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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5759457
(24)【登録日】2015年6月12日
(45)【発行日】2015年8月5日
(54)【発明の名称】セルロースと無機化合物を含む複合粒子
(51)【国際特許分類】
C08J 3/12 20060101AFI20150716BHJP
C08L 1/00 20060101ALI20150716BHJP
C08K 3/34 20060101ALI20150716BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20150716BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20150716BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20150716BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20150716BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20150716BHJP
【ＦＩ】
C08J3/12 101
C08J3/12CEP
C08L1/00
C08K3/34
A61K9/14
A61K47/38
A61K47/02
A61K47/36
A61K9/20
【請求項の数】13
【全頁数】33
(21)【出願番号】特願2012-522585(P2012-522585)
(86)(22)【出願日】2011年6月23日
(86)【国際出願番号】JP2011064420
(87)【国際公開番号】WO2012002253
(87)【国際公開日】20120105
【審査請求日】2014年6月11日
(31)【優先権主張番号】特願2010-147663(P2010-147663)
(32)【優先日】2010年6月29日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】303046314
【氏名又は名称】旭化成ケミカルズ株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】馬込 巧
(72)【発明者】
【氏名】大生 和博
【審査官】
芦原 ゆりか
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００４／１０６４１６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２００５−２３２２６０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００９−１３７８９２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００１−３１６２４８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００９／１４２２５５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００６／１１５１９８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００２／００２６４３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表平１０−５００４２６（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０８Ｊ ３／００−２８
Ａ６１Ｋ ９／００−７２
Ａ６１Ｋ ４７／００−４８
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
セルロースと無機化合物を含有し、見掛け比容積が７〜１３ｃｍ３／ｇであり、該セルロースの水分散状態での体積平均粒径は１０〜４０μｍであることを特徴とする複合粒子。
【請求項2】
セルロースの平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍである請求項１に記載の複合粒子。
【請求項3】
セルロース１０〜６０質量部、無機化合物４０〜９０質量部を含有する請求項１又は２に記載の複合粒子。
【請求項4】
無機化合物が、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、含水無水晶形酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、及び含水ケイ酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１〜３のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項5】
無機化合物がケイ酸カルシウムである請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項6】
細孔径が０．００３〜１μｍであり、細孔容積が１．９〜３．９ｃｍ３／ｇである請求項１〜５のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項7】
酢酸トコフェロール保持率が５００〜１０００％である請求項１〜６のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項8】
重量平均粒径が３０〜２５０μｍである請求項１〜７のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項9】
さらにデンプンを含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の複合粒子。
【請求項10】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の複合粒子と、活性成分とを合わせてなる成型体。
【請求項11】
活性成分が医薬用成分又は、健康食品用成分である請求項１０に記載の成型体。
【請求項12】
前記活性成分が、２５℃における粘度が３〜１００００ｍＰａ・ｓの液体であり、該活性成分を１成型体５００ｍｇ当り１０５〜２５０ｍｇ含む、請求項１０に記載の成型体。
【請求項13】
液体成分が酢酸トコフェロールである請求項１２に記載の成型体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、流動性に優れ、液体の担持性が高く、液体保持後も粒子の成形性、流動性を高く保つことで打錠障害を防止できる複合粒子に関する。【背景技術】
【0002】
従来、医薬、食品、その他化学工業分野等において、活性成分を含有する成型体を調製する際に、セルロース粉末を賦形剤として用いて成形することが、広く行われている。加えて、活性成分が液体成分である場合は、無機化合物単体に液体成分を担持させて粉末化し、その粉末にセルロース粉末を賦形剤として用いて成型体とすることが行われる。【0003】
しかし、無機化合物単体では見掛け比容積が大きすぎて、一度に粉末化できる量に制限があった。また無機化合物が飛散する等のハンドリングの問題もあった。そのため、セルロース無機化合物多孔質複合粒子を賦形剤として用いることが検討されている。【0004】
特許文献１には、医薬品賦形剤のコストを削減することを目的として、微結晶セルロース粒子と粒子サイズが３０μｍより小さい炭酸カルシウムとを特定質量比で共処理した微粒子の発明が記載されている。【0005】
特許文献２には、圧縮性が改善された医薬品賦形剤として、微結晶性セルロースと二酸化ケイ素との微粒子アグロメレートからなる賦形剤組成物の発明が記載されている。【0006】
特許文献３には、特定のセルロース分散粒子と、水不溶性の無機化合物粒子との凝集体であって、粒子内細孔容積が０．２６０ｃｍ３／ｇ以上であることを特徴とするセルロース無機化合物多孔質複合粒子の発明が記載されている。特許文献３にはセルロースと無機化合物を複合化させることにより、粒子内細孔容積が高く、成形性、崩壊性、流動性に優れた粒子が得られることが記載されている。【0007】
また、特許文献４には、複合体ではないが、無機化合物と結晶セルロースの物理混合物として、薬物、ケイ酸カルシウム、並びにデンプン及び／又は結晶セルロースからなる固形剤において、ケイ酸カルシウムを薬物に対して１０〜４５重量％配合させ、かつデンプン及び／又は結晶セルロースをケイ酸カルシウムに対して４０〜２５０重量％配合させてなる固形剤が記載されている。フェナセチンやアセトアミノフェンなど、それ自身の成形性が乏しい薬物を直接打錠しても、キャッピングを生じることなく、薬物量を７０〜９０重量部配合できることが記載されている。【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】ＵＳＰ４７４４９８７号公報
【特許文献2】特表平１０−５００４２６号公報
【特許文献3】特開２００５−２３２２６０号公報
【特許文献4】特開平３−５２８２３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
錠剤は通常、臼に粉体を充填し、杵で圧縮成形する打錠が行われるが、薬物が杵に付着しやすいものである場合、成型体表面がはがれてしまうスティッキングと呼ばれる現象が発生する。通常、無機化合物単体が賦形剤として用いられるが、無機化合物単体ではスティッキングを必ずしも防止できない。また、無機化合物単体は見掛け比容積が大きいため、打錠する際に粉体の噴流性が増大し、臼への充填性が悪くなり、成型体の重量がばらつくという問題や、成型体の一部が剥離するキャッピングと呼ばれる現象が起きるという問題が生じる。そのため、無機化合物を多量に添加することはできない。【0010】
セルロース粉末は成形性の高い賦形剤であるが、一度湿らしてしまうと成形性が低下し、賦形剤としての機能が発揮されないという問題や、無機化合物と比較すると液体の保持性が低いという問題がある。また、従来知られていたセルロースと無機化合物の複合体では、液体保持率が低く、液体保持後の粒子の流動性も低い。加えて、スティッキングやキャッピング等の問題も十分に解消できなかった。【0011】
本発明の課題は、液体保持率が高く、液体保持後の粒子の流動性が高い複合粒子を提供することである。加えて、直接打錠法においてオープンフィードでの打錠が可能であり、打錠障害が少なく、成形性が高い複合粒子を提供することである。さらに、活性成分との成型体とした際に、成型体の重量及び活性成分の含有量が均一であり、硬度が高く、摩損性が低い成型体を提供することである。【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明者らは、前記課題を解決するため、セルロースと無機化合物を複合化させることで、見掛け比容積、細孔容積、液体保持率を高くでき、液体保持後も粒子の成形性、流動性を高くできることを見出し、本発明をなすに至った。【0013】
すなわち本発明は、下記の通りである。（１）セルロースと無機化合物を含有し、見掛け比容積が７〜１３ｃｍ３／ｇであることを特徴とする複合粒子。
（２）セルロースの平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍである（１）に記載の複合粒子。
（３）セルロースが１０〜６０質量部、無機化合物が４０〜９０質量部を含有する（１）又は（２）に記載の複合粒子。
（４）無機化合物が、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、含水無水晶形酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、及び含水ケイ酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の複合粒子。
（５）無機化合物がケイ酸カルシウムである（１）〜（４）のいずれか１つに記載の複合粒子。
（６）細孔径が０．００３〜１μｍであり、細孔容積が１．９〜３．９ｃｍ３／ｇである（１）〜（５）のいずれか１つに記載の複合粒子。
（７）酢酸トコフェロール保持率が５００〜１０００％である（１）〜（６）のいずれか１つに記載の複合粒子。
（８）重量平均粒径が３０〜２５０μｍである（１）〜（７）のいずれか１つに記載の複合粒子。
（９）さらにデンプンを含む（１）〜（８）のいずれか１つに記載の複合粒子。
（１０）（１）〜（９）のいずれか１つに記載の複合粒子と、活性成分とを含む成型体。
（１１）活性成分が医薬用成分又は、健康食品用成分である（１０）に記載の成型体。
（１２）セルロースと無機化合物を含有する複合粒子、及び活性成分を含み、該活性成分が、２５℃における粘度が３〜１００００ｍＰａ・ｓの液体であり、該活性成分を１成型体５００ｍｇ当り１０５〜２５０ｍｇ含む成型体。
（１３）液体成分が酢酸トコフェロールである（１２）に記載の成型体。
【発明の効果】
【0014】
本発明の複合粒子は、見掛け比容積、細孔容積が大きく、液体保持率の指標である酢酸トコフェロール保持率が高い。複合化により飛散性が低減されており、良好な操作性となり、液体成分の吸着担体として使用できる。また複合化により、液体保持後の流動性が高く、各成型体間における成型体の重量及び活性成分の含量を均一にすることができるため、成型体中の液体成分を高含量とできる。加えて、本発明の成型体は、十分な硬度を有し、スティッキング、キャッピングを防止し、摩損度が低い成型体を提供できる。【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】実施例２の複合粒子Ｂの５００倍拡大ＳＥＭ写真
【図2】実施例４の複合粒子Ｄの５００倍拡大ＳＥＭ写真
【図3】実施例７の複合粒子Ｇの５００倍拡大ＳＥＭ写真
【図4】実施例９の複合粒子Ｉの５００倍拡大ＳＥＭ写真
【図5】セルロースのＷＥＴケーク乾燥品の２００倍拡大ＳＥＭ写真
【図6】参考例２のケイ酸カルシウムの５００倍拡大ＳＥＭ写真
【図7】実施例１１の複合粒子Ｋの５００倍拡大ＳＥＭ写真
【図8】実施例１３の複合粒子Ｍの５００倍拡大ＳＥＭ写真
【図9】実施例８の複合粒子Ｈの２００倍拡大ＳＥＭ写真
【図10】セルロースとケイ酸カルシウムの混合物の１００倍拡大ＳＥＭ写真
【発明を実施するための形態】
【0016】
以下、本発明を実施するための形態（以下、単に「本実施形態」という。）について、必要に応じて図面を参照しつつ詳細に説明する。以下の本実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明を以下の内容に限定する趣旨ではない。また、添付図面は実施形態の一例を示したものであり、本実施形態はこれに限定して解釈されるものではない。本発明は、その要旨の範囲内で適宜に変形して実施できる。【0017】
本実施形態の複合粒子は、セルロースと無機化合物とを含有し、複合化されて特定の見掛け比容積を有する粒子である。【0018】
本実施形態において、セルロースとは、天然物から得られる天然高分子を含む繊維質物質である。本実施形態において、セルロースは、セルロースＩ型の結晶構造を有していることが好ましい。また、セルロースの平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍであることが好ましい。セルロースの平均幅と平均厚みが上記範囲にあると、複合化によって粒子内部の細孔を十分に発達させることができるため好ましい。さらに好ましくは、セルロースの平均幅が２〜２５μｍ、平均厚みが１〜５μｍである。本発明におけるセルロースには、結晶セルロースも含まれ、本発明で使用される結晶セルロースとは、白色の結晶性粉末であり、繊維性植物からパルプとして得たα−セルロースを鉱酸で部分的に解重合し、精製したものである。また、結晶セルロースには様々なグレードがあるが、本発明においては、重合度が１００〜４５０を示す結晶セルロースが好ましい。市販品としては「セオラス」ＰＨグレード、ＫＧグレード、ＵＦグレード（いずれも旭化成ケミカルズ（株）製）などが使用でき、最も好ましくはＵＦグレードである。
【0019】
セルロースの体積平均粒子径は１０〜１００μｍであることが好ましい。好ましくは１０〜５０μｍ、さらに好ましくは、１０〜４０μｍである。【0020】
セルロースの平均重合度は、１０〜４５０が好ましい。さらに好ましくは１５０〜４５０である。【0021】
本実施形態において、無機化合物とは、水に不溶性であり、見掛け比容積が１０〜５０ｃｍ３／ｇであれば特に制限されないが、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、含水無水晶形酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、含水ケイ酸マグネシウムが好ましい。無機化合物の体積平均粒子径は、セルロースと無機化合物との分散液の濃度を高めることができる点で、１０〜５０μｍであることが好ましい。特に好ましくはケイ酸カルシウムである。ケイ酸カルシウムとは、ＣａＯ、ＳｉＯ２、Ｈ２Ｏから構成され、２ＣａＯ・３ＳｉＯ２・ｍＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ（１＜ｍ＜２、２＜ｎ＜３）の化学式で表されるものが好ましい。市販品としては、商品名フローライトＲ（トクヤマ製）、商品名フローライトＲＥ（ＣａＯ２が５０％以上、ＣａＯが２２％以上、エーザイフード・ケミカル株式会社販売）などが入手できる。ケイ酸カルシウムは、白色粉体であり、水不溶性である。ケイ酸カルシウムは、高い吸液能力を有し、成形性が良好な物質である。体積平均粒子径は、１０〜４０μｍ、さらに好ましくは２０〜３０μｍが好ましい。【0022】
スティッキング防止の観点では、無機化合物の見掛け比容積、比表面積が大きいほど、優れた特性を発揮できると考えられており、軽質無水ケイ酸がケイ酸カルシウムより上記物性は大きいが、本発明において、セルロースとの複合粒子に用いる無機化合物を種々検討した結果、ケイ酸カルシウムを用いた場合に、最も優れたスティッキング防止効果を発揮することが明らかになった。【0023】
本発明者らは、無機化合物を、セルロースと複合化し、できるだけ見掛け比容積を大きくすることにより、液体保持率の指標である酢酸トコフェロール保持率を最大化できるものであることを見出した。【0024】
ケイ酸カルシウム単体の酢酸トコフェロール保持率は、８００〜９００％と無機化合物の中では高く、セルロースの酢酸トコフェロール保持率は、２００〜２５０％である。そのため、単純に両者を混合すると８００％超のものはできないと考えられる。しかし、複合化によって粒子内部の細孔を十分に発達させることにより、単純な算術平均値よりも高い保持率となることを見出した。【0025】
例として、ケイ酸カルシウムの配合量が約５０％であるセルロースとの混合物と複合粒子の酢酸トコフェロール保持率を比較する。混合物の場合、酢酸トコフェロール保持率の理論値は、約５５０％である。それに対して、同じ配合量としたときの複合粒子では、約７４０％と極めて高い保持率となる。【0026】
言い換えれば、セルロースとケイ酸カルシウムが複合化することにより、液体保持率が向上し、さらにセルロースの特性を複合粒子に付与することに成功したものである。これによって、高い液体保持率でありながら、セルロースが有する成形性及び流動性が付与された複合粒子とできるのである。【0027】
本実施形態の複合粒子は、セルロース１０〜６０質量部と無機化合物４０〜９０質量部を含有することが好ましい。さらに好ましくはセルロース１５〜４５質量部、無機化合物５５〜８５質量部である。無機化合物が４０質量部以上であると、得られるセルロースと無機化合物からなる複合粒子に大きい粒子内細孔容積を与えることができ、十分な液体保持性を付与できる。また、液体保持後の圧縮成形性も向上する。無機化合物が９０質量部以下であると、噴流性が抑制され、成型体の重量及び活性成分含量のばらつきや、成形性の低下を抑制できる。【0028】
本実施形態において、複合粒子とは、単なるセルロースと無機化合物の混合物ではなく、セルロースと無機化合物の個々の粒子がそれぞれ複数個集まって、個々の粒子より大きな一つの集合体を形成したものを含む必要がある。本実施形態の複合粒子をＳＥＭを使用して（倍率２００〜５００倍）粒子表面を観察すると、セルロースと無機化合物の個々の粒子が観察され、それらが複数個集まった集合体を形成している様子を認めることができる（図９参照）。比較として、単純混合したものを図１０に示す。この集合体はセルロースと無機化合物の個々の粒子より大きい。一方、セルロースと無機化合物との単なる粉体同士の混合物は、セルロース及び無機化合物の一次粒子が個別に存在し、集合体を形成していない。そのため、単純混合した場合は、本実施形態の複合粒子のような、成形性、流動性に優れたものは得られない。複合粒子が形成されているかどうかは、ＳＥＭ観察の他、目開き７５μmの篩で篩分する時、篩上に残る重量割合によっても判別可能である。７５μm篩に残留する粒子の割合が５〜７０重量％、好ましくは１０〜７０重量％である場合、複合粒子が形成されていると判断される。複合粒子は粒子内部に細孔を形成することができ、セルロースと無機化合物の個々の粒子が保持できる量を超える液体成分の担持が可能となる。複合化が進むほど、粒子内部の細孔量が増え、液体成分の担持能力が高まる。例えば、酢酸トコフェロール保持率を比較することで、複合化の程度を測ることができる。セルロースと無機化合物の単純物理混合物では、その酢酸トコフェロール保持率は両者の構成比を元にした算術平均値にとどまるが、複合化が進むほど、粒子内部の細孔が増えるため、その酢酸トコフェロール保持率は高くなる。【0029】
本実施形態の複合粒子の見掛け比容積は、７〜１３ｃｍ３／ｇであることが必要である。７ｃｍ３／ｇ以上ならば液体保持率が向上し、１３ｃｍ３／ｇ以下ならば噴流性の増大を抑制でき、活性成分の含量ばらつきや成形性の低下を抑制できる。より好ましくは、８〜１２ｃｍ３／ｇである。【0030】
本実施形態の複合粒子の細孔径は、０．００３〜１μｍであることが好ましい。ここで、細孔径とは、複合粒子の表面の細孔の大きさのことである。より好ましくは、０．０５〜０．５μｍである。【0031】
本実施形態の複合粒子は、細孔容積が１．９〜３．９ｃｍ３／ｇであることが好ましい。ここで、細孔容積とは、複合粒子が持つ微細な空孔の容積のことである。細孔容積が１．９ｃｍ３／ｇ以上ならば液体保持率が向上する。また、３．９ｃｍ３／ｇ以下ならば噴流性の増大を抑制でき、活性成分の含量ばらつきや成形性の低下を抑制できる。より好ましくは、２〜３．５ｃｍ３／ｇである。【0032】
細孔容積は、複合粒子の圧縮成形性及び成型体の液体保持性に寄与する。細孔容積が大きいと、圧縮時に複合粒子が潰れやすく、塑性変形性が向上し、成型体の硬度が高くなる。また、細孔容積が大きいと、複合粒子内への液体の浸透が促進されるため、液体保持性が向上する。【0033】
また、本実施形態の複合粒子は、気孔率が１５〜５０％であることが好ましい。ここで、気孔率とは、複合粒子の体積に対する細孔容積の割合のことである。気孔率が１５％以上であれば、高い液体保持率となるため好ましい。また５０％以下であれば、噴流性の増大を抑制でき、成形性の低下を抑制できることから好ましい。より好ましくは、２０〜４０％である。【0034】
本実施形態の複合粒子の重量平均粒径は、３０〜２５０μｍであることが好ましい。流動性の観点から、重量平均粒径３０μｍ以上、分離編析抑制の観点から、重量平均粒径２５０μｍ以下であることが好ましい。より好ましくは、４０〜１００μｍである。ここで、分離偏析とは、活性成分と複合粒子が均一に混ざり合わないこと、また均一に混合された状態が維持されないことである。【0035】
本実施形態の複合粒子は、酢酸トコフェロール保持率が５００〜１０００％であることが好ましい。酢酸トコフェロール保持率が高い、つまり液体保持率が高いことによって、成型体中の活性成分の含有量を増加させることができる。５００％未満だと液体を担持できる量が少ない。液体保持性の観点からは、高いほど良いが、せいぜい１０００％程度である。さらに好ましくは、酢酸トコフェロール保持率が６００〜１０００％、特に好ましくは７００〜１０００％である。【0036】
本実施形態の複合粒子は、流動性の点で安息角が４５°以下であることが好ましい。安息角は小さければ小さいほどよく、下限は特に制限されるものではないが、高速連続圧縮時の活性成分との分離編析抑制の観点から、２５°が好ましい。より好ましくは、２５〜４０°である。液体保持後の複合粒子も同様に、流動性の点で安息角が４５°以下、好ましくは２５〜４０°であることが好ましい。【0037】
本実施形態の複合粒子は、硬度が２００〜３４０Ｎであることが好ましい。ここで、硬度とは、０．５ｇを直径１．１ｃｍの円形平面杵にて圧力１０ＭＰａで圧縮して得られる円柱状成型体を用いて、シュロインゲル硬度計を使用して行った値である。【0038】
本実施形態の複合粒子は、さらにでんぷんを含むことが好ましい。でんぷんは、結合性があるためセルロースと無機化合物が複合化された状態を維持するのに寄与し、造粒状態を固定化するため好ましい。でんぷんとしては、例えば、デキストリン、溶性デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化でんぷん、アルファー化デンプンなどを用いることができるが、結合性を有するものが好ましい。外殻が結合性の糊成分であり、内核が崩壊粒子であるため、崩壊性向上にも寄与するでんぷんとして、「ＳＷＥＬＳＴＡＲ（商標）ＷＢ−１（旭化成ケミカルズ製）」が特に好ましい。でんぷんを含む複合粒子を１００質量部としたときに、でんぷんを５質量部〜１５質量部含むことが好ましい。このとき、結晶セルロースと無機化合物は、８５〜９５質量部含むことが好ましい。【0039】
本実施形態の複合粒子は、見掛け比容積が大きく、液体保持率が高く、流動性に優れている。さらに、直接打錠法及び湿式打錠法に好適に使用でき、飛散性が小さく操作性に優れており、スティッキングやキャッピング等の打錠障害を防止する。【0040】
本実施形態の複合粒子は、特に流動性が低く錠剤硬度が出にくい活性成分に好適であり、その具体例としては、風邪薬等の大衆薬や漢方等のエキス粉末や、打圧・賦形剤との摩擦により失活し易い酵素・蛋白等の薬物が挙げられる。【0041】
また、錠剤表面の割れ、かけ、内部からの剥離、クラック等の打錠障害を生じやすい錠剤にも好適である。その具体例としては、小型の錠剤、エッジのくびれ等の圧縮圧が均等にかかり難い箇所を有する円形でない変形錠剤、薬物を多種、大量に含む錠剤、コーティング顆粒含有錠剤等が挙げられる。【0042】
以下で、本実施形態の複合粒子の製造方法について説明する。【0043】
本実施形態の複合粒子は、セルロースと無機化合物とを媒体に分散させ、その分散液を乾燥することにより得られる。また、別の方法としては、セルロースと無機化合物とを湿式で強攪拌すること（いわゆる複合化、コプロセス化、Ｃｏｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）によっても得ることができる。【0044】
セルロースの原料は、セルロースを含有する天然物であり、例えば木材、竹、麦わら、稲わら、コットン、ラミー、バガス、ケナフ、ビート、ホヤ、バクテリアセルロース等が挙げられる。原料は、植物性でも、動物性でもよく、２種以上を混合してもよい。また、原料を加水分解してもよい。特に加水分解する場合は、酸加水分解、アルカリ酸化分解、熱水分解、スチームエクスプロージョン等が挙げられ、２種以上を併用してもよい。【0045】
加水分解において、セルロースを含む固形分を分散させる媒体としては、工業的に使用されるものであれば特に制限はなく、水又は有機溶剤を使用できる。有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類が挙げられる。特に、有機溶剤は、医薬品に使用されるものが好ましく「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。媒体として好ましくは、水である。水、有機溶剤は２種以上を併用してもよい。また、１種の媒体で一旦分散させたのち、その媒体を除去し、異なる媒体に分散させてもよい。【0046】
本発明でいうセルロースは、平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍであることが好ましい。セルロースを主として縦方向に引き裂く方法であれば特に限定されないが、木材パルプを高圧ホモジナイザーで処理する等し、必要に応じて磨砕等の機械的処理や分別処理、又は両者を適宜組み合わせる方法等により、セルロースの平均幅、平均厚みを特定範囲に制御することが可能である。また例えば、セルロースの平均幅が２〜３０μｍ、平均厚みが０．５〜５μｍであるパルプを選別して使用してもよい。水分散状態でのセルロースの体積平均粒子径は１０〜１００μｍであることが好ましい。好ましくは１０〜５０μｍ、さらに好ましくは、１０〜４０μｍである。特許文献３には、複合化するセルロースとして、水分散状態で１０〜１００μｍ留分のＬ／Ｄが２．０以上であるセルロースが記載されているが、特許文献３の実施例に示されている通り、本願の高い見掛け比容積を達成することはできない。さらに、細孔容積、酢酸トコフェロール保持率の点でも本発明の複合体に劣るものである。特定の平均幅、平均厚みのセルロースが、粒子内部の細孔量を増加させるためには好ましい。【0047】
水分散状態で体積平均粒子径が１０〜１００μｍであるセルロースを得る方法としては、以下の方法がある。ｉ）セルロースに、剪断、摩砕、破砕、粉砕を加え粒子径を調整する方法。
ｉｉ）セルロースに、爆砕処理等の高圧処理を施し、セルロース粒子を長軸方向に分割し、必要に応じて、剪断力を与え粒子径を調整する方法。
ｉｉｉ）セルロースを、化学処理することにより調整する方法。
【0048】
上記のいずれの方法であってもよく、上記の方法を２種以上を併用してもよい。上記のｉ）及びｉｉ）の方法は、湿式で行っても、乾式でおこなってもよく、それらを併用してもよい。【0049】
上記のｉ）及びｉｉ）の方法としては、例えば、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する剪断方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌剪断方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する処理方法、ニーダーのような軸回転押し出し式の剪断方法等が挙げられる。【0050】
特に、粉砕方法としては、スクリーンミル、ハンマーミル等のスクリーン式粉砕方法、フラッシュミル等の翼回転せん断スクリーン式粉砕方法、ジェットミル等の気流式粉砕方法、ボールミル、振動ボールミル等のボール式粉砕方法、翼攪拌式粉砕方法等が挙げられる。上記の方法は、２種以上を併用してもよい。【0051】
セルロースの体積平均粒子径は、セルロースの加水分解又は分散工程の条件、特に、セルロースを含む溶液の攪拌力を調整することによっても、所望の範囲に制御することができる。一般に、加水分解溶液の酸及びアルカリ濃度や、反応温度を高くすると、セルロースの重合度が低下し、分散液中のセルロースの体積平均粒子径が小さくなる傾向にあり、また、溶液の攪拌力を強めると、セルロース粒子の体積平均粒子径が小さくなる傾向にある。【0052】
次に、セルロースと無機化合物を含む分散液を製造する方法について説明する。セルロース、無機化合物を媒体に分散させることで製造できる。具体的には、下記の方法が挙げられる。ｉ）セルロースと無機化合物を混合したものを媒体に添加し分散液とする方法。
ｉｉ）セルロース分散液に無機化合物を添加し分散液とする方法。
ｉｉｉ）でんぷん等の第３成分とセルロース粒子を混合した分散液に無機化合物を添加し分散液とする方法。
ｉｖ）でんぷん等の第３成分とセルロース分散液を混合したものに無機化合物を添加し分散液とする方法。
ｖ）無機化合物を添加した分散液に、セルロースを添加して分散液とする方法。
【0053】
各成分の添加方法としては、通常行われている方法であれば特に制限はない。具体的には、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いた添加方法が挙げられる。連続的に添加しても、一括投入してもよい。【0054】
混合方法としては、通常行われている方法であれば特に制限はない。具体的には、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機などの容器回転式混合機、高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機などの撹拌式混合機、高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機を使用してもよい。またシェーカー等の容器振とう式混合機、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する分散方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌分散方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する処理方法、例えばニーダーのような軸回転押し出し式の剪断方法でもよく、２種以上を併用してもよい。【0055】
上記操作により得られた分散液中におけるセルロースと無機化合物、及びでんぷんの濃度は、５〜４０質量％とすることが好ましい。分散液を乾燥することで得られる複合粒子の流動性の点で５質量％以上、圧縮成形性の点で４０質量％以下が好ましい。より好ましくは、５〜３０質量％であり、さらに好ましくは、５〜２０質量％である。【0056】
上記操作により得られた分散液を乾燥することにより、本実施形態の複合粒子が得られる。乾燥方法について、特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚乾燥、気流乾燥、真空乾燥等が挙げられる。２種以上を併用してもよい。噴霧乾燥する際の、噴霧方法は、ディスク式、加圧ノズル、加圧二流体ノズル、加圧四流体ノズル等のいずれの噴霧方法でもよく、２種以上を併用してもよい。【0057】
上記の噴霧乾燥する際には、分散液の表面張力を下げる目的で、微量の水溶性高分子、界面活性剤を添加してもよく、媒体の気化速度を促進させる目的で、発泡剤又はガスを発生させる物質を添加してもよく、またガスを分散液に添加してもよい。水溶性高分子、界面活性剤、発泡剤、ガスを発生させる物質、ガスの具体例を下記に示す。なお、前記した水溶性高分子、界面活性剤、ガスを発生する物質は、乾燥前に添加されていればよく、その添加の順序には特に制限はない。また、それぞれ２種以上を併用してもよい。【0058】
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アラビアゴム、でんぷん糊当の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される水溶性高分子類が挙げられる。
【0059】
界面活性剤としては、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリド、モノオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、モノオキシエチレンソルビタンモノステアレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に界面活性剤として分類されるものが挙げられる。
【0060】
発泡剤としては、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、バレイショでんぷん、無水クエン酸、薬用石鹸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウマクロゴール等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される発泡剤類が挙げられる。【0061】
ガスを発生させる物質としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等の熱分解しガスを発生する重炭酸塩類、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム等の酸と反応してガスを発生する炭酸塩類等が挙げられる。ただし、上記の炭酸塩類を使用する際には、酸とともに使用することが好ましい。酸としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アジピン酸等の有機酸類、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等のプロトン酸、フッ化ホウ素等のルイス酸等が挙げられる。特に、医薬品・食品として使用されるものが好ましい。【0062】
ガスとしては、窒素、二酸化炭素、液化石油ガス、ジメチルエーテル等のガス類を分散液に含浸してもよい。【0063】
本実施形態の複合粒子は、上記のセルロースを含む分散液中に無機化合物が存在した状態で、それらを同時に乾燥することにより形成される。セルロースと無機化合物が均質に会合した状態において、媒体を蒸発させると、毛管凝縮作用が生じ、セルロースと無機化合物が密に凝集すると考えられる。この凝集体構造は、セルロース単独で乾燥、又は無機化合物単独で乾燥したものに、無機化合物又はセルロースを添加及び混合しても、複合化しないため、得られない。また、分散液中のセルロースは、特定の平均幅、平均厚みの場合、乾燥時の毛管凝縮による過度の粒子凝集を抑制する効果が大きく、複合粒子内に大きい細孔容積を形成できる。なお、本実施形態の複合粒子を製造すると、セルロース粒子及び無機化合物粒子も、乾燥した粉体中に残るが、それらを分離することなく、そのまま用いてもかまわない。【0064】
本実施形態の成型体は、本実施形態の複合粒子と活性成分とを成形したものである。以下で、本実施形態の成型体について説明する。【0065】
成型体において、活性成分は０．００１〜９９％の範囲で、複合粒子は１〜９９．９９９％の範囲で使用可能である。治療に有効な量の確保の点で活性成分０．００１％以上、実用的な硬度、摩損度、崩壊性の点で９９％以下が好ましい。より好ましくは、成型体において複合粒子を１〜９０％含むことである。活性成分が液状の場合、スティッキングやキャッピングなどの打錠障害が発生するため、成型体中の含有量が限られてくるが、本発明の複合体は、高い液体保持性と高い成形性を兼ね備えているため、液体成分を２０％を超えて配合することが可能である。好ましくは２１〜５０％、特に好ましくは２１〜３０％である。現在市販されている成型体中の酢酸トコフェロール含量は最大でも１００ｍｇ／錠剤全量５００ｍｇであり、２０％を超えて配合されているものは見当たらない。本発明の複合体を用いることにより、液体成分２１〜５０％の配合量であれば、成型体を２５０〜４８０ｍｇの範囲で小型化が可能で、また錠剤重量５００ｍｇであれば、１０５〜２５０ｍｇの範囲で液体成分を増量することが可能となる。好ましくは１２０〜２００ｍｇ、さらに好ましくは１２０〜１５０ｍｇである。
【0066】
本実施形態の成型体は、造粒、整粒、打錠等の公知の方法で加工できる。特に、打錠による成形において、本実施形態の複合粒子は好適である。本実施形態の複合粒子と活性成分とを上記範囲で含むことで、直接打錠法において、十分な硬度を有する成型体を製造することができる。また、本実施形態の複合粒子は、直接打錠法以外にも、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法、後末法、予め圧縮成形した錠剤を内核として多核錠を製造する方法、予め圧縮した複数の成型体を重ねて再度圧縮して多層錠を製造する方法等にも好適である。【0067】
本実施形態において、活性成分とは、医薬品用成分、健康食品用成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤などが挙げられる。医薬品用成分、健康食品用成分が好適な活性成分である。【0068】
医薬品用成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。具体的には、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン（クエン酸カルベタペンタン）、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン酸、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ６及びその誘導体並びにそれらの塩類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲルとして）、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、アズレン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、臭化水素酸スコポラミン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル−１−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸、シュウ酸セシウム、ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、炭酸水素ナトリウム、フルスルチアミン、硝酸イソソルバイド、エフェドリン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィキサゾール、スクラルファート、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタンを含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン、カノコソウ、ボタンピ、サンショウ及びこれらのエキス等、インスリン、バゾプレッシン、インターフェロン、ウロキナーゼ、セラチオペプチターゼ、ソマトスタチン等の「日本薬局方」、「局外規」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品用成分等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【0069】
健康食品用成分としては、健康増強を目的のために配合する成分であれば限定されないが、例えば、青汁粉末、アグリコン、アガリクス、アシュワガンダ、アスタキサンチン、アセロラ、アミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、シスチン、チロシン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、海藻粉末、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン等）、アルギン酸、いちょう葉エキス、イワシペプチド、ウコン、ウロン酸、エキナセア、エゾウコギ、オリゴ糖、オレイン酸、核タンパク、カツオブシペプチド、カテキン、カリウム、カルシウム、カロチノイド、ガルシニア、Ｌ−カルニチン、キトサン、共役リノール酸、キダチアロエ、ギムネマシルベスタエキス、クエン酸、クミスクチン、グリセリド、グリセノール、グルカゴン、クルクミン、グルコサミン、Ｌ−グルタミン、クロレラ、クランベリーエキス、キャッツクロー、ゲルマニウム、酵素、高麗人参エキス、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、コラーゲンペプチド、コリウスフォルスコリン、コンドロイチン、サイリウムハスク末、サンザシエキス、サポニン、脂質、Ｌ−シスチン、シソエキス、シトリマックス、脂肪酸、植物ステロール、種子エキス、スピルリナ、スクワレン、セイヨウシロヤナギ、セラミド、セレン、セントジョーンズワートエキス、大豆イソフラボン、大豆サポニン、大豆ペプチド、大豆レシチン、単糖、タンパク質、チェストツリーエキス、鉄、銅、ドコサヘキサエン酸、トコトリエノール、納豆キナーゼ、納豆菌培養エキス、ナイアシンナトリウム、ニコチン酸、二糖、乳酸菌、ニンニク、ノコギリヤシ、発芽米、ハトムギエキス、ハーブエキス、バレリヤンエキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビオチン、ピコリン酸クロム、ビタミンＡ、Ａ２ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ヒドロキシチロソール、ビフィズス菌、ビール酵母、フラクトオリゴ糖、フラボノイド、ブッチャーズブルームエキス、ブラックコホシュ、ブルーベリー、プルーンエキス、プロアントシアニジン、プロテイン、プロポリス、ブロメライン、プロバイオティクス、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、β−カロチン、ペプチド、ベニバナエキス、マイタケエキス、マカエキス、マグネシウム、マリアアザミ、マンガン、ミトコンドリア、ミネラル、ムコ多糖、メラトニン、メシマコブ、メリロートエキス末、モリブデン、野菜粉末、葉酸、ラクトース、リコピン、リノール酸、リポ酸、燐（リン）、ルテイン、レシチン、ロズマリン酸、ローヤルゼリー、ＤＨＡ、ＥＰＡ等が挙げられる。【0070】
また、活性成分は、粉体状、結晶状、液体状、半固形状などいずれの形態でもよく、液体である活性成分が好適である。また溶出制御、苦味低減などの目的でコーティングやカプセル化が施された活性成分でもよい。活性成分は、媒体に溶解、懸濁、乳化したものを用いてもよい。活性成分は複数を併用してもよい。【0071】
液体の活性成分としては、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、メナテトレノン、フィトナジオン、ビタミンＡ油、フェニペントール、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等の高級不飽和脂肪酸類、補酵素Ｑ類、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等の油溶性香味料等の「日本薬局方」、「局外規」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品用成分等が挙げられる。また、ビタミンＥには種々の同族体、誘導体があり、例えばｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等を挙げることができ、２５℃で液状であれば特に限定されないが、粘度が３〜１００００ｍＰａ・sの範囲にあるものが好ましい。適度な粘度である場合に、液体成分を複合体へ担持後の複合粒子の成形性、流動性のバランスが優れるため好ましい。特に好ましくは酢酸トコフェロールである。【0072】
半固形状の活性成分としては、地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネカ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンヒ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方又は生薬エキス類、カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物、補酵素Ｑ類等を挙げることができる。【0073】
なお、成型後の活性成分の結晶の形は、成形前の状態と同じであっても、異なってもよいが、安定性の点で同じであることが好ましい。【0074】
本実施形態の成型体は、活性成分、複合粒子の他に、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤などの添加剤を含むことも自由である。添加剤は２種以上を併用してもよい。【0075】
賦形剤としては、アクリル酸でんぷん、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化でんぷん、イノシトール、エチルセルロース、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、塩化ナトリウム、オリーブ油、カオリン、カカオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥酵母、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、クレー、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、結晶セルロース（粒）、ゲンマイコウジ、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギでんぷん、小麦胚芽粉、コメコ、コメでんぷん、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、β―シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、２，６−ジ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクラワン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆不ケン化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシでんぷん、トラガント末、二酸化ケイ素、ニューカルゲン２０４、乳酸カルシウム、乳糖、パーフィラー１０１、白色セラック、白色ワセリン、ハクド、白糖、白糖・でんぷん球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦芽葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラフィン、バレイショでんぷん、半消化体でんぷん、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファー化でんぷん、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水飴、粉末セルロース、ペクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（分子量１５００〜６０００）、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、薬用炭、ラッカセイ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、粒状トウモトコシでんぷん、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸−水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に賦形剤として分類されるものが挙げられる。【0076】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメでんぷん、コムギでんぷん、トウモロコシでんぷん、バレイショでんぷん、部分アルファー化でんぷん等のでんぷん類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものを挙げられる。【0077】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコナンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、トウモロコシでんぷん、バレイショでんぷん、アルファー化でんぷん、でんぷん糊等のでんぷん類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に結合剤として分類されるものを挙げられる。【0078】
流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類等やケイ酸ソーダ類の湿式シリカ、ケイ酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム（商品名「ＰＲＵＶ」ＪＲＳ製）など「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類され挙げられる。【0079】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、フジカリン、フマル酸ステアリルナトリウム（商品名「ＰＲＵＶ」ＪＲＳ製）等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に滑沢剤として分類されるものを挙げられる。【0080】
矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に矯味剤として分類されるものを挙げられる。【0081】
香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に着香剤、香料として分類されるものを挙げられる。【0082】
着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に着色剤として分類されるものを挙げられる。【0083】
甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に甘味剤として分類されるものを挙げられる。【0084】
成型体の形態としては、医薬品に用いる場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤の固形製剤等が挙げられる。【0085】
以下で、本実施形態の成型体の好適な具体例である錠剤について説明する。【0086】
錠剤とは、本実施形態の複合粒子と、活性成分と、必要に応じて他の添加剤を含んだものであって、打錠により得られる成型体をいう。本実施形態の複合粒子は、圧縮成形性に優れるため、比較的低い圧縮圧で、実用的な錠剤が得られる。低い圧縮圧で成形打錠できるため、錠剤内に空隙（導水管）を維持でき、口腔内で迅速に崩壊させるような口腔内崩壊錠に好適である。加えて、本実施形態の複合粒子は、数種の組成の成分を一段階又は他段階で圧縮成型する多層錠や有核錠に対しても好適であり、優れた硬度を成型体に付与し、打錠障害を抑制し、層間の剥離及びクラックを抑制する効果が高い。さらに、本実施形態の複合粒子は、粒子自体の分割性が優れるため、錠剤を均一に分割し易く、割線錠等に対しても好適である。【0087】
また、本実施形態の複合粒子は、多孔質構造を有し、複合粒子自体が微粒子状薬物、懸濁液状薬物、溶液状成分等の液体成分の保持性に優れるため、本実施形態の複合粒子の成型体も、液体成分の保持性に優れる。そのため、懸濁液状又は溶液状の成分を、錠剤にレイヤリング及びコーティングした際に、コーティング層などの外層の剥離を防止する効果もある。従って、レイヤリングした錠剤やコーティング層を有する錠剤（糖衣錠剤、炭酸カルシウム等の成分を積層させた錠剤等）に対しても、本実施形態の複合粒子は好適である。【0088】
以下で、活性成分と本実施形態の複合粒子を含む成型体の製造方法について説明する。これは、一例であって、本発明は下記の記載に制限されるものではない。【0089】
成型体の成形方法としては、活性成分と本実施形態の複合粒子を混合した後、圧縮成型する方法が挙げられる。この際に、活性成分以外に、必要に応じて上記した添加剤を配合してもよい。添加順序には、特に制限がないが、下記の成形方法が挙げられる。１）活性成分と本実施形態の複合粒子と必要に応じて添加剤を一括混合して圧縮成型する方法。
２）活性成分と、流動化剤又は滑沢剤等の添加剤を混合した後、本発明の複合粒子と必要に応じてさらに添加剤を混合した後、圧縮成型する方法。
３）１）又は２）により得られた圧縮成型用混合末に、さらに滑沢剤を添加して混合した後に、圧縮成型する方法。
【0090】
各成分の添加方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加しても、一括投入してもよい。【0091】
混合方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機などの容器回転式混合機、或いは高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機などの撹拌式混合機、高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機を使用してもよい。またシェーカー等の容器振とう式混合機を使用することもできる。【0092】
圧縮成形方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、臼と杵を使用し所望の形状に圧縮成形する方法、予めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法でもよい。圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型プレス機等のローラー式プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等の圧縮機を使用できる。【0093】
水に難溶性の活性成分を使用する場合は、下記の圧縮成形方法が一般的に挙げられる。Ａ）活性成分に粉砕を施した後、本実施形態の複合粒子と必要に応じてその他の成分とを混合して圧縮成型する方法。
Ｂ）活性成分を水、有機溶媒又は溶解補助剤等に、溶解又は分散させた後、本実施形態の複合粒子と必要に応じて他の添加剤と混合して、必要に応じて水又は有機溶媒を留去し、圧縮成型する方法。
【0094】
本実施形態の複合粒子は、上記Ｂ）の方法において、好適である。Ｂ）の方法は、水に難溶性又は不溶性の活性成分を一旦溶解又は分散させる工程を経るため、複合粒子に活性成分をしっかりと担持させることができる。それによって、圧縮成形の際に活性成分が分離したり、にじみ出てきたりするのを防ぎ、スティッキングを抑制することができる。本実施形態の複合粒子は、圧縮成形性及び流動性が高いため、前記Ｂ）の場合でも、圧縮成形により重量ばらつきの小さな錠剤とすることができる。【0095】
上記Ｂ）の方法は、活性成分が医薬品に用いられる薬物であって、分散させる媒体としてポリエチレングリコール等の液状の媒体を併用する場合により好適である。ポリエチレングリコール等を使用するのは、活性成分が体内に吸収されたときに、血中において活性成分がポリエチレングリコールで被覆されることで、肝臓で代謝され易い性質をもつ活性成分の薬効を持続させることを目的としている。【0096】
上記Ｂ）の方法において、溶解を補助するために、溶解補助剤として水溶性高分子や界面活性剤を併用し、媒体に分散させて使用することが効果的である。【0097】
有機溶剤としては、医薬品に使用されるものであれば、特に制限されるものではないが、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられ、２種以上を併用することも自由である。【0098】
上記Ｂ）の方法において、溶解補助剤としての水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、でんぷん糊等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される水溶性高分子が挙げられ、２種以上を併用することも自由である。【0099】
溶解補助剤としての油脂としては、例えば、ステアリン酸モノグリセリド、ステアリン酸トリグリセリド、ステアリン酸ショ糖エステル、流動パラフィン等のパラフィン類、カルナウバロウ，硬化ヒマシ油等の硬化油類、ヒマシ油、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に記載される油脂が挙げられ、２種以上を併用することも自由である。【0100】
溶解補助剤における界面活性剤としては、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリド、モノオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、モノオキシエチレンソルビタンモノステアレート、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に界面活性剤として分類されるものが挙げられ、２種以上を併用することも自由である。
【0101】
上記Ｂ）の方法において、溶解又は分散方法としては、通常行われる溶解、分散方法であれば特に制限はないが、ポータブルミキサー、立体ミキサー、側面ミキサーなどの１方向回転式、多軸回転式、往復反転式、上下移動式、回転＋上下移動式、管路式等の撹拌翼を使用する撹拌混合方法、ラインミキサー等の噴流式撹拌混合方法、気体吹き込み式の撹拌混合方法、高剪断ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー等を使用する混合方法でも、シェーカーを使用する容器振とう式混合方法等を用いてもよい。【0102】
また、本実施形態の複合粒子は多孔質構造を有し、複合粒子自体が薬物の保持性に優れるため、薬物を細孔内に担持させた粒子をそのまま細粒として使用しても、造粒して顆粒として使用しても、それらを圧縮成形してもよい。【0103】
薬物を担持させる方法としては、公知の方法であれば特に制限がなく、以下の方法等が挙げられる。ｉ）微粒子状薬物と混合することで、本実施形態の複合粒子の細孔内に担持させる方法。
ｉｉ）粉末状薬物と高速で混合することで、強制的に担持させる方法。
ｉｉｉ）一旦溶液又は分散液とした薬物と混合し、担持させた後、必要に応じ乾燥する方法。
ｉｖ）昇華性の薬物と混合し、加熱及び／又は減圧することで細孔内に昇華吸着させる方法。
ｖ）加熱前又は加熱中に薬物と混合し、溶融させる方法。
【0104】
上記の方法は、２種以上を併用してもよい。【0105】
上記の如く圧縮成形し、錠剤にして使用する以外に、本実施形態の複合粒子は、固体、液状成分の保持性にも優れるため、特に流動性、耐ブロッキング性、耐凝集性を改善する目的で顆粒剤又は散剤として使用してもよい。なお、上記した細粒、顆粒は、さらにコーティングされてもよい。【0106】
顆粒剤、散剤の製造方法としては、例えば、乾式造粒、湿式造粒、加熱造粒、噴霧乾燥、マイクロカプセル化のいずれを使用しても同様の効果が得られる。【0107】
また、本実施形態の複合粒子は、適度に保水性、保油性を有するので賦形剤以外に、レイヤリング、コーティング用の核粒子としても使用でき、レイヤリング、コーティング工程において、粒子間の凝集を抑制する効果がある。レイヤリング、コーティングは乾式の方法であっても、湿式の方法であってもよい。【0108】
本実施形態の複合粒子は、菓子、健康食品、食感改良剤、食物繊維強化剤等の食品、固形ファンデーション、浴用剤、動物薬、診断薬、農薬、肥料、セラミックス触媒等にも用いられる。【実施例】
【0109】
本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明の実施様態は、これら実施例の記載に限定されるものではない。なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。【0110】
（１）セルロースの平均幅（μｍ）天然セルロースからなるセルロースの一次粒子を、必要に応じて乾燥し、カーボンテープを貼った試料台に載せ、白金パラジウムを真空蒸着（この際の蒸着膜の膜厚は２０ｎｍ以下）し、日本分光（株）製ＪＳＭ−５５１０ＬＶ（商品名）を使用し、加速電圧６ｋＶ、倍率２５０倍で観察し、セルロース粒子の長径の中央付近の短径を代表的な幅とみなし大きさを測定した。代表的なセルロース一次粒子３個について幅を測定し、その平均値をセルロースの平均幅とした。
【0111】
（２）セルロースの平均厚み（μｍ）天然セルロースからなるセルロース一次粒子を、必要に応じて乾燥し、カーボンテープを貼った試料台に載せ、金を真空蒸着した後、集束イオンビーム加工装置（日立製作所（株）製、ＦＢ−２１００（商品名））を使用し、Ｇａイオンビームにより、セルロース一次粒子の断面を切り出した後、加速電圧６ｋＶ、倍率１５００倍で観察し、セルロース粒子断面の短い方の径の値を厚みとして測定した（長い方の径の値が、セルロース粒子の短径に相当するように切り出した）。代表的なセルロース一次粒子３個について厚みを測定し、その平均値をセルロースの厚みとした。
【0112】
（３）セルロースまたは無機化合物の体積平均粒子径（μｍ）セルロースまたは無機化合物を水で分散した分散液を、レーザー回折式粒度分布計（堀場製作所製、ＬＡ−９１０（商品名））を使用し、測定モードとして攪拌４及び循環５を選択し、透過率８５％付近、超音波処理１分、屈折率１．２０で測定した累積体積５０％粒子として表した。ただし、この測定値は、以下のロータップ式で得られる乾燥粒子の粒度分布と測定原理が全く異なるため、必ずしも相関するものではない。レーザー回折により測定される体積平均粒子径は、繊維状粒子の長径に依存する体積頻度から測定されるものであるのに対し、ロータップ式で得られる重量平均粒子径は、得られた粉末を篩上で振とうさせて分画するため、繊維状粒子の短径に依存するものである。従って、繊維状粒子の長径に依存するレーザー回折式の方が、繊維状粒子の短径に依存するロータップ式に対し、大きい値となる場合がある。
【0113】
（４）複合粒子の重量平均粒径（μｍ）粉体試料（乾燥した複合粒子）の重量平均粒径は、ロータップ式篩振盪機（平工作所製、商品名「シーブシェーカーＡ型」）、ＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１０分間篩分することにより粒度分布を測定し、累積重量５０％粒径として表した。粒度分布は、篩のサイズとして３００μｍ、２１２μｍ、１７７μｍ、１５０μｍ、１０６μｍ、７５μｍ、３８μｍを用いて求めた。
【0114】
（５）細孔径（μｍ）、粒子内細孔容積（ｃｍ３／ｇ）、気孔率（％）島津製作所（株）製、商品名「オートポア９５２０型」を用い、水銀ポロシメトリーによって、細孔分布を求めた。測定に用いた各試料粉体は、約０．０３ｇから０．０５ｇを標準セルに採取し、初期圧７ｋＰａ（約１ｐｓｉａ、細孔直径約１８μｍ相当）の条件で２回測定した。得られた細孔分布から、細孔径の特定範囲０．００３〜１．０μｍにおける容積を細孔容積として計算した。また、気孔率は、初気圧に対して、直径約１８０μｍの細孔まで水銀が圧入された時の試料体積に対する細孔容積の割合である。
【0115】
（６）安息角（°）杉原式安息角測定器（スリットサイズ奥行１０ｘ幅５０ｘ高さ１４０ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用し、電磁式フィーダー（ＭＦ−1型／筒井理化）で試料を少量（目安３ｇ／分）ずつ測定部に連続して堆積することで斜面をつくる。余剰の試料が落ち始め、ほぼ直線状になったら直ちにフィーダーのスイッチを切り、設置してある分度器で測定した斜面の角度を安息角とした。
【0116】
（７）試料の圧縮成型方法各試料を０．５ｇ計りとり、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）に入れ、直径１．１ｃｍの円形平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＳ２，３を使用）で圧力が１０ＭＰａになるまで圧縮し（アイコーエンジニアリング製、商品名「ＰＣＭ−１Ａ」、圧縮速度１ｃｍ／分）、目標圧で１０秒間保持することで、円柱状成型体が作成できる。
【0117】
（８）錠剤硬度（Ｎ）円柱状成型体或いは錠剤をシュロインゲル硬度計（フロイント産業（株）製、商品名「８Ｍ型」）を用いて、円柱状成型体或いは錠剤の直径方向に荷重を加え、破壊した時の荷重を測定した。試料１０個の平均値で表した。
【0118】
（９）見掛け比容積（ｃｍ３／ｇ）２５ｃｍ３の容器を、スコットボリュメータ（ＶＷＲ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製、Ｓ６４９８５型）に設置する。次に、電磁式フィーダー（ＭＦ−１型／筒井理化）を用いて、各試料を、１０〜２０ｇ／分の速度で投入する。セットした容器から、試料が溢れたら、容器を取り出し、過量分をすり落とし、試料質量を測定する。容器の体積（２５ｃｍ３）を、試料質量で割った値（ｃｍ３／ｇ）が見掛け比容積である。試料２回測定の平均値で表した。
【0119】
（１０）酢酸トコフェロール保持率（％）各試料を２ｇ計りとり、試料を捏ねながら酢酸トコフェロール（２５℃の粘度：３３００ｍＰａ・ｓ）を、少量ずつ滴下し、表面に液が滲み出る量を終点とした。酢酸トコフェノール保持率は、下記の式で表される。
酢酸トコフェロール保持率（％）＝滴下した液量ｇ／試料２ｇ×１００
測定値は、試料２個の平均値で表した。
【0120】
（１１）キャッピング発生個数（個）打錠後の錠剤５０個を任意にサンプリングし、クラックや一部剥離している錠剤の個数を数えた。
【0121】
（１２）スティッキング発生率（％）錠剤５０個を目視で検査し、錠剤の表面に剥離等、欠損があるものを数えた。スティッキングが見られた錠剤の個数の割合をスティッキング発生率（％）とした。
【0122】
（１３）重量ＣＶ値、打錠後の錠剤１０個を任意にサンプリングしたものの重量を測定し、その測定値の平均値及び標準偏差より、重量ＣＶ値＝（標準偏差／平均値）×１００［％］と定義した。重量ＣＶ値が大きいと、重量バラツキが大きく、薬物の含量バラツキの増加、製品収率の低下につながる。重量ＣＶ値が１．０％よりも大きい場合、実用上問題がある。
【0123】
（１４）走査電子顕微鏡写真（以下ＳＥＭと略す）電子顕微鏡（日本電子（株）製、ＪＳＭ−５５１ＯＬＶ型）を用いて、測定を行った。試料を試料移動台に取付け、金蒸着法（ＡＵＴＯ ＦＩＮＥ ＣＯＡＴＥＲ、日本電子（株）製、ＪＦＣ−１６００型）により試料表面に金属粒子を薄く一様に被覆する。その後、試料室に取付け、試料室内を真空にして試料位置に電子線を照射し、観察したい部分の拡大像を出力した。
（１５）平均重合度
第１４改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（３）に記載された銅エチレンジアミン溶液粘度法により測定した値。
（１６）水分散状態のセルロース粒子のＬ／Ｄ
水分散状態のセルロース粒子の平均Ｌ／Ｄは以下のように測定した。セルロースの水分散液をＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、７５μｍ篩を通過し３８μｍ篩に残留する粒子について、粒子の光学顕微鏡像を画像解析処理し（（株）インタークエスト製、装置：Ｈｙｐｅｒ７００，ソフトウエア：Ｉｍａｇｅｈｙｐｅｒ）、粒子に外接する長方形のうち面積が最小となる長方形の長辺と短辺の比（長辺／短辺）を粒子のＬ／Ｄとした。粒子の平均Ｌ／Ｄとしては少なくとも粒子１００個の平均値を用いた。
【0124】
（実施例１）広葉樹を公知のパルプ化処理、漂白処理を施したパルプ（セルロース一次粒子の平均幅は約１９μｍ、平均厚みは約３μｍ）を細断したものを４．５ｋｇと、０．２％の塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、３０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、１２４℃で１時間加水分解し、酸不溶解性残渣（以降Ｗｅｔケークと記す）を得た。セルロース粒子の体積平均粒子径は、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、商品名「ＬＡ−９１０」）、屈析率1.２０で測定した結果、２５μｍであった。
【0125】
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、Ｗｅｔケークを加え混合し、次にケイ酸カルシウム（トクヤマ（株）製、商品名：フローライトＲ、体積平均粒子径２５μｍ）を加えて混合した。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウムが２８．６／７１．４（固形分ベース）で、全固形分濃度は約８．５質量％であった。これを噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ）して、複合粒子Ａを得た。複合粒子Ａの諸物性を表１に示す。【0126】
（実施例２、３）広葉樹を公知のパルプ化処理、漂白処理を施したパルプ（セルロース一次粒子の平均幅は約１９μｍ、平均厚みは約３μｍ）を細断したものを４．５ｋｇと、０．２％の塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、３０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、１２４℃で１時間加水分解し、酸不溶解性残渣（以降Ｗｅｔケークと記す）を得た。セルロース粒子の体積平均粒子径は、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、商品名「ＬＡ−９１０」）、屈析率1.２０で測定した結果、２５μｍであった。
【0127】
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、でんぷん（旭化成ケミカルズ製、商品名「ＳＷＥＬＳＴＡＲ」ＷＢ−１）を加え混合し、次にＷｅｔケークを加え混合し、次にケイ酸カルシウム（トクヤマ（株）製、商品名：フローライトＲ、体積平均粒子径２５μｍ）を加えて混合した。質量比は、でんぷん／セルロース／ケイ酸カルシウムが１０／２０／７０（固形分ベース）で、全固形分濃度は約８．５質量％であった（ｐＨは１０．２）。これを噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ、３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｂ（アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ）、Ｃ（アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）を得た。複合粒子Ｂ、Ｃの諸物性を表１に示す。【0128】
（実施例４、５）広葉樹を公知のパルプ化処理、漂白処理を施したパルプ（セルロース一次粒子の平均幅は約１９μｍ、平均厚みは約３μｍ）を細断したものを４．５ｋｇと、０．２％の塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、３０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、１２４℃で１時間加水分解し、酸不溶解性残渣（以降Ｗｅｔケークと記す）を得た。セルロース粒子の体積平均粒子径は、レーザー回析／散乱式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、商品名「ＬＡ−９１０」）、屈析率1.２０で測定した結果、２５μｍであった。
【0129】
ポリバケツの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、Ｗｅｔケークを加え混合し、次にケイ酸カルシウム（トクヤマ（株）製、商品名：フローライト Ｒ、体積平均粒子径２５μｍ）を加えて混合した。質量比は、セルロース／ケイ酸カルシウムが２０／８０（固形分ベース）で、全固形分濃度は約８．５質量％であった。これを噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度７０〜９５℃、アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ、３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｄ（アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ）、Ｅ（アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）を得た。複合粒子Ｄ、Ｅの諸物性を表１に示す。【0130】
（実施例６、７）質量比を、でんぷん／セルロース／ケイ酸カルシウム＝５／４０／５５（固形分ベース）、としたこと以外は、実施例２、３と同様にして、複合粒子Ｆ（アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ）、Ｇ（アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）を得た。複合粒子Ｆ、Ｇの諸物性を表１に示す。
【0131】
（実施例８、９）質量比を、でんぷん／セルロース／ケイ酸カルシウム＝７／４３／５０（固形分ベース）、全固形分濃度を９．３質量％としたこと以外は、実施例２、３と同様にして、複合粒子Ｈ（アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ）、Ｉ（アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）を得た。複合粒子Ｈ、Ｉの諸物性を表１に示す。
【0132】
（実施例１０、１１）質量比を、セルロース／ケイ酸カルシウム＝６０／４０（固形分ベース）、全固形分濃度を１１．７質量％としたこと以外は、実施例４、５と同様にして、複合粒子Ｊ（アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ）、Ｋ（アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）を得た。複合粒子Ｊ、Ｋの諸物性を表１に示す。
【0133】
（実施例１２、１３）質量比を、でんぷん／セルロース／ケイ酸カルシウム＝３／６０／３７（固形分ベース）、全固形分濃度を１１．７質量％、アトマイザー回転数を８０００ｒｐｍ、３００００ｒｐｍとしたこと以外は、実施例２、３と同様にして、複合粒子Ｌ（アトマイザー回転数８０００ｒｐｍ）、Ｍ（アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）を得た。複合粒子Ｌ、Ｍの諸物性を表１に示す。
【0134】
（実施例１４）質量比を、でんぷん／セルロース／ケイ酸カルシウム＝２．５／７２．５／２５（固形分ベース）、全固形分濃度を１１．７質量％としたこと以外は、実施例２と同様にして、複合粒子Ｎ（アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ）を得た。複合粒子Ｎの諸物性を表１に示す。
【0135】
（実施例１５）質量比を、セルロース／軽質無水ケイ酸＝５０／５０（固形分ベース）、全固形分濃度を４質量％としたこと以外は、実施例５と同様にして、複合粒子Ｏ（アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）を得た。複合粒子Ｏの諸物性を表１に示す。
【0136】
（実施例１６）質量比を、セルロース／メタケイ酸アルミン酸マグネシウム＝３０／７０（固形分ベース）、全固形分濃度を５質量％としたこと以外は、実施例４と同様にして、複合粒子Ｐ（アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ）を得た。複合粒子Ｐの諸物性を表１に示す。
【0137】
（実施例１７）質量比を、セルロース／含水ケイ酸マグネシウム＝５０／５０（固形分ベース）、全固形分濃度を５質量％としたこと以外は、実施例４と同様にして、複合粒子Ｑ（アトマイザー回転数１５０００ｒｐｍ）を得た。複合粒子Ｑの諸物性を表１に示す。
【表1】
【0138】
（参考例１）ステンレスジョッキに純水１００ｇを導入し、３−１モーターで攪拌しながらケイ酸カルシウム（トクヤマ（株）製、商品名：フローライト Ｒ、体積平均粒子径２５〜３０μｍ）を薬さじにて少量ずつ添加しながら攪拌した。１０．７ｇ添加したところで攪拌不能になった。
【0139】
（参考例２）ステンレスジョッキの中に純水を導入し３−１モーターで攪拌しながら、実施例１で得られたＷｅｔケークを加え混合し、次にＳｉＯ２（商品名：アエロジル２００、日本アエロジル（株）製）、体積平均粒子径０．０１６μｍ）を薬さじにて少量ずつ添加しながら攪拌し混合した。質量比は、セルロース／軽質無水ケイ酸＝２９．３／７０．７（固形分ベース）であり、全固形分濃度は８．５質量％であった（ｐＨは１０．２）。のり状となり噴霧乾燥できなかった。
【0140】
（参考例３）ステンレスジョッキの中に純水を導入し、３−１モーターで攪拌しながら、実施例１で得られたＷｅｔケークを加え混合し、次にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン、富士化学工業（株）製）を混合した。質量比は、セルロース／メタケイ酸アルミン酸マグネシウム＝３１．０／６９．０（固形分ベース）であり、全固形分濃度は１１．７質量％であった（ｐＨは１０．２）。クリーム上となり噴霧乾燥できなかった。
【0141】
（比較例１）ケイ酸カルシウム（トクヤマ（株）製、商品名：フローライト Ｒ、体積平均粒子径２５μｍ）単体の物性を表２に示す。
【0142】
（比較例２）質量比を、でんぷん／セルロース／ケイ酸カルシウム＝２．５／７２．５／２５（固形分ベース）、全固形分濃度を１１．７質量％としたこと以外は、実施例４と同様にして、複合粒子Ｒを得た。複合粒子Ｒの諸物性を表２に示す。
【0143】
（比較例３）市販溶解パルプ（針葉樹パルプ、セルロース一次粒子の平均幅は約３９μｍ、平均厚みは約８μｍ）を細断したものを２ｋｇと、０．４％の塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、３０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、１１６℃、１時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た（セルロース分散粒子の体積平均粒子径は５１μｍであり、Ｌ／Ｄは３．４であった）。得られた酸不溶解性残渣及び水不溶解性無機化合物として二酸化ケイ素（トクヤマ製、商品名、ファインシール、体積平均粒子径５μｍ）を、量比３０／７０（固形分ベース）で、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が２０重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）し、これを噴霧乾燥（分散液供給速度６ｋｇ／ｈｒ、入口温度１８０〜２２０℃、出口温度５０〜７０℃、アトマイザー回転数３００００ｒｐｍ）して、複合粒子Ｓ（特許文献３の実施例２に相当）を得た。複合粒子Ｓの諸物性を表２に示す。
【0144】
（比較例４）市販のパルプ（針葉樹パルプ、セルロース一次粒子の平均幅は約３９μｍ、平均厚みは約８μｍ）を細断したものを２ｋｇと、０．２％の塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、商品名、３０ＬＧＬ反応器）に入れ攪拌しながら、１１６℃、１時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た（セルロース分散粒子の体積平均粒子径は７２μｍであり、Ｌ／Ｄは４．０であった）。酸不溶解性残渣（固形分）及びタルク（和光純薬製、体積平均粒子径が５μｍになるよう調製）を、量比９８／２（固形分ベース）で、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１０重量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）し、これを比較例３と同様に噴霧乾燥して、複合粒子Ｔ（特許文献３の実施例６に相当）を得た。複合粒子Ｔの諸物性を表２に示す。
【0145】
（比較例５）結晶セルロースとして、セオラスＰＨ−１０１（旭化成ケミカルズ製）を用い、質量比を、セルロース／ケイ酸カルシウム＝２８．６／７１．４としたものを、ポリ袋中で３分間十分に混合して、セルロース／ケイ酸カルシウムの混合物Ｕ（特許文献４でケイ酸配合量が最大のもの）を得た。混合物Ｕの諸物性を表２に示す。
【0146】
（比較例６）結晶セルロースとして、セオラスＰＨ−１０１（旭化成ケミカルズ製）を用い、質量比を、セルロース／ケイ酸カルシウム＝７１．４／２８．６としたものを、ポリ袋中で３分間十分に混合して、セルロース／ケイ酸カルシウムの混合物Ｖ（特許文献４でケイ酸配合量が最小のもの）を得た。混合物Ｖの諸物性を表２に示す。
【表2】
【0147】
＜ＳＥＭ写真＞日本電子（株）製「ＪＳＭ−５５１０ＬＶ型」の電子顕微鏡を用いて、複合粒子Ｂ，Ｄ，Ｇ，Ｉ，Ｋ，Ｍの様子をＳＥＭで観測した。
実施例２の複合粒子Ｂ（図１参照）、実施例４の複合粒子Ｄ（図２参照）、実施例７の複合粒子Ｇ（図３参照）、実施例９の複合粒子Ｉ（図４参照）は、比較的表面に凹凸がなく、球に近い形状をしていることがわかる。また、セルロースのＷＥＴケーク（図５参照）と参考例２のケイ酸カルシウム（図６参照）が複合化して、空隙を有していることがわかる。この空隙があることにより、液保持率が高く、硬度が高い成型体することができる。
【0148】
一方、実施例１１の複合粒子Ｋ（図７）、実施例１３の複合粒子Ｍ（図８参照）は、表面に凹凸がある。【0149】
＜スティッキング防止の評価＞イブプロフェンはスティッキングしやすい薬物の代表例である。これを用い、スティッキング防止効果について比較した。評価に用いるイブプロフェン配合の造粒顆粒は、下記の方法で作成した。
【0150】
全量１０００ｇに対してイブプロフェン（（株）エーピーアイコーポレーション製）４５％、乳糖水和物（商品名：乳糖２００Ｍ、ＤＭＶ製）３８％、トウモロコシでんぷん（ＧＲＤＥ：ＳＴ−Ｃ、日澱化学（株）製）１７％を計量してポリエチレン袋で３分混合後にバーチカルグラニュレーター（（株）パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０Ｐ型）に入れて混合（ブレード２００ｒｐｍ、チョッパー２１００ｒｐｍ）し、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣーＬ、日本曹達（株）製）６％溶液２００ｇを３０秒かけて投入後、さらに３分間混合（造粒）した後、取り出した。次に、マルチフレックス（（株）パウレック製、ＭＰ−０１型）にて乾燥し、排気温度が４０℃になった時点で乾燥終了し、造粒物を取り出した。造粒物を篩の目開き７１０μｍにて篩過し試験サンプルとした（以降、これを造粒顆粒と記す）。【0151】
（実施例１８）造粒顆粒８８質量％、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学（株）製、「キッコレート」ＮＤ−２ＨＳ）２質量％、実施例３の複合粒子Ｃ１０質量％をポリエチレンバッグ中で３分間混合した。次に、この混合粉体の総重量に対して０．５質量％のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）を加えて３０秒間さらにゆっくりと混合した。該混合粉体をロータリー打錠機（（株）菊水製作所製、ＣＬＥＡＮＰＲＥＳＳ ＣＯＲＲＥＣＴ １２ＨＵＫ）で直径０．８ｃｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数５４ｒｐｍ、打錠圧５〜１５ｋＮ、オープンフィードの条件で打錠し、重量１８０ｍｇの錠剤を作製した。その錠剤物性を表３に示す。
【0152】
（実施例１９）実施例１８の複合粒子Ｃを、実施例８の複合粒子Ｈとする以外は実施例１８と同様に操作した。錠剤物性を表３に示す。
【0153】
（比較例７）実施例１８の複合粒子Ｃを、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル（株）製、アエロジル２００）とすること以外は実施例１８と同様に操作した。錠剤物性を表３に示す。
【0154】
（比較例８）実施例１８の複合粒子Ｃを、比較例３の複合粒子Ｓとすること以外は実施例１８と同様に操作した。錠剤物性を表３に示す。
【0155】
（比較例９）実施例１８の複合粒子Ｃを、比較例４の複合粒子Ｔとすること以外は実施例１８と同様に操作した。錠剤物性を表３に示す。
【0156】
（比較例１０）実施例１８の複合粒子Ｃを、比較例５の混合物Ｕとすること以外は実施例１８と同様に操作した。錠剤物性を表３に示す。
【0157】
（比較例１１）実施例１８の複合粒子Ｃを、比較例６の混合物Ｖとすること以外は実施例１８と同様に操作した。錠剤物性を表３に示す。
【表3】
【0158】
実施例１８及び１９では、実用硬度５０Ｎ以上、重量ＣＶ値１．０％以下で、かつ打錠障害（スティッキング、キャッピング）のない錠剤が得られた。一方、比較例７では、打錠障害（スティッキングはないが、キャッピングは２個）が発生しており、また重量ＣＶ値も１．０％を超えてしまうため実用に供さない。また比較例８〜１１では、重量ＣＶ値が１．０％を超え、打錠障害（スティッキング、キャッピング）が顕著なため、実用に供さない。【0159】
比較例９の打圧１５ｋＮは実用硬度５０Ｎ以上となっているが、摩損度が０．８％と、実用レベルの０．５％以下を満たさない。【0160】
また、それぞれの錠剤の崩壊時間も測定したが、いずれも顕著な差はなかった。【0161】
＜乳化液作成方法＞液体の活性成分である理研酢酸トコフェロール（理研ビタミン）３６０ｇと、ツイーン８０（和光純薬）と、純水１０００ｇを計量し、ＴＫホモミクサー(プライミクスＭＡＲＫ２ ２．５型)にて１００００ｒｐｍで１５分攪拌混合し、乳化液を作製した。
【0162】
（実施例２０）実施例３の複合粒子Ｃ３６０ｇをバーチカルグラニュレーター（（株）パウレック社製、ＦＭ−ＶＧ−１０Ｐ）に投入し、ブレード２００ｒｐｍ、チョッパー２１００ｒｐｍの条件で混合しながら、上記で作成した乳化液３６０ｇを３０秒で投入後、６分間造粒し排出した。次にオーブン（タバイ社製、エスペックオーブンＰＶ−２１１）で乾燥した後、目開き７１０μｍの篩（イイダ製作所製、試験用ふるい）を通過した乾燥品を試験サンプルとした（以降、ＶＥ顆粒と記す）。ＶＥ顆粒の安息角は３５°で良好であった。
【0163】
ＶＥ顆粒３５質量％、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製、ＵＦ−７１１）４５質量％、無水リン酸水素カルシウム（富士化学薬品（株）製、フジカリン）１８質量％、クロスカルメロースナトリウム（ニチリン化学（株）製、「キッコレート」ＮＤ−２ＨＳ）２質量％をポリエチレンバッグ中で３分間混合した。次に混合粉体の総重量に対して２．０質量％のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）を加えて、３０秒間さらにゆっくりと混合した。該混合粉体をロータリー打錠機（（株）菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ２）で直径０．８ｃｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転数３０ｒｐｍ、打錠圧２〜７ｋＮ、オープンフィードの条件で打錠し、重量２００ｍｇの錠剤を作製した。その錠剤物性を表４に示す。【0164】
（比較例１２）複合粒子Ｃを、ケイ酸カルシウム（トクヤマ（株）製、商品名：フローライトＧｒａｄｅ（Ｒ）、体積平均粒子径（凝集状態で測定）２５〜３０μｍ）とする以外は、実施例２０と同様に操作した。その錠剤物性を表４に示す。ＶＥ顆粒の安息角は４１°であり、複合粒子Ｃを用いた場合より、流動性が劣った。
【0165】
（比較例１３）複合粒子Ｃを、複合粒子Ｓとする以外は、実施例２０と同様に操作した。その錠剤物性を表４に示す。
【0166】
（比較例１４）複合粒子Ｃを、混合物Ｕとする以外は、実施例２０と同様に操作した。その錠剤物性を表４に示す。
【表4】
【0167】
実施例２０では、実用硬度５０Ｎ以上、重量ＣＶ値１．０％以下で、かつ打錠障害（スティッキング、キャッピング）のない錠剤が得られた。一方、比較例１２では、全ての打錠圧において、スティッキング発生率が０とならず、実用に供さない。また、比較例１３、１４では酢酸トコフェロール保持率が低く、粉末化できなかった。【産業上の利用可能性】
【0168】
本発明の複合粒子は、成形性、流動性に極めて優れているため、各種活性成分を含む成型体の製造において、主に医薬品分野における賦形剤として使用する際に、活性成分との混合均一性に優れ、また、液体保持後も粒子の成形性、流動性を高く保つことができるので打錠障害を防止することができる。加えて、本発明の成型体は、重量ばらつきが少なく、活性成分の含量均一性に優れ、十分な硬度を有し、摩損度が低い。