特許 5769714 ニトロキシドラジカル化合物を反応触媒とする新規ザンドマイヤー様反応成績体の製造法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5769714

(24)【登録日】2015年7月3日

(45)【発行日】2015年8月26日

(54)【発明の名称】ニトロキシドラジカル化合物を反応触媒とする新規ザンドマイヤー様反応成績体の製造法

(51)【国際特許分類】

   C07C 201/12 20060101AFI20150806BHJP

   C07C 205/12 20060101ALI20150806BHJP

   C07C 253/30 20060101ALI20150806BHJP

   C07C 255/50 20060101ALI20150806BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20150806BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20150806BHJP

   A61K 31/444 20060101ALN20150806BHJP

   A61P 7/02 20060101ALN20150806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20150806BHJP

【ＦＩ】

   C07C201/12

   C07C205/12

   C07C253/30

   C07C255/50

   C07D513/04 343

   !C07B61/00 300

   !A61K31/444

   !A61P7/02

   !A61P43/00 111

【請求項の数】25

【全頁数】59

(21)【出願番号】特願2012-527706(P2012-527706)

(86)(22)【出願日】2011年7月29日

(86)【国際出願番号】JP2011067408

(87)【国際公開番号】WO2012017932

(87)【国際公開日】20120209

【審査請求日】2014年1月20日

(31)【優先権主張番号】特願2010-175251(P2010-175251)

(32)【優先日】2010年8月4日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2010-175250(P2010-175250)

(32)【優先日】2010年8月4日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】307010166

【氏名又は名称】第一三共株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100146581

【弁理士】

【氏名又は名称】石橋 公樹

(74)【代理人】

【識別番号】100113583

【弁理士】

【氏名又は名称】北野 範子

(74)【代理人】

【識別番号】100153039

【弁理士】

【氏名又は名称】今村 真有

(74)【代理人】

【識別番号】100161160

【弁理士】

【氏名又は名称】竹元 利泰

(74)【代理人】

【識別番号】100164460

【弁理士】

【氏名又は名称】児玉 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100119622

【弁理士】

【氏名又は名称】金原 玲子

(72)【発明者】

【氏名】川波 光太郎

【審査官】 品川 陽子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００７−１０６７５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第０１６８３８００（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１１４５８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０９９０８７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開昭６１−２０５２３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−００３４１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６３−１８８６３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−２１９６６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 J. Org. Chem.，１９５３年，p.534-551

【文献】 Tetrahedron，２０１０年，66，p.7418-7422

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２０１／１２

Ｃ０７Ｃ ２５３／３０

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（３）

【化1】

（式中、下記式（４）

【化2】

で表される環Ａは、芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群αから選ばれる、同一又は異なった、１〜５個の基を置換基として有していてもよい）を示し、
置換基群αは、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群を示し；
Ｘ⁻は、ジアゾニウム塩のカウンターアニオンを示し；
ジアゾニオ基は、環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示す。）
で表される芳香族ジアゾニウム塩から、下記式（１）

【化3】

（式中、置換基Ｙは、ジアゾニオ基に置き換わった置換基として、ハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子、又はアリールオキシ基である置換基を示し、該置換基Ｙは環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａは前記と同じものを示す。）
で表されるジアゾニオ基の置換位置に置換基Ｙが導入された、芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
下記式（２）

【化4】

（式中、アミノ基は環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａは上記と同じものを示す。）
で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を、溶媒中で、
硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸、又はヘキサフルオロリン酸から選択されるいずれかのブレンステッド酸、
塩化水素、臭化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、又はヒドロキシアリール誘導体から選択されるいずれかの置換基Ｙの配給源、
及び、
３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン １−オキシル；
４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシル；
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
３−（マレイミドメチル）−プロキシル；
Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）マレイミド；
及び
１−メチル−２−アザアダマンタン Ｎ−オキシル；
からなる群より選ばれる１種又は２種以上であるニトロキシドラジカル化合物の存在下、亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩であるジアゾ化試薬と処理することを特徴とする、式（３）で表される芳香族ジアゾニウム塩を経由する、式（１）で表される芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。

【請求項2】

置換基Ｙが、ハロゲノ基、シアノ基、又は水酸基である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

置換基Ｙの配給源が、塩化水素、又は臭化水素である、請求項１又は２に記載の製造方法。

【請求項4】

溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ８アルコール系溶媒、Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒、及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる１種又は２種以上の溶媒である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項5】

芳香族ジアゾニウム塩のカウンターアニオンであるＸ⁻が、クロリド、ブロミド、スルホナート、ニトラート、ペルクロラート、テトラフルオロボラート、又はヘキサフルオロホスファートである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項6】

下記式（４）

【化5】

で表される環Ａである芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群αから選ばれる、同一又は異なった、１〜５個の基を置換基として有していてもよい）が、
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
置換基群αが、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項7】

ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物又はその塩に対し、化学量論的に０．０１〜０．５モル当量の範囲である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項8】

下記の式（２１）

【化6】

（式中、Ｙ^２０はハロゲノ基を示し、該ハロゲノ基は環Aａを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；
下記式（２４）

【化7】

で表される環Ａａは、芳香族炭化水素環及び芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群α’から選ばれる、同一又は異なった、１〜５個の基を置換基として有していてもよい）を示し、
置換基群α’は、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群からなる群を示す。）
で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
［第１工程］：
ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物（３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン １−オキシル；
４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシル；
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
３−（マレイミドメチル）−プロキシル；
Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）マレイミド；
及び
１−メチル−２−アザアダマンタン Ｎ−オキシル；
からなる群より選ばれる１種又は２種以上である）を添加して溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記の式（２２）

【化8】

（式中、アミノ基は環Aａを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａａは上記と同じものを示す。）
で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の水溶液、及び（ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩であるジアゾ化試薬の水溶液、
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式（２１）で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。

【請求項9】

下記式（２４）

【化9】

で表される環Ａａである芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群α’から選ばれる、同一又は異なった、１〜５個の基を置換基として有していてもよい）が、
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
置換基群α’が、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群
である、請求項８に記載の製造方法。

【請求項10】

ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に対し、化学量論的に０．０１〜０．５モル当量の範囲である、請求項８又は９に記載の製造方法。

【請求項11】

下記の式（１１）

【化10】

（式中、Ｘ^１０はハロゲノ基を示す。）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
［第１工程］：
ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物（３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン １−オキシル；
４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシル；
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
３−（マレイミドメチル）−プロキシル；
Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）マレイミド；
及び
１−メチル−２−アザアダマンタン Ｎ−オキシル；
からなる群より選ばれる１種又は２種以上である）を添加して溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記の式（１２）

【化11】

で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の水溶液、及び（ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩であるジアゾ化試薬の水溶液、
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式（１１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。

【請求項12】

ハロゲノ基が、臭素原子である、請求項１１に記載の製造方法。

【請求項13】

式（１２）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、式（１２）で表される化合物の臭化水素酸塩である、請求項１１又は１２に記載の製造方法。

【請求項14】

式（１２）で表される化合物の臭化水素酸塩が、下記式（１２ａ）

【化12】

で表される２臭化水素酸塩の化合物、又はその塩の水和物である、請求項１３に記載の製造方法。

【請求項15】

（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程が、２〜１０時間の範囲で同時に添加するものである、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項16】

同時に添加する工程が、（ａ）及び（ｂ）の添加時間の終了のずれとして１時間以内である、請求項１５に記載の製造方法。

【請求項17】

［第２工程］を、不活性ガス雰囲気下で行う、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の製造方法。

【請求項18】

不活性ガスが、窒素又はアルゴンである、請求項１７に記載の製造方法。

【請求項19】

下記式（１１ｂ）

【化13】

で表される化合物の製造方法であって、
［第１工程］：
臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物（３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン １−オキシル；
４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシル；
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
３−（マレイミドメチル）−プロキシル；
Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）マレイミド；
及び
１−メチル−２−アザアダマンタン Ｎ−オキシル；
からなる群より選ばれる１種又は２種以上である）を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記式（１２ａ）

【化14】

で表される化合物、又はその塩の水和物の水溶液、及び
（ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液、
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程；
引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、ｐ―トルエンスルホン酸で処理して式（１１ｂ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（１１ｂ）で表される化合物の製造方法。

【請求項20】

請求項１１に記載の製造方法によって下記式（１１）

【化15】

（式中、Ｘ^１０はハロゲノ基を示す。）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造して、該化合物を使用して、
下記式（１３）

【化16】

で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造することを特徴とする、式（１１）で表される化合物、又はその塩の使用方法。

【請求項21】

下記式（１３ａ）

【化17】

で表される化合物の製造方法であって、
［第１工程］：
臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物（３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン １−オキシル；
４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシル；
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
３−（マレイミドメチル）−プロキシル；
Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）マレイミド；
及び
１−メチル−２−アザアダマンタン Ｎ−オキシル；
からなる群より選ばれる１種又は２種以上である）を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記式（１２ａ）

【化18】

で表される化合物、又はその水和物の水溶液、及び
（ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液；
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含むのを特徴とし、
引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、ｐ―トルエンスルホン酸で処理して下記式（１１ａ）

【化19】

で表される化合物を得る工程；及び
式（１１ａ）で表される化合物を、アルカリ中和後、アルキル リチウム及び炭酸ガスと処理し、さらに塩酸で処理して式（１３ａ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（１３ａ）で表される化合物の製造方法。

【請求項22】

アルキル リチウムが、ｎ−ブチル リチウムである、請求項２１に記載の製造方法。

【請求項23】

ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、化合物（１２）に対して、化学量論的に０．０１〜０．５モル当量の範囲である、請求項１１〜２２のいずれか１項に記載の製造方法
。

【請求項24】

請求項２１に記載の製造方法によって化合物（１３ａ）を製造して、該化合物を使用することを特徴とする、下記式（Ｅ−ａ）

【化20】

で表される化合物の製造方法。

【請求項25】

請求項２１に記載の製造方法によって化合物（１３ａ）を製造して、該化合物を使用することを特徴とする、下記式（Ｅ−ａ）

【化21】

で表される化合物の製造方法であって、
下記式（１７）

【化22】

（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物のＢｏｃ基を脱保護した後、塩基の存在下に、下記式（１３ａ）

【化23】

で表される化合物と縮合して、下記式（Ｅ）

【化24】

で表される化合物を得る工程；及び
式（Ｅ）で表される化合物を、含水アルコール中、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して、式（Ｅ−ａ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（Ｅ−ａ）で表される化合物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ニトロキシドラジカル化合物を反応触媒とする新規ザンドマイヤー様反応による、芳香族ハロゲノ化合物等の芳香族置換体化合物を製造する新規な工業的方法に関する。

【背景技術】

【0002】

芳香族アミノ化合物から芳香族ジアゾニウム塩の分解反応を経由して、芳香族ハロゲノ化合物等の芳香族置換体化合物を製造する方法としては以下の方法が知られている。

【0003】

下記のスキームに示すように、アニリン誘導体（Ａ）をジアゾ化試薬で処理し、生成するベンゼンジアゾニウム塩誘導体（Ｂ）を、シアン化銅（Ｉ）（Ｃ−１）等の一価の銅触媒と処理し、シアノベンゼン誘導体を製造する方法はザンドマイヤー反応又はザンドマイヤーの類似反応（ザンドマイヤー様反応）として知られている（例えば、特許文献１〜２、非特許文献１〜５参照）。

【0004】

【化1】

【0005】

（式中、Ｘ⁻はジアゾニウム塩のカウンターアニオンを示し；Ｒ^０は水素原子又はベンゼン環上の１以上の置換基を示す。）
ザンドマイヤー反応又はザンドマイヤーの類似反応は、アニリン誘導体（Ａ）をジアゾ化して得られる芳香族ジアゾニウム塩（Ｂ）が一般に不安定で、高い反応性を有する中間体であることから、一価の金属銅触媒の存在下に、置換基配給源として塩化水素、臭化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、又はヒドロキシアリール誘導体等と処理し、芳香族シアノ化合物（Ｄ−１）等の芳香族置換体化合物（Ｄ−２〜Ｄ−９）を製造する反応として周知である。ここで、芳香族ジアゾニウム塩の塩としては、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩等が用いられ、塩酸塩、臭酸塩、テトラフルオロホウ酸塩が一般的である。

【0006】

また、銅触媒を使用しない芳香族ジアゾニウム塩の分解反応で所望の芳香族置換体化合物（Ｄ）を製造する方法として、１）ジアゾへテロ芳香族化合物を、臭化水素等のハロゲン配給源の存在下に、銅触媒を用いないでハロゲノへテロ芳香族化合物を製造する方法、２）ジアゾへテロ芳香族化合物を、次亜リン酸の存在下に、銅触媒を用いないで水素化へテロ芳香族化合物を製造する方法が知られている（例えば、特許文献３参照）。

【0007】

ニトロキシドラジカル化合物は、非常に安定に存在する有機フリーラジカルとして知られている。下記式（５ｊ）

【0008】

【化2】

【0009】

で表される、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）に代表されるニトロキシドラジカル化合物は、有機合成試薬として市販されており、有機合成において一級アルコールからアルデヒドへの酸化等の酸化反応試薬として使用されている（例えば、非特許文献６〜８参照）。

【0010】

これまで、ザンドマイヤー反応、又はザンドマイヤーの類似反応におけるニトロキシドラジカル化合物を用いた例としては、アミノチアゾール誘導体からハロゲノチアゾール誘導体の合成において、銅触媒、温度等の種々の条件を検討し、その中でニトロキシドラジカル化合物である２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）を添加したが、生成物割合及び収率は非添加の場合と変化が無かった、という文献報告があるのみである（例えば、非特許文献９参照）。したがって、ザンドマイヤー反応又はザンドマイヤーの類似反応において、上記の芳香族ジアゾニウム塩の分解反応を促進し、芳香族シアノ化合物（Ｄ−１）等の芳香族置換体化合物の製造を可能とする触媒は、一価の銅触媒以外には知られていなかった。

【0011】

一方、ザンドマイヤー反応、又はザンドマイヤーの類似反応で製造した芳香族置換体化合物を医薬品製造の中間体として用いる例は多く、例えば以下の例を挙げることができる。

【0012】

下記式（Ｅ）

【0013】

【化3】

【0014】

で表される化合物［以下、化合物（Ｅ）と略す場合がある］、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物は、特許文献４〜６に開示されているように、ＦＸａの阻害作用を示し、血栓・塞栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物である（例えば、特許文献４−６参照）。下記スキームに示すように、チアゾール誘導体である５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１３）、又はその塩は、ＦＸａ阻害薬である化合物（Ｅ）、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物の製造中間体として重要な化合物である（例えば、特許文献４−６参照）。

【0015】

化合物（１３）、又はその塩の製造のためには、その前駆化合物であるブロミド体（１１ａ）［下記スキームの式（１１）で表される化合物のＸ^１０が臭素原子である化合物］、又はその塩が重要であり、その製造法としては一価の銅触媒を使用したザンドマイヤー反応（例えば、特許文献７参照）が報告されている。また、銅触媒を使用しない方法（例えば、特許文献８参照）が報告されているが、反応収率は高いものではなかった。

【0016】

【化4】

【0017】

（式中、Ｘ^１０はハロゲノ基を示す。）

【先行技術文献】

【特許文献】

【0018】

【特許文献1】国際公開第１９９２／０７８４９号パンフレット

【特許文献2】特開２００１−２９４５７２号

【特許文献3】国際公開第２００５／０４７２９６号パンフレット

【特許文献4】国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット

【特許文献5】国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレット

【特許文献6】国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット

【特許文献7】国際公開第１９９２／０７８４９号パンフレット

【特許文献8】国際公開第２００５／０４７２９６号パンフレット

【非特許文献】

【0019】

【非特許文献1】Ｓｕｚｕｋｉ Ｎｏｂｕｔａｋａら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２２，１９８４，１５２３−１５２４．

【非特許文献2】Ｍ．Ｐ．Ｄｏｙｌｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，１９７７，２４２６ − ２４３１．

【非特許文献3】Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１７，１８８４，２６５０．

【非特許文献4】Ｄ．Ｃ．Ｎｏｎｈｅｂｅｌら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｌｏｎｄｏｎ．Ｓｅｒｉｅｓ Ａ，Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．２４２，Ｎｏ．１２２８（Ｏｃｔ．８，１９５７），１６−２７．

【非特許文献5】Ｂａｌｚ，Ｇ．Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ，Ｇ．，Ｂｅｒ．１９２７，６０，１１８６．

【非特許文献6】Ｊａｕｃｈ，Ｊ．，Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０００，３９，２７６４．

【非特許文献7】Ｄｅ Ｍｉｃｏ，Ａ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，６９７４．

【非特許文献8】Ｅｉｎｈｏｒｎ，Ｊ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，７４５２．

【非特許文献9】Ｆ Ｇ Ｓｉｍｅｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｎｏｔｅ，７４，２００９，２５７８−２５８０．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0020】

一価の銅触媒を用いることに特徴があるザンドマイヤー反応は、芳香族シアノ化合物（Ｄ−１）等の芳香族置換体化合物（Ｄ−１〜Ｄ−９）を製造する反応として周知であるが、反応終了後の銅触媒の除去に問題があった。特に大量合成や医薬品原料の製造法として用いるためには、銅触媒を完全に除去する必要があり、その除去操作が煩雑で、廃液処理、環境保全の観点で大きな問題があった。また、一価の銅触媒を用いたザンドマイヤー反応においては、反応基質によって反応収率が低い点が問題であった。

【0021】

また、銅触媒を用いないザンドマイヤー反応類似の方法（例えば、特許文献３参照）では、収率が低い問題点があった。さらに、銅触媒を用いない方法では、撹拌や反応温度によって収率が変動する問題点が明らかになった。しかしながら、これら問題点を改善できる代替の製造方法は知られていなかった。

【0022】

そこで、芳香族アミノ化合物から、芳香族ジアゾニウム塩を経由し、芳香族ジアゾニウム塩の分解反応で、効率的に芳香族ハロゲノ化合物（Ｄ−２）等の芳香族置換体化合物（Ｄ）を製造する工業的製造方法を見いだすことが課題である。

【課題を解決するための手段】

【0023】

本発明者らは、上記課題の解決を目指して鋭意研究を行い、ニトロキシドラジカル化合物が上記課題の解決に極めて有効であることを見いだして本発明を完成した。

【0024】

すなわち、本発明は下記の（１）〜（１２）を提供するものである。
（１）：下記式（３）

【0025】

【化5】

【0026】

（式中、下記式（４）

【0027】

【化6】

【0028】

で表される環Ａは、芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群αから選ばれる、同一又は異なった、１〜５個の基を置換基として有していてもよい）を示し、
置換基群αは、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群を示し；
Ｘ⁻は、ジアゾニウム塩のカウンターアニオンを示し；
ジアゾニオ基は、環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示す。）
で表される芳香族ジアゾニウム塩から、下記式（１）

【0029】

【化7】

【0030】

（式中、置換基Ｙはジアゾニオ基に置き換わった置換基を示し、該置換基Ｙは環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａは前記と同じものを示す。）
で表されるジアゾニオ基の置換位置に置換基Ｙが導入された、芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
下記式（２）

【0031】

【化8】

【0032】

（式中、アミノ基は環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａは上記と同じものを示す。）
で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を、溶媒中で、ブレンステッド酸、置換基Ｙの配給源、及びニトロキシドラジカル化合物の存在下、ジアゾ化試薬と処理することを特徴とする、式（３）で表される芳香族ジアゾニウム塩を経由する、式（１）で表される芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
（２）：置換基Ｙが、ハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子、又はアリールオキシ基である、（１）に記載の製造方法。
（３）：置換基Ｙが、ハロゲノ基、シアノ基、又は水酸基である、（１）に記載の製造方法。
（４）：置換基Ｙの配給源が、塩化水素、臭化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、又はヒドロキシアリール誘導体である、（１）〜（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（５）：置換基Ｙの配給源が、塩化水素、又は臭化水素である、（１）〜（３）のいずれか１に記載の製造方法。
（６）：溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ８アルコール系溶媒、Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒、及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる１種又は２種以上の溶媒である、（１）〜（５）のいずれか１に記載の製造方法。
（７）：ブレンステッド酸が、硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、テトラフルオロホウ酸、又はヘキサフルオロリン酸である、（１）〜（６）のいずれか１に記載の製造方法。
（８）：芳香族ジアゾニウム塩のカウンターアニオンであるＸ⁻が、クロリド、ブロミド、スルホナート、ニトラート、ペルクロラート、テトラフルオロボラート、又はヘキサフルオロホスファートである、（１）〜（７）のいずれか１に記載の製造方法。
（９）：下記式（４）

【0033】

【化9】

【0034】

で表される環Ａである芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群αから選ばれる、同一又は異なった、１〜５個の基を置換基として有していてもよい）が、
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
置換基群αが、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群
である、（１）〜（８）のいずれか１に記載の製造方法。
（１０ａ）：ニトロキシドラジカル化合物、又はその塩が、下記の式（５）で表される化合物、又はその塩である、（１）〜（１０）のいずれか１に記載の製造方法。

【0035】

【化10】

【0036】

［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示し；
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、
１）同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、又は
２）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂと、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの結合する炭素原子、及び窒素原子と一緒になって、形成する２−アザアダマンチル環を示し；
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、
３）同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、
４）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって形成する、ジメチレン基、トリメチレン基［ここで、該ジメチレン基又はトリメチレン基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ホスホノオキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルバモイル基、アミノ基、（Ｃ２−Ｃ５アルカノイル）アミノ基、ベンゾイルアミノ基、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル基、２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル基、（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）メチル基、オキソ基、及びヒドロキシイミノ基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい］を示すか、又は
５）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって形成する、エテン−１，２−ジイル基（ここで、該エテン−１，２−ジイル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい）を示す。］
（１０ｂ）：Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である、（１０ａ）に記載の製造方法。
（１０ｃ）：Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である、（１０ａ）又は（１０ｂ）に記載の製造方法。
（１０ｄ）：Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である、（１０ａ）〜（１０ｃ）のいずれか１に記載の製造方法。
（１０ｅ）：Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが、
４）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって形成する、ジメチレン基、トリメチレン基［ここで、該ジメチレン又はトリメチレン基は、水酸基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルバモイル基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、及び２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル基、２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい］を示すか、又は
５）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって形成する、エテン−１，２−ジイル基（ここで、該エテン−１，２−ジイル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい）、
である、（１０ａ）〜（１０ｄ）のいずれか１に記載の製造方法。
（１０ｆ）：ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン １−オキシル；
４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシル；
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
３−（マレイミドメチル）−プロキシル；
Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）マレイミド；及び
１−メチル−２−アザアダマンタン Ｎ−オキシル；
からなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）〜（９）のいずれか１に記載の製造方法。
（１１）：ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物又はその塩に対し、化学量論的に０．０１〜０．５モル当量の範囲である、（１）〜（１０）のいずれか１に記載の製造方法。
（１２）：ザンドマイヤー反応又はその類似反応において、芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物から、芳香族置換体化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を製造するための、ニトロキシドラジカル化合物の使用。

【0037】

また、本発明は下記の（１３）〜（１７）を提供するものである。
（１３）：下記の式（２１）

【0038】

【化11】

【0039】

（式中、Ｙ^２０はハロゲノ基を示し、該ハロゲノ基は環Aａを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；
下記式（２４）

【0040】

【化12】

【0041】

で表される環Ａａは、芳香族炭化水素環及び芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群α’から選ばれる、同一又は異なった、１〜５個の基を置換基として有していてもよい）を示し、
置換基群α’は、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群からなる群を示す。）
で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
［第１工程］：
ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記の式（２２）

【0042】

【化13】

【0043】

（式中、アミノ基は環Aａを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａａは上記と同じものを示す。）
で表される芳香族アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の水溶液、及び
（ｂ）ジアゾ化試薬の水溶液、
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式（２１）で表される芳香族ハロゲノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
（１４）：下記式（４）

【0044】

【化14】

【0045】

で表される環Ａａである芳香族炭化水素環又は芳香族複素環（ここで、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群α’から選ばれる、同一又は異なった、１〜５個の基を置換基として有していてもよい）が、
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、又はテトラヒドロピリドピリダジン環であり、
置換基群α’が、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群
である、（１３）に記載の製造方法。
（１５）：ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン １−オキシル；
４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシル；
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
３−（マレイミドメチル）−プロキシル；
Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）マレイミド；及び
１−メチル−２−アザアダマンタン Ｎ−オキシル；
からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物又はその塩である、（１３）又は（１４）に記載の製造方法。
（１６）：ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、反応基質である有機ジアゾニウム塩、若しくは有機アミノ化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に対し、化学量論的に０．０１〜０．５モル当量の範囲である、（１３）〜（１５）のいずれか１に記載の製造方法。
（１７）：ジアゾ化試薬が、亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩である、（１３）〜（１６）のいずれか項に記載の製造方法。

【0046】

さらに、本発明は下記の（１８）〜（３４）を提供するものである。
（１８）：下記の式（１１）

【0047】

【化15】

【0048】

（式中、Ｘ^１０はハロゲノ基を示す。）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
［第１工程］：
ハロゲン化水素酸の水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記の式（１２）

【0049】

【化16】

【0050】

で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の水溶液、及び
（ｂ）ジアゾ化試薬の水溶液、
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含む、式（１１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法。
（１９）：ハロゲノ基が、臭素原子である、（１８）に記載の製造方法。
（２０）：式（１２）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、
式（１２）で表される化合物の臭化水素酸塩である、（１８）又は（１９）に記載の製造方法。
（２１）：式（１２）で表される化合物の臭化水素酸塩が、下記式（１２ａ）

【0051】

【化17】

【0052】

で表される２臭化水素酸塩の化合物、又はその塩の水和物である、（２０）に記載の製造方法。
（２２）：ジアゾ化試薬が、亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩である、（１８）〜（２１）のいずれか１に記載の製造方法。
（２３）：（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程が、２〜１０時間の範囲で同時に添加するものである、（１８）〜（２２）のいずれか１に記載の製造方法。
（２４）：同時に添加する工程が、（ａ）及び（ｂ）の添加時間の終了のずれとして１時間以内である、（２３）に記載の製造方法。
（２５）：［第２工程］を、不活性ガス雰囲気下で行う、（１８）〜（２４）のいずれか１に記載の製造方法。
（２６）：不活性ガスが、窒素又はアルゴンである、（２５）に記載の製造方法。
（２７）：下記式（１１ｂ）

【0053】

【化18】

【0054】

で表される化合物の製造方法であって、
［第１工程］：
臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記式（１２ａ）

【0055】

【化19】

【0056】

で表される化合物、又はその塩の水和物の水溶液、及び
（ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液、
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程；
引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、ｐ―トルエンスルホン酸で処理して式（１１ｂ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（１１ｂ）で表される化合物の製造方法。
（２８）：（１８）に記載の、下記式（１１）

【0057】

【化20】

【0058】

（式中、Ｘ^１０はハロゲノ基を示す。）
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、
下記式（１３）

【0059】

【化21】

【0060】

で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造のための製造中間体として使用するための式（１１）で表される化合物、又はその塩の製造方法。
（２９）：下記式（１３ａ）

【0061】

【化22】

【0062】

で表される化合物の製造方法であって、
［第１工程］：
臭化水素酸の水溶液中、ニトロキシドラジカル化合物を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を１０℃以下に冷却して撹拌する工程；
次いで、
［第２工程］：
（ａ）下記式（１２ａ）

【0063】

【化23】

【0064】

で表される化合物、又はその水和物の水溶液、及び
（ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩の水溶液；
上記（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で［第１工程］の溶液中に同時に添加する工程、を含むのを特徴とし、
引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、ｐ―トルエンスルホン酸で処理して下記式（１１ａ）

【0065】

【化24】

【0066】

で表される化合物を得る工程；及び
式（１１ａ）で表される化合物を、アルカリ中和後、アルキル リチウム及び炭酸ガスと処理し、さらに塩酸で処理して式（１３ａ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（１３ａ）で表される化合物の製造方法。
（３０）：アルキル リチウムが、ｎ−ブチル リチウムである、（２９）に記載の製造方法。
（３１）：ニトロキシドラジカル化合物が、下記の
３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン １−オキシル；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン １−オキシル；
４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシル；
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル；
３−（マレイミドメチル）−プロキシル；
Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）マレイミド；及び
１−メチル−２−アザアダマンタン Ｎ−オキシル；
からなる群より選ばれる1種又は２種以上である、（１８）〜（３０）のいずれか１に記載の製造方法。
（３２）：ニトロキシドラジカル化合物の使用量が、化合物（１２）に対して、化学量論的に０．０１〜０．５モル当量の範囲である、（１８）〜（３１）のいずれか１に記載の製造方法。
（３３）：（２８）に記載の製造方法を用いて製造した化合物（１３ａ）を使用することを特徴とする、下記式（Ｅ−ａ）

【0067】

【化25】

【0068】

で表される化合物の製造方法。
（３４）：（２９）に記載の製造方法を用いて製造した化合物（１３ａ）を使用することを特徴とする、下記式（Ｅ−ａ）

【0069】

【化26】

【0070】

で表される化合物の製造方法であって；
下記式（１７）

【0071】

【化27】

【0072】

（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物のＢｏｃ基を脱保護した後、塩基の存在下に、下記式（１３ａ）

【0073】

【化28】

【0074】

で表される化合物と縮合して、下記式（Ｅ）

【0075】

【化29】

【0076】

で表される化合物を得る工程；及び
式（Ｅ）で表される化合物を、含水アルコール中、ｐ−トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して、式（Ｅ−ａ）で表される化合物を得る工程、を含む、式（Ｅ−ａ）で表される化合物の製造方法。

【発明の効果】

【0077】

本発明は、ニトロキシドラジカル化合物を用いた、芳香族アミノ化合物から、芳香族ジアゾニウム塩の分解反応を経由する、芳香族ハロゲノ化合物又はその塩等の芳香族置換体化合物を製造する新たな方法を提供する。さらに、本発明は大量合成にも適していることから、医薬品の製造中間体の工業的製造方法に応用できる。

【発明を実施するための最良の形態】

【0078】

以下に本発明を詳細に説明する。

【0079】

本願明細書における「芳香族化合物」は、下記の式（４）又は（２４）

【0080】

【化30】

【0081】

で表される環状化合物（環Ａ又は環Ａａ）であり、環Ａ及び環Ａａは、芳香族炭化水素環及び芳香族複素環を意味する。ここで、本願発明における「芳香族炭化水素環」化合物とは、単環及び縮合環の、炭化水素系芳香族環状化合物を意味する。該炭化水素系芳香族環状化合物が他の環と縮合している縮合環系芳香族環状化合物である場合、少なくとも１つの単環の芳香族炭化水素環化合物を含んでいればよく、残りの縮合する環状化合物は、１以上の芳香族炭化水素環、芳香族複素環、脂肪族炭化水素環及び脂肪族複素環からなる群より選ばれる。また、本願発明における「芳香族複素環化合物」とは、単環及び縮合環の、環上に窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を環の構成成分として含む、複素環系芳香族環状化合物を意味する。該複素環系芳香族環状化合物が他の環と縮合している縮合環系芳香族複素環化合物である場合、少なくとも１つの単環の芳香族複素環化合物を含んでいればよく、残りの縮合する環状化合物は、１以上の芳香族炭化水素環、芳香族複素環、脂肪族炭化水素環及び脂肪族複素環からなる群より選ばれる。

【0082】

本願発明における芳香族炭化水素環化合物としては、より具体的には構成する環として、少なくとも1つのベンゼン環を含み、さらに該ベンゼン環には、1以上の芳香族炭化水素環、芳香族複素環、脂肪族炭化水素環及び脂肪族複素環からなる群より選ばれるが環状化合物が縮合してもよい。

【0083】

芳香族炭化水素環化合物を構成する芳香族炭化水素環で単環又は二環性としては、具体的にはベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
等を例示することができるが、なんらこれらに限定されるものではない。
ここで、上記の芳香族炭化水素環で「ジヒドロ」、「テトラヒドロ」又は「オクタヒドロ」の接頭語を有するものは、縮合環系化合物のうちの複素環成分が水素化されているものを意味し、水素化される位置としては、化合物が安定に存在するものであればいずれの位置でもよく、例えばオクタヒドロアントラセン環においては、1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロアントラセン環、1,2,3,4,4a,9,9a,10-オクタヒドロアントラセン環のいずれのものをも含むものであり、他の縮合環系化合物においても同様である。また、上記の芳香族炭化水素環において、複素環成分が縮合する縮合環系化合物においては、複素環成分を形成するヘテロ原子の位置、及びベンゼン環との縮合形式は、化合物として安定に存在する全ての縮環形式のものを包含するものであり、例えばジヒドロベンゾチオフェン環においては、2,3-ジヒドロベンゾ［b］チオフェン環、1,3-ジヒドロベンゾ［c］チオフェン環のいずれのものをも含むものであり、他の縮合環系化合物においても同様である。

【0084】

また、本願発明における芳香族複素環化合物としては、構成する環として、少なくとも1つの単環性芳香族複素環を含み、さらに該芳香族複素環には、1以上の芳香族炭化水素環、芳香族複素環、脂肪族炭化水素環及び脂肪族複素環からなる群より選ばれるが環状化合物が縮合してもよい。単環性芳香族複素環としては、具体的にはピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、及びトリアジン環を挙げることができるが、なんらこれらのものに限定されるものではない。

【0085】

芳香族複素環化合物を構成する芳香族複素環で単環又は二環性のものとして、具体的には
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、トリアジン環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
インドール環、ジヒドロインドール環、テトラヒドロインドール環、イソインドール環、ジヒドロイソインドール環、テトラヒドロイソインドール環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、テトラヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、テトラヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、テトラヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、テトラヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、テトラヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、テトラヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、テトラヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、テトラヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、テトラヒドロベンゾチオフェン環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、テトラヒドロピリドピリダジン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
等を挙げることができるが、なんらこれらのものに限定されるものではない。

【0086】

ここで、上記の芳香族複素環で「ジヒドロ」又は「テトラヒドロ」の接頭語を有するものは、縮合環系化合物のうちの１つの単環性芳香族複素環成分以外の縮合環部分において水素化されているものを意味し、水素化される位置としては、化合物が安定に存在するものであればいずれの位置でもよい。また、上記の芳香族複素環における縮合環系化合物においては、複素環成分を形成するヘテロ原子の位置、及び他の縮合している環との縮合形式は、化合物として安定に存在する全ての縮環形式のものを包含するものである。例えば、本願発明におけるチアゾロピリジル基で例示すれば、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン環、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、及びチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環のいずれの縮環形式のチアゾロピリジル基をも包含し、テトラヒドロチアゾロピリジン環では、上記のチアゾロピリジル環の４，５，６，７−テトラヒドロ体をすべて包含するものであり、他の縮合環系化合物においても同様である。

【0087】

本願明細書においては、上述のように、例示した芳香族炭化水素環、芳香族複素環中で、２つ以上の縮合環化合物である芳香族炭化水素環、芳香族複素環においては、少なくても１つの環が芳香族炭化水素環又は芳香族複素環であればよく、上記の式（１）及び式（２）の化合物の置換基ＹおよびＮＨ２（アミノ基）は、当該芳香族炭化水素環又は芳香族複素環上に置換されていることを意味する。

【0088】

本願明細書における環Ａ及び環Ａａとしては、
ベンゼン環、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロアントラセン環、オクタヒドロアントラセン環、フェナントレン環、テトラヒドロフェナントレン環、オクタヒドロフェナントレン環、
キノリン環、ジヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、イソキノリン環、ジヒドロイソキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、キナゾリン環、ジヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキナゾリン環、キノキサリン環、ジヒドロキノキサリン環、テトラヒドロキノキサリン環、シンノリン環、ジヒドロシンノリン環、テトラヒドロシンノリン環、フタラジン環、ジヒドロフタラジン環、テトラヒドロフタラジン環、ベンゾトリアジン環、ジヒドロベンゾトリアジン環、テトラヒドロベンゾトリアジン環、
インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、ベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、ベンゾピラゾール環、ジヒドロベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾチアジアゾール環
ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環
ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、
フロピロール環、ジヒドロフロピロール環、フロチアゾール環、ジヒドロフロチアゾール環、ピラノチアゾール環、ジヒドロピラノチアゾール環、チエノフラン環、ジヒドロチエノフラン環、チエノチアゾール環、ジヒドロチエノチアゾール環、
ピロロピリジン環、ジヒドロピロロピリジン環、テトラヒドロピロロピリジン環、フロピリジン環、チエノピリジン環、ジヒドロチエノピリジン環、テトラヒドロチエノピリジン環、オキサゾロピリジン環、ジヒドロオキサゾロピリジン環、テトラヒドロオキサゾロピリジン環、イソオキサゾロピリジン環、ジヒドロイソオキサゾロピリジン環、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン環、チアゾロピリジン環、ジヒドロチアゾロピリジン環、テトラヒドロチアゾロピリジン環、イソチアゾロピリジン環、ジヒドロイソチアゾロピリジン環、テトラヒドロイソチアゾロピリジン環、イミダゾロピリジン環、ジヒドロイミダゾロピリジン環、テトラヒドロイミダゾロピリジン環、ピラゾロピリジン環、ジヒドロピラゾロピリジン環、テトラヒドロピラゾロピリジン環、トリアゾロピリジン環、ジヒドロトリアゾロピリジン環、テトラヒドロトリアゾロピリジン環、
チアゾロピリダジン環、テトラヒドロチアゾロピリダジン環、
ピロロピリミジン環、ジヒドロピロロピリミジン環、
ナフチリジン環、ジヒドロナフチリジン環、テトラヒドロナフチリジン環、ピリドトリアジン環、ジヒドロピリドトリアジン環、テトラヒドロピリドトリアジン環、ピリドピラジン環、ジヒドロピリドピラジン環、テトラヒドロピリドピラジン環、ピリドピリダジン環、ジヒドロピリドピリダジン環、及びテトラヒドロピリドピリダジン環
が好ましい。

【0089】

本願明細書における「芳香族化合物」は、上記の式（４）又は（２４）で表される環状化合物（環Ａ又は環Ａａ）であり、環Ａ及び環Ａａは、芳香族炭化水素環及び芳香族複素環を意味し、該芳香族炭化水素環、及び芳香族複素環は、置換基群α又は置換基群α’から選ばれる、同一又は異なった、１〜５個の基を置換基として有していてもよい。以下に、該芳香族炭化水素環及び芳香族複素環に置換してもよい置換基について説明する。

【0090】

下記式（４ａ）又は（２４ａ）

【0091】

【化31】

【0092】

で表される芳香族化合物は、該芳香族環上の１〜５個の水素原子が、本発明の反応を阻害しないＲ^０又はＲ^２０の置換基に置き換わってもよく、「Ｒ^０及びＲ^２０」は、１〜５個の、同一又は異なった置換基を意味する。置換基Ｒ^０及びＲ^２０は、本願発明の反応を阻害しない限り、置換基の種類は限定されず、有機基であればよい。ここで、有機基とは、炭素原子、水素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ハロゲノ原子、リン、及びケイ素等から形成される１価の基、及び２価のオキソ基等を意味する。
置換基「Ｒ^０及びＲ^２０」としては特に限定されるものではないが、具体的には、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ基、Ｃ４−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ７アシル基、Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル基、及びオキソ基からなる群から選ばれる１〜５個を好ましい基として挙げることができる。

【0093】

本願明細書におけるハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、及びイオド基を意味すし、クロロ基及びブロモ基が好ましい。

【0094】

上記の、Ｃ１−Ｃ８アルキル基としては、直鎖状及び分枝鎖状の炭素数１〜８の炭化水素からなる一価の基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基（２−プロピル基）、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、３−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、１，４−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２，４−ジメチルブチル基、３，４−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、１−プロピルブチル基、２，２−ジエチルプロプル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、１，２−ジメチルヘキシル基、１，３−ジメチルヘキシル基、１，４−ジメチルヘキシル基、１，５−ジメチルヘキシル基、２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、３，４−ジメチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、１，１，２−トリメチペンチル基、１，２，２−トリメチペンチル基、１，２，３−トリメチペンチル基、１，３，３−トリメチペンチル基、１，３，４−トリメチペンチル基、１，４，４−トリメチペンチル基、２，２，３−トリメチペンチル基、２，３，３−トリメチペンチル基、２，３，４−トリメチペンチル基、２，４，５−トリメチペンチル基、１−エチル−１−メチルペンチル基、１−エチル−２−メチルペンチル基、１−エチル−３−メチルペンチル基、１−エチル−４−メチルペンチル基、２−エチル−１−メチルペンチル基、２−エチル−２−メチルペンチル基、２−エチル−３−メチルペンチル基、２−エチル−４−メチルペンチル基、３−エチル−１−メチルペンチル基、３−エチル−２−メチルペンチル基、３−エチル−３−メチルペンチル基、３−エチル−４−メチルペンチル基、１，１−ジエチルブチル基、１，２−ジエチルブチル基、２，２−ジエチルブチル基、１−メチル−２−プロピルブチル基、２−メチル−１−プロピルブチル基、３−メチル−１−プロピルブチル基、１，１−ジエチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。
本願明細書におけるハロゲノＣ１−Ｃ８アルキル基としては、同一又は異なって、１〜５個のハロゲノ基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基等を挙げることができる。

【0095】

上記の、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基としては、少なくとも１個以上の二重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭素数２〜８の不飽和炭化水素を示し、例えばエテニル基、プロパ−１−エニル基、ブタ−１−エニル基、ブタ−１，３−ジエニル基、ペンタ−１−エニル基、ヘキサ−１−エニル基、ヘプタ−１−エニル基、オクタ−１−エニル基等を挙げることができる。

【0096】

上記の、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基としては、少なくとも１個以上の二重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭素数２〜８の不飽和炭化水素を示し、例えばエチニル基、プロパ−１−イニル基、ブタ−１−イニル基、ブタ−１，３−ジイニル基、ペンタ−１−イニル基、ヘキサ−１−イニル基、ヘプタ−１−イニル基、オクタ−１−イニル基等を挙げることができる。

【0097】

上記の、Ｃ６−Ｃ１４アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができ；Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基としては、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等を挙げることができ；Ｃ４−Ｃ１４アリールオキシ基としては、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等を挙げることができる。

【0098】

上記の、Ｃ１−Ｃ７アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、シクロプロパノイル基、ブチリル基、シクロブタノイル基、ペンタノイル基、シクロペンタノイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。

【0099】

上記の、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基としては、炭素数３〜８員の飽和炭化水素環からなる一価の基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。

【0100】

上記の、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基としては、上記の炭素数１〜８のアルキル基と酸素原子で形成されるＣ１−Ｃ８アルキルオキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブチトキシ基、イソブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチイキシ基等を挙げることができる。
Ｃ２−Ｃ７アシルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基等を挙げることができる。
また、ハロゲノＣ１−Ｃ８アルコキシ基としては、同一又は異なって、１〜５個のハロゲノ基を有するＣ１−Ｃ８アルキル基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基等を挙げることができる。

【0101】

上記の、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ基としては、上記の炭素数２〜８のアルケニル基と酸素原子で形成されるＣ２−Ｃ８アルケニルオキシ基を示し、アリルオキシ基、ブタ−３−エニルオキシ基、ペンタ−４−エニルオキシ基等を挙げることができる。

【0102】

上記の、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基としては、上記のＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基と酸素原子で形成される基であり、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等を挙げることができる。

【0103】

モノ又はジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基としては、カルバモイル基の窒素原子が、１個のＣ１−Ｃ８アルキル基、又は同一又は異なった２個のＣ１−Ｃ８アルキル基で置換された基を示し、モノＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基としては、例えばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基等を挙げることができ；
ジＣ１−Ｃ８アルキルカルバモイル基としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基等を挙げることができる。

【0104】

上記の、Ｃ１−Ｃ７アシルアミノ基としては、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、（シクロプロピオニル）アミノ基、ブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、ヘキサイノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等を挙げることができる。
Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルアミノ基としては、上記のＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニル基とアミノ基で形成される基を示し、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基等を挙げることができる。
上記のＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基等には、不斉炭素による光学異性体、二重結合に結合する置換基による幾何異性体を有する場合があるが、本願明細書ではいずれの異性体も包含するものである。

【0105】

上記の式（４）又は（２４）で表される環状化合物（環Ａ又は環Ａａ）は、該芳香環上に置換基「Ｒ^０及びＲ^２０」を有さなくてもよく、また置換基「Ｒ^０及びＲ^２０」を有する場合の「Ｒ^０及びＲ^２０」は、同一又は異なって、ハロゲノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基及びＣ１−Ｃ８アルコキシ基からなる群より選ばれる１〜５個の基が好ましい。

【0106】

本願明細書における「芳香族ジアゾニウム塩」は、下記の式（３）

【0107】

【化32】

【0108】

（式中、環Ａは上記と同じものを示し；ジアゾニオ基（ジアゾニウム基）は環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示す。）
で表され、下記の式（２）

【0109】

【化33】

【0110】

（式中、アミノ基は環Ａを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；環Ａは上記と同じものを示す。）
で表される「芳香族アミノ化合物」を、溶媒中で、塩酸や硫酸等の酸の存在下に、ジアゾ化試薬と処理し、「ｉｎ ｓｉｔｕ」に得られるものである。該芳香族ジアゾニウム化合物は通常塩を形成し、「芳香族ジアゾニウム塩」としては、ブレンステッド酸（ＨＸ）からプロトン（Ｈ^＋）を取り除いたアニオン（Ｘ⁻）がカウンターイオンとなって形成された塩を意味し、塩としてはクロリド、ブロミド、スルホナート、ニトラート、ペルクロラート、テトラフルオロボラート、及びヘキサフルオロホスファート等が好ましい。

【0111】

ここで、ブレンステッド酸（ＨＸ）としては、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）、硝酸（ＨＮＯ_３）、塩酸（ＨＣｌ）、臭素酸（ＨＢｒ）、ヨウ素酸（ＨＩ）、過塩素酸（ＨＣｌＯ_４）、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ_４）、及びヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ_４）等を挙げることができ、これらブレンステッド酸はアルカリ金属、アルカリ土類金属塩、パラジウム、銀、カドミウム等の塩として使用する場合もある。

【0112】

本明細書における芳香族ジアゾニウム塩の「分解反応」とは、上記の式（３）のジアゾニオ基（ジアゾニウム基）が脱離し、「置換体」であるハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子又はアリールオキシ基が置換された、下記の式（１）又は（２１）

【0113】

【化34】

【0114】

（式中、ジアゾニオ基と同位置においてジアゾニオ基に置き換わった置換基を示し、該置換基Ｙは環Aを形成する構成元素の炭素原子に結合していることを示し；又はＹ^２０はハロゲノ基を示し；環Ａ、、及び環Ａａは前記と同じものを示す。）
で表される芳香族置換体化合物を形成する反応である。

【0115】

本明細書における「芳香族置換体化合物」とは、上記の「置換体」であるハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子又はアリールオキシ基がジアゾニオ基（ジアゾニウム基）の位置に置換された化合物を意味し、具体的には芳香族ハロゲノ化合物、芳香族シアノ化合物、芳香族スルホ化合物、芳香族ヒドロキシ化合物、芳香族ニトロ化合物、芳香族化合物、及びアリールオキシ芳香族化合物を示す。

【0116】

本願明細書における「置換体の配給源」としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化アルカリ金属塩、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、ヒドロキシアリール誘導体を挙げることができ、所望の「置換体の配給源」を選択することによって所望の「芳香族置換体化合物」が製造できる。本願明細書における「置換体」としては、ハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子、アリールオキシ基を挙げることができる。また、「芳香族置換体化合物」は具体的には芳香族ハロゲノ化合物、芳香族シアノ化合物、芳香族スルホ化合物、芳香族ヒドロキシ化合物、芳香族ニトロ化合物、芳香族水素化化合物、アリールオキシ芳香族化合物等を挙げることができる。

【0117】

本願明細書における芳香族ジアゾニウム塩は、芳香族アミノ化合物又はその塩をジアゾ化試薬と処理して製造することができ、ジアゾ化試薬としては亜硝酸、亜硝酸アルキル金属塩、及び亜硝酸Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルを挙げることができ、亜硝酸アルキル金属塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムが好ましく；亜硝酸Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルとしては、亜硝酸 エチルエステル、亜硝酸 ｎ−プロピルエステル、亜硝酸 イソプロピルエステル、亜硝酸 ｎ-ブチルエステル、亜硝酸 イソブチルエステル、亜硝酸 ｔ−ブチルエステル、亜硝酸イソアミルエステル等が好ましい。

【0118】

本願明細書におけるニトロキシドラジカル化合物は、本願発明の反応を阻害しなければ、ニトロキシドラジカル化合物の塩を形成してもよく、ニトロキシドラジカル化合物の溶媒和物、及びニトロキシドラジカル化合物の塩の溶媒和物を形成してもよい。

【0119】

本願明細書におけるニトロキシドラジカル化合物としては、下記の式で表される化合物（５）又はその塩を挙げることができる。

【0120】

【化35】

【0121】

［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示し；
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、
１）同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、又は
２）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂと、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの結合する炭素原子、及び窒素原子と一緒になって形成する２−アザアダマンチル環を示し；
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、
３）同一又は異なって、水素原子、メチル基又はエチル基を示すか、又は
４）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって形成する、ジメチレン基、トリメチレン基［ここで、該ジメチレン又はトリメチレン基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ホスホノオキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルバモイル基、アミノ基、（Ｃ２−Ｃ５アルカノイル）アミノ基、ベンゾイルアミノ基、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル基、２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル基、（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）メチル基、オキソ基、及びヒドロキシイミノ基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい］を示すか、又は
５）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって形成する、エテン−１，２−ジイル基（ここで、該エテン−１，２−ジイル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよい）を示す。］
ここで、上記のＲ^２ａ及びＲ^２ｂが、２）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂと、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂの結合する炭素原子と、及び窒素原子と一緒になって形成する２−アザアダマンチル環とは、下記式（５ａ）

【0122】

【化36】

【0123】

で表される化合物を意味する。

【0124】

上記のＲ^３ａ及びＲ^３ｂが、４）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって形成する、
ａ）ジメチレン基、トリメチレン基とは、下記の式（５ｂ−１）、（５ｂ−２）

【0125】

【化37】

【0126】

［式中、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それぞれ独立して、水素原子であるか、置換基としてＣ１−Ｃ３アルキル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ホスホノオキシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルバモイル基、アミノ基、（Ｃ２−Ｃ５アルカノイル）アミノ基、ベンゾイルアミノ基、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル基、２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル基、（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）メチル基、オキソ基、及びヒドロキシイミノ基からなる群より選択される１つの基を有していてもよいを示す。］
で表される化合物を意味する。

【0127】

また、上記の４）中の
ｂ）エテン−１，２−ジイル基を形成するとは、下記式（５ｃ）

【0128】

【化38】

【0129】

（式中、Ｒ^５ａは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基、カルボキシ基及びカルバモイル基からなる群より選択される１つの基を置換基として有していてもよいことを示す。）
で表される化合物を意味する。

【0130】

ここで、化合物（５）のＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同一又は異なって、水素原子又はメチル基が好ましい。

【0131】

化合物（５）のＲ^２ａ及びＲ^２ｂは、同一又は異なって、水素原子又はメチル基が好ましい。

【0132】

化合物（５）のＲ^３ａ及びＲ^３ｂは、同一又は異なって、水素原子又はメチル基が好ましい。

【0133】

また、化合物（５）のＲ^３ａ及びＲ^３ｂは、以下の４）及び５）が好ましい。
４）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって形成する、ジメチレン基及びトリメチレン基。
Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になってジメチレン基又はトリメチレン基を形成した化合物としては、上記の式（５ｂ−１）又は（５ｂ−２）で表される。
５）Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂが一緒になって形成する、エテン−１，２−ジイル基を形成した化合物としては、上記の式（５ｃ）で表される。
また、上記の式（５ｂ−１）及び（５ｂ−２）中のＲ^４ａ及びＲ^４ｂは、それぞれ独立して、水素原子であるか、置換基として水酸基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、ベンジルオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルバモイル基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、及び２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル基、２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル基からなる群より選択される１つの基を有しているものが好ましい。

【0134】

本願明細書におけるニトロキシドラジカル化合物としては、下記の
３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジン １−オキシル（５ｄ）；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン １−オキシル（５ｅ）；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン １−オキシル（５ｆ）；
４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシル（５ｇ）；
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｈ）；
４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｉ）；
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｊ）；
３−（マレイミドメチル）−プロキシル（５ｋ）；
Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）マレイミド（５ｌ）；及び１−メチル−２−アザアダマンタン Ｎ−オキシル（５ｍ）；
からなる群より選ばれる1種又は２種以上であるのが好ましい。

【0135】

上記の化合物（５ｄ）〜（５ｍ）は、下記式の化学構造を有する。

【0136】

【化39】

【0137】

本願明細書におけるニトロキシドラジカル化合物としては、下記の
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｈ）；及び
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｊ）；
が特に好ましい。

【0138】

以下に、本願発明の製造方法について詳細に説明する。

【0139】

下記［スキーム １］に、本願発明の例示として、芳香族化合物としてベンゼンを使用した本願の製造方法につて説明する。

【0140】

【化40】

【0141】

（式中、ニトロキシドラジカル化合物は上記と同じものを示し；Ｘ⁻はＨＳＯ_４⁻、ＮＯ_３⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻、ＣｌＯ_４⁻、ＢＦ_４⁻、及びＰＦ_４⁻を示し；置換体の配給源である「ＹＭ」は、ハロゲン化水素、ハロゲン化アルカリ金属塩、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、ヒドロキシアリール誘導体を示し；Ｙはハロゲノ基、シアノ基、スルホ基、水酸基、ニトロ基、水素原子、又はアリールオキシ基を示し；Ｒ^１０は水素原子であるか、又はベンゼン環上の１以上の同一又は異なった有機基である置換基を示し、当該反応を阻害しないものであれば置換基の種類は特に限定されないことを示す。）
下記［スキーム １ａ］は、［スキーム １］の具体例としてブロモベンゼンの製造法を示したものである。

【0142】

【化41】

【0143】

（式中、ニトロキシドラジカル化合物、及びＸ⁻は前記と同じものを示し；Ｒ^１１は水素原子であるか、又はベンゼン環上の１以上の同一又は異なった有機基である置換基を示し、当該反応を阻害しないものであれば置換基の種類は特に限定されないことを示す。）
ジアゾニウム塩（３ａ−１）を、溶媒中、４８％臭化水素酸の存在下にニトロキシドラジカル化合物と処理してブロムベンゼン（１ａ−１）が製造できる。

【0144】

溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、水、アルコール系溶媒、極性溶媒であるジメチルスルホキシド、アセトニトリル等のニトリル系溶媒をそれぞれ単独又は混合系溶媒として用いるのが好ましく；水、含水アルコール系溶媒、含水アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量としては、特に限定されないが化合物（３ａ−１）に対して８〜５０倍容量（Ｖ／Ｗ）が好ましく、１０〜２０倍容量（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。

【0145】

４８％臭化水素酸の使用量としては、化合物（１ａ−１）に対して化学量論的に２〜１０モル当量が好ましく、３〜５モル当量がより好ましい。

【0146】

使用するニトロキシドラジカル化合物としては、上記のものが好ましく；４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｈ）（ＴＥＭＰＯＬ）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｊ）（ＴＥＭＰＯ）が好ましい。使用するニトロキシドラジカル化合物の量としては、化合物（３ａ−１）に対して化学量論的に０．０１〜０．３モル当量が好ましく；０．０３〜０．１モル当量がより好ましい。

【0147】

反応温度としては、反応基質によって異なり、例えば上記の先行文献で示したバルツ・シーマン反応（Balz, G.
Schiemann, G. Ber. 1927, 60, 1186．）等、１８０℃の高温を必要とするもの等、芳香族ジアゾニウム塩の安定性・反応性によって異なるが、一般的には芳香族ジアゾニウム塩の安定性は低く、反応性が高いことから比較的低温で反応は進行し、７０℃以下が好ましく；５０℃以下がより好ましく；２５℃以下がさらに好ましい。また、０〜１０℃が好ましい基質もある。反応時間は通常１０時間以内であり、反応終点をＨＰＬＣ等で確認するのが好ましい。

【0148】

本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガスの気流下で行うのが好ましい。

【0149】

反応終了後の後処理としては、過剰の酸を用いているので、アルカリ水溶液を添加して反応混合液の液性をアルカリ性にして、有機溶媒で目的物を抽出すればよい。抽出溶媒としてはトルエン等が好ましい。

【0150】

さらに本願発明は、下記の［スキーム ２］に示すように、
芳香族アミノ化合物又はその塩を、置換体の配給源及びニトロキシドラジカル化合物又はその塩の存在下に、ジアゾ化試薬と処理して、一挙に芳香族置換体化合物又はその塩を製造する方法に関するものである。

【0151】

【化42】

【0152】

（式中、ジアゾ化試薬及びニトロキシドラジカル化合物は上記と同じものを示し；Ｘ⁻はＨＳＯ_４⁻、ＮＯ_３⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻、ＣｌＯ_４⁻、ＢＦ_４⁻、及びＰＦ_４⁻を示し；置換体の配給源である「ＹＭ」は、ハロゲン化水素、ハロゲン化アルカリ金属塩、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、硫酸、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、次亜リン酸、ヒドロキシアリール誘導体を示し；Ｒ^１２は水素原子であるか、又はベンゼン環上の１以上の同一又は異なった有機基である置換基を示し、当該反応を阻害しないものであれば置換基の種類は特に限定されないことを示す。）
下記［スキーム ２ａ］は、［スキーム ２］の具体例としてブロモベンゼンの製造法を示したものである。

【0153】

【化43】

【0154】

（式中、ニトロキシドラジカル化合物、及びＹＭは前記と同じものを示し；Ｒ^１３は水素原子であるか、又はベンゼン環上の１以上の同一又は異なった有機基である置換基を示し、当該反応を阻害しないものであれば置換基の種類は特に限定されないことを示す。）
アニリン誘導体である化合物（２ａ−２）又はその塩を、溶媒中、４８％臭化水素酸及びニトロキシドラジカル化合物の存在下に、ジアゾ化試薬と処理して芳香族ジアゾニウム塩（３ａ−２）の生成と同時に置換反応が進行したブロムベンゼン（１ａ−２）誘導体を製造することができる。芳香族ジアゾニウム塩（２）は反応性に富み、したがって安定性が低い化合物が多いことから、反応系内で芳香族ジアゾニウム塩（２）をｉｎ ｓｉｔｕに生成し、生成と同時に置換反応を進行させ、目的の化合物（１ａ−２）を製造する［スキーム ２ａ］の製造方法が好ましい。

【0155】

反応に使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、水、アルコール系溶媒、極性溶媒であるジメチルスルホキシド、アセトニトリル等のニトリル系溶媒をそれぞれ単独又は混合系溶媒として用いるのが好ましく；水、含水アルコール系溶媒、含水アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量としては、特に限定されないが化合物（２ａ−２）に対して８〜５０倍容量（Ｖ／Ｗ）が好ましく、１０〜２０倍容量（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。

【0156】

４８％臭化水素酸の使用量としては、化合物（２ａ−２）に対して化学量論的に２〜１０モル当量が好ましく、３〜５モル当量がより好ましい。
用いるジアゾ化試薬としては、上述のものが使用できるが、亜硝酸アルキル金属塩が好ましく；亜硝酸ナトリウムがより好ましい。亜硝酸アルキル金属塩は水溶液として反応に用いるのが好ましい。

【0157】

使用するニトロキシドラジカル化合物としては、上記のものが好ましく；４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｈ）（ＴＥＭＰＯＬ）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｊ）（ＴＥＭＰＯ）が好ましい。使用するニトロキシドラジカル化合物の量としては、化合物（２ａ−２）に対して化学量論的に０．０１〜０．５モル当量が好ましく；０．０１〜０．３モル当量がより好ましく；０．０３〜０．１モル当量がさらに好ましい。

【0158】

反応温度としては、反応する基質により、室温〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、５５℃以下が好ましく、室温〜５５℃が好まししい。反応時間は通常１０時間以内であり、反応終点をＨＰＬＣ等で確認するのが好ましい。

【0159】

本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガスの気流下で行うのが好ましい。

【0160】

以下に、本願発明の好ましい別の態様について説明する。

【0161】

本明細書におけるＦＸａ阻害薬の具体的な例としては、上記の化合物（Ｅ）が好ましい。化合物（Ｘ）はフリー体（遊離塩基）、その水和物でもよく、また薬理学上許容される塩、塩の水和物であってもよい。

【0162】

化合物（Ｅ）の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。

【0163】

化合物（Ｅ）の塩としては、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましく；
ｐ−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。

【0164】

化合物（Ｅ）またはその塩、それらの水和物としては、
Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；
Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・塩酸塩；
Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩；及び
Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物；が好ましく；
Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ｅ−ａ）が特に好ましい。

【0165】

【化44】

【0166】

以下に、本願発明の製造方法について詳細に説明する。
本願発明の特徴はアミノ体である化合物（１２）又はその塩からブロム体である化合物（１１ａ）の製造において、ニトロキシドラジカル化合物（５）を触媒として用いる点にある。
化合物（１１ａ）を化合物（１２）から製造する方法について説明する。

【0167】

【化45】

【0168】

化合物（１１ａ）は、溶媒中、臭化水素酸とニトロキシド化合物（５）の存在下、ジアゾ化試薬の溶液と処理して製造する。

【0169】

原料として使用する化合物（１２）は、遊離塩基又は塩、及びそれらの水和物で使用してもよいが、塩又は塩の水和物が好ましい。塩の水和物の水和物としては、結晶水を形成していなくても、化合物（１２）としての含量がわかれば付着水を有していてもよい。化合物（１２）は反応系中に、滴下して用いることが好ましいので、化合物（１２）の塩は、水にほぼ溶けている状態の水溶液として使用するのが好ましい。

【0170】

反応に使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、水、アルコール系溶媒、極性溶媒であるジメチルスルホキシドが好ましく；水が特に好ましい。溶媒の使用量としては、特に限定されないが化合物（１２）に対して８〜５０倍容量（Ｖ／Ｗ）が好ましく、１０〜１５倍容量（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。

【0171】

反応に使用する臭化水素は水溶液である臭化水素酸として用いればよく、広く市販されている４８％臭化水素酸が好ましい。４８％臭化水素酸の使用量としては、化合物（１２）に対して化学量論的に２〜２０モル当量が好ましく、３〜１０モル当量がより好ましく、５〜７モル当量がさらに好ましい。

【0172】

反応に使用するジアゾ化試薬としては、亜硝酸、亜硝酸アルキル金属塩、亜硝酸アルキル土類金属塩、及び亜硝酸Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルを挙げることができ、亜硝酸アルキル金属塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムが好ましく；亜硝酸アルキル土類金属塩としては、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム等が好ましく；亜硝酸Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルとしては、亜硝酸 エチルエステル、亜硝酸 ｎ−プロピルエステル、亜硝酸 イソプロピルエステル、亜硝酸 ｎ-ブチルエステル、亜硝酸 イソブチルエステル、亜硝酸 ｔ−ブチルエステル、亜硝酸イソアミルエステル等が好ましい。ジアゾ化試薬としては上述のものが使用できるが、亜硝酸アルキル金属塩が好ましく；亜硝酸ナトリウムがより好ましい。亜硝酸アルキル金属塩は水溶液として反応に用いるのが好ましい。

【0173】

反応に使用するニトロキシドラジカル化合物としては、上記のものが好ましく；４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｈ）（ＴＥＭＰＯＬ）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｊ）（ＴＥＭＰＯ）が好ましい。使用するニトロキシドラジカル化合物の量としては、化合物（１２）に対して化学量論的に０．０１〜０．３モル当量が好ましく；０．０３〜０．１モル当量がより好ましい。

【0174】

反応温度としては、２５℃以下が好ましく；０〜１０℃がより好ましい。滴下時間としては、２〜１０時間が好ましい。また、滴下終了後の反応時間は通常１０時間以内であり、反応終点をＨＰＬＣ等で確認するのが好ましい。
本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガスの気流下で行うのが好ましい。

【0175】

上記のスキームに示す製造方法の、より好ましい実施の態様としては、溶媒としての水、４８％臭化水素酸、及びニトロキシドラジカル化合物の溶液中に、化合物（１２）及びジアゾ化試薬の水溶液を滴下するのが好ましい。滴下は、窒素又はアルゴン等の不活性ガス気流下で行うのが好ましい。これら好ましい実施態様における量、時間、温度は上記に記載したとおりである。

【0176】

反応溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、水、アルコール系溶媒、極性溶媒であるジメチルスルホキシドが好ましく；水が特に好ましい。溶媒の使用量としては、特に限定されないが化合物（１２）に対して８〜５０倍容量（Ｖ／Ｗ）が好ましく、１０〜２０倍容量（Ｖ／Ｗ）がより好ましい。

【0177】

４８％臭化水素酸の使用量としては、化合物（２）に対して化学量論的に２〜１０モル当量が好ましく、３〜５モル当量がより好ましい。

【0178】

本願明細書におけるニトロキシドラジカル化合物（５）としては、上述のものを挙げることができ、
３−カルボキシ−２，２，５，５−テトラメチル−１−ピロリジン １−オキシル（５ｄ）；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン １−オキシル（５ｅ）；
３−カルバモイル−２，２，５，５−テトラメチル−３−ピロリン １−オキシル（５ｆ）；
４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシル（５ｇ）；
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｈ）；
４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｉ）；
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｊ）；
３−（マレイミドメチル）−プロキシル（５ｋ）；
Ｎ−（１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）マレイミド（５ｌ）；及び１−メチル−２−アザアダマンタン Ｎ−オキシル（５ｍ）；
からなる群より選ばれる1種又は２種以上であるのが好ましく、
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｈ：ＴＥＭＰＯＬ）；及び
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（５ｊ：ＴＥＭＰＯ）；
が特に好ましい。
使用するニトロキシドラジカル化合物の量としては、化合物（１２）に対して化学量論的に０．０１〜０．３モル当量が好ましく；０．０３〜０．１モル当量程度がより好ましい。
反応温度としては、２５℃以下が好ましく；０〜１０℃がより好ましい。滴下時間としては、２〜１０時間が好ましい。また、滴下終了後の反応時間は通常１０時間以内であり、反応終点をＨＰＬＣ等で確認するのが好ましい。

【0179】

本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガスの気流下で行うのが好ましい。
反応終了後の後処理としては、過剰の酸を用いているので、アルカリ水溶液を添加して有機溶媒で抽出すればよい。抽出溶媒としてはトルエンが好ましい。

【0180】

本願発明の化合物（１１）の製造におけるさらに好ましい態様について説明する。

【0181】

【化46】

【0182】

上記の反応における中間体としてｉｎ ｓｉｔｕに生成するジアゾニウム塩（Ｂ）が反応性に富み、一般的に極めて不安定なことから、ジアゾニウム塩（Ｂ）の生成と同時に化合物（１１ａ）に変換することが好ましいため、ニトロキシドラジカル化合物（５）の存在下で化合物（１２）とジアゾ化試薬を処理することが好ましい。なお、本願発明はジアゾニウム塩（Ｂ）を単離して化合物（１１ａ）を製造する方法をも包含するものである。

【0183】

以下、好ましい操作を説明する。
［第１操作］：
臭化水素酸を溶媒の水に溶解し、この水溶液に、ニトロキシドラジカル化合物又はその塩を添加して溶解した溶液を調製し、この溶液を１０℃以下、好ましくは０〜５℃程度の範囲に冷却して撹拌する。
次いで、
［第２操作］：
（ａ）下記の式（１２ａ）

【0184】

【化47】

【0185】

で表される２臭化水素塩である化合物（１２ａ）、又はその塩の水和物を、溶媒として用いる水にほぼ溶解して水溶液とする。及び
（ｂ）亜硝酸アルカリ金属塩又は亜硝酸アルカリ土類金属塩、好ましくは亜硝酸アルカリ金属塩を溶媒の水に溶解した水溶液を調製する。
上記の（ａ）及び（ｂ）を、１０℃以下、好ましくは０〜１０℃程度の範囲の範囲で、窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下、好ましくは窒素ガス雰囲気下で［第１操作］の溶液中に同時に添加し、添加が終了後同温度で撹拌することにとって、化合物（１１ａ）又はその塩を製造する方法がより好ましい。

【0186】

使用する試薬は上記のとおりである。上記の同時に添加としては、同時に添加を開始すればよく、添加時間としては、２〜１０時間が好ましく；２〜５時間程度がより好ましい。上記の同時添加における添加終了の時間のずれとしては、１時間程度が好ましく；３０分程度がより好ましい。

【0187】

上記スキームに記載されているように、化合物（１２）は反応系中に、滴下して用いることが好ましいので、化合物（１２）の塩は、水にほぼ溶けている状態の水溶液として使用するのが好ましく、２臭化水素塩である化合物（１１ａ）が好ましい。化合物（１２ａ）は水溶液として使用するので、水和物であっても、また付着水が水和していてもよい。

【0188】

この製造方法で製造した化合物（１１ａ）は過剰量の臭化水素酸の存在下でＨＢｒ塩となっている。化合物（１１ａ）のＨＢｒ塩で問題がないが、小過剰量のジアゾ化試薬等を除去し、化合物（１ａ）を安定な結晶として単離するために、引き続いて、アルカリ水溶液中和処理後、ｐ―トルエンスルホン酸で処理して化合物（１１ａ）のモノｐ―トルエンスルホン酸塩である、化合物（１１ｂ）に誘導して単離することがより好ましい
上記の反応の後、反応混合液に２０℃以下でアルカリ水溶液を添加して、混合液の液性をアルカリ性とし、精製する遊離塩である化合物（１１ａ）を有機溶媒で抽出する。
アルカリ水溶液としては、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩等の水溶液を使用すればよく、水酸化ナトリウムの水溶液が好ましい。濃度は添加量を削減するために、高濃度が好ましく、２５％程度の水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。液性をアルカリ性にするとは、ｐＨが１３以上であればよい。
抽出に用いる有機溶媒としては、トルエンが好ましい。抽出は複数回行い、抽出液はあわせて濃縮して溶媒を留去する。

【0189】

次に、ｐ―トルエンスルホン酸と処理して化合物（１１ａ）のモノｐ―トルエンスルホン酸塩である、化合物（１１ｂ）を製造する。
抽出液を濃縮した残渣に有機溶媒を添加し、市販のｐ―トルエンスルホン酸・１水和物の溶液を添加する。
残渣に添加する有機溶媒としては、炭化水素系溶媒、Ｃ１−Ｃ４アルコール系溶媒、Ｃ２−Ｃ４ニトリル系溶媒等が好ましく、これら溶媒を混合した混合系溶媒として使用してもよい。これらの溶媒中、トルエンとメタノール、エタノール又は２−プロパノールのアルコール系溶媒を組み合わせたものが好ましく、トルエンとメタノールを組み合わせたものがより好ましい。
ｐ―トルエンスルホン酸・１水和物の溶液を調製する有機溶媒としては、上記のアルコール系溶媒が好ましく、メタノールがより好ましい。
以下に、化合物（１１ｂ）の製造の具体的な好ましい態様について記載する。

【0190】

粗生成物である化合物（１ａ）を含有する残渣にメタノール及びトルエンを添加する。メタノール、及びトルエンの添加量としては、それぞれ化合物（１２ａ）の重量比で、２〜５倍容量（Ｖ／Ｗ）、及び８〜３０倍容量（Ｖ／Ｗ）程度が好ましい。
上記残渣のメタノール、トルエンの混合液中に、ｐ―トルエンスルホン酸・１水和物のメタノール溶液を滴下する。メタノール溶液を調製するメタノール量としては、化合物（１１ａ）との重量比で、３〜５倍容量（Ｖ／Ｗ）が好ましい。添加するときの温度としては、３５℃以下で行えばよい。
添加後、混合液を０〜５℃で撹拌して、化合物（１１ｂ）の結晶の晶析を完結させ、析出結晶をろ過、
洗浄、及び乾燥して下記の式（１１ｂ）

【0191】

【化48】

【0192】

で表される化合物（１１ｂ）が製造できる。

【0193】

さらに、本願はＦＸａ阻害薬である化合物（Ｅ−ａ）の製造中間体として重要な化合物（１３ａ）の製造に関するものであり、本願発明で製造した化合物（１１ｂ）から国際公開第２００５／０４７２９６号パンフレットに記載の製造方法（下記スキーム）を準用すればよく、参考例として後述する。

【0194】

【化49】

【0195】

化合物（１２ａ）は下記のスキームに示すように、国際公開第２００５／０４７２９６号パンフレットに記載の製造方法を準用すればよく、参考例及び化合物（１４）から化合物（１２ａ）を経由し、これを単離せずにワンポットで化合物（１１ｂ）を製造する方法を実施例として後述する。

【0196】

【化50】

【0197】

本願発明の化合物（１１ａ）、化合物（１３ａ）を使用し、特許文献１又は特許文献３に開示されている方法と同様の製造方法により、ＦＸａ阻害薬（Ｅ−ａ）を製造する方法としては、下記のスキーム及び参考例に示す方法を挙げることができる。

【0198】

【化51】

【0199】

（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）

【実施例】

【0200】

次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。

【0201】

磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ ｓ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔを示す。

【0202】

（実施例１） ３−ブロモニトロベンゼン（１ｃ）

【0203】

【化52】

【0204】

３−ニトロアニリン（２ｃ）（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）に水（４５ｍｌ）、アセトニトリル（６ｍｌ）及び４８％臭化水素酸（２７ｍｌ）を室温で加えた。混合液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（０．３１ｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０℃以下まで冷却後、水（１５ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２．０７ｇ）を添加した。室温で約２時間攪拌後、１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取、水（４０ｍｌ）で結晶洗浄後減圧乾燥し、３−ブロモニトロベンゼン（１ｃ）（３．７５ｇ，９３．０％）を得た。得られた化合物（１ｃ）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、市販の化合物（１ｃ）のものと完全に一致した。
また、上記の反応条件中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルを、ＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加、又は無添加に替えた条件で、同様に処理した場合、成績物（１ｃ）の収率は、それぞれＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加の場合が３６％、無添加の場合は１２％であった。一方、ＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加、又は無添加の場合に替えた条件で、反応温度を室温ではなく７０〜８０℃に加温し、かつ反応時間として１８時間撹拌を行った場合は、それぞれ収率が９０％程度であった。このことから、ニトロキシドラジカル化合物を触媒に用いた場合は、低温でかつ短時間に反応が進行することがわかった。

【0205】

（実施例２） ４−ブロモベンゾニトリル（１ｄ）

【0206】

【化53】

【0207】

４−アミノベンゾニトリル（２ｄ）（２．３６ｇ，２０ｍｍｏｌ）に水（４５ｍｌ）及び４８％臭化水素酸（２７ｍｌ）を室温で加えた。混合液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（０．３１ｇ,２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０℃以下まで冷却後、水（１５ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２．０７ｇ）を添加した。５５℃に昇温後、約２時間攪拌し、室温まで冷却後１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、トルエン（３００ｍｌ）で２回抽出した。トルエン層を合わせて水（５０ｍｌ）で水洗した。トルエン層を減圧濃縮して溶媒を留去し、４−ブロモベンゾニトリル（１ｄ）（３．３５ｇ，８３．０％）を得た。得られた化合物（１ｄ）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、市販の化合物（１ｄ）のものと完全に一致した。
また、上記の反応条件中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルを、ＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加、又は無添加に替えた条件で、同様に処理した場合、成績物（１ｃ）の収率は、それぞれＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加の場合が８０％、無添加の場合は６０％であった。一方、無添加の条件で、反応温度を上昇させても収率の向上は見られなかった。

【0208】

（実施例３） ３−ブロモ−２−クロロピリジン（７）

【0209】

【化54】

【0210】

３−アミノ−２−クロロピリジン（６）（２．５７ｇ，２０ｍｍｏｌ）に水（４５ｍｌ）及び４８％臭化水素酸（２７ｍｌ）を室温で加えた。混合液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（０．３１ｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０℃以下まで冷却後、水（３０ｍｌ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ）を添加した。室温で約２時間攪拌後、１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、トルエン（３００ｍｌ）で２回抽出した。トルエン層を合わせて水（５０ｍｌ）で水洗した。トルエン層を減圧濃縮して溶媒を留去し、３−ブロモ−２−クロロピリジン（７）（３．０８ｇ，８０．１％）を得た。得られた化合物（７）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、市販の化合物（７）のものと完全に一致した。
また、上記の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルに替えて、ＣｕＢｒ（２ｍｍｏｌ）の添加、及び無添加で同様に処理した場合、成績物（７）の収率は、それぞれ４０％、及び３０％であった。このことから、ニトロキシドラジカル化合物を触媒に用いた場合は、収率が大幅に向上することがわかった。

【0211】

（参考例１） ２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１２）

【0212】

【化55】

【0213】

５０℃に加熱した１−メチル−４−ピペリドン（１４）（１８０．０ｇ）の２−プロパノール（１．４４Ｌ）溶液に、シアナミド（６７．０ｇ）の２−プロパノール（３６０ｍＬ）溶液及び硫黄粉末（５１．０ｇ）を順次添加した。触媒量のピロリジン（１３．３ｍＬ）を添加し、５０℃以上で２時間撹拌した後、室温に放冷して終夜撹拌した。氷水浴で１０℃以下へ冷却し、同温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、２−プロパノール（５４０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥し、標題化合物（１２）（２０９．９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：４．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．４７−３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１７０（Ｍ＋Ｈ）^＋．
元素分析：Ｃ_７Ｈ_１１Ｎ_３Ｓとして、
理論値：Ｃ，４９．６８；Ｈ，６．５５；Ｎ，２４．８３；Ｓ，１８．９５．
実測値：Ｃ，４９．７０；Ｈ，６．３９；Ｎ，２４．９１；Ｓ，１９．００．
（参考例２） ２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・２臭化水素酸塩（１２ａ）

【0214】

【化56】

【0215】

１−メチル−４−ピペリドン（１４）（１００．０ｇ）を２−プロパノール（８００ｍＬ）で室温下溶解後、温水浴で加熱し、内温５０℃に昇温した。５０℃でシアナミド（３７．１６ｇ）の２−プロパノール（２００ｍＬ）溶液及び硫黄粉末（２８．３４ｇ）を順次添加した。触媒量のピロリジン（７．４ｍＬ）を添加し、５０〜６４℃で１時間撹拌した後、室温に放冷した。４８％臭化水素酸（３５８．０ｇ）を３０〜４０℃で滴下後、氷水浴で１０℃以下へ冷却し、同温で１時間３０分撹拌した。析出した結晶を濾過し、２−プロパノール（５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して標題化合物（１２ａ）（２５８．２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：４．４５−４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．２０−４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９１−３．１８（ｍ，２Ｈ）．
元素分析：Ｃ_７Ｈ_１３Ｂｒ_２Ｎ_３Ｓとして、
理論値：Ｃ，２５．３９；Ｈ，３．９６；Ｂｒ，４８．２７；Ｎ，１２．６９；Ｓ，９．６９．
実測値：Ｃ，２５．５４；Ｈ，３．９３；Ｂｒ，４８．０９；Ｎ，１２．６２；Ｓ，９．７２．
（参考例３） ２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１１ａ）（特開２００１／２９４５７２）

【0216】

【化57】

【0217】

臭化第二銅（１．０５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９６ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１．００ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を加えたのち、反応液を４０℃で３０分加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）により精製し、標題化合物(１１ｂ)（５６８ｍｇ，４１％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）⁺．
（参考例４） ２−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの合成（１１ａ）（国際公開第ＷＯ２００５／０４７２９６号パンフレット）

【0218】

【化58】

【0219】

２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１２）（６００．０ｇ，３．５４５ｍｏｌ）を水（６．０Ｌ）に懸濁した後、４８％臭化水素酸（４．２Ｌ）を５〜１５℃で滴下した。亜硝酸ナトリウム（３６７．２ｇ，３．５６ｍｏｌ）の水（１．８Ｌ）溶液を０〜５℃にて１時間３０分かけて滴下した後、３０℃に昇温し、２４時間撹拌した。５規定水酸化ナトリウム水溶液（６．０Ｌ）にて中和し、強アルカリ性（ｐＨ＝１２．５）とした後、水層をトルエン（１２．０Ｌと６．０Ｌ）で２回抽出した。トルエン層を併せて無水硫酸ナトリウム（１２０２．０ｇ）で乾燥した後、不溶物をろ別し、母液を４０℃で減圧下濃縮して標題化合物（１１ａ）（５５７．６ｇ，６７．５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：３．５８−３．５７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．
（参考例５） ２−ブロモ−５−メチル−４，５，６．７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成（１１ｂ）（国際公開第ＷＯ２００５／０４７２９６号パンフレット）

【0220】

【化59】

【0221】

水（２５０ｍＬ）と４８％臭化水素酸（１７５ｍＬ）の混合液に、２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・２臭化水素酸塩（１２ａ）（５０．０１ｇ，０．１５１ｍｏｌ）を室温下添加して懸濁させた。この懸濁液を内温１０℃以下に冷却後、亜硝酸ナトリウム（１５．６３ｇ，０．１５２ｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を、内温を１０℃以下に保ちながら、１時間３０分かけて滴下した。１０℃以下で２０時間撹拌後、２０℃以下に保ちながら１０規定水酸化ナトリウム水溶液（１７５ｍＬ）を滴下してアルカリ性にしたところ、溶液のｐＨは１３．１であった。次いで、トルエン（３７５ｍＬ，２５０ｍＬ）で２回水層を抽出し、以降の操作には併せたトルエン層の１／４を使用した。トルエン層を濃縮後、メタノール（４３．８ｍＬ）で濃縮残渣を溶解した。ここに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．０３ｇ）のメタノール（１８．８ｍＬ）溶液を室温で滴下後、１０℃以下に冷却し、同温で１時間３０分撹拌した。析出した結晶を濾過し、メタノール（１８．８ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥して標題化合物（１１ｂ）（９．０５ｇ，１４．８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１０．１５（ｂｒ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９−７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓ_２として、
理論値：Ｃ，４１．４８；Ｈ，４．２３；Ｂｒ，１９．７１；Ｎ，６．９１；Ｓ，１５．８２．
実測値：Ｃ，４１．５４；Ｈ，４．１８；Ｂｒ，１９．８３；Ｎ，７．０３；Ｓ，１６．０２．
（参考例６） ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバマート（１７）

【0222】

【化60】

【0223】

（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート １・シュウ酸塩（１００．１ｇ）のアセトニトリル懸濁液（５５０ｍｌ）に、６０℃にてトリエチルアミン（１６９ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソアセタート １・塩酸塩（８４．２ｇ）を加え、６時間攪拌後、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、１０℃にて１時間３０分攪拌後、結晶をろ取して標題化合物（１７）（１０６．６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．５６−２．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８５（０．７Ｈ，ｂｒ），５．７０−６．００（０．３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７５−８．００（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
（参考例７） Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ｅ）

【0224】

【化61】

【0225】

ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバマート（１７）（９５．１ｇ）のアセトニトリル（１９００ｍｌ）懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸（６６ｍｌ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（１５５ｍｌ）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸・塩酸塩（１３ａ）（５２．５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．８ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。トリエチルアミン、水を加え、氷冷下、１時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物（Ｅ）（１０３．２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６０−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
（参考例８） Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ｅ−ａ）

【0226】

【化62】

【0227】

Ｎ^１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ^２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ｅ）（６．２ｇ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸−エタノール溶液（１ｍｏｌ／Ｌ溶液：１１．２８ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣に１５％含水エタノール（９５ｍｌ）を加え、６０℃にて撹拌し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥して標題化合物（Ｅ−ａ）（７．４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．４５−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１０−９．２８（１Ｈ，ｂｒ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）^＋．
元素分析：Ｃ_２４Ｈ_３０ＣｌＮ_７Ｏ_４Ｓ・Ｃ_７Ｈ_８Ｏ_３Ｓ・Ｈ_２Ｏ
理論値：Ｃ；５０．４３，Ｈ；５．４６，Ｎ；１３．２８，Ｃｌ；４．８０，Ｓ；８．６９．
実測値：Ｃ；５０．２５，Ｈ；５．３６，Ｎ；１３．３２，Ｃｌ；４．９３，Ｓ；８．７９．
ｍｐ（分解）：２４５〜２４８℃．
（参考例９） ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸・モノ塩酸塩（１３ａ）

【0228】

【化63】

【0229】

２−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１ｂ）（４０．００ｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を室温下混合し、３０分間撹拌した後、トルエン（４００ｍＬ×２）で水層を２回抽出した。併せた有機層を５％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を外温５０℃以下で減圧下８０ｍＬまで濃縮した後、水分測定用にサンプリングした（濃縮後溶液重量９１．０３ｇ，サンプリング後溶液重量８７．６８ｇ）。サンプリングした濃縮液の水分をカールフィッシャー水分計にて測定したところ、０．０２３１％（重量比）であった。サンプリング後の濃縮液を無水テトラヒドロフラン（２３１ｍＬ）に溶解した後、系内をアルゴン雰囲気下とした。内温を−３０℃以下に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．５９ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液，６１．７ｍＬ）を内温を−３０℃以下に保ちながら滴下し、更に同温で１時間撹拌した。内温を−３０℃以下に保ちながら炭酸ガスを吸収させ、更に炭酸ガス雰囲気下で１時間撹拌した。内温を１５℃に昇温した後、メタノール（１９３ｍＬ）を添加して析出した固体を溶解した。内温を２０℃以下に保ちながら、濃塩酸（１９．３ｍＬ）を滴下した。内温を１０℃以下に冷却後、同温で１時間撹拌した。析出している結晶を濾過し、メタノール（５８ｍＬ）で洗浄した。湿体を室温で減圧乾燥し、標題化合物（１３ａ）（２１．２０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ：４．８２−４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．５１−４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ）^＋．
元素分析：Ｃ_８Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓとして、
理論値：Ｃ，４０．９４；Ｈ，４．７２；Ｃｌ，１５．１１；Ｎ，１１．９４；Ｓ，１３．６６．
実測値：Ｃ，４０．８３；Ｈ，４．５６；Ｃｌ，１４．８１；Ｎ，１１．９１；Ｓ，１３．８７．
（実施例４） ２−ブロモ−５−メチル−４，５，６．７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・モノｐ−トルエンスルホン酸塩（１１ｂ）

【0230】

【化64】

【0231】

水（２７００ｍＬ）と４８％臭化水素酸（１０８０ｍＬ）の混合液に、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯＬ）（２２．８３ｇ）を添加し溶解させ、混合液を０〜５℃に冷却した。この混合液に、２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩（１２ａ）［７４６．０６ｇ］を４８％臭化水素酸（２０９ｍＬ）及び水（２７００ｍＬ）の混合液に溶解させた溶液と、亜硝酸ナトリウム（２７４．４３ｇ）の水（１５００ｍＬ）溶液を、反応系を窒素気流下で、反応液の内温を０〜１０℃に維持するように２〜5時間をかけて同時に滴下した。滴下終了後、反応混合液を０〜１０℃でさらに1時間撹拌を行った。反応混合液の内温を２０℃以下に保ちながら２５％水酸化ナトリウム水溶液（２４００ｍＬ）を滴下してアルカリ性（ｐＨ＞１３）にした。次いで、トルエン（３０００ｍＬ）で２回抽出し、抽出層であるトルエンを濃縮した。残留物にメタノール（６００ｍＬ）及びトルエン（２５５０ｍL）を添加し、１５〜３５℃で攪拌して溶解した。ここにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５３．８７ｇ）のメタノール（９００ｍＬ）溶液を１５〜３５℃で３０分以上をかけて滴下後、混合液を０〜５℃に冷却し、０〜５℃で３０分以上撹拌した。析出した固形物を濾過し、０〜５℃に冷却したメタノール（１３５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を４０℃で乾燥して標題化合物（１１ｂ）（７１２．４４ｇ，７８％）を得た。得られた化合物（１１ｂ）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、上記の参考例５で得られたものと完全に一致した。

【0232】

（実施例５） ２−ブロモ−５−メチル−４，５，６．７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・モノｐ−トルエンスルホン酸塩（１１ｂ）

【0233】

【化65】

【0234】

２−プロパノール（２１００ｍＬ）に室温下、１−メチル−４−ピペリドン（１４）（３００．０ｇ）、シアナミド（２４５．２０ｇ）、硫黄粉末（８５．０２ｇ）及び触媒量のピロリジン（１８．８５ｇ）を添加し、約５０℃で約３時間撹拌した後、濃縮して２−プロパノールを留去した。残渣に水（２７００ｍｌ）及び４８％臭化水素酸（７２０ｍＬ）を加え、不溶物をろ取して２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩（１２ａ）［フリー体（１２）換算で３８１．４ｇ］の水溶液を得た。

【0235】

水（２７００ｍＬ）と４８％臭化水素酸（１０８０ｍＬ）の混合液に、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯＬ）（２２．８３ｇ）を添加し溶解させた。混合液を０〜５℃に冷却し、上記の２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩（１２ａ）［フリー体（１２）換算で３８１．４ｇ］水溶液、及び亜硝酸ナトリウム（２７４．４３ｇ）の水（１５００ｍＬ）溶液を、反応系を窒素気流下で、反応液の内温を０〜１０℃に維持するように２〜5時間をかけて同時に滴下した。滴下終了後、反応混合液を０〜１０℃でさらに1時間撹拌を行った。反応混合液の内温を２０℃以下に保ちながら２５％水酸化ナトリウム水溶液（２４００ｍＬ）を滴下してアルカリ性（ｐＨ＞１３）にした。次いで、トルエン（３０００ｍＬ）で２回抽出し、抽出層であるトルエンを濃縮した。残留物にメタノール（６００ｍＬ）及びトルエン（２５５０ｍL）を添加し、１５〜３５℃で攪拌して溶解した。ここにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５３．８７ｇ）のメタノール（９００ｍＬ）溶液を１５〜３５℃で３０分以上をかけて滴下後、混合液を０〜５℃に冷却し、０〜５℃で３０分以上撹拌した。析出した固形物を濾過し、０〜５℃に冷却したメタノール（１３５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を４０℃で乾燥して標題化合物（１１ｂ）（７１２．４４ｇ，７８％）を得た。得られた化合物（１ｂ）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、上記の参考例５で得られたものと完全に一致した。

【0236】

（実施例６） ５−メチル−４，５，６．７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンー2-カルボン酸・モノ塩酸塩（１３ａ）

【0237】

【化66】

【0238】

２−プロパノール（２１００ｍＬ）に室温下、１−メチル−４−ピペリドン（１４）（３００．０ｇ）、シアナミド（２４５．２０ｇ）、硫黄粉末（８５．０２ｇ）及び触媒量のピロリジン（１８．８５ｇ）を添加し、約５０℃で約３時間撹拌した後、濃縮して２−プロパノールを留去した。残渣に水（３０００ｍｌ）及び４８％臭化水素酸（７２０ｍＬ）を加え、不溶物をろ取して２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩（１２ａ）［フリー体（１２）換算で３８１．４ｇ］の水溶液を得た。

【0239】

水（２７００ｍＬ）と４８％臭化水素酸（１０８０ｍＬ）の混合液に、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯＬ）（２２．８３ｇ）を添加し溶解させた。混合液を０〜５℃に冷却し、上記の２−アミノ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン・二臭化水素酸塩（１２ａ）［フリー体（１２）換算で３８１．４ｇ］水溶液、及び亜硝酸ナトリウム（２７４．４３ｇ）の水（１５００ｍＬ）溶液を、反応系を窒素気流下で、反応液の内温を０〜１０℃に維持するように２〜5時間をかけて同時に滴下した。滴下終了後、反応混合液を０〜１０℃でさらに1時間撹拌を行った。反応混合液の内温を２０℃以下に保ちながら２５％水酸化ナトリウム水溶液（２４００ｍＬ）を滴下してアルカリ性（ｐＨ＞１３）にした。次いで、トルエン（３０００ｍＬ）で２回抽出し、抽出層であるトルエンを濃縮した。残留物にメタノール（６００ｍＬ）及びトルエン（２５５０ｍL）を添加し、１５〜３５℃で攪拌して溶解した。ここにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５３．８７ｇ）のメタノール（９００ｍＬ）溶液を１５〜３５℃で３０分以上をかけて滴下後、混合液を０〜５℃に冷却し、０〜５℃で３０分以上撹拌した。析出した固形物を濾過し、０〜５℃に冷却したメタノール（１３５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を４０℃で乾燥して標題化合物（１１ｂ）（７１２．４４ｇ，７８％）を得た。得られた化合物（１ｂ）の機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、上記の参考例５で得られたものと完全に一致した。

【0240】

上記の化合物（１１ｂ）（７１２．４４ｇ）を３０℃以下で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５６２ｍｌ）と処理し、トルエンで抽出した（２回）。合わせた抽出液を、３０℃以下で５％塩化ナトリウム（３５６２ｍｌ）で洗浄した後、有機層を、溶媒残量が約１５００ｍｌになるまで、またこのときの溶液の水分含量が０．１％以下になるように減圧濃縮した。この溶液にテトラヒドロフラン（４２７５ｍｌ）を加え、窒素気流で撹拌下にて、内温が−７０℃以下になるように冷却した。この溶液にｎ−ブチル リチウム（この時は１７．２２％のｎ−ヘキサン溶液を使用した）（６７３．４９ｇ）を、内温−７０℃以下を維持するように添加した。添加終了後、反応混合物を内温−７０℃以下で３０分〜１時間攪拌した[このとき、混合液をサンプリングして、化合物（１１ａ）の残量が０．１％未満であることをＨＰＬＣを用いて確認した]。反応混合液に、ガス状二酸化炭素（炭酸ガス）（１５４．７ｇ〜２００ｇ）を、内温を−７０℃以下に保つように導入した。炭酸ガスの導入終了後に、反応液を内温−６５℃以下で１時間以上攪拌し、次いで反応液の内温が−２０℃程度になるまで昇温した。反応液に、内温が−２０〜５℃でメタノール（２８５０ｍｌ）を加え、次いで水（３５６ｍｌ）及びメタノール（７１２ｍｌ）を内温が−５〜５℃の範囲を保って順次に添加した。反応混合液に濃塩酸（３５６ｍｌ）を、内温０〜１０℃の範囲を保って滴下した。滴下終了後、反応混合液を、再度内温を０〜５℃の冷却し、同温度で１時間以上撹拌した。析出した結晶をろ取し、あらかじめ０〜５℃に冷却したメタノール／トルエン（１／２，２１３７ｍｌ）で洗浄した後、結晶を３０℃で乾燥して表題物（１３ａ）［３７１．２８ｇ，化合物（１４）からの収率＝６０％；化合物（１１ｂ）からの収率＝９０％を得た。得られた化合物（１３ａ）の各種機器スペクトルデータ及びＨＰＬＣの保持時間（Ｒｔ）は、国際公開第ＷＯ２００５／０４７２９６号に記載された、製造例１４及び製造例１５のものと一致した。

【産業上の利用可能性】

【0241】

本発明は、ニトロキシドラジカル化合物を用いた芳香族ハロゲノ化合物塩等の芳香族置換体化合物を製造する新規製造方法を提供するものであり、汎用性が高くかつ高収率であり、大量合成にも適していることから、医薬品の製造中間体の工業的製造方法に利用できる。