特許 5767586 （ヒドロキシアルキル）ピロール誘導体のアトロプ異性体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5767586

(24)【登録日】2015年6月26日

(45)【発行日】2015年8月19日

(54)【発明の名称】（ヒドロキシアルキル）ピロール誘導体のアトロプ異性体

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/34 20060101AFI20150730BHJP

   A61K 31/402 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 19/04 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 5/42 20060101ALI20150730BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20150730BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/34CSP

   A61K31/402

   A61P9/00

   A61P9/12

   A61P43/00 111

   A61P9/04

   A61P13/12

   A61P3/10

   A61P9/10 101

   A61P19/04

   A61P5/42

   A61P7/10

【請求項の数】29

【全頁数】33

(21)【出願番号】特願2011-531140(P2011-531140)

(86)(22)【出願日】2009年10月7日

(65)【公表番号】特表2012-505225(P2012-505225A)

(43)【公表日】2012年3月1日

(86)【国際出願番号】US2009059847

(87)【国際公開番号】WO2010042622

(87)【国際公開日】20100415

【審査請求日】2012年10月3日

(31)【優先権主張番号】61/103,715

(32)【優先日】2008年10月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】506024489

【氏名又は名称】エグゼリクシス， インコーポレイテッド

(73)【特許権者】

【識別番号】511084946

【氏名又は名称】第一三共株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100062409

【弁理士】

【氏名又は名称】安村 高明

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ナス， ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアムズ， マシュー

(72)【発明者】

【氏名】モーハン， ラジュ

(72)【発明者】

【氏名】マーティン， リチャード

(72)【発明者】

【氏名】ワン， ティー−リン

(72)【発明者】

【氏名】青木 一真

(72)【発明者】

【氏名】鶴岡 弘幸

(72)【発明者】

【氏名】林 法幸

(72)【発明者】

【氏名】本間 剛

【審査官】 瀬下 浩一

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５０８３０８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０７／３４

Ａ６１Ｋ ３１／４０

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／０４

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ ９／１２

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、

【化19】

そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩であって、
Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ^３は、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基を表し、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲノ基、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ３アルコキシル基を表す、一般式（Ｉ）のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物のアトロプ異性体または薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、メチル基である、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２が、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^２が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^３が、メチル基、クロロ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^３が、クロロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^３が、クロロ基またはトリフルオロメチル基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^４が、水素原子またはハロゲノ基である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^４が、水素原子、フルオロ基、またはクロロ基である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^５が、メチル基である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^６が、水素原子、クロロ基、またはメチル基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^６が、水素原子である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
である化合物、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項15】

１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
である化合物、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項16】

活性成分として、請求項１から１５のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、薬剤。

【請求項17】

活性成分として、請求項１から１５のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、心血管疾患のための予防薬または治療薬。

【請求項18】

活性成分として、請求項１から１５のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、高血圧症のための予防薬または治療薬。

【請求項19】

活性成分として、請求項１から１５のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、糖尿病性腎症のための予防薬または治療薬。

【請求項20】

請求項１から１５のいずれか一項に記載のアトロプ異性体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項21】

ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害するための組成物であって、阻害有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２０に記載の組成物を含む、組成物。

【請求項22】

前記受容体が、細胞中にある、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

前記細胞が、動物体内にある、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

前記動物が、ヒトである、請求項２３に記載の組成物。

【請求項25】

動物において、ミネラルコルチコイド受容体媒介病態または疾患を予防または治療するための組成物であって、有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２０に記載の組成物を含む、組成物。

【請求項26】

前記病態または疾患が、高血圧症、狭心症、急性冠症候群、鬱血性心不全、腎症、糖尿病性腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または浮腫である、請求項２５に記載の組成物。

【請求項27】

前記動物が、ヒトである、請求項２５または２６に記載の組成物。

【請求項28】

動物において、糖尿病性腎症を予防または治療するための組成物であって、有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２０に記載の組成物を含む、組成物。

【請求項29】

前記動物が、ヒトである、請求項２８に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

関連特許の相互参照
本願は、２００８年１０月８日に出願され、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる、米国暫定出願第６１／１０３，７１５号の利益を請求するものである。

【技術分野】

【0002】

本発明は、（ヒドロキシアルキル）ピロール誘導体、そのアトロプ異性体に関し、予防あるいは治療薬としてのそのような化合物に関し、高血圧症、狭心症、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、および原発性アルドステロン症の予防または治療のためのそれらの使用に関し、ならびに非常に優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を有するそのような化合物に関する。

【0003】

発明の開示
ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）（アルドステロン受容体）は、身体および血圧中の電解質平衡の制御において、重要な役割を果たすことが知られており（例えば、非特許文献１参照）、ステロイド構造を有するスピロノラクトンおよびエプレレノン等のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、高血圧症および心不全を治療するために有用であることが知られている。

【0004】

高血圧症は、心血管、心臓、および腎疾患発症の主要原因であるだけではなく、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、虚血性心疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、および多嚢胞性腎疾患等の他の機構によって生じるこれらの疾患の進行の危険因子でもある（非特許文献２）。

【0005】

腎不全では、慢性心不全の症例と同様に、いくつかの臨床試験において、ＡＣＥ阻害剤によるＲＡＡＳ連鎖反応の遮断は、腎疾患の制限に有益であることが実証されている（非特許文献３）。また、付随研究において、アルドステロン拮抗薬は、進行性腎疾患に典型的に認められる蛋白尿症および腎障害を軽減可能であって、ＡＣＥ阻害剤単独と比較して、さらなる治療的有用性をもたらすことも実証されている（非特許文献４）。

【0006】

現在、非ステロイド骨格を有するミネラルコルチコイド受容体拮抗薬として、特許文献１の論説に記載されている、ピロール誘導体が知られている。しかしながら、本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物のアトロプ異性体は、知られていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第２００６／０１２６４２号

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ、２６（１）：８−２０（２００２）

【非特許文献2】Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．， １４：２３９５−２４０１（２００３）

【非特許文献3】Ａｍ． Ｊ． Ｋｉｄ． Ｄｉｓ．， ３７（４）：６７７−６８８（２００１）

【非特許文献4】Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．， ３１ ：４５１−４５８（１９９８）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

心血管疾患のための優れた予防薬または治療薬を開発することを目的として、種々の（ヒドロキシアルキル）ピロール誘導体の薬理学的活性に関する広範な研究を行った結果、本発明者らは、一般式（Ｉ）によって表される化合物のアトロプ異性体が存在することと、アトロプ異性体のうちの１つは、他と比較して、ミネラルコルチコイド受容体拮抗作用（体外活性および体内活性）の持続性および薬効に非常に優れていることを見出した。さらに、アトロプ異性体のうちの１つは、溶解性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、および安全性等の観点から、優れた特性を有し、高血圧症、狭心症、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または心疾患等の疾患、より好ましくは、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、高血圧症等、特に好ましくは、高血圧症、および特に好ましくは、糖尿病性腎症のための薬剤として、好ましくは、予防薬または治療薬（特に、治療薬）として、有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）
一般式（Ｉ）のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、

【化19】

そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩であって、
Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ^３は、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基を表し、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲノ基、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ３アルコキシル基を表す、一般式（Ｉ）のミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
（項目２）
項目１に記載の化合物のアトロプ異性体または薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ^１が、メチル基である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^２が、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^２が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基である、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^３が、メチル基、クロロ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^３が、クロロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^３が、クロロ基またはトリフルオロメチル基である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^４が、水素原子またはハロゲノ基である、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^４が、水素原子、フルオロ基、またはクロロ基である、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^５が、メチル基である、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^６が、水素原子、クロロ基、またはメチル基である、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^６が、水素原子である、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
である化合物、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１５）
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
である化合物、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；そのアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは前記いずれかの薬学的に許容される塩。
（項目１６）
項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物のアトロプ異性体であって、前記化合物の他のアトロプ異性体と比較して、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を示す、アトロプ異性体。
（項目１７）
活性成分として、項目１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、薬剤。
（項目１８）
活性成分として、項目１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、心血管疾患のための予防薬または治療薬。
（項目１９）
活性成分として、項目１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、高血圧症のための予防薬または治療薬。
（項目２０）
活性成分として、項目１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体を含む、糖尿病性腎症のための予防薬または治療薬。
（項目２１）
項目１から１６のいずれか一項に記載のアトロプ異性体と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
（項目２２）
ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害する方法であって、前記ミネラルコルチコイド受容体を阻害有効量の項目１−１６のいずれか一項に記載の化合物または項目２１に記載の組成物と接触させること、を含む、方法。
（項目２３）
前記受容体が、細胞中にある、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記細胞が、動物体内にある、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記動物が、ヒトである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
動物において、ミネラルコルチコイド受容体媒介病態または疾患を予防または治療する方法であって、前記動物に有効量の項目１−１６のいずれか一項に記載の化合物または項目２１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目２７）
前記病態または疾患が、高血圧症、狭心症、急性冠症候群、鬱血性心不全、腎症、糖尿病性腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または浮腫である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記動物が、ヒトである、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
動物において、糖尿病性腎症を予防または治療する方法であって、前記動物に有効量の項目１−１６のいずれか一項に記載の化合物または項目２１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
（項目３０）
前記動物が、ヒトである、項目２９に記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明は、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を有する、一般式（Ｉ）によって表される化合物（そのアトロプ異性体を含む）、その医薬組成物（予防または治療薬（特に、治療薬）としての薬剤を含む）、ならびに高血圧症、狭心症、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または心疾患（より好ましくは、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、および高血圧症、特に好ましくは、高血圧症のため）の予防または治療のためのその使用を提供する。好ましい化合物／組成物は、その構造の他のアトロプ異性体と比較して、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を有する、本発明の化合物のアトロプ異性体から成る。

【0011】

すなわち、本発明は、
（１）：以下の一般式（Ｉ）によって表される、化合物、

【0012】

【化1】

【0013】

そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；上述のもののアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは上述のものの薬学的に許容される塩であって、
Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ^３は、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基を表し、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲノ基、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、
Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ３アルコキシル基を表す、
一般式（Ｉ）によって表される化合物、そのＮ−オキシド；そのジアステレオマー、ラセミ体、またはジアステレオマーに富んだ化合物；上述のもののアトロプ異性体、アトロプ異性体の等量混合物、またはアトロプ異性体に富んだ化合物；あるいは上述のものの薬学的に許容される塩を提供する。

【0014】

加えて、本発明は、
（２）：一般式（Ｉ）によって表される化合物のアトロプ異性体と、
（３）：Ｒ^１が、メチル基である、上述の（１）または（２）に記載の化合物と、
（４）：Ｒ^２が、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基である、上述の（１）から（３）のいずれか１つに記載の化合物と、
（５）：Ｒ^２が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基である、上述の（１）から（３）のいずれか１つに記載の化合物と、
（６）：Ｒ^３が、メチル基、クロロ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基である、上述の（１）から（５）のいずれか１つに記載の化合物と、
（７）：Ｒ^３が、クロロ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基である、上述の（１）から（５）のいずれか１つに記載の化合物と、
（８）：Ｒ^３が、クロロ基またはトリフルオロメチル基である、上述の（１）から（５）のいずれか１つに記載の化合物と、
（９）：Ｒ^４が、水素原子である、またはハロゲノ基である、上述の（１）から（８）のいずれか１つに記載の化合物と、
（１０）：Ｒ^４が、水素原子、フルオロ基、またはクロロ基である、上述の（１）から（８）のいずれか１つに記載の化合物と、
（１１）：Ｒ^５が、メチル基である、上述の（１）から（１０）のいずれか１つに記載の化合物と、
（１２）：Ｒ^６が、水素原子、クロロ基、またはメチル基である、上述の（１）から（１１）のいずれか１つに記載の化合物と、
（１３）：Ｒ^６が、水素原子である、上述の（１）から（１１）のいずれか１つに記載の化合物と、
を含む。

【0015】

さらに、本発明は、
（１４）：以下の化合物：
１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、
上述のもののいずれかのＮ−オキシド、アトロプ異性体、および上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と、
を提供する。

【0016】

加えて、本発明は、
（１５）：以下の化合物：
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと、
上述のもののいずれかのＮ−オキシド、アトロプ異性体、および上述のもののいずれかの薬学的に許容される塩と、
を提供する。

【0017】

さらに、本発明は、
（１６）：他のアトロプ異性体と比較して、高いミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を示す、上述の（１）から（１５）のいずれか１つに記載の化合物のアトロプ異性体のうちの１つ、
を提供する。

【0018】

加えて、本発明は、
（１７）：活性成分として、上述の（１）から（１６）のいずれか１つに記載のアトロプ異性体を含む、薬剤と、
（１８）：活性成分として、上述の（１）から（１６）のいずれか１つに記載のアトロプ異性体を含む、心血管疾患のための予防薬または治療薬と、
（１９）：活性成分として、上述の（１）から（１６）のいずれか１つに記載のアトロプ異性体を含む、高血圧症のための予防薬または治療薬と、
（２０）：活性成分として、上述の（１）から（１６）のいずれか１つに記載のアトロプ異性体を含む、糖尿病性腎症のための予防薬または治療薬と、
を提供する。

【0019】

さらに、本発明は、
（２１）：上述の（１）から（１６）のいずれか１つに記載のアトロプ異性体と、薬理学的／薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物、
を提供する。

【0020】

本発明の（ヒドロキシアルキル）ピロール誘導体のアトロプ異性体は、他と比較して、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を有するため、高血圧症、狭心症、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または心疾患等の疾患、より好ましくは、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、高血圧症等、特に好ましくは、高血圧症、特に好ましくは、糖尿病性腎症の予防または治療のための予防薬または治療薬（特に、治療薬）として有用である。

【0021】

同一構造を有する他のアトロプ異性体と比較して、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を有する、本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物のアトロプ異性体は、高経口吸収性、血漿濃度レベル、および長い血中半減期を示し、優れた薬理学的活性を呈する。加えて、そのような本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物のアトロプ異性体は、体内分布、血中半減期等の優れた体内動態／薬物動態を有し、腎臓および肝臓等の器官に対して毒性が低い。さらに、本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物のアトロプ異性体は、非常に安定である。例えば、７日間室温でメタノール中に、および４時間６０℃でアセトニトリル−フタル酸緩衝液中に放置した後も、ラセミ化は、観察されなかった。

【0022】

したがって、本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物のアトロプ異性体は、例えば、薬剤として有用であって、特に、種々の心血管疾患（好ましくは、高血圧症、狭心症、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、または心疾患）を予防または治療するための薬剤として有用である。

【0023】

定義
本明細書における置換基について、以下に説明する。

【0024】

（１）「ハロゲノ基」は、フルオロ基、クロロ基、およびブロモ基、好ましくは、フルオロ基ならびにクロロ基である。

【0025】

（２）「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、およびイソプロピル基、好ましくは、メチル基ならびにエチル基等の１つから３つの炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルキル基である。

【0026】

（３）「Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基」は、上述の「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」から構築される、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ基であって、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、およびイソプロポキシ基等の１つから３つの炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルコキシル基を表し、好ましくは、メトキシ基を表す。

【0027】

（４）「２−ヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ６アルキル基」は、直鎖または分岐鎖「Ｃ４−Ｃ６アルキル基」が、２−位において、１つのヒドロキシ基で置換される、基であって、例えば、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２−エチル−２−ヒドロキシブチル基、１−エチル−２−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシ−（３−メチル）ブチル基、２−ヒドロキシ−（３，３−ジメチル）ブチル基、２−ヒドロキシペンチル基、および２−ヒドロキシヘキシル基、好ましくは、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基が挙げられ得る。

【0028】

（５）「ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基」は、上述の「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」が、同一または異なる１つから５つのハロゲノ基で置換される、基であって、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−フルオロ−１−メチルエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、および３−フルオロプロピル基、好ましくは、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−フルオロプロピル基、ならびに２−フルオロ−１−メチルエチル基等が挙げられ得る。

【0029】

（６）「ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基」は、上述の「Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基」が、同一または異なる１つから５つのハロゲノ基で置換される、基であって、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、および３−フルオロプロポキシ基、好ましくは、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ得る。

【0030】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0031】

一般式（Ｉ）中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６について説明する。

【0032】

【化2】

【0033】

一般式（Ｉ）中のＲ^１は、
（ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
（ｂ）メチルまたはエチル、あるいは
（ｃ）メチル、を表す。

【0034】

一般式（Ｉ）中のＲ^２は、
（ａ）２−ヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ６アルキル、
（ｂ）２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、または
（ｃ）（１Ｒ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、を表す。

【0035】

一般式（Ｉ）中のＲ^３は、
（ａ）ハロゲノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシであって、ハロゲノ基として、クロロ基が、好ましく、Ｃ１−Ｃ３アルキル基として、メチル基が、好ましく、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基として、メトキシ基が、好ましく、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基として、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基が、好ましく、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基として、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基が、好ましく、
（ｂ）メチル、クロロ、ハロゲノメチル、またはハロゲノメトキシ、
（ｃ）クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシ、あるいは
（ｄ）クロロまたはトリフルオロメチル、を表す。

【0036】

一般式（Ｉ）中のＲ^４は、
（ａ）水素、ハロゲノ、またはＣ１−Ｃ３アルキル、あるいは
（ｂ）水素またはハロゲノ、を表す。

【0037】

一般式（Ｉ）中のＲ^５は、
（ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または
（ｂ）メチル、を表す。

【0038】

一般式（Ｉ）中のＲ^６は、
（ａ）水素、ハロゲノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシ、
（ｂ）水素、クロロ、またはメチル、あるいは
（ｃ）水素を表す。

【0039】

一般式（Ｉ）によって表される好ましい化合物として、
１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
またはＮ−オキシド、上述のいずれかのアトロプ異性体、あるいは上述のいずれかの薬学的に許容される塩、から成る群から選択される１つの化合物が挙げられ得る。上述のいずれかの４つの立体異性体の一対のアトロプ異性体のうち、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示すものが、より好ましい。

【0040】

一般式（Ｉ）によって表される好ましい化合物として、（表１）：

【0041】

【表1】

【0042】

Ｎ−オキシド、上述のいずれかのアトロプ異性体、および上述のいずれかの薬学的に許容される塩、を含む。上述のいずれかの４つの立体異性体の一対のアトロプ異性体のうち、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示すものが、より好ましい。

【0043】

さらに、一般式（Ｉ）によって表される好ましい化合物として、
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
Ｎ−オキシド、上述のいずれかのアトロプ異性体、および上述のいずれかの薬学的に許容される塩、を含む。アトロプ異性体のうち、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を示すものが、より好ましい。

【0044】

一般式（Ｉ）によって表される好ましい化合物として、（表２）：

【0045】

【表2】

【0046】

そのＮ−オキシド、上述のいずれかのアトロプ異性体、および上述のいずれかの薬学的に許容される塩、を含む。アトロプ異性体のうち、より強力なミネラルコルチコイド受容体拮抗薬活性を示すものが、より好ましい。

【0047】

ここでは、本明細書における「鬱血性心不全」として、「慢性心不全」および「ＣＨＦ（慢性心不全）」を含む。

【0048】

本明細書における「線維症」の特定の実施例として、心内膜線維症、血管線維症、腎線維症、および肝線維症が挙げられる。

【0049】

本明細書における用語「心疾患」とは、虚血性心疾患、心不全、心臓収縮機能障害、心臓拡張機能障害、心筋壊死、肺静脈鬱血、心房細動、心筋梗塞、心筋線維症、または慢性心不全を意味する。

【0050】

本明細書における用語「腎疾患」、または「腎臓疾患」、あるいは「腎症」として、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、多嚢胞性腎、非糖尿病性腎症、および慢性腎疾患を含む。

【0051】

以下、本発明の化（Ｉ）によって表される化合物の産生プロセスについて説明する。

【0052】

本発明の化（Ｉ）の化合物は、以下の［スキーム１］に示される方法によって産生可能である。

【0053】

【化3】

【0054】

化（Ｉ）の化合物は、以下の［スキーム１］に示される方法によって産生可能である。

【0055】

化（Ｉ）の化合物は、最初に、５−ブロモピロール（１）と、アリールボロン酸誘導体である、化合物（２）とのカップリング反応を介して、５−アリルピロールカルボン酸エステル誘導体（３）を調製し、その後、化合物（３）の加水分解によって産生可能である。次いで、酸塩化物である、化合物（５）を調製し、化合物（５）とアニリン（６）との縮合反応を行い、アミド誘導体である、化合物（７）を得、その後、化合物（７）のアルキル化を行なう。

【0056】

化（Ｉ）の化合物が、不斉炭素、軸不斉等から生じる光学異性体を有する場合、単一異性体は、必要に応じて、光学分離を行うことによって得ることが可能である。

【0057】

【化4】

【0058】

（上述の化学式中、Ｒ^１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ^２は、２−ヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ^３は、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ３アルコキシル基を表し、Ｒ^４は、水素原子、ハロゲノ基、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ^５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ^６は、水素原子、ハロゲノ基、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、またはＣ１−Ｃ３アルコキシル基を表し、Ｒ^７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、またはアリル基を表す。）
ブロモピロール誘導体である、化合物（１）と、アリールボロン酸誘導体（２）とのカップリング反応（クロスカップリング反応）の参考文献として、特許文献（ＷＯ２００６／０１２６４２）が、挙げられ得る。カップリング反応のための触媒として、一般的パラジウム試薬が使用可能であって、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が、好ましい。塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等が使用可能であって、炭酸ナトリウムが、好ましい。反応溶媒として、水、または塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン等の炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の不活性極性溶媒等が、単独であるいは溶媒混合物として使用可能であって、トルエンと水等の溶媒混合物が、好ましい。反応温度としては、０℃から溶媒の沸点の範囲であって、好ましくは、室温から溶媒の沸点の範囲である。反応時間としては、通常、約０．５時間から約２４時間である。

【0059】

ピロールカルボン酸エステル誘導体である、化合物（３）のアルカリ性加水分解と、加水分解後、アニリン誘導体である、化合物（６）またはその塩とのハロゲン化反応によって得られる、ピロールカルボン酸塩化物誘導体である、化合物（５）の縮合反応では、特許文献（ＷＯ２００６／０１２６４２）に記載の方法が、使用されるものとする。最初に、ピロールカルボン酸（４）の酸塩化物を得るための変換反応では、一般的ハロゲン化試薬が使用可能であって、好ましくは、塩化オキサリルである。化合物（５）と、アニリン誘導体である、化合物（６）との縮合反応では、塩基の存在下、この反応を行うことが好ましい。塩基として、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が、好ましい。該縮合反応のための溶媒として、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン等の炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の極性溶媒が、好ましい。反応温度としては、−２０℃から溶媒の沸点の範囲であって、好ましくは、室温から溶媒の沸点の範囲である。反応時間としては、通常、約２時間から約２４時間である。

【0060】

ピロールカルボン酸のアミド誘導体である、化合物（７）のアルキル化では、塩基性条件下で行われる、周知のアルキル化方法が、使用されてもよい。アルキル化試薬として、４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド、炭酸エステル誘導体等の環状硫酸エステル誘導体が使用可能であって、好ましくは、（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシドである［参考文献：Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ６６， ５１３−５２２（１９９３）］。塩基として、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が使用可能であって、好ましくは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。反応溶媒として、エタノール等のアルコール溶媒、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン等の炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の極性溶媒が使用可能であって、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。反応温度としては、−２０℃から溶媒の沸点の範囲であって、好ましくは、室温から溶媒の沸点の範囲である。反応時間としては、通常、約０．５時間から約２４時間である。

【0061】

【化5】

【0062】

（式中、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂは、１）同一または相互に異なり、メチル基またはエチル基を表す、あるいは２）Ｒ^２ａまたはＲ^２ｂの一方は、水素原子であって、他方は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基を表し、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、上述と同一を表す。）
アルコール誘導体である、化（Ｉ−ａ）の化合物は、最初に、市販または周知の方法によって合成可能である、アルキル化剤である環状硫酸エステル誘導体（２−１）を使用して、酸性触媒の存在下、硫酸エステル誘導体である、化合物（２−２）を調製し、次いで、化合物（２−２）を加水分解することによって、［スキーム２］に記載のように産生可能である。酸性触媒として、塩酸、硫酸、酢酸等が使用可能であって、好ましくは、塩酸である。溶媒として、水、エタノール等のアルコール溶媒、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン等の不活性炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性極性溶媒が使用可能であって、好ましくは、テトラヒドロフランである。反応温度としては、０℃から溶媒の沸点の範囲であって、好ましくは、室温から溶媒の沸点の範囲である。反応時間としては、通常、約０．５時間から約２４時間である。

【0063】

上述の化合物（Ｉ）に関して、ピロールとフェニルとの間の軸不斉から生じるアトロプ異性体、またはｓｐ３不斉炭素等から生じる光学異性体が存在する場合がある。アトロプ異性体の光学分離は、本質的に、ｓｐ３不斉炭素等から生じる鏡像異性体のものと同一である。例えば、直接分離は、キラルカラムを使用する高性能液体クロマトグラフィーによって行うことが可能である。キラルカラムとして、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、ＡＳ−Ｈ等が挙げられ得る。

【0064】

本発明におけるアトロプ異性体は、制約分子内回転から発生する、軸性または面性キラリティーに基づく、構造的異性体である。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、置換基としてＲ^３基を有するフェニル基と、立体障害のため置換されたピロール環とを接続する、化学結合の回転の制約から発生する軸不斉から生じる、２つのアトロプ異性体を有する。本発明のアトロプ異性体に関して、一般式（Ｉ）を有する化合物または一般式（Ｉ）の化合物が、不斉炭素等から発生する異性体を有する場合、そのような異性化合物のそれぞれに存在する、一対のアトロプ異性体のうちのいずれか一方を意味する。優れた薬理学的／薬物動態活性、安定性、体内動態、安全性等を備え、薬剤として好ましい特性を有する、アトロプ異性体が、好ましい。

【0065】

ここで、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に存在するアトロプ異性体のうち、優れたまたは好ましい薬理学的および／または薬物動態活性、安定性、体内動態、安全性等を有するアトロプ異性体から成り、薬剤として好ましい特性を有する。しかしながら、また、本発明は、主要成分として好ましい特性を有する、アトロプ異性体に富んだ化合物／組成物から成る、あるいはまた、そのような好ましい特性を実証する限り、任意の比率での他のアトロプ異性体との混合物も含む。優れたおよび／または好ましい特性を有する、アトロプ異性体に富んだ化合物／組成物では、そのような特性を有するアトロプ異性体は、他のアトロプ異性体より高濃度で存在する。好ましくは、好ましいアトロプ異性体は、同一構造のアトロプ異性体を、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％より多く含む。好ましい実施形態では、好ましいアトロプ異性体以外、同一構造のアトロプ異性体は、検出されない。

【0066】

上述の方法によって産生されるアトロプ異性体の分離および精製方法として、例えば、クロマトグラフィーを含むが、その方法は、それに限定されない。以下、クロマトグラフィーを使用する一般的光学分離方法の詳細について記載する。

【0067】

クロマトグラフィーを使用する光学分離方法では、糖等の誘導体と結合した不斉要素を組み込む固定相が、担体として使用される場合、クロマトグラフィーの滞留時間に違いが出てきて、それによって、分離を可能にする。本特性を利用することによって、直接分離が、キラルカラムを使用する高性能液体クロマトグラフィーによって行われることが可能である。キラルカラムは、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−ＲＨ（ＤＡＩＣＥＬ）等を含む。また、アトロプ異性体混合物の場合、標準的シリカゲルカラムが使用されてもよい。

【0068】

本発明のアトロプ異性体が、薬剤として使用される場合、上述の一般式（Ｉ）を有する化合物のアトロプ異性体は、そのまま（または、そのアトロプ異性体に富んだ組成物として）投与可能であるか、あるいはアトロプ異性体（または、アトロプ異性体に富んだ化合物／組成物）は、薬理学的に許容可能な適切な賦形剤、希釈剤等と混合され、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ等として、経口投与されるか、あるいは注射、坐薬、粘着製剤、または外用製剤として、非経口的に投与可能である。

【0069】

これらの調合薬は、賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯正剤、および希釈剤等の添加剤を使用することによって、周知の方法を通して産生される。

【0070】

また、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体を本発明の有効阻害量の化合物と接触することを含む、インビトロおよびインビボの両方において、ミネラルコルチコイド受容体活性を阻害する方法を含む。一好ましい実施形態では、該受容体は、細胞中にある。該細胞は、動物体内にあることが好ましく、好ましくは、ヒトの体内にあることが好ましい。そのような方法は、任意の治療効果とは関係なく、インビトロおよびインビボでの生物学的プロセスにおけるミネラルコルチコイド受容体の役割を研究するために有用である。

【0071】

また、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体媒介病態または疾患を予防または治療する方法を含む。そのような病態または疾患として、例えば、高血圧症、狭心症、急性冠症候群、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、原発性アルドステロン症、および浮腫を含む。この予防および／または治療の方法は、動物（好ましくは、ヒト）に本発明の有効量の化合物（単独または医薬組成物として）を投与することを含む。本明細書で使用されるように、「治療」とは、治癒および緩和の両方を包含する。

【0072】

その投与量は、症状、年齢等に応じて変動するが、ヒトの成人への経口投与の場合の用量は、下限として投与量あたり０．０２ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ）から上限として投与量あたり１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇ）であって、非経口投与の場合の用量は、下限として投与量あたり０．００２ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ）から上限として投与量あたり１０ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ）であって、投与量は、症状に応じて、１日あたり１時間から６時間、投与可能である。

【0073】

好ましい薬理学的および／または薬物動態活性を有する、本発明の化合物のアトロプ異性体は、本明細書に説明されるおよび／または当業者に周知の方法を使用して、規定通りに判定および同定可能である。

【0074】

本明細書に参照される刊行物（特許および非特許）はすべて、参照することによって本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【0075】

実施例
以下、実施例および試験実施例を参照して、本発明を具体的に説明するが、しかしながら、本発明は、これらにいかようにも限定されるものではない。

【0076】

ここで、実施例中の記号「ＮＭＲ」と「ＭＳ」は、それぞれ、「核磁気共鳴」および「質量分析」とを意味する。クロマトグラフィーを使用する分離および精製の部分に記載される溶出のための溶媒の比率は、別途注記されない限り、体積比を指す。「ＮＭＲ」とは、別途注記されない限り、１Ｈ−ＮＭＲを意味し、括弧の中の内容は、測定のための溶媒を示し、全例に対して、内部標準物質として、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を使用した。さらに、「Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ＲＡＴＩＯＮＡＬ ＦＯＲＭＵＬＡ」と「ｒｅｑｕｉｒｅｄ」は、それぞれ、元素分析および高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）のための計算値を意味し、測定値は、「ｆｏｕｎｄ」の後に得られる。加えて、高性能液体クロマトグラフィーでは、分析および精製は、以下の条件を使用して行った。

【0077】

分析ＨＰＬＣ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム（ＬＣ−１０ＡＤＶＰ／ＳＣＬ−１０ＡＶＰ／ＳＰＤ−Ｍ１０ＡＶＰ／ＣＴＯ１０ＡＣＶＰ／ＤＧＵ１２Ａ）；
オーブン：４０℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）。
分取ＨＰＬＣ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム（ＬＣ−８Ａ／ＳＣＬ−１０ＡＶＰ／ＳＩＬ−１０ＡＰ／ＳＰＤ−１０ＡＶＰ／ＦＲＣ−１０Ａ）；
オーブン：室温、流速：２０ｍＬ／分、検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）。

【0078】

（実施例１）
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド

【0079】

【化6】

【0080】

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（０．５３Ｌ）中、４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２８ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ_２下、３０分間、室温で撹拌した。無水ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中、（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（１５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、２．０時間、７０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（０．１４Ｌ）を添加し、回転蒸発機で濃縮した。本残留物に、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４０ｍｌ）および５Ｎ ＨＣｌ（０．１４Ｌ）を添加し、９０分間、６０℃で撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ＮａＨＣＯ_３および塩水で飽和し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル、９：１から１：１）、白色固体（２２．５ｇ、６９％）として、表題化合物のアトロプ異性体混合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．９２−７．８７（２Ｈ、ｍ）、７．８６−７．７５（３．５Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．６８−７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．４７（０．５Ｈ、ｓ）、７．３８−７．２９（１Ｈ、ｍ）、４．０９−４．０１（０．５Ｈ、ｍ）、３．８５−３．７５（０．５Ｈ、ｍ）、３．５９−３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．７５−１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．４２（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３４（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１１（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．０３（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
滞留時間：５．８分（異性体Ａ）、７．０分（異性体Ｂ）
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
表題化合物のアトロプ異性体混合物（５．１０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１から１：９）によって分離し、白色固体として、アトロプ異性体のうちの１つ（異性体Ａ、９００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を得た。

【0081】

実施例１−異性体Ａ
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８５−７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．６８−７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８５−３．７５（１Ｈ、ｍ）、３．５８−３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．５８−１．５０（１Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ４９５．１５６５、ｆｏｕｎｄ ４９５．１５７０。
滞留時間：５．８分
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
表題化合物のアトロプ異性体（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（ヘキサン：酢酸エチル、１：１から１：９）白色固体として、別の異性体（異性体Ｂ、０．２６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。

【0082】

実施例１−異性体Ｂ
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８４−７．８０（３Ｈ、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．６８−７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．０９−４．００（１Ｈ、ｍ）、３．５４−３．４４（１Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ４９５．１５６５、ｆｏｕｎｄ ４９５．１５５６。
滞留時間：７．０分
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
（実施例２）
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
メチル５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の調製

【0083】

【化7】

【0084】

トルエン／水（１０：１、１０ｍｌ）中、メチル５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．６１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（９６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、１．５時間、１１０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１から１：３）によって精製し、淡黄色固体として、表題化合物（０．２３ｍｇ、６２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：８．３５−８．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．２Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．７、８．２Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）。

【0085】

５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の調製

【0086】

【化8】

【0087】

メタノール（４．０ｍｌ）中、メチル５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｍｌ）を添加し、２．０時間、８０℃で混合物を撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（８．０ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１から１：９）によって精製し、白色固体として、表題化合物（２１１ｍｇ、９６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．６２（１Ｈ、ｓ）、１１．３４（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．２Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．５、８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８、８．６Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１．９３（３Ｈ、ｓ）。

【0088】

５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの調製

【0089】

【化9】

【0090】

ジクロロメタン（６０ｍｌ）中、５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（７．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（５．１ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）を添加した。２．０時間、混合物を室温で撹拌し、その後、溶媒を回転蒸発機から除去した。本茶色残留物に、４−（メタンスルホニル）塩酸アニリン（５．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１４ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。２．０時間、室温でこの溶液を撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に、２Ｎ ＨＣｌ（８０ｍｌ）および水（８０ｍｌ）を添加し、３０分間、結果として得られた懸濁液を撹拌した。固体を濾過し、水およびジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）で洗浄し、白色固体として、表題化合物（１１ｇ、９０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．４０（１Ｈ、ｓ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）、７．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６５−７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．５４−７．４７（１Ｈ、ｍ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、２．００（３Ｈ、ｓ）。

【0091】

５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド

【0092】

【化10】

【0093】

無水ＤＭＡ（１６０ｍｌ）中、５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、３０分間、Ｎ_２下、室温で撹拌した。無水ＤＭＡ（２０ｍｌ）中、（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（１２ｇ、７８ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、２．０時間、７０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（８０ｍｌ）を添加し、回転蒸発機で濃縮した。本残留物に、無水ＴＨＦ（０．１２Ｌ）および５Ｎ ＨＣｌ（０．１４Ｌ）を添加し、８０分間、６０℃で撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル、１：２、）によって精製し、淡黄色固体として、表題化合物のアトロプ異性体混合物（１４．３ｇ、５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
滞留時間：５．５分（異性体Ａ）、８．３分（異性体Ｂ）
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
上述と同様に、表題化合物のラセミ混合物を同一開始材料（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）から合成後、抽出後の結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：７から２：８）によって精製し、それぞれ、アトロプ異性体異性体Ａ（９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および異性体Ｂ（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。

【0094】

実施例２−異性体Ａ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８５−７．７７（３Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．３７−７．３３（２Ｈ、ｍ）、３．８４−３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．５７−３．４８（１Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ５１３．１４７１、ｆｏｕｎｄ ５１３．１４８２．
滞留時間：５．５分
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
実施例２−異性体Ｂ
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．３Ｈｚ）、７．３９−７．２３（２Ｈ、ｍ）、４．１０−４．００（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）、１．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ５１３．１４７１、ｆｏｕｎｄ ５１３．１４６６．
滞留時間：８．３分
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
（実施例３）
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
メチル５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の調製

【0095】

【化11】

【0096】

トルエン／水（９：１、１０ｍｌ）中、メチル５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．９０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．６４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、２．０時間、Ｎ_２下、１１０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、淡黄色固体として、表題化合物（０．４１ｇ、６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の調製

【0097】

【化12】

【0098】

メタノール（５．０ｍｌ）中、メチル５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（５．０ｍｌ）を添加し、３．０時間、８０℃で混合物を撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、蟻酸（３．０ｍｌ）を添加した。この混合物を回転蒸発機で濃縮した。残留物に、水を添加し、完全に粉砕した。固体を濾過および乾燥させ、茶色固体として、表題化合物（０．３７ｇ、９３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）、７．６６−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）。

【0099】

５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの調製

【0100】

【化13】

【0101】

ジクロロメタン（５．０ｍｌ）中、５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．３ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。１．０時間、混合物を室温で撹拌し、その後、溶媒を回転蒸発機から除去した。本茶色残留物に、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）、４−（メタンスルホニル）塩酸アニリン（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８１ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。３．０時間、この溶液を室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機で濃縮した。残留物に、ＩＰＥを添加し、完全に粉砕した。固体を濾過し、表題化合物（０．２４ｇ、４４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．３９（１Ｈ、ｓ）、９．９２（１Ｈ、ｓ）、７．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．８７−７．７９（３Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）。

【0102】

５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド

【0103】

【化14】

【0104】

無水ＤＭＡ（２３４ｍｌ）中、５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（２１ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、３０分間、Ｎ_２下、室温で撹拌した。無水ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（１１ｇ、７０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、２．０時間、７０℃で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加し、回転蒸発機で濃縮した。本残留物に、無水ＴＨＦ（１２０ｍｌ）および５Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍｌ）を添加し、９０分間、６０℃で撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１から１：９）によって精製し、白色固体として、表題化合物のアトロプ異性体混合物（１０．９ｇ、４４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．９４−７．８６（２Ｈ、ｍ）、７．８５−７．７９（３Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．７３（０．５Ｈ、ｓ）、７．６６−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．４７（０．５Ｈ、ｓ）、７．３４−７．２４（１Ｈ、ｍ）、４．１０−４．００（０．５Ｈ、ｍ）、３．８３−３．７３（０．５Ｈ、ｍ）、３．５８−３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．７４−１．５８（１Ｈ、ｍ）、１．４２（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３３（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．１３（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０４（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
滞留時間：５．１分（異性体Ａ）、５．７分（異性体Ｂ）
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
上述から得られたアトロプ異性体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１：１から１：９）によって分離し、異性体Ａおよび異性体Ｂを得た。

【0105】

実施例３−異性体Ａ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８４−７．７９（３Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．２Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８３−３．７５（１Ｈ、ｍ）、３．５７−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｓ）、１．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ５２９．１１７６、ｆｏｕｎｄ ５２９．１１９２．
滞留時間：５．１分
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
実施例３−異性体Ｂ
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．９３（１Ｈ、ｓ）、８．０２−７．９４（４Ｈ、ｍ）、７．８９−７．８２（３Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８６−３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．３５−３．２７（１Ｈ、ｍ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、１．９２（３Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２５ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ５２９．１１７６、ｆｏｕｎｄ ５２９．１１７９．
滞留時間：５．７分
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
（実施例４）
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の調製

【0106】

【化15】

【0107】

トルエン／水（１０：１、２５ｍｌ）中、メチル５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．６３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．９１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、９．０時間、Ｎ_２下、１１０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、６：１から１：１）によって精製し、白色固体として、表題化合物（６３４ｍｇ、８４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：８．５０−８．２０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．６Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．７、８．２Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）。

【0108】

５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の調製

【0109】

【化16】

【0110】

メタノール（１０ｍｌ）中、メチル５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．６４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、４．０時間、８０℃で混合物を撹拌した。反応混合物を回転蒸発機で濃縮した。残留物に、水を添加し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。結果として得られた溶液を濃縮ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機で濃縮し、茶色固体として、表題化合物（６１０ｍｇ、ｑｕａｎｔ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．６７（１Ｈ、ｓ）、１１．４３（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．６Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．７、８．６Ｈｚ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）。

【0111】

５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの調製

【0112】

【化17】

【0113】

ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．４１ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。２．０時間、混合物を室温で撹拌し、その後、溶媒を回転蒸発機から除去した。本茶色残留物に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）、４−（メタンスルホニル）塩酸アニリン（４９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．６ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間、この溶液を室温で撹拌した。反応混合物を回転蒸発機で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）を残留物に添加した。固体を濾過し、２Ｎ ＨＣｌ、水、およびＩＰＥで洗浄し、茶色固体として、表題化合物（８１２ｍｇ、８４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．４９（１Ｈ、ｓ）、９．９４（１Ｈ、ｓ）、８．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．６Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．７、８．６Ｈｚ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）。

【0114】

５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの調製

【0115】

【化18】

【0116】

無水ＤＭＡ（８．０ｍｌ）中、５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間、Ｎ_２下、室温で撹拌した。無水ＤＭＡ（２．０ｍｌ）中、（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（０．２８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、２．０時間、７０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を添加し、回転蒸発機で濃縮した。本残留物に、無水ＴＨＦ（４．０ｍｌ）および５Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍｌ）を添加し、８０分間、６０℃で撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発機で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：７から２：８）によって精製し、白色固体として、表題化合物のアトロプ異性体混合物（０．２９ｇ、５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
滞留時間：７．０分（異性体Ａ）、１０．４分（異性体Ｂ）
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
上述から得られたアトロプ異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）、溶離剤：ヘキサン−エタノール（７０：３０、ｖ／ｖ）］によって分離し、異性体Ａおよび異性体Ｂを得た。

【0117】

実施例４−異性体Ａ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．３１−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．７、８．２Ｈｚ）、３．８０−３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．６７−３．５７（１Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）、１．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＦＮ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ４７９．１２０８、ｆｏｕｎｄ ４７９．１１９４
滞留時間：７．０分
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］
実施例４−異性体Ｂ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．７、８．２Ｈｚ）、４．００−３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．６９−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）、１．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２５ＣｌＦＮ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｍ／ｚ４７９．１２０８、ｆｏｕｎｄ ４７９．１２０７
滞留時間：１０．４分
キラルＨＰＬＣ条件：ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）
溶離剤：ヘキサン−ＥｔＯＨ［７０：３０（ｖ／ｖ）、無勾配］。

【0118】

以下の試験実施例では、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドが、最も好適な比較化合物として、従来技術（ＷＯ２００６／０１２６４２）に記載の化合物から選択され、使用された。

【0119】

（試験実施例１）
酵母転写因子ＧＡＬ４（アミノ末端における１４７のアミノ酸に相当）のＤＮＡ結合ドメインに結合した、ヒトミネラルコルチコイド受容体（ｈＭＲ、ＮＭ＿０００９０１）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ、カルボキシ末端における約３０８のアミノ酸に相当）を有する、ＧＡＬ４−ｈＭＲ受容体を発現するプラスミドｐＭ−ｈＭＲ−ＬＢＤを調製した。レポーターアッセイを、ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに結合する配列（ＵＡＳ配列）を有する、ルシフェラーゼ遺伝子を含む、レポータープラスミド（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ ＣＬＯＮＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ、ｐＦＲ−Ｌｕｃ等）を使用して行った。

【0120】

上述で得られたプラスミドｐＭ−ｈＭＲ−ＬＢＤおよびレポータープラスミドを、リポフェクションによって、ヒト胎児の腎細胞株ＨＥＫ２９３に遺伝子導入した。翌日、トリプシン処理によって細胞を採取し、活性炭によって処理された５％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地とともに、１ウェルあたり９５マイクロリットルの量として、白色９６−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に分注した。

【0121】

所定の濃度で、ジメチルスルホキシド中に溶解することによって、試験化合物を使用し、最終濃度が０．１％となるように、培地で好適に希釈された試験化合物を白色９６−ウェルプレート上の細胞に添加した。試験化合物を添加する際、１ｎＭのアルドステロンを加えた。対照群１のウェル群は、ジメチルスルホキシドが添加され、対照群２のウェル群は、１ｎＭのアルドステロンが添加された。添加後、一晩、培養した。

【0122】

翌日、培地を除去し、次いで、添付に従って、ルシフェラーゼ基質（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．）を調製し、５０マイクロリットルずつ、各ウェルに添加した。約３０分間、撹拌し、Ａｎａｌｙｓｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、各ウェルの発光量を測定し、ルシフェラーゼ活性を得た。試験化合物添加群の量のそれぞれに対して、対照群１のルシフェラーゼ活性値が、０％として得られ、対照群２のルシフェラーゼ活性値が、１００％として得られた時の相対的ルシフェラーゼ活性値をプロットしたグラフを作成した。グラフから、最大値を示す試験化合物の濃度をＩｍａｘ（％）として計算し、Ｉｍａｘ／２を示す濃度をＩＣｍａｘ５０（ｎＭ）として計算した。ＩＣｍａｘ５０値を表１に示す。

【0123】

（結果）
本発明のアトロプ異性体に関する、以下の（表３）に示されるように、アトロプ異性体のうちの１つのみが、対応するアトロプ異性体混合物と比較して、強力な活性を有し、有意なミネラルコルチコイド受容体拮抗作用を示した。

【0124】

【表3】

【0125】

（試験実施例２）
カニクイザル（オス）を使用して、試験化合物の投与前日から空腹状態とした。

【0126】

投与試料は、用量が、３ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇとなるように、０．５％ＭＣ（メチルセルロース）溶液を試験化合物に添加することによって調製した。投与試料はそれぞれ、チューブを使用して、カニクイザルの胃内に投与した。試料投与後、約５ｍｌの０．５％ＭＣを投与した。投与試料のそれぞれに対して、２匹のカニクイザルの群に投与した。

【0127】

採血に関しては、投与前と、投与３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後、および４８時間後に、ヘパリンで処理したガラス注射器を使用して、大腿静脈から約０．５ｍｌの血液を採血することによって行った。血液を遠心分離させ（１，７００×ｇ、１５分、４℃）、血漿を得た。血漿は、事前処理まで、冷凍庫（−２０℃）で保管した。

【0128】

標準溶液および内部標準（「ＩＳ」）溶液の調製：試験化合物はそれぞれ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中に溶解し、各１０ｍＭの溶液を調製した。化合物溶液はそれぞれ、アセトニトリルで希釈し、このようにして、標準的溶液を調製した。さらに、ニフルム酸（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ．）を、２ｍＭの濃度で、ＤＭＳＯ中に溶解し、その後、アセトニトリルで希釈し、２μＭのＩＳ溶液を調製した。

【0129】

血漿試料の事前処理：２０μＬの血漿試料を採取し、次いで、２５μＬの精製水、１００μＬのアセトニトリル、および１００μＬのメタノールを添加した。較正曲線の調製のため、２５μＬの精製水、２０μＬの各標準溶液（アセトニトリル溶液）、８０μＬのアセトニトリル、および１００μＬのメタノールを、２０μＬの空の血漿に添加した。４０μＬのアセトニトリル溶液のＩＳを、試料すべてに添加し、次いで、それらの試料を撹拌し、Ｃａｐｔｉｖａフィルタープレート（Ｖａｒｉａｎ， Ｉｎｃ．）を使用した吸引によって濾過し、次いで、濾液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のための試料として使用した。

【0130】

試験化合物の定量分析：各試験化合物に対して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法によって、血漿中の濃度を分析した。
［ＨＰＬＣ分析条件］
ＨＰＬＣ：ＷＡＴＥＲＳ ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ８、内径２．０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
移動相：Ａ＝５ｍＭ含水酢酸アンモニウム溶液、Ｂ＝アセトニトリル
［ＭＳ／ＭＳ分析条件］
ＭＳ：Ｑｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ ＡＰＩ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
イオン化方法：Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（「ＥＳＩ」）
イオン化モード：陽
検出モード：ＭＲＭ
分析：薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（Ｖｅｒ． ４．０．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、血漿中の薬物のそれぞれの濃度から計算した。ここでは、非コンパートメントモデルを、パラメータ計算のためのモデルとして使用した。

【0131】

（結果）
（表４）に示されるように、以下に列挙される比較化合物と実施例化合物の評価の結果は、試験実施例１に記載の高活性を有するアトロプ異性体が、ラセミ形態にある比較化合物と比較して、非常に高濃度を示すことを明らかにした。

【0132】

【表4】

【0133】

（産業上の利用可能性）
本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物のアトロプ異性体は、特に、優れたミネラルコルチコイド受容体拮抗作用、降圧作用、血管拡張作用、心臓保護作用、腎症阻害作用、抗動脈硬化作用、および利尿作用等の薬理学的活性を示し、安全性が高いため、高血圧症、狭心症、急性冠動脈症候群、鬱血性心不全、糖尿病性腎症を含む腎症、動脈硬化症、脳梗塞、線維症、および原発性アルドステロン症のための予防薬または治療薬として有用である。