工程Bに従って、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エトキシメチルを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12-8.17 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.36-3.53 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.58-1.74 (m, 4H), 1.26-1.31 (m, 3H), 0.89-0.99 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 464.2。

【0412】

（実施例208）

【0413】

【化93】

4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル
工程A:3-フルオロプロパン-1-アミン塩酸塩(1.00g,8.81mmol)を90mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した。これにジ炭酸ジ-t-ブチル(2.11g,9.69mmol)およびトリエチルアミン(2.70ml,19.37mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで1Nの水性HCl(1回)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(1回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、1.6g(100%)の3-フルオロプロピルカルバミン酸tert-ブチルを無色透明な油状物として得た。

【0414】

工程B:3-フルオロプロピルカルバミン酸(1.6g,9.03mmol)tert-ブチルを90mlの乾燥DMFに溶解した。この溶液に水素化ナトリウム(1.44g,36.12mmol,鉱油中60%の分散物)を添加し、そしてこの混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、ヨードプロパン(3.17ml,27.09mmol)を添加し、そしてこの混合物を65℃まで10時間温め、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。これをEtOAc(2回)で抽出し、抽出物をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、2g(100%)の3-フルオロプロピル(プロピル)カルバミン酸tert-ブチルを透明な油状物として得た。

【0415】

工程C:3-フルオロプロピル(プロピル)カルバミン酸tert-ブチル(2.00g,9.12mmol)を90mlのエーテルに溶解した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてHClガスをこの反応混合物に15分間吹き込み、反応容器にキャップをし、そしてこの混合物を室温まで温め、そして6時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して粘着性固体にし、1.6g(99%)の3-フルオロ-N-プロピルプロパン-1-アミン塩酸塩を得た。

【0416】

工程D:(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸(0.275g,0.721mmol)を7mlの乾燥DMFに溶解した。この溶液にHOBT(0.107g,0.794mmol)およびEDCI(0.152mmol,0.794mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、3-フルオロ-N-プロピルプロパン-1-アミン塩酸塩(0.124mmol,0.794mmol)、続いてトリエチルアミン(0.211ml,1.515mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。Flash 40 Biotage(40Sカートリッジ,25% EtOAc/ヘキサン)により、0.089g(26%)の(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-フルオロプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得た。m/z (APCI-pos) M+1 = 481.8および483.8。

【0417】

工程E:4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-フルオロプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを、実施例206の工程Bに従って、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-フルオロプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。m/z (APCI-pos) M+1 = 551.9。

【0418】

工程F:次いで、工程Eから得られた粗製生成物を、2mlのジクロロメタンおよび1mlのTFAに溶解し、そして室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製生成物をDCM(10ml)および濃水酸化アンモニウム(5ml)に溶解し、そして室温で15分間撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7% MeOH/DCM/0.5% NH₄OH)により、17mg(36%)の4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-フルオロプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09-8.14 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 2H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.99-2.15 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 3H), 0.89-0.98 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 452.2。

【0419】

（実施例209）

【0420】

【化94】

4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸
工程A:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジル(8%)を、実施例190の工程AおよびBに従って、4-(ベンジルオキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。

【0421】

工程B:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸(63%)を、実施例188の工程Bに従って、4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジルを4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジルの代わりに用いて調製した。m/z (APCI-pos) M+1 = 422.3。

【0422】

（実施例210）

【0423】

【化95】

4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)-2-フルオロ安息香酸エチル
工程A:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)-2-フルオロ安息香酸エチル(32%)を、実施例206の工程Bに従って、3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97-8.02 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.36-4.46 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.38-1.44 (m, 3H), 0.90-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 452.2。

【0424】

（実施例211）

【0425】

【化96】

4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)-2-フルオロ安息香酸エチル
工程A:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)-2-フルオロ安息香酸エチル(19%)を、実施例190の工程AおよびBに従って、4-(エトキシカルボニル)-3-フルオロフェニルボロン酸を4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97-8.04 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.38-4.47 (m, 2H), 3.59-3.72 (m, 5H), 3.45-3.52 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.40-1.42 (m, 3H), 0.89-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 468.2。

【0426】

（実施例212）

【0427】

【化97】

5-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)ピコリン酸メチル
工程A:5-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)ピコリン酸メチル(17%)を、実施例206の工程Bに従って、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリン酸メチルを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 8.98-9.10 (s, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 7.71-7.89 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.23-3.40 (m, 4H), 1.53-1.63 (m, 4H), 0.75-0.97 (m, 6H); m/z (APCI-pos) M+1 = 421.2。

【0428】

（実施例220）

【0429】

【化98】

(E)-3-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)アクリル酸エチル
工程A:(E)-3-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)アクリル酸エチル(40%)を、実施例190の工程AおよびBに従って、(E)-4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)フェニルボロン酸を4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67-7.75 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.24-4.32 (m 2H), 3.58-3.70 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 3H), 0.89-0.99 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 476.2。

【0430】

（実施例2）
HEK/TLRアッセイ
本発明の化合物の活性は以下のアッセイによって決定され得る。

【0431】

HEK-293 hTLR形質転換体アッセイは、種々のhTLRで安定にトランスフェクトし、NF-κBにより駆動される分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を含むプラスミドを一過性に同時トランスフェクトしたHEK293細胞を用いる。TLRの刺激は、その下流のシグナル伝達経路を活性化し、そして、転写因子NF-κBの核転座を誘導する。次いで、レポーター遺伝子活性を、分光測光アッセイを用いて測定する。

【0432】

アゴニスト活性を測定するために、TLR7およびTLR8を含む種々のヒトTLR遺伝子と、NFκB−ルシフェラーゼレポーター遺伝子とを安定に発現するヒト胚性腎臓(HEK)細胞（例えば、InvivoGen,San Diego,CAから入手可能な293XL-hTLR8細胞）を、供給元の指示書に従って調製し、そして、種々の濃度の試験化合物とともに一晩インキュベートする。誘導されたルシフェラーゼの量を、650muにおける吸光度を読み取ることによって測定する。本発明のアゴニスト化合物は、25μM以下のMC₅₀を有し、ここで、MC₅₀は、最大誘導の50%が認められる濃度として定義される。

【0433】

（実施例3）
TLR7およびTLR8についてのPBMCアッセイ
ヒト血液由来の末梢血単核細胞(PBMC)を、クエン酸ナトリウム入りのBD Vacutainer Cell Preparation Tubeを用いて単離した。細胞を化合物とともに一晩インキュベートした。TLR8活性を、ELISAにより上清中のTNFαの量を測定することによってアッセイした。TLR7活性を、ELISA(R&D Systems)により上清中のIFNαの量を測定することによってアッセイした。本発明の化合物は、100以下のMC₅₀を有しており、ここで、MC₅₀は、最大誘導の50%が認められる濃度である。このアッセイの結果は以下の表２および３に示される。

【0434】

MC₅₀数は、１０の係数（ｆａｃｔｏｒ）として表され、例えば、+が、10⁴倍のMC₅₀値、すなわち数万ナノモル（nM範囲）の値を示し;++が、10³倍のMC₅₀値、すなわち数千の値を示し;+++が、10²倍のMC₅₀値、すなわち数百の値を示し;そして、++++が、10¹倍もしくは10⁰倍のMC₅₀値、すなわち数十もしくは一桁の値を示す。

【0435】

【表2-1】

【0436】

【表2-2】

【0437】

【表2-3】

【0438】

【表2-4】

【0439】

【表2-5】

【0440】

【表2-6】

【0441】

【表2-7】

【0442】

【表2-8】

【0443】

【表2-9】

【0444】

【表2-10】

【0445】

【表3-1】

【0446】

【表3-2】

【0447】

【表3-3】

【0448】

【表3-4】

【0449】

【表3-5】

【0450】

【表3-6】

上記説明は、本発明の原理のほんの説明であるとみなされる。さらに、多数の改変および変化が、当業者に容易に明らかになるので、本発明を、上に記載されたような正確な構成およびプロセスの示されたものに限定することは望ましくない。従って、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内に入るような全ての適切な改変および均等物が、頼られ得る。

【0451】

用語「含む（comprise）」、「含む（comprising）」、「含む（include）」、「含む（including）」、および「含む（includes）」は、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、記載される特徴、整数、構成要素、または工程の存在を特定することを意図されるが、これらの用語は、１つ以上の他の特徴、整数、構成要素、工程、またはその群の存在または追加を妨げない。

【0452】

他に記載されない限り、本明細書中に列挙される全ての参考文献は、参考として明示的に援用される。