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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5763211
(24)【登録日】2015年6月19日
(45)【発行日】2015年8月12日
(54)【発明の名称】ＮＫ３アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 207/14 20060101AFI20150723BHJP
C07D 403/06 20060101ALI20150723BHJP
C07D 405/06 20060101ALI20150723BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20150723BHJP
C07D 413/10 20060101ALI20150723BHJP
C07D 401/10 20060101ALI20150723BHJP
C07D 401/06 20060101ALI20150723BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20150723BHJP
A61K 31/4025 20060101ALI20150723BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20150723BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20150723BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20150723BHJP
A61K 31/4245 20060101ALI20150723BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20150723BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20150723BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20150723BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20150723BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20150723BHJP
【ＦＩ】
C07D207/14
C07D403/06CSP
C07D405/06
C07D401/14
C07D413/10
C07D401/10
C07D401/06
A61K31/454
A61K31/4025
A61K31/501
A61K31/4545
A61K31/4439
A61K31/4245
A61K31/40
A61P25/04
A61P25/16
A61P25/18
A61P25/24
【請求項の数】19
【全頁数】44
(21)【出願番号】特願2013-547844(P2013-547844)
(86)(22)【出願日】2012年1月3日
(65)【公表番号】特表2014-501767(P2014-501767A)
(43)【公表日】2014年1月23日
(86)【国際出願番号】EP2012050034
(87)【国際公開番号】WO2012093109
(87)【国際公開日】20120712
【審査請求日】2013年8月29日
(31)【優先権主張番号】11150352.0
(32)【優先日】2011年1月7日
(33)【優先権主張国】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】特許業務法人 津国
(74)【代理人】
【識別番号】100078662
【弁理士】
【氏名又は名称】津国 肇
(74)【代理人】
【識別番号】100131808
【弁理士】
【氏名又は名称】柳橋 泰雄
(74)【代理人】
【識別番号】100135873
【弁理士】
【氏名又は名称】小澤 圭子
(74)【代理人】
【識別番号】100116528
【弁理士】
【氏名又は名称】三宅 俊男
(74)【代理人】
【識別番号】100122736
【弁理士】
【氏名又は名称】小國 泰弘
(74)【代理人】
【識別番号】100122747
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 洋子
(74)【代理人】
【識別番号】100132540
【弁理士】
【氏名又は名称】生川 芳徳
(74)【代理人】
【識別番号】100146031
【弁理士】
【氏名又は名称】柴田 明夫
(72)【発明者】
【氏名】クヌスト，ヘンナー
(72)【発明者】
【氏名】ネッテコフェン，マティアス
(72)【発明者】
【氏名】ラトニ，アサヌ
(72)【発明者】
【氏名】ヴィフィアン，ヴァルター
【審査官】
早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００８／１２８８９１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１０／０４０６６３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１０／０９４６６７（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ２０７
Ａ６１Ｋ３１
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式：
［式中、
Ｒ１は、
であるか、あるいはフェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−７アルキル置換［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルで、又は２−オキソ−ピペリジン−１−イルで場合により置換されていてよく；
Ｘは、ＮＲ又はＯであり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルで置換されている−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、シクロアルキルであるか、あるいはフェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７アルキルであり；ここでＲ２及びＲ４は、同時に水素又はＣ１−７アルキルであることはなく；
Ｒ５は、Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又はシアノである］で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む立体異性体並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物。
【化56】
［式中、
Ｒ１は、
【化57】
であるか、あるいはフェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−７アルキル置換［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルで、又は２−オキソ−ピペリジン−１−イルで場合により置換されていてよく；
Ｘは、ＮＲ又はＯであり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルで置換されている−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、シクロアルキルであるか、あるいはフェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７アルキルであり；ここでＲ２及びＲ４は、同時に水素又はＣ１−７アルキルであることはなく；
Ｒ５は、Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又はシアノである］で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む立体異性体並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物。
【請求項2】
Ｒ４がメチルであり、そしてＲ２が水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項3】
請求項２記載の式Ｉで示される化合物であって、以下：
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルである、化合物。
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルである、化合物。
【請求項4】
Ｒ４が水素であり、そしてＲ２がメチルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項5】
請求項４記載の式Ｉで示される化合物であって、以下：
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルである、化合物。
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルである、化合物。
【請求項6】
請求項１における式Ｉに包含される、式Ｉａ：
［式中、
Ｘは、ＮＲ又はＯであり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルで置換されている−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、シクロアルキルであるか、あるいはフェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７アルキルであり；ここでＲ２及びＲ４は、同時に水素又はＣ１−７アルキルであることはなく；
Ｒ５は、Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又はシアノである］で示される化合物、又は薬学的に活性な塩、式Ｉａで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む立体異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物。
【化58】
［式中、
Ｘは、ＮＲ又はＯであり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルで置換されている−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、シクロアルキルであるか、あるいはフェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、ハロゲン又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７アルキルであり；ここでＲ２及びＲ４は、同時に水素又はＣ１−７アルキルであることはなく；
Ｒ５は、Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又はシアノである］で示される化合物、又は薬学的に活性な塩、式Ｉａで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む立体異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物。
【請求項7】
ＸがＮＲである、請求項６記載の式Ｉａで示される化合物。
【請求項8】
請求項７記載の式Ｉａで示される化合物であって、以下：
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル又は
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルである、化合物。
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル又は
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルである、化合物。
【請求項9】
ＸがＯである、請求項６記載の式Ｉａで示される化合物。
【請求項10】
請求項９記載の式Ｉａで示される化合物であって、
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル又は
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルである、化合物。
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル又は
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルである、化合物。
【請求項11】
請求項１における式Ｉに包含される、式Ｉｂ：
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−７アルキル置換［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルで、又は２−オキソ−ピペリジン−１−イルで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７アルキルであり；ここでＲ２及びＲ４は、同時に水素又はＣ１−７アルキルであることはなく；
Ｒ５は、Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又はシアノである］で示される化合物、又は薬学的に活性な塩、式Ｉｂで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む立体異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物。
【化60】
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、シアノ、Ｃ１−７アルキル、ハロゲン置換フェニル、Ｃ１−７アルキル置換［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルで、又は２−オキソ−ピペリジン−１−イルで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル又はハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７アルキルであり；ここでＲ２及びＲ４は、同時に水素又はＣ１−７アルキルであることはなく；
Ｒ５は、Ｃ１−７アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル又はシアノである］で示される化合物、又は薬学的に活性な塩、式Ｉｂで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む立体異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物。
【請求項12】
請求項１１記載の式Ｉｂで示される化合物であって、以下：
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル又は
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルである、化合物。
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル又は
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルである、化合物。
【請求項13】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式：
の化合物を常法で脱保護し、そして
式：
の化合物とカップリングして、
式：
の化合物を得ること
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は、請求項１に記載したとおりである］、そして所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
式：
【化61】
の化合物を常法で脱保護し、そして
式：
【化62】
の化合物とカップリングして、
式：
【化63】
の化合物を得ること
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は、請求項１に記載したとおりである］、そして所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項14】
請求項１３記載の方法で調製された、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項15】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項16】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物及び治療的に活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項17】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項18】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項19】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式：【化1】
［式中、
Ｒ１は、
【化2】
であるか、あるいはフェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、シアノ、低級アルキル、ハロゲン置換フェニル、低級アルキル置換［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルで、又は２−オキソ−ピペリジン−１−イルで場合により置換されていてよく；
Ｘは、ＮＲ又はＯであり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキルで置換されている−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、シクロアルキルであるか、あるいはフェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；ここでＲ２及びＲ４は、同時に水素又は低級アルキルであることはなく；
Ｒ５は、低級アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノである］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
【0002】
本発明は、すべてのラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を包含する。加えて、式Ｉで示される化合物のすべての互変異性型も本発明に包含される。
【0003】
本発明の化合物は、鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、高い可能性を持ったＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【0004】
三つの主要な哺乳動物のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２という共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される、三種の異なるニューロキニン（ＮＫ）受容体を介して、その生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
【0005】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける顕著な発現を特徴とし、中枢性モノアミン作動系の調節への関与が示されている。これらの性質は、ＮＫ−３受容体を、中枢神経系障害、例えば不安症、鬱病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛に関する潜在的標的にしている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【0006】
統合失調症は、重度で慢性的な精神障害を特徴とする、主要な精神神経障害の一種である。この重篤な疾患は、世界の人口の約１％が罹患している。症状は、成人早期に始まり、それに対人及び社会的機能障害の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、抑うつ、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意の欠損並びに引きこもり（陰性症状）として現れる。
【0007】
数十年の間、科学者及び臨床家は、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかしながら、多様な症状が原因となるこの障害の複雑さが、それらの努力を妨げてきた。統合失調症の診断のための具体的な重要特性はなく、すべての患者に一貫して存在する単一症状はない。結果として、単一の障害としての、又は多様な異なる障害としての統合失調症の診断が議論されてきたが、未だ解決していない。統合失調症のための新薬開発における主な困難は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。幾つかの神経化学的仮説、すなわちドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が、薬理学的研究に基づいて提唱され、対応する治療法の開発が合理的に説明された。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対して有効であるためには、適切な多受容体親和性プロファイルが必要とされるであろう。さらに、統合失調症患者のアドヒアランス（服薬遵守）が低いことから、統合失調症に対する理想的な薬物は、好ましくは１日１回の投薬を可能にする低投薬量を有するであろう。
【0008】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床研究が文献に発表され、その研究は、嘔吐、鬱病、不安症、疼痛及び偏頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果を示した。最も興味を引くデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストを用いた化学療法誘発性嘔吐、悪心及び鬱病の処置、並びにＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた喘息の処置で示された。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、２０００年までの文献には見られない。Sanofi-Synthelaboのオサネタント（ＳＲ１４２，８０１）は、統合失調症の有力な処置のための、ＮＫ３タキキニン受容体に関して記載された、最初に同定された強力で選択的な非ペプチド性アンタゴニストであり、これは文献（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）に報告された。提案された薬物ＳＲ１４２，８０１は、第ＩＩ相試験において、統合失調症の陽性症状、例えば行動の変化、妄想、幻覚、極端な感情、運動活動の興奮及び支離滅裂な言葉に活性であるが、陰性症状（抑うつ、快感消失、社会的隔離又は記憶及び注意欠損）の処置には不活性であることが示された。
【0009】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症及び統合失調症に有用であると記載された（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【0010】
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）で示される化合物、それらの調製、本発明に従う化合物に基づく医薬及びその製造、並びに、疾患、例えば鬱病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の制御又は予防における、式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【0011】
本発明の化合物を用いる好適な適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）である。
【0012】
本明細書で用いる、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。好適なアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【0013】
本明細書で用いる、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が、先に定義したとおりであり、そしてそれが、酸素原子を介して結合している基を表す。
【0014】
本明細書で用いる、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等、先に定義したとおりのアルキル基を表す。
【0015】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【0016】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を含有するアルキレン環である。
【0017】
用語「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、無機及び有機酸との塩を包含する。
【0018】
本発明の一実施態様は、Ｒ３及びＲ６がハロゲンである、化合物である。
【0019】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ４がメチルであり、そしてＲ２が水素である化合物であり、例えば下記の化合物である：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル。
【0020】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ４が水素であり、そしてＲ２がメチルである化合物、例えば、下記の化合物である：rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル。
【0021】
本発明のさらなる一つの実施態様 は、式Ｉa：【化3】
［式中、
Ｘは、ＮＲ又はＯであり；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキルで置換されている−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、シクロアルキルであるか、あるいはフェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；ここでＲ２及びＲ４は、同時に水素又は低級アルキルであることはなく；
Ｒ５は、低級アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノである］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩である。
【0022】
この化合物の群の実施態様は、ＸがＮＲであるそれら、例えば下記の化合物である：rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル又は
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル．
【0023】
式Ｉａで示される化合物のさらなる実施態様は、ＸがＯであるそれら、例えば下記化合物である。rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル又は
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル。
【0024】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉｂ：【化4】
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ピリジニル又はピリダジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル及びピリダジニルは、シアノ、低級アルキル、ハロゲン置換フェニル、低級アルキル置換［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルで、又は２−オキソ−ピペリジン−１−イルで場合により置換されていてよく；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；ここでＲ２及びＲ４は、同時に水素又は低級アルキルであることはなく；
Ｒ５は、低級アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノである］で示される化合物；又はその薬学的に適切な酸付加塩である。
【0025】
式Ｉｂからの化合物の群は、例えば、下記化合物である。rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル又は
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル。
【0026】
式Ｉで示される本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野で公知の方法、例えば、以下に記載する方法であって、式:
【化5】
の化合物を常法で脱保護し、そして、式：
【化6】
の化合物とカップリングして、式：
【化7】
の化合物を得ること、
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義は、上記のとおりである］、そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法により調製することができる。
【0027】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次合成又は合流型合成経路で実施できる。本発明で示される化合物の合成を、下記スキーム１及び具体的な化合物１〜３６の調製に関する記載に示す。反応を実施し、そして得られた生成物の精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。下記の方法の記載において使用する置換基及び指数は、反する指示がない限り、先に与えた意味を有する。
【0028】
一般的実験の部【化8】
式中、Ｒ１〜Ｒ６は、先に定義したとおりであり、Ｒ’’は、Ｍｅ、Ｅｔ等（任意の適切なエステル官能性）である。
【0029】
下記スキーム１は、式Ｉで示される化合物の調製方法をより詳細に記載する。式ＩＩの出発材料は、公知の化合物であるか、又は当技術分野で公知の方法により調製しうる。
【0030】
スキーム１に従って、３，４−二置換ピロリジンＩＩＩを、触媒量の酸（例えば、ＴＦＡ）の存在下、不飽和のエステル誘導体ＩＩとＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンからインサイチュで生成したアゾメチンイリドとの立体特異的な１，３−双極子付加環化を経て調製した。標準条件（例えばtert−ブタノール中のジフェニルホスホリルアジド（diphenylphosphoryl azide））を用いて、遊離酸（liberated acid）のクルチウス転位を行い、それぞれのＢｏｃ保護アミンを得た。これは、塩基（例えば、ＮＥｔ３又はＮａＨ）の存在下、アルキルハライドを用いて、遊離ＮＨ位置で都合よくアルキル化される。続いて、Ｂｏｃ−保護基を、酸（例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌ）を用いた酸性条件下で切断する。アミノ部分を、イソシアナート又はそれぞれ当量のホスゲン及びそれぞれのアルコール又はアミンを用いて、それぞれのピロリジン誘導体ＩＶへと変換する。次に、芳香族環の置換パターンに対応する幾つかの公知の手順を用いて、選択的Ｎ−脱ベンジルを行い、遊離ピロリジンを得る。最後に、適切な酸塩化物又はカルボン酸とのカップリングを経て、誘導体Ｉを調製する。
【0031】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、ＮＫ３受容体に対して良好な親和性を有するということが見出された。
【0032】
本化合物を、以下に記載する試験に従って調べた。
【0033】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合結合アッセイ［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号TRK1035、比活性：７４．０Ci/mmol、Amersham、GE Healthcare UK limited、Buckinghamshire、ＵＫ）及び組換えヒトＮＫ３受容体を一過性発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて、ｈＮＫ３受容体結合実験を行った。解凍後、膜破砕物を、４℃で１０分間、４８，０００×ｇで遠心分離し、ペレットを、５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、４mMのＭｎＣｌ２、１μMのホスホラミドン、０．１％ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、最終アッセイ濃度を５μgタンパク質／ウェルにした。阻害実験のために、膜を、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度の［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１と１０種の濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）（全反応体積５００μl）と、室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベートの終了時に、膜を、Filtermate１９６ハーベスター（Packard BioScience）を用いて、ユニフィルター（０．３％ＰＥＩ＋０．３％ＢＳＡで１時間プレインキュベートした、ＧＦ／Ｃフィルター付きの９６穴白色マイクロプレート、Packard BioScience、Meriden、ＣＴ）上に濾過し、そして氷冷した５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。両方の放射性リガンドに対して、非特異的結合を１０μMのＳＢ２２２２００の存在下で測定した。４５μlのマイクロシント４０（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）を添加し、１時間振とうした後、フィルター上の放射活性をクエンチング補正してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計測した（５分間）。Hill式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（式中、ｎＨ＝傾斜係数）に従い、Excel-fit 4 software（Microsoft）を使用して阻害曲線を適合させた。ＩＣ５０値を阻害曲線から誘導し、Cheng-Prussoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から誘導された受容体での解離定数である）を用いて、親和定数（Ｋｉ）値を算出した。すべての実験を二重反復で実施し、個々のＫｉ値の平均値±標準偏差（ＳＥＭ）を算出した。
【0034】
良好なｈＮＫ−３受容体親和性を有する化合物の結果を、以下の表１に示す。【表1】
【0035】
式Ｉで示される化合物並びにその薬学的に使用可能な酸付加塩を、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし、投与は、また、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、あるいは、例えば、注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【0036】
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に製剤化することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤等のための賦形剤として使用することができる。
【0037】
軟質ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【0038】
液剤及びシロップ剤を製造するための適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【0039】
注射剤のための適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0040】
坐剤のための適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【0041】
さらに、本医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらは、その他の治療上有益な物質もさらに含有することができる。
【0042】
投与量は、広い範囲で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えてもよい。
【0043】
実施例Ａ常法で下記組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微結晶性セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【0044】
実施例Ｂ下記組成のカプセル剤を製造する：
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【0045】
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを添加して十分に混合する。混合物を、機械で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【0046】
実施例Ｃ下記組成の坐剤を製造する：
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
【0047】
坐剤用練剤を、ガラス又はスチール容器で溶融し、十分に混合して４５℃に冷却する。その後、微粉末の活性物質をそこに添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切なサイズの坐剤用鋳型に注いで、放冷した後、坐剤を鋳型から取り出し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包装する。
【0048】
以下の実施例１〜３６は、本発明を例示するが、限定するものではない。温度は、すべて摂氏で示される。
【0049】
実施例１rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化9】
ａ） rac−（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化10】
ＤＣＭ １００mL中の（Ｅ）−メチル３−（４−クロロフェニル）−２−メチルアクリラート（新たに蒸留した）８．８ｇ（４１．８mmol）、ＴＦＡ ０．４７６ｇ（４．１８mmol）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン １２．４ｇ（５２．２mmol）の混合物を、０〜５℃で１時間、さらに室温で撹拌した。ＮＥｔ３を加え、そして混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配により溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分の蒸発後、標記化合物７．５５ｇ（５３％）を無色の油状物として得た。MS m/e: 344.1 [M+H]+。
【0050】
ｂ） rac−（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸【化11】
ＴＨＦ ８０mL中のrac−（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル ７．７ｇ（２２．４mmol）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ １．４１ｇ（２２．４mmol）、水８０mL及びメタノール８mLの混合物を、一晩還流加熱した。有機溶媒を真空下で除去し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えることにより、ｐＨを４〜５に調整した。混合物を、酢酸エチル／ＴＨＦ（２：１）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、そして蒸発乾固した。残留物を乾燥させて、標記化合物７．２ｇ（９７％）を淡褐色の泡状物として得た。MS m/e: 328.3 [M+H]+。
【0051】
ｃ） rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル【化12】
tert−ブタノール１２０mL中のrac−（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸 ５．６ｇ（１７mmol）、ＤＩＰＥＡ ２．４ｇ（１８．７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド ５．１４ｇ（１８．７mmol）の混合物を、一晩還流加熱した。混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物４．６３ｇ（６８％）を、黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 401.3 [M+H]+。
【0052】
ｄ） rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル【化13】
ＤＭＳＯ ８０mL中のrac−tert−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イルカルバマート ２．４９ｇ（６．２１mmol）、カリウムtert−ブトキシド ０．８３６ｇ（７．４５mmol）及び硫酸ジメチル０．９８ｇ（７．７６mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、そしてＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾取し、そして蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ ４０mLに溶解し、そしてＴＦＡ ７．６８ｇ（６７．３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして氷水を加えた。ｐＨを１２に調整し、そして有機層をブラインで洗浄した。水層を、ＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾取し、そして蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ ４０mL及びＤＩＰＥＡ １．０４ｇ（８．０８mmol）に溶解し、そして−１５℃で、４−フルオロフェニルクロロホルマート １．２９ｇ（７．４１mmol）を加えた。混合物を２時間にわたり、０℃に撹拌し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルの勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物１．６８ｇ（５９％）を、淡褐色の粘性油状物として得た。MS m/e: 453.1 [M+H]+。
【0053】
ｅ） rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル【化14】
トルエン４０mL中のrac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル １．６５ｇ（３．６４mmol）、ＤＩＰＥＡ ０．７５ｇ（５．８３mmol）及び１−クロロエチルクロロホルマート ０．７８ｇ（５．４６mmol）の混合物を、室温で撹拌し、そして蒸発乾固した。残留物を、４０mLメタノールに溶かし、そして室温で２時間撹拌し、蒸発乾固して、粗標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【0054】
ｆ） rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルＤＭＦ ２mL中のrac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート３４mg（０．０９３mmol）、１−イソブチリルピペリジン−４−カルボン酸１４．９mg（０．０７５mmol）、ＨＡＴＵ ３４．２（０．０９mmol）及びＤＩＰＥＡ ５８mg（０．４５mmol）の混合物を、室温で３時間振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製に付し、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物２６．８（６６％）を、淡黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 544.2 [M+H]+。
【0055】
実施例２rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化15】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸から、黄色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 556.3 [M+H]+。
【0056】
実施例３rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化16】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び４−シアノ安息香酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 492.2 [M+H]+。
【0057】
実施例４rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化17】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 516.2 [M+H]+。
【0058】
実施例５rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化18】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 475.2 [M+H]+。
【0059】
実施例６rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化19】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び６−メチルピリダジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 483.4 [M+H]+。
【0060】
実施例７rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化20】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 556.3 [M+H]+。
【0061】
実施例８rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化21】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 565.3 [M+H]+。
【0062】
実施例９rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化22】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
【0063】
実施例１０rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化23】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 575.4 [M+H]+。
【0064】
実施例１１rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化24】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 593.5 [M+H]+。
【0065】
実施例１２rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化25】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 569.3 [M+H]+。
【0066】
実施例１３rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化26】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、黄色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 585.2 [M+H]+。
【0067】
実施例１４rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化27】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び６−シアノニコチン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 493.2 [M+H]+。
【0068】
実施例１５rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化28】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 619.3 [M+H]+。
【0069】
実施例１６rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化29】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸から、黄色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 561.3 [M+H]+。
【0070】
実施例１７rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化30】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 549.3 [M+H]+。
【0071】
実施例１８rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化31】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
【0072】
実施例１９rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化32】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 582.2 [M+H]+。
【0073】
実施例２０rac−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化33】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−４−フルオロフェニル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート及び４−（２−オキソピペリジン−１−イル）安息香酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 564.3 [M+H]+。
【0074】
実施例２１rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化34】
ａ） rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化35】
ＤＣＭ３０mL中の（Ｅ）−メチル３−（４−クロロフェニル）ブタ−２−エノアート（Organic Letters 2008, 2131-2134）１１．７ｇ（５５．５mmol）、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン １６．５ｇ（６９．４mmol）及びＴＦＡ ０．６３ｇ（５．５mmol）を、０〜５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。混合物をＮＥｔ３で中和し、そして蒸発させた。残留物を、isoluteの上に取り、そして酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配により溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物９．６ｇ（５０％）を無色の油状物として単離した。MS m/e: 344.1 [M+H]+。
【0075】
ｂ） rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸【化36】
ＴＨＦ ５０mL／水 ５０mL及びメタノール５mL中の、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル９．５６ｇ（２７．８mmol）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ３．５ｇ（８３．４mmol）の混合物を、還流まで加熱し、そして一晩撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、そして水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４〜５に調整した。残留物から水をデカントして除去し、そしてＴＨＦを加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。水層を、酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で逆抽出し、そして有機層を蒸発させて、標記化合物８．９ｇ（９７％）を、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 328.3 [M-H]。
【0076】
ｃ） rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル【化37】
tert−ブタノール８０mL中の、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸４．９ｇ（１４．９mmol）、ジフェニルホスホリルアジド４．５ｇ（１６．３mmol）及びＤＩＰＥＡ ２．１ｇ（１６．３mmol）の混合物を、一晩還流加熱した。混合物を濃縮し、isoluteの上に取り、そしてヘプタン及び酢酸エチルから形成される勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによる精製に付して、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物３．８ｇ（６４％）を、淡黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 401.4 [M+H]+。
【0077】
ｄ） rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン【化38】
ＤＭＳＯ ４０mL中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２ｇ（４．９９mmol）、カリウムtert−ブトキシド０．６７ｇ（５．９９mmol）及び硫酸ジメチル０．７８６（６．２４mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ（１Ｎ）を含有する氷水に注ぎ、そしてＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ ３０mLに溶解し、ＴＦＡ５．６９ｇ（４９．９mmol）を加え、そして混合物を室温で１５時間撹拌した。氷水を加え、そしてｐＨをＮａＯＨ水溶液で１２に調整し、そして１５分撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして水層を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、isoluteの上に取り、そしてＤＣＭ、メタノール及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによる精製に付し、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物０．８３ｇ（５３％）を、淡黄色の油状物として得た。MS m/e: 315.1 [M+H]+。
【0078】
ｅ） rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル【化39】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｄ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン及び４−フルオロフェニルクロロカルバマートから、無色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 452.3 [M+H]+。
【0079】
ｆ） rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル【化40】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｅ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルから、１−クロロギ酸クロロエチル／メタノールでの保護基の開裂を経て調製し、そしてさらに精製することなく続く工程において用いた。
【0080】
ｇ） rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステルrac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 556.2 [M+H]+。
【0081】
実施例２２rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化41】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 575.3 [M+H]+。
【0082】
実施例２３rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化42】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 569.2 [M+H]+。
【0083】
実施例２４rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化43】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−イソブチリルピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 544.2 [M+H]+。
【0084】
実施例２５［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化44】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボン酸から、淡黄色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 556.3 [M+H]+。
【0085】
実施例２６rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化45】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び４−シアノ安息香酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 492.2 [M+H]+。
【0086】
実施例２７rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化46】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸から、黄色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 516.2 [M+H]+。
【0087】
実施例２８rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化47】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 475.2 [M+H]+。
【0088】
実施例２９rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化48】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 565.5 [M+H]+。
【0089】
実施例３０rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化49】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、黄色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
【0090】
実施例３１rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化50】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 593.4 [M+H]+。
【0091】
実施例３２rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化51】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、黄色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 585.3 [M+H]+。
【0092】
実施例３３rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化52】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、黄色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 619.5 [M+H]+。
【0093】
実施例３４rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化53】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 576.4 [M+H]+。
【0094】
実施例３５rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化54】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 582.3 [M+H]+。
【0095】
実施例３６rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化55】
rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｆ）の合成に関して記載した手順と同様に、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸４−フルオロ−フェニルエステル及び４−（２−オキソピペリジン−１−イル）安息香酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 564.4 [M+H]+。