特許 5770281 ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害薬として有用な新規な縮合複素環式誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5770281

(24)【登録日】2015年7月3日

(45)【発行日】2015年8月26日

(54)【発明の名称】ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害薬として有用な新規な縮合複素環式誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/056 20060101AFI20150806BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150806BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 31/4741 20060101ALI20150806BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 31/539 20060101ALI20150806BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150806BHJP

【ＦＩ】

   C07D491/056CSP

   A61P35/00

   A61P35/04

   A61P9/10

   A61P37/00

   A61P27/02

   A61P43/00 111

   A61P35/02

   A61K31/519

   A61K31/4741

   C07D498/04 116

   A61K31/539

   A61K31/506

【請求項の数】46

【全頁数】58

(21)【出願番号】特願2013-518943(P2013-518943)

(86)(22)【出願日】2011年7月14日

(65)【公表番号】特表2013-531016(P2013-531016A)

(43)【公表日】2013年8月1日

(86)【国際出願番号】CN2011077169

(87)【国際公開番号】WO2012006960

(87)【国際公開日】20120119

【審査請求日】2013年3月15日

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2010/001060

(32)【優先日】2010年7月14日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】512278320

【氏名又は名称】ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100109726

【弁理士】

【氏名又は名称】園田 吉隆

(74)【代理人】

【識別番号】100101199

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 義教

(72)【発明者】

【氏名】フー、シャオチン

(72)【発明者】

【氏名】ワン、フェイ

(72)【発明者】

【氏名】ロン、ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】シェン、シャオヤン

(72)【発明者】

【氏名】タン、フェンライ

(72)【発明者】

【氏名】ワン、インシェン

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００３−０２６６８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００３／０８２８３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／００３３１３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５２５２６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５２３１７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５２８８８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５１９７８８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４９１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ０７Ｄ ４９８／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

（式中、

【化2】

は、１−６個の酸素原子又は窒素原子を環構成原子とする５〜１８員環であり；
Ｒ_１は、ハロゲン、またはＣ_１〜８アルキルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ａ_１およびＡ_２は各々、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−であり；
Ｒ_２は、ハロゲン、トリハロメチル、または低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａ_３は、＝Ｎ−、または＝Ｃ（Ｈ）−であり；
Ｘは、ＮＲ_２０、ＯまたはＳであり；ここで、Ｒ_２０は、ＨまたはＣ_１〜８アルキルであり；
Ｚは、ＮＲ_３Ｒ_４または式ＩＩ

【化3】

のものであり、
ここで、Ｒ_９およびＲ_１０は各々、独立して、Ｃ_１〜８アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、またはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ_３は、水素、またはＣ_１〜８アルキルであり；
Ｒ_４は、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩまたは式ＶＩＩ：

【化4】

のものであり、
式中、
Ｂ_１は

【化5】

であり、
Ｑ_１は、Ｃ（Ｒ_５）_２であり；ここで
Ｒ_５は、水素、またはＣ_１〜８アルキルであり；
Ｂ_２は、ＮＨＱ_２であり；
Ｑ_２は、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、またはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｑ_３は、水素、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、またはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｘ_１は、ＮＲ_８であり；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_１１は各々、独立して、水素、Ｃ_１〜８アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、またはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールである）
による化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。

【請求項2】

【化6】

が置換または非置換の５〜１２員環である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

【化7】

が置換または非置換の５、７、９、１１、１２または１８員の複素環である環である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

該置換または非置換の複素環である

が、各々独立して酸素または窒素である１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子を含有している、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

【化8】

が

【化9】

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_１がハロゲンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_１がフルオリドである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

ｍが０、１または２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_１がフルオリドであり、ｍが１または２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

【化10】

が

【化11】

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

Ａ_１が＝ＣＨ−であり、Ａ_２が＝Ｎ−である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

Ａ_１が＝ＣＨ−であり、Ａ_２が＝ＣＨ−である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

Ａ_３が＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｈ）−である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

ＸがＮＲ_２０であり、Ｒ_２０が、ＨまたはＣ_１〜３アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

ＸがＯ、ＳまたはＮＨである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ_２がハロゲンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ_２がＦである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ_３がＣ_１〜４アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ_３が水素である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項20】

各Ｑ_１がＣＨ_２である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｑ_２がフェニルまたはハロ置換フェニルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｑ_２がフェニル、２−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルである、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ４が、

【化12】

である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｚが、

【化13】

である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｑ_３がフェニルまたはハロ置換フェニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｑ_３がフェニルまたはフルオロ置換フェニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｘ_１がＮＲ_８であり、Ｒ_８がＣ_１〜６アルキルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｘ_１がＮＣＨ_３である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_１１が各々、独立して、水素、またはＣ_１〜８アルキルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_１１の各々が水素である、請求項２９に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ_７がＣ_１〜６アルキル、フェニルまたはハロ置換フェニルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ_７が−ＣＨ_３またはハロ置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ_８が水素である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ_５が水素である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ_９およびＲ_１０が各々、独立して、メチル、フェニルまたはフルオロ置換フェニルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項36】

・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
・３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
・３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド．
・５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミド
・３−メチル−２−フェニルアミノ−５−［５−（２，５，７，１０−テトラオキサ−１４，１６−ジアザ−トリシクロ［９．８．０．０１３，１８］ノナデカ−１（１１），１２，１４，１６，１８−ペンタエン−１７−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６，１０−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（９−メチル−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１２−ジオキサ−１，３，９−トリアザ−シ
クロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジ
ン−４−オン
・２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（７，８，１０，１
１−テトラヒドロ−６，９，１２−トリオキサ−１，３−ジアザ−シクロノナ［ｂ］ナフ
タレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６，１０−ジオキサ−１−アザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１２−ジオキサ−１，９−ジアザ−シクロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（７，８，１０，１１−テトラヒドロ−６，９，１２−トリオキサ−１−アザ−シクロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・３−メチル−２−フェニルアミノ−５−［５−（２，５，７，１０−テトラオキサ−１４−アザ−トリシクロ［９．８．０．０１３，１８］ノナデカ−１（１１），１２，１４，１６，１８−ペンタエン−１７−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミド；または、
・５−［５−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサ−２１−アザ−トリシクロ［１６．８．０．０２０，２５］ヘキサコサ−１（１８），１９，２１，２３，２５−ペンタエン−２４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−フェニルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
である請求項１に記載の化合物。

【請求項37】

請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項38】

該賦形剤に対する該化合物の重量比が０．０００１〜１０の範囲である、請求項３７に記載の医薬組成物。

【請求項39】

医薬の調製のための請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物または請求項３７もしくは３８に記載の医薬組成物の使用。

【請求項40】

医薬が、がんの発症もしくは進行、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置、予防または遅延のために使用され得るものである、請求項３９に記載の使用。

【請求項41】

医薬が、プロテインキナーゼによって媒介される疾患の処置のために使用され得るものである、請求項３９に記載の使用。

【請求項42】

プロテインキナーゼがＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、ＡｂＩ、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫｌ、ＰＡＫ２、またはＴＡＫｌである、請求項４１に記載の使用。

【請求項43】

ｃ−Ｍｅｔの阻害薬としての使用のための医薬の製造における請求項１〜３６のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物の使用。

【請求項44】

プロテインキナーゼ活性によって媒介される疾患ががんである、請求項４１または４２に記載の使用。

【請求項45】

がんが、充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、または悪性腹水である、請求項４４に記載の使用。

【請求項46】

がんが、哺乳動物の肺がん、乳がん、結腸直腸がん、腎がん、膵がん、頭部のがん、頸部のがん、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌または胃がんである、請求項４４に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての特定の新規な縮合キナゾリン誘導体、その合成およびｃ−Ｍｅｔ媒介性障害の処置のためのその使用に関する。より詳しくは、本発明は、ｃ−Ｍｅｔの阻害薬として有用な縮合複素環式誘導体、かかる化合物の作製方法およびｃ−Ｍｅｔ媒介性障害の処置方法に関する。

【背景技術】

【0002】

正常状態および病的状態におけるシグナル伝達経路の研究は、このような経路のうち疾患と関連している特定のものを標的化する新しい薬剤分子によって治療的有益性がもたらされる可能性があるため相当に重要である。

【0003】

受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、該タンパク質のサイトゾルＣ末端ドメイン内のチロシン残基の自己リン酸化を触媒するシグナル伝達経路の枢要な酵素である。これにより、下流タンパク質の動員および、その後、一連の細胞事象（例えば、成長、増殖および生存）に関与しているシグナルが伝播するためのドッキング部位が生成される。より一般的な脱調節キナーゼシグナル伝達は、一連の多様な病的状態、例えば、免疫障害炎症性障害、心血管疾患および神経変性疾患に関与しているものである。既知の受容体型チロシンキナーゼには２０種類のファミリーが包含され、多くは癌遺伝子である（Ｂｌｕｍｅ− Ｊｅｎｓｅｎ Ｐら ２００１． Ｎａｔｕｒｅ ４１１ ３５５−３６５）。ｃ−Ｍｅｔは、関連タンパク質Ｒｏｎ（マクロファージ刺激タンパク質受容体）およびそのニワトリオルソログＳｅａを含むＲＴＫのサブファミリーの原型的構成員である。内在性リガンドは、増殖および運動因子である肝細胞増殖因子（ＨＧＦ，細胞分散因子としても知られている）である。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは一連の組織型で発現されるが、その発現は、通常、上皮起源および間葉起源の細胞に限定される。対照的に、腫瘍細胞は、多くの場合、構成的に活性化されたｃ−Ｍｅｔを発現する。

【0004】

現在、動物試験およびがん患者の両方のどちらからも、ＨＧＦ−Ｍｅｔシグナル伝達が悪性腫瘍の発生および進行に重要な役割を果たしており、特に浸潤性表現型と関連しているという説得力のある一連の証拠が増えつつある。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、数多くのがんにおいて周囲組織と比べて高度に発現されており、その発現は患者の予後不良と相関している（Ｊｉａｎｇ，Ｗら １９９９ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．−ｈｅｍａｔｏｌ．，２９，２０９−２４８）。ｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける点変異の活性化は、散発性および遺伝性の形態の乳頭状腎癌の原因に関与している（Ｄａｎｉｌｋｏｖｉｔｃｈ−Ｍｉａｇｋｏｖａ，Ａら ２００２．１ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９，８６３−８６７）。ｃ−Ｍｅｔは、がんおよび悪性腫瘍のどちらのマーカーでもあり、ｃ−Ｍｅｔ−ＨＧＦシグナル伝達を阻害する薬剤により、該当するがんの疾患進行が改善されることが期待され得る。

【発明の概要】

【0005】

ここに、新規な類型の縮合ピリジンが有効なｃ−Ｍｅｔの阻害薬であることを見出した。本発明は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有する新規な化合物に関する。本発明は、式Iのような一般的な構造：

【化1】

（式中、
Ａは、５〜１８員環であり；
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択され；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ａ_１およびＡ_２は各々、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ_２）−から選択され；
Ａ_３は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、または＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｘは、ＮＲ_２０、ＣＨＲ_２１、ＯまたはＳからなる群より選択され；ここで、Ｒ_２０およびＲ_２１は各々、独立して、ＨまたはＣ_１〜８アルキルであり；
Ｒ_２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ_５、−ＳＯ_２ＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２Ｒ_５、−Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（Ｏ）Ｒ_６、−Ｎ（Ｒ_５）ＣＯ_２Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、および置換もしくは非置換の低級アルキルから選択され；
ｎは、０〜４であり；
Ｚは、ＮＲ_３Ｒ_４または式ＩＩ

【化2】

を有する基から選択され、
Ｒ_３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択される；

【0006】

好ましい一実施形態において、Ｒ_４は、式ＩＩＩ：

【化3】

を有する基から選択され、
式中、
Ｂ_１は

【化4】

であり、
Ｑ_１は、Ｃ（Ｒ_５）_２であり；
Ｂ_２は、ＮＨＱ_２であり；
Ｑ_２は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｂ_１とＢ_２が一緒に５〜１０員の置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成していてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６は各々、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル；置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリル；および、その薬学的に許容される塩からなる群より選択される；

【0007】

好ましい一実施形態において、環Ａは、さらに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される０〜６個のヘテロ原子を含む。

【0008】

好ましい実施形態では、Ｒ_１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（ハロ）_１〜３（Ｃ_１〜８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜８）アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ（Ｃ_１〜８）アルキル、シアノ（Ｃ_１〜８）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜８）アルキル、アリール（Ｃ_１〜８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜８）アルキル、（ハロ）_１〜３（Ｃ_２〜８）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２〜８）アルケニル、（Ｃ_１〜４アルコキシ（Ｃ_２〜８）アルケニル、シアノ（Ｃ_２〜８）アルケニル、およびアミノ（Ｃ_２〜８）アルケニル、アリール（Ｃ_２〜８）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜８）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ_２〜８）アルケニル、（ハロ）_１〜３（Ｃ_２〜８）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_２〜８）アルキニル、Ｃ_ｌ−４アルコキシ（Ｃ_２〜８）アルキニル、シアノ（Ｃ_２〜８）アルキニル、アミノ（Ｃ_２〜８）アルキニル、アリール（Ｃ_２〜８）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜８）アルキニル、ヘテロシクリル（Ｃ_２〜８）アルキニル、Ｃ_１〜８アルカノイル、アリール（Ｃ_１〜８）アルカノイル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜８）アルカノイル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜８）アルカノイル、Ｃｔ−８アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ_１〜８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜８）アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜８）アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ_１〜８）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜８）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜８）アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニル（ａｌｋｎｙｌ）オキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルカノイル（ａｌｋｎｏｙｌ）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択されるから選択される。

【0009】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_１の上記のアミノ、アミノ（Ｃ_１〜８）アルキル、アミノ（Ｃ_２〜８）アルケニルまたはアミノ（Ｃ_２〜８）アルキニルは、水素、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニルからなる群より独立して選択される２つの置換基で置換されている。

【0010】

別の好ましい実施形態では、内部のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基（あれば）は、任意選択で、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ_１〜８）アルキル、（Ｃ_２〜８）アルケニル、（Ｃ_２〜８）アルキニル、（Ｃ_１〜８）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する。

【0011】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択される；

【0012】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_４は、式ＩＶ：

【化5】

を有する基から選択され、
式中、
Ｑ_３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ_７およびＲ_８は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル；置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される；

【0013】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択される；

【0014】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_４は、式Ｖ：

【化6】

を有する基から選択され、
式中、
Ｑ_３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｘ_１は、ＮＲ_８、ＣＲ_７Ｒ_８からなる群より選択され；
Ｒ_７およびＲ_８は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル；置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される；

【0015】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルカノイル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択される；

【0016】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_４は、式ＶＩ：

【化7】

を有する基から選択され、
式中、
Ｑ_３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ_７およびＲ_８は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル；置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される；

【0017】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_４は、式ＶＩＩ：

【化8】

を有する基から選択され、
式中、
Ｑ_３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_１１は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル；置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ_９およびＲ_１０は各々、独立して、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される。

【0018】

・ 以下の本発明の化合物は、読み手が、本発明に包含される化合物の理解を得られるように示したものである。
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
・３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（［１，３］ジオキソロ
・［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
・シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
・３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド．
・５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミド
・３−メチル−２−フェニルアミノ−５−［５−（２，５，７，１０−テトラオキサ−１４，１６−ジアザ−トリシクロ［９．８．０．０１３，１８］ノナデカ−１（１１），１２，１４，１６，１８−ペンタエン−１７−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６，１０−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１２−ジオキサ−１，３，９−トリアザ−シクロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（７，８，１０，１１−テトラヒドロ−６，９，１２−トリオキサ−１，３−ジアザ−シクロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６，１０−ジオキサ−１−アザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１２−ジオキサ−１，９−ジアザ−シクロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（７，８，１０，１１−テトラヒドロ−６，９，１２−トリオキサ−１−アザ−シクロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・３−メチル−２−フェニルアミノ−５−［５−（２，５，７，１０−テトラオキサ−１４−アザ−トリシクロ［９．８．０．０１３，１８］ノナデカ−１（１１），１２，１４，１６，１８−ペンタエン−１７−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド
・５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミド
・５−［５−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサ−２１−アザ−トリシクロ［１６．８．０．０２０，２５］ヘキサコサ−１（１８），１９，２１，２３，２５−ペンタエン−２４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−フェニルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン

【0019】

別の態様において、本発明は、少なくとも１種類の上記の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。用語「薬学的に許容され得る賦形剤」は、少なくとも１種類の本開示の化合物とともに投与される希釈剤、佐剤、賦形剤または担体の任意のものをいう。

【0020】

また、本発明は、上記の技術的解決策の技術的解決策の最適化を提供する。

【0021】

前記賦形剤に対する前記化合物の重量比が約０．０００１〜約１０：１の範囲内である。

【0022】

さらに、本発明は、医薬の調製のための上記の医薬組成物および式Ｉで示した少なくとも１種類の化合物の使用を提供する。

【0023】

また、本発明は、上記の使用の技術的解決策の最適化を提供する。

【0024】

がん、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置または予防のための医薬の調製のために使用される。

【0025】

がんの疾患進行、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の遅延または予防のための医薬の調製のために使用される。

【0026】

がんの進行もしくは発症、がんの転移、心血管疾患、免疫障害または眼障害の処置または遅延のための医薬の調製のために使用される。

【0027】

本発明は、がんの処置、がんの転移の予防または心血管疾患、免疫障害もしくは眼障害の処置における使用のための式Ｉとして示した化合物を提供する。

【0028】

好ましいものとしては、少なくとも１種類の化合物の該化合物のｃ−Ｍｅｔの阻害薬としての使用。

【0029】

本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される病状を有する患者の処置方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉのような化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を提供する。

【0030】

好ましいものとしては、前記プロテインキナーゼが、ＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、ＡｂＩ、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫｌ、ＰＡＫ２、またはＴＡＫｌである。

【0031】

好ましいものとしては、プロテインキナーゼ活性によって媒介される病状ががんである。

【0032】

好ましいものとしては、がんが、充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、または悪性腹水である。

【0033】

好ましいものとしては、本発明は、医薬としての使用のための式Ｉのような化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。。

【0034】

好ましいものとしては、前記医薬は、がんの処置における使用のためのものである。

【0035】

好ましいものとしては、哺乳動物の肺がん、乳がん、結腸直腸がん、腎がん、膵がん、頭部のがん、頸部のがん、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌および胃がんからなる群より選択されるがんは、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。

【0036】

別の態様において、本発明は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ媒介性障害に苦しんでいる患者の処置方法であって、前記患者に治療有効量の上記の化合物の化合物を投与する工程を含む方法に関する。

【0037】

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。

【0038】

本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、アルキルは、直鎖、分枝鎖または環状の部分を有する一価の飽和炭化水素原子団を包含する。例えば、アルキル原子団としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロ（ｃｙｃｌｃｏ）プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。アルコキシ原子団は、先に記載した直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基から形成される酸素エーテルである。同様に、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖、分枝鎖または環状のアルケンおよびアルキンを包含する。

【0039】

用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル鎖がヒドロキシ原子団で終結している式ＨＯ−アルキルの原子団をいう。アミノアルキルという用語は、アミノ基で置換されているアルキル基をいう（すなわち、−アルキル−ＮＨ_２）。用語「アルキルアミノ」は、アルキル基で置換されているアミノ基をいう（すなわち、−ＮＨ−アルキル）。用語「ジアルキルアミノ」は、アルキル基による二置換であるアミノ基をいい、ここで、該アルキル基は同じであっても異なっていてもよい（すなわち、−Ｎ−［アルキル］_２）。

【0040】

用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、非置換または置換型の芳香族基、例えば、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルをいう。用語「アロイル」は基−Ｃ（Ｏ）−アリールをいう。

【0041】

用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる非置換または置換型の安定な３〜８員の単環式飽和環系を表し、ここで、窒素またはイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で第４級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、安定な構造の生成がもたらされるヘテロ原子（あれば）または炭素原子で結合され得る。かかるヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。

【0042】

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる非置換もしくは置換型の安定な５員もしくは６員の単環式芳香族環系または非置換もしくは置換型の９員もしくは１０員のベンゾ縮合ヘテロ芳香族環系または二環式ヘテロ芳香族環系を表し、ここで、窒素またはイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で第４級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、安定な構造の生成がもたらされるヘテロ原子（あれば）または炭素原子で結合され得る。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル アデニニル、キノリニルまたはイソキノリニルが挙げられる。

【0043】

用語「アリールアルキル」は、１つ以上のアリール基で置換されているアルキル基を意味する。

【0044】

「アリールアルケニル」または「アリールアルキニル」は、１つ以上のアリール基で置換されているアルケニルまたはアルキニル基を示す。同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルケニル」または「ヘテロアリールアルキニル」は、１つ以上のヘテロアリール基で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味し、ヘテロシクリルアルキル」、「ヘテロシクリルアルケニル（ａｌｌｃｅｎｙｌ）」または「ヘテロシクリルアルキニル」は、１つ以上のヘテロシクリル基で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。

【0045】

用語「カルボニル」は、基Ｃ（Ｏ）をいう。

【0046】

用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそのいずれかの接頭辞根が置換基名に存在している（例えば、アラルキル、ジアルキルアミノ）場合はいつでも、「アルキル」および「アリール」について上記に示した限定が包含されていると解釈されたい。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６）は、アルキル部分内炭素原子の数に対して、またはアルキルがその接頭辞根として示されたより大きな置換基内のアルキル部に対して独立して言及されるものとする。

【0047】

用語「組成物」は、本明細書で用いる場合、明示した成分を明示した量で含む生成物、ならびに明示した成分の明示した量での組み合わせにより直接または間接的にもたらされる任意の生成物を包含していることを意図する。したがって、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物、ならびに本発明の化合物調製方法もまた本発明の一部である。さらに、該化合物の一部の結晶性形態は多形体として存在し得るものであり、それ自体も本発明に含まれることを意図する。また、一部の該化合物は、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成しているものであり得、かかる溶媒和物も本発明の範囲に包含されることを意図する。

【0048】

また、本発明の化合物は薬学的に許容され得る塩の形態で存在していてもよい。薬における使用では、本発明の化合物の塩を無毒性の「薬学的に許容され得る塩」と称する。薬学的に許容され得る塩形態としては、薬学的に許容され得る酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩が挙げられる。薬学的に許容され得る酸性／アニオン性の塩は、一般的に、塩基性窒素が無機酸または有機酸でプロトン化された形態である。代表的な有機酸または無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。薬学的に許容され得る塩基性／カチオン性の塩としては、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のものが挙げられる。

【0049】

本発明は、その範囲に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要とされる化合物に容易に変換される該化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の処置方法において、用語「投与すること」は、記載の種々の障害を、具体的に開示した化合物で、または具体的に開示していないかもしれないが被検体への投与後にインビボで明示した化合物に変換される化合物で処置することを包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

【0050】

分子内の特定の位置の置換基または可変部（あれば）の定義は、該分子の別の位置における定義と独立していることを意図する。本発明の化合物における置換基および置換パターンは、当業者が、化学的に安定であり、かつ当該技術分野で知られた手法ならびに本明細書に示した方法によって容易に合成され得る化合物を得るために選択し得るものであることは理解されよう。

【0051】

本発明は、１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがってジアステレオマーおよび光学異性体が生じるものであり得る記載の化合物を含む。本発明は、かかる考えられ得るすべてのジアステレオマーならびにそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、考えられ得るすべての幾何異性体、およびその薬学的に許容され得る塩を含む。

【0052】

上記の式Ｉは、特定の位置において立体化学を明確にせずに示している。本発明は、式Ｉのあらゆる立体異性体およびその薬学的に許容され得る塩
を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離した特定の立体異性体もまた包含する。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の過程中、または当業者に知られたラセミ化もしくはエピマー化手順の使用時、かかる手順の生成物は立体異性体の混合物であってもよい。

【0053】

式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、そうでないことを明確に記載している場合を除き、考えられ得る任意の互変異性体およびその薬学的に許容され得る塩、ならびにその混合物を含む。

【0054】

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が溶媒和物の形態または多形形態で存在している場合、本発明は、考えられ得る任意の溶媒和物および多形形態を含む。溶媒和物を形成する溶媒の型は、溶媒が薬理的に許容され得るものである限り特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが使用され得る。

【0055】

用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基、例えば、無機塩基および有機塩基から簡便に調製され得る。かかる無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から得られる塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、ならびに環状アミンおよび置換アミン（天然および合成の置換アミンなど）の塩が挙げられる。塩を形成し得る他の薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基としては、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。

【0056】

本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の酸、例えば、無機酸および有機酸から簡便に調製され得る。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。特に好ましいのはギ酸と塩酸である。式（Ｉ）の化合物は医薬用途が意図されるため、該化合物は、好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純粋な、より好適には少なくとも７５％純粋な、特に少なくとも９８％純粋な形態で提供される（％は、重量基準である）。

【0057】

本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉで表される化合物（またはその薬学的に許容され得る塩）、薬学的に許容され得る担体、および任意選択で他の治療用成分または佐剤を含むものである。該組成物としては、経口、経直腸、経表面ならびに非経口（例えば、皮下、筋肉内および静脈内）投与に適した組成物が挙げられるが、任意の所与の場合に最も適した経路は、活性成分の投与対象である具体的な宿主ならびに病状の性質および重症度に依存する。医薬組成物は、単位投薬形態にて簡便に提示され得、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。

【0058】

実際に、本発明の式Ｉで表される化合物またはそのプロドラッグもしくは代謝産物もしくは薬学的に許容され得る塩は活性成分として、医薬用担体と慣用的な製薬配合手法に従って充分に混合された状態に合わされ得る。担体は、投与に所望される調製物の形態、例えば経口または非経口（例えば静脈内）に応じて、多種多様な形態のものであり得る。したがって、本発明の医薬組成物は、各々に所定量の活性成分が含有された経口投与に適した個別単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤として提示され得る。さらに、該組成物を、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤（水性液中、非水性液として）、水中油型乳剤、または油中水型液状乳剤として提示してもよい。上記に示した一般的な投薬形態に加え、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩はまた、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与されるものであってもよい。該組成物は任意の製薬法によって調製され得る。一般に、かかる方法は、活性成分を、１種類以上の必要成分を構成している担体と合わせる工程を含むものである。一般に、該組成物は、活性成分を、液状担体または微粉化された固形担体または両方と均一に充分に混合することにより調製される。次いで、生成物は所望の提示物に簡便に成形され得る。

【0059】

したがって、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体と式Ｉの化合物または薬学的に許容され得る塩を含むものであり得る。また、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を医薬組成物に、１種類以上の他の治療活性化合物との組合せで含めてもよい。

【0060】

使用される医薬用担体は、例えば、固形物、液状物またはガス状物であり得る。固形担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液状担体の例は、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、および水である。ガス状担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。経口投薬形態のための該組成物の調製では、任意の簡便な医薬用媒体が使用され得る。例えば、経口液状調製物（懸濁剤、エリキシル剤および液剤など）の形成には、水、グリコール、油類、アルコール、フレーバー剤、保存料、着色剤などが使用され得；一方、経口固形調製物（散剤、カプセル剤および錠剤など）の形成には、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体が使用され得る。投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤が好ましい経口投薬単位であり、この場合、固形の医薬用担体が使用される。任意選択で、錠剤を標準的な水性または非水性手法によってコーティングしてもよい。

【0061】

本発明の組成物を含む錠剤は、任意選択で１種類以上の補助成分または佐剤とともに圧縮または成型することによって調製され得る。圧縮錠剤は、適当な機械で、自由流動形態（粉末または顆粒など）の活性成分を、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、表面活性剤または分散化剤との混合状態で圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、適当な機械で、不活性な液状希釈剤で湿潤させた粉末化した該化合物の混合物を成型することにより作製され得る。各錠剤には、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分が含有され、各カシェ剤またはカプセル剤には、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分が含有される。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤には約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性薬剤が含有され得、適切かつ都合のよい量の担体物質（これは、組成物全体の約５から約９５パーセントまでで異なり得る）が配合され得る。単位投薬形態には、一般的には約ｌｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、ｌＯＯｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたはｌＯＯＯｍｇの活性成分が含有される。

【0062】

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の液剤または懸濁剤として調製され得る。好適な界面活性剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ得る。また、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物と油類で分散剤が調製され得る。さらに、微生物の有害な増殖を抑制するために保存料を含めてもよい。

【0063】

注射用途に適した本発明の医薬組成物としては、滅菌された水性の液剤または分散剤が挙げられる。さらに、該組成物は、かかる滅菌された注射用の液剤または分散剤の即時調製のための滅菌された粉末剤の形態であってもよい。すべての場合において、最終の注射用形態は滅菌されていなければならず、易注射針通過性のために有効に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造条件および保存条件下で安定でなければならない；したがって、好ましくは、微生物（細菌および真菌など）の汚染作用から保存されているのがよい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、植物油、ならびにその適当な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。

【0064】

本発明の医薬組成物は、経表面使用に適した形態、例えば、エーロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、粉剤などであってもよい。さらに、該組成物は、経皮デバイスにおける使用に適した形態であってもよい。このような製剤は、本発明の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を用いて、慣用的な処理方法によって調製され得る。一例として、クリーム剤または軟膏は、親水性物質と水を約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の該化合物と一緒に混合し、所望の粘稠度を有するクリーム剤または軟膏を作製することにより調製される。

【0065】

本発明の医薬組成物は経直腸投与に適した形態であってもよく、この場合、担体は固形物である。混合物は、単位用量の坐剤に形成されることが好ましい。好適な担体としては、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用されている他の物質が挙げられる。坐剤は、まず該組成物を軟化または溶融させた担体（１種類または複数種）と混合した後、冷却して型で成形することにより簡便に形成され得る。

【0066】

前述の担体成分に加え、上記の医薬製剤に、適宜、１種類以上のさらなる担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、フレーバー剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存料（例えば、酸化防止剤）などを含めてもよい。さらに、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にするために他の佐剤を含めてもよい。また、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を粉末または液状濃縮物形態に調製してもよい。

【0067】

一般に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいはまた約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日程度の投薬量レベルが上記の病状の処置に有用である。例えば、炎症、がん、乾癬、アレルギー／喘息、免疫機構の疾患および病状、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および病状が、約０．０１〜５０ｍｇの化合物／キログラム体重／日、あるいはまた約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日の投与によって有効に処置され得る。

【0068】

しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、さまざまな要素、例えば、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路、排出速度、薬物併用および治療を施す具体的な疾患の重症度に依存することは理解されよう。

【0069】

これらおよび他の態様は、以下の本発明の記載説明から自明となろう。

【発明を実施するための形態】

【0070】

本発明は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有する新規な化合物に関する。
本発明は、式Iのような一般的な構造：

【化9】

を有し、
式中、
Ａは、５〜１８員環であり；
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択され；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ａ_１およびＡ_２は各々、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ_２）−から選択され；
Ａ_３は、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｈ）−、または＝Ｃ（ＣＮ）−から選択され；
Ｘは、ＮＲ_２０、ＣＨＲ_２１、ＯまたはＳからなる群より選択され；ここで、Ｒ_２０およびＲ_２１は各々、独立して、ＨまたはＣ_１〜８アルキルであり；
Ｒ_２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ_５、−ＳＯ_２ＮＲ_５Ｒ_６、−ＣＯ_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−Ｎ（Ｒ_３）ＳＯ_２Ｒ_５、−Ｎ（Ｒ_５）Ｃ（Ｏ）Ｒ_６、−Ｎ（Ｒ_５）ＣＯ_２Ｒ_６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、および置換もしくは非置換の低級アルキルから選択され；
ｎは、０〜４であり；
Ｚは、ＮＲ_３Ｒ_４または式ＩＩ

【化10】

を有する基から選択され、
Ｒ_３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択され；
Ｒ_４は、式ＩＩＩ：

【化11】

を有する基から選択され、
式中、
Ｂ_１は

【化12】

であり、
Ｑ_１は、Ｃ（Ｒ_５）_２であり；
Ｂ_２は、ＮＨＱ_２であり；
Ｑ_２は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｂ_１とＢ_２が一緒に５〜１０員の置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成していてもよく；
Ｒ_５およびＲ_６は各々、独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル；置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリル；および、その薬学的に許容される塩からなる群より選択される；
好ましい一実施形態において、環Ａは、さらに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される０〜６個のヘテロ原子を含む。

【0071】

好ましい実施形態では、Ｒ_１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（ハロ）_１〜３（Ｃ_１〜８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜８）アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ（Ｃ_１〜８）アルキル、シアノ（Ｃ_１〜８）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜８）アルキル、アリール（Ｃ_１〜８）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜８）アルキル、（ハロ）_１〜３（Ｃ_２〜８）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２〜８）アルケニル、（Ｃ_１〜４アルコキシ（Ｃ_２〜８）アルケニル、シアノ（Ｃ_２〜８）アルケニル、およびアミノ（Ｃ_２〜８）アルケニル、アリール（Ｃ_２〜８）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜８）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ_２〜８）アルケニル、（ハロ）_１〜３（Ｃ_２〜８）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_２〜８）アルキニル、Ｃ_ｌ−４アルコキシ（Ｃ_２〜８）アルキニル、シアノ（Ｃ_２〜８）アルキニル、アミノ（Ｃ_２〜８）アルキニル、アリール（Ｃ_２〜８）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ_２〜８）アルキニル、ヘテロシクリル（Ｃ_２〜８）アルキニル、Ｃ_１〜８アルカノイル、アリール（Ｃ_１〜８）アルカノイル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜８）アルカノイル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜８）アルカノイル、Ｃｔ−８アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ_１〜８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜８）アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜８）アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール（Ｃ_１〜８）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜８）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜８）アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニル（ａｌｋｎｙｌ）オキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルカノイル（ａｌｋｎｏｙｌ）アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択されるから選択される。

【0072】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_１の上記のアミノ、アミノ（Ｃ_１〜８）アルキル、アミノ（Ｃ_２〜８）アルケニルまたはアミノ（Ｃ_２〜８）アルキニルは、水素、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニルからなる群より独立して選択される２つの置換基で置換されている。

【0073】

別の好ましい実施形態では、内部のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基（あれば）は、任意選択で、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ_１〜８）アルキル、（Ｃ_２〜８）アルケニル、（Ｃ_２〜８）アルキニル、（Ｃ_１〜８）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する。

【0074】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択される。

【0075】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_４は、式ＩＶ：

【化13】

を有する基から選択され、
式中、
Ｑ_３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ_７およびＲ_８は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル；置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される；

【0076】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択される。

【0077】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_４は、式Ｖ：

【化14】

を有する基から選択され、
式中、
Ｑ_３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｘ_１は、ＮＲ_８、ＣＲ_７Ｒ_８からなる群より選択され；
Ｒ_７およびＲ_８は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル；置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される；

【0078】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_３は、水素、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイルからなる群より選択される；

【0079】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_４は、式ＶＩ：

【化15】

を有する基から選択され、
式中、
Ｑ_３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ_７およびＲ_８は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル；置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択される；

【0080】

別の好ましい実施形態では、Ｒ_４は、式ＶＩＩ：

【化16】

を有する基から選択され、
式中、
Ｑ_３は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_１１は各々、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、オキソ、カルバモイル、Ｃ_１〜８アルコキシ、Ｃ_２〜８アルケニルオキシ、Ｃ_２〜８アルキニルオキシ、Ｃ_１〜８アルキルチオ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）カルバモイル、Ｃ_１〜８アルカノイルオキシ、Ｃ_１〜８アルカノイルアミノ、Ｃ_３〜８アルキノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜８アルキル）スルファモイル；置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキルヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ_９およびＲ_１０は各々、独立して、置換もしくは非置換のＣ_１〜８アルキル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ_２〜８アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、Ｃ_１〜８アルカノイル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜８アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜８アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択される；

【0081】

式Ｉの化合物は、動物（例えば、ヒト）においてチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害するものであり、種々の疾患および病状の処置および／または予防に有用である。特に、本明細書に開示した化合物は、キナーゼ、特に、限定されないがｃ−ＭＥＴ、ＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、ＡｂＩ、オーロラＡ、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＡＬＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＰＡＫｌ、ＰＡＫ２、およびＴＡＫｌの阻害薬であり、限定されないが、がんなどの増殖性疾患の処置に使用され得る。ＭＥＴおよびＲＯＮキナーゼは、ＥＭＴプロセスに役割を果たしていることが示されているため、式Ｉの化合物は、ＥＭＴが関与している種々の疾患および病状の処置および／または予防、例えば、ＥＭＴの調節不全を特徴とする病状の処置に有用である。

【0082】

具体的には、本発明の式Ｉの化合物は、さまざまながん、例えば限定されないが、充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、神経芽腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、および悪性腹水の処置に有用である。より具体的には、がんとしては、限定されないが、肺がん、膀胱がん、膵がん、腎臓がん、胃がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん（骨への転移を含む）、肝細胞癌、卵巣がん、食道扁平上皮細胞癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、および膠芽腫が挙げられる。

【0083】

別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、プロテインキナーゼ活性によって媒介される病状を有する患者を、該患者に治療有効量の上記の医薬組成物を投与することによって処置する方法に関する。

【0084】

以下の本発明の化合物は、読み手が、本発明に包含される化合物の理解を得られるよう
に示したものである。
（１）５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
（２）１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド
（３）シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（４）３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
（５）２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
（６）２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（７）５−［５−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（８）５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（９）５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド
（１０）５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
（１１）１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
（１２）２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
（１３）シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（１４）３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド．
（１５）５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（１６）５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（１７）５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド
（１８）５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミド
（１９）３−メチル−２−フェニルアミノ−５−［５−（２，５，７，１０−テトラオキサ−１４，１６−ジアザ−トリシクロ［９．８．０．０１３，１８］ノナデカ−１（１１），１２，１４，１６，１８−ペンタエン−１７−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２０）５−［５−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６，１０−ジオキサ−１，３−ジアザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２１）２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１２−ジオキサ−１，３，９−トリアザ−シクロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２２）２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（７，８，１０，１１−テトラヒドロ−６，９，１２−トリオキサ−１，３−ジアザ−シクロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２３）５−［５−（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６，１０−ジオキサ−１−アザ−シクロヘプタ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２４）２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−６，１２−ジオキサ−１，９−ジアザ−シクロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２５）２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−５−［５−（７，８，１０，１１−テトラヒドロ−６，９，１２−トリオキサ−１−アザ−シクロノナ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２６）３−メチル−２−フェニルアミノ−５−［５−（２，５，７，１０−テトラオキサ−１４−アザ−トリシクロ［９．８．０．０１３，１８］ノナデカ−１（１１），１２，１４，１６，１８−ペンタエン−１７−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２７）５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２８）５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（２９）５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド
（３０）５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミド
（３１）５−［５−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサ−２１−アザ−トリシクロ［１６．８．０．０２０，２５］ヘキサコサ−１（１８），１９，２１，２３，２５−ペンタエン−２４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−２−フェニルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン

【0085】

本明細書で定義する場合、用語「被検体」は、処置、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。「治療有効量」という用語は、本明細書で用いる場合、組織系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとしている生物学的または医学的応答（処置対象の疾患または障害の症状の緩和が挙げられる）が誘発される活性化合物または医薬用薬剤の量を意味する。

【0086】

用語「置換されている」は、本明細書で定義する場合、列挙した置換基から独立して選択される多数の置換基（例えば、Ｐｈｅ、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を含むことである。

【0087】

本発明の化合物は不斉炭素原子を有するものであってもよい。かかるジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）混合物は個々のジアステレオマーに、その物理的化学的違いに基づいて、当業者に知られた方法によって、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離され得る。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によってジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｒｎｒｉｃ）混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離され得る。かかる異性体はすべて（例えば、ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマー）、本発明の一部とみなす。

【0088】

一般に、本発明の化合物は、本発明の化合物の一般合成経路を示すスキーム１に従って調製され得るが、限定を意図しない。より具体的には、スキーム１は、キナゾリン化合物およびキノリン化合物の合成を示す。この一般合成の記載の後に、当業者が本発明のキナゾリンまたはキノリンのいずれかを作製および使用することが可能となるように具体的な実施例を示す。

【0089】

スキーム１に、例えば式ＩにおいてＺがＮＲ_３Ｒ_４である本発明の化合物を得るために使用され得る一般手順の概要を示す。

【化17】

【0090】

４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（１ａ）または４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン（１ｂ）は、市販のもの、または当業者に知られた慣用的な方法によって調製されたものである。スキーム１の工程１では、アニリン２ａ、フェノール２ｂまたはチオフェノール２ｃによる１ａまたは１ｂの求核置換が、トリアルキルアミンまたはアルカリ炭酸塩化（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム）の存在下で容易に行なわれ得る。

【0091】

スキーム１の工程２では、工程１の中間体を適切な試薬と手順によって処理することにより、中間体３の６位と７位の両方のメチル保護基が除去される。例えば、三臭化ホウ素で０℃にて１時間、続いて室温にて４時間。

【0092】

スキーム１の工程３では、ジフェノール中間体４を適切な試薬、例えば、５（脱離基Ｒ_９は、トシラート、ブロミドまたはヨージデート（ｉｏｄｉｄａｔｅ）である）で、トリアルキルアミンまたはアルカリ炭酸塩化（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム）の存在を伴って処理することにより、複素環式の縮合環が調製される。溶媒と反応温度の選択は高収率に重要である。この反応のための溶媒としては、ＤＭＦまたはＤＭＳＯが良い選択であろう。

【0093】

スキーム１の工程４では、パラジウム担持炭素を触媒として水素化することにより、ニトロ基の還元が行なわれる。あるいはまた、亜鉛粉末または鉄粉末でのニトロ基の還元も利用可能な選択肢である。

【0094】

スキーム１の最後の工程、最終のアミド９が、アニリン７を適切な酸８または対応する酸塩化物と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でカップリングさせることにより調製され得る。アニリンと酸８とのカップリングには、カップリング試薬、例えば、ＨＯＢｔ、ＤＣＣの使用が必要とされる。

【化18】

【0095】

枢要な中間体７のための択一的な経路をスキーム２に示す。１０をアニリン１１ａ、フェノール１１ｂまたはチオフェノール１１ｃとカップリングさせると、対応する枢要な中間体７が得られる。縮合環４−クロロ−キナゾリン（１０ａ）、４−クロロ−キノリン（１０ｂ）またはアニリン１１ａ、フェノール１１ｂまたはチオフェノール１１ｃは市販のもの、文献において知られたものであるか、または当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得るものである。

【化19】

【0096】

式Ｉの最終生成物のための択一的な経路をスキーム３に示す。１０をアニリン１２ａ、フェノール１２ｂまたはチオフェノール１２ｃとカップリングさせると、対応する式Ｉの化合物が得られる。縮合環４−クロロ−キナゾリン（１０ａ）、４−クロロ−キノリン（１０ｂ）もしくはアニリン１２ａ、フェノール１２ｂもしくはチオフェノール１２ｃは市販のもの、文献において知られたものであるか、または当業者が熟知しているさまざまな方法によって簡便に調製され得るものである。

【0097】

本発明の医薬組成物を調製するためには、活性成分としての１種類以上の式（Ｉ）の化合物またはその塩を、医薬用担体と、慣用的な製薬配合手法に従って充分に混合する。該担体は、投与（例えば、経口または非経口）に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態が採用され得る。好適な薬学的に許容され得る担体は当該技術分野でよく知られている。このような薬学的に許容され得る担体の一例の記載は、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ出版）をみるとよい。本発明の化合物の調製のためのプロセスのいずれかにおいて、関与する分子の感受性基反応性基（あれば）を保護することが必要な、および／または望ましい場合があり得る。これは、慣用的な保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のものなど）によって行なわれ得る。保護基は、後続の都合のよい段階で当該技術分野で知られた方法を用いて除去され得る。

【0098】

活性化合物の投与は、作用部位（例えば、がん細胞）への該化合物の送達を可能にする任意の方法によって行なわれ得る。このような方法としては、経口経路、経直腸経路、十二指腸内経路、非経口注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸注）、経表面投与などが挙げられる。投与される活性化合物の量は、もちろん、処置対象の被検体、罹患の重症度、投与様式および処方する医師の判断に依存する。しかしながら、有効用量は、およそ０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇ（好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ；より好ましくは約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ）の範囲内であり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で施与され得る。

【0099】

該組成物は、例えば、経口投与に適した形態（錠剤、カプセル剤、丸剤、散在、徐放製剤、液剤、もしくは懸濁剤など）；非経口注射に適した形態（滅菌された液剤、懸濁剤もしくは乳剤など）；または経表面投与に適した形態（軟膏もしくはクリーム剤など）あるいは座剤として経直腸投与に適した形態の形態であり得る。医薬組成物は、厳密な投薬量の単回投与に適した単位投薬形態であってもよい。医薬組成物は、慣用的な医薬用担体または賦形剤と、活性成分として本発明による化合物とを含むものである。また、医薬組成物は、他の薬効薬剤または医薬用薬剤、担体、佐剤などを含むものであってもよい。

【0100】

例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液（例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース液）中の活性化合物の液剤または懸濁剤が挙げられる。かかる投薬形態は、所望により適切に緩衝状態にしてもよい。

【0101】

好適な医薬用担体としては、不活性な希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物には、所望により、例えば、プレーバー、結合剤、賦形剤などのさらなる成分を含有させてもよい。したがって、経口投与には、種々の賦形剤（クエン酸など）を含む錠剤が、種々の崩壊剤（デンプン、アルギン酸および特定の複合シリケートなど）ならびに結合剤（スクロース、ゼラチンおよびアカシアなど）と一緒に使用され得る。さらに、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなど）も多くの場合、打錠目的に有用である。

【0102】

また、同様の型の固形組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤で使用してもよい。したがって、好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、内部の活性化合物は、種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色物質または色素および、所望により、乳化剤または懸濁化剤と、希釈剤（水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなど、またはその組合せ）と一緒に合わされ得る。

【0103】

また、該治療用化合物はヒト以外の哺乳動物に投与してもよい。哺乳動物に投与される投薬量は、動物の種および処置対象の疾患または障害に依存する。治療用化合物は動物に、カプセル剤、ボーラス、錠剤または液状剤ドレンチ（ｌｉｑｕｉｄ ｄｒｅｎｃｈ）の形態で投与され得る。また、治療用化合物を動物に、注射によって、または埋入物として投与してもよい。かかる製剤は、慣用的な様式で、標準的な獣医学診療に従って調製される。択一例として、治療用化合物を動物用飼料とともに投与してもよく、この目的のために、通常の動物用飼料と混合するための濃縮型飼料添加物またはプレミックスを調製してもよい。

【0104】

本発明の使用の一例は、被検体に治療有効量の上記の任意の化合物または医薬組成物を投与することを含む、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ媒介性または血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ媒介性の障害の処置を、それを必要とする被検体において行なう方法である。好ましい実施形態では、該方法は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、食道、前立腺、結腸直腸、婦人科系または甲状腺のがんなどのがんの処置に関するものである。

【0105】

実施例
以下の実施例は、本発明をよりよく説明するために示す。特に記載のない限り、部およびパーセンテージはすべて重量基準であり、温度はすべて摂氏温度である。以下の略号を実施例で使用している：ＡＴＰ，アデノシン三リン酸；ＤＭＦ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ，酢酸エチル；ＧＳＲ，グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ；Ｃｒｋ，ＣＴ１０（Ｃｈｉｃｋｅｎ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ（ニワトリ腫瘍レトロウイルス）１０）；ｍｉｎ，分；ｈ，時間；ｒｔ，室温；ＳＤＳ，ドデシル硫酸ナトリウム；ＳＤＳ−ＰＡＧＥ，ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動ゲル；ＴＬＣ，薄層クロマトグラフィー．

【実施例】

【0106】

実施例１
５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（９ａ）

【化20】

工程１．
４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン
４−アミノ−２−フルオロ−フェノール（１．５３ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、これに６０％ＮａＨ（７７４ｍｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、４−クロロ−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン（２．０８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）懸濁液を添加した。反応混合物を室温で１〜２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３回）、Ｈ_２Ｏ（１回）、飽和ＮａＣｌ（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して粗製の標題化合物（２．６８ｇ，約１００％）を得、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，２Ｈ），５．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｄ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋での計算値４０１．４，実測値４０２．５．

【0107】

工程２．
５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸８ｄ（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ５３３０-５３４１ ）（８．０ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５６ｍＬ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１５．６５ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（１８ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を氷浴温度にて窒素下で添加した。混合物は、５分間撹拌すると透明な溶液になった。この溶液に、４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン７ａ（７．９ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注入した。形成された固形物を濾過し、蒸留水で洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１から５％までのＭｅＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）、９ａを淡黄色固形物として得た（５．９ｇ，４０％），ｍｐ １８８〜１９０℃．ＨＰＬＣ純度９７％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．１３ （ｓ， １Ｈ）， １２．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７−８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ６１７．６， ｆｏｕｎｄ ６１７．５．

【0108】

実施例２
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

【化21】

所望の標題化合物は、実施例１に記載のものと同じシーケンスと条件、および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の代わりに使用される１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ５３３０-５３４１ ）を使用することにより合成される。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋での計算値６１７．６，実測値６１７．５．

【0109】

実施例３
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド

【化22】

所望の標題化合物は、実施例１に記載のものと同じシーケンスと条件、および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の代わりに使用される１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ５３３０-５３４１ ）を使用することにより合成される。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ６０７．６， ｆｏｕｎｄ ６０７．７．

【0110】

実施例４
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

【化23】

所望の標題化合物は、実施例１に記載のものと同じシーケンスと条件、および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の代わりに使用される３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，５３３０−５３４１）を使用することにより合成される。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋での計算値６０８．６，実測値６０８．８．

【0111】

実施例５
２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

【化24】

所望の標題化合物は、実施例１に記載のものと同じシーケンスと条件、および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の代わりに使用される２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ５３３０-５３４１ ）を使用することにより合成される。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ６３４．６， ｆｏｕｎｄ ６３４．８．

【0112】

実施例６
２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−［５−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン

【化25】

２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．１８ｇ，７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、これに６０％ＮａＨ（７７４ｍｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、４−クロロ−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］−ナフタレン（２．０８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）懸濁液を添加した。反応混合物を室温で１〜２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３回）、Ｈ_２Ｏ（１回）、飽和ＮａＣｌ（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して粗製の標題化合物を得、さらに精製して生成物を得た（３．６８ｇ，９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ５８７．６， ｆｏｕｎｄ ５８７．９．

【0113】

実施例７
５−［５−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン

【化26】

２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．１８ｇ，７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、これに６０％ＮａＨ（７７４ｍｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、８−クロロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン（２．０８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）懸濁液を添加した。反応混合物を室温で１〜２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３回）、Ｈ_２Ｏ（１回）、飽和ＮａＣｌ（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して粗製の標題化合物を得、さらに精製して生成物を得た（３．６８ｇ，９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ４８５．４， ｆｏｕｎｄ ４８５．９．

【0114】

実施例８
５−［５−（２，２−ジフルオロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン

【化27】

２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．１８ｇ，７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、これに６０％ＮａＨ（７７４ｍｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、４−クロロ−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］−ナフタレン（２．０８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）懸濁液を添加した。反応混合物を室温で１〜２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３回）、Ｈ_２Ｏ（１回）、飽和ＮａＣｌ（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して粗製の標題化合物を得、さらに精製して生成物を得た（３．６８ｇ，９０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ５２１．４， ｆｏｕｎｄ ５２１．６．

【0115】

実施例９
５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キナゾリン−８−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド

【化28】

２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−５−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．１８ｇ，７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、これに６０％ＮａＨ（７７４ｍｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で数分間撹拌した後、４−クロロ−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１，３−ジアザ−シクロドデカ［ｂ］−ナフタレン（２．０８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）懸濁液を添加した。反応混合物を室温で１〜２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３回）、Ｈ_２Ｏ（１回）、飽和ＮａＣｌ（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して粗製の標題化合物を得、さらに精製して生成物を得た（３．６８ｇ，９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．４３ （ｓ， １Ｈ）， １２．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７−８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ４．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ５１５．４， ｆｏｕｎｄ ５１５．５．

【0116】

実施例１０
５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

【化29】

工程１
１−（３−ニトロ−６，７，９，１０，１２，１３−ヘキサヒドロ−５，８，１１，１４−テトラオキサ−ベンゾシクロドデセン−２−イル）−エタノン
１−（６，７，９，１０，１２，１３−ヘキサヒドロ−５，８，１１，１４−テトラオキサ−ベンゾシクロドデセン−２−イル）−エタノン（２００ｍｍｏｌ，５１．３ｇ）をＤＣＭ（７５０ｍｌ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。この冷却溶液に、硝酸（９０％，３００ｍｍｏｌ，１４ｍｌ）を２０分間にわたって滴下した。次いで、硫酸（９６．２％，３００ｍｍｏｌ，８．７５ ｍｌ）を０℃で４０分間にわたって滴下した。さらなる硝酸（２００ｍｍｏｌ，９．４ｍｌ）を２０分間にわたって滴下した。反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、水（３×２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（４×２００ｍｌ、または中性になるまで）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製混合物をＤＭＦで再結晶させ、２２．５ｇのニトロ生成物を得た。ＤＭＦ層を濃縮し、酢酸エチルで再結晶させ、さらに８．７５ｇの生成物を得た。酢酸エチル層を濃縮し、シリカカラムで精製し（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、さらに４．７５ｇの生成物を得た。総収量は３６ｇ（約６０％）である。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ３１２．３， ｆｏｕｎｄ ３１２．５．

【0117】

工程２
１−（３−アミノ−６，７，９，１０，１２，１３−ヘキサヒドロ−５，８，１１，１４−テトラオキサ−ベンゾシクロドデセン−２−イル）−エタノン
鉄粉末（４７７ｍｍｏｌ，２７ｇ）、酢酸アンモニウム（５００ｍｍｏｌ，３１ｇ）、１−（３−ニトロ−６，７，９，１０，１２，１３−ヘキサヒドロ−５，８，１１，１４−テトラオキサ−ベンゾシクロドデセン−２−イル）−エタノン（１２０ｍｍｏｌ，３６ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の混合物を一晩、または終了時まで還流した。混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水と飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、生成物を得た（９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ２８２．３， ｆｏｕｎｄ ２８２．５．

【0118】

工程３
７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−オン
１−（３−アミノ−６，７，９，１０，１２，１３−ヘキサヒドロ−５，８，１１，１４−テトラオキサ−ベンゾシクロ−ドデセン−２−イル）−エタノン（１０８ｍｍｏｌ，２９．３ｇ）のＤＭＥ（７００ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（４３２ｍｍｏｌ，２３．３５ｇ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。ギ酸エチル（５４０ｍｍｏｌ，４４ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した（ＬＣ／ＭＳによってモニタリングしたとき、反応が終了していない場合は、さらなるナトリウムメトキシドが必要とされ得る）。反応が終了した後、、混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化して中性にした。析出物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、２２ｇ（７２％）の７，８，１０，１１，１３，１４ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−オンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ２９２．３， ｆｏｕｎｄ ２９２．５．

【0119】

工程４
４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン
磁気攪拌バーを備えた丸底フラスコに、７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−オン（１２．２ｇ，４３．３ｍｍｏｌ，１．０当量）、アセトニトリル（１５０ｍｌ）、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）および炭酸セシウム（２８．２ｇ，８６．５ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、この時点で、１，２−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（７．５７ｇ，４７．６ｍｍｏＬ、１．１当量）を１０分間の期間にわたって添加した。２時間後に反応が終了し、この時点で、ＭｅＣＮとＤＭＦの７５％が除去され、得られた溶液を氷水に注入した。固形物を濾過し、乾燥させ、バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）システムを用いてさらにカラム処理した。溶離剤は１：３の酢酸エチル／ヘキサンとした。溶媒を除去し、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロド−デカ［ｂ］ナフタレンを薄緑色固形物として得た（７．４ｇ，４１％収率）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ４３１．４， ｆｏｕｎｄ ４３１．５．

【0120】

工程５
４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン
ｐａｒ製水素化反応槽に、４−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン（０．８００ｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、ＥｔｏＡｃ（５０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、ＴＥＡ（５ｍｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した（ｗａｓ）。この槽をｐａｒ製水素化装置に、３５ｐｓｉで一晩入れた。Ｐｄを濾過し、溶媒を除去し、４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレンをオフイエロー色固形物として得た（０．７８ｇ，９９％収率）。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ４０１．４， ｆｏｕｎｄ ４０１．５．

【0121】

工程６
５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸８ｄ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，５３３０−５３４１）（８．０ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５６ｍＬ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１５．６５ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）とｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（１８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を、氷浴温度にて窒素下で添加した。混合物は、５分間撹拌すると透明な溶液になった。この溶液に、４−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン７ａ（７．９ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注入した。形成された固形物を濾過し、蒸留水で洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１から５％までのＭｅＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）、９ａを淡黄色固形物として得た（５．９ｇ，４０％），ｍｐ １８８〜１９０℃．ＨＰＬＣ純度９７％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １３．１３ （ｓ， １Ｈ）， １２．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７−８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ６１６．６， ｆｏｕｎｄ ６１６．５．

【0122】

実施例１１
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

【化30】

所望の標題化合物は、実施例６に記載のものと同じシーケンスと条件、および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の代わりに使用される１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使用することにより合成される。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋での計算値６１６．６，実測値６１６．５．

【0123】

実施例１２
２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

【化31】

所望の標題化合物は、実施例６に記載のものと同じシーケンスと条件、および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の代わりに使用される２−（４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用することにより合成される。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ６３３．６， ｆｏｕｎｄ ６３３．８．

【0124】

シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４−フルオロ−フェニル）−アミド

【化32】

所望の標題化合物は、実施例６に記載のものと同じシーケンスと条件、および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の代わりに使用される１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸を使用することにより合成される。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｍ＋Ｈ）＋ ６０６．６， ｆｏｕｎｄ ６０６．７．

【0125】

実施例１４
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７，８，１０，１１，１３，１４−ヘキサヒドロ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−１−アザ−シクロドデカ［ｂ］ナフタレン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド

【化33】

所望の標題化合物は、実施例６に記載のものと同じシーケンスと条件、および５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（カルボキシｌｉｃ））の代わりに使用される３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸を使用することにより合成される。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋での計算値６０７．６，実測値６０７．７．

【表1】

【0126】

薬理学的試験
以下のアッセイは、本発明の一部の特定の化合物が、細胞内でｃ−Ｍｅｔリン酸化を強力に阻害すること、インビボでｃ−Ｍｅｔを強力に阻害すること、および特定の異種移植モデルにおいて用量依存性の抗腫瘍活性を示すことことを示す。

【0127】

生物学的アッセイ
ヒトｃ−Ｍｅｔのキナーゼドメイン（ＫＤ）（ＧＩｙ９６６からＳｅｒ１３９０まで，ＮＣＢＩ ＮＭ＿０００２４５）を、ｐＦａｓｔＢａｃ^{１２３４５６７８９} ＨＴベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）内でクローニングする。Ｈｉｓ−ｃ−Ｍｅｔ ＫＤ構築物をバキュロウイルスＤＮＡ内に、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ^{１２３４５６７８９} 系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて輸送させる。ＳＦ９細胞を組換えバキュロウイルスに感染させる。感染細胞を遠心分離によって収集し、細胞ペレットを収集し、−８０℃で保存する。細胞をバッファーＡ（４０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ），ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、２０％グリセロールおよび１０ｍＭイミダゾール）中で溶解させる。細胞ライセートをホモジナイズし、遠心分離する。上清みをニッケル−ニトリロ三酢酸（Ｎｉ−ＮＴＡ）樹脂とともにインキュベートし、カラム上に負荷する。タンパク質をバッファーＢ（バッファーＡ＋０．３Ｍイミダゾール）で溶出させ、ｃ−Ｍｅｔ含有画分を一緒にプールし、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ^{１２３４５６７８９} ２００カラム（Ａｍｅｒｓｈａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）上に負荷し、バッファーＣ（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、および１０％グリセロール）で溶出させる。

【0128】

ＨＧＦ刺激Ｍｅｔ（ｐＹ１３４９）ＮＣＩ−Ｈ４６０ Ｃｅｌｌ系ＥＬＩＳＡ ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞（ＡＴＣＣから購入）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補給したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養し、９６ウェル平底プレート内に２０，０００細胞／ウェルの密度で８０μＬ容量にてプレーティングする（７０％コンフルエントになる前まで）。次いで、細胞を一晩、細胞培養インキュベータ内（５％ＣＯ_２，９５％相対湿度（ＲＨ）および３７℃）でインキュベートし、プレートに付着させる。翌朝、細胞を２容量の血清使用量低減培地（ＲＳＭ）（０．５％ＦＢＳを補給したＲＰＭＩ １６４０培地）で洗浄する。最後の洗浄液の除去後、８０μＬのＲＳＭを細胞プレートの各ウェルに添加する。細胞プレートを細胞培養インキュベータ内で２．５時間インキュベートし、次いで化合物を施与する。化合物阻害薬は、まず、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭで可溶化させ、次いで、１００μＭまで２％ＤＭＳＯ ＲＳＭで希釈する。続いて、化合物の連続希釈物（１：３）を１００μＭから０．００５μＭまでの範囲にわたって調製する。細胞に２０μＬの化合物ストック液の添加を行ない、最終ＤＭＳＯ濃度を０．４％に、および最終化合物濃度用量範囲を２０〜０．００１μＭにする。化合物の施与後、細胞プレートを静かに攪拌して混合し、次いで、細胞培養インキュベータ内で３０分間インキュベートする。施与終了後、ＲＳＭ中１００ｎｇ／ｍＬの終濃度で２０μＬ／ウェルの肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の添加により細胞を刺激する（ＭＩＮウェル以外すべてのウェルを刺激し、ＭＩＮウェルには２０μＬのＲＳＭを施与する）。細胞培養インキュベータ内で１０分間のインキュベーション後、液状物を細胞プレートウェルから除去し、細胞を、ホスファターゼＩおよびＩＩならびにプロテアーゼ阻害薬（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を補給した５０μＬの氷冷Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ^{１２３４５６７８９} （ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）１×Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭエチレングリコール四酢酸、および１％ＴＲＩＴＯＮ^{１２３４５６７８９} Ｘ−１００）の添加によって溶解させる。室温で３０分間溶解させた後、ライセートをＭＳＤ^{１２３４５６７８９} Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｏｔ ９６ウェルに移して捕捉させる。

【表2】

【0129】

４スポットＰｈｏｓｐｈｏＭｅｔプレートをＢＳＡブロックし（１×Ｔｒｉｓ洗浄バッファー中３０ｍｇ／ｍＬのブロックＡで）、次いで、Ｔｒｉｓ洗浄バッファーで１回洗浄する。２時間の捕捉（室温）後、ライセートをＭＳＤ^{１２３４５６７８９}プレートから取り出し、プレートを１×Ｔｒｉｓ洗浄バッファーで洗浄する。ブロッティング後、２５μＬの５ｎＭ Ｓｕｌｆｏ−Ｔａｇ Ａｎｔｉ−Ｔｏｔａｌ Ｍｅｔ抗体（検出抗体，ＭＳＤ^{１２３４５６７８９}，１０ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡと０．１％Ｂｌｏｃｋｅｒ Ｄ−Ｒ（ＭＳＤ^{１２３４５６７８９}）を補給した１×Ｔｒｉｓ洗浄バッファー中で調製）をＭＳＤ^{１２３４５６７８９}プレートのウェルに添加する。１時間の捕捉（室温で）後、ＭＳＤ^{１２３４５６７８９}プレートウェルを１×Ｔｒｉｓ洗浄バッファーで洗浄し、次いで、１５０μＬの１×読出しバッファーＴ（界面活性剤を含む，ＭＳＤ^{１２３４５６７８９}）を添加する。読出しバッファーの添加直後、プレートをＳＥＣＴＯＲ ６０００ ＭＳＤ^{１２３４５６７８９}Ｉｍａｇｅｒプレートリーダーで解析する。ＭＳＤ活性単位を使用し、プレート上の“ＭＩＮ”および“ＭＡＸ”対照に対する阻害パーセントを計算し、次いで、阻害パーセント値および１０点用量応答データを４パラメータロジスティック方程式にフィットさせることによって、相対ＩＣ５０値を求める。このアッセイの最小有意性比（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ Ｒａｔｉｏ）（ＭＳＲ）は２．０６である。例示したすべての化合物で、ＩＣ５０値は０．２μＭ未満である（表２）。例えば、このアッセイでの実施例１の平均（ｎ＝６）ＩＣ５０値（５０％阻害濃度）は０．０３５２μＭであり、細胞内でｃ−Ｍｅｔリン酸化を強力に阻害することを示す。

【0130】

ｃ−Ｍｅｔインビボ標的阻害アッセイ
Ｓｌ １４細胞（ＰＨＳから使用許諾，ヒトＨＧＦおよびヒトｃ−Ｍｅｔの両方を過剰発現する）を、１０％ウシ胎仔血清を補給した増殖培地（ダルベッコ改変イーグル培地）中で培養し、拡大培養する。細胞を収集し、リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、２×１０^６細胞を等容量のＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ^ＴＭマトリックス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＮＪ）と混合し、ヌードマウス（胸腺欠損ヌード，Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）製）の側腹部に皮下注射する。移植の８日後、化合物（１０％アカシアまたは１％カルボキシメチルセルロース／０．５％ラウリル硫酸ナトリウム／０．０５％消泡剤中で懸濁剤として製剤化）を動物に、経口強制投与によって５０ｍｇ／ｋｇで投与する。投与の２時間後に動物を致死させ、腫瘍を収集して必要時まで凍結保存する。

【0131】

凍結腫瘍を、乳鉢（ｍｏｔａｒ）／乳棒（ｐａｓｔｅｌ）を用いて粉砕する。粉砕組織を、Ｌｙｓｉｎｇ Ｍａｔｒｉｘ Ｄビーズ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ）と６００μＬの溶解バッファー（ＲＩＰＡバッファー，５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１％ＮＰ−４０，０．５％デオキシコール酸ナトリウム，０．１％ＳＤＳ含有（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ製））を入れたチューブに移す。ＦａｓｔＰｒｅｐ^{１２３４５６７８９} Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｒｕｐｔｅｒ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）を用いて組織を破壊し、細胞を溶解させる。ライセートを２０ゲージ針に通し、清浄にしたチューブに移す。タンパク質濃度をブラッドフォード法によって測定する。腫瘍ライセートをＭＳＤ^{１２３４５６７８９} リン光体−Ｍｅｔ ＥＬＩＳＡプレート上に負荷し、リン光体−ｃ−Ｍｅｔレベルを、Ｈ４６０細胞系ＥＬＩＳＡと同じプロトコルを用いて測定する。例示したすべての化合物で、Ｓｌ １４インビボ阻害値は５０ｍｇ／ｋｇの用量での５０％以上である。例えば、実施例１は、２．９ｍｇ／ｋｇのＥＤ_５０値（腫瘍の５０％において阻害をもたらす用量）を有するｃ−Ｍｅｔリン酸化の強力なインヒビターであり、インビボで強力なｃ−Ｍｅｔインヒビターであることを示す。

【0132】

異種移植腫瘍モデル
ヒト膠芽腫細胞Ｕ８７ＭＧ、ヒト胃がん細胞ＭＫＮ４５、ヒト非小細胞肺がん細胞Ｈ４４１、およびヒト腎癌細胞Ｃａｋｉ−１を拡大培養し、収集し、胸腺欠損ヌードマウスの後側腹部に皮下注射する。試験化合物を適切なビヒクルにて調製し、腫瘍が確立されたら（移植の７〜２１日後）経口強制投与によって投与する。腫瘍の応答を、腫瘍体積の測定（処置過程において週２回行なう）によって調べる。腫瘍体積阻害（成長阻害％）を、処置群をビヒクル対照群と比較することにより計算する。体重を毒性の一般的尺度とみなす。実施例１の化合物は、このモデルにおいて用量依存性の優れた抗腫瘍活性を示す。また、例えば、３０ｍｇ／ｋｇ（経口（ＰＯ），１日２回（ＢＩＤ）×３５）で投与した場合、実施例１によりＵ８７ＭＧ腫瘍の５９％の成長阻害が引き起こされ得る。６０ｍｇ／ｋｇ用量（ＰＯ，ＢＩＤ×３５）では８２％の成長阻害が達成され、１２０ｍｇ／ｋｇ用量（ＰＯ，ＢＩＤ×３５）では９２％の成長阻害に達する。

【0133】

ｃ−Ｍｅｔ関連腫瘍および異種移植モデルのｃ−Ｍｅｔ過剰発現は、多くのヒト腫瘍、例えば、肺、乳房、結腸直腸、胃、腎臓、膵臓、頭頸部のものによく見られる特徴である（１，２）。キナーゼドメインにおけるｃ−Ｍｅｔ活性化変異は、いくつかの腫瘍、例えば、遺伝性乳頭状腎細胞癌、小児肝細胞癌および胃がんの原因であることが示唆されている（３〜７）。Ｐｆｉｚｅｒ製のｃ−Ｍｅｔ阻害薬では、多くのヒト異種移植腫瘍、例えば、Ｕ８７ＭＧ、ＧＴＬ１６、Ｈ４４１、Ｃａｋｉ−１およびＰＣ３において抗腫瘍有効性が示された（８）。
１． Ｃｈｒｉｓｔｉｎｓｅｎ， ＪＧ， Ｂｕｒｒｏｗｓ， Ｊ．， ａｎｄ Ｓａｌｇｉａ， Ｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２５： １−２６， ２００５．
２． Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ， Ｃ， Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ， Ｗ．， Ｇｈｅｒａｒｄｉ， Ｅ．， ａｎｄ Ｖａｎｄｅ Ｗｏｕｄｅ， ＧＦ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ４： ９１５−９２５， ２００３．
３． Ｄｉ Ｒｅｎｚｏ， ＭＥ， Ｏｌｉｖｅｒｏ， Ｍ．， Ｍａｒｔｏｎｅ， Ｔ． Ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９： １５４７−１５５５， ２０００．
４． Ｌｅｅ， ＪＨ．， Ｈａｎ， ＳＵ， Ｃｈｏ， Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９： ４９４７−４９５３， ２０００．
５． Ｍａ， ＰＣ， Ｋｉｊｉｍａ， Ｔ．， Ｍａｕｌｉｋ， Ｇ． ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６３ ： ６２７２−６２８１， ２００３． ６． Ｐａｒｋ， ＷＳ．， Ｄｏｎｇ， ＳＭ．， Ｋｉｍ， ＳＹ． ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５９ ： ３０７−３１０， １９９９．
７． Ｓｃｈｍｉｄｔ， Ｌ．， Ｄｕｈ， ＦＭ．， Ｃｈｅｎ， Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １６： ６８−７３， １９９７．
８． Ｚｏｕ， ＨＹ．， Ｌｉ， Ｑｉｕｈｕａ．， Ｌｅｅ， ＪＨ．， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７： ４４０８−４４１７， ２００７．

【0134】

本発明の化合物は、さまざまな経路によって投与される医薬組成物として好ましく製剤化される。最も好ましくは、かかる組成物は経口投与のためのものである。かかる医薬組成物およびその調製方法は当該技術分野でよく知られている。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ： ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ （Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ， ｅｔ ａｌ， ｅｄｓ．， １９^ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９５）を参照のこと。式Ｉの化合物は広範な投薬量範囲にわたって広く有効である。

【0135】

例えば、１日あたりの投薬量は、通常、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの総日用量、好ましくは１ｍｇ〜１５０ｍｇの総日用量、より好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇの総日用量の範囲である。一部の場合では、前述の範囲の下限より少ない投薬量レベルでも充分以上であり得るが、他の場合では、さらに多くの用量が使用され得る。上記の投薬量範囲は、なんら本発明の範囲を限定することを意図しない。実際に投与される化合物の量は医師により、関連する状況、例えば、処置対象の病状、選択される投与経路、実際の化合物または投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重症度に鑑みて決定されることは理解されよう。