特許 5769972 ＰＤＥ阻害により仲介される疾患を処置するためのマクロライド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5769972

(24)【登録日】2015年7月3日

(45)【発行日】2015年8月26日

(54)【発明の名称】ＰＤＥ阻害により仲介される疾患を処置するためのマクロライド

(51)【国際特許分類】

   C07D 493/04 20060101AFI20150806BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150806BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 27/14 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20150806BHJP

【ＦＩ】

   C07D493/04 111

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61P37/08

   A61P11/06

   A61P11/00

   A61P17/04

   A61P11/02

   A61P17/06

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P31/04

   A61P1/04

   A61P25/00

   C07D519/00 301

   C07D519/00CSP

   A61K31/4433

   A61K31/444

   A61K31/5377

   A61P43/00 111

   A61P27/14

   A61P27/16

【請求項の数】27

【全頁数】77

(21)【出願番号】特願2010-545496(P2010-545496)

(86)(22)【出願日】2009年2月9日

(65)【公表番号】特表2011-511044(P2011-511044A)

(43)【公表日】2011年4月7日

(86)【国際出願番号】EP2009051457

(87)【国際公開番号】WO2009098320

(87)【国際公開日】20090813

【審査請求日】2012年1月18日

(31)【優先権主張番号】08101444.1

(32)【優先日】2008年2月8日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】501241380

【氏名又は名称】バジリア ファルマスーチカ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ケレンベルガー，ヨハネス・ローレンツ

(72)【発明者】

【氏名】ドレイアー，ユルク

(72)【発明者】

【氏名】ライネルト，シュテファン・ベルンハルト

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０８４４１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００３／０７２５８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００２／０１６３８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０６９８５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第５２５４２３１（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 HUNZIKER,D. et al，NOVEL KETOLIDE ANTIBIOTICS WITH A FUSED FIVE-MEMBERED LACTONE RING-SYNTHESIS, PHYSICOCHEMICAL AND ANTIMICROBIAL PROPERTIES，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY，英国，ELSEVIER SCIENCE LTD.，２００４年，Vol.12, No.13，p.3503-3519，ＵＲＬ，10.1016/j.bmc.2004.04.039

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９３／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４４３３

Ａ６１Ｋ ３１／４４４

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化37】

［式中、
Ｒ１は、基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｘは、結合、または、水素原子ならびにＣ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選ばれる１〜９個の原子（このうち、２個までの原子はＮであってよく、１個の原子はＯまたはＳであってよく、１個の炭素原子はＣＯ基であってよく、硫黄原子はＳＯ_２基であってよく、２個の隣接するＣ原子は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−として存在できる）より成る直鎖基であり、そして、基Ｘは、非置換であるか、または−ＣＯＯ−Ｗもしくは−ＣＯＮＨ−Ｗで置換されており；
Ｑは、基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗであるか、または、Ｘが結合を表さない場合、−ＮＲ６Ｒ７であってもよく；
Ｖは、式：

【化56】

［式中、

【化57】

は、フェニレン環、または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子（ここで、ｘは、５〜８である）ならびに硫黄、酸素および窒素より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、ｘ員飽和もしくは不飽和二価のヘテロ環式脂肪族もしくはヘテロ芳香族環であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ基、オキソ基より成る群から；または、アリールもしくはヘテロシクリル（非置換であってもよく、またはアリールおよびヘテロシクリル以外の１個以上の上記置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれ、または、両置換基Ｒ８およびＲ９が、環：

【化58】

の隣接炭素原子に位置している場合、これら２個の置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、五もしくは六員芳香環、または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子（ここで、ｘは、５〜８である）ならびに硫黄、酸素および窒素より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、ｘ員飽和もしくは不飽和ヘテロ環式脂肪族もしくはヘテロ芳香族環を形成することもできる］
で示される二価の基であり、そして、Ｖは、Ｒ８およびＲ９について定義した種類の合計１〜４個の置換基を有することができ、自由原子価が、基Ｖの一方または両方の環上に位置することができ；
Ｗは、式：

【化59】

［式中、

【化60】

は、フェニル環、または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子（ここで、ｘは、５〜８である）ならびに硫黄、酸素および窒素より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、ｘ員飽和もしくは不飽和ヘテロ環式脂肪族もしくはヘテロ芳香族環であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ基、およびオキソ基より成る群から独立して選ばれ；または、両置換基Ｒ１０およびＲ１１が、環：

【化61】

の隣接炭素原子に位置している場合、これら２個の置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、五もしくは六員芳香環、または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子（ここで、ｘは５〜８である）ならびに硫黄、酸素および窒素より成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、ｘ員飽和もしくは不飽和ヘテロ環式脂肪族もしくはヘテロ芳香族環を形成することもできる］
で示される基であり、ここでＷは、Ｒ１０およびＲ１１について定義した種類の合計１〜４個の置換基を有することができ、自由原子価が、基Ｗのいずれかの環上に位置することができ；
Ａ１およびＡ２は、互いに独立して、存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキレン基であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ_２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ_２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＨＮ（ＣＯ）Ｏ−であるか、または、Ａ１および／またはＡ２が存在する場合は、単結合であってもよく；
Ｒ２は、ＯＲ２ａであり、そして、
Ｒ３は、水素であるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表し；
Ｒ２ａは、水素、アセチル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素または置換もしくは非置換であってよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてここで、２個までの原子はＮ、ＯまたはＳであってよく、そして、１個の炭素原子はＣ＝Ｏであってよく、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって四〜七員環（このうち、２個までの原子はＮ、ＯまたはＳであってよく、１個の炭素はＣ＝Ｏであってよい）を形成でき；
Ｒ４は、水素であるか、または、
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合している炭素原子間の結合と一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、アリール；アラルキル（非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイルおよびカルボキシから独立して選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている）；ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル（非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）から選ばれ；そして、Ｒ６およびＲ７のうち一方は、基−Ｌ−Ａ２−Ｗであってもよく；
Ｒ１２は、水素であり、そして、
Ｒ１３は、ＯＲ１４であるか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表し；
Ｒ１４は、式Ｉにおいて各々の場合に独立して、水素または１〜６個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪族基であり；そして、
＊は、（Ｒ）または（Ｓ）型であるキラル中心を示す］
で示されるマクロライド化合物。

【請求項2】

動物もしくはヒトにおける癌の予防および／または治療のための医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項3】

動物もしくはヒトにおける癌の治療に使用するための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項4】

式（Ｉ）におけるＲ２ａおよび／またはＲ４が、水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項5】

Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項6】

Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子間の結合と一緒になって二重結合を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。

【請求項7】

Ｒ１３が、ヒドロキシまたはアリルオキシである、請求項１記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表す、請求項１記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ１４が、水素またはメチルを表す、請求項１、７または８に記載の化合物。

【請求項10】

マクロライド環の６位のＯＲ１４がメトキシを表す、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

ＹがＳＯ_２またはＳである、請求項１、７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｑが基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗである、請求項１または７に記載の化合物。

【請求項13】

基Ｖにおけるパラメーターｘが、５または６である、請求項１、７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｖが、式：

【化68】

で示される二価の基である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｗが、ヘテロシクロ脂肪族またはヘテロ芳香族基である、請求項１、７〜１４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

基Ｗにおけるパラメーターｘが、５または６である、請求項１、７〜１５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｗが、式：

【化69】

の１つで示される基である、請求項１６記載の化合物。

【請求項18】

Ｑが、−ＮＲ６Ｒ７である、請求項１、７〜１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

Ａ１、Ａ２が、互いに独立して、存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレン基であり；そして、
Ｌが、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−もしくは−ＮＨ（ＣＯ）−であるか、または存在しない、
請求項１、７〜１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

Ａ１、Ａ２が、互いに独立して、存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレン基であり；
Ｌが、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−または−ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ｖが、式：

【化70】

で示される二価の基であり；そして、
Ｗが、式：

【化71】

で示される基である、
請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

Ｙが、−Ｓ−であり、そして、
Ｘが、それぞれＮＨ基または酸素原子を介して基Ｑに結合している−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、
請求項１、７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

−ＮＲ６Ｒ７が、以下の式：

【化72】

［式中、

【化73】

は、メトキシ基を意味する］
の１つで示される基である、
請求項１８または２１記載の化合物。

【請求項23】

化合物が、以下の式：

【化53】

の１つを有する、請求項１記載の化合物。

【請求項24】

動物またはヒトにおける癌の予防および／または治療のための医薬の製造のための、請求項４〜６、７〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【請求項25】

請求項１、４〜６及び７〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項26】

ヒトにおける、癌の予防および／または治療のための医薬の製造のための、請求項２５に記載の医薬組成物の使用。

【請求項27】

医薬が、ヒトにおける癌の治療のためのものである、請求項２６記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、或る種のマクロライド化合物の使用による、動物またはヒトにおける、炎症性およびアレルギー性疾患ならびに制御されない細胞の成長、増殖および／または生存に関連する疾患、例えば癌の治療および／または予防、ならびに該化合物を含有する医薬組成物に関するものである。さらに本発明は、それらの化合物を、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎または炎症性腸疾患、癌疾患のような疾患およびその他の疾患の治療および／または予防に有用とする、ホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害により仲介される、前記の抗炎症、抗アレルギーおよび抗癌活性を有するマクロライド化合物に関するものである。

【背景技術】

【0002】

環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は細胞における重要な二次メッセンジャーである。サイクリックＡＭＰレベルの上昇は、リンパ球、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球および肺上皮細胞を含む様々な種類の炎症および免疫細胞における細胞応答を抑制することが知られている。ｃＡＭＰの細胞内濃度は、アデニリルシクラーゼおよび環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって調節される。ＰＤＥは、ＡＭＰおよびＧＭＰへの加水分解によって、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを不活性化する酵素の一ファミリーである。ｃＡＭＰ特異的酵素ＰＤＥ４はプロ炎症性細胞における主要酵素である。ＰＤＥ４は、炎症プロセスに関わっていることが示されている（例えばLipworth B.J., Lancet (2005) 365, p.167またはGiembycz M.A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p.238を参照されたい）。従って、ＰＤＥ４の阻害剤は、炎症性およびアレルギー性疾患、例えば喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群および多発性硬化症の治療および／または予防に有用である。ＰＤＥ４阻害剤はさらに、例えばD.G. McEwan et al.「化学療法抵抗性ＫＭ１２Ｃ結腸癌細胞は、ホスホイノシチド３−キナーゼに及ぼす効果を介してホスホジエステラーゼ４で調節されるコンパートメントにおける低レベルサイクリックＡＭＰに依存する」Cancer Res. 2007; 67(11); June 1, 2007に指摘されているように、癌疾患の処置に潜在的有用性がある。

【0003】

数多くのＰＤＥ４阻害剤が文献に開示されている（例えば、J.O. Odingo, Expert. Opin. Ther. Patents, 2005, 15(7), 773；M. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry (2004), Vol22(Chemogenomics in Drug Discovery), 243-288(Wiley-VCH)を参照されたい）。既知のＰＤＥ４阻害剤の多くは、嘔吐および頭痛といった用量を制限する副作用を示す。中でも最も先進的なＰＤＥ４阻害剤は、ロフルミラストおよびシロミラストである。

【0004】

大環状ラクトン環の１１、１２位に縮合したチオ置換五員ラクトン環を有するエリスロマイシン誘導体が、例えばＷＯ０２／１６３８０号、ＷＯ０３／０７２５８８号、ＷＯ２００６／０８４４１０号、ＵＳ００３８９１５号およびＵＳ６７２０３０８号に開示されている。文書ＷＯ０２／１６３８０号、ＷＯ０３／０７２５８８号およびＵＳ００３８９１５号は、エリスロマイシン骨格の３位にカルボニル基を有するいわゆるケトライドを記載している。文書ＵＳ６７２０３０８号は、いわゆるアンヒドロライドを記載している。文書ＷＯ２００６／０８４４１０号は、マクロライドの３位にクラジノース部分が結合した化合物を記載している。この最終化合物の合成における中間体として、エリスロマイシン骨格の３位にヒドロキシ基を有する化合物が見出されている。３−アシル誘導体の形成は、例えばJ. Med. Chem. 2003, 46, 2706に記載されている。

【0005】

上に述べた文書に記載された全てのマクロライド化合物は、細菌感染の処置に有用であるとして開示されている。エリスロマイシンから誘導されるマクロライドは、抗炎症活性を有するとも報告されている（例えば、Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998, 41, Suppl. B, 37-46；Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, p5801）。さらに、エリスロマイシンから誘導されるマクロライドは、炎症細胞に蓄積することが知られている。

【発明の概要】

【0006】

驚くべきことに、この種の分子に対してこれまで一般に公開されていない新たに発見された活性として、エリスロマイシン骨格に融合した五員ラクトン環を有し、特定の側鎖で置換されている或るマクロライド化合物が、ＰＤＥ４を選択的に阻害することを見出した。したがって、これらのマクロライドは、動物または特にヒトにおける、炎症性疾患の予防および／または治療、アレルギー性疾患の予防および／または治療、または癌の予防および／または治療に有用である。本明細書に記載の分子は、現在知られているＰＤＥ４阻害剤とは構造的に異なっており、故に、とりわけ既知のＰＤＥ４阻害剤が有する上記副作用を打開できる可能性がある。

【0007】

発見されたマクロライドの幾つかは、新規である。よって１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）：

【0008】

【化1】

［式中、
Ｒ１は、基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｘは、結合、または、水素原子ならびにＣ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選ばれる１〜９個の原子（このうち、２個までの原子はＮであってよく、１個の原子はＯまたはＳであってよく、１個の炭素原子はＣＯ基であってよく、硫黄原子はＳＯ_２基であってよく、２個の隣接するＣ原子は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−として存在できる）より成る直鎖基であり、そして、基Ｘは、非置換であるか、または−ＣＯＯ−Ｗもしくは−ＣＯＮＨ−Ｗで置換されており；
Ｑは、基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗであるか、または、Ｘが結合を表さない場合、−ＮＲ６Ｒ７であってもよく；
Ｖは、場合により置換されていてもよい二価の芳香族またはヘテロ環式基であり；
Ｗは、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリルであるか；または、基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗ［式中、基Ａ１、ＬまたはＡ２のうち少なくとも１個が存在する］においては、Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳより成る５個までの原子（このうち１個の炭素はＣＯ基であってよく、１個の硫黄原子はＳＯ_２基であってよい）を有する一価の置換または非置換、飽和または不飽和直鎖基であってもよく；
Ａ１およびＡ２は、互いに独立して、存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキレン基であり；
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ_２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ_２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＨＮ（ＣＯ）Ｏ−であるか、または、Ａ１および／またはＡ２が存在する場合は、存在しなくてもよく；
Ｒ２は、ＯＲ２ａであり、そして、
Ｒ３は、水素であるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表し；
Ｒ２ａは、水素、アセチル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ２ｂＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素または置換もしくは非置換であってよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてここで、２個までの原子はＮ、ＯまたはＳであってよく、そして１個の炭素原子はＣ＝Ｏであってよく、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって四〜七員環（このうち、２個までの原子はＮ、ＯまたはＳであってよく、１個の炭素はＣ＝Ｏであってよい）を形成でき；
Ｒ４は、水素であるか、または、
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合している炭素原子間の結合と一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、メチル；場合により置換されていてもよいアリール；アラルキル；ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選ばれ；そして、Ｒ６およびＲ７のうち一方は、基−Ｌ−Ａ２−Ｗであってもよく；
Ｒ１２は、水素であり、そして、
Ｒ１３は、ＯＲ１４であるか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表し；
Ｒ１４は、式Ｉにおいて各々の場合に独立して、水素または１〜６個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪族基であり；そして、
＊は、（Ｒ）または（Ｓ）型であるキラル中心を示す］
で示されるマクロライド化合物に関するものである。

【0009】

より具体的な側面では、本発明は、ホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害により改善または軽減され得る、動物またはヒトの疾患および障害の処置に使用するための、式（Ｉ）で示されるマクロライドに関するものである。

【0010】

さらに、本発明は、動物もしくはヒトにおける炎症性疾患の予防および／または治療、動物もしくはヒトにおけるアレルギー性疾患の予防および／または治療に使用するための、または動物もしくはヒトにおける癌の予防および／または治療のための、前記式（Ｉ）の化合物に関するものである。

【0011】

式（Ｉ）の化合物は、特に動物またはヒトの癌の予防および／または治療のための使用が好ましい。癌の治療のための使用が好ましい。

【0012】

さらに本発明は、特に動物またはヒトにおける癌の予防および／または治療に使用するための、式（Ｉ−Ａ）：

【0013】

【化2】

［式中、
Ｒ１は、基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；
Ｘは、結合、または、水素原子ならびにＣ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選ばれる９個までの原子（このうち、２個までの原子はＮであってよく、１個の原子はＯまたはＳであってよく、１個の炭素原子はＣＯ基であってよく、硫黄原子はＳＯ_２基であってよく、２個の隣接するＣ原子は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−として存在できる）より成る直鎖基であり、そして、基Ｘは、非置換であるか、または−ＣＯＯ−Ｗもしくは−ＣＯＮＨ−Ｗで置換されており；
Ｑは、基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗであるか、または、Ｘが結合を表さない場合、−ＮＲ６Ｒ７であってもよく；
Ｖは、場合により置換されていてもよい二価の芳香族またはヘテロ環式基であり；
Ｗは、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクリルであるか；または、基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗ［式中、基Ａ１；ＬまたはＡ２のうち少なくとも１個が存在する］においては、Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳより成る５個までの原子（このうち、１個の炭素はＣＯ基であってよく、１個の硫黄原子はＳＯ_２基であってよい）を有する一価の置換または非置換、飽和または不飽和直鎖基であってもよく；
Ａ１およびＡ２は、互いに独立して、存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキレン基であり；
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ_２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ_２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるか、または、Ａ１および／またはＡ２が存在する場合は、存在しなくてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、アリール；アラルキル；ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選ばれ；そして、Ｒ６およびＲ７のうち一方は基−Ｌ−Ｗであってもよく；
Ｒ１２は、水素であり、そして、
Ｒ１３は、ＯＲ１４であるか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表し；
Ｒ１４は、式（Ｉ−Ａ）において各々の場合に独立して、水素または１〜６個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪族基であり；そして、
＊は、（Ｒ）または（Ｓ）型であるキラル中心を示す］
で示されるマクロライド化合物に関するものである。癌の治療が好ましい。

【0014】

式（Ｉ−Ａ）の化合物ならびに特にホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害によって改善または軽減され得るヒトの疾患および障害の処置におけるそれらの使用、ならびに、この活性に基づき、動物またはヒトにおける、炎症性疾患の予防および／または治療ならびにアレルギー性疾患の治療および／または予防のためのそれらの有用性が、既に本出願人による２００７年８月８日出願の国際出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５８２４７に記載されており、ＷＯ２００８／０１７６９６号として公開されているが、制御されない細胞の成長、増殖および／または生存に関連する疾患、例えば癌の予防および／または治療のための有用性については記載されていない。

【0015】

本発明の目的のため、「マクロライド化合物」という語は、この化合物の別々の立体異性型およびジアステレオマー混合物を包含すると理解される。

【0016】

さらに、本発明の目的のため、「マクロライド化合物」という語は、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の薬学的に許容される塩およびＮ−オキシド、ならびにインビボで開裂可能な該化合物のエステルを包含すると理解される。

【0017】

本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、特にＰＤＥ４に対して実質的な阻害活性を示し、炎症プロセスに関与していることが示されている（例えば、Lipworth B.J., Lancet (2005) 365, p.167またはGiembycz M.A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p.238を参照されたい）。それは、実施例に示されている。したがって、ホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害によって改善または軽減され得る、動物、特にヒトの疾患および障害の処置のための本発明化合物の使用は、本発明の１つの側面である。この活性に基づき、本化合物は、動物、特に哺乳動物から選ばれる対象、さらに好ましくはヒトにおいて、炎症性疾患の予防および／または治療ならびにアレルギー性疾患の治療および／または予防、そして制御されない細胞の成長、増殖および／または生存に関連する疾患の処置に対して特に有用である。

【0018】

このような疾患の特に重要な例は、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎または炎症性腸疾患および制御されない細胞の成長、増殖および／または生存に関連する疾患を包含する。

【0019】

本発明の目的のため、「芳香族基」および「アリール」という語は、１個以上の好ましくは六員の核を伴い６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を指す。例は、特にフェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルである。これらの基は、例えば、アルキル（例えば後に定義するような）、低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはｎ−ブトキシのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシ）、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルオキシまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（例えばシクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ）、ハロゲン（例えば後に定義するような）、ハロゲン置換アルキル基（例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、トリクロロエチル）、ハロゲン置換アルコキシ基（例えばジフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ基から選ばれる１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。１個以上の置換基がアリール基に結合している場合、これらの置換基は、同じであっても互いに異なっていてもよい。特定の基の可能な異なる位置異性体（構造異性体）もまた本発明の範囲に包含され、例えば「ジメトキシ−フェニル」は、両方のメトキシ置換基が、フェニル基の２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位、３，５−位および３，６−位に結合し得ることを意味する。

【0020】

本明細書で使用する「ヘテロ環式基」または「ヘテロシクリル」という語は、硫黄、酸素、および好ましくは窒素より成る群から選ばれる、少なくとも１個のヘテロ原子を含む不飽和または飽和、非置換または置換五〜十員（単環または二環）ヘテロ環式環系を指す。例示的なヘテロ環式置換基は、例えば以下の基：ピペリジニル、モルホリニル、２−、３−または４−ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、例えば１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル；チエニル、フリル（２−フラニルまたは３−フラニル）、１Ｈ−アゼピニル、テトラヒドロチオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニルなど、または、縮合ヘテロ環式環系、例えばキノリニル、例えばキノリン−８−イル、キノリン−５−イル、キノリン−２−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、イソキノリニル（６−イソキノリニル）、キナゾリニル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えば２−ベンゾチアゾリル）、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、例えば、９Ｈ−プリン−９−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、１Ｈ−プリン−６−イル、１Ｈ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ベンゾオキサゾリニル、１，２−ジヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、６−キノオキサリニル、２−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキソ−キノリン−６−イルを包含するが、これらに限定される訳ではない。

【0021】

ヘテロシクリル基は、さらに１個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基は、例えば、アルキル基（例えば後に定義するような）、低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはｎ−ブトキシのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシ）、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルオキシまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（例えばシクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ）、ハロゲン（例えば後に定義するような）、ハロゲン置換アルキル基（例えばトリフルオロメチル、トリクロロエチル）、ハロゲン置換アルコキシ基（例えばジフルオロメトキシ）、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、オキソ基を包含する。１個以上の置換基がヘテロシクリル基に結合している場合、これらの置換基は同じであっても互いに異なっていてもよい。異なる位置異性体もまたこの定義の範囲に包含され、例えば「ジメチルピリジル」は、両方のメチル置換基が、全ての化学的に可能な位置でピリジルに結合できることを意味する。例えば、両メチル置換基は、３，４−位、４，５−位、５，６−位、３，５−位、３，６−位、および４，６−位で、２−ピリジルに結合できる。両メチル置換基は、２，４−位、２，５−位、２，６−位、４，５−位、４，６−位、および５，６−位で、３−ピリジルに結合できる。両メチル置換基は、２，３−位、２，５−位、２，６−位、および３，５−位で、４−ピリジルに結合できる。

【0022】

ヘテロシクリル基のための特に好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ［ここでアルキルおよびアルコキシは前記と同義である］である。

【0023】

好ましい置換ヘテロ環式環の例は、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−５−メチル、１Ｈ−ピリミジン−４−アミノ−２−オン、６−アミノ−９Ｈ−プリン、６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン、２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン、６−アミノ−８−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン、４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４−メトキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１−エチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールおよび２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンである。

【0024】

本明細書で使用する「アルキル」という語は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分岐または直鎖飽和炭化水素基を指す。このような基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。このようなアルキル基は、例えば低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはｎ−ブトキシといったＣ_１−Ｃ_４アルコキシ）、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルオキシまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ（例えばシクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ）、ハロゲン（例えば後に定義するような）、ハロゲン置換アルキル基（例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、トリクロロエチル）、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、またはオキソから選ばれる１個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。１個以上の置換基が存在する場合、これらの置換基は同じであっても互いに異なっていてもよい。

【0025】

脂肪族基という語は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分岐または好ましくは直鎖炭化水素基を指し、これは飽和であっても不飽和であってもよい。例は、アルキルに対して述べた基、ビニル、ｎ−プロペニル、ｎ−プロピニル、ブテニル基、ブタジエニル、ペンテニル基などである。

【0026】

「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を指す。

【0027】

「ヘテロシクリルアルキル」および「アラルキル」という組み合わせにおいて、単一部「ヘテロシクリル」、「アラ」（＝アリール）、および「アルキル」は、前記と同じ意義を有する。

【0028】

Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン基という語は、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレンまたはｎ−ブチレンを指す。

【0029】

Ｒ１は式：Ｙ−Ｘ−Ｑで示される基である。

【0030】

この式においてＹは一般にＳ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；好ましくはＳおよびＳＯ_２であり、特にＳである。

【0031】

Ｘは、結合である、即ち「存在しない」か、または、水素原子ならびにＣ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選ばれる９個までの原子（このうち、２個までの原子はＮであってよく、１個の原子はＯまたはＳであってよく、１個の炭素原子はＣＯ基であってよく、硫黄原子はＳＯ_２基であってよい）より成る直鎖基のいずれかである。２個の隣接するＣ原子は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−としても存在できる。基Ｘは非置換であるか、または式：−ＣＯＯ−Ｗもしくは−ＣＯＮＨ−Ｗで示される置換基で置換されている［式中、Ｗは、本明細書で定義される意義を有する］。既に指摘したように、９個までの原子を有するスペーサー基Ｘは、Ｃ原子を飽和して例えばメチレン基を形成、またはＮ原子を飽和してアミノ基を形成する、さらなる水素原子を担持できる。好ましくは、このスペーサーは、Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選ばれる２〜５個の原子より成る。

【0032】

好ましい基Ｘは、
（ＣＨ_２）_ｎ、（ＣＨ_２）_ｍＯＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２ＮＣＨ_３（ＣＨ_２）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＯ、（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＨ；Ｏ（ＣＨ_２）_ｐまたはＨＮ（ＣＨ_２）_ｐ［式中、ｎおよびｐは、１、２または３であり、そしてｍは、０または好ましくは１、２もしくは３である］であり、これは炭素原子を介して基Ｙと結合している。

【0033】

特に好ましい基Ｘは、１，２−エチレン、ｎ−プロピレンまたはイソ−プロピレンおよびＯ（ＣＨ_２）_ｐまたはＨＮ（ＣＨ_２）_ｐ［式中、ｐは、２または３、好ましくは２である］である。

【0034】

ＹおよびＸの適切な組み合わせは例えば以下のとおりである：
Ｙ＝Ｓについて、Ｘは、１，２−エチレン、１，２−および１，３−プロピレン、ＣＨ_２ＣＯ、ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＯＮＲ、ＣＨ_２ＣＯＮＲＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＯＮＲＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＲ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＲＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲＣＯ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲＳＯ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲＣＯＯ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２、ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ、ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＯＮＲ、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ_２Ｃ≡Ｃ［ここで、上の表現におけるＲは、水素またはメチルである］であり、炭素原子を介して基Ｙに結合している。

【0035】

ＹおよびＸの特に好ましい組み合わせは、ＳＣＨ_２ＣＨ_２、ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ、ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ、ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨおよびＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏである。

【0036】

式Ｉにおいて、Ｑは、いずれかの式：−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗで示される基である。あるいは、そしてＸが結合を表さない場合は、式Ｉ中のＱは、−ＮＲ６Ｒ７であってもよい。

【0037】

Ｖは、二価の芳香族またはヘテロ環式基、例えば上で具体的に述べた基の１つであってよい。

【0038】

式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の他の好ましい群において、基Ｖは、式：

【0039】

【化3】

［式中、

【0040】

【化4】

は、フェニレン環、または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子（ここで、ｘは、５〜８、好ましくは５または６である）ならびに硫黄、および好ましくは酸素および窒素より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、ｘ員飽和もしくは不飽和二価のヘテロ環式脂肪族もしくはヘテロ芳香族環であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ基、オキソ基より成る群から；または、アリールもしくはヘテロシクリル（非置換であってもよく、またはアリールおよびヘテロシクリル以外の１個以上の上記置換基で置換されていてもよい）から独立して選ばれ、または、両置換基Ｒ８およびＲ９が、環：

【0041】

【化5】

の隣接炭素原子に位置している場合、これら２個の置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、五もしくは六員芳香環、または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子（ここで、ｘは、５〜８、好ましくは５または６である）ならびに硫黄、および好ましくは酸素および窒素より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、ｘ員飽和もしくは不飽和ヘテロ環式脂肪族もしくはヘテロ芳香族環を形成することもできる］
で示される二価の基であり、そして、Ｖは、Ｒ８およびＲ９について定義した種類の合計１〜４個の置換基を有することができ、自由原子価は、基Ｖの一方または両方の環上に位置することができる。

【0042】

特に好ましいＶの定義は、

【0043】

【化6】

を包含する。

【0044】

式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）におけるＷは、アリール、または、好ましくはヘテロシクリル（共に上に説明したとおりである）のいずれかであってよい。

【0045】

基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗ［式中、基Ａ１；ＬまたはＡ２のうち少なくとも１個が存在する］においては、Ｗは、Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳより成る５個までの原子（このうち１個の炭素はＣＯ基であってよく、１個の硫黄原子はＳＯ_２基であってよい）を有する一価の置換または非置換、飽和または不飽和直鎖基であってもよい。この場合、Ｗは、基Ｘに関して既に述べたように、ＣまたはＮ原子を飽和するさらなる水素原子を有することもできる。

【0046】

式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の好ましい態様では、基Ｗは、式：

【0047】

【化7】

［式中、

【0048】

【化8】

は、フェニル環、または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子（ここで、ｘは、５〜８、好ましくは５または６である）ならびに硫黄、および好ましくは酸素および窒素より成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、ｘ員飽和もしくは不飽和ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ芳香族環であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ基、およびオキソ基より成る群から独立して選ばれ；または、両置換基Ｒ１０およびＲ１１が、環：

【0049】

【化9】

の隣接炭素原子に位置している場合、これら２個の置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、五もしくは六員芳香環、または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子（ここで、ｘは、５〜８、好ましくは５または６である）ならびに硫黄、および好ましくは酸素および窒素より成る群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含む、ｘ員飽和もしくは不飽和ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ芳香族環を形成することもできる］
で示される基を表し、ここでＷは、Ｒ１０およびＲ１１について定義した種類の合計１〜４個の置換基を有することができ、自由原子価は、基Ｗのいずれかの環上に位置し得る。

【0050】

特に好ましいＷの例は、以下の基：

【0051】

【化10】

［式中、Ｒ１６は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、特にメチルである］
である。

【0052】

基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗにおいて、基Ａ１およびＡ２は一般に、互いに独立して、存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である。Ｌは一般に、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ_２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ_２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ_２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ_２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−から選ばれるが、そのような基において、Ａ１および／またはＡ２が存在する場合は、存在しなくてもよい。

【0053】

本発明によるマクロライド化合物の好ましい例において、Ａ１およびＡ２は、互いに独立して、存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレン基を表し；そしてＬは、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−および−ＮＨ（ＣＯ）−から選ばれるか；または存在しない。

【0054】

特に好ましいのは、
Ａ１、Ａ２が、互いに独立して、存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_２アルキレン基であり、
Ｌが、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−または−ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ｖが、式：

【0055】

【化11】

で示される二価の基であり、そして、
Ｗが、式：

【0056】

【化12】

で示される基である、式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物である。

【0057】

Ｙが、−Ｓ−であり、そして、
Ｘが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または、好ましくは、それぞれＮＨ基もしくはＯ原子を介して基Ｑに結合している−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−もしくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、最も好ましくは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、
式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物、例えば前段落で述べた化合物もまた好ましい。

【0058】

式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）において、Ｘが結合を表さない場合、Ｑは−ＮＲ６Ｒ７であってもよい。この場合、Ｒ６、およびＲ７は、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル（例えば上で説明したもの）から独立して選択でき、そして、Ｒ６およびＲ７の１つは、基−Ｌ−Ａ２−Ｗ；好ましくは−Ｌ−Ｗ［式中、Ａ２、ＬおよびＷは、前記の意義のうち１つを有する］であってもよい。

【0059】

本発明による対応マクロライド化合物の好ましい例は、Ｑが基：−ＮＲ６Ｒ７である式Ｉの化合物であり、以下の式：

【0060】

【化13】

［式中、

【0061】

【化14】

は、メトキシ基を意味する］
の１つを有する。

【0062】

式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）で示される化合物の、別の具体的態様では、基Ｑは、基Ｗ（一般的に前記と同義である）を表す。この種類の具体的化合物は、基Ｗとして、式：

【0063】

【化15】

の１つの基を含む。

【0064】

特に好ましいのは、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表し、そしてＲ１４がメチル基である、式（Ｉ）の化合物である。

【0065】

さらに、以下の好ましいものを適用するが、本明細書に記載する他の好ましいものと組み合わせてもよい。

【0066】

式（Ｉ）の化合物に基Ｒ２ａが存在する場合、これは好ましくは水素である。

【0067】

Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表している式（Ｉ）の化合物もまた同様に好ましい。

【0068】

Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子間の結合と一緒になって二重結合を形成している式（Ｉ）の化合物、およびＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。

【0069】

本発明における使用のための、式（Ｉ）および式（Ｉ−Ａ）の化合物のさらなる好ましい態様は、
Ｒ１３が、ヒドロキシまたはアリルオキシである化合物；
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表す化合物、
Ｒ１４が、水素、または、好ましくは、メチルを表す化合物、特に、このマクロライド環の６位のＯＲ１４がメトキシを表す該化合物、
を包含する。

【0070】

さらに、上記の好ましいものは、本明細書に記載の１個以上の他の好ましいものと組み合わせることができる。

【0071】

本発明に係る使用のための化合物の具体例は以下を包含し、例えば化合物は、以下の式：

【0072】

【化16】

の１つを有する。

【0073】

以下の化合物は、特に動物またはヒトにおける癌の予防および／または治療における使用のための、本発明化合物の新たな例を表す。

【0074】

【化17】

【0075】

既に指摘したように、式（Ｉ）または式（Ｉ−Ａ）のマクロライド化合物は、所望により、薬学的に許容される酸付加塩として存在し、そして使用することができる。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがそのような塩の例である。

【0076】

さらに、式（Ｉ）または式（Ｉ−Ａ）の化合物は、インビボで開裂可能なエステル、例えばアミノ糖部分の２’−ヒドロキシ基とのエステルの形態であってもよく、この形態で使用できる。好適なエステルは一般に、酢酸エステル、ピバロイル酸エステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステルなどである。

【0077】

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩またはインビボで開裂可能なエステルは、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎または炎症性腸疾患のような疾患の予防および／または治療、または、慢性気管支炎、気腫、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群および多発性硬化症のような疾患の予防および／または治療に使用できる。

【0078】

さらに、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ−Ａ）の化合物は共に、本発明に従い、癌の予防および／または治療に使用できる。

【0079】

本発明による処置のための好適な対象は、原則として動物、特に哺乳動物、およびヒトである。ヒトのための使用が好ましい。

【0080】

本発明によれば、式（Ｉ）および式（Ｉ−Ａ）の化合物は、１個以上の該化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態で医薬として使用することもできる。式（Ｉ）および（Ｉ−Ａ）の化合物は、良好な経口吸収性を有する。

【0081】

したがって本発明のさらなる態様は、
・ 動物またはヒトから選ばれる対象における障害および／または疾患の予防および／または治療のための方法［ここで、この方法は、該対象におけるホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼ４の阻害に基づいている］、
・ 動物またはヒトにおける、炎症性もしくはアレルギー性疾患または制御されない細胞の成長、増殖および／または生存に関連する疾患の治療および／または予防；特に、ヒトにおける、喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、例えばクローン病、成人呼吸窮迫症候群または多発性硬化症の予防および／または治療、より好ましくは、ヒトにおける、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチまたはアトピー性皮膚炎の予防および／または治療；および、
・ ヒトにおける癌の予防および／または治療；特に、
・ 癌の治療、
に使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくは上記の好ましい態様の１つ、またはその薬学的に許容される酸付加塩、そのＮ−オキシドまたはそのインビボ開裂可能エステルおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

【0082】

本発明のもう一つの具体的な態様は、ヒトにおける、制御されない細胞の成長、増殖および／または生存に関連する疾患、例えば癌の予防および／または予防および／または治療のための、式（Ｉ−Ａ）の化合物もしくは上記の好ましい態様の１つ、またはその薬学的に許容される酸付加塩、そのＮ−オキシドまたはそのインビボ開裂可能エステルおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

【0083】

本発明による医薬組成物および生成物は、例えば錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、硬および軟カプセル剤、液剤、乳濁剤または懸濁剤の形態で経口的に、または例えば坐剤の形態で直腸内に、または例えば注射によって非経口的に、または経鼻的に、または吸入もしくは経皮的に、または例えば局所投与により局所的に投与できるが、好ましくはこの化合物は局所的にまたは経口的に投与される。

【0084】

これらの化合物を含有する医薬組成物は、当業者が熟知する常套的手法を用いて、例えば成分を、適当な非毒性で不活性な治療適合性の固体または液体担体材料および所望により通常の薬学的佐剤と合して投与形態とすることにより、製造できる。

【0085】

式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は原則として本発明に従ってそのまま使用できるが、この化合物を配合して、想定された投与経路に特に適した組成物、即ち、当業者の知悉する、または通常の技術を用いて開発できる、適当な経口、非経口または局所投与形態とするのが好ましい。これらの医薬組成物は、随意的成分として、医薬品製造において通常使用される種々の佐剤のうち任意のものを含有させることができる。

【0086】

したがって、例えば経口剤型として本組成物を製剤化するためには、随意的成分として、増量剤、例えば微晶性セルロース、リン酸カルシウムまたは乳糖；崩壊剤、例えばデンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは架橋ポリビニルピロリドン；および潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどを使用できる。しかしながら、本明細書に列挙した随意的成分は例として挙げたに過ぎず、本発明はそれらの使用に限定されないということを充分に理解せねばならない。当分野において周知のその他のこのような佐剤を本発明の実施に際して使用できる。

【0087】

無機のみならず有機担体材料が、そのような担体材料として好適である。したがって、錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠および硬カプセル剤のためには、例えば乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を使用できる。軟カプセル剤に適した担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体および液体ポリオール（活性物質の性質による）である。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、ショ糖、転化糖およびグルコースである。坐剤に適した担体材料は、例えば天然または硬化油、ロウ、脂肪および半液体または液体ポリオールである。

【0088】

薬学的佐剤として、通常の保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を調節するための塩類、緩衝剤、コーティング剤および抗酸化剤が考慮される。

【0089】

式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物およびそれらの酸付加塩、Ｎ−オキシドまたはインビボ開裂可能エステルは、非経口投与に使用することもできる。こうした目的のため、特に注射用製剤として、本化合物を、慣用的な物質、例えば水または等張常用食塩溶液と共に、希釈用の凍結乾燥品または乾燥粉末の形態で使用する。

【0090】

式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物およびそれらの酸付加塩、Ｎ−オキシドまたはインビボ開裂可能エステルは、局所投与に使用することもでき、この目的のためには、軟膏、クリームまたはゲルといった局所製剤の形態で使用するのが好ましい。

【0091】

したがって、ヒトホスホジエステラーゼ、特にヒトホスホジエステラーゼ４の阻害により改善され得る障害または疾患の処置のための医薬を製造するための、および、動物およびヒトから選ばれる対象における、炎症性もしくはアレルギー性疾患または制御されない細胞の成長、増殖および／または生存に関連する疾患、例えば癌の予防および／または治療のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩、Ｎ−オキシドもしくはインビボ開裂可能エステルの使用、ならびに、動物およびヒトから選ばれる対象における、制御されない細胞の成長、増殖および／または生存に関連する疾患、例えば癌の予防および／または治療のための医薬を製造するための、式（Ｉ−Ａ）の化合物またはその酸付加塩、Ｎ−オキシドもしくはインビボ開裂可能エステルの使用が、本発明のさらなる側面である。

【0092】

さらに別の側面では、本発明は、ホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼ４の阻害により改善され得る障害または疾患に罹患している対象を処置する方法（ここで、この対象は、動物、特に哺乳動物、そしてより好ましくはそのような処置を必要とするヒトから選ばれ、そして、或る量の式（Ｉ）の化合物がその対象に投与されるが、その量は、その対象における、該障害または疾患の改善、またはより詳細には、炎症性もしくはアレルギー性疾患の治療または予防に有効であり、また、或る量の式（Ｉ）の化合物がその対象に投与されるが、その量は、その対象における、該炎症性もしくはアレルギー性疾患の予防または治療に有効である）に関するものであるか、または、動物、特に哺乳動物、そしてより好ましくは癌に罹患しているヒトから選ばれる対象を処置するための方法（ここで、或る量の式（Ｉ）または式（Ｉ−Ａ）の化合物がその対象に投与されるが、その量は、その対象における癌の処置に有効である）に関するものである。

【0093】

哺乳動物、特にヒトにおける炎症性、アレルギー性疾患または癌の治療および／または予防のためには、約１０mg〜約２０００mg、特に約５０mg〜約１０００mgの日用量が通例であり、当業者は、用量が、他の既知パラメータの中でも、その哺乳動物の年齢、種類および体重ならびに状態、ならびに予防または治療しようとする疾患の種類にも依存することが理解できるであろう。その日用量は、単回投与で、または幾つかの用量に分割して投与できる。約１０mg、１００mg、２５０mg、５００mgおよび１０００mgの平均単回用量が、一般に適当であると考えられる。

【0094】

本発明に従って使用される式（Ｉ−Ａ）の化合物は、エリスロマイシンＡ、クラリスロマイシン、またはその他任意の６−Ｏ−アルキル−エリスロマイシンＡ、６−Ｏ−アルケニル−エリスロマイシンＡまたは６−Ｏ−アルキニル−エリスロマイシンＡから出発して製造できる。式II、IIIおよびIV［式中、Ｒｐ_１およびＲｐ_２は、Ｈ、アセチル、ベンゾイルまたは他の任意の適当なヒドロキシ保護基である］の化合物の製造は、当分野で周知の方法により実施できる（スキーム１）。

【0095】

【化18】

【0096】

式II［式中、Ｒｐ_１およびＲｐ_２は前記と同義である］の化合物を得るために、出発マクロライドの２’−および４”−ヒドロキシ基を、例えばBaker et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345およびKashimura et al., J. Antibiotics, 2001, 54, 664-678に記載のようにして、適当な酸無水物または酸塩化物と反応させることにより、順次にまたは同時に保護できる。次に式IIの化合物を、Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345に記載された方法と類似の方法で、例えば式IVの化合物に変換できる。

【0097】

式IVの化合物の１２位のヒドロキシ基を、２−クロロ酢酸、活性化剤、例えばＤＣＣおよびＤＭＡＰによるか、または２−クロロ酢酸無水物、ピリジン、ＤＭＡＰによる処置により、塩化メチレンのような塩素系溶媒中でエステル化する。次に中間体Ｖをアセトン中、ＤＢＵのような塩基の存在下で、適当な求核試薬Ｑ−Ｘ−ＳＨで処理して、式VI［式中、Ｒ１、Ｒｐ_１およびＲｐ_２は上記と同義である］の化合物を得る。Ｒ１の性質に応じて、式VIの化合物は、式IVの化合物を、塩化メチレンのような適当な溶媒中、適当なカルボン酸（Ｒ１ＣＨ_２ＣＯＯＨ）、活性化剤、例えばＤＣＣおよびＤＭＡＰと反応させて式VIの化合物を得ることによっても合成できる。式VIの化合物を、ＤＭＦまたはＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、ＮａＨまたはカリウムtert−ブトキシドもしくはＬＤＡのようなアルカリ金属塩基で処理し、式VIIの化合物を得る（スキーム１）。

【0098】

式VII［式中、Ｒ１、Ｒｐ_１およびＲｐ_２は前記と同義である］を、２０℃〜６０℃の温度で２〜５日間、メタノールを用いて２’位を脱保護して、式VIIIの化合物を得る（スキーム２）。この化合物を、３〜１２時間、還流メタノール中のＤＢＵで処理することにより（J. Antibiotics, 2001, 54(8), 664）、または、メタノール／ジクロロメタン中、グアニジン／硝酸グアニジンで処理することにより（Tetrahedron Letters 1997, 38(9), 1627）、または、メタノール中の炭酸カリウムもしくはメタノール中のＭｅＯＮａの混合物で、好ましくは、還流メタノール中のＤＢＵで５〜７時間処理することにより、４”−ヒドロキシ基を脱保護して、式Ｉａの化合物を得る。

【0099】

あるいは、４”−ヒドロキシ基の脱保護のための上記方法のうち１つを用いて、式VIIの化合物の２’および４”位を同時に脱保護し、式Ｉａの化合物を得ることもできる（スキーム２）。

【0100】

【化19】

【0101】

Ｒ１がＳ−Ｒｐ_３であり、Ｒｐ_３が硫黄保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルまたは４−ニトロ−ベンジル、好ましくは４−メトキシベンジルである場合、ＷＯ０３／０７２５８８号に記載の方法と同様にして、中間体VIIaを、モレキュラーシーブスの存在下で、ジスルフィド誘導体IX［式中、Ｒｐ_１およびＲｐ_２は前記と同義であり、Ｒｐ_４は例えば３−ニトロ−２−ピリジニルまたはメチルである］に変換する。

【0102】

式IXの化合物を、水性アセトン、水性ジメチルホルムアミド、水性ジオキサンまたは水性テトラヒドロフラン、好ましくは水性ジメチルホルムアミドのような溶媒中、還元剤、例えばトリアルキルホスフィン、好ましくはトリブチルホスフィン、またはトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンを用いて、好ましくは０℃〜６０℃で１分間〜１時間処理し、化合物Ｘを得る。化合物Ｘを好ましくは単離せずに直接同じ溶媒系中で、式：Ｑ−Ｘ−Ｌｇ［式中、ＱおよびＸは前記と同義であり、Ｌｇは、脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トシルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはＸがカルボニルもしくはスルホニル基を表す場合ビニル基である］で示される化合物で処理して、式VIIの化合物を得る。この反応は、好ましくは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは同炭酸水素塩、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムもしくは炭酸水素ナトリウム、または、有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンもしくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下に０℃〜５０℃の温度で実施する。反応混合物に触媒量のヨウ化物塩、好ましくはヨウ化ナトリウムを添加するのが有利となり得る（スキーム３）。

【0103】

【化20】

【0104】

あるいは、式Ｉ−Ａの化合物［式中、Ｒ２およびＲ３は一緒になって基Ｃ＝Ｏを形成し、Ｒ４は前記と同義であり、Ｒ１は基−Ｙ−Ｘ−Ｑ［式中、ＸおよびＱは前記と同義であり、ＹはＳである］である］は、
ａ）式：

【0105】

【化21】

を有するマクロライド化合物を、例えばスキーム１に関して上に記載したように、それ自体既知の方法で、式IV：

【0106】

【化22】

［式中、Ｒｐ_１およびＲｐ_２は、各々ヒドロキシ保護基であり、Ｒ４は、前記と同義である］
の化合物に変換し、
ｂ１）この式IVの化合物を、活性化されたクロロ酢酸誘導体、例えばジ（クロロ酢酸）無水物の存在下に、例えばスキーム１において上に記載したように、それ自体既知の方法で、式Ｖ：

【0107】

【化23】

［式中、Ｒｐ_１およびＲｐ_２ならびにＲ４は、前記と同義である］
の化合物に変換し；
ｂ２）この式Ｖの化合物をさらに、式：
ＭＳ−Ｘ−Ｑ
［式中、Ｍはアルカリ金属原子であり、そしてＸおよびＱは前記と同義である］
の化合物と反応させて、式VI：

【0108】

【化24】

［式中、Ｒ１は−Ｓ−Ｘ−Ｑであり、そしてＸ、Ｑ、Ｒｐ_１およびＲｐ_２ならびにＲ４は前記と同義である］
の化合物を形成させ、
ｃ）この式VIの化合物を非プロトン性溶媒中でアルカリ金属塩基と反応させて、式VII：

【0109】

【化25】

［式中、Ｒ１およびＲｐ_１およびＲｐ_２ならびにＲ４は前記と同義である］
の化合物を形成させ、そして、
ヒドロキシ保護基Ｒｐ_１およびＲｐ_２を同時にまたは連続的に除去して、式Ｉ−Ａの化合物を形成させる、
ことによって製造することもできる。

【0110】

これらの化合物は、所望により、例えばスキーム５に記載したように、それ自体既知の方法で、式Ｉ［式中、Ｒ１２は水素であり、そしてＲ１３は、ヒドロキシまたは−Ｏ−（脂肪族基）（この脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪族基を表す）から選ばれる］の化合物に変換できる。

【0111】

式Ｉｃの化合物は、例えば、式Ｉｂ（Ｙ＝Ｓである式Ｉの化合物）の化合物を、塩化メチレンのような溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度、好ましくは０℃で、１時間〜３時間、２〜２．５当量の３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および４〜５当量のＮａＨＣＯ_３で処理することによって製造できる。この反応中に糖基のジメチルアミノ基上に形成されるＮ−オキシドを、後処理において、有機相をピロ亜硫酸ナトリウム水溶液により室温で５分間〜２４時間処理することにより還元すると、式Ｉｃの所望の化合物が、ジアステレオ異性体混合物として得られる。あるいは、適切ならば、このＮ−オキシドを標準法に従い接触水素添加により還元する。式Ｉｃの化合物を、室温で１〜４８時間実施する以外は前記のようにしてさらに酸化し、Ｎ−オキシドの還元後に式Ｉｄの化合物を得ることができる。式Ｉｄの化合物は、０℃〜室温の範囲の温度で、５〜４８時間、３．５〜１０当量の酸化剤および７〜２０当量のＮａＨＣＯ_３を使用し、引き続き上記の後処理操作を行うことにより、式Ｉｂの化合物から一工程で取得することもできる（スキーム４）。

【0112】

Ｑがアミノ基のような酸化感受性置換基でさらに置換されている場合、硫化物Ｉａを酸化に付す前にこれらの置換基を保護する必要があるかもしれない。当分野で一般に知られている適当な保護基を、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の標準法に従って導入できる。酸化の後、これもまたT. W. Green et al.に記載の標準法に従い、保護基を除去できる。

【0113】

【化26】

【0114】

【化27】

【0115】

式XIの化合物は、例えば、式VIIの化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ＴＨＦ／水またはジエチルエーテルのような溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で、１時間〜２４時間、ＮａＢＨ_４のような還元剤で処理することによって製造できる。次に、式XIの化合物を前記のように脱保護して、式Ｉｅの化合物を得る。あるいは、式Ｉｅの化合物は、式Ｉａの化合物から出発し、式VIIの化合物の還元について記載した方法に従い製造することもできる。Ｒｐ_１がアセチルである場合、この保護基は、メタノールのような溶媒中での還元の際に一部除去されることがあり、新たに形成されたヒドロキシ基をアルキル化する前に２’−ヒドロキシ基を再保護する必要があるかもしれない。

【0116】

ヒドロキシ基のアルキル化について知られている標準法に従い、式XIの化合物のヒドロキシ基をアルキル化して、式XIIの化合物を得る。Ｑが、XIからXIIへの変換に利用される条件の下でアルキル化される置換基でさらに置換されている場合、化合物XIをアルキル化に付す前にこれらの置換基を保護する必要があるかもしれない。当分野で公知の適切な保護基を、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の標準法に従って導入できる。アルキル化の後、これもまたT. W. Green et al.に記載の標準法に従い、保護基を除去できる。式XIIの化合物を前記の方法に従って脱保護し、式Ｉｆの化合物を得る。

【0117】

本発明で使用するための化合物XII−１（スキーム６）は、例えばＷＯ０２／１６３８０号に記載のように、当分野で公知の方法、例えば化合物XIIを、温度、好ましくは−１５℃〜４０℃で１２〜７２時間、メタノールもしくはエタノールのようなアルコール性溶媒もしくは水、またはこれらの混合物中の１〜５％ＨＣｌと反応させることにより、化合物VIIまたはXIIのクラジノース部分の選択的開裂によって、化合物XIIから取得できる（スキーム５を参照されたい）。

【0118】

【化28】

【0119】

式（Ｉ）［式中、Ｒ２およびＲ４は、一緒になって二重結合を形成し、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ１およびＲ１４は、前記と同義である］の化合物（化合物Ｉｇ）の調製は、スキーム７に従って実施する。

【0120】

【化29】

【0121】

式Ｉｇの化合物は、例えば式XIII［式中、Ｒｐ_１は、アセチル、ベンゾイルなどであり、Ｒａは、メチル、トリフルオロメチルまたはメチルフェニルである］の化合物から出発して製造できる。式XIII［式中、Ｒｐ_１はアセチルであり、Ｒａはメチルである］の化合物の製造は、例えばJ. Med. Chem. 1998, 41, 1651に記載されている。式XIIIの化合物を、アセトン、トルエン、ＤＭＦもしくはＴＨＦ、またはこれらの混合物のような溶媒中、０℃〜５０℃で、水素化ナトリウムまたはＤＢＵのような塩基で処理して、式XIVの化合物を得る。式XIVの化合物を、ジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランのような溶媒、好ましくはジクロロメタン中、２−クロロ酢酸、ＤＣＣおよびＤＭＡＰのような活性化剤、または２−クロロ酢酸無水物、ピリジン、ＤＭＡＰで処理することによりエステル化し、式XVの化合物を得る。次に、この中間体XVを、アセトン中で、ＤＢＵのような塩基の存在下で、適当な求核試薬：Ｑ−Ｘ−ＳＨ［式中、ＱおよびＸは前記と同義である］で処理し、式XVIの化合物を得る。Ｒ１の性質に応じて、式XVIの化合物は、式XIVの化合物を、塩化メチレンのような適当な溶媒中、適当なカルボン酸（Ｒ１ＣＨ_２ＣＯＯＨ）、ＤＣＣおよびＤＭＡＰのような活性化剤と反応させることにより合成することもできる。式XVIの化合物を、ＤＭＦまたはＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、ＮａＨまたはカリウムtert−ブトキシドもしくはＬＤＡのようなアルカリ金属塩基で処理し、式XVIIの化合物を得る。式XVII［式中、Ｒｐ１は前記と同義である］の化合物を、メタノールによって２０℃〜６０℃の範囲の温度で２〜５日間、または、還流メタノール中、この化合物をＤＢＵで３〜１２時間処理することにより（J. Antibiotics, 2001, 54(8), 664）、または、メタノール／ジクロロメタン中のグアニジン／硝酸グアニジン（Tetrahedron Letters 1997, 38(9), 1627）、またはメタノール中の炭酸カリウムもしくはメタノール中ＭｅＯＮａの混合物、好ましくは２０〜５０℃のメタノールでの２〜５日間の処理により、脱保護すると、式Ｉｇの化合物が得られる。

【0122】

式Ｉ［式中、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、Ｒ４は、水素であり、そしてＲ１は、前記と同義である］の化合物（化合物Ｉｈ）および式Ｉ［式中、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３およびＲ４は、水素であり、そしてＲ１は、前記と同義である］の化合物（化合物Ｉｉ）の製造は、スキーム８に従って実施する。一般式XVIIIで示される化合物の合成は、例えばＷＯ０３／０７２５８８号およびＷＯ２００６／０８４４１０号に記載されている。式XIXの化合物は、式XVIIの化合物をアルコール性溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール、もしくは水、またはそれらの混合物中、０℃〜３０℃の範囲の温度で、１％〜５％ＨＣｌで処理することによって得られる。式Ｉｈの化合物は、式XVIIの化合物から式Ｉｇの化合物を製造するための前記方法と同じ方法により、式XIXの化合物から取得する。

【0123】

【化30】

【0124】

塩化メチレンのような塩素系溶媒中、ＥＤＣ^＊ＨＣｌ、ＤＭＳＯおよびトリフルオロ酢酸ピリジニウムを用いて、または、塩化メチレンのような塩素系溶媒中、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス・マーチン試薬）を使用して、または、塩化メチレンのような適当な溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィドを使用して、化合物XIXの酸化を行い、式XXの化合物を得る。式Ｉｉの化合物は、式XVIIの化合物から式Ｉｇの化合物を製造するための前記方法と同じ方法により、式XXの化合物から取得する。あるいは式Ｉｉの化合物は、化合物XXIIIから出発し、スキーム７に記載の手法に従って取得することもできる。式XXIIIの化合物の合成は、J. Med. Chem. 1998, 41, 4080に記載されている。

【0125】

【化31】

【0126】

ヒドロキシ基のエステル化のための当分野で周知の方法に従い、化合物XIXを２−クロロアセチルクロリド、２−クロロ酢酸無水物または２−クロロ酢酸と反応させて、式XXIV［Ｒｂ＝ＣＨ_２Ｃｌ］の化合物を得ることにより、式Ｉｋの化合物が、得られる。次いで、この化合物を、適当な求核試薬、例えばジメチルアミンまたはモルホリンと反応させ、続いて前記のように脱保護すると、式Ｉｅの化合物が得られる（スキーム９）。式Ｉｍの化合物は、化合物XIXを当分野で周知の方法に従ってアクロイルクロリドと反応させて化合物XXIV［式中、ＲｂはＣＨ＝ＣＨ_２である］を得て、続いて適当な求核試薬で処理することにより、同様にして得られる。

【0127】

Ｒ１がＳ−Ｒｐ_３であり（スキーム１０）、Ｒｐ_３が硫黄保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルまたは４−ニトロ−ベンジル、好ましくは４−メトキシベンジルである場合、中間体XXVIIを、ＷＯ０３／０７２５８８号またはＷＯ２００６０８４４１０号に記載の方法と同様にして、ジスルフィド誘導体XXVIII［式中、Ｒ２〜Ｒ４、Ｒ１４およびＲｐ_１は、前記と同義であり、Ｒｐ_４は、例えば３−ニトロ−２−ピリジニルまたはメチルである］に変換する。式XXVIIIの化合物を、水性アセトン、水性ジメチルホルムアミド、水性ジオキサンまたは水性テトラヒドロフランのような溶媒、好ましくは水性ジメチルホルムアミド中、トリアルキルホスフィン、好ましくはトリブチルホスフィン、またはトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンのような還元剤により、０℃〜６０℃で１分間〜１時間処理し、化合物XXIXを得る。化合物XXIXを、好ましくは単離せずに直接溶媒系中で、式：Ｑ−Ｘ−Ｌｇ［式中、ＱおよびＸは前記と同義であり、Ｌｇは脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トシルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシである］で示される化合物で処理して、式XXXの化合物を得、これを前記の方法に従って脱保護すると、式Ｉ［Ｙ＝Ｓ］の化合物が得られる。この反応は、好ましくは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩または同炭酸水素塩、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムもしくは炭酸水素ナトリウム、または、有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンもしくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で、０℃〜５０℃、好ましくは２０℃の温度で実施する。反応混合物に触媒量のヨウ化物塩、好ましくはヨウ化ナトリウムを添加するのが有利となり得る。必要ならば、例えばT. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載のように、当分野で周知の方法に従って保護基を除去する。

【0128】

【化32】

【0129】

式XXXIの化合物は、例えば、式XXXの化合物（Ｙ＝Ｓである式Ｉの化合物）を、塩化メチレンのような溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度、好ましくは０℃で、１時間〜３時間、２〜２．５当量の３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および４〜５当量のＮａＨＣＯ_３で処理することにより製造できる。この反応中に糖基のジメチルアミノ基上に形成されるＮ−オキシドを、後処理において、有機相をピロ亜硫酸ナトリウム水溶液により、室温で５分間〜２４時間処理することにより還元すると、式XXXIで示される所望化合物が得られる。あるいは、適切ならば、このＮ−オキシドを標準法に従い接触水素添加により還元する。式XXXIの化合物を、室温で１〜４８時間実施する以外は前記のようにしてさらに酸化すると、Ｎ−オキシドの還元後に式Ｉｄの化合物が得られる。化合物Ｉｒは、０℃〜室温の範囲の温度で５〜４８時間、３．５〜１０当量の酸化剤および７〜２０当量のＮａＨＣＯ_３を使用し、続いて前記の後処理操作を行って、式XXIIの化合物から一工程で取得することもできる（スキーム１１）。

【0130】

Ｑがアミノ基のような酸化感受性置換基でさらに置換されている場合、硫化物Ｉａを酸化に付す前にこれらの置換基を保護する必要があるかもしれない。当分野で一般に知られている適切な保護基を、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の標準法に従って導入できる。酸化の後、これもまたT. W. Green et al.に記載の標準法に従い、保護基を除去できる。

【0131】

【化33】

【0132】

或る場合においては、Ｒ１および／またはＲ１４上の官能基を保護基で保護する必要があるかも知れない。当分野で一般に知られている適切な保護基を、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の標準法に従って導入できる。式Ｉまたは式XXIの化合物が、Ｒ１上に保護基を有している場合、最終化合物を得るためには、例えばT. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の当分野で周知の標準法に従う脱保護工程が必要であろう。

【0133】

さらに、例えば式ＩまたはＩ−Ａの化合物および前記のような中間体中のＲ１をさらに修飾できることが理解されるであろう。例えば、当分野で周知の方法に従い、エステル基を加水分解し、得られた酸をアミンとカップリングして、アミドを形成させることができる。

【0134】

本発明をさらに説明するために以下の実施例を記載するが、これらは決して本発明の範囲を限定するものと解してはならない。

【発明を実施するための形態】

【0135】

Ａ．実施例
一般的注釈：ＭＳスペクトルは、（Ａ）Masslynxソフトウェアを搭載したMicromass Waters ZQシステムおよび（Ｂ）Waters Cap-LCを装備したQ-Tof-Ultima（Waters AG）を用いて測定する。正確な質量決定のため、ナノロックマス（nano lock mass）ＥＳＩ源を使用する。正確な質量は４桁の十進数字で示される。分析用ＨＰＬＣ：系Ａａ：カラム：Inertsil ODS-3V、５μm、２５０ｘ４mm；流速：１．０mL/分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：一定の５％アセトニトリルで０〜５分間；直線状の５％〜９５％アセトニトリルで５〜２５分間。系Ｂａ：機器：Varian Prostar 210；カラム：Inertsil ODS-3V、５μm、２５０ｘ４mm；流速：１．０mL/分；検出：２５４nm；カラム温度：３５℃；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ；勾配：一定の５％Ｂで０〜５分間；直線状の５％〜９５％Ｂで５〜２０分間。系Ｃａ：カラム：Agilent ZORBAX Eclipse plus C18、５μm、２５０ｘ４．６mm；流速：１．０mL/分；検出：２２０nm；移動相Ａ：水／アセトニトリル／ＴＦＡ ９８．９／１／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：水／アセトニトリル／ＴＦＡ １／９８．９／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；勾配：一定の０％Ｂで０〜５分間；直線状の０％〜１００％Ｂで５〜４５分間；１００％Ｂで４５〜５５分間。最終生成物の分取ＨＰＬＣ精製は以下の系を用いて実施する。系Ａｐ：カラム：YMC ODS-AQ、１２０Ａ、５μm、５０ｘ２０mm；プレカラム：YMC ODS-AQ、１２０A、５μm、１０ｘ２０mm；流速：３０mL/分；注入：５００μl；検出：ＥＬＳＤ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４分間で１０〜９５％アセトニトリルの直線。系Ｂｐ：カラム：Purospher STAR RP18e、５μm、１２５ｘ２５mm；流速：２５mL/分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水２５mMギ酸アンモニウム；移動相Ｂ：メタノール；勾配：１０分間で６０％〜９０％メタノールの直線形態。系Ｃｐ：カラム：Purospher STAR RP18e、５μm、１２５ｘ２５mm；流速：２５mL/分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水２５mMアンモニウムホルミアート；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分間で２０％〜５０％アセトニトリルの直線形態。略語：ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド；ＤＢＵは、ジアザビシクロウンデカン；ＤＣＭは、ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミド；ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジン；ＥＤＣ・ＨＣｌは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＨＡＴＵは、２−（１Ｈ−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート；ｍＣＰＢＡは、ｍ−クロロ過安息香酸；ＫＯｔＢｕは、カリウムtert−ブチラート；ＴＢＤＭＳＣＩは、tert−ブチル−ジメチル−シリルクロリド、ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＭＳは、質量分析；ＮＭＲは、核磁気共鳴；ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化。

【0136】

【表1】

【0137】

実施例１
Ｉ−１、式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は、［２−［６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ１２およびＲ１３は、一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４は、メチルである］で示される化合物の調製。

【0138】

Ａ］ ２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）エタノールの調製
ｐＨ ４の０．５M ＡｃＯＮａ／ＡｃＯＨ緩衝液２００ml中の２−（６−アミノ−プリン−９−イル）エタノール１０ｇの溶液に、Ｂｒ_２ ４mlを加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。沈殿した生成物を単離し、水で洗浄し、エタノールから結晶化して、所望の化合物６．１３ｇ（４３％）を得た。

【0139】

Ｂ］ ２−（６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチニル）−プリン−９−イル）エタノールの調製
Ｅｔ_３ＮとＤＭＦの混合物中の２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）エタノール２５８mgの溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ）_３Ｃｌ_２ ３５mg、ＣｕＩ １９mg及び３−エチニルピリジン１５０mgをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をアルゴン下、６０℃で３時間、そして室温で一晩撹拌した。沈殿物を単離し、水及び高温エタノールで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物１５０mg（５３％）を得た。

【0140】

Ｃ］ ２−（６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン−９−イル）エタノールの調製
メタノール４００ml中の２−（６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチニル）−プリン−９−イル）エタノール １．１ｇの懸濁液に、ラネーニッケル２．０ｇを加え、混合物を８０℃で６時間水素化した（４atm）。反応が完了した後、触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、所望の生成物０．４５ｇ（４１％）を得た。

【0141】

Ｄ］ ６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリンの調製
２−（６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン−９−イル）エタノール０．４５ｇを−２０℃に冷却し、ＳＯＣｌ_２ ６mlを加えた。温度を５０℃に徐々に上昇させ、混合物をこの温度で１２時間撹拌した。過剰量のＳＯＣｌ_２を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ ５０：１）により精製して、所望の生成物４０mg（８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.65 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.1 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.95 (s, 2H,-NH₂); 4.45 (t, 2H); 4.0 (t, 2H)。

【0142】

Ｅ］ 式ＩＩ［式中、Ｒｐ_１及びＲｐ_２はアセチルであり、Ｒ１４はメチルである］で示される化合物の調製（ＩＩ−１）
ＤＣＭ ５０ml中のクラリスロマイシン２５ｇ（３３．４mmol）及びＤＭＡＰ １．６３ｇ（１３．４mmol）の溶液に、無水酢酸１１ml（１１７mmol）を一度に加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を十分な０．２N ＮａＯＨに注いで８〜９のｐＨ値を得、次に抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗生成物を高温の酢酸エチルから結晶化して、無色の結晶２４．３ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３２．５［ＭＨ］^＋

【0143】

Ｆ］ 式ＩＩＩ［式中、Ｒｐ_１及びＲｐ_２はアセチルであり、Ｒ１４はメチルである］で示される化合物の調製（ＩＩＩ−１）
２’，４”−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（ＩＩ−１）２４．３ｇ（２９．２mmol）をアルゴン下、−４５℃でＴＨＦ ５００mlに溶解し、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１M溶液２９．２ml（２９．２mmol）を、１５分間かけて滴下して処理した。２０分間後、−４５℃でカルボニルジイミダゾール１６．２４ｇ（１００．１mmol）を３回に分けて５分間かけて加えた。反応混合物を−４５℃で３０分間撹拌し、次に１５分間かけて０℃に温め、０℃で２．５時間保持した。

【0144】

反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び水（１：１）で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１０％アンモニア水溶液で、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、無色の固体２３．５７ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５８．６［ＭＨ］^＋。

【0145】

Ｇ］ 式ＩＶ［式中、Ｒｐ_１及びＲｐ_２はアセチルであり、Ｒ１４はメチルである］で示される化合物の調製（ＩＶ−１）
化合物ＩＩＩ−１ ２３．５ｇ（２７．４７mmol）及びＤＢＵ １０．２５ml（６８．７mmol）をトルエン５００mlに溶解して、１．５時間還流温度で加熱し、室温に冷まし、０．５M ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を０．５M ＮａＨ_２ＰＯ_４、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、無色の固体１８．４３ｇ（８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１４．５［ＭＨ］^＋。

【0146】

Ｈ］ 式Ｖ［式中、Ｒｐ_１及びＲｐ_２はアセチルであり、Ｒ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｖ−１）
ジクロロメタン６００ml中の化合物ＩＶ−１の６４．０ｇ（７８．６mmol）、４−ジメチルアミノピリジン３．８４ｇ（３１．４mmol）及びピリジン１２．５ｇの溶液に、ジクロロメタン２５０ml中のクロロ酢酸無水物（１５７．３mmol）２６．９ｇの溶液を窒素下で２時間かけて滴下した。溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を０．２N ＮａＯＨに注いで８〜９のｐＨ値を得て、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、水で、０．５N ＮａＨ_２ＰＯ_４で２回、水で、及びブラインで２回、連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。石油エーテルを粗生成物に加え、混合物を室温で３時間撹拌し、濾過して、標記化合物（５７．５ｇ、８２％）を明褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８９０．３。

【0147】

Ｉ］ 式ＶＩ［式中、Ｒ１は［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、Ｒｐ_１及びＲｐ_２はアセチルであり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（ＶＩ−１）
化合物Ｖ−１ １０．５ｇを、アルゴン下でアセトン１８０mlに溶解し、ＤＢＵ ２．４２ｇ、ヨウ化ナトリウム２０mg及び（４−メトキシフェニル）メタンチオール２．２０ｇを一度に加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で２．５時間撹拌した。ＤＣＭ ２５０mlを反応混合物に加えた。有機層を５％ ＮａＨＣＯ_３で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、明褐色の泡状物１１．７ｇ（９８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１００８．４。

【0148】

Ｋ］ 式ＶＩＩ［式中、Ｒ１は［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、Ｒｐ_１及びＲｐ_２はアセチルであり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（ＶＩＩ−１）
ＶＩ−１の化合物６．００ｇを窒素下でＤＭＦ ６０mlに溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム油分散（６０％）０．３９ｇを加え、混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。次に、０．５N ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液を加え、混合物をジエチルエーテル１００mlで抽出した。有機層を３％ ＮａＨＣＯ_３水溶液６０mlで３回、及びブライン８０mlで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物４．６５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１００８．４［ＭＨ］^＋。

【0149】

Ｌ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製
粗化合物ＶＩＩ−１ ２１．８ｇ（２１．６mmol）をメタノール２９０mlに溶解し、ＤＢＵ １６．２ml（１０８．３mmol）を加えた。混合物をアルゴン下で５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ ５８０mlに取った。有機層を水で２回、及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル／ジエチルエーテル ５／１で洗浄した。残留物をメタノール１５０mlに溶解し、水５５mlを加えた。混合物を２時間撹拌し、生成物を濾過により単離して、標記化合物１１．１ｇ（４１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２４．４。

【0150】

Ｍ］ 式ＶＩＩａ［式中、Ｒｐ_３は（４−メトキシフェニル）メチルであり、Ｒｐ_１はアセチルであり、Ｒｐ_２は水素であり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（ＶＩＩａ−１） 実施例１、工程Ｌの生成物２．０ｇ（２．１６mmol）をＤＣＭ ５０mlに溶解し、無水酢酸０．２２ml（２．４mmol）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明褐色の泡状物２．１７ｇを得た。粗生成物を、精製せずに次の工程のために使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：９６７．３［ＭＨ］^＋。

【0151】

Ｎ］ 式ＩＸ［式中、Ｒｐ_４はメチルであり、Ｒｐ_１はアセチルであり、Ｒｐ_２は水素であり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（ＩＸ−１）
ＶＩＩａ−１ ２．１７ｇ（２．２５mmol）をＤＣＭ ５０mlに溶解し、モレキュラーシーブを加えた。ジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート８８０mg（４．４９mmol）を混合物に加え、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５％）２０mlで、及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明褐色の泡状物１．６２ｇを得た。粗生成物を精製せずに次の工程のために使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：８９３．１［ＭＨ］^＋。

【0152】

Ｏ］ 式ＶＩＩ［式中、Ｒ１は［２−［６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒｐ_１はアセチルであり、Ｒｐ_２は水素であり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（ＶＩＩ−１）
ＤＭＦ ４mlに溶解した実施例１、工程Ｎの生成物０．１２０ｇ（０．１３mmol）及び水１滴の溶液に、トリブチルホスフィン６６．４μl（０．２７mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン４４．８mg（０．１５mmol）及びＤＢＵ（０．２７mmol）４０．２μlを溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮して、残留物をＤＣＭに取った。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ９９：１：０．０１→９５：５：０．０１）により精製して、所望の生成物５７mg（３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１１１２．６（［ＭＨ］^＋）、５７７．０（［ＭＨ_２］^＋＋）。

【0153】

Ｐ］ 式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ２はクラジノシルであり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−１）
実施例１、工程Ｏの生成物（５４mg）をメタノール２mlに溶解し、室温で９６時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０６９．５７９２ Ｄａ。

【0154】

実施例２
Ｉ−２、式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［６−アミノ−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製。

【0155】

Ａ］ ６−アミノ−８−ブロモ−９−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−プリンの調製
ＤＭＦ ３０ml中の２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）エタノール（実施例１、工程Ａ）３．０ｇの溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ ２．８ｇ及びイミダゾール１．１ｇを加え、混合物をアルゴン下、２０℃で２４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物３．６ｇ（８４％）を得た。

【0156】

Ｂ］ ６−アミノ−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−９−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）エチル］−プリンの調製
トルエン１０ml中の実施例２、工程Ａの生成物０．３７２ｇ及び３−アミノピリジン０．２３ｇの溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ ０．０９１ｇ、ｔ−ＢｕＯＮａ ０．１４ｇ及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Xantphos）０．０８７ｇを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、所望の生成物０．１ｇ（２６％）を得た。

【0157】

Ｃ］ ２−（６−アミノ−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル）エタノールの調製
ＴＨＦ １０ml中の実施例２、工程Ｂの生成物０．４６ｇの溶液に、ＴＢＡＦ＊３Ｈ_２Ｏ ０．１２ｇを加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール ２０：１）により精製して、所望の生成物０．１９ｇ（５９％）を得た。

【0158】

Ｄ］ ６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリンの調製
２−（６−アミノ−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル）エタノール０．１１ｇを−２０℃に冷却し、ＳＯＣｌ_２ ２mlを加えた。温度を５０℃に徐々に上昇させ、混合物をこの温度で１２時間撹拌した。過剰量のＳＯＣｌ_２を蒸発させ、アンモニア水を残留物に加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、所望の生成物３０mg（２７％）を得た。¹H-NMR (DMSO-d₆): 9.10 (s, 1H); 9.0 (s, 1H); 8.35 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.65 (s, 2H, -NH₂); 4.55 (t, 2H); 4.0 (t, 2H)。

【0159】

Ｅ］ 式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［６−アミノ−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−２）
標記化合物Ｉ−２を、実施例１、工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリン及びＩＸ−１から出発して調製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０５６．５５４８ Ｄａ。

【0160】

実施例３
式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イル−カルボニル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−３の調製。

【0161】

Ａ］ Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−イソニコチンアミドの調製
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニルアミン７．０ｇ（３３．８mmol）（Garcia et al., JOC, 2005, 70, p 1050）を、ＤＣＭ １５０mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ ５０ml中のイソニコチノイルクロリド５．７４ｇ（４０．５mmol）を溶液に加えた。沈殿物を形成した。その後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。水１００ml中のＮａＯＨ ２．７ｇの溶液を、赤みを帯びた反応混合物に加えた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：１）により精製して、所望の生成物７．２ｇ（６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．１。

【0162】

Ｂ］ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−イソニコチンアミドの調製
実施例３、工程Ａの生成物３．０ｇ（９．６mmol）を、１−ブロモ−２−クロロエタン５０mlに溶解し、水酸化カリウム５．３３ｇ（９５mmol）を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に６０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水５０mlを加えた。混合物をＤＣＭ ５０mlで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １：１）により精製して、所望の生成物１．３ｇ（４３％）を黄色の油状物として得た。¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.45 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 6.8 (m, 3H); 4.63 (m, 1H); 4.13 (t, 2H); 3.76 (t, 2H); 3.66 (s, 3H); 1.4-1.8 (m, 8H)。

【0163】

Ｃ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［（３シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イル−カルボニル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−３）
標記化合物Ｉ−３を、実施例１、工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド及びＩＸ−１から出発して調製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１４１．６０７３ Ｄａ。

【0164】

実施例４
式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−４の調製。

【0165】

Ａ］ （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イルメチル）−アミンの調製
実施例３、工程Ａの生成物０．５ｇ（１．６mmol）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ ２０mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム０．２４ｇ（６．４mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に０℃に冷却して、水２mlを加えた。混合物を酢酸エチル３×２０mlで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を油状物として得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １：１）により精製して、所望の生成物０．４ｇ（８４％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．２（［ＭＨ］^＋）。

【0166】

Ｂ］ （２−クロロ−エチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イルメチル）−アミンの調製
実施例４、工程Ａの生成物３．８５ｇ（１２．９mmol）を２５℃でメタノール５０mlに溶解し、クロロアセトアルデヒド５．１ml（水中の４０％；７７．４mmol、６当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４．８６ｇ（７７．４mmol、６．当量）及び酢酸０．７４ml（１２．９mmol）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン１００mlに取った。混合物をブライン３×５０mlで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １：４）により精製して、所望の生成物１．６６ｇ（３５％）を油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２、３６３．１（［ＭＨ］^＋）。
¹H-NMR (CDCl₃): 8.52 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 6.75 (d, 1H); 6.18-6.24 (m, 2H); 4.6 (m, 1H); 4.52 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.64-3.73 (m, 4H); 1.5-1.9 (m, br, 8H)。

【0167】

Ｃ］ 式ＩＸ［式中、Ｒｐ_４はメチルであり、Ｒｐ_１及びＲｐ_２は水素であり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（ＩＸ−４）
実施例１、工程Ｌの生成物３．１ｇ（３．３５mmol）をＤＣＭ ８０mlに溶解し、モレキュラーシーブを加えた。ジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート１．０ｇ（４．９４mmol）を混合物に加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ_３水溶液（５％）８０mlで２回、水８０ml、及びブライン８０mlで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明褐色の泡状物３．０４ｇを得た。粗生成物を精製せずに次の工程のために使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８５０．２［ＭＨ］^＋。

【0168】

Ｄ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−４）
ＤＭＦ ７．５mlに溶解した実施例４、工程Ｃの生成物０．１３６ｇ（０．１６mmol）及び水３５μlの溶液に、トリブチルホスフィン８０μl（０．３２mmol）を加え、出発物質が無くなるまで混合物を室温で撹拌した（３時間）。次に、実施例４、工程Ｂの生成物４５mg（０．２４mmol）及びＤＢＵ（０．２４mmol）３６μlを溶液に加えた。反応物を室温で１３時間撹拌し、次に水１５mlを加え、混合物を酢酸エチル３×２０mlで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た。生成物の最初の精製を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ５／１）により行った。さらに、本化合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Xterra C18（５μm）１００mm×１０mm；移動相Ａ：水＋０．０２％ ＮＨ_４ＯＨ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速／流量：１０ml／分；検出：２５４nm；勾配：０分／９０％ Ａ／１０％ Ｂ、１０分／４０％ Ａ／６０％ Ｂ、１０．１分／０％ Ａ／１００％ Ｂ）により精製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１２８．６４２３ Ｄａ。
保持時間：１０．８分間（カラム：Prontosil 120-3-C18 SH ３μm、７５×４．６mm；流速／流量：１．０mL／分；検出：２５４nm；カラム温度：室温；移動相Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：メタノール；勾配：０〜５分 一定 ３０％Ｂ；５〜２５分 直線 ３０％〜９５％Ｂ）。

【0169】

実施例５
式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−５の調製

【0170】

Ａ］ Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドの調製
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニルアミン（Garcia et al., JOC, 2005, 70, p 1050）３．２ｇ（１４．３mmol）を、ＤＣＭ １２０mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ ５０ml中のトリエチルアミン１５ml（１０７．６mmol、７．５当量）及びニコチノイルクロリド３．７ｇ（２６．１mmol；１．８当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に水５０ml中のＮａＯＨ １．３ｇの溶液を混合物に加えた。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １：１）により精製して、所望の生成物４ｇ（８５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．０（［ＭＨ］^＋）。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 10.24 (s, 1H); 9.07 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.29 (d, 1H); 6.91 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 3.71 (s, 3H);1.56-1.90 (m, 8H)。

【0171】

Ｂ］ （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−３−イルメチル）−アミンの調製
実施例５、工程Ａの生成物０．５ｇ（１．６mmol）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ ２０mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム０．２４ｇ（６．４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、次に０℃に冷却して、水２mlを加えた。混合物を酢酸エチル３×２０mlで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を油状物として得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １：１）により精製して、所望の生成物１８０mg（３８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．１（［ＭＨ］^＋）。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.54 (s, 1H); 8.41 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.32 (dd, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.22 (d, 1H); 6.02 (dd, 1H); 4.60 (m, 1H); 4.21 (s , 2H); 3.56 (s, 3H); 1.50-1.76 (m, 8H)。

【0172】

Ｃ］ （２−クロロ−エチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−３−イルメチル）−アミンの調製
実施例５、工程Ｂの生成物１５０mg（０．５１mmol）を２５℃でメタノール１０mlに溶解し、クロロアセトアルデヒド（水中の４０％；７．７４mmol、１５当量）の溶液０．５ml、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．２５ｇ（３．９８mmol、７．８当量）及び酢酸０．０５ml（０．８７mmol）を加えた。混合物を１５℃で４時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン１００mlに取った。混合物をブライン３×５０mlで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １：４）により精製して、所望の生成物１４０mg（３５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２、３６３．１（［ＭＨ］^＋）。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.45 (s, 1H); 8.39 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.29 (dd, 1H); 6.72( d, 1H); 6.25 (s, 1H); 6.20 (d, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.60 (s, 2H); 3.74 (t, 2H); 3.71 (t, 2H); 3.58 (s, 3H); 1.46-1.67 (m, 8H)。

【0173】

Ｄ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−５）。
標記化合物Ｉ−５を、実施例４、工程Ｄに記載の手順に従って、（２−クロロ−エチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン（実施例５、工程Ｃ）及びＩＸ−４から出発して調製した。

【0174】

生成物を、系Ｂｐで分取ＨＰＬＣにより最初に精製した。単離した生成物をＤＣＭに溶解し、希釈したＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。この生成物を、ＨＰＬＣ（系Ａｐ）によりさらに精製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１２８．６４３４ Ｄａ。
保持時間（系Ａａ）：１６．７分間

【0175】

実施例６
Ｉ−６、式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［（５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製。

【0176】

Ａ］ ４−（２−クロロ−エチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの調製
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（J. Med. Chem. 2001, 44, 1025）２．５４ｇ（１０mmol）及び２−クロロエチルアミン塩酸塩１．２８ｇ（１１mmol）を、無水エタノール４０mlに加えた。次に、トリエチルアミン７ml（５０mmol）を加えた。反応が完了するまで混合物を加熱還流した（４時間）。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液２０mlを加えた。混合物を酢酸エチル３×２０mlで抽出した。合わせた有機層を水１５ml及びブライン１５mlで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。粗生成物（２．８８ｇ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ５：１）により最初に精製し、次にヘキサン／酢酸エチル＝１／１ ２０mlから結晶化して、所望の生成物１．２４ｇ（４２％）を白色の結晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H-NMR (CDCl₃): 9.70 (broad, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.54 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.40 (t, 3H)。

【0177】

Ｂ］ ４−（２−クロロ−エチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製
エタノール１５ml中の実施例６、工程Ａの生成物１．１７ｇ（４．０mmol）の溶液を、水２ml中のＮａＯＨ ０．６４ｇ（１６．０mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を３時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、水１０mlを残留物に加えた。溶液をＨＣｌ ２NでｐＨ ５に酸性化すると、生成物の沈殿を導いた。沈殿物を濾過により単離し、乾燥させて、所望の生成物０．５ｇ（４４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H-NMR (CDCl₃):12.75 (b, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 1.34 (t, 3H)。

【0178】

Ｃ］ ４−（２−クロロ−エチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミドの調製
実施例６、工程Ｂの生成物０．８ｇ（３．０mmol）、ＨＯＢｔ ０．８ｇ（６mmol）及びＥＤＣ・ＨＣｌ １．１４ｇ（６mmol）をＴＨＦ ２５mlに懸濁し、トリエチルアミン２．１ｇ（２１mmol）を加えた。すべての出発物質が消失するまで混合物を１５℃で撹拌した（２４時間）。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）により精製して、白色の固体０．６４ｇを得た。

【0179】

ＮａＨ １３１mg（６０％、５．７mmol）をＴＨＦ １５mlに懸濁し、ＴＨＦ ５ml中の３，５−ジクロロ−４−アミノピリジンの溶液をこの懸濁液に１５℃で滴下した。１時間後、ＴＨＦ ５ml中の上記の白色の固体５７０mg（１．４２mmol）の溶液を、この混合物にゆっくり加え、さらに３０分間撹拌した。水０．１mlを反応混合物に加え、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ４：１）により精製して、所望の生成物９２mgを得た。この生成物をアセトン／ヘキサン １／２から再結晶化して、所望の生成物６８mg（１１．６％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
¹H-NMR (CDCl₃): 9.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.53 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 1.52 (t, 3H)。

【0180】

Ｄ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［（５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−６）
標記化合物Ｉ−６を、実施例１、工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、４−（２−クロロ−エチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例６、工程Ｃの生成物）及びＩＸ−１から出発して調製した。生成物をＨＰＬＣ（系Ａｐ）により精製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１８０．５１３４ Ｄａ。

【0181】

実施例７
式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［３−［２，３−ジメトキシ−６−（ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）フェニル］−プロピル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−７の調製。

【0182】

Ａ］ １−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２，３−ジメトキシ−ベンゼンの調製
ＮａＨ（油中の６０％）２．５０ｇ（６２．５mmol）を窒素下で乾燥ＴＨＦ ７０mlに懸濁し、ＴＨＦ ５０ml中の３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（J. Org. Chem., 1987, 52, 1072）７．１ｇ（３６．２mmol）の溶液を１８℃で滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次にＴＨＦ ３０ml中のベンジルブロミド６．８１ｇ（３９．８mmol）の溶液を滴下し、混合物を１８℃で一晩撹拌した。反応物を水１０mlでクエンチし、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル２００mlに溶解し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １：４０）により精製して、所望の生成物８ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): 7.36-7.27 (m, 5H); 6.99-6.95(m, 1H); 6.78-6.76 (m, 2H); 4.52 (s, 2H); 3.86 (s, 3H,); 3.81 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 2.73 (t, 2H); 1.93 (m, 2H)。

【0183】

Ｂ］ １−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−６−ブロモ−２，３−ジメトキシ−ベンゼンの調製
実施例７、工程Ａの生成物８．０ｇ（２７．９mmol）を窒素下でＤＣＭ １２０mlに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド５．４７ｇ（３０．７mmol）及び ０．４８ｇ（２．８mmol）を加えた。混合物を１８℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １：４０）により精製して、所望の生成物９．７ｇ（９５％）を無色の油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): 7.38-7.27 (m, 5H); 7.24 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.54 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.58 (t, 2H); 2.86 (t, 2H); 1.875 (m, 2H)。

【0184】

Ｃ］ ２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３，４−ジメトキシ−安息香酸の調製
実施例７、工程Ｂの生成物９．７ｇ（２６．７mmol）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ ４０mlに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ブチル−リチウム（ｎ−ヘキサン中の２．２M）の溶液１８mlを加えた。３０分後、固体のＣＯ_２ ４００ｇを加え、反応混合物を室温にゆっくり温めた。反応混合物を水に注ぎ、混合物をヘキサンで抽出した。３M ＨＣｌ水溶液２０mlを水層に加え、酢酸エチル２×１００mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物９ｇを白色の固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): 7.86 (d, 1H); 7.37-7.24 (m, 5H); 6.82 (d, 1H); 4.53 (s, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.59 (t, 2H); 3.13 (t, 2H); 1.92 (m, 2H)。

【0185】

Ｄ］ ２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミドの調製
ＤＣＣ １０．８ｇ（５２．４mmol）及びＨＯＢｔ ５．０ｇ（３７mmol）を、ＤＣＭ １５０ml中の実施例７、工程Ｃの生成物８．７ｇ（２６．３mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８／１）により精製して、白色の固体８．５ｇを得た。乾燥ＴＨＦ ４０ml中のこの白色の固体４ｇ（８．９mmol）の溶液をＴＨＦ中の４−アミノ−３，５−ジクロロ−ピリジン１．６ｇ（９．８mmol）とＮａＨ（油中６０％）８２２mg（３５．８mmol）の懸濁液に滴下し、それを室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌し、次に水でクエンチした。混合物を酢酸エチル２×１００mlで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物４．１ｇ（９６％）を白色の固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.47 (s, 2H); 8.39 (s, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.26-7.17 (m, 5H); 6.88 (d, 1H,); 4.38 (s, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 3.54 (t, 2H); 3.08 (t, 2H); 2.09 (q, 2H)。

【0186】

Ｅ］ ２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドの調製
実施例７、工程Ｄの生成物１．０ｇ（２．１mmol）をエタノール２００mlに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２３０mgを加えた。混合物を、水素ガス雰囲気（４０psi）下、室温で３６時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２８０mgを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．１（［ＭＨ］^＋）。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 11.58 (s, 1H); 8.71 (d, 2H); 8.18 (d, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.36 (t, 2H); 2.75 (t, 2H); 1.61 (q, 2H)。

【0187】

Ｆ］ ２−（３−クロロ−プロピル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドの調製
実施例７、工程Ｅの生成物２００mg（０．６３mmol）及びＰＣｌ_５ １６３mg（０．７６mmol）をＤＣＭ ４mlに溶解し、得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、所望の生成物１６０mg（７５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．１（［ＭＨ］^＋）。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 11.54 (s, 1H); 8.69 (d, 2H); 8.15 (d, 2H); 7.391 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.61 (t, 2H); 2.84 (t, 2H); 1.934 (q, 2H)。

【0188】

Ｇ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［３−［２，３−ジメトキシ−６−（ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）フェニル］−プロピル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−７）
標記化合物Ｉ−７を、実施例４、工程Ｄに記載の手順に従って、２−（３−クロロ−プロピル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（実施例７、工程Ｆ）及びＩＸ−４から出発して調製した。この生成物を、分取ＨＰＬＣ（系Ａｐ）により精製して、白色の固体を得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１０２．５９２７ Ｄａ。

【0189】

実施例８
式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［３−［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−８の調製。

【0190】

Ａ］ ４，６−ジヒドロキシ−ニコチン酸エチルエステルの調製
１，３−アセトンジカルボン酸ジエチル５．０ｇ（２４．７３mmol）、無水酢酸５．０５ｇ（４９．４５mmol）及びオルトギ酸エチル３．７ｇ（２４．７３mmol）の混合物を、１２０℃に２時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留した混合物をアンモニア水（２５％）１０mlで処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液（２N）でｐＨ ２に調整した。固体を濾別し、冷水で洗浄して、乾燥させた。トルエン８mlを粗生成物に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に濾過し、乾燥させて、赤色の固体２．２６ｇ（５０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 11.77 (s, br, 1H); 10.74 (s, br, 1H); 8.01 (s, 1H); 5.60 (s, 1H); 4.26 (q, 2H); 1.28 (t, 3H)。

【0191】

Ｂ］ ４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステルの調製
酢酸９ml中の実施例８、工程Ａの生成物２．３４ｇ（１２．７８mmol）の溶液に、硝酸１．２４ｇ（６５％；１２．７８mmol）を６０℃で滴下した。混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄した。固体を乾燥させて、所望の生成物２．２ｇ（７５％）を明黄色の結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．０（［ＭＨ］^＋）。

【0192】

Ｃ］ ４，６−ジクロロ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステルの調製
オキシ塩化リン８．０ml（８６mmol）中の実施例８、工程Ｂの生成物２．０ｇ（８．７７mmol）を、８０℃で７４時間撹拌した、次に、約半分のオキシ塩化リンを真空下で除去し、残留混合物を氷に注いだ。混合物を酢酸エチル３×３０mlで抽出した。合わせた有機相を炭酸ナトリウム水溶液（１０％）３０ml、水２×３０ml及びブライン３０mlで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を褐色の油状物として得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：２０）により精製して、所望の生成物１．６７ｇ（７２％）を明黄色の固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 9.08 (s, 1H); 4.40 (q, 2H); 1.35 (t, 3H)。

【0193】

Ｄ］ ３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミンの調製
ＴＨＦ １０ml中の３−アミノプロパノール７．４ｇ（９８mmol）の溶液を、ＴＨＦ １４０ml中の水素化ナトリウム４．１２ｇ（６０％；１０３．２mmol）の懸濁液に室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、次にtert−ブチル−ジメチルシリルクロリド１６．２８ｇ（１０８mmol）を加え、激しい撹拌を１時間続けた。混合物をジエチルエーテル３００mlで希釈し、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）１００ml、水１００ml及びブライン１００mlで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、明黄色の粗生成物１７ｇを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサン １／１０に溶解し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物１３ｇ（７０％）を無色の油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): 3.67 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 1.83 (s, br, 2H); 1.64 (m ,2H); 0.87 (s, 9H); 0.33 (s, 6H)。

【0194】

Ｅ］ ４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステルの調製
エタノール７５ml中の実施例８、工程Ｃの生成物６．０ｇ（２２．６mmol）及びトリエチルアミン２．３ｇ（２２．６mmol）の溶液を、加熱還流した。実施例８、工程Ｄの生成物４．０ｇ（２２．６mmol）をこの溶液に加え、混合物を還流下でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８０：１）により精製して、所望の生成物９ｇ（９５％）を黄色の油状物として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.96 (t, 1H); 8.70 (s, 1H); 4.36 (q, 2H); 3.70 (t, 2H); 3.22 (td, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.39 (t, 3H); 0.88 (s, 9H); 0.02 (s, 6H)。

【0195】

Ｆ］ ５−アミノ−４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−ニコチン酸エチルエステルの調製
実施例８、工程Ｅの生成物８．５ｇ（２６．５mmol）をエタノール１００mlに溶解し、ラネーニッケル２．５ｇを加えた。反応混合物を、水素ガス雰囲気（１atm）下、室温で１６時間撹拌した。触媒を、シリカゲルパッドを通して濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製して、所望の生成物５．６ｇ（５８％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．１；３９０．１（［ＭＨ］^＋）。

【0196】

Ｇ］ １−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
実施例８、工程Ｆの生成物５．６ｇ（１５．５mmol）をオルトギ酸トリエチル４５mlに溶解し、混合物を４４時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、別のオルトギ酸トリエチル４５mlを加え、混合物をさらに２４時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（２０／１→５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物２．７ｇ（４０％；純度約６２％）を明黄色の固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): 8.27 (t, 1H); 7.90 (s, 1H); 4.25 (q, 2H); 3.60(t, 2H); 3.40 (td, 2H); 1.65 (m, 2H);1.30 (t, 3H); 0.80 (s, 9H); 0.01 (s, 6H)。

【0197】

Ｈ］ ４−アミノ−１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
アンモニアガス約２０ｇを、１００mlオートクレーブ中でエタノール４０mlに溶解し、実施例８、工程Ｇの生成物２．７ｇ（６．２８mmol；純度約６２％）を加えた。混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１、次に５０：１）により精製して、暗褐色の固体１．５ｇ（８３％）を得た。

【0198】

Ｉ］ ４−アミノ−１−［３−ヒドロキシ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
実施例８、工程Ｈの生成物１．５ｇ（３．４mmol）を、乾燥ＴＨＦ ３０ml及びフッ化テトラブチルアンモニウム１．１７ｇ（約４．５mmol）に溶解した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次に酢酸エチル／ＭｅＯＨ ５０：１、次に酢酸エチル／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、所望の生成物７５０mg（６９％）を白色の固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.31 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.00 (s, 2H); 4.59(t, 2H); 4.26 (q, 2H); 3.22 (t, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.29 (t, 3H)。

【0199】

Ｋ］ ４−アミノ−１−［３−クロロ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
塩化チオニル２２ml中の実施例８、工程Ｉの生成物７５０mg（２．３６mmol）の懸濁液を、５０℃で０．５時間撹拌した。トリエチルアミン０．２７５mlを加え、撹拌を５０℃で１１時間続けた。反応が完了した後、ジエチルエーテル３０mlを加えて反応混合物を冷却して、沈殿物の形成を導いた。固体を濾過により単離して、所望の生成物６４０mg（９１％）を明黄色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．０（［ＭＨ］^＋）。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 9.00 (s, br, 2H); 8.52 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 4.68 (t, 2H); 4.35 (q, 2H); 3.40 (t, 2H); 2.15 (m, 2H); 1.32 (t, 3H)。

【0200】

Ｌ］ ４−アミノ−１−［３−クロロ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸の調製
実施例８、工程Ｋの生成物１００mg（０．３５mmol）と２M ＬｉＯＨ水溶液０．７mlの混合物に、ＴＨＦ ２ml及びＭｅＯＨ ４mlを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に２M ＬｉＯＨ水溶液のさらなる０．７mlを加え、混合物を４５℃で一晩撹拌した。混合物のｐＨを、２N ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に調整し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Purospher STAR RP18e、５μm、１２５×２５mm 流量／流速：２５mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：直線 ２０％〜６０％アセトニトリル １０分）により精製して、所望の生成物３０mg（３３％）を白色の固体として得た。

【0201】

Ｍ］ ４−アミノ−１−［３−クロロ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−４−イルアミドの調製
ＤＭＦ ４．５ml中の実施例８、工程Ｌの生成物６０mg（０．２４mmol）、ＨＡＴＵ １０８mg（０．２８mmol）、４−アミノ−ピリジン７２mg（０．７７mmol）及びＤＩＰＥＡ ０．０４８ml（０．２８mmol）の懸濁液を、３０℃で３時間撹拌した。反応混合物は清澄になった。ＨＡＴＵのさらなる９０mg（０．２４mmol）、４−アミノ−ピリジン２２mg（０．２４mmol）及びＤＩＰＥＡ ０．０４０ml（０．２４mmol）を反応混合物に加え、撹拌をさらに２１時間続けた。混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（いくらかのホルミアートを含有する）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１；３３３．１（［ＭＨ］^＋）。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 10.76 (s, 1H); 8.44 (d, 2H); 8.15 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.21(d, 2H); 6.93 (s, 2H); 4.51 (t, 2H); 3.42 (t, 2H); 2.03 (m, 2H)。

【0202】

Ｎ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［３−［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−８）
標記化合物Ｉ−８を、実施例１、工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、４−アミノ−１−［３−クロロ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド（実施例８、工程Ｍの生成物）及びＩＸ−１から出発して調製した。生成物Ｉ−８を、ＨＰＬＣ（系Ａｐ）により精製した。
¹H-NMR (CDCl₃): (特徴的なシグナルのみ) 8.97 (s, br, 1H); 8.56 (d, 2H); 8.27 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.72 (d, br, 2H); 5.82 (s, br, 2H); 5.40 (dd, 1H); 4.91 (d, 1H); 4.60-4.77 (m, 2H); 4.51 (d, 1H); 4.18 (s, 1H); 3.98-4.05 (m, 1H); 3.79 (d, 1H); 3.69 (d, 1H); 3.5-3.6 (m, 1H); 3.35 (s, 3H); 3.08 (s, 3H); 1.42 (s, 3H); 1.37 (s, 3H); 1.15 (d, 3H); 1.08 (d, 3H); 1.01 (d, 3H); 0.85 (t, 3H)。

【0203】

実施例９
式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［３−［４−アミノ−７−（［メトキシカルボニルメチル］−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−９の調製。

【0204】

Ａ］ ｛［４−アミノ−１−（３−クロロ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルの調製
ＤＭＦ ６ml中の実施例８、工程Ｌの生成物６０mg（０．２４mmol）、ＥＤＣ ５４mg（０．２８mmol）、ＨＯＢｔ ３８mg（０．２８mmol）及びグリシンメチルエステルＨＣｌ塩８９mg（０．７１mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物７２mgを白色の固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 9.32 (m, 1H); 8.66 (s, br, 2H); 8.47 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 4.52 (t, 2H); 4.04 (d, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 2.11 (m, 2H)。

【0205】

Ｂ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［３−［４−アミノ−７−（［メトキシカルボニルメチル］−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−９）。
標記化合物Ｉ−９を、実施例１、工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、｛［４−アミノ−１−（３−クロロ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例９、工程Ａの生成物）及びＩＸ−１から出発して調製した。生成物Ｉ−８をＨＰＬＣ（系Ａｐ）により精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０９３．５６９８ Ｄａ。

【0206】

実施例１０
式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−１０の調製。

【0207】

Ａ］ ４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステルの調製
エタノール４ml中の実施例８、工程Ｃの生成物３６２mg（１．３７mmol）及びトリエチルアミン１３８mg（１．３７mmol）の溶液を、加熱還流した。２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン２４０mg（１．３７mmol）をこの溶液に滴下し、混合物を還流下でさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８０：１）により精製して、所望の生成物４３０mg（７９％）を黄色の油状物として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 9.05 (m, 1H); 8.66 (s, 1H); 4.33 (q, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.11 (t, 2H); 1.32 (t, 3H); 0.84 (s, 9H); 0.04 (s, 6H)。

【0208】

Ｂ］ ４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを、実施例８、工程Ｆ〜Ｋに記載の手順に従って、実施例１０、工程Ａの生成物から出発して調製した。所望の生成物を単離して、明黄色の粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 9.00 (s, br, 2H); 8.53 (s, 1H); 8.31(s, 1H); 4.96 (t, 2H); 4.33 (q, 2H); 4.00 (t, 2H); 1.32 (t, 3H)。

【0209】

Ｃ］ ４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸の調製
４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（実施例１０、工程Ｂ）５０mg（０．１９mmol）と２M ＮａＯＨ水溶液１．１mlの混合物に、ＴＨＦ ０．３ml及びＭｅＯＨ ０．８mlを加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残留した混合物のｐＨを、２N ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整した。

【0210】

生成物を沈殿させ、濾過により単離した。トルエンを生成物に加え、溶媒を蒸発させた。この方法を３回繰り返した。最後に所望の生成物２４mg（５３％）を単離して、明灰色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．０（［ＭＨ］^＋）。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.35 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.06 (s, br, 2H); 4.93 (m, 2H); 3.89 (m, 1H)。

【0211】

Ｄ］ ４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−４−イルアミドの調製
ＤＭＦ １５ml中の実施例１０、工程Ｃの生成物４８mg（０．２０mmol）、ＨＡＴＵ １１４mg（０．３０mmol）、４−アミノ−ピリジン６１mg（０．６５mmol）及びＤＩＰＥＡ ０．０５１ml（０．３０mmol）の混合物を、３０℃で一晩撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、所望の生成物４７mg（７４％）を白色の固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 10.79 (s, 1H); 8.43 (d, 2H); 8.29 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.69 (d, 2H); 6.94 (s, 2H); 4.77 (t, 2H); 3.86 (t, 2H)。

【0212】

Ｅ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−１０）。
標記化合物Ｉ−１０を、実施例４、工程Ｄに記載の手順に従って、４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド（実施例１０、工程Ｄ）及びＩＸ−４から出発して調製した。この生成物を分取ＨＰＬＣ（系Ｃｐ）により精製して、白色の固体を得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０８４．５６３７ Ｄａ。

【0213】

実施例１１
式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［４−アミノ−７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−１１の調製。

【0214】

Ａ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［４−アミノ−７−エトキシカルボニル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製
ＤＭＦ ４０ml中の実施例４、工程Ｃの生成物（ＩＸ−４）１．６ｇ（１．９mmol）及び水０．５mlの溶液に、トリブチルホスフィン７６５mg（３．８mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。実施例１０、工程Ｂの生成物４００mg（１．３９mmol）及びＤＢＵ ２９０mg（１．９mmol）を加え、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。次に、水６０mlを反応物に加え、混合物を酢酸エチル３×８０mlで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０／１、２０／１、１０／１）により精製して、所望の生成物８９５mg（４６％）を明黄色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１８．８（［Ｍ＋２Ｈ］^＋＋／２）

【0215】

Ｂ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［４−アミノ−７−カルボキシル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製
実施例１１、工程Ａの生成物３００mg（０．３mmol）、ＬｉＯＨ水溶液（２N）３ml、ＴＨＦ ８ml及びＭｅＯＨ ６mlの混合物を、１８℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ ３×５０mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物０．１７２ｇを得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Purospher Star RP-18e、５μm、１２５×２５mm 流量／流速：２５mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：直線 １０％〜４０％アセトニトリル ８分；次に１００％アセトニトリル）により精製して、白色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４．８（［Ｍ＋２Ｈ］^＋＋／２）
保持時間（系Ｂａ）：１２．９分間

【0216】

Ｃ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［４−アミノ−７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−１１）。
ＮａＨ（油中の６０％）１５３mg（４．４６mmol）をＤＭＦ １mlに懸濁し、ＤＭＦ ２ml中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン８７３mg（５．３mmol）の溶液を加えた。懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。同時に、ＤＭＦ ５ml中の実施例１１、工程Ｂの生成物２６０mg（０．２６mmol）、ＥＤＣ １５３mg（０．８mmol）及びＨＯＢｔ ７８mg（０．５８mmol）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。次に、この溶液を、上記で調製した４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの溶液に−５〜０℃で加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、反応物を水１mlでクエンチし、混合物のｐＨを２N ＨＣｌ水溶液でｐＨ ７〜８に調整した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Purospher Star RP-18e、５μm、１２５×２５mm 流量／流速：２５mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配；直線 ２０％〜６０％アセトニトリル １０分；６０％アセトニトリル ５分）により精製して、所望の生成物２１０mg（７０％）白色の固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 10.68 (s, 1H); 8.70 (t, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 6.97 (t, 2H); 5.15 (m, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.40 (m, 3H); 4.00 (m, 1H); 3.66 (m, 1H); 3.58 (t, 2H); 2.40 (s, 6H); 1.80 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.51 (m, 3H); 1.40 (s, 3H); 1.29 (s, 3H); 1.05-1.20 (m,16H); 1.00 (d, 3H); 0.93 (d, 3H); 0.73 (t, 3H)。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１５２．４９０６ Ｄａ。

【0217】

実施例１２
式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［６−アミノ−２−［［（３−ピリジル）メチル］アミノ］−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−１２の調製。

【0218】

Ａ］ ９−（２−クロロエチル）−２，６−ジアミノ−プリンの調製
２，６−ジアミノプリン１０ｇ（６６．６mmol）をアルゴン下でＤＭＦ ３００mlに懸濁し、炭酸カリウム２１．６ｇ（１５６．５mmol）及び１−ブロモ−２−クロロエタン２４mlを加えた。混合物を室温で６４時間撹拌した。明黄色の懸濁液を濾過し、固体をＤＭＦ ３０mlで洗浄し、その後、水１００mlで３０分間粉砕した。混合物を濾過し、固体を水５０mlで洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物１０．１５ｇ（７２％）を白色の固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 7.72 (s, 1H); 6.67 (s, br, 2H); 5.81 (s, br, 2H); 4.30 (t, 2H); 3.99 (t, 2H)。

【0219】

Ｂ］ ６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−２−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−プリンの調製
９−（２−クロロエチル）−２，６−ジアミノ−プリン（実施例１２、工程Ａ）１００mg（０．４７mmol）をＭｅＯＨ １０mlに溶解し、モレキュラーシーブ（４Å）３ｇ、３−ピリジンカルボキシアルデヒド０．０４４ml（０．４７mmol）及び酢酸０．１３５ml（２．３５mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム２３．６mg（０．３８mmol）を加え、撹拌を４時間続けた。さらなる０．０４４ml（０．４７mmol）の３−ピリジンカルボキシアルデヒドを加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム７２mgを３回に分けて室温で３日間加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル５０mlに取った。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物０．２５４ｇを黄色の油状物として得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５→８０：２０）により精製して、所望の生成物８８mgを白色の固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.57 (s, 1H); 8.40 (m, 1H); 7.74 (s, br, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.30 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 6.75 (s, br, 2H); 4.45 (d, 2H); 4.30 (t, 2H); 3.95 (t, 2H)。

【0220】

Ｃ］ 式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［６−アミノ−２−［［（３−ピリジル）メチル］アミノ］−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−１２）
標記化合物Ｉ−１２を、実施例１、工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−２−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−プリン（実施例１２、工程Ｂの生成物）及びＩＸ−１から出発して調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（系Ａｐ）により精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０７１．５８２６ Ｄａ。

【0221】

実施例１３
式Ｉ−Ａ［式中、Ｒ１は［２−［６−アミノ−２−［［（４−ピリジル）メチル］アミノ］−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−１３の調製

【0222】

Ａ］ ６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−プリンの調製
６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−プリンを、実施例１２、工程Ｂに記載の手順に従って、４−ピリジンカルボキシアルデヒド及び９−（２−クロロエチル）−２，６−ジアミノ−プリンから調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９．５／０．５→８０：２０）により精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆): 8.44 (d, 2H); 7.73 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.01 (t, 1H); 6.75 (s, br, 2H); 4.46 (d, 2H); 4.27 (t, 2H); 3.91 (t, 2H)。

【0223】

Ｂ］ 式Ｉ−Ａ［Ｒ１は［２−［６−アミノ−２−［［（４−ピリジル）メチル］アミノ］−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−１３）
標記化合物Ｉ−１２を、実施例１、工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−プリン（実施例１３、工程Ａの生成物）及びＩＸ−１から出発して調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（系Ａｐ）により精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０７１．５８２６ Ｄａ。

【0224】

実施例１４
式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［４−アミノ−７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ１２及びＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−１４の調製。

【0225】

化合物Ｉ−１１ ６０mgを、ＨＣｌ水溶液（１N）５mlに窒素下雰囲気で溶解し、溶液を２８℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１０％）で処理して溶液をｐＨ７〜８に調整した。混合物をＤＣＭ ３０mlで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、所望の生成物２０mg（３８％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) (特徴的なシグナルのみ): 10.64 (s, 1H); 8.70 (t, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 6.93 (s, 2H); 5.18-5.28 (m, 2H); 4.83 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 4.52 (d, 1H); 4.44 (s, 1H); 3.66 (s, 1H); 1.79-1.91 (m, 2H); 1.61-1.72 (m, 2H); 1.40 (s, 3H); 1.18 (s, 3H); 0.95 (d, 3H); 0.93 (d, 3H); 0.71 (t, 3H)。

【0226】

実施例１５
式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２とＲ３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−１５の調製。

【0227】

Ａ］ （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミンの調製
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニルアミン（Garcia et al., JOC, 2005, 70, p 1050）１．４０８ｇ（６．４８mmol）をトルエン２０mlに溶解し、３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド１．１９７ｇ（６．６mmol）、トリエチルアミン３．６ml（２５．９mmol）及び酢酸１．８５ml（３２．４mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次にＮａＢＨ_３ＣN １．６２９ｇ（２５．９mmol）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １５：１）により精製して、所望の生成物１．９８ｇ（８２％）を明黄色の固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d6): 8.61(s, 2H); 6.70 (d, 1H); 6.30(d, 1H); 6.15 (dd, 1H); 5.55 (t, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.36 (d, 2H); 3.59 (s, 3H); 1.77-1.81 (m, 2H); 1.64-1.67 (m, 4H); 1.53-1.56 (m, 2H)。

【0228】

Ｂ］ （２−クロロエチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミンの調製
工程Ａの化合物１．９ｇ（４．９６mmol）をメタノール２０mlに溶解し、クロロアセトアルデヒド（水中の４０％；２９．７mmol、６当量）の溶液５．８ｇ、ＮａＢＨ_３ＣN １．８７ｇ（７７．４mmol、６．当量）及び酢酸０．４４ml（７．６９mmol）を加えた。混合物を２８℃で５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水２０ml及びジクロロメタン４０mlに溶解した。混合物を分離し、水相をＤＣＭ ３０mlで抽出した。合わせた有機層を、水３０mlで、及びブライン３０mlで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １５：１及び１０：１）により精製して、所望の生成物１．６ｇ（７２％）を明黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): 8.59 (s, 2H); 6.77 (d, 1H); 6.40 (s, 1H); 6.38 (d, 1H); 4.66 (m, 1H); 4.65 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.60 (t, 2H); 3.55 (t, 2H); 1.51-1.65 (m, 8H)。

【0229】

Ｃ］ 式ＸＸ［式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２とＲ３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、Ｒ１４はメチルであり、Ｒｐ_１はアセチルである］で示される化合物の調製。

【0230】

式ＸＶＩＩＩ［式中、Ｒ２とＲ３は一緒になってＣ＝Ｏ結合を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１４はメチルであり、Ｒｐ１はアセチルであり、そしてＲｐ４はメチル（ＷＯ０３／０７２５８８に記載の方法に従って合成した）である］で示される化合物８９mg（０．１２mmol）を、ＤＭＦ ５mlに窒素下雰囲気で溶解し、水１滴及びトリブチルホスフィン０．０６ml（０．２４mmol）を加え、出発物質が無くなるまで混合物を室温で撹拌した（２時間）。次に、（２−クロロエチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミン５７．５mg（０．１３mmol）及びＤＢＵ ０．０１８mlを溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残留物をＤＣＭ ５mlに取った。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（５％）２mlで２回、及びブライン２mlで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９．５：０．５：０．０１→９７：３：０．０１）により精製して、所望の生成物４４mgを黄色の油状物として得た。
MS (ESI): 1079.6 ([MH]⁺)。550.9 ([M+2H]⁺⁺/2)

【0231】

Ｄ］ 式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２とＲ３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製。
実施例１５、工程Ｃ（４２mg）の生成物をメタノール２mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９．５：０．５→９５：５）により精製して、所望の生成物０．０１３mgをオフホワイトの固体として得た。
MS (ESI): 1036.6 ([MH]⁺)。518.9 ([M+2H]⁺⁺/2)

【0232】

実施例１６
式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［（５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−エチル］チオであり、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−１６の調製。

【0233】

化合物Ｉ−６（実施例６）２７mgをエタノール１mlに懸濁し、水２ml及び３N ＨＣｌ ０．１５mlを混合物に滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を２N ＮａＯＨで中和し、混合物を酢酸エチル５mlで２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（５％）水溶液で、及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ９９：１：０．０１→８５：１５：０．０１）により精製して、所望の生成物２０mgを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１０２２．７、１０２４．６（［ＭＨ］^＋）、５１２．９（［Ｍ＋２Ｈ］^＋＋）

【0234】

実施例１７
式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［５−［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−フェノキシ］エチル］チオであり、Ｒ２とＲ３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−１７の調製。

【0235】

Ａ］ ２−（２−クロロ−エトキシ）−１−メトキシ−４−ニトロベンゼンの調製
アセトン５００ml中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール４０ｇ（０．２３６mol）、１−ブロモ−２−クロロエタン１３５ｇ（０．９４６mol）及び炭酸カリウム１３０．７ｇ（０．９４６mol）の混合物を、出発物質が無くなるまで加熱還流した（８時間）。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り、dicaliteで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶化して、所望の生成物３９．６ｇを黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): 7.95 (m, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 4.39 (t, 3H); 3.98 (t, 3H); 3.93 (s, 3H)。

【0236】

Ｂ］ ３−（２−クロロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニルアミンの調製
２−（２−クロロ−エトキシ）−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（実施例１７、工程Ａ）２５．９ｇ（０．１１２mol）をテトラヒドロフラン２５０mlに溶解し、溶液を脱ガスした。次に、パラジウム担持炭（１０％）２．１６ｇを加え、出発物質が無くなるまで混合物を水素ガス（１atm）下で撹拌した。混合物をdicaliteで濾過し、濾液を蒸発させた。本化合物を更に精製しないで次の工程のために使用した。

【0237】

Ｃ］［３−（２−クロロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミンの調製
３−（２−クロロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニルアミン（実施例１７、工程Ｂ）２０ｇ（９９mmol）をメタノール２００mlに溶解し、３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド１７．８ｇ（１０１mol）及び酢酸２６．５ml（４３６mmol）を加えた。沈殿物を形成した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２３．３ｇ（３７０mmol）を加えた。沈殿物が消失し、出発物質が無くなるまで混合物を室温で撹拌した（約３０分）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を固体として得た。粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化して、オフホワイトの固体１７．４ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): 8.63 (s, 2H); 6.76 (d, 1H), 6.39 (d, 1H); 6.23 (dd, 1H); 5.60 (t, 1H); 4.37 (d, 2H); 4.15 (t, 2H); 3.90 (t, 2H); 3.65 (s, 3H)。

【0238】

Ｄ］ 式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［５−［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−フェノキシ］エチル］チオであり、Ｒ２とＲ３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−１７）。
標記化合物を、実施例１５、工程Ｃ及びＤに記載の手順に従って、［３−（２−クロロ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミン（実施例１７、工程Ｃ）及び式ＸＶＩＩＩ［式中、Ｒ２とＲ３は一緒になってＣ＝Ｏ結合を形成し、Ｒ４は水素であり、Ｒ１４はメチルであり、Ｒｐ１はアセチルであり、そしてＲｐ４はメチル（ＷＯ０３／０７２５８８に記載の方法に従って合成した）である］で示される化合物から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９６８．５（［ＭＨ］^＋）、４８５．０（［Ｍ＋２Ｈ］^＋＋）

【0239】

実施例１８
式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］エチル］チオであり、Ｒ２は２−（４−モルホリニル）アセトキシであり、Ｒ３とＲ４は水素であり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物、Ｉ−１８の調製。

【0240】

Ａ］ ３−（２−クロロ−エトキシ）−４−メトキシ−安息香酸の調製
イソバニリン酸５００mg（２．９７mmol）をＤＭＦ ５mlに溶解し、炭酸カリウム１．０７ｇ（７．７４mmol）及び１−ブロモ−２−クロロエタン ０．７ml（８．４９mmol）を加えた。混合物を５０℃に６時間、及び７０℃に１時間加熱した。その後、ＤＭＦを蒸発させ、水２０mlを残留物に加えた。水層を酢酸エチル５０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＴＨＦ ２０ml及びメタノール２０mlに溶解し、４N ＮａＯＨ水溶液２０mlを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、有機溶媒を蒸発させた。水相を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に調整して、生成物の沈殿を導き、それを濾過により単離し、水で洗浄して、所望の生成物３４７mgを灰色の固体として得た。

【0241】

Ｂ］ ３−（２−クロロ−エトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンズアミドの調製
水素化ナトリウム３１mg（０．７４mmol）をＤＭＦ ２mlに溶解し、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン１３４mg（０．８２mmol）を加えた。混合物を２８℃で３時間撹拌して、「溶液Ａ」を得た。

【0242】

１４−Ａの化合物５０mg（０．２２mmol）、ＨＡＴＵ ９９mg（０．２６mmol）及びエチルジイソプロピルアミン４５μl（０．２６mmol）をＤＭＦ ２０mlに溶解し、得られた溶液を２９℃で４５分間撹拌した。溶液Ａ（上記参照）を０〜１０℃で滴下し、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液を加えて混合物のｐＨを６に調整し、ＤＭＦを真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル７０mlに溶解し、有機層を０．５N ＨＣｌ水溶液５０mlで２回、水５０mlで、及びブライン５０mlで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物１２０mgを褐色の固体として得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １：２）により精製して、所望の生成物６０mgを白色の固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.73(s, 2H), 10.45 (s, 1H)

【0243】

Ｃ］ 式ＸＩＸ［式中、Ｒ１は［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、Ｒｐ_１はアセチルであり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製
化合物ＶＩＩ−１（実施例１、工程Ｋの生成物）３００mgを１N ＨＣｌ ３０mlに懸濁し、混合物を４０℃で１３時間撹拌した。アセトニトリル２mlを加え、撹拌をさらに１７時間続けた。反応混合物を、２N ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７に調整し、混合物をＤＣＭ ３０mlで２回抽出した。合わせた有機層を水で、及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を明褐色の泡状物として得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１）により精製して、所望の生成物１３０mgをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８０８．３（［ＭＨ］^＋）

【0244】

Ｄ］ 式ＸＸＩＶ［式中、Ｒ１は［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、ＲｂはＣＨ_２Ｃｌであり、Ｒｐ_１はアセチルであり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製
実施例１８、工程Ｃの化合物の６０mg（０．０７mmol）をＤＣＭ ５mlに溶解し、２−クロロ酢酸無水物２８mg（０．１６mmol）、ＤＭＡＰ １８mg（０．１５mmol）及びピリジン１５mgを加えた。混合物を５℃で１時間撹拌し、その後、水５０mlに注いだ。水相をＤＣＭ ２０mlで２回抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液５％、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。生成物を更に精製しないで次の工程のために使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８８４．４（［ＭＨ］^＋）

【0245】

Ｅ］ 式ＸＸＶ［式中、Ｒ１は［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、Ｒ２ｂとＲ２ｃは一緒になってモルホリン環（それらが結合している窒素を含む）を形成し、Ｒｐ_１はアセチルであり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製
実施例１８、工程Ｃの化合物６００mg（０．６８mmol）をアセトン３０mlに溶解し、炭酸カリウム２８０mg（３当量）、モルホリン１５０mg（１．７mmol）及びＮａＩ ２０mgを加えた。反応混合物を２０℃で２０時間、及び５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水をを残留物に加えた。水層をＤＣＭ ３０mlで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：１）により精製して、所望の生成物２２０mgを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９３５．３（［ＭＨ］^＋）、４６８．２（［Ｍ＋２Ｈ］^＋＋）

【0246】

Ｆ］ 式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］エチル］チオであり、Ｒ２は２−（４−モルホリニル）アセトキシであり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−１８）。
標記化合物を、実施例１５、工程Ｃ及びＤにに記載の手順に従って、３−（２−クロロ−エトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１８、工程Ｂ）及び実施例１８、工程Ｅの化合物から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１１１．３（［ＭＨ］^＋）、５５６．４（［Ｍ＋２Ｈ］^＋＋）
保持時間（系Ｃａ）：２８．０分

【0247】

実施例１９
式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］エチル］チオであり、Ｒ２は３−（４−モルホリニル）−１−オキソプロポキシであり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物のＩ−１９の調製。

【0248】

Ａ］ 式ＸＸＩＶ［式中、Ｒ１は［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、Ｒｂは−ＣＨ＝ＣＨ_２であり、Ｒｐ_１はアセチルであり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製
実施例１８、工程Ｃの化合物の３０mg（０．０４mmol）をＤＣＭ １０mlに溶解し、アクリロイルクロリド６．７mg（２．当量）及びトリエチルアミン１１．３mgを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にアクリロイルクロリドのさらなる３．３５mg加えた。出発物質が無くなるまで反応混合物を室温で撹拌した（１．５時間）。混合物をブライン１０mlで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物（４４mg）を得て、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８６２．２（［ＭＨ］^＋）

【0249】

Ｂ］ 式ＸＸＶＩ［式中、Ｒ１は［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、Ｒ２ｂとＲ２ｃは一緒になってモルホリン環（それらが結合している窒素を含む）を形成し、Ｒｐ_１はアセチルであり、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製
実施例１９、工程Ａの化合物の５４mg（０．０６mmol）をアセトニトリル４mlに溶解し、モルホリン５４．６mg（０．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥させた。粗生成物を更に精製しないで次の工程のために使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９４９．３（［ＭＨ］^＋）、４７５．２（［Ｍ＋２Ｈ］^＋＋）

【0250】

Ｃ］ 式Ｉ［式中、Ｒ１は［２−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］エチル］チオであり、Ｒ２は３−（４−モルホリニル）−１−オキソプロポキシであり、Ｒ３及びＲ４は水素であり、Ｒ１２とＲ１３は一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、そしてＲ１４はメチルである］で示される化合物の調製（Ｉ−１９）。
標記化合物を、実施例１５、工程Ｃ及びＤに記載の手順に従って、３−（２−クロロ−エトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド（実施例１８、工程Ｂ）及び実施例１９、工程Ｂの化合物から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１２５．５（［ＭＨ］^＋）、５６３．５（［Ｍ＋２Ｈ］^＋＋）
保持時間（系Ｃａ）：２８．０分

【0251】

Ｂ．生物活性
本発明化合物は、ヒトホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、特にＰＤＥ４に対する実質的な阻害活性を示す。以下のアッセイを利用して本化合物の阻害活性を決定した。

【0252】

アッセイ
ＰＤＥ４はｃＡＭＰを特異的に加水分解し、生成物ＡＭＰを放出する。前記物質によるＰＤＥ阻害力価をインビトロ酵素アッセイで決定する。このアッセイは市販されており（IMAP(登録商標) FPアッセイ。Molecular Devices Corp.(MDS)）、ヒトＰＤＥ４の使用のために最適化されている。蛍光標識されたｃＡＭＰをＰＤＥ４により加水分解し、第二段階において、標識された生成物を大きな結合パートナーに結合させると、蛍光偏光（ＦＰ）測定による生成物の検出が可能となる。

【0253】

ＰＤＥ４をThorpy et al. 1992（J. Pharmacol. Exp. Ther. 263:1195）に従って未分化ヒト単球（Ｕ−９３７）から部分精製する。最終調製物はｃＡＭＰに特異的であり、このアッセイの検出限度を上回るｃＧＭＰの加水分解をしなかった。さらに、ＰＤＥ４調製物を、ＰＤＥ４特異的および非特異的ＰＤＥ阻害剤による阻害研究によって有効にする。

【0254】

被験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中に作製し、アッセイ緩衝液（１０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ_２、０．１％ ＢＳＡ ０．０５％ ＮａＮ_３、ｐＨ７．２）で希釈して所望濃度とする。アッセイに使用されたこの溶液は、アッセイ緩衝液中に２％ＤＭＳＯと共に被験化合物を含有していた。

【0255】

基質１０μl（製造者が推奨する濃度）を、適切に希釈したＰＤＥ ５μlおよび被験化合物溶液５μlと混合する。２％ ＤＭＳＯを含む反応緩衝液５μlを対照溶液に使用する。このアッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、これはＰＤＥ活性を有意に変化させなかった。室温で９０分間インキュベートした後、結合試薬６０μlを製造者に指定されたとおりに添加する。結合を３０分間進行させ、蛍光偏光を測定する。ＰＤＥ阻害剤の用量依存性を、被験化合物の希釈系列をデュプリケートでアッセイすることにより測定する。測定された活性から曲線当てはめによってＩＣ_５０値を決定する。

【0256】

結果

【表2】

【0257】

実施例に示された本発明化合物について見出されたＰＤＥ４阻害活性は極めて驚くべきものである。何故なら、以下の式：

【0258】

【化34】

を有する例示化合物である基本マクロライドは、実施例で使用されたアッセイにおいて５０μM濃度までＰＤＥ４阻害活性を示さず、そして、本発明化合物のうちの１つにおいてこの基本マクロライドに結合した置換基は、遊離型で使用された場合に、前記アッセイで若干のＰＤＥ４阻害活性を示す（例えば、３．６μMのＩＣ_５０値（ＰＤＥ４）を有する以下の化合物：

【0259】

【化35】

のように）ものの、本発明に係る各々の化合物（ここでは、全く同じ化合物が結合して式（Ｉ−Ａ）の分子を形成している）のＰＤＥ４阻害活性は、一般に、その部分的構成成分の対応活性および該部分的構成成分の混合物に対して当然予想される活性に比べて遙かに改善されたＰＤＥ４阻害活性を示すためである。本事例において、例えば、式：

【0260】

【化36】

を有する実施例１１の化合物について０．００８μMのＩＣ_５０（ＰＤＥ４）が判明しているが、これは、遊離型のこのマクロライド置換基のＩＣ_５０（ＰＤＥ４）の約５００分の一でしかない。