特許 5764174 ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害剤の調製に有用な方法及び化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5764174

(24)【登録日】2015年6月19日

(45)【発行日】2015年8月12日

(54)【発明の名称】ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害剤の調製に有用な方法及び化合物

(51)【国際特許分類】

   C07H 9/04 20060101AFI20150723BHJP

【ＦＩ】

   C07H9/04CSP

【請求項の数】11

【外国語出願】

【全頁数】28

(21)【出願番号】特願2013-176646(P2013-176646)

(22)【出願日】2013年8月28日

(62)【分割の表示】特願2010-518296(P2010-518296)の分割

【原出願日】2008年7月17日

(65)【公開番号】特開2014-1230(P2014-1230A)

(43)【公開日】2014年1月9日

【審査請求日】2013年8月29日

(31)【優先権主張番号】60/952,122

(32)【優先日】2007年7月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508192566

【氏名又は名称】レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】グッドウィン ニコル キャスリーン

(72)【発明者】

【氏名】ハリソン ブライス オールデン

(72)【発明者】

【氏名】飯村 真也

(72)【発明者】

【氏名】メイボン ロス

(72)【発明者】

【氏名】ソン チュウリン

(72)【発明者】

【氏名】ウー ウェンシュエ

(72)【発明者】

【氏名】ヤン チエ

(72)【発明者】

【氏名】チャン ハイミン

(72)【発明者】

【氏名】チャオ マシュー マンチュ

【審査官】 砂原 一公

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５２７５８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３１５８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 DAVIS, Nicola J. et al，Selective oxidation of monosaccharide derivatives to uronic acids，Tetrahedron Letters，１９９３年，vol.34, No.7，p.1181-1184

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノン。

【請求項2】

式：

【化1】

の化合物又はその塩。

【請求項3】

式：

【化2】

の化合物又はその塩。

【請求項4】

結晶性である、請求項３に記載の化合物又はその塩。

【請求項5】

７．６度、１３．２度、１７．０度、１７．４度、１８．６度、１９．５度、２０．５度、２０．８度、及び／又は２３．２度の２θの１つ又は複数にピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の化合物又はその塩。

【請求項6】

１１３℃の融点を有する、請求項４に記載の化合物又はその塩。

【請求項7】

式：

【化3】

の化合物又はその塩。

【請求項8】

結晶性である、請求項７に記載の化合物又はその塩。

【請求項9】

９．０度、１６．９度、１７．６度、１８．２度、１８．４度、１８．８度、及び／又は２２．７度の２θの１つ又は複数にピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項８に記載の化合物又はその塩。

【請求項10】

融点が１３６℃である、請求項８に記載の化合物又はその塩。

【請求項11】

式：

【化4】

の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

１． 発明の分野
本発明は、ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害剤を調製する方法に関する。

【0002】

本願は、２００８年７月２６日付で出願された米国仮特許出願第６０／９５２，１２２号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張するものである。

【背景技術】

【0003】

２． 背景
ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）は、腎臓濾過液からグルコースを再吸収し、尿中へのグルコース喪失を防ぐ輸送体である。ＳＧＬＴ２の競合的阻害剤は、グルコースの腎排せつをもたらすため、糖尿病等の疾患に関連する高い血糖値を正常値へ戻すために使用され得る（非特許文献１）。

【0004】

糖尿病の治療に使用することのできる新たな薬物を探求する中で、多数のＳＧＬＴ２阻害剤が開示されている。例えば非特許文献１、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照されたい。少なくとも１つの阻害剤が、２型真性糖尿病の治療薬（treatment）として
臨床開発中である。例えば非特許文献２を参照されたい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許第６，５１５，１１７号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２００６／００３５８４１号明細書

【特許文献3】米国特許出願公開第２００４／０１３８４３９号明細書

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents 15(11): 1531-1540 (2005)

【非特許文献2】Komoroski, B., et al.「ナトリウム−グルコース取り込み輸送体２（ＳＧＬＴ２）の選択的阻害剤であるＤａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＢＭＳ−５１２１４８）は、２型真性糖尿病患者において空腹時血清グルコース及びグルコース値変動を１４日間にわたって低減する（Dapagliflozin (BMS-512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days）」American Diabetes Assn. 67th Scientific Sessions, Abstract 0188-OR (2007)

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

３． 発明の概要
本発明は、或る特定のＳＧＬＴ２阻害剤を調製する方法、及びそれに有用な化合物を包含する。

【0008】

本発明の一実施の形態は、式Ｉ：

【0009】

【化1】

【0010】

の化合物（その置換基（substitutes）は本明細書中で定義される）及びその塩を調製す
る方法であって、式ＩＩ：

【0011】

【化2】

【0012】

の化合物を、適切な条件下で塩基と接触させることを含む、方法を包含する。

【0013】

式Ｉの化合物を含む、ＳＧＬＴ２阻害剤の調製に有用な様々な中間体も本発明に包含される。
４． 図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、添付の図面を参照して理解することができる。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの結晶性固体形態のＸ線回折パターンを示す図である。株式会社リガクのＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（Ｃｕ（１．５４０６０Å）放射）を用いてスペクトルを得た。

【図2】（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノンの結晶性固体形態のＸ線回折パターンを示す図である。株式会社リガクのＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（Ｃｕ（１．５４０６０Å）放射）を用いてスペクトルを得た。

【図3】（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノンの結晶性固体形態のＸ線回折パターンを示す図である。株式会社リガクのＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（Ｃｕ（１．５４０６０Å）放射）を用いてスペクトルを得た。

【図4】１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンの結晶性固体形態のＸ線回折パターンを示す図である。株式会社リガクのＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（Ｃｕ（１．５４０６０Å）放射）を用いてスペクトルを得た。

【発明を実施するための形態】

【0015】

５． 詳細な説明
ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）を阻害する新規の化合物が、近年開示されている。２００６年９月２９日付で出願された米国仮特許出願第６０／８４８，１５６号明細書及び２００７年３月８日付で出願された米国仮特許出願第６０／９０５，７１４号明細書を参照されたい。本発明は、これらの化合物を調製する新たな方法の発見に一部基づく。本発明の具体的な方法は、化合物の大規模製造を可能にするものである。

【0016】

５．１． 定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐、及び／又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、及び３−デセニルが挙げられる。

【0017】

特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、及び−Ｏ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0018】

特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐、及び／又は環状（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式であっても、又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は直鎖、分岐、及び／又は環状部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。

【0019】

特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。

【0020】

特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。

【0021】

特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。

【0022】

特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐、又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシ
ニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、及び９−デシニルが挙げられる。

【0023】

特に明示のない限り、「アリール」という用語は、芳香環、又は炭素原子及び水素原子で構成される芳香環系若しくは部分芳香環系を意味する。アリール部分は共に結合又は縮合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。

【0025】

特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。

【0026】

特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）に置換されているアルキル部分（例えば直鎖、分岐鎖、又は環式である）を表す。

【0027】

特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）に置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。

【0029】

特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）で構成される芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に縮合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を表す。

【0031】

特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。

【0032】

特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。

【0033】

特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び無機塩基、並びに有機酸及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から生成される金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン（ethenesulfonic）酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、具体的な塩の例には塩酸塩及びメシレート塩が含まれる。他の例は当該技術分野でよく知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed.（Mack Publishing, Easton PA: 1990）及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th ed.（Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。

【0034】

特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物、及び立体異性体的に豊富な混合物（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、及び７０／３０）を包含する。

【0035】

特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋である」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋である化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と、約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と、約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と、約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と、約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９９重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と、約１重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含む。

【0036】

特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学構造又は部分を説明するために用いる場合は、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル−又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ_２）、（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第一級、第二級、及び第三級の）アミン、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えばＣＯＮＨ_２、
並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ_３、−ＣＦ_３、−Ｃ（ＣＦ_３）_３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、（第一級及び第二級の）イミン、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ_２ＮＨ_２）、スルホン、（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）スルホニル、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（これらに限定されない）の化学的部分、又は官能基で置換された、その構造又は部分の誘導体を表す。

【0037】

特に明示のない限り、「挙げられる（複数）（include）」という用語は、「挙げられ
るが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（単数）（includes）」という用語は、「挙げられるが、これに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（これらに限定されない）」と同じ意味を有する。

【0038】

特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞にかかるものと解釈すべきである。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。

【0039】

より大きい化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合にそれを一般的に指す名称、又はその基を一般的に指す名称を用いて本明細書に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語は、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに用いる場合に、同じ意味を表す。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句は同じ意味を表し、ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール、及びピリジン−４−オールの化合物を包含する。

【0040】

また、構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることに留意すべきである。さらに、原子価が満たされていない図で示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価に応じて、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。

【0041】

５．２． 方法
本発明は、式Ｉ：

【0042】

【化3】

【0043】

（式中、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ_４、又はＣ（Ｒ_４）_２であり、Ｚ_１はＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ_２であり、Ｒ_１は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ_１Ａ、ＳＲ_１Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ_１Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、Ｒ_２は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＲ_２Ａ、ＳＲ_２Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ_２Ａは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、Ｒ_３は必要に応じて置換されたアルキル、アリール又は複素環であり、Ｒ_４は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、ｎは１〜３であり、ｍは１〜３である）の化合物並びにその塩及び共結晶を調製する方法を包含する。

【0044】

具体的なアプローチを下記スキーム１：

【0045】

【化4】

【0046】

（式中、Ｐ_１は各々独立して、酸性条件下で安定なヒドロキシル保護基である）に示す。このアプローチでは、式ＩＩ（ａ）の化合物を酸化することで式ＩＩの化合物が提供され、これを次に塩基と接触させて式Ｉの化合物を得る。好適な酸化条件は当該技術分野で既知であり、ｍ−クロロフェニル過酸、過酢酸、オキソン、過酸化水素又はその錯体（例えば過酸化尿素）と酸無水物（例えば無水フタル酸）との混合物等のペルオキシ化合物の使用が挙げられる。好適な塩基もまた当該技術分野で既知であり、アルコキシド、水酸化物、炭酸塩、及びアミンが挙げられる。

【0047】

当然ながら、本明細書中で提供される様々な部分（例えばＲ_１〜Ｒ_３）の定義に包含される、潜在的な反応部分を当該技術分野で既知の方法を用いて保護してもよい。さらに、最終生成物を当該技術分野で既知のさらなる反応に付し、式Ｉに包含される他の化合物を得ることができる。また、最終生成物を結晶化させてもよい。一方法では、生成物をアミノ酸（例えばＬ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−アルギニン）と共結晶化させる。

【0048】

本明細書中で開示される全ての（例えばスキーム１〜スキーム３における）包括的構造及び反応に関して、適用可能な場合には、本発明の或る特定の実施形態においてＹはＣ（Ｒ_４）_２である。他の実施形態では、Ｚ_１はＳ、ＳＯ、又はＳＯ_２である。他の実施形態
では、Ｐ_１は各々独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５であるが、ここで各々のＲ_５は独立して、アルキル、アリール、アルキルアリール、又はアリールアルキルである。Ｐ_１の例としては、アセチル、ベンゾイル、及びピバロイルが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ_１はＯＲ_１Ａであり、Ｒ_１Ａは、例えば必要に応じて置換された低級アルキルである。他の実施形態では、Ｒ_２はハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ_３は低級アルキル（例えばメチル又はエチル）である。他の実施形態では、Ｒ_４は水素である。他の実施形態では、ｍは１である。他の実施形態では、ｎは１である。

【0049】

一実施形態では、ＹはＣＨ_２であり、Ｚ_１はＳ又はＳＯ_２であり、Ｒ_１はエトキシであり、Ｒ_２はクロロであり、Ｒ_３はメチルである。例えば、特定の方法では、式Ｉの化合物は式：

【0050】

【化5】

【0051】

を有する。

【0052】

別の実施形態では、ＹはＣＨ_２であり、Ｚ_１はＳ又はＳＯ_２であり、Ｒ_１はエトキシであり、Ｒ_２はクロロであり、Ｒ_３はエチルである。例えば、特定の方法では、式Ｉの化合物は式：

【0053】

【化6】

【0054】

を有する。

【0055】

特定の実施形態では、式ＩＩ（ａ）の化合物は式ＩＩ（ｂ）を有し、下記スキーム２：

【0056】

【化7】

【0057】

（式中、Ｘは臭素、ヨウ素、アルカンスルホキシ、又はアルコキシスルホキシである）に示すように調製することができる。好適な反応条件は当該技術分野で既知である。例えば、塩基性条件（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の使用）が用いられ得る。一方法では、式ＩＩ（ｂ）の化合物は式：

【0058】

【化8】

【0059】

を有する。

【0060】

具体的な式ＩＩ（ｂ）の化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート：

【0061】

【化9】

【0062】

である。

【0063】

この化合物の特定の結晶形態は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で測定されるような融点（開始温度）が約１５６℃である。この形態は、約７．７度、１１．９度、１２．４度、１６．９度、１９．５度、１９．９度、２１．９度、２３．２度、２４．１度、及び／又は２７．７度の２θの１つ又は複数にピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。当業者が十分に理解しているように、結晶形態のＸ線回折パターンにおけるピークの相対強度は、試料の調製法及びデータの収集法に応じて変化し得る。これを念頭において、この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を図１に提供する。

【0064】

一般に、式ＩＩ（ａ）の化合物は、下記スキーム３：

【0065】

【化10】

【0066】

（式中、Ｐ_２は各々独立して、酸性条件下で安定なヒドロキシル保護基であるか、又は両方のＰ_２が一緒になって単一の保護基を提供し、Ｘ’は塩素、臭素、又はヨウ素であり、Ｘ’’は脱離基（例えばアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、フェノキシ、カルボキシ、スルホキシ）である）に示すアプローチにより調製すること
ができる。特定の方法では、Ｐ_２は各々独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ_６であるか、又は両方のＰ_２が一緒になってＣ（Ｒ_６）_２を提供するが、ここで、Ｒ_６は各々独立して、アルキル、アリール、アルキルアリール、又はアリールアルキルである。

【0067】

このアプローチでは、式ＩＩ（ａ）の化合物は、式ＩＩ（ｄ）の化合物を、Ｚ_２の性質によって異なる試薬及び反応条件と接触させることにより得られる。例えば、式ＩＩ（ｄ）の化合物を、ルイス酸（例えばトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート）
及びチオ尿素と接触させて、Ｚ_２がＳである（例えば上記スキーム２に示す式ＩＩ（ｃ）の）化合物を得ることができる。式ＩＩ（ｄ）の化合物を、酸性条件下でヒドロキシル化合物と接触させて、Ｚ_２がＯである化合物を得ることができる。

【0068】

式ＩＩ（ｄ）の化合物は、式ＩＩ（ｅ）の化合物を、好適な反応条件下でＰ_１−Ｘ’’’（ここで、Ｘ’’’は塩素、臭素、ヨウ素、アルキルカルボキシ、アルカンスルホキシ、又はアルコキシスルホキシである）と接触させることにより得ることができる。好適な反応条件は当該技術分野で既知である。例えば、反応はピリジン等の塩基により触媒されてもよい。特定の実施形態では、式ＩＩ（ｄ）の化合物は式：

【0069】

【化11】

【0070】

を有し、Ｐ_１の塩は、例えば塩化アシル又は無水酢酸である。

【0071】

式ＩＩ（ｅ）の化合物は、式ＩＩＩ（ａ）の化合物を、式ＩＩ（ｅ）の化合物を提供するのに十分な条件下で、酸と接触させることにより調製することができる。好適な酸は当該技術分野で既知であり、酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、及びトルエンスルホン酸が挙げられる。

【0072】

式ＩＩＩ（ａ）の化合物は、式ＩＩＩ（ｂ）の化合物を還元することにより調製することができる。好適な還元条件は当該技術分野で既知であり、塩化セリウム及び水素化ホウ素ナトリウム、ボラン錯体、酵素還元、並びに水素化又は移動水素化の使用が挙げられる。特定の実施形態では、式ＩＩＩ（ｂ）の化合物は式：

【0073】

【化12】

【0074】

を有する。

【0075】

具体的な式ＩＩＩ（ｂ）の化合物は、（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラ
ヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン：

【0076】

【化13】

【0077】

である。

【0078】

この化合物の特定の結晶形態は、ＤＳＣにより測定されるような融点（開始温度）が約１１３℃である。この形態は、約７．６度、１３．２度、１７．０度、１７．４度、１８．６度、１９．５度、２０．５度、２０．８度、及び／又は２３．２度の２θの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を図２に提供する。

【0079】

式ＩＩＩ（ｂ）の化合物は、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物とカップリングすることにより調製することができる。好適なカップリング条件は当該技術分野で既知であり、マグネシウム試薬（例えばハロゲン化アルキルマグネシウム、ジアルキルマグネシウム、リチウムトリアルキルマグネシウムハライド）、及び有機リチウム試薬（例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム）等のメタル化（metalating）剤（例えばマグネシウム又はリチウム）又はトランスメタル化（transmetalating）剤の使
用が挙げられる。したがって、式ＩＩＩ（ｂ）の化合物は、式ＩＶ（ａ）：

【0080】

【化14】

【0081】

（式中、ＭはＮａ、Ｋ、Ｌｉ、又はＭｇ等の適当な金属であり、Ｘ’はＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、ｐは金属に応じて０、１、又は２である）の化合物を好適な条件下で用いて調製することができる。

【0082】

特定の方法では、式Ｖの化合物においてＸ’’はアミノ（例えばモルホリノ）である。具体的な式Ｖの化合物は、（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノン：

【0083】

【化15】

【0084】

である。

【0085】

この化合物の特定の結晶形態は、ＤＳＣにより測定されるような融点（開始温度）が約１３６℃である。この形態は、約９．０度、１６．９度、１７．６度、１８．２度、１８．４度、１８．８度、及び／又は２２．７度の２θの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を図３に提供する。

【0086】

この特定の式Ｖの化合物は、下記スキーム４：

【0087】

【化16】

【0088】

に示すようなアプローチにより調製することができる。

【0089】

好適な反応条件は当該技術分野で既知であり、下記実施例に記載の条件が挙げられる。一般に、Ｌ−（−）−キシロースを、化合物１を提供するのに十分な条件下で環化し、これを次に酸化して、化合物２を提供し、これを次に（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノンを提供するのに十分な条件下で、モルホリンと接触させる。本発明は、式１及び式２の化合物（その結晶形態を含む）を包含する。

【0090】

スキーム３に戻るが、本発明の特定の方法では、式ＩＶの化合物は式：

【0091】

【化17】

【0092】

を有する。

【0093】

具体的な式ＩＶの化合物は、１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼン：

【0094】

【化18】

【0095】

である。

【0096】

この化合物の特定の結晶形態は、融点（融点測定装置により求められる）が約６５℃である。この形態は、約５．１度、１３．５度、１５．２度、２０．３度、２２．２度、及び／又は２７．０度の２θの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを提供する。この結晶形態のＸＲＰＤパターンの一例を図４に提供する。

【0097】

具体的な式ＩＶ（ａ）の化合物には、式：

【0098】

【化19】

【0099】

の化合物が含まれる。

【0100】

より具体的な化合物は、式：

【0101】

【化20】

【0102】

を有する。

【0103】

具体的な式ＩＶ（ａ）の化合物は、下記に示す（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）マグネシウムヨージド及び（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）マグネシウムクロリドである：

【0104】

【化21】

【0105】

式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、下記に開示される方法及び当該技術分野で既知の方法等により調製することができる。例えば、米国特許第６，５１５，１１７号明細書、Davis. N.J., et al., Tetrahedron Letters 34(7): 1181-4 (1993)を参照されたい。

【実施例】

【0106】

６． 実施例
本発明の態様は、以下の実施例から理解することができるが、実施例は本発明の範囲を
限定するものではない。

【0107】

６．１． （（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノンの合成

【0108】

【化22】

【0109】

メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム、及びガスバブラーを備えた１２Ｌ容三口丸底フラスコに、Ｌ−（−）−キシロース（５０４．４０ｇ、３．３６０ｍｏｌ）、アセトン（５Ｌ、試薬グレード）、及び無水ＭｇＳＯ_４粉末（８１１．２３ｇ、６．７４０ｍｏｌ／２．０当量）を投入した。懸濁液を周囲温度で攪拌し始め（set stirring）、次に濃Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ、０．９３８ｍｏｌ／０．２８当量）を添加した。緩やかな（slow mild）発熱が見られ（温度は約１時間かけて２４℃まで上昇した）、反
応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。１６．２５時間後、全てのＬ−キシロースが消費されたことがＴＬＣにより示唆され、主生成物であるビス−アセトニドと共に、幾らかの（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールが生じた。反応混合物を濾過し、回収した固体をアセトン（１回の洗浄につき５００ｍＬ）で２回洗浄した。黄色の攪拌濾液を、濃ＮＨ_４ＯＨ溶液（３９ｍＬ）でｐＨ＝８．７まで中和した。１０分間攪拌した後、浮遊固体を濾過により除去した。濾液を濃縮して、粗ビス−アセトニド中間体を黄色油（７２５．２３ｇ）として得た。この黄色油を、メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム、及びガスバブラーを備えた５Ｌ容三口丸底フラスコにおいて攪拌しながら、２．５Ｌの水に懸濁した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１４２ｍＬ）を用いてｐＨを９から２に調節し、ビス−アセトニド中間体が（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールに十分に変換されたことがＧＣにより示されるまで、室温で６時間攪拌した。反応混合物を５０％（ｗ／ｗ）Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液を添加することでｐＨ＝７まで中和した。溶媒を次に蒸発させ、酢酸エチル（１．２５Ｌ）を添加することにより白色懸濁液を得て、これを濾過した。濾液を真空下で濃縮することにより橙色油を得て、これを１Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解した。この溶液は、ＫＦ＝０．２３重量％の水を有しており、これを濃縮して、（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールを、橙色油（５５１．２３ｇ、収率８６％、ＧＣによる純度９６．７面積％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．２２（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．９３〜４．００（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｓ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．７９（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２６．４８、２７．０２、５９．３０、７３．８８、８１．７１、８５．
４８、１０４．６９、１１０．７３。

【0110】

アセトン（３７５ｍＬ、１５倍）及びＨ_２Ｏ（１２５ｍＬ、５倍）中の（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（２５．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（３３．０ｇ、３．０当量）、ＮａＢｒ（２．８ｇ、２０ｍｏｌ％）、及びＴＥＭＰＯ（０．４０ｇ、２ｍｏｌ％）を２０℃で添加した。混合物を０℃〜５℃に冷却し、次に固体トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ、３０．５ｇ、１．０当量）を少量ずつ添加した。懸濁液を２０℃で２４時間攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１時間攪拌した。この時点で白色懸濁液が形成された。混合物を濾過し、アセトン（５０ｍＬ、２倍）で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、１２倍、３回）で抽出し、合わせた有機層を濃縮することにより、油性混合物を幾らかの固体残渣と共に得た。アセトン（１２５ｍＬ、５倍）を添加し、混合物を濾過した。このアセトン溶液を次に濃縮し、所望の酸（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸）を黄色固体（２１．０ｇ、７９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）、δ６．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）。

【0111】

（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（５．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ、２０倍）溶液に、ＴＢＴＵ（１１．８ｇ、１．５当量）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、４．１ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を２０℃で３０分間攪拌した。次にモルホリン（３．２ｍＬ、１．５当量）を添加し、反応混合物を２０℃でさらに６時間攪拌した。固体を濾過により濾別し、ケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ、２倍、２回）で洗浄した。この有機溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：４→４：１）により精製して、４．３ｇの所望のモルホリンアミド（６４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、δ６．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９〜３．５（ｍ，８Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。

【0112】

６．２． （（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノンの代替的合成
ジオール（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールのアセトニトリル溶液（５．３８ｋｇ、６５％（ｗ／ｗ）、３．５０ｋｇ活性、１８．４０ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０．５Ｌ）、及びＴＥＭＰＯ（２８．４ｇ、１ｍｏｌ％）の溶液を、Ｋ_２ＨＰＯ_４（０．３２ｋｇ、１．８４ｍｏｌ）及びＫＨ_２ＰＯ_４（１．２５ｋｇ、９．２０ｍｏｌ）の水（１０．５Ｌ）溶液に添加した。ＮａＣｌＯ_２（３．１２ｋｇ、８０％（ｗ／ｗ）、２７．６ｍｏｌ、１．５０当量）の水（７．０Ｌ）溶液、及びＫ_２ＨＰＯ_４（２．８９ｋｇ、０．９０当量）の水（３．０Ｌ）溶液を、冷却しながら調製した。漂白剤（３．０Ｌ、約６％家庭用グレード）をＫ_２ＨＰＯ_４溶液と混合した。約２０％のＮａＣｌＯ_２溶液（１．６Ｌ）及び漂白剤／Ｋ_２ＨＰＯ_４溶液（４００ｍＬ、約１ｍｏｌ％）を添加した。この２つの溶液の残りを同時に添加した。反応混合物は暗赤褐色に変わり、緩やかな発熱が観察された。ＮａＣｌＯ_２溶液の添加速度は約４０ｍＬ／分（３時間〜４時間の添加）であり、漂白剤／Ｋ_２ＨＰＯ_４溶液の添加速度は約１０ｍＬ／分〜１２ｍＬ／分（１０時間の添加）であった（バッチは１５℃〜２５℃に維持する）。反応が完了す
るまで５時間〜６時間毎にＴＥＭＰＯ（１４．３ｇ、０．５ｍｏｌ％）をさらに投入した（通常２回の投入で十分である）。ヘッドスペースから水洗式スクラバー（scrubber with aqueous）への窒素スイープ（sweep）を行ない、この黄緑色の気体が容器中にたまらないようにした。反応混合物を１０℃より低い温度に冷却し、３回に分けたＮａ_２ＳＯ_３（１．４ｋｇ、０．６当量）で１時間かけてクエンチした。次に、反応混合物を５℃〜１５℃で、ｐＨが２．０〜２．１（２．５Ｌ〜２．７Ｌ）に達するまでＨ_３ＰＯ_４で酸性化した。層を分離し、アセトニトリル（１０．５Ｌ、３回）で水層を抽出した。合わせた有機層を真空下（約１００トール〜１２０トール）、３５℃より低い温度（蒸気：２８℃〜３２℃、浴：４５℃〜５０℃）で低容量（約６Ｌ〜７Ｌ）に濃縮した後、溶液のＫＦが１％未満に達するまで（アセトニトリルで約１２Ｌ〜１５Ｌの容量まで希釈した時点）、アセトニトリル（４０Ｌ）でフラッシュした。モルホリン（１．６１Ｌ、１８．４ｍｏｌ、１．０当量）を４時間〜６時間かけて添加し、スラリーを窒素下で一晩エージングした。混合物を０℃〜５℃に冷却し、３時間エージングした後、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（１０Ｌ）で洗浄した。窒素流下で乾燥させることにより、（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のモルホリン塩４．１３ｋｇを白色固体（内部標準として１，４−ジメトキシベンゼンを用いた^１Ｈ ＮＭＲに基づく純度９２％〜９４％、純度に対して補正した収率７２％〜７５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ５．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）。^１３Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ１７４．５、１１２．５、１０４．６、８４．２、８１．７、７５．０、６３．６、４３．１、２５．６、２５．１。

【0113】

（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のモルホリン塩（７．８５ｋｇ、２６．９ｍｏｌ）、モルホリン（２．４０Ｌ、２７．５ｍｏｌ）、及びホウ酸（３４０ｇ、５．４９ｍｏｌ、０．２当量）を、トルエン（３１Ｌ）に添加した。得られたスラリーを脱気し、ディーンスタークトラップを用いて窒素下で１２時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物を濾過して不溶分を除去し、濾過ケーキをトルエン（５Ｌ）で洗浄した。濾液を約１４Ｌまで濃縮し、トルエン（約８０Ｌ）でフラッシュして、過剰なモルホリンを除去した。最終容量が約１２Ｌに達した時点で、ヘプタン（１４Ｌ）を６０℃〜７０℃でゆっくりと添加した。得られたスラリーを室温まで徐々に冷却し、３時間エージングした。これを次に濾過して、ヘプタン（１２Ｌ）で洗浄し、窒素下で乾燥させることにより、わずかに桃色の固体（６．２６ｋｇ、純度９７％、収率９８％）を得た。融点：１３６℃（ＤＳＣ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、δ６．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９〜３．５（ｍ，８Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ２６．８４、２７．６１、４４．２４、４７．４５、６８．１６、７７．１４、８１．１４、８６．８０、１０６．８７、１１３．６８、１６９．０５。

【0114】

６．３． １−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンの合成

【0115】

【化23】

【0116】

メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム、及びガスバブラー付き等圧滴下漏斗を備える２Ｌ容三口丸底フラスコに、２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１９９．４１ｇ、０．７０６ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２Ｌ、ＫＦ＝０．００３重量％の水）を投入し、懸濁液を周囲温度で攪拌し始めた。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ、１．１ｍｏｌ％）を添加し、続いて塩化オキサリル（６３ｍＬ、０．７２２ｍｏｌ、１．０２当量）を１１分かけて添加した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、溶液とした。１８．７５時間後、未反応の出発物質を消費するために、さらなる塩化オキサリル（６ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮することにより、粗２−クロロ−５−ヨードベンゾイルクロリドを淡黄色発泡体として得たが、これを次の工程に使用する。

【0117】

メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム、及びガスバブラー付き等圧滴下漏斗を備えるジャケット付き２Ｌ容三口丸底フラスコに、塩化アルミニウム（９７．６８ｇ、０．７３３ｍｏｌ、１．０４当量）、ジクロロメタン（０．６５Ｌ、ＫＦ＝０．００３重量％の水）を投入し、懸濁液を窒素下で攪拌し始め、約６℃に冷却した。次に、エトキシベンゼン（９０ｍＬ、０．７１２ｍｏｌ、１．０１当量）を、内部温度を９℃より低く保ちながら、７分かけて添加した。得られた橙色溶液をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、−７℃に冷却した。次に、２−クロロ−５−ヨードベンゾイルクロリド（０．７０６ｍｏｌ以下）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）溶液を、内部温度を＋３℃より低く保ちながら、１３分かけて添加した。反応混合物を少し温め、＋５℃に２時間維持した。ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが示唆されると、ジャケット付き丸底フラスコにおいて、反応混合物を４５０ｍＬの予冷した（約５℃）２Ｎ ＨＣｌ水溶液中に入れ、攪拌しながらクエンチした。このクエンチは、内部温度を２８℃より低く維持しながら１０分かけて少量ずつ行なった。クエンチしたこの二相混合物を２０℃で４５分間攪拌し、下の有機相を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１回の洗浄につき２００ｍＬ、２回）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した抽出物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗（２−クロロ−５−ヨードフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノンをオフホワイトの固体（２６８．９３ｇ、ＨＰＬＣによる２２０ｎｍでの純度９９．０面積％、２００ｎｍでの位置異性体１．０面積％、「そのままの（as-is）」収率９８．５％）。

【0118】

メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム、及びガスバブラーを備えたジャケット付き１Ｌ容三口丸底フラスコに、粗（２−クロロ−５−ヨードフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（３０．１３ｇ、７７．９３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３００ｍＬ、ＫＦ＝０．００４重量％の水）を投入し、懸濁液を窒素下で攪拌し始め、約５℃に冷却した。次に、トリエチルシラン（２８ｍＬ、１７５．３０ｍｍｏｌ、２．２５当量）を添加し、続いて三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（２４ｍＬ、１９４．４６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を約３０秒かけて添加した。反応混合物を３０分かけて周囲温度に温め、１７時間攪拌した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、続いて重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）を約１分かけて添加した。穏やかな気体発生が見られ、この二相溶液を周囲温度で４５分間攪拌した。上の有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、及び塩化ナトリウム飽和水溶液（５０
ｍＬ）で洗浄した。洗浄した抽出物を、その元の容量の約半分までロータリーエバポレータで濃縮し、水（７０ｍＬ）で希釈した。白色顆粒が形成されるまで真空下、４５℃でさらに濃縮を行ない、これを攪拌しながら周囲温度に冷却した。約３０分間周囲温度に置いた後、浮遊固体を濾過により単離し、水（３０ｍＬ）で洗浄して、真空下、４５℃で乾燥させた。約２．５時間後、１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンが、わずかにろう白色の顆粒状の粉末（２８．２８ｇ、ＨＰＬＣによる２２０ｎｍでの純度９８．２面積％、「そのままの」収率９７．４％）として得られた。

【0119】

６．４． （４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノンの合成

【0120】

【化24】

【0121】

１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼン（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で添加し、混合物を０℃〜５℃で１．５時間攪拌した。（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（１４６．５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を０℃〜５℃で滴下し、混合物を１時間攪拌し続け、２０℃に温め、２０℃で２時間攪拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のケトン（１７８ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）。

【0122】

６．５． （４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノンの代替的合成
メカニカルスターラー、温度調節器、及び窒素注入口を備えた２０Ｌ容の反応器に、ヨージド（３．００ｋｇ、８．０５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（８Ｌ、モルホリノアミドに対して４倍）を室温で投入し、−５℃に冷却した。上記溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（Aldrich、２Ｍ、４．３９Ｌ、８．８２ｍｏｌ）を−５℃で３時間かけて滴下した。こ
のグリニャール溶液を下記のケトン形成において使用した。

【0123】

メカニカルスターラー、温度調節器、及び窒素注入口を備えた５０Ｌ容の反応器に、モルホリノアミド（ＨＰＬＣ純度＝９７重量％、２．０１ｋｇ、７．３４ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１１Ｌ、５．５倍）を室温で投入し、室温で４５分間、及び３０℃で１５分間攪拌し
た。この均一溶液を次に−２５℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（Aldrich、１Ｍ、７．３２Ｌ、７．９１ｍｏｌ）を−２５℃で３時間かけて添加した
。次に、上記グリニャール溶液を、この溶液に−２０℃で４１分かけて添加した。得られた溶液を−２０℃でさらに攪拌した後、クエンチした。反応混合物を１０重量％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０Ｌ、５倍）に０℃で激しく攪拌しながら添加し、０℃で３０分間攪拌した。この混合物に、６Ｎ ＨＣｌ（４Ｌ、２倍）を０℃でゆっくりと添加することにより、透明な溶液を得て、これを１０℃で３０分間攪拌した。分相した後、有機層を２５重量％ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ、２．５倍）で洗浄した。次に、条件（２００ｍｂａｒ、浴温５０℃）下で有機層を３倍溶液に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２４Ｌ、１２倍）を添加し、条件（１５０ｍｂａｒ、浴温５０℃）下で３倍溶液まで蒸発させた。固体を清澄濾過（polish filtration）により除去した後、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ、２倍）を添加し、濃縮乾燥した（１
５０ｍｂａｒ、浴温５０℃）。湿ケーキを次に、メカニカルスターラー、温度調節器、及び窒素注入口を備えた５０Ｌ容の反応器に移した。ＥｔＯＡｃを添加した後、懸濁液を７０℃で加熱して、２．５倍均一溶液を得た。得られた均一溶液に、ヘプタン（５Ｌ、２．５倍）を同じ温度でゆっくりと添加した。均一溶液に種晶添加し（seeded）、わずかに混濁した溶液にヘプタン（１５Ｌ、７．５倍）を７０℃でゆっくりと添加した。７０℃で０．５時間攪拌した後、懸濁液をゆっくりと６０℃に冷却し、６０℃で１時間攪拌した。次に、懸濁液をゆっくりと室温に冷却し、同じ温度で１４時間攪拌した。結晶を回収し、ヘプタン（８Ｌ、４倍）で洗浄して、真空下、４５℃で乾燥させ、所望のケトンを綿状固体（２．５７ｋｇ、ＨＰＬＣによる純度１００重量％、純度調整収率：８１％）として得た。

【0124】

６．６． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの合成

【0125】

【化25】

【0126】

ケトン（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン（１１４．７ｇ、０．２６５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ、１７倍）溶液に、ＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ（１１８．５ｇ、１．２当量）を添加し、混合物を、全ての固体が溶解するまで２０℃で攪拌した。混合物を次に−７８℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（１２．０３ｇ、１．２当量）を、反応混合物の温度が−７０℃を超えないように少量ずつ添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、０℃にゆっくりと温め、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５５０ｍＬ、５倍）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した後、ＥｔＯＡｃ（１．１Ｌ、１０倍、２回）で抽出し、塩水（５
５０ｍＬ、５倍）で洗浄した。合わせた有機層（organics）を真空下で濃縮して、所望のアルコールを無色油（粗、１１５ｇ）として得た。この無色油にＡｃＯＨ（６５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４５０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃に加熱し、１５時間攪拌した。混合物を次に室温（２０℃）に冷却し、真空下で濃縮して、黄色油（粗、約１１８ｇ）を得た。この粗油にピリジン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次に、Ａｃ_２Ｏ（１９５ｍＬ、約８．０当量）を添加し、混合物を２０℃に温め、２０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ及びピリジンを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ_４水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ、２回）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、所望のテトラアセテート中間体を黄色発泡体（約１３３ｇ）として得た。

【0127】

テトラアセテート（１３３ｇ、０．２３７ｍｏｌ、純粋と仮定）及びチオ尿素（３６．１、２．０当量）のジオキサン（５３０ｍＬ、４倍）溶液に、トリメチルシリル トリフ
ルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）（６４．５ｍＬ、１．５当量）を添加し、反応混合物を８０℃に３．５時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ＭｅＩ（３７ｍＬ、２．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）（２０７ｍＬ、５．０当量）を添加して、混合物を２０℃で３時間攪拌した。混合物を次にメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１．３Ｌ、１０倍）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（６５０ｍＬ、５倍、２回）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮して、黄色固体を得た。この黄色固体にＭｅＯＨ（６５０ｍＬ、５倍）を添加し、混合物を６０℃で２時間再スラリー化した（reslurried）後、０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（０℃、７０ｍＬ、３回）で洗浄した。ケーキを真空下、４５℃で一晩乾燥させて、所望のトリアセテート（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８８ｇ、４工程を通して収率６０％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0128】

６．７． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの代替的合成
窒素雰囲気下の５０Ｌ容の反応器に、４０ＬのＭｅＯＨを投入し、続いてケトン（２．５０ｋｇ、５．７８ｍｏｌ）及びＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ（２．１６ｋｇ、１．０当量）を投入した。メタノール（７．５Ｌ）をすすぎ液（rinse）として添加した（全部で４７．
５Ｌ、１９倍）。新たに調製したＮａＢＨ_４（８７．５ｇ、０．４当量）の１Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）水溶液を、１５℃〜２５℃でゆっくりと（３５分間）添加した。混合物を次に１５分間攪拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析によって、ジアステレオマー比が約９０：１０であることが示された。反応混合物を１０重量％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２．５Ｌ、１倍）でクエンチして、混合物を真空下で５倍に濃縮し、水（１０Ｌ、４倍）及びＭＴＢＥ（１２．５Ｌ、５倍）で希釈した。混合物を１０℃に冷却し、混合物のｐＨが２．０に達するまで６Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加した。攪拌を１０分間続け、層を分離した。有機層をＨ_２Ｏ（５Ｌ、２倍）で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥ（１２．５Ｌ、５倍）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２．５Ｌ、１倍）で洗浄し、真空下で３倍に濃縮した。ＭｅＣＮ（１５Ｌ、６倍）を添加した。混合物を１０Ｌ（４倍）に再度濃縮して、固体
残渣を全て清澄濾過により除去した。ケーキを最小限量のＭｅＣＮで洗浄した。

【0129】

有機濾液を５０Ｌ容の反応器に移し、予め調製した（pre-prepred）２０ｍｏｌ％Ｈ_２
ＳＯ_４水溶液（６１．８ｍＬの９８％濃Ｈ_２ＳＯ_４及び５ＬのＨ_２Ｏ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した後、２０℃に冷却した。反応混合物をＫ_２ＣＯ_３飽和水溶液（５Ｌ、２倍）でクエンチして、ＭＴＢＥ（１５Ｌ、６倍）で希釈した。有機層を分離し、塩水（５Ｌ、２倍）で洗浄し、真空下で５Ｌ（２倍）に濃縮した。ＭｅＣＮ（１２．５Ｌ、５倍）を添加して、混合物を７．５Ｌ（３倍）に濃縮した。

【0130】

上記（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオールのＭｅＣＮ溶液を１０℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン（１７．５３ｇ、２．５ｍｏｌ％）を添加し、続いて無水酢酸（３．２３Ｌ、６．０当量）及びトリエチルアミン（５Ｌ、２倍、６．０当量）を、混合物の温度が２０℃より低い温度に維持されるようにゆっくりと添加した。次に、反応混合物を２０℃に温め、１時間攪拌して、ＭＴＢＥ（１５Ｌ、６倍）で希釈した。混合物を水（７．５Ｌ、３倍）でゆっくりとクエンチした。有機層を分離して、ＫＨＣＯ_３飽和水溶液（５Ｌ、２倍）、１Ｎ ＮａＨＳＯ_４（５Ｌ、２倍）、及び塩水（５Ｌ、２倍）で順に洗浄した。

【0131】

次に、有機層を真空下で５Ｌ（２倍）に濃縮した。ＭｅＣＮ（１２．５Ｌ、５倍）を添加し、溶液を７．５Ｌ（３倍）に濃縮した（ＫＦ＝０．０８％）。ジオキサン（１２．５Ｌ、５倍）を添加し、溶液を７．５０Ｌ（３倍）に濃縮した（ＫＦ＝０．０２％）。残留固体を清澄濾過により全て除去して、ケーキを最小限量のジオキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。

【0132】

上記濾液に、チオ尿素（８８０ｇ、２．０当量）及びＴＭＳＯＴｆ（１．５７Ｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した（９７％超の変換）。混合物を２０℃に冷却して、ヨウ化メチル（５４１ｍＬ、１．５当量）及びジエチルイソプロピルアミン（３．０２Ｌ、３．０当量）を添加し、混合物を２０℃で１８時間攪拌した。追加のヨウ化メチル（９０ｍＬ、０．２５当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間攪拌した。混合物を次にＭＴＢＥ（２５Ｌ、１０倍）で希釈し、水（１２．５Ｌ、５倍、２回）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で約５Ｌ（２倍）に濃縮した。ＭｅＯＨ（１２．５Ｌ、５倍）を添加し、混合物を５倍に濃縮してスラリーを得た。混合物を次に６０℃で１時間加熱し、０℃に冷却して、０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（０℃；２．５Ｌ、１倍で２回；１．０Ｌ、０．４倍）で洗浄した。ケーキを真空下、４５℃で一晩乾燥させて、所望のトリアセテート（１．４９ｋｇ、４工程を通して収率４７％）を淡黄色／オフホワイトの固体として得た。

【0133】

６．８． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成

【0134】

【化26】

【0135】

ＭｅＯＨ（９００ｍＬ、１０倍）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）のスラリーに、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（２５重量％、１８ｍＬ、０．２倍）を２０℃で添加して、混合物を全ての固体が消滅するまで２０℃で２時間攪拌した。混合物を次に３００ｍＬに濃縮して、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）に添加し、１時間攪拌した。固体を濾過し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ、３回）で洗浄し、ケーキを真空下、４５℃で一晩乾燥させて、所望のメチルメチルチオラート（６７．０ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0136】

６．９． 結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１の調製
わずかに陽圧の窒素圧下で、５０Ｌ容の反応器にＭｅＯＨ（１２Ｌ）及びトリアセテート（１．７０ｋｇ、３．０９ｍｏｌ）を投入した。メタノール（５Ｌ）をすすぎ液として添加した。次に、スラリーにＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（２５重量％、３４０ｍＬ、０．２倍）を２０℃で１５分で添加し、混合物を全ての固体が消滅するまで２０℃で２時間攪拌した。混合物に、５ｇの種晶（ＤＳＣ１２３℃）添加を行ないながら、水（２５．５Ｌ、１５倍）を４５分でゆっくりと添加した。固体が崩壊したら（crashed out）、混合物を２
０℃で１時間攪拌し、０℃に冷却して、３０分間攪拌した。固体を濾過し、水（１．７Ｌ、１倍、２回）で洗浄し、ケーキを真空下、４５℃で一晩乾燥させて、表題の化合物（ＤＳＣピークによる融点約１２３℃；１．２８ｋｇ、収率９７．７％）を得た。

【0137】

６．１０． 結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２の調製
わずかに陽圧の窒素圧下で、５０Ｌ容の反応器に、ＭＥＫ（２−ブタノン、４Ｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１（１．４９ｋｇ）を投入した。ＭＥＫ（３．４５Ｌ）をすすぎ液として添加した。混合物を８０℃に加熱し、ヘプタン（１４．９Ｌ、１０倍）を１．５時間でゆっくりと添加した。固体が崩壊し始めたら、混合物にヘプタン（１４．９Ｌ、１０倍）を６時間で投入した。混合物を８０℃で１５時間攪拌した。混合物を２０℃で３時間冷却し、２０℃で１時間攪拌した。固体を濾過し、ケーキをＭＥＫ／ヘプタン（２．５：７．５（ｖ／ｖ）、１．４９Ｌ、１倍、２回）で洗浄して、窒素下で１２時間、及び真空下、５０℃で２４時間乾燥させて、表題の化合物を白色固体（ＤＳＣピークによる融点約１３４℃；１．４８ｋｇ、回収率９８％）として得た。

【0138】

６．１１． 結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２の代替的調製
２５０Ｌ容の反応器に、トリアセテート（１０ｋｇ）及びメタノール（７５ｋｇ）を投入した。ナトリウムメトキシド（１．６ｋｇ、３０％溶液）を、５ｋｇのメタノールすすぎ液とともに添加した。混合物を室温で少なくとも２時間、又は反応が完了するまで攪拌した。炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０、１ｋｇ）を５ｋｇメタノールすすぎ液とともに添加した。この混合物を４０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。ケ
ーキをメタノール（１０ｋｇ）で洗浄した。水（１００ｋｇ）を添加し、混合物を真空下で濃縮した。ＭＴＢＥ（２００ｋｇ）及び水（５０ｋｇ）を添加し、分相した。有機層を水（１００ｋｇ）で洗浄し、真空下で濃縮した。ＭＥＫ（１００ｋｇ）を添加して、その溶媒を真空下で蒸留した。このＭＥＫ添加及び蒸留を繰り返して溶液を乾燥させた。十分なＭＥＫを添加して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールのＭＥＫ（５０Ｌ）溶液を作製した。この溶液を清澄濾過して、ヘプタン（１００Ｌ）を約８０℃で添加した。形態２の種晶（０．１ｋｇ）を添加し、続いてヘプタン（１００Ｌ）を８０℃でゆっくりと添加した。加熱を８０℃で８時間以上続けて、少なくとも３時間かけて２０℃に冷却し、この温度に少なくとも２時間維持し、濾過して、ＭＥＫ／ヘプタンで洗浄した。ケーキを真空下、５０℃で乾燥させて、表題の化合物を白色固体（６．６ｋｇ、収率８６％）として得た。

【0139】

６．１２． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成

【0140】

【化27】

【0141】

過酸化尿素（ＵＨＰ、９２．３４ｇ、６．０当量）及び無水フタル酸（７２．７０ｇ、３．０当量）の混合物に、ＭｅＣＮ（７２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）を添加した。混合物を全ての固体が溶解するまで２０℃で攪拌した。次に、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９０．００ｇ、０．１６３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５４０ｍＬ、６倍）溶液を添加し、混合物を２０℃で７時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ、１０倍）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（９００ｍＬ、４５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を次に真空下で濃縮して、白色固体（約９５ｇ）を得た。上記白色固体に、ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（２５重量％、１８ｍＬ、０．２倍）を添加し、混合物を全ての固体が消滅するまで２０℃で３時間攪拌した。混合物を３００ｍＬに濃縮して、Ｈ_２Ｏ（１３５０ｍＬ）に攪拌しながらゆっくりと添加した。攪拌を１時間続けた。固体を濾過し、ケーキをＨ_２Ｏ（９０ｍＬ、２回）で洗浄し、真空下、４５℃で一晩乾燥させて、所望のスルホン（７１．４ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0142】

上記に引用した刊行物（例えば特許及び特許出願）は全て、その全体が参照により本明細書中に援用される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】