特許 5765239 置換縮合ピリミジン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5765239

(24)【登録日】2015年6月26日

(45)【発行日】2015年8月19日

(54)【発明の名称】置換縮合ピリミジン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 473/06 20060101AFI20150730BHJP

   C07D 473/40 20060101ALI20150730BHJP

   C07D 473/30 20060101ALI20150730BHJP

   C07D 473/18 20060101ALI20150730BHJP

   A61K 31/522 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 11/06 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 11/08 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 9/00 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 11/00 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 37/08 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 9/10 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 9/12 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 9/04 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 27/02 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 3/10 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 3/04 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 1/04 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 37/06 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 25/16 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 25/28 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 25/14 20060101ALN20150730BHJP

   A61K 45/00 20060101ALN20150730BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20150730BHJP

【ＦＩ】

   C07D473/06CSP

   C07D473/40

   C07D473/30

   C07D473/18

   !A61K31/522

   !A61P43/00 111

   !A61P11/06

   !A61P11/08

   !A61P9/00

   !A61P11/00

   !A61P37/08

   !A61P29/00

   !A61P9/10

   !A61P9/10 101

   !A61P9/12

   !A61P9/04

   !A61P27/02

   !A61P3/10

   !A61P3/04

   !A61P1/04

   !A61P37/06

   !A61P25/16

   !A61P25/28

   !A61P25/14

   !A61K45/00

   !A61P35/00

【請求項の数】12

【全頁数】106

(21)【出願番号】特願2011-553603(P2011-553603)

(86)(22)【出願日】2010年3月12日

(65)【公表番号】特表2012-520290(P2012-520290A)

(43)【公表日】2012年9月6日

(86)【国際出願番号】IN2010000145

(87)【国際公開番号】WO2010103547

(87)【国際公開日】20100916

【審査請求日】2013年1月28日

(31)【優先権主張番号】571/CHE/2009

(32)【優先日】2009年3月13日

(33)【優先権主張国】IN

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】510255299

【氏名又は名称】アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ヴェンカタ・パレ

(72)【発明者】

【氏名】ヴィディヤ・ラムダス

(72)【発明者】

【氏名】ディネシュ・バラウカル

(72)【発明者】

【氏名】スジャイ・バスー

(72)【発明者】

【氏名】スモン・コウル

(72)【発明者】

【氏名】ヨゲシュ・ワーマン

(72)【発明者】

【氏名】ミーナ・パテル

(72)【発明者】

【氏名】アニール・パンマンド

【審査官】 井上 典之

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第０３５７３３０９（ＵＳ，Ａ）

【文献】 英国特許第００６８３５２３（ＧＢ，Ｂ）

【文献】 特表平０５−５０８６４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 英国特許第０１０７３０４０（ＧＢ，Ｂ）

【文献】 国際公開第９９／０１２５４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５１５３１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５３４８２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０９９４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０１４９１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Sharma, R. C.; Singh, P.; Ojha, T. N.; Tiwari, S.，A quantitative analysis of binding affinities of ligands active at adenosine receptors，Drug Design and Discovery，１９９４年，12(2)，169-77

【文献】 LAURIA A，DOCKING OF INDOLO-AND PYRROLO-PYRIMIDINES TO DNA. NEW DNA-INTERACTIVE POLYCYCLES 以下備考，ARKIVOC，２００４年，V5，P263-271，FROM AMINO-INDOLES/PYRROLES AND BMMA

【文献】 FU H，REGIOSPECIFIC SOLID-PHASE STRATEGY TO N7-SUBSTITUTED PURINES AND ITS APPLICATION 以下備考，JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY，２００７年，V9 N5，P804-810，TO 8-AZAPURINES AND [I]-CONDENSED PURINES

【文献】 BERGMANN F，INFLUENCE OF 8-SUBSTITUENTS ON THE OXIDATION OF HYPOXANTHINE AND 6-THIOXOPURINE 以下備考，BBA ENZYMOLOGY，NL，ELSEVIER，１９７７年 １月１１日，V480 N1，P39-46，BY BOVINE MILK XANTHINE OXIDASE

【文献】 RYABUKHIN S V，SYNTHESIS OF FUSED IMIDAZOLES AND BENZOTHIAZOLES FROM(HETERO)AROMATIC ORTHO-DIAMINES 以下備考，SYNTHESIS，２００６年，N21，P3715-3726，OR ORTHO-AMINOTHIOPHENOL AND ALDEHYDES PROMOTED BY CHLOROTRIMETHYLSILANE

【文献】 COOK A H，AZOLE SERIES XXX NEW SYNTHESES OF 2-AND-8-AMINOPURINES，JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY，英国，CHEMICAL SOCIETY，１９５０年 １月 １日，P1888-1891

【文献】 COOK A H，AZOLE SERIES XIV A NEW SYNTHESIS OF PURINES，JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY，英国，CHEMICAL SOCIETY，１９４９年 １月 １日，P1071-1074

【文献】 NEIMAN，REDUCTION OF QUATERNARY PTERDINES AND PURINES BY SODIUM BOROHYDRIDE，JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY SECTION C ORGANIC CHEMISTRY，英国，CHEMICAL SOCIETY，１９７０年 １月 １日，N1，P91-94

【文献】 BERGMANN，ELECTROPHILIC AND NUCLEOPHILIC SUBSTITUTION REACTIONS OF 8-PYRIDYL-AND 8-(1-METHYLPYRIDINIO)-PURINES，JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY SECTION C ORGANIC CHEMISTRY，英国，CHEMICAL SOCIETY，１９６９年 １月 １日，V14，P1831-1845

【文献】 Bergmann, F.; Tamir, I.; Neiman, Z.; Lichtenberg, D.，Nuclear magnetic resonance study of hindered rotation in 8-phenylpurines，Tetrahedron，１９７４年，30(17)，3045-3051

【文献】 PATANI G A，BIOISOSTERISM: A RATIONAL APPROACH IN DRUG DESIGN，CHEMICAL REVIEWS，米国，AMERICAN CHEMISTRY SOCIETY，１９９６年 １月 １日，V96 N8，P3147-3176

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７３／

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Iの化合物

【化1】

またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩
[式中、
Yは、NまたはCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R¹は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)_p-、-N(R^a)-もしくは-C(O)から選択される基で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR^aS(O)₂R^aまたは-S(O)_pR^aで独立に置換されており、
R²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NR^bR^b、-S(O)_pR^b、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびR^bは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Bは、

【化2】

から選択され、
R^aは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R^bは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^cは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である]。

【請求項2】

Yが、Nであり、
R¹が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシまたはカルボキシアルキルで独立に置換されており、
R²が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NR^bR^b、-S(O)_pR^b、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびR^bが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R³が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Xが、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aが、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R^aが、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R^bが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^cが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

Yが、CRであり、Rが、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R¹が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシまたはカルボキシアルキルで独立に置換されており、
R²が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシおよび-NR^bR^bからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびR^bが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで独立に置換されており、
R³が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Xが、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aが、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
R^bが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^dが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

Yが、NまたはCRであり、Rが、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R¹が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
R²が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、-NR^bR^b、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびR^bが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで独立に置換されており、
R³が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Xが、任意選択で置換されているフェニルであり、
Aが、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
R^bが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^dが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

Yが、NまたはCRから選択され、Rが、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R¹が、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
R²が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NR^bR^b、-S(O)_pR^b、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシおよびR^bが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R³が、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
Xが、任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aが、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
R^bが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^cが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

Xが、

【化3】

から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

Aが、

【化4】

から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

Yが、NまたはCRから選択され、Rが、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R¹が、アルキルであり、アルキルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはニトロで独立に置換されており、
R²が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、-NR^bR^b、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびR^bが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシで独立に置換されており、
R³が、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アリールおよびアリールアルキルが、非置換であるか、あるいはアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボキシまたはカルボキシアルキルで独立に置換されており、
Xが、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aが、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
R^cが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

Yが、Nであり、
R¹が、アルキルであり、1個または複数のメチレン基が、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)_p-、-N(R^a)-もしくは-C(O)などの基で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子が、環中のNに隣接しておらず、pが、0、1または2から選択され、
アルキルが、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR^aS(O)₂R^aまたは-S(O)_pR^aで独立に置換されており、
R²が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NR^bR^b、-S(O)_pR^b、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびR^bが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基が、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R³が、水素、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
Xが、任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aが、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基が、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
R^aが、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R^bが、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^cが、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pが、0、1または2である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド、
[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-酢酸、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(4-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
[8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステル、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1,2-ジプロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェニル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジメチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸、
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ベンジル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-メチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロブチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-メトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
2-シクロペンチルオキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミド、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸エチルエステル、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸、
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-3-カルボン酸、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸、
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-エタンスルホン酸、
2-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(メチル-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-アミノ)-酢酸、
2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(S)-3-メチル-2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酪酸、
2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(2-メトキシ-エトキシ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[6-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロプロピル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-イソブチルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-[8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
2-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロプロピルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェノキシ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-ベンジル-2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-7-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フラン-2-イル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{1-[2-オキソ-2-(4-m-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
3-フルオロ-N-メチル-N-[5-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
N-[5-(2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
N-{5-[2-シアノ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピリジン-2-イル}-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-[5-(3-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-エチル-8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
1-エチル-8-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
3-[4-(2-ジフルオロメチル-1-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-安息香酸、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
N-[5-(2-シアノ-4-オキソ-3-プロピル-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-6-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
3-エチル-6-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボニトリル、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-7-ヒドロキシ-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
N-[5-(2-シアノ-7-メチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
3-{3-[4-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロプ-1-イニル}-安息香酸、
3-(3-{4-[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-プロプ-1-イニル)-安息香酸、
3-{3-[4-(6-オキソ-1-プロピル-2-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロプ-1-イニル}-安息香酸、または
6-オキソ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル
である、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

式(III)のジアミンと、

【化5】

式(IV)の酸またはその酸塩化物とを反応させて、

【化6】

式(V)の化合物を得る工程と、

【化7】

式(V)の化合物を式(I)の化合物に変換し、

【化8】

任意選択で、上記の式(I)の化合物と、R³-Halとを反応させて、式(I)の化合物を得る工程と

【化9】

を含む、請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩の調製方法。

【請求項12】

式(III)のジアミンと、

【化10】

式(VI)の酸またはその酸塩化物とを反応させて、

【化11】

式(VII)の化合物を得る工程と、

【化12】

式(VII)の化合物と、化合物PG₁とを反応させて、式(VIII)の化合物を得る工程と、

【化13】

式(VIII)の化合物と、式(IX)の化合物(L₁-A-B(IX))とを反応させて、式(I)の化合物を得る工程と、

【化14】

任意選択で、上記の式(I)の化合物と、R³-Halとを反応させて、式(I)の化合物を得る工程と

【化15】

を含む、請求項1から10のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩の調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一連の新規な置換縮合ピリミジン化合物、それらの互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬組成物、ならびにアデノシン受容体(AR)活性によって媒介される状態および疾患を治療する方法に関する。これらの化合物は、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害、神経変性障害および/または自己免疫疾患などの、アデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性であり得る疾患および障害の治療、予防または抑制において有用である。

【背景技術】

【0002】

アデノシンはいくつかの生理機能の内因性モジュレーターであることが公知であり、これらは、Gタンパク質と共役している受容体のファミリーに属する異なる膜特異的受容体との相互作用によって媒介される。アデノシンは、心血管系、中枢神経系、呼吸器系、腎臓、脂肪および血小板において作用を及ぼす。分子生物学における最近の進歩によって、いくつかの薬理学的研究と相まって、アデノシン受容体の少なくとも4つのサブタイプ(A₁、A_2B、A_2bおよびA₃)の同定がもたらされた。A₁およびA₃受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害するGタンパク質へのそれらの共役によって、細胞のcAMPレベルをダウンレギュレートする。対照的に、A_2AおよびA_2B受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化し、かつcAMPの細胞内レベルを増加させるGタンパク質と共役する。

【0003】

生理学および病態生理学におけるアデノシンおよびその受容体の役割に対する理解の進歩、ならびに医薬品化学におけるこれらの受容体の新たな開発によって、薬物開発のための可能性のある治療的領域が同定されてきた。選択的リガンドを使用した薬理学的データ、および遺伝子改変マウスの組合せによって、重要な進展が、種々の疾患(炎症状態、敗血症、心臓発作、虚血再灌流障害、血管障害、脊髄損傷、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、糖尿病、肥満症、炎症性腸疾患、網膜症およびパーキンソン病(PD)など)におけるARの役割の理解に向かって行われてきた。

【0004】

中枢神経系において、A_2aアンタゴニストは、抗うつ特性を有し、認知機能を刺激することができる。パーキンソン病に対するカフェインの保護作用についての相当に確証的な期待が持てる疫学的証拠がある。さらに、A_2a受容体の密度は、動作の制御において重要であることが知られている基底核において非常に高いことがデータによって示されてきた。それ故に、選択的A_2aアンタゴニストは、パーキンソン病などの神経変性疾患による運動の障害(Trends Pharmacol. Sci.、1997、18、338〜344)、アルツハイマー病において見られるような老人性認知症、精神病、脳卒中および脳虚血の治療において改善することができる(Life Sci.、1994、55、61〜65)。A_2aアンタゴニストはまた、注意力が関連する障害(注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害など)、錐体外路症候群、例えば、ジストニア、アカシジア、偽パーキンソン症および晩発性ジスキネジア、ならびに異常運動障害(下肢静止不能症候群および睡眠時周期性四肢運動など)の治療または管理のために用いることが可能である。これらの適応症のいくつかは、特許出願(例えば、WO02/055083、WO05/044245およびWO06/132275)において開示されてきた。アデノシンA_2aアンタゴニストはまた、筋萎縮性側索硬化症、肝硬変、線維症および脂肪肝の治療のための有用な薬剤である(US2007037033、WO01/058241)。A_2a受容体アンタゴニストはまた、嗜癖行動の軽減(WO06/009698)、ならびに強皮症などの疾患における皮膚線維症の治療および予防(Arthritis & Rheumatism、54(8)、2632〜2642、2006)のために有用である。

【0005】

PDは、明確な予防的治療がない進行性で不治の障害であるが、薬物によって症状を緩和し、かつ/または疾患の進行を遅らせることが可能である。様々な戦略の中で、A2A AR遮断薬は、この疾患の治療への可能性のあるアプローチであると考えられている。

【0006】

脳内で、A2A ARは、線条体、側坐核および嗅結節において豊富に発現している。A2AとD2ドーパミン受容体との同時発現は、GABA作動性線条体淡蒼球系ニューロンにおいて報告されてきており、そこではアデノシンおよびドーパミンアゴニストが、自発運動活性のレギュレーションにおいて拮抗作用を及ぼす。線条体淡蒼球系ニューロンにおけるA2A ARの活性化は、ドーパミンに対するD2受容体の親和性を減少させ、D2受容体の作用を拮抗させる。A2AとD2受容体との間の負の相互作用は、PDの治療における新規な治療的アプローチとしてのA2Aアンタゴニストの使用の根底にある(Pharmacol. Ther.、2005、105、267)。A2Aが他のGタンパク質共役受容体(D2およびmGlu5受容体など)と機能的ヘテロマー受容体複合体を形成することができるという最近の発見によって、PDにおけるA2Aアンタゴニストの可能性の新たな機会がまた示唆されてきた(J. Mol. Neurosci.、2005、26、209)。

【0007】

A2A受容体は、運動障害などの障害、例えば、パーキンソン病または進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、夜間ミオクローヌス、脳虚血、ハンチントン病、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、ウィルソン病またはジスキネジアをもたらす基底核の他の障害の治療または予防のために有利であり得る。例えば、WO200013682、WO200012409、WO2009156737、WO200911442、WO2008121748、WO2001092264、WO2007038284、WO2008002596、WO2009111449、WO2009111442、WO2008121748、WO2009156737、WO2003022283、WO2005044245、WO2007038212を参照されたい。

【0008】

アデノシンシグナル伝達は、アポトーシス、血管形成および炎症誘発性機能を果たすことが知られており、喘息および慢性閉塞性肺疾患の病因に関連し得る(Trends in Pharmacological Sciences、第24巻、第8号、2003年8月)。細胞外アデノシンは、体内で一般に細胞保護的機能を有する局所的モジュレーターとして作用する。組織の保護および修復に対するその作用は、4つのカテゴリー(酸素供給と酸素需要の比の増加;細胞順化による虚血性損傷に対する保護;抗炎症反応の誘発;および血管形成の促進)に分類される。A_2Bアデノシン受容体サブタイプ(Feoktistov, I.、Biaggioni, I.、Pharmacol. Rev.、1997、49、381〜402を参照されたい)は、種々のヒトおよびマウス組織において同定されており、血管緊張、平滑筋増殖、血管形成、肝グルコース産生、便通、腸分泌および肥満細胞脱顆粒のレギュレーションに関与している。A_2B受容体は、肥満細胞活性化および喘息、血管緊張の制御、心筋細胞の収縮性、細胞増殖および遺伝子発現、血管拡張、細胞増殖のレギュレーション、腸機能、ならびに神経分泌のモジュレーションに関係付けられてきた(Pharmacological Reviews、第49巻、第4番)。

【0009】

A_2B受容体は、肥満細胞の機能をモジュレートする。アデノシンは、アデニル酸シクラーゼおよびタンパク質キナーゼCを活性化し、マウス骨髄由来の肥満細胞における刺激を受けたメディエーターの放出を増強する(TiPS、1998年4月(第19巻))。HMC-1におけるA_2B受容体の活性化は、IL-8放出を増大させ、PMAが誘発するIL-8の分泌を増強させる。したがって、アデノシンは、肥満細胞に作用して、炎症誘発性メディエーターの放出を増強することによって、喘息反応の一因となり得る(Pulmonary Pharmacology & Therapeutics、1999、12、111〜114)。COPDにおいて、筋線維芽細胞への肺線維芽細胞の転換が、主要な機序であると考えられている。A_2B ARの活性化が、この過程に関与している。選択的A_2Bアンタゴニストは、肺線維症に対して有利な作用を有することが期待されている(Curr. Drug Targets、2006、7、699〜706;Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol、2005、32、228)。A_2Bアンタゴニストは、創傷治癒剤として使用することができる。A_2B ARの活性化は、血管形成因子の放出を増加させることによって血管形成を促進し、A_2Bアンタゴニストは血管形成の阻止に有用である(Circ. Res.、2002、90、531〜538)。A_2B ARは、心臓線維芽細胞(CF)増殖の阻害に関与し得る(Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2004、287、H2478〜H2486)。アデノシンは腸上皮におけるCl^-分泌を刺激し、CFTR変異を有する嚢胞性線維症の患者のための可能性がある治療の方角を指している(Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.、2008、39、190〜197)。高親和性のA_2Bアンタゴニストは、侵害受容におけるA_2Bの役割を示唆するホットプレートモデルにおいて有効であり、可能性のある鎮痛剤として使用することができる(The J. of Pharmacol. and Exp. Ther.、2004、308、358〜366)。A_2B受容体は、IL-6の放出に関与している。増加する証拠によって、IL-6は、疾患と関連する炎症過程との関連で、アルツハイマー病の一因となることが示唆されている。それ故に、A_2B受容体アンタゴニストは、アルツハイマー病について有用であり得る。

【0010】

A_2B ARは、Na⁺-結合グルコース(Na⁺-linked glucose)またはグルタミン吸収の間の一酸化窒素生成の刺激に関与している。A_2B ARは、アゴニスト刺激による肝細胞におけるグルコース産生に関与している。A_2B受容体アンタゴニストは、アデノシン緊張(adenosine tonus)がインビボで上昇し、かつインスリン放出がインビトロで増加するときの条件下で、主に血漿インスリンレベルを増加させることによって、抗糖尿病性の可能性を示した(J Pharm. Pharmacol.、2006年12月;58(12):1639〜45)。したがって、A_2Bアンタゴニストは、この代謝性疾患の治療のための新規な標的としての役割を果たし得る。

【0011】

A_2Bアデノシン受容体のアデノシン活性化は、ヒト網膜内皮細胞においてcAMP蓄積、細胞増殖およびVEGF発現を増加させたことが示されてきた。A_2BAdoRの活性化は、ヒト網膜内皮細胞において血管内皮細胞増殖因子mRNAおよびタンパク質発現を増加させた。アデノシンはまた、網膜内皮の細胞増殖および毛細血管形態形成に対して、インビトロでVEGFと相乗効果を有する。このような活性は創傷の回復において必要であるが、内皮細胞の過剰増殖は糖尿病性網膜症を促進する。また、望ましくない血管の増加が腫瘍形成において起こる。したがって、内皮におけるA_2B受容体へのアデノシンの結合の阻害は、過剰な血管形成(hypervasculation)を緩和または予防し、それによって網膜症を予防し、腫瘍形成を阻害する。

【0012】

アデノシン受容体によって媒介される生理学的作用に鑑みて、いくつかのA_2B受容体アンタゴニストが、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、消化管障害、細胞増殖疾患および/または真性糖尿病の治療または予防のために最近開示されてきた。例えば、WO2008002902、WO2007149277、WO2007017096、WO2007109547、WO2006091896、WO2006015357、WO2005042534、WO2005021548、WO2004106337、WO2003000694、WO2003082873、WO2003006465、WO2003053361、WO2003002566、WO2003063800、WO2003042214、WO2003035639、EP1283056、WO200073307、WO2000125210、WO2000073307、US20050119287、US20060281927を参照されたい。

【0013】

本発明の化合物は、A_2Bアデノシン受容体の強力なアンタゴニストであり、したがって本明細書の上記において記載されている疾患の治療において使用することができることが今や見出された。

【0014】

正常な生理条件下で、A₁ ARは無活性である。しかし、A₁ ARは、虚血などのストレスの状態、およびヒト喘息患者における炎症性気道の関与によって典型的に表される炎症の状態においてアップレギュレートされる。A₁ ARは、ヒト喘息患者において気道上皮および気管支平滑筋においてアップレギュレートされる。A₁ ARは、喘息の病態生理学において重要ないくつかの異なるヒト細胞型(APC、ヒト気道上皮細胞および気管支平滑筋細胞、リンパ球、肥満細胞、好中球、単球、マクロファージ、線維芽細胞および内皮細胞を含めた)に対して記載されてきた。これらの異なる細胞型上でのA₁ ARの活性化は、気道反応性亢進、炎症および気道リモデリングをもたらすメディエーターおよびサイトカインの放出を誘発する。ヒト喘息患者の気管支組織上でのA₁ ARの活性化は、気管支収縮をもたらす。ヒト気道上皮細胞上で、A₁ ARの活性化は、粘液分泌過多に関与するMUC2遺伝子の発現の増加をもたらす。さらに、いくつかの異なるヒト細胞上でのA₁ ARの活性化は、炎症誘発性作用をもたらす。まとめると、ヒトにおけるA₁ ARのこれらの作用は、A₁ ARアンタゴニストが炎症性疾患において可能性のある治療的役割を果たし得ることを示唆する(C N Wilson、British J. of Pharm.、2008、155、475〜86およびそこで引用された参照文献)。A₁ ARアンタゴニストは、喘息および炎症のげっ歯類モデルにおいて有効性を有することが示されてきた(J. Pharmacol. Exp. Ther.、315、329〜336、2005;Eur. J. Pharmacol、551、116〜124、2006)。

【0015】

A₁アンタゴニストはまた、高血圧、うっ血性心不全(根底にある機序は、多尿である)などの疾患において治療可能性を有することが示されてきた。これらの適応症のために開発されているいくつかの化合物がある(J. Am. Soc. Nephrol.、10、714〜720、1999;Circulation、105、1348〜1353、2002;J. Pharmacol. Exp. Ther.、308、846〜856、2004)。

【0016】

A₁ ARアンタゴニストは、梗塞のサイズを縮小することが報告されている。A₁ ARアンタゴニストが梗塞のサイズを縮小する能力は、A_2B ARにおける拮抗作用によって媒介されることが示唆されてきた(Circulation、1996、9、94;J. Pharmacol. Exp. Ther.、2000、292、3、929〜938)。A₃ ARの活性化は、好塩基球からの既に形成されているメディエーターの放出を誘発し、動物において気管支収縮、気道への好酸球遊走および粘液分泌過多をもたらす。A₃ ARアンタゴニストは、抗喘息薬物としての開発のために推奨されてきた(FishmanおよびBar-Yehuda、2003;NadeemおよびMustafa、2006)。A₃ ARアンタゴニストはまた、心臓保護(Vasc. Pharmacol.、2005、42、271;J. Pharm. Exp. Ther.、2006、319、1200)および癌(WO200010391)を含めた様々な疾患において治療的役割を果たすことが示されてきた。

【0017】

いくつかのARが喘息/COPD疾患の病態生理において関係付けられてきたため、パンARアンタゴニストは、治療的な利点を有し得る。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【特許文献1】WO02/055083

【特許文献2】WO05/044245

【特許文献3】WO06/132275

【特許文献4】US2007037033

【特許文献5】WO01/058241

【特許文献6】WO06/009698

【特許文献7】WO200013682

【特許文献8】WO200012409

【特許文献9】WO2009156737

【特許文献10】WO200911442

【特許文献11】WO2008121748

【特許文献12】WO2001092264

【特許文献13】WO2007038284

【特許文献14】WO2008002596

【特許文献15】WO2009111449

【特許文献16】WO2009111442

【特許文献17】WO2003022283

【特許文献18】WO2005044245

【特許文献19】WO2007038212

【特許文献20】WO2008002902

【特許文献21】WO2007149277

【特許文献22】WO2007017096

【特許文献23】WO2007109547

【特許文献24】WO2006091896

【特許文献25】WO2006015357

【特許文献26】WO2005042534

【特許文献27】WO2005021548

【特許文献28】WO2004106337

【特許文献29】WO2003000694

【特許文献30】WO2003082873

【特許文献31】WO2003006465

【特許文献32】WO2003053361

【特許文献33】WO2003002566

【特許文献34】WO2003063800

【特許文献35】WO2003042214

【特許文献36】WO2003035639

【特許文献37】EP1283056

【特許文献38】WO200073307

【特許文献39】WO2000125210

【特許文献40】WO2000073307

【特許文献41】US20050119287

【特許文献42】US20060281927

【特許文献43】WO200010391

【特許文献44】US2008/0194593

【非特許文献】

【0019】

【非特許文献1】Trends Pharmacol. Sci.、1997、18、338〜344

【非特許文献2】Life Sci.、1994、55、61〜65

【非特許文献3】Arthritis & Rheumatism、54(8)、2632〜2642、2006

【非特許文献4】Pharmacol. Ther.、2005、105、267

【非特許文献5】J. Mol. Neurosci.、2005、26、209

【非特許文献6】Trends in Pharmacological Sciences、第24巻、第8号、2003年8月

【非特許文献7】Feoktistov, I.、Biaggioni, I.、Pharmacol. Rev.、1997、49、381〜402

【非特許文献8】Pharmacological Reviews、第49巻、第4番

【非特許文献9】TiPS、1998年4月(第19巻)

【非特許文献10】Pulmonary Pharmacology & Therapeutics、1999、12、111〜114

【非特許文献11】Curr. Drug Targets、2006、7、699〜706

【非特許文献12】Am. J. Resper. Cell. Mol. Biol、2005、32、228

【非特許文献13】Circ. Res.、2002、90、531〜538

【非特許文献14】Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2004、287、H2478〜H2486

【非特許文献15】Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.、2008、39、190〜197

【非特許文献16】The J. of Pharmacol. and Exp. Ther.、2004、308、358〜366

【非特許文献17】J Pharm. Pharmacol.、2006年12月;58(12):1639〜45

【非特許文献18】C N Wilson、British J. of Pharm.、2008、155、475〜86

【非特許文献19】J. Pharmacol. Exp. Ther.、315、329〜336、2005

【非特許文献20】Eur. J. Pharmacol、551、116〜124、2006

【非特許文献21】J. Am. Soc. Nephrol.、10、714〜720、1999

【非特許文献22】Circulation、105、1348〜1353、2002

【非特許文献23】J. Pharmacol. Exp. Ther.、308、846〜856、2004

【非特許文献24】Circulation、1996、9、94

【非特許文献25】J. Pharmacol. Exp. Ther.、2000、292、3、929〜938

【非特許文献26】Vasc. Pharmacol.、2005、42、271

【非特許文献27】J. Pharm. Exp. Ther.、2006、319、1200

【非特許文献28】J. Med. Chem.、2005、48、2420〜2431

【非特許文献29】J. Org. Chem.、2000、65、2603〜2605

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0020】

本発明の化合物のいくつかはARの非選択的アンタゴニストであり、したがって上記の疾患の治療において使用することができることが今や見出された。

【課題を解決するための手段】

【0021】

本発明は、式(I)の化合物、

【0022】

【化1】

【0023】

またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Yは、NまたはCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R¹は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)_p-、-N(R^a)-もしくは-C(O)から選択される基で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR^aS(O)₂R^aまたは-S(O)_pR^aで独立に置換されており、
R²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NR^bR^b、-S(O)_pR^b、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびR^bは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^bR^b、-NR^bS(O)₂R^bまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R^aは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R^bは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^cは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。

【0024】

本発明はまた、アデノシン受容体活性によって媒介される状態および疾患を治療する方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0025】

定義
本明細書においておよび本開示に亘って示す構造式において、下記の用語は、特に別の言及がなければ示した意味を有する。

【0026】

「任意選択で置換されている」という用語は、本明細書において使用する場合、問題の基が、非置換であるか、または特定の置換基の1つもしくは複数で置換されていることを意味する。問題の基が複数の置換基で置換されているとき、置換基は、同じでも、または異なっていてもよい。

【0027】

「アルキル」という用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、好ましくは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、さらに好ましくは1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する、モノラジカルの分岐状または枝分かれしていない飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。

【0028】

「アルキレン」という用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、好ましくは1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、さらに好ましくは1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する、分岐状または枝分かれしていない飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。この用語は、メチレン(-CH₂-)、エチレン(-CH₂CH₂-)、プロピレン異性体(例えば、-CH₂CH₂CH₂-および-CH(CH₃)CH₂-)など基によって例示される。

【0029】

「置換アルキル」または「置換アルキレン」という用語は、1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR^aS(O)₂R^aおよび-S(O)_pR^bからなる群から選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する、上記定義のようなアルキル基またはアルキレン基(各R^aは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され、R^bは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)_pR^cから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である)、
あるいは2)酸素、硫黄およびNR^dから独立に選択される1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の原子によって中断されている、上記定義のようなアルキル基またはアルキレン基(R^dは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、カルボニルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^cで任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である)、
あるいは3)上記定義のような1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有し、かつ上記定義のような1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の原子によって中断されている上記定義のようなアルキルまたはアルキレン
を意味する。

【0030】

「アルケニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、2個、3個、4個、5個または6個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する、分岐状または枝分かれしていない不飽和炭化水素基のモノラジカルを意味する。好ましいアルケニル基には、エテニルまたはビニル(-CH=CH₂)、1-プロピレンまたはアリル(-CH₂CH=CH₂)、イソプロピレン(-C(CH₃)=CH₂)、ビシクロ[2.2.1]ヘプテンなどが含まれる。

【0031】

「アルケニレン」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、3個、4個、5個または6個の二重結合(ビニル)、好ましくは1個の二重結合を有する、分岐状または枝分かれしていない不飽和炭化水素基のジラジカルを意味する。

【0032】

「置換アルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR^aS(O)₂R^aおよび-S(O)_pR^bからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する、上記定義のようなアルケニル基を意味し、各R^aは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され、R^bは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)_pR^cから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。

【0033】

「アルキニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、2個、3個、4個、5個または6個のアセチレン(三重結合)不飽和の部位、好ましくは1個の三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを意味する。好ましいアルキニル基には、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(またはプロパ-1-イン-3-イル、-CH₂C≡CH)、ホモプロパルギル(またはブタ-1-イン-4-イル、-CH₂CH₂C≡CH)などが含まれる。

【0034】

「アルキニレン」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、さらに好ましくは2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有し、かつ1個、3個、4個、5個または6個のアセチレン(三重結合)不飽和の部位、好ましくは1個の三重結合を有する、分岐状または枝分かれしていない不飽和炭化水素基のジラジカルを意味する。

【0035】

「置換アルキニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR^aS(O)₂R^aおよび-S(O)_pR^bからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する、上記定義のようなアルキニル基を意味し、各R^aは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシからなる群から独立に選択され、R^bは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)_pR^cから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。

【0036】

「シクロアルキル」という用語は、部分不飽和でよい、単一の環式環または複数の縮合環を有する、3〜20個の炭素原子の炭素環基を意味する。このようなシクロアルキル基には、例示として、単一の環状構造(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチルなど)、または複数の環状構造(アダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル、(2,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)など)、またはアリール基と縮合している炭素環基、例えば、インダンなどが含まれる。

【0037】

「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-C(O)Rおよび-S(O)_pR^bからなる群から選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有するシクロアルキル基を意味し、Rは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびシクロアルキル、ヘテロシクリルオキシであり、R^bは、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)_pR^cから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。

【0038】

「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または任意の他の用語と組み合わせて、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)およびヨード(I)などのハロゲンを意味する。

【0039】

「ハロアルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のハロアルキル基を意味する。アルキル基は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい。ハロアルキル基の代表例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピルなどが含まれる。

【0040】

「アルコキシ」という用語は、基R’’’-O-を意味し、R’’’は、任意選択で置換されているアルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアルケニルまたは任意選択で置換されているアルキニル、または任意選択で置換されているシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書に定義されている通りである。アルコキシ基の代表例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。

【0041】

「アミノカルボニル」という用語は、基-C(O)NR’R’を意味し、各R’は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、または両方のR’基は結合し、複素環基(例えば、モルホリノ)を形成する。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)_pR^cから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。

【0042】

「アシルアミノ」という用語は、基-NR’’C(O)R’’を意味し、各R’’は、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)_pR^cから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。

【0043】

「アシルオキシ」という用語は、基-OC(O)-アルキル、-OC(O)-シクロアルキル、-OC(O)-アリール、-OC(O)-ヘテロアリールおよび-OC(O)-ヘテロシクリルを意味する。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^cで任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。

【0044】

「アルコキシアルキル」とは、上記定義のようなアルキル基を意味し、アルキル基の水素原子の少なくとも1つは、上記定義のようなアルコキシ基で置き換えられている。アルコキシアルキル基の代表例には、これらに限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルなどが含まれる。

【0045】

「アリールオキシアルキル」とは、基-アルキル-O-アリールを意味する。アリールオキシアルキルの代表例には、これらに限定されないが、フェノキシメチル、ナフチルオキシメチル、フェノキシエチル、ナフチルオキシエチルなどが含まれる。

【0046】

「ジアルキルアミノ」とは、1〜6個の炭素原子を有する2個の同じまたは異なる直鎖または分岐鎖のアルキル基が結合しているアミノ基を意味する。ジアルキルアミノの代表例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどが含まれる。

【0047】

「シクロアルキルアルキル」とは、上記定義のようなシクロアルキル基で置換されている上記定義のようなアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどが含まれる。

【0048】

「アミノアルキル」とは、本明細書に定義されているような(C_1〜6)アルキレンに結合しているアミノ基を意味する。アミノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、アミノメチル、アミノエチル、1-アミノプロピル、2-アミノプロピルなどが含まれる。アミノアルキルのアミノ部分は、アルキルで1度または2度置換されていて、各々、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルを得ることができる。アルキルアミノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。ジアルキルアミノアルキルの代表例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N-メチル-N-エチルアミノエチルなどが含まれる。

【0049】

「アリール」という用語は、単一の環(例えば、フェニル)または複数の環(例えば、ビフェニル)、または複数の縮合した(縮合)環(例えば、ナフチルまたはアントラニル)を有する、6〜20個の炭素原子の芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが含まれる。「アリーレン」という用語は、上記定義のようなアリール基のジラジカルを意味する。この用語は、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、1,2-フェニレン、1,4’-ビフェニレンなどの基によって例示される。

【0050】

特に制限されない限り、アリールまたはアリーレン基は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR³S(O)₂R^aおよび-S(O)_pR^bからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、各R^aは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、R^bは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)_pR^cから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。

【0051】

「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているアリール基を意味し、アリールおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。

【0052】

「任意選択で置換されているアリールアルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合している任意選択で置換されているアリール基を意味する。このようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどによって例示される。

【0053】

「アリールオキシ」という用語は、基アリール-O-(アリール基は上記定義の通りである)を意味し、また上記定義のような任意選択で置換されているアリール基が含まれる。

【0054】

「アリールチオ」という用語は、基-S-アリールを意味し、アリールは、上記でまた定義されているような任意選択で置換されているアリール基を含めて、本明細書に定義されている通りである。

【0055】

「置換アミノ」という用語は、基-NR’R’を意味し、各R’は、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択される。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)_pR^cから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。

【0056】

「カルボキシアルキル」という用語は、基-アルキレン-C(O)OHを意味する。

【0057】

「アルキルカルボキシアルキル」という用語は、基-アルキレン-C(O)OR^dを意味し、R^dは、アルキル、シクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキルは、本明細書に定義されている通りであり、かつアルキル、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^cで任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。

【0058】

「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環中に、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個または15個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する、芳香族環式基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単一の環(例えば、ピリジルまたはフリル)、または複数の縮合環(例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチエニル)を有することができる。ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、トリアジンなどが含まれる。

【0059】

「ヘテロアリーレン」という用語は、上記定義のようなヘテロアリール基のジラジカルを意味する。特に制限されない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR^aS(O)₂R^aおよび-S(O)_pR^bからなる群から選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、各R^aは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、R^bは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)_nR^cから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である。

【0060】

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。

【0061】

「任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合している任意選択で置換されているヘテロアリール基を意味する。このようなヘテロアリールアルキル基は、3-ピリジルメチル、キノリン-8-イルエチル、4-メトキシチアゾール-2-イルプロピルなどよって例示される。

【0062】

「ヘテロシクリル」という用語は、1〜40個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および/または酸素から選択される1〜10個のヘテロ原子、好ましくは1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を環中に有する単一の環または複数の縮合環を有する、飽和または部分不飽和基を意味する。複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。複素環式置換基について定義によって特に制限されない限り、このような複素環基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、-C(O)Rからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個、好ましくは1個、2個または3個の置換基で任意選択で置換されていてもよく、Rは、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルおよびシクロアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロおよび-S(O)_pR^bであり、R^bは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、pは、0、1または2である。定義によって特に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)R^cから選択される1〜3個の置換基で任意選択でさらに置換されていてもよく、R^cは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、nは、0、1または2である。

【0063】

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基を意味し、ヘテロシクリルおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。

【0064】

「任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合している任意選択で置換されているヘテロシクリル基を意味する。

【0065】

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、基ヘテロアリール-O-を意味する。

【0066】

「チオール」という用語は、基-SHを意味する。

【0067】

「置換アルキルチオ」という用語は、基-S-置換アルキルを意味する。

【0068】

「ヘテロアリールチオ」という用語は、基-S-ヘテロアリールを意味し、ヘテロアリール基は、また上記で定義されているような任意選択で置換されているヘテロアリール基を含めて、上記定義の通りである。

【0069】

「スルホキシド」という用語は、基-S(O)を意味する。

【0070】

「置換スルホキシド」とは、基-S(O)Rを意味し、Rは、本明細書に定義されているような置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。

【0071】

「スルホン」という用語は、基-S(O)₂Rを意味する。

【0072】

「置換スルホン」という用語は、基-S(O)₂Rを意味し、Rは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。

【0073】

本発明の化合物は、多型として知られる特徴である複数の形態で結晶化する能力を有することが可能であり、全てのこのような多形形態(「多形」)は本発明の範囲内に包含される。多型は一般に、温度もしくは圧力または両方の変化に対する反応として起こる可能性があり、また結晶化過程における変動に起因し得る。多形は様々な物理的特性によって区別することができ、典型的には、化合物のX線回折パターン、溶解性挙動および融点を使用して、多形を区別する。

【0074】

本明細書に記載されている化合物は、1つもしくは複数のキラル中心および/または二重結合を含有してもよく、したがって、立体異性体(二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、位置異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体など)として存在し得る。したがって、本明細書において示される化学構造は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何異性的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、またはジアステレオ異性的に純粋な)、ならびに鏡像異性および立体異性混合物を含めて、例示または同定した化合物の全ての可能性のある鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性および立体異性混合物は、当業者には周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分の鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール形態、ケト形態およびこれらの混合物を含めたいくつかの互変異性型で存在し得る。したがって、本明細書において示した化学構造は、例示または同定した化合物の全ての可能性のある互変異性型を包含する。

【0075】

化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態(水和形態を含めた)で、ならびにN-オキシドとして存在し得る。一般に、化合物は、水和、溶媒和またはN-オキシドでよい。

【0076】

特定の化合物は、複数の結晶性またはアモルファスの形態で存在し得る。本発明の範囲内でまた意図されるのは、化合物の同類物、類似体、加水分解生成物、代謝物および前駆体またはプロドラッグである。一般に、他に示さない限り、全ての物理的形態は本明細書において意図されている使用にとって等価であり、本発明の範囲内であることを意図する。

【0077】

「プロドラッグ」とは、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、ウレア、アミドまたはホスフェートなどの、体内で活性薬物を放出するのに転換を必要とする、薬物分子の誘導体を意味する。プロドラッグは、親薬剤に変換されるまで、必ずしもそうではないが、薬理学的に不活性であることが多い。プロ部分（promoiety）(本明細書において定義されている)を典型的には官能基によって薬物に結合させることによって、プロドラッグを得ることができる。

【0078】

「プロ部分」とは、特定の使用条件下で切断可能な結合を介して、薬物、典型的には薬物の官能基に結合している基を意味する。薬物とプロ部分との間の結合は、酵素的手段または非酵素的手段によって切断し得る。使用条件下で、例えば、患者への投与の後に、薬物とプロ部分との間の結合は切断されて、親薬剤を放出し得る。プロ部分の切断は、加水分解反応によるなど自発的に進行する可能性があり、あるいは別の作用剤によって(酵素によって、光によって、酸によってなど)、または物理的もしくは環境的パラメーター(温度、pHなどの変化など)の変化、またはそれらへの曝露によって触媒もしくは誘発される可能性がある。作用剤は、プロドラッグが投与される体循環中に存在する酵素など、使用条件または胃の酸性条件に対して内因的でよく、あるいは作用剤を外因的に供給し得る。

【0079】

「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸または塩基を有する塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸)、ならびに有機酸(例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸)の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)、水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。

【0080】

本発明による他の好ましい塩は、第四級アンモニウム化合物であり、1当量のアニオン(X^-)は、N原子の正の電荷と結合している。X^-は、様々な鉱酸のアニオン(例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートなど)、または有機酸のアニオン(例えば、アセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タルトレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびp-トルエンスルホネートなど)でよい。X^-は好ましくは、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレート、スクシネートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。さらに好ましくはX^-は、クロリド、ブロミド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。

【0081】

本発明は、式Iの化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩、それらを含有する医薬組成物、ならびにアデノシン受容体活性によって媒介される状態および疾患を治療する方法を提供する。本発明の実施形態において、本発明は、式Iの化合物

【0082】

【化2】

【0083】

またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Yは、NまたはCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R¹は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)_p-、-N(R^a)-もしくは-C(O)から選択される基で任意選択で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR^aS(O)₂R^aまたは-S(O)_pR^aで独立に置換されており、
R²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NR^bR^b、-S(O)_pR^b、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびR^bは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^bR^b、-NR^bS(O)₂R^bまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R^aは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R^bは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^cは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。

【0084】

別の実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、
Yは、CRであり、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R¹は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシまたはカルボキシアルキルで独立に置換されており、
R²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシおよび-NR^bR^bからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびR^bは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで独立に置換されており、
R³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^bR^b、-NR^bS(O)₂R^bまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R^bは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^dは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。

【0085】

一実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、Yは、NまたはCRであり、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R¹は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
R²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、-NR^bR^b、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびR^bは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで独立に置換されており、
R³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、任意選択で置換されているフェニルであり、
Aは、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^bR^b、-NR^bS(O)₂R^bまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R^bは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^dは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。

【0086】

一実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、Yは、NまたはCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R1は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
R²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NR^bR^b、-S(O)_pR^b、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシおよびR^bは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R³は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
Xは、任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノまたはニトロで独立に置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^bR^b、-NR^bS(O)₂R^bまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R^bは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
Rcは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。

【0087】

別の実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、Xは、

【0088】

【化3】

【0089】

から選択される。

【0090】

一実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、Bは、

【0091】

【化4】

【0092】

から選択される。

【0093】

一実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、Aは、

【0094】

【化5】

【0095】

から選択される。

【0096】

一実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、Yは、NまたはCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアリールから選択され、
R¹は、アルキルであり、アルキルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはニトロで独立に置換されており、
R²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ、-NR^bR^b、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびR^bは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシで独立に置換されており、
R³は、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アリールおよびアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボキシまたはカルボキシアルキルで独立に置換されており、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^bR^b、-NR^bS(O)₂R^bまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^cから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R^bは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^cは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。

【0097】

一実施形態によれば、本開示は、式(I)の化合物に関し、Yは、Nであり、
R¹は、アルキルであり、1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)_p-、-N(R^a)-もしくは-C(O)などの基で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
アルキルは、非置換であるか、あるいはアルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR^aS(O)₂R^aまたは-S(O)_pR^aで独立に置換されており、
R²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NR^bR^b、-S(O)_pR^b、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびR^bは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R³は、水素、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、
Xは、任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
Bは、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^bR^b、-NR^bS(O)₂R^bまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノおよび-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R^aは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R^bは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^cは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。

【0098】

式(I)の化合物の特定の実施形態は、
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[5-オキソ-1-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-{4-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[5-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド、
[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-酢酸、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(4-{2-オキソ-2-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ}-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピペリジン-1-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
[8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ]-酢酸エチルエステル、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1,2-ジプロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェニル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジメチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸、
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ベンジル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-メチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロブチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-メトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
2-シクロペンチルオキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミド、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸エチルエステル、
2-モルホリン-4-イル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸、
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(S)-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-3-カルボン酸、
1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸、
(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
2-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-エタンスルホン酸、
2-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(メチル-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル}-アミノ)-酢酸、
2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
(S)-3-メチル-2-{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酪酸、
2-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(2-メトキシ-エトキシ)-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[6-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロプロピル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-イソブチルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-[8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
2-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェニル)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェネチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-シクロプロピルアミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(3-フルオロ-フェノキシ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-ベンジル-2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
9-ベンジル-2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-7-ベンジル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-9-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン、
7-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
9-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-アミノ-8-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-フラン-2-イル-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フラン-2-イル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フラン-2-イル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-クロロ-8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-{1-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{1-[2-オキソ-2-(4-m-トリル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
3-フルオロ-N-メチル-N-[5-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-ベンズアミド、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-[5-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-[3-(3-メトキシ-フェノキシ)-イソオキサゾール-5-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-エチル-8-(1-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
N-[5-(2-シアノ-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
N-{5-[2-シアノ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピリジン-2-イル}-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-{4-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-[5-(3-メトキシ-フェノキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-8-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-フルオロメチル-8-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
1-エチル-8-{6-[1-(3-フルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメトキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
1-エチル-8-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル、
3-[4-(2-ジフルオロメチル-1-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イルメチル]-安息香酸、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
N-[5-(2-シアノ-4-オキソ-3-プロピル-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-6-{5-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
3-エチル-6-{6-[1-(3-メトキシ-フェニル)-ピロリジン-3-イルオキシ]-ピリジン-3-イル}-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-カルボニトリル、
2-フルオロメチル-6-{3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-イソオキサゾール-5-イル}-7-ヒドロキシ-3-プロピル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-3-エチル-6-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-3,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、
2-ジフルオロメチル-1-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
N-[5-(2-シアノ-7-メチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピリジン-2-イル]-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、
1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-8-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン、
3-{3-[4-(2-ジフルオロメチル-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロプ-1-イニル}-安息香酸、
3-(3-{4-[1-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2-エチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-プロプ-1-イニル)-安息香酸、
3-{3-[4-(6-オキソ-1-プロピル-2-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロプ-1-イニル}-安息香酸、または
6-オキソ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピリジン-3-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル
から選択される。

【0099】

本発明のまた別の実施形態において、式Iの化合物は、酸付加塩または塩基付加塩から選択される薬学的に許容される塩を形成する。

【0100】

本発明のまた別の実施形態において、式Iの化合物は、立体異性体または互変異性体である。

【0101】

本発明の別の特徴は、アデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性である病理学的疾患の治療のための、式(II)の化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供し、

【0102】

【化6】

【0103】

式中、Yは、NおよびCRから選択され、Rは、H、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリールから選択され、
R¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニルの1個または複数のメチレン基は、ヘテロ原子、または-O-、-S(O)_p-、NR^aR^aもしくは-C(O)-などの基で置き換えられており、ただし、ヘテロ原子は、環中のNに隣接しておらず、pは、0、1または2から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-S(O)₂NR^aR^a、-NR^aS(O)₂R^a、-S(O)_pR^b、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^cから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R²は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシル、アミノカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルコキシ、-NR^bR^b、-S(O)_pR^b、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびR^bは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、-SO₃H、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、-S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Xは、任意選択で置換されているアリーレン、または任意選択で置換されているヘテロアリーレンであり、
Aは、結合、(C₁〜C₆)アルキレン、(C₂〜C₆)アルケニレンまたは(C₂〜C₆)アルキニレン基から選択され、1〜4個のメチレン基は、O、-S(O)_p-、-N(R^b)-または-C(O)-から独立に選択される基で任意選択で置き換えられており、
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^cR^c、-NR^cS(O)₂R^cまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF₃、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
Bは、水素、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アルキルカルボキシアルキルオキシ、-SO₃H、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、S(O)₂NR^bR^b、-NR^bS(O)₂R^bまたは-S(O)_pR^dで独立に置換されており、
各置換基は、非置換であるか、あるいはアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-S(O)_pR^dから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、
R^aは、水素およびアルキルからなる群から独立に選択され、
R^bは、水素、アルキル、アシル、カルボキシアルキル、カルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、
R^cは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
R^dは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
pは、0、1または2である。

【0104】

本発明はまた、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の調製方法に関する。

【0105】

式(I)の化合物は、下記のスキーム1および2に概要を述べたように調製し得る。

【0106】

【化7】

【0107】

上記のスキーム1に例示したように、式(III)のジアミン(R¹は、本明細書の上記で定義されている通りである)を、式(IV)のカルボン酸またはその酸塩化物(全ての記号は、本明細書において上記で定義する)とカップリングさせ、環化させ、式(V)の化合物を得ることができ、それを塩素化し、続いてR²-LG(LGは、NH₂、B(OH)₂、MgBr、ZnCl、OHであり、R²は、本明細書において上記で定義する)と反応させて、式(I)の化合物(R³は、水素であり、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義する)を得ることができる。式(I)の化合物をR³-Halとさらに反応させ、式(I)の化合物(R³は、水素以外であり、本明細書において上記で定義されている通りである)を得ることができる。

【0108】

【化8】

【0109】

上記のスキーム2に例示したように、式(III)のジアミン(R¹は、本明細書の上記で定義されている通りである)を、式(VI)のカルボン酸またはその酸塩化物(PGは、保護基であり、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義する)とカップリングさせ、環化させ、式(VII)の化合物を得ることができ、それを塩素化し、続いてR²-LG(LGは、NH₂、B(OH)₂、MgBr、ZnCl、OHであり、R²は、本明細書において上記で定義する)と反応させ、続いてアミノ基を保護して、式(VIII)の化合物を得ることができ、それを式(IX)の化合物(L1は、脱離基であり、AおよびBは、本明細書において上記で定義されている通りである)と反応させ、続いて脱保護し、式(I)の化合物(R³は、水素であり、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義する)を得ることができる。式(I)の化合物をR³-Halとさらに反応させ、式(I)の化合物(R³は、水素以外であり、本明細書において上記で定義されている通りである)を得ることができる。

【0110】

スキーム3〜7は、式(I)の化合物の合成をさらに記載する。

【0111】

【化9】

【0112】

上記のスキーム3に例示したように、市販されている式(1a)のピリミジン誘導体を、PG-NH₂(ベンジルアミン、アリルアミンなど)と反応させて、式(1b)の化合物を得ることができる。反応は、不活性雰囲気中で、溶媒(エタノール、メタノール、THFなど)中で行い得る。反応温度は、40℃〜70℃の範囲でよい。反応時間は、6〜20時間の範囲でよい。

【0113】

式(1b)の化合物は、適当な溶媒、または溶媒の混合物、好ましくは酢酸およびTHFの混合物の存在下で式(1c)のアルデヒドと縮合し、次いでギ酸と還流し、式(1d)の化合物(PGは、保護基であり、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義されている通りである)を得ることができる。反応温度は、80℃〜120℃の範囲でよい。反応時間は、12〜36時間の範囲でよい。

【0114】

式(1d)の化合物は、R¹-Hal(R¹は、本明細書において上記で定義する)と反応させることによって、式(1e)の化合物に変換し得る。反応は、塩基(K₂CO₃、Cs₂CO₃など)の存在下で、または適当な有機塩基(DBUなど)の存在下で、溶媒(アセトンまたはDMFなど)中で行い得る。反応温度は、20〜40℃の範囲でよい。

【0115】

(1e)の化合物の保護基は、当技術分野で周知の手段によって除去し、式Iの化合物(R³は、Hである)を得て、それをR³-Hal(R³は、本明細書において上記で定義する)と反応させて、所望の式(I)の化合物(R³は、Hではなく、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義されている通りである)を得ることができる。

【0116】

【化10】

【0117】

式(1d)の化合物はまた、式(2a)の酸塩化物を(1b)と反応させることによって調製し、(2b)を得ることができる。反応は、塩基性溶媒(ピリジン、N-メチルピロリジノンなど)中で、または代わりに適当な有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなど)の存在下で、不活性溶媒(THF、DCM、N,N-ジメチルアセトアミドなど)中で行い得る。反応温度は、0℃〜室温の範囲でよい。反応時間は、4〜48時間の範囲でよい。酸ハロゲン化物(2a)は、市販でよく、または当業者には周知の従来の方法によって調製することができる。次いで、中間体(2b)を環化させて、弱酸(ギ酸、酢酸など)中で、または適切な溶媒(イソプロパノール、トルエンなど)中で硫酸と還流させることによって式(1d)の化合物を得ることができる。反応時間は、6〜36時間の範囲でよい。

【0118】

式(1d)の化合物は、R¹-Hal(R¹は、本明細書において上記で定義する)との反応によって、式(1e)の化合物に変換し得る。反応は、塩基(K₂CO₃、Cs₂CO₃など)の存在下で、または適当な有機塩基(DBUなど)の存在下で、溶媒(アセトンまたはDMFなど)中で行い得る。反応温度は、20〜40℃の範囲でよい。

【0119】

(1e)の化合物の保護基を当技術分野で周知の手段によって除去し、式Iの化合物(R³は、Hである)が得られ、それをR³-Hal(R³は、本明細書において上記で定義する)と反応させて、所望の式(I)の化合物(R³は、Hではなく、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義されている通りである)を得ることができる。

【0120】

【化11】

【0121】

式(3a)の化合物(全ての記号は上記で定義する)は、当技術分野で周知の手段によって調製する(US2008/0194593)。

【0122】

式(3a)の化合物を式(3b)のカルボン酸(市販されており、または当技術分野で周知の手段によって調製する)(全ての記号は上記で定義されている)と反応させて、式(3c)の化合物を得る。反応は、プロトン性溶媒(メタノール、エタノール、プロパノールなど)中、または非プロトン性溶媒(DMF、CH₂Cl₂など)中で、適当なカップリング剤(EDCI、DCC、HBTU、HATUなど)を使用して、20〜30℃の範囲の温度で4〜16時間行って、式(3c)の化合物を得ることができる。

【0123】

化合物(3c)はまた、(3a)と(3b)の酸ハロゲン化物との反応から調製し得る。反応は、第三級塩基(トリエチルアミンなど)の存在下にて溶媒(アセトニトリル、THFなど)中で行われる。反応温度は、0℃から使用する溶媒の還流温度の範囲でよい。反応時間は、4〜48時間の範囲でよい。反応の完了後、式(3c)の生成物を従来の方法によって単離する。

【0124】

環化反応によって式(3c)の化合物は環化され、式(3d)の化合物が得られる。反応は、ヘキサメチルジシラザンおよび硫酸アンモニウムの存在下で還流温度にて約24〜48時間行い得る。

【0125】

式(3d)の化合物は、還流温度で約24時間、脱水剤(POCl₃など)との処理によって、またはPOCl₃およびPCl₅の組合せ中で、式(3e)の化合物に変換し得る。代わりに(3c)は、還流温度で約24時間、脱水剤(POCl₃など)との反応によって、またはPOCl₃-PCl₅の組合せ中で、式(3e)の化合物に変換し得る。

【0126】

式(3e)の化合物の脱ハロゲン化は、適当な触媒(Pd/C、Pd(OH)₂/Cなど)の存在下で、水素化を使用して、または転移水素化によって行い得る。一般に、式(3e)の化合物をDMFに溶解し、10%Pd/Cおよび水の存在下で約60〜65℃の温度にてギ酸アンモニウムで処理し得る。反応時間は、1〜18時間の範囲でよい。反応の完了後、式(I)の化合物(R²およびR³は、水素であり、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義する)は、従来の方法によって単離し得る。

【0127】

代わりに、式(3e)の化合物を、当技術分野で周知の方法によってR²-NH₂、R²R²NH、R²-B(OH)₂、R²MgBr、R²ZnCl、R²OH(R²は、本明細書において上記で定義する)と反応させることによって式(I)の化合物に変換し、式Iの化合物(R³は、Hであり、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義する)を得ることができ、それをR³-Hal(R³は、本明細書において上記で定義する)とさらに反応させ、所望の式(I)の化合物(R³は、Hではなく、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義されている通りである)を得ることができる。

【0128】

【化12】

【0129】

式(4a)の化合物(全ての記号は上記で定義する)を、当技術分野で周知の手段によって調製する(J. Med. Chem.、2005、48、2420〜2431、J. Org. Chem.、2000、65、2603〜2605)。式(4a)の化合物は、式(4b)の適切なイソシアネート(全ての記号は上記で定義する)との反応によって、化合物(4c)に変換することができる。反応は、不活性溶媒、例えば、トルエン、ベンゼンなど中で行い得る。反応温度は、室温から使用される溶媒の還流温度の範囲、好ましくは室温でよい。反応時間は、1〜24時間の範囲でよい。反応の完了後、式(4c)の生成物を通常の方法によって単離する。

【0130】

次いで、式(4c)の化合物を、環化反応によって一般式(4d)の化合物に変換する。反応は、塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど)、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、好ましくは水酸化カリウム水溶液の存在下で、プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール中で、50〜100℃、好ましくは80℃の温度で行い得る。反応時間は、1〜12時間、好ましくは約6〜10時間の範囲でよい。反応の完了後、式(4d)の生成物を通常の方法によって単離する。式(4d)の化合物は、還流温度で約24時間、脱水剤POCl₃による処理によって、またはPOCl₃-PCl₅の組合せ中で、式(4e)の化合物に変換し得る。反応の完了後、(4e)を従来法で単離する。

【0131】

式(4e)の化合物の脱ハロゲン化は、適当な触媒(Pd/C、Pd(OH)₂/Cなど)の存在下で水素化を使用して、または転移水素化によって行い得る。一般に、式(4e)の化合物をDMFに溶解し、10%Pd/Cおよび水の存在下で約60〜65℃の温度にてギ酸アンモニウムで処理し得る。反応時間は、1〜18時間の範囲でよい。反応の完了後、式(I)の化合物(R²およびR³は、水素であり、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義する)は、従来の方法によって単離し得る。

【0132】

代わりに、式(4e)の化合物を、当技術分野で周知の方法によってR²-NH₂、R²R²NH、R²-B(OH)₂、R²MgBr、R²ZnCl、R²OH(R²は、本明細書において上記で定義する)と反応させることによって式(I)の化合物に変換し、式Iの化合物(R³は、Hであり、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義する)を得ることができ、それをR³-Hal(R³は、本明細書において上記で定義する)とさらに反応させ、所望の式(I)の化合物(R³は、Hではなく、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義されている通りである)を得ることができる。

【0133】

【化13】

【0134】

式(5a)の化合物(全ての記号は、上記で定義した通りである)を、当技術分野で周知の手段によって調製する。式(5b)の化合物(全ての記号は、上記のように定義する)を、スキーム3に記載されているような方法によって調製する。式(5c)の化合物(全ての記号は、上記で定義した通りであり、PGは、ベンジルなどの保護基である)は、PG1-Hal(PG1は、SEMなどでよい)との反応によって、式(5b)の化合物から調製し得る。反応は、塩基(K₂CO₃など)および非プロトン性溶媒(例えば、DMF、DMSO、アセトニトリルなど)を使用して行い得る。反応温度は、室温から使用される溶媒の還流温度の範囲、好ましくは室温でよい。反応時間は、1〜24時間の範囲でよい。反応の完了後、式(5c)の生成物を通常の方法によって単離する。

【0135】

式(5c)の化合物は、当技術分野で周知の方法によってR²-NH₂、R²R²NH、R²-B(OH)₂、R²MgBr、R²ZnCl、R²OH(R²は、本明細書において上記で定義する)と反応させることによって式(5d)の化合物に変換し、式(5d)の化合物を得ることができる。

【0136】

式(5d)の化合物は、PGの脱保護、それに続くL1-A-B(A、Bは、本明細書において上記で定義され、L1は、ハロ(クロロ、ブロモ、ヨードなど)、メシレート、トシレートなどの脱離基である)との反応によって、式(I)の化合物に変換し得る。反応は、塩基(K₂CO₃、Cs₂CO₃など)の存在下で、溶媒(アセトンまたはDMFなど)中で行い得る。反応温度は、室温から使用される溶媒の還流温度、好ましくは50〜80℃の範囲でよい。反応時間は、1〜24時間の範囲でよい。PG1の脱保護は、PG1の性質によって、酸性条件または塩基性条件を使用して行うことができる。反応の完了後、式(I)の生成物(R³は、Hであり、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義されている)を通常の方法によって単離し、それをR³-Hal(R³は、本明細書において上記で定義する)とさらに反応させて、所望の式(I)の化合物(R³は、Hではなく、全ての他の記号は、本明細書において上記で定義されている通りである)を得ることができる。

【0137】

望ましいまたは必要な場合は必ず、上記の方法のいずれかにおいて、官能基は、異なる官能基に転換し得る(エステル官能基は、酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒドおよびエステルに変換されるなど)。前記変換は、文献において十分な資料の裏付けのある試薬および条件を使用して行い得る。

【0138】

望ましいまたは必要な場合は必ず、上記の方法のいずれかにおいて、式(I)の化合物のいずれかは、薬学的に許容される塩に変換することが可能であり、もしくは逆の場合も同様であり、または1つの塩の形態を薬学的に許容される別の塩の形態に変換する。一実施形態によれば、本発明の化合物は、アデノシンA_2B受容体アンタゴニストである。したがって、本発明は、哺乳動物におけるアデノシンA_2B受容体活性のモジュレーションのための方法を提供し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0139】

別の実施形態によれば、本発明は、アデノシンA_2B受容体アンタゴニストとしての式IIの化合物の使用を提供する。したがって、本発明は、哺乳動物におけるアデノシンA_2B受容体活性のモジュレーションのための方法を提供し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量の式IIの化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0140】

一実施形態によれば、本発明の化合物は、アデノシンA_2A受容体アンタゴニストである。したがって、本発明は、哺乳動物におけるアデノシンA_2A受容体活性のモジュレーションのための方法を提供し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0141】

また別の実施形態によれば、本発明は、アデノシンA_2A受容体アンタゴニストとしての式IIの化合物の使用を提供する。したがって、本発明は、哺乳動物におけるアデノシンA_2A受容体活性のモジュレーションのための方法を提供し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量の式IIの化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0142】

また別の実施形態によれば、本発明の化合物は、アデノシンA_2AおよびA_2Bアンタゴニスト、またはアデノシンA₁およびA_2Bアンタゴニスト、またはA₁、A_2AおよびA_2Bアンタゴニストであり、それによって相加効果/相乗効果によるデュアルまたはパンアンタゴニスト活性を実現する。したがって、本発明は、哺乳動物におけるアデノシンA_2AおよびA_2B、またはA₁およびA_2B、またはA₁、A_2AおよびA_2B受容体活性のモジュレーションのための方法を提供し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0143】

また別の実施形態において、本発明は、アデノシンA_2AおよびA_2Bアンタゴニスト、またはアデノシンA₁およびA_2Bアンタゴニスト、またはA₁、A_2AおよびA_2Bアンタゴニストとしての式IIの化合物の使用を提供し、それによって相加効果/相乗効果によるデュアルまたはパンアンタゴニスト活性を実現する。したがって、本発明は、哺乳動物におけるアデノシンA_2AおよびA_2B、またはA₁およびA_2B、またはA₁、A_2AおよびA_2B受容体活性のモジュレーションのための方法を提供し、この方法は、それを必要としている哺乳動物に、治療有効量の式IIの化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0144】

本発明はまた、有効量の式Iの化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を、このような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、アデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性である疾患または障害の予防的治療または治療的処置の方法を提供する。

【0145】

本発明は、有効量の式IIの化合物またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を、このような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、アデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性である疾患または障害の予防的治療または治療的処置の方法をさらに提供する。

【0146】

明細書を通して、および特許請求の範囲において使用されるように、「治療」という用語は、関連技術の当業者には公知のような治療の全ての異なる形態またはモードを包含し、特に予防的治療、治癒的治療、進行を遅延させる治療、および姑息的治療が含まれる。

【0147】

「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、研究者または臨床医が探究している組織、系または動物(ヒトを含めた)の所望の生物学的反応または医学的反応を誘発する、薬物または治療剤の量を意味する。

【0148】

「哺乳動物」または「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、これらに限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物が含まれる。好ましい哺乳動物は、ヒトである。

【0149】

本発明はさらに、単独で、または1種もしくは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせた、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0150】

本発明による医薬組成物は、アデノシンA_2A受容体またはアデノシンA_2B受容体によって媒介される状態の治療のために、ヒトを含めた哺乳動物への経腸(経口または直腸など)、経皮および非経口投与に適したものである。このような状態には、これらに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害、および/または自己免疫疾患が含まれる。

【0151】

一般に、ローションなどの液体組成物中の本発明の化合物の濃度は、約0.01〜約25重量%、好ましくは約0.1〜約10重量%である。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約25重量%である。

【0152】

治療において使用するのに必要な本発明の化合物の量は、選択した特定の塩によるだけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には処置を行う医師または臨床医の裁量である。一般に、適当な用量は、約0.001mg/kg/日〜約20mg/kg/日の範囲である。例えば、投与量は、1日当たり約0.002mg/kg〜約10mg/kg体重、約0.01mg/kg/日〜約1mg/kg/日、および約0.1mg/kg/日〜約5mg/kg/日でよい。

【0153】

この化合物は、例えば、単位剤形毎に5〜1000μg、約10〜約750μg、約50〜約500μgの活性成分を含有する単位剤形で好都合に投与される。

【0154】

所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば、1日当たり2回、3回、4回またはそれを超える部分用量で投与される分割用量として好都合に示し得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの個別の緩く間隔をあけた投与(注入器からの複数の吸入、または目に複数滴を施すことによるなど)にさらに分割し得る。本明細書において上記で引用した範囲を超えたまたは下回る投与量は本発明の範囲内であり、必要に応じておよび必要である場合、個々の患者に投与し得る。

【0155】

したがって、様々な実施形態において、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害、および/または自己免疫疾患などの、アデノシン受容体によって媒介される状態の治療のための、上記のような医薬組成物を提供する。

【0156】

様々な実施形態において、本発明は、好ましくは抗炎症剤、抗糖尿病剤、降圧剤および抗異脂肪血症剤から選択される、治療有効量の別の治療剤と組み合わせた、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0157】

一実施形態によれば、医薬組成物は、単独で、または別の治療剤との組合せ中(例えば、各々が当技術分野で報告されているような有効な治療量)で、治療有効量の上記定義のような本発明の化合物を含有し得る。このような治療剤には、a)抗炎症剤(抗コリンまたは抗ムスカリン作用薬;ステロイド;LTB₄(ロイコトリエンB₄)アンタゴニスト;ドーパミン受容体アゴニスト;PDE₄(ホスホジエステラーゼ4)阻害剤;およびβ-2アドレナリン受容体アゴニストなど);b)抗糖尿病剤(インスリン、インスリン誘導体および模倣物;インスリン分泌促進剤;インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド;チアゾリドン誘導体;GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3)阻害剤;ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤;グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤;ビグアニド;α-グルコシダーゼ阻害剤;GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)、GLP-1類似体およびGLP-1模倣物;PPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)のモジュレーター;DPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤;SCD-1(ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1)阻害剤;DGAT1およびDGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2)阻害剤;ACC2(アセチルCoAカルボキシラーゼ2)阻害剤;およびAGE(糖化最終産物)などのブレーカー(breakers));c)降圧剤(ループ利尿剤;アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;ジゴキシンなどのNa-K-ATPアーゼ膜ポンプの阻害剤;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;ACE/NEP阻害剤;アンジオテンシンIIアンタゴニスト;レニン阻害剤;β-アドレナリン受容体遮断薬;変力剤;カルシウムチャネル遮断薬;アルドステロン受容体アンタゴニスト;およびアルドステロンシンターゼ阻害剤など);ならびにd)抗異脂肪血症剤(3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)レダクターゼ阻害剤;コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤などのHDL増加化合物;スクアレンシンターゼ阻害剤;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブレート;ニコチン酸;およびアスピリンなど)が含まれる。

【0158】

別の実施形態によれば、本発明は、肺、肝臓、乳房、膵臓、甲状腺、皮膚、中枢神経系、喉頭、胃腸、結腸、直腸、膀胱、血管内皮、食道、結腸直腸、腎臓、前立腺、子宮頸部、卵巣および子宮内膜の癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および基底細胞癌などの癌の治療のための、治療有効量の本発明の式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0159】

また別の実施形態によれば、本発明は、肺、肝臓、乳房、膵臓、甲状腺、皮膚、中枢神経系、喉頭、胃腸、結腸、直腸、膀胱、血管内皮、食道、結腸直腸、腎臓、前立腺、子宮頸部、卵巣および子宮内膜の癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および基底細胞癌などの癌の治療のための、治療有効量の式IIの化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0160】

また別の実施形態によれば、本発明は、パーキンソン病の治療のための、単独で、または別の治療剤との組合せ中(例えば、各々が当技術分野で報告されているような有効な治療量)で、治療有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。このような治療剤には、L-DOPA、ドーパミン作動性アゴニスト、MAO-B阻害剤、DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤およびカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤が含まれる。

【0161】

別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病の治療のための、単独で、または別の治療剤との組合せ中(例えば、各々が当技術分野で報告されているような有効な治療量)で、治療有効量の式IIの化合物を含む医薬組成物を提供する。このような治療剤には、L-DOPA、ドーパミン作動性アゴニスト、MAO-B阻害剤、DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤およびカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤が含まれる。

【0162】

上記のように、本発明の化合物は、別々に同じもしくは異なる投与経路によって別の活性成分と同時に、前に、もしくは後に、または同じ医薬製剤中で一緒に投与し得る。本発明はさらに、医薬品として使用するための上記のような医薬組成物に関する。

【0163】

本発明はさらに、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害、および/または自己免疫疾患などの、アデノシン受容体によって媒介される状態の治療のための医薬品の調製のための、上記のような医薬組成物または組合せの使用に関する。

【0164】

一実施形態によれば、本発明は、アデノシン受容体によって媒介される状態の治療のための、式(I)の化合物の使用を提供する。

【0165】

さらに、別の実施形態において、本発明は、アデノシン受容体によって媒介される状態の治療のための、式IIの化合物の使用を提供する。

【0166】

一実施形態によれば、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害、自己免疫疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群、夜間ミオクローヌス、脳虚血、ハンチントン病、ウィルソン病、多系統萎縮症および/または皮質基底核変性症の治療のための、式(I)の化合物の使用を提供する。

【0167】

さらに、別の実施形態において、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害、自己免疫疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群、夜間ミオクローヌス、脳虚血、ハンチントン病、ウィルソン病、多系統萎縮症および/または皮質基底核変性症の治療のための、式(II)の化合物の使用を提供する。

【0168】

一実施形態によれば、本発明は、アデノシン受容体によって媒介される状態の治療において有用な医薬品の調製に使用するための、式(I)の化合物の使用を提供する。

【0169】

一実施形態によれば、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害、自己免疫疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群、夜間ミオクローヌス、脳虚血、ハンチントン病、ウィルソン病、多系統萎縮症および/または皮質基底核変性症の治療のための、治療有効量の式IIの化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。

【0170】

別の実施形態によれば、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される治療活性剤と組み合わせた、式IIの化合物、またはその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される治療活性剤は、抗炎症剤、抗糖尿病剤、降圧剤、抗異脂肪血症剤、抗コリン剤、抗ムスカリン作用薬、ステロイド、LTB4(ロイコトリエンB4)アンタゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ4阻害剤、β-2アドレナリン受容体アゴニスト、インスリン、インスリン誘導体および模倣物、インスリン分泌促進剤、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、チアゾリドン誘導体、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3阻害剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤、ビグアニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1類似体およびGLP-1模倣物、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のモジュレーター、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1および2阻害剤、アセチルCoAカルボキシラーゼ2阻害剤、および糖化最終産物のブレーカー、ループ利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ジゴキシンなどのNa-K-ATPアーゼ膜ポンプの阻害剤、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、ACE/NEP阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、レニン阻害剤、β-アドレナリン受容体遮断薬、変力剤、カルシウムチャネル遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、およびアルドステロンシンターゼ阻害剤、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルコエンザイムAレダクターゼ阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク質阻害剤などのHDL増加化合物、スクアレンシンターゼ阻害剤、ファルネソイドX受容体および肝臓X受容体リガンド、コレスチラミン、フィブレート、ニコチン酸またはアスピリンから選択される。

【0171】

さらに、別の実施形態において、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺障害、血管形成、肺線維症、気腫、アレルギー性疾患、炎症、再潅流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、うっ血性心不全、網膜症、真性糖尿病、肥満症、炎症性消化管障害、および/または自己免疫疾患の治療において有用な医薬品の調製において使用するための、式(II)の化合物の使用を提供する。

【0172】

(実施例)
本発明は、決してさらに限定するものと解釈すべきでない下記の実施例によってさらに例示される。記載された特定の方法および結果は単に例示的なものであることを、当業者であれば容易に認識するであろう。中間体および最終化合物の構造は、プロトンについての核磁気共鳴スペクトル(¹H NMR)およびLCMSによって確認した。

【0173】

(実施例1)
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,4,5,7-テトラヒドロ-プリン-6-オン

【0174】

【化14】

【0175】

工程1:1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド
メタノール(10ml)中の5,6-ジアミノ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(1.6g、8.55mmol)、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.75g、8.65mmol)の混合物を、0℃に冷却し、EDCI・HCl(2.32g、12.11mmol)を加えた。反応混合物を25℃で20時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。この残渣に、水(10ml)を加え、沈殿物を濾過し、冷水(20ml)およびDCM(25ml)で順次に洗浄し、1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(1.5g、47%)を淡黄色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.82 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.46〜1.51 (m, 2H); 3.64 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.36 (s, 2H); 6.01 (s, 2H); 7.26〜7.38 (m, 5H); 7.96 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 10.43 (s, 1H)。

【0176】

工程2:8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(0.5g、13.5mmol)、POCl₃(10ml)およびDMF(0.1ml)の混合物を、125〜130℃で20時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却した。次いでそれを真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させた。粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の2〜4%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.04g、8%)を薄茶色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.67〜1.73 (m, 2H); 4.15 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.42 (s, 2H); 7.29〜7.39 (m, 5H); 8.14 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 13.68 (bs, 1H)。

【0177】

工程3:8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
エタノール(20ml)中の8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.035g、0.094mmol)、Pd/C(10%)(0.025g)の混合物を、水素雰囲気下にて20時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノール(20ml)で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の2〜4%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.012g、39%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.89 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.66〜1.72 (m, 2H); 3.94 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.41 (s, 2H); 7.302〜7.38 (m, 5H); 8.03 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.34 (s, 1H)。

【0178】

(実施例2)
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0179】

【化15】

【0180】

1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(0.8g、1.76mmol)、POCl₃(25ml)およびPCl₅(0.2g)の混合物を、125〜130℃で20時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、それを真空下で濃縮した。この反応混合物にブライン(50ml)を加え、酢酸エチル(3×2ml)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の2〜4%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.4g、50%)を薄茶色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 1.05 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.83〜1.85 (m, 2H); 4.31 (t, J=5.6Hz, 2H); 5.57 (s, 2H); 7.26〜7.29 (m, 2H); 7.70〜7.74 (m, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.40 (s, 1H)。

【0181】

実施例3〜7を、適切な中間体から実施例2と同様に調製した。

【0182】

【表1】

【0183】

(実施例8)
8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0184】

【化16】

【0185】

2-クロロ-8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.04g、0.09mmol)、ギ酸アンモニウム(0.134g、1.97mmol)、Pd/C(10%)(0.02g)、DMF(2ml)およびH₂O(0.5ml)の混合物を、85〜90℃で15時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、次いでそれをセライト床で濾過し、メタノール(10ml)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。この残渣に、水(1ml)を加え、クエン酸でpH(1〜2)まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、冷水、ジエチルエーテルで順次に洗浄し、純粋な8-[1-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.01g、28%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.78〜1.84 (m, 2H); 4.06 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.08〜7.11 (m, 1H); 7.15〜7.18 (m, 1H); 7.26〜7.29 (m, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。

【0186】

実施例9〜13を、適切な中間体から実施例8と同様に調製した。

【0187】

【表2】

【0188】

(実施例14)
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0189】

【化17】

【0190】

工程1:8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
DMF(10ml)中の8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.9g、2.44mmol)、K₂CO₃(1.01g、7.32mmol)の混合物を、0℃に冷却し、SEM-Cl(1.3ml、7.32mmol)を加えた。反応混合物を25℃で20時間撹拌した。この反応混合物に、水(100ml)を加え、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させた。有機層を蒸発乾固させ、粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてヘキサン中の10〜15%酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.3g、25%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ -0.01 (s, 9H); 0.94 (t, J=8.4Hz, 3H); 1.04 (t, J=7.6Hz, 2H); 1.79〜1.85 (m, 2H); 3.77 (t, J=8.0Hz, 2H); 4.28 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.40 (s, 2H); 5.86 (s, 2H); 7.31〜7.41 (m, 5H); 8.28 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。

【0191】

工程2:1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
エタノール(4ml)およびシクロヘキセン中の8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.201mmol)、Pd(OH)₂(20%)(0.2g)の混合物を、窒素バルーン下で25時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、メタノール(20ml)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の5〜6%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.018g、24%)を白色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 1.02 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.82〜1.88 (m, 2H); 4.10 (t, J=7.6Hz, 2H); 8.20 (bs, 1H); 8.29 (bs, 1H); 8.36 (bs, 1H)。

【0192】

(実施例15)
8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0193】

【化18】

【0194】

4-ベンジルオキシ-安息香酸メチルエステルの調製
メチル4-ヒドロキシ-ベンゾエート(10.0g、0.066mol)および炭酸カリウム(12g、0.086mol)の混合物を、アセトン(50ml)に溶解し、50℃で1時間加熱した。反応混合物に、臭化ベンジル(8.2ml、0.072mol)を加えた。混合物を80℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を除去し、純粋な4-ベンジルオキシ-安息香酸メチルエステルを白色の固体(16g、100%)として得た。
¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 3.85 (s, 3H); 5.17 (s, 2H); 6.99 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.38〜7.42 (m, 5H); 8.00 (d, J=8.8Hz, 2H)
4-ベンジルオキシ-安息香酸の調製
上記の生成物(19.0g、0.074mol)を溶媒の混合物(THF:メタノール:水(3:2:1、250ml))に溶解し、NaOH(5.9gm、0.15mol)を反応混合物に加え、50〜55℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(20ml)で希釈し、ヘキサン(2×50ml)で洗浄し、希HClで酸性化し、白色の沈殿物である4-ベンジルオキシ-安息香酸(15g、89%)を得た。
¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 5.14 (s, 2H); 7.02 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.4〜7.42 (m, 5H); 8.05 (d, J=8.8Hz, 2H)。

【0195】

工程1:N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-4-ベンジルオキシ-ベンズアミド
4-ベンジルオキシ-安息香酸(7.44g、0.033mol)、5,6-ジアミノ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(5.0g、0.027mol)、メタノール(60ml)、EDCI(10.0g、0.052mol)の混合物を溶解し、20〜25℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水(50ml)を加え、固体沈殿物を得た。化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-4-ベンジルオキシ-ベンズアミドを淡黄色の固体(4.0g、38%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.82〜0.90 (m, 3H); 1.47〜1.49 (m, 2H); 3.65 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.19 (s, 2H); 6.04 (s, 2H); 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.32〜7.48 (m, 5H); 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.75 (s, 1H); 10.44 (s, 1H)。

【0196】

工程2:8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
上記のN-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-4-ベンジルオキシ-ベンズアミド(1.0g、0.0025mol)および五塩化リン(0.64g、0.0025mol)をオキシ塩化リン(25ml)に溶解し、20時間還流させた。混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣を水(20ml)に溶解し、DCM(3×5ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO₃(30ml)、続いて飽和ブライン溶液(2×30ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.298g、30%)を黄色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.82〜0.90 (m, 3H); 1.47〜1.49 (m, 2H); 3.65 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.19 (s, 2H); 6.04 (s, 2H); 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.32〜7.48 (m, 5H); 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.75 (s, 1H); 10.44 (s, 1H)。

【0197】

工程3:8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.298g、0.00075mol)および炭酸カリウム(0.311g、0.0023mol)の混合物を、DMF(2ml)に溶解し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.4ml、0.0023mol)を0℃にて滴下で添加し、混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物を10℃に冷却し、水(10ml)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液(2×15ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.278g、70%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.01 (s, 9H); 0.84〜0.86 (m, 2H); 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.67〜1.71 (m, 2H); 3.67 (t, J=8Hz, 2H); 4.18 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.21 (s, 2H); 5.73 (s, 2H); 7.21 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.34〜7.42 (m, 5H); 7.92 (d, J=8.8Hz, 2H)

【0198】

工程4:8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.25g、0.00048mol)のDMF:水(2.5ml)溶液に、10%Pd/C(0.130g)およびギ酸アンモニウム(0.66g、0.010mol)を加え、80℃で2時間還流させた。混合物を冷却し、セライト床を通して濾過し、溶媒を除去し、残渣を水(10ml)で希釈し、クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機層をブライン(2×15ml)で洗浄した。それをNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を除去し、8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.153g、80%)の淡黄色の固体を得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.01 (s, 9H); 0.83〜0.90 (m, 5H); 1.68〜1.74 (m, 2H); 3.68 (t, J=7.6Hz, 2H); 3.99 (t, J=6.4Hz, 2H); 5.76 (s, 2H); 6.93 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.82 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.38 (s, 1H); 10.1 (s, 1H)。
工程5:8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.03g、0.075mmol)、2NのHCl(1ml)、エタノール(2ml)の混合物を、85℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をn-ペンタンで洗浄し、8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.019g、95%)を黄色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.91 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.70〜1.72 (m, 2H); 3.98 (t, J=7.2Hz, 2H); 6.91 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.33 (s, 1H); 10.1 (bs, 1H)。

【0199】

(実施例16)
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0200】

【化19】

【0201】

工程1:8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、0.25mmol)、炭酸カリウム(0.086g、0.50mmol)、1-(3-ブロモ-プロパ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンゼン(0.107g、0.50mmol)の混合物を、アセトン(10ml)に溶解した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLCによって精製し、純粋な8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.033g、25%)を淡黄色の固体として得た。

【0202】

工程2:8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.03g、0.056mmol)、2NのHCl(1ml)、エタノール(2ml)の混合物を、85℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をn-ペンタンで洗浄し、8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.018g、78%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.69〜1.70 (m, 2H); 3.97 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.12 (s, 2H); 7.17〜7.25 (m, 4H); 7.50〜7.54 (m, 2H); 8.12 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.32 (s, 1H);
実施例17〜20を、適切な中間体から実施例16と同様に調製した。

【0203】

【表3】

【0204】

(実施例21)
N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド

【0205】

【化20】

【0206】

工程1:2-クロロ-N-(4-シアノ-フェニル)-アセトアミド
4-アミノベンゾニトリル(1.0g、0.0084mol)およびトリエチルアミン(1ml、0.010mol)の混合物を、DCM(15ml)に溶解した。塩化クロロアセチル(0.67ml、0.0084mol)をゆっくり加え、25〜27℃で22時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(20ml)に溶解し、水(1×15ml)、続いてブライン(2×15ml)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を除去し、純粋な2-クロロ-N-(4-シアノ-フェニル)-アセトアミド(1.51g、92%)を得た。
¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 4.22 (s, 2H); 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.71 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.38 (bs, 1H)。

【0207】

工程2:N-(4-シアノ-フェニル)-2-{4-[6-オキソ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-フェノキシ}-アセトアミド
アセトン(10ml)中の8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、0.25mmol)、炭酸カリウム(0.052g、0.38mmol)、および2-クロロ-N-(4-シアノ-フェニル)-アセトアミド(0.053g、0.28mmol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLCによって精製し、N-(4-シアノ-フェニル)-2-{4-[6-オキソ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-フェノキシ}-アセトアミド(0.110g、79%)の純粋な淡黄色の固体をオフホワイトの固体として得た。

【0208】

工程3:N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド
上記の化合物であるN-(4-シアノ-フェニル)-2-{4-[6-オキソ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル]-フェノキシ}-アセトアミド(0.110g、0.20mmol)をDCM(6ml)およびTFA(3ml)に溶解し、27℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO₃、続いて水およびn-ペンタンで洗浄し、N-(4-シアノ-フェニル)-2-[4-(6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル)-フェノキシ]-アセトアミド(0.049g、58%)を得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.89 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.68〜1.74 (m, 2H); 3.98 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.86 (s, 2H); 7.14 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.80〜7.86 (m, 4H); 8.15〜8.28 (m, 2H); 8.31 (s, 1H); 10.58 (s, 1H); 13.58 (bs, 1H)。

【0209】

同様に、下記の化合物例22を作製した。

【0210】

(実施例22)
8-[4-[2-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]フェニル]-1-プロピル-7H-プリン-6-オン

【0211】

(実施例23)
1-プロピル-8-チオフェン-2-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0212】

【化21】

【0213】

工程1:N^*4^*-アリル-6-クロロ-ピリミジン-4,5-ジアミン
5-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(3.0g、0.1018mol)およびアリルアミン(1.5ml、0.020mol)の混合物を、エタノール(30ml)に溶解し、80℃で16時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋なN^*4^*-アリル-6-クロロ-ピリミジン-4,5-ジアミンをオフホワイトの固体(2.30g、68%)として得た。
¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 4.16〜4.18 (m, 2H); 5.19〜5.30 (m, 2H); 5.39 (s, 1H); 5.95〜6.02 (m, 1H); 8.10 (s, 1H)

【0214】

工程2:チオフェン-2-カルボン酸(4-アリルアミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-イル)-アミド
N^*4^*-アリル-6-クロロ-ピリミジン-4,5-ジアミン(0.20g、0.0011mol)を、NMP(3ml)に溶解した。チオフェン-2-カルボニルクロリド(0.14ml、0.0013mol)を0℃でゆっくりと加え、同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、DCM(3×5ml)で抽出した。有機層を飽和NaHCO₃溶液(10ml)、続いてブライン(10ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を除去し、チオフェン-2-カルボン酸(4-アリルアミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(0.281g、88%)を淡黄色の固体として得た。

【0215】

工程3:9-アリル-8-チオフェン-2-イル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン
上記の化合物(0.281g、0.95mmol)をイソプロパノール(5ml)および硫酸(1ml)の混合物に溶解し、110℃で22時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を水(2ml)で希釈し、Na₂CO₃で塩基性化した。水層をCHCl₃(3×5ml)で抽出した。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取TLCによって精製し、9-アリル-8-チオフェン-2-イル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、41%)を得た。

【0216】

工程4:9-アリル-1-プロピル-8-チオフェン-2-イル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン
9-アリル-8-チオフェン-2-イル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、0.39mmol)、n-ヨウ化プロピル(0.04ml、0.4mmol)およびCs₂CO₃(0.192g、0.59mmol)の混合物を、DMF(1ml)に溶解し、27℃で20時間撹拌した。反応混合物を水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機層をブライン(2×15ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を除去し、9-アリル-1-プロピル-8-チオフェン-2-イル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、86%)を得た。

【0217】

工程5:1-プロピル-8-チオフェン-2-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
上記の化合物である9-アリル-1-プロピル-8-チオフェン-2-イル-1,9-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.100g、0.33mmol)およびウィルキンソン触媒をアセトニトリル:水(6:1、7ml)に溶解し、100℃で5時間還流させた。溶媒を除去し、分取TLCによってさらに精製し、純粋な1-プロピル-8-チオフェン-2-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(9mg、10%)を得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.79〜0.86 (m, 3H); 1.63〜1.67 (m, 2H); 3.90〜3.94 (m, 2H); 7.16〜7.18 (m, 1H); 7.65〜7.71 (m, 1H); 7.92〜7.93 (m, 1H); 8.28〜8.31 (m, 1H); 13.23 (bs, 1H)

【0218】

(実施例24)
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0219】

【化22】

【0220】

工程1;8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-クロロ-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(50.0mg、0.96mmol)、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(31.0mg、1.4mmol)の混合物を、THF(5ml)に溶解し、10分間脱気した。上記の脱気した溶液に、水(1ml)中のNaHCO₃(20.0mg、0.24mmol)およびPd(PPh₃)₄を加え、さらに20分間脱気した。反応混合物を80〜90℃で28時間撹拌した。混合物を25〜27℃に冷却し、水(5ml)で希釈した。水層をDCM(3×5ml)で抽出した。有機層をブライン(2×10ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を分取TLC(ヘキサン中の35%酢酸エチル)によって精製し、純粋な8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(68mg、定量的)を黄色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): -0.01 (s, 9H); 0.71〜0.73 (m, 2H); 0.97〜0.99 (m, 3H); 1.57〜2.02 (m, 2H); 3.80 (t, J=7.6Hz, 2H); 3.88〜3.91 (m, 2H); 5.28 (s, 2H); 5.88 (s, 2H); 7.29 (d, J=8Hz, 2H); 7.41〜7.50 (m, 3H); 7.55 (d, J=8Hz, 2H); 7.86〜7.89 (m, 2H); 7.98〜8.01 (m, 3H); 8.11 (s, 1H)

【0221】

工程2:8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
工程2を、実施例16の工程2に記載されているように行った。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): 0.66 (t, J=6.8Hz, 3H); 1.51〜1.58 (m, 2H); 3.85 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.19 (d, J=8.4Hz 2H); 7.36〜7.42 (m, 3H); 7.49 (d, J=6.8Hz, 2H); 7.81〜7.83 (m, 1H); 7.91〜7.98 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.12 (d, J=7.6Hz, 2H)

【0222】

(実施例25)
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0223】

【化23】

【0224】

工程1:8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.217g、0.24mmol)のDMF:水(2.5ml)溶液に、10%Pd/C(0.120g)およびギ酸アンモニウム(0.431g、6.8mmol)を加え、80℃で2時間還流させた。混合物を冷却し、セライト床を通して濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を水(10ml)で希釈し、クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機層をブライン(2×15ml)で洗浄した。それをNa₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンのオフホワイトの固体(0.237g、定量的)を得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.01〜(-0.015) (s, 9H); 0.64〜0.66 (m, 2H); 0.84〜0.90 (m, 3H); 1.50〜1.52 (m, 2H); 3.72 (t, J=7.6Hz, 2H); 3.81〜3.83 (m, 2H); 5.79 (s, 2H); 6.93 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.81〜7.83 (m, 3H); 7.94 (d, J=7.6Hz, 2H); 8.0. (s, 1H); 10.12 (s, 1H)。

【0225】

工程2:8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.115g、0.21mmol)、炭酸カリウム(0.067g、0.48mmol)、1-(3-ブロモ-プロパ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンゼン(0.67g、0.27mmol)およびアセトン(10ml)の混合物を、60℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLCによって精製し、純粋な8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.061g、43%)を淡黄色の油として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.015 (s, 9H); 0.72 (t, J=6.8Hz, 2H); 0.91〜0.98 (m, 3H); 1.54〜1.60 (m, 2H); 3.80 (t, J=8.4Hz, 2H); 3.88〜3.91 (m, 3H); 5.22 (s, 2H); 5.90 (s, 2H); 7.30〜7.33 (m, 4H); 7.58〜7.61 (m, 2H); 7.86〜7.89 (m, 1H); 8.01〜8.05 (m, 4H); 8.11 (s, 1H)。

【0226】

工程3:8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.056g、0.083mmol)、2NのHCl(2ml)、エタノール(2ml)の混合物を、85℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をn-ペンタンで洗浄し、8-{4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニルオキシ]-フェニル}-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.021g、46%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.16〜(-0.96) (m, 3H); 0.72〜0.81 (m, 2H); 3.04〜3.06 (m, 2H); 4.37 (s, 2H); 6.43〜6.47 (m, 4H); 6.75〜6.77 (m, 2H); 7.02〜7.04 (m, 1H); 7.16〜7.18 (m, 2H); 7.27〜7.29 (m, 2H); 7.41〜7.43 (m, 1H); 12.9〜13 (bs, 1H)。

【0227】

(実施例26)
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-プロピル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
適切な中間体から開始して、実施例25の類似の手順に従って得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.67 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.51〜1.55 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 7.11 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.80〜7.83 (m, 1H); 7.94〜7.97 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.13 (d, J=8.4Hz, 2H)。

【0228】

(実施例27)
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0229】

【化24】

【0230】

工程1:8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(実施例1に示したように調製)(1.2g、3.2mmol)、ピロリジン(0.34g、4.8mmol)、ジ-イソプロピルエチルアミン(0.826g、6.4mmol)およびN-メチルピロリドン(12ml)の混合物を、80〜90℃で20時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、水(20ml)を加え、固体を分離した。固体材料を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンをオフホワイトの固体(0.83g、64%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.80〜0.86 (m, 3H); 1.66〜1.70 (m, 2H); 1.87〜1.94 (m, 4H); 3.29〜3.32 (m, 2H); 3.41〜3.44 (m, 2H); 4.01〜4.04 (m, 2H); 5.4 (s, 2H); 7.28〜7.39 (m, 5H); 8.02 (s, 1H); 8.3 (s, 1H); 13.03 (s, 1H)

【0231】

工程2:8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.83g、2.1mmol)および炭酸カリウム(0.857g、6.2mmol)の混合物を、DMF(5ml)に溶解し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.0ml、6.2mmol)を0℃にて滴下で添加し、混合物を20℃で4時間撹拌した。混合物を10℃に冷却し、水(10ml)で希釈した。水層を酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液(2×15ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、上記の生成物を淡黄色の半固体(0.325g、30%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.004〜(-0.01) (m, 9H); 0.9〜0.97 (m, 5H); 1.75〜1.80 (m, 2H); 1.96〜2.0 (m, 4H); 3.40〜3.44 (m, 2H); 3.50〜3.56 (m, 2H); 3.74 (t, J=8Hz, 2H); 4.12〜4.14 (m, 2H); 5.55 (s, 2H); 5.91 (s, 2H); 7.41〜7.48 (m, 5H); 8.12 (s, 1H); 8.52 (s, 1H)。

【0232】

工程3:1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.154g、0.29mmol)、およびDMSO(0.2ml、2.9mmol)の混合物を、THF(10ml)に溶解した。KO^tBu(4ml、2.0mmol)のTHF溶液(0.5M)を0℃で加え、18時間撹拌した。飽和NH₄Cl溶液を加えた後、化合物を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層をブライン(2×10ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、分取TLCによって精製し、純粋な1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンを白色の固体(89mg、70%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ -0.004〜(-0.01) (m, 9H); 0.88〜0.97 (m, 5H); 1.74〜1.80 (m, 2H); 1.96〜2.0 (m, 4H); 3.40〜3.44 (m, 2H); 3.50〜3.52 (m, 2H); 3.74 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.12 (t, J=6.8Hz, 2H); 5.90 (s, 2H); 8.25 (s, 2H)

【0233】

工程4:8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.111g、0.25mmol)、炭酸カリウム(0.052g、0.38mmol)、1-(3-ブロモ-プロパ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンゼン(0.69g、0.33mmol)の混合物を、アセトン(10ml)に溶解した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLCによって精製し、純粋な8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.025g、22%)を無色の油として得た。

【0234】

工程5:8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.025g、0.043mmol)、2NのHCl(0.5ml)、エタノール(2ml)の混合物を、85℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をn-ペンタンで洗浄し、純粋な8-{1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパ-2-イニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-2-ピロリジン-1-イル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.021g、定量的)を黄色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.92 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.75〜1.80 (m, 2H); 1.99〜2.02 (m, 4H); 3.60〜3.64 (m, 4H); 4.18 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.38 (s, 2H); 7.11〜7.15 (m, 2H); 7.52〜7.55 (m, 2H); 8.19 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。

【0235】

(実施例28)
1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0236】

【化25】

【0237】

工程1:N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-6-クロロ-ニコチンアミド
メタノール(40ml)中の5,6-ジアミノ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(2.0g、11.0mmol)、6-クロロニコチン酸(1.86g、11.8mmol)の混合物を、0℃に冷却し、EDCI・HCl(4.2g、22mmol)を加えた。反応混合物を25℃で20時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。この残渣に、水(20ml)を加え、沈殿物を濾過し、冷水(20ml)およびメタノール(5ml)で順次に洗浄し、N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-6-クロロ-ニコチンアミドをオフホワイトの固体(2.47g、70%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.81 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.45〜1.51 (m, 2H); 3.64 (t, J=7.2Hz, 2H); 6.24 (s, 2H); 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.29 (dd, J=8.4Hz, 2.4Hz, 1H); 8.90 (d, J=2Hz, 1H); 9.17 (s, 1H); 10.54 (s, 1H)

【0238】

工程2:8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
N-(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-6-クロロ-ニコチンアミド(2.47g、7.6mmol)、P₂O₅の混合物を、DMF(20ml)に溶解し、100〜102℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水(60ml)を加えた。沈殿した固体を濾過し、8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを淡黄色の固体(1.8g、77%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.84〜0.90 (m, 3H); 1.53〜1.59 (m, 2H); 3.79〜3.09 (m, 2H); 7.69 (d, J=8Hz, 1H); 8.42 (dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H); 9.04 (d, J=2.4Hz, 1H); 11.99 (s, 1H); 14.01 (s, 1H)

【0239】

工程3:1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
8-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1-プロピル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.5g、1.6mmol)および3-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(3ml)の混合物を、密封した管中で200℃にて48時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンをオフホワイトの固体(0.61g、84%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ0.87 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.53〜1.59 (m, 2H); 3.80 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.64 (d, J=6Hz, 2H); 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H); 7.54〜7.68 (m, 4H); 7.79(m, 1H); 8.01〜8.04 (dd, J=8Hz, 2.3Hz, 1H); 8.68(d, J=2Hz, 1H); 11.8 (bs, 1H); 13.30 (bs, 1H)

【0240】

工程4:2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(0.2g、0.45mmol)、POCl₃(5ml)およびNH₄Cl(0.486g、9mmol)の混合物を、125〜130℃で20時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却した。次いでそれを真空下で濃縮した。残渣を水(50ml)に溶解し、沈殿した固体を濾過した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンを淡黄色の固体(0.054g、26%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.91 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.65〜1.71 (m, 2H); 4.14 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.63 (d, J=5.2Hz, 2H); 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H); 7.53〜7.67 (m, 4H); 7.78 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 13.61 (bs, 1H)

【0241】

同様に下記の化合物を、適切な中間体から開始して作製した。2-クロロ-8-[6-(3-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.94 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.68〜1.74 (m, 2H); 4.16 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.58 (d, J=6.0Hz, 2H); 6.65 (d, J=8.8Hz, 1H); 7.04〜7.19 (m, 3H); 7.34〜7.40 (m, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 13.61 (bs, 1H)

【0242】

工程5:1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
2-クロロ-1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.094g、0.2mmol)、ギ酸アンモニウム(0.256g、0.4mmol)、Pd/C(0.094g)およびDMF(4ml)の混合物を、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。有機揮発性物質を蒸発させ、残渣をクエン酸で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、純粋な1-プロピル-8-[6-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンをオフホワイトの固体(16mg、40%)として得た。
¹HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.84〜0.90 (m, 3H); 1.66〜1.73 (m, 2H); 3.94〜3.99 (m, 2H); 4.65 (d, J=5.6Hz, 2H); 6.66 (d, J=9.2Hz, 1H); 7.55〜7.79 (m, 4H); 8.13 (dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.78 (d, J=2.4Hz, 1H); 13.56 (s, 1H)

【0243】

(実施例29)
2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0244】

【化26】

【0245】

2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.2g、0.45mmol)(実施例1に示したように調製)、アンモニア溶液(20ml)の混合物を、密封した管中で125〜130℃にて5日間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、固体を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の6〜8%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.079g、41%)を白色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 1.02 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.72〜1.77 (m, 2H); 4.02 (t, J=7.8Hz, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.60〜7.68 (m, 4H); 8.11 (s, 1H); 8.33 (s, 1H)。

【0246】

(実施例30)
2-フルオロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7ジヒドロ-プリン-6-オン

【0247】

【化27】

【0248】

2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.112g、0.27mmol)および亜硝酸tert-ブチル(0.07ml、0.54mmol)の混合物に、ピリジン(0.6ml)中の70%HFを0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をDCM(10ml)で希釈し、水(10ml)、続いてブライン(2×10ml)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCによってさらに精製し、純粋な2-フルオロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7ジヒドロ-プリン-6-オンを薄茶色の固体(0.016g、2%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.74〜1.78 (m, 2H); 4.06〜4.11 (m, 2H); 5.53 (s, 2H); 7.56〜7.63 (m, 4H); 8.11 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)

【0249】

(実施例31)
1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0250】

【化28】

【0251】

工程1:2-ヨード-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
2-アミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(実施例13に示したように調製)(0.169g、0.41mmol)、亜硝酸イソアミル(0.2ml、1.5mmol)、ヨウ素(83mg、0.32mmol)の混合物を、THF(5ml)に溶解し、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Na₂S₂O₃の飽和溶液を加え、酢酸エチル(3×5ml)で抽出した。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させ、2-ヨード-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(93mg、44%)を得た。

【0252】

工程2:1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
2-ヨード-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(36mg、0.068mmol)、亜鉛末(10mg、0.136mmol)およびTHF(2ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。ヨウ化トリフルオロメチルガスを反応混合物に通過させ、HMPA(2ml)を加え、120℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、有機揮発性溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(2×10ml)で抽出した。有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCによって精製し、1-プロピル-2-トリフルオロメチル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンを淡黄色の固体(4.5mg、14%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.93 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.65〜1.69 (m, 2H); 3.98〜4.01 (m, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.59〜7.63 (m, 2H); 7.68〜7.70 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 13.95 (S, 1H)

【0253】

(実施例32)
2-シクロプロピル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0254】

【化29】

【0255】

2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(実施例2に示したような同じ手順を使用して調製)(0.1g、0.23mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.319g、0.28mmol)およびシクロプロピル亜鉛クロリド溶液(10ml、0.5M溶液)の混合物を、100℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、DCM(10ml)で希釈した。有機層をブライン(2×10ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させ、分取TLCによって精製し、純粋な2-シクロプロピル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンを白色の固体(23mg、23%)として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 1.05 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.11〜1.13 (m, 4H); 1.81〜1.86 (m, 2H); 2.21〜2.26 (m, 1H); 4.33 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.51 (s, 2H); 7.24〜7.42 (m, 2H); 7.49〜7.63 (m, 2H); 8.09 (s, 1H); 8.33 (s, 1H)

【0256】

(実施例33)
1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0257】

【化30】

【0258】

工程1:1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
THF(5ml)中の2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.239mmol)および4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.038g、0.239mmol)の混合物を、室温でアルゴン下にて撹拌し、1MのNaHCO₃水溶液(0.04g、0.478mmol)およびPd(PPh₃)₄(0.013g、0.0119mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.05g、36%)を白色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.65 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.49〜1.51 (m, 2H); 3.83 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.61〜7.71 (m, 4H); 7.83〜7.93 (m, 4H); 8.19 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 13.62 (bs, 1H)。

【0259】

実施例34〜36を、適切な中間体から実施例33と同様に調製した。

【0260】

【表4】

【0261】

(実施例37)
2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0262】

【化31】

【0263】

工程1:2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.239mmol)のジオキサン(5ml)溶液に、アルゴン下で臭化エチルマグネシウム(0.05g、1.146mmol、1M溶液)および1Mの塩化亜鉛(0.031g、2.39mmol、1M)を加えた。この溶液に、Pd(PPh₃)₄(0.026g、0.0239mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-エチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.01g、10%)を白色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.38 (t, J=7.4Hz, 3H); 1.74〜1.75 (m, 2H); 2.94〜2.96 (m, 2H); 4.12 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.57〜7.63 (m, 4H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)

【0264】

実施例38〜40を、適切な中間体から実施例37と同様に調製した。

【0265】

【表5】

【0266】

(実施例41)
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0267】

【化32】

【0268】

工程1:8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.05g、0.136mmol)のTHF(5ml)溶液に、アルゴン下でジイソプロピルエチルアミン(0.05g、0.407mmol)およびTHF中の1Mのメチルアミン(0.042g、1.36mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.025g、51%)を白色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.89 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.52〜1.54 (m, 2H); 2.83 (s, 3H); 3.89 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.39 (s, 2H); 7.28〜7.36 (m, 5H); 7.93〜8.33 (m, 2H); 12.70 (bs, 1H)。

【0269】

(実施例42)
2-ジメチルアミノ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
適切な中間体から開始して、実施例41の類似の手順に従って得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.8 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.58〜1.64 (m, 2H); 2.74 (s, 6H); 4.02 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.55 (s, 2H); 7.58〜7.68 (m, 4H); 8.10〜8.44 (m, 2H)。

【0270】

(実施例43)
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0271】

【化33】

【0272】

工程1:8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.05g、0.136mmol)のTHF(5ml)溶液に、アルゴン下でジイソプロピルエチルアミン(0.05g、0.407mmol)およびメタノール中の1Mのジメチルアミン(0.061g、1.36mmol)を加えた。反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メトキシ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.005g、10%)を白色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.86 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.57 (m, 2H); 3.89 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 5.39 (s, 2H); 7.27〜7.37 (m, 5H); 8.06 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 13.23 (bs, 1H)。

【0273】

(実施例44)
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0274】

【化34】

【0275】

工程1:8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.05g、0.136mmol)のNMP(1ml)溶液に、アルゴン下でジイソプロピルエチルアミン(0.035g、0.27mmol)および4-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(0.035g、0.203mmol)を加えた。反応混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取HPLCによって精製し、8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルアミノ-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.022g、32%)を白色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.95 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.63 (m, 2H); 4.00 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.65 (s, 2H); 5.36 (s, 2H); 7.27〜7.69 (m, 9H); 8.03 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 12.6 (bs, 1H)。

【0276】

実施例45〜79を、適切な中間体から実施例44と同様に調製した。

【0277】

【表6A】

【0278】

【表6B】

【0279】

(実施例80)
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸

【0280】

【化35】

【0281】

工程1:{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸エチルエステル
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.22mmol)のNMP(1.5ml)溶液に、アルゴン下でトリエチルアミン(0.113g、1.118mmol)およびエチルグリシン塩酸塩(0.096g、0.68mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物に酢酸エチルを加え、それを水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸エチルエステル(0.080g、69%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.91 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.52〜1.54 (m, 2H); 3.90〜4.04 (m, 2H); 4.00〜4.16 (m, 4H); 5.52 (s, 2H); 7.58〜7.74 (m, 4H); 7.98〜8.43 (m, 2H); 12.70 (bs, 1H)。

【0282】

工程2:{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸
THF(2ml)、MeOH(1ml)および水(1ml)中の{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸エチルエステルの混合物に、水酸化リチウム(0.02g、0.476mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加えた。それを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルアミノ}-酢酸(0.035g、46%)を黄色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.70〜1.80 (m, 2H); 4.05 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.12 (s, 2H); 5.48 (s, 2H); 7.54〜7.68 (m, 4H); 8.04 (s, 1H); 8.26 (s, 1H)。

【0283】

実施例81〜86を、適切な中間体から実施例80と同様に調製した。

【0284】

【表7】

【0285】

(実施例87)
2-(3-フルオロ-フェノキシ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7ジヒドロ-プリン-6-オンの調製

【0286】

【化36】

【0287】

最初の2工程は、上記のように行った。2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.34mmol)、N-メチルピロリドン(2ml)、炭酸カリウム(0.093g、0.68mmol)および3-フルオロフェノール(0.036ml、0.4mmol)の混合物を、85〜90℃で20時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで水(10ml)を加えた。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、2-(3-フルオロ-フェノキシ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7ジヒドロ-プリン-6-オン(0.093g、75%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.75〜1.77 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.11〜4.12 (m, 2H); 7.20〜7.25 (m, 2H); 7.33〜7.37 (m, 1H); 7.50〜7.56 (m, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 13.37 (bs, 1H)。

【0288】

(実施例88)
2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製

【0289】

【化37】

【0290】

2-クロロ-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.1g、0.34mmol)、p-アニシジン(0.049g、0.4mmol)および1-ブタノール(5ml)の混合物を、還流温度で20時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、蒸発乾固させ、次いで水(20ml)を残渣に加え、酢酸エチル(4×20ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発乾固させ、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.0625g、48%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.80〜1.82 (m, 2H); 4.21〜4.23 (m, 2H); 4.59 (s, 6H); 6.92 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.38 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.96 (s, 1H); 8.09 (s, 1H)。

【0291】

(実施例89)
2-メトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製

【0292】

【化38】

【0293】

メタノール(2ml)およびNaH(45mg、1.1mmol)の混合物に、2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(50mg、0.11mmol)を加え、80℃で2時間還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(10ml)で希釈し、飽和NH₄Cl溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブライン(2×10ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCによって精製し、純粋な2-メトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(26mg、53%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 0.87〜0.96 (m, 3H); 1.68〜1.71 (m, 2H); 4.02〜4.25 (m, 5H); 5.50 (s, 2H); 7.54〜7.61 (m, 4H); 8.07 (s, 1H); 8.30 (s, 1H)

【0294】

実施例90〜93を、適切な中間体から実施例89と同様に調製した。

【0295】

【表8】

【0296】

(実施例94)
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミドの調製

【0297】

【化39】

【0298】

工程1:6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(4.0g、9.16mmol)、NaCN(0.67g、13.74mmol)、NaI(2.0g、9.16mmol)およびDMF(30ml)の混合物を、60℃で48時間撹拌した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、水を加え、固体を濾過した。粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の2〜4%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(2.6g、67%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.71〜1.77 (m, 2H); 4.12 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.51 (s, 2H); 7.57〜7.67 (m, 4H); 8.14 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 14.01 (bs, 1H)

【0299】

工程2:6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミド
6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(40mg、0.0934mmol)、NaOH(6mg、0.140mmol)およびエタノール:水(3:1)(2ml)の混合物を、50℃で18時間濾過した。反応混合物を冷却し、有機揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をDCM(10ml)に溶解し、ブライン(10ml)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させ、純粋な6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸アミド(32mg、78%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 0.96 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.78〜1.84 (m, 2H); 4.22 (t, J=8Hz, 2H); 5.51 (s, 2H); 7.55〜7.61 (m, 4H); 8.13 (s, 1H); 8.34 (s, 1H)。

【0300】

(実施例95)
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル
適切な中間体から開始して、実施例94の類似の手順に従って得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): 1.03 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.85〜1.87 (m, 2H); 4.28 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.52 (s, 2H); 7.22〜7.24 (m, 2H); 7.65〜7.69 (m, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.39 (s, 1H)。

【0301】

(実施例96)
8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸

【0302】

【化40】

【0303】

8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボニトリル(65mg、0.145mmol)、NaOH(11mg、0.290mmol)およびエタノール:水(3:1)(6ml)の混合物を、55〜60℃で2時間濾過した。反応混合物を冷却し、有機揮発性物質を蒸発させ、残渣に水(2ml)を加え、2NのHClでpH(1〜2)まで酸性化し、固体を濾過した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、純粋な8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6-オキソ-1-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-カルボン酸(21mg、31%)を白色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 0.98 (t, J=9.2Hz, 3H); 1.68〜1.74 (m, 2H); 3.99 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.50 (s, 2H); 7.54〜7.61 (m, 4H); 8.07 (s, 1H); 8.28 (s, 1H)。

【0304】

(実施例97)
7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン

【0305】

【化41】

【0306】

工程1:2-クロロ-7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
2-クロロ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(200mg、0.46mmol)、K₂CO₃(95mg、0.69mmol)、MeI(85mg、0.60mmol)およびDMF(2ml)の混合物を、60℃で2時間濾過した。反応混合物を冷却し、水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。有機層をブライン(2×10ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させ、2-クロロ-7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(120mg、58%)を得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.91〜0.95 (m, 3H); 1.66〜1.71 (m, 2H); 4.12 (s, 3H); 4.15〜4.18 (m, 2H); 5.55 (s, 2H); 7.62〜7.63 (m, 2H); 7.69〜7.72 (m, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.68 (s, 1H)

【0307】

工程2:7-メチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製
工程2を、実施例28の工程5に記載されているように行った。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.66〜1.71 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.97 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.56 (s, 2H); 7.61〜7.63 (m, 2H); 7.69〜7.71 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.66 (s, 1H)

【0308】

(実施例98)
2-クロロ-8-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチル-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
適切な中間体から開始して、実施例97の類似の手順に従って得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.94 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.71〜1.74 (m, 2H); 4.14〜4.20 (m, 5H); 5.59 (s, 2H); 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.45 (d, J=12Hz, 1H); 7.82 (dd, J=7.6Hz, 1H); 8.15 (d, J=6Hz, 1H); 8.69 (d, J=13.6Hz, 1H);

【0309】

(実施例99)
{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸の調製

【0310】

【化42】

【0311】

{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸エチルエステル(56mg、0.11mmol)、LiOH:6H₂O(14mg、0.33mmol)およびTHF:MeOH:水(3:2:1)(1ml)の混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。有機揮発性物質を蒸発させ、残渣を1NのHClで酸性化し、{6-オキソ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-1H-プリン-2-イルオキシ}-酢酸をオフホワイトの固体(20mg、38%)として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 0.99 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.77〜1.82 (m, 2H); 4.13 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.03 (s, 2H); 5.54 (s, 2H); 7.59〜7.67 (m, 4H); 8.12 (s, 1H); 8.36 (s, 1H)

【0312】

(実施例100)
2-ジフルオロメトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製

【0313】

【化43】

【0314】

1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン(100mg、0.24mmol)、ナトリウムクロロジフルオロアセテート(47mg、0.31mmol)、Cs₂CO₃(117mg、0.36mmol)およびDMF(2ml)の混合物を、60℃で18時間濾過した。反応混合物を冷却し、水(10ml)で希釈し、固体材料を濾過し、それを分取HPLCによって精製し、2-ジフルオロメトキシ-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンをオフホワイトの固体(11mg、10%)として、および
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.86 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.53〜1.58 (m, 2H); 3.79 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.56 (s, 2H); 7.60〜7.61 (m, 2H); 7.68〜7.70 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 8.16 (t, J=55.8Hz, 1H); 8.6 (s, 1H); 12.22 (bs, 1H)
3-ジフルオロメチル-1-プロピル-8-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオンを得た。
¹HNMR(400MHz, DMSO d6): δ 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.53〜1.58 (m, 2H); 3.79〜3.83 (m, 2H); 5.55 (s, 2H); 7.60〜7.71 (m, 4H); 7.80 (t, J=55.6.8Hz, 1H); 7.90 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 12.44 (bs, 1H)

【0315】

(実施例101)
1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製

【0316】

【化44】

【0317】

工程1:8-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-プロピル-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
工程1を、実施例28の工程5に記載されているように行った。

【0318】

工程2:1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
工程2を、実施例27の工程3に記載されているように行った。

【0319】

工程3:1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
1-プロピル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(100mg、0.2mmol)、3-ブロモメチルピリジン(55mg、0.3mmol)、K₂CO₃(50mg、0.3mmol)およびDMFの混合物を、60℃で2時間濾過した。有機揮発性物質を蒸発させ、精製し、純粋な1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(8mg、6%)を無色の油として得た。

【0320】

工程4:1-プロピル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
工程4を、実施例15の工程5に記載されているように行った。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.99 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.80〜1.86 (m, 2H); 4.10 (t, J=7.2Hz, 2H); 5.81 (s, 2H); 8.11〜8.14 (dd, J=8.8Hz, 4.2Hz, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.63 (d, J=8.4Hz, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.88 (d, J=4.8Hz, 1H); 8.98 (s, 1H)

【0321】

(実施例102)
1-プロピル-8-[1-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
適切な中間体から開始して、実施例101の類似の手順に従って得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.87 (t, J=7.6Hz, 3H); 1.66〜1.71 (m, 2H); 3.96 (t, J=7.6Hz, 2H); 5.63 (s, 2H); 7.91〜7.94 (m, 2H); 8.20 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.75 (S, 1H)

【0322】

(実施例103)
8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オンの調製

【0323】

【化45】

【0324】

工程1:1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.100g、0.713mmol)、炭酸カリウム(0.019g、1.42mmol)、メタンスルホン酸1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチルエステル(0.32g、1.07mmol)の混合物を、DMF(2ml)に溶解した。反応混合物を55〜60℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでこの反応混合物に水(20ml)を加え、酢酸エチル(3×25ml)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(25ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発乾固させ、1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.22g、91%)を茶色がかった粘着性の塊として得た。
¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 1.36 (t, J=6.8Hz, 3H); 2.39 (dd, J=6.0,17.2Hz, 1H); 2.78 (dd, J=8.8, 17.2Hz, 1H); 3.17〜3.22 (m, 1H); 3.62 (dd, J=4.8, 10.0Hz, 1H); 3.86 (dd, J=7.6, 10.0Hz, 1H); 4.27〜4.34 (m, 4H); 6.90〜6.94 (m, 2H); 7.32〜7.38 (m, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.04 (s, 1H)。

【0325】

工程2:1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.222g、0.62mmol)を溶媒の混合物(メタノール:水(3:1、5ml))に溶解し、KOH(0.07g、125mmol)を反応混合物に加え、次いで50〜55℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水(3ml)で希釈し、DCM(3×10ml)で洗浄し、希HClで酸性化した。それを酢酸エチル(3×15ml)で抽出し、有機層を合わせ、ブライン(20ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発乾固させ、1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.18g、90%)を茶色がかった粘着性の塊として得た。
¹HNMR (400MHz, CDCl₃): δ 2.42 (dd, J=4.4,17.6Hz, 1H);2.80 (dd, J=8.8, 17.6Hz, 1H); 3.17〜3.25 (m, 1H); 3.63〜3.67 (m, 1H); 3.87〜3.91 (m, 1H); 4.32〜4.34 (m, 2H); 6.91〜6.96 (m, 2H); 7.34〜7.38 (m, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.04 (s, 1H)。

【0326】

工程3:1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド
メタノール(6ml)中の5,6-ジアミノ-3-プロピル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(0.12g、0.67mmol)および1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.18g、0.56mmol)の混合物を、0℃に冷却し、EDCI・HCl(0.15g、0.78mmol)を加え、25℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この反応混合物に水(10ml)を加えた。得られた固体を濾過し、冷水(20ml)、続いてジエチルエーテル(25ml)で洗浄した。次いでそれを乾燥させ、粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の6%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(0.165g、60%)をオフホワイトの固体として得た。
¹HNMR (400MHz, DMSO d6): δ 0.82 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.46〜1.51 (m, 2H); 2.31 (dd, J=6.4,16.8Hz, 1H); 2.58 (dd, J=8.8, 16.8Hz, 1H); 3.02〜3.04 (m, 1H); 3.55 (dd, J=5.6, 9.6Hz, 1H); 3.64 (t, J=8.0Hz, 2H); 3.78 (t, J=8.0Hz, 1H); 4.31 (d, J=7.2Hz, 2H); 5.99 (s, 2H); 7.12〜7.17 (m, 1H); 7.33〜7.39 (m, 1H); 7.44〜7.48 (m, 1H); 7.98 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 10.42 (s, 1H)。

【0327】

工程4:2-クロロ-8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-アミド(0.165g、0.338mmol)、フェニルリン酸ジクロリド(5ml)の混合物を、125〜130℃で30時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物を、シリカゲル(100〜200メッシュ)および溶離液としてDCM中の4〜5%メタノールを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(0.04g、24%)を黄色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 0.92 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.69〜1.73 (m, 2H); 2.39〜2.45 (m, 1H); 2.62〜2.68 (m, 1H); 3.10〜3.14 (m, 1H); 3.60〜3.65 (m, 1H); 3.80〜3.85 (m, 1H); 4.34 (t, J=7.2Hz, 2H); 4.46〜4.48 (m, 2H); 6.89〜6.83 (m, 1H); 6.96〜7.01 (m, 1H); 7.29〜7.33 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.36 (s, 1H)。

【0328】

工程5:8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン
2-クロロ-8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(25.0mg、0.051mmol)、Pd/C(10%)(5.0mg)、DMF(1ml)およびH₂O(0.25ml)およびギ酸アンモニウム(64mg、1.02mmol)の混合物を、85〜90℃で1時間加熱した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、次いでセライト床を通して濾過し、メタノール(10ml)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、この残渣に水(1ml)を加え、クエン酸で酸性化し、pH(1〜2)とした。得られた固体を濾過し、冷水、続いてジエチルエーテルで洗浄した。固体粗生成物を、分取TLCを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、8-{1-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イルメチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-プロピル-1,7-ジヒドロ-プリン-6-オン(5.5mg、33%)を淡黄色の固体として得た。
¹HNMR (400MHz, CD₃OD): δ 1.00 (t, J=7.2Hz, 3H); 1.80〜1.86 (m, 2H); 2.52 (dd, J=6.4, 17.2Hz, 1H); 2.76 (dd, J=8.8, 17.2Hz, 1H); 3.18〜3.23 (m, 1H); 3.72 (dd, J=5.6, 10.0Hz, 1H); 3.93 (dd, J=8.0, 10.0Hz, 1H); 4.08 (t, J=7.6Hz, 2H); 4.44 (d, J=7.2Hz, 2H); 7.00〜7.04 (m, 1H); 7.07〜7.13 (m, 1H); 7.40〜7.46 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.34 (s, 1H)。

【0329】

生物活性
A_2Bアデノシン受容体についての放射性リガンド結合
ヒトA_2Bアデノシン受容体cDNAを、HEK-293細胞に安定的にトランスフェクトした。HEK-A2B細胞を、0.25%トリプシン-EDTA(Sigma)によるトリプシン処理によって収集し、1×PBS中で1500rpmで室温にて5分間洗浄した。細胞を、150mMのNaCl、1mMのEDTA、50mMのトリス(pH7.4)を含有する洗浄緩衝液中で、1500rpmで室温にて10分間2度洗浄し、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する超音波処理緩衝液中で4℃にて10分間インキュベートした。細胞を、各々9秒の6回の断続的なパルスで氷上にて6分間超音波処理し、1000×gで4℃にて10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を49,000×gで4℃にて45分間遠心分離した。タンパク質ペレットを、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)、1単位/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を含有する緩衝液中で再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。ライセートを、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する緩衝液で49,000×gで4℃にて45分間2度洗浄し、タンパク質ペレットを、1単位/mlのADAおよび10%スクロースを補充した50mMのトリス(pH7.4)に再懸濁させた。冷凍した一定分量を、-80℃で保存した。

【0330】

1U/mlのアデノシンデアミナーゼを補充した反応緩衝液(50mMのトリス(pH6.5)、5mMのMgCl₂、1mMのEDTA)中で、1.6nMの[³H]-MRS-1754と様々な濃度の試験化合物および10μgの膜タンパク質とを混合することによって競合アッセイを開始した。アッセイ反応を室温で90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター(Molecular Devices)を使用した濾過によって停止させ、氷冷の50mMのトリス(pH7.4)で4度洗浄した。非特異的結合を、200μMのNECAの存在下で決定した。放射性リガンド結合を液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で読み取り、化合物の親和性(すなわち、K_i値)をGraphPadソフトウェアを使用して計算した。

【0331】

試験した化合物は、マイクロモルからナノモルの活性を有した。

【0332】

A₁アデノシン受容体についての放射性リガンド結合
ヒトA₁アデノシン受容体cDNAを、HEK-293細胞に安定的にトランスフェクトした。HEK-A₁細胞を、0.25%トリプシン-EDTA(Sigma)によるトリプシン処理によって収集し、1×PBS中で1500rpmで室温にて5分間洗浄した。細胞を、150mMのNaCl、1mMのEDTA、50mMのトリス(pH7.4)を含有する洗浄緩衝液中で、1500rpmで室温にて10分間2度洗浄し、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する超音波処理緩衝液中で4℃にて10分間インキュベートした。細胞を、各々9秒の6回の断続的なパルスで氷上にて6分間超音波処理し、1000×gで4℃にて10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を49,000×gで4℃にて45分間遠心分離した。タンパク質ペレットを、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)、1単位/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を含有する緩衝液中で再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。ライセートを、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する緩衝液で49,000×gで4℃にて45分間2度洗浄し、タンパク質ペレットを、1単位/mlのADAおよび10%スクロースを補充した50mMのトリス(pH7.4)に再懸濁させた。冷凍した一定分量を、-80℃で保存した。

【0333】

1単位/mlのADAを補充した反応緩衝液(50mMのトリス(pH7.4)、1mMのEDTA)中で、1nMの[³H]-DPCPXと様々な濃度の試験化合物および5μgの膜タンパク質とを混合することによって競合アッセイを開始した。アッセイ反応を室温で90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター(Molecular Devices)を使用した濾過によって停止させ、氷冷の50mMのトリス(pH7.4)で4度洗浄した。非特異的結合を、200μMのNECAの存在下で決定した。放射性リガンド結合を液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で読み取り、化合物の親和性(すなわち、K_i値)をGraphPadソフトウェアを使用して計算した。

【0334】

試験した化合物は、マイクロモルからナノモルの活性を有した。

【0335】

A_2Aアデノシン受容体についての放射性リガンド結合
ヒトA_2Aアデノシン受容体cDNAを、HEK-293細胞に安定的にトランスフェクトした。HEK-A_2A細胞を、0.25%トリプシン-EDTA(Sigma)によるトリプシン処理によって収集し、1×PBS中で1500rpmで室温にて5分間洗浄した。細胞を、150mMのNaCl、1mMのEDTA、50mMのトリス(pH7.4)を含有する洗浄緩衝液中で、1500rpmで室温にて10分間2度洗浄し、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する超音波処理緩衝液中で4℃10分間インキュベートした。細胞を、各々9秒の6回の断続的なパルスで氷上にて6分間超音波処理し、1000×gで4℃にて10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を49,000×gで4℃にて45分間遠心分離した。タンパク質ペレットを、1単位/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を補充した、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する緩衝液中で再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。ライセートを、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する緩衝液で49,000×gで4℃にて45分間2度洗浄し、タンパク質ペレットを、1単位/mlのADAおよび10%スクロースを補充した50mMのトリス(pH7.4)に再懸濁させた。冷凍した一定分量を、-80℃で保存した。

【0336】

1単位/mlのADAを補充した反応緩衝液(50mMのトリス(pH7.4)、1mMのEDTA)中で、2nMの[³H]-ZM-241385と様々な濃度の試験化合物および5μgの膜タンパク質とを混合することによって競合アッセイを開始した。アッセイ反応を室温で90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター(Molecular Devices)を使用した濾過によって停止させ、氷冷の50mMのトリス(pH7.4)で4度洗浄した。非特異的結合を、200μMのNECAの存在下で決定した。放射性リガンド結合を液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で読み取り、化合物の親和性(すなわち、K_i値)をGraphPadソフトウェアを使用して計算した。

【0337】

試験した化合物は、マイクロモルからナノモルの活性を有した。

【0338】

A₃アデノシン受容体についての放射性リガンド結合
ヒトA₃アデノシン受容体cDNAを、HEK-293細胞に安定的にトランスフェクトした。HEK-A₃細胞を、0.25%トリプシン-EDTA(Sigma)によるトリプシン処理によって収集し、1×PBS中で1500rpmで室温にて5分間洗浄した。細胞を、10mMのEDTA、10mMのHEPES(pH7.4)を含有する洗浄緩衝液中で、1500rpmで室温にて10分間2度洗浄し、1mMのEDTA、10mMのHEPES(pH7.4)を含有する超音波処理緩衝液中で4℃にて10分間インキュベートした。細胞を、各々9秒の6回の断続的なパルスで氷上にて6分間超音波処理し、1000×gで4℃にて10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を49,000×gで4℃にて45分間遠心分離した。タンパク質ペレットを、1単位/mlのアデノシンデアミナーゼ(ADA)を補充した、1mMのEDTA、10mMのHEPES(pH7.4)を含有する緩衝液中で再懸濁させ、室温で30分間インキュベートした。ライセートを、1mMのEDTA、10mMのHEPES(pH7.4)を含有する緩衝液で49,000×gで4℃にて45分間2度洗浄し、タンパク質ペレットを、1単位/mlのADAおよび10%スクロースを補充した、1mMのEDTA、5mMのトリス(pH7.4)を含有する緩衝液中で再懸濁させた。冷凍した一定分量を、-80℃で保存した。

【0339】

1単位/mlのADAを補充した反応緩衝液(50mMのトリス(pH7.4)、1mMのEDTA、10mMのMgCl₂)中で、2nMの[3H]-HEM-ADOと様々な濃度の試験化合物および5μgの膜タンパク質とを混合することによって競合アッセイを開始した。アッセイ反応を室温で90分間インキュベートし、96ウェルプレートハーベスター(Molecular Devices)を使用した濾過によって停止させ、氷冷の50mMのトリス(pH7.4)で4度洗浄した。非特異的結合を、200μMのNECAの存在下で決定した。放射性リガンド結合を液体シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)で読み取り、化合物の親和性(すなわち、K_i値)をGraphPadソフトウェアを使用して計算した。

【0340】

試験した化合物は、マイクロモルからナノモルの活性を有した。

【0341】

その特定の好ましい実施形態に関連して、主題をかなり詳細に記載してきたが、他の実施形態が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および範囲は、その中に含有されている好ましい実施形態の説明に限定すべきである。