特許 5770265 新規低濃度メロキシカム錠剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5770265

(24)【登録日】2015年7月3日

(45)【発行日】2015年8月26日

(54)【発明の名称】新規低濃度メロキシカム錠剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5415 20060101AFI20150806BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20150806BHJP

   A61J 3/10 20060101ALI20150806BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/5415

   A61K9/20

   A61K47/02

   A61K47/26

   A61K47/36

   A61K47/32

   A61K47/38

   A61K47/12

   A61K47/34

   A61J3/10 A

【請求項の数】17

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2013-508433(P2013-508433)

(86)(22)【出願日】2011年4月27日

(65)【公表番号】特表2013-525462(P2013-525462A)

(43)【公表日】2013年6月20日

(86)【国際出願番号】EP2011056610

(87)【国際公開番号】WO2011138197

(87)【国際公開日】20111110

【審査請求日】2012年12月21日

(31)【優先権主張番号】10162015.1

(32)【優先日】2010年5月5日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504225895

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(74)【代理人】

【識別番号】100078662

【弁理士】

【氏名又は名称】津国 肇

(74)【代理人】

【識別番号】100131808

【弁理士】

【氏名又は名称】柳橋 泰雄

(74)【代理人】

【識別番号】100135873

【弁理士】

【氏名又は名称】小澤 圭子

(74)【代理人】

【識別番号】100116528

【弁理士】

【氏名又は名称】三宅 俊男

(74)【代理人】

【識別番号】100122736

【弁理士】

【氏名又は名称】小國 泰弘

(74)【代理人】

【識別番号】100122747

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 洋子

(74)【代理人】

【識別番号】100132540

【弁理士】

【氏名又は名称】生川 芳徳

(74)【代理人】

【識別番号】100146031

【弁理士】

【氏名又は名称】柴田 明夫

(72)【発明者】

【氏名】フォルガー，マルティン

(72)【発明者】

【氏名】レーナー，シュテファン

(72)【発明者】

【氏名】シュミット，ホルスト

【審査官】 牧野 晃久

(56)【参考文献】

【文献】 英国特許出願公開第０２４５５８７５（ＧＢ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１０００７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−１９７３５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５２５９７５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００− ３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ４７／００− ４７／４８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

メロキシカム又はその薬学的に許容しうる塩と１以上の賦形剤とを含む粉末を直接圧縮した固体錠剤であって、直接圧縮する粉末は６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けしたものであり、各ユニットが等量の活性成分を有するように２、３、及び／又は４つのユニットに分割できることを特徴とする錠剤。

【請求項2】

メッシュが８００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有することを特徴とする請求項１に記載の錠剤。

【請求項3】

直接圧縮する粉末が、選択されたメッシュサイズと同じからそれより小さい粒子サイズの粒子を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の錠剤。

【請求項4】

メロキシカムが錠剤中に均質に分散していることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。

【請求項5】

賦形剤が、増量剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、着色剤、流動調節剤、滑沢剤及び風味剤からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項6】

賦形剤のうちの少なくとも１つが、リン酸カルシウム、ラクトース、マルトデキストリン、マンニット、ソルビット、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、及び微結晶性セルロースからなる群より選択される増量剤／崩壊剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項7】

着色剤が、酸化第二鉄（茶色）及び／又は酸化第二鉄（黄色）であることを特徴とする請求項５に記載の錠剤。

【請求項8】

ｐＨ調整剤が、酒石酸、マレイン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項５に記載の錠剤。

【請求項9】

流動調節剤が、タルク、無水二酸化ケイ素、及び滑沢剤からなる群より選択されることを特徴とする請求項５に記載の錠剤。

【請求項10】

滑沢剤が、マクロゴール（＝ポリエチレングリコール）、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、アラキン酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選択されることを特徴とする請求項５又は９に記載の錠剤。

【請求項11】

０．５〜５mgのメロキシカムを含み、そして、錠剤重量が５００mg〜２０００mgである請求項１〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項12】

総錠剤重量の２〜１５重量％の量の風味剤を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項13】

風味剤が、人工牛肉風味剤であることを特徴とする請求項５に記載の錠剤。

【請求項14】

固体錠剤が、メロキシカムを遊離塩基として含有することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項15】

下記工程：
１） メロキシカム又はその薬学的に許容しうる塩と増量剤／崩壊剤のうちの１０〜５０％とを予混合し、次いで、６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
２） ｐＨ調節剤と１以上の着色剤とを予混合し、次いで、６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
３） 増量剤／崩壊剤のうちの９０〜５０％、第２の増量剤／崩壊剤、流動調節剤、滑沢剤、及び人工風味剤を混合し、次いで、６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
４） 工程１）及び２）で得られたブレンドを混合し、次いで、６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
５） 工程３）及び４）で得られた混合物を最終ブレンドし、次いで、６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
６） 工程５）で得られた粉末混合物を、各ユニットが等量の活性成分を含有するように２、３、及び／又は４つのユニットに分割できる錠剤に圧縮する工程
を含み、任意の造粒工程を含まない直接圧縮方法。

【請求項16】

工程が以下：
１） メロキシカム又はその薬学的に許容しうる塩と増量剤／崩壊剤のうちの３３％とを予混合し、次いで、６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
２） ｐＨ調節剤と１以上の着色剤とを予混合し、次いで、６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
３） 増量剤／崩壊剤のうちの６７％、第２の増量剤／崩壊剤、流動調節剤、滑沢剤、及び人工風味剤を混合し、次いで、６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
４） 工程１）及び２）で得られたブレンドを混合し、次いで、６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
５） 工程３）及び４）で得られた混合物を最終ブレンドし、次いで、６００μｍ〜１５００μｍのメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
６） 工程５）で得られた粉末混合物を、各ユニットが等量の活性成分を含有するように２、３、及び／又は４つのユニットに分割できる錠剤に圧縮する工程
を含み、任意の造粒工程を含まない請求項１５に記載の直接圧縮方法。

【請求項17】

メロキシカム又はその薬学的に許容しうる塩を含む固体錠剤であって、各ユニットが等量の活性成分を含有するように２、３、及び／又は４つのユニットに分割できる固体錠剤であり、請求項１５又は１６に記載の任意の造粒工程を含まない直接圧縮方法によって得ることができる固体錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、分割可能なメロキシカム錠剤を含む新規経口適用形態及びその製造方法を目的とする。

【0002】

発明の背景
メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）は、オキシカムファミリーの非ステロイド性抗炎症薬ＮＳＡＩＤである。これらの種類の薬物は、シクロオキシゲナーゼ又はＣＯＸとも呼ばれる酵素プロスタグランジンＨ２合成酵素を阻害する。メロキシカムは、抗炎症特性、解熱特性、及び鎮痛特性を有する。

【0003】

EP0002482には、メロキシカムならびにそのナトリウム塩及びメグルミン塩について記載されている。メロキシカム及びその塩のｐＨ依存性溶解度についても開示しているEP0945134に示されているように、活性成分単独では水溶解度が低い。メロキシカムには、液剤（EP1299107）、懸濁剤（EP1066029）、水溶性顆粒剤（EP1558262）、メロキシカムを含有する顆粒（EP1942902）又は直接圧縮される粉末混合物（EP1385483及びGB2455875）のいずれかから作製される錠剤を含む多くの様々な適用形態が存在する。

【0004】

本発明の目的は、非常に低濃度の場合でさえもメロキシカムを正確に投与できる、容易に許容できる咀嚼可能な固体メロキシカム錠剤を開発することである。

【図面の簡単な説明】

【0005】

【図1A】１mgのメロキシカム咀嚼錠の錠剤の形状及び寸法。

【図1B】２．５mgのメロキシカム咀嚼錠の錠剤の形状及び寸法。

【図2】寸法を含む錠剤の形状及び切断用刻み目。

【0006】

発明の説明
驚くべきことに、このような非常に低濃度の場合でさえもメロキシカムを正確に投与できる、容易に許容される咀嚼可能な固体メロキシカム錠剤は、任意の造粒工程を行わず粉末を直接圧縮することによって実施される本発明の方法により調製できることが見出された。

【0007】

前記錠剤は、１kg〜７０kg、１kg〜６０kg、１kg〜５０kg、１kg〜４０kg、１kg〜３０kg、１kg〜２０kg、１kg〜１０kgからなる群より選択される体重のネコ及びイヌ等のコンパニオンアニマル、好ましくはイヌに投与される。前記錠剤は、急性及び慢性の筋骨格障害を治療又は緩和するために、このような障害の炎症及び疼痛に苦しんでいる動物に投与される。他の適応症としては、運動障害、跛行、呼吸器疾患、術後疼痛等の疼痛、発熱及び炎症が挙げられる。

【0008】

本発明は、メロキシカム又はその薬学的に許容しうる塩と１以上の賦形剤とを含む粉末を直接圧縮した固体錠剤であって、各ユニットが等量の活性成分を含有するように２、３、及び／又は４つのユニットに分割できることを特徴とする錠剤に関する。錠剤は、メロキシカムが錠剤中に均質に分散していることを特徴とする。別の実施形態では、本発明は、好ましくは錠剤中に均質に分散しているメロキシカム又はその薬学的に許容しうる塩と１以上の賦形剤とを含む粉末を直接圧縮した固体錠剤であって、各ユニットが等量の活性成分を含有するように２、３、及び／又は４つのユニット、好ましくは２又は４つのユニット、より好ましくは２つのユニットに分割できる錠剤に関する。前記錠剤は、増量剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、着色剤、流動調節剤、滑沢剤及び風味剤からなる群より選択される賦形剤を含有する。

【0009】

賦形剤のうちの少なくとも１つは、トウモロコシデンプン等であるがこれに限定されないデンプン、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、ラクトース、マルトデキストリン、マンニット、ソルビット、架橋ポリビニルピロリドン、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択され、好ましくはデンプン及び微結晶性セルロースである増量剤／崩壊剤である。増量剤／崩壊剤がデンプンである場合、その濃度は、錠剤１つ当たり１５０mg〜４５０mg、好ましくは錠剤１つ当たり１５０〜３００mg、１６０〜２９０mg、１７０〜２８０mg、１７０〜２７０mg、１８０〜２６０mg、１７０〜２５０mg、１９０〜２４０mg、２００〜２４０mg、２１０〜２４０mg、２２０〜２４０mg及び２３０〜２４０mg、より好ましくは錠剤１つ当たり２３５．０mgからなる群より選択され、これらは、１mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。別の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり２００〜４５０mg、２１０〜４４０mg、２２０〜４３０mg、２３０〜４２０mg、２４０〜４１０mg、２５０〜４００mg、２６０〜３９０mg、２７０〜３８０mg、２８０〜３７０mg、２９０〜３６０mg、３００〜３６０mg、３１０〜３６０mg、３２０〜３６０mg、３３０〜３６０mg、３４０〜３６０mg及び３５０〜３６０mg、好ましくは錠剤１つ当たり３５１．５mgからなる群より選択され、これらは、錠剤１つ当たり２．５mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。

【0010】

第２の増量剤／崩壊剤は、錠剤１つ当たり３００〜８００mg、好ましくは錠剤１つ当たり３００〜６００mg、３００〜５００mg、４００〜５００mg、より好ましくは錠剤１つ当たり４００mgからなる群より選択される濃度を有し、これらは、１mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。別の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり４００〜８００mg、５００〜７００mg、５００〜６００mg、及び錠剤１つ当たり６００mgからなる群より選択され、これらは、錠剤１つ当たり２．５mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。

【0011】

錠剤において使用される着色剤としては、酸化第二鉄（茶色）及び／又は酸化第二鉄（黄色）が挙げられ、酸化第二鉄（茶色）及び酸化第二鉄（黄色）が好ましい。各着色剤の濃度は、錠剤１つ当たり２〜８mgであり、好ましい濃度は、錠剤１つ当たり３〜５mg、錠剤１つ当たり３〜４mg、及び錠剤１つ当たり３．２mgからなる群より選択され、これらは、１mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。別の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり３〜８mg、錠剤１つ当たり４〜６mg、錠剤１つ当たり３〜５mg、及び錠剤１つ当たり４．８mgからなる群より選択され、これらは、錠剤１つ当たり２．５mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。

【0012】

錠剤は、酒石酸、マレイン酸及びクエン酸ナトリウム二水和物、好ましくはクエン酸ナトリウム二水和物からなる群より選択されるｐＨ調整剤を含有する。１mgのメロキシカムを含有する錠剤において、ｐＨ調整剤の濃度は５０mg〜１５０mgであり、ｐＨ調整剤の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり５０〜１００mg、５０〜９０mg、５０〜８０mg、５０〜７０mg、６０〜９０mg、６０〜８０mg及び６０〜７０mgからなる群より選択され、更により好ましくは錠剤１つ当たり６５．６mgである。別の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり７５〜１５０mg、８５〜１４０mg、８５〜１３０mg、８５〜１２０mg、８５〜１１０mg、８５〜１００mg、９０〜１５０mg、９０〜１４０mg、９０〜１３０mg、９０〜１２０mg、９０〜１１０mg、９０〜１００mg、及び錠剤１つ当たり９８．４mgからなる群より選択され、これらは、錠剤１つ当たり２．５mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。

【0013】

また、錠剤は、タルク、無水二酸化ケイ素、及び滑沢剤、好ましくは無水二酸化ケイ素からなる群より選択される流動調節剤を含有する。流動調節剤の濃度は、２〜８mgであり、流動調節剤の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり２〜６mg、３〜６mg、３〜５mg、３〜４mg、２〜５mg及び２〜４mgからなる群より選択され、そして、更により好ましくは４mgであり、これらは、１mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。別の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり４〜８mg、５〜８mg、６〜８mg、６〜７mg、５〜７mg、４〜７mg、４〜６mg、５〜６mg、及び錠剤１つ当たり６mgからなる群より選択され、これらは、錠剤１つ当たり２．５mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。

【0014】

錠剤は、マクロゴール（＝ポリエチレングリコール）、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、アラキン酸カルシウム（calcium arachinat）及びステアリン酸マグネシウム、好ましくはステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、アラキン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムからなる群より選択され、最も好ましくはステアリン酸マグネシウムである滑沢剤を更に含有する。滑沢剤の濃度は、錠剤１つ当たり５〜１５mgであり、滑沢剤の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり５〜１０mg、５〜９mg、５〜８mg、６〜１０mg、６〜９、６〜８mg、７〜１０mg、７〜９mg、７〜８mg、及び錠剤１つ当たり８mgからなる群より選択され、これらは、１mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。滑沢剤の別の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり８〜１５mg、８〜１４mg、８〜１３mg、８〜１２mg、９〜１５mg、９〜１４mg、９〜１３mg、９〜１２mg、１０〜１５mg、１０〜１４mg、１０〜１３mg、１０〜１２mg、１１〜１５mg、１１〜１４mg、１１〜１３mg、１１〜１２mg、及び錠剤１つ当たり１２mgからなる群より選択され、これらは、錠剤１つ当たり２．５mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。

【0015】

風味剤は、好ましくは、錠剤１つ当たり４０〜１６０mgの濃度範囲の人工牛肉風味剤である。風味剤の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり４０〜１００mg、５０〜１００mg、６０〜１００mg、７０〜１００mg、８０〜１００mg、及び錠剤１つ当たり８０mgからなる群より選択され、これらは、１mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。風味剤の別の好ましい濃度は、錠剤１つ当たり９０〜１６０mg、１００〜１５０mg、１１０〜１４０mg、１１０〜１３０mg及び錠剤１つ当たり１２０mgからなる群より選択され、これらは、錠剤１つ当たり２．５mgのメロキシカムを含有する錠剤において特に好ましい。

【0016】

本発明によれば、錠剤は０．５〜５mgのメロキシカムを含有し、そして、５００mg〜２０００mgの錠剤重量を有する。好ましくは、錠剤は、０．５〜５mgのメロキシカムを含有し、そして、５００mg〜２０００mgの総錠剤重量を有し、錠剤直径は１０mm〜２０mmである。更に、錠剤は、好ましくは３mm〜８mm、より好ましくは４mm〜８mm、５．３mm〜７．３mm、又は４．５mm〜６．５mm、更により好ましくは５mm、５．５mm又は６．３mmの高さを有する。錠剤１つ当たりの好ましいメロキシカムの量は、１mg〜４mg、より好ましくは１mg〜３mg又は１．５mg〜２．５mg、更により好ましくは１mg及び２．５mgである。錠剤は、５００〜２０００mg、好ましくは７００mg〜１５００mg、最も好ましくは８００〜１２００mgの総重量を有する。好ましい実施形態では、０．５mg〜１．８mgのメロキシカムを含有する錠剤は、約５００mg〜９００mgの総重量及び１０〜１５mmの直径を有する。更により好ましいのは、総重量約５００mg〜９００mg、直径１０mm〜１５mm、及び高さ４．５mm〜６．５mmの、０．５mg〜１．８mgのメロキシカムを含有する錠剤である。別の好ましい実施形態では、１．９〜５mgのメロキシカムを含有する錠剤は、９００mg〜２０００mgの総重量及び１５mm〜２０mmの直径を有する。更により好ましいのは、総高さ９００mg〜２０００mg、直径１５mm〜２０mm、及び厚み５．３mm〜７．３mmの、１．９〜５mgのメロキシカムを含有する錠剤である。本発明の特に好ましい実施形態では、錠剤は、総錠剤重量８００mg中に均質に分散している１mgのメロキシカム及び／又は総重量１２００mgの錠剤中に２．５mgのメロキシカムを含有する。風味剤は、錠剤の総重量の２〜１５％を占める。本発明によれば、錠剤は、最も好ましくは８００mgの錠剤１つ当たり１mgのメロキシカムを含有し、そして、風味剤含量が錠剤１つ当たり１０重量％であるか、又は錠剤は、総重量１２００mgの錠剤１つ当たり２．５mgのメロキシカムを含有し、そして、風味剤含量が錠剤１つ当たり１０重量％である。好ましくは、本発明に係る風味剤は、人工牛肉風味剤である。

【0017】

別の態様によれば、錠剤は、例示として、図１Ａ及び１Ｂに加えて図２に示される形状を有する。一般的に、錠剤は０．５mg〜５mgのメロキシカムを含有し、そして、５００mg〜２０００mgの総錠剤重量を有する。錠剤の寸法は、１０mm〜２０mmであるその直径、及び３mm〜８mmであるその高さから求められる。好ましくは、１mgのメロキシカムを含有する錠剤は、５００mg〜９００mgの総重量を有し、直径は、１０mm〜２０mm、１１mm〜１８mm、１２mm〜１７mm、１３mm〜１６mm、１４mm〜１５mmであり、別の好ましい範囲は、１２mm〜１５mmであり；そして、高さは、４mm〜８mm、５mm〜７mm、５mm〜６mm、好ましくは５mm〜６mmである。特に好ましいのは、例示として図１Ａに示される、総重量８００mg、直径１４mm、及び高さ５．５mmの、錠剤１つ当たり１．０mgの濃度のメロキシカムを含有する錠剤である。好ましくは、２．５mgのメロキシカムを含有する錠剤は、９００mg〜２０００mgの総重量を有し、直径は、１０mm〜２０mm、１１mm〜１８mm、１２mm〜１７mm、１３mm〜１６mm、１４mm〜１５mmであり、別の好ましい範囲は、１５mm〜１８mm又は１５mm〜１７mmであり；そして、高さは、４mm〜８mm、５mm〜７mm、５mm〜６mmであり、別の好ましい範囲は５mm〜８mmである。特に好ましいのは、例示として図１Ｂに示される、総重量１２００mg、直径１６mm、及び高さ６．３mmの、錠剤１つ当たり２．５mgの濃度のメロキシカムを含有する錠剤である。

【0018】

図１Ａ及び１Ｂに示す通り、錠剤は、錠剤を２つのユニットに分割することを可能にする分割用刻み目／縦線を有し、その結果、メロキシカムが錠剤中に均質に分布していることにより、等量のメロキシカムを含有する２つのユニットが得られる。

【0019】

別の態様によれば、錠剤は、例示として図２に示されるように、互いに垂直な２本の分割用刻み目／縦線を有する。したがって、錠剤は、等量のメロキシカムを含有する４又は２つのユニットに四分割することができ、これは、錠剤中にメロキシカムが均質に分散している場合にのみ可能である。

【0020】

本発明に係る固体製剤は、任意の造粒工程を行わず直接圧縮された錠剤である。固体製剤中の活性成分は、好ましくは遊離塩基としてのメロキシカムである。

【0021】

当技術分野の現状とは対照的に、本発明に係る錠剤は、粉末を直接錠剤に圧縮することにより製造され、その結果、活性成分であるメロキシカムが低含量になる。更に、錠剤は、動物が錠剤をより持ち上げやすくなることから望まれていた大きなサイズを有する。更に、サイズは、低用量で適用する場合、薬物を正確に投与するために錠剤をより容易に分割できるようにするためにも重要であった。例えば、上記の通り、１mgのメロキシカムを含有する錠剤は、１４mmの直径を有し、一方、２．５mgのメロキシカムを含有する錠剤は、１６mmの直径を有する。上述の通り、活性医薬成分の濃度は低く、そして、臨界相にあると考えられ、これは、メロキシカムの濃度が、錠剤中に活性成分が均一に分布している大きな錠剤を製造するのが困難になる濃度範囲にあることに関連する。

【0022】

驚くべきことに、本発明の製造方法は、活性成分が低濃度であるにもかかわらずメロキシカムを均一に分布させるのを可能にすることが見出された。これは、正確な投与が保証される、上記の通り分割可能な錠剤の製造を可能にする。上記の通り、完成錠剤は、好ましくは、ユーザが錠剤をより容易に２、３、及び／又は４つの片に分割できるように分割用刻み目／縦線が付けられている。直接圧縮方法は、下記工程：
１） メロキシカムと、増量剤／崩壊剤のうちの１０〜５０％、好ましくは２０〜４０％、より好ましくは２５〜３５％、更により好ましくは３３％とを予混合し、次いで、０．６〜１．５mm、好ましくは０．７〜１．４mm、より好ましくは０．８〜１．３mm、更により好ましくは０．６mm、０．８mm、１．０mm及び１．５mmからなる群より選択されるメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
２） ｐＨ調整剤と１以上の着色剤とを予混合し、次いで、０．６〜１．５mm、好ましくは０．７〜１．４mm、より好ましくは０．８〜１．３mm、更により好ましくは０．６mm、０．８mm、１．０mm及び１．５mmからなる群より選択されるメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
３） 増量剤／崩壊剤のうちの９０〜５０％、好ましくは６０〜８０％、より好ましくは６０〜７０％、更により好ましくは６７％と、第２の増量剤／崩壊剤、流動調節剤、滑沢剤、及び人工風味剤とを混合し、次いで、０．６〜１．５mm、好ましくは０．７〜１．４mm、より好ましくは０．８〜１．３mm、更により好ましくは０．６mm、０．８mm、１．０mm及び１．５mmからなる群より選択されるメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
４） 工程１）及び２）で得られたブレンドを混合し、次いで、０．６〜１．５mm、好ましくは０．７〜１．４mm、より好ましくは０．８〜１．３mm、更により好ましくは０．６mm、０．８mm、１．０mm及び１．５mmからなる群より選択されるメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
５） 工程３）及び４）で得られた混合物を最終ブレンドし、次いで、０．６〜１．５mm、好ましくは０．７〜１．４mm、より好ましくは０．８〜１．３mm、更により好ましくは０．６mm、０．８mm、１．mm及び１．５mmからなる群より選択されるメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
６） 工程５）で得られた粉末混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む。

【0023】

直接圧縮方法は、好ましくは、下記工程：
１） メロキシカムと、トウモロコシデンプンのうちの１０〜５０％、好ましくは２０〜４０％、より好ましくは２５〜３５％、更により好ましくは３３％とを予混合し、次いで、０．６〜１．５mm、好ましくは０．７〜１．４mm、より好ましくは０．８〜１．３mm、更により好ましくは０．６mm、０．８mm、１．０mm及び１．５mmからなる群より選択されるメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
２） クエン酸ナトリウム二水和物と、酸化第二鉄（茶色）及び酸化第二鉄（黄色）とを予混合し、次いで、０．６〜１．５mm、好ましくは０．７〜１．４mm、より好ましくは０．８〜１．３mm、更により好ましくは０．６mm、０．８mm、１．０mm及び１．５mmからなる群より選択されるメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
３） トウモロコシデンプンのうちの９０〜５０％、好ましくは６０〜８０％、より好ましくは６０〜７０％、更により好ましくは６７％と、微結晶性セルロース、無水二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、及び人工牛肉風味剤とを混合し、次いで、０．６〜１．５mm、好ましくは０．７〜１．４mm、より好ましくは０．８〜１．３mm、更により好ましくは０．６mm、０．８mm、１．０mm及び１．５mmからなる群より選択されるメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
４） 工程１）及び２）で得られたブレンドを混合し、次いで、０．６〜１．５mm、好ましくは０．７〜１．４mm、より好ましくは０．８〜１．３mm、更により好ましくは０．６mm、０．８mm、１．０mm及び１．５mmからなる群より選択されるメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
５） 工程３）及び４）で得られた混合物を最終ブレンドし、次いで、０．６〜１．５mm、好ましくは０．７〜１．４mm、より好ましくは０．８〜１．３mm、更により好ましくは０．６mm、０．８mm、１．０mm及び１．５mmからなる群より選択されるメッシュサイズを有する適切なメッシュを通して篩分けする工程、
６） 工程５）で得られた粉末混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む。

【0024】

したがって、更なる態様によれば、メロキシカム又はその薬学的に許容しうる塩を含む固体錠剤であって、上記工程１〜６を含む粉末混合物の直接圧縮方法によって得ることができる固体錠剤を提供する。

【0025】

更なる態様によれば、本明細書に記載されるメロキシカム又はその薬学的に許容しうる塩を含む固体錠剤であって、前記固体錠剤の製造が、上記工程１〜６のうちの１以上を含む固体錠剤を提供する。例えば、製造方法は、工程１、工程１＋４、工程１＋４＋６、又は工程１＋４＋５＋６を含む。

【0026】

更なる態様によれば、固体錠剤を製造する方法であって、好ましくは上記工程１〜６からなる方法を提供する。

【0027】

製造方法
製造方法に関する以下の記載は、更なる例であるとみなすべきであり、したがって、限定として理解されるべきではない。

【0028】

製造方法の第１の工程は、メロキシカム等の活性成分又はその薬学的に許容しうる塩と、デンプンの一部とを予混合し、次いで、篩分けすることである。錠剤混合物中のメロキシカム又はその薬学的に許容しうる塩の総量が少ないので、マトリクス中に活性成分を確実に均質に分散させるために、クエン酸ナトリウム及び酸化第二鉄を含有する別の篩分けされた混合物を添加した後、例えば、約９００回転で更に混合することが必要である。最後に、篩分けされた微結晶性セルロース、肉風味剤、デンプンの残量、無水コロイダルシリカ及びステアリン酸マグネシウムの混合物を添加し、次いで、例えば、約３５０回転の混合容器を用いて最終ブレンドを行う。
最終ブレンドを直接錠剤に圧縮する。

【0029】

実施例
Ｉ． １mgのメロキシカム及び１０％の風味剤を含む総重量８００mgの錠剤用組成物。

【0030】

【表1】

【0031】

II． ２．５mgのメロキシカム及び１０％の風味剤を含む総重量１２００mgの錠剤用組成物。

【0032】

【表2】

【図1A】

【図1B】

【図2】