特許 5767393 新規二環式ピリジノン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5767393

(24)【登録日】2015年6月26日

(45)【発行日】2015年8月19日

(54)【発明の名称】新規二環式ピリジノン

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20150730BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20150730BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20150730BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20150730BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20150730BHJP

   A61K 31/695 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150730BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150730BHJP

   C07F 7/10 20060101ALI20150730BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 120

   C07D487/04 152

   C07D401/04CSP

   A61K31/4985

   A61K31/551

   A61K31/695

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   C07F7/10 V

【請求項の数】20

【全頁数】124

(21)【出願番号】特願2014-501751(P2014-501751)

(86)(22)【出願日】2012年3月21日

(65)【公表番号】特表2014-510747(P2014-510747A)

(43)【公表日】2014年5月1日

(86)【国際出願番号】IB2012051348

(87)【国際公開番号】WO2012131539

(87)【国際公開日】20121004

【審査請求日】2014年4月24日

(31)【優先権主張番号】61/470,076

(32)【優先日】2011年3月31日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/599,022

(32)【優先日】2012年2月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100137040

【弁理士】

【氏名又は名称】宮澤 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー ウィリアム アム エンデ

(72)【発明者】

【氏名】ベンジャミン アダム フィッシュ

(72)【発明者】

【氏名】マイケル エリック グリーン

(72)【発明者】

【氏名】ダグラス スコット ジョンソン

(72)【発明者】

【氏名】パトリック ブラッドリー マリンズ

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー ジョン オドネル

(72)【発明者】

【氏名】マーティン ヤングジン ピーターソン

(72)【発明者】

【氏名】コリー マイケル スティフ

(72)【発明者】

【氏名】チャクラパニ スブラマニアム

(72)【発明者】

【氏名】トゥアン フォン トラン

(72)【発明者】

【氏名】タヤラン ネヴァラトゥナム

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５０６３５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１９７３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０９４６４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５０６３３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２８９８０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの構造を有する化合物

【化1】

（式中、
Ｘは、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_２〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、フルオロ、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、またはＣ_１〜６アルコキシ基１〜３個で独立して置換されていてもよく、
各出現についてのＲ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、（Ｃ_４〜１０）ビシクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキリデン、またはＣ_２〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アルケニル、アルキリデンまたはアルキニルは、シアノ、Ｃ_１〜３アルキルまたは１〜３個のフルオロで独立して置換されていてもよいか、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、１〜３個のＲ^８で置換されていてもよい３〜５員シクロアルキルを形成し、
Ｒ^３は、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｔ−（Ｃ_６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｔ−（５〜１４員ヘテロアリール）であり、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜５個のＲ^１０で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各々独立して、水素、−ＣＦ_３、またはＣ_１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個の−ＣＦ_３、シアノまたはフルオロで置換されていてもよいか、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３〜５員シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルは、−ＣＦ_３、シアノ、フルオロまたはＣ_１〜６アルキル１〜３個で置換されていてもよく、
各出現についてのＲ^５ａおよびＲ^５ｂは、各々独立して、水素、−ＣＦ_３、またはＣ_１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個の−ＣＦ_３、シアノまたはフルオロで置換されていてもよいか、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３〜５員シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルは、１〜３個の−ＣＦ_３、シアノ、フルオロまたはＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素、−ＣＦ_３、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＯＲ^９であり、ただし、Ｒ^６およびＲ^７は、両方同時に−ＯＨとはならず、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６アルケニルまたはＣ_３〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、シアノ、または１〜３個のフルオロで独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（（Ｃ_４〜１０）ビシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＦ_５または−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ^１４で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜４シクロアルキル、フルオロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２または−ＯＲ^１２であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはシアノで独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（Ｃ_６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ^１６で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１３は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（Ｃ_６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ^１６で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１４は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＲ^９または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^１６は、独立して、水素、−ＣＦ_３、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＯＲ^９であり、前記アルキル部分は、１〜３個のＲ^１７で置換されていてもよく、
Ｒ^１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＣＦ_３、シアノ、フルオロ、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_２〜６アルキニルであり、前記アルケニルまたはアルキニル部分は、１〜３個の水素、フルオロまたはＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよく、
各ｔ、ｍ、ｎまたはｐは、０、１、２、３、および４から独立して選択される整数であり、
ｚは、１および２から選択される整数であり、
ｙは、１、２、３および４から選択される整数である）、
および薬学的に許容できるその塩。

【請求項2】

Ｘが、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項3】

Ｘが、イミダゾリルである、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキルである、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、１個のヒドロキシルもしくはＣ_１〜６アルコキシまたは１〜３個のフルオロで置換されていてもよいメチルであり、ｙが、２または３であり、ｚが、１である、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項6】

Ｒ^１０が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_４〜１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−ＯＲ^１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３であり、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分が、１〜３個のＲ^１４で独立して置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項7】

Ｒ^１１が、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、フルオロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２または−ＯＲ^１２であり、Ｒ^１２が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３またはＣ_６〜１０アリールである、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項8】

Ｒ^３が、フェニル、ナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピリジン、カルバゾール、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、ベンゾシクロブタン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フランまたはシンノリンである、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項9】

Ｒ^１０が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、ピラゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、テトラヒドロピランまたはフェニルであり、前記Ｃ_１〜６アルキル、ビシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリール部分が、１〜３個のＲ^１４で独立して置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項10】

Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂが、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、ｔが、０であり、ｍが、０である、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【請求項11】

Ｒ^３が、Ｃ_６〜１０アリールまたは５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１４が、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、クロロ、ブロモもしくはフルオロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２または−ＯＲ^９であり、
Ｒ^１７が、独立して、水素または−ＣＦ_３またはフェニルであり、前記フェニル部分が、水素または１〜３個のハロゲンで独立して置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。

【請求項12】

Ｒ^３が、フェニル、ナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピリジン、カルバゾール、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ベンゾシクロブタンまたはシンノリンである、請求項１１に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。

【請求項13】

Ｒ^１０が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、ピラゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、テトラヒドロピランまたはフェニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリール部分が、１〜３個の水素、フルオロまたは−ＣＦ_３で置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。

【請求項14】

７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−フルオロフェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、トリフルオロ酢酸塩；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；および
２−｛２−［２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−クロロフェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
からなる群から選択される化合物、
または上記のいずれかの薬学的に許容できる塩。

【請求項15】

請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、神経学的障害および精神医学的障害からなる群から選択される疾患または状態を治療するための、医薬組成物。

【請求項16】

疾患または状態が、ニーマンピックＣ型である、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

疾患または状態が、アルツハイマー病である、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項18】

請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。

【請求項19】

請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である第一の化合物、
非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害薬、ディメボン（Ｄｉｍｅｂｏｎ）、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬である第二の化合物、および任意選択の医薬担体、賦形剤または希釈剤
を含む、医薬組成物。

【請求項20】

式ＩＩの化合物

【化2】

およびその互変異性体または塩形態。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒトを包含する哺乳動物におけるアルツハイマー病ならびに他の神経変性障害および／または神経学的障害の治療に関する。本発明は、アミロイドタンパク質の神経学的沈着物の形成の一因となり得るＡ−ベータペプチドの産生の、ヒトを包含する哺乳動物における調節にも関する。より具体的には、本発明は、Ａ−ベータペプチド産生に関連している、アルツハイマー病およびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経学的障害の治療に有用な新規二環式ピリジノン化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

認知症は、多種多様な独特の病理学的プロセスに起因する。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的プロセスは、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害（ＣＭ）およびプリオン仲介性疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照）。ＡＤは、米国人口のうちで最も急速に増加している８５歳を過ぎたすべての人のほぼ半数に影響を及ぼす。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、次の世紀の半ばまでには約４００万人から約１４００万人に増加すると予想される。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群などのＡ−ベータペプチド産生に関連している神経変性障害および／または神経学的障害を治療するためのγ−セクレターゼモジュレーターとして有用な一群の脳透過性γ−セクレターゼモジュレーターに関する（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、Ｏｌｓｅｎら、４２：２７〜４７を参照）。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は、薬学的に許容できるその塩を包含する式Ｉの化合物

【0005】

【化1】

（式中、
Ｘは、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_２〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、フルオロ、シアノ、−ＣＦ_３、ヒドロキシル、またはＣ_１〜６アルコキシ基１〜３個で独立して置換されていてもよく、
各出現についてのＲ^２ａおよびＲ^２ｂは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、（Ｃ_４〜１０）ビシクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキリデン、またはＣ_２〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アルケニル、アルキリデンまたはアルキニルは、シアノ、Ｃ_１〜３アルキルまたは１〜３個のフルオロで独立して置換されていてもよいか、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、１〜３個のＲ^８で置換されていてもよい３〜５員シクロアルキルを形成し、
Ｒ^３は、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｔ−（Ｃ_６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｔ−（５〜１４員ヘテロアリール）であり、前記アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜５個のＲ^１０で独立して置換されていてもよく、
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、各々独立して、水素、−ＣＦ_３、またはＣ_１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個の−ＣＦ_３、シアノまたはフルオロで置換されていてもよいか、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３〜５員シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルは、−ＣＦ_３、シアノ、フルオロまたはＣ_１〜６アルキル１〜３個で置換されていてもよく、
各出現についてのＲ^５ａおよびＲ^５ｂは、各々独立して、水素、−ＣＦ_３、またはＣ_１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個の−ＣＦ_３、シアノまたはフルオロで置換されていてもよいか、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３〜５員シクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルは、１〜３個の−ＣＦ_３、シアノ、フルオロまたはＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素、−ＣＦ_３、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＯＲ^９であり、ただし、Ｒ^６およびＲ^７は、両方同時に−ＯＨとはならず、
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６アルケニルまたはＣ_３〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、シアノ、または１〜３個のフルオロで独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（（Ｃ_４〜１０）ビシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−ＯＲ^１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＦ_５または−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、前記アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ^１４で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１１は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜４シクロアルキル、フルオロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２または−ＯＲ^１２であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはシアノで独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＦ_３、−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（Ｃ_６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ^１６で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１３は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（Ｃ_６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ^１６）_２）_ｐ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ^１６で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ^１４は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＯＲ^９または−ＯＣＦ_３であり、
Ｒ^１６は、独立して、水素、−ＣＦ_３、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキルまたは−ＯＲ^９であり、前記アルキル部分は、１〜３個のＲ^１７で置換されていてもよく、
Ｒ^１７は、独立して、水素、ヒドロキシル、−ＣＦ_３、シアノ、フルオロ、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_２〜６アルキニルであり、前記アルケニルまたはアルキニル部分は、１〜３個の水素、フルオロまたはＣ_１〜６アルキルで置換されていてもよく、
各ｔ、ｍ、ｎまたはｐは、０、１、２、３、および４から独立して選択される整数であり、
ｚは、１および２から選択される整数であり、
ｙは、１、２、３および４から選択される整数である）、
および薬学的に許容できるその塩を対象とする。

【0006】

一実施形態において、Ｘは、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリジルである。好ましい実施形態において、Ｘは、イミダゾリルである。

【0007】

別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒ^１は、メチルであり、ｙは、２または３であり、ｚは、１である。

【0008】

一実施形態において、Ｒ^３は、アリールまたはヘテロアリールである。好ましい実施形態において、Ｒ^３は、フェニル、ナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピリジン、カルバゾール、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、ベンゾシクロブタン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フランまたはシンノリンである。

【0009】

一実施形態において、Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルキル、（Ｃ_４〜１０）ビシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（Ｃ_６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ^１１）_２）_ｍ−ＯＲ^１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ^１４で独立して置換されていてもよい。好ましい実施形態において、Ｒ^１０は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、ピラゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリジン、ピペリジン、ベンゾフラン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、テトラヒドロピランまたはフェニルであり、前記Ｃ_１〜６アルキル、ビシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリール部分は、１〜３個のＲ^１４で独立して置換されていてもよい。

【0010】

好ましい実施形態において、Ｒ^３は、フェニル、ナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、ベンゾ［ｂ］フラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，２−ベンゾイソチアゾール、１，３−ベンゾチアゾール、ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピリジン、カルバゾール、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ベンゾイクロブタン（ｂｅｎｚｏｙｃｌｏｂｕｔａｎｅ）またはシンノリンであり、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^１４は、独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、クロロ、ブロモもしくはフルオロ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２または−ＯＲ^９であり、
Ｒ^１７は、独立して、水素または−ＣＦ_３またはフェニルであり、前記フェニルおよびＣ_１〜６アルキル部分は、１〜３個の水素またはハロゲンで独立して置換されていてもよく、
または薬学的に許容できるその塩。

【0011】

一実施形態において、本発明は、本出願の実施例の項において実施例１〜１１６として記載されている個々の化合物（遊離塩基または薬学的に許容できるそれらの塩を包含する）の各々にも関する。

【0012】

別の実施形態において、本発明は、
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−フルオロフェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、トリフルオロ酢酸塩；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−｛２−［３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］フェノキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；および
２−｛２−［２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−クロロフェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
からなる群から選択される好ましい化合物、
または上記のいずれかの薬学的に許容できる塩に関する。

【0013】

本発明のさらに別の態様は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいてニーマンピックＣ型；神経学的障害（片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を包含する）など）；認知障害（健忘症、老年性認知症、ＨＩＶに伴う認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、譫妄、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジルドラトゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣および振戦を包含する筋肉の痙直または脱力に伴う障害、ならびに軽度の認識機能障害を包含する）；精神欠陥（痙直、ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群を包含する）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時随伴症、および睡眠遮断を包含する）および精神医学的障害（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を包含する不安症など）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を包含する）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を包含する）；気分障害（双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、躁病、混合感情状態、大鬱病、慢性鬱病、季節性鬱病、精神病性鬱病、季節性鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ） 月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および分娩後鬱病を包含する）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を包含する）；薬物依存症（麻酔薬依存症、アルコール依存症、アンフェタミン依存、コカイン常用癖、ニコチン依存症、および薬物離脱症候群を包含する）；摂食障害（拒食症、多食症、過食障害、過食症、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を包含する）；性機能不全障害、尿失禁；ニューロン損傷障害（眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性、耳鳴、聴力の障害および損失、ならびに脳浮腫を包含する）および小児の精神医学的障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、および自閉症を包含する）などの、亢進されたガンマセクレターゼ活性を有すると特定される中枢神経系の状態または疾患を治療するための方法であって、治療に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を対象とする。

【0014】

式Ｉの化合物は、記憶（短期と長期の両方）および学習能力を改善するのにも有用であり得る。

【0015】

Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版のテキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．）は、本明細書に記載されている障害の多くを特定するための診断ツールを提供する。当業者は、ＤＭＳ−ＩＶに記載されているようなものを包含する本明細書に記載されている障害の代わりとなる命名法、疾病分類法（ｎｏｓｏｌｏｇｉｅｓ）、および分類システムがあり、用語法および分類システムが、医科学的進歩と共に進化することを認識しているであろう。

【0016】

好ましい方法は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおいて神経学的障害（片頭痛；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害など）または精神医学的障害（不安症；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存症；摂食障害；および小児の精神医学的障害など）を治療するためであり、治療に有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む。

【0017】

本明細書において、薬学的に有効な量の本明細書に記載されている化合物のうちの１個または複数および薬学的に許容できるビヒクル、担体または賦形剤を含む組成物も提供される。

【0018】

本発明は、式Ｉにおいて提供されるようなγ−セクレターゼモジュレーター化合物と１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤（複数可）との組合せの使用を包含する。活性な薬剤の組合せが投与される場合、それらは、別々の剤形で、逐次的にもしくは同時に投与されるか、単一剤形中で組み合わされてもよい。したがって、本発明は、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第一の薬剤；（ｂ）第二の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も包含する。

【0019】

様々な薬学的に活性な薬剤は、治療されることになる疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用することができる薬学的に活性な薬剤は、
（ｉ）塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホナート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デマルカリウム（ｄｅｍａｒｃａｒｉｕｍ）、Ｄｅｂｉｏ ９９０２（ＺＴ−１としても知られている；Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、臭化水素酸ガランタミン（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン（ｍｅｍｏｑｕｉｎ）、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）、およびＩＮＭ−１７６などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
（ｉｉ）汎ＨＬＡ ＤＲ結合エピトープとコンジュゲートしているＡβ_１〜１５（ＰＡＤＲＥ）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０などのアミロイド−β（または、そのフラグメント）；
（ｉｉｉ）ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られている）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、および国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、第ＷＯ０５／０２５６１６号、第ＷＯ０６／０３６２９１号、第ＷＯ０６／０６９０８１号、第ＷＯ０６／１１８９５９号に、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、第ＵＳ２００５／００４８０４９号、第ＵＳ２００５／００１９３２８号に、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および１２５７５８４号に、ならびに米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているものなどのアミロイド−βに対する抗体（または、それらのフラグメント）；
（ｉｖ）ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス（ａｎａｐｓｏｓ）、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）（ＢＮＣとしても知られている）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（Ｅｉｓａｉ）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても知られている）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−エナンチオマータレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダクスルフィド、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシン（ｉｎｓｕｌｙｓｉｎ）としても知られている）、イチョウ葉エキスＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ（３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸）、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても知られている）、シロ−イノシトール（シリトールとしても知られている）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４などのＢＡＣＥ阻害薬；ＥＬＮＤ−００７などのガンマセクレターゼモジュレーター；ならびにＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）とＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、およびＰＴＩ−７７７を包含する米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているものなどのＲＡＧＥ（最終糖化産物受容体）阻害薬などのアミロイド低下剤またはアミロイド阻害剤（アミロイド産生、蓄積および線維化を低減するものを包含する）；
（ｖ）グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても知られている）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、およびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）などのアルファ−アドレナリン受容体作動薬；
（ｖｉ）カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、およびＳＲ ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）などのベータ−アドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断薬）；
（ｖｉｉ）アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）などの抗コリン薬；
（ｖｉｉｉ）カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、フォスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピリメート（ｔｏｐｉｒｉｍａｔｅ）（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガバイン、タランパネル、およびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）などの抗痙攣薬；
（ｉｘ）ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても知られている；Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、およびＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの抗精神病薬；
（ｘ）ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ １００３およびその親化合物ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ １８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ならびにエネカジンなどのカルシウムチャネル遮断薬；
（ｘｉ）ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬；
（ｘｉｉ）アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても知られている）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、塩酸メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独で、または他のＣＮＳ刺激薬、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、および硫酸デキストロアンフェタミン）と組み合わせて）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデクスアンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）などの中枢神経系刺激薬；
（ｘｉｉｉ）プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレジゾロン（ｐｒｅｄｉｓｏｌｏｎｅ）（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ ＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）などのコルチコステロイド；
（ｘｉｖ）アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリド スペルゴリド（ｓｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノクスおよびサリゾタンなどのドーパミン受容体作動薬；
（ｘｖ）クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン（ｌｏｘｚｐｉｎｅ）、レスペリドン（ｒｅｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム、ＳＫＦ−８３５６６、およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）などのドーパミン受容体拮抗薬；
（ｘｖｉ）ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としても知られている）およびそのデカン酸エステルＤＢＬ−５８３、ならびにアミネプチンなどのドーパミン再取り込み阻害薬；
（ｘｖｉｉ）バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、シクロフェン（ｓｉｃｌｏｆｅｎ）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、およびクロメチアゾールなどのガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬；
（ｘｖｉｉｉ）シプロキシファン、チプロリサント（ｔｉｐｒｏｌｉｓａｎｔ）、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、トランス−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド（ＰＦ−３６５４７４６および米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、第ＵＳ２００８−００９６９５５号、第２００７−１０７９１７５号、および第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、第ＷＯ２００７／０６３３８５号、第ＷＯ２００７／０６９０５３号、第ＷＯ２００７／０８８４５０号、第ＷＯ２００７／０９９４２３号、第ＷＯ２００７／１０５０５３号、第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および第ＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号に記載されているもの）などのヒスタミン３（Ｈ３）拮抗薬；
（ｘｉｘ）酢酸グラチラマー（コポリマー−１としても知られている；ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても知られている）、ロキニメクス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても知られている）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗−ＩＬ−１２抗体；Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）などの免疫調節薬；
（ｘｘ）メトトレキサート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−ベンジルオキシ−５−（（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−２，２’−ビ−１Ｈ−ピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても知られている）などの免疫抑制薬；
（ｘｘｉ）インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を包含するインターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルロメチルドパ（ｍｏｎｏｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と組み合わせたレボドパ（または、そのメチルもしくはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（ｈｉｍａｎｔａｎｅ）、イダンタドール（ｉｄａｎｔａｄｏｌ）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（ｌａｎｃｉｃｅｍｉｎｅ）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（共にＬｉｌｌｙ）、メタドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても知られている）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；
（ｘｘｉｖ）セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギレン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）、ハルミン（テレパシンまたはバナステリン（ｂａｎａｓｔｅｒｉｎｅ）としても知られている）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパージリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）などのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬；
（ｘｘｖ）セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）などのムスカリン様受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）作動薬；
（ｘｘｖｉ）ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモール（ａｉｒｍｏｃｌｏｍｏｌ）、ラモトリジン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム（ｍｉｎａｐｒｉｍｅ）、ビルゾール（ｖｉｌｕｚｏｌｅ） ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；共にＡｌｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（ｎｅｕｒｏｓｔｒｏｌ）、ペランペネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロリン（ｄａｃｔｙｌｏｒｈｉｎ）ＢまたはＤＨＢとしても知られている）、ホルモバクチン、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、塩酸ジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎｅ）（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても知られている）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（共にＡｅｏｌｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても知られている）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても知られている）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても知られている；Ｂａｙｅｒ ＡＧ）、アンクロド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；Ｎｅｗｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｉｎ）としても知られている）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても知られている）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）、スチルバズレニル（ｓｔｉｌｂａｚｕｌｅｎｙｌ）ニトロン、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｕｎｔｏｒｙ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ならびにゾナンパネル（ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）などの神経保護薬；
（ｘｘｖｉｉ）エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても知られている；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても知られている；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（共にＴａｒｇａｃｅｐｔ）、ならびにＲＪＲ−２４０３などのニコチン様受容体作動薬；
（ｘｘｖｉｉｉ）アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、およびラダキサフィン（ｒａｄａｘａｆｉｎｅ）などのノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｉｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号に開示されているもの）、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号に開示されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害薬（例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害薬（例えば、アプレミラスト、イブジラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても知られている）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても知られている）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても知られている）、リリミファスト（ｌｉｒｉｍｉｆａｓｔ）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５としても知られている）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセンブリン）、および（ｅ）ＰＤＥ５阻害薬（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、イオデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、ＤＡ−８１５９、ならびに国際特許出願ＷＯ２００２／０２０５２１、ＷＯ２００５／０４９６１６、ＷＯ２００６／１２０５５２、ＷＯ２００６／１２６０８１、ＷＯ２００６／１２６０８２、ＷＯ２００６／１２６０８３、およびＷＯ２００７／１２２４６６に開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ９阻害薬（例えば、ＢＡＹ ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ ＡＧ）ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ １２／１１８，０６２（２００８年５月９日出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシメチル］キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）、およびＳＣＨ−１５１８２９１などのＰＤＥ１０阻害薬を包含するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬；
（ｘｘｘ）キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を包含する）、クロロキン、ソントキン（ｓｏｎｔｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）などのキノリン；
（ｘｘｘｉ）ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−酒石酸フェンセリン（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても知られている）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ^２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、ロキシスタチン（ｌｏｘｉｓｔａｔｉｎ）（Ｅ６４ｄとしても知られている）、およびＣＡ０７４Ｍｅなどのβ−セクレターゼ阻害薬；
（ｘｘｘｉｉ）ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミドなどのγ−セクレターゼ阻害薬およびモジュレーター；
（ｘｘｘｉｉｉ）スピペロン、レボ−ピンドロール、ＢＭＹ ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ_１Ａ）受容体拮抗薬；
（ｘｘｘｉｖ）バビカセリン、およびジクロナピンなどのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体作動薬；
（ｘｘｘｖ）ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ_４）受容体作動薬；
（ｘｘｘｖｉ）Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても知られている）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても知られている；Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ ０４−６７９０、Ｒｏ ４３−６８５４４、Ｒｏ ６３−０５６３、Ｒｏ ６５−７１９９、Ｒｏ ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ Ａ／Ｓ）、およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）などのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ_６）受容体拮抗薬；
（ｘｘｘｖｉｉ）アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステム（ｎｅｕｒａｌｓｔｅｍ）およびテソフェンシンなどのセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルディオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン（ｎｅｕｂｌａｓｔｉｎ）、メテオリン（ｍｅｔｅｏｒｉｎ）、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などの栄養因子ならびにプロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）などの栄養因子の産生を刺激する薬剤；
（ｘｘｘｉｘ）パリフルチン（ｐａｌｉｆｌｕｔｉｎｅ）、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００、およびＯＲＧ−２６０４１などのグリシン輸送体−１阻害薬；
（ｘｌ）ペランパネル、ミバンパトル（ｍｉｂａｍｐａｔｏｒ）、セルランパネル（ｓｅｌｕｒａｍｐａｎｅｌ）、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドなどのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター；
などを包含するが、それらに限定されるものではない。

【0020】

本明細書において言及されているすべての特許、特許出願および参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【0021】

本発明の他の特徴および利点は、本明細書および本発明について記載している付属の特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【0022】

定義
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、一実施形態において、１〜１２個の炭素原子、別の実施形態において、１〜１０個の炭素原子、別の実施形態において、１〜６個の炭素原子、別の実施形態において、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去により炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどを包含する。一部の場合に、ヒドロカルビル部分（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃ_ｘ〜ｙ」により指示され、ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、置換基中の炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。

【0023】

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状の基を包含する、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する中サイズのアルケニルであることが好ましい。例えば、本明細書で使用されているように、「Ｃ_２〜６アルケニル」という用語は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルなどの上で定義されているような１〜５個の適当な置換基により置換されていてもよい、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するがそれらに限定されない２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の不飽和ラジカルを意味する。本発明の化合物が、Ｃ_２〜６アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（反対側）型、純粋なＺ（同じ側）型、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。

【0024】

「アルキリデン」とは、同じ炭素原子からの２個の水素原子の除去によりアルカンから形成される二価の基を指し、その自由原子価は、二重結合の一部である。

【0025】

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状の基を包含する、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルであることが好ましい。例えば、本明細書で使用されているように、「Ｃ_２〜６アルキニル」という用語は、本明細書において、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する上で定義されているような直線または分岐の炭化水素鎖アルキニルラジカルを意味するために使用される。

【0026】

「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られ、３〜１４個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態において、シクロアルキル置換基は、３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。

【0027】

「シクロアルキル」という用語は、Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環と縮合している置換基も包含し、置換基としてそのような縮合シクロアルキル基を有する基は、シクロアルキル基の炭素原子と結合している。そのような縮合シクロアルキル基が、１個または複数の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々シクロアルキル基の炭素原子と結合している。縮合Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。

【0028】

シクロアルキルは、典型的には、３〜６個の環原子を含有する単環であってよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。あるいは、ビシクロデカニルおよびデカリニルなどの２または３個の環が一緒に縮合することができる。「シクロアルキル」という用語は、ビシクロ「２．２．１」ヘプタンおよびビシクロ［１．１．１］ペンタンなどであるがそれらに限定されない架橋ビシクロアルキル系も包含する。

【0029】

「アリール」という用語は、１個の環または２もしくは３個の縮合環を含有する芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６〜１８個の炭素原子を有し得る。一例として、アリール置換基は、６〜１４個の炭素原子を有し得る。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基を指すことがある。「アリール」という用語は、Ｃ_５もしくはＣ_６炭素環式環などのＣ_４〜１０炭素環式環、または４〜１０員ヘテロ環式環と縮合しているフェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基も包含し、置換基としてそのような縮合アリール基を有する基は、アリール基の芳香族炭素と結合している。そのような縮合アリール基が、１個または複数の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々縮合アリール基の芳香族炭素と結合している。縮合Ｃ_４〜１０炭素環式または４〜１０員ヘテロ環式環は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。したがって、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）、およびフルオレニルを包含する。

【0030】

「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして示されることもある。

【0031】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用される場合、「ヒドロキシ」という接頭語は、接頭語が接続している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が接続している炭素を持つ化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。

【0032】

「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）という用語は、−ＣＮを意味し、

【0033】

【化2】

と示されることもある。

【0034】

「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示されることもある）、塩素（−Ｃｌとして示されることもある）、臭素（−Ｂｒとして示されることもある）、またはヨウ素（−Ｉとして示されることもある）を指す。一実施形態において、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態において、ハロゲンは、フッ素である。別の実施形態において、ハロゲンは、臭素である。

【0035】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計４〜１４個の環原子を含有する飽和したまたは部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指し、環原子のうちの少なくとも１個は、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である。例えば、本明細書で使用されているように、「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、置換基が、４〜１０個の合計員を持つ単環であることを意味する。あるいは、ヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合した２または３個の環を含むことがあり、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてのヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、このヘテロシクロアルキル置換基がまた、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。

【0036】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環と縮合している置換基も包含し、置換基としてそのような縮合ヘテロシクロアルキル基を有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子と結合している。そのような縮合ヘテロシクロアルキル基が、１個または複数の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子と結合している。縮合Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。

【0037】

「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、５〜１４個の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環置換基を包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、このヘテロアリール置換基がまた、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジンＮ−オキシド環を含有する基も包含する。

【0038】

一部の場合に、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭語「Ｘ〜Ｙ員」により指示され、Ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、Ｙは、置換基の環式部分を形成する原子の最大数である。したがって、例えば、５〜８員ヘテロシクロアルキルとは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、１個または複数のヘテロ原子を包含する５〜８個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。

【0039】

単環のヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られている）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られている）、または１，３，４−オキサジアゾリルを包含する）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを包含する）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られている）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られている）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られている）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られている）を包含する）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られている）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られている）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られている）を包含する）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルを包含するが、それらに限定されるものではない。

【0040】

縮合二環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例は、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］ピリジニルを包含する）、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（ｉｎｄｏｘａｚｉｎｙｌ）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルを包含するが、それらに限定されるものではない。

【0041】

縮合三環のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルを包含するが、それらに限定されるものではない。

【0042】

縮合環ヘテロアリールの他の例は、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られている）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られている）、イソインダゾリル（「ベンゾピラゾリル」としても知られている）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られている）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られている）を包含する）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られている）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られている）を包含する）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を包含する）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られている）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られている）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られている）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、または「ベンゾチオフラニル」としても知られている）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られている）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを包含する）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルを包含する）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルなどのベンゾ縮合ヘテロアリールを包含するが、それらに限定されるものではない。

【0043】

「ヘテロアリール」という用語は、Ｃ_５もしくはＣ_６炭素環式環などのＣ_４〜Ｃ_１０炭素環式環、または４〜１０員ヘテロ環式環と縮合しているピリジルおよびキノリニルなどの置換基も包含し、置換基としてそのような縮合ヘテロアリール基を有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子と結合している。そのような縮合ヘテロアリール基が、１個または複数の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子と結合している。縮合Ｃ_４〜Ｃ_１０炭素環式または４〜１０員ヘテロ環式環は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。

【0044】

ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加例は、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルを包含するが、それらに限定されるものではない。上に列挙されている基から誘導されるような上記の基は、それが可能である場合に、Ｃ−結合型またはＮ−結合型であってよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合型）であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合型）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ−結合型）であってよい。

【0045】

ある置換基は、それが、１個または複数の水素原子と結合している少なくとも１個の炭素または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、例えば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義の範囲に入らない。

【0046】

ある置換基が、「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基は、その置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりである。したがって、例えば、置換されているアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素置換基が、アルキル置換基上の水素置換基の代わりであるアルキル置換基である。例示のために、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に２個以上の置換がある場合、各非水素置換基は、同一か異なっていてよい（特に指定のない限り）ことが認識されるべきである。

【0047】

ある置換基が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいか、または（２）置換されていてよい。置換基のある炭素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、その炭素上の水素のうちの１個または複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で別個におよび／または一緒に置き換えられていてよい。置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと記載されている場合、その窒素上の水素のうちの１個または複数は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で各々置き換えられていてよい。１つの例示的置換基は、−ＮＲ’Ｒ”として示されることがあり、Ｒ’およびＲ”は、それらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。それらが接続している窒素原子と一緒にＲ’およびＲ”から形成されるヘテロ環式環は、部分的または完全に飽和されているか、芳香族であってよい。一実施形態において、ヘテロ環式環は、４〜１０個の原子からなる。別の実施形態において、ヘテロ環式環は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される。

【0048】

本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。

【0049】

置換基のある基が、置換基のリストのうちの１個または複数により置換されていてもよいとまとめて記載されている場合、その基は、（１）置換不可能な置換基、（２）任意選択の置換基により置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）任意選択の置換基のうちの１個または複数により置換されている置換可能な置換基を包含し得る。

【0050】

ある置換基が、特定数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいか、または（２）その特定数までの非水素置換基もしくはその置換基上の最大数までの置換可能な位置のどちらか少ない方により置換されていてよい。したがって、例えば、ある置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を持つ任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールが、置換可能な位置を有するのと同数までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいであろう。例示のために、テトラゾリル（１個だけの置換可能な位置を有する）は、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいであろう。さらに例示のために、あるアミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、窒素は、そのアミノ窒素が、第一級窒素である場合に、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになり、一方、そのアミノ窒素は、そのアミノ窒素が、第二級窒素である場合に、１個だけまでの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。

【0051】

複数部分置換基に接続している接頭語は、最初の部分に当てはまるに過ぎない。例示のために、「アルキルシクロアルキル」という用語は、２つの部分：アルキルおよびシクロアルキルを含有する。したがって、Ｃ_１〜６アルキルシクロアルキル上のＣ_１〜６−接頭語は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有することを意味し、Ｃ_１〜６−接頭語は、シクロアルキル部分について記載していない。さらに例示のために、ハロアルコキシアルキル上の接頭語「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分のみが、１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換が、アルキル部分上にのみ存在する場合、置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されるであろう。ハロゲン置換が、アルキル部分とアルコキシ部分の両方の上に存在する場合、置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されるであろう。

【0052】

置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は、他のもの（複数可）と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一か異なっていてよい。

【0053】

Ｒ^１などのいずれか１つの置換基の説明は、Ｒ^２などのいずれか他の置換基の説明と組み合わせることができ、第一の置換基と第二の置換基のありとあらゆる組合せは、各組合せが具体的かつ個別に列挙されているかのように本明細書において提供されるようになっていることが理解される。例えば、一変形形態において、Ｒ^１は、Ｒ^２と一緒になって、Ｒ^１が、メチルであり、Ｒ^２が、ハロゲンである実施形態を提供する。

【0054】

本明細書で使用されているように、「式Ｉ」という用語は、本明細書で後に「本発明の化合物（複数可）」と呼ばれることがある。そのような用語は、水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、およびそれらの代謝産物を包含する式Ｉの化合物のすべての形態を包含するためにも定義される。例えば、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が、強固に結合している場合、複合体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒または水が、弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が基準となる。

【0055】

式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の複合体として存在してもよい。クラスレートなどの複合体、薬物−ホスト包接複合体は、本発明の範囲内に包含され、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２個以上の有機成分および／または無機成分を含有する式Ｉの複合体も包含される。得られる複合体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。

【0056】

式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有し得る。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線

【0057】

【化3】

、中実楔

【0058】

【化4】

、または破線楔

【0059】

【化5】

を使用して示されることもある。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、具体的なエナンチオマー、ラセミ混合物など）が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実楔か、または破線楔の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すことを意味する。式Ｉの化合物は、２個以上の不斉炭素原子を含有することが可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、すべての可能な立体異性体が包含されることを意味することを示すことを意味する。例えば、特に指定のない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとしてまたはラセメートおよびそれらの混合物として存在することができることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子との結合を示すための中実楔または破線楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことを意味する。

【0060】

式Ｉの立体異性体は、２種以上のタイプの異性を示す化合物を包含する、式Ｉの化合物のシス異性体およびトランス異性体、ＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体；およびそれらの混合物（ラセメートおよびジアステレオマー対など）を包含する。対イオンが、光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートまたはＬ−リシン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートまたはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も包含される。

【0061】

任意のラセメートが結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第一のタイプは、等モル量で両エナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される上で言及されているラセミ化合物（真のラセメート）である。第二のタイプは、各々が単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物またはコングロメレートである。

【0062】

本発明は、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、上の式Ｉに列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。式Ｉの化合物に組み入れることができる同位体の例は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどであるがそれらに限定されない水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を包含する。式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の低減によるある種の治療上の利点を提供することがあり、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。式Ｉの同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、下のスキームならびに／または実施例および調製に開示されている手順を行うことにより調製することができる。

【0063】

本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用されてもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における医薬安定性の強化、または水もしくは油中での望ましい溶解性などの、塩の物理的特性のうちの１つまたは複数によって有利であることがある。一部の場合に、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および／または分割における助剤として使用されることもある。

【0064】

ある塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、インビトロの状況で使用されるのではなく）、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物を、そのアニオンまたはそのカチオンがヒト消費に適していると一般的に見なされる酸または塩基と組み合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより大きいそれらの水溶解性のため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語内に包含される塩は、遊離塩基を適当な有機酸または無機酸と反応させることにより一般的に調製される本発明の化合物の無毒性の塩を指す。

【0065】

本発明の化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合に、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含する。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。

【0066】

適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、二グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸を包含するが、それらに限定されるものではない。

【0067】

さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適当な薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびに適当な有機配位子と形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成され、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。

【0068】

有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級または第四級アミン塩から製造することができる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（すなわち、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤で第四級化することができる。

【0069】

一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成させることができる。

【0070】

典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適当な経路により、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を治療するのに必要とされる化合物の治療に有効な投与量は、医薬技術分野でよく知られている前臨床的アプローチおよび臨床的アプローチを使用して当業者により容易に確認される。本明細書で使用されているような「治療に有効な量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減する投与されている化合物の量を指す。

【0071】

「治療すること」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の、進行を逆転、緩和、阻害するか、またはそれらを予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、「治療すること」が直ぐ上で定義されているように、治療する行為を指す。「治療すること」という用語は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。

【発明を実施するための形態】

【0072】

本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられてもよい。

【0073】

別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適しているデバイスは、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。

【0074】

別の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与されてもよい。

【0075】

化合物および／または化合物を含有する組成物のための用量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与の経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する様々な要因に基づく。したがって、用量レジメンは、幅広く変わることがある。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の用量レベルが、上に示されている状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量（単一投与量または分割投与量で投与される）は、典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態において、投与は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投与は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、１日投与量を構成するためにそのような量またはそれらの約数を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には、４回以下）繰り返されることになる。１日当たり複数の投与量は、典型的には、望ましい場合に、１日総投与量を増やすために使用されてもよい。

【0076】

経口投与について、組成物は、患者への用量の症状調整のために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されることがある。医薬は、典型的には、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または、別の実施形態において、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内には、投与量は、定速注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。

【0077】

本発明による適当な対象は、哺乳動物対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などを包含するが、それらに限定されるものではなく、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、どちらの性別およびいずれの発育段階であってもよい。

【0078】

別の実施形態において、本発明は、本明細書に列挙されている状態を治療するための医薬を調製するための本発明の１つまたは複数の化合物の使用を含む。

【0079】

上で言及されている状態の治療について、本発明の化合物は、化合物自体として投与することができる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてそれらのより大きい水溶解性のため、医学的応用に適している。

【0080】

別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有することができる錠剤として化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的にすることができる薬物担体としての適当なポリマーとカップリングさせることができる。他の薬理学的に活性な物質も存在することができる。

【0081】

本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好ましくは、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与することができる。活性な化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に投与することができる。

【0082】

固体投与形態の経口投与は、例えば、各々が、所定量の本発明の少なくとも１個の化合物を含有する、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの分離した単位で提示されることがある。別の実施形態において、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態において、経口投与形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形において、式Ｉの化合物は、通常、１つまたは複数の補助剤と組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングと共に調製されてもよい。

【0083】

別の実施形態において、経口投与は、液体投与形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。

【0084】

別の実施形態において、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（すなわち、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤化することができる。

【0085】

別の実施形態において、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチ剤またはイオントフォレーシスデバイスを介するなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を通じて活性成分の吸収または透過を亢進する化合物を包含し得る。本発明の組成物が、経皮デバイスにより投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜タイプか、または固体マトリックス種のパッチを使用して達成されることになる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。

【0086】

眼への局所投与に適している製剤は、例えば、本発明の化合物が、適当な担体に溶解または懸濁されている点眼剤を包含する。眼および耳投与に適している典型的な製剤は、等張性のｐＨ調整された無菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。

【0087】

鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者により搾り出されるまたはポンプで排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤を使用する加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として好都合に送達される。鼻腔内投与に適している製剤は、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与される。鼻腔内使用について、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。

【0088】

別の実施形態において、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。

【0089】

製薬技術分野において知られている他の担体材料および投与の様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化手順および投与手順などの、製薬学のよく知られている技法のうちのいずれかにより調製することができる。有効な製剤化手順および投与手順に関する上の考慮事項は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で議論されている。

【0090】

本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独か他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形でか、または別々の剤形で）または逐次的に投与することができる。例示的治療剤は、例えば、代謝調節型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。

【0091】

「組み合わせた」２個以上の化合物の投与は、２個の化合物が、一方の存在が他方の生物学的効果を変えるのに十分な時間内に近接して投与されることを意味する。２個以上の化合物は、同時に、並行してまたは逐次的に投与することができる。加えて、同時投与は、投与より前に化合物を混合することにより、または異なる解剖学的部位においてか異なる投与経路を使用するが、同じ時点で化合物を投与することにより行うことができる。

【0092】

「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与された」という語句は、化合物が、組み合わせて投与されることを意味する。

【0093】

本発明は、上に記載されている治療の方法を行う際に使用するのに適しているキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物のうちの１個または複数を含む第一の剤形および用量のための容器を含有する。

【0094】

別の実施形態において、本発明のキットは、本発明の１つまたは複数の化合物を含む。

【0095】

別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規中間体に関する。例えば、式ＩＩの化合物は、本発明の化合物を調製するのに有用である。

【0096】

【化6】

【0097】

式ＩＩの化合物は、互変異性の現象を示し得る。例えば、式ＩＩの化合物は、ピリドン形態、ＩＩａ、およびヒドロキシピリジン形態、ＩＩｂを包含するいくつかの互変異性形態で存在し得る。すべてのそのような互変異性形態は、式ＩＩの化合物の範囲内に包含される。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態において、通常、１つの互変異性体が優位を占める。たとえ１つの互変異性体が記載されていても、本発明は、式ＩＩの化合物およびそれらの塩のすべての互変異性体を包含する。互変異性体の例は、式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物により記載される。

【0098】

【化7】

【0099】

互変異性体の塩形態の例は、式ＩＩａｉ、ＩＩａｉｉ、ＩＩｂｉ、ＩＩｂｉｉの化合物により記載される。

【0100】

【化8】

【0101】

本発明の化合物を合成するために使用される中間体が、塩基性中心を組み入れている場合、それらの適当な酸付加塩を、合成経路において用いることができる。そのような適当な付加塩は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、硝酸、炭酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含するが、それらに限定されるものではない。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。

【0102】

適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アジピン酸、酪酸、ショウノウ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、およびウンデカン酸を包含するが、それらに限定されるものではない。

【0103】

さらに、本発明の化合物を調製するために使用される中間体が、酸性部分を保有する場合、それらの適当な塩を、合成のために用いることができる。そのような塩は、アルカリ金属塩、すなわち、リチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびにアミンまたは第四級アンモニウムカチオンなどの適当な有機配位子と形成される塩を包含する。そのような酸性中間体の有機塩は、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミンまたはトリメチルアミンなどの第一級、第二級または第三級アミンから製造することができる。第四級アミンは、第三級アミンの、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、ハロゲン化アリールアルキル（すなわち、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤との反応により調製することができる。

【0104】

そのような化合物式ＩＩ中間体塩形態の例は、下に示されている：

【0105】

【化9】

【0106】

式ＩおよびＩＩの化合物は、有機化学の技術分野において知られている合成方法と一緒に、下に記載されている方法により、または当業者によく知られている改変および誘導体化により調製することができる。本明細書で使用されている出発材料は、市販されているか、当技術分野において知られている常法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）などの標準参考図書に開示されている方法など）により調製することができる。好ましい方法は、下に記載されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。

【0107】

下記の合成シーケンスのうちのいずれかの間に、関係する分子のいずれかにおける感受性基または反応性基を保護することが必要でありかつ／または望ましいことがある。このことは、参照により本明細書に組み込まれているＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。

【0108】

式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書で後で議論されている反応スキームに従って調製することができる。他に指示がない限り、スキーム中の置換基は、上のように定義される。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準的手順により達成される。

【0109】

スキーム、方法および実施例において使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字が、提示の利便性のためにかつ／またはそれらがスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応することが意図されていないことは当業者により理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表するものである。それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。

【0110】

【化10】

【0111】

スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するための方法を図示している。式１．１の化合物を、塩酸などの水性酸の存在下で加熱すると、式１．２の対応するピリジノン酸が得られる。式１．２の中間体を、ＨＡＴＵ［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム］などのカップリング試薬を使用して式１．３のアミノアルコールとのアミドカップリングおよびインサイチュ環化反応に供する。反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、かつジクロロメタン、またはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行う。

【0112】

【化11】

【0113】

スキーム２は、式Ｉの化合物を調製するための方法を図示している。この方法は、当業者に知られている多くの還元アミノ化プロトコルのうちの１つを使用するクロロアルデヒド（２．１）および式２．２のアミンの還元アミノ化で始まる。例えば、この反応は、メタノールなどの適当な溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用することにより行うことができる。精製に続いて、得られるクロロエチルアミン２．３を単離し、そのＨＣｌ塩として保存することができる。次いで、式Ｉの最終化合物は、クロロアルキルアミン２．３、酸１．２、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の混合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ＢＯＰ−Ｃｌ［（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド］、Ｔ３Ｐ［プロピルホスホン酸無水物］またはＨＡＴＵなどの適当なアミドカップリング試薬（好ましくはＨＡＴＵ）で処理することにより調製することができる。

【0114】

【化12】

【0115】

スキーム３は、式３．４の化合物を調製するための方法を図示している。式１．２の酸を、ＤＭＦなどの適当な溶媒中で、ビス（２−クロロエチル）アミン（３．１）、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基、およびＨＡＴＵなどのアミドカップリング試薬で処理する。次いで、得られる式３．２の中間体を、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３などの適当な塩基の存在下で加熱することにより式３．３の化合物とカップリングさせると、式３．４の最終化合物が得られる。

【0116】

【化13】

【0117】

スキーム４は、Ｒ^１−Ｘ＝４−メチルイミダゾールである式１．１の化合物を調製するための方法を図示している。式４．１の３−アミノピリジン化合物を、ＤＭＳＯと水の混合物などの溶媒中でＮ−ブロモスクシンアミドを使用して臭素化する。次いで、得られる式４．２の中間体を、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中でナトリウムメトキシドと共に加熱すると、式４．３の化合物が得られる。次いで、式４．３の中間体を、無水酢酸とギ酸の混合物で処理すると、式４．４のホルムアミドが得られ、これを、ＤＭＦなどの適当な溶媒中でヨウ化カリウムおよびＣｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下、クロロアセトンでアルキル化する。次いで、得られる式４．５の中間体を、酢酸中、ＮＨ_４ＯＡｃの存在下で加熱すると、イミダゾール誘導体４．６が得られる。最後に、式１．１の化合物は、式４．６の中間体をカルボニル化反応に供することにより調製することができる。この変換は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＤＣＭ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体］などの適当なパラジウム触媒の存在下でＣＯの雰囲気下、メタノールなどの適当なアルコール溶媒中で４．６およびトリエチルアミンなどの塩基の溶液を加熱することにより行うことができる。

【0118】

【化14】

【0119】

スキーム５は、式１．１の化合物を調製するための方法を示している。式５．１のピリジル誘導体を、ジクロロエタンなどの適当な溶媒中、ｍＣＰＢＡ［メタ−クロロ過安息香酸］などの酸化剤で酸化すると、式５．２の対応するＮ−オキシドが得られる。次いで、式５．２の中間体を、アセトニトリルなどの溶媒中、ＴＭＳＣＮ［シアン化トリメチルシリル］およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で加熱すると、式５．３の中間体が得られる。次いで、式５．５のエチルエステルは、５．３をＴＨＦなどの溶媒中でナトリウムメトキシドに供し、続いて、ＥｔＯＨおよびＨＣｌなどの酸で処理することにより２ステップで５．３から調製することができる。式５．５のエステルは、様々なヘテロ環Ｘの導入を可能にする用途の広い中間体である。例えば、５．５を、当業者によく知られている方法を使用してヘテロアリールボロン酸との鈴木カップリングに供することができる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２、５８、９６３３〜９６９５を参照］。あるいは、式５．５の化合物を、直接アリール化アプローチを使用してヘテロ環Ｒ^１Ｘとカップリングさせることができる［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１、ＤＯＩ：１０．１０２１／ｊｏ１０２０８１ａ、およびその中の参考文献を参照］。例えば、５．５を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、アリルパラジウムクロリド二量体などの適当なパラジウム触媒およびＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で加熱することにより２−メチル−１，３−オキサゾール［Ｒ^１＝Ｍｅである式５．７］とカップリングさせ、Ｘ＝オキサゾールおよびＲ^１＝Ｍｅである式１．１の中間体を得ることができる。

【0120】

あるいは、式５．５の化合物を、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で酢酸カリウムおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＤＣＭなどのパラジウム触媒の存在下、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナンなどのジボロン試薬でのパラジウムを触媒とするクロスカップリングを使用し、対応するボロネート５．６へ変換することができる。次いで、得られる式５．６のボロネート中間体を、ハロゲン化ヘテロアリールでの鈴木カップリングに供すると、式１．１の最終化合物を得ることができる。ヘテロ環Ｘを導入するための別の方法は、チャン−ラムカップリングの使用を含む［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３、４４，３８６３〜３８６５、およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００８、５、７９５〜７９９を参照］。例えば、５．６を、空気の存在下でメタノールなどの溶媒中、酸化銅と共に加熱することにより置換イミダゾール５．８とカップリングさせ、Ｘ＝イミダゾールである式１．１の中間体を得ることができる。

【0121】

【化15】

【0122】

スキーム６は、式Ｉの化合物を合成するための方法を図示している。その方法は、塩酸などの酸中で式６．１の化合物を加熱し、ピリジノン酸中間体６．２を得ることにより始まる。式６．２の酸を、スキーム１に記載されている化学反応を使用して式１．３のアミノアルコールとのカップリング／環化反応に供すると、式６．３の中間体を得ることができる。次いで、最終化合物、式Ｉを、スキーム５について詳細に議論されている戦略を使用して６．３からまたはボロネート６．４を介して直接形成することができる。あるいは、ヘテロ環Ｘが、Ｃ−Ｎ結合を介してピリジノン環と連結している式Ｉの化合物は、求核芳香族置換により形成することができる。例えば、トリアゾール６．５を、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基およびＤＭＳＯなどの溶媒の存在下で加熱することにより６．３とカップリングさせ、Ｘ＝トリアゾールである式Ｉの最終化合物を得ることができる。

【0123】

【化16】

【0124】

式１．３のアミノアルコールカップリングパートナーは、当業者が容易に想定および開発することができる多種多様な合成方法を介して調製することができる。これらは、スキーム７に図示されている方法を包含するが、それらに限定されるものではない。例えば、式１．３のアミノアルコールは、当業者によく知られている多くの手順のうちの１つを使用して式７．１のケトンの式２．２のアミンとの還元アミノ化を行うことにより調製することができる。別の方法は、式７．２のアルデヒドの、式２．２のアミンとの還元アミノ化と、続く、メタノール性ＨＣｌまたはフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理を包含する適当な手順を使用することによるＴＢＳ保護基の除去を含む。式１．３のアミノアルコールを合成するための代表的な方法の別の例は、アミン７．３の、式７．４のハライドまたはメシレートでのアルキル化を含む。さらに別の方法は、式２．２のアミンの、２−ブロモアルコール７．５でのアルキル化を含む。

【0125】

実験手順および実施例
下記は、本発明の様々な化合物の合成を例示している。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独でか、または当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、これらの実施例に例示されている方法を使用して調製することができる。

【0126】

上に示されている本発明の中間体化合物は、示されている特定のエナンチマーに限定されないばかりでなく、そのすべての立体異性体および混合物を包含することが理解されるであろう。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の中間体を包含することができることも理解されるであろう。

【0127】

実験手順
実験は、一般的に、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合に無水溶媒（一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を包含する市販の溶媒および試薬は、一般的に、さらなる精製なしに使用した。生成物は、一般的に、さらなる反応に続けるか生物学的試験に供する前に真空下で乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測器から報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。

【0128】

他の実施例または方法において手順を参照する合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は、変わることがある。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析により追跡し、適切な場合に後処理に供した。精製は、実験間で変わることがあり、一般に、溶媒および溶離液／グラジエントのために使用される溶媒比は、適切なＲ_ｆまたは保持時間を提供するために選択した。

【0129】

調製
調製１
５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、臭化水素酸塩（Ｐ１）

【0130】

【化17】

ステップ１。６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ２）の合成。メタノール（１６５ｍＬ）中の知られている６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ｃ１、Ｔ．Ｋｉｍｕｒａら、米国特許出願公開（２００９）、ＵＳ２００９００６２５２９Ａ１）（４４．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４６ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（６．７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素で数回脱気した。反応物を、Ｐａｒｒ装置中でＣＯ雰囲気下（３バール）、７０℃まで加熱した。３０分後、圧力は、０．５バールまで落ちた；追加のＣＯを、圧力が、３０分間にわたって一定であるまで加えた。混合物を、室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。セライトパッドを、メタノールで２回洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。残渣（８８ｇ）を、酢酸エチル（１Ｌ）および水（７００ｍＬ）に溶かし、層を分離した。有機層を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、水層を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。収量：４２．６ｇ、１７５ｍｍｏｌ、定量的。

【0131】

ステップ２。５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、臭化水素酸塩（Ｐ１）の合成。酢酸（３０ｍＬ）および臭化水素酸水溶液（４８％、３０ｍＬ）中の６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ２）（３．８２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって還流状態で加熱した。反応物を、室温まで冷却し、次いで、氷浴中で冷やした；得られた沈殿物を、濾過を介して集め、氷水（３０ｍＬ）で洗浄した。エタノール（２０ｍＬ）から再結晶すると、薄黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：３．７９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 220.1(M+1). ¹H-NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.34(br s, 3H), 7.09(d, J=7.4Hz, 1H), 7.88-7.91(m, 1H), 8.07(d,
J=7.6Hz, 1H), 9.58-9.60(m, 1H), 12.6(v br s, 1H).

【0132】

調製２
２−（２−クロロエチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ２）

【0133】

【化18】

ステップ１。５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、塩酸塩（Ｃ３）の合成。塩酸水溶液（３７％、２３０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２３０ｍＬ）中の６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２）（３４．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたって還流状態で加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、固体を、１，４−ジオキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を、メタノール（５００ｍＬ）と混合し、揮発物を、真空中で除去した。残渣を、１５分にわたってメタノール（１００ｍＬ）と共に撹拌し、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、１５分にわたって撹拌した；固体を、濾過により集め、１，４−ジオキサンで洗浄すると、ベージュ色の固体として表題化合物が得られた。収量：３５．４ｇ、１３８ｍｍｏｌ、９９％。¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) δ 2.33(d, J=0.9Hz, 3H), 7.09(d, J=7.5Hz, 1H), 7.84-7.87(m, 1H),
8.04(d, J=7.5Hz, 1H), 9.50(d, J=1.6Hz, 1H).

【0134】

ステップ２。２−（２−クロロエチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ２）の合成。炭酸カリウム（１９５．４ｇ、１４１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７０ｍＬ）中の５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、塩酸塩（Ｃ３）（３４．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（３７．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応物を、１０分にわたって撹拌した。ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ、８３．５ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を、さらに３時間と４０分にわたって続けた。次いで、反応混合物を、水（４Ｌ）中に注ぎ、３０分にわたって撹拌した。ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した後、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×３Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。最後に、ＤＭＦの大部分を、メタノール／液体窒素冷却器を使用することにより除去した。残渣を、３０分にわたって酢酸エチル（おおよそ５０ｍＬ）中で撹拌した。固体を、濾過により集め、酢酸エチルおよびペンタンで洗浄すると、黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：２３．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 307.1(M+1). ¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 2.29(br s, 3H), 3.80-3.93(m, 6H), 4.38-4.44(m, 2H), 7.13-7.16(m,
1H), 7.27(d, J=7.6Hz, 1H), 7.45(d, J=7.6Hz, 1H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H).

【0135】

調製３
２−［（２−｛２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝エチル）アミノ］エタノール（Ｐ３）

【0136】

【化19】

ステップ１。２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール（Ｃ４）の合成。エタノール（１．３ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタンチオアミド（Ｊ．Ｈ．Ｈｉｌｌｈｏｕｓｅら、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ．１９８６、２６、１６９〜８４の方法により調製することができる）（１５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１１９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応物を、一晩にわたって還流した。反応物を、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中５％〜２０％酢酸エチル）を介して精製すると、表題化合物が得られた。収量：６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 246.0(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 6.95(ddd, J=8, 7, 1Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.33(ddd,
J=8, 7, 2Hz, 1H), 7.64(dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 10.47(s, 1H).

【0137】

ステップ２。４−［２−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（Ｃ５）の合成。炭酸セシウム（２６６ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３３ｍＬ）中の２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノール（Ｃ４）（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．３５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、１８時間にわたって７０℃において加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、ジクロロメタンと水の間で分配した；有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中１０％〜３０％酢酸エチル）を介して精製すると、表題化合物が得られた。収量：１１５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、８０％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.78(br dd, J=5.5, 5.5Hz, 2H), 4.48(dd, J=5.7, 5.5Hz, 2H), 6.97(br
d, J=8.4Hz, 1H), 7.13(ddd, J=7.7, 7.4, 1.1Hz, 1H), 7.35(ddd, J=8.3, 7.3, 1.8Hz,
1H), 8.31(dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 8.37(s, 1H).

【0138】

ステップ３。２−［（２−｛２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェノキシ｝エチル）アミノ］エタノール（Ｐ３）の合成。４−［２−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（Ｃ５）（１１５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（０．１９７ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって８０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、ジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、次いで、水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：１１３ｍｇ、定量的。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 2.88(dd, J=5.2, 5.1Hz, 2H), 3.15(dd, J=5, 5Hz, 2H), 3.68(br dd,
J=5, 5Hz, 2H), 4.25(dd, J=5, 5Hz, 2H), 7.03(br d, J=8.3Hz, 1H), 7.08-7.12(m,
1H), 7.33-7.38(m, 1H), 8.18(s, 1H), 8.21(br d, J=7.9Hz, 1H).

【0139】

調製４
２−（｛（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝アミノ）エタノール、塩酸塩（Ｐ４）

【0140】

【化20】

ステップ１。｛（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ６）の合成。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１．１０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン−樹脂（２．８０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、１．３７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、３日にわたって室温において撹拌し、次いで、濾過し、酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５０％酢酸エチル）を介して精製すると、澄明な黄色の油として表題化合物が得られた。サンプルは、一部の残留アゾジカルボン酸ジイソプロピルを含有し、さらなる精製なしに進めた。収量：２．５２ｇ、１３４％。LCMS m/z 282.0 {[M-(2-メチル-プロパ-1-エン)]+1}. ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 1.31(d, J=6.8Hz, 3H), 1.45(s, 9H), 3.98-4.03(m, 2H),
4.04-4.13(m, 1H), 6.95(dd, J=9.2, 4.2Hz, 1H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.30(dd, J=8.3,
3.0Hz, 1H).

【0141】

ステップ２。（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−アミン（Ｃ７）の合成。メタノール（１０ｍＬ）中の｛（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ６）（１．８７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素の溶液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。４時間後、反応混合物を、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０〜２０％メタノール）を介して精製すると、黄色の液体として表題化合物が得られた。収量：７８５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 238.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 1.19(d, J=6.5Hz, 3H), 3.35-3.44(m, 1H), 3.74(dd, J=8.4, 7.4Hz, 1H),
3.94(dd, J=8.5, 4.0Hz, 1H), 6.93(dd, J=9.1, 4.2Hz, 1H), 7.18(br ddd, J=9, 8,
3Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.4, 3.1Hz, 1H).

【0142】

ステップ３。（２Ｓ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−アミン（Ｃ８）の合成。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−アミン（Ｃ７）（７８５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（５７７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、少しずつ加えた。反応混合物を、一晩にわたって室温において撹拌し、次いで、ジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を、真空中で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０〜７％メタノール）を介して精製すると、澄明な液体として表題化合物が得られた。収量：４６６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３６％。LCMS m/z 396.2(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 2.73-2.86(m, 2H),
3.11-3.19(m, 1H), 3.74(dd, J=5.6, 5.4Hz, 2H), 3.92(d, J=5.5Hz, 2H), 6.94(dd,
J=9.0, 4.0Hz, 1H), 7.15-7.21(m, 1H), 7.29(dd, J=8.4, 3.1Hz, 1H).

【0143】

ステップ４。２−（｛（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝アミノ）エタノール、塩酸塩（Ｐ４）の合成。メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−アミン（Ｃ８）（４６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素の溶液（ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）を加えた。４時間後、反応混合物を、真空中で濃縮すると、澄明なガムとして表題化合物が得られた。収量：３９８ｍｇ、１００％。LCMS m/z 282.0(M+1). ¹H NMR(400MHz, CD₃OD) δ 1.51(d, J=6.8Hz, 3H), 3.28-3.32(m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより著しく不明確), 3.80-3.87(m, 1H), 3.84(dd, J=5.3, 5.2Hz, 2H), 4.29(dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 5.8Hz, 1H), 4.38(dd, ABXパターンの半分,
J=10.6, 4.0Hz, 1H), 7.30(dd, J=9.0, 4.2Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 2H).

【0144】

調製５
２−［３−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェノール（Ｐ５）

【0145】

【化21】

ステップ１。４，４，４−トリフルオロ−１−（２−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（Ｃ９）の合成。１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２０２ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸エチル（９５４μＬ、８．０ｍｍｏｌ）と、続いて、１−（２−メトキシフェニル）エタノン（５５２μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を、１５分にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱した。塩酸水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）を加え、混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜１０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を介して精製すると、赤色の固体として表題化合物が得られた。収量：９３３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、９５％。GCMS m/z 246(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 3.96(s, 3H), 6.99(s, 1H), 7.02(br d, J=8.5Hz, 1H),
7.08(ddd, J=8, 7, 1.0Hz, 1H), 7.55(ddd, J=8.4, 7.4, 1.8Hz, 1H), 7.99(dd, J=7.9,
1.9Hz, 1H).

【0146】

ステップ２。５−（２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール（Ｃ１０）の合成。エタノール（１０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（２−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン（Ｃ９）（９３３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（７９８ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって窒素下で還流し、次いで、室温まで冷却した。反応物を、真空中で濃縮し、水（３０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜２０％酢酸エチル）を介して精製すると、黄色の油として表題化合物が得られた。収量：５０２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、５４％。GCMS m/z 243(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 4.00(s, 3H), 7.01(s, 1H), 7.05(dd, J=8.4, 0.9Hz, 1H),
7.11(ddd, J=7.8, 7.4, 1.1Hz, 1H), 7.48(ddd, J=8.4, 7.4, 1.8Hz, 1H), 8.00(dd,
J=7.8, 1.7Hz, 1H).

【0147】

ステップ３。２−［３−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェノール（Ｐ５）の合成。−７８℃まで冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−（２−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２−オキサゾール（Ｃ１０）（５０２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（９１５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、４．９５ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２４時間にわたって室温において撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却したら直ぐに、メタノール（３ｍＬ）と、続いて、水（３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜２０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を介して精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：２８３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、６０％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 5.94(s, 1H), 6.96(br d, J=8.2Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.09(br dd, J=8,
8Hz, 1H), 7.39(ddd, J=8, 8, 1.6Hz, 1H), 7.89(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H).

【0148】

調製６
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−オール（Ｐ６）

【0149】

【化22】

ステップ１。１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）チオ尿素（Ｃ１１）の合成。アセトン（３５０ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（２０．２０ｇ、１２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、６０℃において、アセトン（６０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メトキシアニリン（１５．９０ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、２時間にわたって還流し、室温まで冷却した。溶液を、おおよそ１００ｍＬの体積まで濃縮し、次いで、氷水（９００ｍＬ）中に注いだ。得られた沈殿物を集め、水およびヘキサンで洗浄し、真空下で４０℃において乾燥した。次いで、それを、８０℃において水（３００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１５．００ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。加熱を、２時間にわたって続けた。反応物を、室温まで冷却した後、ｐＨを、濃塩酸で１０に調整した。沈殿物を、濾過により集め、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）、水（２×２５０ｍＬ）およびヘキサン（２×２５０ｍＬ）で洗浄すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：１７．４０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、７７％。¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ 3.86(s, 3H), 6.13(br s, 1H), 6.82(m, 1H), 6.90(m, 1H), 7.13(m, 1H),
7.63(br s, 1H).

【0150】

ステップ２。４−フルオロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（Ｃ１２）の合成。クロロホルム（１６０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）チオ尿素（Ｃ１１）（１７．３０ｇ、８６．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、臭素（４．４４ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、３０分にわたって室温において撹拌し、次いで、１８時間にわたって還流状態まで加熱した。それを、過剰の重炭酸ナトリウムを含有する氷水（１．０Ｌ）中に注いだ。得られた沈殿物を、濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：１５．４０ｇ、７７．６９ｍｍｏｌ、９０％。¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ 3.84(s, 3H), 6.60(m, 1H), 7.03(m, 1H), 7.73(s, 2H),

【0151】

ステップ３。４−フルオロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（Ｃ１３）の合成。１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（Ｃ１２）（１５．４０ｇ、７７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸イソアミル（１５．０ｍＬ、１１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８時間にわたって８５℃において撹拌し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を、真空中で除去し、精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１ジクロロメタン／ヘキサン）で行うと、黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：１２．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、８４％。¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ 3.98(s, 3H), 6.77(m, 1H), 7.16(m, 1H), 8.98(s, 1H).

【0152】

ステップ４。４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−オール（Ｃ１４）の合成。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（Ｃ１３）（１０．５０ｇ、５７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において一度に塩化アルミニウム（３０．５６ｇ、２２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２時間にわたって撹拌し、追加の塩化アルミニウム（３０．５６ｇ、２２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１２時間後、反応混合物を、氷水（１．０Ｌ）中に注いだ。得られた沈殿物を、濾過により集め、水で、および１：１ジクロロメタン／ヘキサンで洗浄すると、黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：６．６０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、６８％。融点：１６５〜１６７℃。LCMS m/z 170.4(M+1). ¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) δ 6.82(m, 1H), 7.21(m, 1H), 9.37(s, 1H), 10.57(s, 1H).

【0153】

ステップ５。３−アミノ−４−フルオロ−２−スルファニルフェノール（Ｃ１５）の合成。エタノール（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−オール（Ｃ１４）（２．０２ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン一水和物（１２．７ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間にわたって８０℃において撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、下記のステップにおいて直接使用した。

【0154】

ステップ６。４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−オール（Ｐ６）の合成。トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中の粗製の３−アミノ−４−フルオロ−２−スルファニルフェノール（Ｃ１５）（ステップ１）とポリリン酸トリメチルシリルエステル（１０ｍＬ）を含有する混合物を、１８時間にわたって９５℃において撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜３０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を介して精製すると、固体として表題化合物が得られた。収量：１．６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ、５９％。GCMS m/z 237(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)
δ 6.90(dd, J=8.7, 3.3Hz, 1H), 7.21(dd, J=10.2, 8.7Hz,
1H).

【0155】

調製７
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−フルオロフェノール（Ｐ７）

【0156】

【化23】

ステップ１。２−エテニル−４−フルオロフェノール（Ｃ１６）の合成。窒素を、３０分にわたって１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（１．６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）、無水ビニルボロン酸ピリジン錯体（９５％、８０６ｍｇ、３．３５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の混合物に通気した。この混合物に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（９７．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１６時間にわたって９０℃において撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜３０％酢酸エチル）を介して精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：１．０３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、８９％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 4.91(br s, 1H), 5.41(dd, J=11.1, 1.0Hz, 1H), 5.74(dd, J=17.6,
1.0Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.8, 4.7Hz, 1H), 6.82-6.95(m, 2H), 7.10(dd, J=9.5,
3.0Hz, 1H).

【0157】

ステップ２。ベンジル２−エテニル−４−フルオロフェニルエーテル（Ｃ１７）の合成。アセトン（３５ｍＬ）中の２−エテニル−４−フルオロフェノール（Ｃ１６）（１．０３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．１２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（１．７８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）で処理し、３時間にわたって還流状態で撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を、水（２×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜１５％酢酸エチル）を介して精製すると、無色の油として表題化合物が得られた。収量：１．６４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、９７％。GCMS m/z 228(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 5.08(s, 2H), 5.33(dd, J=11.1, 1.0Hz, 1H), 5.76(dd,
J=17.8, 1.0Hz, 1H), 6.85-6.95(m, 2H), 7.11(ddd, J=17.8, 11.1, 1.5Hz, 1H),
7.23(dd, J=9.4, 2.9Hz, 1H), 7.33-7.48(m, 5H).

【0158】

ステップ３。３−［２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−２，２−ジクロロシクロブタノン（Ｃ１８）の合成。亜鉛−銅カップル（１．７１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のベンジル２−エテニル−４−フルオロフェニルエーテル（Ｃ１７）（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のオキシ塩化リン（４４６μＬ、４．８２ｍｍｏｌ）と塩化トリクロロアセチル（９７８μＬ、８．７６ｍｍｏｌ）の混合物を滴加した。混合物を、２時間にわたって４０℃において撹拌し、室温まで冷却し、さらに１８時間にわたって撹拌した。溶液を、セライトに通して濾過し、濾液を、水（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、無色の油として表題化合物が得られた。収量：１．４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、９４％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.57(dd, ABXパターンの半分, J=18.0, 10.5Hz, 1H),
3.65(dd, ABXパターンの半分, J=18.0, 9.4Hz, 1H), 4.49(dd,
J=10.1, 9.8Hz, 1H), 5.14(AB四重線, J_AB=12.0Hz, Δν_AB=12.2Hz, 2H), 6.91-6.95(m, 2H),
7.01(ddd, J=9.0, 7.8, 2.9Hz, 1H), 7.32-7.44(m, 3H), 7.45-7.49(m, 2H).

【0159】

ステップ４。３−［２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］シクロブタノン（Ｃ１９）の合成。酢酸（２５ｍＬ）中の３−［２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］−２，２−ジクロロシクロブタノン（Ｃ１８）（１．４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と亜鉛末（１．０８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって室温において、次いで、１．２５時間にわたって１００℃において撹拌した。混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜３０％酢酸エチル）を介して精製すると、無色の油として表題化合物が得られた。収量：６７４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 179.4 [M-(C₇H₇)]. ¹H
NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.22-3.31(m, 2H),
3.36-3.46(m, 2H), 3.75-3.85(m, 1H), 5.08(s, 2H), 6.87-6.95(m, 2H), 6.99(dd,
J=9.2, 2.7Hz, 1H), 7.33-7.44(m, 5H).

【0160】

ステップ５。ベンジル２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−フルオロフェニルエーテル（Ｃ２０）の合成。−７８℃まで冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−［２−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル］シクロブタノン（Ｃ１９）（６００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（７５３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、３０分にわたって−７８℃において撹拌したら直ぐに、室温まで温め、撹拌を、１６時間にわたって続けた。混合物を、−７８℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、室温まで温め、追加の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、続いて、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜２５％酢酸エチル）を介して精製すると、無色の油として望ましい表題化合物が得られた。収量：３１５ｍｇ、１０８ｍｍｏｌ、４８％。GCMS m/z 292(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 2.58-2.73(m, 2H), 2.90-3.03(m, 2H), 3.53-3.64(m, 1H),
5.06(s, 2H), 6.83-6.94(m, 3H), 7.34-7.45(m, 5H).

【0161】

ステップ６。２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−フルオロフェノール（Ｐ７）の合成。エタノール（１５ｍＬ）中のベンジル２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−フルオロフェニルエーテル（Ｃ２０）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、パラジウム（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間にわたって室温においてＰａｒｒ水素化デバイス（５０ｐｓｉ）上で振盪した。混合物を、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の油として表題化合物が得られた。収量：２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１００％。GCMS m/z 202(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 2.60-2.78(m, 2H), 2.92-3.07(m, 2H), 3.46-3.58(m, 1H),
6.61-6.95(m, 3H).

【0162】

調製８
２−［２−（２−ブロモフェノキシ）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ８）

【0163】

【化24】

ステップ１。１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（Ｃ２１）の合成。アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−ブロモフェノール（３．５０ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１９．００ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７．０６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃まで加熱した。一晩にわたって加熱した後、反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を、真空中で濃縮すると、澄明な油として表題化合物が得られた。収量：６．３６ｇ、１００％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.69(dd, J=6.6, 6.4Hz, 2H), 4.35(dd, J=6.7, 6.4Hz, 2H),
6.87-6.94(m, 2H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.56(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).

【0164】

ステップ２。２−｛［２−（２−ブロモフェノキシ）エチル］アミノ｝エタノール（Ｃ２２）の合成。２−プロパノール（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（Ｃ２１）（５．６６ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（１２．３０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで加熱した。一晩にわたって加熱した後、反応混合物を、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロエタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を、真空中で濃縮すると、澄明な黄色の油として表題化合物が得られた。収量：５．１２ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 259.9(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 2.88(dd, J=5.3, 5.1Hz, 2H), 3.08(dd, J=5.1, 5.1Hz, 2H), 3.67(dd,
J=5.3, 5.3Hz, 2H), 4.14(dd, J=5.1, 5.1Hz, 2H), 6.85(ddd, J=7.6, 7.6, 1.3Hz,
1H), 6.91(dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 7.26(ddd, J=8.2, 7.6, 1.5Hz, 1H), 7.54(dd,
J=8.0, 1.6Hz, 1H).

【0165】

ステップ３。２−［２−（２−ブロモフェノキシ）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ８）の合成。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物Ｐ１（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−｛［２−（２−ブロモフェノキシ）エチル］アミノ｝エタノール（Ｃ２２）（１．９５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ、６．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって撹拌した。反応物を、水中に注ぎ、水相を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で処理し、濾過し、集めた固体を、酢酸エチルで洗浄すると、黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 442.9(M+1). ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.15(s, 3H), 3.88-3.96(m, 4H), 4.24-4.30(m, 4H), 6.90(dd, J=8, 8Hz,
1H), 7.08(d, J=7.8Hz, 1H), 7.15(br d, J=8Hz, 1H), 7.34(dd, J=8, 8Hz, 1H),
7.40(br s, 1H), 7.58(br d, J=8Hz, 1H), 7.78(d, J=7.9Hz, 1H), 8.25(s, 1H).

【0166】

調製９
２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−オール（Ｐ９）

【0167】

【化25】

ステップ１。２−ブロモ−３−メトキシアニリン（Ｃ２３）の合成。鉄（１．９４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１８ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）中の２−ブロモ−１−メトキシ−３−ニトロベンゼン（２．５０ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を、１．５時間にわたって還流状態で加熱した。混合物を、室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮すると、固体として表題化合物が得られた。収量：２．５７ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 202.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, CD₃OD) δ 3.77(s, 3H), 6.30(d, J=8.0Hz, 1H), 6.43(d, J=8.0Hz, 1H), 6.98(dd,
J=8.0, 8.0Hz, 1H).

【0168】

ステップ２。Ｎ−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（Ｃ２４）の合成。無水トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、−７８℃においてジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メトキシアニリン（Ｃ２３）（２．５７ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５１ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、室温まで温め、撹拌を、１８時間にわたって続けたら直ぐに、混合物を、水（４０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０％〜３０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を介して精製すると、無色の固体として表題化合物が得られた。収量：２．９７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、９２％。GCMS m/z 297, 299(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 3.94(s, 3H), 6.81(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.35(dd,
J=8.4, 8.3Hz, 1H), 7.97(dd, J=8.3, 1.3Hz, 1H), 8.59(br s, 1H).

【0169】

ステップ３。Ｎ−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンチオアミド（Ｃ２５）の合成。１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（Ｃ２４）（７７６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１．０７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩にわたって１３５℃まで加熱した。混合物を、室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜２０％酢酸エチル）を介して精製すると、油として表題化合物が得られた。収量：８３９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 314.0(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.95(s, 3H), 6.92(dd, J=8.3, 1.1Hz, 1H), 7.39(dd, J=8.4, 8.3Hz,
1H), 8.28(dd, J=8.2, 0.8Hz, 1H), 9.75(br s, 1H).

【0170】

ステップ４。７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（Ｃ２６）の合成。１，２−ジメトキシエタン（１１．９ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンチオアミド（Ｃ２５）（７４８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１０−フェナントロリン（８８．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（４５．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を、３０分にわたって反応物に通気し、反応物を、４８時間にわたって８０℃まで加熱した。混合物を、室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０％〜３０％ジエチルエーテル）を介して精製すると、無色の固体として表題化合物が得られた。収量：３９８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、７２％。GCMS m/z 233(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 4.03(s, 3H), 6.97(br d, J=7.9Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.3,
8.0Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.3, 0.6Hz, 1H).

【0171】

ステップ５。２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−オール（Ｐ９）の合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（Ｃ２６）（３９８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃において、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、３．４１ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温め、１８時間にわたって撹拌した。メタノール（３．０ｍＬ）を、−７８℃において混合物に加え、混合物を、室温まで温めた。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜２０％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を介して精製すると、無色の固体として表題化合物が得られた。収量：２５１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６７％。GCMS m/z 219(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 6.44(br s, 1H), 6.95(d, J=7.8Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.2,
8.0Hz, 1H), 7.82(d, J=8.2Hz, 1H).

【0172】

調製１０
２’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−カルボン酸、塩酸塩（Ｐ１０）

【0173】

【化26】

ステップ１。３−ブロモ−２−クロロピリジン１−オキシド（Ｃ２７）の合成。１，２−ジクロロエタン（６００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロピリジン（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）および３−クロロ過安息香酸（７０〜７５％水で濡れた；６７．３ｇ、０．３９ｍｏｌ）の溶液を、７時間にわたって還流下で加熱した。次いで、反応物を、おおよそ２００ｍＬの体積まで減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中８０％〜１００％酢酸エチルと、続いて、酢酸エチル中５％〜１０％メタノール）により精製すると、茶色の固体として表題化合物が得られた。収量：３２．９ｇ、０．１５８ｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 210.0(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.09(dd, J=7.8, 6.9Hz, 1H), 7.52(d, J=8.2Hz, 1H), 8.33(d, J=6.4Hz,
1H).

【0174】

ステップ２。５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ２８）の合成。シアン化トリメチルシリル（１９ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を、アセトニトリル（４００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロピリジン１−オキシド（Ｃ２７）（３１．６ｇ、０．１５２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３．４ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を、２時間にわたって５０℃まで加熱した。次いで、それを、室温まで冷却し、追加のシアン化トリメチルシリル（１９ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１．５時間にわたって５０℃において加熱した後、最終部分のシアン化トリメチルシリル（２８．５ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を加え、反応物を、３日にわたって還流状態で加熱した。ジクロロメタン（２Ｌ）で希釈した後、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で、次いで、水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中２０％〜２５％酢酸エチル）を介して精製すると、黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：１４．９２ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、４５％。

【0175】

反応を、アシル化剤塩化ジメチルカルバモイルを使用しても行った。ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の塩化ジメチルカルバモイル（１２．９ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロピリジン１−オキシド（Ｃ２７）（１１．２３ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）およびシアン化トリメチルシリル（１７．５ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴加した。反応混合物を、３日にわたって還流下で加熱し、次いで、ジクロロメタン（４５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で、次いで、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中１５％〜２０％酢酸エチル）を介して精製すると、灰色がかった白色の固体としてシアン化ジメチルカルバモイルが混入した表題化合物（１２．７３ｇ、１００％）が得られた。不純物を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で繰り返し洗浄することおよびシリカゲル上の２回目のクロマトグラフィーにより減らした。不純物を完全に除去することはできなかったが、材料を、いかなる有害な影響もなしに次のステップで使用した。収量：７．８３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、６７％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.52(d, J=7.8Hz, 1H), 8.12(d, J=7.8Hz, 1H).

【0176】

ステップ３。メチル５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボキシイミドエート（ｃａｒｂｏｘｉｉｍｉｄｏａｔｅ）（Ｃ２９）の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３．５７ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（１２３ｍＬ）中のメタノール（７．１ｍＬ）の撹拌した溶液に２０分間かけて少しずつ加えた；次いで、反応物を、さらに５５分にわたって撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（７１ｍＬ）中の５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ２８）（８．１６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を、１８時間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした後、混合物を、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、オレンジ色の固体として粗製の表題化合物（９．４２ｇ、定量的）が得られ、これは、シリカゲル上で不安定であることが判明したことから、さらなる精製なしに次のステップで使用した。LCMS m/z 247.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.99(s, 3H), 4.09(s, 3H), 7.32(d, J=7.8Hz, 1H), 7.90(d, J=7.8Hz,
1H).

【0177】

ステップ４。５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ３０）の合成。メタノール（６６ｍＬ）および濃塩酸（６．６ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボキシイミドエート（Ｃ２９）（９．４２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、１８時間にわたって還流下で加熱した。反応物を、減圧下で乾固状態まで濃縮した。得られた固体を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、水（２５０ｍＬ）で、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。反応を、追加の材料（１．６５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）で繰り返し、同様に後処理し、第一の反応物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製すると、黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：４．４８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 246.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.97(s, 3H), 4.11(s, 3H), 7.59(d, J=7.8Hz, 1H), 7.93(d, J=7.8Hz,
1H).

【0178】

ステップ５。６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ３１）の合成。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（７４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で室温においてジオキサン（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ３０）（７．４２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（９．１９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．８８ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に一度に加え、反応物を、１８時間にわたって１００℃において加熱した。混合物を、室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中１５％〜３５％酢酸エチル）により、無色の油として表題化合物が得られ、これは、放置すると固化し、白色の結晶性の固体が形成した。収量：７．１４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 212.1(ボロン酸対応のM+1). ¹H
NMR(400MHz, CDCl₃) δ 1.37(s, 12H), 3.97(s,
3H), 4.06(s, 3H), 7.67(d, J=7.3Hz, 1H), 8.09(d, J=7.3Hz, 1H).第二クロップの材料（１．１３ｇ、１３％）も、精製から得られた；これは、ＮＭＲ分析により少量の不純物を含有していた。

【0179】

ステップ６。２−メトキシ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−カルボン酸メチル（Ｃ３２）の合成。脱気した１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を、４−ブロモ−２−メチルピリジン（１．２０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ３１）（３．０７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．４４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を装入したフラスコに加えた。混合物を、１８時間にわたって８０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により、固体が得られ、これを、酢酸エチルとヘプタンの１：５混合物で２回トリチュレートすると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：１．６８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 259.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 2.63(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.09(s, 3H), 7.32(br d, J=5.5Hz, 1H), 7.36(br
s, 1H), 7.79(AB四重線, J_AB=7.3Hz, Δν_AB=24.1Hz, 2H), 8.57(d, J=5.0Hz, 1H).

【0180】

ステップ７。２’−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−カルボン酸、塩酸塩（Ｐ１０）の合成。２−メトキシ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−カルボン酸メチル（Ｃ３２）（１．２５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）および塩酸水溶液（３７％、４０ｍＬ）に溶かし、１８時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を冷却し、乾固状態まで濃縮し、トルエンおよびメタノールと共沸し、乾固状態まで再び濃縮した。このプロセスを、２回繰り返し、得られた固体を、酢酸エチル／ヘプタン／メタノールの１：２：０．５混合物で３回トリチュレートすると、黄色の固体として表題化合物が得られた。収量：１．３０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 231.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.76(s, 3H), 7.08(d, J=7.3Hz, 1H), 8.24(d, J=7.3Hz, 1H),
8.31-8.38(m, 2H), 8.76(d, J=6.0Hz, 1H), 12.2(v br s, 1H).

【0181】

調製１１
４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、塩酸塩（Ｐ１１）

【0182】

【化27】

ステップ１。４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（Ｃ３３）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−イミダゾール（２２．１ｇ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−クロロスクシンイミド（２５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加（４時間かけて）した（合計溶媒、１６０ｍＬ）。反応物を、１時間にわたって０℃において撹拌したら直ぐに、水（２００ｍＬ）を、０℃において加えた。混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、真空中で濃縮した。精製を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｃｙａｎｏ、５μｍ；溶離液：１５：８５メタノール／二酸化炭素）を使用して行った。得られた材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相Ａ：酢酸エチル；移動相Ｂ：［ジクロロメタン中２０％（メタノール中２Ｍアンモニア）］；グラジエント：０％〜１０％Ｂ）を使用して再び精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：２．４５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１２％。GCMS m/z 102, 104(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 11.3(v br s,
1H).

【0183】

ステップ２。４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｃ３４）の合成。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（４９．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸エチル（調製１０における５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ３０）と類似した形で調製した；２５４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボリナン（２６４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２９３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、６時間にわたって８５℃において撹拌したら直ぐに、室温まで冷却した。ジクロロメタンを加え、得られた反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮すると、中間体５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸エチルが得られた。メタノール（５０ｍＬ）中の５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸エチル（粗製の）の溶液に、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール（Ｃ３３）（１００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩にわたって周囲温度において撹拌した。混合物を、２時間にわたって５０℃まで加熱し、追加の酸化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間にわたって還流状態まで加熱し、次いで、セライトに通して濾過した。セライトパッドを、メタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄物を、真空中で濃縮した。精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル、次いで、ヘプタン中０％〜４０％酢酸エチル）を介して２回行うと、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：２９．３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 282.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 1.44(t, J=7.1Hz, 3H), 4.14(s, 3H), 4.46(q, J=7.1Hz, 2H), 7.24(d,
J=1.6Hz, 1H), 7.67(d, J=7.8Hz, 1H), 7.82-7.83(m, 1H), 7.84(d, J=7.8Hz, 1H).

【0184】

ステップ３。４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、塩酸塩（Ｐ１１）の合成。酢酸（０．５ｍＬ）中の４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ３４）（２０．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸を加え、反応物を、１８時間にわたって９５℃において撹拌した。真空中で溶媒を除去すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：２０．４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 240.3(M+1). ¹H NMR(400MHz, CD₃OD) δ 7.19(d, J=7.5Hz, 1H), 7.94-7.98(m, 2H), 9.01-9.05(m, 1H).

【0185】

調製１２
メタンスルホン酸（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル（Ｐ１２）

【0186】

【化28】

塩化メタンスルホニル（１３．２ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加え、反応混合物を、３０分にわたって撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を、反応混合物に加えた後、水層を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粘着性の白色の固体を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）でスラリー化し、１０分にわたって撹拌し、濾過すると、白色の固体として生成物が得られた。収量：２８．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ、７０％。濾液を、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルから再結晶すると（熱い混合物を、結晶化の前にセライトに通して濾過した）、白色の固体として追加の生成物が得られた。収量：１１．６６ｇ、４５．６３ｍｍｏｌ、合わせた収率９８％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 1.24(d, J=7.0Hz, 3H), 1.45(s, 9H), 3.04(s, 3H), 3.91-4.04(br m,
1H), 4.16(dd, ABXパターンの半分, J=10.1, 4.2Hz, 1H),
4.19-4.28(br m, 1H), 4.62(br s, 1H).

【0187】

調製１３
（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−アミン（Ｐ１３）

【0188】

【化29】

ステップ１。４−フルオロ−１−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（Ｃ４２）の合成。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９８％、５３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（６．７５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を、室温において１８時間にわたって撹拌した。水層を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、３０℃未満に浴温を保ちながら真空中で濃縮した。ペンタン（２００ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した；残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ペンタン）に供すると、無色の油として生成物が得られた。収量：９．０８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、７０％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.80(s, 3H), 5.69-5.70(m, 1H), 6.12-6.13(m, 1H), 6.88(dd, J=9.0,
4.5Hz, 1H), 6.98(br dd, J=8.8, 3.1Hz, 1H), 7.05(ddd, J=9.0, 7.8, 3.1Hz, 1H).

【0189】

ステップ２。４−フルオロ−１−メトキシ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン（Ｃ４３）の合成。４−フルオロ−１−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（Ｃ４２）（８２ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を、４つのバッチに分けた；各バッチを、メタノール（２００ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム炭素（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、１５分にわたって５０ｐｓｉにおいて水素化した。セライトに通して注意深く濾過し、メタノールでフィルターパッドをすすいだ後、４つの濾液を合わせ、２５℃未満に浴温を保ちながら真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶かし、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮すると、薄黄色の油として生成物が得られた。収量：７１．０ｇ、３２０ｍｍｏｌ、８６％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 1.42(d, J=7.2Hz, 3H), 3.83(s, 3H), 4.06-4.19(m, 1H), 6.84(dd,
J=9.0. 4.5Hz, 1H), 6.98(ddd, J=9.0, 7.8, 3.1Hz, 1H), 7.06-7.11(m, 1H).

【0190】

ステップ３。４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）フェノール（Ｃ４４）の合成。三臭化ホウ素（１９．１ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の４−フルオロ−１−メトキシ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン（Ｃ４３）（２０．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を、６６時間かけて室温まで温めた。次いで、それを、氷浴中で冷却し、炭酸カリウム水溶液トラップ中に放出しながら水（５０ｍＬ）で滴下処理した。激しい反応が鎮まったら、追加の水（３００ｍＬ）を加え、混合物を、すべての固体が溶けるまで撹拌した。水層を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、２３℃と３５℃の間に水浴を保ちながら減圧下で濃縮した。生成物は、油として得られ、^１Ｈ ＮＭＲ評価により一部の不純物を含有していた；これを、追加の精製なしに使用した。収量：２０．６ｇ、定量的と仮定した。¹H NMR(400MHz, CDCl₃), 生成物のピークのみ: δ 1.45(d, J=7.4Hz, 3H), 3.98-4.12(m, 1H),
6.74(dd, J=8.8, 4.5Hz, 1H), 6.85-6.91(m, 1H), 7.04-7.09(m, 1H).

【0191】

ステップ４。（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−アミン（Ｐ１３）の合成。炭酸セシウム（２８．６ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の粗製の４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）フェノール（Ｃ４４）（６．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。メタンスルホン酸（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル（Ｐ１２）（７．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を、３０分にわたって６０℃油浴中で加熱し、次いで、追加のＰ１２（７．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間にわたって加熱した。この時点で、反応混合物を、室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた材料（１１．２３ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした；トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を、１時間にわたって撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を、酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中７５％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中１０％メタノール）を使用して精製すると、^１Ｈ ＮＭＲにより評価されるように、２つのジアステレオマーのおおよそ１：１混合物として生成物が得られた。収量：５．４４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 266.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ [1.31(d, J=6.6Hz)および1.32(d, J=6.6Hz), 計3H], 1.41(d, J=7.2Hz, 3H), 3.50-3.59(m, 1H), 3.82-4.22(m, 3H),
6.79-6.84(m, 1H), 6.92-6.98(m, 1H), 7.05-7.11(m, 1H).より高いＲ_ｆのジアステレオマーに富んだ材料（１．１０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１４％）およびより低いＲ_ｆのジアステレオマーに富んだ材料（３２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、４％）も得られた。

【0192】

調製１４
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｐ１４）

【0193】

【化30】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５０ｍＬ）を、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（Ｃ３）（６５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（５２．５ｇ、２８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２４ｇ、３８１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を、６時間にわたって９０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却した後、混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かし、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、アセトニトリルで洗浄すると、生成物が得られた。収量：４６．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ、７６％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 2.30(d, J=0.8Hz, 3H), 4.38-4.42(m, 2H), 4.66-4.70(m, 2H),
7.15-7.17(m, 1H), 7.43(AB四重線, J_AB=7.7Hz, Δν_AB=33.4Hz, 2H), 8.33(d, J=1.4Hz, 1H).

【0194】

調製１５
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンゼン（Ｐ１５）

【0195】

【化31】

１−フルオロ−２−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンゼン（２．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）と硫酸（４ｍＬ）の混合物を、氷浴中で冷却した。硝酸（４ｍＬ）を、反応混合物に加えた；５分後、冷却浴を取り外し、撹拌を、３時間にわたって室温において続けた。次いで、反応混合物を、氷（１５０ｍＬ）中に注ぎ、得られた混合物を、ジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、油が得られた。種結晶の添加後、生成物は、固体として得られた。収量：１．９９ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、８３％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.45(br dd, J=10, 9Hz, 1H), 8.46(br ddd, J=9.1, 3, 3Hz, 1H),
8.72(dd, J=5.8, 2.7Hz, 1H).

【実施例】

【0196】

（実施例１）
２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１）

【0197】

【化32】

ステップ１。１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｃ３５）の合成。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１．０５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．６２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２９ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、５分にわたって撹拌した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９４％、１．８４ｍＬ、８．７１ｍｍｏｌ）を、２０分かけて滴加し、反応物を、１６時間にわたって室温において撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜１０％酢酸エチル）を介して精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３６％。GCMS m/z 286. ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.66(dd, J=6.6, 6.4Hz, 2H), 4.35(dd, J=6.5, 6.4Hz, 2H), 6.97(br dd,
J=9.0, 4.1Hz, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.32(br dd, J=8.3, 3.2Hz, 1H).

【0198】

ステップ２。２−（｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝アミノ）エタノール（Ｃ３６）の合成。１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｃ３５）（６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（２．２０ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間にわたって８０℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、４×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：５５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 268.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, CD₃OD) δ 2.80(br dd, J=5.5, 5.4Hz, 2H), 3.04(dd, J=5.4, 5.2Hz, 2H), 3.68(br
dd, J=5.6, 5.4Hz, 2H), 4.20(dd, J=5.3, 5.3Hz, 2H), 7.22(br dd, J=8.8, 4.2Hz,
1H), 7.30-7.37(m, 2H).

【0199】

ステップ３。２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１）の合成。５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸、０．７臭化水素酸塩（Ｐ１）（２０１ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）および２−（｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝アミノ）エタノール（Ｃ３６）（２１４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０８ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物を、室温において５分にわたって撹拌した。ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ、９７％、８５７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を、さらに１６時間にわたって撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント＃１：ジクロロメタン中０％〜２０％メタノール；グラジエント＃２：酢酸エチル中０％〜７０％［１０％メタノール中２Ｎアンモニア／９０％酢酸エチル］）を使用して２回行うと、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：２６８ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 451.0(M+1). ¹H NMR(400MHz, CD₃OD) δ 2.24(d, J=0.9Hz, 3H), 3.90-3.95(m, 2H), 4.01(dd, J=5.1, 5.1Hz, 2H),
4.32-4.37(m, 4H), 7.21-7.26(m, 1H), 7.25(d, J=7.8Hz, 1H), 7.30-7.32(m, 1H),
7.32-7.39(m, 2H), 7.76(d, J=7.8Hz, 1H), 8.30(d, J=1.3Hz, 1H).

【0200】

（実施例２）
２−｛２−［（７−フルオロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−７−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（２）

【0201】

【化33】

ステップ１：５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｃ３９）の合成
Ａ．６−メトキシ−５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ３７）の合成。１，４−ジオキサン（１１．６ｍＬ）中の２−メチル−１，３−オキサゾール（２．４１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ３０）（１．５１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（細かく粉砕した、２．４１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、およびアリルパラジウムクロリド二量体（２２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩にわたって１００℃まで加熱した。混合物を、セライトに通して濾過し、セライトパッドを、酢酸エチルと、続いて、エタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄物を、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中１０％〜１００％酢酸エチル）を介して精製すると、固体として表題化合物が得られた。収量：２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１８％。¹H NMR(400MHz, CD₃OD) δ 1.42(t, J=7.1Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.43(q, J=7.1Hz,
2H), 7.59(s, 1H), 7.83(d, J=7.8Hz, 1H), 8.17(d, J=7.7Hz, 1H).

【0202】

Ｂ．６−メトキシ−５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ３８）の合成。テトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の６−メトキシ−５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ３７）（２１７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（６２．８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。混合物に、追加の水酸化リチウム（６２．８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ−５０イオン交換樹脂を加えた。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、トルエンと３回共沸すると、固体として表題化合物が得られた。収量：１７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 235.2(M+1). ¹H NMR(400MHz, CD₃OD) δ 2.54(s, 3H), 4.18(s, 3H), 7.48(s, 1H), 7.70(d, J=7.6Hz, 1H),
8.07(d, J=7.7Hz, 1H).

【0203】

Ｃ．５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｃ３９）の合成。無水アセトニトリル（８．２ｍＬ）中の６−メトキシ−５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ３８）（１７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ヨウ化ナトリウム（１７７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（１４９μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温まで温め、次いで、１８時間にわたって還流状態で加熱した。反応物を、メタノールでクエンチし、真空中で濃縮し、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）およびペンタンで処理した。混合物を濾過すると、固体として表題化合物が得られた。収量：９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 221.2 (M+1).

【0204】

ステップ２：２−（｛２−［（７−フルオロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝アミノ）エタノール（Ｃ４１）の合成
Ａ．１−（２−クロロエトキシ）−７−フルオロナフタレン（Ｃ４０）の合成。メチルエチルケトン（７．７１ｍＬ）中の７−フルオロナフタレン−１−オール（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６８２ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（１．４６ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって還流状態で加熱したら直ぐに、室温まで冷却した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中１０％〜５０％酢酸エチル）を介して精製すると、油として表題化合物が得られた。収量：４２９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、５２％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 3.79(t, J=6.2Hz, 2H), 4.48(t, J=6.2Hz, 2H), 6.84(d, J=7.6Hz, 1H),
7.28(ddd, J=8.9, 8.4, 2.7Hz, 1H), 7.34(br dd, J=8.2, 7.7Hz, 1H), 7.47(br d,
J=8.3Hz, 1H), 7.80(dd, J=9.0, 5.7Hz, 1H), 7.91(br dd, J=10.6, 2.6Hz, 1H).

【0205】

Ｂ．２−（｛２−［（７−フルオロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝アミノ）エタノール（Ｃ４１）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．９ｍＬ）中の１−（２−クロロエトキシ）−７−フルオロナフタレン（Ｃ４０）（４２９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、２−アミノエタノール（１．０３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間にわたって８０℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製すると、無色の固体として表題化合物が得られた。収量：１９４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、４８％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 2.92-2.97(m, 2H), 3.19(dd, J=5.3, 5.1Hz, 2H), 3.69-3.73(m, 2H),
4.27(dd, J=5.3, 5.1Hz, 2H), 6.87(d, J=7.6Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.34(dd, J=8.1, 7.7Hz,
1H), 7.44(d, J=8.2Hz, 1H), 7.80(dd, J=9.1, 5.6Hz, 1H), 7.85(dd, J=10.5, 2.5Hz,
1H).

【0206】

ステップ３。２−｛２−［（７−フルオロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−７−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（２）の合成。５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（Ｃ３９）（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−（｛２−［（７−フルオロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝アミノ）エタノール（Ｃ４１）（５５．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７８μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）と合わせた。ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ、９７％、１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチルと、続いて、酢酸エチル中２０％メタノールでの溶出）を介する精製に続いて、高圧液体クロマトグラフィー（シリカカラム、５μｍ；グラジエント：ヘプタン中５％〜１００％エタノール）精製すると、固体として表題化合物が得られた。収量：１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 434.5(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 2.64(s, 3H), 3.97-4.02(m, 2H), 4.12-4.16(m, 2H), 4.39-4.47(m, 4H),
6.85(d, J=7.6Hz, 1H), 7.26-7.31(m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.31-7.36(m, 2H), 7.46(d, J=8.2Hz, 1H), 7.71(dd, J=10.3, 2.5Hz,
1H), 7.81(dd, J=9.0, 5.5Hz, 1H), 7.89(d, J=7.6Hz, 1H), 8.00(s, 1H).

【0207】

（実施例１１７）
２−｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１７）

【0208】

【化34】

ステップ１。２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（Ｃ４５）の合成。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、６．２９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴加し、混合物を、０℃まで温め、３０分にわたってその温度において撹拌した。反応物を、５分間かけて飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした後、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残留テトラヒドロフランを含有する無色の油として生成物が得られ（生成物：テトラヒドロフランのモル比は、２：１であった）、これを、さらなる精製なしに下記のステップに入れた。補正収量：２．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、８６％。GCMS m/z 254(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 1.76(br s, 3H), 3.94(s, 3H), 5.88(br s, 1H), 6.94(d,
J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.35(m, 2H).

【0209】

ステップ２。４−クロロ−２−（２−クロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１−メトキシベンゼン（Ｃ４６）の合成。２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（Ｃ４５）（１．２０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）と、続いて、ピリジン（１９．１μＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、１６時間にわたって４０℃において加熱し、次いで、氷と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物中に注いだ。得られた混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、おおよそ４：１比で、生成物と脱離によって生じるアルケン副成物の混合物であることが^１Ｈ ＮＭＲにより決定された；これを、追加の精製なしに下記のステップで使用した。GCMS m/z 272(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃),
生成物のピークのみ: δ 2.27(br s, 3H),
3.86(s, 3H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.69-7.73(m,
1H).

【0210】

ステップ３。４−クロロ−１−メトキシ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン（Ｃ４７）の合成。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（２−クロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１−メトキシベンゼン（Ｃ４６）（前ステップに由来する、４．７１ｍｍｏｌ以下）の溶液を、−７８℃まで冷却した。次いで、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、７．３２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴加し、反応混合物を、３０分にわたって−７８℃において撹拌した。次いで、それを、室温まで温め、１６時間にわたって撹拌した時点で、−７８℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、セライトに通して濾過し、フィルターパッドを、ジクロロメタンで洗浄した；合わせた濾液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）を使用して精製すると、無色の油として生成物が得られた。収量：７４６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、２ステップで６３％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃), 特徴的ピーク: δ 3.83(s, 3H), 6.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25(dd,
J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.35-7.37(m, 1H).

【0211】

ステップ４。４−クロロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノール（Ｃ４８）の合成。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−メトキシ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン（Ｃ４７）（８５０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に１０分かけて滴加した。３０分にわたって−７８℃において撹拌した後、反応混合物を、４０℃まで加熱し、２４時間にわたってその温度に留めた。次いで、反応混合物を、−７８℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。ｐＨを、塩酸水溶液でおおよそ５に調整し、混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜２０％酢酸エチル）を使用して精製すると、無色の油として生成物が得られた。収量：５１５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、６４％。GCMS m/z 238(M⁺). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 1.67(br s, 6H), 5.37(br s, 1H), 6.71(d, J=8.6Hz, 1H),
7.14(dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 7.33-7.36(m, 1H).

【0212】

ステップ５。｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４９）の合成。炭酸セシウム（２．０５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノール（Ｃ４８）（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。メタンスルホン酸（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル（Ｐ１２）（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃まで加熱した。３０分後、追加のＰ１２（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を、１８時間にわたって続けた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜１５％酢酸エチル）により、無色の油として生成物が得られた。収量：６２５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、７５％。

【0213】

ステップ６。（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−アミン（Ｃ５０）の合成。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２４ｍＬ）中の｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４９）（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、３０分にわたって撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を加え、混合物を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、薄い琥珀色の油として生成物が得られ、これを、さらなる精製なしに使用した。収量：４３３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 296.1, 298.1(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 1.24(d, J=6.4Hz, 3H), 1.67(br s, 6H), 2.13(br s, 2H),
3.41-3.50(m, 1H), 3.79(dd, ABXパターンの半分, J=8.8, 7.2Hz,
1H), 3.86(dd, ABXパターンの半分, J=8.9, 4.4Hz, 1H), 6.86(d,
J=8.8Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.36-7.39(m, 1H).

【0214】

ステップ７。Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５１）の合成。ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（９７％、３９８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−アミン（Ｃ５０）（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて少しずつ加え、反応混合物を、４５分にわたって４０℃まで加熱した。次いで、７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｐ１４）（５５５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、おおよそ５分間かけて少しずつ加え、反応混合物を、６時間にわたって７０℃まで加熱したら直ぐに、０℃まで冷却し、塩酸水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。水の添加後、混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した；合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体として生成物が得られ、これを、追加の精製なしに次のステップで使用した。収量：６９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 541.3, 543.0(M+1). ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)
δ 1.41(d, J=6.8Hz, 3H), 1.69(br s, 6H), 2.23(d,
J=1.0Hz, 3H), 3.85(t, J=5.8Hz, 2H), 4.05(dd, ABXパターンの半分,
J=9.6, 5.4Hz, 1H), 4.14(dd, ABXパターンの半分, J=9.6, 6.6Hz,
1H), 4.41(t, J=5.8Hz, 2H), 4.48-4.57(m, 1H), 6.54(d, J=7.5Hz, 1H), 7.10(d,
J=8.9Hz, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.31(dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 1H),
7.67(d, J=7.5Hz, 1H), 8.19(d, J=1.4Hz, 1H).

【0215】

ステップ８。２−｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１７）の合成。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９４％、０．３１４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＮ−｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５１）（６７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０％〜７０％［１０％（メタノール中２Ｎアンモニア）／９０％酢酸エチル］）を使用して、次いで、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、５μｍ；グラジエント：ヘプタン中５％〜１００％エタノール）を介して精製すると、淡黄色の泡として生成物が得られた。収量：４０９ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 523.0, 525.0(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)
δ 1.41(d, J=7.0Hz, 3H), 1.59-1.62(m, 6H), 2.35(d,
J=1.0Hz, 3H), 3.59-3.72(m, 2H), 4.03(dd, ABXパターンの半分,
J=10.0, 4.7Hz, 1H), 4.11(dd, ABXパターンの半分, J=10.0, 8.9Hz,
1H), 4.25(ddd, J=14.2, 8.1, 4.4Hz, 1H), 4.46(ddd, J=14.3, 6.4, 4.3Hz, 1H),
5.16-5.26(m, 1H), 6.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.25(dd, J=8.8,
2.5Hz, 1H), 7.30(d, J=7.8Hz, 1H), 7.36(br d, J=2.5Hz, 1H), 7.54(d, J=7.6Hz,
1H), 8.48(br s, 1H).

【0216】

（実施例１１８）
２−［（２Ｓ）−１−｛４−フルオロ−２−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］フェノキシ｝プロパン−２−イル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１８）

【0217】

【化35】

ステップ１。Ｎ−｛（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５２）の合成。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、１．６３ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−アミン（Ｐ１３）（より低いＲ_ｆのジアステレオマーに富んだ分画を使用した、調製１３のステップ４を参照；３２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。激しい泡立ちが鎮まった後、反応混合物を、室温において２時間にわたって撹拌した。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｐ１４）（２９９．７ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２４時間にわたって６０℃まで加熱した。次いで、それを、室温まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で注意深くクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粘着性のオレンジ色〜黄褐色の油として生成物が得られた。これを、追加の精製なしに下記のステップで使用した。収量：４３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 511.3 (M+1).大きなスケールで、水素化ジイソブチルアルミニウムの使用は、あまり成功しなかった；この場合、メタノールにＰ１３およびＰ１４を単に溶かし、濃厚な均一な油になるまで溶液を沸騰させ、１１０℃において加熱すると、優れた結果が得られた。

【0218】

ステップ２。２−［（２Ｓ）−１−｛４−フルオロ−２−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］フェノキシ｝プロパン−２−イル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１８）の合成。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９４％、０．２２９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のＮ−｛（２Ｓ）−１−［４−フルオロ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５２）（４３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ以下）およびトリフェニルホスフィン（９８．５％、２９１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。次いで、それを、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の間で分配し、水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中１０％メタノール）を介して行った。最も低いＲ_ｆのスポットを含有する分画を合わせると、生成物ジアステレオマーの混合物からなるとＮＭＲにより判断される黄褐色の固体（２００ｍｇ）が得られた。¹H NMR(400MHz, CD₃OD), 特徴的ピーク: δ 1.29-1.42(m, 6H), 2.22-2.25(m, 3H),
4.01-4.19(m, 3H), 4.22-4.37(m, 2H), 5.11-5.25(m, 1H), 6.99-7.12(m, 3H),
7.25-7.33(m, 2H), 7.76-7.82(m, 1H), 8.27-8.32(m, 1H).この材料を、より高いＲ_ｆの生成物ジアステレオマーを含有する分画、ならびに前のステップおよびこの光延反応に同様にして供されたＰ１３のより上のＲ_ｆのジアステレオマー（調製１３のステップ４を参照；１．１０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）に富んだ出発材料に由来する関連材料と合わせた。[¹H NMR(400MHz, CDCl₃), 特徴的ピーク: δ 1.38-1.49(m, 6H), 2.32-2.35(m, 3H),
6.79-6.85(m, 1H), 6.95-7.01(m, 1H), 7.03-7.11(m, 1H), 7.15-7.19(m, 1H),
7.29-7.34(m, 1H), [7.52(d, J=7.6Hz)および7.52(d, J=7.8Hz),
計1H], 8.40-8.45(m, 1H)].超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、５μｍ；溶離液：３５：６５メタノール／二酸化炭素、０．２％イソプロピルアミンを含有する）を介してこの混合物を精製すると、材料（１５０ｍｇ）が得られ、次いで、これを、ジエチルエーテル（５ｍＬ）でスラリー化し、濾過すると、生成物が得られた。収量：９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２ステップで４％。トリフルオロメチル部分に隣接するメチル基の立体化学は、関連する様態で調製されたサンプルでの単結晶Ｘ線結晶学により確立された。LCMS m/z 493.3(M+1). ¹H NMR(400MHz, CD₃OD) δ 1.36-1.40(m, 6H), 2.24(d, J=1.2Hz, 3H), 3.64(ddd, J=13.6, 8.1,
4.2Hz, 1H), 3.80(ddd, J=13.6, 6.9, 4.1Hz, 1H), 4.01-4.17(m, 3H), 4.22-4.37(m,
2H), 5.15-5.25(m, 1H), 7.02-7.05(m, 2H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.30(d, J=7.8Hz,
1H), 7.31-7.33(m, 1H), 7.80(d, J=7.8Hz, 1H), 8.31(d, J=1.2Hz, 1H).

【0219】

（実施例１１９）
２−｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１９）

【0220】

【化36】

ステップ１。１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５３）の合成。アセトニトリル（３ｍＬ）中の７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，６−ジオン（Ｐ１４）（１．４４０ｇ、５．８７２ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１．７１４ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分にわたって８５℃まで加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、追加のアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈した。濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）ですすぐと、白色の固体として生成物が得られた。収量：１．６２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、８６％。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 1.11(d, J=6.8Hz, 3H), 2.14(d, J=0.9Hz, 3H), 3.33-3.46(m, 2H),
3.59-3.66(m, 2H), 3.89-4.01(m, 1H), 4.18-4.29(m, 2H), 4.80(t, J=5.8Hz, 1H),
4.94(t, J=5.4Hz, 1H), 6.45(d, J=7.5Hz, 1H), 7.32-7.34(m, 1H), 7.69(d, J=7.5Hz,
1H), 8.13(d, J=1.3Hz, 1H), 8.67(br d, J=8.3Hz, 1H).

【0221】

ステップ２。２−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ５４）の合成。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９５％、２．５８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ５３）（１．６２２ｍｇ、５．０６３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチルと、続いて、酢酸エチル中５％、次いで、１０％、次いで、２５％メタノール）により精製した。生成物を含有する分画を合わせ、乾固状態近くまで真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチルで層にし、放置した。得られた沈殿物を、濾過により集めると、白色の固体として生成物が得られた。収量：４４６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２９％。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 1.10(d, J=6.9Hz, 3H), 2.15(d, J=1.0Hz, 3H), 3.41-3.53(m, 2H),
3.59-3.65(m, 2H), 4.14-4.28(m, 2H), 4.53-4.62(m, 1H), 4.83(t, J=5.7Hz, 1H),
7.07(d, J=7.7Hz, 1H), 7.40-7.42(m, 1H), 7.79(d, J=7.8Hz, 1H), 8.25(d, J=1.4Hz,
1H).

【0222】

ステップ３。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（２Ｓ）−１−［４−ニトロ−２−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ５５）の合成。テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（１Ｍ、１．９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の２−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ５４）（５４１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合物を、１０分にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロ−２−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンゼン（Ｐ１５）（４７８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、１８時間にわたって室温において撹拌した。その時点で、それを水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中１０％メタノール）を介して精製すると、黄色の泡として生成物が得られた。収量：６９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 550.2(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 1.53(d, J=7.1Hz, 3H), 2.34(d, J=1.0Hz, 3H), 3.73-3.85(m, 2H), 4.30-4.47(m,
4H), 4.99-5.08(m, 1H), 7.16-7.21(m, 2H), 7.28(d, J=7.7Hz, 1H), 7.52(d, J=7.7Hz,
1H), 8.40(dd, J=9.2, 2.7Hz, 1H), 8.44(br s, 1H), 8.71(d, J=2.6Hz, 1H).

【0223】

ステップ４。２−｛（２Ｓ）−１−［４−アミノ−２−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ５６）の合成。７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（２Ｓ）−１−［４−ニトロ−２−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ５５）（７９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、５５℃まで加熱した。鉄粉（９９％、２４３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および水（２．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４６２ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、３時間にわたって還流状態で撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、セライトに通して濾過した。フィルターパッドを、水および酢酸エチルですすいだ；濾液の有機部分を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中５％〜１０％メタノール）を介して精製すると、薄黄色の泡として生成物が得られた。収量：５０７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 520.2(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃), 特徴的ピーク: δ 1.48(d, J=7.2Hz, 3H), 3.71-3.79(m, 1H)
3.85-3.92(m, 1H), 4.05(dd, J=9.6, 5.5Hz, 1H), 4.99-5.08(m, 1H), 6.80(dd, ABXパターンの半分, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.86(br d, AB四重線の半分,
J=8.8Hz, 1H), 7.06(d, J=2.6Hz, 1H).

【0224】

ステップ５。２−｛（２Ｓ）−１−［４−クロロ−２−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１１９）の合成。アセトン（４０ｍＬ）と濃塩酸（４ｍＬ）の混合物中の２−｛（２Ｓ）−１−［４−アミノ−２−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｃ５６）（５０７ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の溶液を、−８℃まで冷却した。水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（６７．３ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、冷却浴を取り外し、反応混合物を、１時間にわたって室温において撹拌した。得られたオレンジ色の溶液を、−２℃まで冷却し、塩化銅（Ｉ）（９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２時間後、反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、濃水酸化アンモニウムを、ｐＨがおおよそ８に達するまで滴加した。明るい青色の混合物を、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水層が本質的に無色になるまで濃水酸化アンモニウムと水の１：１混合物（おおよそ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、先ず、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：メタノール中０．１％ギ酸；グラジエント：５％〜９５％Ｂ）により行うと、薄いオレンジ色のガムとして、ギ酸塩であると推定される生成物３１５ｍｇが得られた。この材料を、酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、固体が得られた。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中５％、次いで、１０％メタノール）を介してさらに精製した；望ましい材料を、ジエチルエーテルから再濃縮すると、白色の固体として生成物が得られた。収量：２１７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 539.2(M+1). ¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 1.50(d, J=7.2Hz, 3H), 2.33(d, J=1.0Hz, 3H), 3.75(ddd, ABXYパターンの半分, J=13.5, 7.6, 4.2Hz, 1H), 3.83(ddd, ABXYパターンの半分, J=13.5, 7.2, 4.2Hz, 1H), 4.16(dd, J=9.6, 5.6Hz, 1H), 4.26-4.34(m,
2H), 4.39(ddd, ABXYパターンの半分, J=14.3, 7.2, 4.2Hz, 1H),
4.99-5.08(m, 1H), 6.99(d, J=9.0Hz, 1H), 7.16-7.18(m, 1H), 7.28(d, J=7.7Hz, 1H),
7.46(dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 7.51(d, J=7.7Hz, 1H), 7.74(d, J=2.5Hz, 1H),
8.40-8.42(m, 1H).

【0225】

方法
方法Ａ
２−［２−（アリールオキシ）エチル］および２−［２−（ヘテロアリールオキシ）エチル］７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの調製

【0226】

【化37】

２−（２−クロロエチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ２）（１０〜２０ｍｇ）およびヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリール反応剤（１〜４当量）を、ジメチルスルホキシド中で合わせた（Ｐ２濃度０．０６〜０．０８Ｍ）。炭酸カリウム（３．５当量）の添加後、反応混合物を、反応が、ＬＣＭＳ分析を介して終了していると判断されるまで１００℃において加熱した（一般的に、１〜３時間）。次いで、混合物を、室温まで冷却し、濾過した；濾液を、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用するか、または下記の系のうちの１つを使用する適切なグラジエントでの逆相ＨＰＬＣにより精製した：
ａ）カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；
ｂ）カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；
ｃ）カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９×１００、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）。

【0227】

方法Ｂ
鈴木カップリングを介するオルト−置換７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（２−フェノキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンの調製

【0228】

【化38】

ボロン酸（７２μｍｏｌ）を、バイアル中に量り入れ、１，４−ジオキサン（７５０μＬ）中の２−［２−（２−ブロモフェノキシ）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（Ｐ８）（２６．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、水（１５０μＬ）中の炭酸セシウム（４３．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、窒素を、反応物に通気した。次いで、ジクロロ［１，１’ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、窒素を、反応物に通気し、バイアルに蓋をし、１６時間にわたって１００℃まで加熱した。反応物を濾過した；溶媒を、真空中で除去し、残渣を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。精製は、各々が０．２２５％ギ酸を含有する水系移動相およびアセトニトリル移動相で、ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２） Ｃ１８カラム（５μｍ）か、またはＢｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８ ＯＤＳ−Ｈカラム（５μｍ）上で適切なグラジエントを使用して行った。

【0229】

【表1-1】

【0230】

【表1-2】

【0231】

【表1-3】

【0232】

【表1-4】

【0233】

【表1-5】

【0234】

【表1-6】

【0235】

【表1-7】

【0236】

【表1-8】

【0237】

【表1-9】

【0238】

【表1-10】

【0239】

【表1-11】

【0240】

【表1-12】

【0241】

【表1-13】

【0242】

【表1-14】

【0243】

【表1-15】

【0244】

【表1-16】

【0245】

【表1-17】

【0246】

【表1-18】

【0247】

【表1-19】

【0248】

【表1-20】

【0249】

【表1-21】

【0250】

【表1-22】

【0251】

【表1-23】

【0252】

【表1-24】

【0253】

【表1-25】

【0254】

【表1-26】

【0255】

【表1-27】

【0256】

【表1-28】

【0257】

【表1-29】

【0258】

【表2-1】

【0259】

【表2-2】

【0260】

【表2-3】

【0261】

追加実施例
下に列挙されているものなどの本発明の範囲にある追加化合物は、単独でか、または当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、これらの実施例で例示されている方法を使用して、当業者により調製することができる。
２−｛２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−｛２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−７−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−７−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−７−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛４−フルオロ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−｛４−フルオロ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェノキシ｝−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［２−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−フルオロフェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−フルオロフェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛［７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛［７−フルオロ−３−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル］オキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛［５−フルオロ−８−メチル−８−（トリフルオロメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−２−イル］オキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［２−（２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−４−フルオロフェノキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［４−フルオロ−２−（トリメチルシリル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−フルオロフェノキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−｛［７−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−｛［７−フルオロ−３−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−｛［５−フルオロ−８−メチル−８−（トリフルオロメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−２−イル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛［７−フルオロ−３−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−｛［７−フルオロ−３−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛［７−フルオロ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−｛［７−フルオロ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛［７−フルオロ−３−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−｛［７−フルオロ−３−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛［７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−｛［７−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［２−（２−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−４−クロロフェノキシ）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［２−（２−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−４−フルオロフェノキシ）エチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−（２−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−４−クロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−（２−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル−４−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−クロロ−２−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−フルオロ−２−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［４−フルオロ−２−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−（２−｛４−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル］フェノキシ｝エチル）−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−［（１Ｓ）−２−｛４−フルオロ−２−［３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル］フェノキシ｝−１−メチルエチル］−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，３，３，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェノキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（７−クロロ−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，８−トリフルオロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，５−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，５−トリフルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（４，４，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（３，３，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，３，３，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（７−クロロ−２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，８−トリフルオロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，５−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，５−トリフルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（４，４，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（３，３，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（３，３，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，３，３，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（３，３−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（４，４−ジフルオロ−４Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（８，８−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（４，８，８−トリフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（３，３，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，３，３，７−ペンタフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（３，３−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（４，４−ジフルオロ−４Ｈ−クロメン−５−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（８，８−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（４，８，８−トリフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（７，７−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛（１Ｓ）−２−［（２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］−１−メチルエチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−｛２−［（２，２，４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
２−｛２−［（２，２−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）オキシ］エチル｝−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン；
ペンタフルオロ（５−フルオロ−２−｛２−［７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］エトキシ｝フェニル）硫黄；
ペンタフルオロ［５−フルオロ−２−（｛（２Ｓ）−２−［７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］硫黄；
ペンタフルオロ（２−｛２−［７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］エトキシ｝フェニル）硫黄；および
ペンタフルオロ［２−（｛（２Ｓ）−２−［７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］プロピル｝オキシ）フェニル］硫黄。

【0262】

ＥＬＩＳＡ読み出しによる細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
アミロイドベータタンパク質Ａβ（１〜４２）の産生を調節する化合物の能力を、ヒトＷＴ−ＡＰＰ過剰発現ＣＨＯ細胞を使用して決定した。細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２ベースの培地において９６ウェルの組織培養処理した透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ）中に２２，０００細胞／１００μＬウェルにてプレートし、３７℃において２４時間にわたってインキュベートした。試験するための化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で希釈し、ＩＣ_５０決定のための１１点半対数用量応答を達成した。化合物を、新鮮な培地に添加し、１％最終ＤＭＳＯを達成した。適切なビヒクルまたは阻害薬対照を、アッセイシグナルウィンドウについて、それぞれ、最小阻害値または最大阻害値を得るために対照ウェル中に個別に添加した後、プレートを、３７℃において約２４時間にわたってインキュベートした。この手順は、次に記載されているＥＬＩＳＡ検出ステップにおいてＡβ（１〜４２）レベルについて試験される各ウェル中の馴化培地を生成する。各ウェル中の残りの細胞培養物も、下に記載されているように細胞毒性について試験される。

【0263】

ＥＬＩＳＡアッセイプレートのコーティングを、黒色３８４−ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（登録商標）プレート（Ｎｕｎｃ）への０．１Ｍ ＮａＨＣＯ_３（ｐＨ９．０）中の（３μｇ／ｍＬ）における自社製のＡβ（１〜４２）特異抗体５０μＬ／ウェルの添加により開始させ、４℃において一晩にわたってインキュベートした。次いで、捕捉抗体を、ＥＬＩＳＡアッセイプレートから吸引し、プレートを、洗浄緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０）４×１００μＬで洗浄した。次いで、ブロッキング緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ７０３０））９０μＬ／ウェルを、プレートに添加した。周囲温度インキュベーションを、最低限２時間にわたって続けた。次いで、ブロッキング緩衝液を除去し、次いで、アッセイ緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ７０３０）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）２０μＬ／ウェルを添加した。この時点で、実験的馴化培地（上に記載されている）４０μＬを（二つ組で）、捕捉抗体を含有するブロックされたＥＬＩＳＡプレートのウェル内に移し、続いて、４℃において一晩にわたってインキュベートした。細胞毒性も、製造者の使用説明書に従って比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱ_{ｕｅｏｕｓ} Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により、Ａβ（１〜４２）アッセイのための馴化培地の除去後に、対応する残りの細胞において測定した。

【0264】

４℃におけるＥＬＩＳＡアッセイプレートの一晩にわたるインキュベーション後、非結合Ａβペプチドを、洗浄緩衝液による洗浄（４×１００μＬ）を介して除去した。ユーロピウム（Ｅｕ）標識した（カスタム標識、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）Ａβ（１〜１６）６ｅ１０モノクローナル抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ ＃ＳＩＧ−３９３２０）を、アッセイ緩衝液に添加した（１：１０，０００、２０ｕＭ ＥＤＴＡにてＥｕ−６ｅ１０ ５０μＬ／ウェル）。最低限２時間にわたる周囲温度におけるインキュベーションと、続く、洗浄緩衝液による洗浄（４×１００μＬ）後、Ｄｅｌｆｉａ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）３０μＬ／ウェルを添加した。１時間の周囲温度インキュベーション後、プレートを、標準ＤＥＬＦＩＡ ＴＲＦセッティングを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読んだ。阻害ＩＣ_５０決定を包含するデータ分析は、非線形回帰フィット分析（自社製ソフトウェア）および最大阻害対照および最小阻害対照についての適切なプレート平均値を使用して行った。

【0265】

【表3-1】

【0266】

【表3-2】

【0267】

【表3-3】