特許 5763126 抗ウイルス化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5763126

(24)【登録日】2015年6月19日

(45)【発行日】2015年8月12日

(54)【発明の名称】抗ウイルス化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/46 20060101AFI20150723BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/46

【請求項の数】2

【外国語出願】

【全頁数】256

(21)【出願番号】特願2013-124377(P2013-124377)

(22)【出願日】2013年6月13日

(62)【分割の表示】特願2010-514801(P2010-514801)の分割

【原出願日】2008年6月26日

(65)【公開番号】特開2013-227323(P2013-227323A)

(43)【公開日】2013年11月7日

【審査請求日】2013年6月13日

(31)【優先権主張番号】60/937,752

(32)【優先日】2007年6月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/959,771

(32)【優先日】2007年7月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/037,988

(32)【優先日】2008年3月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】エーソップ チョー

(72)【発明者】

【氏名】マイケル オニール ハンラハン クラーク

(72)【発明者】

【氏名】チョン ユー． キム

(72)【発明者】

【氏名】ジョン オー． リンク

(72)【発明者】

【氏名】ピュン ヒュン−ジュン

(72)【発明者】

【氏名】シャオニン シー． シェン

(72)【発明者】

【氏名】ウー チャオイン

【審査官】 吉門 沙央里

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／００１４０６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０２０２７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０９４４５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０４４９３３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩。

【請求項2】

式：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、一般に、ＨＣＶ阻害活性を有する化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
Ｃ型肝炎は、肝臓疾患によって特徴づけられる慢性ウイルス性肝疾患と認識されている。肝臓を標的とする薬物が広く使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用によってその有用性は制限されている。ＨＣＶのインヒビターは、ＨＣＶ感染の確立および進行の制限ならびにＨＣＶの診断アッセイで有用である。

【0003】

新規なＨＣＶ治療薬が必要である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

発明の要旨
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ：

【0005】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｙ^２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｚ^１は、以下の構造：

【0006】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
各Ｒ_ａは、Ｒ^１、Ｈ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＮＲ_ｇで任意選択的に置換され、該（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｎＲ_ｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換され、該ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＡ^３で任意選択的に置換されるか、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それらが結合している原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲ_ｇを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒ_ｂは、Ｒ^１、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ^３であり、
各Ｒ_ｃは、Ｒ^１、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、ＯＲ_ｒ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｒ、アリール、またはヘテロアリールであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ；ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであり、
各Ｒ_ｆは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒであり、
各Ｒ_ｇは、Ｈ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ａ^２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒであり、
各Ｒ_ｈは、Ｈ、Ａ^３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、またはＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔであり、
各Ｒ_ｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されたＨ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_ｆであり、ＥまたはＤのうちの他方は、ＣＲ_ｈまたはＮであり、
Ｚ^２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ^２ａの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮＲ_ｇから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ^２ａはＱ^１と任意選択的に複素環を形成し、
Ｚ^２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ^１は（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ^１はＲ^１またはＲ_ｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ^１およびＺ^２ａが、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ^１、またはＡ^３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｙは多炭素環または多複素環であり、該多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ；ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ^１は、独立して、−Ｐ（Ｙ^３）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^３）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｐ（Ｙ^３）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^３）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、またはＰ（Ｙ^３）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）であり、
各Ａ^２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）ハロアルキル、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｙ^３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
各Ｒ_ｎおよびＲ_ｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ｎおよびＲ_ｐが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該環は１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキルまたは（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換され、該（Ｃ１〜１０）アルキルまたは（Ｃ１〜１０）アルコキシは１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、
各Ｒ_ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各Ｒ_ｓおよびＲ_ｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）_２Ａ^２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ｓおよびＲ_ｔが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
各Ａ^３は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒから独立して選択され、
Ｒ^３はＨまたは（Ｃ１〜１０）アルキルである）の化合物である本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。

【0007】

本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。

【0008】

本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む薬学的組成物を個体に投与する工程を含む、Ｃ型肝炎に関連する障害の処置方法を提供する。

【0009】

本発明はまた、ＨＣＶの阻害に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグをＨＣＶに関連する容態に罹患した哺乳動物に投与する工程を含む、ＨＣＶの阻害方法を提供する。

【0010】

本発明はまた、医学療法で用いる（好ましくは、ＨＣＶの阻害またはＨＣＶ活性に関連する容態の処置で用いる）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグおよび哺乳動物におけるＨＣＶ阻害またはＨＣＶ活性に関連する容態の処置に有用な薬物の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。

【0011】

本発明はまた、ＨＣＶ活性に関連する容態の予防上または治療上の処置で用いる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。

【0012】

本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用な本明細書中に開示の合成プロセスおよび新規な中間体を提供する。いくつかの本発明の化合物は、本発明の他の化合物の調製に有用である。

【0013】

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグでサンプルを処置する工程を含む、サンプル中のＨＣＶ活性の阻害方法を提供する。

【0014】

１つの実施形態では、本発明は、阻害特性または薬物動態学的特性が改善された（ウイルス抵抗性の発生に対する活性の増強、経口生物学的利用能の改善、効力の向上またはｉｎ ｖｉｖｏでの有効半減期の延長が含まれる）化合物を提供する。一定の本発明の化合物は、副作用がより少ないか、投与計画の複雑さが緩和されるか、経口で有効であり得る。
本願発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｙ^２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｚ^１は、以下の構造：

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
各Ｒ_ａは、Ｒ^１、Ｈ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＮＲ_ｇで任意選択的に置換され、該（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｎＲ_ｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換され、該ヘテロシクリルは、１つまたは複数のＡ^３で任意選択的に置換されるか、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それらが結合している原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲ_ｇを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒ_ｂは、Ｒ^１、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ^３であり、
各Ｒ_ｃは、Ｒ^１、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、ＯＲ_ｒ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｒ、アリール、またはヘテロアリールであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ；ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであり、
各Ｒ_ｆは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒであり、
各Ｒ_ｇは、Ｈ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ａ^２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒであり、
各Ｒ_ｈは、Ｈ、Ａ^３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、またはＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔであり、
各Ｒ_ｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されたＨ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_ｆであり、ＥまたはＤのうちの他方は、ＣＲ_ｈまたはＮであり、
Ｚ^２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ^２ａの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮＲ_ｇから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ^２ａはＱ^１と任意選択的に複素環を形成し、
Ｚ^２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ^１は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ^１はＲ^１またはＲ_ｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ^１およびＺ^２ａが、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ^１、またはＡ^３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｙは多炭素環または多複素環であり、該多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ；ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ^１は、独立して、−Ｐ（Ｙ^３）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^３）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｐ（Ｙ^３）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^３）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、またはＰ（Ｙ^３）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）であり、
各Ａ^２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）ハロアルキル、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｙ^３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
各Ｒ_ｎおよびＲ_ｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ｎおよびＲ_ｐが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該環は１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキルまたは（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換され、該（Ｃ１〜１０）アルキルまたは（Ｃ１〜１０）アルコキシは１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、
各Ｒ_ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各Ｒ_ｓおよびＲ_ｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）_２Ａ^２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ｓおよびＲ_ｔが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
各Ａ^３は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒから独立して選択され、
Ｒ^３はＨまたは（Ｃ１〜１０）アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｚ^１は、以下の構造：

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ_ｃは、

【化289】

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から選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、またはＮＲ_ｎＲ_ｐで任意選択的に置換され、各Ｒ_ｎおよびＲ_ｐは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルである）である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
各Ｒ_ｃは、

【化290】

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【化291】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ_ｂはＨまたはＣｌである、項目３に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ_ａは、Ｈ、メトキシ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、２−モルホリノエトキシ、シアノメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（３，３−ジメチルモルホリノ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、またはカルボキシメトキシである、項目３に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ_ａは、Ｈ、メトキシ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、または２−モルホリノエトキシである、項目３に記載の化合物。
（項目９）
Ｚ^１は、以下の構造：

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｚ^１は、以下の構造：

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｚ^１は、以下の構造：

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
ＺはＯであり、Ｙ^１はＯであり、Ｚ^２ａまたはＺ^２ｂのうちの１つは水素である、項目７に記載の化合物。
（項目１３）
Ｑ^１はビニルまたはエチルである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｑ^１およびＺ^２ａが、それらが結合している原子と一緒になって１２〜１８員の複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）またはＡ^３で任意選択的に置換されていてもよい、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｚ^２ａはｔｅｒｔ−ブチルである、項目２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｙは多炭素環である、項目２に記載の化合物。
（項目１７）
Ｙは多複素環である、項目２に記載の化合物。
（項目１８）
Ｙは縮合炭素環系である、項目２に記載の化合物。
（項目１９）
Ｙは縮合複素環系である、項目２に記載の化合物。
（項目２０）
Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む縮合炭素環系である、項目２に記載の化合物。
（項目２１）
Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む縮合複素環系である、項目２に記載の化合物。
（項目２２）
Ｙは架橋炭素環系である、項目２に記載の化合物。
（項目２３）
Ｙは架橋複素環系である、項目２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む架橋炭素環系である、項目２に記載の化合物。
（項目２５）
Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む架橋複素環系である、項目２に記載の化合物。
（項目２６）
Ｙは、

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される架橋環系を含み、
該架橋環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ^＋（Ｏ⁻）Ｒ_ｘ、またはＮＲ_ｘで任意選択的に置換され、各Ｒ_ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、該環系は１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含む、項目２に記載の化合物。
（項目２７）
前記架橋環系は１つまたは複数の二重結合を含む、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記架橋環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ^＋（Ｏ⁻）Ｒ_ｘ、またはＮＲ_ｘで置換され、各Ｒ_ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換される、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｙは、

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される縮合環系を含み、
該縮合環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ^＋（Ｏ⁻）Ｒ_ｘ、またはＮＲ_ｘで任意選択的に置換され、各Ｒ_ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、該環系は１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含む、項目２に記載の化合物。
（項目３０）
前記架橋環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ^＋（Ｏ⁻）Ｒ_ｘ、またはＮＲ_ｘで置換され、各Ｒ_ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換される、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｙは、

【化309】

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から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目３２）
Ｙは、

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目３３）

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
（項目３４）

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

【化318】

[この文献は図面を表示できません]

【化319】

[この文献は図面を表示できません]

【化320】

[この文献は図面を表示できません]

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

【化322】

[この文献は図面を表示できません]

【化323】

[この文献は図面を表示できません]

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

【化325】

[この文献は図面を表示できません]

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

【化327】

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【化328】

[この文献は図面を表示できません]

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
（項目３５）

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
（項目３６）

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
（項目３７）

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
（項目３８）
前記化合物のプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である、項目１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
項目１〜３７のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目４０）
ＨＣＶに関連する障害の処置で用いるための、項目３９に記載の薬学的組成物。
（項目４１）
少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、項目３９に記載の薬学的組成物。
（項目４２）
前記さらなる治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、および他のＨＣＶ治療薬からなる群から選択される、項目４１に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
ヌクレオシドアナログをさらに含む、項目３９に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含む、項目４３に記載の薬学的組成物。
（項目４５）
前記ヌクレオシドアナログは、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、前記インターフェロンは、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、項目４３に記載の薬学的組成物。
（項目４６）
治療有効量の項目１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物を個体に投与する工程を含む、Ｃ型肝炎に関連する障害の処置方法。
（項目４７）
本明細書中に記載の化合物または合成方法。
（項目４８）
医学療法で用いる項目１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
動物におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の治療薬の調製のための項目１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目５０）
ＨＣＶ活性に関連する容態の予防上または治療上の処置で用いる項目１〜３７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。

【発明を実施するための形態】

【0015】

発明の詳細な説明
ここに本発明の一定の実施形態について詳細に言及し、構造および式と共にその例を示す。本発明を実施例を列挙して説明しているが、これらの実施例は本発明をこれらの実施形態に制限することを意図しないと理解されるであろう。対照的に、本発明は、全ての代替例、変形例、および等価物を対象とすることを意図し、これらは実施形態によって定義の本発明の範囲内に含まれ得る。

【0016】

本発明の化合物
本発明の化合物は、これまでに知られている化合物を除外する。しかし、（例えば、動物において抗ウイルス効果を得るために）抗ウイルスを目的として抗ウイルス性を有することが以前に公知でなかった化合物を使用することは、本発明の範囲内である。米国に関して、本明細書中の化合物または組成物は、合衆国法典第３５巻第１０２条の下で予想されるか、合衆国法典第３５巻第１０３条の下で自明な化合物を排除する。

【0017】

本明細書中に記載の化合物が１つを超える同一の指定の基（例えば、「Ｒ^１」、「Ｌ」または「Ａ^３」）で置換される場合は常に、この基は同一であっても異なっていても良い（すなわち、各基は独立して選択される）と理解されるであろう。

【0018】

「アルキル」は、直鎖、二次、三次、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、シクロプロピル、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、およびシクロプロピルメチル

【0019】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0020】

「アルケニル」は、直鎖、二次、三次、または環状の炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ^２二重結合）を有する炭化水素である。例には、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリール（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が含まれるが、これらに限定されない。

【0021】

「アルキニル」は、直鎖、二次、三次、または環状の炭素原子を含み、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する炭化水素である。例には、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0022】

「アルキレン」は、飽和、分岐鎖、直鎖、または環状であり、親アルカンの同一または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される２つの１価のラジカル中心を有する炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、および１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0023】

「アリール」は、親芳香環系の１つの炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される６〜２０個の炭素原子の１価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびビフェニルなど由来のラジカルが含まれるが、これらに限定されない。

【0024】

「ハロ」には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが含まれる。

【0025】

本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」には、少なくとも１つの環が１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎなど）を含む芳香環である５〜２０個の原子の単環系または多環系が含まれる。１つの実施形態では、用語ヘテロアリールには、炭素からなる５個または６個の環原子および非ペルオキシドの酸素、硫黄、およびＮ（Ｘ）（式中、Ｘは存在しないかＨ、Ｏ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル、またはベンジルである）からなる群からそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香環のラジカルならびに約８〜１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカル（特に、ベンズ誘導体またはそのプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンラジカルの縮合によって誘導された誘導体）が含まれる。

【0026】

本明細書中で使用する場合、「複素環」には、例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）（特に、１、３、４、６、７、および９章）；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０から現在）（特に、１３、１４、１６、１９、および２８巻）；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載のこれらの複素環が含まれるが、これらに限定されない。本発明の１つの特定の実施形態では、「複素環」には、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換された本明細書中に定義の「炭素環」が含まれる。用語「複素環」には、本明細書中に定義のヘテロアリール環系も含まれる。Ｑ^１およびＺ^２ａが、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成する場合、Ｑ^１およびＺ^２ａが、それらが結合している原子と一緒になって形成された複素環は、典型的には、約２５個までの原子を含むことができる。

【0027】

複素環の例には、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：

【0028】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれるが、これらに限定されない。

【0029】

制限されない例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位に結合する。なおさらに典型的には、炭素結合複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが含まれる。

【0030】

制限されない例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位に結合する。さらにより典型的には、窒素結合複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。

【0031】

「炭素環」は、約２５個までの炭素原子を有する飽和、不飽和、または芳香族の環をいう。典型的には、炭素環は、単環として約３〜７個の炭素原子、二環として約７〜１２個の炭素原子、多環として約２５個までの炭素原子を有する。単環式炭素環は、典型的には、３〜６個の環原子、さらにより典型的には、５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、典型的には、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置された７〜１２個の環原子またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置された９または１０個の環原子を有する。用語「炭素環」には、飽和または不飽和の炭素環である「シクロアルキル」が含まれる。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリル、およびナフチルが含まれる。

【0032】

用語「多炭素環」は、約６〜約２５個の炭素原子を有し、且つ２個以上の環（例えば、２、３、４、または５個の環）を有する飽和または不飽和の多環系をいう。環を縮合および／または架橋して多環系を形成することができる。例えば、本用語には、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系、ならびに任意の合成可能な位置を介した式（Ｉ）の化合物の残部に連結することができる以下の架橋環系：

【0033】

【化5】

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（すなわち、それぞれ、［２．１．１］、［２．２．１］、［３．３．３］、［４．３．１］、［２．２．２］、［４．２．２］、［４．２．１］、［４．３．２］、［３．１．１］、［３．２．１］、［４．３．３］、［３．３．２］、［３．２．２］、および［３．３．１］多環）が含まれる。他の多炭素環のように、これらの代表的なビシクロ環系および縮合環系は、環系中に１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含むことができる。

【0034】

用語「多複素環」は、１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ^＋（Ｏ⁻）Ｒ_ｘ、またはＮＲ_ｘ）で置換され、各Ｒ_ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシが１つまたは複数のハロで任意選択的に置換された本明細書中に定義の多炭素環をいう。

【0035】

用語「キラル」は鏡像パートナーと重ね合わせることができない分子をいう一方で、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子をいう。

【0036】

用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子または基の空間的配置が異なる化合物をいう。

【0037】

アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどに関する用語「置換」（例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」）は、それぞれ、１つまたは複数の水素原子が非水素置換基とそれぞれ独立して置換されたアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルを意味する。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ⁻、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ⁻、−ＮＲ_２、−Ｎ^＋Ｒ_３、＝ＮＲ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ（式中、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である）が含まれるが、これらに限定されない。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基を同様に置換することもできる。別途示さない限り、用語「置換」を、置換することができる２つ以上の部分を有するアリールアルキルなどの基と合わせて使用する場合、置換基をアリール部分、アルキル部分、または両方に結合することができる。

【0038】

式Ｉの化合物の特定の部分（例えば、任意選択的に置換されたアリール基）に関する用語「任意選択的に置換された」は、０、１、２、またはそれを超える置換基を有する部分をいう。

【0039】

用語

【0040】

【化6】

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は、結合が単結合または二重結合であることを意味する。非限定的な例では、

【0041】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が相互に鏡像でない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、スペクトル特性，および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィなどの高分解能分析手順で分離することができる。

【0042】

「鏡像異性体」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。

【0043】

疾患または容態に関する範囲の用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」には、疾患または容態発症の防止、疾患または容態の阻害、疾患または容態の排除、および／または疾患または容態の１つまたは複数の症状の緩和が含まれる。

【0044】

本明細書中で使用される立体化学的な定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ
ＹｏｒｋおよびＥｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多数の有機化合物は、光学活性形態で存在する。すなわち、これらは、偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心について分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を使用して、化合物による偏光面回転の兆候を示し、（−）または１は化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが相互の鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ぶ。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物またはラセミ体といい、これは、化学反応または化学的過程において立体選択または立体特異性が存在しなかった場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、光学活性を欠く２つの鏡像異性体種の等モル混合物をいう。本発明は、本明細書中に記載の化合物の全ての立体異性体を含む。

【0045】

プロドラッグ
本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生物系に投与した場合に自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、および／または、代謝化学反応の結果として原薬（すなわち、有効成分）を生成する任意の化合物をいう。したがって、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合的に修飾されたアナログまたは潜在的形態である。

【0046】

「プロドラッグ部分」は、代謝中、全身または細胞内のいずれかで、加水分解、酵素切断、またはいくつかの他の過程によって活性な阻害化合物から分離される不安定な官能基をいう（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホナートプロドラッグ化合物を使用して酵素活性化機構が可能な酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、細菌酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、溶解性、吸収、および親油性を向上させて薬物送達、生物学的利用能、および有効性を最適にするのに役立ち得る。プロドラッグ部分には、活性代謝産物または薬物自体が含まれ得る。

【0047】

例示的プロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定性アシルオキシメチルエステル（−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９）およびアシルオキシメチルカーボナート（−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９）（式中、Ｒ^９は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール、またはＣ_６〜Ｃ_２０置換アリールである）が含まれる。アシルオキシアルキルエステルは、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号、および同第５７９２７５６号によってカルボン酸のプロドラッグストラテジーとして最初に使用され、次いで、ホスファートおよびホスホナートに適用された。その後、アシルオキシアルキルエステルを使用して、細胞膜にホスホン酸を送達させ、経口生物学的利用能を向上させた。アシルオキシアルキルエステルの密接に関連する異形（アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボナート）はまた、本発明の組み合わせの化合物中のプロドラッグ部分として経口生物学的利用能を向上させることができる。例示的アシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である。例示的アシルオキシメチルカーボナートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボナート（ＰＯＣ）−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0048】

リン基のアリールエステル、特に、フェニルエステルは、経口生物学的利用能を向上させると報告されている（Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスファートに対してオルト位のカルボン酸エステルを含むフェニルエステルも記載されている（Ｋｈａｍｎｅｉ ａｎｄ Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合、オルト位またはパラ位の置換基は、加水分解を促進することができる。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用によってフェノール化合物を生成し、これがベンジルＣ−Ｏ結合での切断を受けてリン酸およびキノンメチド中間体を生成することができる。このプロドラッグクラスの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ＩＩ ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ９１／１９７２１に記載されている。ベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含むさらなる他のベンジルプロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ、ＷＯ９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、ホスホナート薬の細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエステルはエチルチオ基を含み、これは、チオール基がアシル基でエステル化されているか別のチオール基と組み合わされてジスルフィドを形成する。ジスルフィドの脱エステル化または還元によって遊離チオ中間体が生成され、その後にリン酸およびエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。

【0049】

保護基
本発明の文脈では、保護基には、プロドラッグ部分および化学的保護基が含まれる。

【0050】

「保護基」は、官能基の性質または化合物の性質を全体としてマスクするか変化させる化合物部分をいう。化学的保護基および保護／脱保護ストラテジーは、当該分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基は、しばしば、一定の官能基の反応性のマスキング、所望の化学反応の有効性の補助（例えば、秩序があり、且つ計画的な様式での化学結合のマスキングおよび破壊）に使用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて他の物理的性質（一般的な分析ツールによって測定することができる極性、親油性（疎水性）、および他の性質など）が変化する。化学的に保護された中間体自体は、生物学的に活性であっても不活性であってもよい。

【0051】

保護された化合物はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの変化した（いくつかの場合、至適化された）性質（細胞膜の通過および酵素分解または隔離に対する耐性など）を示し得る。この役割では、意図する治療効果を有する保護された化合物を、プロドラッグということができる。保護基の別の機能は親薬物をプロドラッグに変換し、それにより、ｉｎ ｖｉｖｏでのプロドラッグの変換の際に親薬物が放出されることである。活性プロドラッグは親薬物よりも効率的に吸収することができるので、プロドラッグは、親薬物よりもｉｎ ｖｉｖｏで高い効力を保有し得る。保護基は、化学的中間体の場合にｉｎ ｖｉｔｒｏで除去されるか、プロドラッグの場合にｉｎ ｖｉｖｏで除去される。化学的中間体に関して、脱保護後に得られる生成物（例えば、アルコール）が生理学的に許容可能であることは特に重要ではないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。

【0052】

保護基は、合成手順（すなわち、本発明の化合物の調製経路または調製方法）の間の保護された基との副反応を防止するために利用可能であり、この保護基は一般的に公知であり且つ使用され、任意選択的に使用される。ほとんどの場合、どの基を保護するのかに関する決定および保護する場合の化学的保護基「ＰＧ」の性質は、保護されるべき反応の化学的性質（例えば、酸性、塩基性、酸化、還元、または他の条件）および意図する合成の方向に依存するであろう。化合物が複数のＰＧで置換されている場合、ＰＧ基は、同一である必要はなく、一般に、同一でない。一般に、ＰＧを使用して、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基などの官能基を保護し、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ効率的な合成を容易にする。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図する合成方向および遭遇する反応条件に依存し、当業者によって決定される任意の順序であり得る。

【0053】

本発明の化合物の種々の官能基を保護することができる。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、または他の官能基を問わず）のための保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が含まれる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中に記載の合成スキーム中において化学保護基として機能することができる。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、当業者に理解されるように、以下で考察したアミドと共に含まれる。

【0054】

非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基ならびに対応する化学切断反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（“Ｇｒｅｅｎｅ”）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）（その全体が本明細書中で参考として援用される）も参照のこと。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，Ｄｉｏｌ
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホナート、スルホン酸の保護基および他の酸の保護基は、下記のＧｒｅｅｎｅを参照のこと。

【0055】

本発明の１つの実施形態では、化合物は単離形態および精製形態である。一般に、用語「単離および精製」は、化合物が生物材料（例えば、血液、組織、細胞など）を実質的に含まないことを意味する。本発明の１つの特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約９０重量％含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約９８重量％含まないことを意味し、別の特定の実施形態では、この用語は、本発明の化合物または抱合体が生物材料を少なくとも約９９重量％含まないことを意味する。別の特定の実施形態では、本発明は、合成によって調製された（例えば、ｅｘ ｖｉｖｏ）本発明の化合物または抱合体を提供する。

【0056】

細胞蓄積
１つの実施形態では、本発明は、ヒト肝細胞中に蓄積することができる化合物を提供する。生理学的に、肝細胞は、感染に対する機構の重要な成分である。肝細胞を、健常なドナーから単離して洗浄し（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水）、凍結培地中に保存することができる。肝細胞を、マルチウェルプレート中で培養することができる。種々の培養時間で、上清を評価のために取り出すことができるか、細胞を採取して分析することができる（Ｓｍｉｔｈ Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０２（７）：２５３２−２５４０）。本実施形態の化合物は、ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグをさらに含むことができる。より典型的には、ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグは、本明細書中に記載の構造Ｒ^１を有することができる。

【0057】

立体異性体
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有することができる。したがって、本発明の化合物には、全ての立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体が含まれる）のラセミ混合が含まれる。さらに、本発明の化合物には、任意または全ての非対称キラル原子で富化または分割された光学異性体が含まれる。言い換えれば、描写から明らかなキラル中心を、キラル異性体またはラセミ混合物として提供する。その鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方ならびに単離または合成された各光学異性体の全てが本発明の範囲内である。ラセミ混合物を、周知の技術（例えば、光学活性添加物（例えば、酸または塩基）を使用して形成されたジアステレオマー塩の分離およびその後の光学活性物質への逆変換など）によって実質的に光学的に純粋なその各異性体に分離する。ほとんどの場合、所望の光学異性体を、所望の出発物質の適切な立体異性体から開始する立体特異的反応によって合成する。

【0058】

本発明の化合物はまた、一定の場合において互変異性体として存在することができる。たった１つの非局在化共鳴構造を描写することができるが、全てのかかる形態は本発明の範囲内である。例えば、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系のエナミン互変異性体が存在することができ、全てのその可能な互変異性形態は本発明の範囲内である。

【0059】

塩および水和物
本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩の例には、適切な塩基（アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮＸ_４^＋（式中、ＸはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）など）に由来する塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容可能な塩には、有機カルボン酸（酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸など）；有機スルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸など）；および無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸など）の塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容可能な塩には、Ｎａ^＋およびＮＸ_４^＋（式中、Ｘは独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基から選択される）などの適切な陽イオンと組み合わせた化合物の陰イオンが含まれる。

【0060】

治療上の使用のために、本発明の化合物の有効成分の塩は、典型的には、生理学的に許容可能であろう（すなわち、塩は、生理学的に許容可能な酸または塩基由来の塩であろう）。しかし、例えば、生理学的に許容可能な化合物の調製または精製で生理学的に許容可能でない酸または塩基の塩も使用することができる。全ての塩は、生理学的に許容可能な酸または塩基に由来するかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。

【0061】

金属塩を、典型的には、本発明の化合物との金属水酸化物の反応によって調製する。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、およびＫ^＋を含む塩である。低溶解性金属塩を、適切な金属化合物の添加によってより溶解性の高い塩の溶液から沈殿させることができる。

【0062】

さらに、塩を、一定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、または有機スルホン酸）の塩基性中心（典型的には、アミン）または酸性基への酸付加から形成することができる。最後に、本明細書中の組成物がその非イオン性形態ならびに双性イオン形態および水和物などの場合の化学量論量の水との組み合わせで本発明の化合物を含むと理解すべきである。

【0063】

親化合物の１つまたは複数のアミノ酸との塩も本発明の範囲内に含まれる。任意の天然または非天然アミノ酸、特に、タンパク質成分として見出された天然に存在するアミノ酸が適切であるが、アミノ酸は、典型的には、塩基性または酸性の基（例えば、リジン、アルギニン、またはグルタミン酸）または中性基（グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシンなど）を有する側鎖を保有するアミノ酸である。

【0064】

ＨＣＶの阻害方法
本発明の別の態様は、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプルを本発明の化合物または組成物で処置する工程を含むＨＣＶ活性の阻害方法に関する。

【0065】

本発明の化合物は、ＨＣＶのインヒビター、かかるインヒビターの中間体として作用することができるか、下記の他の有用性を有することができる。インヒビターは、一般に、肝臓の表面上または腔中の位置に結合する。肝臓中に結合する化合物は、種々の可逆度で結合することができる。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法で使用するのに理想的な候補である。一旦標識されると、実質的に不可逆的に結合する化合物は、ＨＣＶ検出のプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプルを標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処置する工程および標識の活性に及ぼすサンプルの影響を観察する工程を含む、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプル中のＮＳ３の検出方法に関する。適切な標識は診断分野で周知であり、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基、および色素原が含まれる。本明細書中の化合物を、ヒドロキシルまたはアミノなどの官能基を使用して従来の様式で標識する。１つの実施形態では、本発明は、１つまたは複数の検出可能な標識を含むかこれに結合または連結する式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の文脈内で、ＨＣＶを含む疑いのあるサンプルには、生物；組織または細胞の培養物；生物材料のサンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、および組織サンプルなど）などの生体サンプル；実験サンプル；食物、水、または大気サンプル；細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物などの生体生成物サンプルなどの天然または人工の材料が含まれる。典型的には、サンプルは、ＨＣＶを含む疑いがあるであろう。サンプルを、任意の媒体（水および有機溶媒／水混合物が含まれる）中に含めることができる。サンプルには、ヒトなどの生物および細胞培養物などの人工材料が含まれる。

【0066】

本発明の処置工程は、本発明の化合物をサンプルに添加する工程を含むか、組成物の前駆体をサンプルに添加する工程を含む。添加工程は、任意の上記の投与方法を含む。

【0067】

必要に応じて、化合物適用後のＨＣＶ活性を、任意の方法（直接および間接的なＨＣＶ活性の検出方法が含まれる）によって観察することができる。定量的、定性的、および半定量的なＨＣＶ活性の決定方法の全てが意図される。典型的には、上記のスクリーニング方法の１つを適用するが、生物の生理学的性質の観察などの任意の他の方法も適用可能である。

【0068】

多数の生物がＨＣＶを含む。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ活性化に関連する容態の処置または予防で有用である。

【0069】

しかし、ＨＣＶを阻害することができる化合物のスクリーニングでは、酵素アッセイの結果が常に細胞培養アッセイに相関し得ないことに留意すべきである。したがって、細胞ベースのアッセイを、典型的には、予備スクリーニングツールとするべきである。

【0070】

ＨＣＶインヒビターのスクリーニング
本発明の化合物を、任意の従来の酵素活性の評価技術によってＨＣＶの阻害活性をスクリーニングする。本発明の文脈内で、典型的には、化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＣＶ阻害について最初にスクリーニングし、次いで、阻害活性を示す化合物をｉｎ ｖｉｖｏでの活性についてスクリーニングする。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＫｉ（阻害定数）が約５×１０^−６Ｍ未満、典型的には約１×１０^−７Ｍ未満、好ましくは約５×１０^−８Ｍ未満の化合物がｉｎ ｖｉｖｏでの使用に好ましい。有用なｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニングは、詳細に記載されている。

【0071】

薬学的処方物
本発明の化合物を従来のキャリアおよび賦形剤を使用して処方し、これらは通常の実務に合わせて選択されるであろう。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、および結合剤などを含むであろう。水性処方物を滅菌形態で調製し、経口投与以外による送達を意図する場合、一般に、等張であろう。全処方物は、任意選択的に、賦形剤（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に記載の賦形剤など）を含むであろう。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、炭水化物（デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースなど）、およびステアリン酸などが含まれる。処方物のｐＨは、約ｐＨ３〜約１１の範囲であるが、通常、約ｐＨ７〜１０である。

【0072】

有効成分を単独で投与することが可能である一方で、有効成分を薬学的処方物として存在させることが好ましいかもしれない。動物およびヒトの両方への使用のための本発明の処方物は、１つまたは複数の許容可能なキャリアおよび任意選択的な他の治療成分と共に少なくとも１つの上記定義の有効成分を含む。キャリアは、処方物の他の成分と適合可能であり、且つそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容可能」でなければならない。

【0073】

処方物には、上記投与経路に適切な処方物が含まれる。処方物は、単位投薬形態で都合良く存在することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。かかる方法は、１つまたは複数の副成分から構成されるキャリアを有効成分と関連づける工程を含む。一般に、処方物を、液体キャリアまたは微粉化固体キャリアまたはその両方との有効成分の均一且つ親密な関連づけおよびその後の必要に応じた生成物の成形によって調製する。

【0074】

経口投与に適切な本発明の処方物は、それぞれ所定量の有効成分を含む個別の単位（カプセル、カシェ、または錠剤など）；粉末または顆粒；水性または非水性の液体の溶液または懸濁液；または水中油滴型の液体乳濁液または油中水滴型液体乳濁液として存在することができる。有効成分を、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。

【0075】

錠剤を、任意選択的に１つまたは複数の副成分と共に圧縮または成形することによって作製する。圧縮錠を、任意選択的に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合した自由流動性形態（粉末または顆粒など）の有効成分の適切な機械での圧縮によって調製することができる。成形錠剤を、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化有効成分の混合物の適切な機械での成形によって作製することができる。錠剤を任意選択的にコーティングまたは分割することができ、任意選択的に、錠剤から有効成分が持続放出または制御放出されるように処方する。

【0076】

眼または他の外部組織（例えば、口腔および皮膚）への投与のために、処方物を、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量（０．１％と２０％との間の範囲で０．１％ｗ／ｗずつ増加する量（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの有効成分が含まれる）の有効成分を含む局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏中に処方する場合、有効成分を、パラフィンまたは水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油滴型クリーム基剤を含むクリーム中に処方することができる。

【0077】

必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００が含まれる）、およびその混合物など））を含むことができる。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域への有効成分の吸収または透過を向上させる化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。

【0078】

本発明の乳濁液の油相を、公知の様式で公知の成分から構成することができる。相が乳化剤（そうでなければエマルジェントとして公知）のみを含むことができるが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含むか含まない乳化剤からいわゆる乳化蝋が作製され、油および脂肪を含むワックスからいわゆる乳化軟膏基剤が作製され、これが、クリーム処方物の油性分散相を形成する。

【0079】

本発明の処方物での使用に適切なエマルジェントおよび乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

【0080】

処方物に適切な油または脂肪の選択は、所望の美容的性質の達成に基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを防止するのに適切な稠度を有する非油性、非染色性、および洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル（ジイソアジパート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミタート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分岐鎖エステルのブレンドなど）を使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらを、必要な性質に応じて単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、白軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点の脂質を使用する。

【0081】

本発明の薬学的処方物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤および任意選択的に他の治療薬と共に１つまたは複数の本発明の化合物を含む。有効成分を含む薬学的処方物は、意図する投与方法に適切な任意の形態であり得る。経口で使用する場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、乳濁液、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップ、またはエリキシルを調製することができる。経口での使用を意図する組成物を、薬学的組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を得るための１つまたは複数の剤（甘味剤、香味物質、着色剤、および防腐剤が含まれる）を含むことができる。錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に有効成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、燐酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプンまたはアルギン酸など）；結合剤（セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなど）；および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなど）であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよいか、胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的に作用させるために公知の技術（マイクロカプセル化が含まれる）によってコーティングすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性材料を単独またはワックスと共に使用することができる。

【0082】

経口用の処方物は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセルまたは有効成分を水または油性媒体（ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油など）と混合した軟ゼラチンカプセルとして存在することもできる。

【0083】

本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合した活性材料を含む。かかる賦形剤には、懸濁剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアゴムなど）、および分散剤または湿潤剤（天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）など）が含まれる。水性懸濁液はまた、１つまたは複数の防腐剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートなど）、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味物質、および１つまたは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含むことができる。

【0084】

油性懸濁液を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油など）または鉱物油（流動パラフィンなど）中への有効成分の懸濁によって処方することができる。経口懸濁液は、増粘剤（蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなど）を含むことができる。甘味剤（上記の甘味剤など）および香味物質を添加して、味の良い経口調製物を得ることができる。これらの組成物を、抗酸化剤（アスコルビン酸など）の添加によって保存することができる。

【0085】

水の添加による水性懸濁液の調製に適切な本発明の分散性粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合した有効成分が得られる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記開示のものによって例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、香味物質、および着色剤）も存在することができる。

【0086】

本発明の薬学的組成物はまた、水中油滴型乳濁液の形態であり得る。油相は、植物油（オリーブ油またはラッカセイ油など）、鉱物油（流動パラフィンなど）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然に存在するゴム（アカシアゴムおよびトラガカントガムなど）、天然に存在するホスファチド（ダイズレシチンなど）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（ソルビタンモノオレアートなど）、およびこれらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど）が含まれる。乳濁液はまた、甘味剤および香味物質を含むことができる。シロップおよびエリキシルを、甘味剤（グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなど）を使用して処方することができる。かかる処方物はまた、粘滑剤、防腐剤、香味物質、または着色剤を含むことができる。

【0087】

本発明の薬学的組成物は、滅菌注射調製物（滅菌注射水性懸濁液または滅菌注射油性懸濁液など）の形態であり得る。この懸濁液を、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用した公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒（１，３−ブタンジオール溶液など）の滅菌注射溶液または懸濁液であり得るか、凍結乾燥粉末として調製することができる。そのうちで使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁化剤として従来通りに使用することができる。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、脂肪酸（オレイン酸など）を、注射剤の調製で同様に使用することができる。

【0088】

単回投薬形態の作製のためにキャリア材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図する徐放性処方物は、適切且つ都合の良い量のキャリア材料を配合した約１〜１０００ｍｇの活性材料を含むことができ、キャリア材料の量は、全組成物の約５から約９５％まで（重量：重量）で変化し得る。投与量が容易に測定可能な薬学的組成物を調製することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積の注入を行うために、１ｍｌの溶液あたり約３〜５００μｇの有効成分を含むことができる。

【0089】

眼への投与に適切な処方物には、有効成分を有効成分に適切なキャリア（特に、水性溶媒）中に溶解または懸濁した点眼薬が含まれる。有効成分は、好ましくは、かかる処方物中に０．５〜２０％ｗ／ｗ、有利には０．５〜１０％ｗ／ｗ、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。

【0090】

口腔への局所投与に適切な処方物には、風味をつけた基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に有効成分を含むロゼンジ；不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に有効成分を含む香剤；および適切な液体キャリア中に有効成分を含む含嗽剤が含まれる。

【0091】

直腸投与のための処方物は、例えば、カカオバターまたはサリチラートを含む適切な基剤を有する座剤として存在することができる。

【0092】

肺内または鼻腔内投与に適切な処方物は、粒子サイズが、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲（０．１と５００ミクロンの間の範囲で、例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンずつ増加する粒子サイズが含まれる）であり、この処方物を、肺胞嚢に送達させるために鼻道を介した迅速な吸入または口腔を介した吸入によって投与する。適切な処方物には、有効成分の水溶液または油性溶液が含まれる。エアゾールまたは乾燥粉末投与に適切な処方物を、従来の方法にしたがって調製し、ＨＣＶ活性に関連する容態の処置または予防で使用される前述の化合物などの他の治療薬と共に送達させることができる。

【0093】

膣投与に適切な処方物は、有効成分に加えて当該分野で適切であることが公知のキャリアなどを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または噴霧処方物として存在することができる。

【0094】

非経口投与に適切な処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性滅菌注射液ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。

【0095】

処方物は、単位用量または複数回用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）中に存在し、使用直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用の水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存することができる。即時注射液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製する。好ましい単位投薬量の処方物は、上記で引用した１日量または１日の分割量またはその適切な一部の有効成分を含む処方物である。

【0096】

上に特記した成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型を考慮した当該分野で従来の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適切な処方物は香味物質を含むことができると理解すべきである。

【0097】

本発明は、さらに、獣医学的キャリアと共に上記定義の少なくとも１つの有効成分を含む獣医学的組成物を提供する。

【0098】

獣医学的キャリアは、組成物投与に有用な材料であり、獣医学分野で不活性または許容可能であり、且つ有効成分と適合する固体、液体、または気体材料であり得る。これらの獣医学的組成物を、経口、非経口、または任意の他の所望の経路で投与することができる。

【0099】

本発明の化合物を、有効成分を制御放出させて投与頻度を低くするか、有効成分の薬物動態学プロフィールまたは毒性プロフィールを改善するように処方することもできる。したがって、本発明はまた、徐放または制御放出のために処方された１つまたは複数の本発明の化合物を含む組成物を提供する。

【0100】

有効成分の有効用量は、処置される容態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるかどうか（低用量）、送達方法、および薬学的処方物に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を使用して臨床家によって決定されるであろう。約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より典型的には約．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、より典型的には約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日であると予想され得る。例えば、体重約７０ｋｇの成人ヒトの候補１日量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇと５００ｍｇとの間の範囲であり、単回用量または複数回用量の形態をとることができる。

【0101】

投与経路
１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書中で有効成分という）を、処置すべき容態に適切な任意の経路によって投与する。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔内、局所（頬側および舌下が含まれる）、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外が含まれる）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの容態によって変化し得ると認識されるであろう。本発明の化合物の利点は、経口で生物学的に利用可能であり、経口投与することができるという点である。

【0102】

併用療法
本発明の有効成分を、他の有効成分と組み合わせて使用することもできる。かかる組み合わせを、処置すべき容態、成分の交差反応性、および組み合わせの薬学的性質に基づいて選択する。

【0103】

任意の本発明の化合物を１つまたは複数の他の有効成分と患者への同時または連続的投与のための単一投薬形態に組み合わせることも可能である。併用療法を、同時または連続的レジメンとして投与することができる。連続投与する場合、組み合わせを、２回以上の投与で投与することができる。

【0104】

併用療法により、「相乗作用」および「相乗効果」（すなわち、有効成分と共に使用した場合に化合物の個別使用よる結果の和を超える効果）を得ることができる。有効成分を、以下：（１）同時処方して、組み合わせ処方物中で同時に投与または送達させた場合；（２）個別の処方物として交互または並行して送達させた場合；または（３）いくつかの他のレジメンによる場合、相乗効果を達成することができる。交互療法で送達させる場合、連続的（例えば、個別の錠剤、丸薬、またはカプセル）または個別のシリンジでの異なる注射によって化合物を投与または送達させた場合に相乗効果を達成することができる。一般に、交互療法中、有効投薬量の各有効成分を、連続的（すなわち、定期的）に投与するのに対して、併用療法では、有効投薬量の２つ以上の有効成分を共に投与する。

【0105】

式Ｉの化合物と組み合わせることができる適切な活性治療薬または治療成分には、インターフェロン（例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファーゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、およびアルブフェロン）；リバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、レボビリンＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン））；ＮＳ５ａインヒビター（例えば、Ａ−８３１およびＡ−６８９）；ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター（例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５）；ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５）；α−グルコシダーゼ１インヒビター（例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ）；肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）；ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）；および他のＨＣＶ治療薬（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ））、
ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）が含まれ得る。

【0106】

さらに別の実施形態では、本出願は、少なくとも１つのさらなる治療薬および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはエステルを含む薬学的組成物を開示する。

【0107】

本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用した場合に治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、および他のＨＣＶ治療薬であり得る。

【0108】

別の実施形態では、本出願は、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファーゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、アルブフェロン、レベトール、コペガス、レボビリン、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬と組み合わせて本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはエステルを含む薬学的組成物を提供する。

【0109】

さらに別の実施形態では、本出願は、
ａ）本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを含む第１の薬学的組成物および
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、および他のＨＣＶ治療薬、ならびにその組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬を含む第２の薬学的組成物
を含む組み合わせ医薬品を提供する。

【0110】

式Ｉの化合物とさらなる活性治療薬との組み合わせを、ＨＣＶが感染した患者およびＨＩＶ感染などの他の容態の患者を処置するために選択することができる。したがって、式Ｉの化合物を、ＨＩＶの処置で有用な１つまたは複数の化合物（例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、および他のＨＣＶ治療薬）と組み合わせることができる。

【0111】

より具体的には、１つまたは複数の本発明の化合物を、１）ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００）、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター（例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６）、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター（例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、ホサルブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン）、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター（例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル）、５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（例えば、クルクミン、クルクミン誘導体、キコル酸、キコル酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ）、６）ｇｐ４１インヒビター（例えば、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ９）、７）ＣＸＣＲ４インヒビター（例えば、ＡＭＤ−０７０）、８）侵入インヒビター（例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５）、９）ｇｐ１２０インヒビター（例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ）、１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター（例えば、イムニチン）、１０）ＣＣＲ５インヒビター（例えば、アプラビロック、ビクリビロック、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロック）、１１）インターフェロン（例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インファーゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、およびアルブフェロン）、１２）リバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、レボビリン、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン））、１３）ＮＳ５ａインヒビター（例えば、Ａ−８３１およびＡ−６８９）、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター（例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５）、１５）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５）、１６）α−グルコシダーゼ１インヒビター（例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ）、１７）肝保護剤（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）、１８）ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）、１９）他のＨＣＶ治療薬（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）、１９）薬物動態学的エンハンサー（例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２）、２０）ＲＮアーゼＨインヒビター（例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２）、２１）他の抗ＨＩＶ薬（例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アムプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ポリムン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０）からなる群から選択される１つまたは複数の化合物と組み合わせることができる。

【0112】

本発明の化合物の代謝産物
本明細書中に記載の化合物ｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。かかる生成物は、例えば、主に酵素プロセスによる投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに由来し得る。したがって、本発明は、その代謝産物を得るのに十分な期間の哺乳動物との本発明の化合物の接触を含むプロセスによって生成される化合物を含む。かかる生成物を、典型的には、放射性標識された（例えば、Ｃ^１４またはＨ^３）本発明の化合物の調製、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、代謝が起こるのに十分な期間（典型的には、約３０秒〜３０時間）での動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）への非経口投与、および尿、血液、または他の生体サンプルからのその変換生成物の単離によって同定する。これらの生成物は、標識されているので、容易に分離される（他の生成物を、代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離する）。代謝産物の構造を、従来の様式で（例えば、ＭＳ分析またはＮＭＲ分析によって）決定する。一般に、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同一の方法で代謝産物の分析を行う。変換産物は、ｉｎ ｖｉｖｏで見出されない限り、そのＨＣＶ阻害活性を持たない場合でさえも本発明の化合物の治療的投与の診断アッセイで有用である。

【0113】

代替胃腸分泌物中における化合物の安定性の決定方法は公知である。３７℃で１時間のインキュベーションの際に代替腸液または胃液中で保護された基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、本明細書中で、化合物は胃腸管中で安定と定義する。化合物が胃腸管に対して安定であるというだけの理由で、化合物をｉｎ ｖｉｖｏで加水分解することができないことを意味しない。本発明のホスホナートプロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、一般に、消化器の管腔、肝臓、または他の代謝器官中、または細胞内で親薬物に実質的に加水分解される。

【0114】

本発明の化合物の作製方法の例
本発明はまた、本発明の組成物の作製方法に関する。組成物を、任意の適用可能な有機合成技術によって調製する。多数のかかる技術は、当該分野で周知である。しかし、多数の公知の技術は、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ ａｎｄ Ｌｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；ａｎｄ Ｖｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ，Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３ ｐｒｉｎｔｉｎｇ）に詳述されている。本発明の化合物の調製に適切な他の方法は、国際公開第ＷＯ２００６／０２０２７６号に記載されている。

【0115】

多数の例示的な本発明の組成物の調製方法を以下に提供する。これらの方法は、かかる調製物の性質を例示することを意図し、適用可能な方法の範囲を制限することを意図しない。

【0116】

一般に、実施すべき特定の反応についての温度、反応時間、溶媒、および作製手順などの反応条件は、当該分野で共通の条件であろう。引用された参考資料は、参考資料中で引用された材料と共にかかる条件の詳細な説明を含む。典型的には、温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は１０秒間〜１０日間であろう。作業は、典型的には、任意の未反応の試薬の反応停止ならびにその後の水／有機層系の間の分配（抽出）および生成物を含む層の分離からなる。

【0117】

典型的には、室温付近の温度（約２０℃）で酸化還元反応を行うが、金属水素化物の還元についてはしばしば０℃〜−１００℃で行い、溶媒は、典型的には、還元については非プロトン性であり、酸化についてはプロトン性であっても非プロトン性であってもよい。所望の変換が達成されるように反応時間を調整する。

【0118】

典型的には、室温付近の温度で縮合反応を行うが、非平衡の速度制御された縮合については一般に低温（０℃〜−１００℃）である。溶媒は、プロトン性（平衡化反応で一般的）または非プロトン性（速度制御反応で一般的）のいずれかであり得る。

【0119】

反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用などの標準的な合成技術は、当該分野で一般的であり、適用可能な場合に適用するであろう。

【0120】

用語「処理（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、化学合成操作と併せて使用する場合、接触、混合、反応、反応させること、接触に至らせること、および１つまたは複数の化学物質を１つまたは複数の他の化学物質に変換する様式などで処理することを示す当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１の化合物２での処理」が、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１の化合物２との接触」、「化合物１の化合物２との反応」、および化合物１を、化合物２で「処理すること」、「反応すること」、「反応させること」などを妥当に示すための有機合成分野で一般的な他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理は、有機化学物質を反応させる妥当且つ通常の様式を示す。他で示さない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には−７８℃〜１５０℃、より典型的には−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、大気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応のための空気または酸素もしくは水に感受性を示す反応のための窒素もしくはアルゴン）などが意図される。有機合成分野で公知の類似の反応の知識を、所与のプロセスでの「処理」のための条件および装置の選択で使用する。特に、有機合成の当業者は、当該分野の知識に基づいて記載のプロセスの化学反応を首尾よく実施すると妥当に予想される条件および装置を選択する。

【0121】

各例示的スキームおよび例（以後、「例示的スキーム」）の修正により、特定の例示的材料の種々のアナログが生成される。適切な有機合成方法を記載した上記引用を、かかる修正に適用可能である。

【0122】

各例示的スキームでは、反応生成物を相互に分離し、そして／または出発物質から分離することが有利かもしれない。各工程または一連の工程の所望の生成物を、当該分野で一般的な技術によって所望の均一度に分離および／または精製（以後、分離）する。典型的には、かかる分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、多数の方法（例えば、逆相および順相クロマトグラフィ；サイズ排除クロマトグラフィ；イオン交換クロマトグラフィ；高速、中速、および低速液体クロマトグラフィ法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分離薄層および厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層技術およびフラッシュクロマトグラフィが含まれる）を含むことができる。

【0123】

別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、または反応副生成物などに結合するために選択されるかそうでなければ分離可能な試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、活性炭、分子篩、またはイオン交換担体などの吸着体または吸収体を含む。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、結合試薬（抗体、結合タンパク質など）、選択キレート剤（クラウンエーテルなど）、または液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。

【0124】

適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の有無、ならびに多相抽出における酸性および塩基性の媒体中の材料の安定性など。当業者は、所望の分離が得られる可能性が最も高い技術を適用するであろう。

【0125】

その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体（例えば、鏡像異性体）を、光学活性分割剤を使用したジアステレオマー形成などの方法を使用したラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２）ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３，３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物を、任意の適切な方法（（１）キラル化合物とのイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化剤とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋であるか富化された立体異性体の直接的分離が含まれる）によって分離および単離することができる。

【0126】

方法（１）では、ジアステレオマー塩を、鏡像異性体的に純粋なキラル塩基（ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、およびα−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）の酸性官能性を保有する不斉化合物（カルボン酸およびスルホン酸など）との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩を誘導して分別晶出またはイオンクロマトグラフィによって分離することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルのカルボン酸スルホン酸（カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸など）の添加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。

【0127】

あるいは、方法（２）により、分割すべき基質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物を、不斉化合物の鏡像異性体的に純粋な誘導体化剤（メンチル誘導体など）との反応ならびにその後のジアステレオマーの分離および遊離の鏡像異性体富化キサンテンを得るための加水分解によって形成することができる。光学純度の決定方法は、キラルエステル（メチルエステル（例えば、塩基の存在下での（−）メチルクロロホルマート）またはラセミ混合物のＭｏｓｈｅｒエステル（α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５））など）の作製および２つのアトロプ異性体性ジアステレオマーの存在についてのＮＭＲスペクトルの分析を含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーを、アトロプ異性体性ナフチル−イソキノリンの分離方法にしたがった順相および逆相クロマトグラフィ（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）によって分離および単離することができる。方法（３）により、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ
Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製した鏡像異性体を、不斉炭素原子を使用して他のキラル分子を識別するために使用される方法（旋光性および円二色性など）によって識別することができる。

【0128】

本発明の特定の実施形態
ラジカル、置換基、および範囲について本明細書中で確認された特定の値および実施形態は、例示のみを目的とし、これらは、定義された他の値またはラジカルおよび置換基について定義された範囲内の他の値を排除しない。

【0129】

本発明の特定の実施形態では、Ｚ^１は、以下の構造：

【0130】

【化8】

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から選択される。

【0131】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ｃは、

【0132】

【化9】

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（該ヘテロアリール環は、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ、またはＮＲ_ｎＲ_ｐで任意選択的に置換され、各Ｒ_ｎおよびＲ_ｐは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルである）から選択されるヘテロアリール環である。

【0133】

本発明の特定の実施形態では、各Ｒ_ｃは、

【0134】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0136】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ｃは、

【0137】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0138】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ｃは、エチルチオ、エトキシ、２−メトキシエチル、シクロプロピルアミノ、２−メトキシエトキシ、シクロプロピルオキシ、１，３，４−トリアゾール−２−イルチオ、１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ、イミダゾール−２−イルチオ、１，３，４−トリアゾール−２−イルオキシ、１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ、またはイミダゾール−２−イルオキシから選択される。

【0139】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ｂはＨまたはＣｌである。

【0140】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ａは、Ｈ、メトキシ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、２−モルホリノエトキシ、シアノメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（３，３−ジメチルモルホリノ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、またはカルボキシメトキシである。

【0141】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ａは、Ｈ、メトキシ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、または２−モルホリノエトキシである。

【0142】

本発明の特定の実施形態では、Ｚ^１は、以下の構造：

【0143】

【化13】

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【0144】

【化14】

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【0145】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0146】

本発明の特定の実施形態では、ＺはＯであり、Ｙ^１はＯであり、Ｚ^２ａまたはＺ^２ｂのうちの１つは水素である。

【0147】

本発明の特定の実施形態では、Ｑ^１はビニルまたはエチルである。

【0148】

本発明の特定の実施形態では、Ｑ^１およびＺ^２ａが、それらが結合している原子と一緒になって１２〜１８員の複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）またはＡ^３で任意選択的に置換されていてもよい。

【0149】

本発明の特定の実施形態では、Ｚ^２ａはｔｅｒｔ−ブチルである。

【0150】

本発明の特定の実施形態では、Ｘは結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３である。１つの好ましい実施形態では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３である。別の好ましい実施形態では、ＸはＯである。

【0151】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは多炭素環である。

【0152】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは多複素環である。

【0153】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは縮合炭素環系である。

【0154】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは縮合複素環系である。

【0155】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む縮合炭素環系である。

【0156】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む縮合複素環系である。

【0157】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは架橋炭素環系である。

【0158】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは架橋複素環系である。

【0159】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む架橋炭素環系である。

【0160】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは１つまたは複数の二重結合を含む架橋複素環系である。

【0161】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは、

【0162】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される架橋環系を含み、
架橋環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ^＋（Ｏ⁻）Ｒ_ｘ、またはＮＲ_ｘで任意選択的に置換され、各Ｒ_ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、Ｒ_ｎおよびＲ_ｐは前に定義の通りであり、環系は１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含む。

【0163】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは、

【0164】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される縮合環系を含み、
縮合環系中の１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｎ^＋（Ｏ⁻）Ｒ_ｘ、またはＮＲ_ｘで任意選択的に置換され、各Ｒ_ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシであり、各（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、および（Ｃ１〜１０）アルコキシは、１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、環系は１つまたは複数の二重結合を任意選択的に含む。

【0165】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは、

【0166】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0167】

本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【0168】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0169】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0170】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0171】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0172】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0173】

本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【0174】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0175】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0176】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0177】

本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【0178】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0179】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0180】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0181】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0182】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0183】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0184】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0185】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0186】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0187】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0188】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0189】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0190】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0191】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0192】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0193】

本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【0194】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0195】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0196】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0197】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0198】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0199】

本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【0200】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0201】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0202】

本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【0203】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0204】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0205】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0206】

本発明の特定の実施形態では、各Ｒ_ｎおよびＲ_ｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ｎおよびＲ_ｐが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成する。本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ａは、Ｈ、メトキシ、Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）アミノ、２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−アミノ−２−メチルプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ、モルホリノカルボニルメトキシ、２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エトキシ、２−モルホリノエトキシ、シアノメトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）エトキシ、２−（３，３−ジメチルモルホリノ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシである。

【0207】

本発明の特定の実施形態では、Ｚ^１は、以下の構造：

【0208】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0209】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0210】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0211】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0212】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0213】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0214】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0215】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0216】

本発明の特定の実施形態では、Ｚ^１は、以下の構造：

【0217】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0218】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0219】

本発明の特定の実施形態では、Ｚ^１は、以下の構造：

【0220】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0221】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0222】

本発明の特定の実施形態では、Ｙは、

【0223】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0224】

特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ：

【0225】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｙ^２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｚ^１は、以下の構造：

【0226】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
各Ｒ_ａは、Ｒ^１、Ｈ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＮＲ_ｇで任意選択的に置換され、該（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｎＲ_ｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それらが結合している原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲ_ｇを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒ_ｂは、Ｒ^１、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ^３であり、
各Ｒ_ｃは、Ｒ^１、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ；ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであり、
各Ｒ_ｆは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒであり、
各Ｒ_ｇは、Ｈ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ａ^２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒであり、
各Ｒ_ｈは、Ｈ、Ａ^３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、またはＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔであり、
各Ｒ_ｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されたＨ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_ｆであり、ＥまたはＤのうちの他方は、ＣＲ_ｈまたはＮであり、
Ｚ^２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ^２ａの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮＲ_ｇから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ^２ａはＱ^１と任意選択的に複素環を形成し、
Ｚ^２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ^１は（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ^１はＲ^１またはＲ_ｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ^１およびＺ^２ａが、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ^１、またはＡ^３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｙは多炭素環または多複素環であり、該多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ；ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ^１は、独立して、−Ｐ（Ｙ^３）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^３）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｐ（Ｙ^３）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^３）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、またはＰ（Ｙ^３）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）であり、
各Ａ^２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）ハロアルキル、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｙ^３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
各Ｒ_ｎおよびＲ_ｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ｎおよびＲ_ｐが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該環は１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキルまたは（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換され、（Ｃ１〜１０）アルキルまたは（Ｃ１〜１０）アルコキシは１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、
各Ｒ_ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各Ｒ_ｓおよびＲ_ｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）_２Ａ^２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ｓおよびＲ_ｔが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
各Ａ^３は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒから独立して選択され、
Ｒ^３はＨまたは（Ｃ１〜１０）アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。

【0227】

１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ：

【0228】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｙ^２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｚ^１は、以下の構造：

【0229】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
各Ｒ_ａは、Ｒ^１、Ｈ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、または（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、該（Ｃ１〜１０）アルキルの１つまたは複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＮＲ_ｇで任意選択的に置換され、該（Ｃ１〜１０）アルキルは、１つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、シアノ、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｎＲ_ｐ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それらが結合している原子と一緒になって１つまたは複数のＯ、Ｓ、またはＮＲ_ｇを含む５員または６員の複素環を形成し、
各Ｒ_ｂは、Ｒ^１、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、（Ｃ１〜１０）アルキル、またはＸＲ^３であり、
各Ｒ_ｃは、Ｒ^１、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、ＯＲ_ｒ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｒ、アリール、またはヘテロアリールであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ；ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒから独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜１０）アルキルであり、
各Ｒ_ｆは、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒであり、
各Ｒ_ｇは、Ｈ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔ、Ａ^２、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒであり、
各Ｒ_ｈは、Ｈ、Ａ^３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｓＲ_ｔ、またはＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔであり、
各Ｒ_ｍは、１つまたは複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜１０）アルキル、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されたＨ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり、
ＥまたはＤのうちの一方は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_ｆであり、ＥまたはＤのうちの他方は、ＣＲ_ｈまたはＮであり、
Ｚ^２ａは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、ハロアルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−（Ｃ１〜１０）アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｚ^２ａの任意の炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮＲ_ｇから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換されていてもよく、任意のシクロアルキルは、１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで任意選択的に置換されるか、Ｚ^２ａはＱ^１と任意選択的に複素環を形成し、
Ｚ^２ｂは、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、
Ｑ^１は（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、または（Ｃ２〜１０）アルキニルであり、Ｑ^１はＲ^１またはＲ_ｃで任意選択的に置換されるか、Ｑ^１およびＺ^２ａが、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、該複素環は、１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）、Ｒ^１、またはＡ^３で任意選択的に置換されていてもよく、
各Ｘは、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
Ｙは多炭素環または多複素環であり、該多炭素環または多複素環は、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ；ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒで任意選択的に置換され、
各Ｒ^１は、独立して、−Ｐ（Ｙ^３）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^３）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｐ（Ｙ^３）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^３）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、またはＰ（Ｙ^３）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）であり、
各Ａ^２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）ハロアルキル、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各Ｙ^３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^３であり、
各Ｒ_ｎおよびＲ_ｐは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ｎおよびＲ_ｐが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該環は１つまたは複数の（Ｃ１〜１０）アルキルまたは（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換され、（Ｃ１〜１０）アルキルまたは（Ｃ１〜１０）アルコキシは１つまたは複数のハロで任意選択的に置換され、
各Ｒ_ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、
各Ｒ_ｓおよびＲ_ｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、Ｓ（＝Ｏ）_２Ａ^２、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルであり、該（Ｃ１〜１０）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニルは、１つまたは複数のＲ^１、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、または（Ｃ１〜１０）アルコキシで任意選択的に置換されるか、Ｒ_ｓおよびＲ_ｔが、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環を形成し、該ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリノ環、またはチオモルホリノ環の１つまたは複数の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、またはＣ（＝Ｏ）で任意選択的に置換され、
各Ａ^３は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ１〜１０）アルカノイル、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ１〜１０）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシカルボニル、ＮＲ_ｎＲ_ｐ、ＳＲ_ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｒ、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｒから独立して選択され、
Ｒ^３はＨまたは（Ｃ１〜１０）アルキルである）の化合物である本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。

【0230】

本発明の特定の実施形態では、化合物は、そのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。

【実施例】

【0231】

スキームおよび実施例
これらの例示的方法の一般的態様を、以下および実施例に記載する。以下のプロセスの各生成物を、次のプロセスでのその使用前に任意選択的に分離、単離、および／または精製する。

【0232】

本発明の化合物の多数の例示的な調製方法を、本明細書中（例えば、以下の実施例中）に示す。これらの方法は、かかる調製物の性質の例示を意図し、適用可能な方法の範囲を制限することを意図しない。一定の本発明の化合物を、本発明の他の化合物の調製のための中間体として使用することができる。

【0233】

工程Ａ：中間体の調製：
１．中間体Ｉの調製

【0234】

【化69】

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工程１：乾燥し、アルゴンをパージした三つ口丸底フラスコ（１０００ｍＬ）に、０℃で無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＥｔ_２Ｚｎ（２８ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を添加した（注意：アルゴン供給は、ニードルによってはならない。適切なガラスアダプターのみを使用すること。過剰な圧力の上昇を防止するために第２のバブラーをフラスコに取り付けることもできる。）。次いで、シクロペンタン−３−オール（１０．０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）をフラスコに滴下し（大量のエタンガスが発生した）、ガス発生が停止するまで反応混合物を撹拌させた。次いで、ジヨードメタン（２２ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって滴下した。反応物を室温まで加温させ、アルゴンを能動的に流しながら一晩撹拌させ続け、その時点でＴＬＣ分析によって出発アルコールの完全な消失が示された。次いで、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、２Ｍ ＨＣｌで反応を停止させた（白色沈殿が完全に溶解するはずである）。二相混合物を分液漏斗に注ぎ、有機層を回収した。１００ｍＬの物質が残存するまで、溶媒を減圧下で除去した。

【0235】

工程２：無水ジクロロメタン（５２５ｍＬ）をフラスコに添加し、その後にトリエチルアミン（３４ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、窒素を能動的に流しながら室温で撹拌させ続け、その時点でジスクシンイミジルカーボナート（４０．７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をフラスコに少しずつ添加した。ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消失が示されるまで（２〜３日）、反応物を撹拌させた。完了の際、反応混合物の反応を１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ×２）で停止させ、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。所望の物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して抽出し、合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ_４を使用して乾燥させ、シリカプラグに通した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィ（Ｒ_ｆ＝０．３３，１：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、中間体Ｉ（２２ｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．２４（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ）。

【0236】

２．中間体ＩＩの調製：

【0237】

【化70】

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ｃｉｓ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．５８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２．２ｇ（０．９６ｇ、７７％）のエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝７７５．４（Ｍ^＋＋１）。

【0238】

このエステルをＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（２ｇ／２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約１０ｍＬに濃縮した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、硫酸ナトリウムで再度乾燥させた。得られた生成物のアルコール溶液を約２０ｍＬに濃縮し、これを次の反応に直接使用した。式Ｉの調製手順に類似の手順にしたがって中間体ＩＩを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．８０（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ），０．０２（ｍ，１Ｈ）。

【0239】

３．トリペプチド中間体の調製：

【0240】

【化71】

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工程１：Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１００．０ｇ、４０７．７ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．５当量、６８．６ｇ、６１１．６ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーおよび添加漏斗を備えた２Ｌ三つ口丸底フラスコ中の無水トルエン（２００ｍＬ）に溶解した。溶液をＮ_２下にて０℃に冷却後、４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量、１３５．６ｇ、５３０．０ｍｍｏｌ）を含む３００ｍＬのトルエンの溶液を６０分間にわたって添加漏斗で添加した。反応混合物を撹拌し、一晩（１６時間）室温まで加温させた。混合物を２Ｌの１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）にゆっくり注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。有機相を０．５Ｎ
ＨＣｌ（２Ｌ）、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）によって洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して１９５．４５ｇのの黄色油性ブロシラート生成物を得た。

【0241】

上記ブロシラート（４０７．７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に４．０Ｍ ＨＣｌを含むジオキサン（５００ｍＬ、５当量）をゆっくり添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌させた。エーテル（５００ｍＬ）を反応混合物に添加後、混合物を１５分間撹拌し、白色沈殿を濾過によって回収した。固体をエーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで、真空下で一晩乾燥させて、１５３．０ｇのＨＣｌアミン塩（２工程で３８１．８ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。

【0242】

工程２：Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチル−グリシン（９７．０ｇ、４２０．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（２１７．７６ｇ、５７２．７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１２６ｍＬ、１１４５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、前のＨＣｌ塩（１５３．０ｇ、３８１．８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１２６ｍＬ、１１４５．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液を、上記酸混合物に少しずつ添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳによってモニタリングしながら室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去し、形成された白色固体を濾別した。残存ＤＭＦ溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、３％ＬｉＣｌ（水溶液）（３×６５０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×５００ｍＬ）、０．５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（２×６００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。得られた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗トリペプチド（１１１ｇ）を得た。

【0243】

工程３：メチルエステル（１２０ｇ、２０７．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２６．１８ｇ、６２３．４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ溶液（１５０ｍＬ）を添加した。溶液を、室温で４時間撹拌させた。混合物を、３Ｎ
ＨＣｌで約ｐＨ５．５に酸性化しながら氷浴中で冷却し、１０分間撹拌し、得られた白色固体を濾過によって回収した。固体を、さらなる水、エーテル、およびヘキサンで洗浄した。固体を真空下にて４０℃で一晩乾燥させて、９５．７８ｇ（８２％）の酸を得た。

【0244】

工程４：カルボン酸（８１．４ｇ、１４４．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（８２．３ｇ、２１６．４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４７．５ｍＬ、４３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後、アミン（１５８．７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４７．５ｍＬ、１１４５．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液を、上記酸混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去した後、形成された白色固体を濾別した。残存ＤＭＦ溶液を、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、３％ ＬｉＣｌ（水溶液）（２×５５０ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）、およびブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄した。得られた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、粗トリペプチド（１１１ｇ）を得た。

【0245】

工程５：粗トリペプチドを室温で４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。次いで、真空下で濃縮し、乾燥するまでジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で同時蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１Ｌ）に溶解した。これを強く撹拌した。１０分後、炭酸ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（中間体Ｉ、４１．４ｇ、１７３．１ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌後、有機層を回収し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、９４．４４ｇ（９２％）のトリペプチド中間体ＩＩＩを得た。

【0246】

４．キノリン中間体ＩＶの調製：

【0247】

【化72】

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工程１：１−（２−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（７０．７ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を、４８％ ＨＢｒ水溶液（５００ｍＬ）中にて１１０℃で７２時間撹拌した。混合物を撹拌しながら０℃に冷却後、固体を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（約３５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、暗褐色固体として約４０ｇ（６１％）の粗生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１８６（Ｍ^＋＋１）。

【0248】

工程２：１−（２−アミノ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（４０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３６０ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（１４０ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後にブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（５４．５ｇ、３２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６５℃で２４時間強く撹拌した。室温への冷却の際、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ_２Ｏ（１Ｌ）を混合物に添加した。有機層をＥｔＯＡｃ（１×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を３％ＬｉＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色固体として所望の生成物を得た（３９ｇ、６７％）。

【0249】

工程３：１−［２−アミノ−３−クロロ−４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−フェニル］−エタノン（１３ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミノチアゾール−４−カルボン酸ヒドロブロミド（１２．６４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の混合物を含むピリジン（１５０ｍｌ）に、−４０℃でオキシ塩化リン（９．４７ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応完了の際、Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ）を混合物に滴下した。次いで、混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ヘキサンを溶液にゆっくり添加すると、黄色固体が沈殿し始めた。母液中にあまり多くの生成物が残存しなくなるまで、さらなるヘキサンを添加した（１８ｇ、８５％）。

【0250】

工程４：２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸［６−アセチル−２−クロロ−３−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド（１８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（４００ｍｌ）に懸濁した。ＮａＨ（２．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２発生をモニタリングしながら強く撹拌した混合物に添加した。混合物は、加熱還流中に透明な溶液になった。３時間の還流後、反応が完了した。混合物を室温に冷却した。ＡｃＯＨ（６９．２ｍｍｏｌ）水溶液（３倍体積）を混合物に添加した。０℃で１時間の強い撹拌後、固体を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏでリンスした。湿ったケーキを高真空下で一定重量まで乾燥させて、中間体ＩＶ（１５ｇ、８６％）を得た。

【0251】

５．キノリン中間体Ｖの調製：

【0252】

【化73】

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固体である２−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミン（３．９８ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびマロン酸（２．６３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を含む２５０ｍｌ丸底フラスコに、オキシ塩化リン（２．５ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃に加熱すると、強い撹拌中にゆっくりと気泡が発生し、１．５時間で気泡発生が停止した。次いで、混合物を室温に冷却した。オキシ塩化リン（３０ｍｌ）を暗褐色タール様物質に添加し、１１５℃に加熱した。加熱の際、全物質が溶解した。３時間の還流後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、氷水に注いだ。３Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ１０に調整した。水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体として生成物を得た（２工程で２．７５ｇ、４６％）。ＬＣ／ＭＳ＝２６１．９（Ｍ^＋＋１）。

【0253】

【化74】

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ピラゾール（３．１ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）およびトリクロロ化合物（１．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封マイクロ波管中で加熱した。全固体が８０℃で融解した後、管をハウスバキュームに供して残存する水分を除去し、混合物を１１５℃で１８時間攪拌させた。酢酸エチルおよびＨ_２Ｏを添加して全固体を溶解した。有機相を、０．５Ｎ
ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。固体を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、濾過によって回収し、高真空下でさらに乾燥させて、淡黄色固体としてピラゾールを得た（１．２８ｇ、少量のビス添加付加物が夾雑している）。ＬＣ／ＭＳ＝２９４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0254】

【化75】

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前工程由来の生成物（６５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（２．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）と共に酢酸（７ｍｌ）に懸濁した。混合物を、密封マイクロ波管中にて１３０℃で３日間加熱した。室温への冷却中に混合物が固化した。酢酸エチルおよびＨ_２Ｏを添加して、混合物を溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を有機層に添加し、５分間撹拌した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートした。中間体Ｖ（ＨＰＬＣによって精製）を濾過によって回収した（２工程で３００ｍｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ＝２７６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0255】

セクションＢ：
（実施例１）化合物１の調製

【0256】

【化76】

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メチルエステル（０．６２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシキノリン（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（６ｍＬ）を、６５℃で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と３％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を３％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、赤褐色固体としてカップリング生成物（０．４５ｇ、６４％）を得た。上記生成物を含むＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液を、水酸化リチウム水溶液（０．２９ｍｇ／２ｍＬ）にて室温で３時間処理し、４Ｎ ＨＣｌで中和した。揮発性溶媒の除去後、混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥するまで濃縮して酸生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝６４２．３（Ｍ^＋＋１）。

【0257】

【化77】

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酸（４４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１４７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および３％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を、撹拌しながら混合物に添加した。有機層を取り、３％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、赤褐色固体としてカップリング生成物を得た（０．３５ｇ、６６％）。ＬＣ／ＭＳ＝７６５．５（Ｍ^＋＋１）。上記生成物を含むジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液を、４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（８ｍＬ）にて室温で２時間処理し、乾燥するまで濃縮し、アミンを得た。

【0258】

【化78】

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アミン（３８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）および５％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の二相性溶液に、出発物質が完全に消費されるまで（３０分毎、全部で約２５ｍｇ／１ｍＬ）、中間体Ｉを含むジクロロメタンの溶液を４回に分けて添加した。ジクロロメタン層を取り、濃縮した。残渣を、溶離液として水／アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製した。次いで、メチルエステル生成物を、ＭｅＯＨ／水（２０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解した。過剰量の水酸化リチウム（１００ｍｇ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を連続的に添加した。撹拌しながら、水溶液が約ｐＨ７になるまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下した。ジクロロメタン層を濃縮し、残渣を、溶離液として水／アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、１４ｍｇ（３３％）の化合物１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７７５．４（Ｍ^＋＋１）；ＬＣ／ＭＳ Ｒ_ｔ＝２．４５分。

【0259】

（実施例２）化合物２の調製

【0260】

【化79】

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化合物２を、カーボナートＩＩの使用を除いて化合物１の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ），１．４−１．４（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．３８（ｑ，１Ｈ），−０．１４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７７５．４（Ｍ^＋＋１）；ＬＣ／ＭＳ Ｒ_ｔ＝２．３３分。
（実施例３）化合物３の調製

【0261】

【化80】

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化合物３を、８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オールの使用を除いて化合物１の調製手順に類似の手順に従うことによって得たトリペプチド中間体の使用を除いて、化合物１の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。ＬＣ／ＭＳ＝８０９．５（Ｍ^＋＋１）；ＬＣ／ＭＳ Ｒ_ｔ＝４．４２分（運転６分）。

【0262】

（実施例４）化合物４の調製

【0263】

【化81】

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化合物４を、８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オールの使用を除いて化合物１の調製手順に類似の手順に従うことによって得たトリペプチドの使用を除いて、化合物２の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。ＬＣ／ＭＳ＝８０９．５（Ｍ^＋＋１）；ＬＣ／ＭＳ Ｒ_ｔ＝４．３８分（運転６分）。

【0264】

（実施例５）化合物５の調製

【0265】

【化82】

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化合物５を、エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールの使用を除いて化合物１の調製手順に類似の手順に従うことによって得たカーボナートの使用を除いて、化合物３の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。ＬＣ／ＭＳ＝８２３．３（Ｍ^＋＋１）；分析ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝５．４０分（運転７分）。

【0266】

（実施例６）化合物６の調製

【0267】

【化83】

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化合物６を、（＋）−エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールの使用を除いて化合物１の調製手順に類似の手順に従うことによって得たカーボナートの使用を除いて、化合物３の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。ＬＣ／ＭＳ＝８２３．３（Ｍ^＋＋１）；分析ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝５．４１分（運転７分）。

【0268】

（実施例７）化合物７の調製

【0269】

【化84】

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化合物７を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の使用を除いて化合物１の調製手順に類似の手順に従うことによって得たトリペプチドからの出発を除いて、化合物３の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。

【0270】

カーボナートを、ｔｒａｎｓ−６，６−ジフルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（ＷＯ２６６６４０５５８号にしたがって得た後、シリカゲルクロマトグラフィ分離によってｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体に分離した）の使用を除いて化合物１の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。ＬＣ／ＭＳ＝８４７．５（Ｍ^＋＋１）；ＬＣ／ＭＳ Ｒ_ｔ＝２．７６分。

【0271】

（実施例８）化合物８の調製

【0272】

【化85】

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化合物８を、ｃｉｓ−６，６−ジフルオロ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの使用を除いて化合物１の調製手順に類似の手順に従うことによって得たカーボナートの使用を除いて、化合物７の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。ＬＣ／ＭＳ＝８４７．５（Ｍ^＋＋１）；ＬＣ／ＭＳ Ｒ_ｔ＝２．７３分。

【0273】

（実施例９）化合物９の調製

【0274】

【化86】

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トリペプチド（３９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および中間体Ｖ（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（３５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。酢酸エチルおよび３％ＬｉＣｌ水溶液を残渣に添加した。有機層を、３％ＬｉＣｌ水溶液（１回）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ水溶液（５．５ｍｍｏｌ、１．５ｍｌ）を混合物に添加し、その後にＭｅＯＨ（２ｍｌ）を添加した。室温で１．５時間の強い撹拌後に反応が完了した。４Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨ５に調整した。酢酸エチルおよびブラインを残渣に添加し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、溶離液として水／アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物９を得た（１２０ｍｇ、低溶解性により、精製中に生成物がいくらか喪失した）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．６４−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９４−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．３９（ｑ，１Ｈ），０．２５−０．３８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７３５．４（Ｍ^＋＋１）。

【0275】

（実施例１０）化合物１０の調製

【0276】

【化87】

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化合物１０を、化合物９の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９４−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９０−１．０５（ｍ，４Ｈ），０．３９（ｑ，１Ｈ），０．２５−０．３８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７３７．４（Ｍ^＋＋１）。

【0277】

（実施例１１）化合物１１の調製

【0278】

【化88】

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化合物１１を、化合物９の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。ＬＣ／ＭＳ＝８６３．５（Ｍ^＋＋１）。

【0279】

（実施例１２）化合物１２の調製

【0280】

【化89】

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化合物１１（２５ｍｇ）を、５０％ ＴＦＡを含むＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。室温で２時間の撹拌後に反応が完了した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏに溶解し、凍結し、凍結乾燥器に入れて、淡黄色固体として化合物１２を得た（２０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ＝７６３．５（Ｍ^＋＋１）。

【0281】

（実施例１３）化合物１３の調製

【0282】

【化90】

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メチルエステル（０．９５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）を添加した。室温で４時間の撹拌後に反応が完了した。混合物を真空下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）を残渣に添加した。全残渣が溶解するまで強く撹拌し続けた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２５０ｍｇ（０．３２２ｍｍｏｌ）の物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）に溶解し、次いで、酢酸（５６μｌ、０．９６７ｍｍｏｌ）およびアセトン（７２μｌ、０．９６７）を添加した。室温で２０分間の撹拌後、混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１０２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で１０時間の撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２を混合物に添加した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、淡黄色固体として生成物を得た（１８０ｍｇ）。固体をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１８４ｍｇ、４４ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍｌ）を添加し、その後にＭｅＯＨ（４ｍｌ）を添加した。２時間で反応が完了した。混合物を真空下で濃縮した。ＴＦＡを添加してｐＨ２に調整した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、溶離液として水／アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、鮮黄色固体として化合物１３を得た（１２８ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．６０（３Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．３２−０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２５−０．３５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝８０５．５（Ｍ^＋＋１）。

【0283】

（実施例１４）化合物１４の調製

【0284】

【化91】

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環状トリペプチド（５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１４．６ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（９０ｍｌ）に溶解した。酢酸ナトリウム（１２．８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）を添加した。次いで、懸濁液を９５℃に加熱した。８時間撹拌後に混合物を室温に冷却した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を混合物に添加した。有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た（４．２ｇ、８４％）。この固体（４．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（３．２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍｌ）に溶解した。４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（７．１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１２ｍｌ）を混合物に滴下した。反応物を室温で撹拌したままにした。５％炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを混合物に添加し、２０分間強く撹拌したままにした。水層を酢酸エチル（１回）で抽出した。合わせた有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液（２回）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体として粗物質を得た。粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、４Ｎ ＨＣｌを含む１，４−ジオキサンを添加した。室温で２時間の撹拌後に反応が完了した。混合物を真空下で濃縮し、高真空下でさらに一晩乾燥させた。粗残渣２．５ｇ（約３．９ｍｍｏｌ）に酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。全固体が溶解するまで、混合物を強く撹拌した（水層のｐＨを８超に保持）。Ｐ３スクシンイミジルエステル（１．１３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチルを混合物に添加した。３０分間で反応が完了した。水層を酢酸エチル（１回）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体としてブロシラートを得た（４工程で２．５ｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳ＝７２４．３（Ｍ^＋＋１）。

【0285】

【化92】

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化合物１４を、示すように大環状トリペプチドおよびキノリンの使用を除いて化合物９の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．１０−２．００（ｍ，２３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．３０−０．３９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８５１．５（Ｍ^＋＋１）。

【0286】

（実施例１５）化合物１５の調製

【0287】

【化93】

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化合物１５を、示すように大環状トリペプチドおよびキノリンの使用を除いて化合物９の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．８２（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．９２−４．０６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．１０−２．００（ｍ，２３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），０．３２−０．４２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝９２１．５（Ｍ^＋＋１）。

【0288】

（実施例１６）化合物１６の調製

【0289】

【化94】

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化合物１６を、化合物９の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．６５−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），３．９０−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．３８（３Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．２３−０．４８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝８０３．５（Ｍ^＋＋１）。

【0290】

（実施例１７）化合物１７の調製

【0291】

【化95】

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乾燥し、窒素をパージした丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、Ｂｏｃ保護ジペプチドを添加した。次いで、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）をフラスコに添加し、得られた透明な黄色混合物を、完全に均一になるまで撹拌した。最後に、ＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｎジオキサン溶液）をフラスコに滴下し、出発物質が完全に消失するまで（ＬＣ／ＭＳによって示す場合、１．５時間）、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アミン塩を次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ＝４７３．０（Ｍ^＋＋１）。

【0292】

【化96】

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アミン塩を含む丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、アミノ酸（９５１．６３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、均一な混合物を０℃に冷却した。次いで、ＨＡＴＵ（３．４９ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、反応混合物を室温まで加温させた。出発物質が完全に消失するまで、反応物を室温で撹拌し続けた。一晩の撹拌後、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析は、反応の完了を示した。溶媒を減圧下で除去し、トリペプチドを得られたままで次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ＝７１４．２（Ｍ^＋＋１）。

【0293】

【化97】

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トリペプチドを含む丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）を添加した。混合物を数分間撹拌させた。ＨＣｌ（９．１８ｍＬ、４Ｎジオキサン溶液）を滴下した。反応物を室温で１．５時間撹拌し続け、その時点でＬＣ−ＭＳは出発物質の完全な消失を示した。溶媒を減圧下で除去し、アミン塩を得られたままで次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ＝６１４．１（Ｍ^＋＋１）。

【0294】

【化98】

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アミン塩を含む丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にＥｔＯＡｃ（６５ｍＬ）を添加した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）を添加し、二相性溶液を１時間強く撹拌し、この時点で両方の相が均一であった。炭酸エステル（１．０５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の溶液を別の丸底フラスコ（５０ｍＬ）に作製し、この溶液をカニューレを介して反応フラスコに添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは出発物質の完全な消失を示した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡＣ／１：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を使用して精製した。１．０ｇ（４工程で３７％）のトリペプチドを得た。ＬＣ／ＭＳ＝７１０．２（Ｍ^＋＋１）。

【0295】

【化99】

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乾燥し、アルゴンパージした梨型フラスコ（５０ｍＬ）に、キノリン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、トリペプチド（１．００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、および無水ＮＭＰ（４ｍＬ）を添加した。フラスコを穏やかに加温して、溶解を増大させた。次いで、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５３１．２４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを予熱した６５℃の油浴中に入れた。２．５時間の撹拌後、ＬＣ−ＭＳは、出発物質から所望の生成物への５０％の変換を示した。油浴温度を８０℃に上昇させ、反応物をさらに２時間撹拌し続けた。次いで、フラスコを室温に冷却し、ＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＭｅＯＨ／ＴＨＦの１：１溶液（４０ｍＬ）を添加した。次いで、フラスコを、４５℃に設定した予熱油浴に入れ、出発物質が完全に消失するまで撹拌させた。３．５時間後、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を２％ＬｉＣｌ（３×１０ｍＬ）およびブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（０．０５％
ＴＦＡ）を使用して精製した。４００ｍｇ（２工程で３５％）の化合物１７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，７Ｈ），３．９２（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｍ，６Ｈ），０．２７（ｍ，２Ｈ）。

【0296】

（実施例１８）化合物１８の調製

【0297】

【化100】

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ビス−フェノール（２．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（５８９ｍｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を３０分間撹拌した。次いで、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（１．０５ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次いで、混合物を室温で強く撹拌し、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃおよび３％ＬｉＣｌ水溶液で希釈し、ｐＨ６に酸性化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、所望の生成物（２．６１ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４３０（Ｍ^＋＋１）。

【0298】

【化101】

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工程１および２：上記と同一の手順を使用した。ＬＣ／ＭＳ＝８９０（Ｍ^＋＋１）。

【0299】

工程３：酸（５０３．５ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（１．８ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を２時間撹拌した。反応完了の際、混合物を濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として化合物１８を得た（１５９．２ｍｇ）、ＬＣ／ＭＳ＝８０５（Ｍ^＋＋１）。

【0300】

（実施例１９）化合物１９の調製

【0301】

【化102】

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工程１：酸、ｐ−ＴｓＮＨＮＨ_２、およびＮａＯＡｃの混合物を含むＤＭＥ（１０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を、９５℃で２時間加熱した。反応完了の際、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌで（約ｐＨ３まで）希釈した。層の分離後、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ＝８９２（Ｍ^＋＋１）。

【0302】

工程２：酸をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を溶液に添加した。混合物を２時間撹拌した。反応完了の際、混合物を濃縮して溶媒を除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として所望の化合物１９を得た（１８７．７ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ＝８０７（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．８０（ｂ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），５．９０−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３（ｍ，９Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，１４Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ）。

【0303】

（実施例２０）化合物２０の調製

【0304】

【化103】

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工程１：上記と同一の手順を使用してアニリン（１．８７７ｇ）から開始し、２．５６ｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３３７（Ｍ^＋＋１）。

【0305】

工程２：アミド化合物（１．５０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１２．５ｍｌ）に溶解した。ｔ−ＢｕＯＫ（９．３ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を、強く撹拌した混合物に添加した。反応は、７５℃で６時間後に完了した。混合物を室温に冷却した。これを４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化した。スラリーをＮａＨ_２ＰＯ_４（０．５Ｎ）で処理し、濾過した。ケーキを水およびエーテルで洗浄し、次いで、乾燥させて、所望の生成物（１．２５６ｇ、８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１９（Ｍ^＋＋１）。

【0306】

【化104】

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化合物２０を、上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝７７９（Ｍ^＋＋１）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｂ，１Ｈ），５．３１−５．０９（ｄｄ，２Ｈ）．４．６８−４．４９ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｂ，５Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，２Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ）。

【0307】

（実施例２１）化合物２１の調製

【0308】

【化105】

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化合物２１を、上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝７８１（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂ，１Ｈ）４．７０−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｂ，５Ｈ），３．６７（ｂ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，２Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ）。

【0309】

（実施例２２）化合物２２の調製

【0310】

【化106】

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ビス−フェノール（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１８ｍｌ）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５８４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、その後にブロモ−アセトニトリル（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃に加熱し、ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。４時間後、反応物をＥｔＯＡｃおよび３％ＬｉＣｌ水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して、粗生成物（５３６ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７５（Ｍ^＋＋１）。

【0311】

【化107】

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工程１：上記と同一の手順を使用のこと。５０８ｍｇの中間体ＩＩから４９１ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝８５１（Ｍ^＋＋１）。

【0312】

工程２：メチルエステル（４９１ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．７３８ｇ）をピリジン中で混合し、１１５℃で１９時間加熱した。反応完了の際、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、有機物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として所望の化合物２２を得た（７１ｍｇ、１４．７％），ＬＣ／ＭＳ＝８３７（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｂ，１Ｈ），５．３８（ｂ，２Ｈ），４．７３−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．２０−３．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｓ，２Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）。

【0313】

（実施例２３）化合物２３の調製

【0314】

【化108】

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工程１：ビス−フェノール（７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１５．２５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、その後にブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（４．１３ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を６５℃で強く撹拌し、ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。さらなる０．５当量のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールおよび１当量の炭酸セシウムを添加した。１８時間後、ＬＣ／ＭＳは出発物質が残存していないことを示したが、大量のビス−アルキル化副生成物が形成された。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を３％ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１．７２ｇ、１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９０（Ｍ^＋＋１）。

【0315】

【化109】

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工程２：室温のトリペプチド（１．４６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（１８．５ｍｌ）に、キノリン（２．９４ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を混合物に添加した。混合物を３％ＬｉＣｌ水溶液（１×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、淡褐色固体として所望の生成物を得た（２．０７ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ＝８３７（Ｍ^＋＋１８）。

【0316】

工程３：アセタール（１．２４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含む氷酢酸（１６ｍＬ）の溶液に、１．４Ｎ ＨＣｌの水溶液（６ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応完了の際、混合物を濃縮して溶媒を除去し、トルエン（２回）と同時蒸発させて残存酢酸を除去した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）に溶解後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を高真空下で１時間さらに乾燥させてアルデヒド（１．１６ｇ）を得、これを次の工程でそのまま使用した。

【0317】

工程４：粗アルデヒドをＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍｌ）に溶解し、次いで、モルホリン（１６４μｌ、１．８９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４６２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。次いで、氷酢酸（２５μｌ、７．８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。反応は、０℃にて１０分間で完了した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して反応を停止させた。さらに２０分間の撹拌後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗生成物は、そのままで使用するのに十分な純度であった（ＬＣ／ＭＳによる）。ＬＣ／ＭＳ＝８９０（Ｍ^＋＋１）。

【0318】

この粗生成物をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ（１２００ｍｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）を添加し、その後にＭｅＯＨ（４ｍｌ）を添加した。混合物を、室温で２０時間撹拌したままにした。反応完了の際、ＴＦＡを０℃で添加して、ｐＨ４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として化合物２３を得た（１．０８６ｇ、７３％）。ＬＣ／ＭＳ＝８７６（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，５Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｂｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，３Ｈ），０．６５（ｓ，９Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ）。

【0319】

（実施例２４）化合物２４の調製

【0320】

【化110】

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工程１：２−アミノ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびアセトン（２．３５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（６ｍＬ）を、室温で撹拌した。ボラン（ＢＨ_３・Ｓｍｅ_２）（１０ＭのＴＨＦ溶液、０．６４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してゆっくり添加して、発熱および発泡を制御した。次に、ＡｃＯＨ（０．３６２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を同一の様式で添加した（１８時間後、さらなる２当量のボランおよびＡｃＯＨを添加した）。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。室温で３日後、反応物には依然としていくらかのＳＭが残存していた。これを真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、０．１Ｍ ＮＨ_４ＯＨ、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た（０．４０ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ＝１９９（Ｍ^＋＋１）。

【0321】

工程２：上記で得たエステル（２．５、１０．８６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４２ｍＬ）および水（２８ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．１ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。これをＴＬＣによってモニタリングした。反応終了後、これを氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌの添加によって酸性化してｐＨ３に調整した。次いで、混合物を真空下で濃縮してエタノールを除去した。残存物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、所望の生成物（１．８６ｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１７１（Ｍ^＋＋１）。

【0322】

【化111】

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工程３：酸（１．８６ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍｌ）に、ＣＤＩ（１．７７４ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。アニリン（１．４４６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（２．１３ｍＬ、３２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応完了の際、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この有機相にＫ_２ＣＯ_３（３．０２ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た（８６３．４ｍｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳ＝３８２（Ｍ^＋＋１）。

【0323】

工程４：上記で得たメチルケトン（８６３．４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）に懸濁した。Ｈ_２発生をモニタリングしながら、ＮａＨ（１４７．３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を強く撹拌した混合物に添加した。反応物を、３時間還流した（１１０℃）。混合物は透明な溶液ではなかった。ＬＣ／ＭＳは、依然として約１／３の出発物質が残存していることを示した。冷却後、約８０ｍｇのＮａＨを慎重に添加し、その後に２０ｍＬのＴＨＦを添加して溶解を補助した。混合物をさらに２時間加熱し、反応はほぼ完全に完了した。室温への冷却後、濃ＨＣｌの添加によって反応を停止させて、約ｐＨ２〜３に調整した。スラリーを室温で１時間撹拌した。１０ｍＬのＣＨ_３ＣＮを添加し、その後に５ｍＬ Ｈ_２Ｏ、次いで２０ｍＬのエーテルを添加した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、固体を濾過によって回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。湿ったケーキを高真空下で一定重量まで乾燥させた（３９０ｍｇのＨＣｌ塩、８４０ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ＝３３４（Ｍ^＋＋１）。

【0324】

【化112】

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工程５： 上記と同一の手順を使用して、化合物２４を分取ＨＰＬＣ精製後に黄色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ＝７９４（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），５．９０−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．３１−５．０９（ｄｄ，２Ｈ）．４．７３（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，５Ｈ），２．８１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）。

【0325】

（実施例２５）化合物２５の調製

【0326】

【化113】

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上記と同一の手順を使用して、化合物２５を分取ＨＰＬＣ精製後に黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝７９６（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，５Ｈ），２．８１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）。

【0327】

（実施例２６）化合物２６の調製

【0328】

【化114】

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工程１：２−オキソ−酪酸（１５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（３００ｍｇ）の混合物を含むベンゼン（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）を、９０℃で５時間撹拌した（還流）。混合物を室温に冷却した後、真空下で濃縮した（２０℃未満の水浴）。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して（２０℃未満の水浴）、所望の生成物（１２．２ｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．３０（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）。

【0329】

工程２：ＣｕＢｒ_２（３２ｇ、１４７．１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の懸濁液に、エステル（６．２ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した（還流）。これを、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４、Ｒ_ｆ＝０．５、Ｒ_ｆ＝０．４）によってモニタリングした。混合物を室温に冷却した後、これを、２００ｍＬの１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶液で溶離するシリカゲルベッドによって濾過した。濾液を真空下で濃縮して（２０℃未満の水浴）、所望の生成物（１０．７５ｇ、１０８％）を得た。ＬＣ／ＭＳによって質量を検出できなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．１７（ｑ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），１．８１（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。

【0330】

工程３：ブロミド（１．６７２ｇ、８ｍｍｏｌ）およびイソプロピル−チオ尿素（０．９４４ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を含む１２ｍＬのＥｔＯＨを、５０℃で１５分間マイクロ波にかけた。混合物を室温に冷却した後、これを真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２２９．９（Ｍ^＋＋１）。

【0331】

工程４：エステル（１．７ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１２ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＨ（１．８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣによってモニタリングした。反応終了後、これを氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ３に調整した。次いで、混合物を真空下で濃縮してエタノールを除去した。残存するスラリーを、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、所望の酸生成物（１．２ｇ、８０％）を得た。

【0332】

【化115】

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工程５：酸（１．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍｌ）に、ＣＤＩ（９７２ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌを添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。アニリン（７９２ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（１．１７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応完了の際、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、所望のアミド生成物（１．４６ｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８２（Ｍ^＋＋１）。

【0333】

工程６：アミド化合物（１．４６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）に懸濁した。Ｈ_２発生をモニタリングしながら、ＮａＨ（０．２３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を強く撹拌した混合物に添加した。混合物は、加熱還流中に透明な溶液になった。反応は、３時間の還流後に完了した。反応物を室温に冷却し、ＩＰＡ（５ｍＬ）で反応を停止させ、次いで、ヘプタン（３０ｍＬ）を添加した。スラリーを室温で１時間撹拌した。形成された固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄した。回収された固体をＡｃＣＮ／Ｈ_２Ｏ（２：１）に溶解し、次いで、３Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られたスラリーを１時間撹拌し、固体を濾過によって再度回収した。湿ったケーキを高真空下で一定重量まで乾燥させた（３９０ｍｇのＨＣｌ塩、１．０７ｍｍｏｌ、２８％）。ＬＣ／ＭＳ＝３６３（Ｍ^＋＋１）。

【0334】

【化116】

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工程７：キノリン（０．３９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびブロシラート（６９２ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（１０ｍｌ）に、炭酸セシウム（６９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）および３％ＬｉＣｌ水溶液（６０ｍｌ）を混合物に添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として所望のメチルエステル生成物を得た（０．５９ｇ）。ＬＣ／ＭＳ＝８３５）。

【0335】

工程８：メチルエステルをＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．６ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を添加し、その後にＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加した。混合物を、室温で２０時間撹拌したままにした。反応完了の際、４０％ＴＦＡ水溶液を添加して０℃でｐＨ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として化合物２６を得た（７１４ｍｇ、７９％）。ＬＣ／ＭＳ＝８２３（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．００−５．７４（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．０９（ｄｄ，２Ｈ）．４．６９（ｔ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．２１−３．９６（ｍ，１０Ｈ），２．８１（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ）。

【0336】

（実施例２７）化合物２７の調製

【0337】

【化117】

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化合物２６（３２０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＮＨＮＨ_２（５４２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（４７７ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、９５℃で２時間加熱した。反応完了の際、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調整した。有機層および水層の分離後、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として化合物２７を得た（２５２ｍｇ、７９％）。ＬＣ／ＭＳ＝８２５（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ）。

【0338】

（実施例２８）化合物２８の調製

【0339】

【化118】

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工程１：ブロシラート中間体ＩＩＩ（１５ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＩＶ（２７．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（２００ｍｌ）に、炭酸セシウム（２５．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）および３％ＬｉＣｌ水溶液（６００ｍｌ）を混合物に添加した。有機層を、３％ＬｉＣｌ水溶液（１×６００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として所望のメチルエステルを得た（２３．６ｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ＝９００．１３（Ｍ^＋＋１）。

【0340】

工程２：メチルエステル（２３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２００ｍｌ）に溶解し、１．４Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍｌ）を溶液に添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応完了の際、混合物を濃縮して溶媒を除去し、トルエン（２回）と同時蒸発させて残存酢酸を除去した。次いで、ＣＯ_２発生をモニタリングしながら、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（混合物の中和に十分）に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を高真空下で１時間さらに乾燥させ、次の工程でそのまま使用した。粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（３６０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（３．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物に添加した。次いで、氷酢酸（０．４７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。反応は、０℃にて１０分間で完了した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して反応を停止させた。さらに２０分間の撹拌後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として所望のアミン生成物を得た（１２ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ＝９２４．６３（Ｍ^＋＋１）。

【0341】

工程３：アミン（１２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍｌ）を添加し、その後にＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を添加した。混合物を、室温で２０時間撹拌したままにした。反応完了の際、４Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して０℃でｐＨ７に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、黄色固体として化合物２８を得た（１１ｇ、９３％）。ＬＣ／ＭＳ＝９１１．５２（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｍ，１１Ｈ），０．１４−０．０４（ｍ，２Ｈ）
（実施例２９）化合物２９の調製

【0342】

【化119】

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工程１：Ｎ_２パージしたフラスコに、ビスフェノール（９３９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、モルホリンエチルクロリド（５４５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この混合物にＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、均一な混合物を６５℃の予熱油浴中で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、アリコートを取り出し、濾過した。所望の生成物を、分取逆相ＨＰＬＣによってこれらのアリコートから単離した。これにより、ＴＦＡ塩としてキノリン生成物を得た。ＭｅＯＨ：４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン混合物へのＴＦＡ塩の溶解および蒸発によってＨＣＬ塩に変換した。このプロセスを３回行って、収率１４％で２００ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４４９．３２（Ｍ^＋＋１）。

【0343】

【化120】

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工程２：Ｎ_２パージしたフラスコに、キノリン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ブロシラート（３２３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この混合物にＮＭＰ（５ｍＬ）を添加し、得られた均一な混合物を６５℃の予熱油浴中で４．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応は認められなかった。さらなるＣｓ_２ＣＯ_３（１２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＬＣ／ＭＳによって判断したところブロシラートが完全に消費された一方で、キノリンは残存した。さらなるブロシラート（６８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、一晩加熱し続けた。ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣによって判断したところ、反応は完了していた。反応物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。少量の５％ＬｉＣｌ（水溶液）をこれに添加し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１回）で逆抽出し、合わせた有機層をＭｅＯＨで明澄化し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、逆相ＨＰＬＣによって黄色固体として３１７ｍｇのメチルエステル（収率７２％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９２２．５９（Ｍ^＋＋１）。

【0344】

【化121】

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工程３：メチルエステル（３０６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をｄＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、これを、エステルを含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液にゆっくり添加した。完全な添加の際、氷浴を除去した。２時間後、反応は完了していなかった。さらなるＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、反応は依然として完了してなかったので、さらなるＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３．５時間後、ＨＰＬＣによると反応が完了したようであった。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで中和した。化合物２９を、逆相ＨＰＬＣによって反応混合物から直接単離した。黄色固体として２２３ｍｇ（収率７４％）の２９を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９１０．５３（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．９２（ｍ，８Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒｄｓ，４Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，１２Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ）。

【0345】

（実施例３０）化合物３０の調製

【0346】

【化122】

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工程１：アルコール（３．４２ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＣＢｒ_４（５．４７ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｈ_３Ｐ（４．４６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、添加漏斗を介して反応物にゆっくり添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって判断したところ、反応は完了していた。反応物をヘキサンで希釈し、形成された白色沈殿を濾過によって除去した。より多くの固体が濾液中に沈殿した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２回）、ｄＨ_２Ｏ（２回）、およびブライン（１回）で抽出した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４および少量のＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって濾液からブロミド（２．５９ｇ、収率５９％）を単離した。ブロミドを無色オイルとして単離し、これは、静置の際に結晶性固体に変化した。ＬＣ／ＭＳ＝２９３．０２（Ｍ^＋＋１）。

【0347】

【化123】

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工程２：Ｎ_２パージしたフラスコに、ブロミド（７３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ビスフェノール（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物にＤＭＦ（２４ｍＬ）を添加し、均一な混合物を６５℃の予熱油浴中で加熱した。２時間後、ごく少量のブロミドが残存した。さらなるブロミド（１４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、１６時間加熱し続けた。翌日、ＬＣ／ＭＳによって判断したところ、反応は完了していた。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を、少量の飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で塩基性化した５％ＬｉＣｌ（水溶液）（２回）およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機相を、少量のＭｇＳＯ_４を含むＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空濾過による乾燥剤の除去後、キノリンを、黄褐色固体として濾液から単離した（８００ｍｇ、６１％）。ＬＣ／ＭＳ＝５４８．２６（Ｍ^＋＋１）。

【0348】

【化124】

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工程３：Ｎ_２パージしたフラスコに、キノリン（８００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ブロシラート（１．２４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この混合物にＮＭＰ（１４．６ｍＬ）を添加し、得られた均一な混合物を６５℃の予熱油浴中で加熱した。２時間後、反応は非常に進行していた。加熱をさらに９時間継続し、次いで、反応物を室温で７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた混合物を、５％ＬｉＣｌ（水溶液）（２回）およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４および少量のＭｇＳＯ_４で乾燥させた。真空濾過によって乾燥剤を除去した。メチルエステルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって濾液から淡黄褐色固体として単離した（１．３３ｇ、８９％）。ＬＣ／ＭＳ＝１０２１．７５（Ｍ^＋＋１）。

【0349】

【化125】

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工程４：メチルエステル（１．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（３．２５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、冷浴を除去した。ＬＣ／ＭＳによって判断したところ、反応は２時間後に完了した。反応物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、再度濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１回）で抽出した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４および少量のＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮して、淡黄色泡としてアミンを得た（１．２３ｇ、１００％）。
ＬＣ／ＭＳ＝９２１．５３（Ｍ^＋＋１）。

【0350】

【化126】

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工程５：アミン（６０８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１，２−ＤＣＥ（７ｍＬ）に溶解した。この溶液に、３７％ ＨＣＨＯ／Ｈ_２Ｏ（４９μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物にＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（５６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、ＬＣ／ＭＳによって３０分後に完了したと判断された。飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の添加によって反応を停止させた。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（３回）およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４および少量のＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、この溶液を濃縮した。このＭｅＯＨの溶解および濃縮をさらに２回繰り返して、桃橙色泡としてメチルアミン（５６９ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９３５．５９（Ｍ^＋＋１）。

【0351】

【化127】

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工程６：メチルエステル（６１５ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）およびＴＨＦ（３．３ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１３８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を含むｄＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液をゆっくり添加した。次いで、冷浴を除去した。３．５時間後、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣによって判断したところ、反応は完了していた。反応物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌの添加によって反応を停止させた。化合物３０（５９０ｍｇ、収率７８％）を、逆相ＨＰＬＣによって反応停止した反応物から黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９２１．４８（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），３．３２−３．１８（ｍ，８Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，１２Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）。

【0352】

（実施例３１）化合物３１の調製

【0353】

【化128】

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化合物３０（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｄＨ_２Ｏ（２００ｕＬ）、ｐＴｏｌＳＯ_２ＮＨＮＨ_２（１１７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（１０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、反応フラスコを９５℃の予熱油浴中に２時間入れた。ＬＣ／ＭＳによって反応は完了したと判断された。反応物を室温に冷却し、少量のＭｅＯＨを添加して反応物を単相にした。次いで、反応物を濾過し、化合物３１（６９ｍｇ、収率７１％）を、逆相ＨＰＬＣによって濾液から黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９２３．５２（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．１８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，１４Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ）。

【0354】

（実施例３２）化合物３２の調製

【0355】

【化129】

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工程１：Ｎ_２パージしたフラスコに、ビスフェノール（９９８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ブロミド（２９３μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．０３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（８９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この混合物にＤＭＦ（３３ｍＬ）を添加し、均一な混合物を６５℃の予熱油浴中で７時間加熱し、次いで、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに取り出した。固体を濾別し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を合わせ、３×１００ｍＬの５％ＬｉＣｌ水溶液で抽出し、その後にブラインによって抽出した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を１０ｍＬのメタノールに取り出し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これにより、ＴＦＡ塩としてキノリンを得た。キノリンのＴＦＡ塩のＭｅＯＨ：４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン混合物への溶解および蒸発によってＨＣｌ塩に変換した。このプロセスを３回繰り返して黄色固体として収率２４％で３０５ｍｇのキノリンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９４（Ｍ^＋＋１）。

【0356】

【化130】

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工程２：Ｎ_２パージしたフラスコに、キノリン（３０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ブロシラート（５５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（７６０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この混合物にＮＭＰ（１０ｍＬ）を添加し、得られた均一な混合物を６５℃の予熱油浴中で４．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって判断したところ、反応は進行していなかった。さらなるＣｓ_２ＣＯ_３（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣによって判断したところ、反応は完了していた。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。少量の５％ＬｉＣｌ（水溶液）をこれに添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、３８２ｍｇのメチルエステル（収率５７％）を、シリカゲルクロマトグラフィによって黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ＝８６８（Ｍ^＋＋１）。

【0357】

【化131】

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工程３：メチルエステル（３８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をｄＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）に溶解し、これを、エステルを含むＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液にゆっくり添加した。完全な添加の際、氷浴を除去した。２時間後、反応は完了していなかった。さらなるＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、反応は依然として完了してなかったので、さらなるＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３．５時間後、ＨＰＬＣによると反応が完了したようであった。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで中和した。化合物３２を、逆相ＨＰＬＣによって反応混合物から直接単離した。黄色固体として２３５ｍｇ（収率６３％）の３２を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝８５３（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．５９（ｍ，７Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．４９−０．３２（ｍ，３Ｈ）。

【0358】

（実施例３３）化合物３３の調製

【0359】

【化132】

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工程１：Ｎ_２パージしたフラスコに、キノリン（８１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩＩ（１．４６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この混合物にＮＭＰ（１０ｍＬ）を添加し、得られた均一な混合物を６５℃の予熱油浴中で１６時間加熱した。ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣによって判断したところ、反応は完了していた。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。少量の５％ＬｉＣｌ（水溶液）をこれに添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、シリカゲルクロマトグラフィによって黄色固体として３８２ｍｇのメチルエステル（収率６３％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝８６９（Ｍ^＋＋１）。

【0360】

【化133】

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工程２：メチルエステル（１．１２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（３０９ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をｄＨ_２Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、これを、０℃に冷却したエステルを含むＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液にゆっくり添加した。完全な添加の際、氷浴を除去した。４時間後、反応は７０％完了していた。反応物を室温で一晩撹拌させた。さらなるＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３．５時間後、ＨＰＬＣによると反応が完了したようであった。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで中和した。化合物３３を、逆相ＨＰＬＣによって反応混合物から直接単離した。黄色固体として９１３ｍｇ（収率８３％）の３３を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝８５５（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．５９（ｍ，９Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，３Ｈ）。

【0361】

（実施例３４）化合物３４の調製

【0362】

【化134】

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工程１：Ｎ_２パージしたフラスコに、ビスフェノール（１．０２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、クロリド（４７１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．０１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（８９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この混合物にＤＭＦ（２４ｍＬ）を添加し、均一な混合物を６５℃の予熱油浴中で７時間加熱した。反応の進行はＬＣ／ＭＳによって検出されなかった。加熱を一晩継続した。翌日、ＬＣ／ＭＳによって２０％未満の変換が認められた。さらなる０．８当量のＮａＩを添加し、温度を８５℃に上昇させた。反応混合物を再度一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を、Ｃ１８のルーズパックによって濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を１０ｍＬのメタノールに取り出した。キノリンを分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。これにより、ＴＦＡ塩としてキノリンを得た。ＭｅＯＨ：４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン混合物へのＴＦＡ塩の溶解および蒸発によってＨＣｌ塩に変換した。このプロセスを３回行って、収率２５％で３２７ｍｇのキノリンＨＣｌ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４０８（Ｍ^＋＋１）。

【0363】

【化135】

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工程２：Ｎ_２パージしたフラスコに、キノリン（１８０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ブロシラート（４００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３６６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物にＮＭＰ（５．６ｍＬ）を添加し、得られた均一な混合物を、６５℃の予熱油浴中で４．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって判断したところ、反応の進行は認められなかった。さらなるＣｓ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣによって判断したところ、反応は完了していた。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。少量の５％ＬｉＣｌ（水溶液）をこれに添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、シリカゲルクロマトグラフィによって黄色固体として２３７ｍｇのメチルエステル（収率４２％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝８８１（Ｍ^＋＋１）。

【0364】

【化136】

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工程３：メチルエステル（２３７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をｄＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、これを、０℃に冷却したエステルを含むＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液にゆっくり添加した。完全な添加の際、氷浴を除去した。４時間後、反応は４０％完了していた。反応物を室温で一晩撹拌させた。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで中和した。化合物３４を、逆相ＨＰＬＣによって反応混合物から直接単離した。黄色固体として２１８ｍｇ（収率９４％）の３４を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝８６７（Ｍ^＋＋１）。

【0365】

（実施例３５）化合物３５の調製

【0366】

【化137】

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化合物３４（１４５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｄＨ_２Ｏ（１５０ｕＬ）、ｐＴｏｌＳＯ_２ＮＨＮＨ_２（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（１５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応フラスコを９５℃の予熱油浴中に２時間入れた。ＬＣ／ＭＳによって反応は完了したと判断された。反応物を室温に冷却し、少量のＭｅＯＨを添加して、反応物を単相にした。次いで、反応物を濾過し、３５（９７ｍｇ、収率６３％）を、逆相ＨＰＬＣによって黄色固体として濾液から単離した。
ＬＣ／ＭＳ＝８６８（Ｍ^＋＋１）。

【0367】

（実施例３６）化合物３６の調製

【0368】

【化138】

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工程１：アルデヒド（実施例２８に類似の様式で調製）（１．１７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液にモルホリン（２３９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物にＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（３８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その直後にＡｃＯＨ（２４μＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによって１０分後に反応が完了したと判断された。半飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の添加によって反応を停止させた。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（３回）およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、この溶液を濃縮した。このＭｅＯＨの溶解および濃縮をさらに２回繰り返した。粗物質を最少量のＤＣＭに取り、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色固体としてメチルエステル（９０８ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９５０（Ｍ^＋＋１）。

【0369】

【化139】

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工程２：メチルエステル（７７２ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１７１ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）をｄＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、これを、０℃に冷却したエステルを含むＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液にゆっくり添加した。完全な添加の際、氷浴を除去した。３時間後、反応は完了していた。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで中和した。化合物３６をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機物を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで抽出し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、有機物を減圧下で除去した。化合物３６（７０１ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣを使用して黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９３６（Ｍ^＋＋１）。

【0370】

（実施例３７）化合物３７の調製

【0371】

【化140】

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化合物３６（７０１ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｄＨ_２Ｏ（５００ｕＬ）、ｐＴｏｌＳＯ_２ＮＨＮＨ_２（６９７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（６１３ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、９５℃の予熱油浴中に２時間入れた。ＬＣ／ＭＳによって反応は完了したと判断された。反応物を室温に冷却し、少量のＭｅＯＨを添加して、反応物を単相にした。次いで、反応物を濾過し、３７（８０２ｍｇ、収率９２％）を、逆相ＨＰＬＣによって濾液から黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９３８（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，６Ｈ），４．３８−４．１９（ｍ，５Ｈ），３．８２−３．４５（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．３２（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｓ，７Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｓ，１４Ｈ），０．１４−０．０４（ｍ，２Ｈ）。

【0372】

（実施例３８）化合物３８の調製

【0373】

【化141】

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工程１：Ａｒパージしたフラスコに、６０％ ＮａＨ（４．２６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を充填した。アルコール（５ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）を含む溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ジメチルスルファート（５．０７ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で反応を停止させた（注意：過度のガス放出）。混合物１５分間撹拌し、次いで、有機層を水層から分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、半飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で洗浄し、その後にブラインで洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、無色オイルとして粗メチルエーテル（８．５６ｇ、４２．０３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２０２（Ｍ^＋＋１）。

【0374】

【化142】

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工程２：Ａｒパージしたフラスコに、メチルエーテル（８．５６ｇ、４２．０３ｍｍｏｌ）を充填し、その後にＤＣＭ（３０ｍＬ）を充填した。４．０Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応は完了したと判断された。溶媒を減圧下で除去して粗アミン（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を得、これを次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ＝１０２（Ｍ^＋＋１）。

【0375】

【化143】

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工程３：Ａｒパージしたフラスコに、アミン（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、ＣＢｚ−Ｃｌ（１０．７ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を充填し、氷浴を使用して０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（２１．１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。１時間後に反応は完了していた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、０．５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を最少量のＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色固体としてカルバマート（４．５２ｇ、全収率７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２３６（Ｍ^＋＋１）。

【0376】

【化144】

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工程４：Ａｒパージしたフラスコに、カルバマート（４．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を充填した。フラスコから気体を抜き、Ａｒで再加圧した。このプロセスを３回繰り返した。次いで、反応フラスコに１０％ Ｐｄ／Ｃを充填し、フラスコの気体を抜いた。次いで、フラスコにＨ_２雰囲気を再充填した。反応物をＨ_２雰囲気下にて室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによって反応の進行をモニタリングした。３時間後に反応は完了していた。ＰＴＦＥフィルターを使用した真空濾過によって固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）と同時蒸発させて、無色オイルとして粗アミンを得た（２．０３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ＝１０２（Ｍ^＋＋１）。

【0377】

【化145】

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工程５：アルデヒド（１．００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、アミン（１７６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物にＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その直後にＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによって１０分後に反応が完了したと判断された。半飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の添加によって反応を停止させた。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（３回）およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、この溶液を濃縮した。このＭｅＯＨの溶解および濃縮をさらに２回繰り返して、黄色固体として粗メチルエステルを得た（９６８ｍｇ、収率８８％）。ＬＣ／ＭＳ＝９３６（Ｍ^＋＋１）。

【0378】

【化146】

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工程６：エステル（９６８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（２００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をｄＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、これを、０℃に冷却したエステルを含むＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液にゆっくり添加した。完全な添加の際、氷浴を除去した。３時間後、反応は完了していた。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで中和した。化合物３８をＥｔＯＡｃ中に抽出し、次いで、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで抽出した。次いで、有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、揮発性有機物を減圧下で除去した。黄色固体として化合物３８（９００ｍｇ）を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９２２（Ｍ^＋＋１）。

【0379】

（実施例３９）化合物３９の調製

【0380】

【化147】

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化合物３８（９００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｄＨ_２Ｏ（１ｍＬ）、ｐＴｏｌＳＯ_２ＮＨＮＨ_２（９２０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（８５０ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、９５℃の予熱油浴中に２時間入れた。ＬＣ／ＭＳによって反応は完了したと判断された。反応物を室温に冷却し、少量のＭｅＯＨを添加して、反応物を単相にした。次いで、反応物を濾過し、３９（６８６ｍｇ、収率７６％）を、逆相ＨＰＬＣによって濾液から黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９２４（Ｍ^＋＋１）。

【0381】

（実施例４０）化合物４０の調製

【0382】

【化148】

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工程１：アルデヒド（１．００ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ピペリジン（１７３μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物にＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その直後にＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによって１０分後に反応が完了したと判断された。半飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の添加によって反応を停止させた。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（３回）およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、この溶液を濃縮した。このＭｅＯＨの溶解および濃縮をさらに２回繰り返して、黄色固体として粗エステル（９６４ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９２０（Ｍ^＋＋１）。

【0383】

【化149】

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工程２：エステル（９６４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（２００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をｄＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、これを、０℃に冷却したエステルを含むＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液にゆっくり添加した。完全な添加の際、氷浴を除去した。３時間後、反応は完了していた。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで中和した。化合物４０をＥｔＯＡｃ中に抽出し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで抽出し、次いで、ブラインで抽出した。次いで、有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、揮発性有機物を減圧下で除去した。黄色固体として化合物４０（９００ｍｇ）を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９０６（Ｍ^＋＋１）。

【0384】

（実施例４１）化合物４１の調製

【0385】

【化150】

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化合物４０（９００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｄＨ_２Ｏ（１ｍＬ）、ｐＴｏｌＳＯ_２ＮＨＮＨ_２（９２０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（８５０ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを、９５℃の予熱油浴中に２時間入れた。ＬＣ／ＭＳによって反応は完了したと判断された。反応物を室温に冷却し、少量のＭｅＯＨを添加して、反応物を単相にした。次いで、反応物を濾過し、４１（６３１ｍｇ、収率６９％）を、逆相ＨＰＬＣによって濾液から黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９０８（Ｍ^＋＋１）。

【0386】

（実施例４２）化合物４２の調製

【0387】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

工程１：アルデヒド（０．５ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。この溶液にアミン（１８１ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物にＮａＨＢ（ＯＡｃ）_３（１６１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、その直後にＡｃＯＨ（１０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによって１０分後に反応が完了したと判断された。半飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の添加によって反応を停止させた。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（３回）およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、この溶液を濃縮した。このＭｅＯＨの溶解および濃縮をさらに２回繰り返して、黄色固体として粗エステルを得た（５０３ｍｇ、収率９５％）。ＬＣ／ＭＳ＝１００３（Ｍ^＋＋１）。

【0388】

【化152】

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工程２：エステル（５０３ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ（１００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をｄＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、これを、０℃に冷却したエステルを含むＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液にゆっくり添加した。完全な添加の際、氷浴を除去した。３時間後、反応は完了していた。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで中和した。化合物４２をＥｔＯＡｃ中に抽出し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで抽出し、次いで、ブラインで抽出した。次いで、有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、揮発性有機物を減圧下で除去した。黄色固体として化合物４２（４５０ｍｇ）を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９８９（Ｍ^＋＋１）。

【0389】

（実施例４３）化合物４３の調製

【0390】

【化153】

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化合物４２（４５０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｄＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）、ｐＴｏｌＳＯ_２ＮＨＮＨ_２（４２５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（４２５ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応フラスコを、９５℃の予熱油浴中に２時間入れた。ＬＣ／ＭＳによって反応は完了したと判断された。反応物を室温に冷却し、少量のＭｅＯＨを添加して、反応物を単相にした。次いで、反応物を濾過し、４３（３３４ｍｇ、収率６７％）を、逆相ＨＰＬＣによって濾液から黄色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ＝９９１（Ｍ^＋＋１）。

【0391】

（実施例４４）化合物４４の調製

【0392】

【化154】

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工程１：２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４，７−ジオール（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下でＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。このあとに０℃でＮａＨ（６０％）（０．５６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ブロモ−アセトニトリルを添加した。混合物を室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ４に保持しながら１Ｎ
ＨＣｌで洗浄した。所望の生成物が沈殿した。濾過後、かなり純粋な黄色固体を得た。この物質を次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ＝３４１．３３（Ｍ^＋＋１）。

【0393】

【化155】

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工程２：上記で得たキノリン（１．３２ｇ、粗物質）およびブロシラートトリペプチド（２．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（１０ｍＬ）に、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）および３％ＬｉＣｌ水溶液を混合物に添加した。有機層を分離し、３％ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（１．１８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ＝７９０．３８（Ｍ^＋＋１）。

【0394】

【化156】

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工程３：Ｂｏｃトリペプチド（１．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、室温で４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（３０ｍｍｏｌ、７．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは２つの生成物が形成されたことを示し、そのうちの一方は所望の脱Ｂｏｃ中間体であり、他方はＣ−７位のニトリルが酸に加水分解された脱Ｂｏｃ中間体である。反応溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得た。粗物質を含むＤＣＭに飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。中間体Ｉ（０．５４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、２つの生成物が１：１で形成されたことを示した。一方のピークは所望の生成物であり、他方のピークは対応するＣ−７酸化合物である。有機相を分配し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。黄色固体として粗物質を得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ＝８１４．４２（Ｍ^＋＋１）。

【0395】

工程４：上記粗物質を含むジオキサンに、ＬｉＯＨ（０．１９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、２つの主な化合物が形成されたことを示した。反応溶媒を真空下で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製した。黄色固体として化合物４４（０．１５３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），５．９２−５．７７（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．０６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．４９−０．３７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８１９．４４（Ｍ^＋＋１）。

【0396】

（実施例４５）化合物４５の調製

【0397】

【化157】

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工程１：キノリン（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびブロシラートトリペプチド（０．４１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（４ｍＬ）に、炭酸セシウム（０．３４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で７時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、３％ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（０．２６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５９％）。ＬＣ／ＭＳ＝８４８．４４（Ｍ^＋＋１）。

【0398】

工程２：エステル（０．２６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．７０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を含むピリジン（７ｍＬ）を、Ｎ_２下にて１１０℃で一晩加熱した。反応物をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。ＬＣ−ＭＳは９５％変換を示した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として４５（０．０８５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝８３４．４１（Ｍ^＋＋１）。

【0399】

（実施例４６）化合物４６の調製

【0400】

【化158】

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工程１：アミド化合物（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２８ｍＬ）の懸濁液に、室温でＮａＨ（６０％）（０．２０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、２．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していることを示した。反応物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬ Ｈ_２Ｏを添加し、混合物を０℃で４５分間撹拌した。撹拌中、大量の黄色固体が沈殿した。濾過後、濾過ケーキをＨ_２Ｏ、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗黄色固体（１．００ｇ、３．００ｍｏｌ、８８％）を、次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ＝３３４．３４（Ｍ^＋＋１）。

【0401】

工程２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した上記で得た粗生成物の懸濁液に、ＢＢｒ_３（１Ｎ ＤＣＭ溶液）（１３．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱還流し、４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷に注いだ。４Ｎ ＮａＯＨを使用して、ｐＨ１４に調整した。水相をＤＣＭで２回抽出し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に調整した。黄色固体が沈殿し、これらを濾過によって単離した。濾過ケーキをＨ_２Ｏ、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。黄色固体が得られ（０．４１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４２％）、これを次の反応で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ＝３２０．３３（Ｍ^＋＋１）。

【0402】

工程３：室温のビスフェノール（０．４１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（３ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％）（０．０６２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物をＮ_２下で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物としての表題化合物（０．２０２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４１％）を、黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７８．３４（Ｍ^＋＋１）。

【0403】

【化159】

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工程４：キノリン（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、および中間体ＩＩＩ（０．４１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（４ｍＬ）を、６５℃に加熱し（６５℃か７６℃かはグラフを参照のこと）、６時間撹拌した。１０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して反応物を希釈し、混合物を、Ｈ_２Ｏ、５％ＬｉＣｌ、およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４での乾燥および濃縮後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、フォームとしてメチルエステルを得た（０．１９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ＝８５４．０８（Ｍ^＋＋１）。

【0404】

【化160】

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工程５：メチルエステル（０．１９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体化合物として４６を得た（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．６０−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３４（ｍ，７Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８４１．５６（Ｍ^＋＋１）。

【0405】

（実施例４７）化合物４７の調製

【0406】

【化161】

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工程１：酸出発物質（２．８７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および１−［２−アミノ−３−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−エタノン（４．７２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をピリジン（１８０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を−３０℃に冷却し、次いで、ＰＯＣｌ_３を溶液に滴下した。添加後、反応物を３０分間で−１０℃まで加温し、−１０℃で４時間撹拌した。２０ｍＬのＨ_２Ｏを添加して、０℃で反応を停止させ、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣にＥｔＯＡｃを添加し、得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４での乾燥および濃縮後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（４．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７３．０１（Ｍ^＋＋１）。

【0407】

工程２：封管中のアミド（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（３．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の混合物を含むプロパン−２−オール（２０ｍＬ）を、７０℃に加熱した。３．５時間の加熱後、反応物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０．３Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）をこの溶液に添加した。この混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を分配し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、アミン（０．８４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９６．２１（Ｍ^＋＋１）。

【0408】

工程３：アミン（１．３８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２０ｍＬ）の懸濁液に、室温でＮａＨ（６０％）（０．２０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２．５時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了していることを示した。反応物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＨ_２Ｏを反応物に添加し、混合物を０℃で４５分間撹拌した。この撹拌中、キノリン生成物が沈殿した。濾過後、濾過ケーキをＨ_２Ｏ、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。かなりの純度の粗黄色固体（１．１８ｇ、３．１３ｍｏｌ、９０％）が得られ、これを次の反応で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ＝３７８．３４（Ｍ^＋＋１）。

【0409】

【化162】

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工程４：キノリン（０．７７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）およびトリペプチドメチルエステル（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（１０ｍＬ）を６５℃に加熱し、６時間撹拌した。２５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加して反応物を希釈し、混合物を、Ｈ_２Ｏ、５％ＬｉＣｌ、およびブラインで洗浄した。有機物のＮａ_２ＳＯ_４での乾燥および濃縮後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、固体として表題化合物を得た（１．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ＝８５１．８４（Ｍ^＋＋１）。

【0410】

【化163】

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工程５：メチルエステル（０．５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．２４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）水溶液（水の量は不明）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として化合物４７を得た（０．３３ｇ、０．４ｍｍｏｌ、６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．１０（ｍ，９Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．４９−０．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８３７．９４（Ｍ^＋＋１）。

【0411】

（実施例４８）化合物４８の調製

【0412】

【化164】

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工程１：２，４−ジクロロ−キノリン−７−オール（２．２３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびイソプロピル−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１．４４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、室温でＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を１１５℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄した。有機画分のＮａ_２ＳＯ_４での乾燥および濃縮後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３０３．３０（Ｍ^＋＋１）。

【0413】

工程２：キノリン（０．８１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミンＨＣｌ塩（０．４２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。これの後にＣｓ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄した。有機画分のＮａ_２ＳＯ_４での乾燥および濃縮後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７４．２４（Ｍ^＋＋１）。

【0414】

【化165】

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工程３：トリペプチド酸（０．５１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＫＯ^ｔＢｕ（０．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１．５時間撹拌した。次いで、クロロキノリン（０．４４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を反応物に一度に添加し、得られた反応物を室温で一晩撹拌した。０．５ｍＬ ＡｃＯＨを反応物に添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物４８（０．３０９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．９０−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），１．２３−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．４９−０．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８１７．７１（Ｍ^＋＋１）。

【0415】

（実施例４９）化合物４９の調製

【0416】

【化166】

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工程１：α−クロロアセトン（１０．４ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）およびアミノ−チオキソ−酢酸エチルエステル（５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の混合物を含むエタノール（１００ｍＬ）を、８０℃で６時間撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体としてエステルを得た（３．２ｇ、５０％）。次いで、エチルエステル生成物（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）混合物に溶解した。過剰な水酸化リチウム（３．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物に１Ｎ ＨＣｌをゆっくり添加することによってｐＨ４に調整した。分離後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮後、白色固体として所望の生成物（０．８ｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１４３．７（Ｍ^＋＋１）。

【0417】

【化167】

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工程２：酸（０．３６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．４０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を含むピリジン（１５ｍＬ）に、−４０℃でＰＯＣｌ_３（０．３８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応完了の際、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を混合物に滴下した。次いで、混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、固体としてアミドを得た（０．４５ｇ、７４％）。アミド（０．４５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁した。ｔ−ＢｕＯＫ（０．２９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を強く撹拌した混合物に添加した。混合物を７５℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）をゆっくり添加して混合物を酸性化した。濃縮後、粗物質を１Ｎ ＫＨ_２ＰＯ_４／Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。形成された固体を濾過によって単離し、水で洗浄した。高真空下で一晩の乾燥後、固体としてキノリン（０．４ｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５０．８（Ｍ^＋＋１）。

【0418】

【化168】

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工程３：トリペプチド（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびキノリン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（５ｍＬ）に、炭酸セシウム（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および３％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を３％ＬｉＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として所望のメチルエステル生成物を得た（０．１５ｇ、６５％）。

【0419】

工程４：メチルエステル（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．０５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍＬ）を添加し、その後にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌し続けた。反応完了の際、０℃で４Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、黄色固体として化合物４９を得た（０．１４ｇ、９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８１０．４（Ｍ^＋＋１）。

【0420】

（実施例５０）化合物５０の調製

【0421】

【化169】

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化合物５０を、化合物４９の調製手順に類似の手順に従うことによって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．２１（ｍ，７Ｈ），１．０２（ｍ，１２Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８１２．６（Ｍ^＋＋１）。

【0422】

（実施例５１）化合物５１の調製

【0423】

【化170】

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工程１：トリペプチド（１．３０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびキノリン（０．５５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（１５ｍＬ）に、炭酸セシウム（０．９４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および３％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を３％ＬｉＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色固体として所望のメチルエステル生成物を得た（０．８５ｇ、６５％）。上記生成物を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を、４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（２０ｍＬ）にて室温で２時間処理し、乾燥するまで濃縮して、ＨＣｌ塩としてアミン化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝７０８．９（Ｍ^＋＋１）。

【0424】

【化171】

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工程２：アミン（０．７１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）および５％重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の二相性溶液に、中間体Ｉ（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタンの溶液を４回に分けて添加した。これらの添加を出発物質が完全に消費されるまで継続した。ジクロロメタン層を取り、濃縮した。次いで、メチルエステル生成物を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水混合物（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解した。過剰な水酸化リチウム（２４０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、混合物に１Ｎ ＨＣｌをゆっくり添加することによってｐＨ４に調整した。分離後、有機層を濃縮した。残渣を、溶離液として水／アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として化合物５１（７５０ｍｇ、９１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４９−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｍ，９Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８１９．５（Ｍ^＋＋１）。

【0425】

（実施例５２）化合物５２の調製

【0426】

【化172】

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５１（０．６０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．８３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ／Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ／１ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホンヒドラジド（０．９６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を混合物に添加した。有機層を０．０５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液として水／アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として化合物５２（４５０ｍｇ、７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｑ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，１２Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８２１．６（Ｍ^＋＋１）。

【0427】

（実施例５３）化合物５３の調製

【0428】

【化173】

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工程１：アニリン（１．２１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）および酸（０．８４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の混合物を含むピリジン（５５ｍＬ）に、−４０℃でＰＯＣｌ_３（１．０２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応完了の際、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を混合物に滴下した。次いで、混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を（Ｎａ_２ＳＯ_４）を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、固体としてアミドを得た（１．７７ｇ、９２％）。アミド（１．７０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁した。ｔ−ＢｕＯＫ（１．３０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を強く撹拌した混合物に添加した。混合物を７５℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）をゆっくり添加して混合物を酸性化した。濃縮後、粗物質を１Ｎ ＫＨ_２ＰＯ_４／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。形成された固体を濾過によって単離し、水で洗浄した。高真空下で一晩の乾燥後、固体としてキノリン（１．５ｇ、９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３０２．４（Ｍ^＋＋１）。

【0429】

【化174】

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工程２：化合物５３を、上記から得たキノリンの使用を除いて化合物５０の調製手順に類似の手順によって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７６１．５（Ｍ^＋＋１）。

【0430】

（実施例５４）化合物５４の調製

【0431】

【化175】

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化合物５４を、化合物５０、化合物５２の調製手順に類似の手順によって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．４２（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｍ，１２Ｈ），０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７６３．３（Ｍ^＋＋１）。

【0432】

（実施例５５）化合物５５の調製

【0433】

【化176】

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化合物５５を、示したＰ２キノリンの使用を除いて化合物５０の調製手順に類似の手順によって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４９−１．２０（ｍ，５Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．４８（ｑ，１Ｈ），０．３４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７９４．５（Ｍ^＋＋１）。

【0434】

（実施例５６）化合物５６の調製

【0435】

【化177】

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化合物５６を、反応物としての５５の使用を除いて化合物５２の調製手順に類似の手順によって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５９−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｍ，１２Ｈ），０．４８（ｑ，１Ｈ），０．３０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７９６．４（Ｍ^＋＋１）。

【0436】

（実施例５７）化合物５７の調製

【0437】

【化178】

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化合物５７を、化合物５２の調製手順に類似の手順によって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．２１（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｍ，１２Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８１１．４（Ｍ^＋＋１）。

【0438】

（実施例５８）化合物５８の調製

【0439】

【化179】

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アミン（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）および５％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の二相性溶液に、出発物質アミンが完全に消費されるまで、カーボナート（０．０８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタンの溶液を４回に分けて添加した。ジクロロメタン層を取り、濃縮した。次いで、メチルエステル生成物を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水混合物（２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）に溶解した。過剰な水酸化リチウム（４６ｍｇ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、混合物に１Ｎ ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏをゆっくり添加することによってｐＨ４に調整した。分離後、有機層を濃縮した。残渣を、溶離液として水／アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として化合物５８（１４０ｍｇ、８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．０３（ｍ，８Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）１．０４（ｍ，１２Ｈ），ＬＣ／ＭＳ＝８４１．４（Ｍ^＋＋１）。

【0440】

（実施例５９）化合物５９の調製

【0441】

【化180】

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アルコール（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（５ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この後にクロロ−キノリン（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に添加し、１Ｎ ＨＣｌの添加によってｐＨ２に調整した。分離後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物を高真空下で一晩乾燥させ、次の工程で直接使用した。

【0442】

酸（０．６０ｇ、粗物質、１．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（０．６３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および３％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を、撹拌しながら混合物に添加した。有機層を取り、３％ＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体としてカップリングトリペプチド生成物（０．２８ｇ、３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝６９２．８（Ｍ^＋＋１）。

【0443】

【化181】

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化合物５９を、上記手順と類似の手順に従うことによって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，１２Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７０３．４（Ｍ^＋＋１）。

【0444】

（実施例６０）化合物６０の調製

【0445】

【化182】

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工程１：アニリン（３８．３ｇ、２０６ｍｍｏｌ）および１−クロロメチル−４−メトキシ−ベンゼン（２９．４ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４１２ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７７．２ｇ、３２６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、５０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、Ｈ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配して均一な溶液を得た。次いで、ＥｔＯＡｃを蒸発させた。沈殿した固体を濾過し、次いで、Ｈ_２Ｏ、ＭｅＯＨ、３０％ ＤＣＭ／ヘキサン、および５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、ＰＭＢ保護生成物（５２．２ｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３０６（Ｍ^＋＋１）。

【0446】

工程２：アニリン（５２．２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）および酸（２９．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（８５３ｍＬ）に溶解し、−８℃にてＰＯＣｌ_３（１８．８ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）で処理した。６０分間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで分配し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（３０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アミド（４４．６ｇ、６０％）を得た。ｍ／ｚ ４３６．（Ｍ＋Ｈ）。

【0447】

工程３：アミド（９．０４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１７．７ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１７７ｍＬ）を、６５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アミン（６．０６ｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４５７．８（Ｍ^＋＋１）。

【0448】

工程４：アミン（１８．４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に懸濁し、次いで、ＮａＨ（２．４２ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２５℃で８０分間撹拌した。室温への冷却後、ＡｃＯＨ（３．７６ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３００ｍＬ）を添加した。形成された固体を濾過し、Ｈ_２Ｏおよびトルエンで洗浄し、次いで、高真空下で一晩乾燥させて、キノリン（１５．０ｇ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４４０（Ｍ^＋＋１）。

【0449】

【化183】

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工程５：キノリン（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、トリペプチドブロシラート（１．７８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．８５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰを、６５℃で３時間３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性有機物の蒸発後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エステル（１．６４ｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９１４（Ｍ^＋＋１）。

【0450】

工程６：エステル（６．２９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。室温で１００分間の撹拌後、１００ｍＬのトルエンを添加し、次いで、混合物を濃縮した。粗物質を飽和ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭとの間で分配し、次いで、ＤＣＭで抽出した。揮発性有機物の除去後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（６５〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、フェノール（４．５０ｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝７９３．７（Ｍ^＋＋１）。

【0451】

【化184】

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工程７：フェノール（５２０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびブロミド（２３１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物を５０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。揮発性有機物の除去後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（８０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エステル（６００ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１００５．７（Ｍ^＋＋１）。

【0452】

【化185】

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工程８：エステル（６００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、次いで、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間の撹拌後、トルエン（６ｍＬ）を添加し、反応物を濃縮した。高真空下で３０分間の乾燥後、得られた固体をＴＨＦ（５．３７ｍＬ）に溶解した。混合物に、ＭｅＯＨ（１．７９ｍＬ）および２Ｎ ＬｉＯＨ（３．５８ｍＬ）を添加した。４０℃で６５分間の撹拌後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（３．８ｍＬ）で中和し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物６０（３０１ｍｇ、５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），５．８０−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），４．４９−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．０６−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，８Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２４（ｄ，６Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．２９−０．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝８９１（Ｍ^＋＋１）。

【0453】

（実施例６１）化合物６１の調製

【0454】

【化186】

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工程１：Ｎ_２パージしたフラスコに、フェノール（６０４ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、クロリド（１７０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この混合物にＤＭＦ（７ｍＬ）を添加し、均一な混合物を６５℃の予熱油浴中で加熱した。３０分後、ＬＣ／ＭＳによると反応は４０％未満完了した。６時間後、反応は完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３×１００ｍＬの５％ＬｉＣｌ、１００ｍＬの半飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）、およびブラインで洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。粗メチルエステルを、次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ＝９０７（Ｍ^＋＋１）。

【0455】

【化187】

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工程２：エステル（６２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をｄＨ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、これを、０℃に冷却したエステルを含むＴＨＦ／ＭｅＯＨの溶液にゆっくり添加した。完全な添加の際、氷浴を除去した。３時間後に反応が完了した。反応物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで中和した。化合物６１を逆相ＨＰＬＣによって反応混合物から直接単離して、オフホワイトの固体として４７２ｍｇを得た（収率７８％）。
ＬＣ／ＭＳ＝８９２（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．２２（ｍ，１２Ｈ），２．９３（ｂｒｓ，８Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｓ，９Ｈ），０．１３−０．０１（ｍ，２Ｈ）。

【0456】

（実施例６２）化合物６２の調製

【0457】

【化188】

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工程１：フェノール（１．１０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２１ｍＬ）の溶液に、ブロミド（１．４０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸セシウム（３．８０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を予熱した浴（５０℃、外部温度、油浴）に入れ、５５分間強く撹拌した。室温への冷却の際、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１回）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１回）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（５０％〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、キノリン（１．７１ｇ、５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ実測値５１５．２８（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_２６Ｈ_３６ＣｌＮ_６Ｏ_３＝５１５．２５）。

【0458】

【化189】

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工程２：トリペプチド酸（３０３ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌した。キノリン（３５９ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＳＯ（３ｍＬ）の溶液を反応混合物に滴下した。得られたスラリーを、室温で１６．５時間撹拌した。酢酸（０．３ｍＬ）で反応を停止させ、逆相ＨＰＬＣ（３０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ−１％ ＴＦＡ）によって精製して、酸を得た（１００ｍｇ、１６％）。ＬＣ／ＭＳ実測値９５８．２７（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_５０Ｈ_７２Ｎ_９Ｏ_１０＝９５８．５４）。

【0459】

【化190】

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工程３：酸（１００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍＬ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（１．０ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１．２５時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ−１％ ＴＦＡ）によって精製して、化合物６２（１０ｍｇ、１１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_３−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｑ，４Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｔ，４Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，２Ｈ），１．１９（ｄ，８Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ実測値８５８．３０（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_４５Ｈ_６４Ｎ_９Ｏ_８＝８５８．４９）。

【0460】

（実施例６３）化合物６３の調製

【0461】

【化191】

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８９．５ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）の酸および１５．５ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む２ｍＬのＤＭＦの溶液を、０℃で２０時間撹拌し、さらなる５ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドを反応物に添加した。得られた溶液を０℃で４２時間撹拌した。溶液を濾過した後、生成物を反復分取ＨＰＬＣによって精製し、精製生成物を凍結乾燥させて、７８．４ｍｇの化合物６３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ａｐｐｔ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１３−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１４−１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９５−１．０６（ｍ，１２Ｈ），０．３５−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝８１１（Ｍ^＋＋１）。

【0462】

（実施例６４）化合物６４の調製

【0463】

【化192】

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工程１：１．０ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のトリペプチド、４４８．９ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のキノリン、および９２０ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を含むＮ−メチルピロリジンを、６５℃の浴中で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した後、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、２相を分離した。水画分を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を水で洗浄し、合わせ、（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、いくらかの夾雑物を含む８６４ｍｇ（７６％）のトリペプチドを得た。ＬＣ／ＭＳ＝８０８（Ｍ^＋＋１）。

【0464】

工程２：８６４ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のメチルエステルおよび１２８．５ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ混合物を含むＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）を、室温で１４．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して、反応物を半分の体積に濃縮した。０．８３ｍＬ（１０．７７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸の添加によって濃縮溶液を酸性化した後、混合物を水（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で希釈し、０℃の浴中で１時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を加熱によってジオキサン−アセトニトリル−水混合物に溶解し、次いで、凍結乾燥させて８１８ｍｇの化合物６４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．７７−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．５６−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｈｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，９Ｈ），０．２７−０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝７９４（Ｍ^＋＋１）。

【0465】

（実施例６５）化合物６５の調製

【0466】

【化193】

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５２０．９ｍｇ（０．５７３ｍｍｏｌ）の化合物６４、８１０ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）のトシルヒドラジド、および７０７ｍｇ（８．６２ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの混合物を含むジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を、９５℃の浴中で１時間撹拌した。反応混合物を、水および少量のＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を５０％メタノール水溶液にて０℃で１時間トリチュレートし、形成された固体を濾過によって単離した。固体をジオキサン、アセトニトリル、および水の混合物に溶解し、２〜３滴のトリフルオロ酢酸の添加によって酸性化し、凍結乾燥させて、４４７ｍｇの化合物６５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｈｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２７−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９４−１．１０（ｍ，１２Ｈ），０．２７−０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝７９６（Ｍ^＋＋１）。

【0467】

（実施例６６）化合物６６の調製

【0468】

【化194】

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工程１：２．７２１ｇ（８．１３ｍｍｏｌ）のメチルエーテルを含む１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液を、室温で撹拌した。次いで、４２ｍＬ（４２ｍｍｏｌ）のＢＢｒ_３を含むＣＨ_２Ｃｌ_２を添加した。得られた混合物を５０℃の浴中で５時間還流し、次いで、さらなる８．４ｍＬ（８．４ｍｍｏｌ）のＢＢｒ_３を含むＣＨ_２Ｃｌ_２を添加した。２時間の還流後、さらなる８．４ｍＬ（８．４ｍｍｏｌ）のＢＢｒ_３を含むＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、得られた混合物を１８時間還流した。得られた混合物を３００ｇの氷に注ぎ、混合物を約１８ｇ（約４５０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの添加によって塩基性化した。２相の分離後、水画分を水（１００ｍＬ）で抽出した。２つの水画分をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、合わせ、濃ＨＣｌを使用して約ｐＨ６にした。得られた混合物を氷浴中で１時間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させた。固体を１００ｍＬ水にて室温で１時間トリチュレートし、形成された固体を濾過し、水で洗浄後、真空下で乾燥させて２．５６６ｇ（９８％）のビスフェノールを得た。

【0469】

工程２：２．４５４ｇ（７．６５ｍｍｏｌ）のビスフェノールおよび６７１ｍｇ（１６．７８ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨの混合物を２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、０℃で４０ｍＬのＤＭＦを添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、０．８０ｍＬ（８．５１ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルメチルエーテルを添加した。得られた混合物を４℃で４８時間撹拌し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）で希釈した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４〜６に調製し、さらなる酢酸エチル（約１Ｌ）で希釈した後、混合物を室温で１時間撹拌した。上部有機画分を、固体を含む下部水画分から分離した。水画分中の固体を酢酸エチル（１Ｌ）で溶解し、有機画分を分離した。２つの有機画分を水（１Ｌ）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２でトリチュレートし、不溶性物質を濾過した。濾液を濃縮し、溶離液としてヘキサン、酢酸エチル、およびメタノールの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、７３２ｍｇのキノリンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７９（Ｍ^＋＋１）。

【0470】

【化195】

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工程３：５９５ｍｇ（０．８３７ｍｍｏｌ）のトリペプチド、３００ｍｇ（０．７９１ｍｍｏｌ）のキノリン、および５４６ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を含む４．２ｍＬのＮ−メチルピロリジンを、を６５℃の浴中で１６．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した後、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、２相を分離した。水画分を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を水（２回）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、いくらかの夾雑物を含む４１０ｍｇ（６１％）のメチルエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝８５２（Ｍ^＋＋１）。

【0471】

工程４：４１０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のエステルおよび１１５ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨの混合物を含むＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を、室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解し、０．４５ｍＬ（５．８４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸の添加によって酸性化した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をジオキサンに溶解し、凍結乾燥させて、３７２ｍｇの化合物６６を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．５７−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｈｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｂｒ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２７−０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝８３８（Ｍ^＋＋１）。

【0472】

（実施例６７）化合物６７の調製

【0473】

【化196】

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工程１：６２８ｍｇ（０．８８１ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩＩ、３１７ｍｇ（０．８３７ｍｍｏｌ）のキノリン、および６３２ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を含む４．４ｍＬのＮ−メチルピロリジンを、６５℃の浴中で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した後、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、２相を分離した。水画分を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を水（２回）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、５０４ｍｇ（７１％）のエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝８５４（Ｍ^＋＋１）。

【0474】

工程２：５０４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のエステルおよび７１ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨの混合物を含むＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を、室温で１５時間撹拌した。さらなる７１ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。溶液を濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、トリフルオロ酢酸の添加によって酸性化した。溶液を水（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を５０％メタノール水溶液（５ｍＬ）中にて０℃で２時間トリチュレートし、濾過した。固体を水で洗浄した後、これらを真空下で乾燥させて５３５ｍｇ（９５％）の化合物６７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．７０（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｈｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．７６−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．９０−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．２８−０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝８４０（Ｍ^＋＋１）。

【0475】

（実施例６８）化合物６８の調製

【0476】

【化197】

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工程１：２．０００ｇ（９．６２ｍｍｏｌ）の酸を含むメタノール（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）のスラリーを、８ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ ＴＭＳＣＨＮ_２を含むエーテルを滴下しながら０℃で撹拌した。０℃で３０分および室温で１０分後、３０℃未満の浴を使用したロータリーエバポレーターを使用して溶液を濃縮し、残渣を真空下でさらに乾燥させた。残渣を含むメタノール（１５ｍＬ）に、３．７５ｍＬ（１６．４ｍｍｏｌ）の２５％ナトリウムメトキシドを含むメタノールを添加し、得られた溶液を７０℃の浴中で１時間還流した。溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィによって精製して、９９７ｍｇのエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝１７４（Ｍ^＋＋１）。

【0477】

工程２：９９２ｍｇのエステルおよび２７４ｍｇ（１１．４４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを含むＴＨＦ（９ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、および水（３ｍＬ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を、約１／３の体積まで濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機洗浄物を水（１×２５ｍＬ）で抽出した。水画分を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、８３５ｍｇ（９２％）の酸を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１６０（Ｍ^＋＋１）。

【0478】

工程３：８２４ｍｇの酸および２７４ｍｇ（５．１８ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨを含むピリジン（５０ｍＬ）の溶液を、約３０分間撹拌した。得られた混合物をフリーザー中で２．５時間撹拌し、次いで、２．５ｍＬの水で反応を停止させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に溶解した。水画分を水（１×１）で抽出した。水画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、４９５ｍｇ（２８％）の酸を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３４１（Ｍ^＋＋１）。

【0479】

工程４：４９５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のアミドおよび３５０ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を含むｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（７．３ｍＬ）を、７５℃で７．５時間撹拌した。１．５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサンを添加した後、混合物を濃縮した。残渣を１Ｎ ＮａＨ_２ＰＯ_４（２５ｍＬ）にて室温で１時間トリチュレートし、濾過した。固体を水で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４２３ｍｇのキノリンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２３（Ｍ^＋＋１）。

【0480】

【化198】

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工程５： ３０２ｍｇ（０．４２４ｍｍｏｌ）のトリペプチド、１３０ｍｇ（０．４０２ｍｍｏｌ）のキノリン、および３０４ｍｇ（０．９３２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を含む３ｍＬのＮ−メチルピロリジンを、６５℃の浴中で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈した後、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、水および酢酸エチルでのさらなる希釈後に、２相を分離した。有機画分を水（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、いくらかの夾雑物を含む１９９ｍｇ（６２％）のエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝７９８（Ｍ^＋＋１）。

【0481】

工程５：３０２ｍｇ（０．４２４ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩＩ、１３０ｍｇ（０．４０２ｍｍｏｌ）のキノリン、および３０４ｍｇ（０．９３２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を含む３ｍＬのＮ−メチルピロリジンを、６５℃の浴中で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈した後、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、水および酢酸エチルでのさらなる希釈後に、２相を分離した。有機画分を水（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチルでのコンビフラッシュを使用したクロマトグラフィによって精製して、いくらかの夾雑物を含む１９９ｍｇ（６２％）のエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝７９８（Ｍ^＋＋１）。

【0482】

１９９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のエステルおよび５９ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨの混合物を含むＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を室温で２０時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、０．３ｍＬ（４．０４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸の添加によって酸性化した。２相の分離後、水画分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１３２ｍｇの化合物６８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．７６（ｂｒ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｍ，９Ｈ），０．９６−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．３０−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝７８４（Ｍ^＋＋１）。

【0483】

（実施例６９）化合物６９の調製

【0484】

【化199】

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１０１ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）のトリペプチド、４４ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）のキノリン、および１０４ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を含む１ｍＬのＮ−メチルピロリジンを、６５℃の浴中で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した後、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。水および酢酸エチルでのさらなる希釈後、２相を分離した。有機画分を水（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、いくらかの夾雑物を含む７１ｍｇのエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝７９６（Ｍ^＋＋１）。

【0485】

７１ｍｇ（０．０９０ｍｍｏｌ）のエステルおよび２１ｍｇ（０．８８１ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨの混合物を含むＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を室温で５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、０．１ｍＬのトリフルオロ酢酸の添加によって酸性化した。２相の分離後、水画分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５４ｍｇの化合物６９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｂｒ，１Ｈ），１．０３（ｍ，９Ｈ），０．３０−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝７８２（Ｍ^＋＋１）。

【0486】

（実施例７０）化合物７０の調製

【0487】

【化200】

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工程１：７．４１３ｇ（４２．２２ｍｍｏｌ）のエステルを含むＴＨＦ（４５ｍＬ）の溶液を、１Ｎ ＬｉＯＨ（４５ｍＬ）を３０分間にわたって添加しながら、０℃の浴中で撹拌した。添加後、溶液を０℃で２時間撹拌し、１３ｍＬ（５２ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌの添加によって酸性化した。得られた混合物を、減圧下で半分の体積まで濃縮した。濃縮混合物を水で希釈した後、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４），濃縮して、５．９７２（９６％）の酸を得た。

【0488】

工程２：３．３４５ｇ（１８．０２ｍｍｏｌ）の粗フェノールおよび７．０５５ｇ（２１．６５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）を、１．９ｍＬ（２０．２２ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルメチルエーテルを添加しながら、室温で撹拌した。混合物を６５℃で５時間撹拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。２層を分離した後、水画分を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機画分を水（３００ｍＬ）で洗浄し、有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３．６１１ｇ（８２％）のアニリンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝２４４（Ｍ^＋＋１）。

【0489】

工程３：７７８ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）の酸および１．１５７ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）のアニリンの混合物を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）を、１．９ｍＬ（５．９０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３を添加しながら、−２５℃の浴中で撹拌した。混合物を−５〜−１５℃で３時間撹拌し、次いで、２．５ｍＬおよび５％ＬｉＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）を添加した。５分後、混合物を濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、１．１３１ｇ（６４％）のアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７３（Ｍ^＋＋１）。

【0490】

工程４：１．０３１ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のアミドを含むＴＨＦ（９．５ｍＬ）およびシクロプロピルアミン（１．９ｍＬ、２７．４２ｍｍｏｌ）の混合物を圧力管に入れ、６５℃の浴中で５時間撹拌し、濃縮した。残渣を水と合わせ、混合物を室温で２４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、生成物を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、７６９ｍｇ（７１％）のアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９４（Ｍ^＋＋１）。

【0491】

工程５：７６７ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のアミンおよび１１９ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱物油中の６０％分散物）を含むトルエン（１１．５ｍＬ）の懸濁液を、１１０℃の浴にて３時間還流後、さらなる４１ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨを添加した。２時間の還流後、さらなる８０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨを添加し、混合物を１時間還流し、次いで、室温に冷却した。懸濁液に、０．３８ｍＬ（６．６４ｍｍｏｌ）の酢酸を含む２．３ｍＬの水溶液を添加し、得られた混合物を０℃の浴中で ３０分間撹拌し、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、６１２ｍｇ（８４％）のキノリンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７６（Ｍ^＋＋１）。

【0492】

【化201】

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工程６：６６３ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）のトリペプチドＩＩＩ、３３２ｍｇ（０．８８３ｍｍｏｌ）のキノリン、および６７４ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を含む６．６ｍＬのＮ−メチルピロリジンを、６５℃の浴中で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液（２６ｍＬ）で希釈した後、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、さらなる５％ＬｉＣｌ水溶液および酢酸エチルを添加し、２相を分離した。水画分を酢酸エチル（１回）で抽出し、２つの有機画分を水（１回）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３５９ｍｇのエステル化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝８５１（Ｍ^＋＋１）。

【0493】

工程７：３５９ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）のエステルおよび２００ｍｇ（８．３５ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨの混合物を含むＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）を、室温で１６時間撹拌した。トリフルオロ酢酸の添加によって溶液を酸性化した後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、回収した生成物をトリフルオロ酢酸で凍結乾燥させて、２６１ｍｇの化合物７０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．７８（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．４−２．９（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９４−１．１１（ｍ，１２Ｈ），０．８５−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｂｒ，２Ｈ），０．２８−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝８３７（Ｍ^＋＋１）。

【0494】

（実施例７１）化合物７１の調製

【0495】

【化202】

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５５７ｍｇ（０．７８４ｍｍｏｌ）のトリペプチド、２７９ｍｇ（０．７４１ｍｍｏｌ）のキノリン、および５６３ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を含む５．６ｍＬのＮ−メチルピロリジンを、６５℃の浴中で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、５％ＬｉＣｌ水溶液（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）でのさらなる希釈後に２相を分離した。水画分を酢酸エチル（１回）で抽出し、２つの有機画分を水（１回）で洗浄し、合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２８８ｍｇ（４６％）のエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝８４９（Ｍ^＋＋１）。

【0496】

２８８ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）のエステルおよび４１ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨの混合物を含むＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、および水（４ｍＬ）を、室温で１６時間撹拌した。トリフルオロ酢酸の添加によって溶液を酸性化した後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、回収した生成物をトリフルオロ酢酸で凍結乾燥させて、２３８ｍｇの化合物７１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．７７−５．９６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．６２（ｍ，３Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５５−２．０６（ｍ，５Ｈ），１．２７−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｍ，９Ｈ），０．８０−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｂｒ，２Ｈ），０．３０−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ＝８３５（Ｍ^＋＋１）。

【0497】

（実施例７２）化合物７２の調製

【0498】

【化203】

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工程１：２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールを、Ｃｏｔｔｌｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６，２８９由来の修正手順にしたがって、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オールから調製した。−５℃（外部温度、ＮａＣｌ／氷浴）の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（２５０ｍＬ、２．６１ｍｏｌ、１．７６当量）の水溶液（４００ｍＬ）に、エチレンオキシド（６５．２５ｇ、１．４８ｍｏｌ、−７８℃で濃縮）を添加した。溶液を１６時間にわたって撹拌し、その間に温度を室温に加温した。真空下でＨ_２Ｏを除去し、残存する２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オールを蒸留した。粗残渣をボイルしたＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンの添加によって沈殿させて、無色結晶として２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールを得た（１４５．５ｇ、７４％）。ＬＣ／ＭＳ実測値１３４．０３（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_６Ｈ_１６ＮＯ_２＝１３４．１２）。

【0499】

工程２：３，３−ジメチルモルホリンを、Ｃｏｔｔｌｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６，２８９由来の修正手順にしたがって、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールから調製した。３℃（内部温度、氷浴）のＨ_２ＳＯ_４（１１０ｍＬ、２．０６ｍｏｌ、１．８５当量）に、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１４５．５ｇ、１．０９ｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加した。反応物の内部温度が７０℃に上昇した。得られた溶液を、１８５℃（内部温度、油浴）に２時間加熱し、その間に溶液が褐色になる。室温への冷却の際、Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加し、その後、溶液のｐＨが塩基性になるまで固体ＮａＯＨをゆっくり添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、二相混合物を１５時間強く撹拌した。次いで、溶液をセライトで濾過し、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。得られた有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した（圧力＞８０ｔｏｒｒ）。粗生成物を蒸留して（７６℃、９８ｔｏｒｒ）、無色オイルとして３，３−ジメチルモルホリンを得た（４６．０ｇ、３６％）。ＬＣ／ＭＳ実測値１１６．０４（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_６Ｈ_１４ＮＯ＝１１６．１１）。

【0500】

工程３：−７８℃（外部温度、アセトン／ＣＯ_２（ｓ））の３，３−ジメチルモルホリン（１２．１５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１７ｍＬ）を含む圧力容器中に、エチレンオキシド（６．２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、１．２当量、−７８℃で濃縮）を添加した。溶液を密封し、２０時間にわたって撹拌し、その間に温度を室温に加温した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を蒸留して（７５℃、０．５ｔｏｒｒ）、約１５％の３，３−ジメチル−モルホリンが夾雑する無色オイルとして２−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノール（１４ｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ実測値１６０．１０（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_８Ｈ_１８ＮＯ_２＝１６０．１３）。

【0501】

工程４：２−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノール（７．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ_４（１６．４ｇ、４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＰＰｈ_３（１２．９ｇ、４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＴＨＦ（７５ｍＬ）の溶液を滴下した。得られたスラリーを室温で１９時間撹拌し、その時点でスラリーをヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られたオイルをＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。次いで、溶液をＮａＨＣＯ_３（水性、飽和）およびブラインで２回洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を蒸留して（６５℃、０．５ｔｏｒｒ）黄色オイルとして４−（２−ブロモ−エチル）−３，３−ジメチル−モルホリン（５．４ｇ、５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ３．６９（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ実測値２２２．０２（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_８Ｈ_１７ＢｒＮＯ＝２２２．０５）。

【0502】

【化204】

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工程５：トリペプチド中間体（５０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に、４−（２−ブロモ−エチル）−３，３−ジメチル−モルホリン（１６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。スラリーを５０℃（外部温度、油浴）に４５分間加熱した。ＨＰＬＣによって反応が完了したと判断されるまで、さらなる４−（２−ブロモ−エチル）−３，３−ジメチル−モルホリン（４１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）の混合物に溶解し、これにＬｉＯＨ（１Ｎ（水性）、３．２ｍＬ、５当量）を添加した。スラリーを室温で１２時間撹拌し、その時点でＨＣｌ（１Ｎ、３．２ｍＬ）を添加し、溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（３０〜９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、黄色粉末として化合物７２を得た（４９８ｍｇ、８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_３−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ，回転異性体の４：１混合物）主な回転異性体）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄｔ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），３．９５−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ実測値９２０．１５（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_４７Ｈ_６３ＣｌＮ_７Ｏ_１０＝９２０．４３）。

【0503】

（実施例７３）化合物７３の調製

【0504】

【化205】

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化合物７２（１６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（３．６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７．５当量）およびＮａＯＡｃ（２２１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。反応混合物を、９５℃（外部温度、油浴）に１．２５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（２０〜６５％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、黄色粉末として化合物７３を得た（３５ｍｇ、２１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_３−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ，回転異性体の４：１混合物）主な回転異性体：δ８．５９回転異性体（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），３．９５−４．２１（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ実測値９２２．１５（Ｍ^＋＋Ｈ，Ｃ_４７Ｈ_６５ＣｌＮ_７Ｏ_１０＝９２２．４５）。

【0505】

（実施例７４）化合物７４の調製

【0506】

【化206】

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工程１：オーバーヘッドスターラーおよび還流冷却器を取り付けた三つ口フラスコに、マロン酸（２５．４ｇ、２４４ｍｍｏｌ）およびｍ−アニシジン（２７ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、オキシ塩化リン（３３．５ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。気体発生の終了後、スラリーを９５℃にゆっくり加熱し、３０分間撹拌した。次いで、得られたフォームを室温に冷却し、オキシ塩化リン（１００ｍＬ、７３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。氷浴中で冷却後、氷水をゆっくり添加して残存するオキシ塩化リンの反応を停止させ、その後、溶液がｐＨ８に到達するまで５Ｎ ＮａＯＨを添加した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を回収した。次いで、有機相を水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥および濃縮後、粗残渣をシリカ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、ジクロリドを得た。

【0507】

工程２：ジクロリドを硫酸（１５０ｍＬ）に溶解し、１６０℃の油浴中で２時間加熱した。室温への冷却後、混合物を氷水に注いだ。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、次いで、有機相を水でおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、フェノール（２工程で１８．４ｇ、３５％）を得た。

【0508】

工程３：フェノール（２．１３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を含む１−メチル２−ピロリジノン（５ｍＬ）にピラゾール（１．３７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１５℃に一晩加熱した。室温への冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（２．９２ｇ、９７％）を得た。

【0509】

工程４：上記で得たフェノール（２．９２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２．１６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．９４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃に一晩加熱した。室温への冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、キノリン中間体（１．５４ｇ、３８％）を得た。

【0510】

【化207】

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工程５：トリペプチド（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、固体ＫＯｔＢｕ（３５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間の撹拌後、キノリン中間体（３８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。次いで、酢酸（７００μＬ）で反応を停止させ、ＨＰＬＣによって精製して、化合物７４（１６１ｍｇ、１８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），，４．７１（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ），１．３８−１．０２（ｍ，５Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．４０−０．３７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ_４５Ｈ_６３Ｎ_８Ｏ_９について計算したＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８５９．５，実測値８５９．２。

【0511】

（実施例７５）化合物７５の調製

【0512】

【化208】

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トリペプチド（４５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、固体ＫＯｔＢｕ（５８２ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間後、キノリン（４３７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。酢酸（４００μＬ）で反応を停止させ、次いで、ＨＰＬＣによって精製して、化合物７５（６３２ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），５．８６−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１３−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．４０−０．３７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ_４５Ｈ_６１Ｎ_８Ｏ_９について計算したＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８５７．５，実測値８５７．２。

【0513】

（実施例７６）化合物７６の調製

【0514】

【化209】

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１−｛［１−［２−（ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルオキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（５−イソプロピルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（１ｍＬ）を、６５℃で３時間撹拌した。混合物をＴＦＡ（０．１６ｍＬ）で中和し、ＨＰＬＣによって精製してエステルを得た。これをメタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、および水酸化リチウム水溶液（１２０ｍｇ／３ｍＬ）に溶解した。混合物を４５℃で１時間撹拌し、濃縮して揮発性溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、化合物７６（５．５ｍｇ、５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝８１０．５（Ｍ^＋＋１）。

【0515】

（実施例７７）化合物７７の調製

【0516】

【化210】

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工程１：１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、アセトン（７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、および酢酸（１２ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（２８０ｍＬ）に、氷水浴で冷却しながら、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、５０℃で３時間撹拌した。室温への冷却後、１０Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を滴下し、１時間穏やかに撹拌した。デカンテーションによって透明な溶液を単離した。ゴム状残渣をＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。全ＴＨＦ溶液を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色オイルとしてイソプロピル−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（８．５ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３４（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）。

【0517】

工程２：２，４−ジクロロ−７−メトキシ−キノリン（１．３４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびイソプロピル−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１．１０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で撹拌しながら、１１５℃で３時間加熱した。約２０分の加熱後、管内の上昇した圧力を、ニードルの使用によって放出した。次いで、混合物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムにロードした。ジクロロメタンおよびメタノールでの溶離により、［１−（４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イソプロピル−アミン（１．５３ｇ、８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３１７．２（Ｍ^＋＋１）。

【0518】

工程３：［１−（４−クロロ−７−メトキシ−キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イソプロピル−アミン（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム一水和物（１．０ｇ）の混合物を含む酢酸（５ｍＬ）を、１３０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、［１−（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イソプロピル−アミン（０．０９ｇ、１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２９９．１（Ｍ^＋＋１）。

【0519】

【化211】

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工程４：トリペプチド（４２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、［１−（４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−イソプロピル−アミン（１７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（２ｍＬ）を、６５℃で１６時間撹拌した。この混合物に、ＬｉＯＨ水和物（４００ｍｇ）の水溶液（３ｍＬ）を添加した。４０℃で撹拌しながら、混合物がほぼ均一になるまでメタノールを添加し、次いで、２時間撹拌した。揮発性溶媒の除去後、混合物を酢酸エチルと３％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。水溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和後、有機層を取り出した。水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として化合物７７を得た（２６０ｍｇ、５１％）。^ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｑ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７５８．５（Ｍ^＋＋１）。

【0520】

（実施例７８）化合物７８の調製

【0521】

【化212】

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中間体ＩＩＩの使用を除いて化合物７７の調製手順に類似の手順にしたがって、化合物７８を得た。^ＩＨ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ，交換可能），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ），１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝７６０．５（Ｍ^＋＋１）。

【0522】

（実施例７９）化合物７９の調製

【0523】

【化213】

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化合物７９を、上記の手順に従うことによって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ，交換可能），８．６２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｔ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ），１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８０４．７（Ｍ^＋＋１）。

【0524】

（実施例８０）化合物８０の調製

【0525】

【化214】

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工程１：トリペプチド（８３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（３−イソプロピルアミノ−ピラゾール−１−イル）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キノリン−４−オール（４１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（４ｍＬ）を、６５℃で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と３％ＬｉＣｌ（３０ｍＬ）との間で分配した。水層を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、濃縮した。

【0526】

工程２：上記のように形成された粗カップリング生成物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。この二相性溶液に、穏やかに撹拌しながら中間体Ｉ（３４４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（３ｍＬ）の溶液を滴下した。酢酸エチル層を取り、濃縮した。

【0527】

工程３：次いで、得られた残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、およびＬｉＯＨ一水和物（１．０ｇ）を含む水（１０ｍＬ）に再溶解し、４５℃で１時間撹拌した。揮発性溶媒の除去後、溶液を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ５に中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、所望の画分の凍結乾燥後に淡黄色固体として化合物８０（ＴＦＡ塩として６３２ｍｇ、５７％）を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ，交換可能），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８０２．７（Ｍ^＋＋１）。

【0528】

（実施例８１）化合物８１の調製

【0529】

【化215】

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工程１：ブロシラートメチルエステル（１．４１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（６．５ｍＬ）に、酢酸（０．３５ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、６５℃で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）と３％ＬｉＣｌ水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を乾燥するまで濃縮し、メタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解した。水酸化リチウム水溶液（１．０ｇ／１０ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム溶液（０．５ｇ／５ｍＬ）を添加し、４５℃で２時間撹拌した。揮発性溶媒の除去後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加した。水層を６Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ２に中和した。次いで、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮して、無色固体としてアルコールを得た（９２０ｍｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ＝４９０．３（Ｍ⁻−１）。

【0530】

【化216】

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工程２：アルコール（４２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液に、１．０Ｍカリウムｔ−ブトキシドを含むＴＨＦを添加し、室温で３０分間撹拌した。｛１−［４−クロロ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−イソプロピル−アミン（４４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸で中和し、濃縮して揮発性溶媒を除去した。残渣をＨＰＬＣに供して、凍結乾燥の際に帯黄色固体として化合物８１を得た（ＴＦＡ塩として３４０ｍｇ、３５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８−４．１（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，４Ｈ）２．６８（ｍ，２Ｈ），１．１−２．１（ｍ，２８Ｈ，イソプロピルＭｅについての１．３０ｐｐｍにＪ＝６．３Ｈｚのダブレットを含む），０．３９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８７１．６（Ｍ^＋＋１）。

【0531】

（実施例８２）化合物８２の調製

【0532】

【化217】

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工程１：アミド（１８．８ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を添加した。次いで、反応混合物を１１５℃の予熱浴中に入れ、５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、氷浴でさらに冷却した。形成された小さな針状結晶を真空濾過によって単離し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、高真空下に１６時間おいた。塩酸塩の収量は１０．１ｇ（６７％）であった。ＬＣ／ＭＳ＝１５８．３（Ｍ^＋＋１）。

【0533】

【化218】

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工程２：アミン（１０．１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を、１ＭのＢＢｒ_３を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（１６３ｍＬ、０．１６３ｍｏｌ）の溶液に溶解した。これにより、大量に発煙およびガス放出が生じた。反応物を４０℃の予熱浴中に入れた。反応物のＮ_２ラインを、ＣａＳＯ_４を充填した乾燥管と交換した。反応物を８時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。翌日、ＬＣ／ＭＳによって判断したところ、反応は完了していた。反応物を氷浴に入れ、ＭｅＯＨを非常にゆっくり添加し、大量のＨＢｒガスが形成された。反応物は、最終的に、白色懸濁液が形成されるにつれて非常に高粘度になった。全てが溶液になるまで、さらなるＭｅＯＨをこの懸濁液に添加した。次いで、これを白色シロップになるまで濃縮した。これをｄＨ_２Ｏに溶解し、この溶液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。純粋なフェノールを含んでいたので、これらの洗浄物を確保した。次いで、水層を固体ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７にし、さらなるＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。これらの有機洗浄物を合わせ、ブラインで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。フェノールを、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによってこの残渣から単離した。この物質を純粋なフェノールを含む元のＥｔＯＡｃ抽出物と合わせて、７．０７ｇ（９５％）のわずかにオフホワイトの固体を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１４４．３（Ｍ^＋＋１）。

【0534】

【化219】

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工程３：フェノール（３．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９．４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を充填したフラスコに、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）を添加し、次いで、ＭｅＯＥｔＢｒ（２．５２ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を６５℃の予熱浴中に入れた。反応物を４．２５時間撹拌し、さらなるＭｅＯＥｔＢｒ（２００μＬ、０．００２１ｍｏｌ）を添加した。さらなる１時間の撹拌後、反応物を室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃと５％ＬｉＣｌ（水溶液）との間で分配した。形成された固体を、混合物へのｄＨ_２Ｏの添加によって溶解した。層を分離し、有機層をさらなる５％ＬｉＣｌ（水溶液）（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、フェノール性エーテルを無色液体として残渣から単離した（４．７ｇ、９８％）。ＬＣ／ＭＳ＝２０２．２（Ｍ^＋＋１）。

【0535】

【化220】

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工程４：アニリン（４．７ｇ、０．０２３ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（５．５８ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で２時間撹拌させた。次いで、反応物を濃縮して、溶液から白色固体が沈殿した。全てをＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、白色固体としてイソチオシアナートを単離した（５．３６ｇ、９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。

【0536】

【化221】

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工程５：氷浴中で冷却したＮａＨのスラリー（鉱物油の６０％分散物）（１．０６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２０ｍＬ）に、マロン酸ジエチル（３．３４ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）を滴下した。次いで、氷浴を除去し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を氷浴中で冷却し、イソチオシアナート（５．３６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、ゆっくりとした一連の流れで添加した。イソチオシアナートおよびＴＨＦの溶液が作製されたフラスコを、さらなるＴＨＦ（２０ｍＬ）でリンスし、これも反応物に添加した。次いで、冷浴を除去し、反応物を３時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、得られた黄色フォームを高真空下に一晩おいた。

【0537】

上記合成生成物を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液を−４５℃に冷却した。ヨウ化エチル（２．１３ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を、反応物にゆっくり滴下した。反応物を−４５℃の浴中で２時間撹拌し、次いで、加温したままにし、一晩撹拌した。反応物をｄＨ_２Ｏで希釈することによって不透明になり、これは白色沈殿を含んでいた。次いで、反応を停止させた反応物をＥｔ_２Ｏおよびヘキサンの１：１混合物で抽出し、その後にＥｔ_２Ｏで抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、５％ＬｉＣｌ水溶液（２回）で逆抽出した。有機物を合わせ、ブラインで抽出し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いで、乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによってワックス状結晶性固体としてこの残渣からＳ−アルキル化化合物およびＮ−アルキル化化合物の混合物を単離した（９．１１ｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｒ_Ｔ＝３．９５）＝４３２．２（Ｍ^＋＋１）；ＬＣ／ＭＳ（ＲＴ＝４．０２）＝４３２．０（Ｍ^＋＋１）。

【0538】

【化222】

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工程６：Ｓ−アルキル化化合物およびＮ−アルキル化化合物（９．１ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の混合物をＰｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液を３２０℃の予熱砂浴中に入れた。内部温度２２０℃で１７分後、ＴＬＣ分析によって反応が完了していると判断された。反応物を室温に冷却し、シリカゲルカラムへの反応物の直接ローディングによってキノリンを単離した。１００％ヘキサンの溶離液を使用して、Ｐｈ_２Ｏを溶離した。次いで、溶離液中のＥｔＯＡｃの比率を３５％にすることによってキノリンをカラムから溶離した。キノリンを白色結晶固体として単離した（６．８ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ＝３８６．２（Ｍ^＋＋１）。

【0539】

【化223】

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工程７：キノリン（６．８ｇ、０．０１７６ｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）と混合した。次いで、ＭｅＯＨを添加し（４０ｍＬ）、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（８８ｍＬ、０．０８８ｍｏｌ）を一度に添加した。全てが溶液になり、反応物を加熱した。次いで、反応物を８５℃の予熱浴中に入れ、１９．５時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってチェックした。完全に反応しなかったので、さらなるＮａＯＨ（１．２ｇを含む２０ｍＬのｄＨ_２Ｏ）を添加し、反応物を撹拌し続けた。さらに４時間後、還流冷却器を除去し、反応物中のいくらかの有機溶媒の蒸発によって反応物を濃縮した。次いで、還流冷却器を反応フラスコに戻し、さらに１０時間加熱し続けた。反応物を室温に冷却させ、一晩撹拌した。この時点で、ＬＣ／ＭＳによって判断したところ、完全に反応していた。反応物を氷浴に入れ、４Ｎ ＨＣｌでｐＨ４にした。これによって反応停止した反応物が沈殿を伴って粘度が高くなった。これをＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに懸濁した。真空濾過によって白色固体を単離して、鮮白色固体としてカルボン酸を得た（３．８４ｇ、６１％）。ＬＣ／ＭＳ＝３５８．１（Ｍ^＋＋１）。

【0540】

【化224】

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工程８：カルボン酸（３．８４ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）をＰｈ_２Ｏ（３２ｍＬ）に懸濁した。この混合物を、３１０℃の予熱砂浴中に入れた。内部温度が１５０℃に到達した時、カルボン酸は溶液になった。反応物を内部温度２５０℃に１５分間保持し、次いで、室温に冷却した。冷却の際に、溶液から固体が沈殿した。これらの固体を真空濾過によって単離し、濾過ケーキをヘキサンで洗浄して、淡黄色固体として脱カルボキシル化キノリンを得た（３．１９ｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ＝３１４．２（Ｍ^＋＋１）。

【0541】

【化225】

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工程９：脱カルボキシル化キノリン（２．５９ｇ、０．００８３ｍｏｌ）をＤＭＦ（２８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．１ｇ、０．０２４９ｍｏｌ）を添加し、３分後にＰＭＢＣｌ（１．６９ｍＬ、０．０１２４５ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応は完了したと判断された。５％ＬｉＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃの添加によって反応を停止させた。水層をｄＨ_２Ｏで希釈し、層を分離した。有機層をｄＨ_２Ｏ（１回）、５％ＬｉＣｌ（水溶液）（３回）、およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４およびＭｇＳＯ_４の混合物で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣からＰＭＢ保護キノリンを単離した（２．０４ｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ＝４３４．１（Ｍ^＋＋１）。

【0542】

【化226】

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工程１０：ＰＭＢ保護キノリン（２．０ｇ、０．００４６１ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．５９ｇ、０．００９２２ｍｏｌ）を一度に添加した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。さらなるｍＣＰＢＡ（７００ｍｇ）を３０分後および３時間後（１８０ｍｇ）に反応物に添加した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。３．５時間後、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＳＯ_３（水溶液）を反応物に添加した。全固体がこれら２つの層に溶解した。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＳＯ_３（水溶液）（１回）および２Ｎ ＮａＯＨ（２回）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮して、結晶性白色固体としてスルホンを得た（２．１９ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ＝４６６．１（Ｍ^＋＋１）、４８８．２（（Ｍ^＋＋２３）。

【0543】

【化227】

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工程１１：スルホン（６００ｍｇ、０．００１２９ｍｏｌ）を含むフラスコに、ｉＰｒ−アミノピラゾール（１．６ｇ、０．０１２８８ｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを１１５℃の予熱油浴中に入れた。反応物を２４時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応物をｄＨ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を、ｄＨ_２Ｏ（１回）、ブライン（１回）で抽出し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、キノリン生成物を、最初にＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって大部分の夾雑物を除去し、次いで、カラムをＭｅＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物でフラッシングして依然として不純な生成物を回収することによって半精製した。逆相ＨＰＬＣによって精製を終了して、黄色固体として生成物キノリンを得た（２５０ｍｇ、５１％）。ＬＣ／ＭＳ＝３７７．１（Ｍ^＋＋１）。

【0544】

【化228】

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工程１２：丸底フラスコに、キノリン（２３６ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩＩ（４４６ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を充填した。ＮＭＰ（３．２ｍＬ）を添加し、反応フラスコを６５℃の油浴に入れた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。５．５時間後、それ以上反応は進行しなかった。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとｄＨ_２Ｏとの間で分配した。層を分離し、次いで、有機相をｄＨ_２Ｏ（１回）、５％ＬｉＣｌ（水溶液）（３回）、およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４およびＭｇＳＯ_４の混合物で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって白色固体としてカップリング生成物を単離した（４６５ｍｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ＝８５２．１（Ｍ^＋＋１）。

【0545】

【化229】

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工程１３：メチルエステル（４６５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）に溶解した。個別のフラスコ中に、ＬｉＯＨ（１１４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を含むｄＨ_２Ｏ（９００μＬ）の溶液を調製し、室温で第１のフラスコに添加した。次いで、反応フラスコを３２℃の油浴中に入れた。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。６時間後、反応物を室温に冷却した。反応物を２Ｎ
ＨＣｌで中和し、ＭｅＯＨで明澄化した。混合物をフリーザー中で一晩保存した。化合物８２を逆相ＨＰＬＣによって混合物から単離し、次いで、凍結乾燥させて、黄色粉末（４３４ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝８３９．０（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５１（五重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，１２Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，１Ｈ）。

【0546】

（実施例８３）化合物８３の調製

【0547】

【化230】

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工程１：丸底フラスコに、キノリン（２８８ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩＩ（６５４ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（５２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、この混合物をＮＭＰに懸濁した。次いで、反応物を６５℃の浴中に入れ、７．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ｄＨ_２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。次いで、有機層を、ｄＨ_２Ｏ（１回）、５％ＬｉＣｌ（水溶液）（３回）、およびブライン（１回）で抽出した。次いで、有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４およびＭｇＳＯ_４の混合物で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって白色固体として残渣からカップリング生成物を単離した（５９０ｍｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ＝７８７．７（Ｍ^＋＋１）。

【0548】

【化231】

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工程２：メチルエステル（５９０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、次いで、ＬｉＯＨ（１５７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を含むｄＨ_２Ｏ（３．７５ｍＬ）の溶液を滴下した。次いで、氷浴を除去し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を氷浴中で再度冷却し、１Ｎ ＨＣｌを使用して反応物のｐＨをｐＨ１〜２にした。溶液は、細かい白色固体を伴って不透明になった。反応物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮して、白色フォームとして化合物８３を得た（５９８ｍｇ）。１０６ｍｇの粗化合物８３を逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで、凍結乾燥させて、白色粉末（８８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝７７３．５（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｔ，Ｊ＝１９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９８（四重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７，（四重線，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５６（五重線，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｍ，２Ｈ）。

【0549】

（実施例８４）化合物８４の調製

【0550】

【化232】

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化合物８３（４９０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６．３４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｄＨ_２Ｏ（６３４μＬ）、ｐＴｏｌＳＯ_２ＮＨＮＨ_２（８８４ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮａＯＡｃ（７８０ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を９５℃の浴中に入れ、１．７５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、化合物８４を逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで、凍結乾燥させて、オフホワイトの粉末（２７０ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝７７５．７（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＤ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，１２Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３２（五重線，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）。

【0551】

（実施例８５）化合物８５の調製

【0552】

【化233】

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工程１：キノリン（４５０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、２１％ＮａＯＥｔのエタノール溶液（１．１０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した後、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。２層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３８５ｍｇ（９６％）のＰＭＢ保護エトキシキノリンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１８（Ｍ^＋＋１）。

【0553】

工程２：ＰＭＢ保護キノリン３８５ｍｇ（０．９２３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５．０ｍＬ）およびＴＦＡ（５．０ｍＬ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応が進行するにつれて、無色から紫色に変化する。溶液を減圧下で濃縮し、５％重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ８に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、２５４ｍｇ（９２％）のヒドロキシルキノリンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝２９８（Ｍ^＋＋１）。

【0554】

【化234】

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工程３：中間体ＩＩＩ（８００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、キノリン（３３２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８０２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（５ｍＬ）を、６５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、５％ＬｉＣｌ（３×２０ｍＬ）、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、６８５ｍｇ（７９％）のエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝７７３（Ｍ^＋＋１）。

【0555】

工程４：エステル（６８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ一水和物（２１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物を、３５℃で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ２に調整した。メタノール（５ｍＬ）を混合物に添加し、溶離液としてアセトニトリル０．１％のＴＦＡ溶液および水０．１％のＴＦＡ溶液の混合物を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３２３ｍｇ（４８％）の化合物８５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ，１Ｈ），４．５３−４．３５（ｂｒ，５Ｈ），４．２４（ｂｒ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５２（ｂｒ，４Ｈ），１．４３−１．３６（ｂｒ，４Ｈ），１．３１−１．２１（ｂｒ，２Ｈ），１．１３−１．０３（ｂｒ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，１Ｈ），０．２１−０．０２（ｂｒ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝７６０（Ｍ^＋＋１）。

【0556】

（実施例８６）化合物８６の調製

【0557】

【化235】

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工程１：ＮａＨ（２１４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（３．５ｍＬ）に、２−メトキシエチルアルコール（２５３μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、キノリン（５３４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）の溶液を添加し、得られた溶液を１０分間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、得られた混合物を５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した後、２層を分離し、水画分をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、５０４ｍｇ（９８％）のＰＭＢ保護ビス−メトキシエトキシキノリンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝４４８（Ｍ^＋＋１）。

【0558】

工程２：ＰＭＢ保護キノリン５０４ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５．０ｍＬ）およびＴＦＡ（５．０ｍＬ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。反応が進行するにつれて、無色から紫色に変化する。溶液を減圧下で濃縮し、５％重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ８に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、３６７ｍｇ（１００％）のヒドロキシルキノリンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２８（Ｍ^＋＋１）。

【0559】

【化236】

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工程３：中間体ＩＩＩ（８００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、キノリン（３６７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８０２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（５ｍＬ）を、６５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および５％ＬｉＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。２層を分離し、水画分をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＬｉＣｌ（３×２０ｍＬ）、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した後、これを乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、８２９ｍｇ（９２％）のエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ＝８０３（Ｍ^＋＋１）。

【0560】

工程４：エステル（８２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ一水和物（２１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物を、３５℃で３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ２に調整した。メタノール（５ｍＬ）を混合物に添加し、溶離液としてアセトニトリル０．１％のＴＦＡ溶液および水０．１％のＴＦＡ溶液の混合物を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、５２８ｍｇ（６６％）の化合物８６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ，１Ｈ），４．５９−４．３６（ｂｒ，５Ｈ），４．２２（ｂｒ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，Ｈ），１．５８−１．５０（ｂｒ，４Ｈ），１．４２−１．２３（ｂｒ，４Ｈ），１．１−１．０５（ｂｒ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｓ，１Ｈ），０．１９−０．２（ｂｒ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝７９０（Ｍ^＋＋１）。

【0561】

（実施例８７）化合物８７の調製

【0562】

【化237】

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工程１：ジヒドロキシキノリン（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（７９２ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。これを０℃で３０分間撹拌し、その後に４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸（１．３６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび３％ＬｉＣｌ水溶液で希釈した。２層を分離し、水画分をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１．４６ｇ（４３％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１５（Ｍ^＋＋１）。

【0563】

【化238】

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工程２：化合物８７（ＴＦＡ塩として５７０ｍｇ、７４％）を、大環状トリペプチド（１．２ｇｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、不純物３０％未満）およびキノリン（５００ｍｇ、０．９６５、不純物２０％）を使用した化合物８２の調製手順に類似の手順によって得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．７（ｂ，１Ｈ），４．７８−４．６２（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．２９−４．０７（ｍ，７Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．１０−２．０４（ｍ，３４Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．４２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８８８．７（Ｍ^＋＋１）。

【0564】

（実施例８８）化合物８８の調製

【0565】

【化239】

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工程１：保護ヒドロキシプロリン（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、ＰＤＣ（２３．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、および１０ｇの４Ａモレキュラーシーブの混合物を含むジクロロメタン（１５０ｍＬ）を、室温で４日間撹拌した。これをＣｅｌｉｔｅのパイルで濾過し、さらなるジクロロメタンを使用してパッドを洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、７．８６ｇ（７９％）の所望のケトンを得た。ＬＣ／ＭＳ＝１４４（Ｍ^＋＋１−Ｂｏｃ）。

【0566】

工程２：ケトン（４．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の混合物を含むジクロロメタン（８０ｍＬ）を、ＤＡＳＴ（５．８ｍＬ、４４．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加しながら、Ｎ_２下にて−７８℃で撹拌した。混合物を室温に加温させ、２４時間撹拌した。反応混合物の反応を氷水で停止させた。２層を分離した後、水画分をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４．３７ｇ（９３％）のジフルオロ化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１６６（Ｍ^＋＋１−Ｂｏｃ）。

【0567】

工程３：ジフルオロ−エステル（４．３７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）を、１Ｍ ＤＩＢＡＬを含むＴＨＦ（３６．３ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下しながら、Ｎ_２下にて−７８℃で撹拌した。混合物を室温に加温させ、４８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和酒石酸カリウムナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、２相が明確になるまで、得られた混合物を３０分間強く撹拌した。２層を分離した後、水画分をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をブラインで乾燥させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１．５６ｇ（４０％）のアルコールを得た。ＬＣ／ＭＳ＝１３８（Ｍ^＋＋１−Ｂｏｃ）。

【0568】

【化240】

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工程４：前の工程のトリペプチド（５００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）およびアルコール（１７５ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（２６１ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．１９１ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を、３時間還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、６２８ｍｇ（９９％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１０３１．３（Ｍ^＋＋１）。

【0569】

【化241】

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工程５：上記Ｂｏｃ保護化合物を、４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９３０．２（Ｍ^＋＋１）。

【0570】

工程６：上記化合物を、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（４６２ｍｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶液をＴＦＡで酸性化し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ビス−ＴＦＡ塩として５００．８ｍｇ（２工程で７６％）の化合物８８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｂ，１Ｈ），４．９０−４．５５（ｍ，５Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．００−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，１０Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９１６．２（Ｍ^＋＋１）。

【0571】

（実施例８９）化合物８９の調製

【0572】

【化242】

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工程１：実施例８８の工程５の手順によってＢｏｃ保護を行った。

【0573】

工程２：上記脱Ｂｏｃ化合物を含む１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）の溶液に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、粗メチル化化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９４４．２（Ｍ^＋＋１）。

【0574】

工程３：上記メチル化化合物を、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（５００ｍｇ）を含む水（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶液をＴＦＡで酸性化し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ビス−ＴＦＡ塩として５１０ｍｇ（３工程で６９％）の化合物８９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｂ，１Ｈ），４．９０−４．５０（ｍ，５Ｈ），４．３０−３．６８（ｍ，７Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，１０Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９３０．２（Ｍ^＋＋１）。

【0575】

（実施例９０）化合物９０の調製

【0576】

【化243】

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工程１：反応物（１．１７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（６０４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．４４５ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）を、３時間還流した。ＬＣ／ＭＳは、他の副生成物および大量の出発物質と共に形成されたいくつかの生成物を示した。試薬の他方の半分を添加し、一晩還流した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィおよびその後の分取ＨＰＬＣによって精製して、１４２ｍｇ（１０％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１０１０．３（Ｍ^＋＋１）。

【0577】

【化244】

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工程２：上記のＢｏｃ保護化合物（５５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌを含むジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して粗脱保護生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９１０．３（Ｍ^＋＋１）。

【0578】

工程３：上記化合物およびＬｉＯＨ（５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および水（２ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。溶液をＴＦＡで酸性化し、次いで、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、１７ｍｇ（２工程で２８％）の化合物９０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，４Ｈ），５．７２（ｂ，１Ｈ），４．７９−４．４７（ｍ，５Ｈ），４．２５−３．８４（ｍ，１０Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，１０Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ＝８９６．２（Ｍ^＋＋１）。

【0579】

（実施例９１）化合物９１の調製

【0580】

【化245】

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化合物９１を、実施例８９に記載の手順によって得た。分取ＨＰＬＣによる精製後、ビス−ＴＦＡ塩として２５．５ｍｇ（２７％）の化合物９１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｂ，１Ｈ），４．７９−４．４７（ｍ，５Ｈ），４．３０−３．９５（ｍ，１０Ｈ），３．６１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０５−０．９０（ｍ，１０Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９１０．３（Ｍ^＋＋１）。

【0581】

（実施例９２）化合物９２の調製

【0582】

【化246】

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化合物９２を、実施例９０に記載の手順によって得た。分取ＨＰＬＣによる精製後、ビス−ＴＦＡ塩として１７．４ｍｇの化合物９２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｂ，１Ｈ），４．７３−４．４９（ｍ，５Ｈ），４．２５−３．８４（ｍ，１０Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０５−０．９１（ｍ，１０Ｈ），０．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝８９６．２（Ｍ^＋＋１）。

【0583】

（実施例９３）化合物９３の調製

【0584】

【化247】

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化合物９３を、実施例８９に記載の手順によって得た。分取ＨＰＬＣによる精製後、ビス−ＴＦＡ塩として１６．０ｍｇの化合物９３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂ，１Ｈ），４．７５−４．４７（ｍ，５Ｈ），４．２０−３．９２（ｍ，１０Ｈ），３．６１−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，４Ｈ），１．０５−０．９７（ｍ，１０Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝９１０．３（Ｍ^＋＋１）。

【0585】

（実施例９４）化合物９４の調製

【0586】

【化248】

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工程１：１−［２−アミノ−３−クロロ−４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−フェニル］−エタノン（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でシクロヘキサンカルボニルクロリド（１．１２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色固体として１．９ｇ、（６５％）のアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８３．８（Ｍ^＋＋１）。

【0587】

工程２：アミド（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．６２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、室温でｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、還流下で２時間撹拌した。反応完了の際、３Ｎ ＨＣｌを反応物に添加して約ｐＨ３に調整し、それにより、生成物が沈殿した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色固体としてキノリンを得た（１．６ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ＝３６６．１（Ｍ^＋＋１）。

【0588】

【化249】

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工程３：化合物９４（１７０ｍｇ）を、化合物８２を調製するための上記の手順と同一の手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝８５２．９（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ）．３．７９−２．９８（ｍ，１１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．００（ｍ，１０Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６１（ｍ，１２Ｈ），０．１４−０．０３（ｍ，２Ｈ）。

【0589】

（実施例９５）化合物９５の調製

【0590】

【化250】

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工程１および工程２：キノリンを、実施例９４中の上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝３２４．２（Ｍ^＋＋１）。

【0591】

【化251】

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工程３：化合物９５（５５０ｍｇ）を、化合物８２を調製するための上記の手順と同一の手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝８１０．５（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｂｓ，１Ｈ），４．７８（ｂ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．３１（ｍ，１１Ｈ），２．９６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，１２Ｈ），０．３６−０．３３（ｍ，２Ｈ）。

【0592】

（実施例９６）化合物９６の調製

【0593】

【化252】

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工程１および工程２：キノリンを、実施例９４中の上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝３４２．７（Ｍ^＋＋１）。

【0594】

【化253】

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工程３：化合物９６（２６０ｍｇ）を、化合物８２を調製するための上記の手順と同一の手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝８２９．４（Ｍ^＋＋１）。

【0595】

（実施例９７）化合物９７の調製

【0596】

【化254】

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工程１：イミダート塩（２．９９ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびアニリン（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下でエタノール（７ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、３０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、無色オイルの形態で濃縮生成物を得た（３．６ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ＝２８５．９（Ｍ^＋＋１）。

【0597】

工程２：濃縮生成物（３．６ｇ、８７％）を含むジフェニルエーテル（３６ｍＬ）の溶液を加熱砂浴（３００℃）に入れ、溶液の温度を約２４０〜２５０℃に保持しながら、混合物を１２分間撹拌させた。混合物を室温に冷却し、所望の生成物が褐色固体で沈殿した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、キノリン（２．３３ｇ、９．７ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２４０．０（Ｍ^＋＋１）。

【0598】

工程３：キノリン（２．３３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（１２．６４ｇ、３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン（２．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、３Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ３に調整した。分離した有機画分を５％ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、白色固体として８−クロロ−７−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−２−エトキシ−キノリン−４−オールを得た（１．２７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ＝３２８．１（Ｍ^＋＋１）。

【0599】

【化255】

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工程４：化合物９７（７５４ｍｇ）を、化合物８２を調製するための上記の手順と同一の手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝８１４．６（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．６１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９５−２．９５（ｍ，１２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．８４−０．５９（ｍ，１９Ｈ），０．２−０．０４（ｍ，２Ｈ）。

【0600】

（実施例９８）化合物９８の調製

【0601】

【化256】

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工程１：ブロシラート（１．１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（１０ｍＬ）に、室温でキノリン（０．４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を３％ＬｉＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、淡褐色固体として所望の生成物を得た（０．７０ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ＝８１３（Ｍ^＋＋１）。

【0602】

工程２：エステル（０．７０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含むＨＯＡｃ（１０ｍＬ）の溶液に１．４Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、６０℃で１．５時間撹拌した。反応完了の際、混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した後、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、粗アルデヒドを得た。粗アルデヒドを含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でモルホリン（１１２μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、氷酢酸（２５μＬ、７．８ｍｍｏｌ）を化合物に添加した。０℃にて１０分間で反応が完了した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加して反応を停止させた。混合物を２０分間撹拌した後、分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗生成物は、そのまま使用するのに十分な純度であった（ＬＣ／ＭＳによる）。ＬＣ／ＭＳ＝８３８（Ｍ^＋＋１）。

【0603】

工程３：この粗生成物を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液にＬｉＯＨ（３８４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を添加し、その後にＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応完了の際、０℃でＴＦＡを添加してｐＨ４に調整し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として化合物９８を得た（０．５１ｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳ＝８２４（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ １Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，５Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，４Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ）。

【0604】

（実施例９９）化合物９９の調製

【0605】

【化257】

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化合物９８（０．２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（０．３１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。次いで、懸濁液を撹拌しながら９５℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＭＦ（４ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として化合物９９を得た（０．１２ｇ、６０％）。ＬＣ／ＭＳ＝８２６（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．２），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５４（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｍ，５Ｈ １．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，４Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ）。

【0606】

（実施例１００）化合物１００の調製

【0607】

【化258】

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工程１：２，４，８−トリクロロ−７−メトキシキノリン（０．３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、封管中でイソプロピルアミン（４ｍＬ）に溶解し、５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、ジクロロキノリン（０．２３１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２８５．１（Ｍ^＋＋１）。

【0608】

工程２：ジクロロキノリン（０．１４５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．６２５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を含むＨＯＡｃ（２ｍＬ）を封管に入れ、１３０℃で１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、固化した混合物をさらなるＥｔＯＡｃによって溶解し、Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（３回）で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄するにつれて、所望の生成物が沈殿し、これを濾過した。濾過ケーキをトルエンで処理し、濃縮して（３回）、８−クロロ−２−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−キノリン−４−オール（０．０９ｇ、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２６７．１（Ｍ^＋＋１）。

【0609】

【化259】

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工程３：化合物１００（１１０ｍｇ）を、化合物８２を調製するための上記の手順と同一の手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝７２８．４（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｓ，１Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２５−３．９７（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，１４Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，２Ｈ）。

【0610】

（実施例１０１）化合物１０１の調製

【0611】

【化260】

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工程１および工程２：キノリンを、実施例１００中の上記手順と類似の手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝２８３．１（Ｍ^＋＋１）。

【0612】

【化261】

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工程３：化合物１０１（８２ｍｇ）を、化合物８２を調製するための上記の手順と同一の手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝７４４．４（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３０６（ｄ，１Ｈ），６．５１−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２０−０．９４（ｍ，１４Ｈ），０．３７−０．３０（ｍ，２Ｈ）。

【0613】

（実施例１０２）化合物１０２の調製

【0614】

【化262】

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工程１：２，４，８−トリクロロ−７−メトキシ−キノリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２ｍＬ）を、５０℃で２２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、他の副生成物と共に形成されたいくらかの生成物を示した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、３％ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層および不溶性物質を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８９ｍｇ（６７％）の一置換生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３４１．２（Ｍ^＋＋１）。

【0615】

工程２：上記ジクロロキノリン（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１７３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＨＯＡｃ（２ｍＬ）を、封管中にて１３０℃で３６時間撹拌した。室温への冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層および不溶性物質を合わせ、真空下で濃縮して純粋な所望のヒドロキシキノリン生成物である白色固体を得、これを次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ＝３２３．１１（Ｍ^＋＋１）。

【0616】

【化263】

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工程３：中間体ＩＩＩ（１３０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシキノリン、および炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（２ｍＬ）を、６５℃で５時間撹拌した。室温への冷却後、混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、水酸化リチウム（１００ｍｇ）水溶液（３ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＴＦＡで中和した。揮発性溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として５３ｍｇ（２工程で４２％）の化合物１０２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｂ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３−４．０（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．１．７９（ｍ，１０Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，１４Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ＝７８４．１（Ｍ^＋＋１）。

【0617】

（実施例１０３）化合物１０３の調製

【0618】

【化264】

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工程１：中間体ＩＩＩ（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＮＭＰ（５ｍＬ）に、室温でキノリン（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を、３％ＬｉＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、淡褐色固体として所望の生成物を得た（０．０９ｇ、６０％）。ＬＣ／ＭＳ＝７１０（Ｍ^＋＋１）。

【0619】

工程２：エステル（０．０６ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、１１５℃に７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して大部分のピリジンを除去した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、固体として化合物１０３を得た（０．０２ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ＝６９６（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，１２Ｈ），０．３５−０．２７（ｍ，２Ｈ）。

【0620】

（実施例１０４）化合物１０４の調製

【0621】

【化265】

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工程１：メチルエステルキノリン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＤＩＢＡＬを含むヘキサン（２．３ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加しながら０℃に冷却した。混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を混合物にゆっくり添加した。１Ｎ ＨＣｌの添加によって混合物をｐＨ２に調整した。形成された固体を濾過し、真空下で一晩乾燥させて、アルコール（１８０ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２４０（Ｍ^＋＋１）。

【0622】

【化266】

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工程２：化合物１０４（０．３１ｇ、５６％）を、化合物８２を調製するための上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝７０１（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，１２Ｈ），０．３８−０．３１（ｍ，２Ｈ）。

【0623】

（実施例１０５）化合物１０５の調製

【0624】

【化267】

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工程１：アニリン（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を、３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加しながら０℃で撹拌し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、１Ｎ ＨＣｌ、およびブラインによって洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、淡褐色固体として所望のアミドを得た（０．３５ｇ、８０．３％）。ＬＣ／ＭＳ＝２８２（Ｍ^＋＋１）。

【0625】

工程２：アミド（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、ｔ−ＢｕＯＫ（０．２７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加しながら強く撹拌した。反応物を７５℃で３時間加熱し、室温に冷却した。混合物を４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化して濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（３０）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、淡褐色固体として所望のキノリンを得た（０．１１ｇ、３７％）。ＬＣ／ＭＳ＝２６４（Ｍ^＋＋１）。

【0626】

【化268】

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工程３：化合物１０５（０．１０ｇ、６６％）を、化合物８２を調製するための上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝７２５（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，４Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，１２Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，２Ｈ）。

【0627】

（実施例１０６）化合物１０６の調製

【0628】

【化269】

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工程１：アニリン（８．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．６ｇ、５８．６ｍｍｏｌ））を含むジクロロメタン（１００ｍＬ）の溶液を、３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（４．２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加しながら０℃で撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３、１Ｎ ＨＣｌ、およびブラインによって洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、淡褐色固体として所望のアミドを得た（６．０ｇ、５７．６％）。ＬＣ／ＭＳ＝３５５（Ｍ^＋＋１）。

【0629】

工程２：アミド（６．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を含むｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）の溶液を、ｔ−ＢｕＯＫ（３．９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加しながら強く撹拌した。混合物を７５℃で３時間加熱し、室温に冷却した。混合物を４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化して濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、淡褐色固体として所望のキノリンを得た（１．６２ｇ、２８％）。ＬＣ／ＭＳ＝３３８（Ｍ^＋＋１）。

【0630】

【化270】

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工程３：化合物１０６（０．５１ｇ、７５％）を、化合物９８を調製するための上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝８２４（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３０（ｓ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，１２Ｈ），０．３６−０．３２（ｍ，２Ｈ）。

【0631】

（実施例１０７）化合物１０７の調製

【0632】

【化271】

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化合物１０７（０．１４ｇ、７０％）を、化合物９８を調製するための上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝８３６（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｂｓ，１Ｈ），４．８１−４．７２（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，４Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ）。

【0633】

（実施例１０８）化合物１０８の調製

【0634】

【化272】

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化合物１０８（０．１７ｇ、６０％）を、化合物９８を調製するための上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝８３４（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，４Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ）。

【0635】

（実施例１０９）化合物１０９の調製

【0636】

【化273】

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化合物１０９を、化合物９８を調製するための上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝８２０．５５（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｂ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．４２−４．３１（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．０７（ｍ，１０Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，１Ｈ）。

【0637】

（実施例１１０）化合物１１０の調製

【0638】

【化274】

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化合物１１０を、化合物９９を調製するための上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝８２２．３８（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．４５（ ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｂ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．０８（ｍ，２０Ｈ），０．３１−０．２４（ｍ，１Ｈ）。

【0639】

（実施例１１１）化合物１１１の調製

【0640】

【化275】

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工程１：２，４，８−トリクロロ−７−メトキシ−キノリン（２．４８ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）およびＨ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）の混合物をマイクロ波管に密封し、マイクロ波反応器中にて１５０℃で１時間加熱した。室温への冷却後、混合物を強く撹拌しながら氷水混合物にゆっくり注いだ。褐色固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、１．５４ｇ（６６％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３５０．２４（Ｍ^＋＋３）。

【0641】

工程２：２，４，８−トリクロロキノリン−７−オール（１．７４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃に４時間加熱した。室温への冷却後、混合物をＥｔＯＡｃおよび３％ＬｉＣｌ水溶液で希釈した。２層を分離した後、有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１．９ｇ（７５％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６３．０（Ｍ^＋＋３）。

【0642】

【化276】

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工程３：２，４，８−トリクロロ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン（９００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（３０ｍＬ）の混合物を封管に密封し、５０℃に１０時間加熱した。混合物を濃縮した後、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、９３０ｍｇ（９７％）の所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３８４．０（Ｍ^＋＋１）。

【0643】

工程４：上記４，８−ジクロロキノリン（９３０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１２ｍＬ）の溶液を、１３０℃に１８時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８８２ｍｇ（７６％）の所望のヒドロキシキノリン生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６６．０（Ｍ^＋＋１）。

【0644】

【化277】

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工程５：化合物１１１（４００ｍｇ）を、化合物９８を調製するための上記手順を使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ＝８３７．４（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｂ，１Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｂ，３Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｑ，１Ｈ），１．６３−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，１０Ｈ），１．０４−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ）。

【0645】

（実施例１１２）
本明細書中に記載の手順に類似の手順を使用して、以下の式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。

【0646】

【化278】

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【0647】

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

【0648】

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例１１３）
本明細書中に記載の手順に類似の手順を使用して、以下の式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。

【0649】

【化281】

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【0650】

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

【0651】

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例１１４）
本明細書中に記載の手順に類似の手順を使用して、以下の式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。

【0652】

【化284】

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【0653】

【化285】

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（実施例１１５）
以下に、ヒトで治療的または予防的に使用するための式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的な薬学的投薬形態を例示する。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
微結晶性セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０

（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ ２０．０
微結晶性セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
グリコール酸デンプンナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０

（ｉｉｉ）カプセル ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝ １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
アルファ化デンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０

（ｉｖ）注射液１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １．０
リン酸二ナトリウム １２．０
リン酸二水素ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨ７．０〜７．５に調製） 適量
注射用蒸留水 十分量 １ｍＬ

（ｖ）注射液２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １０．０
リン酸二水素ナトリウム ０．３
リン酸二ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール ４００ ２００．０
０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（ｐＨ７．０〜７．５に調製） 適量
注射用蒸留水 十分量 １ｍＬ

（ｖｉ）エアロゾル ｍｇ／カン
化合物Ｘ＝ ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０
上記処方物を、薬学分野で周知の従来の手順によって得ることができる。

【0654】

生物学的アッセイ
ＮＳ３酵素の力価：精製ＮＳ３プロテアーゼをＮＳ４Ａペプチドと複合体化し、次いで、化合物の連続希釈物（溶媒としてＤＭＳＯを使用）とインキュベートした。二重標識ペプチド基質の添加によって反応を開始させ、得られた動的な蛍光増加を測定する。速度データの非線型回帰を行ってＩＣ_５０を計算する。遺伝子型１ｂプロテアーゼに対する活性を最初に試験する。遺伝子型１ｂに対して得られた力価に応じて、さらなる遺伝子型（１ａ、２ａ、３）および／またはプロテアーゼインヒビター耐性酵素（Ｄ１６８Ｙ、Ｄ１６８Ｖ、またはＡ１５６Ｔ変異体）を試験することができる。ＢＩＬＮ−２０６１を、全アッセイ中のコントロールとして使用する。実施例１〜８１の化合物を本アッセイで評価し、約１μｍ未満のＩＣ_５０値を有することが見い出された。

【0655】

レプリコンの力価および細胞傷害性：Ｈｕｈ−ｌｕｃ細胞（ＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒのＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ遺伝子型１ｂレプリコンを安定に複製する）を、化合物の連続希釈物（溶媒としてＤＭＳＯを使用）で７２時間処理する。レプリコンのコピー数を生物発光によって測定し、非線型回帰を行ってＥＣ_５０を計算する。同一の薬物希釈物で処理した並行プレートを、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存アッセイを使用して細胞傷害性についてアッセイする。１ｂレプリコンに対して達成された力価に応じて、化合物を遺伝子型１ａレプリコンおよび／またはＤ１６８ＹまたはＡ１５６Ｔ変異をコードするインヒビター耐性レプリコンに対して試験することができる。ＢＩＬＮ−２０６１を、全アッセイ中のコントロールとして使用する。実施例１〜８１の化合物を本アッセイで評価し、約５μｍ未満のＥＣ_５０値を有することが見い出された。

【0656】

レプリコン力価に及ぼす血清タンパク質の影響
生理学的濃度のヒト血清アルブミン（４０ｍｇ／ｍＬ）またはα酸糖タンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）を補足した通常の細胞培養場培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中でレプリコンアッセイを行う。ヒト血清タンパク質の存在下でのＥＣ_５０を、通常培地中のＥＣ_５０と比較して、力価の変化倍率（ｆｏｌｄ ｓｈｉｆｔ）を決定する。

【0657】

酵素選択性：哺乳動物プロテアーゼ（ブタ膵臓エラスターゼ、ヒト白血球エラスターゼ、プロテアーゼ３、およびカテプシンＤが含まれる）の阻害を、各酵素のそれぞれの基質についてのＫ_ｍで測定する。各酵素のＩＣ_５０をＮＳ３ １ｂプロテアーゼを使用して得たＩＣ_５０と比較して選択性を計算する。

【0658】

ＭＴ−４細胞の細胞傷害性：ＭＴ４細胞を、化合物の連続希釈物で５日間処理する。細胞生存性を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して処理期間の終了時に測定し、非線型回帰を行ってＣＣ_５０を計算する。

【0659】

ＥＣ_５０での細胞に関連する化合物濃度：Ｈｕｈ−ｌｕｃ培養物を、ＥＣ_５０と同濃度の化合物とインキュベートした。複数の時点で（０〜７２時間）、細胞を冷培地で２回洗浄し、８５％アセトニトリルで抽出した。各時点での培地サンプルも抽出する。細胞および培地抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、各画分中の化合物のモル濃度を決定する。

【0660】

溶解性および安定性：安定性を、１０ｍＭのＤＭＳＯ保存液のアリコートを取り、総ＤＭＳＯ濃度１％を使用して試験液（ＰＢＳ（ｐＨ７．４）および０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．５））中に最終濃度１００μＭの化合物を調製することによって決定する。試験液を、浸透しながら室温で１時間インキュベートする。次いで、溶液を遠心分離し、回収した上清をＨＰＬＣ／ＵＶでアッセイする。溶解性を、定義された試験液中で検出された化合物の量を同一濃度のＤＭＳＯ中で検出された量と比較することによって計算する。３７℃での試験培地中での１時間のインキュベーション後の化合物の安定性も決定する。

【0661】

凍結保存されたヒト、イヌ、およびラットの肝細胞における安定性：各化合物を、肝細胞懸濁液（１００μｌ、８０，０００細胞／ウェル）中にて３７℃で１時間までインキュベートする。凍結保存された肝細胞を、無血清インキュベーション培地中で再構成する。懸濁液を、９６ウェルプレートに移す（５０μＬ／ウェル）。化合物を、インキュベーション培地中で２μＭに希釈し、次いで、肝細胞懸濁液に添加してインキュベーションを開始する。インキュベーション開始から０、１０、３０、および６０分後にサンプルを取り、０．３％ギ酸を含む９０％アセトニトリル／１０％水からなる混合物で反応を停止させる。各サンプル中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。肝細胞懸濁液中の化合物の消失半減期を、濃度−時間データを単相性（ｍｏｎｏｐｈａｓｉｃ）指数方程式に当てはめることによって決定する。データをスケールアップして、固有の肝臓クリアランスおよび／または総肝臓クリアランスも示す。

【0662】

ヒト、イヌ、およびラット由来の肝臓Ｓ９画分における安定性：各化合物を、Ｓ９懸濁液（５００μｌ、３ｍｇタンパク質／ｍＬ）中にて３７℃で１時間までインキュベートする（ｎ＝３）。化合物をＳ９懸濁液に添加して、インキュベーションを開始する。インキュベーション開始から０、１０、３０、および６０分後にサンプルを取る。各サンプル中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。Ｓ９懸濁液中の化合物の消失半減期を、濃度−時間データを単相性指数方程式に当てはめることによって決定する。

【0663】

Ｃａｃｏ−２透過性：順方向（ＡからＢ）および逆方向（ＢからＡ）の両方の透過性を測定する。Ｃａｃｏ−２単層を、１２ウェルＣｏｓｔａｒ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）プレート中のコラーゲンコーティングした微小孔性ポリカーボネート膜上でコンフルエンスまで成長させる。化合物を、順方向透過性（ＡからＢ）については頂端側に投与し、逆方向透過性（ＢからＡ）については基底外側に投与した。細胞を、５％ ＣＯ_２を含む加湿インキュベーター中にて３７℃でインキュベートする。インキュベーションの開始時ならびにインキュベーションの１時間後および２時間後に、受け取りチャンバー（ｒｅｃｅｉｖｅｒ ｃｈａｍｂｅｒ）から２００μＬアリコートを取り、新鮮なアッセイ緩衝液と交換する。各サンプル中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定する。見かけ上の透過性（Ｐａｐｐ）を計算する。

【0664】

血漿タンパク質の結合：
血漿タンパク質の結合を、平衡透析によって測定する。各化合物は、最終濃度２μＭでブランク血漿にスパイクされる。スパイクされた血清およびリン酸緩衝液を、アセンブリした透析セルの反対側に入れ、次いで、３７℃の水浴中でゆっくり回転させる。インキュベーション後、血漿およびリン酸緩衝液中の化合物濃度を決定する。非結合率を、以下の式を使用して計算する。

【0665】

【数1】

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式中、Ｃ_ｆおよびＣ_ｂは、それぞれ、透析後の緩衝液濃度および血漿濃度として決定した遊離濃度および結合濃度である。

【0666】

ＣＹＰ４５０プロファイリング：
各化合物を、ＮＡＤＰＨの存在下および非存在下で５つの各組換えヒトＣＹＰ４５０酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ２Ｃ１９が含まれる）とインキュベートする。連続サンプルを、インキュベーションの開始時ならびにインキュベーションの５、１５、３０、４５、および６０分後のインキュベーション混合物から取る。インキュベーション混合物中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定する。各時点でインキュベーション後に残存する化合物の比率を、インキュベーション開始時のサンプルとの比較によって計算する。

【0667】

ラット、イヌ、サル、およびヒトの血漿における安定性：
化合物を、血漿（ラット、イヌ、サル、またはヒト）中にて３７℃で２時間までインキュベートする。化合物を、最終濃度１および１０ｕｇ／ｍＬで血漿に添加する。化合物添加から０、５、１５、３０、６０、および１２０分後にアリコートを取る。各時点での化合物および主な代謝産物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定する。

【0668】

全ての刊行物、特許、および特許書類は、個別に参考として援用されるかのように本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の特定の実施形態および好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、本発明の精神および範囲を保持しながら多数の変更形態および修正形態を得ることができると理解すべきである。